MX2013000617A - Derivados sustituidos de imidazoquinolina como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con derivados sustituidos de imidazol [4,5-] quinolina, los compuestos de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la descripción, los procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I), y su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por una o más quinasas, enfermedades particularmente proliferativas o trastornos tales como el cáncer. Estos compuestos también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trastornos relacionados con la angiogénesis.

Description

DERIVADOS SUSTITUIDOS DE IMIDAZOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE QUINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados sustituidos de imidazo [ , 5-c] quinolina (aquí referidos como compuestos de la fórmula (I)), procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I), y su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por una o más quinasas, particularmente enfermedades proliferativas o trastornos tales como el cáncer. Estos compuestos también se pueden usar en el tratamiento de trastorno inflamatorio y trastornos relacionados con la angiogénesis .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer puede definirse como un crecimiento anormal de tejidos caracterizado por una pérdida de diferenciación celular. Es provocado por una desregulacón de las vías de señalización involucradas en la supervivencia celular, la proliferación celular y la muerte celular .

Los tratamientos actuales para el cáncer tiene una efectividad limitada y un número de efectos secundarios . La terapia contra el cáncer entra actualmente dentro de las siguientes categorías, incluyendo cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia anti-angiogénica, terapia dirigida, terapia genética y otros.

La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos y es crítica en muchos estados fisiológicos normales y anormales. La angiogénesis se observa normalmente en la sanación de heridas, el desarrollo fetal y embriónico y la formación de cuerpo lúteo, endometrio y placenta. Sin embargo, la angiogénesis también es el paso fundamental en la transición de tumores de un estado latente a un estado maligno. En enfermedades como el cáncer, el cuerpo pierde la capacidad para mantener una angiogénesis balanceada. Los nuevos vasos sanguíneos alimentan los tejidos enfermos, destruyendo los tejidos normales y algunas veces están involucrados en la metástasis del tumor. Por lo tanto, los agentes anti-angiogénicos son una clase muy prometedora de fármacos para bloquear o ralentizar el crecimiento del cáncer.

El Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF por sus siglas en inglés), una proteína de señal, estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Está involucrado en ambas, la vasculogénesis (la formación do novo del sistema circulatorio embrionario) y la angiogénesis (el crecimiento de vasos sanguíneos de vasculaturas preexistentes) . Las terapias anti-VEGF son importantes en el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad y en ciertos cánceres tales como el cáncer de mama, cáncer esofágico, melanoma, cáncer colorrectal y tumores del sistema nervioso central.

Las proteínas quinasas juegan papeles importantes en la regulación de la mayoría de las funciones celulares tales como la proliferación, ciclo celular, metabolismo celular, supervivencia, apoptosis, reparación de daño al ADN, motilidad celular y la respuesta al microentorno . Las proteínas quinasas se pueden dividir en amplios grupos con base en la identidad del (los) aminoácido (s) a donde están dirigidas (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) . También hay proteínas quinasas específicas duales que se dirigen tanto a la tirosina como a la serina/treonina, tal como las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs por sus siglas en inglés) . Las MAPKs están comúnmente activadas en las células cancerígenas y son conocidas por contribuir a la tumorigénesis . Las proteínas tirosina quinasas (PTKS por sus siglas en inglés) componen una gran familia de quinasas que regulan las señales de célula a célula involucradas en el crecimiento, diferenciación, adhesión, motilidad y muerte. Los miembros de la tirosina quinasa incluyen, pero no están limitados a, MuSK, JA 2 y ROS. Los JAKs son integrales en la señalización de citoquinas extracelulares , incluyendo las interleucinas , los interferones y numerosas hormonas . La importancia de estas quinasas en la supervivencia celular se hace evidene por el hecho de que la pérdida de JAKs está frecuentemente acompañada por la inmunodeficiencia y la no viabilidad en los modelos animales .

La familia de serina/treonina quinasas incluye, pero no está limitada a, ADN-PK, ALKl , ALK2 , CLKl, CLK4 y RIPK2. La ADN-PK es una serina/treonina proteína quinasa que se activa a la asociación con el ADN. La ADN-PK ha demostrado ser un componente crucial tando de la maquinaria de reparación de la ruptura de ADN de doble cadena (DSB) y el aparato de recombinación de V(D)J. La ADN-PK es requerida para la vía de unión de término no homólogo (NHEJ por sus siglas en inglés) de la reparación del ADN, lo que vuelve a unir las rupturas de doble cadena. Por lo tanto, la ADN-PK encuentra su uso en el tratamiento de los cánceres. Otra quinasa, la quinasa de tipo receptor de activina 1 (ALK-1) es un receptor de superficie celular tipo I para la transformación del beta receptor de factor de crecimiento tipo I (TGF-ß?). Las mutaciones en ALK-1 están asociados con telangiectesia hemorrágica hereditaria (HHT por sus siglas en inglés) , lo que sugiere un papel crítico para la ALK-1 en el control del desarrollo o reparación de vasos sanguíneos (J". Med. Genet . , 2003, 40, 494-502). También, -los experimentos in vivo en los ratones inactivos de ALK-1 proporcionan la evidencia del involucramiento de ALK-1 en la angiogénesis (Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 2000, 97, 2626-2631).

Las fosfoionisitida-3-quinasas (PI3Ks) son objetivos terapéuticos atractivos en varias enfermedades, tales como los trastornos autoinmunes e inflamatorios y el cáncer .

La vía de señalización mediada por PI3K juega un papel muy importante en la supervivencia de la célula cancerígena, la proliferación celular, la angiogénesis y la metástasis. La activación de PI3K resulta en un disturbio del control del crecimiento y la supervivencia celular, y por lo tanto, su vía es un objetivo atractivo para el desarrollo de agentes anticáncer novedosos {Nat. Rev. Drug Discov., 2005, 4, 988-1004). La activacón del PI3K resulta en el reclutamiento y la activación de la proteína quinasa B (AKT) hacia la membrana, la cual es fosforilada en Serina 473 (Ser-473).

Las fosfatidilinositol-3-quinasas o fosfoinositol-3 -quinasa (Pl3-quinasas o Pl3Ks) , son una familia de quinasas lípidas que son capaces de fosforilar la posición 3 del grupo hidroxilo del anillo de inositol del fosfatidilinositol . La familia de PI3K está compuesta de Clase I, II y III. La clasificación está basada en la estructura primaria, la regulación y la especificidad del sustrato de lípido in vi tro. Las enzimas de PI3K de Clase III fosforilan el PI ( fosfaotidilinositol ) únicamente mientras las enzimas de PI3K de Clase II fosforilan tanto el PI como el PI 4-fosfato [PI(4)P]. Las enzimas de PI3K de Clase I fosforilan el PI, PI(4)P y PI , 5-bifosfato [PI(4,5)P2]. Las Pl3Ks de Clase I están divididas, además, en dos grupos, la clase la y la clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PIKs de Clase la incluyen los subtipos de PI3K ????a, ????ß y ????d y son generalmente activadas en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de las tirosinas quinasas receptoras. Las subunidades regulatorias plOl y catalíticas ?????, comprenden la PI3K de tipo Ib. Los subtipos pllO y ????ß se expresan en todas las células, pero ????d está expresado principalmente en los leucocitos.

AKT es una serina/treonina proteína quinasa que juega un papel clave en múltiples procesos celulares tales como el metabolismo de la glucosa, la proliferación celular, la apoptosis, la transcripción y migración celular. Se sabe cómo regular positivamente el crecimiento celular (acumulación de masa celular) al activar la serina treonina quinasa mTOR. mTOR (objetivo mamífero de la rapamicina) sirve como un sensor molecular que regula la síntesis proteínica con base en los nutrientes. mTOR regula la biogénesis al fosforilar y activar la quinasa p70S6 (S6K1) , lo que a su vez, mejora el traslado de los AR ms que tienen tractos de polipirimidina . El estado de fosforilación de S6K1 es una lectura genuina de la función de mTOR. La mayoría de los tumores tienen una vía de PI3K aberrante (Nat . Rev. Drug Discov. , 2005, 4, 988-1004). Debido a que.mTOR yace inmediatamente corriente abajo de la PI3K, estos tumores también tienen función de mTOR hiperactiva. Por lo tanto, la mayoría de los tipos de cáncer se beneficiarán potencialmente de moléculas que se enfocan a las vías de PI3K y de mTOR.

La inhibición de la vía de PI3K-Akt suprime la coagulación y la inflamación {Arteriesclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 2004, 24, 1963).

