CN114206860A - 用于治疗体内寄生虫的双环衍生物 - Google Patents

用于治疗体内寄生虫的双环衍生物 Download PDF

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CN114206860A CN202080055095.0A CN202080055095A CN114206860A CN 114206860 A CN114206860 A CN 114206860A CN 202080055095 A CN202080055095 A CN 202080055095A CN 114206860 A CN114206860 A CN 114206860A
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P·杜克雷
F·保特拉
D·拉若
C·塔赫陶伊
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

用于治疗体内寄生虫的双环衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月7日提交的美国临时申请62/858,465和2019年12月13日提交的美国临时申请62/947,852的优先权，这些临时申请各自的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及医学化学、药理学及兽医学和人医学。更特别地，本发明涉及式(I)的化合物及其在温血动物中体内寄生虫例如心丝虫的控制中的用途。
背景技术
心丝虫(犬恶丝虫)是一种寄生蛔虫，其通过蚊子叮咬而在宿主之间传播。当雌蚊从受感染的宿主获取血食时，生命周期就开始了。蚊子摄入未成熟的心丝虫，其然后蜕皮到有感染力的幼虫阶段并行进至蚊子的口部。然后蚊子取食于易感宿主如狗或猫，从而注入感染性幼虫。然后幼虫在新宿主中蜕皮到下一幼虫阶段，并然后在体内迁移，最终进入血管中。随着幼虫在组织内迁移，它们会蜕皮成年轻成虫。年轻成虫最终移动到肺部血管中，在那里它们成熟化为性活跃的成虫。然后成年心丝虫繁殖并释放未成熟的心丝虫，完成该周期。心丝虫感染可能给宿主造成严重的疾病。
成年心丝虫感染可用基于砷的化合物治疗；这种治疗费时又麻烦，而且常常只能部分成功。因此，治疗的重点是控制心丝虫感染。心丝虫控制目前仅通过全年定期给药来进行。典型的治疗包括大环内酯如伊维菌素(ivermectin)、莫昔克丁(moxidectin)和米尔贝肟(milbemycin oxime)。不幸的是，已观察到犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)对大环内酯产生抗药性。因此，需要通过预防或通过直接杀灭心丝虫来有效地控制心丝虫感染的新化合物。WO 2017/178416、WO 2018/087036、WO 2018/197401、WO 2019/025341和WO 2019/002132中描述了体内寄生虫的某些治疗。
发明内容
本发明提供了有效治疗和/或控制温血动物中的体内寄生虫(例如，心丝虫)的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003493730300000021
其中
n为0或1；
X1选自N和CR1；
X2选自N和CR2；
X3选自N和CR3；
X4选自N和CR4；
X5选自N和CR5；
X6选自N和CR6；
G选自
Figure BDA0003493730300000022
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个为CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自无、N和CR11；
Z3选自无、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中不超过2个为N并且其中Z1和Z4中仅一个为O或S，仅当Z1为O或S时Z2为无，并且仅当Z4为O或S时Z3为无；
R1选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R2选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R3选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R4选自：卤素；氰基；-CHO；羟基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C3-C6环烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基；任选被1至5个卤素原子所取代的苄基；C1-C4烷氧基；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)2；
-NH(C3-C6环烷基)；-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)；-N(C1-C4烷基)(4-至7-元杂环烷基)；-NH(4-至7-元杂环烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)；-C(O)NH(C1-C4烷基)；-C(O)N(C1-C4烷基)2；-C(O)N(C1-C4烷基)(4-至7-元杂环烷基)；
-NHSO2(C1-C4烷基)；-SC1-C4烷基；-S(O)C1-C4烷基；-SO2C1-C4烷基；
-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；6-或10元芳基；单环杂环，选自4-至7-元杂环烷基、具有至少一个经其将5-元杂芳基环连接到分子的其余部分的氮原子的5-元杂芳基、和具有至少一个氮原子的6-元杂芳基；R4中芳基、杂环烷基和杂芳基环中的每一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；其中R4中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选被螺环基团所取代，其中所述螺环基团为3-至6-元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中所述螺环基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；并且其中R4中的每一个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可任选被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基的取代基所取代；
R5选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R6选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R7选自：氢；C1-C4烷基；和任选被1至5个卤素原子所取代的C3-C6环烷基；-C(H)O；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤代烷基；和C1-C4-烷氧基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11在每次选择时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；和Q选自
(i)6-或10元芳基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，其中所述6-或10元芳基任选与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基稠合并且其中杂环烷基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代并且杂环烷基中的任何N在价态允许的情况下被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
(ii)具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5-至10-元杂芳基，其中所述5-至10-元杂芳基的碳任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，并且杂芳基中的任何N在价态允许的情况下任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
(iii)具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基是任选苯并稠合的，其中所述4-至7-元杂环烷基或任选地苯并稠合的4-至7-元杂环烷基的碳任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代并且杂环烷基中的任何N任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
(iv)6-或10元芳氧基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；
(v)6-或10元芳硫氧基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；和
(vi)5-至10-元杂芳氧基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；和
R14在每次选择时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；
或其盐。
在一个实施方案中，本发明还提供了组合物，其包含：式(I)的化合物或其盐和可接受的赋形剂，所述组合物任选还包含至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种治疗寄生虫的方法，其包括：向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地还包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种控制寄生虫的方法，其包括：向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地还包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种治疗或控制寄生虫的方法，其包括：使受试者的环境与有效量的式(I)的化合物或其盐接触，所述方法任选地还包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
因此，本发明提供了本发明的化合物用作药物的用途，包括用于药物的制造。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药物的制造。在一个实施方案中，本发明提供了用于控制寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药物的制造。
本发明还提供了制备本发明的化合物及其中间体的过程。
具体实施方式
术语“C1-C4烷基”是指具有一至四个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
术语“C1-C4卤代烷基”是指具有一至四个碳原子和1至5个卤素的直链或支链烷基链，并包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基等。
术语“C2-C4烯基”是指具有二至四个碳原子和一个碳-碳双键的直链或支链烯基链，并包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、仲丁烯等。
术语“C2-C4炔基”是指具有二至四个碳原子和一个碳-碳三键的直链或支链炔基链，并包括乙炔、炔丙基等。
术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子连接的C1-C4烷基，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“C3-C6环烷基”是指三至六个碳原子的烷基环，并包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤素”和“卤代”是指氯、氟、溴或碘原子。
术语“C6-或C10-元芳基”是指苯基或萘基。
术语“C6-或C10-元芳氧基”是指通过氧原子连接的苯基或萘基，并包括苯氧基和萘氧基。
术语“C6-或C10-元芳硫氧基(arylthio-oxy)”是指通过硫原子连接的苯基或萘基，并包括苯硫氧基和萘硫氧基。还应理解，术语“C6-或C10-元芳硫氧基”也涵盖其中硫为-SO2-和-S(O)-。
术语“4-至7-元杂环烷基”是指具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子、优选一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元单环饱和或部分(但不完全)不饱和环，并且所述环任选包括羰基以形成内酰胺或内酯。应理解，在包括硫的情况下，硫可以是-S-、-SO-或-SO2-。该术语例如但不限于包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢咪唑基等。
术语“5-元杂芳基”是指具有一至四个碳原子和一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的五元单环完全不饱和环。该术语例如但不限于包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基等。应理解，5-元杂芳基可作为取代基通过环碳或环氮原子连接，在这样的连接模式可用的情况下，例如对于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基等。
术语“6-元杂芳基”是指具有一至五个碳原子和一个或多个、通常一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的六元单环完全不饱和环。该术语例如但不限于包括吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基等。应理解，6-元杂芳基可作为取代基通过环碳或环氮原子连接，在这样的连接模式可用的情况下。
术语“5-至10-元杂芳基”是指具有一至九个碳原子和一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子、优选一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的五至十元单环或多环完全不饱和环或环系。该术语例如但不限于包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮杂
Figure BDA0003493730300000081
基、二氮杂
Figure BDA0003493730300000082
基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基等。应理解，具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的5-至10-元杂芳基可作为取代基通过环碳或环氮原子连接，在这样的连接模式可用的情况下。
术语“5-至10-元杂芳氧基”是指具有一个或多个选自O、S和N的杂原子、优选1、2或3个选自O、S和N的杂原子，通过氧原子连接的5-至10-元杂芳基，并包括咪唑氧基、吡唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基等。
术语“氧代”是指氧原子与其所连接的碳双键键合以形成酮或醛的羰基。例如，吡啶酮原子团被视为是氧代取代的6-元杂芳基。
术语“羧基”是指以下基团：
Figure BDA0003493730300000091
术语“氨基甲酰基”是指以下基团：
Figure BDA0003493730300000092
术语“C1-C4烷氧基羰基”是指以下基团：
Figure BDA0003493730300000093
其中R为C1-C4烷基。
如本文关于基团、取代基、部分等所用的术语“无(nil)”表示该基团、取代基或部分不存在。如果基团、取代基或部分一般地与两个或更多个其他基团、取代基或部分键合，则其他的基团、取代基或部分键合在一起，代替为无的基团、取代基或部分。例如，对于具有结构A-B-C的化合物；其中B为无，则A直接与C键合并且化合物为A-C。又如，对于具有结构A-B-C的化合物；其中C为无，则化合物为A-B。
术语“盐”是指兽医学或药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。这样的盐是本领域公知的并包括Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)中描述的那些。一个实例为盐酸盐。
术语“取代的”，包括在“任选取代的”中使用时，是指基团的一个或多个氢原子团被替换为非氢原子团(取代基)。应理解，在每个取代位置处，取代基可相同或不同。本发明设想的基团和取代基的组合为稳定或化学上可行的那些。对于本文描述的化合物，其基团和取代基可根据原子和取代基的允许价态来选择，使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地发生转化，如通过重排、环化、消除等。
应理解，当环烷基或杂环烷基环被螺环基团取代时，在价态允许的情况下，螺环基团可连接到环烷基或杂环烷基的任何位置，从而形成另外的环，使得螺环基团通过共用的原子连接到环烷基或杂环烷基环。这样的螺环取代环的实例包括2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷等。
术语“稳定”是指在经受允许其产生的条件时基本上不改变的化合物。在一个非限制性实例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在不存在水分或其他化学反应性条件的情况下在40℃或更低的温度下保持约一周时基本上不改变的化合物。
应理解，在本文定义的术语提及碳原子数目的情况下，所提及的数目涉及的是所提及的基团，而不包括可能存在于其上的任何任选的取代基中的任何碳或可能作为稠环(包括苯并稠环)的一部分存在的任何碳。
本领域技术人员将理解本发明的某些化合物作为异构体存在。本发明的化合物的所有立体异构体，包括任何比率的几何异构体、对映异构体和非对映异构体，均被视为在本发明的范围内。
本领域技术人员还将理解本发明的某些化合物作为互变异构体存在。本发明的化合物的所有互变异构形式均被视为在本发明的范围内。
本发明的化合物还包括所有同位素变体，其中具有占主导地位的原子质量的至少一个原子被替换为具有相同原子序数但原子质量不同于占主导地位的原子质量的原子。同位素变体(例如，氘、2H)的使用可能提供更高的代谢稳定性。另外，本发明的化合物的某些同位素变体可结合放射性同位素(例如，氚3H或14C)，其可能在药物和/或底物组织分布研究中有用。用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可能在正电子发射断层成像(PET)研究中有用。
术语“本发明的化合物(compounds of the invention/a compound of theinvention/compounds of the present invention等)”包括式(I)的实施方案和本文描述的式(I)所涵盖的其他更特别的实施方案和本文描述的示例性化合物及这些实施方案中的每一个的盐。
具有如所定义的G的式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0003493730300000111
下面提供了本发明的化合物的进一步实施方案：
(a)一个实施方案涉及式(Ia)的化合物。
(b)一个实施方案涉及式(Ib)的化合物。
(1)一个实施方案涉及式(Ic)的化合物。
(2)一个实施方案涉及式(I)、实施方案(a)、实施方案(b)和(1)的化合物，其中X1、X2、X3和X5中的至少一个为N。
(c)一个实施方案涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；并且X6为N；或其盐。
(d)一个实施方案涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；并且X6为N；或其盐。
(e)一个实施方案涉及式(I)、式(Ia)或式(Ib))的化合物，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；并且X6为CR6；或其盐。
(f)一个实施方案涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为N；X5为N；并且X6为N；或其盐。
