JP2010533173A - ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、及び癌治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
ピラゾロ[1,5−a]ピリジンが記載され、その製造方法、並びに単独にて又は放射線及び/若しくは他の抗癌薬と組み合わせての両方における、癌治療のための薬剤又は薬物としてのその使用が含まれる。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、その製造、単独にて又は放射線及び/若しくは他の抗癌薬と組み合わせての両方における、癌治療のための薬剤又は薬物としてのその使用、に関する。
ホスホイノシチド−3−キナーゼ(PI3K)は、ホスホイノシチドの3−ヒドロキシルをリン酸化する脂質キナーゼ群である。これらは3つのクラス(クラスI、II及びIII)に分けられ、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たしている[Stephensら,Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357]。クラスI酵素は、活性化機構に基づいてさらにクラスIa及びIbに分けられ;クラスIaのPI3Kは、p85調節サブユニットと複合体を形成した触媒サブユニット(p110α、p110β又はp110δ)からなるヘテロ二量体構造であり、一方で、クラスIBのPI3K(p110γ)は、構造的には類似しているが、調節サブユニットの連結を欠いており、その代わりにヘテロ三量体Gタンパク質のβγサブユニットによって活性化される[Walkerら,.Mol.Cell.,2000,6,909]。
PI3Kは、正常組織の生理学において様々な役割を果たしており[Foukas&Shepherd,Biochem.Soc.Trans.,2004,32,330;Shepherd,Acta Physiol.Scand,.2005,183,3]、p110αは、癌の増殖において特定の役割を有しており、p110βは、インテグリンαIIβ3によって媒介される血栓形成において特定の役割を有しており[Jacksonら,Nat.Med.,2005,11,507]、並びにp110γは、炎症、関節リウマチ[Campsら,Nat.Med.,2005,11,936]及び他の慢性的な炎症状態[Barberら,Nat.Med.,2005,11,933]において特定の役割を有している。PI3K酵素は、対応する二リン酸(PIP2)から、ホスホイノシチド3,4,5−三リン酸(PIP3)を生成し、それによってPHドメインを介してAKT(プロテインキナーゼB)を細胞膜にリクルートしている。一度結合すると、AKTは、他の膜結合型キナーゼによってリン酸化されて活性化され、アポトーシスの阻害を導く事象のカスケードの中心となる[Berrie,Exp.Opin.Invest.Drugs,2001,10,1085]。
p110αアイソフォームは、多くの癌型において選択的に増幅及び活性化されており[Stephensら,Curr.Opin.Pharmacol.,2005,5,357;Staufferら,Curr.Med Chem−Anti−Cancer Agents,2005,5,449]、その上、いくつかのヒト癌細胞株(結腸、脳、乳及び胃を含む)においては、キナーゼの特定の部位(主に、C2ドメイン及び又は活性化ループ)においてランダムではない変異が高頻度に起きている。これによって構成的に活性な酵素が生じ[Ikenoueら,Cancer Res.,2005,65,4562;Kangら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2005,102,802]、p110αは、ヒト腫瘍において見出される最も高度に変異導入された癌遺伝子のひとつになっている。
PI3Kアイソザイムは、多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしているが、ヒト腫瘍の異種移植片を有するマウスについての公表された実験研究は、汎用PI3K阻害剤LY294002が、耐容性良好であって、PI3K経路を介するシグナルを減少させ、腫瘍体積を減少させ、親のコントロール細胞に比べて、変異体型p110αを過剰発現している細胞株においてより活性であることを、示している[Sembaら,Clin.Cancer Res.,2002,8,1957;Huら,Cancer Res.,2002,62,1087]。
従って、PI3K、特にp110αアイソザイムは、薬物療法のための興味深い標的であり、いくつかのクラスの化合物が阻害剤として同定されている(LY240002(非選択的)[Walkerら,.Mol.Cell.,2000,6,909]、PI103(わずかにα選択的)[Knightら,Cell,2006,125,733]、ZSTK474(非選択的)[Yaguchiら,J.Natl.Cancer Inst.,2006,98,545]、TGX221(β選択的)[Jacksonら,Nat.Med.,2005,11,507]、オキサジン(γ選択的)[Lanniら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,756]、IC87144(δ選択的)[Sadhuら,PCT国際出願WO0181346,2001年11月]、AS605240(γ選択的)[Campsら,Nat.Med.,2005,11,936]及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン(α選択的)[Hayakawaら,米国特許第6403588号,2002年]によって例示される)。後者の化学種のアナログの体系的な研究は、二環部分について構造−活性の緊密な関係を示しており、イミダゾ[1,2−a]ピリジンに勝る化合物はないことを示している[Kendallら,Bioorg.Med.Chem.,2007,15,7677]。
抗癌薬としてのピラゾロ[1,5−a]ピリジンのクラスを提供すること、又は少なくとも有用な代替物を公に提供することを、本発明の目的とする。
発明の概要
第1の態様において、式(I)の化合物、或いは、それらの生理的に許容可能な塩又はリン酸塩プロドラッグ若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグが提供され、
第1の態様において、式(I)の化合物、或いは、それらの生理的に許容可能な塩又はリン酸塩プロドラッグ若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグが提供され、
式中、
Xは、利用可能な4位、5位、6位、7位のいずれかに位置する、R、F、Cl、Br、I、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリールのうち2つまでを表してもよく;
Rは、ハロゲン、OH、OR1、NHR1、NR1 2で置換されていてもよいH又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはRがNR2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R1は、H、飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはR1がNR1 2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R2は、H又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキルであり;
Yは、H又はCH3であってよく;
Aは、
Xは、利用可能な4位、5位、6位、7位のいずれかに位置する、R、F、Cl、Br、I、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリールのうち2つまでを表してもよく;
Rは、ハロゲン、OH、OR1、NHR1、NR1 2で置換されていてもよいH又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはRがNR2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R1は、H、飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはR1がNR1 2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R2は、H又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキルであり;
Yは、H又はCH3であってよく;
Aは、
(式中、
は、式Iのピラゾール環の3位に結合しており、
はZに結合している)、又は環中に原子S、O又はNのうち3つまでを含み、上に定義したようなRで置換されていてもよい、任意の5員の複素(heterocylic)環を表す。
ZはSOx(式中、x=0〜2)、CH2又はCOを表し;
Wは存在しないか、又は(CH2)y(式中、y=1、2又は3)であり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は5若しくは6員の複素環若しくはベンゾ複素環であり、該複素環は、原子S、O又はNのうち2つまでを含み、任意の利用可能な位置にてT(Tは、F、Cl、Br、I、R、OR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NHR、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR(式中、Rは上に定義したとおりである)のうち2つまでである)にて置換されていてもよい。
ZはSOx(式中、x=0〜2)、CH2又はCOを表し;
Wは存在しないか、又は(CH2)y(式中、y=1、2又は3)であり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は5若しくは6員の複素環若しくはベンゾ複素環であり、該複素環は、原子S、O又はNのうち2つまでを含み、任意の利用可能な位置にてT(Tは、F、Cl、Br、I、R、OR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NHR、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR(式中、Rは上に定義したとおりである)のうち2つまでである)にて置換されていてもよい。
1つの実施形態において、Xは、R、ハロゲン、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリールで5位で置換されている(式中、Rは上に定義したとおりである)。
別の実施形態において、ZはSO2であり、Wは存在しない。
さらなる実施形態において、Bは、任意の位置にてTで置換されていてもよいフェニルである。
さらなる実施形態において、Aは、式IIa〜IIeから選択され、式中、
は、式(I)のピラゾール環の3位に結合しており、
はZに結合している(式中、Rは上に定義したとおりである):
1つの実施形態において、上に定義した式Iの化合物は、以下から選択される:
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール
式Iの化合物は、異なる鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在してもよく、これら別個の異性体の純粋な形態及び混合物の両方が含まれ、並びにそれらの任意の生理的に許容可能な塩又はリン酸塩プロドラッグ若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグが含まれることが理解される。
第2の態様において、上に定義した式Iの化合物を投与する工程を含む、癌の予防方法又は癌処置のための治療方法が提供される。
1つの実施形態において、この方法は、1以上の化学療法剤及び/又は治療の投与をさらに含む。1つの実施形態において、この薬剤及び/又は治療は、以下から選択される:
アルキル化剤(例 シスプラチン、カルボプラチン)
代謝拮抗剤(例 メトトレキセート、5−FU)
抗腫瘍性抗生物質(例 アドリアマイシン(adriamymycin)、ブレオマイシン)
抗腫瘍性植物アルカロイド(例 タキソール、エトポシド)
抗腫瘍性ホルモン(例 デキサメタゾン、タモキシフェン)
抗腫瘍性免疫剤(例 インターフェロンα、β、γ)
放射線治療
手術。
アルキル化剤(例 シスプラチン、カルボプラチン)
代謝拮抗剤(例 メトトレキセート、5−FU)
抗腫瘍性抗生物質(例 アドリアマイシン(adriamymycin)、ブレオマイシン)
抗腫瘍性植物アルカロイド(例 タキソール、エトポシド)
抗腫瘍性ホルモン(例 デキサメタゾン、タモキシフェン)
抗腫瘍性免疫剤(例 インターフェロンα、β、γ)
放射線治療
手術。
1つの実施形態において、この方法は、被験体に対して、本発明の第2の態様において上に定義した式Iの化合物の投与の前に、投与の間に、又は投与の後に、1以上の化学療法剤を被験体に投与する工程をさらに含む。
これらの式Iの化合物は、典型的に、ヒト被験体の癌予防又は癌治療において使用されるであろうが、一方で、他の温血動物被験体(他の霊長類、ウシなどの家畜、並びにウマ、イヌ及びネコなどのスポーツ動物及びペットなど)における癌細胞を標的化するために使用できる。癌予防又は癌治療への言及は、癌の治癒又は完全な予防への言及を意図しないことが理解されるであろう。この言及は、癌の縮小若しくは発達の緩和の可能性又は類似の結果における単純化(reduction)への言及を含む意図である。
第3の態様において、第1の態様において上に定義した式Iの化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤又は安定剤を含む医薬組成物が提供される。
薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤又は安定剤は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害すべきではない。担体又は他の物質の正確な性質は、投与経路(経口、又は皮膚(cutaneous)注射、皮下注射若しくは静脈注射などの注射であってよい)に依存するであろう。それゆえ、組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態であってよい。1つの実施形態において、組成物は、経口又は非経口投与に適切であろう。
1つの実施形態において、医薬組成物は、第2の態様において定義した1以上の化学療法剤をさらに含む。
第4の態様において、癌治療のための医薬の製造における、式Iの化合物の使用が提供される。1つの実施形態において、医薬は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態である。1つの実施形態において、組成物は、経口又は非経口投与に適切である。
第5の態様において、上に定義した式Iの化合物の製造方法が提供され、該方法は、式IIIのピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル化合物を修飾する工程を含み、
式中、変量X及びYは、式Iについて上に定義したとおりであり、Vは、H、CH3又はアルコキシである。
1つの実施形態において、Vがアルコキシである場合には、これはエトキシ(OEt)である。
1つの実施形態において、式Iにしたがう化合物は、本明細書中のスキーム1(A、R、T、X、Y、Zは、式Iについて定義したとおりである)にて後ほど説明するように、経路(I)から(IX)のうちいずれか1つにしたがって製造できる。
1つの実施形態において、X及びYが式Iについて上に定義したとおりであって、VがCH3である場合、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、以下のうち1つを含む:
(i)以下のスキーム27に例示するような、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化;又は
(ii)以下のスキーム28及び29に例示するような、臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化。
(i)以下のスキーム27に例示するような、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化;又は
(ii)以下のスキーム28及び29に例示するような、臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化。
1つの実施形態において、X及びYが式Iについて上に定義したとおりであって、VがOEtである場合、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、以下のうち1つを含む:
(i)以下のスキーム30に例示するような、ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化;又は
(ii)以下のスキーム3及び31に例示するような、塩基性加水分解、次いでチオセミカルバジドとの反応、H2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換。
(i)以下のスキーム30に例示するような、ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化;又は
(ii)以下のスキーム3及び31に例示するような、塩基性加水分解、次いでチオセミカルバジドとの反応、H2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換。
1つの実施形態において、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化を含み、式IVの中間体を介して進行し、
式中、変量X及びYは、式Iについて上に定義したとおりである。
あるいは、X及びYが式Iについて上に定義したとおりであって、VがHである場合、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、以下のうち1つを含む:
(i)以下のスキーム15及び21に例示するような、ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化;
(ii)以下のスキーム16及び22に例示するような、スルホノヒドラジドとの縮合、次にアルキル化;
(iii)以下のスキーム24に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化;
(iv)以下のスキーム25に例示するような、ヒドラジンとの縮合;又は、
(v)以下のスキーム23に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との縮合、次にスルホニル化、次いで求核置換反応。
(i)以下のスキーム15及び21に例示するような、ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化;
(ii)以下のスキーム16及び22に例示するような、スルホノヒドラジドとの縮合、次にアルキル化;
(iii)以下のスキーム24に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化;
(iv)以下のスキーム25に例示するような、ヒドラジンとの縮合;又は、
(v)以下のスキーム23に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との縮合、次にスルホニル化、次いで求核置換反応。
1つの実施形態において、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、以下を介する経路を含む:
(a)実質的にスキーム28(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式V及びVIの化合物の製造;又は
(b)実質的にスキーム30(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式VII及びVIIIの化合物の製造;又は
(c)実質的にスキーム31(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式IX及びXの化合物の製造;ここで、
式VからX(式中、X及びYは、式Iにて定義したとおりである)は、以下である:
(a)実質的にスキーム28(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式V及びVIの化合物の製造;又は
(b)実質的にスキーム30(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式VII及びVIIIの化合物の製造;又は
(c)実質的にスキーム31(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式IX及びXの化合物の製造;ここで、
式VからX(式中、X及びYは、式Iにて定義したとおりである)は、以下である:
第6の態様において、第5の態様の方法によって得られる式Iの化合物が提供される。
1つの実施形態において、第5の態様の方法によって得られる式Iの化合物は、以下の1以上から選択される:
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−(5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−(5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール
第7の態様において、式IIIの化合物が提供され、
式中、V、X及びYは本発明の第5の態様において定義したとおりであるが、5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、5−ヒドロキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、1−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、1−(6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、1−(4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン及び1−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエタノンは除外される。
1つの実施形態には式IIIの化合物があり、
式中、X及びYは、第5の態様において定義したとおりであり、VはH又はCH3である。
1つの実施形態において、式IIIの化合物は以下から選択される:
5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチル アセテート
5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート
1−(5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン
1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン。
5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチル アセテート
5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート
1−(5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン
1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン。
さらなる態様において、式IVの化合物が提供され、
式中、X及びYは、本発明の第1の態様において定義したとおりである。
1つの実施形態において、式IVの化合物は、3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、5−ブロモ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンから選択される。
さらなる態様において、式Vの化合物が提供され、
式中、X及びYは本発明の第1の態様において定義したとおりであるが、2−ブロモ−1−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエタノン、2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、2−ブロモ−1−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノンは除外される。
1つの実施形態において、式Vの化合物は、2−ブロモ−1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノンである。
さらなる態様において、式VIの化合物が提供され、
式中、X及びYは、第1の態様において定義したとおりである。
1つの実施形態において、式VIの化合物は、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)チアゾール−2(3H)−チオンである。
さらなる態様において、式VIIの化合物が提供され、
式中、X及びYは本発明の第1の態様において定義したとおりであるが、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボヒドラジドは除外される。
1つの実施形態において、式VIIの化合物は、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボヒドラジドである。
さらなる態様において、式VIIIの化合物が提供され、
式中、X及びYは、第1の態様において定義したとおりである。
1つの実施形態において、式VIIIの化合物は、5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオンである。
さらなる態様において、式IXの化合物が提供され、
式中、X及びYは、本発明の第1の態様において定義したとおりである。
1つの実施形態において、式IXの化合物は、5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンである。
さらなる態様において、式Xの化合物が提供され、
式中、X及びYは、本発明の第1の態様において定義したとおりである。
1つの実施形態において、式Xの化合物は、2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−クロロ−1,3,4−チアジアゾールである。
特定の化合物が、1以上の異なる鏡像異性体形態又はジアステレオマー形態にて存在してもよいことが、理解されるべきである。鏡像異性体形態又はジアステレオマー(diasteriomeric)形態は、上記の態様に含まれることが、理解されるべきである。
本発明のさらなる態様は、例示のみの目的で与えられた以下の説明、及び付随している合成スキームを参照して、明らかであろう。
詳細な説明
本発明は、癌治療及び関連する方法のための薬剤又は薬物として使用するための、新規の化合物クラスに広く関する。特に本発明は、PI3K阻害剤として使用され得る化合物クラスに関する。PI3K阻害剤は、細胞増殖障害の治療のために、特に抗腫瘍剤として、価値があると考えられる。
本発明は、癌治療及び関連する方法のための薬剤又は薬物として使用するための、新規の化合物クラスに広く関する。特に本発明は、PI3K阻害剤として使用され得る化合物クラスに関する。PI3K阻害剤は、細胞増殖障害の治療のために、特に抗腫瘍剤として、価値があると考えられる。
1つの実施形態において、この化合物は、式(I)、或いは、それらの生理的に許容可能な塩又はリン酸塩プロドラッグ若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグによって広く定義され、
式中、
Xは、利用可能な4位、5位、6位、7位のいずれかに位置する、R、F、Cl、Br、I、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリールのうち2つまでを表してもよく;
Rは、ハロゲン、OH、OR1、NHR1、NR1 2で置換されていてもよいH又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはRがNR2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R1は、H、飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはR1がNR1 2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R2は、H又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキルであり;
Yは、H又はCH3であってよく;
Aは、
Xは、利用可能な4位、5位、6位、7位のいずれかに位置する、R、F、Cl、Br、I、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリールのうち2つまでを表してもよく;
Rは、ハロゲン、OH、OR1、NHR1、NR1 2で置換されていてもよいH又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはRがNR2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R1は、H、飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはR1がNR1 2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R2は、H又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキルであり;
Yは、H又はCH3であってよく;
Aは、
(式中、
は、式Iのピラゾール環の3位に結合しており、
はZに結合している)、又は環中に原子S、O又はNのうち3つまでを含み、上に定義したようなRで置換されていてもよい、任意の5員の複素(heterocylic)環を表す。
ZはSOx(式中、x=0〜2)、CH2又はCOを表し;
Wは存在しないか、又は(CH2)y(式中、y=1、2又は3)であり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は5若しくは6員の複素環若しくはベンゾ複素環であり、該複素環は、原子S、O又はNのうち2つまでを含み、任意の利用可能な位置にてT(Tは、F、Cl、Br、I、R、OR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NHR、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR(式中、Rは上に定義したとおりである)のうち2つまでである)にて置換されていてもよい。
ZはSOx(式中、x=0〜2)、CH2又はCOを表し;
Wは存在しないか、又は(CH2)y(式中、y=1、2又は3)であり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は5若しくは6員の複素環若しくはベンゾ複素環であり、該複素環は、原子S、O又はNのうち2つまでを含み、任意の利用可能な位置にてT(Tは、F、Cl、Br、I、R、OR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NHR、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR(式中、Rは上に定義したとおりである)のうち2つまでである)にて置換されていてもよい。
1つの実施形態において、Xは、R、ハロゲン、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリール(式中、Rは上に定義したとおりである)で5位で置換されている。
1つの実施形態において、ZはSO2であり、Wは存在しない。
1つの実施形態において、Bは、任意の位置にてTで置換されていてもよいフェニルである。
さらなる実施形態において、Aは、式IIa〜IIeから選択され、式中、
は、式(I)のピラゾール環の3位に結合しており、
はZに結合している(式中、Rは上に定義したとおりである)。
特に、上に定義した式Iの化合物は、以下から選択され得る:
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール。
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール。
式Iの化合物は、異なる鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在していてもよく、これら別個の異性体の純粋な形態及び混合物の両方が含まれ、並びにそれらの任意の生理的に許容可能な塩又はリン酸塩プロドラッグ若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグが含まれることが理解される。
別の実施形態において、上に定義した式Iの化合物を、癌の予防又は治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、癌の予防方法又は癌処置のための治療方法が提供される。さらに、癌治療のための医薬の製造における、式1の化合物の使用が提供される。
1つの実施形態において、この方法は、1以上の適切な化学療法剤及び/又は治療の投与と共に式Iの化合物を投与することを含む。これらの薬剤及び治療は、当業者には周知であろう任意の適切な型であり得るが、非限定的なリストとして、以下から選択される薬剤及び治療が挙げられるであろう:
アルキル化剤(例 シスプラチン、カルボプラチン)
代謝拮抗剤(例 メトトレキセート、5−FU)
抗腫瘍性抗生物質(例 アドリアマイシン(adriamymycin)、ブレオマイシン)
抗腫瘍性植物アルカロイド(例、タキソール、エトポシド)
抗腫瘍性ホルモン(例 デキサメタゾン、タモキシフェン)
抗腫瘍性免疫剤(例 インターフェロンα、β、γ)
放射線治療
手術。
アルキル化剤(例 シスプラチン、カルボプラチン)
代謝拮抗剤(例 メトトレキセート、5−FU)
抗腫瘍性抗生物質(例 アドリアマイシン(adriamymycin)、ブレオマイシン)
抗腫瘍性植物アルカロイド(例、タキソール、エトポシド)
抗腫瘍性ホルモン(例 デキサメタゾン、タモキシフェン)
抗腫瘍性免疫剤(例 インターフェロンα、β、γ)
放射線治療
手術。
1つの実施形態において、治療方法は、定義した式Iの化合物の投与の前に、投与の間に、又は投与の後に、1以上の化学療法剤及び/又は治療を被験体に投与する工程をさらに含む。
これらの化合物は、典型的に、ヒト被験体の癌予防又は癌治療において使用されるであろうが、一方で、他の温血動物被験体(他の霊長類、ウシなどの家畜、並びにウマ、イヌ及びネコなどのスポーツ動物及びペットなど)における癌細胞を標的化するために使用さできる。
他の実施形態において、上に定義した式Iの化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤又は安定剤を含む医薬組成物が提供される。1つの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態をとるであろう。1つの実施形態において、組成物は、経口又は非経口投与に適切であろう。
薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤又は安定剤は、任意の公知の型であり得、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害すべきではない。担体又は他の物質の正確な性質は、投与経路(経口、又は皮膚注射、皮下注射若しくは静脈注射などの注射であってよい)に依存するであろう。
経口投与のために製剤化される本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態であってよい。錠剤は固体担体又はアジュバントを含んでもよい。液剤医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油若しくは植物油、鉱油又は合成油などの、液体担体を含む。生理食塩水溶液、ブドウ糖若しくは他の糖溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてもよい。カプセル剤は、ゼラチンなどの固体担体を含んでよい。このような製剤化についての問題は、製剤業の当業者には周知であろう。
医薬組成物が、静脈注射、皮膚注射又は皮下注射のために製剤化されうる場合に、活性成分は、発熱物質を含まず、かつ適切なpH、等張性及び安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態であろう。関連する当業者は、例えば、等張ビヒクル(塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など)を使用して、適切な溶液を十分に製造できる。このような使用に適切であることが公知の、保存剤、安定剤、緩衝剤 抗酸化剤及び/又は他の添加剤が、必要に応じて含まれてもよい。
さらなる実施形態において、医薬組成物は、上に定義した1以上の化学療法剤もまた含む。
別の実施形態において、癌治療のための医薬の製造における、式Iの化合物の使用が提供される。
1つの実施形態において、医薬は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態である。特定の実施形態において、医薬は、経口又は非経口投与に適切であろう。典型的には、医薬は上に記載したように製剤化されるであろう。
別の実施形態において、上に定義した式Iの化合物の製造方法が提供され、該方法は、式IIIのピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル化合物を修飾する工程を含み、
式中、変量X及びYは、式Iについて上に定義したとおりであり、Vは、H、CH3又はアルコキシである。
1つの実施形態において、Vがアルコキシである場合には、これはエトキシ(OEt)である。
式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法の1つの実施形態において、X及びYが式Iについて上に定義したとおりであって、VがCH3である場合、該方法は、以下のうち1つを含む:
(i)以下のスキーム27に例示するような、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化;又は
(ii)以下のスキーム28及び29に例示するような、臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化。
(i)以下のスキーム27に例示するような、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化;又は
(ii)以下のスキーム28及び29に例示するような、臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化。
式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法のさらなる実施形態において、X及びYが式Iについて上に定義したとおりであって、VがOEtである場合、該方法は、以下のうち1つを含む:
(i)以下のスキーム30に例示するような、ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化;又は
(ii)以下のスキーム3及び31に例示するような、塩基性加水分解、次いでチオセミカルバジドとの反応、H2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換。
(i)以下のスキーム30に例示するような、ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化;又は
(ii)以下のスキーム3及び31に例示するような、塩基性加水分解、次いでチオセミカルバジドとの反応、H2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換。
さらなる実施形態において、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化を含み、式IVの中間体を介して進行し、
式中、変量X及びYは、式Iについて上に定義したとおりである。
1つの実施形態において、X及びYが式Iについて上に定義したとおりであって、VがHである場合、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、以下のうち1つを含む:
(i)以下のスキーム15及び21に例示するような、ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化;
(ii)以下のスキーム16及び22に例示するような、スルホノヒドラジドとの縮合、次にアルキル化;
(iii)以下のスキーム24に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化;
(iv)以下のスキーム25に例示するような、ヒドラジンとの縮合;又は
(v)以下のスキーム23に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との縮合、次にスルホニル化、次いで求核置換反応。
(i)以下のスキーム15及び21に例示するような、ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化;
(ii)以下のスキーム16及び22に例示するような、スルホノヒドラジドとの縮合、次にアルキル化;
(iii)以下のスキーム24に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化;
(iv)以下のスキーム25に例示するような、ヒドラジンとの縮合;又は
(v)以下のスキーム23に例示するような、メチルヒドラジン硫酸塩との縮合、次にスルホニル化、次いで求核置換反応。
1つの実施形態において、式IIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法は、以下を介する経路を含む:
(a)実質的にスキーム28(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式V及びVIの化合物の製造;又は
(b)実質的にスキーム30(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式VII及びVIIIの化合物の製造;又は
(c)実質的にスキーム31(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式IX及びXの化合物の製造;ここで、
式VからX(式中、変量X及びYは、式Iにて定義したとおりである)は、以下である:
(a)実質的にスキーム28(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式V及びVIの化合物の製造;又は
(b)実質的にスキーム30(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式VII及びVIIIの化合物の製造;又は
(c)実質的にスキーム31(本明細書中の後ほどに定義している)にしたがう、式IX及びXの化合物の製造;ここで、
式VからX(式中、変量X及びYは、式Iにて定義したとおりである)は、以下である:
別の実施形態において、本明細書中に記載した本発明にしたがう方法によって得られる式Iの化合物が提供される。1つの特定の実施形態において、このような方法によって得られる式Iの化合物は、以下の1以上から選択される:
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール。
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール。
別の実施形態は、式IIIの化合物を提供し、