SF1126 ( Semaphore Inc.) está en ensayos clínicos de fase I. SF1126 es un conjugado covalente de LY294002 que contiene un grupo de enfoque con base de péptidos . In vivo, se convierte espontáneamente a un pH fisiológico a LY294002, que es una versión viable, y como un profármaco, es capaz de bloquear la PI3K sin afectar a las células normales. GDC-0941 {Piramed Ltd. y Genetech Inc.) es un inhibidor de PI3K y está en ensayos clínicos de fase I.

BEZ-235 y BGT-226 (Novartis AG) , ambos en ensayos clínicos de fase I/II, inhiben todas las isoformas de PI3K y también inhiben la actividad de quinasa de mTOR. XL-765 (Exelixis, Inc.) también es un inhibidor dual de mTOR y PI3K. El compuesto está en ensayos clínicos de fase I como un tratamiento oral para tumores sólidos.

W02006/122806 describe las imidazoguinolinas como inhibidores de la quinasa lípida que se usan solas o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tales como asma o una enfermedad proliferativa tal como una enfermedad tumoral .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , Fórmula (I) su sal, estereoisómeros , tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan procedimientos para preparar compuestos de la fórmula (I) .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan intermedios novedosos útiles para preparar compuestos de la fórmula (I) .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la actividad de la quinasa, tal como la actividad de la quinasa PI3 y/o mTOR, que comprende poner en contacto la quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos mediados por una o más quinasas, tales como la quinasa PI3 y/o mTOR, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) . Un ejemplo de tales enfermedades o trastornos proliferativos incluyen, pero no se limitan al cáncer.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos proliferativos, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis tales como cáncer, degeneración macular relacionada con la edad o enfermedad inflamatoria crónica, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula ( I ) .

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la inhibición de la angiogénesis, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis .

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula ( I ) .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un transportador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) , fórmula (I) sus sales, estereoisómeros, tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en los cuales, Ri es -Ci-Cg alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo , -C6-C14 arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloarilo, alquiloheteroarilo , alquiloheterociclilo, -CONRxRy o -CORx, en donde cada uno de -Ci-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-Cs alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo , -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloarilo, alquiloheteroarilo y alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro, -CN, -CONRxRy, -COORX( -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -Ci-C6 alquilo o -Ci-C8 alcoxi, en donde -C1-C6 alquilo es opcionalmente sustituido con -CN o -NRxRy ; R3 es hidrógeno, -CORx, -S(=0)mRx, -CONRxRy o -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-C8 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN, -CONRxRy, -CORx, -COORx, -NRxRy o -S(=0)mRx; R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno, nitro, halógeno, -CN, -ORx, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -Ci-C8 alquilo, C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R6 es hidrógeno, halógeno, -NRxRy, -NRxCORy, -ORx, -SRX o Ri; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy , - NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -NHCH20 (CH2 ) 2ORx, -CORx, -COORx, CONRxRy, - ( CH2 ) nNRxCOORy, -oxo-, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo , heteroarilo o alquiloheteroarilo , en donde cada uno de -Ci-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-C14 arilo, alquiloarilo, eterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-C14 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-Ce alcoxi, -COOH, -NH2, -C(0)0-Ci-C8 alquilo o -Ci-C8 alquilo; m es 0 o un entero de 1 a 2 ; y n es un entero de 1 a 2.

DEFINICIONES A continuación se enumeran las definiciones, que se aplican a los términos tal como se utilizan en toda la descripción y las reivindicaciones adjuntas (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido por" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, así como que representa un compuesto estable, lo que hace que no experimentan fácilmente transformación, tal como por reorganización, ciclación, eliminación, etc El término "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.

El término "halógeno" como se usa aquí se refiere a un átomo seleccionado entre F, Cl, Br y I .

El término "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye alquilo no sustituido como también sustituido. Ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, sec-butilo, tert-butilo y similares. El grupo "alquilo" como se define anteriormente puede ser interrumpido por oxígeno o azufre, significa, cualquier grupo éter y tioéter, respectivamente que contengan de 1 a 8 átomos de carbono se incluyen también en la definición de "alquilo".

El término "alquenilo" tal como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, convenientemente 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un enlace doble de carbono-carbono (dos átomos de carbono sp2 adyacentes) . Dependiendo de la colocación del enlace doble y los sustituyentes , si los hubiera, la geometría del enlace doble puede ser entgegen (E) , o zusammen (Z) , cis o trans . Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye alquenilo no sustituido así como sustituido. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, pent-2-enilo, 2-isopentenilo, cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 2-metil-2-propenilo y similares .

El término "alquinilo" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, convenientemente 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un enlace triple de carbono-carbono (dos átomos de carbono sp adyacentes) . Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye alquinilo no sustituido así como sustituido. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 3-propinilo, 3-butinilo y similares .

El término "alcoxi", como se usa aquí, se refiere a-O-alquilo, en donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi" incluye alcoxi no sustituido así como sustituido. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi y similares.

El término "cicloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbono cíclico saturado o parcialmente insaturado que incluye un sistema anular mono-, bi- o poli-cíclico y que incluye un total de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" incluye cicloalquilo no sustituido así como sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, adamantilo, [3 , 3 , 0] -biciclooctanilo, [4,4,0] biciclodecanilo, indeno y similares.

El término "arilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de hidrocarbono que tiene hasta 14 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente hasta 10 átomos de carbono en el anillo, más preferentemente hasta 6 átomos de carbono en el anillo en el que al menos un anillo carbocíclico que está presente tiene un sistema conjugado de electrones n. En consecuencia, el término "arilo" se refiere a C6~Ci4-arilo . Además, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" incluye arilo no sustituido, asi como sustituido. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo y similares. Los residuos de arilo se pueden unir vía cualquier posición deseada, y en los residuos de arilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición deseada.

El término "heterociclilo" o "heterociclo" , como se usa aquí, se refiere a un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado o un sistema policíclico de anillo que contiene 5 a 20 átomos en el anillo, adecuadamente 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de N, O y S. El "heterociclilo" o "heterociclo" puede, por ejemplo, tener de 1 a 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 2 átomos de azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo. Los heteroátomos del anillo pueden estar presentes en cualquier posición con respecto a los otros, siempre que el resultado de "heterociclilo" o "heterociclo" sea estable. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo" o "heterociclo" incluye "heterociclilo" o "heterociclo" no sustituido asi como sustituido. Los ejemplos de "heterociclilo" o "heterociclo" incluyen pero no se limitan a: azocinilo, cromanilo, decahidroquinolinilo , oxadiazolidinilo , imidazolidinilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isoindolinilo, isooxazolinilo, morfolinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo , benzopiranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 4H-quinolizinilo, tetrahidrofuranilo , benzodioxolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo , 6H-1,2,5-tiadiazinilo y xantenilo.

El término "heteroarilo" , como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático que contiene de 5 a 20 átomos en el anillo, adecuadamente 5-10 átomos en el anillo, que pueden ser un solo anillo (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclicos, tricíclicos o policíclicos ) fusionados o unidos covalentemente . Los anillos pueden contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el átomo de N o S está opcionalmente oxidado, o el átomo de N está opcionalmente cuaternizado .

Cualquier posición del anillo adecuada del resto heteroarilo puede estar unida covalentemente a la estructura química definida. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" incluye heteroarilo no sustituido, así como sustituido. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, furano, tiofeno, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, cinolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, LH-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo , benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazinyl , ftalazinilo, tiantreno, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, 9H-carbazolilo, a-carbolina, indolizinilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo , pirrolopiridilo , furopiridinilo , purinilo, benzotiadiazolilo , benzooxadiazolilo, benzotriazolilo, benzodiazolilo , carbazolilo, dibenzotienilo, acridinilo, y similares.

El término "alquilocicloalquilo" , como se usa aquí se refiere a un grupo cicloalquilo unido a través de un grupo alquilo, en el que los términos "alquilo" y "cicloalquilo" son como se definen aquí anteriormente. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilocicloalquilo" incluye alquilcicloalquilo no sustituido asi como sustituido. Ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclohexilmetilo , ciclopentilmetilo y similares.

El término "alquilarilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a través de un grupo alquilo, en el que los términos "alquilo" y "arilo" son como se definen aquí anteriormente. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilarilo" incluye alquilarilo no sustituido, así como sustituido. Los ejemplos de alquilarilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 1-naftilo etilo, 1-fenil etilo y similares.

El término "alquilheterociclo" como se usa aquí se refiere a un grupo heterociclo unido a través de un grupo alquilo, en el que los términos "alquilo" y "heterociclo" son como se definen aquí anteriormente. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilheterociclo" incluye alquilheterociclo no sustituido así como sustituido. Ejemplos de alquilheterociclo incluyen pero no se limitan a piperazina-l-ilmetilo, piperidina-1-ilmetilo, pirrolidina-2-ilmetilo, 2-morfolinoetilo y similares .

