CN105164124A - 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I[此处插入式子]化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，其中各变量如本文中所定义。本发明还提供了含有这类化合物的药用组合物、使用这类化合物来治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病如疟疾的病状和/或症候的方法。

Description

用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
相关申请的交互参考
本申请要求于2012年11月19日提交的美国临时专利申请61/728,018和于2013年7月18日提交的美国临时专利申请61/847,860的优先权。这些申请的全部公开内容整体引入本申请作为参考并用于所有目的。
发明背景
技术领域
本发明提供了一类化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防疟疾的方法。
背景技术
疟疾是一种由四种原生动物寄生虫引起的传染性疾病：恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)；间日疟原虫(Plasmodiumvivax)；卵形疟原虫(Plasmodiumovale)和三日疟原虫(Plasmodiummalaria)。这四种寄生虫通常通过被感染的雌性按蚊属(Anopheles)蚊子叮咬而传播。疟疾是世界许多地区的问题，在过去的几十年里疟疾造成的负担稳定地增加。据估计每年一至三百万人死于疟疾——大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率的这种增加部分是由于恶性疟原虫(最致命的疟疾寄生虫)获得了针对除青蒿素衍生物之外的几乎所有可用的抗疟药的抗药性。就该疾病的真正起因的预防和阻断传播而言，关键是预防肝脏期(liverstage)的发展，因为持续进行的传染性血液期(bloodstage)配子体的发展将被阻断。能够有效对抗肝休眠子的单一药物伯氨喹是可用的，但是由于其潜在的副作用而使其推广受到限制。
利什曼病是由一种或多于20种属于利什曼原虫属的寄生原虫引起的，通过雌性白蛉的叮咬而传播。利什曼病是约88个国家的地方病，包括多个热带和亚热带地区。
利什曼病有四种主要形式。内脏利什曼病，也称为黑热病，是最严重的形式，由寄生虫杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)引起。患内脏利什曼病的患者如不接受治疗会在数月中死去。内脏利什曼病的两种主要的疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠()和葡甲胺锑酸盐()。葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，对该药物的抗药性是一个日渐严重的问题。此外，该治疗相对长期和痛苦，可引起不期望的副作用。
人非洲锥虫病，也称为昏睡病，是一种媒介传播寄生虫疾病。相关的寄生虫是属于锥虫(Trypanosoma)属的原生动物。它们通过采采蝇(舌蝇(Glossina)属)叮咬传播给人类，其通过人或携带有人病原寄生物的动物而获得传染性。
查加斯病(也称为美洲锥虫病)是另一种人寄生虫疾病，在美洲大陆的贫穷人群中流行。该病由原生动物寄生虫克鲁斯锥虫(Trypanosomacruzi)引起，通过吸血昆虫传播给人。人疾病的发生分为两个阶段：急性期，其在感染后很快出现；慢性期，其能持续许多年。慢性感染导致多种神经病学病症，包括痴呆、心肌损伤和时有发生的消化道扩张以及体重减轻。如不治疗，该慢性疾病常常是致命的。
目前可用于治疗查加斯病的药物是硝呋替莫和苄硝唑。然而，这些现有疗法的问题包括其各种副作用、治疗的持续时间和治疗期间对医务监督的需要。而且，该治疗只有当所述疾病的急性期期间施用才真正有效。对这两种一线药物的抗药性已经出现。抗真菌药两性霉素b已被提议用作二线药物，但这种药物价格昂贵且毒性相对较大。
鉴于上文，期望开发用作抗寄生虫药的新的化合物。
发明概述
因此，本发明提供了式(I)化合物：
或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，其中：
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中
*代表L与式I中所绘的吡唑并[1,5-a]吡啶稠合环的连接点；
R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基的取代基取代；且
R3各自独立地选自氢和C1-4烷基；
环A选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；
环C选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C5-7环烷基、C5-7杂环烷基和包含与苯基稠合的C5-6杂环烷基的稠合双环；
R1各自独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素-C1-4烷基、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基和C5-6杂芳基；其中
R1的苯基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自C1-4烷基、氨基、卤素和C1-4烷基氨基的取代基取代；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-4烷基或卤素C1-4烷基；
R11是C1-6烷基，未取代或者被1-2个独立地选自氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基的取代基取代；
R17选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、氧代基、C3-6环烷基和-SO2-C1-4烷基。
在第二方面，本发明提供了药用组合物，其含有选自式I、IA的化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及其异构体混合物或其可药用盐以及与之混合的一种或多种适宜的赋形剂。
在第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，其中本发明的化合物可以预防、抑制、改善或根除寄生虫(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属寄生虫如杜氏利什曼原虫)引起的疾病的病状和/或症候，该方法包括给予所述动物治疗有效量的选自式I、IA的化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及其异构体混合物或其可药用盐。
在第四方面，本发明提供了用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫(例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属寄生虫如杜氏利什曼原虫)引起的疾病的病状和/或症候的化合物。尤其是，所述寄生虫为血液期或肝脏期的疟原虫，所述疾病为疟疾。
在第五方面，本发明提供了选自式I或式1a的化合物在生产用于在动物中治疗由寄生虫引起的疾病的药物中的用途，所述疾病可以是疟疾、利什曼病和/或查加斯病。
在第六方面，本发明提供了制备选自式I、式1a的化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单一异构体和其异构体混合物及其可药用盐的方法。
除非特别说明，术语“本发明的化合物”指式(I)及其亚式的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物或溶剂合物、盐以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。本发明的化合物还包括式I(或其亚式)化合物及其盐的多晶型物。
发明详述
定义
为了解释本说明书，采用下列定义，在适宜的情况下，以单数使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的“酰基”指基团-C(＝O)Ra，其中Ra为氢或羰基碳上的非氢取代基，形成不同的含有羰基的基团，包括但不限于酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。
本文所用的“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。本文所用的CX烷氧基和CX-Y烷氧基描述了其中X和Y表明烷基链中碳原子数目的烷氧基。C1-10烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基和癸基氧基。该烷氧基的烷基部分可以任选被取代，所述取代基包括下文对烷基所述的那些基团。
本文所用的“烷基”指具有至多10个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃链。本文所用的CX烷基和CX-Y烷基描述了其中X和Y表明烷基链中碳原子数目的烷基。例如，C1-10烷基指含有1-10个碳原子的如上文所定义的烷基。C1-10烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。烷基与另一个基团一起表示例如芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基，其中烷基部分具有如烷基所述的相同意义并与其它基团结合。例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苄基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等。
除非本说明书中另有特别说明，否则烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基取代，取代的程度应当使得该取代在化学上是合理的。典型的取代基包括但不限于卤代基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰基、芳基、芳基烷基和环烷基或者这些基团之一的异型(heteroforms)，它们各自可以被对该特定基团而言适当的取代基取代。
本文所用的“链烯基”指具有至多10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基链。本文所用的CX链烯基和CX-Y链烯基描述了其中X和Y表明链烯基链中碳原子数目的链烯基。C2-7链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。所述链烯基可以任选被取代，所述取代基包括本文对所述烷基描述的那些基团。
本文所用的“炔基”指具有至多10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链烃链。本文所用的CX链烯基和CX-Y链烯基描述了其中X和Y表明炔基链中碳原子数目的炔基。例如，C2-7链烯基包括但不限于乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。炔基可以任选被取代，所述取代基包括本文对所述烷基描述的那些基团。
本文所用的“亚烷基”指二价的本文所定义的烷基。C1-10亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基和正亚癸基。亚烷基可以任选被取代，所述取代基包括本文对所述烷基描述的那些基团。
本文所用的“亚链烯基”指二价的本文所定义的链烯基。C1-3亚链烯基的实例包括但不限于乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基和亚甲基-1,1-二基。亚链烯基可以任选被取代，所述取代基包括本文对所述烷基描述的那些基团。
本文所用的“亚炔基”指二价的本文所定义的炔基。亚炔基的实例包括乙炔-1,2-二亚基、丙炔-1,3-二亚基等。亚炔基可以任选被取代，所述取代基包括本文对所述烷基描述的那些基团。
本文所用的“氨基”指基团-NH2。当氨基被描述为“取代的”或“任选取代的”时，该术语包括NR’R”，其中R’和R”各自独立为H，或者为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基或这些基团之一的异型，烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或基团或这些基团之一的异型各自可以任选被本文所述的适于相应基团的取代基取代。
术语“氨基”还包括其中R’和R”连接到一起形成3-8元环的形式，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其任选被描述为适于烷基的取代基取代，或者，如果NR’R”为芳族基团，其任选被描述为对杂芳基而言适宜的取代基取代。
除非另有说明，否则包含氨基部分的本发明的化合物可以包括其被保护的衍生物。适于氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
本文所用的“烷基氨基”指基团-NRaRb，其中Ra和Rb中至少一个为或两个均为本文所述的烷基。C1-4烷基氨基包括-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；例如-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2等。
本文所用的“芳族”指其组成原子构成不饱和环系的部分，其中在所述环系中的所有原子均为sp2杂化，pi电子的总数等于4n+2。芳族环中的环原子可以仅为碳原子，或者其可以包含碳和非碳原子(参见杂芳基)。
本文所用的“芳基”指6-14元单环或多环芳族环组合，其中所有的环原子均为碳原子。通常，芳基为6元单环、10-12元双环或14-元稠合三环芳族环系。本文所用的CX芳基和CX-Y芳基描述了其中X和Y表示环系中碳原子数的芳基。C6-14芳基包括但不限于苯基、联苯基、萘基、薁基和蒽基。
芳基可以是未取代的，或者被1-5(例如1或2或3)个取代基取代，所述取代基独立地选自：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中前述取代基各自可以进一步被一个或多个独立地选自卤素、烷基、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代。
当“芳基”与另一个基团一起表示如“芳基烷基”、“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”、“芳基氧基-羰基烷基”时，芳基部分具有上述“芳基”定义中所述相同的意义。
本文所用的“芳基氧基”指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义。
本文所用的“双环”或“双环基”指两个环的环组合，其中所述两个环稠合到一起、通过单键连接或者通过两个桥原子连接。所述环可以是碳环基、杂环基或其组合。
本文所用的“桥环”指多环环系，其中两个环共同的两个环原子彼此不直接结合。该环系中的一个或多个环还可以含有杂原子作为环原子。桥环的非排他性实例包括降冰片基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、金刚烷基等。
本文所用的“氨甲酰基”指基团-C(O)NRa-，其中Ra为H，或者为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或这些基团之一的异型，所述烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的异型各自任选被本文所述的适于相应基团的取代基取代。
本文所用的“环烷基”指3-20个碳原子的包含非芳族的、饱和的或部分不饱和的单环、双环、三环、稠合、桥连或螺多元环烃环系统的基团。通常使用其中X和Y表示环系中碳原子数的CX环烷基和CX-Y环烷基。例如，C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基。
示例性的单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的双环环烷基包括冰片基、降冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。示例性的三环环烷基包括例如金刚烷基。
环烷基可以是未取代的，或者被1或2或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)各自可以进一步被一个或多个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基。
本文所用的“亚环烷基”指二价的包含本文所定义的环烷基环系的基团。
本文所用的“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如本文所定义。C3-12环烷氧基的代表性实例包括但不限于单环基团，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环戊烯基氧基、环己基氧基和环己烯基氧基等。示例性的双环烃基包括冰片基氧基、吲哚基氧基、六氢吲哚基氧基、四氢萘基氧基、十氢萘基氧基、双环[2.1.1]己基氧基、双环[2.2.1]庚基氧基、双环[2.2.1]庚烯基氧基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基氧基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基氧基、双环[2.2.2]辛基氧基等。示例性的三环烃基包括例如金刚烷基氧基。
本文所用的“氰基”指基团-CN。
“EC50”指产生50％效能的抑制剂或调节剂的浓度。
本文所用的“稠合环”指多环环系，其中包含所述环系的环的连接方式使得两个环共同的环原子彼此直接连接。稠合环系可以是饱和的、部分饱和的芳族、碳环、杂环等。常见的稠合环的非排他性实例包括十氢萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉等。
本文所用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指被一个或多个本文所定义的卤素取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单-卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基中具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基中具有2个或更多个相同的卤素原子或不同卤代基团的组合。通常采用CX卤代烷基和CX-Y卤代烷基，其中X和Y表示烷基链中碳原子的数目。C1-4卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。C1-4全卤代烷基指其中所有氢原子均被卤素原子替代的C1-4烷基。
本文所用的“杂芳基”指具有1-8个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5-14元环系(例如5-7元单环、8-10元双环或13-14元三环环系)，其余环原子为碳原子。所述杂芳基环的氮原子可以任选被季铵化，所述杂芳基环的硫原子可以任选被氧化。本文所用的CX杂芳基和CX-Y杂芳基描述了其中X和Y表示杂芳基环中环原子数目的杂芳基。典型的C5-7杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基等。双环或三环C8-14杂芳基包括但不限于衍生自下列的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉基、蝶啶基、吲嗪基、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、萘啶基、喹嗪、吲哚基、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、三唑并[1,5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪(phenothiazene)、吩嗪、1,2-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。
杂芳基可以是未取代的，或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)各自可以进一步被一个或多个在每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的残基取代。
当杂芳基与另一个基团一起表示如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”时，杂芳基部分应当具有上述“杂芳基”定义中所述相同的意义。
本文所用的“杂芳基氧基”指-O-杂芳基，其中杂芳基如本申请中所定义。
本文所用的“杂原子”指不是碳原子的原子。杂原子的特定实例包括但不限于氮、氧和硫。
本文所用的“杂环烷基”指4-20元非芳族、饱和的或部分不饱和的单环或多环环系，其包含1-8个杂原子作为环原子，其余环原子为碳原子。所述杂原子选自N、O和S，优选O和N。杂环烷基的氮原子可以任选被季铵化，杂环烷基的硫原子可以任选被氧化。杂环烷基可以包括稠合环或桥环以及螺环。通常采用CX杂环烷基和CX-Y杂环烷基，其中X和Y表示该环中环原子的数目。通常，杂环烷基为含有1-3个杂原子的4-8-元单环、含有1-5个杂原子的7-12元双环环系或含有1-7个杂原子的10-15元三环环系。C4-6杂环烷基的实例包括氮杂环丁基、四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷基、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
杂环烷基可以是未取代的，或者被1-5个取代基(例如1或2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中所述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)各自可以进一步被一个或多个在每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的残基取代。
当杂环烷基形成另一个基团如“杂环烷基-烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基-芳基”的一部分时，杂芳基部分应当与具有上述“杂芳基”定义中所述相同的意义。
本文所用的“亚杂环烷基”指本申请中定义的亚环烷基，前提是一个或多个环成员碳原子被杂原子所替代。
本文所用的“与苯基稠合的杂环烷基”指双环稠合环系，其中一个环为如上文所定义的杂环烷基，另一个环为苯基。与苯基稠合的杂环烷基包括但不限于苯并[b][1,4]嗪基、氧代-苯并[b][1,4]嗪基、四氢喹喔啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并[d]咪唑基等。
本文所用的“杂环基”、“杂环”指含有至少一个杂原子部分的3-20元单环或多环环系，所述杂原子部分选自N、O、SO、SO2、(C＝O)和S，优选N、O、S，在每个环中任选含有1-4个另外的杂原子。通常采用CX杂环基和CX-Y杂环基，其中X和Y表示该环系中环原子的数目。除非另有说明，否则杂环基可以是饱和的、部分不饱和的、芳族的或部分芳族的。
本文所用的羟基指基团-OH。
本文所用的“羟基烷基”或“羟基-取代的烷基”指所述烷基中一个或多个可用的氢被羟基替代的本文所定义的烷基。例如，羟基C1-4烷基包括但不限于-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH(OH)CH3。
本文所用的“硝基”指基团-NO2。
本文所用的“氧代基”指二价基团＝O。
“被保护的衍生物”指抑制剂的衍生物，其中一个或多个反应活性部位被保护基阻断。被保护的衍生物可用于制备抑制剂，或者它们自身可以具有抑制剂的活性。被保护的基团的实例包括但不限于乙酰基、四氢吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、甲基硫代甲基醚、新戊酰、甲硅烷基醚、苄氧羰基、苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苯基、9-芴基甲基氧基羰基、缩醛、缩酮、酰基缩醛(acylals)、二噻烷、甲基酯、苄基酯、叔丁基酯和甲硅烷基酯。适宜的保护基的详细名单可以参见T.W.Greene，有机合成中的保护基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis),第3版,JohnWiley&Sons,Inc.1999。
本文所用的“未取代或被取代的”或“任选被取代”指取代基结合到指定基团的可用价位上。本文所用的“未取代”指指定基团不再有非氢取代基。本文所用的“取代”或“任选被取代”指指定基团的可用氢原子中至少一个已经被(或者可以被)非氢取代基替代。
本文所用的“末端取代的”指在母体分子的末端位置上的氢被取代基替代。例如被氨基末端取代的C1-4烷基指-C1-4亚烷基-氨基，其包括-(CH2)-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)CH2(CH2-NH2)、-(CH2)4-NH2、-C(CH2)(CH2CH2-NH2)-C(CH3)2(CH2-NH2)等。
除非另有说明，取代基的实例包括但不限于卤代基、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂C5-10芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫代羰基C1-10烷基、磺酰基C1-6烷基、亚磺酰基C1-6烷基、C1-10氮杂烷基、亚氨基C1-6烷基、C3-12环烷基C1-6烷基、C4-15杂环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C5-10杂芳基C1-6烷基、C10-12双环芳基C1-6烷基、C9-12杂双环芳基C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12杂环烷基、C9-12双环烷基、C3-12杂双环烷基、C4-12芳基、杂C1-10芳基、C9-12双环芳基和C4-12杂双环芳基。
本文所用的“氨磺酰基”指基团-S(O)2NRaRb，其中Ra和Rb独立为H，或者为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基、环烷基、芳基烷基环烷基烷基或这些基团之一的异型，所述烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的异型各自任选被本文所述的适于相应基团的取代基取代。
本文所用的“硫基”指基团-S-。
本文所用的“亚磺酰基”指基团-S(O)-。应当注意，术语“亚磺酰基”当表示单价取代基时可以供选地指取代的亚磺酰基-S(＝O)R，其中R为氢或硫原子上的非氢取代基，形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰基酯和亚砜。
本文所用的“磺酰基”指基团-S(O)2-。应当注意，术语“磺酰基”当表示单价取代基时也可以指取代的磺酰基-S(＝O)2R，其中R为氢或硫原子上的非氢取代基，形成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
本文所用的“硫代羰基”指基团-C(＝S)-。应当注意，术语硫代羰基当表示单价取代基时也可以指取代的硫代羰基-C(＝S)R，其中R为氢或碳原子上的非氢取代基，形成不同的硫代羰基，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酯和硫代酮。
是表示X与分子的其它部分的连接点的符号。
本文中的任意定义可以与任意其它定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任意这类定义的末端成员是与母体部分连接的成员。例如，复合基团烷氧基烷基表示与母体分子通过烷基连接的烷氧基。
对于本文所提供的所有定义而言，应当注意，所述定义应当理解为是末端开放式的，这意味着可以包括除那些指定取代基之外的其它取代基。因此，C1烷基表示有一个碳原子，但是没有指明碳原子上的取代基是什么。因此，C1烷基包括甲基(即-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自可以独立地是氢或任意其它取代基，其中与碳连接的原子不是氢原子。因此，-CF3、-CH2OH和-CH2CN例如均为C1烷基。
本发明的所有定义可以与任意其它定义组合来描述复合结构基团。通过约定，任意这类定义的末端元素是与母体部分结合的那些。例如，复合基团烷氧基烷基将表示通过烷基与母体部分结合的烷氧基。
对于本文所提供的所有定义而言，应当注意，所述定义应当理解为是末端开放式的，这意味着可以包括除那些指定取代基之外的其它取代基。因此，C1烷基表示有一个碳原子，但是没有指明碳原子上的取代基是什么。因此，C1烷基包括甲基(即-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自可以独立地是氢或任意其它取代基，其中与碳连接的原子不是氢原子。因此，-CF3、-CH2OH和-CH2CN例如均为C1烷基。
优选实施方案的说明
本发明提供了一类新的化合物、包含此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与寄生虫有关的疾病或病症的方法。具体地讲，所述化合物可以用于治疗疟疾、利什曼病和/或查加斯病。本发明的化合物可以有效地抑制、改善或根除血液期和肝脏期的寄生虫的病状和/或症候。
在一项实施方案中，本发明的化合物具有式I，
或其可药用盐、对映异构体或互变异构体或立体异构体，其中：
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)2-、*-S(O)2N(R2)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中：
*代表L与式I中所绘的吡唑并[1,5-a]吡啶稠合环的连接点；
R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基的取代基取代；且
R3各自独立地选自氢和C1-4烷基；
环A选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；
环C选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C5-7环烷基、C5-7杂环烷基和包含与苯基稠合的C5-6杂环烷基的稠合双环；
R1各自独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、-C(O)OR7、-NR7R8、-S(O)2NR7R8、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基和C5-6杂芳基；其中
R1的苯基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自C1-4烷基、氨基、卤素和C1-4烷基氨基的取代基取代；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、杂C4-6环烷基、C3-6环烷基和卤素C1-4烷基；
R11是C1-6烷基，未取代或者被1-2个独立地选自氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基的取代基取代；
R17选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、氧代基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、-C(O)OH、-C(O)NH2和-SO2-C1-4烷基。
在本发明的化合物的一项实施方案中，参照式I，L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R各自独立地选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基。
在另一个变通方案中，L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、R-C0-4亚烷基，其中R选自C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基。
在另一个变通方案中，L选自*-C(O)N(R2)-和*-N(R2)C(O)-，其中R2各自独立地选自氢、C1-6烷基和R-C0-4亚烷基，且其中R选自C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，它们各自是未取代的或者被1-2个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基。
在另一个变通方案中，L选自*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2NH(CH3))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2NH2)-、*-CH2N((C(O)-(CH2)1-2N(CH3)2)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2OH)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(C(CH3)3)-、*-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氢吡喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丙基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丁基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环戊基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环己基)-、*-C(O)N(CH2-四氢吡喃-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-(1,1-二氧化硫吗啉代-4-基))-、*-C(O)N(CH2-1,1-二氧化硫吗啉代-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-四氢吡喃-4-基))-、*-C(O)N((CH2)1-2-吗啉-4-基)-、*-C(O)N(氧杂环丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH2-氧杂环丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-吡唑-1-基)-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-吗啉基))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-甲基哌嗪-1-基))、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-四氢吡喃-4-基)-和*-CH2N(C(O)(CH2)1-2-氧杂环丁烷-3-基)-。
在另一个变通方案中，L选自*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氢吡喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丙基)-、*-C(O)N(CH2-四氢吡喃-4-基)-、*-C(O)N(氧杂环丁烷-3-基)-和*-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-吡唑-1-基))-。
在另一个变通方案中，L选自*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(C(CH3)3)-、*-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丙基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丁基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环戊基)-和*-C(O)N((CH2)0-1-环己基)-。
在另一个变通方案中，L选自*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-和*-N(CH3)C(O)-。
在特定变通方案中，L是*-C(O)N(CH3)-或*-N(CH3)C(O)-。在特定变通方案中，L是*-C(O)N(CH3)-。在其它特定变通方案中，L是*-N(CH3)C(O)-。在其它特定变通方案中，L是*-C(O)N(CH2CH3)-。在其它特定变通方案中，L是*-C(O)N(CH(CH3)2)-。在其它特定变通方案中，L是*-C(O)N(NH(CH3))-。在其它特定变通方案中，L是*-N((CH2)0-2)-四氢吡喃-4-基)-C(O)-。在其它特定变通方案中，L是*-C(O)-。在其它特定变通方案中，L是-CH(CH3)-。在其它特定变通方案中，L是*-C(O)N(CH2-环丙基)-。在其它特定变通方案中，L是*-C(O)N(CH2-环丙基)-。
在任一个上述实施方案和变通方案的本发明的化合物的另一个实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯并吡啶基、吲唑基，它们各自是未取代的或被(R1)n取代。
在一个变通方案中，环A选自 它们各自是未取代的或被(R1)n取代。
在另一个特定变通方案中，环A选自它们各自是未取代的或被1-2个R1基团取代。
在特定变通方案中，-环A-R1具有式在其它特定变通方案中，环A具有式在其它特定变通方案中，-环A-R1具有式在其它特定变通方案中，环A具有式
在任一个上述实施方案和变通方案的本发明的化合物的另一个实施方案中，环C选自它们各自是未取代的或被(R17)p取代。
在一个变通方案中，环C选自苯基和吡啶基，各自是未取代的或被(R17)p取代。
在其它变通方案中，-环C-R17具有式在其它变通方案中，-环C-R17具有式
在其它变通方案中，-环C-R17具有式
在任一个上述实施方案和变通方案的本发明的化合物的另一个实施方案中，R1各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(NH2)(CH3)、-NHC(O)CH(NH2)(环己基)、-NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)2、和
在一个变通方案中，R1各自独立地选自三氟甲基、氰基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2和-NHC(O)CH(NH2)(CH3)。在其它变通方案中，R1是三氟甲基。在其它变通方案中，R1是-NH2。在其它变通方案中，R1是-C(O)NH2。在其它变通方案中，R1是-C(O)NHCH3。在其它变通方案中，R1是-C(O)N(CH3)2。在其它变通方案中，R1是NH2。
在任一个上述实施方案和变通方案的本发明的化合物的另一个实施方案中，R17各自独立地选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和C3-6环烷基。
在一个变通方案中，R17各自独立地选自氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基磺酰基和环丙基。
在其它变通方案中，R17各自独立地选自氰基、氯、氟、甲基磺酰基和三氟甲基。
在一个特定变通方案中，至少一个R17是氰基。在其它特定变通方案中，至少一个R17是三氟甲基。在其它特定变通方案中，R17是氯或氟。在其它变通方案中，R17是甲基磺酰基。在其它变通方案中，R17是甲基或氟。在其它变通方案中，R17是氰基。
在任一个上述实施方案和变通方案的本发明的化合物的另一个实施方案中，n是1或2。在其它变通方案中，n是1。在其它变通方案中，n是2。
在任一个上述实施方案和变通方案的本发明的化合物的另一个实施方案中，p是1、2或3。在其它变通方案中，p是1。在其它变通方案中，p是1。在其它变通方案中，p是3。
在本发明的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体的特定实施方案中，所述化合物具有式Ia：
其中
n是1或2；
环A是苯基、吡啶基或嘧啶基；
环C是苯基或吡啶基；
L是*-C(O)NR2-或*-NR2C(O)-，其中R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基氨基-(C0-4)亚烷基、C3-6环烷基-(C0-4)亚烷基、C4-6杂环烷基-(C0-4)亚烷基，其中C4-6杂环烷基选自哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基和氧杂环丁烷基，其中C3-6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R1各自独立地是*-C(O)NR7R8或-NH2-，其中R7和R8各自独立地氢或C1-4烷基；且
R17选自氰基、卤素、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)和-C(O)N(CH3)2。
在上述特定实施方案的本发明的化合物的一个变通方案中，-环A-R1具有式在其它变通方案中，-环A-R1具有式
在上述特定实施方案和任意变通方案的本发明的化合物的另一个变通方案中，-环C-R17具有式在其它变通方案中，-环C-R17具有式
在上述特定实施方案和任意变通方案的本发明的化合物的另一个变通方案中，L是*-C(O)N(CH3)-或*-N(CH3)C(O)-。在其它变通方案中，L是*-C(O)NH(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-或*-NH(CH3)C(O)-。在其它变通方案中，L是*-C(O)N(CH3)-。在其它变通方案中，L是*-N(CH3)C(O)-。在其它变通方案中，L是*-C(O)N(CH2CH3)-。在其它变通方案中，L是*-C(O)N(CH(CH3)2)-。在其它变通方案中，L是*-C(O)N(NH(CH3))-。在其它变通方案中，L是*-C(O)N(CH2-环丙基)-。在其它变通方案中，L是*-C(O)N(环丙基)-。
在上述特定实施方案和任意变通方案的本发明的化合物的另一个变通方案中，R1是-NH2-。在其它变通方案中，R1是*-C(O)NH2。在其它变通方案中，R1是-C(O)NH2。在其它变通方案中，R1是-C(O)NCH3。
在上述特定实施方案和任意变通方案的本发明的化合物的另一个变通方案中，R17是氰基。在其它变通方案R17是卤素。
本发明的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体的具体实例包括但不限于：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；4-氰基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；6-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；4-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；N-甲基-4-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-(3-(4-氨甲酰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；3-(4-乙酰氨基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基环己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-((2-氨基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氯-5-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(叔丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(异丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-环丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环戊基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(乙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)烟酸；N-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基氨磺酰基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-氰基-N-环丙基-N-(3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基氨甲酰基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-环丁基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；NN-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
本发明的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体的具体实例包括但不限于：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
本发明的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体的其它具体实例包括但不限于：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
应当注意，本发明的化合物可以为可药用盐形式。还应当注意，本发明的化合物可以是立体异构体的混合物，或者所述化合物可以包含单一立体异构体。
其它本发明的化合物在下面的实施例中详述。
另一方面，本发明涉及药用组合物，其包含作为活性成分的任一个上述实施方案和变通方案的化合物以及与之组合的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，所述药用组合物还包含第二种药物，所述第二种药物可以是激酶抑制剂、抗疟药或抗炎药物。
在另一个实施方案中，所述药用组合物包含作为第二种药物的抗疟药。抗疟药的选择可以包括但不限于青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氢青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯奎、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、本芴醇、喹哌、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、乙胺嘧啶-氨苯砜、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺药物、伯氨喹、二茂铁氯喹(ferroquine)、他非诺喹、青蒿烷(arterolane)和咯萘啶。
在另一个实施方案中，所述药用组合物为适于口服施用的固体制剂。在另一个实施方案中，所述组合物为适于口服施用的液体制剂。在另一个实施方案中，所述组合物为片剂。在另一个实施方案中，所述组合物为适于胃肠外施用的液体制剂。
在另一个实施方案中，所述药用组合物适合于通过选自下列的途径施用：口服、胃肠外、腹腔内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻腔内、脂质体、吸入、阴道内、眼内、经局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内(intraadiposally)、关节内和鞘内。
在另一方面，本申请涉及用于治疗应用中的任一个上述实施方案和变通方案的化合物或药用组合物。
在另一方面，本申请涉及用作药物的任一个上述实施方案和变通方案的化合物或药用组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法。该方法包括给个体施用治疗有效量的上述实施方案和变通方案的化合物或药用组合物。另外，施用可以与第二种药物组合。
在本发明的方法的一个实施方案中，所述方法涉及治疗疟疾；特别是由寄生虫恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫引起的疟疾；更特别是寄生虫恶性疟原虫引起的疟疾。另外，疟原虫寄生虫可以位于血液期或位于肝脏期。
在本发明的治疗方法中，化合物或药用组合物可以在第二种药物施用之前、同时或之后施用。第二种药物可以是激酶抑制剂、抗疟药或抗炎药。在该方法的一个特定变通方案中，第二种药物为抗疟药。抗疟药的选择包括但不限于青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氢青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯奎、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、本芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、乙胺嘧啶-氨苯砜、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺药物、伯氨喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿烷和咯萘啶。
在另一方面，本发明涉及任一个上述实施方案或变通方案的化合物、其盐、立体异构体或药用组合物，它们用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候。在一个实施方案中，所述疾病是由疟原虫寄生虫恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫引起的疟疾；特别是寄生虫恶性疟原虫引起的疟疾。另外，疟原虫寄生虫可以是血液期的，或者疟原虫寄生虫可以是肝脏期的。
在另一方面，本发明涉及任一个上述实施方案或变通方案的化合物或其盐、立体异构体或药用组合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候。在一个实施方案中，所述药物用于治疗由寄生虫恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫引起的疟疾；特别是寄生虫恶性疟原虫引起的疟疾。另外，疟原虫寄生虫可以是血液期的或者肝脏期的。
除了本发明的化合物外，所述药物可以进一步包括第二种药物。第二种药物可以是激酶抑制剂、抗疟药或抗炎药。在一个特定实施方案中，第二种药物为抗疟药，所述抗疟药选自青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氢青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯奎、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、本芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、乙胺嘧啶-氨苯砜、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺药物、伯氨喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿烷和咯萘啶。
在另一方面，本发明涉及套盒，其包含任一种上述实施方案和变通方案的化合物和任选的第二种治疗药物。在一个具体的变通方案中，上述套盒包含多剂量形式的化合物。
列举的实施方案
本文描述了本发明的多个列举的实施方案。应当理解，在每个实施方案中指出的特征可以与其它指出的特征组合以提供本发明的其它实施方案。
在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，
或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，其中：
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-和*-N(R2)S(O)2-，其中
*代表L与式I中所绘的吡唑并[1,5-a]吡啶稠合环的连接点；
R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基；且
R3各自独立地选自氢和C1-4烷基；
环A选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；
环C选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C5-7环烷基、C5-7杂环烷基和包含与苯基稠合的C5-6杂环烷基的稠合双环；
R1各自独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素-C1-4烷基、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基和C5-6杂芳基；其中
苯基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自C1-4烷基、氨基、卤素和C1-4烷基氨基的取代基取代；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素C1-4烷基；
R11是C1-6烷基，未取代的或者被1-2个独立地选自氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基的取代基取代；且
R17选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、氧代基、C3-6环烷基和-SO2-C1-4烷基。
实施方案2.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-、其中
R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、R-C0-4亚烷基，其中R选自C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基。
实施方案3.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L选自*-C(O)N(R2)-和*-N(R2)C(O)-，其中R2各自是独立地选自氢、C1-4烷基和R-C0-4亚烷基，其中R选自C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，各自是未取代的或者被1-2个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基。
实施方案4.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L选自*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2NH(CH3))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2NH2)-、*-CH2N((C(O)-(CH2)1-2N(CH3)2)-、*-CH2N(C(O)(CH2)1-2OH)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(C(CH3)3)-、*-C(O)N(CH2CH(CH3)2)-、*-C(O)N(CH(CH3)CH2CH3)-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氢吡喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丙基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丁基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环戊基)-、*-C(O)N((CH2)0-1-环己基)-、*-C(O)N(CH2-四氢吡喃-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-(1,1-二氧化硫吗啉代-4-基))-、*-C(O)N(CH2-1,1-二氧化硫吗啉代-4-基)-、*-C(O)N((CH2)2-四氢吡喃-4-基))-、*-C(O)N((CH2)1-2-吗啉-4-基)-、*-C(O)N(氧杂环丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH2-氧杂环丁烷-3-基)-、*-C(O)N(CH(CH3)-CH2-1-H-吡唑-1-基)-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-吗啉基))-、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-4-甲基哌嗪-1-基))、*-CH2N(C(O)-(CH2)1-2-四氢吡喃-4-基)-和*-CH2N(C(O)(CH2)1-2-氧杂环丁烷-3-基)-。
实施方案5.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L选自*-CH(CH3)-、*-CH2CH2-、*-CH2N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-CH(CH3)N(CH3)-、*-CH2O-、*-CH2S-、*-CH2S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH3)CH2-、*-C(O)N(CH2CH2OCH3)-、*-C(O)N(NH(CH3))-、*-C(O)N(CH2CH2N(CH3)2)-、*-NHCH2-、*-N(CH3)CH2-、*-N(CH2-四氢吡喃-4-基)-C(O)-、*-N(CH3)C(O)-、*-N(CH3)C(O)NH-、*-N(CH3)S(O)2-、*-C(O)N((CH2)0-1-环丙基)-、*-C(O)N(CH2-四氢吡喃-4-基)-、*-C(O)N(氧杂环丁烷-3-基)-和*-C(O)N(CH(CH3)CH2-(1-H-吡唑-1-基))-。
实施方案6.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L是*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-或*-N(CH3)C(O)-。
实施方案7.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L是*-C(O)N(环丙基)-。
实施方案8.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L是*-C(O)-或-CH(CH3)-。
实施方案9.根据实施方案1-8的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯并吡啶基和吲唑基，它们各自是未取代的或被(R1)n取代。
实施方案10.根据实施方案1-8任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中环A选自它们各自是未取代的或被(R1)n取代。
实施方案11.根据实施方案1-8任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环A-R1具有式
实施方案12.根据实施方案1-8任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环A-R1具有式
实施方案13.根据实施方案1-8任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环A-R1具有式
实施方案14.根据实施方案1-8任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中环A具有式
实施方案15.根据实施方案1-14任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中环C选自 它们各自是未取代的或被(R17)p取代。
实施方案16.根据实施方案1-7和9-14任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中环C选自苯基和吡啶基，它们各自是未取代的或被(R17)p取代。
实施方案17.根据实施方案1-7和9-14任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环C-R17具有式
