JP4163746B2 - 内部寄生虫を駆除するためのジオキソモルホリンの使用、新規ジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、内部寄生虫を駆除するためのジオキソモルホリンの使用、新規ジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法に関する。
ある種のジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法は、既に知られている（例えば、Liebigs Ann. Chem. 1952 (1982), Makromol. Chem., Rapid Commun., 6 (1985), 607; Tetrahedron, 37 (1981), 2797; ＷＯ 9403441A1；参照）が、内部寄生虫に対するこれらの化合物の使用に関するデータについては、何ら開示されていない。
本発明は、
１．医薬および動物薬において、内部寄生虫を駆除するための式（Ｉ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、場合により置換されてもよいスピロ環式基を表し、
Ｒ3は、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合される原子と一緒になって、場合により置換されてもよい５または６員環を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、場合により置換されてもよいスピロ環式基を表す］
のジオキソモルホリン、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ化合物の使用に関する。
好ましくは、式（Ｉ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、スピロ環式基を表し、
Ｒ3は、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合される原子と一緒になって、場合により置換されてもよい５または６員環を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、スピロ環式基を表す］
のジオキソモルホリンならびにそれらの光学異性体およびラセミ化合物は、医薬および動物薬において、内部寄生虫を駆除するために使用される。
さらにまた、本発明は、
２．式（Ｉ）
［式中、Ｒ1は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、スピロ環式基を表すことができ、
Ｒ3は、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ5は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、スピロ環式基を表すが、
この場合、Ｒ2が、水素、メチル、ベンジルもしくはイソプロピル基を表し、そしてＲ3が、メチルもしくはアルキル−置換されたフェニル基を表し、Ｒ1が、水素以外の基を表すという条件を伴う］
の新規ジオキソモルホリン、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ化合物に関する。
３．２．（上記）による式（Ｉ）
［式中、基Ｒ1〜Ｒ5は、２．において定められた意味をもつ］
の新規ジオキソモルホリンの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
［式中、基Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の開鎖デプシペプチドを、希釈剤の存在下およびカップリング剤の存在下で環化させるか、あるいは
ｂ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ3は水素を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｘ−Ｒ3 （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ3は、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、Ｘは、Ｉ．ＣｌもしくはＢｒを表す］
の化合物と、希釈剤および塩基の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。
４．式（ＩＩ）
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、２．で定められた意味をもつ］
の開鎖デプシペプチド。
５．式（ＩＩ）
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、先に（２．で）定められた意味をもつ］
の開鎖デプシペプチドの製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、希釈剤およびプロトン酸の存在下で加水分解させるか、あるいは
ｂ）式（Ｖ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−ＣＯ2 tＢｕ）を表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、希釈剤およびプロトン酸の存在下で加水分解させる、ことを特徴とする方法。
６．式（ＩＶ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］の化合物。
７．式（ＩＶ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩ）
［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｂはベンジルであり、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、希釈剤および触媒の存在下で水素化分解させる、ことを特徴とする方法。
８．式（Ｖ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物。
９．式（Ｖ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物の製造方法であって、
アルカリ金属塩、好ましくはセシウム塩型の式（ＶＩＩ）
［式中、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ1〜Ｒ3は、前記意味をもつ］
の化合物および式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｘは、ＣｌもしくはＢｒであり、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］
のα−ハロゲノカルボン酸を、希釈剤の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。
１０．式（ＶＩ）
［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｂはベンジルを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物。
１１．式（ＶＩ）
［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｂはベンジルであり、そしてＲ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物の製造方法であって、
アルカリ金属塩、好ましくはセシウム塩型の式（ＩＸ）
［式中、Ｂは、ベンジルを表し、Ｒ1〜Ｒ3は、前記意味をもつ］
の化合物および式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｘは、ＣｌもしくはＢｒを表し、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］
のα−ハロゲノカルボン酸を、希釈剤の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。
Ｒ5がベンジルを表す場合には、フェニル環は、通常の置換反応によって誘導できる。
次に述べるニトロ化は、そのような置換反応の例として挙げられてもよい。
次の式では、置換基Ｒ1〜Ｒ4は、１．において（先に）定められた意味をもつ。
ニトロ基（Ｉ）は、還元されて一または二アミノ置換されたフェニル誘導体を生成することができる。これらは、第２の反応、例えば、
においてアシル化またはアルキル化できる。
式（Ｉ）のジオキソモルホリンならびにそれらの酸付加塩および金属塩複合体は、非常に良好な殺内部寄生虫作用、特に、駆虫作用を有し、そして好ましくは、動物薬の分野で使用することができる。驚くべきことに、本発明による物質は、同様の活性をもつ構造上類似の既知化合物よりも、病害寄生虫を駆除することにおいて有意に良好な活性を示す。
一般式において、それ自体についてまたは基の成分として場合により置換されたアルキルは、好ましくは１〜９個、特に１〜５個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキルを示す。場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、およびｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、それ自体についてまたは基の成分として場合により置換されたアルケニルは、好ましくは２〜２０個、特に２〜１８個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルケニルを示す。場合により置換されたエテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イルおよびブテン−３−イルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたシクロアルキルは、好ましくは３〜１０個、特に３，５または６個の炭素原子をもつ単、二または三環式シクロアルキルを示す。場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，２］オクチルおよびアダマンチルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたアルコキシは、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルコキシを示す。場合により置換されたメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロポキシ、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブトキシが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたアルキルチオは、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキルチオを示す。場合により置換されたメチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびｉ−プロピルチオ、そしてｎ−，ｏ−およびｔ−ブチルチオが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、ハロゲノアルキルは、１〜４個、特に１または２個の炭素原子、そしてハロゲン原子が、好ましくは、フッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素によって表される好ましくは１〜９個、特に１〜５個の同一または異なるハロゲン原子を含有する。トリフルオロメチル、クロロ−ジ−フルオロメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチルが、例として挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたアリールは、好ましくは、場合により置換されたフェニルもしくはナフチル、特にフェニルを示す。
一般式において、場合により置換されたアリールアルキルは、アリール部分および／またはアルキル部分において場合により置換され、そしてアリール部分（好ましくはフェニルもしくはナフチル、特にフェニル）に好ましくは６または１０個、特に８個の炭素原子をもち、そして直鎖または分枝鎖でありうるアルキル部分に好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアリールアルキルを示す。場合により置換されたベンジルおよびフェニルエチルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、それ自体についてまたは基の成分として、場合により置換されたヘテロアリールは、好ましくは１〜３個、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子をもつ５〜７員環を示す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄もしくは窒素によって表される。場合により置換されたフリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，３，４−、１，２，４−および１，２，５−オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、イソピロリル、ピリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニル、１，２，４−、１，３，２−、１，３，６−および１，２，６−オキサジニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−ジアゼピニルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式の場合により置換された基は、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個、特に１または２個の同一または異なる置換基を担持してもよい。例として、そして好適なものとして挙げることができる置換基は、次のものである：
好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブチル；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブチルオキシ；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびｉ−プロピルチオ、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブチルチオ；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子、ならびに同一または異なり、そして好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、特にフッ素である好ましくは１〜５個、特に１〜３個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキル、例えばジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素、塩素および臭素；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル基当たり好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつモノアルキル−およびジアルキルアミノ、例えばメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ｎ−およびｉ−プロピルアミノ、そしてメチル−ｎ−ブチルアミノ；アシル部分においてハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオによって置換されうるＣ1-4−アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノのようなアシル化アミノ；カルボキシルのようなアシル基；好ましくは２〜４個、特に２または３個の炭素原子をもつカルボアルコキシ、例えばカルボメトキシおよびカルボエトキシ；１〜４個、特に１〜２個の炭素原子をもつアルキルスルフィニル、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルフィニル、例えばトリフルオロメチルスルフィニル；スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルおよびエチルスルホニル；１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルホニル、例えばトリフルオロメチルスルホニルおよびペルフルオロ−ｔ，ｎ，ｓ−ブチルスルホニル；好ましくは６または１０個のアリール炭素原子をもつアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；前記置換基の１個を、次々に、担持してもよいアシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ、そしてホルムイミノ基
式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、
Ｒ3が、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロフルオロエチル、またはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイルエチル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−ジアルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特に９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピルもしくは９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチル、場合により、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、特にメトキシもしくはＣ1−Ｃ4−アルキル、特にメチルからなるシリーズよりの基によって置換されてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、水素、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイルエチル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−ジアルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、特にビニル、アリルもしくはブテニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチル、場合により、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、スルホニル（ＳＯ3Ｈ）、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ、さらに前記置換基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシ、またはＣ1−Ｃ4−アルキル、特にメチルの１つによってアシル部分において置換されてもよいアシル化アミノ、例えばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノからなるシリーズからの基によって置換されてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチルもしくはピリジルメチルである化合物、
ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ化合物である。
式（Ｉ）の特に好適な化合物は、式中、
Ｒ3が、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、あるいは場合により、先に述べた基からの１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、水素、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−ジアルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、特にビニル、アリルもしくはブテニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチル、場合により、先に述べた基からの１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよいフェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルもしくはチエニルメチルである化合物、
ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ化合物である。
式（Ｉ）の著しく好適な化合物は、式中、
Ｒ3が、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチルもしくはｓｅｃ−オクチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、水素、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチルもしくはｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、特にビニルもしくはアリル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、場合により、先に述べた基からの１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルもしくはチエニルメチルである化合物、
ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物は、光学的活性な立体異性型またはラセミ混合物型で存在することができ、そして使用することができる。好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物の光学的活性な立体異性型が使用される。