式中、V、X及びYは、本明細書中の前のほうにて定義したとおりであるが、5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、5−ヒドロキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、1−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、1−(6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、1−(4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン及び1−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエタノンは除外される。
1つの実施形態において、式IIIにおいて、X及びYは、式Iについて定義したとおりであり、VはH又はCH3である。
1つの実施形態において、式IIIの化合物は以下から選択される:
5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチル アセテート
5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート
1−(5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン
1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン。
5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチル アセテート
5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート
1−(5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン
1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン。
別の実施形態は、式IVの化合物を提供し、
式中、X及びYは、式1について上に定義したとおりである。
1つの実施形態において、式IVの化合物は、3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、5−ブロモ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンから選択される。
別の実施形態は、式Vの化合物を提供し、
式中、X及びYは式1について上に定義したとおりであるが、2−ブロモ−1−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエタノン、2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、2−ブロモ−1−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノンは除外される。
1つの実施形態において、式Vの化合物は、2−ブロモ−1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノンである。
別の実施形態は、式VIの化合物を提供し、
式中、X及びYは、式Iについて上に定義したとおりである。
1つの実施形態において、式VIの化合物は、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)チアゾール−2(3H)−チオンである。
さらなる実施形態は、式VIIの化合物を提供し、
式中、X及びYは式Iについて上に定義したとおりであるが、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボヒドラジドは除外される。
本発明の1つの実施形態において、式VIIの化合物は、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボヒドラジドである。
さらなる実施形態は、式VIIIの化合物を提供し、
式中、X及びYは、式Iについて上に定義したとおりである。
1つの実施形態において、式VIIIの化合物は、5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオンである。
またさらなる実施形態は、式IXの化合物を提供し、
式中、X及びYは、式Iについて上に定義したとおりである。
1つの実施形態において、式IXの化合物は、5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンである。
さらなる実施形態は、式Xの化合物を提供し、
式中、X及びYは、式Iについて上に定義したとおりである。
1つの実施形態において、式Xの化合物は、2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−クロロ−1,3,4−チアジアゾールである。
特定の化合物が、1以上の異なる鏡像異性体形態又はジアステレオマー形態にて存在してもよいことが、理解されるべきである。鏡像異性体形態又はジアステレオマー(diasteriomeric)形態は、本発明の上記の態様に含まれることが、理解されるべきである。
本明細書を通して使用されている、用語ハロ又はハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味するとして理解されるべきである。
本明細書を通して使用されている、用語生理的に許容可能な塩は、任意の適切な酸又は塩基由来の塩(特に塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イソエトニック(isoethonic)酸など及び炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどから形成される塩)を意味するとして理解されるべきである。
本明細書中で使用されている、用語プロドラッグは、このようなプロドラッグが被験体に投与される場合に、式(I)にしたがう活性な親薬物をインビボにて放出する任意の化合物を意味する。式(I)の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出し得るような方法にて、式(I)の化合物に存在する官能基を修飾することによって製造される。本発明の特定の実施形態において、プロドラッグは、フェノール若しくはアルコールのリン酸塩プロドラッグ、又はカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、当該分野で認識されているいくつもの標準的な方法によって製造してもよい。しかし、例としては、リン酸塩プロドラッグは、G.S.Gillら,Org.Prep.Proc.Int.2006,38(6),604に記載される方法と類似の方法によって製造してもよく、アミノ酸エステルプロドラッグは、L.Ribeiroら,Arch.Pharm.2007,340,32に記載される方法と類似の方法によって製造してもよい。
式Iの化合物の製造方法
本発明の置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物は、式IIIのピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル化合物から、スキーム1に示すように、置換基及び/又は官能基に依存していくつかの異なる経路によって、簡便に合成され得る:
本発明の置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物は、式IIIのピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル化合物から、スキーム1に示すように、置換基及び/又は官能基に依存していくつかの異なる経路によって、簡便に合成され得る:
9つの適切な経路は、以下のようである:
(i)ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化(式Ia及びIbの化合物について、スキーム15及び21を参照);
(ii)スルホノヒドラジドとの縮合、次にアルキル化(式Iaの化合物についての代替法、スキーム16及び22を参照);
(iii)メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化(Z=COである式Icの化合物について、スキーム24を参照);
(iv)アルキルヒドラジンとの反応(Z=CH2である式Icの化合物について、スキーム25を参照);
(v)メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にスルホニル化、次いで求核置換反応(式Ia及びIbの化合物について、スキーム23を参照);
(vi)DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化(Aがピラゾール環である式Idの化合物について、スキーム27を参照);
(vii)臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化(Aがチアゾール環である式Idの化合物について、スキーム28及び29を参照);
(viii)ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化(Aが1,3,4−オキサジアゾール環である式Idの化合物について、スキーム30を参照);又は
(ix)チオセミカルバジドとの反応、次いでH2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換(Aが1,3,4−チアジアゾール環である式Idの化合物について、スキーム31を参照)。
(i)ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化(式Ia及びIbの化合物について、スキーム15及び21を参照);
(ii)スルホノヒドラジドとの縮合、次にアルキル化(式Iaの化合物についての代替法、スキーム16及び22を参照);
(iii)メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化(Z=COである式Icの化合物について、スキーム24を参照);
(iv)アルキルヒドラジンとの反応(Z=CH2である式Icの化合物について、スキーム25を参照);
(v)メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にスルホニル化、次いで求核置換反応(式Ia及びIbの化合物について、スキーム23を参照);
(vi)DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化(Aがピラゾール環である式Idの化合物について、スキーム27を参照);
(vii)臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化(Aがチアゾール環である式Idの化合物について、スキーム28及び29を参照);
(viii)ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化(Aが1,3,4−オキサジアゾール環である式Idの化合物について、スキーム30を参照);又は
(ix)チオセミカルバジドとの反応、次いでH2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換(Aが1,3,4−チアジアゾール環である式Idの化合物について、スキーム31を参照)。
式Ia及びIbの化合物の製造方法
スキーム2において、中間体型3は、N−アミノピリジニウム2を形成するのに適切なO置換されたヒドロキシルアミン(O−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン又はO−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンなど)を使用した、ピリジン1のNアミノ化によって製造できる。塩基性条件下における適切なアルキンでの環化により、置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジン3が形成される。
スキーム2において、中間体型3は、N−アミノピリジニウム2を形成するのに適切なO置換されたヒドロキシルアミン(O−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン又はO−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンなど)を使用した、ピリジン1のNアミノ化によって製造できる。塩基性条件下における適切なアルキンでの環化により、置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジン3が形成される。
スキーム3において、塩基性条件下におけるエステル4の加水分解によりカルボン酸5を形成することによって、エステル4をアルデヒド7に変換できる。アルコール6への還元は、中間体イミダゾリドのNaBH4還元によって達成することができ、次いでMnO2にてアルデヒドに再酸化してアルデヒド7が得られる。
スキーム4において、エステル8をLiAlH4還元することによってアルコール9(これはMnO2にてアルデヒド10まで再酸化できる)を得て、アルデヒド10を製造できる。
スキーム5において、40%H2SO4中での還流によるエステル11の脱カルボキシル化により中間体12が形成され、次いでこれがビルスマイヤー反応にてアルデヒド13に変換される。
スキーム6は、アルデヒド17の合成を示す。アルデヒド17は、ジエステル14の脱カルボキシル化によってカルボン酸15を生成して製造できる。カルボキサミド16への変換は、カルボン酸のCDI活性化と、次なるNH3水溶液との反応によって達成する。次いで、ビルスマイヤー条件をアルデヒドに導入して、カルボキサミドを脱水して、ニトリル17を形成する。
スキーム7において、触媒量のHClを含むメタノール中で還流することによって、カルボン酸15をエステル化でき、次いでビルスマイヤー反応によってアルデヒド19を形成する。このエステルの塩基性加水分解によりカルボン酸20を得て、これを次いで、SOCl2による活性化、次にNH3との反応によってカルボキサミド21に変換できる。
スキーム8は、アルデヒド26の合成を示す。40%H2SO4中での還流によってエステル22を脱カルボキシル化して、23を得る。Ac2Oによる第1級アルコールの保護と次なるビルスマイヤー反応とによってアルデヒド25を得て、これをNaOHで脱保護して26を得ることができる。
スキーム9は、アルデヒド29の合成を示す。40%H2SO4中での還流によって、エステル27を脱カルボン酸化及び脱メチル化する。ヨードメタン及びK2CO3を使用するフェノール28のメチル化により、メチルエーテル29を得る。
スキーム10において、フェノール28がビルスマイヤー反応を受けて30が形成される。次いで、Ac2Oによるアセチル化により31を得る。
スキーム11において、Boc保護されたアミン32のTFA脱保護と、次なる40%H2SO4中での還流による脱カルボキシル化とによってアミン34を得ることによって、アルデヒド37を製造する。トリフルオロアセトアミドとしての保護を、TFAAで達成し、次いでアミン基の脱保護と同時に、ビルスマイヤー反応をアルデヒド基に導入する(36)。TFAAを再び使用して、トリフルオロアセトアミド37を形成した。
X=Cl、Br、Iの場合のエステル型38は、スキーム12にしたがって製造できる。アミン33のジアゾ化及び銅塩との反応により、ハロゲン化複素環38を得る。
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン39への代替的手順を、スキーム13に図示する。アミン34のジアゾ化及び銅塩との反応により、ハロゲン化複素環39を得る。
スキーム14において、アルデヒド41及び42の合成を図示する。臭化物40とトリブチルすず試薬とのスティルカップリングで41を得るか、又はエチニル−トリメチルシランとの園頭カップリングでアルデヒド42を得るかのいずれかである。
スキーム15において、メタノールなどの溶媒中で、NaHCO3又は2,6−ルチジンなどの塩基を用いて、メチルヒドラジン硫酸塩と最初に縮合させ、次に中間体43を単離しないままにスルホニル化することによって44を形成して、アルデヒド13から式Iaの化合物を製造し得る。
あるいはスキーム16において、アルデヒド13の最初の縮合は、メタノール中でスルホノヒドラジド45を使用して実施でき、次いでCH2N2のエーテル溶液を使用する46のメチル化によって47が得られる。
スキーム17は、メタノール水溶液中においてNaHCO3を用いた、フェノールエステル48のアセテート切断による、フェノール49の形成を示す。
Na2CO3によるトリフルオロアセトアミド50からアミン51への脱保護を、スキーム18に示す。
スキーム19は、中間体ジアゾニウムの、SO2及びCuCl2との反応を介する、アニリン52からのスルホニルクロリド53の合成を示す。
パラ置換ベンゼン54のClSO3Hとの反応による、スルホニルクロリド53の代替的な合成を、スキーム20に示す。さらに、Y=CO2Hの場合、SOCl2との、及び次のMeOHとの反応により、メチルエステル55が得られる。
2−ヒドロキシエチルヒドラジンとの最初の反応と、次なる塩基性条件下におけるスルホニルクロリドでのスルホニル化とによって、アルデヒド13をスルホノヒドラジド56に変換し得る(スキーム21)。
スキーム22において、スルホノヒドラジド46を、NaHで最初に脱保護して、次に適切な求電子剤でアルキル化することによってアルキル化して57を得るか、又はCs2CO3存在下でアミン含有求電子剤でアルキル化することによって58を得ることができる。
スキーム23において、フルオロベンゼン59を、THF中で第1級アミン又は第2級アミンによって置換してアミン60を形成できるか、又はTHF中のNaHと共にアルコールによって置換してエーテル61を形成できる。
式Icの化合物の製造方法
スキーム24において、メチルヒドラジン硫酸塩と反応させ、次に中間体43を単離しないままにアシル化することによってアミド62を形成して、アルデヒド13から式Icの化合物を製造し得る。
スキーム24において、メチルヒドラジン硫酸塩と反応させ、次に中間体43を単離しないままにアシル化することによってアミド62を形成して、アルデヒド13から式Icの化合物を製造し得る。
スキーム25において、クロリド63をメチルヒドラジンで置換してヒドラジン64を形成した。アルデヒド13との縮合により、ヒドラゾン65を得た。
式Idの化合物の製造方法
スキーム26において、TFAでのtert−ブチルカルバメート66の脱保護によってアミン67を形成して、ブロモ化合物68を製造できる。続いて、臭化銅塩を使用するザンドマイヤー反応により、臭化物68の形成を導く。
スキーム26において、TFAでのtert−ブチルカルバメート66の脱保護によってアミン67を形成して、ブロモ化合物68を製造できる。続いて、臭化銅塩を使用するザンドマイヤー反応により、臭化物68の形成を導く。
スキーム27において、ケトン69とN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールとの反応と、次なるヒドラジンでの環化とによって、ピラゾール70を形成することによって、式Iaの化合物を製造できる。71を形成するスルホニル化は、塩基としてNEt3を使用して、ある範囲のアリールスルホニルクロリドを用いて実施できる。
スキーム28において、メチルケトン69をAcOH中でBr2と反応させて、ブロモケトン72を得る。アンモニウムジチオカルバメートでの環化により、チオン73を得て、銅が触媒するボロン酸とのカップリングにより、置換されたチアゾール74が得られる。
スキーム29において、硫化物74を、MeOH水溶液中にてオキソンを用いてスルホキシド75に酸化するか、又は、CH2Cl2中にてMMPPを用いてスルホン76に酸化する。
スキーム30において、中間体アシルヒドラジド77のCS2との反応、次なる酸性環化により、エステル38をチオン78に変換した。銅が触媒するボロン酸とのカップリングにより硫化物79を得て、次ぐ酸化によってスルホキシド80を得た。
スキーム31において、中間体酸塩化物のチオセミカルバジドとの反応、次なる酸性環化により、カルボン酸5をチアジアゾール81に変換する。次いで、ジアゾ化によってクロリド置換基を導入して、次いでスルフィネート塩で置換してスルホン83を得る。
本発明は、以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、これら実施例に制限されると見なされるべきではない。
表1は、本発明の代表的な化合物であって、スキーム2〜21に概説する方法によって製造可能な化合物の例を与える。
表1の脚注
a全ての化合物を、1H NMR及びLCMS(APCI+)によって解析し、C、H、Nについて十分な燃焼解析を行った。
a全ての化合物を、1H NMR及びLCMS(APCI+)によって解析し、C、H、Nについて十分な燃焼解析を行った。
以下の実施例は、本発明の代表的なものであり、中間体化合物の製造を含む、本発明の化合物を製造するための詳細な方法を提供する。これらの実施例において、元素解析については、ニュージーランドのダニーデンにある、オタゴ大学の微量化学分析研究室(Microchemical Laboratory,University of Otago)にて行った。融点は、Electrothermal 2300 Melting Point Apparatusで決定した。1H NMRスペクトルは、CDCl3中で測定する場合にはMe4Siを参照として、d6−DMSO中で測定する場合には残留DMSOを参照として、400MHzにて、Bruker Avance−400スペクトロメーターによって得た。マススペクトルは、Thermo Finnigan MSQシングル4重極型マススペクトロメーターにて決定した。特に記述しない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(200〜320メッシュ、APS Finechem Ltd.)上で行った。
実施例1:N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E1)
メチルヒドラジン硫酸塩(51mg、0.35mmol)及びNaHCO3(124mg、1.48mmol)を、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Y=H)(43mg、0.29mmol)[K.Tanjiら,Heterocycles 1993,35(2),915]のMeOH(5mL)中溶液に添加した。1時間後、2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(104mg、0.44mmol)を添加して、反応混合物をさらに30分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2及び水中に取った。層分離して、水相をCH2Cl2で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1から1:1にて溶出)により、N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E1)を黄色固形物(63mg、57%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.01(d,J2.4Hz,1H),8.46(d,J7.0Hz,1H),8.28(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J8.9Hz,1H),7.48(d,J8.4Hz,1H),7.28(m,1H),6.90(td,J7.0,1.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(APCI+)374(MH+,100%).C16H15N5O4Sの計算値:C,51.47;H,4.05;N,18.76.実測値C,51.72;H,4.13;N,18.98.
メチルヒドラジン硫酸塩(51mg、0.35mmol)及びNaHCO3(124mg、1.48mmol)を、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Y=H)(43mg、0.29mmol)[K.Tanjiら,Heterocycles 1993,35(2),915]のMeOH(5mL)中溶液に添加した。1時間後、2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(104mg、0.44mmol)を添加して、反応混合物をさらに30分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2及び水中に取った。層分離して、水相をCH2Cl2で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1から1:1にて溶出)により、N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E1)を黄色固形物(63mg、57%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.01(d,J2.4Hz,1H),8.46(d,J7.0Hz,1H),8.28(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J8.9Hz,1H),7.48(d,J8.4Hz,1H),7.28(m,1H),6.90(td,J7.0,1.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(APCI+)374(MH+,100%).C16H15N5O4Sの計算値:C,51.47;H,4.05;N,18.76.実測値C,51.72;H,4.13;N,18.98.
実施例2:N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E2)
工程2.1:新鮮なO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンのCH2Cl2溶液(6.0mL、0.44mol/L、2.6mmol)[T.Eichenbergerら,Helv.Chim.Acta 1986,69(6),1521]を、CH2Cl2(10mL)中の4−メチルピリジン(1:X=Me)(248mg、2.66mmol)に0℃にて添加した。2時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を乾燥DMF(8mL)中に取り、次いでプロピオール酸エチル(0.25mL、2.5mmol)及びK2CO3(450mg、3.26mmol)を添加し、懸濁物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 97:3から95:5から9:1にて溶出)により、エチル 5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(4:X=Me)を薄茶色固形物(175mg、53%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.39(d,J7.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),6.76(dd,J7.1,1.9Hz,1H),4.38(q,J7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)205(MH+,100%).
工程2.1:新鮮なO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミンのCH2Cl2溶液(6.0mL、0.44mol/L、2.6mmol)[T.Eichenbergerら,Helv.Chim.Acta 1986,69(6),1521]を、CH2Cl2(10mL)中の4−メチルピリジン(1:X=Me)(248mg、2.66mmol)に0℃にて添加した。2時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を乾燥DMF(8mL)中に取り、次いでプロピオール酸エチル(0.25mL、2.5mmol)及びK2CO3(450mg、3.26mmol)を添加し、懸濁物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 97:3から95:5から9:1にて溶出)により、エチル 5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(4:X=Me)を薄茶色固形物(175mg、53%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.39(d,J7.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),6.76(dd,J7.1,1.9Hz,1H),4.38(q,J7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)205(MH+,100%).
工程2.2:4(X=Me)(173mg、0.85mmol)の1M NaOH(2.5mL)及びEtOH(5mL)中の溶液を、室温で48時間攪拌し、次いで3時間還流した。EtOHを真空中で除去し、次いで、水性残渣を1M HClにてpH1まで酸化した。沈澱した固形物をろ取し、水で洗浄して乾燥して、5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(5:X=Me)を白色固形物(136mg、91%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)12.3(br s,1H),8.70(d,J7.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),6.96(dd,J7.0,1.7Hz,1H),2.44(s,3H).
工程2.3:1,1’−カルボニルジイミダゾール(185mg、1.14mmol)を、5(X=Me)(134mg、0.76mmol)の乾燥THF(10mL)中懸濁物にN2雰囲気下にて添加した。18時間攪拌した後、得られた溶液をNaBH4(144mg、3.8mmol)のH2O(10mL)中溶液に滴下して、30分間攪拌した。次いで、1M HClを添加することによって反応をクエンチさせ、さらに30分間攪拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1から1:1からEtOAcにて溶出)により、(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メタノール(6:X=Me)を無色油状物(18mg、15%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.33(d,J7.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.38(s,1H),6.60(dd,J7.1,1.8Hz,1H),4.83(d,J5.4Hz,2H),2.36(s,3H),1.41(t,J5.4Hz,1H).LCMS(APCI+)163(MH+,100%).
工程2.4:6(X=Me)(18mg、0.11mmol)及びMnO2(97mg、1.1mmol)のCH2Cl2(2mL)中懸濁物を室温にて4日間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄し、ろ液から溶媒を真空中で除去して、5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(7:X=Me)を白色固形物(14mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.00(s,1H),8.44(d,J7.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),6.89(dd,J7.0,1.7Hz,1H),2.50(s,3H).LCMS(APCI+)161(MH+,100%).
工程2.5:実施例1の条件を使用した7(X=Me)(14mg、0.09mmol)の反応によって、N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E2)を黄色固形物(14mg、41%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.00(d,J2.4Hz,1H),8.34(d,J7.1Hz,1H),8.30(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.99(s,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J8.4Hz,1H),6.72(dd,J7.1,1.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.76(s,3H),2.38(s,3H).LCMS(APCI+)388(MH+,100%).C17H17N5O4S.0.1EtOAcの計算値:C,52.75;H,4.53;N,17.67.実測値C,52.66;H,4.48;N,17.49.
実施例3:N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E3)
工程3.1:工程2.1の条件を使用した4−(トリフルオロメチル)ピリジン(1:X=CF3)(441mg、3.00mmol)の反応により、エチル 5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(8)をオフホワイト色固形物(276mg、36%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.62(d,J7.3Hz,1H),8.47−8.50(m,2H),7.11(dd,J7.3,2.0Hz,1H),4.42(q,J7.1Hz,2H),1.43(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)259(MH+,100%).
工程3.1:工程2.1の条件を使用した4−(トリフルオロメチル)ピリジン(1:X=CF3)(441mg、3.00mmol)の反応により、エチル 5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(8)をオフホワイト色固形物(276mg、36%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.62(d,J7.3Hz,1H),8.47−8.50(m,2H),7.11(dd,J7.3,2.0Hz,1H),4.42(q,J7.1Hz,2H),1.43(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)259(MH+,100%).
工程3.2:LiAlH4(4.3mL、THF中1.0mol/L、4.3mmol)を、8(276mg、1.07mmol)の乾燥THF(10mL)中溶液に、0℃にてN2雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。水を滴下して添加して反応をクエンチさせ、次いでセライトプラグを通してろ過して、CH2Cl2で洗浄した。ろ液から真空中で溶媒を除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1から1:1にて溶出)により、(5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メタノール(9)を白色固形物(28mg、12%)をして得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.54(d,J7.3Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J1.9Hz,1H),6.94(dd,J7.3,1.9Hz,1H),4.93(d,J4.2Hz,2H),3.48(br s,1H).LCMS(APCI+)217(MH+,100%).
工程3.3:工程2.4の条件を使用した9(28mg、0.13mmol)の反応により、5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(10)を、オフホワイト色固形物(25mg、89%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.12(s,1H),8.69(d,J7.2Hz,1H),8.63(m,1H),8.50(s,1H),7.24(dd,J7.2,2.0Hz,1H).LCMS(APCI+)215(MH+,100%).
工程3.4:実施例1の条件を使用した10(25mg、0.12mmol)の反応により、N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E3)を、黄色固形物(45mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.92(d,J2.4Hz,1H),8.55(d,J7.3Hz,1H),8.32(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(m,1H),7.94(s,1H),7.50(d,J8.4Hz,1H),7.03(dd,J7.3,2.0Hz,1H),3.45(s,3H),2.76(s,3H).LCMS(APCI+)442(MH+,100%).C17H14F3N5O4S.0.1ヘキサンの計算値:C,46.98;H,3.45;N,15.56.実測値C,46.99;H,3.35;N,15.84.
実施例4:N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E4)
工程4.1:工程6.1の条件を使用した4−メチルピリジン(1:X=Me)(250mg、2.68mmol)及び2−ブチン酸エチル(0.63mL、5.4mmol)の反応によって、エチル 2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(11:X=Y=Me)を、淡黄色固形物(250mg、43%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.27(d,J7.0Hz,1H),7.86(s,1H),6.69(dd,J7.0,1.9Hz,1H),4.38(q,J7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.42(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)219(MH+,100%).
工程4.1:工程6.1の条件を使用した4−メチルピリジン(1:X=Me)(250mg、2.68mmol)及び2−ブチン酸エチル(0.63mL、5.4mmol)の反応によって、エチル 2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(11:X=Y=Me)を、淡黄色固形物(250mg、43%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.27(d,J7.0Hz,1H),7.86(s,1H),6.69(dd,J7.0,1.9Hz,1H),4.38(q,J7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.42(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)219(MH+,100%).
工程4.2:11(X=Y=Me)(60mg、0.28mmol)の40%H2SO4水溶液(3mL)中溶液を、3時間還流した。次いで、この溶液を氷で冷却して、6M NaOHでpH7まで中和し、次いでCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(12:X=Y=Me)を、淡黄色油状物(32mg、80%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.22(d,J7.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.46(dd,J7.1,1.8Hz,1H),6.13(s,1H),2.45(s,3H),2.33(s,3H).LCMS(APCI+)147(MH+,100%).
工程4.3:12(X=Y=Me)(78mg、0.53mmol)の乾燥DMF(2mL)中溶液を、0℃にてN2雰囲気下で、POCl3(0.15mL、1.6mmol)で処理した。次いで、反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。この溶液を氷上に注ぎ、1M NaOHでpH10まで塩基性化し、1時間攪拌し、次いでCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を水で2回洗浄して、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Y=Me)を、オフホワイト色固形物(77mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.04(s,1H),8.33(d,J7.0Hz,1H),8.02(s,1H),6.82(dd,J7.0,1.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.47(s,3H).LCMS(APCI+)175(MH+,100%).
工程4.4:実施例1の条件を使用した13(X=Y=Me)(38mg、0.22mmol)の反応により、N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジドを、黄色固形物(E4)(22mg、25%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.99(d,J2.4Hz,1H),8.30(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.23(d,J7.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.57−7.44(m,2H),6.65(dd,J7.0,1.9Hz,1H),3.38(s,3H),2.75(s,3H),2.47(s,3H),2.35(s,3H).LCMS(APCI+)402(MH+,100%).C18H19N5O4S.0.2EtOAcの計算値:C,53.88;H,4.95;N,16.71.実測値C,53.86;H,5.11;N,16.86.
実施例5:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E5)
工程5.1:工程2.1の条件を使用したイソニコチン酸メチル(1:X=CO2Me)(2.45g、17.9mmol)の反応によって、3−エチル 5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3,5−ジカルボキシレート(14)を、薄茶色固形物(1.88g、42%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.86(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.55(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.52(dd,J7.2,1.8Hz,1H),4.42(q,J7.1Hz,2H),3.99(s,3H),1.44(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)249(MH+,100%).
工程5.1:工程2.1の条件を使用したイソニコチン酸メチル(1:X=CO2Me)(2.45g、17.9mmol)の反応によって、3−エチル 5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3,5−ジカルボキシレート(14)を、薄茶色固形物(1.88g、42%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.86(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.55(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.52(dd,J7.2,1.8Hz,1H),4.42(q,J7.1Hz,2H),3.99(s,3H),1.44(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)249(MH+,100%).
