JPH07206897A - １２の環原子を有する環状デプシペプチドの内部寄生虫の防除のための利用、１２の環原子を有する新規環状デプシペプチド及びそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ
アリールアルキルを示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は水
素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキルならびにアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ
ールアルキルを示す］の１２の環原子を有する環状デプ
シペプチド。 【効果】 医薬及び獣医薬における内部寄生虫の防除の
ために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は１２の環原子を有する環状デプシ
ペプチド(cyclic depsipeptides)の内部寄生虫の防除の
ための利用、１２の環原子を有する新規環状デプシペプ
チド及びそれらの製造法に関する。

【０００２】１２の環原子を有するある種の環状デプシ
ペプチド及びそれらの製造法は既知である（例えばＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１（１９６９），ｐ．４８
８８；Ｂｉｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．１（１９７５），３７
５；Ｂｉｏｆｉｚｉｋａ １６（１９７１）ｐ．４０
７；Ｉａｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｒｋ．ＳＣＳＲ，Ｓｅｔ
Ｋｈｉｍ．１９７０，ｐ．９９１を参照）。

【０００３】しかしこれらの化合物の内部寄生虫に対す
る利用についてはまだ開示されていない。

【０００４】本発明は： １．一般式（Ｉ）

【０００５】

【化５】

【０００６】［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は互いに独立して水
素、それぞれ場合により置換されていることができる直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキルを示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立して
水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノ
イルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオ
キシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキ
ル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、場合によ
り１又は２つのベンジルオキシカルボニル基、あるいは
１、２、３又は４つのアルキル基により置換されている
ことができるグアニジノアルキル、アルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキルならびに場合により置
換されていることができるアリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示
す］で示される１２の環原子を有する環状デプシペプチ
ドならびにそれらの光学異性体及びラセミ体の、医薬及
び獣医薬における内部寄生虫の防除のための利用、 ２．式（Ｉ）

【０００７】

【化６】

【０００８】［式中、Ｒ¹は水素、それぞれ場合により
置換されていることができるＣ_1-9−アルキル、Ｃ_3-6−
シクロアルキル、Ｃ_1-8−ハロゲノアルキル、アラルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルを示し、Ｒ²は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、
アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキ
シカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、場合により１又は２つのベンジルオキシカル
ボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基に
より置換されていることができるグアニジノアルキル、
アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルな
らびに場合により置換されていることができるアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ
ールアルキルを示し、Ｒ³は水素、炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプト
アルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールア
ルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、場合により１又は２つのベンジルオキ
シカルボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキ
ル基により置換されていることができるグアニジノアル
キル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キルならびに場合により置換されていることができるア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロ
アリールアルキルを示し、Ｒ⁴はそれぞれ場合により置
換されていることができるＣ_1-9−アルキル、Ｃ_3-6−シ
クロアルキル、Ｃ_1-8−ハロゲノアルキル、アラルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルを示し、Ｒ⁵は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、
アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキ
シカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、場合により１又は２つのベンジルオキシカル
ボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基に
より置換されていることができるグアニジノアルキル、
アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルな
らびに場合により置換されていることができるアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ
ールアルキルを示し、Ｒ⁶はハロゲノアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルア
ルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコ
キシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、場合により１又は２つのベンジルオキシカ
ルボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基
により置換されていることができるグアニジノアルキ
ル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キルならびに場合により置換されていることができるア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロ
アリールアルキルを示し、但し基Ｒ¹及びＲ⁴の１つがメ
チル基以外の基を示す場合、基Ｒ⁶は上記の意味の他に
さらに水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-9−アルキ
ルを示すことができる］で示される１２の環原子を有す
る新規環状デプシペプチド、 ３．式（ＩＩ）

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、基Ｒ¹〜Ｒ⁶は第２項に記載の意味
を有する］で示される開鎖状テトラデプシペプチドを希
釈剤の存在下且つカップリング剤の存在下において環化
反応に付すことを特徴とする、第２項（上記）に記載の
式（Ｉ）

【００１１】

【化８】

【００１２】［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される１２の環原子を有する新規環状デプシペプチ
ドの製造法、 ４．式（ＩＩ）

【００１３】

【化９】

【００１４】［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される開鎖状テトラデプシペプチド、 ５．１ａ）式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化１０】

【００１６】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示される化合物を希
釈剤及びプロトン性酸の存在下で加水分解するか、ある
いは１ｂ）式（ＩＶ）

【００１７】

【化１１】

【００１８】［式中、Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹〜Ｒ⁶は
上記の意味を有する］の化合物を希釈剤及び触媒の存在
下で水素添加分解することを特徴とする式（ＩＩ）

【００１９】

【化１２】

【００２０】［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される開鎖状テトラデプシペプチドの製造法、 ６．式（ＩＩＩ）

【００２１】

【化１３】

【００２２】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシであり、
Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示される化合物、 ７．式（Ｖ）

【００２３】

【化１４】

【００２４】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシであり、
Ｂはベンジルであり、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される化合物を希釈剤及び触媒の存在下で水素添加
分解することを特徴とする式（ＩＩＩ）

【００２５】

【化１５】

【００２６】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシであり、
Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示される化合物の製
造法、 ８．式（ＩＶ）

【００２７】

【化１６】

【００２８】［式中、Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹〜Ｒ⁶は
上記の意味を有する］で示される化合物、 ９．式（Ｖ）

【００２９】

【化１７】

【００３０】［式中、Ｂはベンジルであり、Ａはｔｅｒ
ｔ−ブトキシであり、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される化合物を希釈剤及びプロトン性酸の存在下で
加水分解することを特徴とする式（ＩＶ）

【００３１】

【化１８】

【００３２】［式中、Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹〜Ｒ⁶は
上記の意味を有する］で示される化合物の製造法、 １０．式（Ｖ）

【００３３】

【化１９】

【００３４】［式中、Ｂはベンジルであり、Ａはｔｅｒ
ｔ−ブトキシであり、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される化合物、 １１．式（ＶＩ）

【００３５】

【化２０】

【００３６】［式中、Ｂはベンジルを示し、ＺはＯＨ又
はＣｌを示し、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する］で示さ
れるジデプシペプチド及び式（ＶＩＩ）

【００３７】

【化２１】

【００３８】［式中、Ｄは水素を示し、Ａはｔｅｒｔ−
ブトキシを示し、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示
されるジデプシペプチドを希釈剤の存在下且つ適当なカ
ップリング剤の存在下において縮合反応に付すことを特
徴とする式（Ｖ）

【００３９】

【化２２】

【００４０】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシであり、
Ｂはベンジルであり、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される化合物の製造法、 １２．式（ＶＩ）

【００４１】

【化２３】

【００４２】［式中、Ｂはベンジルを示し、ＺはＯＨ又
はＣｌを示し、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する］で示さ
れるジデプシペプチド、 １３．式（ＶＩＩＩ）

【００４３】

【化２４】

【００４４】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する］
で示される化合物を希釈剤及びプロトン性酸の存在下で
加水分解することを特徴とする式（ＶＩ）

【００４５】

【化２５】

【００４６】［式中、Ｂはベンジルを示し、ＺはＯＨ又
はＣｌを示し、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する］で示さ
れるジデプシペプチドの製造法、 １４．式（ＶＩＩ）

【００４７】

【化２６】

【００４８】［式中、Ｄは水素を示し、Ａはｔｅｒｔ−
ブトキシを示し、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示
されるジデプシペプチド、 １５．式（ＩＸ）

【００４９】

【化２７】

【００５０】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｂはベンジルを示し、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される化合物を希釈剤及び触媒の存在下で水素添加
分解することを特徴とする式（ＶＩＩ）

【００５１】

【化２８】

【００５２】［式中、Ｄは水素を示し、Ａはｔｅｒｔ−
ブトキシを示し、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示
されるジデプシペプチドの製造法、 １６．式（ＶＩＩＩ）

【００５３】

【化２９】

【００５４】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する］
で示されるジデプシペプチド、 １７．式（Ｘ）

【００５５】

【化３０】

【００５６】［式中、Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹及びＲ²
は上記の意味を有する］で示されるアルカリ金属塩、好
ましくはセシウム塩の形態のアミノカルボン酸及び式
（ＸＩ）

【００５７】

【化３１】

【００５８】［式中、ＸはＣｌ又はＢｒを示し、Ａはｔ
ｅｒｔ−ブトキシを示し、Ｒ³は上記の意味を有する］
で示されるα−ハロゲノカルボン酸を希釈剤の存在下で
カップリング反応に付すことを特徴とする式（ＶＩＩ
Ｉ）

【００５９】

【化３２】

【００６０】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｂはベンジルを示し、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する］
で示されるジデプシペプチドの製造法、 １８．式（ＩＸ）