El término "alquiloheteroarilo" , como se usa aquí se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo alquilo, en el que los términos "alquilo" y "heteroarilo" son como se definen aquí anteriormente. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquiloheteroarilo" incluye alquiloheteroarilo no sustituido así como sustituido. Ejemplos de alquiloheteroarilo incluyen pero no se limitan a piridina-4-il-etilo, imidazol-4-il-etilo y similares.

El término "compuesto de la presente invención" y "compuesto de esta invención" y "compuestos de la fórmula (I)" incluye compuestos de la fórmula (I) y sus estereoisómeros , tautómeros, solvatos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables.

El término "estereoisómero", como se usa aquí, se refiere a todos los isómeros de los compuestos individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros) , mezclas de isómeros de imagen especular (racematos, mezclas racémicas) , isómeros geométricos (cis/trans o syn/anti o E/Z) , e isómeros de compuestos con que más de un centro quiral que no son imágenes idénticas entre sí (diastereoisómeros) . Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas racémicas, diastereoisómeros individuales o enantiómeros, o pueden existir como isómeros geométricos, todas las formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen en la presente invención.

El término "tautómero" como se utiliza aquí se refiere a la coexistencia de dos (o más) compuestos que difieren entre sí solamente en la posición de uno (o más) átomos móviles y en la distribución de los electrones, por ejemplo, tautómeros de ceto-enol e imina-enamina .

El término "solvato", tal como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto formado por la interacción de un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o su sal) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el solvente usado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente, el solvente usado es agua. Ejemplos de solvatos adecuados son los mono- o dihidratos o alcoholatos de los compuestos según la invención.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza aquí, se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) , que contienen grupos ácidos, se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de amonio, por ejemplo, [tris (hidroximetil ) aminometano] , sales de trimetilamina y sales de dietilamina; sales con aminoácidos tales como lisina, arginina, guanidina y similares.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), que contienen uno o más grupos básicos, es decir grupos que pueden protonarse, pueden formar una sal de adición con un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen: acetatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos , bisulfatos, boratos, cinamatos, citratos, etanosulfonatos , fumaratos, glucuronates , glutamatos, glicolatos, hidrocloruros , hidrobromuros , hidrofluoruros , ketoglutarates , lactatos, maleatos, malonatos, metanosulfonatos , nitratos, oxalatos, palmoatos, percloratos, fosfatos, picratos, salicilatos, succinatos, sulfamatos, sulfatos, tartratos, toluenosulfonatos y otras sales de adición de ácidos conocidos por el experto en la materia.

El término "N-óxido" tal como se utiliza aquí, se refiere al óxido del átomo de nitrógeno de un heteroarilo que contiene nitrógeno o heterociclo. El N-óxido se puede formar en presencia de un agente oxidante por ejemplo peróxido tal como ácido m-cloro-perbenzoico o peróxido de hidrógeno .

La presente invención también incluye dentro de su alcance todas las formas isotópicamente marcadas de los compuestos de la fórmula (I), en donde uno o más átomos de compuestos de la fórmula (I) son reemplazados por sus isótopos respectivos. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifican, se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos aquí divulgados incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, nitrógeno, tales como 13N y 1N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, cloro, tal como 36C1, flúor tal como 18F y azufre tal como 3S. La sustitución con isótopos más pesados, por ejemplo, la sustitución de uno o más enlaces claves de carbono-hidrógeno con enlace de carbono-deuterio puede mostrar ciertas ventajas terapéuticas, como resultado de ciclos metabólicos más largos, el (por ejemplo, aumento en la vida media in vivo o menores requisitos de dosificación) , mejora de la seguridad o una mayor eficacia y por lo tanto pueden ser preferidos en ciertas circunstancias.

En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , Fórmula (I) sus sales, estereoisómeros , tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en donde, Ri es -Ci-Cg alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloarilo, alquiloheteroarilo, alquiloheterociclilo, -CONRxRy o -CORx, en donde cada uno de -Ci-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-Ca alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -C6-C1 arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloarilo, alquiloheteroarilo y alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-Ce alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRxRy; R4, R5 y R7 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, -NRxRy, -NRxCORy, -ORx, -SRX o Ri; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -0RX, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORX( -CONRxRy, - (CH2)nNRxCOORy, -oxo- , -NHCH20 (CH2) 20RX, -Ci-C8 alquilo, -C2-Csalquenilo, -C2-C8alquinilo, -C6-Ci4arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-Cg alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo , -C6-C14 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-Cs alcoxi, -COOH, -C (O) O-Ci-Ce alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0 o un entero de 1 a 2 ; y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , Fórmula (I) sus sales, estereoisómeros , tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en donde, Ri es -C6-Ci4 arilo, heterociclilo , heteroarilo o alquiloheterociclilo, en donde cada uno de -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -Ci-Ce alquilo, en donde -Ci-C8 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRxRy; R4, R5 y R7 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, -NRxRy, -NRxCORy, -ORx, -SRX o Ri; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S (=0) nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2 -NRxC00Ry, -NRxS0Ry, -NRxS02Ry, -NRxC0NRxRy, -CORx, -C00Rx, -CONRxRy, - (CH2)nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2) 20RX, -Cx-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo , heterociclilo , alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y RY en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo , alquilocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de --Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; R en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0 y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , Fórmula (I) sus sales, estereoisómeros , tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en donde, Ri es -C6-Ci4 arilo, heterociclilo , heteroarilo o alquiloheterociclilo, en donde cada uno de -Cg-C arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-C8 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRxRy; R4, R5 y R7 son hidrógeno; Rs es -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -C6-Ci4 arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, - ORx, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORY, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORx, -CONRxRY, - (CH2)nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2) 2ORx, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo , heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo .y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo., heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C (O) 0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0 y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), Fórmula (I) sus sales, estereoisómeros , tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en donde, Ri es -C6-C1 arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquiloheterociclilo, en donde cada uno de -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -C1-C3 alquilo, en donde -C1-C3 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRxRy; R4, R5 y R7 son hidrógeno; R6 es -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -C6-C14 arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, - ORx, -S(=0)mRx, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORx, -CONRxRy, - (CH2) nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2) 2ORx, -Ci-C6 alquilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo , heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo , en donde cada uno de Ci-C6 alquilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, eterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C6-C1 arilo o alquiloarilo, en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C6-C14 arilo y alquiloarilo son opcionalmente sustituidos con Rb,- Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0- Ci-C8 alquilo, -NH2 o -C1-C4 alquilo; m es 0 y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es alquiloheterociclilo, -C6-C14 arilo o heteroarilo, en donde cada uno de alquiloheterociclilo, -C6-Ci4 arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de R\ En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es alquiloheterociclilo, -C6-C14 arilo o heteroarilo, en donde cada uno de alquiloheterociclilo, -C6-C1 arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S (=0) nNRxRy, -NRxRy, -NRxC0Ry, -NRxS0Ry, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-Cg alquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo o- heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Ri es -C6-Ci4 arilo, en donde -C6-C14 arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (i) , en donde Ri es fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es fenilo sustituido con -Ci-Ca alquilo, en donde -Ci-Ce alquilo es opcionalmente sustituido con -CN.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es heteroarilo, en donde heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Ri es piridilo o quinolinilo, en donde piridilo y quinolinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más de of Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es seleccionado de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo, en donde cada uno de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S (=0) nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxS0Ry, -NRxS02Ry, -NRxC0NRxRy, -C0Rx, -COORx, -C0NRxRy, -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-Ce alquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Cs alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-Cs alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es piridilo o quinolinilo, en donde piridilo y quinolinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -CN, -ORx, -C6-Ci4 arilo y -Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con -CN o halógeno, en donde Rx es -Ci-ß alquilo o -Ci-8 alquilo sustituido con uno o más de halógeno.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es alquiloheterociclilo , en donde alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es 2-morfolinoetilo .

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Ri es fenilo, piridilo, quinolinilo o 2-morfolinoetilo, en donde cada uno de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde Ri es fenilo, piridilo, quinolinilo o 2-morfolinoetilo, en donde cada uno de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -CN, -ORx, -C6-C14 arilo y -Ci-Cg alquilo opcionalmente sustituido con -CN o halógeno, en donde Rx es -C1-8 alquilo o -Ci-s alquilo sustituido con uno o más de halógeno .