实施方案18.根据实施方案1-7和9-14任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环C-R17具有式
实施方案19.根据实施方案1-2、4-5和8-14任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环C-R17具有式
实施方案20.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(NH2)(CH3)、-NHC(O)CH(NH2)(环己基)、-NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)2、
实施方案21.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1各自独立地选自三氟甲基、氰基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2。
实施方案22.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是三氟甲基。
实施方案23.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是-NH2。
实施方案24.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是-C(O)NH2。
实施方案25.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是-C(O)NHCH3。
实施方案26.根据实施方案1-19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是-NHC(O)CH(NH2)(CH3)。
实施方案27.根据实施方案1-26任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17各自独立地选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和C3-6环烷基。
实施方案28.根据实施方案1-26任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17各自独立地选自氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基磺酰基和环丙基。
实施方案29.根据实施方案1-7、9-18和20-26任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，R17是氰基。
实施方案30.根据实施方案1-7、9-18和20-26任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，R17是三氟甲基
实施方案31.根据实施方案1-7、9-18和20-26任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17是氟或氯。
实施方案32.根据实施方案1-7、9-18和20-26任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17是甲基磺酰基。
实施方案33.根据实施方案1-2、4-5、8-15和19任一项的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17各自是甲基。
实施方案34.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有式Ia
其中
n是1或2；
环A是苯基、吡啶基或嘧啶基；
环C是苯基或吡啶基；
L是*-C(O)NR2-或*-NR2C(O)-，其中R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基氨基-(C0-4)亚烷基、C3-6环烷基-(C0-4)亚烷基、C4-6杂环烷基-(C0-4)亚烷基，其中C4-6杂环烷基选自哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基和氧杂环丁烷基和其中C3-6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R1各自独立地是*-C(O)NR7R8或-NH2-，其中R7和R8各自独立地氢或C1-4烷基；且
R17选自氰基、卤素、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)和-C(O)N(CH3)2。
实施方案35.根据实施方案34的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环A-R1具有式
实施方案36.根据实施方案34的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环A-R1具有式
实施方案37.根据实施方案34-36的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环C-R17具有式
实施方案38.根据实施方案34-36的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中-环C-R17具有式
实施方案39.根据实施方案36-38的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L是*-C(O)NH(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-或*-NH(CH3)C(O)-。
实施方案40.根据实施方案36-38的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中L是*-C(O)N(环丙基)-。
实施方案41.根据实施方案36-40的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是-NH2-。
实施方案42.根据实施方案36-40的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R1是-C(O)NH2或-C(O)NCH3。
实施方案43.根据实施方案36-42的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17是氰基。
实施方案44.根据实施方案36-42的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中R17是卤素。
实施方案45.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物选自N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；5-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；4-氰基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；6-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；4-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；N-甲基-4-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-(3-(4-氨甲酰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；3-(4-乙酰氨基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基环己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
实施方案46.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物选自：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
实施方案47.根据实施方案1的式(I)化合物或其盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物选自：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
实施方案48.药用组合物，其包含至少一种实施方案1-47任一项的化合物或其可药用盐和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
实施方案49.根据实施方案48的药用组合物，其还包含第二种药物。
实施方案50.根据实施方案49的药用组合物，所述第二种药物为选自下列的抗疟药：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氢青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯奎、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、本芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、乙胺嘧啶-氨苯砜、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺药物、伯氨喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿烷和咯萘啶。
实施方案51.用作药物的实施方案1-47任一项的化合物或实施方案48-50任一项的药用组合物。
实施方案52.用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1-47任一项的化合物或权利要求48-50任一项的药用组合物，其中所述施用可以与第二种药物组合。
实施方案53.根据实施方案52的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法，其中所述疾病为疟疾。
实施方案54.根据实施方案52-53的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法，其中所述疟原虫寄生虫处于血液期。
实施方案55.根据实施方案52-53的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疟原虫相关性疾病的病状和/或症候的方法，其中所述疟原虫寄生虫处于肝脏期。
实施方案56.根据实施方案52-53的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疟原虫相关性疾病的病状和/或症候的方法，其中所述疟原虫寄生虫选自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫。
实施方案57.根据实施方案52-55的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疟原虫相关性疾病的病状和/或症候的方法，其中所述疟原虫寄生虫是恶性疟原虫。
实施方案58.根据实施方案52-57的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疟原虫相关性疾病的病状和/或症候的方法，其中所述第二种药物选自激酶抑制剂、抗疟药和抗炎药。
实施方案59.根据实施方案58的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法，其中所述抗疟药选自青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氢青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯奎、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、本芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、乙胺嘧啶-氨苯砜、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺药物、伯氨喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿烷和咯萘啶。
实施方案60.根据实施方案52-59的用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法，其中所述化合物在第二种药物施用之前、同时或之后给予。
实施方案61.用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的权利要求1-46任一项的化合物或权利要求48-50任一项的组合物。
实施方案62.实施方案1-47任一项的化合物或实施方案48-50的药用组合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或改善由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候，其中所述药物可以进一步包括第二种活性剂。
如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物来说可存在的任意各种立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。术语“手性”指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子，而术语“非手性”指与其镜像配偶体可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此互为非重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当时，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-PrelogR-S体系指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型未知的经拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生就绝对立体化学而言可以定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。
根据原料和方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一的形式或者以其混合物存在，例如以纯的旋光异构体或者以异构体混合物(例如外消旋物和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构混合物和旋光纯形式。可以采用手性合成子或手性试剂制备或者采用常规技术拆分具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。
如本文所用的术语“盐”指本发明的化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别地包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保留了本发明的化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学或其它方面所不期望的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够通过氨基和/或羧基或与之相似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。
可以由其衍生盐的无机碱例如包括铵盐和来自元素周期表的第I-XII栏的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时,非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是期望的。另外的适宜盐的目录可以例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意式还意欲代表化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式子所描绘的结构，例外的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替。可以掺入本发明的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如其中存在放射活性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射活性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言，18F或标记的化合物可以是PET或SPECT研究所特别希望的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。
而且，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是指定的氘，则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂合物。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能够用适宜的共晶体形成剂形成共晶体。这些共晶体可由式(I)化合物通过已知的共晶体形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中使式(I)化合物和共晶体形成剂在结晶条件下接触和分离由此形成的共晶体。适宜的共晶体形成剂包括描述于WO2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶体。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域技术人员已知的那样(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，马克(Mack)出版公司,1990,第1289-1329页)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖了其在治疗组合物或药用组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症、障碍或疾病，所述的病症、障碍或疾病(i)由疟原虫介导或(ii)与疟原虫活性相关或(iii)以疟原虫活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制疟原虫的活性；或者(3)降低或抑制疟原虫的生长。在另一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制疟原虫的活性；或者至少部分地降低或抑制疟原虫的表达。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，个体是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著下降。
在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”涉及改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中,“治疗”指从身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面调节疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的，个体“需要”该治疗，如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将得益于该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的次序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地解释本发明，并且不对别处所要求的本发明的范围施加限制。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)构型中不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计而与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明应当包括溶剂合物和非溶剂合物两种形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物可以固有地或通过设计形成多晶型物。
药理学和施用
本发明的化合物用于治疗和/或预防传染病，例如由恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫、克鲁斯锥虫和利什曼属寄生虫、例如杜氏利什曼原虫引起的传染病。
引起疟疾的疟原虫属(Plasmodiaspp.)属于顶端复合物门(Apicomplexa)，顶端复合物门是人或动物寄生虫中一类大和种类繁多的原生动物。这些寄生虫是单细胞的、形成孢子的并且在某些配子阶段具有能动结构如鞭毛或伪足。大多数这些寄生虫具有称为顶质体的单一细胞器和顶端复合结构(参与穿透宿主细胞)。与这些寄生虫导致的疾病相关的发病机理是由于宿主细胞侵入、细胞内复制和宿主细胞溶解的反复循环。因此，理解寄生虫增殖对于研发例如治疗疟疾的新药物和疫苗而言是重要的。
在脊椎动物宿主中，寄生虫经历两个主要的发展阶段：肝细胞期和红细胞期，但是其生命周期的红细胞期才导致严重的病理状态。在红细胞期期间，寄生虫经历复杂的、但是良好同步的阶段系列，这说明存在精密调节的信号通路。
钙作为细胞内信使控制着红细胞生命期的同步和发展。疟原虫属基因组显示了多个就钙结合/传感蛋白基序而言的序列一致性，其包括Pf39、钙调蛋白和钙依赖性蛋白激酶(CDPKs)。疟原虫CDPKs(疟原虫CDPK3和4)已经显示与蚊子传染病有关。CDPK4已经被证明是蚊子的中肠中有性繁殖所必需的，其通过将钙信号翻译为细胞响应和调节雄配子体的细胞周期进程来进行。CDPK3调节动合子滑行运动和覆盖中肠上皮细胞的层的穿透。恶性疟原虫(P.falciparum)CDPK1(PfCDPK1)在血液期的裂体生殖后期以及传染性子孢子阶段表达，通过酰化依赖性机理分泌到寄生泡(parasitophorousvacuole)。它可以被豆蔻酰化，大量存在于从裂体生殖阶段寄生虫中分离的抗去垢剂的膜组分中。基于本体的模式辨别分析(Ontologybasedpatternidentificationanalysis)显示，PfCDPK1和寄生虫流出或红细胞侵入相关性基因一起集簇。PfCDPK1的直接抑制可终止裂体生殖后期中寄生虫红细胞生命周期的进程。
因此，激酶活性分布在恶性疟原虫寄生虫成熟的所有阶段，本发明的激酶抑制剂可以用于治疗疟原虫相关性疾病。
下文的体外细胞分析可用于评价本发明的化合物对抗各种疟疾寄生虫品系的活性。
根据上文，本发明还提供了用于在需要该治疗的个体中预防或治疗疟疾的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的选自式I和Ia的化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体。所需剂量取决于施用方式、待治疗的具体病症以及预期效果。
通常，本发明的化合物可以通过本领域已知的任意常用和可接受的方式以治疗有效量单独地或与一种或多种治疗剂组合地施用。治疗有效量可以根据疾病的严重性、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的效能以及其它因素而在宽范围变化。通常，以约0.03-2.5mg/kg体重的日剂量被指示可以系统性地获得令人满意的结果。在较大型哺乳动物如人中，指定的日剂量范围为约0.5mg至约100mg，方便地以每天至多四次的分开剂量或以缓释形式进行施用。适于口服施用的单位剂量形式包含约1-50mg的活性成分。
本发明的化合物可以通过任意常规途径作为药用组合物进行施用，所述途径特别是：经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式；或者胃肠道外，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式；局部，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式；或以经鼻或栓剂的形式。含有游离形式或可药用盐形式的本发明的化合物以及与之混合的至少一种可药用载体或稀释剂的药用组合物可以通过混合、制粒或包衣方法以常规方式进行生产。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。也可以采用基质透皮制剂。适于局部应用(例如应用于皮肤和眼)的制剂优选是本领域熟知的水性溶液剂、软膏剂、霜剂或凝胶剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物组合)。可以与本发明的化合物组合使用的非限制性实例是已知的抗疟药，例如青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、阿替夫林、二氢青蒿素、氯丙胍、甲氧苄啶、氯奎、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌、氯胍、本芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、乙胺嘧啶-氨苯砜、奎尼丁、阿莫吡喹、磺胺药物、伯氨喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿烷和咯萘啶等。
当本发明的化合物与其它疗法联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然取决于所用的共用药物的类型、所用的具体药物、待治疗的病症等。
本发明还提供了药物组合产品，例如套盒，其包括：a)第一种药物，其为有利或可药用盐形式的本文公开的本发明的化合物，和b)至少一种共用药物。该套盒可以包括其施用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意思是包括将所选治疗药物施用于单一患者，并且意欲包括其中药物不是必须以相同施用途径或同时进行施用的治疗方案。
如本文所用的术语“药物组合”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合产品。术语“固定组合”指活性成分、例如式I化合物和共用药物以单一实体或剂型同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分、例如式I化合物和共用药物以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用给患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
生物学分析
可以通过下列分析评价本发明的化合物抑制被感染的血细胞和肝细胞中的寄生虫血(parasitemai)的活性。应当理解，本分析解释了本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
在被感染的人血细胞中的恶性疟原虫增殖的分析
可以对本发明的化合物进行分析以测定其抑制恶性疟原虫在被感染的红细胞中增殖的性能。该寄生虫增殖分析采用对双龙DNA具有高亲和性的DNA嵌入染料SYBR()测定了寄生虫DNA含量的增加。
NF54或3D7恶性疟原虫品系在完全培养基中生长直到寄生虫血(parasitemia)达到3％至8％并且具有O+人红细胞。品系的选择是方便的(3D7为NF54的克隆)，不会对该分析造成差异。将20μl筛选介质分配到384孔分析板中。然后将50nl本发明的化合物(在DMSO中)、包括抗疟药对照(甲氟喹、乙胺嘧啶和青蒿素)转移至分析板中，还包括单独的DMSO作为抑制的阴性对照。然后将30μLNF54或3D7恶性疟原虫感染的红细胞在筛选介质中的混悬液分配到分析板中，使得最终的血细胞比容为2.5％，最终的寄生虫血为0.3％。将板在37℃温育器中、在含有93％N2、4％CO2和3％O2气体混合物的低氧环境中放置72小时。将10μL裂解缓冲液(皂草苷、triton-X、EDTA)(含有SYBRGreen在RPMI介质中的10X溶液)分配到板中。将板加盖，于室温放置过夜以使被感染的红细胞裂解。采用EnvisionTM系统(PerkinElmer)测定荧光强度(激发波长425nm,发射波长530nm)。计算了每种化合物的50％抑制百分率EC50。
采用上述恶性疟原虫增殖分析，本发明的化合物显示出典型地为10μM或更低、更典型地为低于1μM、最典型地为低于200nM的抑制功效(EC50)。本发明的化合物能够显著延迟恶性疟原虫寄生虫血的增加。例如，3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例32)、N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例40)、3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例41)、(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例44)、N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例53)、N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例75)和3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例83)均具有低于5nM的EC50值。
表1提供了本发明的化合物在延迟被感染的人红细胞中的恶性疟原虫寄生虫血的增加中的抑制功效。
表1.本发明的化合物在延迟被感染的人红细胞中的恶性疟原虫增殖中的抑制功效
寄生虫在被感染的肝细胞中的增殖分析
可以对本发明的化合物进行分析以测定其抑制肝细胞中寄生虫增殖的能力。通过免疫荧光法测定被感染细胞的数目而对增殖进行了定量。
寄生虫
由于难以用人疟疾子孢子(肝脏期寄生虫)顺利地感染固化人肝细胞系，来自约氏疟原虫(Plasmodiumyoelii)(17XNL)和伯氏疟原虫(P.berghei)(ANKA)的啮齿动物疟疾子孢子是优选的替代物。子孢子获自纽约大学养虫室(NewYorkUniversityInsectary)提供的斯氏按蚊(Anophelesstephensi)，其在摄入传染性血液餐后10-13天运输了疟疾感染的蚊子。
细胞系
采用表达四跨膜蛋白CD81受体的转基因HepG2细胞系(HepG2-A16-CD81EGFP)增加啮齿动物-疟疾子孢子对人细胞的传染率。将HepG2-A16-CD81EGFP细胞稳定地转化以表达GFP-CD81融合蛋白。将该细胞系于37℃、4％CO2环境下、在完全培养基(CM)中进行连续体外培养，所述培养基含有：DMEM(Invitrogen,Carlsbad,USA)，补充有10％FCS、0.29mg/ml谷氨酰胺、100单位的青霉素和100μg/ml链霉素(SigmaAldrich,USA)。
肝脏期约氏疟原虫子孢子侵入分析
在子孢子感染前20-26小时，将7.5×103个HepG2-A16-CD81EGFP细胞接种到384-孔板上(Aurora384IQ-EB黑色板，底部透明；50μl1.5×105个细胞/ml，在CM中)。将这些板于37℃、4％CO2环境下培养过夜。感染前2小时，将化合物溶于DMSO中的50nl溶液(每孔DMSO终浓度为0.1％)采用PinTool(GNFSystems)转移至分析板中(10μM终浓度)。将1:3系列稀释的阿托伐醌(10μM最高终浓度)和仅用DMSO处理的孔分别用作阳性对照和阴性对照。
将来自被感染蚊子的新鲜分离的唾腺在玻璃组织研磨器中均化，通过Nylon细胞滤过器(40μm孔径,BDFalcon)过滤两次，采用血细胞计数器计数。然后，将HepG2-A16-CD81EGFP细胞和化合物的分析板每孔采用8×103个子孢子感染，将板接受650×g离心力以使子孢子在肝细胞单层上沉淀出。将分析板于37℃培养2小时以允许子孢子侵入，然后从培养板上吸取培养基，每孔替换以50μLCM(含有5×浓度的青霉素/链霉素；每ml中含有500单位的青霉素和0.5mg链霉素)替换。通过PinTool再次加入50nl化合物，将分析板于37℃培养48小时，然后通过免疫荧光法对感染细胞进行定量。抗生素浓度的增加不干扰寄生虫或HepG2-A16-CD81EGFP的生长。
在每个板上，阿托伐醌和未感染孔用作对照。每次分析测试两个复制板。
通过向每个分析孔加入12.5μl20％低聚甲醛溶液(EMS,Hatfield,USA)(甲醛终浓度为4％)固定细胞后，将膜采用0.5％Triton-X-100(ThermoFisherScientific)进行渗透，将EEFs采用针对约氏疟原虫热休克蛋白70(PyHSP70)产生的小鼠多克隆血清、DyLight649山羊抗-小鼠IgG、Fc(γ)片段特异性二级抗体(JacksonImmunoResearch,目录号115-495-071)和Hoechst33342核酸染料(Invitrogen,Carlsbad,USA)进行染色。然后采用OperaConfocalHighContentScreeningSystem(PerkinElmer,Waltham,USA)对染色的EEFs进行定量。采用20×物镜(20×/0.45NA,LWDPlanFluor,Olympus)以binning为2收集图像，采用365nmXeon弧光灯照明以测定Hoechst-标记的细胞核，采用635nm激光线以激发DyLight649-标记的寄生虫。获得的图像分辨率约为0.66μm/像素(～0.43μm2/像素)。所有图像均采用定制的用参数表示该分析的AcapellaTM(PerkinElmer)模式(script)进行分析。简言之，当原子核通道中的强度太低时，首先废弃来自孔内区域的图像，因为其失焦。然后，通过采用获自AcapellaTM的细胞核检测库测定用Hoechst标记的细胞核，对HepG2-A16-CD81EGFP细胞进行计数。稍后，采用定制的模式库、采用αPyHSP70免疫标记的信号划分寄生虫。一旦从图像上划分出目标物，针对图像上检测出的每个目标物(即细胞核和寄生虫)测定形态学特征(例如大小、圆度等)和强度特征。感染比例设定为被认为是“聚焦”的图像中的寄生虫数和细胞核数之间的比例。采用寄生虫面积和定制曲线拟合模型获得了EC50值，将标准逻辑回归模型用于曲线拟合。
采用约氏疟原虫子孢子侵入分析，本发明的化合物呈现出典型地为500nM或更低、更典型地为低于200nM、最典型地为低于10nM的抑制功效(EC50)。本发明的化合物显示出显著延迟肝细胞中约氏疟原虫的增殖。例如，N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例1)、3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例19)、3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例32)、3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例67)和N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例75)均具有低于10nM的EC50。
表2列出了选择的化合物对于延迟肝细胞中约氏疟原虫子孢子增殖的抑制功效。
肝脏期伯氏疟原虫(P.berghei)荧光素酶增殖分析
将CD81-GFP-HepG2细胞(获自DominiqueMazier的实验室)种在GNF定制Greiner板(1536-孔,白色,TC-处理,固体底)中。通过经由MicroFlo(Biotek；5ul分配盒)每孔分配5ul重新混悬于分析介质(AM；不含酚红的DMEM,2％FBS,5xPSG)中的600,000个细胞/mL，获得了3000个细胞/孔的最终密度。将接种的分析板用5％CO2于37℃孵育过夜。第二天，将10nL体积的化合物声学上(ECHO525,LabcyteInc.)转移至分析板的各孔中。分裂出表达荧光素酶的伯氏疟原虫(Pb-luc)的子孢子形式，从被感染的斯氏按蚊(NYU养虫室提供)进行纯化，如Meister等人以前所述(Science,2011)。将纯化的子孢子(spz)以250spz/uL贮存于补充有3％BSA的冰冷PBS中。采用装配有定制单顶分配器头的Bottlevalve(GNFSystems)将3uLPb-lucspz溶液分散在各分析孔中。将分析板于330xg离心3分钟以沉淀出spz，然后将分析板返回至37℃孵育箱中达48小时。通过采用MicroFlo(Biotek；1ul分配盒)向各孔加入2uLBrightGlo(Promega)对荧光素酶信号(其对应于寄生虫增殖)进行了检测。在EnvisionMultiLabelPlateReader(PerkinElmer)上立即测定发光。将孔仅用DMSO处理或用阿托伐醌(肝脏期寄生虫的强效抑制剂)处理用于这些数据的标准化。
采用伯氏疟原虫荧光素酶增殖实验，四种化合物、即5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(实施例92)、5-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺(实施例94)、N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例95)和N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例96)均显示出20nM或更低的抑制功效(EC50)。表2列出了四种化合物在延迟肝细胞中伯氏疟原虫子孢子增殖的抑制功效(以“*”识别)。
表2.通过约氏疟原虫子孢子侵入分析或伯氏疟原虫荧光素酶增殖分析测定的本发明的化合物的抑制功效
*通过伯氏疟原虫荧光素酶增殖分析进行分析
本发明的化合物的制备
本发明还包括本发明的化合物的制备方法。在所述反应中，当终产物中需要存在反应活性官能团如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基时，有必要保护这些反应活性官能团，从而避免它们参与不希望的反应。可以按照标准实践做法使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”,JohnWiley和Sons,1991。
通常，式(I)化合物可以按照下文提供的合成路线1-6制备，其中环A、环C、R1、R2、R17、n和p如发明概述中所定义。给出下列反应流程以解释而非限制本发明的化合物的合成。本发明的化合物的合成详述在下文实施例中给出。
通用合成路线I
反应条件：
a.在极性疏质子溶剂如DMF、NMP、DMA或DMSO中温和加热；
b.碱如K2CO3或Na2CO3，在极性有机溶剂如DMF、NMP或DMSO中；
c.酯可以在常规酸性或碱性条件下水解；当二元酸于50-100℃加热时，发生脱羧；
d.酯化可以在醇(MeOH、EtOH)中采用酸催化(例如，AcCl或TMSCl以产生HCl，或催化性H2SO4或甲苯磺酸)进行；
e.N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或类似的溴化剂，在CH2Cl2、CHCl3或CCl4中，于-78℃至室温；
f.常规的碱催化水解，在水性醇溶剂中；
g.羧酸酯可以通过各种已知方法激活，例如采用草酰氯或亚硫酰氯和DMF形成酰氯，然后在非反应性溶剂中采用胺碱如Et3N、DIEA(Hunig’s碱)或DMAP(二甲基氨基吡啶)使式的胺酰化。还可以使用各种酰胺偶联试剂如二环己基碳二亚胺；和
h.Pd-催化的Suzuki偶联。
通用合成路线2
反应条件：
a.在极性疏质子溶剂如DMF、NMP、DMA或DMSO中进行温和加热；
b.碱如K2CO3或Na2CO3，在极性有机溶剂如DMF、NMP或DMSO中；
c.常规的碱-催化水解，在水性醇溶剂中。
然后，可以采用已知方法加入环C，例如将羧酸与式的胺连接的酰胺形成。
通用合成路线3
反应条件：
a.羧酸的库尔提斯(Curtius)重排，采用二苯基磷酰基叠氮化物、叔丁醇和适当的碱。
b.任选地，通过与R2X基团反应用R2基团交换氨甲酸酯上的氢，其中X是离去基(如Cl)，在碱性DMF中，于室温或略微升高的温度下，数小时；
c.氨甲酸叔丁基酯的酸性裂解；
d.用酰氯在二氯甲烷/三乙胺中于室温进行酰化。
通用合成路线4
可以通过已知方法如合成路线1中解释的Suzuki偶联加入环A。
通用合成路线5
胺中间体(合成路线3的步骤c)可以用环C部分(其中X是离去基如Cl、Br或I或磺酸酯基如MeSO3-TsO-等)在有机溶剂中、在催化量DMAP和非亲核性碱的存在下于0℃至温和加热下进行烷基化。典型的有机溶剂包括卤素化溶剂如DCM或CHCl3；醚溶剂如THF、二噁烷、MTBE、二乙醚。典型的非亲核性碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、碳酸钾等。
通用合成路线6
然后，可以通过已知方法如合成路线1中解释的Suzuki偶联加入环A。
硼酸酯合成的通用方法
硼酸酯合成方法A：PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2
将溴代化合物(1.0eq.)和联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1eq.)和乙酸钾(2.0eq.)溶于1,4-二噁烷(10vol)中的混合物用氩气脱气15分钟。随后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.05eq.)，反应混合物于85-100℃搅拌16小时。过滤反应混合物(通常为黑色)并减压浓缩。所得黑色混合物未经任何纯化进行进一步使用。
硼酸酯合成方法B：Pd(PPh 3 ) 4
将溴代化合物(1.0eq.)和联硼酸频那醇酯(1.1eq.)和乙酸钾(2.0eq.)溶于1,4-二噁烷(10vol)中的混合物用氩气脱气15分钟。随后，加入Pd2(dba)3(0.05eq.)和三环己基膦(0.05eq.)，反应混合物于90-110℃搅拌16小时。过滤反应混合物(通常为黑色)并减压浓缩。粗品未经任何纯化进行进一步使用。
Suzuki偶联的通用方法
Suzuki方法A： DPP-Pd和K 2 CO 3 :
将溴代化合物(51mg,0.2mmol,1.0当量)、硼酸(0.22mmol,1.1当量)和DPP-Pd(0.25mmol/g负荷,34mg,0.01mmol,0.05当量)的混合物用660μL二噁烷和220μL1MK2CO3水溶液处理，将所得混合物在带帽小瓶中于100℃加热过夜。将所得黑色混合物干燥上样到硅胶上，通过硅胶色谱法纯化，采用己烷/EtOAc洗脱，获得预期产物。
Suzuki方法B：Pd(dppf)Cl 2 和K 2 CO 3 在微波中反应：
将芳基溴化物(1.0当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(2.5当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于140℃在微波反应器中加热40分钟。通过质量激发的HPLC或硅胶色谱法纯化，获得预期产物。
Suzuki方法C： DPP-Pd/Pd(dppf)Cl 2 和K 2 HPO 4 在微波中反应：
将芳基溴化物(1.0当量)、芳基硼酸(1.5当量)、KH2PO4(3.5当量)和DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于150℃在微波反应器中加热40-60分钟。通过质量激发的HPLC或硅胶色谱法纯化，获得预期产物。
Suzuki方法D：Pd(dppf)Cl 2 、K 2 CO 3 、DME-水：
将芳基溴化物(1.0当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在DME/水中的混合物于110℃加热2小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取后，浓缩合并的有机萃取物，残余物通过硅胶色谱法采用己烷/EtOAc洗脱纯化，获得预期产物。
Suzuki方法E：Pd 2 (dba) 3 、P(O-甲苯基) 3 ,、2MKF的甲苯/乙醇溶液：
将芳基溴化物(1.0当量)、芳基硼酸(1.2-2.0当量)、2MKF水溶液(3当量)和Pd2(dba)3(0.1当量)、P(邻-甲苯基)3(0.1当量)在甲苯:乙醇(7:3)中的混合物脱气，加热至100℃达1-5小时。粗产物通过制备性TLC或硅胶色谱法纯化，获得预期产物。
Suzuki方法F:Pd(PPh 3 ) 4 、1NNa 2 CO 3 、二噁烷：
将芳基溴化物(1.0当量)、芳基硼酸(1.2-2.0当量)、1NNa2CO3(2.0当量)和Pd(PPh3)4(0.2当量)在1,4-二噁烷中的混合物脱气，在密封管中加热至100℃(微波或常规加热)达2-6小时。粗产物通过制备性TLC或硅胶色谱法纯化，获得预期产物。
Suzuki方法G：
将在密闭试管中的溴代化合物(1.0当量)、硼酸(1.3当量)和1NNa2CO3水溶液(2.0当量)在1,4-二噁烷(0.1M)中的溶液混合物用氩气脱气约20min。在氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(0.1当量)。将所得反应混合物于90-100℃搅拌2-16小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。将滤液加入水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶(100-200筛目)柱色谱法、采用1-2％甲醇在氯仿中的溶剂梯度作为洗脱剂纯化。一些示例化合物经制备型-TLC或制备型-HPLC进一步纯化，得到黄色固体。
Suzuki方法H：
将溴代化合物(1.0当量)、硼酸(1.3当量)和2MKF水溶液(3.0当量)在甲苯:乙醇(7:3)(0.1M)中的溶液混合物用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入Pd2(dba)3(0.1当量)和P(邻甲苯基)3(0.1当量)。所得反应混合物于100℃维持2-16小时。使反应混合物达到室温，经硅藻土过滤。滤液在水和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用1-2％甲醇在氯仿中的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到产物。
Suzuki方法I：
将溴代化合物(1.0当量)、硼酸(1.5当量)和NaHCO3(2.5当量)在乙腈:水(9:1)(0.1M)中的溶液混合物用氩气脱气约30min。在氩气氛围下加入Pd2(dba)3.CHCl3加合物(0.1当量)和X-phos(0.1当量)。所得反应混合物于100℃维持2小时，使之达到室温，经硅藻土过滤。滤液在水和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用80-100％EA在环己烷中或1-2％甲醇在二氯甲烷中的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到产物，为黄色固体。将该固体从二氯甲烷-戊烷混合物中再沉淀，得到纯的化合物。
酰胺偶联的通用方法
酰胺偶联方法1:
于室温向羧酸(1.0当量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中加入草酰氯(2.8当量)，然后加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌0.5-2小时。在减压下馏出所得挥发物，得到粗的酰氯。于0℃将二氯甲烷中的酰氯(0.2M)加入在二氯甲烷(1M)中的相应的胺(1.0当量)和DIPEA(2.8当量)中。将所得反应混合物于室温搅拌1-16小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。有机层用1NHCl、饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用乙酸乙酯在石油醚中的25％-100％的溶剂梯度纯化。
酰胺偶联方法2:
将酸(1.0当量)、胺(3.0当量)、HATU(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)在无水THF(0.1M)中的溶液混合物于室温搅拌16小时。在减压下馏出挥发物，残余物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用乙酸乙酯在氯仿中的溶剂梯度作为洗脱剂纯化。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中可以在其任何阶段获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应成分以其盐形式或光学纯材料的形式使用。
本发明的化合物和中间体也可以按照本领域技术人员公知的方法彼此转化。
通过解释本发明的化合物的制备的下述实施例和中间体对本发明进一步举例说明，但并非限制本发明。应当理解，如果具体化合物的名称和结构之间有差异，则以结构为准，因为化合物的名称源于结构。
温度以摄氏度给出。若无另外提及，则所有蒸发均在减压下进行，通常在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确证，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员己知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。另外，本发明的化合物可以通过如以下实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
LC-MS方法
方法1：
WatersAcquity二元梯度泵；WatersAcquityPDA检测器。Waters自动进样器；WatersQuattromicroAPI质谱仪，配备ESI和APCI离子源；UPLC柱：WatersAcquity；BEH；C181.7um50×2.1mm；流动相：(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度：0.4mL/分钟，从开始的15％B梯度至95％B，3.0分钟，然后保持到4.0分钟，再返回到15％B4.1分钟直到结束，然后将柱平衡2.0分钟；MS扫描：每个通道0.5秒内100-1000amu；二极管陈列检测器：200nm-400nm。
方法2：
WatersAcquity二元梯度泵；WatersAcquityPDA检测器。Waters自动进样器；WatersQuattromicroAPI质谱仪，配备ESI和APCI离子源；UPLC柱：WatersAcquity；BEH；C181.7um50×2.1mm；流动相：(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度：0.4mL/分钟，从开始的20％B梯度至90％B，2.0分钟，然后保持到4.0分钟，再返回到20％B4.1分钟直到结束，然后将柱平衡2.0分钟；MS扫描：每个通道0.5秒内100-1000amu；二极管陈列检测器：200nm-400nm。
方法3：
WatersAcquity二元梯度泵；WatersAcquityPDA检测器。Waters自动进样器；WatersAcquity蒸发光散射检测器；WatersQuattromicroAPI质谱仪，配备ESI和APCI离子源；UPLC柱：WatersAcquity；BEH；C181.7um100×2.1mm；流动相：(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度：0.3mL/分钟，从开始的10％B梯度至80％B，4.0分钟，然后保持到6.0分钟，再返回到10％B6.1分钟直到结束，然后将柱平衡2.5分钟；MS扫描：每个通道0.5秒内100-1000amu；二极管陈列检测器：200nm-400nm；漂移管温度：50℃，N2气体流：40Psi用于ELSD检测器。
方法4:
WatersAcquity二元梯度泵；WatersAcquityPDA检测器。Waters自动进样器；WatersQuattromicroAPI质谱仪，配备ESI和APCI离子源；UPLC柱:WatersAcquity；BEH；C181.7um50x2.1mm；流动相:(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度:0.4mL/分钟，从开始的20％B梯度至80％B，2.0分钟，然后保持到4.0分钟，再返回到20％B4.1分钟直到结束，然后将柱平衡2.0分钟；MS扫描：每个通道0.5秒内100-1000amu；二极管阵列检测器:200nm和400nm。
方法5:
WatersAcquity二元梯度泵；WatersAcquityPDA检测器。Waters自动进样器；WatersQuattromicroAPI质谱仪，配备ESI和APCI离子源；UPLC柱:WatersAcquity；BEH；C181.7um50x2.1mm；流动相:(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度:0.4mL/分钟，从开始的10％B梯度至80％B，3.0分钟，然后保持到4.0分钟，再返回到20％B4.1分钟直到结束，然后将柱平衡2.0分钟；MS扫描：每个通道0.5秒内100-1000amu；二极管阵列检测器：200nm和400nm
方法6:
AgilentG1379A脱气器；AgilentG1312A二元泵；AgilentG1315C二极管阵列检测器；AgilentG1367A自动进样器；AgilentIonTrap质谱仪，配备ESI源；HPLC柱:WatersX-Terra；MS；C18；2.5um50x4.6mm；流动相:(A)0.01M碳酸氢铵的水溶液和(B)乙腈；梯度:1mL/分钟，从开始的50％B梯度至80％B4.0分钟，保持到6.0分钟，再返回到50％B6.1分钟直到结束，然后将柱平衡3分钟。MS扫描：100至1200amu；二极管阵列检测器:200nm-400nm。
方法7:
AgilentG1379A脱气器；AgilentG1312A二元泵；AgilentG1315C二极管阵列检测器；AgilentG1367A自动进样器；AgilentIonTrap质谱仪，配备ESI源；HPLC柱:WatersX-Bridge；C18；3.5um150x4.6mm；流动相:(A)0.01M碳酸氢铵的水溶液和(B)乙腈；梯度:1mL/分钟，从开始的20％B梯度至80％B4.0分钟，保持到8.0分钟，再返回到20％B8.1分钟直到结束，然后将柱平衡3分钟。MS扫描:100至1200amu；二极管阵列检测器:200nm-400nm。
方法8:
AgilentG1379A脱气器；AgilentG1312A二元泵；AgilentG1315C二极管阵列检测器；AgilentG1367A自动进样器；AgilentIonTrap质谱仪，配备ESI源；HPLC柱:WatersSymmetry；C18；3.5um75x4.6mm；流动相:(A)H2O+0.1％甲酸和(B)乙腈+0.1％甲酸；梯度:1mL/分钟，从开始的20％B梯度至80％B4.0分钟，保持到7.0分钟，再返回到20％B7.1分钟直到结束，然后将柱平衡3分钟。MS扫描:100至1200amu；二极管阵列检测器:200nm-400nm。
实施例
中间体I-1:3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲基酯
向异烟酸甲基酯(500μL,4.23mmol,1.0当量)在2mLDMF中的溶液中加入O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺(1g,5.02mmol,1.2当量)，将所得溶液于40℃搅拌过夜，在此期间反应物变得非均质。将混合物冷却至室温，然后用10mLDMF稀释，然后用4-乙炔基-α,α,α-三氟甲苯(863μL,5.29mmol,1.25当量)和碳酸钾(877mg,6.35mmol,1.5当量)处理。将混合物于100℃搅拌过夜。使所得混合物冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。残余物用水稀释，水层用EtOAc萃取五次。合并的EtOAc萃取物用洗涤水一次、用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂。物质经硅胶色谱法用己烷/EtOAc(Rf＝0.26，在5:1己烷/EtOAc中)洗脱纯化，得到335mg(25％产率)I-1。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):8.52(m,2H),8.23(s,1H),7.72(s,4H),7.40(dd,J＝1.59,7.50Hz,1H),3.96(s,3H)。
中间体I-2:3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
将酯(320mg,1mmol,1.0当量)在3mL1:1MeOH-二噁烷中的溶液用1NNaOH水溶液(1.5mL,1.5mmol,1.5当量)历经数分钟滴加进行处理，在此期间反应物变得非均质。使浓厚的混合物于室温充分搅拌直至完全(约3小时)。随着反应进行，它变得均匀。所得溶液用6mL水稀释，然后用1NHCl水溶液(1.5mL,1.5mmol,1.5当量)历经数分钟滴加进行处理，使之再充分搅拌数分钟以破裂任何团块。将混合物过滤，滤饼用水冲洗，然后用己烷冲洗。将固体在高真空下干燥过夜，得到I-2(定量)。
中间体I-3:吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸3-乙基酯5-甲基酯
向异烟酸甲基酯(500μL,4.23mmol,1.0当量)在2mLDMF中的溶液中加入O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺(1g,5.02mmol,1.2当量)，使溶液于40℃搅拌过夜，在此期间反应物变得非均质。使混合物冷却至室温，然后用10mLDMF稀释，然后用丙炔酸乙基酯(536μL,5.29mmol,1.25当量)和碳酸钾(877mg,6.35mmol,1.5当量)处理。使混合物于室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂后，将残余物用水稀释，水层用EtOAc萃取五次。合并的EtOAc萃取物用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂。物质经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到778mg(74％产率)I-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(dd,J＝0.9,1.8,1H),8.55(dd,J＝0.9,7.2,1H),8.47(s,1H),7.52(dd,J＝1.8,7.2,1H),4.42(q,J＝7.1,2H),3.99(s,3H),1.44(t,J＝7.1,3H)。
中间体I-4:吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
在配有针状出口的带隔片帽的小瓶中将二酯(8.5g,34.2mmol,1.0当量)在150mL40％H2SO4中的混悬液于100℃加热过夜，所述针状出口与空气球连接以调节产气。使所得溶液冷却至室温，然后放入冷水浴中，然后用NaOH调节pH＝2。在pH调节期间，沉淀出酸，通过过滤分离。将固体用水洗涤，然后在高真空下干燥过夜，得到酸I-4。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.5(brs,1H),8.74(d,J＝7.3,1H),8.34(m,1H),8.11(d,J＝2.3,1H),7.25(dd,J＝1.9,7.3,1H),6.89(dd,J＝0.8,2.3,1H)。
中间体I-5：吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲基酯
将酸(200mg,1.23mmol,1.0当量)在3.7mLMeOH中的溶液冷却至0℃，然后滴加AcCl(370μL)并有效搅拌。将所得溶液温热至室温，然后使之于65℃在密封小瓶中加热过夜。使所得溶液冷却至室温，然后蒸发溶剂。残余物用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到110mg预期酯I-5，将其未经进一步纯化进行使用。
中间体I-6：3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲基酯
将酯(110mg,0.62mmol,1.0当量)在6.3mLCH2Cl2中的溶液冷却至-78℃，然后一次性加入NBS(110mg,0.62mmol,1.0当量)。所得混合物温热至室温，然后在此温度下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，所得物质经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到I-6。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):8.43(dd,J＝0.80,7.28,1H),8.27(m,1H),7.99(s,1H),7.36(dd,J＝1.83,7.30Hz,1H),3.96(s,3H)。
中间体I-7：3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