基Ｒ1〜Ｒ5が次の意味をもつ一般式（Ｉ）の次の化合物が、特に挙げられる：
この表および次の表において、各場合、
Ｂｕは、ブチルを表し、
Ｍｅは、メチルを表し、
Ｂｎは、ベンジルを表し、
Ｐｒは、プロピルを表し、
Ｐｈは、フェニルを表す。
一般式（Ｉ）の新規化合物について、置換基が前記好適な定義をもつものは、好適であり、そして特に好適である。
一般式（Ｉ）の化合物は、ある場合（前記を参照）に既知であるか、またはそれらは、前記方法によって得ることができる。
式（Ｉ）の新規化合物は、U.Schmidtらによって大環状ペプチドアルカロイドについて使用された方法によって調製することができる（例えば、U.Schmidt et al. in Synthesis (1991) pages 294-300 [didemnin A, B and C]; Angew. Chem. 96 (1984) pages 723-724 [dolastatin 3]; Angew. Chem. 102 (1990) pages 562-563 [fenestin A]; Angew. Chem. 97 (1985) pages 606-607 [ulicyclamide]; J. Org. Chem. 47 (1982) pages 3261-3264、参照）。
一般式（Ｉ）の新規化合物は、ポイント３において先に述べた方法によって調製することができる。
もし、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸が、新規ジオキソモルホリン（Ｉ）の調製のための方法３において、式（ＩＩ）の化合物として使用される場合は、その方法は、次の式によって表すことができる：
式（ＩＩ）は、方法３を実施するための出発物質として必要な開鎖ジデプシペプチドの一般的定義を提供する。この式において、Ｒ1〜Ｒ5は、好ましくは、本発明による式（Ｉ）の物質の説明と関連して、既に、これらの置換基について好適であると記述されたそれらの基を表す。
出発材料として使用された式（ＩＩ）のジデプシペプチドは、新規である。それらの調製は、以下において記述される。
基Ｒ1〜Ｒ5が次の意味をもつ一般式（ＩＩ）の次の化合物が、特定のものとして挙げられてもよい：
方法３ａにおいて、テトラデプシペプチドは、希釈剤および適切なカップリング剤の存在下で環化される。
適切なカップリング剤は、アミン結合を連結するのに適切であるすべての化合物である（例えば: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume 15/2; Bodenzky et al., Peptide Synthesis 2nd ed., Wiley and Sons, New York 1976、参照）。
好ましくは、次の方法が可能である：ペンタフルオロフェノール（ＰｆＰ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）とカップリングする活性エステル法、およびホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）−ヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホニウム酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）とカップリングするか、あるいはホスホン酸エステル試薬、例えばシアノホスホニウム酸ジエチルエステル（ＤＥＰＣ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）とカップリングする混合無水物法。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホニウム酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を用いるカップリングが、特に好適である。
反応は、温度０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、特に好ましくは室温で実施される。
可能な希釈剤は、すべての不活性有機溶媒である。これらは、特に脂肪族および芳香族の、場合によりハロゲン化された炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、さらにまた、エーテル類、例えばジエチルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、そしてさらにケトン類、例えばアセトン、およびメチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトン、そしてまたエステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、そしてさらにまたニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびグルタロジニトリル、そしてさらにアミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドを包含する。
環化は、塩基の存在下で実施される。
可能な塩基は、無機または有機塩基である。挙げることができる塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸塩類、重炭酸塩類およびアルコラート類、そしてさらにまた特に第４級アミン類のようなアミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン類、Ｎ−エチルピロリジン、ジアザビシクロ−（４，３，０）−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ−（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ），ジアザビシクロ（３，２，０）ノネン（ＤＢＮ）およびエチル−ジイソプロピルアミンである。
式（ＩＩ）の化合物および塩基は、互いに１：１〜１：２の比で使用される。ほぼ等モル比が好適である。
反応が実施された後、希釈剤が溜去され、そして式（Ｉ）の化合物が、常法において、例えばクロマトグラフィーによって精製される。
出発物質として使用される式（ＩＩ）のジデプシペプチドは、例えば、B. F. Gisin (Helv. Chim. Acta 56 (1973) page 1476)によるエステル化法を利用するH. G. LerchenおよびH. Kurz (Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) pages 5257-5260; 28 (17) (1987) pages 1873-1876)によって記述されたようなそれ自体既知である方法によって調製できる。
出発物質として使用されるアミノ酸および２−ハロゲノ−カルボン酸誘導体は、ある場合には既知である（例えば、Ｎ−メチル−アミノ酸：R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) page 1346; J. R. McDermott et al. Can. J. Chem. 51 (1973) page 1915; H, Wurziger et al., Kontakte (merck, Darmstadt) 3 (1987) page 8; ２−ハロゲノカルボン酸誘導体：S. M. Birnbaum et al. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) page 6054, C. S. Rondestvedt, Jr. et al. Org. Reactions 11 (1960) page 189 [Review]、参照）か、または本明細書記載の方法によって得ることができる。
式（ＩＩ）の開鎖ジデプシペプチドは、次の連続する段階を含む方法によって得ることができる：
ａ）方法９および１１による式（Ｖ）および（ＶＩ）のジデプシペプチドの合成：
この場合、Ｂは、例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基のようなＮ−末端保護基を表し、またＤは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、そしてＡは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ基のようなＣ−末端保護基を表す。
式（ＶＩ）では、例えば、これは次の式に対応する：
また、本発明による式（Ｖ）および（ＶＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物の調製は、場合により、常法、例えば結晶化、カラムクロマトグラフィーまたはＣｒａｉｇ分配によるジアステレオマーの分割を通して実施されてもよい。最適な方法は、場合に応じて決定されねばならず、そして時には、また個々の方法の組み合わせを用いることも得策である。
この段階の最後では、式（ＶＩ）の化合物からＮ−末端保護基の除去が、式（ＩＶ）の誘導体の調製のために、本質的に既知の方法、例えば接触水素化によって実施できる。Ｃ−末端保護基は、式（ＩＩ）の化合物の調製のための本質的に既知の方法において、式（ＩＶ）の誘導体から除去できる。
また、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の誘導体からＮ−およびＣ−末端保護基の同時除去によって得ることができる。
特に好ましくは、方法７における水素化分解によるＮ−末端保護基の除去は、通常の水素化触媒、例えばラネーニッケル、パラジウムおよび白金の存在下、水素のような水素化剤を用いて実施される。
好ましくは、その方法は、希釈剤を用いて実施される。ここでの可能な希釈剤は、実際上すべての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、脂肪族および芳香族の場合によりハロゲン化された炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、エーテル類、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、エステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミド；そしてさらにまた、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノールおよびｔｅｒｔ−ペンタノール、およびまた水を包含する。
反応温度は、本発明による方法における実質的範囲内で変えることができる。反応は、一般に、温度−２０℃〜＋２００℃、好ましくは温度０℃〜１２０℃で実施される。
その方法は、一般に、常圧下で実施される。しかしながら、また、加圧下、一般に１０〜１００ｂａｒで方法を実施することも可能である。
好ましくは、方法５ａ）および５ｂ）における加水分解によるＣ−末端保護基の除去は、希釈剤を用いて実施される。
ここでの可能な希釈剤は、実際上すべての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、脂肪族および芳香族の場合によりハロゲン化された炭化水素類、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、エーテル類、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、ケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドを包含する。
反応は、無機または有機プロトン酸の存在下で実施される。挙げることができるこれらの例は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸およびギ酸である。
反応は、常圧下または加圧下で、温度−２０℃〜＋５０℃、好ましくは温度−１０℃〜＋２０℃で実施される。好ましくは、反応は、常圧下で実施される。
方法３ｂを実施するための出発物質として必要なジオキソモルホリンは、既知である（例えば、ＷＯ 940 3441 A1; Tetrahedron Letters 1983, 24, 1921; Liebigs An. Chem. 1982, 1952; Biological and Biomechanical Performance of Biomaterials, 1986, 245, Editors P. Christel, A.J.C. Lee）。
新規な式（Ｉ）の化合物は、N.L. BenoitonらによるＮ−メチルアミノ酸のために使用された方法によって調製することができる（CAN. J. Chem., 1977, 55, 906; CAN. J. Chem., 1973, 51, 1915）。
可能なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキル、特に、ヨウ化アルキルおよび臭化アルキルである。
反応は、温度０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、特に好ましくは室温で実施される。
可能な希釈剤は、すべての不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族および芳香族の場合によりハロゲン化された炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、さらにまたエーテル類、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、さらにまたケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトン、そしてさらにエステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、さらにまたニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびグルタロジニトリル、そしてさらにアミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドを包含する。
アルキル化は、塩基の存在下で実施される。
可能な塩基は、無機および有機塩基である。挙げることができる塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸塩類、重炭酸塩類およびアルコラート類、そしてさらにまた特に第４級アミン類のようなアミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン類、Ｎ−エチルピロリジン、ジアザビシクロ−（４，３，０）−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ−（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ），ジアザビシクロ（３，２，０）ノネン（ＤＢＮ）およびエチル−ジイソプロピルアミン、ＮａＨ、有機金属塩基類、例えばnブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムテトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）である。
式（ＩＩ）の化合物および塩基は、互いに１：１〜５：１の比で使用される。
反応が実施された後、希釈剤が溜去され、そして式（Ｉ）の化合物が、常法において、例えばクロマトグラフィーによって精製される。
活性化合物は、ヒトにおいて、そして生産、繁殖、動物園、実験室における動物飼育および動物繁殖、そして実験動物および愛玩動物において遭遇される病原性内部寄生虫の駆除のために適切であり、そして寄生虫の住み着いた動物に対して低い毒性をもつ。それらは、害虫の発生の全ての段階でも、または個々の段階に対しても、そして耐性および正常な感受性の種に対しても活性がある。病原性の内部寄生虫を駆除することによって、病気、弊死及び減産（例えば、肉、乳、毛、皮、卵、蜜などの生産）が低下せられ、その結果、一層経済的な簡易な動物飼育が、活性化合物を使用することによって可能になる。病原性内部寄生虫は、特に次に示す条虫類、吸虫類、線虫類および鉤頭虫類を包含する：
擬葉類（Ｐａｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）目からは、例えば、ジフィロボトリウム種（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．），スピロメトラ種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐｐ．），シストセファルス種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．），リグラ種（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボトリヂウム種（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．），ジプロゴノポラス種（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｓｐｐ．）。
環葉類（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）目からは，例えば、メソセストイデス種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），アノプロセファラ種（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．），パラノプロセファラ種（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．），モニエジア種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．），ティサノソマ種（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），ティサニエジア種（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．），アビテリナ種（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．），スチレシア種（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．），シットタエニア種（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．），アンディラ種（Ａｎｄｙｒａ ｓｐｐ．），ベルチエラ種（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．），タエニア種（Ｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．），エチノコッカス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．），ヒダチゲラ種（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ．），ダバイネア種（Ｄａｖａｉｎｅａ ｓｐｐ．），ライリエチナ種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓｐｐ．），ヒメノレピス種（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．），エチノレピス種（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．），エチノコチレ種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．），ジオルキス種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），ジピリジウム種（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．），ジョイウキシエラ種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．），ジプロピリヂウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）。
単生類（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）亜綱からは、例えば、ジロダクチルス種（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ダクチロジラス種（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．），ポリストマ種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）。