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 es -CN.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es -C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con -CN.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es -C6-Ci4 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -C6-C14 arilo, heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más de of Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORX, -CONRxRy, - (CH2) nNRxCOORy, -OXO-, -NHCH20 (CH2) 20Rx, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-C14 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-Cg alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-Ci arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-Ce alquilo; m es 0 ; y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo , indolilo o indazolilo, en donde cada uno de piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridiilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo e indazolilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy< -C0Rx, -COORx, -CONRxRy, - (CH2) nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2) 2ORx, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -Cg-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo , -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, alquilocicloalquilo, -C6-C1 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo y alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-Ce alquilo; m es 0 ; y n es un entero de 1 a 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo o indazolilo, en donde cada uno de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo e indazolilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -NRxRy, -NRxCO0Ry, -NRxS02Ry, -NRxCORy, -ORx, -COORx, - (CH2)nNRxCOORy, -N(CORy)2, -NHCH20 (CH2 ) 2ORx, -OXO-, -CN, -S(=0)mRx, halógeno, -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o heterociclilo opcionalmente sustituido con -C(0)0-Ci-C8 alquilo, en donde Rx y Ry son independientemente seleccionado de hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo o alquiloarilo; m es 0 y n es 1.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 es piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 es piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de NRxRy, -NRxCOORy, -NRxS02Ry, -NRxCORy, -ORx, - (CH2) nNRxCOORy, -N(CORy)2, -NHCH20(CH2)2ORx, halógeno, -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno y heterociclilo opcionalmente sustituido con -C (0) O-Ci-Ce alquilo, en donde Rx y Ry son independientemente seleccionados de hidrógeno, -Ci-Ce alquilo, -C6-Ci4 arilo y alquiloarilo y n es 1.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 es 3-piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de Ra.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 es 3-piridilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, -O-C1-C4 alquilo, -NH2, -NH-Ci-C4-alquilo , -N (Ci-C4-alquilo) 2 y metilo opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ra es halógeno, -0RXí -S(=0)mRx, -NRxCORy, -NRxCOORy/ -NRxS02Ry, -NRxRy, -N(CORy)2, -NHCH20(CH2)2ORx, - (CH2) nNRxCOORy, -oxo- , -COORx, -Ci-C8 alquilo o heterociclilo , en donde alquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más de Rb.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Rx es hidrógeno, -Ci-Cs alquilo, C6-Ci4 arilo o alquiloarilo .

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ry es hidrógeno.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde Rb es seleccionado de -CN o halógeno.

Compuestos representativos abarcados de acuerdo con la presente invención incluyen: N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- ( 6- (dimetiloamino)piridina-3-ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-8-(quinolina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (2-cloro-6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5 c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) 1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3 -metilo-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) 1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5 c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8 (quinolina-3-ilo) -lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) 3-metilo-l- (2-morfolinoetilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) 1- (6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3 -metilo-1H-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) 1- ( 6-cianopiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- ( 6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) 3-metilo-l- (quinolina-6-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8 (6- (metiloamino) -5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3 -metilo- 1H- imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (piridina-4-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-fluoro-5- ( trifluorometilo) fenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3 , 5-difluorofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-1H- imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (Benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-.metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3,4,5-trimetoxi fenilo) -1H- imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-8- (naftalen-2-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -8- (2-metoxipirimidina-5-ilo) -3 -metilo-1H- imidazo [4,5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2 , 4-dimetoxipirimidina-5-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-fluoropiridina-3-ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2 , 6-difluoropiridina-3-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8-fenilo-lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (5-( trifluorometilo) piridina -3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (quinolina-7-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-isopropoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-clorofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-8-m-tolilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4-cianofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (4-fenoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c ] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-clorofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-metoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) - 3-me ilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8-o-tolilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (isoquinolina-4-ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3, 4-dimetoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] guiñolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4- (isopropilotio) fenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] uiñolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-hidroxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c] guinolina-2 (3H) - iloideno) cianamida, N- (8- (4-fluoropiridina-3-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-fluorofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) - 3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3- (trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2 , 6-dimetilofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (4- ( trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8-p-tolilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (2-metilopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4- idroxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-fluoro-2-metoxifenilo) -1- (6- metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N-(l, 8-bis ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-metoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) - 3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (4-hidroxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (5-fluoro-2-metoxifenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (2-metoxifenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (benzo[d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (2, 4-dimetoxi pirimidina-5-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (quinolina-6-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3,4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-ilo) -1- ( 6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3 , 4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-5-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- ( 6-aminopiridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (naftalen-2-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (3 , 5-difluorofenilo) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (2-fluoropiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (2-isopropoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (3, 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8-p-tolilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (4- ( trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3- (trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (5- ( rifluorometilo) piridina-3-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-cquinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo)piridina-3-ilo) metilocarbamato, tert-butilo 4- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-8-ilo) piridina-2-ilo) piperazina-1-carboxiloato, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(lH-indol-5-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-cloro-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-aminopirimidina-5-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (6- (piperidin-l-ilo)piridina-3-ilo) -1H-imidazo [ 4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(lH-indazol-6-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(6-fluoro-5-metilopiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- ( lH-indol-6-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (4-fluorofenilo) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-raetilo-8- (piridina-4-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (naf aleno-l-ilo) -lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- ( 5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-etilo-8- (piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (2-fluoro-5- (trifluorometilo) fenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8- (3 , 4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo 4- (2- (cianoimino) -1- (4- (2 cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-ilo) -5, 6-dihidropiridinae-l (2H) -carboxiloato , N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8-(6-morfolinopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4 - (2- cianopropano-2- lo) fenilo) -8- (6 metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo -lH-imidazo [4,5 c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-l- ( 5-fenilopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-l- (5-fenilopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (1H-indol-6-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- ( 6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3-ilo) -1- (3 , 5-dimetoxifenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3 -ilo) - 1- (2 , 6-dimetoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (3,5-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (quinolina-3-ilo) -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (piridina-3-ilo) -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (3 , 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (quinolina-6-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (2, 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (4-(trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) iridina-3 -ilo) -3-metilo-l- (4- ( trifluorometoxi ) fenilo) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-l-(4- ( trifluorometoxi ) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- (quinolina-3-ilo) -1- (4-( trifluorometoxi ) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- (piridina-3-ilo) -1- (4-(trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- (piridina-4-ilo) -1- (4-(trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) -3- (cianometilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3-ilo) - 3-metilo-l- (6- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1H-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- ( 6-morfolinopiridina-3 -ilo) -1- ( 6-( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-l- ( 6-(trifluorometilo) piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (lH-indol-5-ilo) -3-metilo-l- (6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5- c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(4- (isopropilotio) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4- (butilotio) fenilo) -1- ( 6- (2-cianopropano- 2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo 4- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c ] quinolina-8-ilo) -5, 6-dihidropiridinae-l (2H) -carboxiloato, tert-butilo 4- (2- (cianoimino) -3-metilo-l- (6- ( trifluorometilo) piridina-3 -ilo) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-ilo) -5, 6-dihidropiridinae-l (2H) -carboxiloato, tert-butilo 4- ( 5- (2- (cianoimino) -1- ( 6- (2-cianopropano-2 -ilo) piridina-3 -ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3-metilopiridina-2-ilo) piperazina-1-carboxiloato, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- (3-cloro-2-morfolinopiridina-4-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo 5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo)piridina-2-ilocarbamato, tert-butilo 5- (2- (cianoimino) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[ , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo) piridina-2-ilocarbamato , N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) bencenosulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) bencenosulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3 -ilo) -3 -metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) metano sulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-di idro-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) metanosulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -4-metilopiridina-2-ilo) acetamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (6 (dimetiloamino) -5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) -3 metilo-lH-imidazo [ , 5-c] uinolina-2 (3H) iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (6- ( (2-metoxietoxi) metiloamino) -5 (trifluorometilo) iridina-3 -ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4,5-c] guinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N-acetilo-N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3 -metilo-2 , 3-dihidro-lH imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -3 ( trifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, N-acetilo-N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, 2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo) piridina-2 ilo) acetamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-di idro-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) -2 , 4-difluorobencenosulfonamida, N- ( 5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) iridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo) piridina-2-ilo) -2-propilopentanamida, Metilo 2-amino-5- (2- (cianoimino) -1- ( 6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-8-ilo) nicotinato, N- (8- (6- (benciloamino) -5-(trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, y sus sales, estereoisómeros , tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar usando varios procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas siguientes. Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos y reactivos de inicio específicos, tales como bases, solventes, agentes de acoplamiento; las condiciones de temperatura, etc., identificadas en los Esquemas, se pueden alterar para prepara compuestos abarcados por la presente invención.

Esquema 1 en donde Ri, R4, R5, R6 y R7 son como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la fórmula (I), R2 es -CN y R3 es H, metilo o -CH2CN.