于室温将酯(195mg,0.764mmol,1.0当量)在4mLMeOH中的溶液用1NNaOH水溶液(2mL,2.0mmol,2.6当量)处理，然后于室温搅拌1小时。在减压下浓缩，然后用水稀释，用4NHCl水溶液酸化。用3x10mLEtOAc萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到预期酸I-7，将其未经进一步纯化进行使用。
中间体I-8：3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将酸(1.0当量)在CH2Cl2(～0.05-0.1M)中的溶液用草酰氯(2.0-3.0当量)和催化量的DMF处理。所得溶液于室温搅拌5分钟至1小时，然后浓缩，在高真空下简单干燥。所得酰氯用CH2Cl2(～0.05-0.1M)稀释，向该溶液中加入4-氰基-N-甲基苯胺(1.1-3.0当量)以及DIEA或Et3N(3.0当量)。将所得混合物于室温搅拌直至转化完全(通常小于3小时)。在减压下除去溶剂，残余物经硅胶色谱法纯化。
中间体I-9：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用6-(甲基氨基)烟腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-9。
或者，采用酰胺偶联-方法1的通用方法制得I-9。产率45％。白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.35(d,J＝6.83Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.73-6.75(m,1H),3.64(s,3H)。
中间体I-10：3-溴-N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用N-甲基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-10。
中间体I-11：3-溴-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-11。
中间体I-12：3-溴-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用N,5-二甲基吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-12。
中间体I-13：3-溴-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例64)
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用4-氟-N-甲基苯胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-13。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.49(s,3H)6.80(d,J＝7.53Hz,1H)7.00-7.14(m,2H)7.24-7.37(m,2H)7.50(s,1H)7.97(s,1H)8.38(d,J＝7.28Hz,1H)；ESI-LC/MS(m/z):[M-H]+349。
中间体I-14：3-溴-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用5-氯-2-(甲基氨基)苯甲醛替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-14。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ10.21(s,1H),8.77(s,1H),8.45-8.48(m,1H),7.77-7.84(m,2H),7.44-7.46(m,2H),7.09-7.11(m,1H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z):[M+H]+392.89[M+2H]+394.90&[M+4H]+396.92。
中间体I-15：3-溴-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用5-氯-2-(甲基氨基)苯甲醛替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-15。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ10.04(s,1H),8.18-8.28(m,1H)7.90-7.95(m,1H)7.77(s,1H)7.57-7.61(m,1H)7.40(s,1H)6.61(br.s,1H)3.49(s,3H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z):[M+H]+391.94&[M+2H]+393.89&[M+4H]+395.91。
中间体I-16：3-(4-氨基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(1.0当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(2.5当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于140℃在微波反应器中加热40分钟。所得混合物在减压下浓缩，经硅胶色谱法纯化，得到I-16。
中间体I-17：3-溴-5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶
于0℃向5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.1g,0.008mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入NBS(1.75g,0.009mmol)，反应混合物于室温搅拌5min。随后，加入水，反应混合物用二氯甲烷(2x10mL)萃取。有机层用水(1x30mL)、饱和NaHCO3溶液(1x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到2.1g(84％)3-溴-5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(I-17)，为褐色高粘液体。将粗品未经任何进一步纯化用于下一步骤。ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+225.0,[(M+2)+H]+227.0,RT2.50min。
中间体I-18：3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶
于室温向3-溴-5-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(I-17,2.1g,0.0094mmol)在CCl4(20mL)中的搅拌溶液中加入NBS(2g,0.01mmol)，然后加入过氧苯甲酰(1.1g,0.004mmol)。将所得反应混合物加热至77℃。2小时后，使反应混合物冷却至室温，随后加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(2x20mL)萃取。合并的有机层用水(1x20mL)、饱和NaHCO3溶液(1x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚/EtOAc,0-5％EtOAc)，得到820mg(29％)3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-18)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝7.91Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(d,J＝1.32Hz,1H),6.90-6.92(dd,J＝1.76,5.71Hz,1H),5.19-5.24(m,2H),2.08(d,J＝7.04Hz,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+302.9,[(M+2)+H]+304.9,[(M+4)+H]+306.9,RT2.65min
中间体I-19：N-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-N,5-二甲基吡啶-2-胺
将3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-18,400mg,1.32mmol)、N,5-二甲基吡啶-2-胺(230mg,1.98mmol)和K2CO3(546mg,3.96mmol)在乙腈中的混悬液在密闭试管中加热至90℃过夜。反应混合物冷却至室温，加入水(10mL)。水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚/EtOAc,0-4％EtOAc)，得到210mg(46％)N-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-N,5-二甲基吡啶-2-胺(I-19)，为黄色固体。ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+345.2,[(M+2)+H]+347,RT3.31min。
中间体I-20：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲酮
于室温向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯(I-7,250mg,1.040mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入草酰氯(0.25mL)，然后加入催化量的DMF(0.1M)，混合物搅拌30min。在减压下除去所得挥发物，得到酰氯残余物。向该残余物中加入在二氯甲烷(10.0mL)中的7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(191mg,1.25mmol)，然后加入DIPEA(0.5mL)，混合物于室温搅拌30min。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。反应混合物用1NHCl、饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到300mg(77％)(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲酮(I-20)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.68Hz,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),6.84(d,J＝10.3Hz,1H),6.65-6.68(m,1H),6.50-6.52(m,1H),4.36(m,2H),3.92(m,2H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+376.0,[(M+2)+H]+378.0,RT2.37min。
中间体I-21：2-氯-N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺
于0℃向2-氨基-5-氟苯酚(1.0g,7.87mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2-氯乙酰基氯(978mg,8.66mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入饱和NaOH水溶液。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到550mg(35％)2-氯-N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺(I-21)，为棕色固体。ESI-LC/MS(m/z):(M-H)-201.6,RT2.65min。
中间体I-22：7-氟-4a,5-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向2-氯-N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺(5.5g,27mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入DIPEA(7g,54mmol)，反应溶液于80℃搅拌2小时。在减压下除去溶剂，残余物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到3.5g(78％)7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，为棕色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(br.s,1H)6.67-6.77(m,3H)4.62(s,2H)。
中间体I-23：7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
于0℃向7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(I-22,1g,5.98mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入3MCH3MgBr(8mL,24mmol)。加入后哦，除去冷却浴，混合物加热至65℃达4小时。反应混合物用0℃的乙酸(10mL)淬灭，向溶液中加入NaBH4(568mg,15mmol)。所得溶液于室温搅拌过夜。随后，小心加入3NNaOH水溶液直至混合物的pH值调节至10.0。碱性溶液用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。所得粗产物经中性铝柱色谱法(石油醚/EtOAc,0-15％EtOAc)纯化，得到135mg(14％)7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(I-23)，为棕色油。1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.45-6.55(m,3H),4.16-4.19(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.44-3.51(m,2H),1.17(d,J＝6.34Hz,3H)。
中间体I-24：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-3-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲酮
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(I-23,350mg,2.1mmol)替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-24。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(氯仿/EtOAc,0-30％EtOAc)，得到150mg(20％)(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(7-氟-3-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-甲酮(I-24)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),6.88(br.s,1H),6.67-6.78(m,3H),6.42-6.46(m,1H),4.82(br.s,1H),4.28-4.35(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
中间体I-25：6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)烟腈
在微波小瓶中，将氧杂环丁烷-3-胺(125mg,1.736mmol)、三乙胺(526mg,5.21mmol)加入2-溴-5-氰基吡啶(317mg,1.736mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液中。将小瓶盖上盖子，在微波炉中于120℃照射5小时。反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(氯仿/MeOH,0-5％EtOAc)，得到75mg(25％)6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)烟腈(I-25)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),7.58-7.61(dd,J＝1.9,6.9Hz,1H),6.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.37(br.s,1H),4.91-5.06(m,3H),4.54-4.57(m,2H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+176.2,RT1.65min。
中间体I-26：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
于室温向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯(I-7,240mg,1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入草酰氯(0.25mL)和催化量的无水二甲基甲酰胺。反应混合物搅拌30分钟，随后在减压下除去溶剂。向残余的酰氯中加入6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)烟腈(I-25,175mg,1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得反应混合物快速转移至微波小瓶中，加入NaH(60％,在矿物油中)(191mg,5mmol)。将小瓶在微波炉中于80℃加热3小时。反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，随后用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。所得粗产物经硅胶柱色谱法纯化(氯仿/MeOH,0-10％EtOAc)，得到75mg(20％)3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(I-26)，为棕色固体.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(t,J＝7.90Hz,1H),7.53(d,J＝0.8Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.43(d,J＝10.1Hz,1H),4.67-4.62(m,1H),4.52-4.43(m,2H),4.25-4.19(m,1H),4.03-3.98(m,1H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+398.13,[(M+2)+H]+400.08,RT1.25min。
中间体I-27：N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-7所述的方法，通过用6-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基)烟腈(283mg,1.25mmol)替换6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)烟腈，制得中间体I-27。于85℃微波照射5小时。所得粗产物经制备型TLC纯化，得到180mg(32％)N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(I-27)，为浅棕色高粘的油。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝7.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(d,J＝1.7Hz,1H),6.19(t,J＝1.7Hz,1H),5.06-5.10(m,1H),4.82-4.87(m,1H),4.43-4.47(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+450.2,RT3.73min。
中间体I-28：(5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰氯
在冰冷却下向碳酸双(三氯甲基)酯(50mg,0.17mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中滴加吡啶(0.04mL,0.510mmol)。在冰冷却下搅拌30min后，加入6-(甲基氨基)烟腈(68mg,0.510mmol)，将混合物于室温搅拌2.5小时。滤出沉淀的固体。将含有(5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰氯(I-28)的滤液直接用于下一步骤。
中间体I-29：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺
向(5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰氯(I-28)在THF(2.0mL)中的溶液中加入3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(137mg,0.680mmol)、三乙胺(0.14mL,1.021mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.0mg,0.017mmol)。混合物于60℃搅拌1小时。随后，加入水(25mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。所得粗产物经制备型TLC纯化，得到60mg(44％)3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-6,7-二氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺(I-29)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.16(t,J＝4.9Hz,2H),3.84(t,J＝4.9Hz,2H),3.26(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+360.91,[(M+2)+H]+362.93,RT1.63min。
中间体I-30：4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺
于0℃向4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.0g,5.29mmol)和甲基胺HCl(1.0g,5.80mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入DIPEA(2.01g,15.6mmol)，搅拌1小时。反应混合物用水(1x50mL)萃取。有机层用盐水(1x50mL)萃取，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到1.0g(定量)4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-30)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.46(d,J＝3.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),4.80(s,2H),2.78(d,J＝4.4Hz,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+184.2,RT2.46min。
中间体I-31：N-甲基-4-((三甲基甲锡烷基)甲基)苯甲酰胺
将4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-30,200mg,1.092mmol)和六甲基二锡(0.26mL,1.20mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用氩气脱气15min，然后加入Pd(PPh3)4(63.05mg,0.054mmol)。混合物加热至回流达8小时。反应混合物过滤，在减压下除去溶剂，得到200mg(58％)N-甲基-4-((三甲基甲锡烷基)甲基)苯甲酰胺(I-31)，为棕色半固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),2.99(d,J＝5.8Hz,2H),2.35(s,2H),0.04(s,9H)；MS(m/z):[M+H]+314.0。
中间体I-32：4-(甲基氨基)环己烷甲腈
于0℃向4-氰基环己酮(200mg,1.626mmol)和CH3NH2(2M,在THF中)(0.8mL,1.626mmol)在THF:CH2Cl2(1:1)(4.0mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(689mg,3.252mmol)，所得混合物于室温搅拌48小时。随后，在减压下除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到200mg(89％)4-(甲基氨基)环己烷甲腈，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)2.91&2.61(twosignals,1H)2.23-2.24(m,3H)1.02-1.99(m,9H)；ELSD/MS(方法3)(m/z):[M+H]+139.06。
中间体I-33：3-溴-N-(4-氰基环己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例84)
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用4-(甲基氨基)环己烷-甲腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-33。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.77-8.79(m,1H)8.23(s,1H)7.58(br.s,1H)6.95-6.97(m,1H)4.30& 3.50(两个信号,1H)2.76-3.19(m,4H)1.48-1.98(m,8H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z):[M+H]+361&[M+2H]+363。
中间体I-34：2-氨基-5-溴烟腈
向2-氨基烟腈(1.5g,12.5mmol,1.0eq.)在AcOH(30mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.3g,12.5mmol)。向所得混悬液中滴加(0.7mL,13.8mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。过滤收集所形成的橙色沉淀，用水洗涤，干燥，得到2.0g(80％)I-34，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.12(brs,2H)。
中间体I-35：2-氨基-5-溴烟腈
向2-氨基-5-溴吡啶(3g,17.3mmol,1.0eq.)溶于DMF(10mL)中的溶液中加入NCS(2.54g,19.07mmol,1.1eq.)，所得混合物于室温搅拌2小时。随后，使用5NNaOH调节反应混合物的pH为7-8，然后用乙酸乙酯萃取(2x40mL)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，在减压下浓缩，得到2.0g(55％)I-35，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.84(s,1H),6.52(brs,2H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+206.96,[(M+2)+H]+208.91,RT1.59min。
中间体I-36：2-氨基-5-溴-N,N-二甲基烟酰胺
向2-氨基-5-溴-3-羧基吡啶(1.0g,4.60mmol,1.0eq.)、二甲基胺(0.227g,5.06mmol,1.1eq.)和TEA(1.2mL,9.20mmol,2.0eq.)溶于THF(20mL)中的搅拌溶液滴加氰基磷酸二乙基酯(0.8mL,5.06mmol,1.1eq.)。于室温继续搅拌4小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配(2x30mL)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，在减压下浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用4％MeOH在DCM的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到500mg(44％)I-36，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.54(s,1H),6.20(brs,2H),2.90(brs,6H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+244.01,[(M+2)+H]+246.01,RT0.84min。
中间体I-37：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用5-溴-3-氟吡啶-2-胺，制得中间体I-37(反应时间:16h,温度:85℃)。ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+239.1,RT5.60min。
中间体I-38：2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用4-溴-2,6-二甲基苯胺，制得中间体I-38(反应时间:16h,温度:85℃)。ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+248.1,RT6.67min。
中间体I-39：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
根据通用硼酸酯合成方法B，通过采用2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶，制得中间体I-39(反应时间:16h,温度:90℃)。ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+235.1,RT1.26min。
中间体I-40：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用5-溴嘧啶-2-胺，制得中间体I-40(反应时间:5h,温度:100℃)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,2H),5.43(brs,2H),1.32(s,12H)；
中间体I-41：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，制得中间体I-41(反应时间:5h,温度:100℃)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.80(s,1H),6.89(s,2H),1.27(s,12H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+289.1,RT4.83min。
中间体I-42：2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用2-氨基-5-溴烟腈(I-34)，制得中间体I-42(反应时间:5h,温度:100℃)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),8.08(s,1H),5.42(s,2H),1.27(s,12H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+246.1,RT5.05min。
中间体I-43：3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用5-溴-3-氯吡啶-2-胺(I-35)，制得中间体I-43(反应时间:16h,温度:100℃)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.84(s,1H),5.12(s,2H),1.37(s,12H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+256.5,RT1.67min。
中间体I-44：2-氨基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用2-氨基-5-溴-N,N-二甲基烟酰胺(I-36)，制得中间体I-44(反应时间:16h,温度:100℃)。ESI-LC/MS(m/z):[M-硼酸]+210.1,RT0.42min。
中间体I-45：3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
根据通用硼酸酯合成方法A，通过采用2-氨基-3-甲氧基-5-溴吡啶，制得中间体I-45(反应时间:5h,温度:100℃)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.19(s,1H),5.17(s,2H),3.84(s,3H),1.27(s,12H)。
中间体I-46：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲基酯
于室温将吡唑并吡啶(100mg,0.568mmol,1.0当量)和联硼酸频那醇酯(158.75mg,0.625mmol,1.1当量)在1mLTHF中的溶液用2,2’-联吡啶(0.6mg,0.00224mmol,0.04当量)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚物(0.75mg,0.00113mmol,0.02当量)处理。将烧瓶中充入氮气，将所得混合物于50℃搅拌3小时。将反应物浓缩，残余物经硅胶色谱法用CH2Cl2/EtOAc洗脱纯化，得到I-46。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.68(dd,J＝0.6,7.2,1H),8.60-8.57(m,1H),8.24(s,1H),7.46(dd,J＝1.9,7.3,1H),3.98(s,3H),1.39(s,12H)。
或者，于室温将吡唑并吡啶(750mg,4.26mmol,1.0当量)和联硼酸频那醇酯(1.19g,4.69mmol,1.1当量)在10mL1:1THF/己烷中的溶液用(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚物(84mg,0.128mmol,0.03当量)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(68mg,0.256mmol,0.06当量)处理。将烧瓶中充入氮气，将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应物浓缩，残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到I-46。
中间体I-47：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
于室温将酯(400mg,1.32mmol,1.0当量)在3mLMeOH中的溶液用1NNaOH水溶液(3mL,3.0mmol,2.26当量)处理，然后于室温搅拌30分钟。然后将反应混合物用3mL1NHCl水溶液中和，过滤分离所得白色固体。滤液用EtOAc萃取，将有机萃取物浓缩。合并固体产物，然后用22mL10:1CH2Cl2/THF稀释，然后加入频哪醇(157mg,1.32mmol,1.0当量)和1gMgSO4。所得混合物于室温搅拌20分钟，过滤，在减压下浓缩。所得白色固体用己烷研制，得到酸I-47，其未经进一步纯化进行使用。
中间体I-48：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲基酯
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.5当量)、芳基硼酸酯(1.0当量)、K2HPO4(3.5当量)和DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于150℃在微波反应器中加热40-60分钟。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。粗残余物经质量激发的HPLC或硅胶色谱法纯化，得到中间体I-48。
中间体I-49：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
按照对合成中间体I-7所述的方法，制得中间体I-49。
中间体I-50：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，制得中间体I-50。
中间体I-51&I-52：(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
将酸(450mg,1.47mmol,1.0当量)在8mLMeOH中的溶液通过滴加SOCl2(300μL,4.14mmol,2.8当量)进行处理，所得溶液于50℃加热过夜。溶液用10mLCH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到预期酯(I-1)，其未经进一步纯化进行使用。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):8.52(m,2H),8.23(s,1H),7.72(s,4H),7.40(dd,J＝1.59,7.50Hz,1H),3.96(s,3H)。
将酯(100mg,0.31mmol,1.0当量)在3mLCH2Cl2中的溶液冷却至-78℃，然后滴加DIBAL-H(1.0M,在甲苯中,1.24mL,1.24mmol,4.0当量)的溶液。所得溶液于-78℃搅拌90-120分钟，然后用Na2SO4·10H2O淬灭。所得混合物于室温搅拌30分钟、然后过滤，浓缩。残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到预期的醇(I-51)以及少量相应的醛(I-52)。
中间体I-53：5-(溴甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
于室温将醇(160mg,0.546mmol,1.0当量)在3mLCH2Cl2中的溶液通过滴加PBr3(27μL,0.273mmol,0.5当量)进行处理，然后于室温搅拌2小时。溶液用20mLCH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到预期溴化物(I-53)，其未经进一步纯化进行使用。
中间体I-54：3-溴-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用4-氟-N-甲基苯胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-54。
中间体I-55：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用6-(甲基氨基)烟腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-55。
中间体I-56：(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯
将吡唑并吡啶(153mg,0.50mmol)、DPPA(0.129mL,0.60mmol)、t-BuOH(0.5mL)和甲苯(2.0mL)的混合物加热至80℃过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.67(d,J＝7.6,1H),8.40(d,J＝7.8,1H),8.30-8.07(m,1H),7.91-7.64(m,4H),7.00(dd,J＝2.1,7.5,1H),1.59-1.41(m,9H)。
中间体I-57：甲基(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯
将NaH(7mg,0.15mmol)加入吡唑并吡啶在DMF(2.0mL)中的溶液中。反应物于室温搅拌15分钟。加入甲基碘(0.018mL,0.12mmol)，反应物于室温搅拌4小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J＝7.5,1H),8.20(s,1H),7.77-7.59(m,5H),6.94(d,J＝5.3,1H),3.26(s,3H),1.41(s,9H)。
中间体I-58：N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
向吡唑并吡啶(30mg,0.80mmol)在二噁烷(1.0mL)中d溶液中加入4NHCl的二噁烷溶液，反应物于室温搅拌2小时。过滤所得HCl盐，干燥，得到预期产物。不需要进一步纯化。
中间体I-59：4-氟苄基(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯
按照对合成中间体I-57所述的方法，通过用4-氟苄基溴替换甲基碘，制得中间体I-59。
中间体I-60：((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯
按照对合成中间体I-25所述的方法，通过用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃替换甲基碘，制得中间体I-60。
中间体I-61：N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并
[1,5-a]吡啶-5-胺
按照对合成中间体I-57所述的方法，制得中间体I-29。
中间体I-62：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯
向吡唑并吡啶(240mg,1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.160mL,1.00mmol)、t-BuOH(1.00mL)和甲苯(4.00mL)的混合物中加入干燥4埃分子筛。反应物于室温搅拌30分钟。加入DPPA(0.260mL,1.20mmol)，反应物加热至80℃过夜。冷却至室温后，物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。
中间体I-63：(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(甲基)氨甲酸叔丁基酯
按照对合成中间体I-57所述的方法，制得中间体I-63。
中间体I-64：3-溴-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
按照对合成中间体I-58所述的方法，制得中间体I-64。
中间体1-65：N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
向吡唑并吡啶(22.6mg,0.10mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.042mL,0.30mmol)和催化量的DMAP。反应物冷却至0℃，加入4-氟苯甲酰氯。反应物温热至室温，搅拌2小时。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。
中间体I-66：3-溴-N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
按照对合成中间体I-8所述的方法，通过用N-甲基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得中间体I-66。
中间体I-67：4-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
于室温将叔丁醇钾(75mg,0.666mmol)加入7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(I-22,100mg,0.606mmol)在无水THF中的搅拌溶液中。5分钟后，于室温向反应混合物中滴加3-溴-5-(1-溴乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶(I-18,202mg,0.666mmol)在无水THF中的溶液。将所得反应混合物加热至回流过夜，随后冷却至室温。反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩在减压下。粗化合物经硅胶柱色谱法纯化(氯仿/EtOAc,0-4％EtOAc)，得到110mg(42％)4-(1-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮I-67，为黄色固体。ESI-LC/MS(方法1)(m/z):[M+H]+389.9,[(M+2)+H]+391.9。
中间体I-68：6-(乙基氨基)烟腈:
在密闭试管中将2-溴-5-氰基吡啶(75.0g,409.8mmol)、乙基胺溶液(2M,在THF中)(300mL)的溶液于100℃搅拌6h。然后馏出溶剂，残余物在二氯甲烷(1000mL)和水(2x500mL)之间分配。分离的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗化合物过硅胶(100-200筛目)柱、采用15％乙酸乙酯在石油醚中的溶剂梯度作为洗脱剂，得到52.0g(86％)6-(乙基氨基)烟腈I-68，为灰白色结晶固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.64(d,J＝8.04Hz,1H),7.54(brs,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),3.30-3.25(m,2H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。ESI/LC-MS:m/z148.14(M+H),r.t.＝0.85[WatersAcquityUPLC,3100SQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x50mm柱；梯度为97:3H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA)至2:98H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA),4分钟,0.6mL/min流速]。
中间体1-69：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
于室温向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯I-7(25.0g,103.71mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入草酰氯(25mL,290mmol)，然后加入催化量的二甲基甲酰胺(0.1mL)，搅拌60min。在减压下馏出所得挥发物。所得粗酰氯溶于二氯甲烷(500mL)中，向所得溶液中加入6-(乙基氨基)烟腈I-68(15.3g,103.71mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，然后加入DIPEA(50mL,286.4mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时，用二氯甲烷(500mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用20-30％乙酸乙酯和石油醚的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到固体产物。该固体用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗涤，干燥，得到24.0g(63％)3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺I-69，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.20-8.22(m,2H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝1.6,6.8Hz,1H),4.09(q,J＝7.2,6.0Hz,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-LC/MS:m/z372.12[(M+2)+H]；r.t.＝1.85[WatersAcquityUPLC,3100SQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x50mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％甲酸):CH3CN(0.1％甲酸)至10:90H2O(0.1％甲酸):CH3CN(0.1％甲酸),5分钟,0.4mL/min流速]。
中间体I-70：6-(异丙基氨基)烟腈
在密闭试管中将2-溴-5-氰基吡啶(20g,109.29mmol)和异丙基胺(12.9mL,150.15mmol)的溶液于80℃维持16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用20％乙酸乙酯和石油醚的溶剂梯度纯化，得到14g(79％)6-(异丙基氨基)烟腈1，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.33(d,J＝8.7Hz,1H),4.87(br.s,1H),3.96-3.99(m,1H),1.26(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体I-71：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
于室温向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯I-7(6g,25.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入草酰氯(6.0mL,69.5mmol)，然后加入催化量的二甲基甲酰胺(0.01mL)，搅拌30min。在减压下馏出所得挥发物，得到酰氯残余物。将酰氯溶于二氯甲烷(20mL)中，向溶液中加入DIPEA(12mL,68.73mmol)和6-(异丙基氨基)烟腈I-70(4g,24.8mmol)。将所得反应混合物于室温搅拌16小时，用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经柱色谱法硅胶(100-200筛目)、采用30％乙酸乙酯在石油醚中的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到4g(42％)3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺I-71，为黄色固体1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.92(m,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.19-8.23(m,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.71(dd,J＝1.6,6.8Hz,1H),4.88-4.90(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-LC/MS:m/z386.09[(M+2)+H]；r.t.＝1.71。[WatersAcquityUPLCwithQuattroMicro；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x50mm柱；梯度为80:20H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA),3分钟,0.4mL/min流速]。
中间体I-72：2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸叔丁基酯
向4-氰基苯基硼酸(2.0g,13.62mmol)、1-甲基肼甲酸叔丁基酯(2.0g,13.48mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入乙酸铜(2.71g,13.6mmol)和TEA(1.85mL,13.3mmol)，于50℃搅拌2小时。反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(2x50mL)之间分配。乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。粗化合物经柱色谱法硅胶(100-200筛目)、采用20％乙酸乙酯在氯仿中的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到1.2g(36％)2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸叔丁基酯I-72，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)。ESI/LC-MS:m/z:248.08,(M+H),97.78％1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),3.06(s,3H),1.36(s,9H)；ESI-LC/MSm/z248.08(M+H)；r.t.＝2.76[WatersAcquityUPLC,QuattroMicro；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x50mm柱；梯度为98:2H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至0:100H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA),5分钟,0.4mL/min流速]。
中间体I-73：2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)-2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸叔丁基酯
于室温向3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯I-7(1.0g,4.16mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入草酰氯(1.5mL,17.37mmol)，然后加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)，搅拌30min。在减压下馏出所得挥发物。将粗酰氯溶于二氯甲烷(20mL)中，向所得溶液中加入DIPEA(3.0mL,17.18mmol)、2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸叔丁基酯I-72(800mg,3.24mmol)。将反应混合物于50℃搅拌48小时，用二氯甲烷(150mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下馏出溶剂。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用40％乙酸乙酯在石油醚中的的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到700mg(36％)2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)-2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸叔丁基酯I-73，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.71(s,1H),7.45-7.51(m,2H),6.99-7.03(m,1H),3.12(s,3H),1.34(s,9H)。
中间体I-74：6-(环丙基氨基)烟腈
通过按照对合成中间体I-70所述的方法使2-溴-5-氰基吡啶与环丙基胺反应，可以制得中间体I-74。
中间体I-75：3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
通过按照对合成中间体I-71所述的方法使中间体I-7与中间体I-74反应，可以制得中间体I-75。
中间体I-76：N-乙基-5-氟吡啶-2-胺
通过按照对合成中间体I-68所述的方法使2-溴-5-氟吡啶与乙基胺反应，可以制得中间体I-76。
中间体I-77：3-溴-N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
通过按照对合成中间体I-69所述的方法使中间体I-7与中间体I-76反应，可以制得中间体I-77。
中间体I-78：N-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
通过按照对合成中间体I-68所述的方法使2-溴-5-(三氟甲基)吡啶与乙基胺反应，可以制得中间体I-78。
中间体I-79：3-溴-N-乙基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
通过按照对合成中间体I-69所述的方法使中间体I-7与中间体I-78反应，可以制得中间体I-79。
中间体I-80：N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-氰基-N-甲基吡啶酰胺
通过按照对合成中间体I-65所述的方法使中间体I-64与5-氰基皮考啉酰基氯反应，可以制得中间体I-80。
实施例1：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将酸(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液(～0.05-0.1M)用草酰氯(2.0-3.0当量)和催化量的DMF处理。将所得溶液于室温搅拌5分钟至1小时，然后浓缩和在高真空下简单干燥。将所得酰氯用CH2Cl2(～0.05-0.1M)稀释，向该溶液中加入4-(甲基氨基)苄腈(1.1-3.0当量)以及DIEA或Et3N(3.0当量)。将所得混合物于室温搅拌直至转化完全(通常少于3小时)。在减压下除去溶剂，残余物经硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝0.7,7.3,1H),8.16(s,1H),7.82(m,1H),7.66(d,J＝8.2,2H),7.60(d,J＝8.6,2H),7.47(d,J＝8.1,2H),7.23(被CDCl3峰遮掩,2H),6.64(dd,J＝1.8,7.3,1H),3.54(s,3H)。ESI-LC/MSm/z421.1(M+H)+；r.t.＝1.871。
实施例2：4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺
将N-甲基苯胺(18.8mg,0.15mmol,1.5当量)在0.5mLTHF中的溶液冷却至0℃，然后滴加NaHMDS溶液(1.0M在THF中,150μL,0.15mmol,1.5当量)。使所得溶液于0℃搅拌10分钟后，滴加溴化物(35.4mg,0.10mmol,1.0当量)在0.5mLTHF中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌另外10-20分钟，然后将反应物用水淬灭，在减压下浓缩。将残余物用MeOH-DMSO稀释，将所得溶液经质量激发的HPLC纯化，得到2，为TFA盐。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.2,1H),8.14(s,1H),7.65(d,J＝8.3,2H),7.59(m,3H),6.94(m,2H),6.72(m,3H),4.48(s,2H),2.99(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+400.2,RT2.409min。