工程5.2:14(2.65g、10.7mmol)の40%H2SO4水溶液(50mL)中溶液を、16時間還流した。次いで、この溶液を氷で冷却して、6M NaOHでpH2まで塩基性化した。沈澱した固形物をろ別し、水で洗浄し乾燥して、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(15)を、オフホワイト色固形物(1.60g、92%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)12.5(br s,1H),8.74(d,J7.3Hz,1H),8.34(m,1H),8.11(d,J2.3Hz,1H),7.25(dd,J7.3,1.9Hz,1H),6.89(dd,J2.3,0.8Hz,1H).LCMS(APCI−)161(M−H,100%).
工程5.3:1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.40g、14.8mmol)を、15(1.60g、9.9mmol)の乾燥THF(50mL)中懸濁物にN2雰囲気下で添加し、18時間攪拌した。次いでこの溶液を濃NH3(30mL)中に0℃にて注ぎ、2時間攪拌した。2時間後、溶媒を真空中で除去した。粗ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(16)を乾燥DMF(50mL)中に取り、0℃に冷却し、次いでPOCl3(17.5mL、0.19mol)を添加した。30分後、氷浴を除去して、反応系をさらに18時間室温にて攪拌した。次いで、この溶液を氷上に注いで、6M NaOHでpH10まで塩基性化して、1時間攪拌し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を水で2回洗浄して、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1から1:1にて溶出)により、3−ホルミルピラゾロ−[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)を、淡黄色固形物(927mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.12(s,1H),8.70(m,1H),8.66(d,J7.1Hz,1H),8.52(s,1H),7.19(dd,J7.1,1.7Hz,1H).LCMS(APCI+)172(MH+,100%).
工程5.4:実施例1の条件を使用した17(49mg、0.29mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E5)を、黄色固形物(59mg、52%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.91(d,J2.4Hz,1H),8.52(d,J7.2Hz,1H),8.37(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(m,1H),7.90(s,1H),7.57(d,J8.4Hz,1H),6.98(dd,J7.2,1.7Hz,1H),3.45(s,3H),2.79(s,3H).LCMS(APCI+)399(MH+,100%).C17H14N6O4Sの計算値:C,51.25;H,3.54;N,21.09.実測値C,50.95;H,3.54;N,20.90.
実施例6:メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(E6)
工程6.1:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(15)(31mg、0.19mmol)及び濃HCl(3滴)のMeOH(10mL)中溶液を、4時間還流した。溶媒を真空中で除去し、飽和NaHCO3水溶液を残渣に添加し、次いでCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(18)を、オフホワイト色固形物(25mg、74%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.52(dt,J7.3,0.9Hz,1H),8.33(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.04(d,J2.3Hz,1H),7.34(dd,J7.3,1.8Hz,1H),6.75(dd,J2.3,0.9Hz,1H),3.96(s,3H).LCMS(APCI+)177(MH+,100%).
工程6.1:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(15)(31mg、0.19mmol)及び濃HCl(3滴)のMeOH(10mL)中溶液を、4時間還流した。溶媒を真空中で除去し、飽和NaHCO3水溶液を残渣に添加し、次いでCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(18)を、オフホワイト色固形物(25mg、74%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.52(dt,J7.3,0.9Hz,1H),8.33(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.04(d,J2.3Hz,1H),7.34(dd,J7.3,1.8Hz,1H),6.75(dd,J2.3,0.9Hz,1H),3.96(s,3H).LCMS(APCI+)177(MH+,100%).
工程6.2:工程4.3の条件を使用した18(25mg、0.14mmol)の反応により、メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(19)を、黄色固形物(22mg、76%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.12(s,1H),8.95(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.61(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.64(dd,J7.2,1.8Hz,1H),4.01(s,3H).LCMS(APCI+)205(MH+,100%).
工程6.3:実施例1の条件を使用した19(22mg、0.11mmol)の反応により、メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(E6)を、黄色固形物(43mg、93%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.95(d,J2.4Hz,1H),8.51(dd,J1.9,0.9Hz,1H),8.47(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.32(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.50(d,J8.4Hz,1H),7.42(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.44(s,3H),2.78(s,3H).LCMS(APCI+)432(MH+,100%).C18H17N5O6S.0.2H2Oの計算値:C,49.70;H,4.03;N,16.10.実測値C,49.65;H,4.08;N,15.79.
実施例7:3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(E7)
工程7.1:メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(19)(1.23g、6.0mmol)の1M NaOH(18mL)及びEtOH(40mL)中の溶液を、室温で18時間攪拌した。EtOHを真空中で除去し、水性残渣を1M HClでpH1まで酸性化した。沈澱した生成物をろ取して、水で洗浄して、3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(20)を、白色固形物(0.98g、85%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)13.8(br s,1H),10.10(s,1H),9.01(dd,J7.1,0.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.74(m,1H),7.58(dd,J7.1,1.9Hz,1H).LCMS(APCI+)191(MH+,100%).
工程7.1:メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート(19)(1.23g、6.0mmol)の1M NaOH(18mL)及びEtOH(40mL)中の溶液を、室温で18時間攪拌した。EtOHを真空中で除去し、水性残渣を1M HClでpH1まで酸性化した。沈澱した生成物をろ取して、水で洗浄して、3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(20)を、白色固形物(0.98g、85%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)13.8(br s,1H),10.10(s,1H),9.01(dd,J7.1,0.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.74(m,1H),7.58(dd,J7.1,1.9Hz,1H).LCMS(APCI+)191(MH+,100%).
工程7.2:20(60mg、0.32mmol)のSOCl2(1mL)中溶液を1時間還流した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をCH2Cl2(5mL)中に取り、濃NH3(5mL)に添加した。30分後、反応混合物を1M HClでpH1まで酸性化して、NaClで飽和させ、CH2Cl2で4回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、3−ホルミルピラゾロ−[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(21)を、白色固形物(29mg、48%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.09(s,1H),9.04(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.73(dd,J1.9,0.9Hz,1H),8.41(br s,1H),7.77(br s,1H),7.62(dd,J7.2,1.9Hz,1H).LCMS(APCI−)188(M−H,100%).
工程7.3:メチルヒドラジン硫酸塩(43mg、0.30mmol)及びNaHCO3(100mg、1.19mmol)を、21(28mg、0.15mmol)のMeOH(5mL)中懸濁物に添加した。2時間後、2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(70mg、0.30mmol)を添加して、反応混合物をさらに30分間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣をCH2Cl2及び水中に取った。固形物をろ別し、水及びCH2Cl2で洗浄し、次いで乾燥して、3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(E7)を、黄色固形物(30mg、48%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.84(dd,J7.3,0.8Hz,1H),8.68(d,J2.5Hz,1H),8.40(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.34(dd,J1.9,0.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),8.07(br s,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),7.58(br s,1H),7.40(dd,J7.3,1.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.74(s,3H).LCMS(APCI+)417(MH+,100%).C17H16N6O5Sの計算値:C,49.03;H,3.87;N,20.18.実測値C,49.29;H,3.92;N,20.30.
実施例8:N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E8)
工程8.1:工程2.1の条件を使用した4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(1:X=CH2CH2OH)(308mg、2.50mmol)の反応により、エチル 5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(22)を、薄茶色固形物(141mg、24%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.44(d,J7.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),6.86(dd,J7.1,1.9Hz,1H),4.38(q,J7.1Hz,2H),4.18(br s,1H),3.98(q,J6.4Hz,2H),2.98(t,J6.4Hz,2H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)235(MH+,100%).
工程8.1:工程2.1の条件を使用した4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(1:X=CH2CH2OH)(308mg、2.50mmol)の反応により、エチル 5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(22)を、薄茶色固形物(141mg、24%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.44(d,J7.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),6.86(dd,J7.1,1.9Hz,1H),4.38(q,J7.1Hz,2H),4.18(br s,1H),3.98(q,J6.4Hz,2H),2.98(t,J6.4Hz,2H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)235(MH+,100%).
工程8.2:工程4.2の条件を使用した22(141mg、0.60mmol)の反応により、2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エタノール(23)を、黄色油状物(48mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.40(d,J7.2Hz,1H),7.91(d,J2.2Hz,1H),7.38(m,1H),6.64(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.42(dd,J2.2,0.7Hz,1H),3.93(t,J6.4Hz,2H),2.89(t,J6.4Hz,2H).LCMS(APCI+)163(MH+,100%).
工程8.3:23(48mg、0.30mmol)、Ac2O(84μL、0.90mmol)及びピリジン(96μL、1.2mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去し、2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチルアセテート(24)を、黄色油状物(60mg、100%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.40(d,J7.2Hz,1H),7.92(d,J2.3Hz,1H),7.35(m,1H),6.62(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.43(dd,J2.3,0.8Hz,1H),4.33(t,J6.8Hz,2H),2.96(t,J6.8Hz,2H),2.04(s,3H).LCMS(APCI+)205(MH+,100%).
工程8.4:工程4.3の条件を使用した24(60mg、0.29mmol)の反応により、2−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチルアセテート(25)を、黄色油状物(48mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.02(s,1H),8.50(d,J7.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.16(m,1H),6.96(dd,J7.1,1.9Hz,1H),4.38(t,J6.6Hz,2H),3.07(t,J6.6Hz,2H),2.05(s,3H).LCMS(APCI+)233(MH+,100%).
工程8.5:25(28mg、0.12mmol)の1M NaOH(0.36mL)及びEtOH(2mL)中の溶液を、17時間還流した。EtOHを真空中で除去し、残渣をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(26)を、黄色固形物(18mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.01(s,1H),8.50(d,J7.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.17(m,1H),7.00(dd,J7.1,1.8Hz,1H),3.99(m,2H),3.01(t,J6.3Hz,2H),1.47(t,J5.4Hz,1H).LCMS(APCI+)191(MH+,100%).
工程8.6:実施例1の条件を使用した26(18mg、0.10mmol)の反応により、N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E8)を、黄色固形物(20mg、50%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.03(d,J2.4Hz,1H),8.39(dd,J7.1,0.8Hz,1H),8.30(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.69(m,1H),7.50(d,J8.4Hz,1H),6.81(dd,J7.1,1.9Hz,1H),3.88(m,2H),3.42(s,3H),2.87(t,J6.4Hz,2H),2.75(s,3H),1.54(br s,1H).LCMS(APCI+)418(MH+,100%).C18H19N5O5S.0.33EtOAcの計算値:C,51.97;H,4.88;N,15.68.実測値C,51.58;H,4.74;N,15.51.
実施例9:N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E9)
工程9.1:O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(741mg、2.2mmol)[C.Legaultら,J.Org.Chem.2003,68(18),7119]及び4−メトキシピリジン(1:X=OMe)(244mg、2.24mmol)の溶液を、40℃にて18時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣を乾燥DMF(10mL)中に取った。プロピオール酸エチル(0.27mL、2.7mmol)及びK2CO3(6180mg、4.47mmol)を添加して、懸濁物を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回、次いでブラインで洗浄して、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1から4:1にて溶出)により、エチル 5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(27)を、黄色固形物(114mg、23%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.31(d,J7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.43(d,J2.8Hz,1H),6.61(dd,J7.5,2.8Hz,1H),4.37(q,J7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)221(MH+,100%).
工程9.1:O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(741mg、2.2mmol)[C.Legaultら,J.Org.Chem.2003,68(18),7119]及び4−メトキシピリジン(1:X=OMe)(244mg、2.24mmol)の溶液を、40℃にて18時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣を乾燥DMF(10mL)中に取った。プロピオール酸エチル(0.27mL、2.7mmol)及びK2CO3(6180mg、4.47mmol)を添加して、懸濁物を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水で3回、次いでブラインで洗浄して、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1から4:1にて溶出)により、エチル 5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(27)を、黄色固形物(114mg、23%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.31(d,J7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.43(d,J2.8Hz,1H),6.61(dd,J7.5,2.8Hz,1H),4.37(q,J7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)221(MH+,100%).
工程9.2:工程4.2の条件を使用した27(114mg、0.52mmol)の反応により、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(28)を、薄茶色固形物(61mg、88%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.06(s,1H),8.45(d,J7.5Hz,1H),7.79(d,J2.2Hz,1H),6.77(d,J2.4Hz,1H),6.46(dd,J7.5,2.4Hz,1H),6.23(d,J2.2Hz,1H).LCMS(APCI+)135(MH+,100%).
工程9.3:ヨードメタン(23μL、0.37mmol)を、28(25mg、0.19mmol)及びK2CO3(52mg、0.38mmol)のDMF(2mL)中懸濁物に添加した。3時間後、反応混合物を水で希釈して、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(29)を、薄茶色油状物(24mg、86%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.28(d,J7.6Hz,1H),7.85(d,J2.2Hz,1H),6.74(d,J2.7Hz,1H),6.44(dd,J7.6,2.7Hz,1H),6.32(d,J2.2Hz,1H),3.84(s,3H).LCMS(APCI+)149(MH+,100%).
工程9.4:工程4.3の条件を使用した29(24mg、0.16mmol)の反応により、5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=OMe,Y=H)[J.Elsnerら,Bioorg.Med.Chem.2006,14(6),1949]を、淡黄色固形物(27mg、93%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.96(s,1H),8.37(d,J7.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.60(d,J2.7Hz,1H),6.72(dd,J7.5,2.7Hz,1H),3.96(s,3H).LCMS(APCI+)177(MH+,100%).
工程9.5:13(X=OMe、Y=H)(27mg、0.15mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(45)(39mg、0.17mmol)[I.Kh.Fel’dmanら,Zh.Obshch.Khim.,1963,33,38]のMeOH(5mL)中溶液を、室温で4時間攪拌した。次いで、THF(2mL)を添加して、次にCH2N2のEt2O中溶液を、気体の発生が停止するまで、滴下して添加した。溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99.5:0.5にて溶出)により、N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E9)を、黄色固形物(36mg、58%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.67(d,J2.5Hz,1H),8.62(d,J7.6Hz,1H),8.39(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),7.26(d,J2.8Hz,1H),6.74(dd,J7.6,2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.29(s,3H),2.71(s,3H).LCMS(APCI+)404(MH+,100%).C17H17N5O5Sの計算値:C,50.61;H,4.25;N,17.36.実測値C,50.85;H,4.29;N,17.51.
実施例10:3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルアセテート(E10)
工程10.1:工程4.3の条件を使用したピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(28)(36mg、0.27mmol)の反応により、5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(30)を、赤茶色固形物(42mg、95%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.10(s,1H),9.83(s,1H),8.71(d,J7.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.42(d,J2.6Hz,1H),6.77(dd,J7.4,2.6Hz,1H).LCMS(APCI+)163(MH+,100%).
工程10.1:工程4.3の条件を使用したピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(28)(36mg、0.27mmol)の反応により、5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(30)を、赤茶色固形物(42mg、95%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.10(s,1H),9.83(s,1H),8.71(d,J7.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.42(d,J2.6Hz,1H),6.77(dd,J7.4,2.6Hz,1H).LCMS(APCI+)163(MH+,100%).
工程10.2:30(42mg、0.26mmol)、Ac2O(37μL、0.39mmol)及びNEt3(54μL、0.39mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液を、室温で3日間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1にて溶出)によって、3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルアセテート(31)を、薄茶色固形物(48mg、91%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.02(s,1H),8.54(dd,J7.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.05(d,J2.5Hz,1H),6.91(dd,J7.4,2.5Hz,1H),2.37(s,3H).LCMS(APCI+)205(MH+,100%).
工程10.3:工程9.5の条件を使用した31(48mg、0.24mmol)の反応により、3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルアセテート(E10)を、黄色固形物(72mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.02(d,J2.4Hz,1H),8.41(dd,J7.5,0.7Hz,1H),8.30(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.51(d,J2.5Hz,1H),7.48(d,J8.4Hz,1H),6.71(dd,J7.5,2.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.72(s,3H),2.39(s,3H).LCMS(APCI+)432(MH+,100%).C18H17N5O6S.0.5H2Oの計算値:C,49.09;H,4.12;N,15.90.実測値C,49.31;H,4.00;N,15.91.
実施例11:N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E11)
飽和NaHCO3水溶液(5mL)を、E10(52mg、0.12mmol)のMeOH(10mL)中懸濁物に添加して2時間攪拌した。MeOHを真空中で除去し、得られた固形物をろ別して水で洗浄した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99:1から19:1にて溶出)により、N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E11)を、黄色固形物(26mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.58(br s,1H),8.69(d,J2.5Hz,1H),8.54(d,J7.5Hz,1H),8.41(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),6.88(d,J2.6Hz,1H),6.60(dd,J7.5,2.6Hz,1H),3.27(s,3H),2.69(s,3H).LCMS(APCI+)390(MH+,100%).C16H15N5O5Sの計算値:C,49.35;H,3.88;N,17.99.実測値C,49.51;H,3.94;N,17.72.
飽和NaHCO3水溶液(5mL)を、E10(52mg、0.12mmol)のMeOH(10mL)中懸濁物に添加して2時間攪拌した。MeOHを真空中で除去し、得られた固形物をろ別して水で洗浄した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99:1から19:1にて溶出)により、N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E11)を、黄色固形物(26mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.58(br s,1H),8.69(d,J2.5Hz,1H),8.54(d,J7.5Hz,1H),8.41(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),6.88(d,J2.6Hz,1H),6.60(dd,J7.5,2.6Hz,1H),3.27(s,3H),2.69(s,3H).LCMS(APCI+)390(MH+,100%).C16H15N5O5Sの計算値:C,49.35;H,3.88;N,17.99.実測値C,49.51;H,3.94;N,17.72.
実施例12:N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E12)
工程12.1:工程9.1の条件を使用したtert−ブチル ピリジン−4−イルカルバメート(1:X=NHCO2 tBu)(1.36g、7.0mmol)の反応により、エチル 5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(32)を、黄色固形物(707mg、36%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.38(d,J7.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J1.9Hz,1H),7.28(m,1H),6.71(s,1H),4.37(q,J7.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)306(MH+,100%).
工程12.1:工程9.1の条件を使用したtert−ブチル ピリジン−4−イルカルバメート(1:X=NHCO2 tBu)(1.36g、7.0mmol)の反応により、エチル 5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(32)を、黄色固形物(707mg、36%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.38(d,J7.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J1.9Hz,1H),7.28(m,1H),6.71(s,1H),4.37(q,J7.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)306(MH+,100%).
工程12.2:32(707mg、2.32mmol)及びトリフルオロ酢酸(3.6mL、47mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液を、室温にて18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、エチル 5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(33)のトリフルオロ酢酸塩を、茶色固形物(1.01g、100%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.37(dd,J7.4,0.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.22(dd,J2.6,0.6Hz,1H),6.40(dd,J7.4,2.6Hz,1H),4.35(q,J7.1Hz,2H),1.39(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)206(MH+,100%).
工程12.3:工程4.2の条件(ただし、pH12からの水性抽出を行なう)を使用した33(1.29g、2.98mmol)の反応により、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−アミン(34)を、薄茶色固形物(310mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.23(d,J7.4Hz,1H),7.79(d,J2.0Hz,1H),6.58(d,J2.4Hz,1H),6.22(dd,J7.4,2.4Hz,1H),6.13(d,J2.0Hz,1H),3.81(s,2H).LCMS(APCI+)134(MH+,100%).
工程12.4:トリフルオロ酢酸無水物(0.43mL、3.0mmol)を、34(270mg、2.03mmol)及びNEt3(0.42mL、3.0mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、0℃にて5分間かけて滴下して添加した。1時間後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1にて溶出)により、2,2,2−トリフルオロ−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド(35)を、黄色固形物(242mg、52%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.46(d,J7.5Hz,1H),8.04(d,J2.3Hz,1H),7.98(d,J2.3Hz,1H),7.87(s,1H),6.78(dd,J7.5,2.3Hz,1H),6.54(dd,J2.3,0.8Hz,1H).LCMS(APCI+)230(MH+,100%).
工程12.5:POCl3(0.30mL、3.2mmol)を、35(242mg、1.06mmol)の乾燥DMF(5mL)中溶液に、0℃にてN2雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を室温まで温めて、2時間攪拌した。溶液を氷上に注ぎ、1M NaOHにてpH14まで塩基性化し、MeOH(10mL)で希釈して、2時間還流した。MeOHを真空中で除去し、得られた溶液を1M HClでpH10まで酸性化して、CH2Cl2にて2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1から1:1からEtOAcにて溶出)により、5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(36)を、黄色固形物(141mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.69(s,1H),8.43(d,J7.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.10(d,J2.4Hz,1H),6.56(dd,J7.4,2.4Hz,1H),6.48(s,2H).LCMS(APCI+)162(MH+,100%).
工程12.6:トリフルオロ酢酸無水物(95μL、0.67mmol)を、36(72mg、0.45 mmol)及びNEt3(93μL、0.67mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に0℃にて添加した。1時間後、溶媒を真空中で除去して、残渣を水で粉砕し、ろ過し、乾燥して、2,2,2−トリフルオロ−N−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド(37)を、オレンジ色固形物(83mg、72%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.81(br s,1H),9.95(s,1H),8.92(d,J7.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),7.49(d,J7.2Hz,1H).LCMS(APCI+)258(MH+,100%).
工程12.7:工程9.5の条件を使用した37(82mg、0.32mmol)の反応により、2,2,2−トリフルオロ−N−(3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド(50)を、黄色固形物(119mg、77%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.60(s,1H),8.73−8.78(m,2H),8.49(d,J2.3Hz,1H),8.33(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J8.4Hz,1H),7.19(dd,J7.5,2.3Hz,1H),3.35(s,3H),2.69(s,3H).LCMS(APCI+)485(MH+,100%).C18H15F3N6O5S.0.05PhMeの計算値:C,45.07;H,3.17;N,17.19.実測値C,44.77;H,3.36;N,16.84.
工程12.8:Na2CO3(42mg、0.40mmol)を、50(95mg、0.20mmol)のMeOH(10mL)及び水(5mL)中の溶液に添加して、18時間攪拌した。沈澱した固形物をろ別して、MeOH及び水で洗浄して、N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E12)を、黄色固形物(39mg、51%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.62(d,J2.5Hz,1H),8.38(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.35(d,J7.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),6.78(d,J2.3Hz,1H),6.47(dd,J7.4,2.3Hz,1H),6.06(br s,2H),3.16(s,3H),2.72(s,3H).LCMS(APCI+)389(MH+,100%).C16H16N6O4S.0.25H2Oの計算値:C,48.91;H,4.23;N,21.39.実測値C,48.92;H,4.39;N,21.08.
実施例13:N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E13)
工程13.1:NaNO2(27mg、0.39mmol)の水(1mL)中溶液を、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−アミン(34)(40mg、0.30mmol)及びCuCl(74mg、0.75mmol)の濃HCl(1mL)中溶液に、0℃にて2分間かけて、滴下して添加した。30分後、反応混合物を80℃で15分間加熱し、次いで室温まで冷却し、1M NaOHにてpH10まで塩基性化し、セライトプラグを通してろ過し、CH2Cl2にて洗浄した。ろ液を層分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1にて溶出)により、5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(39:X=Cl)を、白色固形物(6mg、13%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.38(d,J7.4Hz,1H),7.95(d,J2.2Hz,1H),7.53(d,J1.8Hz,1H),6.71(dd,J7.4,2.2Hz,1H),6.47(d,J1.8Hz,1H).LCMS(APCI+)153(35ClでのMH+,100%),155(37ClでのMH+,30%).
工程13.1:NaNO2(27mg、0.39mmol)の水(1mL)中溶液を、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−アミン(34)(40mg、0.30mmol)及びCuCl(74mg、0.75mmol)の濃HCl(1mL)中溶液に、0℃にて2分間かけて、滴下して添加した。30分後、反応混合物を80℃で15分間加熱し、次いで室温まで冷却し、1M NaOHにてpH10まで塩基性化し、セライトプラグを通してろ過し、CH2Cl2にて洗浄した。ろ液を層分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1にて溶出)により、5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(39:X=Cl)を、白色固形物(6mg、13%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.38(d,J7.4Hz,1H),7.95(d,J2.2Hz,1H),7.53(d,J1.8Hz,1H),6.71(dd,J7.4,2.2Hz,1H),6.47(d,J1.8Hz,1H).LCMS(APCI+)153(35ClでのMH+,100%),155(37ClでのMH+,30%).
工程13.2:工程4.3の条件を使用した39(X=Cl)(6mg、0.039mmol)の反応により、5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Cl、Y=H)を、白色固形物(7mg、100%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.02(s,1H),8.48(d,J7.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J2.3Hz,1H),7.04(dd,J7.3,2.3Hz,1H).LCMS(APCI+)181(35ClでのMH+,100%),183(37ClでのMH+,30%).
工程13.3:実施例5の条件を使用した13(X=Cl、Y=H)(7mg、0.039mmol)の反応により、N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E13)を、黄色固形物(13mg、81%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.01(d,J2.4Hz,1H),8.32−8.38(m,2H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.56(d,J1.9Hz,1H),7.53(d,J8.4Hz,1H),6.83(dd,J7.3,2.3Hz,1H),3.42(s,3H),2.75(s,3H).LCMS(APCI+)408(35ClでのMH+,100%),410(37ClでのMH+,25%).C16H14ClN5O4Sの計算値:C,47.12;H,3.46;N,17.17.実測値C,47.06;H,3.53;N,16.97.
実施例14:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E14)
工程14.1:NaNO2(189mg、2.74mmol)の水(3mL)中溶液を、エチル 5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(33)(374mg、1.82mmol)のトリフルオロ酢酸塩の濃HBr(2mL)中溶液に、0℃にて2分間かけて、滴下して添加した。10分後、CuBr(523mg、3.65mmol)の濃HBr(2mL)中溶液を添加し、次いで、気体の発生が停止するまで、この反応混合物を50℃で15分間加熱した。次いで、反応混合物を、1M NaOHにてpH2まで塩基性化し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1にて溶出)により、エチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=Br)を、黄色固形物(326mg、66%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.53−8.20(m,3H),7.03(dd,J7.3,2.0Hz,1H),4.39(q,J7.1Hz,2H),1.42(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)269(79BrでのMH+,100%),271(81BrでのMH+,90%).
工程14.1:NaNO2(189mg、2.74mmol)の水(3mL)中溶液を、エチル 5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(33)(374mg、1.82mmol)のトリフルオロ酢酸塩の濃HBr(2mL)中溶液に、0℃にて2分間かけて、滴下して添加した。10分後、CuBr(523mg、3.65mmol)の濃HBr(2mL)中溶液を添加し、次いで、気体の発生が停止するまで、この反応混合物を50℃で15分間加熱した。次いで、反応混合物を、1M NaOHにてpH2まで塩基性化し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1にて溶出)により、エチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=Br)を、黄色固形物(326mg、66%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.53−8.20(m,3H),7.03(dd,J7.3,2.0Hz,1H),4.39(q,J7.1Hz,2H),1.42(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)269(79BrでのMH+,100%),271(81BrでのMH+,90%).