Como se ilustra en el Esquema 1, el compuesto de la fórmula (2), en donde R4, R5 y R7 son como se definen para la fórmula (I) se pueden preparar al reaccionar nitrometano en la presencia de una base tal como NaOH a 0°C a temperatura ambiente (RT) ; después añadiendo el producto al HC1 concentrado a 0-10°C y añadiendo el compuesto de la fórmula (1) en un ácido acuoso tal como mezcla de agua-HCl, y agitando a 0°C a tempertatura ambiente. El compuesto nitro de la fórmula (2) puede ser reaccionado con un anhidro ácido tal como anhidro acético en la presencia de una sal de metal alcalino tal como acetato de potasio o acetato de sodio a 80-140°C para formar el compuesto de la fómula (3) . El compuesto de nitro-quinolinol de la fórmula (3) puede ser tratado con agente halogenante, por ejemplo con agente clorante tal como P0C13 a 80-140°C para formar el compuesto de la fórmula (4) . El compuesto de la fórmula (4) se puede tratar con un amino de la fórmula R1.-NH2 (en donde Ri es como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la fórmula (I)) a 0-40°C para formar un compuesto de la fórmula (5) . La reducción catalítica del grupo nitro del compuesto de la fórmula (5) , forma la quinolina-diamina de la fórmula (6) . La quinolina-diamina de la fórmula (6) está acoplada con un reactivo tal como difenilcianocarbonimidato o dimetil cianocarbonimidoditioato en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina o carbonato de cesio y en un solvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida para formar un compuesto de la fórmula (7), en donde Ri, R4, R5 y R7 son como se definen anteriormente y R2 es -CN. El compuesto de la fórmula (7) se puede tratar con un agente metilante tal como yoduro de metilo o con bromoactonitrilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio para formar un compuesto de la fórmula (8) , en donde Ri, R4, R5 y R7 son como se define anteriormente, R2 es -CN y R3 es metilo o -CH2CH. El compuesto de la fórmula (8) o el compuesto de la fórmula (7) puede ser aún más tratado con un compuesto de la fórmula R6-B(OH)3 en la presencia de un agente de acoplamiento tal como diclorobistrifenilfosfino de paladio y una base tal como carbonato de sodio para formar un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri, R , R5, R6 y R7 son como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la Fórmula (I), R2 es -CN y R3 es H, metilo o -CH2CH.

El proceso de la presente invención aquí descrito, comprende un paso opcional de formar una sal y/o un solvato del compuesto de la fórmula (I) .

Las formas isotópicamente marcadas de los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia, o por procesos análogos a los anteriormente descritos y en la subsecuente sección Experimental mediante el uso de un reactivo isotópicamente marcado en lugar de un reactivo no marcado.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de la fórmula (I), el cual contiene una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan al contactar la base libre o ácido con una cantidad apropiada del ácido o base orgánico o inorgánico formador de sal deseado en un solvente o dispersante adecuado, o a partir de otra sal por intercambion de catión o anión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, éter, alcoholes, acetonas, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de estos solventes. Estas sales también se pueden usar para la purificación de los compuestos obtenidos.

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) y su sal.

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (7), en donde R2 es -CN; R4, R5 y R7 son hidrógeno y Ri es como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la fórmula (I), comprendiendo , reaccionar un compuesto de la fórmula (6), en donde R4, 5 y R7 son hidrógeno y Ri es como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la fórmula (I) , con un reactivo tal como difenilcianocarbonoimidato o dimetil cianocarbonimidoditioato en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina o carbonato de cesio.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (8), en donde R2 es -CN; R3 es metilo o -CH2CH; R4, R5 y R7 son hidrógeno; y Ri es como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la fórmula (I) , comprendiendo , reaccionar un compuesto de la fórmula (7), en donde R2 es -CN; R4, R5 y R7 son hidrógeno y Rx es como se define en cualquiera de las modalidades de la ivnención para los compuestos de la fórmula (I), con un agente metilante tal como metilyoduro o bromoacetonitrilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio.

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es -CN; R3 es metilo o -CH2CH; R4, R5 y R7 son hidrógeno; Ri y R6 son como se define en cualquiera de las modalidades de la invención para los compuestos de la fórmula (I) , Fórmula (I) comprendiendo , reaccionar un compuesto de la fórmula (8), con un compuesto de la fórmula R6-BOH3 en la presencia de un agente de acoplamiento tal como dicloro bis trifenilfosfino de paladio, en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, en donde R2 es -CN,- R3 es metilo o -CH2CH; R4, R5 y R7 son hidrógeno; Ri y R6 son como se define para la fórmula (i) · Los compuestos · de la fórmula (I) se pueden convertir a sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables .

MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de quinasas incluyendo PI3-K, mTOR, DNA-PK y ALKl , y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades mediadas por dichas quinasas .

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para reducir, inhibir o disminuir la proliferación de células tumorales, y de ese modo ayudar a reducir el tamaño de un tumor.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria y los trastornos relacionados con la angiogénesis .

La enfermedad o trastorno proliferativaoque puede tratarse usando compuestos de la fórmula (I) es el cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, leucemia, como leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda; leucemia mieloide aguda del adulto; leucemia linfoblástica aguda; leucemia linfocítica crónica; leucemia mieloide crónica, leucemia de células peludas, cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón no de células pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas, los tumores cerebrales como el glioma del tronco encefálico; glioblastoma, astrocitoma incluyendo astrocitoma cerebeloso y astrocitoma cerebral, glioma de las vías ópticas y del hipotálamo; tumores supratentoriales primitivos neuroectodérmicos y pineales; meduloblastoma, linfoma, tales como el linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkin particularmente el linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin, cáncer de hígado, tales como cáncer hepatocelular, carcinoma renal, como carcinoma de células renales y tumor de Wilms, sarcoma, tales como familia de tumores del sarcoma de Ewing; osteosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, tumor de células germinales, colangiocarcinoma, cáncer extracraneal , histiocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, cáncer de esófago, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de páncreas, ependimoma, neuroblastoma, cáncer de piel, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa, mieloma múltiple refractario, mieloma múltiple resistente y trastorno mieloproliferativo, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores .

Las enfermedades o trastornos inflamatorios que pueden ser tratados usando compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis reumatoide refractaria, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis , resorción ósea, choque séptico, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, aterosclerosis , y psoriasis.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis ampollosa adquirida, inflamación, choque séptico, choque endotóxico, aterosclerosis, lesión por reperfusión de isquemia, enfermedad cardíaca coronaria, vasculitis, amiloidosis, esclerosis múltiple, sepsis, uveítis recurrente crónica, virus de la hepatitis C, malaria, colitis ulcerosa, caquexia, plasmocitoma, endometriosis , enfermedad de Behcet, granulomatosis de Wegenrer, SIDA, infección por VIH, enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencia, inmunodeficiencia variable común (CVID) , enfermedad de injerto contra huésped crónica, trauma y rechazo de trasplante, síndrome de distrés respiratorio del adulto, fibrosis. pulmonar, diabetes, diabetes juvenil, meningitis, espondilitis anquilosante, trastornos de hipersensibilidad de piel de tipo retardados, enfermedad de Alzheimer, lupus eritematoso sistémico, asma alérgica y bronquitis.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis .

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis resulta ser importante, referidas como enfermedades angiogénicas , que incluyen pero no se limitan a, trastornos inflamatorios tales como inflamación inmune y no inmune, reumatismo articular crónico, psoriasis, trastornos asociados con la invasión inoportuna o inapropiada de los vasos tales como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular, proliferación capilar en las placas ateroscleróticas y osteoporosis , y los trastornos de cáncer asociados, tales como tumores sólidos, metástasis de tumores sólidos, angiofibrornas , fibroplasia retrolental, hemangiornas , sarcoma de Kaposi y los cánceres similares que requieren la neovascularización para apoyar el crecimiento del tumor.

Las siguientes abreviaturas y definiciones se usan en toda esta solicitud: El término "tumor" como se utiliza aquí se refiere a un crecimiento anormal de tejido que resulta de la multiplicación incontrolada, progresiva, de las células. Un tumor puede ser benigno o maligno.

El término "cáncer" como se utiliza aquí se refiere a un tumor maligno.

Abreviaturas : PI3 quinasa fosfatidilinositol-3 -quinasa mTOR objetivo mamífero de la rapamicina ADN-PK proteína quinasa dependiente de ADN MAP4K2 proteína quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno 2 ALKl también conocido como ACVRLl) quinasa tipo receptor de activina 1 AL 2 ( también conocido como ACVR1 ) receptor de activina A, tipo I CLKl quinasa tipo CDC 1 CLK4 quinasa tipo CDC 4 JAK2 quinasa Janus 2 MAP4K5 proteína quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno 5 MuSK tirosina quinasa receptora de músculos específicos RIPK2 serina que interactúa con receptor/proteína quinasa treonina 2 ROS especies reactivas de oxígeno De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados de enfermedades proliferativas , enfermedades inflamatorias o trastornos y trastornos relacionados con la angiogénesis.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos que se pueden tratar mediante la inhibición de una o más quinasas tales como la quinasa PI3, mTOR o ALK1.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos proliferativos , enfermedades inflamatorias o trastornos o desórdenes relacionados con la angiogénesis que pueden ser tratados mediante la inhibición de una o más quinasas tales como quinasa la PI3, o mTOR o ALK1.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos mediados por una o más quinasas, tales como PI3K, mTOR o 1-ALK, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero , tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la enfermedad proliferativa mediada por una o más quinasas es el cáncer.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el cáncer es cáncer sólido o cáncer hematológico .