二生類（Ｄｉｇｅｎｅａ）亜綱からは、例えば、ヂプロストマム種（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），ポストヂプロストマム種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），シストソマ種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），トリコビルハルジア種（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），オルニトビルハルジア種（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），アウストロビルハルジア種（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），ジガントビルハルジア種（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），ロイコクロリジウム種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．），ブラキライマ種（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓｐｐ．），エチノストマ種（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），エチノパリフィウム種（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓｐｐ．），エチノカスマス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．），ヒポデラエウム種（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ ｓｐｐ．），ファシオーラ種（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．），ファシオリデス種（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．），ファシオロプシス種（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．），シクロコエルム種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．），チフロコエルム種（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．），パラムフィストマム種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），カリコホロン種（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．），コチロホロン種（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．），ジガントコチル種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．），フィスコデリウス種（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．），ガストロチラクス種（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ ｓｐｐ．），ノトコチルス種（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．），カタトロピス種（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．），プラジオルキス種（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），プロストゴニマス種（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．），ヂクロコエリウム種（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．），オイリトレマ種（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．），トログロトレマ種（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ ｓｐｐ．），パラゴニムス種（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．），コリリクルム種（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ ｓｐｐ．），ナノフィエタス種（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．），オピストルキス種（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），クロノルキス種（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），メトルキス種（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），ヘテロフィエス種（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐｐ．），メタゴニムス種（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）。
有針類（Ｅｎｏｐｌｉｄａ）目からは、例えば、トリキュリス種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．），カピラリア種（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．），トリコモソイデス種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），トリキネラ種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）。
桿線虫類（Ｒｈａｂｄｉｔｉｄａ）目からは、例えば、ミクロネマ種（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ストロンジロイデス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）。
円虫類（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）目からは、例えば、ストロンジルス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），トリオドントホラス種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．），エソファゴドンタス種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ ｓｐｐ．），トリコネマ種（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ジアロセファルス種（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．），シリンドロファリンクス種（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐｐ．），ポテリオストマム種（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），シクロコセルカス種（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓ ｓｐｐ．），シリコステファナス種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）、エソファゴストマム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），チャベルチア種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．），ステファヌラス種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．），アンシロストマ種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），アンシナリア種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．），ブノストマム種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），グロボセファルス種（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．），シンガムス種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．），シアトストマ種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），メタストロンジルス種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ジクチオカウルス種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．），ムエレリウス種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．），プロトストロンジルス種（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ネオストロンジルス種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），シストカウルス種（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．），ニウモストロンジルス種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），スピコカウルス種（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．），エラホストロンジルス種（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），パレラホストロンジルス種（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），クレノソマ種（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），パラクレノソマ種（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），アンジオストロンジルス種（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），エルロストロンジルス種（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），フィラロイデス種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），パラフィラロイデス種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），トリコストロンジルス種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ハエモンカス種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．），オステルタジア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．），マルシャラジア種（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．），クーペリア種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．），ネマトジラス種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．），ヒオストロンジルス種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），オベリスコイデス種（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），アミドストマム種（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），オルラヌス種（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）。
蟯虫類（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）目からは、例えば、オキシウリス種（Ｏｘｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．），エンテロビウス種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．），パサルラス種（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．），シファシア種（Ｓｙｐｈａｃｉａ ｓｐｐ．），アスピクルリス種（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．），ヘテラキス種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）。
回虫類（Ａｓｃａｒｉｄｉｄａ）目からは、例えば、アスカリス種（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキサスカリス種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキソカラ種（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、パラスカリス種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、アニサキス種（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｓｐｐ．）、アスカリヂア種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）。
旋尾線虫類（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）目からは、例えば、グナトストマ種（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），フィサロプテラ種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ ｓｐｐ．），テラジア種（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．），ゴンジロネマ種（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ハブロネマ種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），パラボネマ種（Ｐａｒａｂｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ドラスキア種（Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐｐ．），ドラカンクルス種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｓｐｐ．）。
糸状虫類（Ｆｉｌａｒｉｉｄａ）目からは、例えば、ステファノフィラリア種（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．），パラフィラリア種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．），セタリア種（Ｓｅｔａｒｉａ ｓｐｐ．），ロア種（Ｌｏａ ｓｐｐ．），ジロフィラリア種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．），リトモソイデス種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），ブルジア種（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．），ブケレリア種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．），オンコセルカ種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）。
鉤頭虫類（Ｇｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）目からは、例えば、フィリコリス種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．），モニリホルミス種（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．），マクラカントリンカス種（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．），プロテノルキス種（Ｐｒｏｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）。
生産用家畜および繁殖用動物は、哺乳動物類、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、黄シカおよびトナカイ、毛皮用動物類、例えばミンク、チンチラおよびアライグマ、鳥類、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウおよびアヒル、淡水魚および海水魚類、例えばマス、コイおよびウナギ、爬虫類、および昆虫類、例えばミツバチおよびカイコを包含する。
実験室用動物および実験動物類は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコを包含する。
ペット類は、イヌおよびネコを包含する。
化合物は、予防的ならびに治療的の両方で使用できる。
活性化合物は、直接にも、または適切な製剤の形において、腸内に、非経口的に、皮膚に、鼻内に、また生息場所を処理することによるか、または活性化合物を含有する成型品、例えば、帯、板、テープ、首輪、イアー・タグ、足バンドまたはマーキング用具のような力を借りて使用される。
活性化合物の腸内投与は、例えば、経口投与のための散剤、錠剤、カプセル剤、ペースト剤、粒剤、液剤、懸濁剤および乳剤、大型丸薬、薬物添加飼料または飲水の形で経口的に実施される。皮膚への投与は、例えば、浸漬、噴霧、または振りかけおよび塗り付けの形で実施される。非経口投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内または腹腔内）の形で、または移植によって実施される。
適切な製剤は、次のものを包含する：
液剤、例えば注射用液剤、経口液剤、希釈後経口投与される濃厚液剤、皮膚上または体腔内使用のための液剤、振りかけ製剤、ゲル剤；
経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固形製剤；
活性化合物が、軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳液基剤に加工されている製剤；
固形製剤、例えば散剤、プレミックス剤もしくは濃厚剤、粒剤、ペレット剤、錠剤、大型丸薬またはカプセル剤；エアゾール剤および吸入剤、および活性化合物含有の成型品。
注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与される。
注射用液剤は、活性化合物を適切な溶媒に溶解し、そして何らかの添加物、例えば可溶化剤、酸、塩基、バッファー塩類、抗酸化剤および保存剤を添加することによって調製される。液剤は滅菌濾過され、そして容器中に注入される。
挙げることができる溶媒は、水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、およびこれらの混合液のような生理的に許容しうる溶媒である。
好適ならば、また、活性化合物は、注射に適する生理的に許容しうる植物性または合成オイル中に溶解されてもよい。
挙げることができる可溶化剤は、主たる溶媒において活性化合物の溶解を高めたり、または活性化合物の沈殿生成を防ぐ溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化されたひまし油およびポリオキシエチル化されたソルビタンエステルである。
保存剤は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびｎ−ブタノールである。
経口液剤は、直接使用される。濃厚液剤は、始めに使用濃度に希釈された後、経口的に使用される。経口液剤と濃厚液剤は、注射用液剤の場合には前述したように調製されるが、無菌操作は、無しで済ますことができる。
皮膚に使用する液剤は、滴下、塗布、擦り込み、振りかけまたは噴霧して適用される。これらの液剤は、注射用液剤について前述したように調製される。
調製の際に増粘剤を添加することが、得策であるかもしれない。増粘剤は、無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらの共重合体、アクリレートおよびメタアクリレートである。
ゲル剤は、皮膚に適用されるか塗布され、または体腔内に導入される。ゲル剤は、軟膏様の堅さをもつ透明な組成物が形成されるような量の増粘剤を、注射用溶媒について前述したように調製された液剤に添加することによって調製される。使用される増粘剤は、上記の増粘剤である。
振りかけ用（ｐｏｕｒ−ｏｎ）製剤は、皮膚の限られた部位の上に流したり、散布されて、活性化合物が、皮膚に浸透し、全身的に作用する。
振りかけ用製剤は、皮膚に寛容な適切な溶媒や溶媒混合液中に、活性化合物を溶解、懸濁または乳化することによって調製される。好適ならば、着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤および粘着剤のようなその他の補助剤が添加される。
挙げることができる溶媒は、水、アルカノール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノールおよびフェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルおよび安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールアルキルエーテル、ケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチルケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物性または合成オイル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキンランである。
染料は、動物への使用が承認されており、そして溶解または懸濁することができる全ての染料である。
吸収促進物質は、例えば、ＤＭＳＯ、展布性オイル、例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコンオイル、脂肪酸エステル、トリグリセリドもしくは高級アルコールである。