工程14.2:工程4.2の条件を使用した38(X=Br)(426mg、1.58mmol)の反応により、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン(12:X=Br、Y=H)を、茶色固形物(304mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.34(d,J7.4Hz,1H),7.95(d,J2.1Hz,1H),7.73(d,J1.8Hz,1H),6.84(dd,J7.4,2.1Hz,1H),6.48(d,J1.8Hz,1H).LCMS(APCI+)197(79BrでのMH+,100%),199(81BrでのMH+,90%).
工程14.3:工程4.3の条件を使用した12(X=Br、Y=H)(304mg、1.54mmol)の反応により、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Br、Y=H)を、茶色固形物(323mg、93%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.02(s,1H),8.51(d,J2.1Hz,1H),8.42(d,J7.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.16(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI+)225(79BrでのMH+,100%),227(81BrでのMH+,95%).
工程14.4:実施例1の条件を使用した13(X=Br、Y=H)(22mg、0.10mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E14)を、黄色固形物(43mg、98%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.01(d,J2.4Hz,1H),8.36(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.28(d,J7.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J2.2Hz,1H),7.53(d,J8.4Hz,1H),6.94(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.43(s,3H),2.74(s,3H).LCMS(APCI+)452(79BrでのMH+,80%),454(81BrでのMH+,100%).C16H14BrN5O4Sの計算値:C,42.49;H,3.12;N,15.48.実測値C,42.77;H,3.07;N,15.47.
実施例15:N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E15)
工程15.1:NaNO2(36mg、0.52mmol)を、エチル 5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(33)(150mg、0.40mmol)のトリフルオロ酢酸塩の、濃HCl(3mL)、H2SO4(1mL)及び水(3mL)中の溶液に、0℃にて添加した。1時間後、尿素(2.4mg、0.04mmol)を添加し、次いでさらに15分後、KI(132mg、0.80mmol)の水(3mL)中溶液を添加した。室温にて1時間の後、反応混合物を1M NaOHにてpH3まで塩基性化して、CH2Cl2にて2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 5:1にて溶出)により、エチル 5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=I)を、淡黄色固形物(57mg、45%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.59(dd,J1.9,0.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(dd,J7.2,0.7Hz,1H),7.18(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.39(q,J7.1Hz,2H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)317(MH+,100%).
工程15.1:NaNO2(36mg、0.52mmol)を、エチル 5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(33)(150mg、0.40mmol)のトリフルオロ酢酸塩の、濃HCl(3mL)、H2SO4(1mL)及び水(3mL)中の溶液に、0℃にて添加した。1時間後、尿素(2.4mg、0.04mmol)を添加し、次いでさらに15分後、KI(132mg、0.80mmol)の水(3mL)中溶液を添加した。室温にて1時間の後、反応混合物を1M NaOHにてpH3まで塩基性化して、CH2Cl2にて2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 5:1にて溶出)により、エチル 5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=I)を、淡黄色固形物(57mg、45%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.59(dd,J1.9,0.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(dd,J7.2,0.7Hz,1H),7.18(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.39(q,J7.1Hz,2H),1.41(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)317(MH+,100%).
工程15.2:工程4.2の条件を使用した38(X=I)(57mg、0.18mmol)の反応により、5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン(12:X=I、Y=H)を、薄茶色固形物(42mg、95%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.21(d,J7.3Hz,1H),7.95(d,J1.7Hz,1H),7.90(d,J2.2Hz,1H),6.95(dd,J7.3,1.7Hz,1H),6.44(d,J2.2Hz,1H).LCMS(APCI+)245(MH+,100%).
工程15.3:工程4.3の条件を使用した12(X=I、Y=H)(42mg、0.17mmol)の反応により、5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=I、Y=H)を、薄茶色固形物(45mg、96%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.02(s,1H),8.74(d,J1.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(d,J7.2Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.7Hz,1H).LCMS(APCI+)273(MH+,100%).
工程15.4:実施例1の条件を使用した13(X=I、Y=H)(45mg、0.17mmol)の反応により、N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E15)を、黄色固形物(60mg、72%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.99(d,J2.4Hz,1H),8.36(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.16(dd,J7.2,0.7Hz,1H),8.05(m,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.54(d,J8.4Hz,1H),7.09(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.43(s,3H),2.75(s,3H).LCMS(APCI+)500(MH+,100%).C16H14IN5O4S.0.15ヘキサンの計算値:C,39.63;H,3.17;N,13.67.実測値C,39.63;H,2.95;N,13.69.
実施例16:N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E16)
工程16.1:Pd(PPh3)4(26mg、0.022mmol)を、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(50mg、0.22mmol)及びトリブチル(ビニル)すず(84μL、0.29mmol)のトルエン(10mL)中溶液(N2バブリングによって脱酸素済)に添加した。2時間還流した後、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1から85:15にて溶出)により、5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(41:X=CHCH2)を、淡黄色固形物(35mg、92%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.03(s,1H),8.49(d,J7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J1.9Hz,1H),7.18(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.80(dd,J17.5,10.9Hz,1H),5.97(d,J17.5Hz,1H),5.55(d,J10.9Hz,1H).LCMS(APCI+)173(MH+,100%).
工程16.1:Pd(PPh3)4(26mg、0.022mmol)を、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(50mg、0.22mmol)及びトリブチル(ビニル)すず(84μL、0.29mmol)のトルエン(10mL)中溶液(N2バブリングによって脱酸素済)に添加した。2時間還流した後、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1から85:15にて溶出)により、5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(41:X=CHCH2)を、淡黄色固形物(35mg、92%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.03(s,1H),8.49(d,J7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J1.9Hz,1H),7.18(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.80(dd,J17.5,10.9Hz,1H),5.97(d,J17.5Hz,1H),5.55(d,J10.9Hz,1H).LCMS(APCI+)173(MH+,100%).
工程16.2:実施例1の条件を使用した41(X=CHCH2)(35mg、0.20mmol)の反応により、N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E16)を、黄色固形物(36mg、44%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.98(d,J2.4Hz,1H),8.37(d,J7.3Hz,1H),8.29(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J1.9Hz,1H),7.49(d,J8.4Hz,1H),7.03(dd,J7.3,1.9Hz,1H),6.67(dd,J17.5,10.9Hz,1H),5.82(d,J17.5Hz,1H),5.48(d,J10.9Hz,1H),3.41(s,3H),2.75(s,3H).LCMS(APCI+)400(MH+,100%).C18H17N5O4Sの計算値:C,54.13;H,4.29;N,17.53.実測値、C,54.42;H,4.29;N,17.38.
実施例17:N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E17).
工程17.1:工程16.1の条件を使用した40(60mg、0.27mmol)及びトリブチル(シクロプロピル)スタンナン(115mg、0.35mmol)の反応により、5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(41:X=cPr)を、淡黄色固形物(37mg、74%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.98(s,1H),8.41(dd,J7.2,0.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.97(d,J1.9Hz,1H),6.74(dd,J7.2,1.9Hz,1H),2.02(m,1H),1.15(m,2H),0.89(m,2H).LCMS(APCI+)187(MH+,100%).
工程17.1:工程16.1の条件を使用した40(60mg、0.27mmol)及びトリブチル(シクロプロピル)スタンナン(115mg、0.35mmol)の反応により、5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(41:X=cPr)を、淡黄色固形物(37mg、74%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.98(s,1H),8.41(dd,J7.2,0.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.97(d,J1.9Hz,1H),6.74(dd,J7.2,1.9Hz,1H),2.02(m,1H),1.15(m,2H),0.89(m,2H).LCMS(APCI+)187(MH+,100%).
工程17.2:実施例1の条件を使用した41(X=cPr)(37mg、0.20mmol)の反応により、N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E17)を、黄色固形物(37mg、45%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.98(d,J2.4Hz,1H),8.32−8.24(m,2H),8.00−7.96(m,2H),7.62(d,J1.9Hz,1H),7.49(d,J8.4Hz,1H),6.53(dd,J7.2,2.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.75(s,3H),1.90(m,1H),1.10(m,2H),0.73(m,2H).LCMS(APCI+)414(MH+,100%).C19H19N5O4Sの計算値:C,55.20;H,4.63;N,16.94.実測値C,54.80;H,4.57;N,16.65.
実施例18:N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E18)
工程18.1:エチニルトリメチルシラン(75μL、0.53mmol)を、40(60mg、0.27mmol)、CuI(5.1mg、27μmol)及び(Ph3P)2PdCl2(9.4mg、13μmol)のDMF(3mL)及びNEt3(3mL)中溶液(N2バブリングによって脱酸素済)に添加した。60℃にて2時間加熱した後、溶媒を真空中で除去して、次いで、K2CO3(111mg、0.80mmol)及びMeOH(10mL)を添加し、反応系をさらに2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水に取り、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1にて溶出)により、5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(42)を、白色固形物(14mg、31%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.05(s,1H),8.50(dd,J7.1,0.9Hz,1H),8.43(m,1H),8.40(s,1H),7.07(dd,J7.1,1.8Hz,1H),3.36(s,1H).LCMS(APCI+)171(MH+,100%).
工程18.1:エチニルトリメチルシラン(75μL、0.53mmol)を、40(60mg、0.27mmol)、CuI(5.1mg、27μmol)及び(Ph3P)2PdCl2(9.4mg、13μmol)のDMF(3mL)及びNEt3(3mL)中溶液(N2バブリングによって脱酸素済)に添加した。60℃にて2時間加熱した後、溶媒を真空中で除去して、次いで、K2CO3(111mg、0.80mmol)及びMeOH(10mL)を添加し、反応系をさらに2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水に取り、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1にて溶出)により、5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(42)を、白色固形物(14mg、31%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)10.05(s,1H),8.50(dd,J7.1,0.9Hz,1H),8.43(m,1H),8.40(s,1H),7.07(dd,J7.1,1.8Hz,1H),3.36(s,1H).LCMS(APCI+)171(MH+,100%).
工程18.2:実施例1の条件を使用した42(14mg、0.08mmol)の反応により、N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E18)を、黄色固形物(24mg、73%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.04(d,J2.4Hz,1H),8.39−8.29(m,2H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.64(m,1H),7.52(d,J8.4Hz,1H),6.86(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.29(s,1H),2.73(s,3H).LCMS(APCI+)398(MH+,100%).C18H15N5O4Sの計算値:C,54.40;H,3.80;N,17.62.実測値C,54.37;H,3.87;N,17.26.
実施例19:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E19)
実施例1の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)及び3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(78mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E19)を、黄色固形物(53mg、79%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.71(t,J1.9Hz,1H),8.57(d,J7.2Hz,1H),8.48(m,1H),8.40(s,1H),8.29(d,J7.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.83(t,J8.0Hz,1H),7.05(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.32(s,3H).LCMS(APCI+)385(MH+,100%).C16H12N6O4S.0.33CH2Cl2の計算値:C,47.56;H,3.09;N,20.38.実測値C,47.72;H,3.13;N,20.40.
実施例1の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)及び3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(78mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E19)を、黄色固形物(53mg、79%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.71(t,J1.9Hz,1H),8.57(d,J7.2Hz,1H),8.48(m,1H),8.40(s,1H),8.29(d,J7.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.83(t,J8.0Hz,1H),7.05(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.32(s,3H).LCMS(APCI+)385(MH+,100%).C16H12N6O4S.0.33CH2Cl2の計算値:C,47.56;H,3.09;N,20.38.実測値C,47.72;H,3.13;N,20.40.
実施例20:3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E20)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(71mg、0.35mmol)の反応により、3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E20)を、黄色固形物(49mg、77%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.57(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.33(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.17−8.24(m,2H),8.12(t,J1.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(dt,J7.8,1.4Hz,1H),7.76(t,J7.8Hz,1H),7.04(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.31(s,3H).LCMS(APCI+)365(MH+,100%).C17H12N6O2S.0.25H2Oの計算値:C,55.35;H,3.42;N,22.78.実測値C,55.46;H,3.41;N,22.60.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(71mg、0.35mmol)の反応により、3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E20)を、黄色固形物(49mg、77%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.57(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.33(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.17−8.24(m,2H),8.12(t,J1.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(dt,J7.8,1.4Hz,1H),7.76(t,J7.8Hz,1H),7.04(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.31(s,3H).LCMS(APCI+)365(MH+,100%).C17H12N6O2S.0.25H2Oの計算値:C,55.35;H,3.42;N,22.78.実測値C,55.46;H,3.41;N,22.60.
実施例21:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E21)
工程21.1:3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(52:X=Me、Y=CN)(407mg、3.09mmol)を、濃HCl(3mL)中に0℃にて懸濁した。NaNO2(320mg、4.64mmol)の水(1mL)中溶液を、5分間かけて滴下して添加し、溶液を45分間攪拌した。その間に、AcOH(3mL)をSO2にて飽和させ、次いでCuCl2.2H2O(158mg、0.93mmol)を添加し、さらに5分間SO2バブリングした。AcOH混合物を5℃に冷却し、次いでジアゾニウム溶液を5分間かけて添加した。得られた混合物をさらに1.5時間攪拌し、次いで沈殿物をろ別し、少量の水で洗浄し、乾燥して、5−シアノ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(53:X=Me、Y=CN)を、黄色固形物(167mg、25%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.36(d,J1.7Hz,1H),7.87(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.58(d,J7.9Hz,1H),2.88(s,3H).LCMS(APCI−)196(M−CL+O,100%).
工程21.1:3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(52:X=Me、Y=CN)(407mg、3.09mmol)を、濃HCl(3mL)中に0℃にて懸濁した。NaNO2(320mg、4.64mmol)の水(1mL)中溶液を、5分間かけて滴下して添加し、溶液を45分間攪拌した。その間に、AcOH(3mL)をSO2にて飽和させ、次いでCuCl2.2H2O(158mg、0.93mmol)を添加し、さらに5分間SO2バブリングした。AcOH混合物を5℃に冷却し、次いでジアゾニウム溶液を5分間かけて添加した。得られた混合物をさらに1.5時間攪拌し、次いで沈殿物をろ別し、少量の水で洗浄し、乾燥して、5−シアノ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(53:X=Me、Y=CN)を、黄色固形物(167mg、25%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.36(d,J1.7Hz,1H),7.87(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.58(d,J7.9Hz,1H),2.88(s,3H).LCMS(APCI−)196(M−CL+O,100%).
工程21.2:実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び53(X=Me、Y=CN)(45mg、0.21mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E21)を、黄色固形物(32mg、48%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J1.8Hz,1H),8.21(dd,J1.9,1.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(dd,J8.0,1.8Hz,1H),7.68(d,J8.0Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.37(s,3H),2.68(s,3H).LCMS(APCI+)379(MH+,100%).C18H14N6O2S.0.2H2Oの計算値:C,56.59;H,3.80;N,22.00.実測値C,56.57;H,3.86;N,22.02.
実施例22:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E22)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(86mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E22)を、黄色固形物(64mg、90%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.56(m,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.08−8.16(m,2H),8.01(s,1H),7.89(d,J7.8Hz,1H),7.76(t,J7.8Hz,1H),7.04(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.29(s,3H).LCMS(APCI+)408(MH+,100%).C17H12F3N5O2Sの計算値:C,50.12;H,2.97;N,17.19.実測値C,50.37;H,3.00;N,17.04.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(86mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E22)を、黄色固形物(64mg、90%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.56(m,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.08−8.16(m,2H),8.01(s,1H),7.89(d,J7.8Hz,1H),7.76(t,J7.8Hz,1H),7.04(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.29(s,3H).LCMS(APCI+)408(MH+,100%).C17H12F3N5O2Sの計算値:C,50.12;H,2.97;N,17.19.実測値C,50.37;H,3.00;N,17.04.
実施例23:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E23)
工程23.1:4−メチルベンゾトリフルオリド(54:X=Me、Y=CF3)(250mg、1.56mmol)を、ClSO3H(0.31mL、4.7mmol)に、0℃にて5分間かけて添加した。10分後、反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この溶液を氷上に注ぎ、CH2Cl2にて2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド53(X=Me、Y=CF3)を、無色油状物(150mg、37%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.33(m,1H),7.86(dd,J8.0,1.4Hz,1H),7.58(d,J8.0Hz,1H),2.87(s,3H).LCMS(APCI−)239(M−Cl+O,100%).
工程23.1:4−メチルベンゾトリフルオリド(54:X=Me、Y=CF3)(250mg、1.56mmol)を、ClSO3H(0.31mL、4.7mmol)に、0℃にて5分間かけて添加した。10分後、反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この溶液を氷上に注ぎ、CH2Cl2にて2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド53(X=Me、Y=CF3)を、無色油状物(150mg、37%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.33(m,1H),7.86(dd,J8.0,1.4Hz,1H),7.58(d,J8.0Hz,1H),2.87(s,3H).LCMS(APCI−)239(M−Cl+O,100%).
工程23.2:実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び53(X=Me、Y=CF3)(54mg、0.21mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E23)を、黄色固形物(36mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.51(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.33(m,1H),8.16(s,1H),8.02(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J8.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J8.0Hz,1H),6.97(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.41(s,3H),2.73(s,3H).LCMS(APCI+)422(MH+,100%).C18H14F3N5O2Sの計算値:C,51.30;H,3.35;N,16.62.実測値C,51.15;H,3.34;N,16.48.
実施例24:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E24)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(51μL、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E24)を、黄色固形物(50mg、81%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.46(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.24(m,1H),8.12(s,1H),7.86(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.57−7.62(m,2H),7.34(m,1H),6.92(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.45(s,3H),2.60(s,3H).LCMS(APCI+)354(MH+,100%).C17H15N5O2Sの計算値:C,57.78;H,4.28;N,19.82.実測値C,57.89;H,4.29;N,20.02.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(51μL、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E24)を、黄色固形物(50mg、81%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.46(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.24(m,1H),8.12(s,1H),7.86(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.57−7.62(m,2H),7.34(m,1H),6.92(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.45(s,3H),2.60(s,3H).LCMS(APCI+)354(MH+,100%).C17H15N5O2Sの計算値:C,57.78;H,4.28;N,19.82.実測値C,57.89;H,4.29;N,20.02.
実施例25:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E25)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(78mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E25)を、黄色固形物(59mg、88%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.98(dd,J7.2、1.0Hz,1H),8.52(dd,J1.9,1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.42(d,J9.0Hz,2H),8.21(s,1H),8.16(d,J9.0Hz,2H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.23(s,3H).LCMS(APCI+)385(MH+,100%).C16H12N6O4Sの計算値:C,50.00;H,3.15;N,21.86.実測値C,50.25;H,3.19;N,22.01.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(78mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E25)を、黄色固形物(59mg、88%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.98(dd,J7.2、1.0Hz,1H),8.52(dd,J1.9,1.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.42(d,J9.0Hz,2H),8.21(s,1H),8.16(d,J9.0Hz,2H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.23(s,3H).LCMS(APCI+)385(MH+,100%).C16H12N6O4Sの計算値:C,50.00;H,3.15;N,21.86.実測値C,50.25;H,3.19;N,22.01.
実施例26:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E26)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メチル−4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(92mg、0.35mmol)[A.Courtin,Helv.Chim.Acta 1976,59(2),379]の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E26)を、黄色固形物(41mg、59%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.27(m,2H),8.17(s,1H),8.13(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.41(s,3H),2.71(s,3H).LCMS(APCI+)399(MH+,100%).C17H14N6O4Sの計算値:C,51.24;H,3.54;N,21.09.実測値C,50.95;H,3.55;N,21.10.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メチル−4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(92mg、0.35mmol)[A.Courtin,Helv.Chim.Acta 1976,59(2),379]の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E26)を、黄色固形物(41mg、59%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.27(m,2H),8.17(s,1H),8.13(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.41(s,3H),2.71(s,3H).LCMS(APCI+)399(MH+,100%).C17H14N6O4Sの計算値:C,51.24;H,3.54;N,21.09.実測値C,50.95;H,3.55;N,21.10.
実施例27:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E27)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(73mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E27)を、黄色固形物(51mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.50(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.85(dd,J8.4,2.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.26−7.37(m,2H),6.96(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.59(s,3H).LCMS(APCI+)372(MH+,100%).C17H14FN5O2Sの計算値:C,54.98;H,3.80;N,18.86.実測値C,55.28;H,3.80;N,19.18.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(73mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E27)を、黄色固形物(51mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.50(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.85(dd,J8.4,2.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.26−7.37(m,2H),6.96(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.59(s,3H).LCMS(APCI+)372(MH+,100%).C17H14FN5O2Sの計算値:C,54.98;H,3.80;N,18.86.実測値C,55.28;H,3.80;N,19.18.
実施例28:5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E28)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び5−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.21mmol)[H.−W.Kleemannら,DE 19832429(2000)]の反応により、5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E28)を、黄色固形物(47mg、62%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.51(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.23(d,J2.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(dd,J8.2,2.1Hz,1H),7.24(d,J8.2Hz,1H),6.98(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.40(s,3H),2.59(s,3H).LCMS(APCI+)432(79BrでのMH+,100%),434(81BrでのMH+,100%).C17H14BrN5O2S.0.05ヘキサンの計算値:C,47.59;H,3.39;N,16.04.実測値C,47.72;H,3.42;N,16.32.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び5−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.21mmol)[H.−W.Kleemannら,DE 19832429(2000)]の反応により、5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E28)を、黄色固形物(47mg、62%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.51(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.23(d,J2.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(dd,J8.2,2.1Hz,1H),7.24(d,J8.2Hz,1H),6.98(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.40(s,3H),2.59(s,3H).LCMS(APCI+)432(79BrでのMH+,100%),434(81BrでのMH+,100%).C17H14BrN5O2S.0.05ヘキサンの計算値:C,47.59;H,3.39;N,16.04.実測値C,47.72;H,3.42;N,16.32.
実施例29:3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド(E29)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(54mg、0.21mmol)の反応により、3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E29)を、黄色固形物(63mg、86%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.55(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.40(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(t,J1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(ddd,J7.9,1.8,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J7.9,1.8,1.0Hz,1H),7.48(t,J7.9Hz,1H),7.03(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.28(s,3H).LCMS(APCI+)418(79BrでのMH+,100%),420(81BrでのMH+,100%).C16H12BrN5O2Sの計算値:C,45.94;H,2.89;N,16.74.実測値C,45.88;H,3.18;N,16.52.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(54mg、0.21mmol)の反応により、3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E29)を、黄色固形物(63mg、86%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.55(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.40(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(t,J1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(ddd,J7.9,1.8,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J7.9,1.8,1.0Hz,1H),7.48(t,J7.9Hz,1H),7.03(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.28(s,3H).LCMS(APCI+)418(79BrでのMH+,100%),420(81BrでのMH+,100%).C16H12BrN5O2Sの計算値:C,45.94;H,2.89;N,16.74.実測値C,45.88;H,3.18;N,16.52.
実施例30:メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチル−ヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート(E30)
工程30.1:工程23.1の条件を使用したトルイル酸(54:X=Me、Y=CO2H)(500mg、3.67mmol)の反応により、3−(クロロスルホニル)−4−メチル安息香酸53(X=Me、Y=CO2H)を、薄茶色固形物(746mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.32(d,J1.9Hz,1H),7.76(dd,J7.8,1.9Hz,1H),7.25(d,J7.8Hz,1H),5.55(br s,1H),2.58(s,3H).LCMS(APCI−)233(35ClでのM−H+,100%),235(37ClでのM−H+,40%).
工程30.1:工程23.1の条件を使用したトルイル酸(54:X=Me、Y=CO2H)(500mg、3.67mmol)の反応により、3−(クロロスルホニル)−4−メチル安息香酸53(X=Me、Y=CO2H)を、薄茶色固形物(746mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.32(d,J1.9Hz,1H),7.76(dd,J7.8,1.9Hz,1H),7.25(d,J7.8Hz,1H),5.55(br s,1H),2.58(s,3H).LCMS(APCI−)233(35ClでのM−H+,100%),235(37ClでのM−H+,40%).
工程30.2:53(X=Me、Y=CO2H)(200mg、0.85mmol)を、SOCl2(1.0mL)中にて1時間還流した。溶媒を真空中で除去し、次いで、MeOH(5mL)を添加し、溶液を1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、メチル 3−(クロロスルホニル)−4−メチルベンゾエート(55:X=Me)を、薄茶色固形物(127mg、60%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.72(d,J1.7Hz,1H),8.25(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.52(d,J7.9Hz,1H),3.97(s,3H),2.86(s,3H).LCMS(APCI−)229(M−Cl+O,100%).
工程30.3:実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び55(X=Me)(87mg、0.35mmol)の反応により、メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート(E30)を、黄色固形物(53mg、74%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.78(d,J1.5Hz,1H),8.49(d,J7.2Hz,1H),8.21(dd,J7.9,1.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(dd,J1.8,0.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.45(d,J7.9Hz,1H),6.94(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.44(s,3H),2.69(s,3H).LCMS(APCI+)412(MH+,100%).C19H17N5O4Sの計算値:C,55.47;H,4.16;N,17.02.実測値C,55.72;H,4.26;N,17.18.
実施例31:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E31)
工程31.1:工程23.1の条件を使用した1−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(54:X=Me、Y=SO2Me)(250mg、1.47mmol)の反応により、2−メチル−5−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド53(X=Me、Y=SO2Me)を、白色固形物(327mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.62(d,J1.9Hz,1H),8.17(dd,J8.0,1.9Hz,1H),7.66(d,J8.0Hz,1H),3.12(s,3H),2.91(s,3H).LCMS(APCI−)249(M−Cl+O,100%).
工程31.1:工程23.1の条件を使用した1−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(54:X=Me、Y=SO2Me)(250mg、1.47mmol)の反応により、2−メチル−5−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド53(X=Me、Y=SO2Me)を、白色固形物(327mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.62(d,J1.9Hz,1H),8.17(dd,J8.0,1.9Hz,1H),7.66(d,J8.0Hz,1H),3.12(s,3H),2.91(s,3H).LCMS(APCI−)249(M−Cl+O,100%).
工程31.2:実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び53(X=Me、Y=SO2Me)(94mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E31)を、黄色固形物(66mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.54(d,J2.0Hz,1H),8.52(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.21(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(dd,J8.0,2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J8.0Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.09(s,3H),2.80(s,3H).LCMS(APCI+)432(MH+,100%).C18H17N5O4S2の計算値:C,50.10;H,3.97;N,16.23.実測値C,50.35;H,3.97;N,16.26.