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el cáncer es leucemia, como leucemia linfocítica aguda; leucemia mieloide aguda; leucemia mieloide aguda del adulto, leucemia linfoblástica aguda; leucemia linfocítica crónica; leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de pulmón no microcítico incluyendo de las células del cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón, tumores cerebrales como glioma del tronco encefálico; glioblastoma, astrocitoma incluyendo astrocitoma cerebeloso y astrocitoma cerebral, glioma de las vías ópticas y del hipotálamo,- tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineales, meduloblastoma, linfoma primario como el linfoma del sistema nervioso central; linfoma no-Hodgkin en particular de células del manto, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado tales como carcinoma hepatocelular, cáncer de riñon tal como carcinoma de células renales y el tumor de Wilms, sarcoma, tales como tumores de la familia del sarcoma de Ewing; os eosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcomas de te idos blandos , mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, tumor de células germinales, colangiocarcinoma, cáncer extracraneal , histiocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, cáncer de esófago, mieloma múltiple , cáncer oral, cáncer pancreático, ependimoma, neuroblastoma, cáncer de piel, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa, mieloma múltiple refractario, mieloma múltiple resistente y trastorno mieloproliferativo, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores .

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón, tumores cerebrales, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer de ve iga cáncer, cáncer de mama, cabeza y cuello, cáncer de endometrio, linfoma, melanoma, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, tumor de células germinales, colangiocarcinoma, cáncer extracraneal , sarcoma, mesotelioma, histiocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, cáncer de esófago, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de piel, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa, mieloma múltiple refractario, cáncer de tracto urinario, mieloma múltiple resisten-te o trastorno mieloproliferativo .

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de riñon, cáncer gástrico, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de endometrio, tumores cerebrales, melanoma, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer linfoide, cáncer de esófago, cáncer de tracto urinario, cáncer cervical, cáncer de vejiga, mesotelioma, sarcoma o leucemia mieloide crónica.

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de riñon, tumor cerebral, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer linfoide, cáncer gástrico, cáncer de cuello y cabeza, melanoma, mesotelioma, cáncer de vejiga o leucemia mieloide crónica.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o trastornos mediados por una o más quinasas , incluyendo, pero no limitado a, quinasa PI3 y mTOR, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la enfermedad o trastorno inflamatorio se selecciona de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis , choque séptico, psoriasis, o aterosclerosis .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis mediados por una o más quinasas, incluyendo pero no limitado a, quinasa PI3, AL 1 y mTOR, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis mediada por VEGF, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el trastorno relacionado con la angiogénesis es un trastorno inflamatorio.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el trastorno inflamatorio que es un trastorno relacionado con la angiogénesis se selecciona de inflamación inmune y no inmune, reumatismo articular crónico, trastornos asociados con la invasión inapropiada o inoportuna de los vasos tales como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular, proliferación capilar en las placas ateroscleroticas u osteoporosis.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el trastorno relacionado con la angiogénesis es el trastorno de cáncer asociado, tales como tumores sólidos, metástasis de tumor sólido, angiofibroma, fibroplasia retrolental, hemangioma o sarcoma de Kaposi .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado con la angiogénesis .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la enfermedad proliferativa mediada por una o más quinasas tales como PI3K, mTOR o ALKl .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de cáncer seleccionado de leucemia linfocítica aguda, tal como leucemia, leucemia mieloide aguda; leucemia mieloide aguda del adulto, leucemia linfoblástica aguda; leucemia linfocítica crónica; leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón no de células pequeñas y de células pequeñas , cáncer de pulmón, tumores cerebrales como el glioma del tronco cerebral, glioblastoma, astrocitoma incluyendo astrocitoma cerebeloso y astrocitoma cerebral, glioma de las vías ópticas y del hipotálamo; tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineales, meduloblastoma, linfoma, como linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkin, en particular el linfoma de células del manto, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado tal como cáncer hepatocelular, carcinoma renal, como el carcinoma de células renales y el tumor de Wilms, sarcoma, tal como los tumores de la familia del sarcoma de E ing; osteosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, tumor de células germinales, colangiocarcinoma, cáncer extracraneal, histiocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, cáncer de esófago, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de páncreas, ependimoma, neuroblastoma, cáncer de piel, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa, mieloma múltiple refractario, mieloma múltiple resistente y trastorno mieloproliferativo , o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero , tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del cáncer seleccionado de . leucemia, cáncer de pulmón, tumores cerebrales, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, tumor de células germinales, colangiocarcinoma, cáncer extracraneal , sarcoma, mesotelioma, histiocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, cáncer de esófago, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de piel, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa, mieloma múltiple refractario, cáncer del tracto urinario, mieloma múltiple resistente y trastorno mieloproliferativo .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de próstata , cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de riñon, cáncer gástrico, linfoma no de Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de endometrio, tumor cerebral, melanoma, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer linfoide, cáncer de esófago, cáncer de tracto urinario, cáncer cervical, cáncer de vejiga, mesotelioma, sarcoma o leucemia mieloide crónica.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero , tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del cáncer seleccionado de cáncer de mama, cáncer de próstata , cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de riñon, tumor cerebral, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer linfoide, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mesotelioma, cáncer de vejiga o leucemia mieloide crónica.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (i) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria seleccionada entre artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis , choque séptico, psoriasis, o aterosclerosis .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento del trastorno relacionado con la angiogénesis mediada por VEGF o ALK 1.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad proliferativa, enfermedad inflamatoria o trastornos relacionados con la angiogénesis.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad proliferativa .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria .

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o su sal, estereoisómero, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable para la peparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis .

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida por sí misma y familiar para un experto en la materia. Se pueden utilizar vehículos y/o aditivos inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables, además de los compuestos de la fórmula (I), y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, goma arábiga, magnesia o glucosa, etc. Los vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, aceites naturales o endurecidos, etc. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones, por ejemplo, soluciones de inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución fisiológica de cloruro sódico o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, disoluciones de azúcar, tales como soluciones de glucosa o soluciones de manitol, o una mezcla de los diversos solventes que se han mencionado .

Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente aproximadamente de 1 a 99%, por ejemplo, aproximadamente de 5 a 70%, o aproximadamente de 5 a aproximadamente 30% por peso del compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad del ingrediente activo, es decir el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en las preparaciones farmacéuticas, normalmente es de aproximadamente 1 a 1000 mg.

La dosis de los compuestos de esta invención, que se va a administrar, puede cubrir un amplio rango. La dosis que se administra diariamente debe ser seleccionada para producir el efecto deseado. Una dosificación adecuada es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg del compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, aproximadamente de 0.01 a 20 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal armacéuticamente aceptable. Si es necesario, también se pueden administrar mayores o menores dosis diarias. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo, que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular.

Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas, polvos o gránulos dispersables , suspensiones, emulsiones, jarabes o elixires. La administración, sin embargo, también se puede llevar a cabo por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones, o por vía tópica, por ejemplo en forma de soluciones o pomadas, o transdérmicamente, por ejemplo en forma de parches transdérmicos , o en otras formas, por ejemplo en forma de aerosoles, pulverizaciones nasales o gotas nasales.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con los compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas .

Además del ingrediente activo, es decir el compuesto de la fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable y las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, rellenadores , antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes , sabores, conservadores, solubilizantes o colorantes. También pueden contener uno o más compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Por otra parte, además de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal, deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad proliferativa, enfermedad inflamatoria o trastorno relacionado con la angiogénesis , que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable .

Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diversas modalidades de esta invención se incluyen dentro de la invención descrita en la presente divulgación. En consecuencia, los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar pero no a limitar la presente invención.

EXPERIMENTAL La invención se entiende mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden ser puramente ejemplares de la invención. La invención no está limitada en alcance por las modalidades ejemplificadas, que se pretenden como ilustraciones de aspectos únicos de la invención únicamente. Cualquier método que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de la invención. Varias modificaciones de la invención, además de las descritas aquí, serán aparentes para los expertos en la materia a partir de la descripción que antecede. Dichas modificaciones entran dentro del alcance de las reivindicaciones enmendadas. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede ser exitosamente llevada a cabo por las modificaciones aparentes para los expertos en la materia.