实施例3：N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用4-氯-N-甲基苯胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例3。ESI-LC/MSm/z430.1(M+H)+；r.t.＝2.275。
实施例4：N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用4-氟-N-甲基苯胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例4。ESI-LC/MSm/z414.1(M+H)+；r.t.＝2.165。
实施例5：N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用N,5-二甲基吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例5。ESI-LC/MSm/z411.2(M+H)+；r.t.＝2.005。
实施例6：4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺
根据对合成实施例2所述的方法，通过用4-氯-N-甲基苯胺替换4-氟-N-甲基苯胺，制得实施例6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝7.2,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J＝8.3,2H),7.62-7.55(m,3H),7.18(d,J＝9.1,2H),6.74-6.65(m,3H),4.53(s,2H),3.03(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+416.1,RT2.5357min。
实施例7：N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺
根据对合成实施例2所述的方法，通过用N,5-二甲基吡啶-2-胺(2.0当量)替换4-氟-N-甲基苯胺和采用2.0当量NaHMDS，制得实施例7。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝7.2,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.73-7.65(m,3H),7.62(d,J＝8.2,3H),6.82(d,J＝9.2,1H),6.66(dd,J＝1.8,7.2,1H),4.88(s,2H),3.37(s,3H),2.27(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+397.2,RT1.5837min。
实施例8：5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将吡唑并吡啶烷基溴化物(I-53)(17.7mg,0.05mmol,1.0当量)、4-氟苯酚(11.2mg,0.1mmol,2.0当量)和Cs2CO3(48mg,0.15mmol,3.0当量)在丙酮中的混合物于室温搅拌1小时。将混合物过滤，经质量激发的HPLC纯化，得到8。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝7.2,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J＝1.6,4H),7.05-6.82(m,5H),5.07(s,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+387.1,RT2.5104min。
实施例9：N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用4-((2-甲氧基乙基)氨基)苄腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例9。ESI-LC/MSm/z465.2(M+H)+；r.t.＝2.098。
实施例10：N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苄腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例10。ESI-LC/MSm/z478.2(M+H)+；r.t.＝1.550。
实施例11：N-(4-氰基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苄腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例11。ESI-LC/MSm/z505.2(M+H)+；r.t.＝1.997。
实施例12：N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用4-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例12。ESI-LC/MSm/z558.2(M+H)+；r.t.＝1.828。
实施例13：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用6-(甲基氨基)烟腈替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例13。经硅胶色谱法、用己烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到预期产物(13)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝0.8,2.3,1H),8.41(dd,J＝0.7,7.2,1H),8.21(s,1H),7.98(m,1H),7.80(dd,J＝2.3,8.6,1H),7.69(d,J＝8.2,2H),7.59(d,J＝8.1,2H),7.35(dd,J＝0.8,8.7,1H),
6.73(dd,J＝1.9,7.2,1H),3.62(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+422.1,RT1.9712min。分析：C22H14F3N5O+0.2H2O计算值:C,62.18；H,3.42；N,
16.48。实测值:C,62.26,62.26；H,3.39,3.38；N,16.40,16.38。
实施例14：N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用N,5-二甲基吡啶-3-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例14。将反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物14。ESI-MS(m/z):[M+H]+411.2,RT1.5164min。
实施例15：5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
根据对合成实施例8所述的方法，通过用1.5当量5-甲基吡啶-2-酚替换4-氟苯酚和采用2.0当量Cs2CO3的乙腈溶液(以代替丙酮)，制得实施例15。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.57(d,J＝7.2,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,J＝8.2,2H),7.74(d,J＝8.3,2H),7.61(s,1H),7.47(dd,J＝2.5,9.2,1H),6.94(dd,J＝1.8,7.2,1H),6.57(d,J＝9.2,1H),5.26(s,2H),2.12(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+384.1,RT1.8029min。
实施例16：5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将吡唑并吡啶乙醛(I-52)(48mg,0.165mmol,1.0当量)和Wittig盐(74mg,0.18mmol,1.1当量)在乙腈中的混合物用DBU(28mg,0.18mmol,1.1当量)处理。将所得混合物于50℃搅拌2小时，然后将反应混合物浓缩。残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到预期烯烃。将烯烃(22mg,0.0575mmol,1.0当量)在5mLEtOH中的溶液用氮气净化，然后加入10％Pd/C(5mg)。将所得混合物充入氢气，在氢气气氛下于室温搅拌过夜。然后将混合物经过滤，经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.6,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J＝8.3,2H),7.59(d,J＝8.2,2H),7.42(s,1H),7.10(dd,J＝5.4,8.6,2H),6.96(t,J＝8.7,2H),6.63(dd,J＝1.8,7.1,1H),2.95(s,4H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+385.2,RT2.5863min。
实施例17：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(I-8)(1.0当量)、(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(1.5当量)、KH2PO4(3.5当量)和DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物在微波反应器中于150℃加热40-60分钟。在减压下除去溶剂，粗物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝0.8,7.4,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝0.8,1H),7.80(m,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝8.6,2H),7.44(d,J＝8.6,1H),7.36(dd,J＝1.5,8.6,1H),7.22(被CDCl3峰遮掩,2H),6.62(dd,J＝1.9,7.3,1H),4.11(s,3H),3.53(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+407.1,RT1.6596min。分析：计算值C24H18N6O+0.1H2O:C,70.61；H,4.49；N,20.59。实测值:C,70.59,70.57；H,4.43,4.43；N,20.57,20.57。
实施例18：3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(I-8)(1.0当量)、(6-乙酰氨基吡啶-3-基)硼酸(1.5当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在DME/水中的混合物于110℃加热2小时。用CH2Cl2萃取反应混合物后，将合并的有机萃取物浓缩，残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.48(dd,J＝0.8,7.0,1H),8.35(d,J＝2.4,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J＝8.4,1H),7.81(dd,J＝2.4,8.6,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝8.6,2H),7.48(d,J＝8.6,2H),6.87(dd,J＝1.8,7.3,1H),3.55(s,3H),2.21(s,
3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+411.2,RT1.2806min。
实施例19：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例17所述的方法，通过用(4-氨甲酰基苯基)硼酸替换(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸，制得实施例19。反应物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到19作为预期产物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.49(dd,J＝0.8,7.2,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝8.4,2H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝8.6,2H),7.53-7.46(2d,J＝8.6,4H),6.91(dd,J＝1.6,7.2,1H),3.56(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+397.2,RT1.3648min。分析：计算值C23H17N5O2+0.5H2O:C,68.31；H,4.49；N,17.32。实测值:C,68.61,68.54；H,4.46,4.40；N,17.07,16.99。
实施例20：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(I-54)(1.0当量)、(4-氨甲酰基苯基)硼酸(1.5当量)、KH2PO4(3.5当量)和DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于150℃在微波反应器中加热40-60分钟。在减压下除去溶剂，粗物质经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到20作为预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝0.8,7.2,1H),8.14(s,1H),7.84(dt,J＝2.0,8.4,2H),7.74(s,1H),7.42(d,J＝8.4,2H),7.14-7.08(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.75(dd,J＝1.8,7.4,1H),6.07(brs,1H),5.56(brs,1H),3.49(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+389.1,RT1.4322min。分析：计算值C22H17FN4O2+0.4H2O:C,66.79；H,4.54；N,14.16。实测值:C,66.97,66.74；H,4.49,4.43；N,14.20,14.16。
实施例21：5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将吡唑并吡啶烷基溴化物(I-53)(45mg,0.127mmol,1.0当量)和4-氟苯硫酚(24mg,0.19mmol,1.5当量)在CH2Cl2中的溶液用DIEA(33mg,0.254mmol,2.0当量)处理，将所得溶液于室温搅拌20分钟。将反应物浓缩，残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到21作为预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝7.2,1H),8.11(s,1H),7.64(d,J＝8.1,2H),7.50(d,J＝8.1,2H),7.36-7.27(m,3H),6.96(t,J＝8.7,2H),6.78(dd,J＝1.9,7.2,1H),4.00(s,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+403.1,RT2.5275min。
实施例22：5-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将硫化物(21)(30mg,0.75mmol,1.0当量)在1mLCH2Cl2中的溶液用m-CPBA(77％纯度,16.6mg,0.75mmol,1.0当量)处理，所得混合物于室温搅拌20分钟。将反应物浓缩，残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到22作为预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.2,1H),8.15(s,1H),7.66(d,J＝8.2,2H),7.53(d,J＝8.0,2H),7.49-7.43(m,2H),7.32(d,J＝0.7,1H),7.20-7.13(m,2H),6.46(dd,J＝1.8,7.1,1H),4.12(d,J＝12.9,1H),3.95(d,J＝12.9,1H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+419.1,RT2.0051min。
实施例23：3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例17所述的方法，通过用((4-(1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸替换(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸，制得实施例23。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到23作为预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝0.9,7.3,1H),8.15(s,1H),7.83-7.78(m,3H),7.65(d,J＝2.3,1H),7.64-7.59(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.25-7.21(m,2H),6.70-6.65(m,2H),3.54(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+419.2,RT1.5585min。
实施例24：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0当量)、I-50(1.5当量)、KH2PO4(3.5当量)和DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物在微波反应器中于150℃加热40-60分钟。在减压下除去溶剂，粗物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.63(dd,J＝0.8,2.0,1H),8.40(s,1H),8.33(dd,J＝0.8,7.2,1H),7.88(dd,J＝2.4,8.4,1H),7.66(d,J＝8.4,1H),7.56(dt,J＝2.1,8.7,2H),7.25(appdt,被CDCl3峰遮掩,2H),6.79(dd,J＝1.9,7.2,1H),3.56(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+422.1,RT1.8535min。
实施例25：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0当量)、I-50(1.5当量)、KH2PO4(3.5当量)和DPP-Pd或Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物在微波反应器中于150℃加热40-60分钟。在减压下除去溶剂，粗物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.88-8.84(m,1H),8.73(dd,J＝0.8,2.4,1H),8.69(s,1H),8.65(dd,J＝1.2,2.4,1H),8.61(dd,J＝0.8,7.2,1H),8.09-8.02(m,2H),7.99(d,J＝8.5,1H),7.53(dd,J＝0.8,8.5,1H),7.02(dd,J＝2.0,7.2,1H),3.65(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+423.0,RT1.8535min。
实施例26：(S)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将苯胺(30mg,0.082mmol,1.0当量)在CH2Cl2中的溶液用N-Boc-L-Ala-OH(18.5mg,0.098mmol,1.2当量)、然后用HATU(34.3mg,0.0902mmol,1.1当量)和DIEA(21mg,0.16mmol,2.0当量)处理。所得混合物于室温搅拌2小时，然后经硅胶色谱法用CH2Cl2/EtOAc洗脱纯化，得到预期N-Boc偶联产物。将N-Boc丙氨酸酰胺(35mg)溶于1mLCH2Cl2中，加入1mLTFA。所得溶液于室温搅拌30分钟，在减压下除去溶剂。将残余物加入2mLEtOAc中，加入3mL己烷以沉淀出产物TFA盐，将其通过过滤分离，在高真空下干燥。使TFA盐(16mg)在20％MeOH/CH2Cl2中的溶液经过100mgVarianStratospheresTMPL-HCO3MP树脂柱。在减压下除去溶剂，残余物溶于10％MeOH/CH2Cl2中，经过200mgVarianStratospheresTMPL-HCO3MP树脂柱。在减压下除去溶剂，得到26，为游离碱。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.45(dd,J＝0.8,7.2,1H),8.18(s,1H),7.75-7.71(m,3H),7.68(d,J＝8.6,2H),7.47(d,J＝8.6,2H),7.32(d,J＝8.6,2H),6.87(dd,J＝1.8,7.3,1H),3.61(q,J＝6.9,1H),3.55(s,3H),1.40(d,J＝6.9,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+439.1,RT1.1711min。
实施例27：3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例25所述的方法，通过用6-氯烟酰胺替换2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，制得实施例27。经硅胶色谱法用己烷/EtOAc、然后5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.04(dd,J＝0.8,2.3,1H),8.81(s,1H),8.68(dd,J＝0.8,7.2,1H),8.56(s,1H),8.22(dd,J＝2.3,8.4,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J＝8.3,1H),7.81(d,J＝8.7,2H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝8.6,2H),6.85(dd,J＝1.9,7.2,1H),3.47(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+397.1,RT1.2047min。
实施例28：4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
于0℃向吡唑并吡啶(15mg,0.05mmol)在含有三乙胺(0.020mL,3.00mmol)的CH2Cl2中的溶液中加入4-氰基苯甲酰氯(14mg,1.50mmol)。将反应物温热至室温，搅拌1小时。将反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物经质量激发的HPLC纯化。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝7.4,1H),8.29(s,1H),7.66(ddd,J＝8.1,12.9,29.8,9H),6.92(dd,J＝2.2,7.4,1H),3.56(s,3H)；MSm/z421.0(M+H)+。
实施例29：4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例28所述的方法，通过用4-氟苯甲酰氯替换4-氰基苯甲酰氯，制得实施例29。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.43(d,J＝7.4,1H),8.18(s,1H),8.06-7.84(m,1H),7.60(d,J＝8.3,2H),7.50(d,J＝8.5,3H),7.40(dd,J＝5.3,8.8,2H),7.08(t,J＝8.8,1H),6.96(t,J＝8.8,2H),6.78(d,J＝7.4,1H),3.45(s,3H)；MSm/z414.1(M+H)+。
实施例30：4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺
于0℃向吡唑并吡啶(15mg,0.05mmol)和催化量的DMAP在吡啶(1.0mL)中的溶液中加入4-氰基苯-1-磺酰基氯(18mg,0.08mmol)。使反应物温热至室温，搅拌过夜。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用饱和CuSO4溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，粗物质经质量激发的HPLC纯化。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.57(d,J＝7.6,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J＝8.3,2H),7.83(d,J＝8.4,2H),7.73(s,4H),7.61(s,1H),6.85(d,J＝7.5,1H),3.32(s,3H,被MeOD峰遮掩)；MSm/z457.0(M+H)+。
实施例31：4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺
根据对合成实施例30所述的方法，通过用4-氟苯-1-磺酰基氯替换4-氰基苯-1-磺酰基氯，制得实施例31。ESI-LC/MSm/z450.0(M+H)+；r.t.＝1.954。
实施例32：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例17所述的方法，通过用(4-氨甲酰基苯基)硼酸替换(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸，由中间体I-9制得实施例32。反应物经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙酸乙酯、然后5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到32作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.87(dd,J＝0.6,2.2,1H),8.72(dd,J＝0.7,7.2,1H),8.53(s,1H),8.26(dd,J＝2.3,8.6,1H),8.03(s,1H),8.00-7.91(m,3H),7.67-7.57(m,3H),7.40(s,1H),6.85(dd,J＝1.8,7.2,1H),3.53(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+398.1,RT1.2637min。
实施例33：N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例33。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到33作为预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+465.1,RT2.0724min。
实施例34：N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例1所述的方法，通过用N-甲基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺替换4-(甲基氨基)苄腈，制得实施例33。反应物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，然后经质量激发的HPLC纯化，得到34作为预期产物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.89(d,J＝2.4,1H),8.56(d,J＝7.2,1H),8.35(s,1H),8.23(dd,J＝2.5,8.6,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝8.3,2H),7.66(d,J＝8.2,2H),7.56(d,J＝8.6,1H),6.94(dd,J＝1.8,7.3,1H),3.65(s,3H),3.12(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+475.1,RT1.7860min。
实施例35：N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
向吡唑并吡啶(25mg,0.05mmol)在二噁烷(1.0mL)中的搅拌溶液中加入4NHCl的二噁烷溶液(1.0mL)。通过LCMS监测反应，当反应完全时，将所得HCl盐过滤和干燥，得到35。ESI-LC/MSm/z386.1(M+H)+；r.t.＝2.167。
实施例36：N-(4-氟苄基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
将NaH(5mg,0.08mmol)加入吡唑并吡啶(19mg,0.05mmol)和DMF(1.0mL)的溶液。加入MeI(0.020mL,0.06mmol)，将反应物于室温搅拌4小时。将反应物通过加入H2O淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.21(d,J＝8.7,1H),8.02(s,1H),7.57(q,J＝8.7,4H),7.19(dd,J＝5.4,8.5,2H),6.98(t,J＝8.8,2H),6.78-6.63(m,2H),4.60(s,2H),3.09(s,3H)；MSm/z400.2(M+H)+。
实施例37：N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺
根据对合成实施例28所述的方法，通过用6-(三氟甲基)烟酰氯替换4-氰基苯甲酰氯，制得实施例37。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),8.48(d,J＝7.5,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝8.1,1H),7.63(dd,J＝8.2,24.5,5H),7.48(d,J＝8.1,2H),6.86(dd,J＝2.2,7.4,1H),3.48(s,3H)。ESI-LC/MSm/z465.1(M+H)+；r.t.＝1.696。
实施例38：N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺
根据对合成实施例28所述的方法，通过用5-(三氟甲基)皮考啉酰基氯替换4-氰基苯甲酰氯，制得实施例38。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.35(d,J＝7.4,1H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝6.9,1H),7.81(d,J＝8.2,1H),7.59(d,J＝8.2,2H),7.40(d,J＝7.8,2H),7.32(s,1H),6.63(s,1H),3.51(s,3H)。ESI-LC/MSm/z465.1(M+H)+；r.t.＝1.740。
实施例39：4-氰基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例28所述的方法制得实施例39。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝7.4,1H),8.09(s,1H),7.61(d,J＝8.1,2H),7.52(d,J＝8.4,2H),7.43(d,J＝8.5,2H),7.29(d,J＝8.1,2H),7.17(s,1H),6.50(dd,J＝2.3,7.4,1H),3.97-3.81(m,4H),3.25(dd,J＝9.8,11.7,2H),1.96(d,J＝13.1,1H),1.55(d,J＝18.6,2H),1.45-1.29(m,2H)。ESI-LC/MSm/z505.1(M+H)+；r.t.＝1.689。
实施例40：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(I-8)(1.0当量)、(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸(1.5当量)、K2HPO4(2.5当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于80℃加热过夜。除去溶剂，粗残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc、然后5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.64(dd,J＝0.7,7.2,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝2.1,1H),7.88(d,J＝2.0,1H),7.84(d,J＝8.6,2H),7.79(s,1H),7.59-7.50(m,3H),6.79(dd,J＝1.8,7.2,1H),6.53(dd,J＝1.8,3.4,1H),3.46(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+393.1,RT1.1533min。
实施例41：3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例40所述的方法，通过用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸替换(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸，制得实施例41。反应物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc、然后5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，然后经质量激发的HPLC纯化和NaHCO3/EtOAc后处理，得到预期产物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.43(dd,J＝0.7,7.3,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝1.6,1H),7.72(d,J＝8.6,2H),7.68(s,1H),7.50(dd,J＝2.4,8.6,1H),7.46(d,J＝8.6,2H),6.83(dd,J＝1.8,7.3,1H),6.69(d,J＝8.6,1H),3.54(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+369.1,RT0.8592min。
实施例42：3-(4-氨基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(I-8)(1.0当量)、(4-氨基苯基)硼酸(1.5当量)、K2HPO4(2.5当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05-0.15当量)在THF/水中的混合物于110℃加热过夜。除去溶剂，粗残余物进行硅胶色谱法，用己烷/EtOAc洗脱，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+368.1,RT1.0446min。
实施例43：3-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将实施例42(1.0当量)在CH2Cl2(～0.1M)中的溶液用2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(1.2当量)、然后HATU(1.1当量(2.5当量)处理。所得混合物于室温搅拌2小时，然后过滤，用1体积TFA处理。所得溶液于室温搅拌30分钟，在减压下除去溶剂。残余物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+425.1,RT1.1033min。
实施例44：(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例43所述的方法，通过用(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸替换2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸，制得实施例44。ESI-MS(m/z):[M+H]+439.2,RT1.0950min。
实施例45：(S)-3-(4-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例43所述的方法，通过用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸替换2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸，制得实施例45。ESI-LC/MSm/z467.2(M+H)+；RT＝1.230。
实施例46：(S)-3-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例43所述的方法，通过用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸替换2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸，制得实施例46。ESI-MS(m/z):[M+H]+507.2,RT1.4154min。
实施例47：3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲
将NaH(8mg,0.15mmol)加入吡唑并吡啶(30mg,0.10mmol)和DMF(2.0mL)的溶液中。将反应物于室温搅拌15分钟。加入异氰酸酯，将反应物于室温搅拌另外4小时。将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，物质经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝7.3,1H),8.16(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,25.1,5H),7.19(s,3H),6.89(t,J＝7.5,2H),6.76(d,J＝7.3,1H),6.31(s,1H),3.33(s,3H)。
实施例48：6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺
向6-(1,1-二氟乙基)烟酸(28mg,0.15mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中加入三乙胺(0.042mL,0.30mmml)和催化量的DMF。将反应物冷却至0℃。滴加草酰氯，将反应混合物搅拌30分钟。除去溶剂，将固体真空干燥15分钟。于0℃向粗酰氯中加入二氯甲烷(1.00mL)和三乙胺(0.042mL,0.30mmol)、然后加入胺(29mg,0.10mmol)。反应物温热至室温，搅拌2小时。反应物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。反应物经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.46(d,J＝7.4,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝8.1,1H),7.69(d,J＝8.1,2H),7.63(d,J＝8.1,1H),7.41(d,J＝7.9,2H),7.35(s,1H),6.64(d,J＝7.3,1H),3.60(s,3H)。ESI-LC/MSm/z461.1(M+H)+；r.t.＝1.993。
实施例49：6-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺
根据对合成实施例48所述的方法，通过用6-环丙基烟酸替换6-(1,1-二氟乙基)烟酸，制得实施例49。ESI-LC/MSm/z437.1(M+H)+；RT＝1.640。
实施例50：4-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例48所述的方法，通过用4-环丙基苯甲酸替换6-(1,1-二氟乙基)烟酸，制得实施例50。ESI-LC/MSm/z436.0(M+H)+；RT＝2.408。
实施例51：5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺
根据对合成实施例48所述的方法，通过用5-氟吡啶甲酸替换6-(1,1-二氟乙基)烟酸，制得实施例51。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.4,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.00(s,1H),6.95-6.78(m,6H),6.08(d,J＝7.4,1H),2.80(d,J＝38.0,3H)。ESI-LC/MSm/z415.0(M+H)+；r.t.＝2.158。
实施例52：N-甲基-4-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例48所述的方法，通过用4-(甲基磺酰基)苯甲酸替换6-(1,1-二氟乙基)烟酸，制得实施例52。ESI-LC/MSm/z474.1(M+H)+；RT＝2.071
实施例53：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例32所述的方法，通过用(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-9制得实施例53。经硅胶色谱法用己烷/EtOAc和然后5％EtOH/EtOAc洗脱纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.88(dd,J＝0.6,2.3,1H),8.70(dd,J＝0.8,7.2,1H),8.44(s,1H),8.38(d,J＝2.1,1H),8.26(dd,J＝2.3,8.6,1H),7.99(d,J＝2.0,1H),7.91(s,1H),7.60(dd,J＝0.5,8.6,1H),7.57-7.50(m,1H),6.82(dd,J＝1.8,7.2,1H),6.51(dd,J＝1.8,3.4,1H),3.53(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+394.0,RT1.4237min。
实施例54：3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例32所述的方法，通过用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-9制得实施例54。经硅胶色谱法用己烷/EtOAc和然后10％EtOH/EtOAc洗脱纯化，得到预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.84(d,J＝2.3,1H),8.63(dd,J＝0.7,7.3,1H),8.29(s,1H),8.23(dd,J＝2.3,8.6,1H),8.09(d,J＝2.2,1H),7.86-7.80(m,1H),7.58(d,J＝8.6,1H),7.54(dd,J＝2.5,8.5,1H),6.75(dd,J＝1.8,7.2,1H),6.54(d,J＝8.6,1H),6.05(s,2H),3.52(s,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+370.0,RT1.2469min。
实施例554-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例28所述的方法，通过用4-氟苯甲酰氯替换4-氰基苯甲酰氯，制得实施例25。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝7.5,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J＝8.2,2H),7.42-7.26(m,4H),7.26-7.12(m,3H),6.53(dd,J＝2.3,7.4,1H),3.47(s,3H)。ESI-LC/MSm/z430.0(M+H)+；r.t.＝2.376。
实施例56：N-(3-(4-氨甲酰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
根据对合成实施例17所述的方法，通过用(4-氨甲酰基苯基)硼酸替换(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸，由中间体I-54制得实施例56。ESI-LC/MSm/z389.1(M+H)+；r.t.＝1.603。
实施例57：4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例17所述的方法，通过用(4-(5-(甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)硼酸替换(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸，由中间体I-54制得实施例57。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝7.4,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J＝8.4,2H),7.66-7.45(m,5H),7.07(t,J＝8.8,2H),6.90(dd,J＝2.3,7.5,1H),3.56(s,3H),3.12(s,3H)。ESI-LC/MSm/z459.0(M+H)+；r.t.＝1.708。
实施例58：N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例17所述的方法，通过用(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸替换(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸，由中间体I-66制得实施例58。ESI-MS(m/z):[M+H]+447.0,RT1.3983min。ESI-LC/MSm/z447.0(M+H)+；r.t.＝1.398。
实施例59：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例25所述的方法，通过用2-氯-5-甲基吡啶替换2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，制得实施例29。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+369.1,RT1.3394min。
实施例60：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例25所述的方法，通过用2-氯-5-甲氧基吡啶替换2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，制得实施例60。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+385.1,RT1.5073min。
实施例61：3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例25所述的方法，通过用6-氯烟酰胺替换2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，制得实施例61。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+398.1,RT1.4232min。
实施例62：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例32所述的方法制得实施例62。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+440.0,RT1.7179min。
实施例63：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例32所述的方法制得实施例63。反应物经质量激发的HPLC纯化，得到预期产物。ESI-MS(m/z):[M+H]+386.1,RT1.4742min。
实施例64：N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将芳基溴化物(I-54,1.0当量)、(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(2.0当量)、KF(2.0当量)和Pd(PPh)3(0.05当量)在1,4-二噁烷/DME/水中的混合物于100℃在微波反应器中加热5分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物后，在减压下除去溶剂，残余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化，得到64作为预期产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δδppm8.46(d,J＝8.00Hz,1H)8.26(s,1H),7.89(d,J＝8.00Hz,2H)7.76(s,1H),7.49(d,J＝8.00Hz,2H)7.32-7.35(m,2H)7.12(t,J＝8.00Hz,2H)6.91(d,J＝8.00Hz,1H)3.50(s,3H)2.96(s,3H)；ESI-MS(m/z):[M+H]+403。
实施例65：4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据通用Suzuki方法E由中间体I-19制得实施例65。将芳基溴化物(I-19,1.0当量)、(4-氨甲酰基苯基)硼酸(1.5当量)、2MaqKF(3当量)和Pd2(dba)3(0.1当量)、P(邻甲苯基)3(0.1当量)在甲苯:乙醇(7:3)中的混合物脱气和加热至90℃达4小时。粗产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化，得到65作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(d,J＝7.50Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,4H),7.75(d,J＝7.9Hz,3H),7.42-7.40(m,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.10Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.14-6.11(m,1H),2.70(s,3H),2.15(s,3H),1.57(d,J＝7.9Hz,3H)；ESI-MS(m/z):[M+H]+386.1。
实施例66：4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据通用Suzuki方法E由中间体I-67制得实施例66。将芳基溴化物(I-67,1.0当量)、(4-氨甲酰基苯基)硼酸(1.5当量)、2MaqKF(3当量)和Pd2(dba)3(0.1当量)、P(邻甲苯基)3(0.1当量)在甲苯:乙醇(7:3)的混合物脱气和加热至90℃达7小时。粗化合物经硅胶色谱法用2％MeOH/DCM洗脱纯化，得到4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺66作为预期产物(37％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)。δ8.69(d,J＝7.50Hz,1H),8.47(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(br.s,1H),7.02(dd,J＝3.1,9.4Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),6.82(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),6.73(dt,J＝3.0,8.6,Hz,1H),6.16-6.21(m,1H),4.80(m,2H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(方法1)(m/z):[M+H]+431。
实施例67：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据通用Suzuki方法F由中间体I-8制得实施例67。将芳基溴化物(I-8)(1.0当量)、(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(1.2当量)、Na2CO3(2.0当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)在二噁烷中的混合物在微波反应器中于100℃加热40分钟。将反应物经硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到67作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.66(d,J＝7.28Hz,1H)8.48(s,2H)7.91(d,J＝8.03Hz,2H)7.81-7.88(m,3H)7.54(t,J＝7.78Hz,4H)6.83(d,J＝7.53Hz,1H)3.46(s,3H)2.82(d,J＝4.02Hz,3H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+410。
实施例68：N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
根据对实施例65所述的方法合成(通用Suzuki方法E)，通过用(4-乙酰氨基苯基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-19制得实施例68。粗产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化，得到68作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.60(d,J＝7.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.66-7.68(m,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),6.11(d,J＝6.5Hz,1H),2.7(s,3H),2.1(s,3H),2.0(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(方法2)(m/z):[M+H]+400。
实施例69：3-(4-乙酰氨基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，通过用(4-乙酰氨基苯基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-9制得实施例69。粗产物经硅胶柱色谱法纯化(MeOH/CH2Cl2,0-2％MeOH)，得到68作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),8.85(m,1H),8.66(d,J＝7.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz),7.61(d,J＝8.6Hz,3H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(dd,J＝1.6,7.3Hz,1H),3.5(s,3H),2.06(s,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z):[M+H]+411.21。
实施例71：4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，由中间体I-20制得实施例71。粗产物经硅胶柱色谱法纯化(MeOH/氯仿,0-5％MeOH).，得到71作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃):δ9.75(s,1H),8.76(d,J＝7.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.68(m,4H),7.28-7.32(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.84-6.87(m,1H),6.68-6.72(m,1H),4.6(bs,1H),4.22-4.4(m,2H),2.06(s,3H),1.195(d,J＝6.6Hz,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z):[M+H]+445。
实施例72：4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，由中间体I-24制得实施例72。粗产物经硅胶色谱法纯化(MeOH/氯仿,0-5％MeOH)，得到72作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃):δ8.73(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),6.99-7.02(m,1H),6.78-6.82(m,1H),6.59-6.65(m,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,1H),4.36-4.39(m,1H),4.21-4.24(m,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(方法2)(m/z):[M+H]+431。
实施例73：4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
按照对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，通过用(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-20制得实施例73。残余物经硅胶柱色谱法纯化(MeOH/氯仿,0-2％MeOH)，得到73作为预期产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.99(s,1H),8.77(d,J＝7.03Hz,1H),8.40(d,J＝1.31Hz,1H),8.10(s,1H),7.57-7.67(m,5H),6.99-7.01(m,1H),6.83-6.85(m,1H),6.69(m,1H),4.36(m,2H),3.94(m,2H),2.05(s,3H)；ESI-MS(方法1)(m/z):[M+H]+431.15。
实施例74：4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