実施例32:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E32)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−エチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(88mg、0.35mmol)[C.Hanschら,J.Org.Chem.1956,21(3),265]の反応により、(E32)を、黄色固形物(66mg、92%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.89(d,J2.4Hz,1H),8.52(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.41(dd,J8.5,2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J8.5Hz,1H),6.98(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.21(q,J7.5Hz,2H),1.33(t,J7.5Hz,3H).LCMS(APCI+)413(MH+,100%).C18H16N6O4Sの計算値:C,52.42;H,3.91;N,20.38.実測値C,52.41;H,3.93;N,20.21.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−エチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(88mg、0.35mmol)[C.Hanschら,J.Org.Chem.1956,21(3),265]の反応により、(E32)を、黄色固形物(66mg、92%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.89(d,J2.4Hz,1H),8.52(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.41(dd,J8.5,2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J8.5Hz,1H),6.98(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.21(q,J7.5Hz,2H),1.33(t,J7.5Hz,3H).LCMS(APCI+)413(MH+,100%).C18H16N6O4Sの計算値:C,52.42;H,3.91;N,20.38.実測値C,52.41;H,3.93;N,20.21.
実施例33:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E33)
工程33.1:工程23.1の条件を使用した1−イソプロピル−4−ニトロベンゼン(54:X=iPr、Y=NO2)(500mg、3.03mmol)の反応により、2−イソプロピル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド53(X=iPr、Y=NO2)を、淡黄色固形物(127mg、16%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.92(d,J2.4Hz,1H),8.50(dd,J8.7,2.4Hz,1H),7.81(d,J8.7Hz,1H),4.15(septet,J6.8Hz,1H),1.40(d,J6.8Hz,6H).LCMS(APCI−)244(M−Cl+O,100%).
工程33.1:工程23.1の条件を使用した1−イソプロピル−4−ニトロベンゼン(54:X=iPr、Y=NO2)(500mg、3.03mmol)の反応により、2−イソプロピル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド53(X=iPr、Y=NO2)を、淡黄色固形物(127mg、16%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.92(d,J2.4Hz,1H),8.50(dd,J8.7,2.4Hz,1H),7.81(d,J8.7Hz,1H),4.15(septet,J6.8Hz,1H),1.40(d,J6.8Hz,6H).LCMS(APCI−)244(M−Cl+O,100%).
工程33.2:実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び53(X=iPr、Y=NO2)(55mg、0.21mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E33)を、黄色固形物(41mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.91(d,J2.4Hz,1H),8.51(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.44(dd,J8.7,2.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(d,J8.7Hz,1H),6.97(dd,J7.2,1.8Hz,1H),4.09(septet,J6.8Hz,1H),3.44(s,3H),1.25(d,J6.8Hz,6H).LCMS(APCI+)427(MH+,100%).C19H18N6O4Sの計算値:C,53.51;H,4.25;N,19.71.実測値C,53.56;H,4.42;N,19.84.
実施例34:2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E34)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(90mg、0.35mmol)の反応により、2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E34)を、黄色固形物(20mg、27%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.16(d,J2.7Hz,1H),8.50(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.40(dd,J8.7,2.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.00(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J8.7Hz,1H),6.96(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.57(s,3H).LCMS(APCI+)419(MH+,100%).C16H11ClN6O4S.0.33H2Oの計算値:C,45.24;H,2.77;N,19.79.実測値C,45.33;H,2.79;N,20.08.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−クロロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(90mg、0.35mmol)の反応により、2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E34)を、黄色固形物(20mg、27%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.16(d,J2.7Hz,1H),8.50(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.40(dd,J8.7,2.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.00(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J8.7Hz,1H),6.96(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.57(s,3H).LCMS(APCI+)419(MH+,100%).C16H11ClN6O4S.0.33H2Oの計算値:C,45.24;H,2.77;N,19.79.実測値C,45.33;H,2.79;N,20.08.
実施例35:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E35)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メトキシ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(88mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E35)を、黄色固形物(56mg、77%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.93(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.51(dd,J9.2,2.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),8.07(dd,J1.9,0.9Hz,1H),7.46(d,J9.2Hz,1H),7.29(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.45(s,3H).LCMS(APCI+)415(MH+,100%).C17H14N6O5Sの計算値:C,49.27;H,3.41;N,20.28.実測値C,49.31;H,3.41;N,20.09.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メトキシ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(88mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E35)を、黄色固形物(56mg、77%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.93(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.51(dd,J9.2,2.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),8.07(dd,J1.9,0.9Hz,1H),7.46(d,J9.2Hz,1H),7.29(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.45(s,3H).LCMS(APCI+)415(MH+,100%).C17H14N6O5Sの計算値:C,49.27;H,3.41;N,20.28.実測値C,49.31;H,3.41;N,20.09.
実施例36:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E36)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(93mg、0.35mmol)[R.A.Abramovitchら,J.Org.Chem.1977,42(17),2920]の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E36)を、黄色固形物(22mg、29%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.66(d,J2.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(dd,J9.3,2.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.38(d,J9.3Hz,1H),7.30(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.99(s,6H).LCMS(APCI+)428(MH+,100%).C18H17N7O4S.0.05ヘキサンの計算値:C,50.91;H,4.13;N,22.71.実測値C,51.06;H,4.03;N,22.91.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−(ジメチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(93mg、0.35mmol)[R.A.Abramovitchら,J.Org.Chem.1977,42(17),2920]の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E36)を、黄色固形物(22mg、29%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.66(d,J2.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(dd,J9.3,2.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.38(d,J9.3Hz,1H),7.30(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.99(s,6H).LCMS(APCI+)428(MH+,100%).C18H17N7O4S.0.05ヘキサンの計算値:C,50.91;H,4.13;N,22.71.実測値C,51.06;H,4.03;N,22.91.
実施例37:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E37)
実施例1の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(30mg、0.13mmol)及び5−シアノ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.26mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E37)を、黄色固形物(47mg、81%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.43(d,J1.7Hz,1H),8.30(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.82(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.77(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.46(d,J7.9Hz,1H),6.97(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.41(s,3H),2.70(s,3H).LCMS(APCI+)432(79BrでのMH+,90%),434(81BrでのMH+,100%).C17H14BrN5O2S.H2Oの計算値:C,45.34;H,3.58;N,15.22.実測値C,45.26;H,3.56;N,14.93.
実施例1の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(30mg、0.13mmol)及び5−シアノ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.26mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド(E37)を、黄色固形物(47mg、81%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.43(d,J1.7Hz,1H),8.30(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.82(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.77(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.46(d,J7.9Hz,1H),6.97(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.41(s,3H),2.70(s,3H).LCMS(APCI+)432(79BrでのMH+,90%),434(81BrでのMH+,100%).C17H14BrN5O2S.H2Oの計算値:C,45.34;H,3.58;N,15.22.実測値C,45.26;H,3.56;N,14.93.
実施例38:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E38)
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(27mg、0.35mmol)を、3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)のMeOH(10mL)中溶液に添加した。2時間後、NaHCO3(59mg、0.70mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(83mg、0.35mmol)を添加し、反応混合物をさらに3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2及び水中に取った。層分離して、水相をCH2Cl2で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1から1:1からEtOAcにて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E38)を、黄色固形物(41mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.73(d,J2.5Hz,1H),8.45−8.38(m,3H),8.08(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.77(d,J8.4Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),5.05(t,J5.8Hz,1H),3.99(t,J5.8Hz,2H),3.68(q,J5.8Hz,2H),2.69(s,3H).LCMS(APCI+)429(MH+,100%).C18H16N6O5Sの計算値:C,50.46;H,3.76;N,19.62.実測値C,50.09;H,3.86;N,19.27.
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(27mg、0.35mmol)を、3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)のMeOH(10mL)中溶液に添加した。2時間後、NaHCO3(59mg、0.70mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(83mg、0.35mmol)を添加し、反応混合物をさらに3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2及び水中に取った。層分離して、水相をCH2Cl2で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1から1:1からEtOAcにて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E38)を、黄色固形物(41mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.73(d,J2.5Hz,1H),8.45−8.38(m,3H),8.08(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.77(d,J8.4Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),5.05(t,J5.8Hz,1H),3.99(t,J5.8Hz,2H),3.68(q,J5.8Hz,2H),2.69(s,3H).LCMS(APCI+)429(MH+,100%).C18H16N6O5Sの計算値:C,50.46;H,3.76;N,19.62.実測値C,50.09;H,3.86;N,19.27.
実施例39:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E39)
実施例38の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(30mg、0.13mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(47mg、0.20mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E39)を、黄色固形物(29mg、45%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.91(d,J2.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.37−8.32(m,2H),8.11(s,1H),7.89(dd,J2.1,0.7Hz,1H),7.54(d,J8.4Hz,1H),7.01(dd,J7.2,2.1Hz,1H),3.90(m,4H),2.74(s,3H).LCMS(APCI+)482(79BrでのMH+,100%),484(81BrでのMH+,95%).C17H16BrN5O5S.0.5EtOAcの計算値:C,43.36;H,3.83;N,13.30.実測値C,43.35;H,3.79;N,13.08.
実施例38の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(30mg、0.13mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(47mg、0.20mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E39)を、黄色固形物(29mg、45%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.91(d,J2.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.37−8.32(m,2H),8.11(s,1H),7.89(dd,J2.1,0.7Hz,1H),7.54(d,J8.4Hz,1H),7.01(dd,J7.2,2.1Hz,1H),3.90(m,4H),2.74(s,3H).LCMS(APCI+)482(79BrでのMH+,100%),484(81BrでのMH+,95%).C17H16BrN5O5S.0.5EtOAcの計算値:C,43.36;H,3.83;N,13.30.実測値C,43.35;H,3.79;N,13.08.
実施例40:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E40)
実施例38の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)及び5−シアノ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.26mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E40)を、黄色固形物(18mg、25%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.56(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.27(d,J1.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.82(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.52(d,J7.9Hz,1H),7.02(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.94(m,4H),2.74(s,3H),1.90(m,1H).LCMS(APCI+)409(MH+,100%).C19H16N6O3S.0.33EtOAcの計算値:C,55.78;H,4.29;N,19.21.実測値C,55.45;H,4.05;N,19.21.
実施例38の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)及び5−シアノ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.26mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E40)を、黄色固形物(18mg、25%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.56(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.27(d,J1.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.82(dd,J7.9,1.7Hz,1H),7.52(d,J7.9Hz,1H),7.02(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.94(m,4H),2.74(s,3H),1.90(m,1H).LCMS(APCI+)409(MH+,100%).C19H16N6O3S.0.33EtOAcの計算値:C,55.78;H,4.29;N,19.21.実測値C,55.45;H,4.05;N,19.21.
実施例41:N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E41)
実施例38の条件を使用したピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Y=H)(30mg、0.21mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(53mg、0.22mmol)の反応により、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E41)を、黄色固形物(41mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.93(d,J2.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J6.9Hz,1H),8.30(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J8.8Hz,1H),7.51(d,J8.4Hz,1H),7.34(ddd,J8.8,6.9,1.0Hz,1H),6.96(td,J6.9,1.3Hz,1H),3.93−3.80(m,4H),2.74(s,3H),1.98(br s,1H).LCMS(APCI+)404(MH+,100%).C17H17N5O5Sの計算値:C,50.61;H,4.25;N,17.36.実測値C,50.72;H,4.52;N,17.26.
実施例38の条件を使用したピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Y=H)(30mg、0.21mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(53mg、0.22mmol)の反応により、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド(E41)を、黄色固形物(41mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.93(d,J2.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J6.9Hz,1H),8.30(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J8.8Hz,1H),7.51(d,J8.4Hz,1H),7.34(ddd,J8.8,6.9,1.0Hz,1H),6.96(td,J6.9,1.3Hz,1H),3.93−3.80(m,4H),2.74(s,3H),1.98(br s,1H).LCMS(APCI+)404(MH+,100%).C17H17N5O5Sの計算値:C,50.61;H,4.25;N,17.36.実測値C,50.72;H,4.52;N,17.26.
実施例42:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E42)
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(150mg、0.88mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(45)(213mg、0.92mmol)を、MeOH(30mL)中で18時間攪拌した。沈殿物をろ別し、乾燥して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E42)を、黄色固形物(305mg、91%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.99(s,1H),8.94(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.72(d,J2.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.38(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(dd,J1.9,0.9Hz,1H),7.73(d,J8.4Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.9Hz,1H),2.77(s,3H).LCMS(APCI+)385(MH+,100%).C16H12N6O4Sの計算値:C,50.00;H,3.15;N,21.86.実測値C,50.21;H,3.15;N,21.80.
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(150mg、0.88mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(45)(213mg、0.92mmol)を、MeOH(30mL)中で18時間攪拌した。沈殿物をろ別し、乾燥して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E42)を、黄色固形物(305mg、91%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.99(s,1H),8.94(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.72(d,J2.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.38(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(dd,J1.9,0.9Hz,1H),7.73(d,J8.4Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.9Hz,1H),2.77(s,3H).LCMS(APCI+)385(MH+,100%).C16H12N6O4Sの計算値:C,50.00;H,3.15;N,21.86.実測値C,50.21;H,3.15;N,21.80.
実施例43:N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E43)
NaH(6.9mg、油中にて60%、0.17mmol)を、E42(60mg、0.16mmol)の乾燥DMF(5mL)中溶液に、室温にて添加した。1時間後、DMF(0.5mL)中のベンジルブロミド(27mg、0.16mmol)を添加した。さらに1時間後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcにて2回抽出した。合わせた抽出物を水で2回、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1から2:1にて溶出)により、N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E43)を、黄色固形物(36mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.92(d,J2.4Hz,1H),8.49(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.38(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.07(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.59(d,J8.4Hz,1H),7.38(m,4H),7.31(m,1H),6.97(dd,J7.2,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.84(s,3H).LCMS(APCI+)475(MH+,100%).C23H18N6O4Sの計算値:C,58.22;H,3.82;N,17.71.実測値C,58.15;H,3.97;N,17.45.
NaH(6.9mg、油中にて60%、0.17mmol)を、E42(60mg、0.16mmol)の乾燥DMF(5mL)中溶液に、室温にて添加した。1時間後、DMF(0.5mL)中のベンジルブロミド(27mg、0.16mmol)を添加した。さらに1時間後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcにて2回抽出した。合わせた抽出物を水で2回、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1から2:1にて溶出)により、N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E43)を、黄色固形物(36mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.92(d,J2.4Hz,1H),8.49(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.38(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.07(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.59(d,J8.4Hz,1H),7.38(m,4H),7.31(m,1H),6.97(dd,J7.2,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.84(s,3H).LCMS(APCI+)475(MH+,100%).C23H18N6O4Sの計算値:C,58.22;H,3.82;N,17.71.実測値C,58.15;H,3.97;N,17.45.
実施例44:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E44)
実施例43の条件を使用したE42(60mg、0.16mmol)及びヨードエタン(25mg、0.16mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E44)を、黄色固形物(23mg、36%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.85(d,J2.4Hz,1H),8.55(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.36(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),8.13(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),7.01(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.89(q,J7.1Hz,2H),2.76(s,3H),1.34(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)413(MH+,100%).C18H16N6O4Sの計算値:C,52.42;H,3.91;N,20.38.実測値C,52.66;H,4.08;N,20.10.
実施例43の条件を使用したE42(60mg、0.16mmol)及びヨードエタン(25mg、0.16mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E44)を、黄色固形物(23mg、36%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.85(d,J2.4Hz,1H),8.55(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.36(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),8.13(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),7.01(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.89(q,J7.1Hz,2H),2.76(s,3H),1.34(t,J7.1Hz,3H).LCMS(APCI+)413(MH+,100%).C18H16N6O4Sの計算値:C,52.42;H,3.91;N,20.38.実測値C,52.66;H,4.08;N,20.10.
実施例45:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)−エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E45)
E42(20mg、0.052mmol)、2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩(27mg、0.10mmol)及びCs2CO3(85mg、0.26mmol)のDMF(3mL)中懸濁物を、室温にて2時間攪拌した。この溶液を水で希釈し、CH2Cl2にて2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99:1から98:2にて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E45)を、黄色固形物(10mg、40%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.88(d,J2.4Hz,1H),8.53(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.35(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.93(m,2H),2.78(m,5H),2.64(m,4H),1.07(m,6H).LCMS(APCI+)484(MH+,100%).C22H25N7O4S.0.5MeOHの計算値:C,53.99;H,5.49;N,19.50.実測値C,54.27;H,5.51;N,19.26.
E42(20mg、0.052mmol)、2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩(27mg、0.10mmol)及びCs2CO3(85mg、0.26mmol)のDMF(3mL)中懸濁物を、室温にて2時間攪拌した。この溶液を水で希釈し、CH2Cl2にて2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99:1から98:2にて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E45)を、黄色固形物(10mg、40%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.88(d,J2.4Hz,1H),8.53(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.35(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.93(m,2H),2.78(m,5H),2.64(m,4H),1.07(m,6H).LCMS(APCI+)484(MH+,100%).C22H25N7O4S.0.5MeOHの計算値:C,53.99;H,5.49;N,19.50.実測値C,54.27;H,5.51;N,19.26.
実施例46:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E46)
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び2−ブロモ−N,N−ジメチルエチルアミン臭化水素酸塩(36mg、0.15mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E46)を、黄色固形物(22mg、47%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.88(d,J2.4Hz,1H),8.54(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.35(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),8.12(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),7.00(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.92(t,J6.8Hz,2H),2.78(s,3H),2.61(t,J6.8Hz,2H),2.33(s,6H).LCMS(APCI+)456(MH+,100%).C20H21N7O4S.0.67MeOHの計算値:C,52.06;H,5.00;N,20.57.実測値C,51.99;H,4.76;N,20.45.
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び2−ブロモ−N,N−ジメチルエチルアミン臭化水素酸塩(36mg、0.15mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E46)を、黄色固形物(22mg、47%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.88(d,J2.4Hz,1H),8.54(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.35(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),8.12(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),7.00(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.92(t,J6.8Hz,2H),2.78(s,3H),2.61(t,J6.8Hz,2H),2.33(s,6H).LCMS(APCI+)456(MH+,100%).C20H21N7O4S.0.67MeOHの計算値:C,52.06;H,5.00;N,20.57.実測値C,51.99;H,4.76;N,20.45.
実施例47:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E47)
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩(43mg、0.16mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E47)を、黄色固形物(41mg、79%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.85(d,J2.4Hz,1H),8.55(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.39−8.33(m,2H),8.23(s,1H),8.10(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.57(d,J8.5Hz,1H),7.01(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.93(t,J6.6Hz,2H),3.70(m,4H),2.78(s,3H),2.67(t,J6.6Hz,2H),2.55(m,4H).LCMS(APCI+)498(MH+,100%).C22H23N7O5S.0.25H2Oの計算値:C,52.63;H,4.72;N,19.53.実測値C,52.61;H,4.71;N,19.24.
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩(43mg、0.16mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E47)を、黄色固形物(41mg、79%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.85(d,J2.4Hz,1H),8.55(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.39−8.33(m,2H),8.23(s,1H),8.10(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.57(d,J8.5Hz,1H),7.01(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.93(t,J6.6Hz,2H),3.70(m,4H),2.78(s,3H),2.67(t,J6.6Hz,2H),2.55(m,4H).LCMS(APCI+)498(MH+,100%).C22H23N7O5S.0.25H2Oの計算値:C,52.63;H,4.72;N,19.53.実測値C,52.61;H,4.71;N,19.24.
実施例48:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E48)
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び1−(2−ブロモエチル)ピペリジン臭化水素酸塩(43mg、0.16mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E48)を、黄色固形物(43mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.86(d,J2.4Hz,1H),8.53(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.39−8.33(m,2H),8.21(s,1H),8.08(m,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.96(t,J6.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.64(t,J6.5Hz,2H),2.48(m,4H),1.59(m,4H),1.46(m,2H).LCMS(APCI+)496(MH+,100%).C23H25N7O4Sの計算値:C,55.74;H,5.08;N,19.79.実測値C,56.13;H,5.39;N,19.56.
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び1−(2−ブロモエチル)ピペリジン臭化水素酸塩(43mg、0.16mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E48)を、黄色固形物(43mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.86(d,J2.4Hz,1H),8.53(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.39−8.33(m,2H),8.21(s,1H),8.08(m,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.96(t,J6.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.64(t,J6.5Hz,2H),2.48(m,4H),1.59(m,4H),1.46(m,2H).LCMS(APCI+)496(MH+,100%).C23H25N7O4Sの計算値:C,55.74;H,5.08;N,19.79.実測値C,56.13;H,5.39;N,19.56.
実施例49:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E49)
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び1−(2−ブロモエチル)ピロリジン臭化水素酸塩(54mg、0.21mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E49)を、黄色固形物(16mg、32%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.88(d,J2.4Hz,1H),8.54(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.37−8.32(m,2H),8.22(s,1H),8.11(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.98(m,2H),2.83(m,2H),2.78(s,3H),2.64(m,4H),1.82(m,4H).LCMS(APCI+)482(MH+,100%).C22H23N7O4S.0.3EtOAcの計算値:C,54.86;H,5.06;N,19.20.実測値C,54.84;H,5.04;N,19.25.
実施例45の条件を使用したE42(40mg、0.10mmol)及び1−(2−ブロモエチル)ピロリジン臭化水素酸塩(54mg、0.21mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド(E49)を、黄色固形物(16mg、32%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.88(d,J2.4Hz,1H),8.54(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.37−8.32(m,2H),8.22(s,1H),8.11(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.56(d,J8.4Hz,1H),6.99(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.98(m,2H),2.83(m,2H),2.78(s,3H),2.64(m,4H),1.82(m,4H).LCMS(APCI+)482(MH+,100%).C22H23N7O4S.0.3EtOAcの計算値:C,54.86;H,5.06;N,19.20.実測値C,54.84;H,5.04;N,19.25.
実施例50:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E50)
実施例42の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(200mg、0.89mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E50)を、黄色固形物(333mg、86%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.81(s,1H),8.74(d,J2.5Hz,1H),8.70(d,J7.3Hz,1H),8.40(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.76(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),7.15(dd,J7.3,2.2Hz,1H),2.76(s,3H).LCMS(APCI+)438(79BrでのMH+,90%),440(81BrでのMH+,100%).C15H12BrN5O4Sの計算値:C,41.11;H,2.76;N,15.98.実測値C,41.41;H,2.90;N,15.72.
実施例42の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(200mg、0.89mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E50)を、黄色固形物(333mg、86%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.81(s,1H),8.74(d,J2.5Hz,1H),8.70(d,J7.3Hz,1H),8.40(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.76(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.74(d,J8.4Hz,1H),7.15(dd,J7.3,2.2Hz,1H),2.76(s,3H).LCMS(APCI+)438(79BrでのMH+,90%),440(81BrでのMH+,100%).C15H12BrN5O4Sの計算値:C,41.11;H,2.76;N,15.98.実測値C,41.41;H,2.90;N,15.72.
実施例51:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E51)
実施例45の条件を使用したE50(40mg、0.091mmol)及び1−(2−ブロモエチル)ピペリジン臭化水素酸塩(37mg、0.14mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジドを得た。これをCH2Cl2(3mL)中に取り、次いで、MeOH中のHCl(0.5mL、1.25mol/L)を添加した。30分静置した後、溶媒を真空中で除去して、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E51)を、黄色固形物(46mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.11(br s,1H),8.79(d,J7.30Hz,1H),8.72−8.60(m,2H),8.49(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J8.5Hz,1H),7.25(dd,J7.3,2.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.57(m,2H),3.30(m,2H),2.98(m,2H),2.68(s,3H),1.88−1.67(m,5H),1.38(m,1H).LCMS(APCI+)549(79BrでのMH+,90%),551(81BrでのMH+,100%).C22H25BrN6O4S.HCl.0.5MeOHの計算値:C,44.90;H,4.69;N,13.96.実測値C,44.87;H,4.68;N,13.79.
実施例45の条件を使用したE50(40mg、0.091mmol)及び1−(2−ブロモエチル)ピペリジン臭化水素酸塩(37mg、0.14mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジドを得た。これをCH2Cl2(3mL)中に取り、次いで、MeOH中のHCl(0.5mL、1.25mol/L)を添加した。30分静置した後、溶媒を真空中で除去して、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E51)を、黄色固形物(46mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.11(br s,1H),8.79(d,J7.30Hz,1H),8.72−8.60(m,2H),8.49(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J8.5Hz,1H),7.25(dd,J7.3,2.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.57(m,2H),3.30(m,2H),2.98(m,2H),2.68(s,3H),1.88−1.67(m,5H),1.38(m,1H).LCMS(APCI+)549(79BrでのMH+,90%),551(81BrでのMH+,100%).C22H25BrN6O4S.HCl.0.5MeOHの計算値:C,44.90;H,4.69;N,13.96.実測値C,44.87;H,4.68;N,13.79.
実施例52:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E52)
工程52.1:1−ピペリジンプロパノール(1.00mL、6.59mmol)を、48%HBr(5mL)に0℃にて添加し、10分間静置し、次いで、蒸留装置にて、およそ2mLの水が蒸留されて除かれるまで加熱した。反応系をさらに4時間還流し、次いで、残渣が泡立ち始めるまで、残存HBrを蒸留で除いた。50℃まで冷却した後、アセトンを添加した。得られた沈殿物を0℃にて1時間静置し、次いで、ろ別し、アセトンで洗浄し、乾燥して、1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を、白色固形物(1.47g、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.09(br s,1H),3.59(t,J6.5Hz,2H),3.44(d,J12.1Hz,2H),3.13(m,2H),2.89(m,2H),2.23(m,2H),1.81(m,2H),1.75−1.57(m,3H),1.38(m,1H).LCMS(APCI+)206(79BrでのMH+,100%),208(81BrでのMH+,90%).
工程52.1:1−ピペリジンプロパノール(1.00mL、6.59mmol)を、48%HBr(5mL)に0℃にて添加し、10分間静置し、次いで、蒸留装置にて、およそ2mLの水が蒸留されて除かれるまで加熱した。反応系をさらに4時間還流し、次いで、残渣が泡立ち始めるまで、残存HBrを蒸留で除いた。50℃まで冷却した後、アセトンを添加した。得られた沈殿物を0℃にて1時間静置し、次いで、ろ別し、アセトンで洗浄し、乾燥して、1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩を、白色固形物(1.47g、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.09(br s,1H),3.59(t,J6.5Hz,2H),3.44(d,J12.1Hz,2H),3.13(m,2H),2.89(m,2H),2.23(m,2H),1.81(m,2H),1.75−1.57(m,3H),1.38(m,1H).LCMS(APCI+)206(79BrでのMH+,100%),208(81BrでのMH+,90%).
工程52.2:実施例45の条件を使用したE50(40mg、0.091mmol)及び1−(3−ブロモプロピル)ピペリジン臭化水素酸塩(39mg、0.14mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E52)を、黄色固形物(28mg、51%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.54(br s,1H),8.77(d,J7.3Hz,1H),8.66(d,J2.5Hz,1H),8.51−8.44(m,2H),8.34(s,1H),7.86(d,J2.2Hz,1H),7.80(d,J8.6Hz,1H),7.22(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.86(t,J6.9Hz,2H),3.43(m,2H),3.16(m,2H),2.88(m,2H),2.67(s,3H),2.05(m,2H),1.86−1.58(m,5H),1.40(m,1H).LCMS(APCI+)563(79BrでのMH+,95%),565(81BrでのMH+,100%).C23H27BrN6O4S.HClの計算値:C,46.05;H,4.70;N,14.01.実測値C,45.73;H,4.54;N,13.69.