(g)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)和(f)的化合物，其中Q为6-或10元芳基，该芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；或其盐。
(h)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)和(f)的化合物，其中Q为6-元芳基，该芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，其中所述6-元芳基与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基稠合并且其中所述杂环烷基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代并且所述杂环烷基中的任何N被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；或其盐。
(i)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)和(f)的化合物，其中Q为具有1或2个选自O、S和N的杂原子的5-至10-元杂芳基并且其中所述杂芳基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代并且所述杂芳基中的任何N任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；或其盐。
(j)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)和(f)的化合物，其中Q为具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基是任选苯并稠合的，其中所述杂环烷基或任选地苯并稠合的杂环烷基的碳任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代并且所述杂环烷基中的任何N任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；或其盐。
(k)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)和(f)的化合物，其中Q为6-或10元芳氧基，该芳氧基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；或其盐。
(l)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(1)、(2)、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的化合物，其中Q为5-至10-元杂芳氧基，该杂芳氧基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；或其盐。
(m)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)和(l)的化合物，其中n为1；或其盐。
(n)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)和(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)和(m)的化合物，其中Y1为CR8R9并且Y2为O；或其盐；
(o)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)和(n)的化合物，其中R4选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(C1-C4烷基)2和4-至7-元杂环烷基；或其盐。
(p)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(1)、(2)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)和(n)的化合物，其中R4为-N(C1-C4烷基)2；或其盐。
(q)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)和(p)的化合物，其中M为O；或其盐。
(r)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)和(p)的化合物，其中M为NR13；或其盐。
(s)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)和(p)的化合物，其中M为S；或其盐。
(t)一个实施方案涉及式(I)及实施方案(a)、(b)、(1)、(2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)和(s)的化合物，其中Z1为CR11，Z2为CR11，Z3为无，并且Z4为S；或其盐。
(u)另一个实施方案涉及每种示例化合物的盐。
另一个实施方案提供了下式的化合物：
Figure BDA0003493730300000141
Figure BDA0003493730300000151
Figure BDA0003493730300000161
或任何前述化合物的盐；
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R4、R5、R7和Q为如发明内容中所定义。
在式(Ia-1)至(Ia-8a)[即，式(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-1a)、(Ia-2a)、(Ia-3a)、(Ia-4a)、(Ia-5a)、(Ia-6a)、(Ia-7a)和(Ia-8a)]的另一个实施方案中，R1当存在时[即，当在式中明确描绘时]，选自氢、卤素和氰基。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R1当存在时，选自氢、氟和氰基。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R1当存在时，为氢或氟。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R1当存在时，为氢。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R1当存在时，为氟。
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R4当存在时，选自：
Figure BDA0003493730300000171
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R4当存在时，选自：
Figure BDA0003493730300000172
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R4当存在时，选自：
Figure BDA0003493730300000173
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R5当存在时，为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R5当存在时，为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R5当存在时，为氢、甲基或三氟甲基。
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，R7当存在时，为氢。
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，Q选自6-元芳基和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代。在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，Q选自6-元芳基，所述芳基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素的取代基所取代。
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，Q选自：
Figure BDA0003493730300000181
Figure BDA0003493730300000191
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，Q选自：
Figure BDA0003493730300000192
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6当存在时，为如发明内容中所定义；
R1当存在时，选自氢、卤素和氰基；
R4当存在时，选自：
Figure BDA0003493730300000201
R5当存在时，选自氢、甲基和三氟甲基；
R7当存在时，为氢；并且
Q选自：
Figure BDA0003493730300000202
Figure BDA0003493730300000211
或其盐。
在式(Ia-1)至(Ia-8a)的另一个实施方案中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6当存在时，为如发明内容中所定义；
R1当存在时，选自氢、卤素和氰基；
R4当存在时，选自：
Figure BDA0003493730300000212
R5当存在时，选自氢；
R7当存在时，为氢；并且
Q选自：
Figure BDA0003493730300000221
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其盐具有式(Ia-5)，
Figure BDA0003493730300000222
其中R1、R4和Q为如发明内容中所定义。优选地，R1为氢、卤素或氰基。更优选地，R1为氢或氟。优选地，R4为4-吗啉代或二甲基氨基。优选地，Q为6-元芳基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，其中所述6-或10元芳基任选与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基稠合并且其中杂环烷基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代并且杂环烷基中的任何N在价态允许的情况下被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。优选地，Q为被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和氰基的取代基所取代的6-元芳基。优选地，Q选自：
Figure BDA0003493730300000231
本发明的化合物可通过各种程序制备，其中一些在下文描述。除非另有指出，否则所有取代基为如前所定义。
各个步骤的产物可通过包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研制、结晶等在内的常规方法回收。程序可能需要保护某些基团，例如羟基、硫醇、氨基或羧基基团，以最大限度地减少不需要的反应。保护基团的选择、使用和去除是公知的并被认为是标准做法，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry(John Wiley andSons,1991)中。
如本文所用：AcOH是指乙酸；aq.是指水溶液，br是指宽峰，CH3CN是指乙腈，CH2Cl2是指二氯甲烷，d是指二重峰，dd是指双二重峰，DIPEA是指N-二异丙基乙胺，DMA是指N,N-二甲基乙酰胺，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，ee：是指对映体过量，eq.是指当量，ES是指电喷雾电离，EtOAc是指EtOAc，EtOH是指EtOH，HATU是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，HPLC是指高效液相色谱法，iPrOH是指异丙醇，J是指耦合常数，KOAc是指乙酸钾，K2CO3是指碳酸钾，LCMS是指液相色谱-质谱法，m/z：是指质荷比，M是指摩尔浓度，m是指多重峰，MeOH是指mEtOH，min.是指分钟，NaHCO3是指碳酸氢钠，Na2CO3是指碳酸钠，NEt3是指三乙胺，NMR是指核磁共振，NMP是指N-甲基吡咯烷酮，PEG是指聚乙二醇，q是指四重峰，quint是指五重峰，rt是指rt，Rt是指保留时间，s是指单峰，sat.是指饱和，T是指温度，t是指三重峰，td是指三双重峰，THF是指THF，wt是指重量，且δ是指化学位移。
方案A
Figure BDA0003493730300000241
方案A描绘了式(1)的化合物与式(2)的化合物得到式(Ia)的化合物的反应。所描绘的式(1)的化合物为这样的化合物，其中基团A1为羟基基团或如下文所讨论的活化基团，并且Q、M、X1、X2、X3、X4、X5和X6为如最终的式(Ia)的化合物中所需或为产生如最终的式(Ia)的化合物中所需的Q、M、X1、X2、X3、X4、X5和X6的基团。例如，式(1)的化合物可为其中所描绘的基团“Q”为卤素的化合物，其在未示出的后续步骤中进一步加工得到其中Q为如式(Ia)中所定义的化合物。还例如，其中M为O的化合物可进一步加工为其中M为S或其中M为NR13的化合物。这样的式(1)的化合物的制备是本领域中易于理解的。式(2)的化合物为这样的化合物，其中R7、n、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4为如最终的式(Ia)的产物中所需或为产生如最终的式(Ia)的产物中所需的R7、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4的基团。这样的式(2)的化合物的制备是本领域中易于理解的。
如上所述，方案A描绘了式(1)的化合物使用式(2)的化合物得到式(Ia)的化合物的反应。典型的基团A1为羟基或离去基团如氯、溴或咪唑基、活化部分、另一羧酸如甲酸、乙酸的混合酸酐，或代表由两种式(1)的化合物形成的对称酸酐的另一部分。例如，可使用标准酰胺形成条件，如使用偶联剂的那些，包括用于肽偶联中的那些，如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·HCl。如果需要或期望，可使用添加剂如4-(二甲基氨基)吡啶、1-羟基苯并三唑等来促进反应。这样的反应通常使用碱如N-甲基吗啉或NEt3在许多种合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、NMP、DMA、THF等中进行。这样的反应在本领域中得到充分的认识和理解。
本领域普通技术人员会认识到，式(Ia)的化合物可以多种方式加工得到其他式(Ia)的化合物。这样的反应包括水解、氧化、还原、烷基化、芳基化(包括杂芳基基团)、酰胺化、磺化等。
另外，在未示出的任选步骤中，式(Ia)的化合物可通过本领域公知和理解的方法转化为盐。
方案B
Figure BDA0003493730300000261
方案B描绘了式(3)的化合物与式(4)的化合物得到式(Ib)的化合物的反应。在所描绘的式(3)的化合物中，Q、R7、X1、X2、X3、X4、X5和X6为如最终的式(I)的化合物中所需或为产生如最终的式(Ib)的化合物中所需的Q、R7、X1、X2、X3、X4、X5和X6的基团。例如，式(3)的化合物可为其中所描绘的基团“Q”为卤素的化合物，其在未示出的后续步骤中进一步加工得到其中Q为如式(Ib)中所定义的化合物。这样的式(3)的化合物的制备是本领域中易于理解的。式(4)的化合物为这样的化合物，其中基团A2为羧基基团或如下文讨论的活化基团，并且n、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4为如最终的式(Ib)的产物中所需或为产生如最终的式(Ib)的产物中所需的Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4的基团。这样的式(4)的化合物的制备是本领域中易于理解的。
如上所述，方案B描绘了式(3)的化合物的反应，其中使用式(4)的化合物来给出式(Ib)的化合物。典型的基团A2为羧基或酰氯或酰溴、或imidazide、活化部分、另一羧酸如甲酸、乙酸的混合酸酐，或代表由两种式(4)的化合物形成的对称酸酐的另一部分，其中A2为羧基衍生物或另一活化部分。这样的反应通常使用碱如N-甲基吗啉或三乙胺在许多种合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMA、THF等中进行。众所周知，其中M为O的(Ib)的化合物可进一步加工为其中M为S或其中M为NR13的化合物。
方案C
Figure BDA0003493730300000271
方案C描绘了式(5)的化合物与式(6)的化合物得到式(Ib)的化合物的反应。所描绘的式(5)的化合物与方案B中描述的式(3)的化合物相同。式(6)的化合物为这样的化合物，其中所描绘的R7及n、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4为如最终的式(Ib)的产物中所需或为产生如最终的式(Ib)的产物中所需的所描绘的R7及Y1、Y2、Z1、Z2、Z3和Z4的基团。这样的式(6)的化合物的制备是本领域中易于理解的。使用光气、羰基二咪唑、异丙烯基氨基甲酸酯和任选取代的苯氧基碳酰卤如对硝基苯氧基碳酰氯形成不对称脲是公知的。
这样的反应通常通过以顺序方式向式(5)的化合物或式(6)的化合物中加入光气、羰基二咪唑、异丙烯基氨基甲酸酯和任选取代的苯氧基碳酰卤，使用碱如N-甲基吗啉或三乙胺在许多种合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMA、THF等中来进行。然后加入化合物(5)或化合物(6)中的另一个。
本领域普通技术人员会认识到，在方案B和C中，式(Ib)的化合物可以多种方式加工得到其他式(Ib)的化合物。这样的反应包括水解、氧化、还原、烷基化、芳基化(包括杂芳基基团)、酰胺化、磺化等。众所周知，其中M为O的(Ib)的化合物可进一步加工为其中M为S或其中M为NR13的化合物。
另外，在未示出的任选步骤中，式(Ib)的化合物可通过本领域公知和理解的方法转化为盐。
以下实施例旨在示意而非限制，并代表本发明的具体实施方案。
分析方法A和B使用Agilent 1200Infinity系列液相色谱(LC)系统进行，该系统由1260HiP脱气机(G4225A)、1260二元泵(G1312B)、1290自动进样器(G4226A)、1290恒温柱隔室(G1316C)和与Agilent 6150单四极杆质谱(MS)检测器耦合的1260二极管阵列检测器(G4212B)组成。注入量默认设置为1μL。UV(DAD)采集在40Hz下进行，扫描范围为190-400nm(步长5nm)。在MS检测器之前使用1:1的分流。MS在正离子和负离子模式下使用电喷雾电离源(ESI)进行操作。雾化器压力设置为50psi，干燥气体温度和流量分别设置为350℃和12L/min。使用的毛细管电压在正模式下为4000V，在负模式下为3500V。在两种极性模式下，MS采集范围都设置为100-800m/z，步长为0.2m/z。碎裂电压设置为70(ESI+)或120(ESI-)，增益设置为0.40(ESI+)或1.00(ESI-)，离子计数阈值设置为4000(ESI+)或1000(ESI-)。总的MS扫描周期时间为0.15秒/周期。使用Agilent Chemstation软件进行数据采集。
方法A：在Phenomenex Gemini-NX C18柱上进行分析，该柱长50mm，内径2.1mm，粒度为3μm。使用的流动相为：A1＝含有0.1％甲酸的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH3CN。在50℃的温度和1.2mL/min的流速下进行运行，且梯度洗脱为1.5分钟内从5％至95％(B1)，然后在95％(B1)下保持0.5分钟。
方法B：在Waters XBridge C18柱上进行分析，该柱长50mm，内径2.1mm，粒度为3.5μm。使用的流动相为：A2＝含有10mM碳酸氢铵的水，用氢氧化铵调节pH至9/B2＝CH3CN。在50℃的温度和1.2mL/min的流速下进行运行，且梯度洗脱为1.5分钟内从5％至95％(B2)的梯度，然后在95％(B2)下保持0.5分钟。
分析方法C和D使用与Waters SQ Detector 2单四极杆质谱(MS)检测器耦合的Waters Acquity UPLC液相色谱(LC)系统进行。UV(DAD)采集以200-400nm(分辨率为1.2nm)的扫描范围进行。MS在正离子和负离子模式下使用电喷雾电离源(ESI)进行操作。毛细管电压为3.50(kV)，锥孔电压为35(V)，脱溶剂温度为550℃。脱溶剂气流量为1000(L/Hr)，锥孔气流量为50(L/Hr)。MS采集范围设置为100-1500m/z。MS扫描周期时间为0.5秒。使用WatersMasslynx软件进行数据采集。