La nomenclatura de los compuestos ejemplificados en la presente invención fue derivada de Chemdraw Ultra versión 9.0.1 de CambridgeSoft Corporation, Cambridge.

Los reactivos se compraron de los proveedores comerciales tales como Sigma Aldrich Chemical Company, Spectrochem Ltd., India; AK Scientific Inc.; CA, Thomas Baker (Chemicals) , Pvt . Ltd., India; Frontier Scientific Inc.; UT and Merck Chemicals, y se usaron como tal.

A menos que se especifique de otra manera, todas las temperaturas están en grados Celsius. También, en estos ejemplos y en lo demás, las abreviaturas tienen los siguientes significados: MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE SALES Método A: Método General para la Preparación de Sales de Ácido Metanosulfónico Una solución del compuesto de la fórmula (I) (0.106 mmol) en disuelta en diclorometano seco (1 mi) fue añadida gota a gota a la solución del compuesto durante un periodo de 0.5 h. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 0.5 h, calentada a RT, y agitada durante 4 h más . El solvente fue removido y la sal de ácido metanosulfónico del compuesto de la Fórmula (I) fue obtenido. La sal asi obtenida fue caracterizada por RMN.

Método B: Método General para la Preparación de Sales de Ácido 4-metilbenceno sulfónico Una solución del compuesto de la fórmula (I) (0.106 mmol) en diclorometano seco (5 mi) fue agitado a 0°C. Ácido 4-metilbenceno sulfónico (0.01021 g, 106 mmol) disuelto en diclorometano seco (1 mi) se añadió gota a gota a la solución del compuesto durante un periodo de 0.5 h. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 0.5 h, calentada a temperatura ambiente y agitada durante 4 h más . El solvento fue removido y la sal de mesilato del compuesto de la fórmula (I) fue obtenida. La sal así obtenida fue caracterizada por RMN.

Método C. Método General para la Preparación de Sales de Hidrocloru.ro Una solución del compuesto de la fórmula (I) (0.106 mmol) en diclorometano seco (5 mi) fue agitada a 0°C. HC1 de etereal fue añadido en exceso a la solución del compuesto. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 0.5 h, calentada a RT y agitada durante 4 h más . El solvente fue removido y la sal de hidrocloruro del compuesto de la fórmula (I) fue obtenida. La sal así obtenida fue caracterizada por RMN.

EJEMPLOS Ejemplo 1: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo[4/ 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida Paso 1: 6-Bromo-4-cloro-3-nitroquinolina A: Ácido 5-Bromo-2- (2-nitrovinilamino) benzoico Una suspensión de ácido 2-amino-5-bromobenzoico (231 mmol) en agua-HCl (37%) (10:1) fue agitada durante 8 h y fue filtrada (solución 1) . Nitrometano (278 mmol) se añadió durante 10 minutos a una mezcla de hielo (70 g) y NaOH (775 mmol) a 0°C bajo agitación. Después de agitación durante l h a 0°C y l h a RT, esta solución fue añadida a una mezcla de hielo (56 g) y 84 mL de HC1 (37%) a 0°C (solución 2) . Las soluciones 1 y 2 fueron combinadas y la mezcla de reacción fue agitada durante 18 h a RT. El precipitado amarillo fue filtrado, lavado con agua y secado a 40°C para obtener el compuesto principal. El producto crudo fue usado directamente para el siguiente paso. Rendimiento: 38%.

B: 6-Bromo-3-nitroquinolina-4-ol Ácido 5-Bromo-2- ( 2 -nitrovilinamino) enzoico (Compuesto A, 87 mmol) y acetato depotasio (104 mmol) en anhidro acético (1185 mmol) fueron agitados durante 3 h a 120°C. El precipitado fue filtrado, y lavado con ácido acético hasta que el filtrado fue incoloro. Fue lavado aún más con agua y secado para obtener el compuesto principal. ¾ RMN (CDCI3 , 500 MHz) : d 9.275 (s, 1H) , 8.611-8.615 (d, 1H, J= 2Hz), 8.100-8.118 (d, 1H, J=9Hz), 8.026-8.048 (dd, 1H, J= 8.5Hz, 2Hz) .

C : 6-Bromo-4-cloro-3-nitroquinolina 6-Bromo-3-nitroquinolina-4-ol (compuesto B, 74.3 mmol) y P0C13 (1613 mmol) se agitaron durante 45 minutos a 120°C. La mezcla fue enfriada a RT y vertida lentamente en agua helada. El precipitado fue filtrado, lavado con agua helada, y disuelto en CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con salmuera fria, y fue secada sobre Na2S04. El solvente fue evaporado hasta sequía para obtener el compuesto principal. El producto crudo fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 2: 6-bromo-N- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-nitroquinolina-4-amina 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina (compuesto del paso 1, 5.2 mmol) y 6-metoxipiridina-3-amina (comercialmente disponible, 5.2 mmol) se disolvió en ácido ácetico (5 mL) y la mezcla fue agitada durante la noche. Se añadió agua y el precipitado amarillo fue filtrado. El precipitado fue lavado con agua y secado. El sólido obtenido fue dividido y extraído con EtOAc y THF, lavado con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para obtener el compuesto principal. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.59 (s, 1H) , 7.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 7.47 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 2H) , 6.93 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 3.85 (S, 3H) ; MS (m/z) : 345.0 (M+l) +.

Paso 3: 5-bromo-N4- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) quinolina-3 , -diamina 6-bromo-N- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-nitroquinolina-4-amina (compuesto del paso 2, 13.3 mmol) fue hidrogenada usando Ni de Raney (1 g) en THF-MeOH [(1:1), 50 mi] bajo 0.275790 MPa de hidrógeno durante 4 h a RT. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue filtrada mediante celita y lavada con metanol. El filtrado fue concentrado y purificado (gel de columna de sílice, MeOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 13.81 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.53 (d, J=3 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=3 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J =9Hz, 3 Hz , 1H) , 7.20 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J=3 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) ; MS (m/z): 395 (M+l) + .

Paso 5: N- ( 8-bromo-l- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-irnidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida A una solución de N- (8-brómo-l- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (compuesto del paso 4, 0.674 mmol ) en 5 mi de DMF seco a 0°C, se añadió NaH (60% dispersado en aceite mineral, 1.011 mmol) . La mezcla de reacción fuea gitada durante 15 minutos seguida por la adición de yoduro de metilo (1.011 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante otra h y mitigada con agua. El solvente fue removido; la capa acuosa fue extraída sobre Na2S04 anhidro, concentrada bajo vacío y purificada (columna de gel de sílice, MeOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.27 (s, 1H) , 8.62 (d, J=3 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.18 (dd, J=9Hz, 3 Hz , 1H) , 8.08 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J=9Hz, 3 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=3 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) ; MS (m/z) : 409 (M+l) +.

Paso 6: Ácido 6-amino-5- ( trifluorometilo) piridina-3 -ilborónico A: 5-bromo-3- ( trifluorometilo) iridina-2-amino 3- (trifluorometilo) piridina-2-amino (20 g, 123 mmol) fue agitada en ácido acético (200 mi) a RT . Se añadió bromo (19.72 g, 123 mmol) gota a gota con agitación. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 h; seguida por dilusión con agua. El producto fue extraído con acetato etílico. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para obtener el producto principal con rendimiento del 74%.

B: Ácido 6-amino-5- ( trifluorometilo) piridina-3-ilborónico 5-bromo-3- (trifluorometilo) piridina-2-amino (9.85 mmol, comercialmente disponible) Bis (pinacolato) diboron (11.82 mmol), acetato de potasio (1.4 g) y complejo de (1 , 1-bis- (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) con DCM (200 mg, comercialmente disponible) se disolvió en dioxano (75 mi) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 8 . La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato etílico (75 mi) y filtrada. El filtrado fue concentrado. El producto crudo fue purificado sobre gel de sílice usando 0-10% de acetato etílico en éter de petróleo para obtener el derivado principal de ácido borónico.

Paso 7: N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3 -ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] guinolina-2 (3H) - i1ideno ) cianamida Ácido 6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3-ilborónico (1.677 mmol) y diclorobis trifenilsofina de paladio (10 mol %) se añadieron a una solución de N-(8-bromo-1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (compuesto del paso 5, 1.118 mmol) en DMF seco en una atmósfera inerte. a2C03 saturado (0.3 mi) se añadió a la mezcla de reacción y la solución resultante fue calentada a 110°C durante 3 h. El solvente fue removido; el material crudo fue extraído en EtOAc , lavado con salmuera y secado sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado y el sólido crudo fue purificado (columna de gel de sílice, EtOAc/MeOH como eluyente) para obtener el compuesto principal. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.20 (s, 1H) , 8.66 (d, J=3 Hz, 1H) , 8.38 (d, J=3 Hz, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 8.06 (dd, J=9Hz, 3 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.19 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=3 Hz, 1H) , 6.79 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; MS (m/z) : 491.2 (M+l)+.