抗酸化剤は、亜硫酸塩、またはメタ亜硫酸水素カリウムのようなメタ亜硫酸水素塩、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびトコフェロールである。
光安定剤は、例えば、ノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌ ａｃｉｄ）である。
粘着剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、天然高分子物質、例えばアルギン酸塩およびゼラチンである。
乳剤は、経口的、経皮的もしくは注射剤として使用できる。
乳剤は、油中水型もしくは水中油型のいずれかである。
それらは、活性化合物を疎水性または親水性相のいずれかに溶解し、そしてこの相を他相の溶媒と一緒に、適切な乳化剤と、必要に応じて、染料、吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤、光安定剤および増粘物質のようなさらなる補助剤の助けによりホモジナイズすることによって調製される。
挙げることができる疎水性相（油類）は、パラフィン油、シリコン油、天然に存在する植物油類、例えばゴマ油、アーモンド油およびひまし油、および合成トリグリセリド類、例えばカプリル酸／カプリン酸ジグリセリド、鎖長Ｃ8-12の植物性脂肪酸もしくは他の特別に選ばれた天然に存在する脂肪酸とのトリグリセリド混合物、またヒドロキシ基を含有してもよい飽和または不飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、およびＣ8／Ｃ10脂肪酸のモノ−とジグリセリドである。
脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、鎖長Ｃ16〜Ｃ18の飽和高級アルコールと中級鎖長をもつ分枝脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ12〜Ｃ18の飽和高級アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、合成のカモ尾臀部脂肪のようなワックス状脂肪酸エステル類、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物、等々。
高級アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチル−ドデカノール、セチルステアリルアルコールおよびオレイルアルコール。
脂肪酸類、例えばオレイン酸、およびそれらの混合物。
挙げることができる親水性相は、水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトール、およびそれらの混合物である。
挙げることができる乳化剤は、非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチル化されたひまし油、ポリオキシエチル化されたソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチルおよびアルキルフェノールポリグリコールエーテル類；
両性電解質界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ジナトリウムもしくはレシチン；
陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、硫酸−高級アルコールエーテル、およびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテル−オルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩である。
挙げることができるさらなる補助剤は、粘度を増大し、そして乳濁液を安定化する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびその他のセルロースおよび澱粉誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状ケイ酸、または上記物質の混合物である。
懸濁剤は、経口的、経皮的または注射剤として使用できる。それらは、キャリヤー液中に活性化合物を、必要ならば、さらなる補助剤、例えば湿潤剤、染料、吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤および光安定剤を添加して懸濁することによって調製される。
挙げることができるキャリヤー液は、全ての均質な溶媒および溶媒混合液である。
挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に示した界面活性剤である。
挙げることができるさらなる補助剤は、上記のものである。
半固形製剤は、経口的または経皮的に投与できる。それらは、前述した懸濁剤や乳濁剤とは、それらの粘度がより高いことのみで異なる。
固形製剤を調製するために、活性化合物は、適切なキャリヤー物質と、もし必要ならば、補助剤を添加して混合され、そして混合物が、所望の形状に製剤化される。
挙げることができるキャリヤー物質は、全ての生理的に許容しうる固体の不活性物質である。無機および有機物質が、それだけで使用される。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、アルミナ、沈殿性またはコロイド性二酸化ケイ素およびリン酸塩である。
有機物質は、例えば、糖類、セルロース、食物および飼料、例えば粉乳、動物性粉末、穀物粉末および粗挽き穀物、および澱粉である。
補助剤は、既に先に述べた保存剤、抗酸化剤および染料である。
その他の適切な補助剤は、潤滑剤および滑り剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクおよびベントナイト、崩解剤、例えば澱粉または架橋ポリビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンもしくは直鎖ポリビニルピロリドン、そして微結晶セルロースのような乾燥結合剤である。
また、該活性化合物は、製剤において、相乗物質、または病原性内部寄生虫に対して作用する他の活性化合物との混合物として存在することもできる。そのような活性化合物は、例えば、Ｌ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、プラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルである。
そのまま使用される製剤は、重量で濃度１０ｐｐｍ〜２０％、好ましくは０．１〜１０％の活性化合物を含有する。
使用前に希釈される製剤は、重量で濃度０．５〜９０％、好ましくは５〜５０％の活性化合物を含有する。
一般に、有効な成績を達成するために、１日に体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇ量の活性化合物を投与するのが得策であることが分かっている。
（実施例Ａ）
イン・ビボでの線虫類試験
ヘモンカス・コントルタス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）／ヒツジ
ヘモンカス・コントルタスによって実験的に感染されたヒツジを、寄生虫の明白前期間の終了後に治療した。活性化合物を、純活性化合物として経口的および／または静脈内に投与した。
有効性の程度は、治療前後に、糞とともに排出された虫の卵を定量的に数えることによって測定される。
治療後の卵排出の完全停止は、虫が駆除されたか、または、もはやいかなる卵をも産めないほど重い損傷を受けていることを意味する（有効用量）。
試験された活性化合物および活性のある投与量（有効用量）が、次の表から分かる。
調製実施例
１．方法３ａによる式（Ｉ）の化合物の調製指針
ＢＯＰ−Ｃｌ（８．７６ｍｍｏｌ）を、温度０℃において、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中化合物（ＩＩ）（７．３６ｍｍｏｌ）および
塩基（２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、その混合液を、２４時間室温で撹拌した。この後、同量のＢＯＰ−Ｃｌと塩基を添加し、そして混合液を、さらに２４時間撹拌した。ＤＭＦを、ロータリーエバポレーターによって真空蒸発させ、そしてその残渣に、塩化メチレンを添加した。その溶液を、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、溶出液シクロヘキサン−酢酸エチル５：１を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。置換基が、次の意味をもつ式（Ｉ）の化合物を得た：
２．方法３ｂによる式（Ｉ）の化合物の一般的調製指針
ＮａＨ（３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中化合物（Ｉ）（Ｒ3＝Ｈ，１０ｍｍｏｌ）および（ＩＩＩ）（８０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、続いて、その混合液を、２４時間室温で撹拌した。その溶液を、５％濃度のクエン酸水溶液で酸性にして、塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。その粗生成物を、溶出液シクロヘキサン−酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。置換基が、次の意味をもつ式（Ｉ）の化合物を得た：
３．方法５ａによる式（ＩＩ）の化合物の調製指針
ＨＣｌガスを、０℃で１．５時間、塩化メチレン（４０ｍｌ）中式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｍｍｏｌ）溶液中に通気した。次に、その混合液を、室温まで暖め、続いて、１２時間撹拌した。溶液を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥添加した。残渣を、水に溶解し、溶液を、水５ｍｌ中塩基性イオン交換体（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下し、そして混合液を３時間撹拌し、濾過、濃縮した。高真空下で乾燥後、生成物を、さらに精製することなく反応させた。
これらの指針に従って、置換基が次の意味をもつ式（ＩＩ）の化合物を得た：
４．方法５ｂによる式（ＩＩ）の化合物の調製指針
ＨＣｌガスを、０℃で１．５時間、塩化メチレン（４０ｍｌ）中式（Ｖ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｍｍｏｌ）溶液中に通気した。次に、その混合液を、室温まで暖め、続いて、１２時間撹拌した。溶液を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥添加した。残渣を、水に溶解し、溶液を、水５ｍｌ中塩基性イオン交換体（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下し、そして混合液を３時間撹拌し、濾過、濃縮した。高真空下で乾燥後、生成物を、さらに精製することなく反応させた。
これらの指針に従って、置換基が次の意味をもつ式（ＩＩ）の化合物を得た：
５．方法７による式（ＩＶ）の化合物の調製指針
ジオキサン（５０ｍｌ）中式（ＶＩ）の化合物（９．５０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％Ｐｄ；６００ｍｇ）の存在下で、水素の吸収が終わるまで（焼く２時間）水素化した。触媒を濾別した後、化合物（ＶＩＩ）を、事実上、定量的収量で得て、付加的な精製をすることなくさらに反応させた。
これらの指針に従って、置換基が次の意味をもつ式（ＩＶ）の化合物を得た：
６．方法９による式（Ｖ）の化合物の調製方法
エタノール１４００ｍｌおよび水８００ｍｌ中に、式（ＶＩＩ）のアミノ酸（０．４０ｍｏｌ）を溶解し、２０％濃度の炭酸セシウム溶液（３９０ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を、室温で２時間撹拌した。次に、それを濃縮し、残渣を、水（２０００ｍｌ）に溶解し、そして溶液を、凍結乾燥した。このセシウム塩０．４０ｍｏｌを、最初に、ジメチルホルムアミド１０００ｍｌに導入し、式（ＶＩＩＩ）のクロロカルボン酸０．４０ｍｏｌを室温で添加し、そして混合液を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、その残渣を、水（１０００ｍｌ）に注入し、そして混合液を、酢酸エチルで４回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残渣を、付加的な精製なしにさらに反応させた。
置換基が次の意味をもつ式（Ｖ）の化合物を、同様にして得た：
７．方法１１による式（ＶＩ）の化合物の調製指針
エタノール１４００ｍｌおよび水８００ｍｌ中に、式（ＩＸ）のアミノ酸（０．４０ｍｏｌ）を溶解し、２０％濃度の炭酸セシウム溶液（３９０ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を、室温で２時間撹拌した。次に、それを濃縮し、残渣を、水（２０００ｍｌ）に溶解し、そして溶液を凍結乾燥した。このセシウム塩０．４０ｍｏｌを、最初に、ジメチルホルムアミド１０００ｍｌ中に導入し、式（ＶＩＩＩ）のクロロカルボン酸０．４０ｍｏｌを室温で添加し、そして混合液を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、その残渣を、水（１０００ｍｌ）に注入し、そして混合液を、酢酸エチルで４回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残渣を、付加的な精製なしにさらに反応させた。
置換基が次の意味をもつ式（ＶＩ）の化合物を、同様にして得た：
ニトロ化を実施する例
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジニトロフェニル）−メチル−モルホリン−２，５−ジオン
３−イソブチル−４−メチル−６−ベンジル−モルホリン−２，５−ジオン（２．００ｇ，７ｍｍｏｌ）を、氷冷硝酸（２０ｍｌ，９８％濃度）溶液に添加し、続いて、その混合液を、０℃で０．５時間、次に室温で１時間撹拌した。溶液を、氷中に注入し、次いで、塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。その粗生成物を、移動相シクロヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量＝１．２６ｇ、理論量の５６％
置換基が、次の意味をもつ式（Ｉ）の化合物を得た：
フェニル環のニトロ基の還元例
実施例３３
３−イソブチル−４−メチル−６−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオンおよび３−イソブチル−４−メチル−６−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジニトロフェニル）−メチル−モルホリン−２，５−ジオン（０．５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を、出発材料が、薄層クロマトグラフィーによってもはや検出できなくなるまで、Ｐｄ（ＯＨ）2（２０ｍｏｌ％）の存在下、ジオキサン（４０ｍｌ）中で水素化した。触媒を濾別し、そして溶媒を真空濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
総収量＝０．２０ｇ、理論量の４９％、ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）３３６（Ｍ＋Ｈ，１４）
実施例３４
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジアミノフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジニトロフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン（１．２０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を、水素の吸収が、終了するまで、ラネー・ニッケル（３３ｇ）の存在下、メタノール（１１６ｍｌ）および水（１．１６ｍｌ）中で水素化した。触媒を濾別し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで真空蒸発させた。
収量＝０．８４ｇ、理論量の８４％、ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）３０６（Ｍ＋Ｈ，４０）
実施例３５
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジアセトアミドフェニル）メチル−モルホリン−２，４−ジオン
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジアミノフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン（３４）（０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．５０ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２６ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、次いで、反応混合液を、還流下で２４時間加熱した。冷却後、その溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、次いで、希塩酸（２Ｍ，１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を真空で除去した。残渣を、溶出液酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、生成物０．４０ｇ（理論量の６３％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）３９０（Ｍ＋Ｈ，３８）
実施例３６
３−イソブチル−４−メチル−６−［２，４−ビス−（４−クロロベンズアミド）フェニル］メチル−モルホリン−２，５−ジオン
化合物３６を、実施例３５と同様の様式で、３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジアミノフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン（０．５０ｇ）、塩化４−クロロベンゾイル（０．４６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍｌ）から調製した。
収量＝０．４５ｇ、理論量の４５％、
ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）５８２（Ｍ＋Ｈ，１０）。
ある種のジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法は、既に知られている（例えば、Liebigs Ann. Chem. 1952 (1982), Makromol. Chem., Rapid Commun., 6 (1985), 607; Tetrahedron, 37 (1981), 2797; ＷＯ 9403441A1；参照）が、内部寄生虫に対するこれらの化合物の使用に関するデータについては、何ら開示されていない。
本発明は、
１．医薬および動物薬において、内部寄生虫を駆除するための式（Ｉ）
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、場合により置換されてもよいスピロ環式基を表し、
Ｒ3は、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合される原子と一緒になって、場合により置換されてもよい５または６員環を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、場合により置換されてもよいスピロ環式基を表す］
のジオキソモルホリン、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ化合物の使用に関する。
好ましくは、式（Ｉ）
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、スピロ環式基を表し、
Ｒ3は、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合される原子と一緒になって、場合により置換されてもよい５または６員環を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、スピロ環式基を表す］
のジオキソモルホリンならびにそれらの光学異性体およびラセミ化合物は、医薬および動物薬において、内部寄生虫を駆除するために使用される。
さらにまた、本発明は、
２．式（Ｉ）
Ｒ2は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、スピロ環式基を表すことができ、
Ｒ3は、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ5は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、スピロ環式基を表すが、
この場合、Ｒ2が、水素、メチル、ベンジルもしくはイソプロピル基を表し、そしてＲ3が、メチルもしくはアルキル−置換されたフェニル基を表し、Ｒ1が、水素以外の基を表すという条件を伴う］
の新規ジオキソモルホリン、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ化合物に関する。
３．２．（上記）による式（Ｉ）
の新規ジオキソモルホリンの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
の開鎖デプシペプチドを、希釈剤の存在下およびカップリング剤の存在下で環化させるか、あるいは
ｂ）式（Ｉ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｘ−Ｒ3 （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ3は、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、Ｘは、Ｉ．ＣｌもしくはＢｒを表す］