方法C：在Acquity UPLC BEH C18柱上进行分析，该柱长50mm，内径2.1mm，粒度为1.7μm。使用的流动相为：A1＝含有0.1％甲酸的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH3CN。注入量为0.1μL。在40℃的温度和0.6mL/min的流速下以梯度洗脱进行运行。方法信息(时间(分钟)和B％)：0-5；0.3-5；2.5-95；3.7-95；4-5；4.6-5。
方法D：在Acquity UPLC BEH C18柱上进行分析，该柱长50mm，内径2.1mm，粒度为1.7μm。使用的流动相为：A1＝含有10mM乙酸铵的水/B1＝含有0.1％甲酸的CH3CN。注入量为0.1μL。在45℃的温度和0.5mL/min的流速下以梯度洗脱进行运行。方法信息(时间(分钟)和A％)：0-98；0.3-98；3.2-2；4.4-2；4.7-98。
实施例1.1
N-[8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-3-喹啉基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000291
向100℃下搅拌着的8-溴喹啉-4-醇(2g，8.82mmol)在丙酸(20mL，265mmol)中的溶液中经5分钟缓慢加入硝酸(1mL，16mmol)。将反应加热至125℃并搅拌45分钟。然后让反应冷却至室温，使得产物沉淀。过滤收集固体并用水(3×10mL)、iPrOH(10mL)、异己烷(10mL)洗涤，然后在真空烘箱中干燥1小时，得到8-溴-3-硝基-喹啉-4-醇。LCMS(方法B)：Rt＝0.54min，m/z＝269[M+H]+。
向8-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(1.52g，5.37mmol)的溶液中加入POCl3(10mL，107mmol)。将悬浮液加热至回流并搅拌2小时。让反应混合物冷却至室温，并静置过夜。真空浓缩反应混合物(与甲苯共沸)，得到8-溴-4-氯-3-硝基-喹啉，其无需进一步纯化即直接用于下一步中。
向8-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(2.32g，5.38mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢加入二甲胺(2M，在THF中，7mL，14mmol)。让反应在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液(各50mL)之间分配。加入盐水(50mL)。分离各层并用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并有机层，真空浓缩，得到8-溴-N,N-二甲基-3-硝基-喹啉-4-胺。LCMS(方法B)：Rt＝1.13min，m/z＝296[M+H]+。
向8-溴-N,N-二甲基-3-硝基-喹啉-4-胺(505mg，1.62mmol)的溶液中加入(3,5-二氯苯基)硼酸(314mg，1.61mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)和Na2CO3(351mg，3.28mmol)。密封小瓶，然后抽空并用N2回充三次。加入1,4-二噁烷(9mL)，接着加入水(3mL)，并将反应在微波中加热至100℃，持续1小时。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液(各50mL)之间分配。分离各层并用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并有机层，真空浓缩，残余物通过柱色谱法纯化，得到8-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基-3-硝基-喹啉-4-胺。LCMS(方法B)：Rt＝1.57min，m/z＝362[M+H]+。
向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基-3-硝基-喹啉-4-胺(401mg，1.05mmol)在THF(5mL)、EtOH(5mL)和水(2.5mL)中的悬浮液中加入铁(184mg,3.23mmol)和NH4Cl(168mg，3.13mmol)。将反应加热至75℃并搅拌45分钟。让反应冷却至室温，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc(各25mL)之间分配。将混合物通过
Figure BDA0003493730300000301
过滤(用EtOAc洗涤)，并分离滤液的各层。水层用EtOAc(2×25mL)萃取，合并有机层，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到8-(3,5-二氯苯基)-N4,N4-二甲基-喹啉-3,4-二胺。LCMS(方法B)：Rt＝1.48min，m/z＝363.2[M+H]+。
在N2气氛下向0℃下搅拌着的氯甲酸4-硝基苯酯(88mg，0.42mmol)在THF(2mL)中的溶液中经2分钟逐滴加入8-(3,5-二氯苯基)-N4,N4-二甲基-喹啉-3,4-二胺(148mg，0.42mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。让反应于0℃下搅拌30分钟。反应溶液直接用于下一步中。
向反应混合物中加入在THF(0.5mL)中的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(71mg，0.51mmol)和NEt3(132μL，0.94mmol)。反应于室温下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2(各20mL)之间分配。分离各层并用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。合并的有机层通过
Figure BDA0003493730300000313
并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS(方法B)：Rt＝1.62min，m/z＝493.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:9.95(s,1H),9.13(s,1H),7.91(quint,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝2Hz,1H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.38(t,J＝2Hz,1H),7.17(m,1H),7.01(m,2H),4.36(t,J＝4.4Hz,2H),4.02(t,J＝4.8Hz,2H),2.9(s,6H)。
实施例2.1
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000311
将2-氯-3-氟-吡啶-4-甲酸(10.1g，56.3mmol)和SOCl2(40mL，547mmol)的混合物于80℃下加热2小时。让反应冷却至室温，并真空浓缩。其直接用于下一步中：加入甲苯(145mL)和NEt3(9.8mL，70mmol)，然后加入3-(二甲基氨基)-丙-2-烯酸乙酯(10.2g，69.6mmol)。将反应于80℃下加热并搅拌45分钟。让混合物冷却至室温，并通过
Figure BDA0003493730300000312
过滤(用EtOAc洗涤)。真空浓缩滤液，并将残余物在EtOAc和2M HCl水溶液(各150mL)之间分配。分离各层并用EtOAc(150mL)萃取水层。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝0.86min，m/z＝301.00[M+H]+。
向2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯酸乙酯(188mg，0.59mmol)在乙醚(2.4mL)和EtOH(0.6mL)中的溶液中加入4-甲氧基苄胺(94μL，0.71mmol)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，形成沉淀物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物与环己烷一起研制，得到2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基-氨基]-丙-2-烯酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝1.21min，m/z＝393[M+H]+。
于室温下向2-(2-氯-3-氟-吡啶-4-羰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基-氨基]-丙-2-烯酸乙酯(214mg，518μmol)在DMF(2.6mL)中的溶液中加入K2CO3(230mg，1.66mmol)。将反应混合物于40℃下加热并搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水(20mL)中，形成细小沉淀物。将沉淀物溶解在EtOAc(20mL)中，并分离各层。水层用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到8-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝1.01min，m/z＝373[M+H]+。
将(3,5-二氯苯基)硼酸(110mg，0.56mmol)与1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH2Cl2络合物和Na2CO3(100mg，0.93mmol)混合。密封小瓶，然后抽空并用N2回充。然后，加入在1,4-二噁烷(2.4mL，28mmol)中的8-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(186mg，0.47mmol)，然后加入水(0.8mL)，并将反应混合物在微波中于100℃下加热1小时。通过
Figure BDA0003493730300000321
过滤反应混合物(用EtOAc洗涤)。滤液用水(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到8-(3,5-二氯苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝1.30min，m/z＝483[M+H]+。
向8-(3,5-二氯苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(877mg，1.72mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中加入苯甲醚(1mL，1.74mmol)，然后加入TFA(2.5mL，33mmol)。将所得反应混合物于室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。向粗产物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc(各25mL)的混合物并将所得悬浮液剧烈搅拌15分钟。通过过滤分离沉淀物(用水洗涤，然后用EtOAc洗涤)，并在真空烘箱中干燥，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-羟基-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝0.9min，m/z＝363[M+H]+。
向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-羟基-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(61mg，0.13mmol)在CH2Cl2(2mL)中的悬浮液中加入草酰氯(17μL，192μmol)，然后加入DMF(1μL，13μmol)，并将所得混合物于室温下搅拌45分钟。通过加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)来淬灭反应，并将混合物在水和CH2Cl2(各10mL)之间分配。分离各层并用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-8-(3,5-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝1.6min，m/z＝381[M+H]+。
向微波小瓶中加入在1,4-二噁烷(0.5mL)中的4-氯-8-(3,5-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(59mg，0.12mmol)和二甲胺·HCl(17mg，0.2mmol)。密封小瓶，加入DIPEA(73μL，0.41mmol)并将反应混合物在微波中于100℃下加热30分钟。混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)：Rt＝1.5min，m/z＝390[M+H]+。
向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(556mg，1.35mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入氢氧化锂(99mg，4.05mmol)在水(4.5mL)和MeOH(4.5mL)中的溶液。将反应混合物于40℃下加热2小时并于室温下搅拌过夜。然后，真空浓缩混合物，并将残余物吸收在水(25mL)中。水层用EtOAc(25mL)洗涤，然后通过加入2M HCl水溶液来调节pH至4，形成悬浮液。通过过滤分离沉淀物，并在真空烘箱中干燥过夜，得到呈固体的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸。LCMS(方法B)：Rt＝0.78min，m/z＝362[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(504mg，3.73mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中加入在水(1.6mL)中的亚硝酸钠(309mg，4.48mmol)。然后将混合物冷却至0℃。于0℃下向反应中逐滴加入浓HCl(0.39mL，4.7mmol)。然后将反应于0℃下搅拌15分钟。
在0℃下加入氢氧化钠(1.43g，35.87mmol)在水(3.7mL)中的溶液，然后加入连二亚硫酸钠(2.40g，11.75mmol)。将所得悬浮液加热至90℃持续2小时，然后将其冷却至室温。
用水(30mL)稀释反应并然后用甲苯(30mL)和EtOAc(15mL)萃取。合并的有机层分离，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色油的2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(354mg)。LCMS(方法B)Rt＝0.63min，m/z＝151[M+H]+。
向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酸(158mg，0.41mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入NEt3(0.25mL，1.8mmol)，然后加入2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(79mg，0.501mmol)和PyBOP(341mg，0.64mmol)。让反应在室温下于N2气氛下搅拌48小时。用盐水(25mL)稀释反应并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机层分离，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS(方法B)Rt＝1.35min，m/z＝494[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.7(s,1H),8.90(s,1H),8.67(d,J＝4.4Hz,1H),8.1(m,2H),7.75(t,J＝2Hz,1H),7.03(dd,J＝8,1.2Hz,1H),6.85(td,J＝2,8Hz,1H),6.69-6.78(m,2H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.68(s,2H),3.13(s,6H)。
以下化合物通过实施例2.1的方法类似地制备：
Figure BDA0003493730300000341
Figure BDA0003493730300000351
Figure BDA0003493730300000361
实施例3.1
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000371
向3,4-二氯吡啶-2-甲酸(3.96g，20.6mmol)中加入亚硫酰氯(15mL，205mmol)并将反应混合物加热至80℃持续1小时。让反应冷却至室温，并真空浓缩，得到3,4-二氯吡啶-2-碳酰氯，其无需进一步纯化即用于下一步中。
向搅拌着的3,4-二氯吡啶-2-碳酰氯(20.6mmol，4.76g)在甲苯(50mL)中的溶液中加入NEt3(3.5mL，25mmol)，然后加入3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(3.6mL，25mmol)。反应于室温下搅拌过夜。通过
Figure BDA0003493730300000372
过滤反应(用EtOAc洗涤)。真空浓缩滤液，并将残余物在EtOAc和1M HCl水溶液(各100mL)之间分配。分离各层并用EtOAc(50mL)萃取水层。合并的有机层真空浓缩，得到2-(3,4-二氯吡啶-2-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝0.88min，m/z＝317.0[M+H]+。
向搅拌着的2-(3,4-二氯吡啶-2-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(5.58g，12.7mmol)在乙醚(50mL)和EtOH(12mL)中的溶液中加入4-甲氧基苄胺(1.9mL，14mmol)。让反应在室温下搅拌2小时。用水(100mL)稀释反应混合物。分离各层并用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3,4-二氯吡啶-2-羰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯。
将2-(3,4-二氯吡啶-2-羰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(5.92g，9.40mmol)溶解在DMF(24mL)中。加入K2CO3(4.0g，28.9mmol)并将混合物于90℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入水(250mL)来淬灭并用CH2Cl2(100mL)稀释。分离各层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。合并的有机层通过
Figure BDA0003493730300000381
过滤，然后用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空减量至干。通过色谱法(0-6％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到8-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。
将8-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(840mg，1.09mmol)溶解在CH2Cl2(11mL)和DMF(0.05mL)中。向该混合物中加入草酰氯(0.48mL，5.5mmol)并将混合物加热至回流，持续3小时。将反应混合物冷却并通过加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)来淬灭。分离各层并用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。合并的有机层真空减量，得到4,8-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。