【００６１】

【化３３】

【００６２】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｂはベンジルを示し、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示されるジデプシペプチド、 １９．式（ＸＩＩ）

【００６３】

【化３４】

【００６４】［式中、Ｂはベンジルを示し、Ｒ⁴及びＲ⁵
は上記の意味を有する］で示されるアルカリ金属塩、好
ましくはセシウム塩の形態のアミノカルボン酸を希釈剤
の存在下で式（ＸＩＩＩ）

【００６５】

【化３５】

【００６６】［式中、ＸはＣｌ又はＢｒを示し、Ａはｔ
ｅｒｔ−ブトキシを示し、Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示されるα−ハロゲノカルボン酸とカップリング反応
させることを特徴とする式（ＩＸ）

【００６７】

【化３６】

【００６８】［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを示し、
Ｂはベンジルを示し、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示されるジデプシペプチドの製造法に関する。

【００６９】式（Ｉ）の１２の環原子を有する環状デプ
シペプチドならびにそれらの酸付加塩及び金属塩錯体は
非常に優れた殺内部寄生虫、特に駆虫活性を有し、好ま
しくは獣医学の分野で用いることができる。驚くべきこ
とに本発明の物質は寄生虫の駆除に関し、類似の構造及
び同一の作用傾向を有する既知の化合物より顕著に優れ
た活性を示す。

【００７０】一般式において独立した、又は基の成分と
しての、場合により置換されていることができるアルキ
ルは、炭素数が好ましくは１〜９、特に１〜５の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示す。以下を例として、及
び好ましいものとして挙げることができる：場合により
置換されていることができるメチル、エチル、ｎ−及び
ｉ−プロピル、ならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル。

【００７１】一般式において独立した、又は基の成分と
しての、場合により置換されていることができるアルケ
ニルは炭素数が好ましくは２〜２０、特に２〜８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルケニルを示す。例として、及び
好ましいものとして以下を挙げることができる：場合に
より置換されていることができるエテニル、１−プロペ
ニル、２−プロペニル及び３−ブテニル。

【００７２】一般式において場合により置換されている
ことができるシクロアルキルは環炭素数が好ましくは３
〜１０、特に３、５又は６の一、二又は三環状シクロア
ルキルを示す。以下を例として、及び好ましいものとし
て挙げることができる：場合により置換されていること
ができるシクロプピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．
２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及
びアダマンチル。

【００７３】一般式において場合により置換されている
ことができるアルコキシは炭素数が好ましくは１〜６、
特に１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
す。例として、及び好ましいものとして以下を挙げるこ
とができる：場合により置換されていることができるメ
トキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ならびに
ｎ−、ｏ−及びｔ−ブトキシ。

【００７４】一般式において場合により置換されている
ことができるアルキルチオは、炭素数が好ましくは１〜
６、特に好ましくは１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルチオを示す。例として、及び好ましいものとして
以下を挙げることができる：場合により置換されている
ことができるメチルチオ、エチルチオ、ｎ−及びｉ−プ
ロピルチオ、ならびにｎ−、ｏ−及びｔ−ブチルチオ。

【００７５】一般式におけるハロゲノアルキルは炭素数
が１〜４、特に１又は２であり、好ましくは１〜９、特
に１〜５の同一又は異なるハロゲン原子を有し、ハロゲ
ン原子はフッ素、塩素及び臭素が好ましく、特にフッ素
及び塩素が好ましい。挙げることができる例はトリフル
オロメチル、クロロ−ジ−フルオロメチル、ブロモメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオ
ロエチル、ならびにパーフルオロ−ｔ−ブチルである。

【００７６】一般式において場合により置換されている
ことができるアリールは、場合により置換されているこ
とができるフェニル又はナフチル、特にフェニルを示
す。

【００７７】一般式において場合により置換されている
ことができるアリールアルキルはアルキル−又はアリー
ル部分が場合により置換され、アリール部分の炭素数が
好ましくは６又は１０、特に８であり（好ましくはフェ
ニル又はナフチル、特にフェニル）、アルキル部分の炭
素数が１〜４、特に１又は２であり、アルキル部分が直
鎖状もしくは分枝鎖状であることができるアラルキルを
示す。例として、及び好ましいものとして以下を挙げる
ことができる：場合により置換されていることができる
ベンジル及びフェニルエチル。

【００７８】一般式において独立した、又は基の成分と
しての、場合により置換されていることができるヘテロ
アリールは、好ましくは１〜３、特に１又は２の同一又
は異なる複素原子を有する５〜７−員環を示す。複素原
子は酸素、硫黄又は窒素である。例として、及び好まし
いものとして以下を挙げることができる：場合により置
換されていることができるフリル、チエニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、１，２，３−及び１，２，４−トリ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，３，４−、
１，２，４−及び１，２，５−オキサジアゾリル、アゼ
ピニル、ピロリル、イソピロリル、ピリジル、ピペラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，
３，５−、１，２，４−及び１，２，３−トリアジニ
ル、１，２，４−、１，３，２−、１，３，６−及び
１，２，６−オキサジニル、オキセピニル、チエピニ
ル、及び１，２，４−ジアゼピニル。

【００７９】一般式において場合により置換されている
ことができる基は、１つ又はそれ以上、好ましくは１〜
３、特に１〜２の同一又は異なる置換基を有することが
できる。以下の置換基を例として、及び好ましいものと
して挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−及びｉ
−プロピル、ならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルなどの
炭素数が好ましくは１〜４、特に１又は２のアルキル；
メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ならび
にｎ−、ｉ−又はｔ−ブチルオキシなどの炭素数が好ま
しくは１〜４、特に１又は２のアルコキシ；メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−及びｉ−プロピルチオ、ならびに
ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルチオなどの炭素数が１〜４、
特に１又は２のアルキルチオ；ジフルオロメチル又はト
リフルオロメチルなどの炭素数が好ましい１〜４、特に
１又は２であり、好ましくは１〜５、特に１〜３のハロ
ゲン原子を有し、ハロゲン原子は同一又は異なり、ハロ
ゲン原子としてフッ素、塩素又は臭素が好ましく、特に
フッ素が好ましいハロゲノアルキル；ヒドロキシル；ハ
ロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特
にフッ素、塩素及び臭素；シアノ；ニトロ；アミノ；メ
チルアミノ、メチル−エチル−アミノ、ｎ−及びｉ−プ
ロピルアミノならびにメチル−ｎ−ブチルアミノなどの
アルキル基当たりの炭素数が好ましくは１〜４、特に１
又は２のモノアルキル−及びジアルキルアミノ；カルボ
キシルなどのアシル基；カーボメトキシ及びカーボエト
キシなどの炭素数が好ましくは２〜４、特に２又は３の
カルバルコキシ；炭素数が１〜４、特に１〜２のアルキ
ルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニルなど
の１〜４、特に１〜２の炭素原子及び１〜５のハロゲン
原子を有するハロゲノアルキルスルフィニル；スルホニ
ル（−ＳＯ₃Ｈ）；メチルスルホニル及びエチルスルホ
ニルなどの炭素数が好ましくは１〜４、特に１又は２の
アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル又
はパーフルオロ−ｔ，ｎ，ｓ−ブチルスルホニルなどの
１〜４、特に１〜２の炭素原子及び１〜５のハロゲン原
子を有するハロゲノアルキルスルホニル；フェニルスル
ホニルなどのアリール部分の炭素数が好ましくは６〜１
０のアリールスルホニル；それぞれ上記の置換基の１つ
を有することができるアシル、アリール、アリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ならびに
ホルムイミノ基

【００８０】

【化３７】

【００８１】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中 Ｒ¹及びＲ⁴が互いに独立して水素、直鎖状もしくは分枝
鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅ
ｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキ
シル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔ
ｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−
オクチル、１〜５ハロゲン−Ｃ_1-4−アルキル、特にト
リクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ
エチル、クロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメト
キシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジル
オキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト
−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチル
チオエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
メチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエ
チル、Ｃ₁−Ｃ₄−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチ
ル、カルバモイル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルバモ
イルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチ
ルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−ジ
アルキルアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル、特にジメチルアミ
ノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルコキシカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキル、特に９−フルオレニル−メトキシカルボニル
（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シ
クロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル
−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニルメチルであり、そ
れらのそれぞれは場合によりハロゲン、特にフッ素、塩
素、臭素又はヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、特にメチルから成る群からの基によ
り置換されていることができ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が
互いに独立して水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈
−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘ
プチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、
１〜５ハロゲン−Ｃ_1-4−アルキル、特にトリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ク
ロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシメ
チル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルチオエチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルスルホニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルスル
ホニルエチル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
カルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
コキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメトキシ
カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモ
イル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にカルバモイルメチル、
カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にメチルアミノプロピ
ル、メチルアミノブチル、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ
−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、
ジメチルアミノブチル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、特にビ
ニル、アリル、ブテニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、
特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、
特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル、特にフェニルメチル、チエニルメチル、チア
ゾリルメチル、ピリジルメチルであり、それらのそれぞ
れは場合によりハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素、ヒドロキシル、スルホニル（ＳＯ₃Ｈ）、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミ
ノ、例えばジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、特
にメトキシ又はエトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にメ
チルから成る群からの基により置換されていることがで
きる化合物、ならびにそれらの光学異性体及びラセミ体
である。