の化合物と、希釈剤および塩基の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。
４．式（ＩＩ）
の開鎖デプシペプチド。
５．式（ＩＩ）
の開鎖デプシペプチドの製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
の化合物を、希釈剤およびプロトン酸の存在下で加水分解させるか、あるいは
ｂ）式（Ｖ）
の化合物を、希釈剤およびプロトン酸の存在下で加水分解させる、ことを特徴とする方法。
６．式（ＩＶ）
７．式（ＩＶ）
式（ＶＩ）
の化合物を、希釈剤および触媒の存在下で水素化分解させる、ことを特徴とする方法。
８．式（Ｖ）
の化合物。
９．式（Ｖ）
の化合物の製造方法であって、
アルカリ金属塩、好ましくはセシウム塩型の式（ＶＩＩ）
の化合物および式（ＶＩＩＩ）
のα−ハロゲノカルボン酸を、希釈剤の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。
１０．式（ＶＩ）
の化合物。
１１．式（ＶＩ）
の化合物の製造方法であって、
アルカリ金属塩、好ましくはセシウム塩型の式（ＩＸ）
の化合物および式（ＶＩＩＩ）
のα−ハロゲノカルボン酸を、希釈剤の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。
Ｒ5がベンジルを表す場合には、フェニル環は、通常の置換反応によって誘導できる。
次に述べるニトロ化は、そのような置換反応の例として挙げられてもよい。
次の式では、置換基Ｒ1〜Ｒ4は、１．において（先に）定められた意味をもつ。
式（Ｉ）のジオキソモルホリンならびにそれらの酸付加塩および金属塩複合体は、非常に良好な殺内部寄生虫作用、特に、駆虫作用を有し、そして好ましくは、動物薬の分野で使用することができる。驚くべきことに、本発明による物質は、同様の活性をもつ構造上類似の既知化合物よりも、病害寄生虫を駆除することにおいて有意に良好な活性を示す。
一般式において、それ自体についてまたは基の成分として場合により置換されたアルキルは、好ましくは１〜９個、特に１〜５個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキルを示す。場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、およびｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、それ自体についてまたは基の成分として場合により置換されたアルケニルは、好ましくは２〜２０個、特に２〜１８個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルケニルを示す。場合により置換されたエテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イルおよびブテン−３−イルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたシクロアルキルは、好ましくは３〜１０個、特に３，５または６個の炭素原子をもつ単、二または三環式シクロアルキルを示す。場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，２］オクチルおよびアダマンチルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたアルコキシは、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルコキシを示す。場合により置換されたメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロポキシ、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブトキシが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたアルキルチオは、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキルチオを示す。場合により置換されたメチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびｉ−プロピルチオ、そしてｎ−，ｏ−およびｔ−ブチルチオが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、ハロゲノアルキルは、１〜４個、特に１または２個の炭素原子、そしてハロゲン原子が、好ましくは、フッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素によって表される好ましくは１〜９個、特に１〜５個の同一または異なるハロゲン原子を含有する。トリフルオロメチル、クロロ−ジ−フルオロメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチルが、例として挙げることができる。
一般式において、場合により置換されたアリールは、好ましくは、場合により置換されたフェニルもしくはナフチル、特にフェニルを示す。
一般式において、場合により置換されたアリールアルキルは、アリール部分および／またはアルキル部分において場合により置換され、そしてアリール部分（好ましくはフェニルもしくはナフチル、特にフェニル）に好ましくは６または１０個、特に８個の炭素原子をもち、そして直鎖または分枝鎖でありうるアルキル部分に好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアリールアルキルを示す。場合により置換されたベンジルおよびフェニルエチルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式において、それ自体についてまたは基の成分として、場合により置換されたヘテロアリールは、好ましくは１〜３個、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子をもつ５〜７員環を示す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄もしくは窒素によって表される。場合により置換されたフリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，３，４−、１，２，４−および１，２，５−オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、イソピロリル、ピリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニル、１，２，４−、１，３，２−、１，３，６−および１，２，６−オキサジニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−ジアゼピニルが、例として、そして好適なものとして挙げることができる。
一般式の場合により置換された基は、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個、特に１または２個の同一または異なる置換基を担持してもよい。例として、そして好適なものとして挙げることができる置換基は、次のものである：
好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブチル；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブチルオキシ；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびｉ−プロピルチオ、そしてｎ−，ｉ−およびｔ−ブチルチオ；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子、ならびに同一または異なり、そして好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、特にフッ素である好ましくは１〜５個、特に１〜３個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキル、例えばジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素、塩素および臭素；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル基当たり好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつモノアルキル−およびジアルキルアミノ、例えばメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ｎ−およびｉ−プロピルアミノ、そしてメチル−ｎ−ブチルアミノ；アシル部分においてハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオによって置換されうるＣ1-4−アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノのようなアシル化アミノ；カルボキシルのようなアシル基；好ましくは２〜４個、特に２または３個の炭素原子をもつカルボアルコキシ、例えばカルボメトキシおよびカルボエトキシ；１〜４個、特に１〜２個の炭素原子をもつアルキルスルフィニル、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルフィニル、例えばトリフルオロメチルスルフィニル；スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）；好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルおよびエチルスルホニル；１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルホニル、例えばトリフルオロメチルスルホニルおよびペルフルオロ−ｔ，ｎ，ｓ−ブチルスルホニル；好ましくは６または１０個のアリール炭素原子をもつアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；前記置換基の１個を、次々に、担持してもよいアシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ、そしてホルムイミノ基
Ｒ3が、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロフルオロエチル、またはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイルエチル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−ジアルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特に９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピルもしくは９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチル、場合により、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、特にメトキシもしくはＣ1−Ｃ4−アルキル、特にメチルからなるシリーズよりの基によって置換されてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、水素、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にカルバモイルメチルもしくはカルバモイルエチル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアミノプロピルもしくはアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−ジアルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、特にビニル、アリルもしくはブテニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチル、場合により、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、ヒドロキシル、スルホニル（ＳＯ3Ｈ）、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ、さらに前記置換基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシ、またはＣ1−Ｃ4−アルキル、特にメチルの１つによってアシル部分において置換されてもよいアシル化アミノ、例えばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノからなるシリーズからの基によって置換されてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチルもしくはピリジルメチルである化合物、
ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ化合物である。
式（Ｉ）の特に好適な化合物は、式中、
Ｒ3が、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルカノイルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にアセトキシメチルもしくは１−アセトキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシメチルもしくは１−メトキシエチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、あるいは場合により、先に述べた基からの１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、水素、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシメチルもしくは１−ベンジルオキシエチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルエチル、Ｃ1−Ｃ4−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にメチルアミノプロピルもしくはメチルアミノブチル、Ｃ1−Ｃ4−ジアルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノプロピルもしくはジメチルアミノブチル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、特にビニル、アリルもしくはブテニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘプチルメチル、場合により、先に述べた基からの１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよいフェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルもしくはチエニルメチルである化合物、
ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ化合物である。
式（Ｉ）の著しく好適な化合物は、式中、
Ｒ3が、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチルもしくはｓｅｃ−オクチル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、水素、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチルもしくはｓｅｃ−オクチル、１−５−ハロゲノ−Ｃ1-4−アルキル、特にトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはクロロフルオロエチル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、特にビニルもしくはアリル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、場合により、先に述べた基からの１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、特にフェニルメチルもしくはチエニルメチルである化合物、
ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物は、光学的活性な立体異性型またはラセミ混合物型で存在することができ、そして使用することができる。好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物の光学的活性な立体異性型が使用される。
基Ｒ1〜Ｒ5が次の意味をもつ一般式（Ｉ）の次の化合物が、特に挙げられる：
Ｂｕは、ブチルを表し、
Ｍｅは、メチルを表し、
Ｂｎは、ベンジルを表し、
Ｐｒは、プロピルを表し、
Ｐｈは、フェニルを表す。
一般式（Ｉ）の新規化合物について、置換基が前記好適な定義をもつものは、好適であり、そして特に好適である。
一般式（Ｉ）の化合物は、ある場合（前記を参照）に既知であるか、またはそれらは、前記方法によって得ることができる。
式（Ｉ）の新規化合物は、U.Schmidtらによって大環状ペプチドアルカロイドについて使用された方法によって調製することができる（例えば、U.Schmidt et al. in Synthesis (1991) pages 294-300 [didemnin A, B and C]; Angew. Chem. 96 (1984) pages 723-724 [dolastatin 3]; Angew. Chem. 102 (1990) pages 562-563 [fenestin A]; Angew. Chem. 97 (1985) pages 606-607 [ulicyclamide]; J. Org. Chem. 47 (1982) pages 3261-3264、参照）。
一般式（Ｉ）の新規化合物は、ポイント３において先に述べた方法によって調製することができる。
もし、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−乳酸が、新規ジオキソモルホリン（Ｉ）の調製のための方法３において、式（ＩＩ）の化合物として使用される場合は、その方法は、次の式によって表すことができる：
出発材料として使用された式（ＩＩ）のジデプシペプチドは、新規である。それらの調製は、以下において記述される。
基Ｒ1〜Ｒ5が次の意味をもつ一般式（ＩＩ）の次の化合物が、特定のものとして挙げられてもよい：
適切なカップリング剤は、アミン結合を連結するのに適切であるすべての化合物である（例えば: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume 15/2; Bodenzky et al., Peptide Synthesis 2nd ed., Wiley and Sons, New York 1976、参照）。
好ましくは、次の方法が可能である：ペンタフルオロフェノール（ＰｆＰ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）とカップリングする活性エステル法、およびホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）−ヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホニウム酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）とカップリングするか、あるいはホスホン酸エステル試薬、例えばシアノホスホニウム酸ジエチルエステル（ＤＥＰＣ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）とカップリングする混合無水物法。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホニウム酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を用いるカップリングが、特に好適である。
反応は、温度０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、特に好ましくは室温で実施される。
可能な希釈剤は、すべての不活性有機溶媒である。これらは、特に脂肪族および芳香族の、場合によりハロゲン化された炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、さらにまた、エーテル類、例えばジエチルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、そしてさらにケトン類、例えばアセトン、およびメチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトン、そしてまたエステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、そしてさらにまたニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびグルタロジニトリル、そしてさらにアミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドを包含する。
環化は、塩基の存在下で実施される。
可能な塩基は、無機または有機塩基である。挙げることができる塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸塩類、重炭酸塩類およびアルコラート類、そしてさらにまた特に第４級アミン類のようなアミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン類、Ｎ−エチルピロリジン、ジアザビシクロ−（４，３，０）−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ−（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ），ジアザビシクロ（３，２，０）ノネン（ＤＢＮ）およびエチル−ジイソプロピルアミンである。