将4,8-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(950mg，2.21mmol)溶解在THF(5mL)中。向该溶液中逐滴加入在THF(1.1mL，2.2mmol，2M)中的二甲胺(2mol/L)并将混合物于室温下搅拌30分钟。将粗反应混合物浓缩并通过柱色谱法(20-50％的EtOAc/环己烷)纯化残余物，得到8-氯-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.07min，m/z＝280.0[M+H]+。
将8-氯-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(315mg，0.93mmol)溶解在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中。向该混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(40mg，0.048mmol)，然后加入(3,5-二氯苯基)硼酸(215mg，1.13mmol)和Na2CO3(300mg，2.83mmol)。将混合物于100℃下进行微波辐照1小时。将粗反应混合物浓缩并通过柱色谱法(5-40％的EtOAc/环己烷)纯化残余物，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.56min，m/z＝390.0[M+H]+。
向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(272mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入在水(2mL)中的氢氧化锂(32mg，1.34mmol)。将反应加热至100℃过夜。然后，将反应混合物冷却至室温。通过加入水(50mL)和EtOAc(50mL)来淬灭反应混合物。用2M HCl将pH调节至pH＝4。分离各层并用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空减量，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸。LCMS(方法B)Rt＝0.82min，m/z＝362.0[M+H]+。
将2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(0.115g，0.73mmol)和PyBOP(0.63g，1.21mmol)的混合物置于N2气氛下并用8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸(0.24g，0.67mmol)在THF(3mL)中的溶液处理，然后用NEt3(0.42mL，3mmol)处理。让所得反应混合物于室温下搅拌超过48小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)来淬灭反应混合物并用CH2Cl2(50mL)稀释。分离各层并用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并然后真空减量。粗产物通过柱色谱法(10-50％的EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法B)Rt＝1.39min，m/z＝494.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:9.62(s,1H),9.24(s,1H),8.96(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(m,3H),7.47(t,J＝2Hz,1H),6.79-6.95(m,4H),4.50(t,J＝4.4Hz,2H),3.74(t,J＝4.8Hz,2H),3.35(s,6H)。
以下化合物通过实施例3.1的方法类似地制备：
Figure BDA0003493730300000391
Figure BDA0003493730300000401
实施例4.1
5-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000402
对含有1-溴-5-硝基-萘(1.04g，4.13mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸(0.7g，3.6mmol)、Na2CO3(0.86g，8.10mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(156mg，0.20mmol)的混合物的圆底烧瓶抽空并用N2回充三次。反应混合物用1,4-二噁烷(20mL)和脱气水(6mL)处理，加热至80℃并搅拌45分钟。然后，让混合物冷却至室温，之后用水(40mL)稀释并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，合并适宜的级分并真空浓缩，得到1-(3,5-二氯苯基)-5-硝基-萘。
将1-(3,5-二氯苯基)-5-硝基-萘(928mg，2.77mmol)、NH4Cl(0.47g，8.72mmol)和铁(0.47g，8.28mmol)的混合物置于N2气氛下，然后用THF(14mL)、EtOH(14mL)和水(7mL)处理。将所得混合物加热至75℃并让其搅拌45分钟。然后，让混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0003493730300000403
过滤(用CH2Cl2洗涤)。真空浓缩滤液，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-(3,5-二氯苯基)萘-1-胺。LCMS(方法B)Rt＝1.49min，m/z＝288.0[M+H]+。
将5-(3,5-二氯苯基)萘-1-胺(881mg，2.60mmol)在DMF(10mL)中的溶液置于N2气氛下，经冰/盐浴冷却至大约-5℃并用N-溴代琥珀酰亚胺(474mg，2.58mmol)处理。然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理所得反应混合物，形成浅棕色沉淀物。混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并的有机层并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到2-溴-5-(3,5-二氯苯基)萘-1-胺。LCMS(方法B)Rt＝1.64min，m/z＝365.8[M+H]+。
将2-溴-5-(3,5-二氯苯基)萘-1-胺(0.73g，1.79mmol)在甲酸(6mL，160mmol)中的悬浮液置于N2气氛下并用甲醛溶液(37重量％的水溶液；110mmol，8mL)处理。将所得悬浮液温热至100℃并让其搅拌1小时。让反应混合物冷却至室温，然后通过小心加入饱和NaHCO3水溶液(60mL)来淬灭。然后用CH2Cl2(3×20mL)萃取该混合物，合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到2-溴-5-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基-萘-1-胺。LCMS(方法B)Rt＝1.93min，m/z＝393.8[M+H]+。
在压力容器中用MeOH(10mL)、NEt3(0.54mL，3.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(103mg，134μmol)处理2-溴-5-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基-萘-1-胺(532mg，1.28mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液，然后在100℃下于CO气氛(50psi)下搅拌16小时。然后，让反应混合物冷却至室温，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到5-(3,5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸甲酯。LCMS(方法B)Rt＝1.75min，m/z＝374.0[M+H]+。
将5-(3,5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸甲酯(421mg，1.01mmol)在1,4-二噁烷(15mL)、水(5mL)和氢氧化锂(512mg，20.3mmol)中的溶液于80℃下搅拌48小时。让反应混合物冷却至室温，然后用2M HCl(17.5mL-使混合物呈弱碱性)处理。水层用CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-(3,5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸。LCMS(方法B)Rt＝1.10min，m/z＝358.0[M-H]-。
将2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(0.082g，519μmol)和PyBOP(452mg，869μmol)的混合物置于N2气氛下并用5-(3,5-二氯苯基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酸(192mg，426μmol)在THF(3mL)中的溶液处理，然后用NEt3(0.30mL，2.2mmol)处理。让所得反应混合物于室温下搅拌过夜。用水(15mL)稀释反应混合物并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS(方法B)Rt＝1.61min，m/z＝492.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)[ppm]:10.5(s,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(t,J＝2Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.60-7.48(m,5H),6.98(dd,J＝8,1.4Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),6.77(dd,J＝8,1.6Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),4.38(t,J＝4.3Hz,2H),3.70-3.63(m,2H),2.99(s,6H)。
实施例5.1
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000421
将2-溴苯胺(7.96g，44.9mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(11mL，53.8mmol)的溶液加热至125℃持续1小时。LCMS(方法B)Rt＝1.28min，m/z＝342.0
[M+H]+。加入二苯醚(100mL)，将反应加热至250℃并搅拌48小时。让反应冷却至室温，形成沉淀物。加入乙醚(100mL)，通过过滤分离沉淀物(用乙醚洗涤)，
并真空干燥，得到8-溴-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝0.69，m/z＝296.0[M+H]+。
将8-溴-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g，6.42mmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液置于N2气氛下并用草酰氯(0.60mL，6.8mmol)和DMF(0.02mL)处理。将反应混合物温热至50℃并让其搅拌45分钟。让反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，得到8-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.28min，m/z＝314.0[M+H]+。
在N2气氛下，向8-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(2.13g，6.42mmol)中加入在THF(13mL)中的二甲胺(2M)。将所得混合物温热至60℃并让其搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液(40mL)处理并用EtOAc(3×
30mL)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，并真空浓缩。使残余物经受柱色谱法(20-60％的EtOAc/环己烷)，得到8-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.23min，m/z＝323.0[M+H]+。
在N2气氛下，将8-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.22g，6.54mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸(1.26g，6.61mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁-Pd(II)·CH2Cl2络合物(0.27g，0.33mmol)和Na2CO3(1.43g，13.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的反应混合物加热至80℃并搅拌30分钟。让反应混合物冷却至室温，然后用水(70mL)稀释并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机层过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(0-30％的EtOAc/环己烷)纯化，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.67min，m/z＝389.0[M+H]+。
用水(10mL)和氢氧化锂(0.44g，18.5mmol)处理8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.82g，6.17mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将所得反应混合物温热至100℃并搅拌过夜。让反应混合物冷却至室温，然后用2M HCl将其酸化至pH 2并用EtOAc(3×30mL)萃取。将水相碱化至pH 6并用10％的MeOH/CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并有机相并真空浓缩，得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸。LCMS(方法B)Rt＝0.94min，m/z＝361.0
[M+H]+。
向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酸(160mg，0.35mmol)在DMF(3.5mL)中的悬浮液中加入NEt3(200μL，1.42mmol)，然后加入2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(67mg，0.42mmol)和PyBOP(282mg，0.53mmol)。让反应在室温下于N2气氛下搅拌过夜。用盐水稀释反应并用CH2Cl2萃取两次。粗产物通过柱色谱法纯化，其中用环己烷:EtOAc(0-40％的EtOAc)洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法B)Rt＝1.47min，m/z＝493.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)[ppm]:9.04(s,1H),8.4(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.71(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.52(d,J＝2Hz,2H),7.4(t,J＝1.6Hz,1H),6.79-6.97(m,4H),4.49(t,J＝4.4Hz,2H),3.74(t,J＝4.4Hz,2H),3.19(s,6H)。
以下化合物通过实施例5.1的方法类似地制备：
Figure BDA0003493730300000431
Figure BDA0003493730300000441
Figure BDA0003493730300000451
Figure BDA0003493730300000461
Figure BDA0003493730300000471
Figure BDA0003493730300000481
Figure BDA0003493730300000491
Figure BDA0003493730300000501
Figure BDA0003493730300000511
Figure BDA0003493730300000521
Figure BDA0003493730300000531
Figure BDA0003493730300000541
Figure BDA0003493730300000551
Figure BDA0003493730300000561
Figure BDA0003493730300000571
Figure BDA0003493730300000581
Figure BDA0003493730300000591
实施例6.1
4-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000592
在N2气氛下向6-羟基嘧啶-4-甲酸乙酯(5.03g，28.74mmol)在DMF(25mL)中的悬浮液中加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(3.48g，17.3mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。将反应在水(200mL)和EtOAc(100mL)之间分配，然后用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-氯-6-羟基-嘧啶-4-甲酸乙酯。LCMS(方法A)Rt＝0.54min，m/z＝203.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向5-氯-6-羟基-嘧啶-4-甲酸乙酯(8.74g，28.1mmol)在CH3CN(100mL)中的悬浮液中加入DIPEA(6.4mL，36mmol)，然后加入氧溴化磷(9.44g，31.28mmol)。所得混合物于室温下搅拌。反应用CH2Cl2(100mL)稀释并缓慢倒入水(100mL)中。然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取混合物。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(0-10％的EtOAc/环己烷)纯化油状物，得到6-溴-5-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯。LCMS(方法A)Rt＝0.98min，m/z＝265.0[M+H]+。
向N2气氛下搅拌着的6-溴-5-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯(4.31g，14.9mmol)和(3,5-二氯苯基)硼酸(2.71g，14.20mmol)在1,4-二噁烷(55mL)中的溶液中加入K2CO3(8.69g，62.9mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(732mg，0.63mmol)。将反应脱气并置于N2气氛下，然后在16小时内加热至90℃。混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过
Figure BDA0003493730300000601
合并的有机滤液真空浓缩。通过柱色谱法(0-20％的EtOAc/环己烷)纯化残余物，得到5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.43min，m/z＝331.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(2.90g，8.75mmol)在THF(85mL)和水(30mL)中的混合物中加入氢氧化锂(624mg，25.6mmol)。将所得混合物加热至50℃持续1小时。将反应冷却至室温，然后减压浓缩除去THF。所得溶液用水(50mL)稀释，然后用2M HCl酸化直至pH＝1，使得固体沉淀。滤出沉淀物并用水(25mL)洗涤。然后在50℃下真空干燥沉淀物，得到5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-甲酸。LCMS(方法B)Rt＝0.72min，m/z＝303.0[M+H]+。