【００８２】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ¹及びＲ⁴が互いに独立して水素、直鎖状もしくは分枝
鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イ
ソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチ
ル、ｓｅｃ−オクチル、１〜５ハロゲン−Ｃ_1-4−アル
キル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペ
ンタフルオロエチル、クロロフルオロエチル、ヒドロキ
シ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイルオキシ−Ｃ
₁−Ｃ₆−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセト
キシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリー
ル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチ
ル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、特にシクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロア
ルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フ
ェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニルメチルであ
り、それらのそれぞれは場合により上記の基の中からの
１つ又はそれ以上の同一又は異なる基により置換されて
いることができ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに独立し
て水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、
特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソ
ヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オ
クチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１〜５ハロ
ゲン−Ｃ_1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロフルオ
ロエチル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にヒド
ロキシメチル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルオキシ−
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−
ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特
にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ₁
−Ｃ₄−ジアルキルアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、特に
ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ₂
−Ｃ₈−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、
Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキ
ル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニ
ル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニルメチ
ル、チエニルメチルであり、それらのそれぞれは場合に
より上記の基の中からの１つ又はそれ以上の同一又は異
なる基により置換されていることができる化合物、なら
びにそれらの光学異性体及びラセミ体である。

【００８３】式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、式
中、Ｒ¹及びＲ⁴が互いに独立して水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソ
オクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキ
ル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、
フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、特にフェニルメチルを
示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに独立して水素、直
鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、特にメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅ
ｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキ
シル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オ
クチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１〜５ハロ
ゲン−Ｃ_1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロフルオ
ロエチル、Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニル、特にビニル、アリ
ル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、
特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キル、特にフェニルメチル、チエニルメチルであり、そ
れらのそれぞれは場合により上記の基の中からの１つ又
はそれ以上の同一又は異なる基により置換されているこ
とができる化合物、ならびにそれらの光学異性体及びラ
セミ体である。

【００８４】一般式（Ｉ）の化合物は光学活性な立体異
性体の形態、又はラセミ混合物の形態で存在することが
でき、用いることができる。一般式（Ｉ）の化合物の光
学活性な立体異性体の形態の使用が好ましい。

【００８５】基Ｒ¹〜Ｒ⁶が下記に示す意味を有する以下
の一般式（Ｉ）の化合物をそれぞれ挙げることができ
る：

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】

【００８８】一般式（Ｉａ）の新規化合物の中で好まし
い、及び特に好ましい化合物は、置換基が上記で好まし
いとして示した定義を有する化合物である。

【００８９】一般式（Ｉ）の化合物のいくつかは既知で
あるか（上記を参照）、あるいはそこに言及されている
方法により得ることができる。

【００９０】式（Ｉ）の新規化合物は、Ｕ．Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ ｅｔ ａｌ．が大環状ペプチドアルカノイドに適
用した方法により製造することができる（例えば：Ｕ．
Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．於 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（１９９１）ｐｐ．２９４−３００［ジデムニンＡ、Ｂ
及びＣ］；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９６（１９８４）ｐ
ｐ．７２３−７２４［ドラスタチン３］；Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．１０２（１９９０）ｐｐ．５６２−５６３
［フェネスチンＡ］；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９７（１
９８５）ｐｐ．６０６−６０７［ウリシクラミド］；
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７（１９８２）ｐｐ．３２６
１−３２６４を参照）。

【００９１】一般式（Ｉ）の化合物は第３項として上記
で示した方法により製造することができる。

【００９２】新規環状デプシペプチド（Ｉ）の合成のた
めの方法３において、式（ＩＩ）の化合物としてＮ−メ
チル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を用いると、方法は以下の
式により示すことができる：

【００９３】

【化３８】

【００９４】式（ＩＩ）は方法３を行うために出発物質
として必要な開鎖テトラデプシペプチドの一般的定義を
示す。この式においてＲ¹〜Ｒ⁶は、本発明の式（Ｉ）の
物質の説明と関連してこれらの物質の場合に好ましいと
して既に挙げた基を示すのが好ましい。

【００９５】出発材料として用いられる式（ＩＩ）のテ
トラデプシペプチドは新規である。その製造は下記にさ
らに説明する。

【００９６】基Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の意味を有する以下の一
般式（ＩＩ）の化合物をそれぞれ挙げることができる：

【００９７】

【表３】

【００９８】

【表４】

【００９９】方法３において、希釈剤及び適したカップ
リング剤の存在下でテトラデプシペプチドにつき環化反
応をさせる。

【０１００】適したカップリング剤はアミン結合の形成
に適したすべての化合物である（例えば：Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ｖｏｌ．１５／
２；Ｂｏｄａｎｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６を参
照）。

【０１０１】好ましくは以下の方法が適している：ペン
タフルオロフェノール（ＰｆＰ）、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い
た活性エステル法、ジシクロヘキシルカーボジイミド又
はＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチル
カーボジイミド（ＥＢＣ）などのカーボジイミドを用い
たカップリング、ならびに混合無水物法、あるいはベン
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチル
アミノホスホニウム）ヘキサフルオロホスフェート（Ｂ
ＯＰ）、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
−ホスホニウム酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）などのホス
ホニウム試薬又はシアノホスホニウム酸ジエチルエステ
ル（ＤＥＰＣ）及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰ
ＰＡ）などのホスホン酸エステル試薬を用いたカップリ
ング。

【０１０２】特に好ましいのは１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下においてビス（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
（ＢＯＰ−Ｃｌ）及びＮ’−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）を用いた
カップリングである。

【０１０３】反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１
００℃、特に好ましくは室温で行う。

【０１０４】適した希釈剤はすべての不活性有機溶媒で
ある。これらには特に、場合によりハロゲン化された脂
肪族及び芳香族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジ
ン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ク
ロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン、さらにエーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グ
リコールジメチルエーテル及びジグリコールジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、さらにケ
トン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトン、さら
にエステル類、例えば酢酸メチル及び酢酸エチル、さら
にニトリル類、例えばアセトニトリル及びプロピオニト
リル、ベンゾニトリル及びグルタロニトリル、さらにア
ミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド及びＮ−メチルピロリドン、ならびに又、ジメチ
ルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、及びヘキサ
メチルリン酸トリアミドが含まれる。

【０１０５】環化は塩基の存在下で行う。

【０１０６】適した塩基は無機及び有機塩基である。塩
基として以下を挙げることができる：アルカリ金属及び
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素炭酸塩及び
アルコレート、さらに第３アミンなどのアミン、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−エチルピロリジン、
ジアザビシクロ（４，３，０）−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロ（３，２，０）ノネン
（ＤＢＮ）、エチル−ジイソプロピルアミン。

【０１０７】式（ＩＩ）の化合物及び塩基は互いに対し
て１：１〜１：１．５の比率で用いる。大体等モル比が
好ましい。

【０１０８】反応が終了したら希釈剤を蒸留し、式
（Ｉ）の化合物を通常の方法で、例えばクロマトグラフ
ィーにより精製する。

【０１０９】これらの反応条件は方法１１、１７及び１
９を行う場合にも適用される。

【０１１０】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
テトラデプシペプチドは、例えばＨ．−Ｇ．Ｌｅｒｃｈ
ｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｋｕｎｚ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．２６（４３）（１９８５）ｐｐ．５２５７
−５２６０；２８（１７）（１９８７）ｐｐ．１８７３
−１８７６）により記載されている方法などのそれ自体
既知の方法により、Ｂ．Ｆ．Ｇｉｓｉｎ（Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ ５６（１９７３）ｐ．１４７６）に
より記載されているエステル化法を用いて製造すること
ができる。

【０１１１】出発物質として用いられるアミノ酸及び２
−ハロゲノカルボン酸誘導体のいくつかは既知であるか
（例えばＮ−メチル−アミノ酸：Ｒ．Ｂｏｗｍａｎｎ
ｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０）ｐ．１
３４６；Ｊ．Ｒ．ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５１（１９７３）ｐ．１９１５；
Ｈ，Ｗｕｒｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｏｎｔａｋｔ
ｅ［Ｃａｔａｌｙｓｔ］（Ｍｅｒｃｋ．Ｄａｒｍｓｔａ
ｄｔ）３（１９８７）ｐ．８；２−ハロゲノカルボン酸
誘導体：Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６（１９５４）ｐ．６
０５４，Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．ｅｔ
ａｌ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １１（１９６
０）ｐ．１８９［Ｒｅｖｉｅｗ］）、あるいはこれらの
出版物に記載されている方法により得ることができる。