実施例53:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E53)
実施例45の条件を使用したE50(50mg、0.11mmol)及び1−(3−ブロモプロピル)モルホリン塩酸塩(42mg、0.17mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E53)を、黄色固形物(28mg、41%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.01(br s,1H),8.78(d,J7.3Hz,1H),8.66(d,J2.4Hz,1H),8.49−8.43(m,2H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J8.6Hz,1H),7.23(dd,J7.3,2.1Hz,1H),3.97(m,2H),3.86(t,J6.8Hz,2H),3.67(m,2H),3.51−3.01(m,6H),2.67(s,3H),2.04(m,2H).LCMS(APCI+)565(79BrでのMH+,100%),567(81BrでのMH+,100%).C22H25BrN6O5S.HClの計算値:C,43.90;H,4.35;N,13.96.実測値C,43.60;H,4.57;N,13.65.
実施例45の条件を使用したE50(50mg、0.11mmol)及び1−(3−ブロモプロピル)モルホリン塩酸塩(42mg、0.17mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E53)を、黄色固形物(28mg、41%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.01(br s,1H),8.78(d,J7.3Hz,1H),8.66(d,J2.4Hz,1H),8.49−8.43(m,2H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J8.6Hz,1H),7.23(dd,J7.3,2.1Hz,1H),3.97(m,2H),3.86(t,J6.8Hz,2H),3.67(m,2H),3.51−3.01(m,6H),2.67(s,3H),2.04(m,2H).LCMS(APCI+)565(79BrでのMH+,100%),567(81BrでのMH+,100%).C22H25BrN6O5S.HClの計算値:C,43.90;H,4.35;N,13.96.実測値C,43.60;H,4.57;N,13.65.
実施例54:2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E54)
実施例42の条件を使用した5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Me、Y=H)(200mg、1.25mmol)の反応により、2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E54)を、黄色固形物(415mg、89%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.60(s,1H),8.76(d,J2.5Hz,1H),8.62(d,J7.1Hz,1H),8.38(dd,J8.5,2.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.73(d,J8.5Hz,1H),7.44(m,1H),6.87(dd,J7.1,1.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.30(s,3H).LCMS(APCI+)374(MH+,100%).C16H15N5O4Sの計算値:C,51.47;H,4.05;N,18.76.実測値C,51.59;H,4.27;N,18.73.
実施例42の条件を使用した5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(13:X=Me、Y=H)(200mg、1.25mmol)の反応により、2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E54)を、黄色固形物(415mg、89%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)11.60(s,1H),8.76(d,J2.5Hz,1H),8.62(d,J7.1Hz,1H),8.38(dd,J8.5,2.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.73(d,J8.5Hz,1H),7.44(m,1H),6.87(dd,J7.1,1.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.30(s,3H).LCMS(APCI+)374(MH+,100%).C16H15N5O4Sの計算値:C,51.47;H,4.05;N,18.76.実測値C,51.59;H,4.27;N,18.73.
実施例55:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E55)
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(250mg、1.46mmol)、メチルヒドラジン硫酸塩(200mg、1.75mmol)及び2,6−ルチジン(1.02mL、8.76mmol)のMeOH(30mL)中懸濁物を、固形物が溶解するまで1時間攪拌した。2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(455mg、1.90mmol)[A.Courtin,Helv.Chim.Acta 1982,65(2),546]のCH2Cl2(2mL)中溶液を添加し、反応系をさらに2時間攪拌した。沈殿物をろ別し、少量のMeOHで洗浄し、乾燥して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E55)を、黄色固形物(485mg、82%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.93(dd,J5.8,2.9Hz,1H),8.53(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.49(ddd,J9.0,4.0,2.9Hz,1H),8.30(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.40(t,J8.9Hz,1H),7.01(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.46(d,J1.6Hz,3H).LCMS(APCI+)403(MH+,100%).C16H11FN6O4Sの計算値:C,47.76;H,2.76;N,20.89.実測値C,48.04;H,2.97;N,20.69.
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(250mg、1.46mmol)、メチルヒドラジン硫酸塩(200mg、1.75mmol)及び2,6−ルチジン(1.02mL、8.76mmol)のMeOH(30mL)中懸濁物を、固形物が溶解するまで1時間攪拌した。2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(455mg、1.90mmol)[A.Courtin,Helv.Chim.Acta 1982,65(2),546]のCH2Cl2(2mL)中溶液を添加し、反応系をさらに2時間攪拌した。沈殿物をろ別し、少量のMeOHで洗浄し、乾燥して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E55)を、黄色固形物(485mg、82%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.93(dd,J5.8,2.9Hz,1H),8.53(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.49(ddd,J9.0,4.0,2.9Hz,1H),8.30(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.40(t,J8.9Hz,1H),7.01(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.46(d,J1.6Hz,3H).LCMS(APCI+)403(MH+,100%).C16H11FN6O4Sの計算値:C,47.76;H,2.76;N,20.89.実測値C,48.04;H,2.97;N,20.69.
実施例56:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E56)
E55(36mg、0.090mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(46mg、0.45mmol)のTHF(10mL)中溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:濃NH3水溶液 99:1:0.1から98:2:0.2にて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E56)を、黄色固形物(39mg、91%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.70(d,J2.7Hz,1H),8.50(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.24(dd,J9.2,2.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.25(d,J9.2Hz,1H),6.96(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.57(t,J6.8Hz,2H),3.47(s,3H),3.11(s,3H),2.54(t,J6.8Hz,2H),2.17(s,6H).LCMS(APCI+)485(MH+,100%).C21H24N8O4Sの計算値:C,52.06;H,4.99;N,23.13.実測値C,52.02;H,5.15;N,22.85.
E55(36mg、0.090mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(46mg、0.45mmol)のTHF(10mL)中溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:濃NH3水溶液 99:1:0.1から98:2:0.2にて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E56)を、黄色固形物(39mg、91%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.70(d,J2.7Hz,1H),8.50(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.24(dd,J9.2,2.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.25(d,J9.2Hz,1H),6.96(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.57(t,J6.8Hz,2H),3.47(s,3H),3.11(s,3H),2.54(t,J6.8Hz,2H),2.17(s,6H).LCMS(APCI+)485(MH+,100%).C21H24N8O4Sの計算値:C,52.06;H,4.99;N,23.13.実測値C,52.02;H,5.15;N,22.85.
実施例57:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E57)
実施例56の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(68μL、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジドを得た。これをCH2Cl2(3mL)中に取り、次いでMeOH中のHCl(0.5mL、1.25mol/L)を添加した。30分間静置した後、溶媒を真空中で除去して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E57)を、黄色固形物(49mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.76(br s,1H),8.98(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.52−8.47(m,3H),8.27−8.20(m,2H),7.55(m,1H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.11(d,J9.5Hz,1H),3.80(m,2H),3.38−3.20(m,5H),2.82(m,6H).LCMS(APCI+)471(MH+,100%).C20H22N8O4S.HCl.0.5H2Oの計算値:C,46.56;H,4.69;N,21.72.実測値C,46.58;H,4.45;N,21.48.
実施例56の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(68μL、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジドを得た。これをCH2Cl2(3mL)中に取り、次いでMeOH中のHCl(0.5mL、1.25mol/L)を添加した。30分間静置した後、溶媒を真空中で除去して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E57)を、黄色固形物(49mg、78%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.76(br s,1H),8.98(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.52−8.47(m,3H),8.27−8.20(m,2H),7.55(m,1H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.11(d,J9.5Hz,1H),3.80(m,2H),3.38−3.20(m,5H),2.82(m,6H).LCMS(APCI+)471(MH+,100%).C20H22N8O4S.HCl.0.5H2Oの計算値:C,46.56;H,4.69;N,21.72.実測値C,46.58;H,4.45;N,21.48.
実施例58:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E58)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び4−(2−アミノエチル)モルホリン(82μL、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E58)を、黄色固形物(46mg、68%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.26(br s,1H),8.97(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.51−8.43(m,3H),8.27−8.21(m,2H),7.55(m,1H),7.35(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.10(m,1H),4.10−3.05(m,15H).LCMS(APCI+)513(MH+,100%).C22H24N8O5S.HCl.MeOHの計算値:C,47.54;H,5.03;N,19.28.実測値C,47.27;H,4.74;N,19.30.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び4−(2−アミノエチル)モルホリン(82μL、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E58)を、黄色固形物(46mg、68%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.26(br s,1H),8.97(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.51−8.43(m,3H),8.27−8.21(m,2H),7.55(m,1H),7.35(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.10(m,1H),4.10−3.05(m,15H).LCMS(APCI+)513(MH+,100%).C22H24N8O5S.HCl.MeOHの計算値:C,47.54;H,5.03;N,19.28.実測値C,47.27;H,4.74;N,19.30.
実施例59:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E59)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN−メチル−2−モルホリノエチルアミン(90mg、0.63mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E59)を、黄色固形物(49mg、70%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.08(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.8Hz,1H),8.70(d,J2.8Hz,1H),8.45−8.38(m,2H),8.18(s,1H),8.13(m,1H),7.64(m,1H),7.32(dd,J7.2,1.7Hz,1H),4.00−3.92(m,2H),3.76−3.53(m,4H),3.52−3.04(m,9H),2.90(s,3H).LCMS(APCI+)527(MH+,100%).C23H26N8O5S.HCl0.5H2Oの計算値:C,48.29;H,4.93;N,19.59.実測値C,48.31;H,4.91;N,19.27.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN−メチル−2−モルホリノエチルアミン(90mg、0.63mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E59)を、黄色固形物(49mg、70%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.08(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.8Hz,1H),8.70(d,J2.8Hz,1H),8.45−8.38(m,2H),8.18(s,1H),8.13(m,1H),7.64(m,1H),7.32(dd,J7.2,1.7Hz,1H),4.00−3.92(m,2H),3.76−3.53(m,4H),3.52−3.04(m,9H),2.90(s,3H).LCMS(APCI+)527(MH+,100%).C23H26N8O5S.HCl0.5H2Oの計算値:C,48.29;H,4.93;N,19.59.実測値C,48.31;H,4.91;N,19.27.
実施例60:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E60)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN−メチル−2−(1−ピペリジン)エチルアミン(88mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E60)を、黄色固形物(67mg、96%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.86(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.70(d,J2.8Hz,1H),8.42−8.37(m,2H),8.19(s,1H),8.13(dd,J1.9,0.9Hz,1H),7.65(d,J9.0Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.62(m,2H),3.48−3.15(m,7H),2.94−2.78(m,5H),1.84−1.58(m,5H),1.35(m,1H).LCMS(APCI+)525(MH+,100%).C24H28N8O4S.HCl.0.67H2Oの計算値:C,50.30;H,5.34;N,19.55.実測値C,50.34;H,5.49;N,19.27.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN−メチル−2−(1−ピペリジン)エチルアミン(88mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E60)を、黄色固形物(67mg、96%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.86(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.70(d,J2.8Hz,1H),8.42−8.37(m,2H),8.19(s,1H),8.13(dd,J1.9,0.9Hz,1H),7.65(d,J9.0Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.62(m,2H),3.48−3.15(m,7H),2.94−2.78(m,5H),1.84−1.58(m,5H),1.35(m,1H).LCMS(APCI+)525(MH+,100%).C24H28N8O4S.HCl.0.67H2Oの計算値:C,50.30;H,5.34;N,19.55.実測値C,50.34;H,5.49;N,19.27.
実施例61:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E61)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び3−モルホリノプロピルアミン(90mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E61)を、黄色固形物(68mg、94%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.51(br s,1H),8.98(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.50(dd,J1.9,1.0Hz,1H),8.48(d,J2.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(dd,J9.5,2.7Hz,1H),7.49(t,J6.1Hz,1H),7.35(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.06(d,J9.5Hz,1H),3.94(d,J10.6Hz,2H),3.73(t,J11.6Hz,2H),3.51(q,J6.8Hz,2H),3.38−3.31(m,5H),3.14−2.92(m,4H),1.95(m,2H).LCMS(APCI+)527(MH+,100%).C23H26N8O5S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,46.82;H,5.12;N,18.99.実測値C,46.81;H,4.93;N,18.89.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び3−モルホリノプロピルアミン(90mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E61)を、黄色固形物(68mg、94%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.51(br s,1H),8.98(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.50(dd,J1.9,1.0Hz,1H),8.48(d,J2.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(dd,J9.5,2.7Hz,1H),7.49(t,J6.1Hz,1H),7.35(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.06(d,J9.5Hz,1H),3.94(d,J10.6Hz,2H),3.73(t,J11.6Hz,2H),3.51(q,J6.8Hz,2H),3.38−3.31(m,5H),3.14−2.92(m,4H),1.95(m,2H).LCMS(APCI+)527(MH+,100%).C23H26N8O5S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,46.82;H,5.12;N,18.99.実測値C,46.81;H,4.93;N,18.89.
実施例62:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E62)
実施例57の条件を使用したE55(79mg、0.20mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.42mL、3.9mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E62)を、黄色固形物(97mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.69(d,J2.8Hz,1H),8.54(br s,2H),8.41−8.35(m,2H),8.18(s,1H),8.13(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.63(d,J9.1Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.50(m,2H),3.40(s,3H),3.09(m,2H),2.89(s,3H),2.52(s,3H).LCMS(APCI+)471(MH+,100%).C20H22N8O4S.HCl.0.5H2Oの計算値:C,46.56;H,4.69;N,21.72.実測値C,46.71;H,4.65;N,21.72.
実施例57の条件を使用したE55(79mg、0.20mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.42mL、3.9mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E62)を、黄色固形物(97mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.69(d,J2.8Hz,1H),8.54(br s,2H),8.41−8.35(m,2H),8.18(s,1H),8.13(dd,J1.8,0.9Hz,1H),7.63(d,J9.1Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.8Hz,1H),3.50(m,2H),3.40(s,3H),3.09(m,2H),2.89(s,3H),2.52(s,3H).LCMS(APCI+)471(MH+,100%).C20H22N8O4S.HCl.0.5H2Oの計算値:C,46.56;H,4.69;N,21.72.実測値C,46.71;H,4.65;N,21.72.
実施例63:2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E63)
NEt3(0.35mL、2.5mmol)を添加して実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びヒスタミン二塩酸塩(114mg、0.62mmol)の反応により、2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E63)を、黄色固形物(37mg、56%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)14.21(br s,2H),8.99−8.93(m,2H),8.49−8.45(m,3H),8.44(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.24−8.19(m,2H),7.46−7.38(m,2H),7.35(dd,J7.2,1.8Hz,1H),7.12(d,J9.5Hz,1H),3.73(q,J6.9Hz,2H),3.27(s,3H),2.94(t,J6.9Hz,2H).LCMS(APCI+)494(MH+,100%).C21H19N9O4S.2HClの計算値:C,44.53;H,3.74;N,22.26.実測値C,44.78;H,3.89;N,21.95.
NEt3(0.35mL、2.5mmol)を添加して実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びヒスタミン二塩酸塩(114mg、0.62mmol)の反応により、2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E63)を、黄色固形物(37mg、56%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)14.21(br s,2H),8.99−8.93(m,2H),8.49−8.45(m,3H),8.44(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.24−8.19(m,2H),7.46−7.38(m,2H),7.35(dd,J7.2,1.8Hz,1H),7.12(d,J9.5Hz,1H),3.73(q,J6.9Hz,2H),3.27(s,3H),2.94(t,J6.9Hz,2H).LCMS(APCI+)494(MH+,100%).C21H19N9O4S.2HClの計算値:C,44.53;H,3.74;N,22.26.実測値C,44.78;H,3.89;N,21.95.
実施例64:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E64)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び2−(アミノメチル)ピリジン(64μL、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E64)を、黄色固形物(39mg、64%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.90(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.54−8.49(m,2H),8.44(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.28−8.23(m,2H),8.20(dd,J9.4,2.7Hz,1H),7.67(td,J7.7,1.6Hz,1H),7.34−7.22(m,3H),6.93(d,J9.4Hz,1H),4.75(d,J5.4Hz,2H),3.36(s,3H).LCMS(APCI+)491(MH+,100%).C22H18N8O4S.1.3HClの計算値:C,49.13;H,3.62;N,20.83.実測値C,49.27;H,3.88;N,20.89.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び2−(アミノメチル)ピリジン(64μL、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E64)を、黄色固形物(39mg、64%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.90(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.54−8.49(m,2H),8.44(dd,J1.8,1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.28−8.23(m,2H),8.20(dd,J9.4,2.7Hz,1H),7.67(td,J7.7,1.6Hz,1H),7.34−7.22(m,3H),6.93(d,J9.4Hz,1H),4.75(d,J5.4Hz,2H),3.36(s,3H).LCMS(APCI+)491(MH+,100%).C22H18N8O4S.1.3HClの計算値:C,49.13;H,3.62;N,20.83.実測値C,49.27;H,3.88;N,20.89.
実施例65:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E65)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び3−(アミノメチル)ピリジン(67mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E65)を、黄色固形物(54mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.92(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.50(d,J2.7Hz,1H),8.48−8.42(m,3H),8.25(s,1H),8.14(dd,J9.4,2.7Hz,1H),8.00(t,J6.3Hz,1H),7.82(d,J7.6Hz,1H),7.35(m,1H),7.29(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.89(d,J9.4Hz,1H),4.80(d,J6.3Hz,2H),2.54(s,3H).LCMS(APCI+)491(MH+,100%).C22H18N8O4S.HCl.0.33H2Oの計算値:C,49.59;H,3.72;N,21.03.実測値C,49.55;H,3.82;N,21.05.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び3−(アミノメチル)ピリジン(67mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E65)を、黄色固形物(54mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.92(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.50(d,J2.7Hz,1H),8.48−8.42(m,3H),8.25(s,1H),8.14(dd,J9.4,2.7Hz,1H),8.00(t,J6.3Hz,1H),7.82(d,J7.6Hz,1H),7.35(m,1H),7.29(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.89(d,J9.4Hz,1H),4.80(d,J6.3Hz,2H),2.54(s,3H).LCMS(APCI+)491(MH+,100%).C22H18N8O4S.HCl.0.33H2Oの計算値:C,49.59;H,3.72;N,21.03.実測値C,49.55;H,3.82;N,21.05.
実施例66:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E66)
実施例57の条件を使用したE55(66mg、0.16mmol)及び4−(アミノメチル)ピリジン(89mg、0.82mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E66)を、黄色固形物(61mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.91(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.54−8.47(m,5H),8.27(s,1H),8.13(dd,J9.4,2.7Hz,1H),8.09(t,J6.3Hz,1H),7.54(d,J5.8Hz,2H),7.30(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.76(d,J9.47Hz,1H),4.94(d,J6.3Hz,2H),3.39(s,3H).LCMS(APCI+)491(MH+,100%).C22H18N8O4S.HCl.0.5H2Oの計算値:C,49.30;H,3.76;N,20.91.実測値C,49.05;H,3.68;N,20.76.
実施例57の条件を使用したE55(66mg、0.16mmol)及び4−(アミノメチル)ピリジン(89mg、0.82mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E66)を、黄色固形物(61mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.91(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.54−8.47(m,5H),8.27(s,1H),8.13(dd,J9.4,2.7Hz,1H),8.09(t,J6.3Hz,1H),7.54(d,J5.8Hz,2H),7.30(dd,J7.2,1.9Hz,1H),6.76(d,J9.47Hz,1H),4.94(d,J6.3Hz,2H),3.39(s,3H).LCMS(APCI+)491(MH+,100%).C22H18N8O4S.HCl.0.5H2Oの計算値:C,49.30;H,3.76;N,20.91.実測値C,49.05;H,3.68;N,20.76.
実施例67:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E67)
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN−メチル−N−(3−ピリジルメチル)アミン(84mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E67)を、黄色固形物(66mg、99%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.72−8.63(m,3H),8.40(s,1H),8.34(dd,J9.1,2.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J8.2Hz,1H),8.08(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.71(dd,J7.7,5.4Hz,1H),7.48(d,J9.1Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.67(s,2H),3.40(s,3H),2.85(s,3H).LCMS(APCI+)505(MH+,100%).C23H20N8O4S.HCl.H2Oの計算値:C,49.42;H,4.15;N,20.05.実測値C,49.36;H,4.20;N,19.97.
実施例57の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及びN−メチル−N−(3−ピリジルメチル)アミン(84mg、0.62mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E67)を、黄色固形物(66mg、99%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.96(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.72−8.63(m,3H),8.40(s,1H),8.34(dd,J9.1,2.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J8.2Hz,1H),8.08(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.71(dd,J7.7,5.4Hz,1H),7.48(d,J9.1Hz,1H),7.31(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.67(s,2H),3.40(s,3H),2.85(s,3H).LCMS(APCI+)505(MH+,100%).C23H20N8O4S.HCl.H2Oの計算値:C,49.42;H,4.15;N,20.05.実測値C,49.36;H,4.20;N,19.97.
実施例68:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E68)
N,N−ジメチルエタノールアミン(25μL、0.25mmol)を、NaH(10mg、油中にて60%、0.25mmol)の乾燥THF(10mL)中懸濁物に、室温にて添加した。30分後、E55(50mg、0.12mmol)を添加し、反応系をさらに1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:濃NH3水溶液 98:2:0.2から97:3:0.3にて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジドを得た。これをCH2Cl2(3mL)中に取り、次いで、MeOH中のHCl(0.5mL、1.25mol/L)を添加した。30分間静置した後、溶媒を真空中で除去して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E68)を、黄色固形物(37mg、59%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.49(br s,1H),8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.55(dd,J9.3,2.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.16−8.12(m,2H),7.56(d,J9.3Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.70(t,J5.1Hz,2H),3.57(m,2H),3.49(s,3H),2.89(d,J4.7Hz,6H).LCMS(APCI+)472(MH+,100%).C20H21N7O5S.HCl1.2H2Oの計算値:C,45.36;H,4.64;N,18.51.実測値C,45.34;H,4.52;N,18.33.
N,N−ジメチルエタノールアミン(25μL、0.25mmol)を、NaH(10mg、油中にて60%、0.25mmol)の乾燥THF(10mL)中懸濁物に、室温にて添加した。30分後、E55(50mg、0.12mmol)を添加し、反応系をさらに1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:濃NH3水溶液 98:2:0.2から97:3:0.3にて溶出)により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジドを得た。これをCH2Cl2(3mL)中に取り、次いで、MeOH中のHCl(0.5mL、1.25mol/L)を添加した。30分間静置した後、溶媒を真空中で除去して、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E68)を、黄色固形物(37mg、59%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.49(br s,1H),8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.55(dd,J9.3,2.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.16−8.12(m,2H),7.56(d,J9.3Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.70(t,J5.1Hz,2H),3.57(m,2H),3.49(s,3H),2.89(d,J4.7Hz,6H).LCMS(APCI+)472(MH+,100%).C20H21N7O5S.HCl1.2H2Oの計算値:C,45.36;H,4.64;N,18.51.実測値C,45.34;H,4.52;N,18.33.
実施例69:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E69)
実施例68の条件を使用したE55(65mg、0.16mmol)及び4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(42mg、0.32mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E69)を、黄色固形物(31mg、35%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.44(br s,1H),8.95(d,J7.2Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.54(m,1H),8.39(s,1H),8.17−8.10(m,2H),7.54(d,J9.2Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.5Hz,1H),4.70(m,2H),3.98(m,2H),3.77−3.45(m,11H).LCMS(APCI+)514(MH+,100%).C22H23N7O6S.HCl.0.33H2Oの計算値:C,47.53;H,4.47;N,17.64.実測値C,47.71;H,4.41;N,17.37.
実施例68の条件を使用したE55(65mg、0.16mmol)及び4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(42mg、0.32mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E69)を、黄色固形物(31mg、35%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.44(br s,1H),8.95(d,J7.2Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.54(m,1H),8.39(s,1H),8.17−8.10(m,2H),7.54(d,J9.2Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.5Hz,1H),4.70(m,2H),3.98(m,2H),3.77−3.45(m,11H).LCMS(APCI+)514(MH+,100%).C22H23N7O6S.HCl.0.33H2Oの計算値:C,47.53;H,4.47;N,17.64.実測値C,47.71;H,4.41;N,17.37.
実施例70:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E70)
実施例68の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(21mg、0.18mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E70)を、黄色固形物(45mg、68%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.68(br s,1H),8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.55(dd,J9.3,2.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.14(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.57(d,J9.3Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.68(t,J5.1Hz,2H),3.69−3.58(m,4H),3.48(s,3H),3.19−3.10(m,2H),2.05−1.85(m,4H).LCMS(APCI+)498(MH+,100%).C22H23N7O5S.HCl.MeOHの計算値:C,48.03;H,4.95;N,17.05.実測値C,48.06;H,4.98;N,17.02.
実施例68の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(21mg、0.18mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E70)を、黄色固形物(45mg、68%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.68(br s,1H),8.95(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.72(d,J2.9Hz,1H),8.55(dd,J9.3,2.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.14(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.57(d,J9.3Hz,1H),7.32(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.68(t,J5.1Hz,2H),3.69−3.58(m,4H),3.48(s,3H),3.19−3.10(m,2H),2.05−1.85(m,4H).LCMS(APCI+)498(MH+,100%).C22H23N7O5S.HCl.MeOHの計算値:C,48.03;H,4.95;N,17.05.実測値C,48.06;H,4.98;N,17.02.
実施例71:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E71)
実施例68の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び2−ピリジンメタノール(20mg、0.18mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E71)を、黄色固形物(23mg、35%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.93(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.75(d,J2.9Hz,1H),8.53−8.46(m,2H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),8.04(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.76(td,J7.7,1.8Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.33−7.26(m,2H),5.52(s,2H),3.33(s,3H).LCMS(APCI+)492(MH+,100%).C22H17N7O5S.HCl.0.33H2Oの計算値:C,49.49;H,3.52;N,18.36.実測値C,49.52;H,3.79;N,18.01.
実施例68の条件を使用したE55(50mg、0.12mmol)及び2−ピリジンメタノール(20mg、0.18mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E71)を、黄色固形物(23mg、35%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.93(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.75(d,J2.9Hz,1H),8.53−8.46(m,2H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),8.04(dd,J1.8,1.0Hz,1H),7.76(td,J7.7,1.8Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.33−7.26(m,2H),5.52(s,2H),3.33(s,3H).LCMS(APCI+)492(MH+,100%).C22H17N7O5S.HCl.0.33H2Oの計算値:C,49.49;H,3.52;N,18.36.実測値C,49.52;H,3.79;N,18.01.
実施例72:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E72)
実施例1の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(149mg、0.66mmol)及び2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(317mg、1.32mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E72)を、黄色固形物(194mg、64%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.98(dd,J5.8,2.9Hz,1H),8.48(ddd,J8.9,4.0,2.9Hz,1H),8.30(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.95(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.38(t,J8.9Hz,1H),6.97(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.45(d,J2.0Hz,3H).LCMS(APCI+)456(79BrでのMH+,95%),458(81BrでのMH+,100%).C15H11BrFN5O4Sの計算値:C,39.49;H,2.43;N,15.35.実測値C,39.44;H,2.50;N,15.29.