按照对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，通过用(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-24制得实施例74。粗产物经硅胶柱色谱法纯化(MeOH/氯仿,0-5％MeOH)，得到74作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃):δ9.75(s,1H),8.76(d,J＝7.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.68(m,4H),7.28-7.32(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.84-6.87(m,1H),6.68-6.72(m,1H),4.6(bs,1H),4.22-4.4(m,2H),2.06(s,3H),1.195(d,J＝6.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):[M+H]+445。
实施例75：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，通过用(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-9制得实施例75。粗产物经硅胶柱色谱法纯化(MeOH/氯仿,0-2％MeOH)，得到74作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.71(dd,J＝0.7,7.3Hz,1H),[8.53(s),8.49(d,J＝4.6Hz)2H],8.26(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),[7.99(d,J＝0.7Hz),7.92(d,J＝8.5Hz)3H],7.65(m,3H),6.84(dd,J＝1.9,7.3Hz,1H),3.53(s,3H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H)ESI-MS(方法2)(m/z):[M+H]+411.2。
与本文所用的方法2的区别是梯度:0.4mL/分钟,历经2.0分钟由初始20％B升至80％B(而不是在方法2中的历经2.0分钟升至90％)、然后维持直到4.0分钟，在4.1分钟返回至20％B直至运行结束。
实施例76：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例64所述的方法，通过用(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸替换(4-氨甲酰基苯基)硼酸，由中间体I-26制得实施例76。残余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯和己烷洗脱纯化，得到76作为预期产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)8.66(d,J＝7.28Hz,1H)8.52(s,1H)8.38(s,1H)7.93-8.00(m,3H)7.75(d,J＝8.78Hz,2H)7.40(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H)7.00(dd,J＝9.91,1.88Hz,1H)6.38(d,J＝10.29Hz,1H)4.52-4.62(m,1H)4.46(d,J＝1.00Hz,2H)4.32(t,J＝11.42Hz,1H)4.14(dd,J＝11.92,7.15Hz,1H)2.96(s,3H)；ESI-MS(m/z):[M+H]+443。
实施例77：N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，由中间体I-27制得实施例77。残余物经制备型TLC(硅胶GF254)、采用甲醇的3％氯仿溶液作为洗脱剂纯化，得到77作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.63(d,J＝7.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.75(m,1H),4.85-4.86(m,1H),4.47-4.48(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-LC/MS(方法2)(m/z):[M+H]+491.3,RT1.32min。
与本文所用的方法2的区别是梯度：0.4mL/分钟,历经2.0分钟由初始20％B升至80％B(而不是在方法2中的历经2.0分钟升至90％)、然后维持直至4.0分钟，在4.1分钟返回至20％B直至运行结束。
实施例79：3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(I-8；400mg,1.10mmol1.0eq)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37,550mg,2.20mmol2.0eq)和1NNa2CO3溶液(4.0mL)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气脱气10min。随后，加入四(三苯膦)-钯(0)(250mg,0.22mmol0.2eq)，将反应混合物在密闭试管中于100℃搅拌2.5小时(参见通用Suzuki方法F)。在减压下除去溶剂。经硅胶色谱法用5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到79作为预期产物(37％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,3H),7.53(d,J＝8.30Hz,2H),7.46(d,J＝12.3Hz,1H),6.74(d,J＝7.0Hz,1H),6.30(s,2H),3.45(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+387.10,RT1.71min。
实施例80：3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(I-38)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-8制得实施例80。经硅胶色谱法用5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到80作为预期产物(34％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝7.10Hz,1H),8.15(s,1H)I-37,7.81(d,J＝8.40Hz,2H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(s,2H),6.72(d,J＝7.40Hz,1H),4.65(s,2H),3.45(s,3H),2.14(s,6H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+396.16,RT1.51min。
实施例81：3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-39)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-8制得实施例81。经硅胶色谱法用5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到81作为预期产物(44％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝7.50Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.30Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J＝8.30Hz,1H),7.31(s,1H),6.72(d,J＝7.50Hz,1H),5.80(s,2H),3.44(s,3H),2.11(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+383.07,RT1.66min。
实施例82：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基环己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例65(通用Suzuki方法E)所述的方法，由中间体I-33制得实施例82。残余物经硅胶色谱法用3％MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到82作为预期产物(30％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝6.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.97-8.01(m,3H),7.76-7.78(m,2H),6.97(m,1H),4.42&3.62(twobroadsignals,1H),3.30(m,3H),1.50-2.59(m,8H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+402.14,RT1.02min。
实施例83：3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(I-40)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-8制得实施例83。经硅胶色谱法用5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到83作为预期产物(27％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝7.50Hz,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,3H),7.52(d,J＝7.90Hz,2H),6.73(s,3H),3.30(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+370.10,RT0.93min。
实施例84：3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟-甲基)吡啶-2-胺(I-41)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-9制得实施例84。经硅胶色谱法用1％MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到预期产物(41％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.82(d,J＝1.2Hz,1H),8.64(d,J＝7.1Hz,1H),8.39-8.41(m,2H),8.21(dd,J＝2.2,6.1Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.78-6.81(m,1H),6.52-6.56(m,2H),3.52(s,1H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+438.08,RT1.37min。
实施例85：3-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈(I-42)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-9制得实施例85。经硅胶色谱法用5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到85作为预期产物(23％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(d,J＝1.70Hz,1H),8.66(d,J＝7.10Hz,1H),8.45(d,J＝2.60Hz,1H),8.40(s,1H),8.21(dd,J＝2.2,6.6Hz,1H),8.06(d,J＝2.10Hz,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J＝8.70Hz,1H),7.00(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+395.09,RT1.45min。
实施例86：3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-43)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-9制得实施例86。经制备型TLC纯化，得到86作为预期产物(41％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.65(d,J＝7.50Hz,1H),8.36(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.0Hz,1H),6.40(s,2H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+404.09,RT1.27min。
实施例87：3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用2-氨基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(I-44)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-9制得实施例87。经制备型TLC纯化，得到87作为预期产物(10％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,2H),8.17(d,J＝2.20Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝1.7,7.0Hz,1H),3.52(s,3H),2.97(s,6H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+441.11,RT1.54min。
实施例88:3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例79所述的方法，通过用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-胺(I-45)替换3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(I-37)，由中间体I-9制得实施例88。经硅胶色谱法用5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化，得到88作为预期产物(36％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,1H),8.62(d,J＝7.40Hz,1H),8.33(s,1H),8.28-8.20(dd,J＝2.2,6.60Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.77(d,J＝5.70Hz,1H),5.79(s,2H),3.84(s,3H),3.52(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+400.06,RT1.11min。
实施例89：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
根据对合成实施例65所述的方法(通用Suzuki方法E)，由中间体I-15制得实施例89。粗产物经制备型TLC纯化，得到89作为预期产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.62(d,J＝7.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.02-7.86(m,3H),7.86(s,2H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.35(m,3H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),3.80(s,3H)；ESI-LC/MS(m/z):[M+H]+433.2,RT4.75min。
实施例90：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺I-69(25.0g,67.53mmol)、4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(18.19g,101.62mmol)和NaHCO3(11.24g,135.5mmol)在乙腈:水(9:1)(500mL)中的溶液用氩气脱气约30min。在氩气气氛下向该混合物中加入Pd2(dba)3.CHCl3加合物(7.0g,6.77mmol)、X-phos(9.69g,20.32mmol)。将所得反应混合物于100℃维持2小时，然后使之为室温，经硅藻土过滤。将滤液在水(2.5L)和乙酸乙酯(2.5L)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。将该粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用1％甲醇的二氯甲烷的溶剂梯度纯化，得到标题化合物。将该化合物采用二氯甲烷和正戊烷的混合物进行再沉淀，得到17.2g(60％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺90，为黄色固体。H-NMR(DMSO-d6):δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.44-8.45(m,1H),8.23(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.91-7.93(m,3H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),4.11(q,J＝6.8,6.8Hz,2H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z425(M+H)；r.t.＝3.17[AgilentLC1200，SQD；XBridgeC18,2.5μm,4.6x50mm柱；梯度为95:5H2O(5mM碳酸氢铵):CH3CN至2:98H2O(5mM碳酸氢铵):CH3CN达6分钟，1.3mL/min流速]。HPLC纯度:97.52％,254nmr.t.＝4.68。[WatersHPLC；WatersXBridgeC18,3.5μm,4.6x100mm柱；梯度为90:10H2O(10mM乙酸铵):CH3CN至5:95H2O(10mM乙酸铵):CH3CN达15分钟，1.0mL/min流速]。
实施例91：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
向3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺I-71(2g,5.22mmol)在乙腈:H2O(9:1)(40mL)中的搅拌溶液中加入4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(1.4g,7.8mmol)和NaHCO3(860mg,10.23mmol)，将混合物用氩气脱气约15min。在氩气气氛下向该混合物中加入Pd2(dba)3氯仿加合物(540mg,0.52mmol)、X-Phos(740mg,1.55mmol)。将所得反应混合物于100℃维持2.5小时，然后使之达室温，用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤。滤液用水(100mL)和二氯甲烷(2x100mL)萃取。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用80％乙酸乙酯和石油醚的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到1.4g(61％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺91，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.63(d,J＝7.4Hz,1H),8.47(s,2H),8.27-8.23(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.50-7.58(m,3H),6.75-6.72(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z439(M+H)；r.t.＝3.61[ShimadzuNexera，LCMS2020；PheonomenexKinetexC18,5μm,100x4.6mm柱；梯度为90:10H2O(10mM碳酸氢铵):CH3CN至0:100H2O(10mM碳酸氢铵):CH3CN达8分钟，0.8mL/min流速]。HPLC纯度:97.31％,254nm；r.t.＝7.34[WatersHPLC；WatersXBridgeC185μm,4.6x250mm柱；梯度为90:10H2O(10mM乙酸铵):CH3CN至10:90H2O(10mM乙酸铵):CH3CN达20分钟，1.0mL/min流速]。
实施例92：5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺
将2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)-2-(4-氰基苯基)-1-甲基肼甲酸叔丁基酯(500mg,1.06mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(558mg,2.13mmol)和K2CO3(323mg,2.34mmol)在二噁烷:水(3:1)(10mL)中的混合物用氩气脱气约10min。向所得溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(174mg,0.213mmol)，将反应混合物于90℃维持16小时。将反应混合物经硅藻土过滤，将硅藻土垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)采用1％甲醇的氯仿的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到200mg(36％)2-(4-氰基苯基)-1-甲基-2-(3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)肼甲酸叔丁基酯92a，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),8.84-8.86(m,1H),8.71-8.73(m,1H),8.69(s,1H),8.18(m,2H),8.08-8.11(m,1H),7.92(d,J＝6.9Hz,2H),7.47-7.56(m,2H),6.94-7.06(m,1H),3.14(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),1.32(s,9H)；ESI-LC/MSm/z526.03(M+H)；r.t.＝2.81[WatersAcquityUPLC,QuattroMicro；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x50mm柱；梯度为98:2H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至0:100H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA),5分钟，0.4mL/min流速]。
将4.0MHCl的二噁烷溶液(3.0mL)加入2-(4-氰基苯基)-1-甲基-2-(3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)肼甲酸叔丁基酯(3)(150mg,0.28mmol)中，将所得反应混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(2x20mL)之间分配。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗化合物经制备型薄层色谱法(制备型TLC)采用甲醇的4％二氯甲烷溶液纯化，得到80mg(66％)5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺92，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.71(m,1H),8.65(s,1H),8.20-8.25(m,2H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.07-7.09(m,1H),6.17(q,J＝5.6,5.3Hz,1H),2.85(d,J＝5.8Hz,3H),2.50(d,J＝3.6Hz,3H)；ESI-LC/MSm/z424.3(M-H)；r.t.＝3.29[Agilent1200HPLC；XBridgeC18,3.5μm,4.6x75mm柱；梯度为80:20H2O(5mM碳酸氢铵):CH3CN至20:80H2O(5mM碳酸氢铵):CH3CN达7分钟，1.0mL/min流速]。HPLC纯度:98.94％,254nm；r.t.＝2.74[WatersAcquityUPLC；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至10:90H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA),6分钟，0.3mL/min流速]。
实施例93：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氰基吡啶(5.0g,27.32mmol)和环丙基胺(40mL)的溶液混合物在密闭试管中于80℃搅拌16小时。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。分离的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用5％乙酸乙酯的石油醚溶液和然后5％乙酸乙酯的氯仿溶液的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到3.5g(81％)6-(环丙基氨基)烟腈93-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.81(m,2H),6.63(br.s,1H),2.55-2.69(m,1H),0.72-0.76(m,2H),0.44-0.48(m,2H)。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物93-2。产率41％。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.70(d,J＝7.0Hz,1H),8.33(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),3.23-3.27(m,1H),0.89-0.91(m,2H),0.60-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z381.95(M+H)&383.95[(M+2)+H]；Rt＝2.72min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物93。产率41％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(d,J＝7.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.36(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),3.26-3.30(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),0.87-0.92(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z437.14(M+H)；Rt＝2.28min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝2.15min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例94：5-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺
步骤1
于0℃向4-溴吡啶(64.0g,40.5mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液中历经20分钟分批加入O-(均三甲苯磺酰基)羟基胺(80.0g,37.1mmol)。将所得反应混合物温热至室温，于40℃维持16小时。将反应混合物冷却至0℃，用DMF(200mL)稀释，加入K2CO3(128g,92.7mmol)、然后加入丙炔酸乙基酯(43.07mL,42.5mmol)，将所得反应混合物于室温搅拌6小时。反应混合物倾在冰冷的水上，用乙酸乙酯(2x1000mL)萃取。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用7％乙酸乙酯在石油醚中的溶剂梯度混合物纯化，得到3.5g(3％)5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯94-1，为浅棕色固体。ESI-LC/MS:m/z269.2(M+H)&271.2[(M+2)+H]；Rt＝3.46min[AgilentLC,Iontrap检测器；SymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为50:50H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4.0min10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯94-1(1.6g,5.94mmol)在70％H2SO4水溶液(15mL)中的混悬液于110℃维持16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中。采用1NNaOH水溶液将pH调节至7.0，过滤出所沉淀的固体，用水、石油醚洗涤，真空干燥，得到700mg(60％)5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶94-2，为灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z196.74(M+H)&198.71&[(M+2)+H]；Rt＝2.39min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶94-2(500mg,2.537mmol)和t-BuONa(367mg,3.822mmol)在甲苯(10mL)中的溶液混合物用氩气脱气约10min。在氩气气氛下向该混合物中加入Pd2(dba)3(46.7mg,0.051mmol)、BINAP(63.4mg,0.102mmol)和甲基胺在THF中的2.0M溶液(2mL,4.081mmol)。将所得反应混合物在微波照射下于100℃维持4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物采用在石油醚中的25％乙酸乙酯的溶剂梯度过硅胶柱(100-200筛目)，得到110mg(粗)N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺94-3，为灰白色固体。将粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z147.48(M+H)；Rt.＝1.53min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤4
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物94-4。产率13％(两个步骤)。灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z278.3(M+H)；Rt＝2.88min[AgilentLC,Iontrap检测器；SymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4.0min10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤5
于室温向5-氰基-N-甲基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺94-4(70mg,0.252mmol)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液中加入NBS(49.4mg,0.277mmol)，搅拌16小时。将乙酸乙酯(30mL)加入反应混合物中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到90mg(粗)N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-氰基-N-甲基吡啶酰胺94-5，为棕色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.64(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.68-6.88(m,1H),3.46(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z356.26(M+H)+&358.24[(M+2)+H]Rt＝2.32min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤6
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物94。产率29％(两个步骤)。浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.69(d,J＝7.5Hz,1H),8.40-8.46(m,3H),7.87-7.94(m,3H),7.74(s,1H),7.55-7.60(m,2H),6.94(s,1H),3.48(s,3H),2.80(d,J＝4.3Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z411.42(M+H)；Rt＝1.97min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝91.9％,227nm；Rt＝1.64min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例95：N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氟吡啶(3.0g,17.04mmol)和t-BuONa(2.4g,25.00mmol)在甲苯(60mL)中的溶液用氩气脱气约10min。在氩气氛围下加入Pd2(dba)3(155mg,0.169mmol)、BINAP(318mg,0.510mmol)和乙基胺(2M的THF溶液)(30mL)。将所得反应混合物在密闭试管中于90℃维持1小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用5％乙酸乙酯在石油醚中的溶剂梯度混合物纯化，得到1.5g(63％)N-乙基-5-氟吡啶-2-胺95-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(td,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.44(dd,J＝3.6,9.2Hz,1H),6.39(br.s,1H),3.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z141.4(M+H)；Rt＝3.10min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0min10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物95-2。产率83％。浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝10.0Hz,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.71(td,J＝4.0,11.6Hz,1H),7.39-7.42(m,2H),6.71(dd,J＝2.8,10.0Hz,1H),3.99(q,J＝9.6Hz,2H),1.16(t,J＝9.6Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z369.92(M+H)&364.92[(M+2)+H]；Rt＝2.75min[WatersAcquityUPLC,SQD；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为98:02H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.8分钟和至在2.0min45:55H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.0分钟和至在0.5分钟0:100H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物95。产率52％。浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,J＝7.4Hz,1H),8.45-8.48(m,3H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.71-7.77(m,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(dd,J＝4.0Hz,8.9Hz,1H),6.76(d,J＝1.4,7.3Hz,1H),4.01(q,J＝7.4Hz,2H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z418.1(M+H)；Rt＝3.22min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0min20:80H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:98.9％,254nm；Rt＝2.75min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例96：N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-三氟甲基吡啶(3.0g,13.274mmol)、乙基胺在THF中的2.0M溶液(10mL)和K2CO3(3.6g,26.05mmol)的溶液混合物在密闭试管中于100℃搅拌16小时。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到1.6g(63％)N-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺1，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.57-7.66(m,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),3.26-3.30(m,2H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物96-2。产率64％。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),6.77(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),4.10(q,J＝6.8,7.2Hz,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z412.95(M+H)&414.95[(M+2)+H]；Rt＝3.34min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.8分钟和至在3.5min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物96。产率60％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89-8.82(m,1H),8.70(dd,J＝0.69,7.22Hz,1H),8.50(s,1H),8.40-8.48(m,1H),8.19(dd,J＝2.32,8.60Hz,1H),7.91(d,J＝8.28Hz,2H),7.84(d,J＝0.72Hz,1H),7.51-7.59(m,3H),6.83(dd,J＝1.82,7.22Hz,1H),4.13(q,J＝7.03Hz,2H),2.82(d,J＝4.52Hz,3H),1.22(t,J＝7.09Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z467.5(M+H)；Rt＝0.95min[AgilentUHPLC1290偶联有API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝1.64min[WatersAcquityUPLC装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN,2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例97：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物I-8。产率51％。白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.50-7.52(m,3H),6.78(dd,J＝1.7,7.4Hz,1H),3.44(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z355.05(M+H)&357.03[(M+2)+H]；Rt＝2.64min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物97。产率13％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝1.3Hz,1H),8.69-8.74(m,2H),8.63(s,1H),8.06-8.10(m,2H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),3.46(s,3H),2.86(d,J＝4.9Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z411.20(M+H)；Rt＝2.41min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.3％,254nm；Rt＝3.05min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例98：3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(500mg,2.410mmol)、联硼酸频那醇酯(672.9mg,2.649mmol)和乙酸钾(467mg,4.765mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中用氩气脱气15min。加入PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(98mg,0.120mmol)，将反应混合物于100℃搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到800mg(粗)2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺98-1，为深棕色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z254.9(M+H)&256.9[(M+H)+2]；Rt＝3.14min[AgilentLC,Iontrap检测器；XterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0min10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
将3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺1(150mg,0.42mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺98-1(106.9mg,粗)和1NNa2CO3溶液(0.42mL,0.84mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液混合物用氩气脱气10min。加入PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(34.4mg,0.042mmol)，在密闭试管中于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，在减压下浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的2％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到25mg(20％,两个步骤)3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺98，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝7.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.24(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),6.78(dd,J＝2.8,7.5Hz,1H),5.67(s,2H),3.53(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z404.09(M+H)&406.04[(M+2)H+]；Rt＝1.65min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为85:15H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在3.0min5:95H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.1％,254nm；Rt＝2.452min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例99：N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物99-1。产率50％。白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝7.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.39(m,4H),6.77(d,J＝6.6Hz,1H),3.35(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z363.94(M+H)&365.92[(M+2)+H]；Rt＝3.01min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物99。产率32％)。浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(d,J＝7.0Hz,1H),8.45-8.52(m,2H),7.91(d,J＝8.30Hz,2H),7.79(s,1H),7.52(d,J＝8.30Hz,2H),7.36-7.46(m,4H),6.85(d,J＝7.0Hz,1H),3.41(s,3H),2.81(d,J＝4.40Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z419.13(M+H)&421.11[(M+2)+H]；Rt＝2.52min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.6％,278nm；Rt＝3.42min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例100：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物100。产率15％。浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝8.30Hz,2H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝8.40Hz,2H),7.38-7.47(m,5H),6.85-6.87(m,1H),3.41(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z405.12(M+H)&407.04[(M+2)H+]；Rt＝2.41min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:99.4％,254nm；Rt＝3.25min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例101：4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物101。产率72％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.27(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.95-8.02(m,3H),7.57-7.66(m,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.53(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z398.15(M+H)&399.05[(M+2)+H]；Rt＝2.36min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min。HPLC纯度:>99％,297nm；Rt＝2.30min。WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例102：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1.0g,4.03mmol)、HOBT(925.3mg,6.85mmol)和EDC.HCl(1.15g,5.98mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液混合物于室温搅拌5min，加入乙醇胺(270.5mg,4.42mmol)和TEA(1.15mL,8.19mmol)。将所得反应混合物于温度下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下馏出溶剂，得到1.0g(粗)(4-((2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)硼酸102-1，为灰白色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z209.95(M+H)；Rt＝0.72min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物102。产率10％(两个步骤)。浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.52(m,1H),8.27(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J＝5.7Hz,1H),7.61-7.66(m,3H),6.84(d,J＝7.0Hz,1H),4.77(t,J＝5.7Hz,1H),3.50-3.53(s,5H),3.37-3.39(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z441.19(M+H)；Rt＝2.09min[WatersWatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.1％,254nm；Rt＝1.63min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例103:N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物103-1。产率27％。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,J＝7.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.68-7.70(m,2H),7.49-7.54(m,3H),6.80(dd,J＝1.7,7.0Hz,1H),3.45(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z397.96(M+H)&400.01[(M+2)+H]；Rt＝2.77min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物103。产率22％。浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝7.0Hz,1H),8.44-8.52(m,2H),7.89(d,J＝8.30Hz,2H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(dd,J＝1.3,7.0Hz,1H),3.47(s,3H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z453.16(M+H)；Rt＝2.60min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.7％,281nm；Rt＝2.74min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例104：3-(4-((2-氨基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1.0g,4.03mmol)、HOBT(925.3mg,6.85mmol)和EDC.HCl(1.15g,5.98mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液混合物于室温搅拌5min，加入(2-氨基乙基)氨甲酸叔丁基酯(645mg,4.03mmol)和TEA(1.15mL,8.19mmol)。将所得反应混合物在温度下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下馏出溶剂，得到1.0g(粗)(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)乙基)氨甲酸叔丁基酯104-1，为白色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物104-2。黄色胶状粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z540.13(M+H)；Rt＝2.67min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
将2-(4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰氨基)乙基氨甲酸叔丁基酯104-2(400mg,粗)在二噁烷.HCl(4mL)中的溶液混合物于室温搅拌16小时。在减压下馏出挥发物。粗化合物经制备型-TLC纯化，得到19mg(4％三个步骤)3-(4-((2-氨基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺104，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O交换):δ8.53-8.85(m,3H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.84-8.00(m,3H),7.39-7.77(m,3H),6.88(d,J＝6.6Hz,1H),3.54-3.59(m,5H),3.02(s,2H)。ESI-LC/MS:m/z440.17(M+H)；Rt＝1.85min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:94.9％,294nm；Rt＝2.36min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例105：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物105。产率14％。浅绿色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝7.50Hz,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),7.98-8.06(m,3H),7.80(d,J＝8.30Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(dd,J＝1.8,7.5Hz,2H),6.98(t,J＝5.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.70Hz,2H),4.46(t,J＝5.7Hz,2H),3.55-3.60(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z426.16(M+H)；Rt＝2.51min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.0％,285nm；Rt＝2.542min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例106：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物106-1。浅棕色固体粗产物(900mg)未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z343.41[(M+2)H+]；Rt＝2.60min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物106。产率9％(两个步骤)。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.81(s,1H),8.91(s,1H),8.86(d,J＝7.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.59(s,1H),8.46-8.52(m,1H),8.33-8.40(m,2H),7.93-7.99(m,4H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z397.13(M+H)；Rt＝2.39min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.3％,294nm；Rt＝2.28min[WatersHPLC,PDA；XterraRP18,5.0μm,4.6X150mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min。
实施例107：3-(6-氯-5-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(NVP-LMX045)