【０１１２】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）、
（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）のデプシペプチドの
合成のためのカップリング反応において、方法３で挙げ
たカップリング剤が用いられる。

【０１１３】式（ＩＩ）の開鎖テトラデプシペプチド
は、以下の１連の段階を含む方法により得ることができ
る： ａ）方法１７及び１９による式（ＶＩＩＩ）及び（Ｉ
Ｘ）のジデプシペプチドの合成：

【０１１４】

【化３９】

【０１１５】式中、ＢはＮ−末端保護基、例えばベンジ
ル又はベンジルオキシカルボニル基を示し、ＡはＣ−末
端保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ基を示す。

【０１１６】式（ＶＩＩＩ）の場合、これは例えば下記
の式に従う：

【０１１７】

【化４０】

【０１１８】場合により通常の方法、例えば結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー又は向流分配によるジアステレ
オマーの分離により、適宜本発明の式（ＶＩＩＩ）及び
（ＩＸ）のエナンチオマー的純粋化合物を製造すること
もできる。それぞれの個別の場合に最適の方法に関する
決定がなされねばならず、ある場合には個別の方法の組
み合わせの利用も有利である。

【０１１９】この段階の最後にＮ−末端保護基をそれ自
体既知の方法で、例えば接触水添により式（ＩＸ）の化
合物から除去し、式（ＶＩＩ）の誘導体を製造すること
ができる。式（ＶＩＩＩ）の誘導体からＣ−末端保護基
を、それ自体既知の方法で除去し、式（ＶＩ）の化合物
を合成することができる。

【０１２０】式（Ｖ）のテトラデプシペプチドは以下の
式により式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のジデプシペプチド
から合成する（方法１１）：

【０１２１】

【化４１】

【０１２２】続いてＮ−末端保護基を、例えば上記の接
触水添により式（Ｖａ）の化合物から除去し、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を製造するか、あるいは加水分解を用いて
式（Ｖ）の化合物からＣ−末端保護基を除去することに
より式（ＩＶ）の化合物を与えることができる。

【０１２３】方法５ｂ）、７及び１５における水添分解
によるＮ−末端保護基の除去は、通常の水添触媒、例え
ばラネイニッケル、パラジウム及び白金の存在下で水素
などの水素化剤を用いて行うのが特に好ましい。

【０１２４】方法は希釈剤を用いて行うのが好ましい。
適した希釈剤は事実上すべての不活性有機溶媒である。
好ましくはこれらには、場合によりハロゲン化された脂
肪族及び芳香族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジ
ン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチ
レンクロリド、エチレンクロリド、クロロホルム、四塩
化炭素、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン、エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、グリコールジメ
チルエーテル及びジグリコールジメチルエーテル、テト
ラヒドロフランならびにジオキサン、エステル類、例え
ば酢酸メチル及び酢酸エチル、ニトリル類、例えばアセ
トニトリル及びプロピオニトリル、アミド類、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メ
チルピロリドン、ならびに又、ジメチルスルホキシド、
テトラメチレンスルホン、及びヘキサメチルリン酸トリ
アミド、さらにアルコール類、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−
ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ｓｅｃ
−ペンタノール及びｔｅｒｔ−ペンタノール、ならびに
又、水が含まれる。

【０１２５】本発明の方法を行う場合、反応温度は実質
的範囲内で変えることができる。一般に方法は−２０℃
〜＋２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃の温度で行
う。

【０１２６】方法は一般に大気圧下で行う。しかし一般
に１０〜１００バールの高圧で方法を行うこともでき
る。

【０１２７】方法５ａ）、９及び１３における加水分解
によるＣ−末端保護基の除去は、希釈剤を用いて行うの
が好ましい。

【０１２８】適した希釈剤は事実上すべての不活性有機
溶媒である。好ましくはこれらには、場合によりハロゲ
ン化された脂肪族及び芳香族炭化水素類、ベンジン、リ
グロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチレンク
ロリド、エチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン、エーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、グ
リコールジメチルエーテル及びジグリコールジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフランならびにジオキサン、ケト
ン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトン、エステ
ル類、例えば酢酸メチル及び酢酸エチル、ニトリル類、
例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、アミド
類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド及びＮ−メチルピロリドン、ならびに又、ジメチルス
ルホキシド、テトラメチレンスルホン、及びヘキサメチ
ルリン酸トリアミドが含まれる。