式（ＩＩ）の化合物および塩基は、互いに１：１〜１：２の比で使用される。ほぼ等モル比が好適である。
反応が実施された後、希釈剤が溜去され、そして式（Ｉ）の化合物が、常法において、例えばクロマトグラフィーによって精製される。
出発物質として使用される式（ＩＩ）のジデプシペプチドは、例えば、B. F. Gisin (Helv. Chim. Acta 56 (1973) page 1476)によるエステル化法を利用するH. G. LerchenおよびH. Kurz (Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) pages 5257-5260; 28 (17) (1987) pages 1873-1876)によって記述されたようなそれ自体既知である方法によって調製できる。
出発物質として使用されるアミノ酸および２−ハロゲノ−カルボン酸誘導体は、ある場合には既知である（例えば、Ｎ−メチル−アミノ酸：R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) page 1346; J. R. McDermott et al. Can. J. Chem. 51 (1973) page 1915; H, Wurziger et al., Kontakte (merck, Darmstadt) 3 (1987) page 8; ２−ハロゲノカルボン酸誘導体：S. M. Birnbaum et al. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) page 6054, C. S. Rondestvedt, Jr. et al. Org. Reactions 11 (1960) page 189 [Review]、参照）か、または本明細書記載の方法によって得ることができる。
式（ＩＩ）の開鎖ジデプシペプチドは、次の連続する段階を含む方法によって得ることができる：
ａ）方法９および１１による式（Ｖ）および（ＶＩ）のジデプシペプチドの合成：
式（ＶＩ）では、例えば、これは次の式に対応する：
この段階の最後では、式（ＶＩ）の化合物からＮ−末端保護基の除去が、式（ＩＶ）の誘導体の調製のために、本質的に既知の方法、例えば接触水素化によって実施できる。Ｃ−末端保護基は、式（ＩＩ）の化合物の調製のための本質的に既知の方法において、式（ＩＶ）の誘導体から除去できる。
また、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の誘導体からＮ−およびＣ−末端保護基の同時除去によって得ることができる。
好ましくは、その方法は、希釈剤を用いて実施される。ここでの可能な希釈剤は、実際上すべての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、脂肪族および芳香族の場合によりハロゲン化された炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、エーテル類、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、エステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミド；そしてさらにまた、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノールおよびｔｅｒｔ−ペンタノール、およびまた水を包含する。
反応温度は、本発明による方法における実質的範囲内で変えることができる。反応は、一般に、温度−２０℃〜＋２００℃、好ましくは温度０℃〜１２０℃で実施される。
その方法は、一般に、常圧下で実施される。しかしながら、また、加圧下、一般に１０〜１００ｂａｒで方法を実施することも可能である。
好ましくは、方法５ａ）および５ｂ）における加水分解によるＣ−末端保護基の除去は、希釈剤を用いて実施される。
ここでの可能な希釈剤は、実際上すべての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、脂肪族および芳香族の場合によりハロゲン化された炭化水素類、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、エーテル類、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、ケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドを包含する。
反応は、無機または有機プロトン酸の存在下で実施される。挙げることができるこれらの例は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸およびギ酸である。
反応は、常圧下または加圧下で、温度−２０℃〜＋５０℃、好ましくは温度−１０℃〜＋２０℃で実施される。好ましくは、反応は、常圧下で実施される。
方法３ｂを実施するための出発物質として必要なジオキソモルホリンは、既知である（例えば、ＷＯ 940 3441 A1; Tetrahedron Letters 1983, 24, 1921; Liebigs An. Chem. 1982, 1952; Biological and Biomechanical Performance of Biomaterials, 1986, 245, Editors P. Christel, A.J.C. Lee）。
可能なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキル、特に、ヨウ化アルキルおよび臭化アルキルである。
反応は、温度０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、特に好ましくは室温で実施される。
可能な希釈剤は、すべての不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族および芳香族の場合によりハロゲン化された炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、さらにまたエーテル類、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、さらにまたケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトン、そしてさらにエステル類、例えば酢酸メチルおよびエチル、さらにまたニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、ベンゾニトリルおよびグルタロジニトリル、そしてさらにアミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドを包含する。
アルキル化は、塩基の存在下で実施される。
可能な塩基は、無機および有機塩基である。挙げることができる塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸塩類、重炭酸塩類およびアルコラート類、そしてさらにまた特に第４級アミン類のようなアミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン類、Ｎ−エチルピロリジン、ジアザビシクロ−（４，３，０）−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ−（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ），ジアザビシクロ（３，２，０）ノネン（ＤＢＮ）およびエチル−ジイソプロピルアミン、ＮａＨ、有機金属塩基類、例えばnブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムテトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）である。
式（ＩＩ）の化合物および塩基は、互いに１：１〜５：１の比で使用される。
反応が実施された後、希釈剤が溜去され、そして式（Ｉ）の化合物が、常法において、例えばクロマトグラフィーによって精製される。
活性化合物は、ヒトにおいて、そして生産、繁殖、動物園、実験室における動物飼育および動物繁殖、そして実験動物および愛玩動物において遭遇される病原性内部寄生虫の駆除のために適切であり、そして寄生虫の住み着いた動物に対して低い毒性をもつ。それらは、害虫の発生の全ての段階でも、または個々の段階に対しても、そして耐性および正常な感受性の種に対しても活性がある。病原性の内部寄生虫を駆除することによって、病気、弊死及び減産（例えば、肉、乳、毛、皮、卵、蜜などの生産）が低下せられ、その結果、一層経済的な簡易な動物飼育が、活性化合物を使用することによって可能になる。病原性内部寄生虫は、特に次に示す条虫類、吸虫類、線虫類および鉤頭虫類を包含する：
擬葉類（Ｐａｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）目からは、例えば、ジフィロボトリウム種（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｓｐｐ．），スピロメトラ種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐｐ．），シストセファルス種（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．），リグラ種（Ｌｉｇｕｌａ ｓｐｐ．）、ボトリヂウム種（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．），ジプロゴノポラス種（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｓｐｐ．）。
環葉類（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）目からは，例えば、メソセストイデス種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），アノプロセファラ種（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．），パラノプロセファラ種（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｓｐｐ．），モニエジア種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．），ティサノソマ種（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），ティサニエジア種（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉａ ｓｐｐ．），アビテリナ種（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａ ｓｐｐ．），スチレシア種（Ｓｔｉｌｅｓｉａ ｓｐｐ．），シットタエニア種（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．），アンディラ種（Ａｎｄｙｒａ ｓｐｐ．），ベルチエラ種（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．），タエニア種（Ｔａｅｎｉａ ｓｐｐ．），エチノコッカス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．），ヒダチゲラ種（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ．），ダバイネア種（Ｄａｖａｉｎｅａ ｓｐｐ．），ライリエチナ種（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｓｐｐ．），ヒメノレピス種（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．），エチノレピス種（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ ｓｐｐ．），エチノコチレ種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．），ジオルキス種（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），ジピリジウム種（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．），ジョイウキシエラ種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．），ジプロピリヂウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）。
単生類（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）亜綱からは、例えば、ジロダクチルス種（Ｇｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ダクチロジラス種（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓ ｓｐｐ．），ポリストマ種（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）。
二生類（Ｄｉｇｅｎｅａ）亜綱からは、例えば、ヂプロストマム種（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），ポストヂプロストマム種（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），シストソマ種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），トリコビルハルジア種（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），オルニトビルハルジア種（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），アウストロビルハルジア種（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），ジガントビルハルジア種（Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｓｐｐ．），ロイコクロリジウム種（Ｌｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．），ブラキライマ種（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍａ ｓｐｐ．），エチノストマ種（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），エチノパリフィウム種（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ ｓｐｐ．），エチノカスマス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ ｓｐｐ．），ヒポデラエウム種（Ｈｙｐｏｄｅｒａｅｕｍ ｓｐｐ．），ファシオーラ種（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．），ファシオリデス種（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．），ファシオロプシス種（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．），シクロコエルム種（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．），チフロコエルム種（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ ｓｐｐ．），パラムフィストマム種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），カリコホロン種（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．），コチロホロン種（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ ｓｐｐ．），ジガントコチル種（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ ｓｐｐ．），フィスコデリウス種（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．），ガストロチラクス種（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ ｓｐｐ．），ノトコチルス種（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ ｓｐｐ．），カタトロピス種（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ ｓｐｐ．），プラジオルキス種（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），プロストゴニマス種（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．），ヂクロコエリウム種（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｓｐｐ．），オイリトレマ種（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｓｐｐ．），トログロトレマ種（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ ｓｐｐ．），パラゴニムス種（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．），コリリクルム種（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍ ｓｐｐ．），ナノフィエタス種（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓｐｐ．），オピストルキス種（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），クロノルキス種（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），メトルキス種（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．），ヘテロフィエス種（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｓｐｐ．），メタゴニムス種（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｐｐ．）。
有針類（Ｅｎｏｐｌｉｄａ）目からは、例えば、トリキュリス種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．），カピラリア種（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｓｐｐ．），トリコモソイデス種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），トリキネラ種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）。
桿線虫類（Ｒｈａｂｄｉｔｉｄａ）目からは、例えば、ミクロネマ種（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ストロンジロイデス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）。