向3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺98(50mg,0.123mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入吡啶(0.019mL,0.236mmol)、甲磺酰氯(0.01mL,0.129mmol)，于室温维持48小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，在减压下浓缩。粗化合物经制备型-TLC纯化，得到7mg(12％)3-(6-氯-5-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺107，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),8.80(d,J＝1.70Hz,1H),8.75(d,J＝7.10Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.23(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.02(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),3.53(s,3H),3.16(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z482.13(M+H)&483.99[(M+2)+H]；Rt＝2.30min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:96.1％,254nm；Rt＝2.19min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例108：3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-溴吡啶-2-胺(1.0g,5.78mmol)、联硼酸频那醇酯(1.6g,6.299mmol)和乙酸钾(1.12g,11.42mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液混合物用氩气脱气15min。加入Pd2(dba)3(265.9mg,0.290mmol)和X-phos(277mg,0.580mmol)。将所得反应混合物于110℃搅拌4小时，冷却至室温，经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，得到500mg4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺108-1，为棕色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。
步骤2
将3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺I-9(300mg,0.84mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺108-1(223mg,粗)、K3PO4(1.12g,5.28mmol)在二噁烷/水(9:1)(10mL)中的搅拌溶液用氩气脱气约10min。在氩气氛围下加入Pd2(dba)3(38.65mg,0.042mmol)。将所得反应混合物于90-100℃维持16小时。将反应物质冷却至室温，经硅藻土过滤。滤液在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的1-2％甲醇的溶剂梯度纯化，得到120mg(9％,两个步骤)3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺108，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.27(d,J＝2.2,8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J＝5.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.74-6.82(m,3H),6.18(brs,2H),3.53(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z370.14(M+H)；Rt＝1.97min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.0％,298nm；Rt＝1.93min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例109：N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物109。产率15％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),8.68-8.74(m,2H),8.61(s,1H),8.02-8.09(m,2H),7.91(s,1H)7.37-7.44(m,4H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),3.41(s,3H),2.86(d,J＝4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z420.15(M+H)&422.13[(M+2)+H]；Rt＝2.76min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为80:20H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在3min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.4％,254nm；Rt＝2.68min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例110：N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-氟苄腈(2.0g,16.52mmol)、2-氨基乙醇(1.21mL,20.16mmol)和碳酸钾(2.76g,20.00mmol)在DMSO(16mL)中的混合物于100℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(4x200mL)萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物采用在石油醚中的30％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂过硅胶柱(100-200筛目)，得到1.2g(44％)4-((2-羟基乙基)氨基)苄腈110-1，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),4.55-4.65(m,1H),3.85-3.90(m,2H),3.33(d,J＝5.9Hz,2H)。ESI-LC/MS:m/z163.4(M+H)；Rt＝2.71min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在3min10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持4min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
向4-(2-羟基乙基氨基)苄腈110-1(1.0g,6.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TBDMS-Cl(930mg,6.17mmol)、TEA(1.78mL,12.76mmol)和DMAP(6mg,0.049mmol)，将所得反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取(3x200mL)。分离有机层，用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物采用在氯仿中的3％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂过硅胶柱(100-200筛目)，得到900mg(53％)4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)苄腈110-2，为无色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H),4.60-4.50(m,1H),3.82(t,J＝5.3Hz,2H),3.25(q,J＝4.3,10.6Hz,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤3
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物110-3。产率64％。灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z499.08(M+H)&501.07[(M+2)+H]；Rt＝3.92min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤4
向3(700mg,1.40mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入TBAF(2MTHF溶液)(10mL)，于室温搅拌1小时。反应混合物用水稀释，浓缩以除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物用戊烷洗涤，得到270mg(50％)3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺110-4，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(d,J＝7.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(t,J＝5.3Hz,2H),3.57(q,J＝5.3,11.0Hz,2H)。ESI-LC/MS:m/z385.04(M+H)&387.02[(M+2)H+]；Rt＝3.00min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤5
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物110。产率15％。浅绿色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝7.5Hz,1H),8.50-8.61(m,3H),7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.80(d,J＝8.30Hz,2H),7.43(d,J＝8.30Hz,2H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),6.95-7.05(m,1H),6.74(d,J＝8.30Hz,2H),4.40-4.50(m,2H),3.54(d,J＝4.9Hz,2H),2.81(d,J＝4.0Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z440.17(M+H)；Rt＝2.73min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:96.8％,284nm；Rt＝2.775min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例111：N-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-羟基吡啶(250mgg,1.43mmol)、(2-溴乙基)氨甲酸叔丁基酯(321.8g,1.43mmol)和碳酸钾(592mg,4.31mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液于70℃搅拌24小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的25％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物作为洗脱剂纯化，得到90mg(20％)2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙基氨甲酸叔丁基酯111-1，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝3.1,8.4Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.04(t,J＝5.2Hz,2H),3.54(d,J＝5.3Hz,2H),1.45(s,9H)。ESI-LC/MS:m/z319.2[(M+2)+H]；Rt＝2.72min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为50:50H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在3min10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持4min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
在密闭试管中将2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙基氨甲酸叔丁基酯111-1(1.0g,3.16mmol)、甲胺的40％水溶液(10mL)和CuSO4.5H2O(236mg,0.94mmol)的溶液混合物于70℃搅拌1小时，然后使之达室温，过滤。滤液浓缩，得到700mg(83％)2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)乙基氨甲酸叔丁基酯111-2，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H),7.12(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),6.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.98(brs,1H),4.28(brs,1H),3.96(t,J＝5.3Hz,2H),3.49(d,J＝4.9Hz,2H),2.89(d,J＝4.9Hz,3H),1.45(s,9H)。ESI-LC/MS:m/z268.16(M+H)；Rt＝1.76min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物111-3。粗产物(100mg)未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z490.5(M+H)；Rt＝4.08[AgilentLC,Iontrap检测器；XterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0min10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤4
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物111-4。粗产物(200mg)未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z545.31(M+H)；Rt＝2.33min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤5
将2-(6-(N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)吡啶-3-基氧基)乙基氨甲酸叔丁基酯111-4(200mg,0.36mmol)在1,4-二噁烷HCl(4.0M,5mL)中的溶液混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用冰水稀释，用饱和NaHCO3溶液碱化(pH:8.0)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经制备型-HPLC纯化，得到80mg(4％三个步骤)N-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺111，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(d,J＝7.0Hz,1H),8.42-8.52(m,2H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.36-7.42(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝6.6Hz,1H),3.90(brs,2H),3.40(s,3H),3.20(brs,1H),2.75-2.80(m,6H)。ESI-LC/MS:m/z445.20(M+H)；Rt＝1.58min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.5％,254nm；Rt＝2.11min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例112：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
在密闭试管中将2-溴-5-氰基吡啶(10.0g,54.64mmol)、环丁基胺(9.36mL,109.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物在水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的20％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到7.0g(74％)6-(环丁基氨基)烟腈112-1，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(br.s,1H),2.10-2.35(m,2H),1.82-1.96(m,2H),1.61-1.73(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z172.0(M-H)；Rt＝4.28min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0min20:80H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物112-2。产率33％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.30(dd,J＝2.2,7.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.72(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),4.85-4.90(m,1H),2.07-2.24(m,4H),1.60-1.66(m,2H)。ESI-LC/MSm/z396.10(M+H)&397.99[(M+2)+H]；Rt＝2.88min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物112。产率22％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝7.40Hz,1H),8.46-8.52(m,2H),8.33(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.30Hz,2H),7.76(s,1H),7.62(d,J＝8.30Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),4.91-4.95(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.20-2.26(m,2H),2.07-2.15(m,2H),1.59-1.69(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z451.18(M+H)；Rt＝2.42min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.0％,282nm；Rt＝2.293min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityHSST3,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
实施例113：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法2中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物113-1。无色粗胶状产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z431.29(M+H)；Rt＝3.27min[WatersWatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物113-2。黄色粗未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z580.19(M+H)；Rt＝2.85min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
将4-(4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯113-2(450mg,粗)和1,4-二噁烷.HCl(4M)(3.0mL)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入二乙醚，过滤。将所收集的固体溶于水，用饱和NaHCO3碱化至pH10，用甲醇在氯仿中的10％溶液萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经制备型-TLC、然后经制备型-HPLC纯化，得到70mg(13％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺113，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J＝1.7Hz,1H),8.72(d,J＝7.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.61-7.65(m,3H),6.85(dd,J＝1.8,7.4Hz,1H),3.92-3.94(m,1H),3.53(s,3H),3.01-3.12(m,2H),2.67-2.74(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.54-1.59(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z480.40(M+H)；Rt＝2.55min[AgilentLC,Iontrap检测器；SymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4.0min10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:97。5％,294nm；r.t.＝3.27min[WatersHPLC,PDA；XterraRP18,5.0μm,4.6X150mm柱；梯度为70:30H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在5.0min10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持10.0min,流速为1.0mL/min]。
实施例114：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法2中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物114-1。浅红色半固体粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z405.29(M+H)；Rt＝3.14min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物114-2。黄色半固体粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z554.12(M+H)；Rt＝2.68min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
将N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(2-(甲基氨基)乙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺6(350mg)和二噁烷.HCl(4M)(3.0mL)在二噁烷(10mL)中的溶液混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用二乙醚稀释，过滤。将所收集的固体溶于水，用饱和NaHCO3碱化至pH10，用甲醇在氯仿中的10％溶液萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经制备型-TLC纯化，得到60mg(17％由SM的三个步骤)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(2-(甲基氨基)乙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺114，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(d,J＝6.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.93-7.98(m,3H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),3.59-3.61(m,5H),2.90-2.91(m,2H),2.54(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z454.18(M+H)；Rt＝1.85min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:95.2％,于295nm；Rt＝2.40min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例115：N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物115-2。产率59％。灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6):δ8.47(br.s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),3.33-3.35(m,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,6H)。ESI-LC/MS:m/z270.99(M+H)&273.07[(M+2)+H]；Rt＝1.64min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
将4-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺115-1(1.0g,3.703mmol)、联硼酸频那醇酯(1.12g,4.44mmol)、KOAc(1.08g,11.109mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中的搅拌溶液用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(91mg,0.111mmol)。将所得反应混合物于100℃维持16小时。反应混合物冷却至室温，将水(50mL)加入反应物质中，经硅藻土过滤。滤液在减压下蒸馏，得到1.8g(粗)4-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)苯基硼酸115-3，为棕色半固体。粗产物原样用于下一反应。
步骤3
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物115。产率3％(两个步骤)。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J＝3.2Hz,1H),8.72(d,J＝7.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.45(br.s,1H),8.25(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.61-7.68(m,3H),6.84(dd,J＝1.3,7.0Hz,1H),3.53(s,3H),3.37-3.41(m,2H),2.44(m,2H),2.32(brs,6H)。ESI-LC/MS:m/z468.18(M+H)；Rt＝1.86min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:>99％,254nm；Rt＝1.34min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例116：N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将1-溴-4-氯苯(300mg,1.57mmol)和t-BuONa(226mg,2.35mmol)在甲苯(3.0mL)中的溶液混合物用氩气脱气约10min。在氩气氛围下加入Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)、BINAP(29mg,0.04mmol)和环丙基胺(0.179mL,2.58mmol)。将所得反应混合物于80℃维持24小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的0.5％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物纯化，得到50mg(19％)4-氯-N-环丙基苯胺116-1，为浅黄色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),4.16(br.s,1H),2.37-2.40(m,1H),0.70-0.75(m,2H),0.48-0.51(m,2H)。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物116-2。产率37％。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(s,1H),7.36-7.42(m,4H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),3.28-3.32(m,1H),0.73-0.74(m,2H),0.52-0.54(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z391.6(M+H)；Rt＝3.14min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物116。产率20％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.45-8.48(m,2H),7.92-7.96(m,3H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.38-7.45(m,4H),7.00(d,J＝6.6Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),0.75-0.80(m,2H),0.53-0.57(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z445.14(M+H)&446.92[(M+2)H+]；Rt＝2.61min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.3％,254nm；Rt＝2.87min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例117：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
在密闭试管中将2-溴-5-氰基吡啶(1.0g,5.46mmol)、环丙基甲基胺(0.939mL,10.95mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液混合物于100℃搅拌16小时。馏出挥发物，将粗残余物采用在石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂过硅胶(100-200筛目)柱，得到900mg(95％)6-(环丙基甲基氨基)烟腈117-1，为灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z174.0(M+H)；Rt＝3.52min[AgilentLC,Iontrap检测器；XterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0min10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物117-2。粗(500mg)化合物直接用于下一反应。ESI-LC/MS:m/z396.00(M+H)&398.00[(M+2)+H]；Rt＝2.98min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物117。产率20％(两个步骤产率)。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.45-8.48(m,1H),8.24(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.90-7.94(m,3H),7.51-7.61(m,3H),6.75(dd,J＝1.8,5.7Hz,1H),3.99(d,J＝6.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),1.15-1.22(m,1H),0.38-0.42(m,2H),0.17-0.21(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z451.28(M+H)；Rt＝2.49min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.2％,254nm；Rt＝1.30min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例118：N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-氟苄腈(1.0g,8.264mmol)、环丙基胺(20mL)和K2CO3(3.42g,24.745mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在MW照射下于120℃搅拌90分钟。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到650mg(50％)4-(环丙基氨基)苄腈118-1，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(s,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,2H),2.28-2.40(m,1H),0.72-0.76(m,2H),0.38-0.44(m,2H)。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物118-2。产率13％。黄色固体。ESI-LC/MS:m/z380.99(M+H)&382.97[(M+2)+H]；Rt＝2.77min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物118。产率44％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝7.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.42-8.50(br.s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.62-7.70(m,4H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),3.30-3.37(m,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,3H),0.80-0.83(m,2H),0.77-0.79(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z436.11(M+H)；Rt＝2.35min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5min10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.0％,254nm；Rt＝2.15min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4min20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例119：N-(叔丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氰基吡啶(1.0g,5.46mmol)和叔丁基胺(2.0g,27.39mmol)在THF(10mL)中的溶液混合物在密闭试管中于100℃搅拌20小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到400mg粗6-(叔丁基氨基)烟腈119-1，为白色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物119-2。产率30％(两个步骤)。棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(d,J＝1.7Hz,1H),8.54-8.56(m,1H),8.26(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,1H),6.73(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),1.47(s,9H)。ESI-LC/MS:m/z398.06(M+H)&400.04[(M+2)+H]；Rt＝2.94min。[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2分钟,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物119。产率30％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.58(d,J＝6.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.0Hz,2H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),2.82(s,3H),1.47(s,9H)。ESI-LC/MS:m/z453.19(M+H)；Rt＝2.43min。[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.4％,282nm；Rt＝2.492min。[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例120:3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物120。产率29％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.74(d,J＝7.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),8.02(br.s,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),7.00(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),3.24-3.30(m,1H),0.85-90(m,2H),0.65-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z423.25(M+H)；Rt＝2.39min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝98.4％,254nm；Rt＝1.72min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityHSSC18,1.8μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
实施例121：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(异丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法2中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物121-1。产率220mg(粗).灰白色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z290.22(M+H)；Rt＝2.88min。[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物121。产率1％(两个步骤)。黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(d,J＝7.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),4.22-4.30(m,1H),2.82(br.s,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H),0.96-1.00(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z465.19(M+H)；Rt＝2.73min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝98.4％,290nm；Rt＝1.41min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityHSSC18,1.8μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
实施例122:N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
向5-溴-2-硝基吡啶(5.0g,24.63mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入甲醇钠(2.67g,49.44mmol)，于75℃搅拌2小时。将反应混合物用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并的萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的5％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物作为洗脱剂纯化，得到2.5g(54％)5-溴-2-甲氧基吡啶122-1，为无色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),3.90(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z190.13[(M+2)H+]；Rt＝3.13min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为50:50H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
将5-溴-2-甲氧基吡啶(1.2g,6.38mmol)、甲基胺的40％水溶液(20mL)和CuSO4.5H2O(320mg,1.28mmol)在乙醇(10mL)中的溶液混合物于100℃搅拌5小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到800mg(91％)6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺122-2，为浅棕色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.98(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.37(br.s,1H),2.87(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z139.06(M+H)；Rt＝0.59min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物122-3。产率87％。浅棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.79(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),7.50(s,1H),6.79-6.81(m,2H),3.75(m,3H),3.36(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z360.98(M+H)&363.05[(M+2)+H]；Rt＝2.47min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min。
步骤4
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物122。产率13％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63-8.65(m,1H),8.44-8.52(m,2H),8.11(s,1H),7.82-7.93(m,4H),7.56-7.64(m,2H),6.83-6.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.38(s,3H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z416.20(M+H)；Rt＝2.28min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.9％,290nm；Rt＝1.81min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例123：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法2中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物123-1。粗无色胶状产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z288.4(M+H)；Rt＝4.47min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持1分钟至在4分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物123。产率6.5％(两个步骤)。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.74(d,J＝7.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.03(brs,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝5.8Hz,1H),3.20-3.26(m,1H),2.84-2.90(m,1H),0.89-0.90(m,2H),0.55-0.74(m,6H)。ESI-LC/MS:m/z463.21(M+H)；Rt＝2.40min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝97.1％,234nm；Rt＝2.46min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例124：N-(5-氯吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氯吡啶(2.0g,10.392mmol)、环丙基胺(3.62mL,52.249mmol)和DIPEA(9.12mL,52.36mmol)在NMP(20mL)中的混合物在MW照射下于160℃搅拌2小时。将反应混合物在水(2x100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的4％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到400mg(23％)5-氯-N-环丙基吡啶-2-胺124-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),2.45-2.48(m,1H),0.66-0.69(m,2H),0.38-0.41(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z169.0(M+H)&171.0[(M+2)+H]；Rt＝3.73min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersXterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为95:5H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4分钟20:80H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物124-2。产率61％。浅棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝7.5Hz,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),7.55-7.57(m,2H),6.90(dd,J＝1.7,7.0Hz,1H),3.20-3.22(m,1H),0.83-0.84(m,2H),0.63-0.66(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z393.2[(M+2)+H]；Rt＝5.02min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3min,流速为1.0mL/min。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物124。产率18％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.48-8.52(m,3H),8.02(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(s,1H),7.57-7.64(m,3H),6.95(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),3.21-3.25(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),0.81-0.86(m,2H),0.62-0.66(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z446.13(M+H)；Rt＝2.35min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min。HPLC纯度:98.7％,284nm；Rt＝1.153min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityHSSC18,1.8μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
实施例125：N-环丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氟吡啶(2.0g,11.36mmol)、t-BuONa(1.65g,17.17mmol)和甲苯(20.0mL)的溶液混合物在密闭试管中用氩气脱气15min。然后加入Pd2(dba)3(105mg,0.114mmol)、BINAP(214mg,0.343mmol)和最后加入环丙基胺(1.59mL,22.98mmol)。将反应混合物于80℃维持4小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液真空浓缩。所得粗化合物采用度在石油醚中的10％乙酸乙酯的溶剂梯作为洗脱剂过硅胶柱(100-200筛目)，得到1.4g粗N-环丙基-5-氟吡啶-2-胺125-1，为红色油。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z153.4(M+H)；Rt＝4.00min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物125-2。产率19％(两个步骤)。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(td,J＝3.6,8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.88(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),3.18-3.31(m,1H),0.79-0.85(m,2H),0.62-0.66(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z377.2[(M+2)+H]；Rt＝2.44min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物125。产率35％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(d,J＝7.1Hz,1H),8.44-8.49(m,3H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.80-7.87(m,2H),7.57-7.64(m,3H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),3.21-3.24(m,1H),2.82(d,J＝3.9Hz,3H),0.80-0.85(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z430.24(M+H)；Rt＝2.21min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:96.4％,254nm；Rt＝2.00min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例126:N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环戊基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氰基吡啶(2.0g,10.92mmol)、环戊基胺(2.17mL,21.99mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物过硅胶(100-200筛目)，得到1.9g(93％)6-(环戊基氨基)烟腈126-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(br.s,1H),1.87-1.93(m,2H),1.60-1.69(m,2H),1.53-1.59(m,2H),1.40-1.45(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z188.18(M+H)；Rt＝2.11min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物126-2。产率59％)。浅棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),6.71(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),4.87-4.91(m,1H),1.84-1.95(m,2H),1.77-1.81(m,2H),1.52-1.75(m,4H)。ESI-LC/MS:m/z410.06(M+H)&412.11[(M+2)+H]；Rt＝2.44min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物126。产率21％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.48-8.50(m,2H),8.27(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(s,1H),7.54-7.60(m,3H),6.73(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),4.90-4.96(m,1H),2.83(d,J＝4.4Hz,3H),1.95-1.97(m,2H),1.79-1.83(m,2H),1.53-1.77(m,4H)。ESI-LC/MS:m/z465.26(M+H)；Rt＝2.58min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:99.3％,292nm；Rt＝1.57min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例127：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(乙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法2中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物127-1。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z276.1(M+H)；Rt＝3.86min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersXterraC18,2.5μm,4.6X150mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物127。产率1.3％(两个步骤)。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝7.0Hz,1H),8.48-8.54(m,2H),8.36(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),8.03(brs,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),3.24-3.30(m,1H)3.32(m,2H),1.14(t,J＝1.7Hz,3H),0.88-0.92(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z451.29(M+H)；Rt＝2.38min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝97％,214nm；Rt＝1.27min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例128：6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)烟酸
步骤1