【０１２９】反応は無機又は有機プロトン性酸の存在下
で行う。挙げることができるそのようなプロトン性酸の
例は：塩酸、硫酸、三フッ化酢酸、酢酸及び蟻酸であ
る。

【０１３０】反応は−２０〜＋５０℃、好ましくは−１
０〜＋２０℃の温度において大気圧又は高圧下で行う。
大気圧下で行うのが好ましい。

【０１３１】温血動物種に対する毒性は低いが、活性化
合物は人間において起こる、ならびに生産家畜（ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｖｅ ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、飼育動物（ｂ
ｒｅｅｄｉｎｇ ａｎｉｍａｌｓ）、動物園動物、実験
室動物、実験動物及びペットの動物飼育及び家畜飼育に
おいて起こる病原性内部寄生虫の防除に適している。こ
れに関し、これらは有害生物の発生のすべての、又はそ
れぞれの段階に対して、ならびに耐性の、及び通常の感
受性の種に対して活性である。病原性内部寄生虫の防除
により病気、死亡及び性能の低下（例えば肉、ミルク、
ウール、皮革、卵、蜜などの生産において）を軽減する
ことが目的であり、活性化合物の使用により、より経済
的で簡単な動物飼育が可能となる。病原性内部寄生虫に
は条虫類、吸虫類、線虫類及び鉤頭虫類、特に：擬葉類
（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）から、例えば裂頭
条虫種（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、スピロメトラ種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐ
ｐ．）、シストセファルス種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈ
ａｌｕｓ ｓｐｐ．）、リグラ種（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐ
ｐ．）、ボツリジウム種（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、大複殖門条虫（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕ
ｓ ｓｐｐ．）、環葉類（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅ
ａ）から、例えばメソセストイデス種（Ｍｅｓｏｃｅｓ
ｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、葉状条虫（Ａｎｏｐｌｏｃ
ｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．）、パラノプロセファラ種（Ｐ
ａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａｓｐｐ．）、拡張条虫
（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．）、チサノソムサ種（Ｔ
ｈｙｓａｎｏｓｏｍｓａ ｓｐｐ．）、チサニエジア種
（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａｓｐｐ．）、アビテリナ種
（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．）、スチレシア種
（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．）、シトタエニア種（Ｃ
ｉｔｔｏｔａｅｎｉａｓｐｐ．）、アンディラ種（Ａｎ
ｄｙｒａ ｓｐｐ．）、ベルチエラ種（Ｂｅｒｔｉｅｌ
ｌａ ｓｐｐ．）、有鉤条虫（Ｔａｅｎｉａ ｓｐ
ｐ．）、エキノコックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ
ｓｐｐ．）、ヒダチゲラ種（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ
ｓｐｐ．）、ダバイネア種（Ｄａｖａｉｎｅａ ｓｐ
ｐ．）、ライリエチナ種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓ
ｐｐ．）、矮小条虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐ
ｐ．）、エキノレピス種（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓ
ｐｐ．）、エキノコチレ種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ
ｓｐｐ．）、ジオルキス種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐ
ｐ．）、瓜実条虫（Ｄｉｐｈｌｉｄｉｕｍ ｓｐ
ｐ．）、ジョエウキシエラ種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ
ｓｐｐ．）、ジプロピリジウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌ
ｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、単生類（Ｍｏｎｏｇｅｎｅ
ａ）から、例えば三代虫（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓｓ
ｐｐ．）、ダクチロギルス種（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕ
ｓ ｓｐｐ．）、ポリストマ種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ
ｓｐｐ．）、二生類（Ｄｉｇｅｎｅａ）から、例えばジ
プロストマム種（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐ
ｐ．）、ポストジプロストマム種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐ
ｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、シストソマ種（Ｓｃｈ
ｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、トリコビルハルジア種
（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、オル
ニトビルハルジア種（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉ
ａ ｓｐｐ．）、アウストロビルハリジア種（Ａｕｓｔ
ｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．）、ギガントビルハ
ルジア種（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐ
ｐ．）、リューコクロリジウム種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏ
ｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ブラキライマ種（Ｂｒａｃ
ｈｙｌａｉｍａ ｓｐｐ．）、エキノストマ種（Ｅｃｈ
ｉｎｏｓｔｏｍａｓｐｐ．）、エキノパリフィウム種
（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓｐｐ．）、エキ
ノカスムス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐ
ｐ．）、ヒポデラエウム種（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ
ｓｐｐ．）、カンテツ種（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐ
ｐ．）、ファシオリデス種（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ
ｓｐｐ．）、肥大吸虫（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓ
ｐｐ．）、シクロコエルム種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ
ｓｐｐ．）、チフロコエルム種（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅ
ｌｕｍｓｐｐ．）、アズキムシ種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓ
ｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、カリコフォロン種（Ｃａｌｉ
ｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、コチロフォロン種（Ｃ
ｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．）、ギガントコチレ
種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．）、フィス
コエデリウス種（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓｓｐ
ｐ．）、ガストロチラクス種（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａ
ｃｕｓ ｓｐｐ．）、ノトコチルス種（Ｎｏｔｏｃｏｔ
ｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、カタトロピス種（Ｃａｔａｔｒ
ｏｐｉｓ ｓｐｐ．）、プラギオルキス種（Ｐｌａｇｉ
ｏｒｃｈｉｓｓｐｐ．）、プロストゴニムス種（Ｐｒｏ
ｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、槍形吸虫（Ｄｉ
ｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、膵蛭類（Ｅｕｒｙ
ｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、トログロトレマ種（Ｔｒｏｇ
ｌｏｔｒｅｍａ ｓｐｐ．）、肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎ
ｉｍｕｓ ｓｐｐ．）、コリリクルム種（Ｃｏｌｌｙｒ
ｉｃｌｕｍ ｓｐｐ．）、ナノフィエツス種（Ｎａｎｏ
ｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．）、オピストルキス種（Ｏｐ
ｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、肝ジストマ種（Ｃ
ｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）、メトルキス種（Ｍｅ
ｔｏｒｃｈｉｓｓｐｐ．）、異形吸虫（Ｈｅｔｅｒｏｐ
ｈｙｅｓ ｓｐｐ．）、メタゴニスムス種（Ｍｅｔａｇ
ｏｎｉｓｍｕｓ ｓｐｐ．）、エノプルス類（Ｅｎｏｐ
ｌｉｄａ）から、例えば鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓ
ｐｐ．）、毛細線虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐ
ｐ．）、トリコモソイデス種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉ
ｄｅｓ ｓｐｐ．）、旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ
ｓｐｐ．）、捍線虫類（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）から、
例えばミクロネマ種（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、糞線虫種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐ
ｐ．）、円虫類（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）から、例え
ば円虫種（Ｓｔｒｏｎｙｌｕｓｓｐｐ．）、トリオドン
トホルス種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐ
ｐ．）、オエソファゴドンツス種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏ
ｄｏｎｔｕｓ ｓｐｐ．）、トリコネマ種（Ｔｒｉｃｈ
ｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、ギアロセファルス種（Ｇｙａ
ｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、シリンドロファリ
ンクス種（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐ
ｐ．）、ポテリオストマム種（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍ
ｕｍ ｓｐｐ．）、シクロコセルクス種（Ｃｙｃｌｏｃ
ｏｃｅｒｃｕｓｓｐｐ．）、シリコステファヌス種（Ｃ
ｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）、オエソフ
ァゴストマム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓ
ｐｐ．）、チャベルチア種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐ
ｐ．）、豚腎虫（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐ
ｐ．）、ズビニ鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、極東鉤虫（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、
ブノストマム種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、
グロボセファルス種（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓ
ｐｐ．）、交合線虫（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．）、
シアトストマ種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐ
ｐ．）、肺虫（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、ジクチオカウルス種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）、ムエレリウス種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕ
ｓ ｓｐｐ．）、プロトストロンギルス種（Ｐｒｏｔｏ
ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、ネオストロンギル
ス種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、シス
トカウルス種（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、
ニューモストロンギルス種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇ
ｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、スピコカウルス種（Ｓｐｉｃｏ
ｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．）、エラフォストロンギルス種
（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、パ
レラフォストロンギルス種（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒ
ｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、クロノソマ種（Ｃｒｅｎ
ｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、パラクレノソマ種（Ｐａｒａ
ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）、アンギオストロンギ
ルス種（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、アエルロストロンギルス種（Ａｅｌｕｒｏｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、フィラロイデス種（Ｆ
ｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、パラフィラロイデス
種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、毛様
線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐ
ｐ．）、捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐ
ｐ．）、オステルタギア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓ
ｐｐ．）、マーシャラギア種（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉ
ａ ｓｐｐ．）、クーペリア種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓ
ｐｐ．）、ネマトジルス種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓｓ
ｐｐ．）、ヒオストロンギルス種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇ
ｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、オベリスコイデス種（Ｏｂｅｌ
ｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、アミドストマム種（Ａ
ｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、オルラヌス種（Ｏ
ｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）、蟯虫類（Ｏｘｙｕｒｉ
ｄａ）から、例えばウマギョウチュウ種（Ｏｘｙｕｒｉ
ｓｓｐｐ．）、ギョウチュウ種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ
ｓｐｐ．）、パサルルス種（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ
ｓｐｐ．）、シファシア種（Ｃｙｐｈａｃｉａｓｐ
ｐ．）、アスピクルリス種（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ
ｓｐｐ．）、ヘテラキス種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐ
ｐ．）、回虫類（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）から、例えば回
虫種（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキサスカリス種
（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、犬回虫種（Ｔｏ
ｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、馬回虫（Ｐａｒａｓｃａｒ
ｉｓ ｓｐｐ．）、アニサキス種（Ａｎｉｓａｋｉｓ
ｓｐｐ．）、アスカリジア種（Ａｓｃａｒｉｄｉａｓｐ
ｐ．）、旋尾線虫類（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）から、例え
ば顎口虫（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、フィ
サロプテラ種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ ｓｐ
ｐ．）、テラジア種（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．）、
ゴンギロネマ種（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、ハブロネマ種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐ
ｐ．）、パラブロネマ種（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａ ｓ
ｐｐ．）、ドラシア種（Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐ
ｐ．）、ドラクンクルス種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ
ｓｐｐ．）、糸状虫類（Ｆｉｌａｒｉｉｄａ）から、例
えばステファノフィラリア種（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌ
ａｒｉａ ｓｐｐ．）、パラフィラリア種（ｐａｒａｆ
ｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、セタリア種（Ｓｅｔａｒｉ
ａ ｓｐｐ．）、ロア種（Ｌｏａ ｓｐｐ．）、犬糸状
虫種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、リトモソ
イデス種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブ
ルギア種（Ｂｒｕｇｉａｓｐｐ．）、糸状虫種（Ｗｕｃ
ｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）、オンコセルカ種（Ｏｎｃ
ｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）、ギガントリンキダ類（Ｇ
ｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）から、例えばフィリ
コリス種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．）、モニリ
ホルミス種（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．）、
マクラカントリンクス種（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈ
ｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）、プロステノルキス種（Ｐｒ
ｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）が含まれる。

【０１３２】生産家畜及び飼育動物には、例えば牛、
馬、羊、豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄じ
か、となかいなどの哺乳類、例えばミンク、チンチラ、
あらいぐまなどの毛皮動物（ｆｕｒ−ｂｅａｒｉｎｇ
ａｎｉｍａｌｓ）、例えば鶏、がちょう、七面鳥、あひ
るなどの鳥、例えばます、鯉、うなぎなどの淡水及び海
水魚、爬虫類、例えば蜜蜂及び蚕などの昆虫が含まれ
る。

【０１３３】実験室動物及び実験動物にはマウス、ラッ
ト、モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含
まれる。

【０１３４】ペットには犬及び猫が含まれる。

【０１３５】投与は予防的に、ならびに治療的に行うこ
とができる。

【０１３６】活性化合物は直接、又は適した調剤の形態
で腸内、非経口的、経皮的、経鼻的に、環境処置を用い
て、あるいは例えばストリップ、プレート、バンド、カ
ラー、耳印、肢バンド、標識具などの活性化合物含有成
型品を用いて投与することができる。

【０１３７】活性化合物は腸内に、例えば粉末、錠剤、
カプセル、ペースト、飲料、粒剤、又は経口的に投与で
きる溶液、懸濁液及び乳液、大型丸剤、飼料剤あるいは
飲料水の形態で経口的に投与することができる。経皮的
投与は、例えば浸漬、噴霧又はポアオン（ｐｏｕｒｉｎ
ｇ−ｏｎ）及びスポッツオン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏ
ｎ）の形態で行われる。非経口的投与は、例えば注射
（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）の形態で、又は体内
埋植により行われる。