将5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-甲酸(2.49g，7.82mmol)在亚硫酰氯(30mL，411mmol)中的悬浮液于N2气氛下加热至80℃。加入DMF(0.5mL，6mmol)并且反应物完全溶解。然后将反应物真空浓缩，吸收在甲苯(20mL)中并共沸(3次)，得到5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-碳酰氯，其无需进一步纯化即使用。
在室温下于N2气氛下向5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-碳酰氯(2.65g，7.82mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入NEt3(2mL，14mmol)，然后加入3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(1.4mL，9.7mmol)。反应在室温下于N2气氛下搅拌。用EtOAc(125mL)稀释反应并通过
Figure BDA0003493730300000611
过滤。用EtOAc(125mL)冲洗
Figure BDA0003493730300000612
合并的有机滤液真空浓缩。将残余物吸收在EtOAc(250mL)和2M HCl(水溶液，100mL)中。水层用EtOAc(125mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-[5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-羰基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.24min，m/z＝428.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向2-[5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-羰基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(3.59g，6.29mmol)在乙醚(25mL)和EtOH(6mL)中的溶液中用1小时加入4-甲氧基苄胺(1.20mL，9.09mmol)。用水(150mL)稀释反应并用CH2Cl2(4×75mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-[5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯。该物质无需任何进一步纯化即取用。LCMS(方法B)Rt＝1.49min，m/z＝520.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向2-[5-氯-6-(3,5-二氯苯基)嘧啶-4-羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(4.4g，5.66mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(2.37g，17.1mmol)。将所得混合物加热至90℃持续24小时。将反应物冷却至室温，然后倒到水(300mL)中并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(0-5％的MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-(3,5-二氯苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.17min，m/z＝484.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向4-(3,5-二氯苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.89g，3.70mmol)在CH2Cl2(75mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中缓慢加入草酰氯(2mL，23.1mmol)。将反应加热至于60℃回流1小时。将混合物冷却至室温，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)来淬灭并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层被合并，然后真空浓缩，得到8-氯-4-(3,5-二氯苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.52min，m/z＝382.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向8-氯-4-(3,5-二氯苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(502mg，0.93mmol)在THF(10mL，123mmol)中的溶液中逐滴加入吗啉(0.17mL，1.9mmol)。将反应于室温下搅拌3小时。然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(10-25％的EtOAc/环己烷)纯化残余物，得到4-(3,5-二氯苯基)-8-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯。LCMS(方法B)Rt＝1.56min，m/z＝433.0[M+H]+。
在室温下于N2气氛下向4-(3,5-二氯苯基)-8-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(337.5mg，0.717mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂(61.6mg，2.52mmol)。将所得混合物加热至80℃。真空浓缩反应物，将残余物吸收在水(20mL)中并用2M HCl酸化。滤出所得沉淀物并用水(20mL)洗涤，然后在45℃下真空干燥过夜，得到4-(3,5-二氯苯基)-8-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸。LCMS(方法B)Rt＝0.80min，m/z＝405.0[M+H]+。
向4-(3,5-二氯苯基)-8-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(125.1mg，0.31mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中加入NEt3(0.18mL，1.3mmol)，然后加入PyBOP(259mg，0.49mmol)。反应在室温下于N2气氛下搅拌。然后向反应中加入在THF(1mL)中的2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(60.5mg，0.40mmol)。将混合物于室温下搅拌22小时。用盐水(25mL)稀释混合物并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(5-40％的EtOAc/环己烷)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法B)Rt＝1.38min，m/z＝537.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.75(s,1H),9.38(s,1H),8.92(s,1H),8.31(d,J＝2Hz,2H),7.87(t,J＝2Hz,1H),7.01(dd,J＝1.2,8Hz,1H),6.85(td,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.69-6.78(m,2H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.86(t,J＝4Hz,4H),3.63-3.73(m,6H)。
实施例7.1
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000631
在0℃下向搅拌着的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪在EtOH(8mL)中的溶液中逐滴加入在水(3.2mL)中的亚硝酸钠(612mg，8.87mmol)。5分钟后，逐滴加入HCl(0.8mL)并让反应混合物于0℃下搅拌2小时。于0℃下向反应混合物中逐滴加入在水(7.5mL)中的NaOH(2.96g，74mmol)，然后加入连二硫酸钠(4.4g，22.2mmol)。将所得反应混合物加热至90℃持续4小时。将反应混合物溶解在EtOAc(20mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化，其中用0-50％的EtOAc/石油醚洗脱。LCMS(方法C)Rt＝0.89min，m/z＝152.36[M+H]+。
将3-溴吡啶-4-胺(10.0g，57.8mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(32.8mL，173mmol)的混合物加热至120℃持续16小时。让反应混合物达到室温，真空减量至干并通过柱色谱法纯化，其中用0-50％的EtOAC/石油醚洗脱，得到2-[[(3-溴-4-吡啶基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯。LCMS(方法C)Rt＝1.71min，m/z＝343.19[M+H]+。
将2-[[(3-溴-4-吡啶基)氨基]亚甲基]丙二酸酯(2.8g，8.12mmol)在二苯醚(42mL)中的溶液加热至250℃持续30分钟。让反应混合物冷却至室温并加入石油醚(50mL)。过滤所得固体化合物，用石油醚(50mL)洗涤并真空干燥，得到8-溴-4-羟基-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法C)Rt＝1.16min，m/z＝297.11[M+H]+。
向POCl3(43mL)中加入8-溴-4-羟基-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(4.3g，14.5mmol)并加热至90℃持续6小时。让反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物在EtOAc(100mL)中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)和盐水(20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，其中用0-20％的EtOAc/石油醚洗脱。LCMS(方法C)Rt＝2.30min，m/z＝315.09[M+H]+。
在室温下向搅拌着的8-溴-4-氯-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(3g，9.5mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入吗啉(4.1g，47.5mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩至干。粗产物通过柱色谱法纯化，其中用0-50％的EtOAc/石油醚洗脱，得到8-溴-4-吗啉代-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS(方法C)Rt＝1.65min，m/z＝366.24[M+H]+。
向搅拌着的8-溴-4-吗啉代-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(0.8g，2.18mmol)和(3,5-二氯苯基)硼酸(1.04g，5.46mmol)在1,4-二噁烷/水(16/4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.13g，6.55mmol)，随后加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.127g，0.43mmol)并在N2下脱气10分钟。向反应混合物中加入PdCl2(dppf)(0.16g，0.21mmol)并加热至90℃持续16小时。将反应混合物溶解在EtOAc(30mL)中，用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩至干。粗产物通过柱色谱法纯化，其中用0-50％的EtOAc/石油醚洗脱。LCMS(方法C)Rt＝2.33min，m/z＝432.30[M+H]+。
于室温下向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-吗啉代-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(0.55g，1.27mmol)在EtOH:THF:水(1:1:1，9mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.16g，3.81mmol)并加热至70℃持续4小时。让反应混合物冷却至室温并然后浓缩除去溶剂。在冷却条件(0℃)下用0.5M的HCl水溶液将pH调节至6-7并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。LCMS(方法C)Rt＝2.15min，m/z＝403.9[M+H]+。
于室温下向搅拌着的8-(3,5-二氯苯基)-4-吗啉代-1,6-萘啶-3-甲酸(0.3g，0.74mmol)和2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(134mg，0.89mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.34g，0.89mmol)和DIPEA(0.38g，2.2mmol)。将所得反应混合物加热至60℃持续16小时。通过加入水(5mL)来淬灭反应混合物并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，其中用0-100％的EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法D)Rt＝2.12min，m/z＝536.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:10.75(s,1H),9.03(s,1H),8.84(s,1H),7.77(d,J＝2Hz,2H),7.72(t,J＝2Hz,1H),7.03(m,1H),6.85(td,J＝2,7.2Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.92(t,J＝3.6Hz,4H),3.69(br s,2H),3.39(t,J＝4Hz,4H)。
实施例8.1
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000651
向搅拌着的8-溴-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(0.8g，3.3mmol)和3-氧代丁酸乙酯(0.86g，6.61mmol)在DMA(5mL)中的溶液中加入NaOH(0.132g，3.3mmol)。将所得反应混合物于100℃下搅拌12小时。通过加入水(200mL)来淬灭混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制化合物与正戊烷(30mL)一起研制，得到8-溴-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS(方法C)Rt＝1.54min，m/z＝310.22[M+H]+。
在室温下向搅拌着的8-溴-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(0.3g，0.96mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入KOH(0.814g，14.5mmol)并加热至80℃持续24小时。让反应混合物至室温并浓缩。使用2N HCl水溶液将残余物的pH调节至1-2并过滤沉淀的固体，用水(10mL)洗涤并干燥，得到8-溴-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-甲酸。LCMS(方法C)Rt＝1.46min，m/z＝280.05[M-H]-。
将8-溴-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-甲酸(0.2g，0.7mmol)和POCl3(10mL)的混合物加热至90℃持续2小时。让反应混合物冷却至室温，并减压浓缩，得到8-溴-4-氯-2-甲基-喹啉-3-碳酰氯。
向搅拌着的2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(0.188g，1.25mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.342g，2.5mmol)并冷却至0-5℃。向该反应混合物中加入8-溴-4-氯-2-甲基-喹啉-3-碳酰氯(0.2g，0.62mmol)在2mL THF中的溶液并让其在室温下搅拌。通过加入水(100mL)来淬灭反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化，得到8-溴-4-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基-喹啉-3-甲酰胺。LCMS(方法C)Rt＝2.12min，m/z＝432.06[M+H]+。
向搅拌着的8-溴-4-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基-喹啉-3-甲酰胺(0.25g，0.57mmol)和吗啉(0.5g，5.77mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Et3N(0.116g，1.15mmol)。反应混合物于室温下搅拌16小时。通过加入水(100mL)来淬灭反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制化合物与乙醚(30mL)一起研制，得到8-溴-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺。LCMS(方法C)Rt＝2.25min，m/z＝483.49[M+H]+。
向搅拌着的8-溴-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺(0.3g，0.62mmol)和(2,3,5-三氟苯基)硼酸(0.656g，3.72mmol)在1,4-二噁烷(12mL):水(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3，用N2气对反应混合物脱气10分钟，然后加入[(t-Bu)3PH]BF4(0.036g，0.12mmol)和PdCl2(dppf)(0.045g，0.06mmol)并加热至90℃持续16小时。通过加入水(200mL)来淬灭反应混合物并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化并用10％的EtOAc/石油醚洗脱，得到实施例8.1。LCMS(方法C)Rt＝2.29min，m/z＝535.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]:10.57(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,2H)7.79(d,J＝6.4Hz,2H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.61(m,1H),7.20-7.21(m,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.85(td,J＝1.6,6.8Hz,1H),6.74-6.79(m,2H),4.39(t,J＝4Hz,2H),3.87(t,J＝4Hz,4H),3.72(brs,2H),3.32(br s,4H),2.55(s,3H)。
实施例8.2