実施例1の条件を使用した5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(40)(149mg、0.66mmol)及び2−フルオロ−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(317mg、1.32mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E72)を、黄色固形物(194mg、64%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.98(dd,J5.8,2.9Hz,1H),8.48(ddd,J8.9,4.0,2.9Hz,1H),8.30(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.95(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.38(t,J8.9Hz,1H),6.97(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.45(d,J2.0Hz,3H).LCMS(APCI+)456(79BrでのMH+,95%),458(81BrでのMH+,100%).C15H11BrFN5O4Sの計算値:C,39.49;H,2.43;N,15.35.実測値C,39.44;H,2.50;N,15.29.
実施例73:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E73)
実施例56の条件を使用したE72(50mg、0.11mmol)及びジメチルアミン(0.55mL、MeOH中2.0mol/L、1.1mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E73)を、黄色固形物(50mg、94%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.95(d,J2.7Hz,1H),8.30−8.25(m,2H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.16(d,J9.1Hz,1H),6.93(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.43(s,3H),3.02(s,6H).LCMS(APCI+)481(79BrでのMH+,100%),483(81BrでのMH+,90%).C17H17BrN6O4Sの計算値:C,42.42;H,3.56;N,17.46.実測値C,42.71;H,3.62;N,17.16.
実施例56の条件を使用したE72(50mg、0.11mmol)及びジメチルアミン(0.55mL、MeOH中2.0mol/L、1.1mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド(E73)を、黄色固形物(50mg、94%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.95(d,J2.7Hz,1H),8.30−8.25(m,2H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.16(d,J9.1Hz,1H),6.93(dd,J7.3,2.2Hz,1H),3.43(s,3H),3.02(s,6H).LCMS(APCI+)481(79BrでのMH+,100%),483(81BrでのMH+,90%).C17H17BrN6O4Sの計算値:C,42.42;H,3.56;N,17.46.実測値C,42.71;H,3.62;N,17.16.
実施例74:N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E74)
実施例57の条件を使用したE72(67mg、0.15mmol)及び4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(29mg、0.22mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E74)を、黄色固形物(73mg、82%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.57(br s,1H),8.75(d,J2.9Hz,1H),8.71(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.59(dd,J9.2,2.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.77(m,1H),7.55(d,J9.2Hz,1H),7.16(dd,J7.3,2.2Hz,1H),4.72(m,2H),3.99(m,2H),3.78−3.45(m,11H).LCMS(APCI+)567(79BrでのMH+,100%),569(81BrでのMH+,100%).C21H23BrN6O6S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,39.98;H,4.31;N,13.32.実測値C,40.03;H,4.34;N,13.07.
実施例57の条件を使用したE72(67mg、0.15mmol)及び4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(29mg、0.22mmol)の反応により、N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E74)を、黄色固形物(73mg、82%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.57(br s,1H),8.75(d,J2.9Hz,1H),8.71(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.59(dd,J9.2,2.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.77(m,1H),7.55(d,J9.2Hz,1H),7.16(dd,J7.3,2.2Hz,1H),4.72(m,2H),3.99(m,2H),3.78−3.45(m,11H).LCMS(APCI+)567(79BrでのMH+,100%),569(81BrでのMH+,100%).C21H23BrN6O6S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,39.98;H,4.31;N,13.32.実測値C,40.03;H,4.34;N,13.07.
実施例75:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E75)
工程75.1:CH2Cl2にて2回抽出することによって生成物を単離すること以外は工程21.1の条件を使用した、3−アミノ−4−フルオロベンゾニトリル(52:X=F、Y=CN)(500mg、3.67mmol)の反応。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 19:1から9:1にて溶出)により、5−シアノ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(53:X=F、Y=CN)を、黄色油状物(569mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.31(dd,J6.2,2.1Hz,1H),8.04(ddd,J8.7,4.3,2.1Hz,1H),7.51(t,J8.7Hz,1H).LCMS(APCI−)200(M−Cl+O,100%).
工程75.1:CH2Cl2にて2回抽出することによって生成物を単離すること以外は工程21.1の条件を使用した、3−アミノ−4−フルオロベンゾニトリル(52:X=F、Y=CN)(500mg、3.67mmol)の反応。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 19:1から9:1にて溶出)により、5−シアノ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(53:X=F、Y=CN)を、黄色油状物(569mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.31(dd,J6.2,2.1Hz,1H),8.04(ddd,J8.7,4.3,2.1Hz,1H),7.51(t,J8.7Hz,1H).LCMS(APCI−)200(M−Cl+O,100%).
工程75.2:実施例31の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(250mg、1.46mmol)及び53(X=F、Y=CN)(417mg、1.90mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E75)を、黄色固形物(300mg、54%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.98(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.46−8.38(m,3H),8.27(ddd,J8.7,4.4,2.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.72(dd,J10.0,8.7Hz,1H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.38(d,J1.3Hz,3H).LCMS(APCI+)383(MH+,100%).C17H11FN6O2Sの計算値:C,53.40;H,2.90;N,21.98.実測値C,53.39;H,3.04;N,22.19.
実施例76:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E76)
実施例56の条件を使用したE75(50mg、0.13mmol)及びジメチルアミン(0.65mL、MeOH中2.0mol/L、1.3mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E76)を、黄色固形物(46mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.94(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J2.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.96(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.93(dd,J8.6,2.1Hz,1H),7.43(d,J8.6Hz,1H),7.30(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.41(s,3H),2.83(s,6H).LCMS(APCI+)408(MH+,100%).C19H17N7O2Sの計算値:C,56.01;H,4.21;N,24.06.実測値C,55.75;H,4.32;N,23.75.
実施例56の条件を使用したE75(50mg、0.13mmol)及びジメチルアミン(0.65mL、MeOH中2.0mol/L、1.3mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(E76)を、黄色固形物(46mg、87%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.94(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J2.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.96(dd,J1.9,1.0Hz,1H),7.93(dd,J8.6,2.1Hz,1H),7.43(d,J8.6Hz,1H),7.30(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.41(s,3H),2.83(s,6H).LCMS(APCI+)408(MH+,100%).C19H17N7O2Sの計算値:C,56.01;H,4.21;N,24.06.実測値C,55.75;H,4.32;N,23.75.
実施例77:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E77)
実施例57の条件を使用したE75(64mg、0.17mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(86mg、0.84mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E77)を、黄色固形物(76mg、90%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.05(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.11−8.07(m,2H),7.67(d,J8.5Hz,1H),7.33(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.47−3.40(m,5H),3.21(m,2H),2.78(s,3H),2.73(d,J4.6Hz,6H).LCMS(APCI+)465(MH+,100%).C22H24N8O2S.HCl.2H2Oの計算値:C,49.20;H,5.44;N,20.86.実測値C,49.18;H,5.23;N,20.70.
実施例57の条件を使用したE75(64mg、0.17mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(86mg、0.84mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E77)を、黄色固形物(76mg、90%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.05(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.11−8.07(m,2H),7.67(d,J8.5Hz,1H),7.33(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.47−3.40(m,5H),3.21(m,2H),2.78(s,3H),2.73(d,J4.6Hz,6H).LCMS(APCI+)465(MH+,100%).C22H24N8O2S.HCl.2H2Oの計算値:C,49.20;H,5.44;N,20.86.実測値C,49.18;H,5.23;N,20.70.
実施例78:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E78)
実施例57の条件を使用したE75(50mg、0.13mmol)及び4−(2−アミノエチル)モルホリン(86μL、0.66mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E78)を、黄色固形物(67mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.31(br s,1H),8.98(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),8.02(d,J1.9Hz,1H),7.83(dd,J8.8,1.0Hz,1H),7.35(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.31(t,J6.1Hz,1H),7.08(d,J8.8Hz,1H),4.07−3.90(m,2H),3.88−3.62(m,4H),3.50−3.05(m,9H).LCMS(APCI+)493(MH+,100%).C23H24N8O3S.HCl.H2Oの計算値:C,50.50;H,4.97;N,20.48.実測値C,50.52;H,4.99;N,0.23.
実施例57の条件を使用したE75(50mg、0.13mmol)及び4−(2−アミノエチル)モルホリン(86μL、0.66mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E78)を、黄色固形物(67mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.31(br s,1H),8.98(dd,J7.2,1.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),8.02(d,J1.9Hz,1H),7.83(dd,J8.8,1.0Hz,1H),7.35(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.31(t,J6.1Hz,1H),7.08(d,J8.8Hz,1H),4.07−3.90(m,2H),3.88−3.62(m,4H),3.50−3.05(m,9H).LCMS(APCI+)493(MH+,100%).C23H24N8O3S.HCl.H2Oの計算値:C,50.50;H,4.97;N,20.48.実測値C,50.52;H,4.99;N,0.23.
実施例79:5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E79)
実施例68の条件を使用したE75(50mg、0.13mmol)及び4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(26mg、0.20mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E79)を、黄色固形物(49mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.44(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.28(d,J2.2Hz,1H),8.21−8.15(m,2H),8.13(s,1H),7.51(d,J8.9Hz,1H),7.33(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.81−4.53(m,2H),4.05−3.85(m,2H),3.80−3.25(m,11H).LCMS(APCI+)494(MH+,100%).C23H23N7O4S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,49.59;H,4.89;N,17.60.実測値C,49.78;H,4.80;N,17.52.
実施例68の条件を使用したE75(50mg、0.13mmol)及び4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(26mg、0.20mmol)の反応により、5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩(E79)を、黄色固形物(49mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)10.44(br s,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.28(d,J2.2Hz,1H),8.21−8.15(m,2H),8.13(s,1H),7.51(d,J8.9Hz,1H),7.33(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.81−4.53(m,2H),4.05−3.85(m,2H),3.80−3.25(m,11H).LCMS(APCI+)494(MH+,100%).C23H23N7O4S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,49.59;H,4.89;N,17.60.実測値C,49.78;H,4.80;N,17.52.
実施例80:2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド(E80)
実施例1の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(70mg、0.41mmol)及び2−クロロ−5−ニトロピリジン−3−スルホニルクロリド(126mg、0.49mmol)[Etablissements Kuhlmann,NL 6510350(1966)]の反応により、2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド(E80)を、黄色固形物(23mg、13%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.46(d,J2.6Hz,1H),9.02(d,J2.6Hz,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.35(dd,J1.9,0.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.33(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.55(s,3H).LCMS(APCI+)420(35ClでのMH+,100%),422(37ClrでのMH+,30%).C15H10ClN7O4Sの計算値:C,42.92;H,2.40;N,23.36.実測値C,42.71;H,2.62;N,23.07.
実施例1の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(70mg、0.41mmol)及び2−クロロ−5−ニトロピリジン−3−スルホニルクロリド(126mg、0.49mmol)[Etablissements Kuhlmann,NL 6510350(1966)]の反応により、2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド(E80)を、黄色固形物(23mg、13%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.46(d,J2.6Hz,1H),9.02(d,J2.6Hz,1H),8.96(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.35(dd,J1.9,0.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.33(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.55(s,3H).LCMS(APCI+)420(35ClでのMH+,100%),422(37ClrでのMH+,30%).C15H10ClN7O4Sの計算値:C,42.92;H,2.40;N,23.36.実測値C,42.71;H,2.62;N,23.07.
実施例81:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩(E81)
実施例57の条件を使用したE80(19mg、0.045mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(29μL、0.22mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩(E81)を、黄色固形物(18mg、75%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.48(br s,1H),9.09(d,J2.5Hz,1H),9.01(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.68(d,J2.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.31−8.27(m,2H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.07(m,2H),3.47−3.34(m,8H),2.86(s,6H).LCMS(APCI+)486(MH+,100%).C20H23N9O4S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,43.76;H,4.96;N,22.96.実測値C,43.78;H,4.96;N,22.58.
実施例57の条件を使用したE80(19mg、0.045mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(29μL、0.22mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩(E81)を、黄色固形物(18mg、75%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.48(br s,1H),9.09(d,J2.5Hz,1H),9.01(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.68(d,J2.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.31−8.27(m,2H),7.36(dd,J7.2,1.9Hz,1H),4.07(m,2H),3.47−3.34(m,8H),2.86(s,6H).LCMS(APCI+)486(MH+,100%).C20H23N9O4S.HCl.1.5H2Oの計算値:C,43.76;H,4.96;N,22.96.実測値C,43.78;H,4.96;N,22.58.
実施例82:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロ−ベンゾヒドラジド(E82)
実施例1の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)及び3−ニトロベンゾイルクロリド(65mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロ−ベンゾヒドラジド(E82)を、黄色固形物(55mg、90%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.93(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.46−8.41(m,2H),8.37(ddd,J8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(dt,J7.7,1.3Hz,1H),7.85(m,1H),7.59(s,1H),7.26(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.54(s,3H).LCMS(APCI+)349(MH+,100%).C17H12N6O3の計算値:C,58.62;H,3.47;N,24.13.実測値C,58.46;H,3.54;N,24.38.
実施例1の条件を使用した3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(17)(30mg、0.18mmol)及び3−ニトロベンゾイルクロリド(65mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロ−ベンゾヒドラジド(E82)を、黄色固形物(55mg、90%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.93(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.46−8.41(m,2H),8.37(ddd,J8.2,2.4,1.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(dt,J7.7,1.3Hz,1H),7.85(m,1H),7.59(s,1H),7.26(dd,J7.2,1.9Hz,1H),3.54(s,3H).LCMS(APCI+)349(MH+,100%).C17H12N6O3の計算値:C,58.62;H,3.47;N,24.13.実測値C,58.46;H,3.54;N,24.38.
実施例83:N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド(E83)
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゾイルクロリド(70mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド(E83)を、黄色固形物(40mg、63%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.91(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.24(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.19(d,J2.5Hz,1H),7.68(d,J8.4Hz,1H),7.23(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.09(dd,J1.9,0.9Hz,1H),3.54(s,3H),2.30(s,3H).LCMS(APCI+)363(MH+,100%).C18H14N6O3の計算値:C,59.67;H,3.89;N,23.19.実測値C,59.46;H,3.94;N,23.11.
実施例1の条件を使用した17(30mg、0.18mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゾイルクロリド(70mg、0.35mmol)の反応により、N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド(E83)を、黄色固形物(40mg、63%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.91(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.24(dd,J8.4,2.5Hz,1H),8.19(d,J2.5Hz,1H),7.68(d,J8.4Hz,1H),7.23(dd,J7.2,1.9Hz,1H),7.09(dd,J1.9,0.9Hz,1H),3.54(s,3H),2.30(s,3H).LCMS(APCI+)363(MH+,100%).C18H14N6O3の計算値:C,59.67;H,3.89;N,23.19.実測値C,59.46;H,3.94;N,23.11.
実施例84:3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(E84)
工程84.1:2−(クロロメチル)−1−メチル−4−ニトロベンゼン(63:Z=2−Me、5−NO2)(200mg、1.08mmol)[D.R.Mauldingら,J.Org.Chem.1983,48(17),2938]及びメチルヒドラジン(0.28mL、5.3mmol)のEtOH(6mL)中溶液を、1時間還流した。溶媒を真空中で除去し、次いで、CH2Cl2中に取り、1M NaOH水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、1−メチル−1−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラジン(64:Z=2−Me、5−NO2)を、黄色油状物(210mg、100%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.20(d,J2.5Hz,1H),8.04(dd,J8.3,2.5Hz,1H),7.31(d,J8.3Hz,1H),3.65(s,2H),3.00(br s,2H),2.57(s,3H),2.47(s,3H).LCMS(APCI+)196(MH+,100%).
工程84.1:2−(クロロメチル)−1−メチル−4−ニトロベンゼン(63:Z=2−Me、5−NO2)(200mg、1.08mmol)[D.R.Mauldingら,J.Org.Chem.1983,48(17),2938]及びメチルヒドラジン(0.28mL、5.3mmol)のEtOH(6mL)中溶液を、1時間還流した。溶媒を真空中で除去し、次いで、CH2Cl2中に取り、1M NaOH水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去して、1−メチル−1−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラジン(64:Z=2−Me、5−NO2)を、黄色油状物(210mg、100%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.20(d,J2.5Hz,1H),8.04(dd,J8.3,2.5Hz,1H),7.31(d,J8.3Hz,1H),3.65(s,2H),3.00(br s,2H),2.57(s,3H),2.47(s,3H).LCMS(APCI+)196(MH+,100%).
工程84.2:17(30mg、0.18mmol)及び64(Z=2−Me、5−NO2)(35mg、0.18mmol)の懸濁物を、MeOH(10mL)中にて3日間攪拌した。沈殿物をろ別し、乾燥して、3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル(E84)を、黄色固形物(40mg、66%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.45(dd,J7.2,0.9Hz,1H),8.27(dd,J1.8,0.9Hz,1H),8.18(d,J2.4Hz,1H),8.12(dd,J8.3,2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.49(s,1H),7.41(d,J8.3Hz,1H),6.86(dd,J7.2,1.8Hz,1H),4.50(s,2H),2.95(s,3H),2.51(s,3H).LCMS(APCI+)349(MH+,100%).C18H16N6O2の計算値:C,62.06;H,4.63;N,24.12.実測値C,61.76;H,4.57;N,24.06.
実施例85:3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン(E85)
工程85.1:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.60mL、12.0mmol)及び1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(69:X=H)(380mg、2.38mmol)[T.Irikura,DE 2546196(1976)]の乾燥DMF(10mL)中溶液を2日間90℃で加熱した。次いで、溶液を水で希釈して、EtOAcにて3回抽出した。合わせた有機相を水で3回、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。固形残渣をEtOH(15mL)中に取り、次いでN2H4.H2O(0.58mL、11.9mmol)を添加し、この溶液を2時間還流した。溶媒を真空中で除去した後、クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1から1:1にて溶出)により、3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(70:X=H)を、淡黄色油状物(269mg、62%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.48(dt,J6.9,1.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J8.9Hz,1H),7.65(d,J2.3Hz,1H),7.18(ddd,J8.9,6.9,1.1Hz,1H),6.80(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.56(d,J2.3Hz,1H).LCMS(APCI+)185(MH+,100%).
工程85.1:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.60mL、12.0mmol)及び1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(69:X=H)(380mg、2.38mmol)[T.Irikura,DE 2546196(1976)]の乾燥DMF(10mL)中溶液を2日間90℃で加熱した。次いで、溶液を水で希釈して、EtOAcにて3回抽出した。合わせた有機相を水で3回、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。固形残渣をEtOH(15mL)中に取り、次いでN2H4.H2O(0.58mL、11.9mmol)を添加し、この溶液を2時間還流した。溶媒を真空中で除去した後、クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1から1:1にて溶出)により、3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(70:X=H)を、淡黄色油状物(269mg、62%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.48(dt,J6.9,1.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J8.9Hz,1H),7.65(d,J2.3Hz,1H),7.18(ddd,J8.9,6.9,1.1Hz,1H),6.80(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.56(d,J2.3Hz,1H).LCMS(APCI+)185(MH+,100%).
工程85.2:70(X=H)(50mg、0.27mmol)、2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(70mg、0.30mmol)及びNEt3(57μL、0.41mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を室温にて3日間攪拌した。この溶液を水で希釈し、層分離して、水相をCH2Cl2で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1から3:1から2:1にて溶出)により、3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(E85)を、黄色固形物(45mg、43%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.00(d,J2.4Hz,1H),8.45(dt,J6.9,1.0Hz,1H),8.33(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.21(d,J2.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(dt,J8.9,1.3Hz,1H),7.50(d,J8.4Hz,1H),7.29(ddd,J8.9,6.9,1.1Hz,1H),6.87(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.72(d,J2.8Hz,1H),2.86(s,3H).LCMS(APCI+)384(MH+,100%).C17H13N5O4S.0.2EtOAcの計算値:C,53.32;H,3.67;N,17.46.実測値C,53.60;H,3.73;N,17.48.
実施例86:3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(E86)
工程85.2の条件を使用した70(X=H)(108mg、0.59mmol)及び3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(156mg、0.70mmol)の反応により、3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(E86)を、黄色固形物(132mg、61%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.97(t,J2.0Hz,1H),8.37−8.49(m,3H),8.18−8.23(m,2H),8.15(d,J2.9Hz,1H),7.76(t,J8.1Hz,1H),7.35(ddd,J8.9,6.9,1.1Hz,1H),6.89(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.70(d,J2.9Hz,1H).LCMS(APCI+)370(MH+,100%).C16H11N5O4Sの計算値:C,52.03;H,3.00;N,18.96.実測値C,52.19;H,3.05;N,18.94.
工程85.2の条件を使用した70(X=H)(108mg、0.59mmol)及び3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(156mg、0.70mmol)の反応により、3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(E86)を、黄色固形物(132mg、61%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.97(t,J2.0Hz,1H),8.37−8.49(m,3H),8.18−8.23(m,2H),8.15(d,J2.9Hz,1H),7.76(t,J8.1Hz,1H),7.35(ddd,J8.9,6.9,1.1Hz,1H),6.89(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.70(d,J2.9Hz,1H).LCMS(APCI+)370(MH+,100%).C16H11N5O4Sの計算値:C,52.03;H,3.00;N,18.96.実測値C,52.19;H,3.05;N,18.94.
実施例87:3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル(E87)
工程85.2の条件を使用した70(X=H)(108mg、0.59mmol)及び3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(142mg、0.70mmol)の反応により、3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル(E87)を、黄色固形物(146mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.48(d,J6.9Hz,1H),8.38(t,J1.5Hz,1H),8.29(dt,J7.9,1.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J8.9Hz,1H),8.13(d,J2.8Hz,1H),7.89(dt,J7.9,1.3Hz,1H),7.68(t,J7.9Hz,1H),7.34(ddd,J8.9,6.9,1.0Hz,1H),6.89(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.70(d,J2.8Hz,1H).LCMS(APCI+)350(MH+,100%).C17H11N5O2Sの計算値:C,58.44;H,3.17;N,20.05.実測値C,58.33;H,3.26;N,20.02.
工程85.2の条件を使用した70(X=H)(108mg、0.59mmol)及び3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(142mg、0.70mmol)の反応により、3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル(E87)を、黄色固形物(146mg、71%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.48(d,J6.9Hz,1H),8.38(t,J1.5Hz,1H),8.29(dt,J7.9,1.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J8.9Hz,1H),8.13(d,J2.8Hz,1H),7.89(dt,J7.9,1.3Hz,1H),7.68(t,J7.9Hz,1H),7.34(ddd,J8.9,6.9,1.0Hz,1H),6.89(td,J6.9,1.3Hz,1H),6.70(d,J2.8Hz,1H).LCMS(APCI+)350(MH+,100%).C17H11N5O2Sの計算値:C,58.44;H,3.17;N,20.05.実測値C,58.33;H,3.26;N,20.02.
実施例88:5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(E88)
工程88.1:工程2.1の条件を使用したtert−ブチル ピリジン−4−イルカルバメート(1:X=NHCO2 tBu)(0.99g、5.1mmol)及び3−ブチン−2−オン(0.48mL、6.13mmol)の反応により、tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート(66)を、黄色固形物(81mg、6%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.41(d,J7.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J2.3Hz,1H),7.58(m,1H),6.96(s,1H),2.71(s,3H),1.55(s,9H).LCMS(APCI+)276(MH+,100%).
工程88.1:工程2.1の条件を使用したtert−ブチル ピリジン−4−イルカルバメート(1:X=NHCO2 tBu)(0.99g、5.1mmol)及び3−ブチン−2−オン(0.48mL、6.13mmol)の反応により、tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート(66)を、黄色固形物(81mg、6%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.41(d,J7.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J2.3Hz,1H),7.58(m,1H),6.96(s,1H),2.71(s,3H),1.55(s,9H).LCMS(APCI+)276(MH+,100%).
工程88.2:工程12.2の条件を使用した66(81mg、0.29mmol)の反応により、1−(5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(67)のトリフルオロ酢酸塩を、茶色固形物(86mg、100%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.33(d,J7.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.51(d,J2.6Hz,1H),6.46(dd,J7.4,2.6Hz,1H),2.52(s,3H).LCMS(APCI+)176(MH+,100%).
工程88.3:工程14.1の条件を使用した67(86mg、0.29mmol)の反応により、1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(68)を、白色固形物(30mg、43%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.61(dd,J2.2,0.8Hz,1H),8.37(dd,J7.3,0.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.10(dd,J7.3,2.2Hz,1H),2.55(s,3H).LCMS(APCI+)239(79BrでのMH+,100%),241(81BrでのMH+,80%).
工程88.4:工程85.1の条件を使用した68(30mg、0.13mmol)の反応により、5−ブロモ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(70:X=Br)を、黄色固形物 (27mg、82%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.28−8.34(m,2H),8.20(s,1H),7.65(d,J2.4Hz,1H),6.88(dd,J7.4,2.0Hz,1H),6.57(d,J2.4Hz,1H).LCMS(APCI+)263(79BrでのMH+,80%),265(81BrでのMH+,100%).
工程88.5:工程85.2の条件を使用した70(X=Br)(27mg、0.10mmol)及び2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(36mg、0.15mmol)の反応により、5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(E88)を、黄色固形物(36mg、77%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.99(d,J2.4Hz,1H),8.36(dd,J8.4,2.4Hz,1H),8.31(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.22(d,J2.8Hz,1H),8.19(dd,J2.1,0.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.55(d,J8.4Hz,1H),6.93(dd,J7.3,2.1Hz,1H),6.70(d,J2.8Hz,1H),2.90(s,3H).LCMS(APCI+)462(79BrでのMH+,100%),464(81BrでのMH+,75%).C17H12BrN5O4S.0.2EtOAcの計算値:C,44.55;H,2.86;N,14.59.実測値C,44.66;H,2.80;N,14.84.
実施例89:4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール(E89)
工程89.1:AcOH(5mL)中の臭素(805mg、5.04mmol)を、1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(69:X=Br)(1.21g、5.04mmol)の30%HBr/AcOH(15mL)中懸濁物に添加した。オレンジ色のスラリーを室温にて一晩攪拌して、クリーム色の沈殿物を得て、これを冷Et2O(10mL)で希釈した。沈殿物をろ過で回収して、氷冷EtOH(5mL)及びEt2O(5mL)にて洗浄して、2−ブロモ−1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(72:X=Br)を、クリーム色固形物(1.52g、95%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.60(d,J1.9Hz,1H),8.40(m,2H),7.16(dd,J7.2,2.1Hz,1H),4.28(s,2H).LCMS(APCI+)317(79Br2でのMH+,80%),319(79Br81BrでのMH+,100%),321(81Br2でのMH+,60%).