【０１３８】適した調剤は：注射用溶液、経口溶液、希
釈後の投与のための濃厚液、皮膚又は体腔で用いるため
の溶液、ポアオン及びスポッツオン調剤、ゲルなどの溶
液；経口的又は経皮的投与のため、及び注射用の乳液；
半固体調剤；活性化合物がクリームベース、あるいは水
中油型又は油中水型乳液ベース中に挿入された調剤；粉
末、予備混合物又は濃厚剤、粒剤、ペレット、錠剤、大
型丸剤、カプセルなどの固体調剤；エアゾール及び吸入
剤、活性化合物を含む成型品である。

【０１３９】注射用溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投
与される。

【０１４０】注射用溶液は、活性化合物を適用溶剤に溶
解し、可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤及び防
腐剤などの添加剤を適宜加えることにより調製される。
溶液は無菌濾過され、採取される。

【０１４１】以下を溶剤として挙げることができる：
水、アルコール、例えばエタノール、ブタノール、ベン
ジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン
及びこれらの混合物などの生理学的に許容し得る溶剤。

【０１４２】適宜、注射に適した生理学的に許容し得る
植物又は合成油に活性化合物を溶解することもできる。

【０１４３】以下を可溶化剤として挙げることができ
る：主溶剤中の活性化合物の溶解度を向上させる、又は
その沈澱を予防する溶剤。例はポリビニルピロリドン、
ポリオキシエチル化ひまし油、ポリオキシエチル化ソル
ビタンエステルである。

【０１４４】防腐剤は：ベンジルアルコール、トリクロ
ロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−
ブタノールである。

【０１４５】経口用溶液は直接投与される。濃厚液は、
あらかじめ投与濃度に希釈した後に経口的に投与され
る。経口的溶液及び濃厚液は、注射用溶液の場合に上記
に記載した通りに調製され、無菌条件下の作業を省略す
ることができる。

【０１４６】皮膚上で用いるための溶液は、滴下、はけ
塗り、すり込み、はねかけ又は噴霧により適用される。
これらの溶液は注射用溶液の場合に上記に記載した通り
に調製される。

【０１４７】調製の間に増粘剤を加えるのが有利であり
得る。増粘剤は：無機増粘剤、例えばベントナイト、コ
ロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増
粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール
及びそれらのコポリマー、アクリル酸塩及びメタクリル
酸塩である。

【０１４８】ゲルは皮膚に適用もしくははけ塗りされる
か、又は体腔中に導入される。ゲルは、注射用溶液の場
合に上記で記載した通りに調製された溶液を、クリーム
様稠度の透明な物質が形成される量の増粘剤で処理する
ことにより調製される。用いられる増粘剤は上記で示し
た増粘剤である。

【０１４９】ポアオン及びスポッツオン調剤は皮膚の限
られた領域に注がれるか、又ははねかけられ、活性化合
物が浸透して全身的に作用する。ポアオン及びスポッツ
オン調剤は皮膚が耐性である適した溶剤又は溶剤混合物
に活性化合物を溶解、懸濁又は乳化することにより調製
される。着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤及
び粘着剤などの他のアジュバントを適宜加える。

【０１５０】挙げることができる溶剤は：水、アルカノ
ール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコール
類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノール、
フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル類、例え
ばアルキレングリコールアルキルエーテル、例えばジプ
ロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレング
リコールモノブチルエーテル、ケトン類、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族炭化
水素類、植物又は合成油、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−ピロリドン、２，２−ジメチル−４−
オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランである。

【０１５１】着色剤は動物に使用するために認可され、
溶解又は懸濁することができるすべての着色剤である。

【０１５２】吸収促進剤の例はＤＭＳＯ、展延油、例え
ばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコール
ペラルゴネート、シリコン油、脂肪酸エステル、トリグ
リセリド、脂肪族アルコールである。

【０１５３】酸化防止剤は亜硫酸塩又はメタビサルファ
イト、例えばカリウムメタビサルファイト、アスコルビ
ン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシア
ニソール、トコフェロールである。

【０１５４】光安定剤の例はノバンチソール酸（ｎｏｖ
ａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。

【０１５５】粘着剤の例はセルロース誘導体、澱粉誘導
体、ポリアクリル酸塩、天然ポリマー、例えばアルギン
酸塩、ゼラチンである。

【０１５６】乳液は経口的、経皮的に、又は注射の形態
で投与することができる。

【０１５７】乳液は油中水型又は水中油型の乳液である
ことができる。

【０１５８】それらは活性化合物を疎水性又は親水性相
に溶解し、この相を適した乳化剤及び適宜、他のアジュ
バント、例えば着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止
剤、光安定剤、増粘物質を用いて他の相の溶剤と均質化
することにより調製される。

【０１５９】疎水性相（油）として以下を挙げることが
できる：パラフィン油、シリコン油、天然植物油、例え
ばごま油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリ
ド、例えばカプリル／カプリン酸ビグリセリド、鎖長が
Ｃ_8-12の植物脂肪酸又は他の特別に選ばれた天然脂肪酸
とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基も含む飽和
又は不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、及びＣ₈
／Ｃ₁₀−脂肪酸のモノ−及びジグリセリド。

【０１６０】脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エ
チル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシ
ル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、中鎖長の
分枝鎖状脂肪酸と鎖長がＣ₁₆−Ｃ₁₈の飽和脂肪族アルコ
ールのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチ
ン酸イソプロピル、鎖長がＣ₁₂−Ｃ₁₈の飽和脂肪族アル
コールのカプリル／カプリン酸エステル、ステアリン酸
イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシ
ル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸
エステル、例えばあひるからの人工尾腺脂肪（ａｒｔｉ
ｆｉｃｉａｌ ｐｒｅｅｎ ｇｌａｎｄ ｆａｔ ｆｒ
ｏｍ ｄｕｃｋｓ）、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジ
イソプロピル、後者に関連するエステル混合物など。

【０１６１】脂肪族アルコール、例えばイソトリデシル
アルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステア
リルアルコール、オレイルアルコール。

【０１６２】脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合
物。

【０１６３】以下を親水性相として挙げることができ
る：水、アルコール、例えばプロピレングリコール、グ
リセロール、ソルビトール及びそれらの混合物。

【０１６４】以下は乳化剤として挙げることができる：
非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチル化ひま
し油、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレート、ソ
ルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレ
ート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル；両性界面活性剤、例えば
Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
又はレシチン；アニオン性界面活性剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウム、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、モ
ノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エ
ステルのモノエチノールアミン塩。

【０１６５】以下は他のアジュバントとして挙げること
ができる：増粘物質及び乳液を安定化する物質、例えば
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他
のセルロースならびに澱粉誘導体、ポリアクリル酸塩、
アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテ
ルとマレイン酸無水物のコポリマー、ポリエチレングリ
コール、ワックス、コロイドシリカ、あるいは上記の物
質の混合物。

【０１６６】懸濁液は経口的、経皮的又は注射の形態で
投与することができる。これらは活性化合物を賦形液中
に、適宜さらに別のアジュバント、例えば湿潤剤、着色
剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤及び光安定剤を添
加して懸濁することにより調製される。

【０１６７】挙げることができる賦形液はすべての均一
な溶剤及び溶剤混合物である。

【０１６８】挙げることができる湿潤剤（分散剤）は上
記に示した界面活性剤である。

【０１６９】挙げることができるさらに別のアジュバン
トは上記に示したアジュバントである。

【０１７０】半固体調剤は経口的又は経皮的に投与する
ことができる。それらは粘度がより高いことのみで上記
の懸濁液及び乳液と区別される。

【０１７１】固体調剤の調製のために、活性化合物は適
した賦形剤と、適宜アジュバントを添加して混合され、
混合物は所望通りに調製される。

【０１７２】挙げることができる賦形剤はすべての生理
学的に許容し得る固体不活性物質である。無機及び有機
物質がそのまま適している。無機物質の例は塩化ナトリ
ウム、炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、水素炭酸塩、酸
化アルミニウム、シリカ、クレー、沈降又はコロイド二
酸化ケイ素及びリン酸塩である。

【０１７３】有機物質の例は糖、セルロース、食物及び
動物飼料、例えばドライミルク、カーカスミール（ｃａ
ｒｃａｓｓ ｍｅａｌｓ）、穀類粉及び穀類粗粉、なら
びに澱粉である。

【０１７４】アジュバントはすでに上記で示した防腐
剤、酸化防止剤及び着色剤である。

【０１７５】他の適したアジュバントは滑剤及びすべり
剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊剤、
例えば澱粉又は架橋ポリビニルピロリドン、結合剤、例
えば澱粉、ゼラチン又は直鎖状ポリビニルピロリドン、
及び又乾燥結合剤、例えば微結晶セルロースである。調
剤において活性化合物は、相乗剤又は病原性内部寄生虫
に対して作用する他の活性化合物との混合物の形態で存
在することもできる。そのような活性化合物の例はＬ−
２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ
チアゾール、ベンズイミダゾールカルバメート、プラジ
クアンテル、ピランテル、フェバンテルである。