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003493730300000671
步骤1：向搅拌着的7-溴吲哚啉-2,3-二酮(2.5g，11.06mmol)和4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.83g，11.06mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入Na2CO3(2.34g，22.12mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(TBHP，0.99g，11.06mmol)。反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入水(20mL)来淬灭反应混合物并用乙基(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化，其中用0-50％的EtOAc/石油醚洗脱，得到8-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS(方法C)Rt＝2.29min，m/z＝364.14
[M+H]+。
步骤2：在室温下向搅拌着的8-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.75g，4.80mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入KOH(5.39g，96.12mmol)并加热至90℃持续24小时。让反应混合物至室温并浓缩。使用2N HCl水溶液将残余物的pH调节至1-2并过滤沉淀的固体，用水(10mL)、乙醚(20mL)洗涤并干燥，得到8-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸。LCMS(方法C)Rt＝1.79min，m/z＝335.99[M+H]+。
步骤3：将8-溴-4-羟基-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸(1g，2.97mmol)和POCl3(10mL)的混合物加热至90℃持续2小时。让反应混合物至室温并减压浓缩，得到8-溴-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-3-碳酰氯。
步骤4：向搅拌着的2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-胺(0.8g，5.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入DIPEA并冷却至0-5℃。向该反应混合物中加入8-溴-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-3-碳酰氯(1g，2.68mmol)在4mL THF中的溶液并让其在室温下搅拌16小时。通过加入水(20mL)来淬灭反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化，其中用0-100％的EtOAc/石油醚洗脱，得到8-溴-4-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺。LCMS(方法C)Rt＝2.23min，m/z＝486.04[M+H]+。
步骤5：于室温下向搅拌着的8-溴-4-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺(0.844g，1.73mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入吗啉(1.5mL，17.34mmol)并搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干。粗制物通过柱色谱法纯化，其中用0-50％的EtOAc/石油醚洗脱，得到8-溴-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺。LCMS(方法C)Rt＝2.18min，m/z＝537.08[M+H]+。
步骤6：向搅拌着的8-溴-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺和(2,3,5-三氟苯基)硼酸(0.687g，3.91mmol)在1,4-二噁烷(15mL):水(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.636g，1.95nmmol)。用N2气对反应混合物脱气10分钟，然后加入[(t-Bu)3PH]BF4(0.075g，0.26mmol)和PdCl2(dppf)(0.095，0.13mmol)。将反应混合物加热至90℃持续16小时。通过加入水(150mL)来淬灭反应混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化，其中用0-14％的EtOAc/石油醚洗脱，得到呈白色固体的实施例8.2。LCMS(方法C)Rt＝2.27min，m/z＝589.39[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]:10.62(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.94(t,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.67(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.87(mz,1H),6.76-6.80(m,2H),4.39(t,J＝3.6Hz,2H),3.87(br s,4H),3.64(br s,2H),3.43(br s,4H)。
化合物的实验细节在表中：
Figure BDA0003493730300000681
Figure BDA0003493730300000691
Figure BDA0003493730300000701
Figure BDA0003493730300000711
Figure BDA0003493730300000721
Figure BDA0003493730300000731
Figure BDA0003493730300000741
Figure BDA0003493730300000751
Figure BDA0003493730300000761
Figure BDA0003493730300000771
Figure BDA0003493730300000781
Figure BDA0003493730300000791
Figure BDA0003493730300000801
Figure BDA0003493730300000811
Figure BDA0003493730300000821
Figure BDA0003493730300000831
Figure BDA0003493730300000841
Figure BDA0003493730300000851
Figure BDA0003493730300000861
本发明的式(I)的化合物可用于治疗和/或控制特别是蠕虫，其中体内寄生线虫和吸虫可能是哺乳动物和家禽的严重疾病的原因。该适应症的典型线虫为：丝虫科(Filariidae)、丝状科(Setariidae)、血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)\、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫特别包括拟片吸虫科(Fasciolideae)家族，尤其是肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属物种的某些寄生虫在宿主动物的肠道上寄生，而血矛线虫属和胃线虫属物种的其他寄生虫寄生在胃中，且网尾线虫属物种的那些则寄生在肺组织中。这些家族的寄生虫可见于内部细胞组织中和器官中，例如心脏、血管、淋巴管和皮下组织。一种特别值得注意的寄生虫为狗的心丝虫：犬恶丝虫。
式(I)的化合物可治疗和/或控制的寄生虫也包括来自绦虫纲(绦虫)类别的那些，例如中殖孔绦虫科(Mesocestoidae)家族，尤其是中殖孔绦虫属(Mesocestoides)，特别是线中殖孔绦虫(M.lineatus)；复孔科(Dipylidiidae)，尤其是犬复孔绦虫(Dipylidiumcaninum)，约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)，特别是Joyeuxiella pasquali和复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)，及带绦虫科(Taeniidae)，尤其是豆状带绦虫(Taeniapisformis)、獐绦虫(Taenia cervi)、羊绦虫(Taenia ovis)、水泡绦虫(Taeneiahydatigena)、多头绦虫(Taenia multiceps)、巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)、连续绦虫(Taenia serialis)和棘球属(Echinococcus spp.)，最特别是水泡绦虫、羊绦虫、多头绦虫、连续绦虫；细粒棘状绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫(Echinococcusmultilocularis)。
此外，式(I)的化合物适合于治疗和/或控制人类病原性寄生虫。在这些中，出现在消化道中的典型代表为钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属(Enterobius)的那些。本发明的化合物也能对抗来自龙线虫属(Dracunculus)家族的吴策线虫属(Wuchereria)、布鲁丝虫属(Brugia)、盘尾丝虫属(Onchocerca)和罗阿线虫属(Loa)的寄生虫以及类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinella)的寄生虫(其特别感染胃肠道)。
要由本发明的化合物治疗和/或控制的一种特定寄生虫为心丝虫(犬恶丝虫)。这样的治疗的特定受试者为狗和猫。
本发明的化合物可单独施用或以组合物的形式施用。在实践中，本发明的化合物通常以组合物的形式施用，即与至少一种可接受的赋形剂混合。任何可接受的赋形剂的比例和性质由选择的本发明的化合物的性质、选定的施用途径及如兽医学和药学领域中的标准实践决定。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含：本发明的化合物和至少一种可接受的赋形剂。
在实现这样的治疗和/或控制中，本发明的化合物可以任何使得该化合物生物可利用的形式和途径施用。本发明的化合物可通过多种途径施用，包括口服，特别是通过片剂和胶囊。本发明的化合物可肠胃外途径施用，更特别是通过吸入、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、直肠、阴道、经眼、局部、舌下和经颊、腹膜内、脂肪内、鞘内和经由局部递送例如通过导管或支架。本领域技术人员可根据所选化合物的特定特征、待治疗的病症或病况、病症或病况的阶段及其他相关情况容易地选择合适的施用形式和途径。本发明的药物组合物可例如以片剂、胶囊、扁囊剂、纸剂、锭剂、糯米纸囊剂(wafers)、酏剂、软膏剂、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、兽用顿服药(drenches)、溶液剂和混悬剂的形式施用于受试者。
术语“可接受的赋形剂”是指通常用于制备兽医学和药物组合物中的那些并且在所使用的量下应是纯的并无毒的。它们通常为固体、半固体或液体材料，其合在一起可充当活性成分的媒介物或介质。可接受的赋形剂的一些实例见于Remington's PharmaceuticalSciences和Handbook of Pharmaceutical Excipients中并包括稀释剂、媒介物、载体、软膏基料、粘结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基料、持续释放基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂等。
在一个实施方案中，组合物适于口服施用，如片剂或胶囊或液体制剂，例如适于口服施用的溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，组合物适于口服施用，如适于口服施用的咀嚼制剂。在又一个实施方案中，组合物为适于肠胃外施用的液体或半固体制剂，例如溶液剂或混悬剂或糊剂。
对受试者使用以治疗和/或控制线虫/蠕虫的特定组合物包括：溶液剂；乳液，包括经典乳液、微乳液和自乳化组合物，所述自乳化组合物为无水有机的、优选油性的组合物，在加到受试者身体后与体液一起形成乳液；混悬剂(兽用顿服药)；浇泼剂(pour-onformulations)；食品添加剂；粉剂；片剂，包括泡腾片；大丸药；胶囊，包括微胶囊；和可咀嚼的零食(chewable treats)。特别地，组合物形式为片剂、胶囊、食品添加剂或可咀嚼的零食。
本发明的组合物以兽医学和药学领域公知的方式制备，并包括至少一种本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物的量可根据其特定形式而异，并可方便地在单位剂量形式的重量的1％至约50％之间。本发明的药物组合物优选以单位剂量形式配制，每个剂量通常含有约0.5mg至约100mg的本发明化合物。可采取一种或多种单位剂量形式来影响治疗剂量。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种治疗寄生虫的方法，其包括：向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地还包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种控制寄生虫的方法，其包括：向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐，所述方法任选地还包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种治疗或控制寄生虫的方法，其包括：使受试者的环境与有效量的式(I)的化合物或其盐接触，所述方法任选地还包括有效量的至少一种另外的活性化合物。
因此，本发明提供了本发明的化合物用作药物的用途，包括用于药物的制造。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗寄生虫的包含式(I)的化合物或其盐的药物的制造。在一个实施方案中，本发明提供了用于控制寄生虫的包含本发明的化合物或其盐的药物的制造。
术语“治疗(treating/to treat/treated/treatment)”包括但不限于抑制、减缓、停止、减轻、改善、逆转现有症状的进展或严重性，或者预防病症、病况或疾病。例如，成年心丝虫感染将通过施用本发明的化合物来治疗。可治疗性地施加或施用治疗。
术语“控制(control/controlling/controlled)”是指包括但不限于降低、减轻或改善症状、病症、病况或疾病的风险，以及保护动物免于症状、病症、病况或疾病。控制可指治疗性、预防性或防止性施用。众所周知，幼虫或未成熟的心丝虫感染可能是无症状的，而被成熟寄生虫感染是有症状的和/或衰竭性的。因此，例如，心丝虫感染将通过作用于幼虫或未成熟的寄生虫来控制，从而防止感染发展为成熟寄生虫的感染。
因此，本发明的化合物在治疗和/或控制寄生虫、特别是蠕虫(其中有体内寄生线虫和吸虫)中的用途是指使用本发明的化合物来在寄生虫的整个生命周期中作用于各种形式的寄生虫，而与受试者是否表现出症状(包括发病率或死亡率)无关，也与寄生虫攻击的阶段无关。
如本文所用，“向受试者施用”包括但不限于皮肤上、皮下、肌肉内、粘膜、粘膜下、透皮、口服或鼻内施用。施用可包括注射或局部施用。
术语“受试者”和“患者”是指包括人和非人哺乳动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、雪貂、牛、马、绵羊、山羊和猪。应理解，更特定的受试者为人。此外，更特定的受试者为哺乳动物宠物或伴侣动物如狗和猫以及此外小鼠、豚鼠、雪貂和兔。
术语“有效量”是指给予受试者期望的益处的量，并包括用于治疗和控制两者的施用。该量将在个体受试者之间不同并将取决于多种因素，包括受试者的整体身体状况和待治疗的病况的根本原因的严重性、伴随的治疗和为维持期望的反应于有益的水平下所使用的本发明化合物的量。
作为本领域技术人员，通过使用已知的技术并通过观察在类似情况下获得的结果，主治诊断医师可容易地确定有效量。在确定有效量、剂量时，主治诊断医师会考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；其体格、年龄和一般健康状况；所涉及的具体病况、病症、感染或疾病；病况、病症或疾病的程度或累及程度或严重性；个体患者的反应；施用的特定化合物；施用的方式；施用的制剂的生物利用度特性；选择的给药方案；伴随用药的使用；及其他相关情况。本发明的有效量即治疗剂量预计在0.5mg至100mg的范围内。具体的量可由技术人员确定。尽管这些剂量基于的是体重为约1kg至约20kg的受试者，但诊断医师将能够确定体重落在该体重范围之外的受试者的适宜剂量。本发明的有效量即治疗剂量预计在0.1mg/kg至10mg/kg受试者的范围内。预计给药方案为每天、每周或每月施用。
本发明的化合物可与一种或多种其他活性化合物或疗法联合用于治疗一种或多种病症、疾病或病况，包括需要其的寄生虫治疗。本发明的化合物可与一种或多种用于治疗寄生虫和其他病症的化合物或疗法同时、依次或分开施用。
例如，当用于治疗包括心丝虫在内的寄生虫时，本发明的化合物可与大环内酯如伊维菌素、莫昔克丁或米尔贝肟联用，或与吡虫啉(imidacloprid)联用。用于治疗寄生虫的特定组合包括本发明的化合物和伊维菌素。用于治疗寄生虫的另一特定组合包括本发明的化合物和米尔贝肟。
因此，应理解，本发明的组合物和方法任选地包括包含有效量的至少一种另外的活性化合物。
化合物作为杀寄生虫剂的活性可通过多种方法确定，包括体外方法和体内方法。
实施例A
狗心丝虫微丝蚴
通过从受感染供体的比格犬血液过滤来分离出犬恶丝虫微丝蚴并让其在适宜的培养基中孵育。将试验化合物在DMSO中稀释并加到含有寄生虫的96孔板中。将板孵育所需的时间并使用LCD相机成像系统评估运动性。通过在测定中添加高达20％的胎牛血清来测试血清的影响。运动性抑制百分数值是相对于仅DMSO的孔的平均值生成的。
例如，在该测试中，来自制备实施例的以下化合物显示出EC50<0.1μg/mL：2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、3.1、3.2、3.3、3.4、4.1、5.1、5.2、5.3、5.4、5.6、5.7、5.8、5.10、5.11、5.12、5.13、5.14、5.15、5.16、5.17、5.18、5.19、5.20、5.21、5.22、5.23、5.23、5.24、6.1和7.1。
实施例B1
反刍动物胃肠道(捻转血矛线虫(H.contortus)幼虫发育测定(Hc LDA))：
从羔羊粪便分离出捻转血矛线虫虫卵并让其孵化过夜。将试验化合物在DMSO中稀释并加到含有适宜培养基的96孔板中。向每个孔中加入捻转血矛线虫幼虫并将板孵育所需的时间。使用LCD相机成像系统评估运动性。运动性抑制百分数值是相对于仅DMSO的孔的平均值生成的。
例如，在该测试中，来自制备实施例的以下化合物显示出EC50<1μg/mL：2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.8、3.1、3.2、3.3、3.4、4.1、5.1、5.2、5.3、5.4、5.6、5.7、5.8、5.11、5.12、5.13、5.14、5.15、5.16、5.17、5.18、5.19、5.20、5.21、5.22、5.23、5.23、5.24、6.1和7.1。
实施例B2
其他线虫体外试验
秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)(Ce)：秀丽隐杆线虫发育测定(Ce DA)测量化合物对发育中的线虫的影响。将秀丽隐杆线虫的虫卵与食物(大肠杆菌)和在DMSO中配制的处理剂一起置于384孔板中。将板在25℃下孵育48小时以让线虫发育至L4-阶段。化合物的作用以运动性的降低来衡量。以与阴性对照相比的运动性降低％表示功效。
例如，在该测试中，来自制备实施例的以下化合物显示出EC90<1μg/mL：5.23、5.35、5.36、5.41、5.45、5.47、5.48、5.49、5.54、5.55、5.56、5.57、5.58、5.59、5.60、5.61、5.62、5.63。
实施例C
胃肠道线虫