于室温向6-氯烟酸(2.0g,12.69mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入草酰氯(2.0mL,23.27mmol)，然后加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌2小时。在减压下馏出所得挥发物，得到酰氯残余物。将酰氯溶于二氯甲烷(20mL)中，加入苄基醇(1.44mL,13.92mmol)。将所得反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的10％乙酸乙酯的梯度混合物纯化，得到1.2g(粗)6-氯烟酸苄基酯128-1，为灰白色固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z248.4(M+H)；Rt＝5.12min[AgilentLC,Iontrap检测器；SymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)至在4.0分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
将6-氯烟酸苄基酯128-1(1.20g,4.84mmol)、环丙基胺(0.68mL,9.83mmol)和K2CO3(1.34g,9.71mmol)在DMSO(12mL)中的溶液混合物于100℃搅拌6小时。将反应混合物在水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的10％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物作为洗脱剂纯化，得到(700mg,20％,两个步骤)6-(环丙基氨基)烟酸苄基酯128-2，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.25-7.50(m,5H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),5.28(s,2H),2.60(br.s,1H),0.66-0.80(m,2H),0.40-0.51(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z269.14(M+H)；Rt＝2.07min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物128-3。产率36％。灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z493.02[(M+2)+H]；Rt＝3.32min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤4
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物128-4。产率45％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(d,J＝7.4Hz,1H),8.42-8.55(m,2H),8.37(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.86-8.00(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.34-7.50(m,5H),6.97(dd,J＝1.3,7.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.20-3.25(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),0.82-0.92(m,2H),0.63-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z546.18(M+H)；Rt＝2.88min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤5
将6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)烟酸苄基酯128-4(200mg,0.366mmol)和Pd(OH)2(40mg,20％w/w)在乙醇(4.0mL)中的混悬液在Parr氢化下于50psiH2压力下于室温氢化5小时。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤床，然后在减压下馏出溶剂。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的5-10％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到50mg(30％)6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)烟酸128，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),8.50-8.56(m,1H),8.48(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.83(br.s,1H),7.52-7.58(m,3H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),0.83-0.88(m,2H),0.62-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z456.16(M+H)；Rt＝1.94min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝97.9％,285nm；Rt＝1.57min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例129：N-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)烟酸128(200mg,0.439mmol)、NH4Cl(200mg3.739mmol)、HATU(183mg,0.481mmol)和DIPEA(0.337mL,1.938mmol)在DMF(6.0mL)中的混悬液于室温搅拌16小时。反应混合物用水(75mL)稀释，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经制备型-TLC、然后经制备型-HPLC纯化，得到(70mg,35％)N-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺129，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝7.4Hz,1H),8.45-8.54(m,2H),8.26(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.89-7.96(m,3H),7.56-7.65(m,4H),6.94(dd,J＝1.7Hz,7.5Hz,1H),3.22-3.29(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),0.85-0.90(m,2H),0.64-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z455.23(M+H)；Rt＝1.82min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝2.30min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例130：N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将1-溴-3,4-二氟苯(2g,10.362mmol)和t-BuONa(1.5g,15.62mmol)在甲苯(20mL)中的溶液混合物用氩气脱气约10min。在氩气氛围下加入Pd2(dba)3(95mg,0.103mmol)、BINAP(194mg,0.311mmol)、环丙基胺(1.18mL,17.05mmol)，将反应容器密封。所得反应混合物于80℃维持4小时。反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(2x100mL)和水(100mL)之间分配。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到2g(定量)N-环丙基-3,4-二氟苯胺130-1，为浓厚棕色液体。粗物质未经进一步纯化进行使用。ESI-LC/MS:m/z170.13(M+H)；Rt＝2.99min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物130-2。产率7.4％(两个步骤)。浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.60(s,1H),7.04-7.14(m,2H),6.87-6.89(m,1H)6.75(d,J＝7.4Hz,1H),3.22-3.25(m,1H),0.92-0.95(m,2H),0.61-0.63(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z392.06(M+H)&394.04[(M+2)H+]；Rt＝3.06min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物130。产率15％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(d,J＝7.0Hz,1H),8.45-8.51(m,2H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.30Hz,2H),7.63-7.67(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.25(d,J＝8.80Hz,1H),7.02(d,J＝6.60Hz,1H),3.26-3.30(m,1H),2.81(d,J＝4.40Hz,3H),0.73-0.78(m,2H),0.55-0.60(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z447.19(M+H)；Rt＝2.55min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min。HPLC纯度:95.4％,254nm；Rt＝2.60min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquity；UPLC；HSS-T3,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
实施例131：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
采用在酰胺偶联-方法2中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物131-1。粗(灰白色固体)产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。
步骤2
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物131。产率4％(两个步骤)。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(d,J＝6.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(d,J＝7.4Hz,1H),8.55(brs,1H),8.36(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),8.05(brs,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),5.01-5.06(m,1H),4.79(t,J＝6.6Hz,2H),4.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.23-3.29(m,1H),0.88-0.92(m,2H),0.62-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z479.24(M+H)；Rt＝2.22min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝98.9％,214nm；Rt＝1.90min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityHSST3,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
实施例132：N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-三氟甲基吡啶(500mg,2.21mmol)和Cs2CO3(216mg,0.662mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液用氩气脱气约10min。在氩气氛围下加入Pd(OAc)2(29mg,0.129mmol)、BINAP(55mg,0.883mmol)和环丙基胺(0.18mL,2.60mmol)。所得反应混合物于100℃维持4小时。反应混合物用水稀释(1X50mL)，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物采用在石油醚中的15％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物过硅胶柱(100-200筛目)，得到200mg(11％)N-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺132-1，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.66-7.68(m,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(brs,1H),2.55-2.60(m,1H),0.83-0.87(m,2H),0.58-0.65(m,2H)；ESI-LC/MS:m/z203.3(M+H)；Rt＝2.87min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersSymmetryC18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持1min至在4分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3min,流速为1.0mL/min]
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物132-2。粗产物(250mg)未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z425.03(M+H)&427.01[(M+2)+H]；Rt＝3.09min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物132。产率3.7％(两个步骤)。黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6):δ8.80(s,1H),8.74(d,J＝7.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.46-8.48(m,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝8.40Hz,2H),7.80(d,J＝8.40Hz,1H),7.60(d,J＝8.30Hz,2H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),2.81(d,J＝4.40Hz,3H),0.86-0.91(m,2H),0.63-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z480.23(M+H)；Rt＝2.55min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:99.0％,292nm；Rt＝2.61min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityHSST3,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
实施例133：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺93-2(1.0g,2.617mmol)、联硼酸频那醇酯(3.33g,13.110mmol)和KOAc(900mg,9.183mmol)在二噁烷(80.0mL)中的溶液混合物加入密闭试管中，用氩气脱气约30min。加入Pd(PPh3)4(727mg,0.629mmol)，反应混合物于110℃维持48小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。滤液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到1.7g(粗)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺131-1，为棕色半固体。粗产物未经进一步纯化原样用于下一步骤。ESI-LC/MS:m/z430.31(M+H)；Rt＝2.93min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
将N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺133-1(900mg,粗)、N-甲基6-溴烟酰胺(225mg,1.046mmol)和2MK2CO3(4.194mL,4.194mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液用氩气脱气30min，加入反式-PdCl2(PPh3)2(140mg,0.209mmol)，在密闭试管中于90℃搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤经硅藻土床。蒸发合并的滤液，残余物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的5％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到半纯的产物。这种半纯的化合物经制备型-HPLC进一步纯化，得到25mg(1％,两个步骤)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺133，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),8.64-8.75(m,1H),8.58-8.62(m,2H),8.35(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.19(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),3.24-3.29(m,1H),2.83(d,J＝4.4Hz,3H),0.90-0.95(m,2H),0.66-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z438.29(M+H)；Rt＝2.25min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝97.2％,254nm；Rt＝1.94min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例134：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物134。产率24％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(d,J＝7.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.04-8.10(m,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.70(m,4H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),3.29(m,1H),0.78-0.80(m,2H),0.52-0.58(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z422.20(M+H)；Rt＝2.44min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.3％,254nm；Rt＝2.19min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例135：3-(4-氨甲酰基苯基)-N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物135。产率18％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.74(d,J＝7.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J＝10.1Hz,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,2H),7.60-7.70(m,3H),7.41-7.49(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),3.27-3.35(m,1H),0.76-0.80(m,2H),0.55-0.60(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z433.21(M+H)；Rt＝2.62min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.2％,254nm；Rt＝2.55min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min。
实施例136：N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-甲基吡啶(500mg,2.906mmol)、t-BuONa(418mg,4.354mmol)在甲苯(20.0mL)中的溶液混合物在密闭试管中用氩气脱气15min。加入Pd2(dba)3(26mg,0.028mmol)、BINAP(54mg,0.086mmol)和环丙基胺(0.40mL,5.77mmol)。将反应混合物于100℃维持4小时，冷却至室温。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到450mg粗N-环丙基-5-甲基吡啶-2-胺136-1，为浅红色油。该物质未经进一步纯化进行使用。ESI-LC/MS:m/z149.0(M+H)；Rt＝3.44min[AgilentLC,Iontrap检测器；XterraMSC18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物136-2。产率42％(两个步骤)。黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.22-8.26(m,2H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.45(dd,J＝2.2,7.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝1.7,7.4Hz,1H),3.28-3.31(m,1H),2.31(s,3H),0.91-0.96(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z371.1(M+H)&373.08[(M+2)+H]；Rt＝2.55min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物136。产率35％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.49-8.55(m,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.67(dd,J＝2.2,7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),3.18-3.22(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.22(s,3H),0.80-0.84(m,2H),0.64-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z426.28(M+H)；Rt＝1.84min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为80:20H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在3.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:96.2％,230nm；Rt＝2.91min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例137：N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物137。产率31％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):i8.92(d,J＝1.7Hz,1H),8.82(d,J＝6.8Hz,1H)8.72-8.75(m,1H),8.67(s,1H),8.19-8.22(m,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(dd,J＝1.3,5.7Hz,1H),3.37-3.39(m,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),0.75-0.80(m,2H),0.50-0.54(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z437.16(M+H)；Rt＝2.38min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.0％,214nm；Rt＝1.27min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例138：3-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物138。产率7％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.60(d,J＝7.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.10-8.13(m,1H),8.02(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.36-3.38(m,1H),0.89-0.91(m,2H),0.600.62(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z423.1(M+H)；Rt＝2.37min[AgilentLC,Iontrap检测器；AgilentZorbaxRRHTSBC18,1.8μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％FA):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:99.7％,254nm；Rt＝2.09min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例139：3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺133-1(2.0g,粗)、6-溴烟酰胺(400mg,2.00mmol)和2MK2CO3(8.0mL,8.0mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液用氩气脱气30min，加入反式-PdCl2(PPh3)2(280mg,0.40mmol)，在密闭试管中于90℃搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土床。蒸发合并的滤液，残余物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的5％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到半纯的产物。这种半纯的化合物经制备型-HPLC进一步纯化，得到10mg(1.5％,两个步骤)3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺139的制备，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝1.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(d,J＝7.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.36(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),8.23(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.03(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),3.24-3.28(m,1H),0.90-0.95(m,2H),0.66-0.68(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z424.34(M+H)；Rt＝2.02min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝97.8％,254nm；Rt＝2.75min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例140：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基氨磺酰基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺I-69(100mg,0.270mmol)在DME:H2O(3:1)(4mL)、(4-[N-甲基氨磺酰基]苯基)硼酸(87mg,0.405mmol)和NaHCO3(68mg,0.810mmol)中的混合物加入10mL微波瓶中，将混合物用氩气脱气约10min。向该混合物中加入PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(11mg,0.014mmol)，将其密封，于140℃接受微波30min。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，经硅藻土过滤。滤液用水(20mL)、盐水(10mL)萃取，经Na2SO4干燥，在rotavap上浓缩，得到棕色残余物。残余物经柱色谱法(ISCO纯化系统,12g硅胶柱)、采用在环己烷中的95％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度混合物作为洗脱剂纯化，得到14mg(11％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺140，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(dd,J＝0.63,2.26Hz,1H),8.70(dd,J＝0.82,7.22Hz,1H),8.57(s,1H),8.24(dd,J＝2.26,8.53Hz,1H),8.00-8.06(m,1H),7.82-7.88(m,2H),7.76-7.81(m,2H),7.54(dd,J＝0.63,8.53Hz,1H),7.49(br.s.,1H),6.78(dd,J＝1.76,7.15Hz,1H),4.12(q,J＝6.94Hz,2H),2.46(s,3H),1.21(t,J＝7.03Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z461.1(M+H)；Rt＝0.82min[WatersAcquityUPLC联合MSWatersZQ2000；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1x50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2分钟运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝97.6％,254nm；Rt＝1.53min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例141：N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将6-溴-N-甲基烟酰胺(200mg,0.93mmol)、六甲基二锡(0.193mL,0.93mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的搅拌溶液用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(54mg,0.04mmol)。所得反应混合物于80℃维持16小时，使之达到室温，将所得溶液加入3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺118-2(354mg,0.93mmol)和Pd(PPh3)4(54mg,0.04mmol)的混合物中。将所得反应混合物于90℃搅拌16小时。反应物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的1％甲醇的溶剂梯度混合物作为洗脱剂纯化，然后进行制备型-HPLC，得到20mg(5％)N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺141，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(dd,J＝1.7,7.0Hz,1H),3.37-3.40(m,1H),2.96(s,3H),0.89-0.94(m,2H),0.61-0.65(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z437.2(M+H)；Rt＝2.36min[AgilentLC-MSInfinity；WatersAcquityUPLCHSST3,1.8μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵):CH3CN(0.05％HCOOH)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵):CH3CN(0.05％HCOOH)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.2％,254nm；Rt＝3.08min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)在4.0分钟至20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例142：3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将6-溴烟酰胺(200mg,1.00mmol)、六甲基二锡(0.189mL,0.100mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的搅拌溶液用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(54mg,0.04mmol)。所得反应混合物于80℃维持16小时，使之达到室温，加入3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺118-2(380mg,1.00mmol)和Pd(PPh3)4(54mg,0.04mmol)的混合物中。将所得反应混合物于90℃搅拌16小时。反应物质用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的1％甲醇的溶剂梯度混合物为洗脱剂纯化，然后进行制备型-HPLC，得到25mg(6％)3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺142，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.83(s,1H),8.77(d,J＝7.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.23(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.13(dd,J＝1.7,7.4Hz,1H),3.36-3.40(m,1H),0.79-0.83(m,2H),0.50-0.54(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z422.79(M+H)；Rt＝2.13min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.8％,254nm；Rt＝2.93min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例143：N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物143。产率11％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.73-8.78(m,2H),8.64(s,1H),8.09-8.16(m,3H),7.39-7.45(m,4H),7.04(d,J＝6.5Hz,1H),3.31(m,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),0.75-0.80(m,2H),0.52-0.58(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z446.46(M+H)&448.50[(M+2)+H]；Rt＝2.63min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.5％,254nm；Rt＝1.90min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例144：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将3-溴-N-(4-氰基苯基)-N-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺112-2(3.0g,7.57mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(3.99g,15.229mmol)、K2CO3(2.3g,16.66mmol)在二噁烷:水(3:1)(60.0mL)中的溶液混合物用氩气脱气约15min。在氩气氛围下将PdCl2(dppf).CH2Cl2络合物(1.24g,1.518mmol)加入反应混合物中。反应混合物于100℃维持2小时，冷却至室温，经硅藻土过滤。滤液在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的70％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到1.8g(53％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺144，为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.67-8.74(m,2H),8.62(s,1H),8.33(dd,J＝2.4Hz,8.1Hz,1H),8.05-8.14(m,2H),7.84(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝1.5,7.2Hz,1H),4.90-4.95(m,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.19-2.27(m,2H),2.07-2.13(m,2H),1.58-1.69(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z452.39(M+H)；Rt＝2.25min[WatersAcquityUPLC,SQD；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为95:05H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.5分钟和至在1.7分钟50:50H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和至在3.0分钟0:100H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持2.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:98.5％,254nm；Rt＝2.05min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为98:02H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持3.5min,流速为0.3mL/min]。
实施例145：N-(4-氰基苯基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-氟苄腈(2.0g,16.52mmol)、环丁基胺(1.69mL,19.79mmol)和K2CO3(4.56g,33.00mmol)在DMSO(20mL)中的溶液混合物于90℃搅拌16小时。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的5％乙酸乙酯的梯度混合物作为洗脱剂纯化，得到1.5g(53％)4-(环丁基氨基)苄腈145-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝6.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),3.84-3.92(m,1H),2.32-2.34(m,2H),1.71-1.84(m,4H)。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物145-2。产率41％。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(d,J＝6.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝8.4,Hz,2H),7.45-7.55(m,3H),6.81(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),4.86-4.91(m,1H),2.13-2.19(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.50-1.65(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z394.57(M+H)&396.61[(M+2)+H]；Rt＝2.97min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物145。产率13％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.66-8.73(m,2H),8.60(s,1H),8.07-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.11-2.20(m,2H),1.82-1.89(m,2H),1.57-1.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z451.54(M+H)；Rt＝2.53min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:97.5％,233nm；Rt＝1.71min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例146：N-(4-氰基苯基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将4-氟苄腈(3.0g,24.79mmol)、异丙基胺(10mL,122.14mmol)和K2CO3(3.41g,24.72mmol)在DMSO(10mL)中的溶液混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(2x50mL)之间分配。乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到1.2g(30％)4-(异丙基氨基)苄腈146-1，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H),3.56-3.64(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物146-2。产率34％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(s,1H),6.83(dd,J＝1.4,7.1Hz,1H),4.85-4.88(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z383.38(M+H)&385.42[(M+2)+H]；Rt＝2.81min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至10:90H2O(0.025％
步骤3
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物146。产率20％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.66(d,J＝7.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.06-8.13(m,2H),7.91(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝6.2Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z439.59(M+H)；Rt＝2.42min。[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝97.49％,233nm；Rt＝1.53min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为50:50H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.3mL/min]。
实施例147：5-氰基-N-环丙基-N-(3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺
步骤1
将5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶94-2(900mg,4.59mmol)和t-BuONa(661.2mg,6.88mmol)在甲苯(10mL)中的溶液混合物用氩气脱气约10min。在氩气气氛下向该混合物中加入Pd2(dba)3(84mg,0.091mmol)、BINAP(114.2mg,0.102mmol)和环丙基胺(2mL,28.87mmol)。所得反应混合物在微波照射下于90℃维持2小时。反应混合物用水稀释(30mL)，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的25％乙酸乙酯的溶剂梯度纯化，得到500mg(62％)N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺147-1，为棕色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.15-6.18(m,2H),4.28(s,1H),2.44-2.49(m,1H),0.78-0.80(m,2H),0.54-0.58(m,1H)。ESI-LC/MS:m/z173.75(M+H)；Rt＝1.99min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物147-2。产率57％。灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z304.1(M+H)；Rt＝3.04min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersXterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3min,流速为1.0mL/min]。
步骤3
于室温向5-氰基-N-环丙基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺147-2(700mg,2.3mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入NBS(650mg,3.6mmol)，搅拌16小时。将乙酸乙酯(50mL)加入反应混合物中，有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶(100-200筛目)柱色谱法、采用在石油醚中的25％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物纯化，得到500mg(56％)N-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-氰基-N-环丙基吡啶酰胺147-3，为灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z381.65(M+H)&383.69[(M+2)+H]；Rt＝2.57min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤4
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物147。产率9％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(m,3H),7.90-7.95(m,4H),7.63-7.65(m,2H),7.05-7.07(m,1H),3.30(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),0.70-0.74(m,2H),0.55-0.60(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z437.1(M+H)；Rt＝3.90min[AgilentLC,Iontrap检测器；WatersXterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为95:5H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度＝90.1％,226nm；Rt＝7.97min[WatersHPLC,PDA；XtimateC-18,5.0μm,4.6X250mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN至在20.0分钟20:80H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN,流速为1.0mL/min]。
实施例148：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物148。产率12％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.77-8.80(m,2H),8.68(d,J＝7.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(dd,J＝2.7,8.4Hz,1H),8.05-8.13(m,2H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝1.7,7.4Hz,1H),4.90-4.93(m,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z440.52(M+H)；Rt＝2.36min[WatersAcquityUPLC,QuattromicroTQD；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5min至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝2.49min[WatersAcquityUPLC,PDA检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1x100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2分钟,流速为0.3mL/min]。
实施例149：N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2,6-二氯烟腈(1g,5.78mmol)和环丙基胺(1.82mL,26.27mmol)在乙腈(10mL)中的溶液混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的5％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物纯化，得到500mg(45％)2-氯-6-(环丙基氨基)烟腈149-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.68(br.s,1H),2.57-2.58(m,1H),0.84-0.92(m,2H),0.59-0.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z194.0(M+H)&196.0[(M+2)+H]；Rt＝2.69min[AgilentLC-MSInfinity；ZORBAXRRHTSB-C18,1.8μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
将2-氯-6-(环丙基氨基)烟腈(350mg,1.807mmol)和甲醇钠(979mg,18.13mmol)在甲醇(20mL)中的溶液混合物于80℃维持16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，粗浓缩，得到200mg(58％)6-(环丙基氨基)-2-甲氧基烟腈149-2，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(s,1H),7.70(br.s,1H),6.24(br.s,1H),3.88(s,3H),3.31(br.s,1H),0.71-0.76(m,2H),0.46-0.49(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z189.69(M+H)；Rt＝2.66min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
于室温将3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯I-7(500mg,2.074mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入草酰氯(0.5mL,5.82mmol)中，然后加入催化量的二甲基甲酰胺，搅拌30min。在减压下馏出所得挥发物，得到酰氯残余物。将酰氯溶于二氯甲烷(5mL)中，于0℃加入NaH(60％)(829mg,20.708mmol)和6-(环丙基氨基)-2-甲氧基烟腈149-2(395mg,2.087mmol)在THF中的混合物中。将所得反应混合物于室温搅拌30min，用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的30％乙酸乙酯的溶剂梯度混合物纯化，得到300mg(35％)3-溴-N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺149-3，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.24-8.26(m,2H),7.69(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.12-3.18(m,1H),0.94-1.01(m,2H),0.73-0.77(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z412.41(M+H)&414.46[(M+2)+H]；Rt＝2.94min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤4