【０１７６】調製済み調剤は活性化合物を１０ｐｐｍ〜
２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で含
む。

【０１７７】投与前に希釈される調剤は活性化合物を
０．５〜９０重量％、好ましくは５〜５０重量％の濃度
で含む。

【０１７８】一般に有効な結果を達成するために１日に
体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇの量の活性化合物
を投与するのが有利であることがわかった。

【０１７９】

【実施例】実施例Ａ 生体内線虫試験 捻転胃虫コントルツス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎ
ｔｏｒｔｕｓ）／羊実験的に捻転胃虫コントルツスに感
染させた羊を、寄生虫の解放前期間（ｐｒｅｐａｔｅｎ
ｃｙ ｐｅｒｉｏｄ）の経過の後に処置した。活性化合
物は純粋な活性化合物の形態で経口的及び／又は静脈内
に投与した。

【０１８０】有効性の程度を、処置の前及び後に排泄物
と共に排泄される線虫の卵を定量測定することにより決
定する。

【０１８１】処置の後に卵の排泄が完全に止まったら、
これは線虫がもはや卵を生産しない程度まで退化した
か、又は損傷を受けていることを意味する（有効投薬
量）。

【０１８２】有効投薬比（有効投薬量）で調べた活性化
合物は以下の表からわかる：

【０１８３】

【表５】

【０１８４】製造実施例 １）方法２に従う式（Ｉ）の化合物の製造 ０℃においてＢＯＰ−Ｃｌ（０．１２４ミリモル）をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）中の化合物ＩＩ（０．１０
４ミリモル）及びＨｕｅｎｉｇ’ｓ塩基（０．２５８ミ
リモル）の溶液に加え、室温で２４時間撹拌を続けた。
この時間の後に同量のＢＯＰ−Ｃｌ及び塩基を加え、さ
らに２４時間撹拌を続けた。溶液を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにお
いてトルエン／酢酸エチル５：１を溶離剤として用いて
精製した。

【０１８５】置換基が以下の意味を有する式（Ｉ）の化
合物を得た：表１ この表及び後続の表において、示されている意味を有す
る以下の略字を用いる： Ｍｅ −メチル Ｅｔ −エチルⁿ Ｐｒ −ｎ−プロピルⁱ Ｂｕ −イソブチル^s Ｂｕ −ｓｅｃ−ブチル Ｂｎ −ベンジル

【０１８６】

【表６】

【０１８７】２ａ）方法５ａに従う式（ＩＩ）の化合物
の製造 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の式（ＩＩＩ）のｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１．６１ミリモル）の溶液中に０
℃においてＨＣｌガスを１．５時間通過させた。続いて
混合物を室温に加温し、撹拌を１２時間続けた。溶液を
回転蒸発器上で蒸発させ、高真空下で乾燥した。残留物
を水に溶解し、溶液を５ｍｌの水中の塩基性イオン交換
剤（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下し、懸濁液を３時間撹
拌し、濾過し、濾液を濃縮した。高真空下で乾燥した
後、追加の精製をせずに生成物をさらに反応させた。

【０１８８】この案に従い、置換基が以下の意味を有す
る式（ＩＩ）の化合物を得た：

【０１８９】

【表７】

【０１９０】２ｂ）方法５ｂに従う式（ＩＩ）の化合物
の製造 ジオキサン（５０ｍｌ）中の式（ＩＶ）の化合物（１．
２２ミリモル）の溶液をＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（２０％；
２００ｍｇ）の存在下で、水素の吸収が止むまで（約２
時間）水添した。濾過により触媒を除去した後、化合物
（ＩＩ）が事実上定量的収量で得られ、追加の精製をせ
ずにさらに反応させた。

【０１９１】３）方法７に従う式（ＩＩＩ）の化合物の
製造 ジオキサン（５０ｍｌ）中の式（Ｖ）の化合物（１．２
２ミリモル）の溶液をＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（２０％；２
００ｍｇ）の存在下で、水素の吸収が止むまで（約２時
間）水添した。濾過により触媒を除去した後、化合物
（ＩＩＩ）が事実上定量的収量で得られ、追加の精製を
せずにさらに反応させた。

【０１９２】この案に従い、置換基が以下の意味を有す
る式（ＩＩＩ）の化合物を得た：

【０１９３】

【表８】

【０１９４】４．方法９に従う式（ＩＶ）の化合物の製
造 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の式（Ｖ）のｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．７０ミリモル）の溶液中に０℃に
おいてＨＣｌガスを１．５時間通過させた。続いて混合
物を室温に加温し、撹拌を１２時間続けた。溶液を回転
蒸発器上で蒸発させ、高真空下で乾燥した。残留物を水
に溶解し、溶液を５ｍｌの水中の塩基性イオン交換剤
（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下し、懸濁液を３時間撹拌
し、濾過し、濾液を濃縮した。高真空下で乾燥した後、
追加の精製をせずに生成物をさらに反応させた。

【０１９５】この案に従い、置換基が以下の意味を有す
る式（ＩＶ）の化合物を得た：

【０１９６】

【表９】

【０１９７】５．方法１１に従う式（Ｖ）の化合物の製
造 式（ＶＩ）のジデプシペプチド（２．５０ミリモル）を
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に導入し、０℃に冷却し
た溶液にエチルジイソプロピルアミン（０．９１ミリ
ル）及びＢｏＰ−Ｃｌ（０．４４ミリモル）を加えた。
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の式（ＶＩＩ）のジデプ
シペプチド（２．５０ミリモル）を滴下した。０℃で３
時間、及び室温で１８時間撹拌を続け、続いて混合物を
ジクロロメタンで希釈し、２Ｎの塩酸及び炭酸水素ナト
リウム飽和溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮した。式（Ｖ）の化合物は追加の精製をせ
ずにさらに反応させた。

【０１９８】この案に従い、下表５にまとめる式（Ｖ）
の化合物を得た：

【０１９９】

【表１０】

【０２００】６．方法１３に従う式（ＶＩ）の化合物の
製造 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の式（ＶＩＩＩ）のジデ
プシペプチドの溶液（２．９０ミリモル）中にＨＣｌガ
スを０℃において２時間通過させた。

【０２０１】続いて室温で８時間撹拌を続け、生成物を
濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を水に溶解し、溶
液を１０ｍｌの水中の塩基性イオン交換剤（１．１０
ｇ）の懸濁液に滴下し、懸濁液を３時間撹拌し、濾過
し、濾液を濃縮した。高真空下で乾燥した後、生成物を
追加の精製をせずにさらに反応させた。

【０２０２】この案に従い、置換基が以下の意味を有す
る式（ＶＩ）の以下の化合物を得た：

【０２０３】

【表１１】

【０２０４】７．方法１５に従う式（ＶＩＩ）の化合物
の製造 ジオキサン（５０ｍｌ）中の式（ＩＸ）の化合物（９．
５０ミリモル）の溶液をＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（２０％；
６００ｍｇ）の存在下で、水素の吸収が止むまで（約２
時間）水添した。濾過により触媒を除去した後、化合物
（ＶＩＩ）が事実上定量的収量で得られ、それを追加の
精製をせずにさらに反応させた。

【０２０５】３）方法７に従う式（ＩＩＩ）の化合物の
製造 ジオキサン（５０ｍｌ）中の式（Ｖ）の化合物（１．２
２ミリモル）の溶液をＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（２０％；２
００ｍｇ）の存在下で、水素の吸収が止むまで（約２時
間）水添した。濾過により触媒を除去した後、化合物
（ＩＩＩ）が事実上定量的収量で得られ、追加の精製を
せずにさらに反応させた。

【０２０６】この案に従い、置換基が以下の意味を有す
る式（ＶＩＩ）の化合物を得た：

【０２０７】

【表１２】

【０２０８】８．方法１７に従う式（ＶＩＩＩ）の化合
物の製造 式（Ｘ）のアミノ酸（０．４０モル）を１４００ｍｌの
エタノール及び８００ｍｌの水に溶解し、２０％（重量
／体積）の炭酸セシウム水溶液（３９０ｍｌ）を加え、
混合物を室温で２時間撹拌した。続いてそれを濃縮し、
水（２０００ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥した。０．４０
ｍｌのこのセシウム塩を１０００ｍｌのジメチルホルム
アミド中に導入し、０．４０モルの式（ＸＩ）のクロロ
カルボン酸を室温で加え、混合物を室温で２０時間撹拌
した。溶液を濃縮し、残留物を水（１０００ｍｌ）中に
注ぎ、混合物を酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を追加の精製
をせずにさらに反応させた。