通过管饲法使沙鼠(长爪沙鼠)人工感染蛇形毛圆线虫(T.colubriformis，Tc)和捻转血矛线虫(H.contortus，Hc)中的每一种的第三龄幼虫。然后在感染后第6天以1×3mg/kg至1×32mg/kg之间的范围内的剂量，用配制在例如DMSO/PEG 2/1中的试验化合物口服治疗。治疗后三天，将沙鼠安乐死并解剖以从胃回收捻转血矛线虫和从小肠回收蛇形毛圆线虫。使用Abbot公式，以与安慰剂治疗组相比蠕虫数量的减少％表示功效。
实施例3.3、5.2、5.3、5.4、5.19、5.23和5.47的化合物对Hc和Tc的有效性>80％。实施例3.1、2.3和5.6的化合物对Hc的有效性>80％。
实施例D
丝状线虫
Av模型：对皮下注射了感染性棘唇线虫(A.viteae，Av)幼虫的沙鼠随后用配制在例如DMSO/PEG 2/1中的试验制品通过口管饲喂进行治疗，剂量在1×3mg/kg至5×32mg/kg之间的范围内(每天一剂，连续5天)。在感染后12周进行尸检时，使用Abbot公式，以与安慰剂治疗组相比蠕虫数量的减少％表示功效。
实施例2.6、3.4、5.4、5.6、5.7、5.8、5.19和5.20的化合物对Av的有效性>80％。
实施例E
L.s.模型
通过皮下注射或通过暴露于感染螨虫，以实验方式使小鼠(BALB/c)感染棉鼠丝虫(L.sigmodontis，L.s.)的第3阶段幼虫。用配制在比率为2/1的DMSO/PEG中的试验制品通过口管饲喂或皮下注射进行治疗，剂量在1×3mg/kg(单剂量)至5×32mg/kg之间的范围内(每天一剂，连续5天)。在感染后35至37天进行尸检时，对腹膜和胸膜腔中的蠕虫计数。使用Abbot公式，以与安慰剂治疗组相比蠕虫数量的减少％表示功效。实施例3.3、5.3、5.41、5.47、5.48和5.56的化合物对L.s.的有效性>80％。

Claims (27)

1.一种式(I)的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
n为0或1；
X1选自N和CR1；
X2选自N和CR2；
X3选自N和CR3；
X4选自N和CR4；
X5选自N和CR5；
X6选自N和CR6；
G选自
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；和
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
M选自N-R13、O和S；
Y1选自CR8R9、O、S和NR10；
Y2选自CR8R9、O、S和NR10；
其中基团Y1或Y2中的至少一个为CR8R9；
Z1选自N、O、S和CR11；
Z2选自无、N和CR11；
Z3选自无、N和CR11；
Z4选自N、O、S和CR11；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中不超过2个为N并且其中Z1和Z4中仅一个为O或S，仅当Z1为O或S时Z2为无，并且仅当Z4为O或S时Z3为无；
R1选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R2选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R3选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R4选自：卤素；氰基；-CHO；羟基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C3-C6环烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基取代的-C1-C4烷基；任选被1至5个卤素原子所取代的苄基；C1-C4烷氧基；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)2；-NH(C3-C6环烷基)；-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)；-N(C1-C4烷基)(4-至7-元杂环烷基)；-NH(4-至7-元杂环烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)；-C(O)NH(C1-C4烷基)；-C(O)N(C1-C4烷基)2；-C(O)N(C1-C4烷基)(4-至7-元杂环烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-SC1-C4烷基；-S(O)C1-C4烷基；-SO2C1-C4烷基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；6-或10元芳基；单环杂环，选自4-至7-元杂环烷基、具有至少一个经其将5-元杂芳基环连接到分子的其余部分的氮原子的5-元杂芳基、和具有至少一个氮原子的6-元杂芳基；R4中芳基、杂环烷基和杂芳基环中的每一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；其中R4中的C3-C6环烷基和杂环烷基环任选被螺环基团所取代，其中所述螺环基团为3-至6-元环烷基或含有1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中所述螺环基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；并且其中R4中的每一个C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基可任选被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和C1-C4烷氧基的取代基所取代；
R5选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R6选自：氢；卤素；羟基；-SH；-SC1-C4烷基；-S(O)(C1-C4烷基)；-S(O)2(C1-C4烷基)；氰基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C1-C4-烷氧基；-B(OR15)(OR16)，其中R15在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，R16在每次采用时选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，或R15和R16与它们所连接的氧原子一起形成5-至7-元环，该环任选被1至4个C1-C4烷基所取代；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)2；
R7选自：氢；C1-C4烷基；和任选被1至5个卤素原子所取代的C3-C6环烷基；-C(H)O；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤代烷基；和C1-C4-烷氧基；
R8在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R9在每次选择时独立地选自氢、氟和C1-C4烷基；
R10选自氢和C1-C4烷基；
R11在每次选择时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；
Q选自：
(i) 6-或10元芳基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，其中所述6-或10元芳基任选与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基稠合，并且其中所述杂环烷基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代，并且所述杂环烷基中的任何N在价态允许的情况下被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
(ii) 具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5-至10-元杂芳基，且其中所述5-至10-元杂芳基的碳任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，并且杂芳基中的任何N在价态允许的情况下任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
(iii) 具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基是任选苯并稠合的，其中所述4-至7-元杂环烷基或任选地苯并稠合的4-至7-元杂环烷基的碳任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代，并且所述杂环烷基中的任何N任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
(iv) 6-或10元芳氧基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；
(v) 6-或10元芳硫氧基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；和
(vi) 5-至10-元杂芳氧基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代；
R13选自羟基、C1-C4烷氧基和-NH2；和
R14在每次选择时独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；并且X6为N。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；并且X6为N。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；并且X6为CR6。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中
Q为6-或10元芳基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中
Q为6-元芳基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，其中所述6-元芳基与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基稠合，并且其中所述杂环烷基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代，并且所述杂环烷基中的任何N被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中
Q为具有1或2个选自O、S和N的杂原子的5-至10-元杂芳基，并且其中所述杂芳基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代，并且所述杂芳基中的任何N任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中
Q为具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基是任选苯并稠合的，其中所述杂环烷基或任选地苯并稠合的杂环烷基的碳任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代，并且所述杂环烷基中的任何N任选被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其盐，其中n为1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其盐，其中Y1为CR8R9并且Y2为O。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中R4选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(C1-C4烷基)2和4-至7-元杂环烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中
G为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；和
M为O。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中
G为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；和
M为O。
14.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其具有式(Ia-5)，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
其中R1、R4和Q为如权利要求1中所定义。
15.根据权利要求14所述的式(Ia-5)的化合物或其盐，其中R1为氢、卤素或氰基。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的式(Ia-5)的化合物或其盐，其中R1为氢或氟。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的式(Ia-5)的化合物或其盐，其中R4为4-吗啉代或二甲基氨基。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的式(Ia-5)的化合物或其盐，其中Q为6-元芳基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6-环烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基、-SO2C1-C4烷基、-S(O)C1-C4-卤代烷基和-SO2C1-C4卤代烷基的取代基所取代，其中所述6-或10元芳基任选与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的4-至7-元杂环烷基稠合，并且其中所述杂环烷基的碳任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2的取代基所取代，并且所述杂环烷基中的任何N在价态允许的情况下被选自氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的式(Ia-5)的化合物或其盐，其中Q选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
Figure DEST_PATH_IMAGE010
；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
Figure DEST_PATH_IMAGE028
；和
Figure DEST_PATH_IMAGE029
。
20.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
N-[8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-3-喹啉基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺；(实施例1.1)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.1)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-(二甲基氨基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.2)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.3)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；(实施例3.1)
5-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-1-(二甲基氨基)萘-2-甲酰胺；(实施例4.1)和
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.1)
或任何前述化合物的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.4)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-[甲氧基(甲基)氨基]-8-(2,3,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.5)
8-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.6)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.7)
8-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.8)
8-(5-氯-3-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.9)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-硫代吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.10)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.11)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(3,4,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；(实施例2.12)
8-(2,3-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；(实施例3.2)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,5-萘啶-3-甲酰胺；(实施例3.3)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；(实施例3.4)
8-(2,3-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.2)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.3)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.4)
8-(5-氯-3-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.5)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.6)
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.7)
8-(3,5-二氟苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.8)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-嘧啶-5-基-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.9)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-硫代吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.10)
8-[2-氯-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.11)
8-(2,6-二氯-4-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.12)
8-(3,5-二氯-2-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.13)
8-(5-氯-2-氟-3-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.14)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.15)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,4,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.16)
8-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.17)
8-(4,5-二氯-3-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.18)