円虫類（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）目からは、例えば、ストロンジルス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），トリオドントホラス種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．），エソファゴドンタス種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ ｓｐｐ．），トリコネマ種（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ジアロセファルス種（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．），シリンドロファリンクス種（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ ｓｐｐ．），ポテリオストマム種（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），シクロコセルカス種（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓ ｓｐｐ．），シリコステファナス種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）、エソファゴストマム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），チャベルチア種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．），ステファヌラス種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．），アンシロストマ種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），アンシナリア種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．），ブノストマム種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），グロボセファルス種（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．），シンガムス種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓｐｐ．），シアトストマ種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），メタストロンジルス種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ジクチオカウルス種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．），ムエレリウス種（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．），プロトストロンジルス種（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ネオストロンジルス種（Ｎｅｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），シストカウルス種（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．），ニウモストロンジルス種（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），スピコカウルス種（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ ｓｐｐ．），エラホストロンジルス種（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），パレラホストロンジルス種（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），クレノソマ種（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），パラクレノソマ種（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．），アンジオストロンジルス種（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），エルロストロンジルス種（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），フィラロイデス種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），パラフィラロイデス種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），トリコストロンジルス種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），ハエモンカス種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．），オステルタジア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．），マルシャラジア種（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａ ｓｐｐ．），クーペリア種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．），ネマトジラス種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．），ヒオストロンジルス種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．），オベリスコイデス種（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），アミドストマム種（Ａｍｉｄｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．），オルラヌス種（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ ｓｐｐ．）。
蟯虫類（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）目からは、例えば、オキシウリス種（Ｏｘｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．），エンテロビウス種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．），パサルラス種（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ ｓｐｐ．），シファシア種（Ｓｙｐｈａｃｉａ ｓｐｐ．），アスピクルリス種（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ ｓｐｐ．），ヘテラキス種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）。
回虫類（Ａｓｃａｒｉｄｉｄａ）目からは、例えば、アスカリス種（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキサスカリス種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、トキソカラ種（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）、パラスカリス種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）、アニサキス種（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｓｐｐ．）、アスカリヂア種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）。
旋尾線虫類（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）目からは、例えば、グナトストマ種（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．），フィサロプテラ種（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａ ｓｐｐ．），テラジア種（Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．），ゴンジロネマ種（Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ハブロネマ種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），パラボネマ種（Ｐａｒａｂｏｎｅｍａ ｓｐｐ．），ドラスキア種（Ｄｒａｓｃｈｉａ ｓｐｐ．），ドラカンクルス種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｓｐｐ．）。
糸状虫類（Ｆｉｌａｒｉｉｄａ）目からは、例えば、ステファノフィラリア種（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．），パラフィラリア種（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．），セタリア種（Ｓｅｔａｒｉａ ｓｐｐ．），ロア種（Ｌｏａ ｓｐｐ．），ジロフィラリア種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．），リトモソイデス種（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．），ブルジア種（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．），ブケレリア種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．），オンコセルカ種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．）。
鉤頭虫類（Ｇｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）目からは、例えば、フィリコリス種（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ ｓｐｐ．），モニリホルミス種（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｐ．），マクラカントリンカス種（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．），プロテノルキス種（Ｐｒｏｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓ ｓｐｐ．）。
生産用家畜および繁殖用動物は、哺乳動物類、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、黄シカおよびトナカイ、毛皮用動物類、例えばミンク、チンチラおよびアライグマ、鳥類、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウおよびアヒル、淡水魚および海水魚類、例えばマス、コイおよびウナギ、爬虫類、および昆虫類、例えばミツバチおよびカイコを包含する。
実験室用動物および実験動物類は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコを包含する。
ペット類は、イヌおよびネコを包含する。
化合物は、予防的ならびに治療的の両方で使用できる。
活性化合物は、直接にも、または適切な製剤の形において、腸内に、非経口的に、皮膚に、鼻内に、また生息場所を処理することによるか、または活性化合物を含有する成型品、例えば、帯、板、テープ、首輪、イアー・タグ、足バンドまたはマーキング用具のような力を借りて使用される。
活性化合物の腸内投与は、例えば、経口投与のための散剤、錠剤、カプセル剤、ペースト剤、粒剤、液剤、懸濁剤および乳剤、大型丸薬、薬物添加飼料または飲水の形で経口的に実施される。皮膚への投与は、例えば、浸漬、噴霧、または振りかけおよび塗り付けの形で実施される。非経口投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内または腹腔内）の形で、または移植によって実施される。
適切な製剤は、次のものを包含する：
液剤、例えば注射用液剤、経口液剤、希釈後経口投与される濃厚液剤、皮膚上または体腔内使用のための液剤、振りかけ製剤、ゲル剤；
経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固形製剤；
活性化合物が、軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳液基剤に加工されている製剤；
固形製剤、例えば散剤、プレミックス剤もしくは濃厚剤、粒剤、ペレット剤、錠剤、大型丸薬またはカプセル剤；エアゾール剤および吸入剤、および活性化合物含有の成型品。
注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与される。
注射用液剤は、活性化合物を適切な溶媒に溶解し、そして何らかの添加物、例えば可溶化剤、酸、塩基、バッファー塩類、抗酸化剤および保存剤を添加することによって調製される。液剤は滅菌濾過され、そして容器中に注入される。
挙げることができる溶媒は、水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、およびこれらの混合液のような生理的に許容しうる溶媒である。
好適ならば、また、活性化合物は、注射に適する生理的に許容しうる植物性または合成オイル中に溶解されてもよい。
挙げることができる可溶化剤は、主たる溶媒において活性化合物の溶解を高めたり、または活性化合物の沈殿生成を防ぐ溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化されたひまし油およびポリオキシエチル化されたソルビタンエステルである。
保存剤は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびｎ−ブタノールである。
経口液剤は、直接使用される。濃厚液剤は、始めに使用濃度に希釈された後、経口的に使用される。経口液剤と濃厚液剤は、注射用液剤の場合には前述したように調製されるが、無菌操作は、無しで済ますことができる。
皮膚に使用する液剤は、滴下、塗布、擦り込み、振りかけまたは噴霧して適用される。これらの液剤は、注射用液剤について前述したように調製される。
調製の際に増粘剤を添加することが、得策であるかもしれない。増粘剤は、無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらの共重合体、アクリレートおよびメタアクリレートである。
ゲル剤は、皮膚に適用されるか塗布され、または体腔内に導入される。ゲル剤は、軟膏様の堅さをもつ透明な組成物が形成されるような量の増粘剤を、注射用溶媒について前述したように調製された液剤に添加することによって調製される。使用される増粘剤は、上記の増粘剤である。
振りかけ用（ｐｏｕｒ−ｏｎ）製剤は、皮膚の限られた部位の上に流したり、散布されて、活性化合物が、皮膚に浸透し、全身的に作用する。
振りかけ用製剤は、皮膚に寛容な適切な溶媒や溶媒混合液中に、活性化合物を溶解、懸濁または乳化することによって調製される。好適ならば、着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤および粘着剤のようなその他の補助剤が添加される。
挙げることができる溶媒は、水、アルカノール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノールおよびフェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルおよび安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールアルキルエーテル、ケトン類、例えばアセトンおよびメチルエチルケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物性または合成オイル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキンランである。
染料は、動物への使用が承認されており、そして溶解または懸濁することができる全ての染料である。
吸収促進物質は、例えば、ＤＭＳＯ、展布性オイル、例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコンオイル、脂肪酸エステル、トリグリセリドもしくは高級アルコールである。
抗酸化剤は、亜硫酸塩、またはメタ亜硫酸水素カリウムのようなメタ亜硫酸水素塩、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびトコフェロールである。
光安定剤は、例えば、ノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌ ａｃｉｄ）である。
粘着剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、天然高分子物質、例えばアルギン酸塩およびゼラチンである。
乳剤は、経口的、経皮的もしくは注射剤として使用できる。
乳剤は、油中水型もしくは水中油型のいずれかである。
それらは、活性化合物を疎水性または親水性相のいずれかに溶解し、そしてこの相を他相の溶媒と一緒に、適切な乳化剤と、必要に応じて、染料、吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤、光安定剤および増粘物質のようなさらなる補助剤の助けによりホモジナイズすることによって調製される。
挙げることができる疎水性相（油類）は、パラフィン油、シリコン油、天然に存在する植物油類、例えばゴマ油、アーモンド油およびひまし油、および合成トリグリセリド類、例えばカプリル酸／カプリン酸ジグリセリド、鎖長Ｃ8-12の植物性脂肪酸もしくは他の特別に選ばれた天然に存在する脂肪酸とのトリグリセリド混合物、またヒドロキシ基を含有してもよい飽和または不飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、およびＣ8／Ｃ10脂肪酸のモノ−とジグリセリドである。
脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、鎖長Ｃ16〜Ｃ18の飽和高級アルコールと中級鎖長をもつ分枝脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ12〜Ｃ18の飽和高級アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、合成のカモ尾臀部脂肪のようなワックス状脂肪酸エステル類、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物、等々。
高級アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチル−ドデカノール、セチルステアリルアルコールおよびオレイルアルコール。
脂肪酸類、例えばオレイン酸、およびそれらの混合物。
挙げることができる親水性相は、水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトール、およびそれらの混合物である。
挙げることができる乳化剤は、非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチル化されたひまし油、ポリオキシエチル化されたソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチルおよびアルキルフェノールポリグリコールエーテル類；
両性電解質界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ジナトリウムもしくはレシチン；
陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、硫酸−高級アルコールエーテル、およびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテル−オルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩である。
挙げることができるさらなる補助剤は、粘度を増大し、そして乳濁液を安定化する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびその他のセルロースおよび澱粉誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状ケイ酸、または上記物質の混合物である。
懸濁剤は、経口的、経皮的または注射剤として使用できる。それらは、キャリヤー液中に活性化合物を、必要ならば、さらなる補助剤、例えば湿潤剤、染料、吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤および光安定剤を添加して懸濁することによって調製される。
挙げることができるキャリヤー液は、全ての均質な溶媒および溶媒混合液である。
挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に示した界面活性剤である。
挙げることができるさらなる補助剤は、上記のものである。
半固形製剤は、経口的または経皮的に投与できる。それらは、前述した懸濁剤や乳濁剤とは、それらの粘度がより高いことのみで異なる。
固形製剤を調製するために、活性化合物は、適切なキャリヤー物質と、もし必要ならば、補助剤を添加して混合され、そして混合物が、所望の形状に製剤化される。
挙げることができるキャリヤー物質は、全ての生理的に許容しうる固体の不活性物質である。無機および有機物質が、それだけで使用される。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、アルミナ、沈殿性またはコロイド性二酸化ケイ素およびリン酸塩である。
有機物質は、例えば、糖類、セルロース、食物および飼料、例えば粉乳、動物性粉末、穀物粉末および粗挽き穀物、および澱粉である。
補助剤は、既に先に述べた保存剤、抗酸化剤および染料である。
その他の適切な補助剤は、潤滑剤および滑り剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクおよびベントナイト、崩解剤、例えば澱粉または架橋ポリビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンもしくは直鎖ポリビニルピロリドン、そして微結晶セルロースのような乾燥結合剤である。
また、該活性化合物は、製剤において、相乗物質、または病原性内部寄生虫に対して作用する他の活性化合物との混合物として存在することもできる。そのような活性化合物は、例えば、Ｌ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、プラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルである。
そのまま使用される製剤は、重量で濃度１０ｐｐｍ〜２０％、好ましくは０．１〜１０％の活性化合物を含有する。
使用前に希釈される製剤は、重量で濃度０．５〜９０％、好ましくは５〜５０％の活性化合物を含有する。
一般に、有効な成績を達成するために、１日に体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇ量の活性化合物を投与するのが得策であることが分かっている。
（実施例Ａ）
イン・ビボでの線虫類試験
ヘモンカス・コントルタス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）／ヒツジ
ヘモンカス・コントルタスによって実験的に感染されたヒツジを、寄生虫の明白前期間の終了後に治療した。活性化合物を、純活性化合物として経口的および／または静脈内に投与した。
有効性の程度は、治療前後に、糞とともに排出された虫の卵を定量的に数えることによって測定される。
治療後の卵排出の完全停止は、虫が駆除されたか、または、もはやいかなる卵をも産めないほど重い損傷を受けていることを意味する（有効用量）。