【０２０９】同様にして置換基が以下の意味を有する式
（ＶＩＩＩ）の化合物を得た：

【０２１０】

【表１３】

【０２１１】９．方法１９に従う式（ＩＸ）の化合物の
製造 式（ＸＩＩ）のアミノ酸（０．４０モル）を１４００ｍ
ｌのエタノール及び８００ｍｌの水に溶解し、２０％
（重量／体積）の炭酸セシウム水溶液（３９０ｍｌ）を
加え、混合物を室温で２時間撹拌した。続いてそれを濃
縮し、水（２０００ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥した。
０．４０ｍｌのこのセシウム塩を１００ｍｌのジメチル
ホルムアミド中に導入し、０．４０モルの式（ＸＩＩ
Ｉ）のクロロカルボン酸を室温で加え、混合物を室温で
２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水（１００
０ｍｌ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで４回抽出し、
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物
を追加の精製をせずにさらに反応させた。

【０２１２】同様にして置換基が以下の意味を有する式
（ＩＸ）の化合物を得た：

【０２１３】

【表１４】

【０２１４】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０２１５】１．一般式（Ｉ）

【０２１６】

【化４２】

【０２１７】［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は互いに独立して水
素、それぞれ場合により置換されていることができる直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキルを示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立して
水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノ
イルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオ
キシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキ
ル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、場合によ
り１又は２つのベンジルオキシカルボニル基、あるいは
１、２、３又は４つのアルキル基により置換されている
ことができるグアニジノアルキル、アルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキルならびに場合により置
換されていることができるアリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示
す］で示される１２の環原子を有する環状デプシペプチ
ドならびにそれらの光学異性体及びラセミ体の、医薬及
び獣医薬における内部寄生虫の防除のための利用。

【０２１８】２．上記１項に記載の式（Ｉ）の１２の環
原子を有する環状デプシペプチドを少なくとも１種含む
ことを特徴とする殺内部寄生虫性組成物。

【０２１９】３．上記１項に記載の式（Ｉ）の１２の環
原子を有する環状デプシペプチドを伸展剤及び／又は界
面活性剤と混合することを特徴とする殺内部寄生虫性組
成物の製造法。

【０２２０】４．上記１項に記載の式（Ｉ）の１２の環
原子を有する環状デプシペプチドの殺内部寄生虫性組成
物の製造のための利用。

【０２２１】５．式（Ｉ）

【０２２２】

【化４３】

【０２２３】［式中、Ｒ¹は水素、それぞれ場合により
置換されていることができるＣ_1-9−アルキル、Ｃ_3-6−
シクロアルキル、Ｃ_1-8−ハロゲノアルキル、アラルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルを示し、Ｒ²は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、
アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキ
シカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、場合により１又は２つのベンジルオキシカル
ボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基に
より置換されていることができるグアニジノアルキル、
アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルな
らびに場合により置換されていることができるアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ
ールアルキルを示し、Ｒ³は水素、炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプト
アルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールア
ルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、場合により１又は２つのベンジルオキ
シカルボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキ
ル基により置換されていることができるグアニジノアル
キル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キルならびに場合により置換されていることができるア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロ
アリールアルキルを示し、Ｒ⁴はそれぞれ場合により置
換されていることができるＣ_1-9−アルキル、Ｃ_3-6−シ
クロアルキル、Ｃ_1-8−ハロゲノアルキル、アラルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルを示し、Ｒ⁵は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、
アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキ
シカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、場合により１又は２つのベンジルオキシカル
ボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基に
より置換されていることができるグアニジノアルキル、
アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルな
らびに場合により置換されていることができるアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ
ールアルキルを示し、Ｒ⁶はハロゲノアルキル、ヒドロ
キシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアル
キル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルア
ルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコ
キシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、場合により１又は２つのベンジルオキシカ
ルボニル基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基
により置換されていることができるグアニジノアルキ
ル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キルならびに場合により置換されていることができるア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロ
アリールアルキルを示し、但し基Ｒ¹及びＲ⁴の１つがメ
チル基以外の基を示す場合、基Ｒ⁶は上記の意味の他に
さらに水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-9−アルキ
ルを示すことができる］で示される１２の環原子を有す
る新規環状デプシペプチド。

【０２２４】６．式（ＩＩ）

【０２２５】

【化４４】

【０２２６】［式中、基Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記５項に記載の意
味を有する］の開鎖状テトラデプシペプチドを希釈剤の
存在下且つカップリング剤の存在下において環化反応に
付すことを特徴とする、上記５項に記載の式（Ｉ）

【０２２７】

【化４５】

【０２２８】［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］
で示される１２の環原子を有する新規環状デプシペプチ
ドの製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドリユー・プラント ドイツ51519オーデンタール・イムビーゼ ングルント16 (72)発明者 アヒム・ハルダー ドイツ51109ケルン・オイロパリング54 (72)発明者 ノルベルト・メンケ ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン デルミユーレ２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は互いに独立して水素、それぞれ場
   合により置換されていることができる直鎖状もしくは分
   枝鎖状アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリー
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立して水素、炭素数が
   最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、ハロゲノア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアル
   キル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、
   メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル
   スルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、
   カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、
   アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル
   アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
   ジアルキルアミノアルキル、場合により１又は２つのベ
   ンジルオキシカルボニル基、あるいは１、２、３又は４
   つのアルキル基により置換されていることができるグア
   ニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキ
   ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
   アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロ
   アルキルアルキルならびに場合により置換されているこ
   とができるアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
   ル又はヘテロアリールアルキルを示す］で示される１２
   の環原子を有する環状デプシペプチドならびにそれらの
   光学異性体及びラセミ体の、医薬及び獣医薬における内
   部寄生虫の防除のための利用。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の１２の環原
   子を有する環状デプシペプチドを少なくとも１種含むこ
   とを特徴とする殺内部寄生虫性組成物。
3. 【請求項３】 式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素、それぞれ場合により置換されてい
   ることができるＣ_1-9−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキ
   ル、Ｃ_1-8−ハロゲノアルキル、アラルキル、アリー
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、
   Ｒ²は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
   アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
   ルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリ
   ールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
   オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
   スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
   カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
   ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
   キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、場合
   により１又は２つのベンジルオキシカルボニル基、ある
   いは１、２、３又は４つのアルキル基により置換されて
   いることができるグアニジノアルキル、アルコキシカル
   ボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカル
   ボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキルならびに場合によ
   り置換されていることができるアリール、アリールアル
   キル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示
   し、Ｒ³は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
   鎖状アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキ
   ル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキ
   ル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
   ルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、
   アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、ア
   ルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカル
   ボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキ
   ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
   ル、場合により１又は２つのベンジルオキシカルボニル
   基、あるいは１、２、３又は４つのアルキル基により置
   換されていることができるグアニジノアルキル、アルコ
   キシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメト
   キシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルならびに
   場合により置換されていることができるアリール、アリ
   ールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアル
   キルを示し、Ｒ⁴はそれぞれ場合により置換されている
   ことができるＣ_1-9−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキ
   ル、Ｃ_1-8−ハロゲノアルキル、アラルキル、アリー
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、
   Ｒ⁵は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
   アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
   ルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリ
   ールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
   オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
   スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
   カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
   ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
   キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、場合
   により１又は２つのベンジルオキシカルボニル基、ある
   いは１、２、３又は４つのアルキル基により置換されて
   いることができるグアニジノアルキル、アルコキシカル
   ボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカル
   ボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキルならびに場合によ
   り置換されていることができるアリール、アリールアル
   キル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示
   し、Ｒ⁶はハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
   ルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリ
   ールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
   オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
   スルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
   カルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルア
   ルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル
   キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、場合
   により１又は２つのベンジルオキシカルボニル基、ある
   いは１、２、３又は４つのアルキル基により置換されて
   いることができるグアニジノアルキル、アルコキシカル
   ボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカル
   ボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキルならびに場合によ
   り置換されていることができるアリール、アリールアル
   キル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示
   し、但し基Ｒ¹及びＲ⁴の１つがメチル基以外の基を示す
   場合、基Ｒ⁶は上記の意味の他にさらに水素又は直鎖状
   もしくは分枝鎖状Ｃ_1-9−アルキルを示すことができ
   る］で示される１２の環原子を有する新規環状デプシペ
   プチド。
4. 【請求項４】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、基Ｒ¹〜Ｒ⁶は請求項３に記載の意味を有する］
   で示される開鎖状テトラデプシペプチドを希釈剤の存在
   下且つカップリング剤の存在下において環化反応に付す
   ことを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ） 【化４】 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は上記の意味を有する］で示される１
   ２の環原子を有する新規環状デプシペプチドの製造法。