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物149。产率23％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝7.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.51(m,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),3.59(s,3H),3.16-3.18(m,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),0.95-0.99(m,2H),0.75-0.87(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z467.50(M+H)；Rt＝2.46min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:95.6％,254nm；Rt＝2.63min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为70:30H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例150：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基氨甲酰基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物150。产率63％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83-8.91(m,2H),8.70-8.76(m,2H),8.66(s,1H),8.24(dd,J＝2.26,8.53Hz,1H),8.07-8.17(m,2H),8.01-8.06(m,1H),7.54(dd,J＝1.6,8.53Hz,1H),6.81(dd,J＝1.76,7.15Hz,1H),4.12(q,J＝7.03Hz,2H),2.86(d,J＝4.89Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z425.8(M+H)；Rt＝0.85min[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝1.44min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例151：N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-氟吡啶(5.0g,28.40mmol)、t-BuONa(4.13g,43.02mmol)在甲苯(150mL)中的溶液混合物用氩气脱气15min。加入BINAP(622mg,0.999mmol)、Pd2(dba)3(263mg,0.287mmol)和异丙基胺(3.75mL,45.93mmol)，于90℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的10％乙酸乙酯的梯度混合物作为洗脱剂纯化，得到(3.5g,80％)5-氟-N-异丙基吡啶-2-胺151-1，为红色油。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),6.41-6.44(m,1H),6.27(d,J＝7.5Hz,1H),3.85-3.93(m,1H),1.11(d,J＝7.0Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z155.0(M+H)；Rt＝3.56min[AgilentLC,Iontrap检测器；XterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在5.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持2.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物151-2。产率85％。浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝7.4Hz,1H),8.46(d,J＝3.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.64-7.69(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.26(s,1H),6.71(dd,J＝1.7,7.0Hz,1H),4.81-4.88(m,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z377.1(M+H)&379.1[(M+2)+H]；Rt＝2.85min[AgilentLC-MSInfinity；WatersAcquityUPLCHSST3,1.8μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵):CH3CN(0.05％HCOOH)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵):CH3CN(0.05％HCOOH)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用在Suzuki偶联H中所述的通用方法、采用适当的原料，制得化合物151。产率17％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝6.4Hz,1H),8.54(d,J＝3.2Hz,1H),8.45-8.48(m,1H),8.44(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(td,J＝3.2,8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),6.77(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),4.88-4.92(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z432.40(M+H)；Rt＝2.16min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)维持0.5分钟和至在3.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度:98.8％,254nm；Rt＝1.97min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为98:02H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在2.5分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持3.5min,流速为0.3mL/min]。
实施例152：N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(6.0g,26.55mmol)和异丙基胺(9.08mL,106.18mmol)的溶液在密闭试管中于100℃维持8小时。反应混合物用水稀释(50mL)，用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的20％乙酸乙酯的溶剂梯度纯化，得到5.0g(92％)N-异丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺152-1，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.58(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.02-4.10(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z205.0(M+H)；Rt＝4.57min[AgilentLC,Iontrap检测器；XterraMS-C18,2.5μm,4.6X50mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物152-2。产率56％。灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.13-8.17(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),6.76(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),4.87-4.94(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物152。产率13％。浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.67-8.78(m,3H),8.59(s,1H),8.16(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H4),6.80(dd,J＝1.9,7.3Hz,1H),4.88-4.97(m,1H),2.86(d,J＝4.7Hz,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z483.3(M+H)；Rt＝3.92min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至10:90H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN在4.0分钟和维持6.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度＝98.9％,230nm；Rt＝9.04min[WatersHPLC,PDA；SymmetryShieldRP-18,5.0μm,4.6X250mm柱；梯度为90:10H2O(0.01％TFA):甲醇维持2.0分钟和至在3.0分钟30:70H2O(0.01％TFA):甲醇和至在3.0分钟10:90H2O(0.01％TFA):甲醇和维持10.0min,流速为1.0mL/min]。
实施例153：N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法H中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物153。产率13％。浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.65(d,J＝6.6Hz,1H),8.40-8.55(m,2H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),4.90-5.00(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z482.3(M+H)；Rt＝3.84min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN和维持6.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝8.95min[WatersHPLC,PDA；SymmetryShieldRP-18,5.0μm,4.6X250mm柱；梯度为90:10H2O(0.01％TFA):CH3CN维持2.0分钟和至在4.0分钟10:90H2O(0.01％TFA):CH3CN和维持12.0分钟,流速为1.0mL/min]。
实施例154：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将6-溴-N-甲基吡啶酰胺(200mg,0.930mmol)、六甲基二锡(0.191mL,0.933mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20.0mL)中的搅拌溶液用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(107.8mg,0.094mmol)。所得反应混合物于80℃维持16小时，使之达到室温，加入3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺148-2(357mg,0.929mmol)和Pd(PPh3)4(107.8mg,0.094mmol)的混合物中。反应混合物于90℃搅拌另外18小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水(2X100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的1-2％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，然后进行制备型-TLC，得到45mg(11％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺154，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.66(d,J＝7.4Hz,1H),8.58-8.61(m,1H),8.37(s,1H),8.19-8.17(m,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(dd,J＝2.4Hz,7.4Hz,1H),4.91-4.98(m,1H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z440.3(M+H)；Rt＝3.25min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN和维持6.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:95.5％,292nm；Rt＝4.29min[WatersHPLC,PDA；XBridgeC-18,5.0μm,4.6X150mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在6.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持6.0min,流速为1.0mL/min]。
实施例155：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
将6-溴-N-甲基吡啶酰胺(500mg,2.325mmol)、六甲基二锡(0.483mL,2.331mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(50.0mL)中的搅拌溶液用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入Pd(PPh3)4(270mg,0.236mmol)。所得反应混合物于80℃维持16小时，使之达到室温，加入3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺112-2(922mg,2.328mmol)和Pd(PPh3)4(270mg,0.236mmol)的混合物中。反应混合物于90℃搅拌18小时。反应物质冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在氯仿中的1-2％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂、然后经制备型-TLC纯化，得到60mg(6％)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺155，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.04(d,J＝1.7Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J＝7.3Hz,1H),8.58-8.60(m,1H),8.39(d,J＝1.1Hz,1H),8.29(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),8.18(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.85-5.00(m,1H),2.84(d,J＝4.4Hz,,3H),2.25-2.27(m,2H),2.08-2.15(m,2H),1.63-1.67(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z452.3(M+H)；Rt＝3.32min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:98.2％,254nm；Rt＝1.78min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为80:20H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在3.0分钟20:80H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持3.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例156：N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用在Suzuki方法G中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物156。产率2％。黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝1.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),8.26-8.31(m,2H),8.17(s,1H),8.00(brs,1H),7.85(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.29(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.77(dd,J＝2.0,7.3Hz,1H),5.01-5.07(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-LC/MS:m/z431.3(M-H)；Rt＝3.41min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:94.6％,234nm；Rt＝5.29min[WatersHPLC,PDA；XBridge-C18,5.0μm,4.6X150mm柱；梯度为80:20H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN至在6.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持12.0min,流速为1.0mL/min]。
实施例157：N-乙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物157。产率58％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81-8.88(m,2H),8.70-8.77(m,2H),8.65(s,1H),8.18(dd,J＝2.26,8.66Hz,1H),8.03-8.11(m,2H),7.93-7.98(m,1H),7.56(d,J＝8.53Hz,1H),6.84(dd,J＝1.76,7.28Hz,1H),4.13(q,J＝7.15Hz,2H),2.86(d,J＝4.89Hz,3H),1.22(t,J＝6.96Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z468.7(M+H)；Rt＝0.97min[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝98.7％,254nm；Rt＝1.68min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例158：N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物158。产率53％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝2.13Hz,1H),8.71(d,J＝7.15Hz,1H),8.59(s,1H),8.25(dd,J＝2.26,8.53Hz,1H),8.01(s,2H),7.99(s,1H),7.82(d,J＝8.41Hz,2H),7.55(d,J＝8.53Hz,1H),6.81(dd,J＝1.63,7.28Hz,1H),4.12(q,J＝6.99Hz,2H),3.26(s,3H),1.21(t,J＝7.03Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z445.8(M+H)；Rt＝0.89min[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝98.1％,254nm；Rt＝1.57min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例159：N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
向3-溴-N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺95-2(500mg,1.377mmol)在二噁烷:水(3:1)(10.0mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(723.3mg,2.762mmol)、K2CO3(419mg,3.036mmol)，用氩气脱气约15min。在氩气氛围下加入PdCl2(dppf)CH2Cl2络合物(225.3mg,0.275mmol)。所得反应混合物于80℃维持2小时，冷却至室温，经硅藻土过滤。滤液在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的60-70％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到300mg(52％)N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺159，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.67-8.74(m,2H),8.62(s,1H),8.46(d,J＝3.0Hz,1H),8.09(s,2H),7.87(s,1H),7.73(td,J＝3.3,8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),6.77(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z417.3(M-H)；Rt＝3.23min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟20:80H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度:98.1％,254nm；Rt＝1.92min[WatersAcquityUPLC,PDA；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)至在4.0分钟10:90H2O(0.025％TFA):CH3CN(0.025％TFA)和维持2.0min,流速为0.3mL/min]。
实施例160：N-环丁基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(10.0g,44.24mmol)、K2CO3(8.3g,60.05mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入环丁基胺(4.51mL,52.82mmol)，在密闭试管中于100℃维持16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的20％乙酸乙酯的溶剂梯度纯化，得到8.0g(84％)N-环丁基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺160-1，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(s,1H),7.55-7.63(m,2H),6.50(d,J＝11.6Hz,1H),4.30-4.33(m,1H),2.23-2.31(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.64-1.72(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z217.06(M+H)；Rt＝2.85min[WatersAcquityUPLC,SQD；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为98:02H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.8分钟和至在2.0分钟45:55H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持1.0min和至在0.5分钟0:100H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持1.5min,流速为0.4mL/min]。
步骤2
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物160-2。产率69％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92-8.87(m,1H),8.63(dd,J＝13.08,16.92Hz,1H),8.24(dd,J＝2.36,8.46Hz,1H),7.61(d,J＝8.34Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),6.78(dd,J＝1.77,7.23Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),2.28-2.19(m,2H),2.09(pd,J＝2.59,9.80Hz,2H),1.74-1.55(m,2H)。
步骤3
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物160。产率72％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.66(d,J＝6.99Hz,1H),8.46(s,2H),8.27(d,J＝9.21Hz,1H),7.93(d,J＝7.58Hz,2H),7.71-7.62(m,2H),7.50(d,J＝7.61Hz,2H),6.83(d,J＝7.16Hz,1H),5.04-4.91(m,1H),2.83(s,3H),2.24(d,J＝7.62Hz,2H),2.16-2.03(m,3H),1.75-1.56(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z494(M+H)；Rt＝1.01min[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝99.7％,254nm；Rt＝1.74min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例161：NN-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物161。产率42％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94-8.92(m,1H),8.81(dd,J＝0.86,2.31Hz,1H),8.76-8.69(m,2H),8.62(s,1H),8.27(dd,J＝2.52,8.52Hz,1H),8.11(dd,J＝0.85,8.18Hz,1H),8.02(dd,J＝2.25,8.17Hz,1H),7.77(dd,J＝0.97,1.87Hz,1H),7.64(d,J＝8.39Hz,1H),6.86(dd,J＝1.81,7.25Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),2.87(d,J＝4.85Hz,3H),2.29-2.18(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.75-1.56(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z494.6(M+H)；Rt＝1.01min[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝1.78min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例162：N-(5-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
步骤1
向2,6-二氯烟腈(500mg,2.89mmol)在乙腈的溶液中，向20mL微波小瓶中加入乙胺在THF中的2M溶液(3.61mL,7.23mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。将溶剂真空蒸发。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在环己烷中的50％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到371mg(71％)黄色固体。通过2DNOESY证实了预期异构体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝8.64Hz,1H),6.27(d,J＝8.63Hz,1H),5.14(s,1H),3.37(p,J＝6.86Hz,2H),1.26(t,J＝7.23Hz,3H)。
步骤2
在微波小瓶中将叔丁醇钾(458mg,4.08mmol)加入2-(苄基氧基)乙醇(0.726mL,5.10mmol)在15.0mL二噁烷中的溶液中，于室温搅拌15min。随后，将2-氯-6-(乙基氨基)烟腈(370.7mg,2.041mmol)在15.0mL二噁烷中的溶液加入反应混合物中，将其于80℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。有机层用水(50mL)、1M盐酸(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、饱和NaCl(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在环己烷中的50％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到228mg(75％)2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-6-(乙基氨基)烟腈162-2。ESI-LC/MS:m/z299.7[(M+2)+H]；Rt＝1.13min。[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
步骤3
采用在酰胺偶联-方法1中所述的通用方法，采用适当的原料，制得化合物162-3。产率18％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(d,J＝7.23Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J＝8.08Hz,2H),7.34(d,J＝4.49Hz,4H),6.62-6.56(m,2H),4.56(s,2H),4.35(t,J＝11.35,12.39Hz,2H),4.12(q,J＝7.05Hz,2H),3.71(t,J＝10.27,12.81Hz,2H),1.28(t,J＝7.06Hz,3H)。
步骤4
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物162-4。产率55％。黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝7.39Hz,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝8.24Hz,2H),7.70(d,J＝8.09Hz,1H),7.46(d,J＝8.24Hz,2H),7.33(d,J＝4.34Hz,4H),7.28(d,J＝3.78Hz,3H),6.70(dd,J＝1.65,7.30Hz,1H),6.57(d,J＝8.06Hz,1H),6.24(d,J＝4.78Hz,1H),4.58(s,2H),4.39(t,J＝5.44,8.70Hz,2H),4.12(q,J＝7.04Hz,2H),3.74(dt,J＝4.71,9.43Hz,2H),3.01(d,J＝4.79Hz,3H),1.28(t,J＝7.05Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z575(M+H)；Rt＝1.08min。[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
步骤5
在8ml小瓶中将N-(6-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺162-4(95mg,0.165mmol)和披钯碳(1.759mg,0.017mmol)加入乙醇中。在恒定搅拌下将氢气通入反应混合物16小时。反应混合物经硅藻土床过滤，将滤液蒸发，得到黄色残余物，残余物经自动-制备型纯化(溶剂系统:35-95％CAN,8mins,LOWpHSUNFIRE)。将级分浓缩，冷冻干燥，得到9.6mg(12％)N-(5-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺162，为荧光黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝7.18Hz,1H),8.52(s,1H),8.47(d,J＝4.57Hz,1H),8.16(d,J＝8.17Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝8.36Hz,2H),7.65(d,J＝8.35Hz,2H),7.05(d,J＝8.18Hz,1H),6.78(dd,J＝1.70,7.22Hz,1H),4.86(t,J＝5.35Hz,1H),4.15(t,J＝9.98,11.12Hz,2H),4.08(q,J＝6.82Hz,2H),3.53(q,J＝5.18Hz,2H),2.82(d,J＝4.48Hz,3H),1.23(t,J＝6.99Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z485.8(M+H)；Rt＝0.81min。[AgilentUHPLC1290联合API3200；AcquityUPLCBEHC18柱,1.7μm,2.1X50mm；梯度为98:2H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。HPLC纯度＝98％,254nm；Rt＝1.44min[WatersAcquityUPLC,装配有AcquityUPLCHSST3柱,1.8μm,2.1X50mm；梯度为95:5H2O(0.1％HCOOH):CH3CN至2:98H2O(0.1％HCOOH):CH3CN达2min运行时间,1.0mL/min流速]。
实施例163:4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1
在密闭试管中，于室温将吡啶-4-基氨甲酸叔丁基酯的溶液混合物(23.0g,118.55mmol)用O-(均三甲苯磺酰基)羟基胺(25.49g,118.55mmol)在乙腈(180mL)中处理过夜，然后在减压下蒸发溶剂。所得粗化合物溶于DMF(250mL)中，加入K2CO3(40.9g,296.37mmol)和丙炔酸乙基酯(11.99mL,118.55mmol)的混合物中。将所得反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用冰冷的水淬灭，过滤收集沉淀的固体，干燥。粗化合物经硅胶柱色谱法(100-200筛目)、采用在石油醚中的20-30％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂纯化，得到10.5g(29％)5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯163-1，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),8.70(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(d,J＝2.1,1H),8.29(s,1H),7.12(dd,J＝2.4,7.5Hz,2H),4.26(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(s,9H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2
将5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯163-1(10.0g,32.751mmol)用40％H2SO4(80mL)于回流温度处理4小时。将反应混合物加入水(100mL)中，用20％NaOH水溶液调节pH至8.0。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的萃取物用盐水(2X50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到2.5g(57％)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺162-2，为浅棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),6.40(d,J＝1.8Hz,1H),6.31(dd,J＝1.8,5.4Hz,1H),5.98(d,J＝1.2Hz,1H),5.56(s,2H)。ESI-LC/MS:m/z133.9(M+H)；Rt＝1.53min。[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为80:20H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN至在4.0分钟10:90H2O(0.01M碳酸氢铵):CH3CN和维持3.0min,流速为1.0mL/min]。
步骤3
于-10℃将溶于水(0.3mL)中的NaNO2(114mg,1.652mmol)的溶液滴加至吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺163-2(200mg,1.503mmol)在浓HCl:CH3COOH(3:1)(1.0mL)中的混悬液中，将反应混合物在-15℃至-5℃之间维持45min。将CuCl(37mg,0.373mmol)加入SO2气体在乙酸(1.0mL)(通过将SO2气体通入乙酸20分钟制得)中的溶液中，充入SO2气体另外10分钟。于0℃向该所得溶液中滴加上述制备的溶液(163-2的重氮盐)，将所得反应混合物搅拌5min。反应混合物倾在冰冷的水(25mL)中，将产物萃取入乙酸乙酯(2X20mL)中，有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到130mg(粗)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰基氯163-3，为棕色胶状物质。ESI-LC/MS:m/z217.02(M+H)&218.97[(M+2)+H]；Rt＝1.88min[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.6分钟和至在2.0分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤4
于0℃向NaH(60％)(16.5mg,0.413mmol)在THF(2.0mL)中的混悬液中加入6-(甲基氨基)烟腈(50mg,0.375mmol)，搅拌5min，然后加入吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰基氯163-3(97mg,0.447mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。所得反应混合物于室温搅拌2小时。通过加入盐水溶液(10mL)淬灭反应混合物，将产物萃取入乙酸乙酯(2X25mL)中。合并的萃取物用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。该粗化合物经制备型-TLC纯化，得到15mg(13％,两个步骤)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰胺164-4，为灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z314.06(M+H)；Rt＝1.85min。[WatersHPLC,SQD；WatersX-BridgeBEHC18,2.5μm,3.0X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA)维持0.6分钟和至在2.0分钟10:90H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA)和维持3.0min,流速为0.7mL/min]。
步骤5
于室温将NBS(28.4mg,0.159mmol)加入吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰基氯163-4(50mg,0.159mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，搅拌30min。反应混合物用水稀释，将产物萃取入乙酸乙酯(2x20mL)中。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物经制备型-TLC纯化，得到45mg(72％)3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰胺163-5，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.04-8.07(m,2H),7.95(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),3.45(s,3H)。ESI-LC/MS:m/z392(M+H)&394[(M+2)+H]；Rt＝2.59min。[AgilentRRLC；WatersAcquityCSHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为98:02H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.5分钟和至在1.2分钟55:45H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和至在2.5分钟25:75H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和至在3.2分钟0:100H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持1.8min,流速为0.4mL/min]。
步骤6
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物163。产率49％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.32-8.36(m,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),3.45(s,3H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H)。ESI-LC/MS:m/z447.18(M+H)；Rt＝1.81min。[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.6分钟和至在2.0分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为0.4mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝3.83min[WatersHPLC,PDA；XBridgeC-18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为90:10H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN至在4.0分钟05:95H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN和维持8.0min,流速为1.0mL/min]。
实施例164：4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1
于0℃向NaH(60％)(384mg,9.615mmol)在THF(5.0mL)中的混悬液中加入6-(环丙基氨基)烟腈(913mg,5.73mmol)的溶液，搅拌10min。向该反应混合物中加入吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰基氯163-3(630mg,2.86mmol)在THF(20.0mL)中的溶液，将所得反应混合物于室温搅拌2小时。通过加入盐水溶液(25mL)使反应混合物淬灭，将产物萃取入乙酸乙酯(2X25mL)中。合并的萃取物用2NHCl(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下馏出溶剂。粗化合物采用在石油醚中的30％乙酸乙酯的溶剂梯度溶液作为洗脱剂过硅胶柱(100-200筛目)，获得200mg(粗)N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰胺164-1，为棕色胶状固体。粗产物未经进一步纯化原样用于步骤。
步骤2
于室温将NBS(105mg,0.589mmol)加入N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰胺164-1(200mg,0.589mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中，搅拌30min。反应混合物用水稀释，将产物萃取入乙酸乙酯(50mL)中。有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到300mg(17％三个步骤)3-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-磺酰胺164-2，为灰白色固体。ESI-LC/MS:m/z418.09(M+H)&420.09[(M+2)+H]；Rt＝2.14min。[WatersAcquityUPLC,Quattro-micro检测器；WatersAcquityBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为90:10H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)维持0.6分钟和至在2.0分钟10:90H2O(0.1％HCOOH):CH3CN(0.1％HCOOH)和维持3.0min,流速为0.4mL/min]。
步骤3
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物164。产率21％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.67(s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.40(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.0,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),3.00-3.06(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),0.935-0.949(m,2H),0.68-0.699(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z473.0(M+H)；Rt＝6.10min[AgilentLC,Iontrap检测器；XBridge-C18,3.5μm,4.6X75mm柱；梯度为95:05H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN维持1.0分钟和至在2.0分钟85:15H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN和至45:55H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN在4.5分钟和至0:100H2O(0.005M碳酸氢铵):CH3CN在6.0min维持3.0min,流速为1.0mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝4.30min[WatersHPLC,PDA；XBridgeC-18,3.5μm,4.6X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN至在4.0分钟05:95H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN和维持11.0min,流速为1.0mL/min]。
实施例165：4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺
采用Suzuki操作I中所述的通用操作，采用适当的原料，制得化合物165。产率46％。黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.40(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.98-8.06(m,3H),7.74(d,J＝8.4,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(brs,1H),7.13(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),3.00-3.08(m,1H),0.92-0.98(m,2H),0.65-0.72(m,2H)。ESI-LC/MS:m/z459.21(M+H)；Rt＝1.54min[WatersAcquityUPLC联合SQD；WatersAcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1X50mm柱；梯度为97:03H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA)维持0.2分钟和至在1.0分钟65:35H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA)和至在2.0分钟02:98H2O(0.05％TFA):CH3CN(0.05％TFA)和维持1.85min,流速为0.6mL/min]。HPLC纯度＝>99％,254nm；Rt＝4.14min[WatersHPLC,PDA；XBridgeC-18,3.5μm,4.6X100mm柱；梯度为90:10H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN至在4.0分钟05:95H2O(0.01M乙酸铵):CH3CN和维持11.0min,流速为1.0mL/min]。
可以理解，本文所述的实施例和实施方案仅是为了解释说明的目的，据此作出的各种变通或修改将提示给本领域技术人员并且将包括在本发明和所附权利要求书的宗旨和范围内。本文引用的所有公开物、专利和专利申请均引入本文用于所有目的。

Claims (17)

1.式I化合物，
或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
L选自*-(CHR3)1-3-、*-CHR3N(R2)-、*-CHR3O-、*-CHR3S-、*-CHR3S(O)-、*-CHR3N(R2)CHR3-、*-C(O)-、*-C(O)N(R2)-、*-C(O)N(R2)CHR3-、*-N(R2)-、*-N(R2)CHR3-、*-N(R2)C(O)-、*-N(R2)C(O)N(R2)-、*-N(R2)S(O)2-，其中
*代表L与式I中所绘的吡唑并[1,5-a]吡啶稠合环的连接点；
R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基的取代基取代；且
R3各自独立地选自氢和C1-4烷基；
环A选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；
环C选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C5-7环烷基、C5-7杂环烷基和包含与苯基稠合的C5-6杂环烷基的稠合双环；
R1各自独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素-C1-4烷基、-C(O)NR7R8、-NHC(O)R11、苯基和C5-6杂芳基；其中
R1的苯基和C5-6杂芳基各自是未取代的或者被1-2个独立地选自C1-4烷基、氨基、卤素和C1-4烷基氨基的取代基取代；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素C1-4烷基；
R11是C1-6烷基，未取代或者被1-2个独立地选自氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基的取代基取代；
R17选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、氧代基、C3-6环烷基和-SO2-C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中L选自*-C(O)N(R2)-和*-N(R2)C(O)-，其中R2各自独立地选自氢、C1-4烷基和R-C0-4亚烷基，其中R选自C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，它们各自是未取代的或者被1-2个独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代基和C5-6杂芳基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中L选自*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-和*-N(CH3)C(O)-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯并吡啶基和吲唑基，它们各自是未取代的或被(R1)n取代。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中环C选自 它们各自是未取代的或被(R17)p取代。
6.根据权利要求1-7和9-14任一项的化合物，其中环C选自苯基和吡啶基，它们各自是未取代的或被(R17)p取代。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R1各自独立地选自三氟甲基、氰基、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2和-NHC(O)CH(NH2)(CH3)。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R17各自独立地选自氰基、卤素、C1-4烷基、卤素C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和C3-6环烷基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是1或2；
n是1或2；
环A是苯基、吡啶基或嘧啶基；
环C是苯基或吡啶基；
L是*-C(O)NR2-或*-NR2C(O)-，其中R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基氨基-(C0-4)亚烷基、C3-6环烷基-(C0-4)亚烷基、C4-6杂环烷基-(C0-4)亚烷基，其中C4-6杂环烷基选自哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基和氧杂环丁烷基，和其中C3-6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R1各自独立地是*-C(O)NR7R8或-NH2-，其中R7和R8各自独立地氢或C1-4烷基；且
R17选自氰基、卤素、-NH2-、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)和-C(O)N(CH3)2。
10.权利要求9任一项的化合物，其中L选自*-C(O)N(CH3)-、*-C(O)N(CH2CH3)-、*-C(O)N(CH(CH3)2)-、*-C(O)N(NH(CH3))-和*-N(CH3)C(O)-。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物，或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，选自
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；
N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；
5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
5-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；
4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；
N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；
N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
4-氰基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(4-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；
6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；
6-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；
4-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-氨甲酰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
3-(4-乙酰氨基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基环己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和
N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物，或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，选自：
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(R)-3-(4-(2-氨基丙酰氨基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和
3-(6-氨基-5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物，或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，选自：
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-((2-氨基乙基)氨甲酰基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氯-5-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(叔丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(异丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环戊基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(乙基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)烟酸；
N-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨甲酰基苯基)-N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基氨磺酰基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-氰基-N-环丙基-N-(3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基氨甲酰基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-异丙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(5-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丁基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
NN-环丁基-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；和
4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
14.药用组合物，包含至少一种权利要求1-13任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
15.用于治疗、预防、抑制、改善或根除由疟原虫寄生虫引起的疾病的病状和/或症候的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物或权利要求14的组合物，其中所述施用可以与第二种药物组合。
16.根据权利要求15的方法，其中所述疾病为疟疾。
17.根据权利要求15-16的方法，其中所述疟原虫寄生虫处于血液期或肝脏期。
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