試験された活性化合物および活性のある投与量（有効用量）が、次の表から分かる。
１．方法３ａによる式（Ｉ）の化合物の調製指針
ＢＯＰ−Ｃｌ（８．７６ｍｍｏｌ）を、温度０℃において、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中化合物（ＩＩ）（７．３６ｍｍｏｌ）および
ＮａＨ（３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中化合物（Ｉ）（Ｒ3＝Ｈ，１０ｍｍｏｌ）および（ＩＩＩ）（８０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、続いて、その混合液を、２４時間室温で撹拌した。その溶液を、５％濃度のクエン酸水溶液で酸性にして、塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。その粗生成物を、溶出液シクロヘキサン−酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。置換基が、次の意味をもつ式（Ｉ）の化合物を得た：
ＨＣｌガスを、０℃で１．５時間、塩化メチレン（４０ｍｌ）中式（ＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｍｍｏｌ）溶液中に通気した。次に、その混合液を、室温まで暖め、続いて、１２時間撹拌した。溶液を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥添加した。残渣を、水に溶解し、溶液を、水５ｍｌ中塩基性イオン交換体（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下し、そして混合液を３時間撹拌し、濾過、濃縮した。高真空下で乾燥後、生成物を、さらに精製することなく反応させた。
これらの指針に従って、置換基が次の意味をもつ式（ＩＩ）の化合物を得た：
ＨＣｌガスを、０℃で１．５時間、塩化メチレン（４０ｍｌ）中式（Ｖ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｍｍｏｌ）溶液中に通気した。次に、その混合液を、室温まで暖め、続いて、１２時間撹拌した。溶液を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥添加した。残渣を、水に溶解し、溶液を、水５ｍｌ中塩基性イオン交換体（０．６０ｇ）の懸濁液に滴下し、そして混合液を３時間撹拌し、濾過、濃縮した。高真空下で乾燥後、生成物を、さらに精製することなく反応させた。
これらの指針に従って、置換基が次の意味をもつ式（ＩＩ）の化合物を得た：
ジオキサン（５０ｍｌ）中式（ＶＩ）の化合物（９．５０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％Ｐｄ；６００ｍｇ）の存在下で、水素の吸収が終わるまで（焼く２時間）水素化した。触媒を濾別した後、化合物（ＶＩＩ）を、事実上、定量的収量で得て、付加的な精製をすることなくさらに反応させた。
これらの指針に従って、置換基が次の意味をもつ式（ＩＶ）の化合物を得た：
エタノール１４００ｍｌおよび水８００ｍｌ中に、式（ＶＩＩ）のアミノ酸（０．４０ｍｏｌ）を溶解し、２０％濃度の炭酸セシウム溶液（３９０ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を、室温で２時間撹拌した。次に、それを濃縮し、残渣を、水（２０００ｍｌ）に溶解し、そして溶液を、凍結乾燥した。このセシウム塩０．４０ｍｏｌを、最初に、ジメチルホルムアミド１０００ｍｌに導入し、式（ＶＩＩＩ）のクロロカルボン酸０．４０ｍｏｌを室温で添加し、そして混合液を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、その残渣を、水（１０００ｍｌ）に注入し、そして混合液を、酢酸エチルで４回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残渣を、付加的な精製なしにさらに反応させた。
置換基が次の意味をもつ式（Ｖ）の化合物を、同様にして得た：
エタノール１４００ｍｌおよび水８００ｍｌ中に、式（ＩＸ）のアミノ酸（０．４０ｍｏｌ）を溶解し、２０％濃度の炭酸セシウム溶液（３９０ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を、室温で２時間撹拌した。次に、それを濃縮し、残渣を、水（２０００ｍｌ）に溶解し、そして溶液を凍結乾燥した。このセシウム塩０．４０ｍｏｌを、最初に、ジメチルホルムアミド１０００ｍｌ中に導入し、式（ＶＩＩＩ）のクロロカルボン酸０．４０ｍｏｌを室温で添加し、そして混合液を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し、その残渣を、水（１０００ｍｌ）に注入し、そして混合液を、酢酸エチルで４回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残渣を、付加的な精製なしにさらに反応させた。
置換基が次の意味をもつ式（ＶＩ）の化合物を、同様にして得た：
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジニトロフェニル）−メチル−モルホリン−２，５−ジオン
置換基が、次の意味をもつ式（Ｉ）の化合物を得た：
実施例３３
３−イソブチル−４−メチル−６−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオンおよび３−イソブチル−４−メチル−６−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン
総収量＝０．２０ｇ、理論量の４９％、ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）３３６（Ｍ＋Ｈ，１４）
実施例３４
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジアミノフェニル）メチル−モルホリン−２，５−ジオン
収量＝０．８４ｇ、理論量の８４％、ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）３０６（Ｍ＋Ｈ，４０）
実施例３５
３−イソブチル−４−メチル−６−（２，４−ジアセトアミドフェニル）メチル−モルホリン−２，４−ジオン
ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）３９０（Ｍ＋Ｈ，３８）
実施例３６
３−イソブチル−４−メチル−６−［２，４−ビス−（４−クロロベンズアミド）フェニル］メチル−モルホリン−２，５−ジオン
収量＝０．４５ｇ、理論量の４５％、
ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ（％）５８２（Ｍ＋Ｈ，１０）。
Claims (12)
- 動物薬において、内部寄生虫を駆除するための式（Ｉ）
［式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、場合により置換されてもよいスピロ環式基を表し、
Ｒ3は、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合される原子と一緒になって、場合により置換されてもよい５または６員環を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、水素、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、場合により置換されてもよいスピロ環式基を表し、
上記において、場合により置換されてもよい基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基を有することができ、該置換基は、１〜４個の炭素原子をもつアルキル；１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ；１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ；１〜４個の炭素原子および同一または異なる１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキル；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル基当たり１〜４個の炭素原子をもつモノアルキル−およびジアルキルアミノ；アシル部分においてハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオによって置換され得るＣ 1-4 −アルキルカルボニルアミノまたはベンゾイルアミノ；２〜４個の炭素原子をもつカルボアルコキシ；１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルフィニル；１〜４個の炭素原子をおよび１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルフィニル；スルホニル（−ＳＯ 3 Ｈ）；１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル；１〜４個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルホニル；６または１０個のアリール炭素原子をもつアリールスルホニル；前記置換基の１個を有していてもよいアシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ；およびホルムイミノ基−(ＣＨ)＝Ｎ−Ｏ−アルキルから選ばれ、そして、
上記において、場合により置換されてもよいアルキルは１〜９個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキルであり、場合により置換されてもよいアルケニルは２〜２０個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルケニルであり、場合により置換されてもよいシクロアルキルは３〜１０個の炭素原子をもつ単、二または三環式シクロアルキルであり、場合により置換されてもよいアリールはフエニルまたはナフチルであり、場合により置換されてもよいアリールアルキルはアリール部分に６または１０個の炭素原子をもち且つ直鎖または分枝鎖であり得るアルキル部分に１〜４個の炭素原子をもつアリールアルキルであり、場合により置換されてもよいヘテロアリールは１〜３個の同一または異なるヘテロ原子をもつ５〜７員環であり、ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素から選ばれる］
のジオキソモルホリン、それらの光学異性体またはラセミ化合物の使用。 - 式（Ｉ）
［式中、Ｒ1は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、スピロ環式基を表すことができ、
Ｒ3は、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ5は、水素、場合により、１または２個のベンジルオキシカルボニル基によるか、または１，２，３または４個のアルキル基によって置換されてもよい炭素原子８個までをもつ直鎖または分枝アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表すか、あるいは場合により置換されてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、スピロ環式基を表し、
ただし、
（ａ）Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 が水素、メチル、ベンジルまたはイソプロピルで、Ｒ 3 がメチルまたはアルキル置換フエニルである化合物、
（ｂ）Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 がｓｅｃ−ブチルまたはイソブチルで、Ｒ 3 がメチルで、Ｒ 4 が水素で、Ｒ 5 がイソプロピルである化合物、
（ｃ）Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 がイソプロピルで、Ｒ 3 が水素で、Ｒ 4 が水素で、Ｒ 5 がイソプロピルである化合物、
（ｄ）Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 が４−ニトロフエニルで、Ｒ 3 がメチルで、Ｒ 4 が水素で、Ｒ 5 が水素である化合物、
（ｅ）Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 がエチルで、Ｒ 3 がメチルで、Ｒ 4 が水素で、Ｒ 5 がエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであるか、或いは、Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 がイソプロピルで、Ｒ 3 がイソプロピルで、Ｒ 4 が水素で、Ｒ 5 がエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであるか、或いは、Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 がエチルで、Ｒ 3 がイソプロピルで、Ｒ 4 が水素で、Ｒ 5 がエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである化合物、
（ｆ）Ｒ 1 が水素で、Ｒ 2 がメチルで、Ｒ 3 が２,６−ジメチルフエニルでＲ 4 が水素で、Ｒ 5 が水素である化合物、
（ｇ）Ｒ 1 がメチルで、Ｒ 2 がメチルで、Ｒ 3 がフエニルで、Ｒ 4 がメチルで、Ｒ 5 がメチルである化合物、
（ｈ）Ｒ 1 とＲ 2 とが一緒になってスピロ−シクロペンチル、スピロ−シクロヘキシルまたはスピロ−シクロヘプチルを表し、Ｒ 4 とＲ 5 とが一緒になってスピロ−シクロペンチル、スピロ−シクロヘキシルまたはスピロ−シクロヘプチルを表し、Ｒ 3 がフエニルである化合物、および、
（ｉ）Ｒ 1 とＲ 2 とが一緒になってスピロ−シクロペンチルを表し、Ｒ 4 とＲ 5 とが一緒になってスピロ−シクロペンチルを表し、Ｒ 3 が４−メチルフエニルである化合物、
は除外されるものとし、
上記において、場合により置換されてもよい基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基を有することができ、該置換基は、１〜４個の炭素原子をもつアルキル；１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ；１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ；１〜４個の炭素原子および同一または異なる１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキル；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル基当たり１〜４個の炭素原子をもつモノアルキル−およびジアルキルアミノ；アシル部分においてハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオによって置換され得るＣ 1-4 −アルキルカルボニルアミノまたはベンゾイルアミノ；２〜４個の炭素原子をもつカルボアルコキシ；１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルフィニル；１〜４個の炭素原子をおよび１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルフィニル；スルホニル（−ＳＯ 3 Ｈ）；１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル；１〜４個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子をもつハロゲノアルキルスルホニル；６または１０個のアリール炭素原子をもつアリールスルホニル；前記置換基の１個を有していてもよいアシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ；およびホルムイミノ基−(ＣＨ)＝Ｎ−Ｏ−アルキルから選ばれ、そして、
上記において、場合により置換されてもよいアルキルは１〜９個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキルであり、場合により置換されてもよいアルケニルは２〜２０個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルケニルであり、場合により置換されてもよいシクロアルキルは３〜１０個の炭素原子をもつ単、二または三環式シクロアルキルであり、場合により置換されてもよいアリールはフエニルまたはナフチルであり、場合により置換されてもよいアリールアルキルはアリール部分に６または１０個の炭素原子をもち且つ直鎖または分枝鎖であり得るアルキル部分に１〜４個の炭素原子をもつアリールアルキルであり、場合により置換されてもよいヘテロアリールは１〜３個の同一または異なるヘテロ原子をもつ５〜７員環であり、ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素から選ばれる］
のジオキソモルホリン、それらの光学異性体またはラセミ化合物。 - 請求の範囲２記載の式（Ｉ）
［式中、基Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつ］
のジオキソモルホリンの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の開鎖デプシペプチドを、希釈剤の存在下およびカップリング剤の存在下で環化するか、あるいは
ｂ）式（Ｉ）
［式中、Ｒ3は水素を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｘ−Ｒ3 （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ3は、場合により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、Ｘは、Ｉ、ＣｌもしくはＢｒを表す］
の化合物と、希釈剤および塩基の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。 - 式（ＩＩ）
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつ］
の開鎖デプシペプチド。 - 式（ＩＩ）
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつ］
の開鎖デプシペプチドの製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、希釈剤およびプロトン酸の存在下で加水分解させるか、あるいは
ｂ）式（Ｖ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−ＣＯ2 tＢｕ）を表し、そしてＲ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、希釈剤およびプロトン酸の存在下で加水分解させる、ことを特徴とする方法。 - 式（ＩＶ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつが、Ｒ 1 およびＲ 4 が水素であるときはＲ 2 は水素または置換されてもよい直鎖もしく分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルではない］
の化合物。
の化合物。 - 式（ＩＶ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲６において定められた意味をもつ］
の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩ）
［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｂはベンジルであり、Ｒ1〜Ｒ5は、前記意味をもつ］
の化合物を、希釈剤および触媒の存在下で水素化分解させる、ことを特徴とする方法。 - 式（Ｖ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつ］
の化合物。 - 式（Ｖ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつ］
の化合物の製造方法であって、
アルカリ金属塩型の式（ＶＩＩ）
［式中、Ｄは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ1〜Ｒ3は、前記意味をもつ］
の化合物および式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｘは、ＣｌもしくはＢｒであり、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］
のα−ハロゲノカルボン酸を、希釈剤の存在下で反応させる、ことを特徴とする方法。 - 式（ＶＩ）
［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｂはベンジルを表し、Ｒ1〜Ｒ5は、請求の範囲２において定められた意味をもつが、Ｒ 1 およびＲ 4 が水素であるときはＲ 2 は水素または置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルではない］
の化合物。 - 式（ＶＩ）
［式中、Ａはｔｅｒｔ−ブトキシを表し、Ｂはベンジルであり、そしてＲ1〜Ｒ5は、請求の範囲１０において定められた意味をもつ］
の化合物の製造方法であって、
アルカリ金属塩型の式（ＩＸ）
［式中、Ｂは、ベンジルを表し、Ｒ1〜Ｒ3は、前記意味をもつ］
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｘは、ＣｌもしくはＢｒを表し、Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］
のα−ハロゲノカルボン酸誘導体と反応させる、ことを特徴とする方法。 - 請求の範囲２記載の少なくとも１個の式（Ｉ）のジオキソモルホリンを含有することを特徴とする殺内部寄生虫用組成物。
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