工程89.1:AcOH(5mL)中の臭素(805mg、5.04mmol)を、1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(69:X=Br)(1.21g、5.04mmol)の30%HBr/AcOH(15mL)中懸濁物に添加した。オレンジ色のスラリーを室温にて一晩攪拌して、クリーム色の沈殿物を得て、これを冷Et2O(10mL)で希釈した。沈殿物をろ過で回収して、氷冷EtOH(5mL)及びEt2O(5mL)にて洗浄して、2−ブロモ−1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン(72:X=Br)を、クリーム色固形物(1.52g、95%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.60(d,J1.9Hz,1H),8.40(m,2H),7.16(dd,J7.2,2.1Hz,1H),4.28(s,2H).LCMS(APCI+)317(79Br2でのMH+,80%),319(79Br81BrでのMH+,100%),321(81Br2でのMH+,60%).
工程89.2:無水MeOH(10mL)中のアンモニウムジチオカルバメート(208mg、1.89mmol)及び72(X=Br)(200mg、0.63mmol)を、10分間攪拌した。得られたクリーム色の沈殿物をろ過により回収して、酢酸(10mL)に再懸濁して、1時間還流した。反応系を室温まで冷却し、氷冷水にて希釈した。得られた緑色の沈殿物をろ過で回収して、(CH2Cl2:MeOH 95:5、100mL)中に再溶解させ、乾燥(Na2SO4)した。淡緑色溶液を真空中で濃縮して、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)チアゾール−2(3H)−チオン(73:X=Br)(136mg、70%)を得て、これを冷凍庫で保管した。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)13.59(br s,1H),8.74(d,J7.3Hz,1H1),8.51(s,1H),8.22(d,J1.8Hz,1H),7.27(s,1H,),7.19(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI+)312(79BrでのMH+,100%),314(81BrでのMH+,100%).
工程89.3:1,2−ジクロロエタン(10mL)中の73(X=Br)(50mg、0.149mmol)、Cu(OAc)2、(29mg、0.149mmol)、1,10−フェナントロリン(57.6mg、0.298mmol)及び3−ニトロベンゼンボロン酸(107mg、0.640mmol)を、室温にて30分間激しく攪拌した。赤色溶液を48時間還流して青色の沈殿物を得、これを真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(CH2Cl2にて溶出)により、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルチオ)チアゾール(74:X=Br、Z=3−NO2)(46mg、72%)を、黄色固形物として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.54(t,J1.96Hz,1H),8.29(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.28(ddd,J8.2,2.2,1.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(dd,J2.1,0.7Hz,1H),7.98(ddd,J7.8,1.7,1.0Hz,1H),7.64(t,J8.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.87(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI+)433(79BrでのMH+,100%),435(81BrでのMH+,85%).
工程89.4:74(X=Br、Z=3−NO2)(22mg、0.05mmol)を、(MeOH:水 1:1、6mL)中のoxone(オキソン)(登録商標)(8mg、0.25mmol)の撹拌溶液に添加した。反応系を室温にて3時間攪拌し、メタノールを真空中で除去した。この水溶液を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(20mL)にて2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:EtOAc 1:0から9:1にて勾配溶出)により、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール(E89)を、黄緑色固形物(15mg、66%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.71(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.68(t,J1.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.46(ddd,J8.2,2.3,1.0Hz,1H),8.36(ddd,J7.8,1.6,1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.26(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.96(t,J8.0Hz,1H),7.13(dd,J7.3,2.2Hz,1H).LCMS(APCI+)449(79BrでのMH+,100%),451(81BrでのMH+,85%).
実施例90:4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール(E90)
モノペルオキシフタル酸マグネシウム6水和物(285mg、5mmol)のEtOH(10mL)中溶液を、E89(50mg、0.115mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に滴下にて添加し、室温にて2時間攪拌した。反応系を5% NaHCO3(50mL)にて希釈し、EtOAc(50mL)にて3回抽出した。合わせた抽出物を洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:EtOAc 1:0から7:3にて勾配溶出)により、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール(E90)を、茶色固形物(7mg、14%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)1H NMR 9.02(t,J1.8Hz,1H),8.55(dd,J8.0,2.0Hz,2H),8.31(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.15(dd,J2.1,0.7Hz,1H),7.87(t,J8.0Hz,1H),7.63(s,1H),6.93(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI+)463.8(79BrでのMH+,95%),465.8(81BrでのMH+,100%).
モノペルオキシフタル酸マグネシウム6水和物(285mg、5mmol)のEtOH(10mL)中溶液を、E89(50mg、0.115mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に滴下にて添加し、室温にて2時間攪拌した。反応系を5% NaHCO3(50mL)にて希釈し、EtOAc(50mL)にて3回抽出した。合わせた抽出物を洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:EtOAc 1:0から7:3にて勾配溶出)により、4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール(E90)を、茶色固形物(7mg、14%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)1H NMR 9.02(t,J1.8Hz,1H),8.55(dd,J8.0,2.0Hz,2H),8.31(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.15(dd,J2.1,0.7Hz,1H),7.87(t,J8.0Hz,1H),7.63(s,1H),6.93(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI+)463.8(79BrでのMH+,95%),465.8(81BrでのMH+,100%).
実施例91:2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール(E91)
工程91.1:エチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=Br)(300mg、1.12mmol)及びN2H4.H2O(1.08mL、22.3mmol)のEtOH(5mL)中溶液を18時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−カルボヒドラジド(77:X=Br)を、白色固形物(196mg、69%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.52(br s,1H),8.74(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.37(d,J2.2Hz,1H),7.20(dd,J7.3,2.2Hz,1H),4.39(br s,2H).LCMS(APCI+)255(79BrでのMH+,100%),257(81BrでのMH+,95%).
工程91.1:エチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=Br)(300mg、1.12mmol)及びN2H4.H2O(1.08mL、22.3mmol)のEtOH(5mL)中溶液を18時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−3−カルボヒドラジド(77:X=Br)を、白色固形物(196mg、69%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)9.52(br s,1H),8.74(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.37(d,J2.2Hz,1H),7.20(dd,J7.3,2.2Hz,1H),4.39(br s,2H).LCMS(APCI+)255(79BrでのMH+,100%),257(81BrでのMH+,95%).
工程91.2:77(X=Br)(194mg、0.76mmol)、CS2(69μL、1.15mmol)及びKOH(43mg、0.77mmol)のEtOH(5mL)中懸濁物を、28時間還流した。溶媒を真空中で除去した。水を残渣に添加し、1M HCl水溶液にてpH1にまで酸性化し、次いで、固形物をろ別し、水で洗浄し、乾燥して、5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン(78:X=Br)を、白色固形物(187mg、83%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.89(d,J7.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.12(d,J2.1Hz,1H),7.36(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI−)295(79BrでのM−H+,100%),297(81BrでのM−H+,90%).
工程91.3:工程89.3の条件を使用した78(X=Br)(175mg、0.59mmol)及び2−メチル−5−ニトロフェニル−ボロン酸(426mg、2.35mmol)の反応により、2−(5−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール(E91)を、淡黄色固形物(141mg、55%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.58(d,J2.4Hz,1H),8.40(dd,J7.3,0.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.33(dd,J2.1,0.6Hz,1H),8.23(dd,J8.4,2.4Hz,1H),7.54(d,J8.4Hz,1H),7.08(dd,J7.3,2.1Hz,1H),2.66(s,3H).LCMS(APCI+)432(79BrでのMH+,95%),434(81BrでのMH+,100%).C16H10BrN5O3Sの計算値:C,44.46;H,2.33;N,16.20.実測値C,44.76;H,2.52;N,16.22.
実施例92:2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニル−スルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール(E92)
H2O2(39μL、70%、0.80mmol)を、トリフルオロ酢酸無水物(0.11mL、0.79mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に0℃にて添加した。5分後、溶液を室温で15分間温めた。これを、E91(70mg、0.16mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に0℃にて添加した。1時間後、5%Na2SO3水溶液を添加し、層分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1にて溶出)により、2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール(E92)を、白色固形物(36mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.10(d,J2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.41(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.37−8.32(m,2H),7.49(d,J8.3Hz,1H),7.12(dd,J7.3,2.1Hz,1H),2.57(s,3H).LCMS(APCI+)448(79BrでのMH+,100%),450(81BrでのMH+,100%).C16H10BrN5O4S.0.1EtOAcの計算値:C,43.10;H,2.38;N,15.32.実測値C,43.30;H,2.44;N,15.28.
H2O2(39μL、70%、0.80mmol)を、トリフルオロ酢酸無水物(0.11mL、0.79mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に0℃にて添加した。5分後、溶液を室温で15分間温めた。これを、E91(70mg、0.16mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に0℃にて添加した。1時間後、5%Na2SO3水溶液を添加し、層分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1にて溶出)により、2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール(E92)を、白色固形物(36mg、49%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)9.10(d,J2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.41(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.37−8.32(m,2H),7.49(d,J8.3Hz,1H),7.12(dd,J7.3,2.1Hz,1H),2.57(s,3H).LCMS(APCI+)448(79BrでのMH+,100%),450(81BrでのMH+,100%).C16H10BrN5O4S.0.1EtOAcの計算値:C,43.10;H,2.38;N,15.32.実測値C,43.30;H,2.44;N,15.28.
実施例93:2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール(E93)
工程93.1:工程2.2の条件を使用したエチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=Br)(583mg、2.17mmol)の反応により、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5:X=Br)を、白色固形物(504mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)12.61(s,1H),8.82(d,J7.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J2.2Hz,1H),7.29(dd,J7.3,2.2Hz,1H).LCMS(APCI−)239(79BrでのM−H+,90%),241(81BrでのM−H+,100%).
工程93.1:工程2.2の条件を使用したエチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(38:X=Br)(583mg、2.17mmol)の反応により、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5:X=Br)を、白色固形物(504mg、97%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)12.61(s,1H),8.82(d,J7.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J2.2Hz,1H),7.29(dd,J7.3,2.2Hz,1H).LCMS(APCI−)239(79BrでのM−H+,90%),241(81BrでのM−H+,100%).
工程93.2:5(X=Br)(100mg、0.41mmol)を、SOCl2(3mL)中にて1時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2(2mL)中に取り、チオセミカルバジド(38mg、0.42mmol)のピリジン(5mL)中溶液に0℃にて5分間かけて、滴下して添加した。1時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を濃H2SO4(3mL)中に取り、50℃で1時間加熱した。氷を溶液中に添加し、次いで、6M NaOH水溶液にてpH6まで塩基性化し、1時間静置した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥して、5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(81:X=Br)を、淡黄色固形物(120mg、98%)として得た。1H NMR δ(400MHz,d6−DMSO)8.77(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(dd,J2.2,0.7Hz,1H),7.25(br s,2H),7.22(dd,J7.3,2.2Hz,1H).LCMS(APCI+)296(79BrでのMH+,95%),298(81BrでのMH+,100%).
工程93.3:tBuONO(83μL、0.63mmol)を、81(X=Br)(93mg、0.31mmol)及びCuCl2.2H2O(64mg、0.38mmol)の乾燥MeCN(5mL)中懸濁物に添加した。この反応混合物を室温にて18時間攪拌し、次いで、水で希釈し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 99.75:0.25にて溶出)により、2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−クロロ−1,3,4−チアジアゾール(82:X=Br)を、黄色固形物(30mg、30%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.59(dd,J2.1,0.8Hz,1H),8.39(dd,J7.3,0.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.09(dd,J7.3,2.1Hz,1H).LCMS(APCI+)315(79Br35ClでのMH+,70%),317(79Br37Cl及び81Br35ClでのMH+,100%),517(81Br37ClでのMH+,30%).
工程93.4:82(X=Br)(30mg、0.095mmol)及び5−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルフィネートナトリウム(122mg、0.47mmol)[H.−W.Kleemannら,DE 19832429(2000)]のDMSO(1mL)中溶液を120℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物をCH2Cl2にて希釈し、水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1から85:15から4:1にて溶出)により、2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール(E93)を、黄色固形物(7mg、14%)として得た。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)8.63(dd,J2.1,0.7Hz,1H),8.41(dd,J7.3,0.7Hz,1H),8.36(d,J2.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.69(dd,J8.2,2.1Hz,1H),7.24(d,J8.2Hz,1H),7.13(dd,J7.3,2.1Hz,1H),2.73(s,3H).LCMS(APCI+)513(79Br2でのMH+,50%),515(79Br81BrでのMH+,100%),517(81Br2でのMH+,50%).C16H10Br2N4O2S2.0.1EtOAcの計算値:C,37.66;H,2.08;N,10.71.実測値C,37.64;H,2.20;N,10.71.
本発明の化合物の生物学的活性
A.単離した酵素の阻害
化合物を、クラスIのPI3キナーゼ酵素p110δ/p85、p110α/p85及びp110β/p85を阻害する能力について評価した。0.1μgの組換え酵素、10μgのL−α−ホスファチジルイノシトール、上記化合物(DMSOのみ又はDMSO+化合物(最終濃度1%))、2×脂質キナーゼ緩衝液(40mM Tris−HCl(pH7.4)、200mM NaCl、1mM EDTA)を含む反応混合物を、ATPミックス(5mM MgCl2、100μM ATP、0.1μL[γ33P]ATP)を添加して活性化した。反応系を室温にて1時間インキュベートし、次いで1M HClを添加して停止させた。次いで、脂質を2工程の手順を使用して抽出した。まずはじめに、200μLのクロロホルム/メタノール(1:1)を添加し、二相の反応系を混合し、短時間遠心して、無機相を除去して捨てた。この後、80μLのメタノール:HCl(1:1)を添加し、同一の手順を行った。次いで、有機相(70μL)を清潔な1.6mLチューブに移し、Speedvacを使用して、反応系を加熱せずに30分間乾燥した。反応系をTLCプレート(Merck Ltd)上にスポットし、プロパノール−1:2M 酢酸(13:7)中にて1時間現像した。次いで、TLCプレートを室温にて乾燥させ、ホスホイメージャー(StormImager、Amersham)を使用して定量化した。IC50を決定するために、9点の阻害剤濃度を使用した。各実験は2回行い、平均IC50値を使用した。
A.単離した酵素の阻害
化合物を、クラスIのPI3キナーゼ酵素p110δ/p85、p110α/p85及びp110β/p85を阻害する能力について評価した。0.1μgの組換え酵素、10μgのL−α−ホスファチジルイノシトール、上記化合物(DMSOのみ又はDMSO+化合物(最終濃度1%))、2×脂質キナーゼ緩衝液(40mM Tris−HCl(pH7.4)、200mM NaCl、1mM EDTA)を含む反応混合物を、ATPミックス(5mM MgCl2、100μM ATP、0.1μL[γ33P]ATP)を添加して活性化した。反応系を室温にて1時間インキュベートし、次いで1M HClを添加して停止させた。次いで、脂質を2工程の手順を使用して抽出した。まずはじめに、200μLのクロロホルム/メタノール(1:1)を添加し、二相の反応系を混合し、短時間遠心して、無機相を除去して捨てた。この後、80μLのメタノール:HCl(1:1)を添加し、同一の手順を行った。次いで、有機相(70μL)を清潔な1.6mLチューブに移し、Speedvacを使用して、反応系を加熱せずに30分間乾燥した。反応系をTLCプレート(Merck Ltd)上にスポットし、プロパノール−1:2M 酢酸(13:7)中にて1時間現像した。次いで、TLCプレートを室温にて乾燥させ、ホスホイメージャー(StormImager、Amersham)を使用して定量化した。IC50を決定するために、9点の阻害剤濃度を使用した。各実験は2回行い、平均IC50値を使用した。
B.細胞増殖の阻害
2種類の初期継代ヒト細胞株NZB5及びNZOV9(これらの発育及び培養については、[Marshallら,Oncol.Res.2004,14,297]に記載されている)に対して、化合物を評価した。細胞をITS培地(α−変法最小必須培地(インシュリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩及び5%ウシ胎児血清を添加))で増殖させ、5%O2、5%CO2及び90%N2の雰囲気下にて96穴組織培養プレート上で増殖させた。個々の穴は、150μLの体積中に500〜1000細胞(増殖速度に依存する)を含んだ。化合物を、10倍濃度段階で最大20μMまで添加し、プレートを5日間インキュベートし、最後の6時間は3H−チミジンを添加した。細胞を回収して、取り込まれた放射活性を測定した。各化合物用量について、複数のコントロールサンプルを用いて、2連のサンプルを解析した。式y=y0+ae−bxの指数関数(式中、yは放射活性であり(バックグラウンドに対して補正し、コントロールの100%に対して標準化した)、xは放射線線量であり、y0、a及びbは変数であり、IC50値は3H−チミジンレベルを50%減少させる化合物濃度として定義した)に、最小2乗法によってデータをフィッティングさせた。
2種類の初期継代ヒト細胞株NZB5及びNZOV9(これらの発育及び培養については、[Marshallら,Oncol.Res.2004,14,297]に記載されている)に対して、化合物を評価した。細胞をITS培地(α−変法最小必須培地(インシュリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩及び5%ウシ胎児血清を添加))で増殖させ、5%O2、5%CO2及び90%N2の雰囲気下にて96穴組織培養プレート上で増殖させた。個々の穴は、150μLの体積中に500〜1000細胞(増殖速度に依存する)を含んだ。化合物を、10倍濃度段階で最大20μMまで添加し、プレートを5日間インキュベートし、最後の6時間は3H−チミジンを添加した。細胞を回収して、取り込まれた放射活性を測定した。各化合物用量について、複数のコントロールサンプルを用いて、2連のサンプルを解析した。式y=y0+ae−bxの指数関数(式中、yは放射活性であり(バックグラウンドに対して補正し、コントロールの100%に対して標準化した)、xは放射線線量であり、y0、a及びbは変数であり、IC50値は3H−チミジンレベルを50%減少させる化合物濃度として定義した)に、最小2乗法によってデータをフィッティングさせた。
表1に記載した化合物は全て、PI3キナーゼ阻害剤である。特に、これらは、PI3キナーゼ p110αアイソフォームを、IC50<1μMにて阻害する。これらの実施例のうちいくつかは、IC50<10nMを有する。さらにこれらは、上記した2種類の初期継代細胞株において、少なくとも1種の細胞株ではIC50<20μMの細胞増殖阻害を示す。これらの実施例のうちいくつかは、IC50<0.1μMを有する。
上記の説明において、公知の等価物を有する本発明の特定の構成要素又は整数に対して参照がなされており、そして、このような等価物は、本明細書中にあたかも個々に説明されているかのように取り込まれる。
本発明を、実施例によって、それらの可能な実施形態を参照して説明してきたが、それらに対する改変又は改良が、添付の特許請求の範囲において規定した発明の範囲又は精神から逸脱することなくなされてもよいことが理解されるべきである。
Claims (46)
- 式(I)の化合物
(式中、
Xは、利用可能な4位、5位、6位、7位のいずれかに位置する、R、F、Cl、Br、I、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されていてもよいアリールのうち2つまでを表してもよく;
Rは、ハロゲン、OH、OR1、NHR1、NR1 2で置換されていてもよいH又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはRがNR2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R1は、H、飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いはR1がNR1 2の一部を形成する場合、O、S、NR2の群からのさらなるヘテロ原子を1つ含んでもよい、置換されていてもよい飽和4〜7員環を形成してもよく;
R2は、H又は飽和若しくは不飽和C1〜C6アルキルであり;
Yは、H又はCH3であってよく;
Aは、
ZはSOx(式中、x=0〜2)、CH2又はCOを表し;
Wは存在しないか、又は(CH2)y(式中、y=1、2又は3)であり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は5若しくは6員の複素環若しくはベンゾ複素環であり、該複素環は、原子S、O又はNのうち2つまでを含み、任意の利用可能な位置にてTにて置換されていてもよく、Tは、F、Cl、Br、I、R、OR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NHR、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCORのうち2つまでであり、式中、Rは上に定義したとおりである)
或いは、それらの生理的に許容可能な塩又はリン酸塩プロドラッグ若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグ。 - Xが、R、ハロゲン、OR、OCOR、CONR2、CO2R、SO2R、SO2NR2、CN、CF3、OCF3、NO2、NR2、NHCOR又は置換されたアリールで5位で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- ZがSO2であり、かつWが存在しない、請求項1に記載の化合物。
- Bが、任意の位置にてTで置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、式IIa〜IIeのうちいずれか1つから選択され、式中、
- Aが式IIaである、請求項5に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
N’−((5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
N’−((5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N,2−ジメチル−5−ニトロ−N’−((5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
3−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−(5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−フルオロ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
3−ブロモ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
メチル 3−(2−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−1−メチルヒドラジニルスルホニル)−4−メチルベンゾエート
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−(メチルスルホニル)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−エチル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−イソプロピル−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−シアノ−N,2−ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5−ニトロ−N’−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチレン)−ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N−ベンジル−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−エチル−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−5−ニトロ−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−メチル−N’−((5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−モルホリノエチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(3−モルホリノプロピルアミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルアミノ)−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−4−イル−メチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル−メトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチル−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド
N’−((5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)−5−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−(ジメチルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
5−シアノ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩
2−クロロ−N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−N−メチル−5−ニトロピリジン−3−スルホノヒドラジド塩酸塩
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N−メチル−3−ニトロベンゾヒドラジド
N’−((5−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチレン)−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゾヒドラジド
3−((2−メチル−2−(2−メチル−5−ニトロベンジル)ヒドラゾノ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(1−(3−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−(3−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−3−(1−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルフィニル)チアゾール
4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−ニトロフェニルスルホニル)チアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−(5−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール。 - 鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態、又はこのような形態の混合物である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物の塩、又は化合物のリン酸塩若しくはカルボン酸エステル若しくはアミノ酸エステルのプロドラッグを含む、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物を、癌の予防又は治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、癌の予防方法又は癌処置のための治療方法。
- 1以上の化学療法剤及び/又は治療を被験体に投与することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、以下のいずれか1以上から選択される、請求項11に記載の方法:
・アルキル化剤(例、シスプラチン、カルボプラチン)
・代謝拮抗剤(例、メトトレキセート、5−FU)
・抗腫瘍性抗生物質(例、アドリアマイシン、ブレオマイシン)
・抗腫瘍性植物アルカロイド(例、タキソール、エトポシド)
・抗腫瘍性ホルモン(例、デキサメタゾン、タモキシフェン)
・抗腫瘍性免疫剤(例、インターフェロンα、β、γ)。 - 前記治療が、以下のいずれか1以上から選択される、請求項8に記載の方法:
・放射線治療、又は
・手術。 - 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の被験体に対する投与の前に、投与の間に、又は投与の後に、1以上の化学療法剤又は治療を被験体に投与する工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 該被験体が、ヒト又は他の温血動物である、請求項10から14のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤又は安定剤と共に請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 経口又は非経口投与に適切である、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- 1以上の化学療法剤をさらに含む、請求項16から18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌治療のための医薬の製造における、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液剤の形態である、請求項20に記載の使用。
- 前記医薬が、経口又は非経口投与に適切である、請求項20又は21に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、式IIIのピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル化合物を修飾する工程を含み、
式中、変量X及びYは、請求項1にて定義したとおりであり、Vは、H、CH3又はアルコキシである、方法。 - 式IVの中間体を介して進行する、請求項23に記載の方法であって、
式中、変量X及びYは、請求項1にて定義したとおりである、方法。 - 請求項1に記載の化合物が、化合物IaからIdのうちいずれか1つであり、式中、A、R、T、X、Y及びZは、請求項1にて定義したとおりである、請求項23に記載の方法であって、
該方法は、以下を含む:
(i)式Ia及びIbの化合物について、ヒドラジンとの縮合、次にスルホニル化;
(ii)式Iaの化合物について、スルホノヒドラジドとの縮合、次にアシル化;
(iii)Z=COである式Icの化合物について、メチルヒドラジン硫酸塩との反応、次にアシル化;
(iv)Z=CH2である式Icの化合物について、アルキルヒドラジンとの反応;
(v)式Ia及びIbの化合物について、メチルヒドラジン硫酸塩との縮合、次にスルホニル化、次いで求核置換反応;
(vi)Aがピラゾール環である式Idの化合物について、DMFdmaとの反応、次いでヒドラジンでの環化、次にスルホニル化;
(vii)Aがチアゾール環である式Idの化合物について、臭素化、次いでジチオカルバメートでの環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化;
(viii)Aが1,3,4−オキサジアゾール環である式Idの化合物について、ヒドラジンとの反応、次いでCS2での環化、ボロン酸とのカップリング、次に酸化;又は
(ix)Aが1,3,4−チアジアゾール環である式Idの化合物について、チオセミカルバジドとの反応、次いでH2SO4での環化、次にジアゾ化及び塩素化、次いでスルフィネート塩での置換。 - 請求項23から25のいずれか1項に記載の方法によって得られる、請求項1に記載の化合物。
- 請求項23から25のいずれか1項に記載の方法によって製造される、請求項7に記載の化合物。
- 式IIIの化合物であって、
式中、V、X及びYは請求項23に定義したとおりであるが、5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、5−ヒドロキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、1−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、1−(6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、1−(4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン及び1−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエタノンは除外される、化合物。 - 以下から選択される、請求項28に記載の化合物:
5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニトリル
メチル 3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
5−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチル アセテート
5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル アセテート
5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)アセトアミド
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
5−エチニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
tert−ブチル 3−アセチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルカルバメート
1−(5−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン
1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン。 - 式IVの化合物であって、
式中、X及びYは、請求項1において定義したとおりである、化合物。 - 3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン及び5−ブロモ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンから選択される、請求項30に記載の化合物。
- 式Vの化合物であって、
式中、X及びYは請求項1において定義したとおりであるが、2−ブロモ−1−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエタノン、2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノン、2−ブロモ−1−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノンは除外される、化合物。 - 2−ブロモ−1−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)エタノンから選択される、請求項32に記載の化合物。
- 式VIの化合物であって、
式中、X及びYは、請求項1において定義したとおりである、化合物。 - 4−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)チアゾール−2(3H)−チオンから選択される、請求項34に記載の化合物。
- 式VIIの化合物であって、
式中、X及びYは請求項1において定義したとおりであるが、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボヒドラジドは除外される、化合物。 - 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボヒドラジドから選択される、請求項36に記載の化合物。
- 式VIIIの化合物であって、
式中、X及びYは、請求項1において定義したとおりである、化合物。 - 5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオンから選択される、請求項38に記載の化合物。
- 式IXの化合物であって、
- 5−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから選択される、請求項40に記載の化合物。
- 式Xの化合物であって、
- 2−(5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−クロロ−1,3,4−チアジアゾールから選択される、請求項42に記載の化合物。
- 実施例のいずれか1つを特に参照して、本明細書中に実質的に定義される、式I又はIVに記載の化合物。
- 実施例のいずれか1つを特に参照して、本明細書中に実質的に定義される、請求項28に記載の式IIIの化合物。
- 実施例又はスキームのいずれか1つを特に参照して、本明細書中に実質的に記載される、請求項1に記載の化合物の製造方法。
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