8-(5-氯-2,3-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.19)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3,4,5-四氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.20)
8-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.21)
8-[4-氯-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.22)
8-(3,5-二氯-2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.23)
N-吲哚啉-1-基-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.24)
8-(4,6-二氯-2-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.25)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(6-氟吡嗪-2-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.26)
8-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.27)
8-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.28)
8-(6-氯-3-氟-2-吡啶基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.29)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.30)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.31)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吡咯烷-1-基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.32)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.33)
4-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.34)
7-氰基-8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.35)
4-环丙基-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.36)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.37)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.38)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-噁唑烷-3-基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.39)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.40)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-8-(3,4,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.41)
4-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；(实施例6.1)和
8-(3,5-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-1,6-萘啶-3-甲酰胺；(实施例7.1)
或任何前述化合物的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-异噁唑烷-2-基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.42)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.43)
8-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.44)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-四氢吡喃-4-基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.45)
4-[乙酰基(甲基)氨基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.46)
8-(3,5-二氯-2-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.47)
8-(3,5-二氯-2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.48)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3,6-三氟-4-吡啶基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.49)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.50)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-8-[4-乙基硫烷基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.51)
8-[4-苄氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.52)
[3-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基氨基甲酰基)-8-(2,3,5-三氟苯基)-4-喹啉基]硼酸；(实施例5.53)
8-(3,5-二氯-2,4-二氟-苯基)-7-氟-N-吲哚啉-1-基-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.54)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(1-甲氧基乙基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.55)
8-(3,5-二氯-2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(二甲基氨基)-7-氟-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.56)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-(2,3,5,6-四氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.57)
4-环丙基-8-(3,5-二氯-2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.58)
8-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.59)
8-(5-氯-2,3-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.60)
8-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.61)
8-(3,5-二氯-2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-[甲氧基(甲基)氨基]喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.62)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-8-[4-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.63)
8-[3,5-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.64)
8-(3-氯-2,5,6-三氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-7-氟-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.65)
8-(3-氯-5-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.66)
8-(3-氰基-2,5-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.67)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例5.68)
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-2-甲基-4-吗啉代-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例8.1)和
N-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺；(实施例8.2)
或任何前述化合物的盐。
23.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐和至少一种可接受的载体。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐用作药物的用途。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐在用于治疗体内寄生虫的药物的制造中的用途。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐在用于治疗心丝虫的药物的制造中的用途。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐在用于控制心丝虫的药物的制造中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114890920A (zh) * 2022-05-27 2022-08-12 东营施普瑞石油工程技术有限公司 一种防水锁剂及其制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3941587A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
CA3183100A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelmintic heterocyclic compounds
WO2022106469A2 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Elanco Tiergesundheit Ag N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo-thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections
EP4148052A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-15 Bayer Animal Health GmbH New quinoline derivatives
AR127495A1 (es) 2021-11-01 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos
WO2023137307A1 (en) * 2022-01-14 2023-07-20 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4440193A1 (de) * 1994-11-10 1996-05-15 Bayer Ag Verwendung von Dioxomorpholinen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue Dioxomorpholine und Verfahren zur ihrer Herstellung
WO1999029318A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
CN1599725A (zh) * 2001-11-14 2005-03-23 诺瓦提斯公司 用于控制寄生虫的苯并咪唑－或吲哚－氨基乙腈衍生物
US7056911B1 (en) * 1999-01-26 2006-06-06 Dana-Farber Cancer Institute Dibenz[B,F]azepine compounds, pharmaceutical compositions comprising same and methods of use thereof
CN101675056A (zh) * 2007-05-02 2010-03-17 诺瓦提斯公司 杂环化合物及其作为杀虫剂的用途
CN103619818A (zh) * 2011-06-20 2014-03-05 纳幕尔杜邦公司 用于治疗蠕虫感染的杂环化合物
CN104603139A (zh) * 2012-09-07 2015-05-06 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生虫剂的螺环衍生物
CN105164124A (zh) * 2012-11-19 2015-12-16 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
CN106061965A (zh) * 2014-01-03 2016-10-26 拜耳动物保健有限责任公司 作为农药的新型吡唑基杂芳基酰胺
CN106470683A (zh) * 2014-07-11 2017-03-01 英特维特国际股份有限公司 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途
WO2017178416A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolopyrimidine derivatives
WO2018087036A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Animal Health Gmbh New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives
WO2019002132A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Bayer Animal Health Gmbh NEW AZAQUINOLINE DERIVATIVES
WO2019025341A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Animal Health Gmbh QUINOLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS BY HELMINTHES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018257582B2 (en) 2017-04-27 2022-06-16 Bayer Animal Health Gmbh New bicyclic pyrazole derivatives
BR112021012016A2 (pt) * 2018-12-18 2021-09-08 Elanco Tiergesundheit Ag Derivados bicíclicos
AU2019405444B2 (en) * 2018-12-18 2023-05-18 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4440193A1 (de) * 1994-11-10 1996-05-15 Bayer Ag Verwendung von Dioxomorpholinen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue Dioxomorpholine und Verfahren zur ihrer Herstellung
WO1999029318A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
US7056911B1 (en) * 1999-01-26 2006-06-06 Dana-Farber Cancer Institute Dibenz[B,F]azepine compounds, pharmaceutical compositions comprising same and methods of use thereof
CN1599725A (zh) * 2001-11-14 2005-03-23 诺瓦提斯公司 用于控制寄生虫的苯并咪唑－或吲哚－氨基乙腈衍生物
CN101675056A (zh) * 2007-05-02 2010-03-17 诺瓦提斯公司 杂环化合物及其作为杀虫剂的用途
CN103619818A (zh) * 2011-06-20 2014-03-05 纳幕尔杜邦公司 用于治疗蠕虫感染的杂环化合物
CN104603139A (zh) * 2012-09-07 2015-05-06 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生虫剂的螺环衍生物
CN105164124A (zh) * 2012-11-19 2015-12-16 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
CN106061965A (zh) * 2014-01-03 2016-10-26 拜耳动物保健有限责任公司 作为农药的新型吡唑基杂芳基酰胺
CN106470683A (zh) * 2014-07-11 2017-03-01 英特维特国际股份有限公司 针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途
WO2017178416A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolopyrimidine derivatives
WO2018087036A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Animal Health Gmbh New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives
WO2019002132A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Bayer Animal Health Gmbh NEW AZAQUINOLINE DERIVATIVES
WO2019025341A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Animal Health Gmbh QUINOLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS BY HELMINTHES

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐鸣夏 主编: "《药物化学》", 中国医药科技出版社 出版, pages: 219 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114890920A (zh) * 2022-05-27 2022-08-12 东营施普瑞石油工程技术有限公司 一种防水锁剂及其制备方法
CN114890920B (zh) * 2022-05-27 2023-12-12 东营施普瑞石油工程技术有限公司 一种防水锁剂及其制备方法

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