Ejemplo 2: N- (8- (6- (dimetiloamino)piridina-3-il) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.16 (s, 1H) , 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J=8.7, 2.4 Hz , 1H) , 8.14 (d, J=9.3 Hz, 2H) , 7.95 (dd, J=8.7, 1.2 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=9, 2.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , .6.68 (d, J=9 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.06 (s, 6H) ; MS (m/z) : 451 (M+l) +.

Ejemplo 3: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8- (quinolina-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c]<iuinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.27 (s, 1H) , 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.30 (m, 3H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.84 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 7.72 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ; MS (m/z) : 458.2 (M+l) +.

Ejemplo 4: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1- (2-chloro-6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 1 a excepción de que 2-cloro-6-metoxipiridina-3-amino fue usada en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.27 (s, 1H) , 8.44 (d, J=8.7 Hz , 1H) , 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) ; MS (m/z) : 525.1 (M+l) +.

Ejemplo 5: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida Preparación de 2- (5-aminopiridina-2-ilo) -2-metilpropanenitrilo : Paso 1: 2-metilo-2- (5-nitropiridina-2-ilo) propanenitrilo Hidruro de sodio (67.44 mmol) fue añadido a una solución de 2- ( 5-nitropiridina-2-ilo) acetonitrilo (30.65 mmol) en THF seco (250 mi) a 0°C y la mezcla de reacción fue agitada durante 0.5 h. Yoduro de metilo (91.95 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción feu calentada a RT, agitada durante otras 24 h. El solvente fue removido bajo vacío; el producto crudo fue purificado (columna de gel de sílice, EtOAc/hexano como eluyente) para obtener el compuesto principal. ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.43 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z): 192 (M+l)+.

Paso 2: 2- ( 5-aminopiridina-2-ilo) -2-metilpropanenitrilo 2 -metilo-2- ( 5-nitropiridina-2 -ilo) propanenitrilo (15.70 mmol) fue sometido a hidrogenación usando Ni de Raney (0.6 g) a 0.275790 MPa durante 4 h. La mezcla de reacción fue filtrada y lavada con metanol . El filtrado fue concentrado y purificado (columna de gel de sílice, MeOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 3.36 (brs, 2H) , 1.74 (s, 6H) ; MS m/z: 162 (M+l)+.

El compuesto principal del Ejemplo 5 fue preparado siguiendo el procedimiento que se describió para el Ejemplo 1, excepto que se usó 2- ( 5-aminopiridina-2-ilo) -2-metilpropanenitrilo en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.23 (s, 1H) , 9.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.19 (d, J=9 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.75 (m, 1H) , 6.90 (d, J= 1.8 Hz , 1H) , 6.75 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 1.80 (s, 6H) ; MS (m/z): 528.2 (M+l) +.

Ejemplo 6: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] guiñolina-2 (3H) -iloideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 1, excepto que 2- (4-aminofenilo) -2-metilopropanenitrilo se usó en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.19 (s, 1H) , 8.16 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.98 (dd, J=9, 1.8 Hz, 1H) , 7.87 (s, 4H) , 7.64 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.73 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.79 (s, 6H) ; MS (m/z): 527.2 (M+l)+.

Ejemplo 7: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8- (quinolina-3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -iloideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 1, excepto que 2- (4-aminofenilo) -2-metilopropanenitrilo se usó en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino y ácido quinolina-3-iloborónico se usó en lugar de ácido 6-amino-5-( trifluorometilo) piridina-3-iloborónico . 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.26 (S, 1H) , 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.28 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.92 (s, 3H) , 7.82 (t, J=7.2 Hz , 1H) , 7.68 (t, J=7.2 Hz, 2H) 7.09 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z): 494.2 (M+l)+.

Ejemplo 8: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-l- (2-morfolinoetilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 1, excepto que 2-morfolinoetanamino se usó en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino. 1H RM (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.09 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 4.70-4.90 (m, 2H) , 4.08=4.10 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.50-3.51 (m, 4H) , 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.80-2.75 (m, 2H) ; MS (m/z) : 497.2 (M+l) + .

Ejemplo 9: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 1, excepto que 6-metoxi-2-metilopiridina-3-amino se usó en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.08-8.03 (m, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.80 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) ; MS (m/z): 505 (M+l) +.

Ejemplo 10: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6-cyanopiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c]quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 1, excepto que 5-aminopicolinonitrilo se usó en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino. ½ RM (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.31 (d, J =2.1 Hz, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.68-8.67 (m, 1H) , 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.08-8.07 (m, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.81 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) ; MS (m/z): 486 (M+l) +.

Ejemplo 11: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-1- (quinolina-6-ilo) -1H-imidazo [4# 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 1, excepto que quinolina-6-amino se usó en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.28 (brs, 1H) , 9.05 (brs, 1H) , 8.50-7.85 (m, 6H) , 7.58 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.75 (s, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) ; MS (m/z): 511 (M+l) +.

Ejemplo 12: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8- (6- (metiloamino) -5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida A la solución agitada del Ejemplo 6 (0.014mmol) en THF seco se añadió t-butóxido de potasio (0.157 mmol) a 0 aC. La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos, seguida por la adición de yoduro de metilo (0.125 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a RT y agitada durante la noche. El solvente fue removido y diluido con EtOAc . La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre a2S04 anhidro y el solvente fue removido . El producto crudo fue purificado aún más (columna de gel de sílice, MeOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) : d 9.19 (s, 1H) , 8.16-8.11 (m, 2H) , 8.00-7.91 (m, 1H) , 7.89 (s, 3H) , 7.76 (brs, 1H) , 6.87 (d, j=1.8 Hz, 1H) , 6.79 (q, J=4.5 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.89 (d, J=4.2 Hz, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 541(M+1)+.

Ejemplo 13: N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (2,4-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida Paso 1: 6-bromo-N- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-nitroquinolina-4-amino El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el paso 2 para el Ejemplo 1, excepto que se usó 2 , 4-dimetoxianilina en lugar de 6-metoxipiridina-3-amino .

Paso 2: 6-bromo-N- (2 , 4-dimetoxifenilo) quinolina-3, 4-diamina 6-bromo-N- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-nitroquinolina-4-amino (17.32 mmol) se suspendió en 50 mL de acetato de etilo. Cloruro de estaño (69.3 mmol) se añadió al mismo. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h. La complementación de la reacción fue monitoreada por TLC. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y la mezcla de reacción fue mitigada usando solución congelada de 10 M de NaOH (70 mL) . La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y evaporada bajo vacío. El producto crudo fue aún más purificado en columna de gel de sílice usando MeOH/CHCl3 (3%) como eluyente para arrojar el producto deseado. XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.58 (s, 1H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.43 (d, J=6 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.64 (d, J=3 Hz, 1H) , 6.25-6.23 (m, 1H) , 5.89 (d, J=3 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) ; MS (m/z) : 375 (M+l)+.

Paso 3: N- (8-bromo-l- (2 , 4-dimetoxifenilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida A la solución agitada de 6-bromo-N4- (2 , 4-dimetoxifenilo) quinolina-3 , 4-diamina (10.69 mmol) en DMF (10 mL) se añadió dimetilcianocarbonimidoditioato (16.03 mmol) seguido por carbonato de cesio (32.1 mmol) y la mezcla de reacción resultante fue calentada a 80°C durante 18 h. La terminación de la reacción fue monitoreada por TLC, el solvente evaporado bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua y extraído con acetato etílico (250 mi x 5) , la capa orgánica fue secada sobre Na2S0 anhidro y evaporada bajo vacío. El producto crudo fue aún más purificado en columna de gel de sílice usando MeOH/CHCl3 (8%) como eluyente para arrojar el producto deseado como un sólido grisáceo. 1H RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 13.72 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.03 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J=3,9 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.16 (d, J=3 Hz, 1H) , 6.93 (d, J=3 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J=3 , 9 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) ; MS (m/z): 424 (M+l)+.

Paso 4: N- (8-bromo-l- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento como se describió en el paso 5 para el Ejemplo 1, excepto que N- ( 8-bromo-l- (2 , 4-dimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida se usó en lugar de N- (8-bromo-l- (6-metoxipiridina-3-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida .

Paso 5: N- ( 8- ( 5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1-(2 , 4-dimetoxifenilo) -3-m35ilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento como se describió en el paso 6 para el Ejemplo 1, excepto que se usó ácido 5-amino-6-metoxipiridina-3-ilobrónico en lugar de ácido 6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilborónico . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)5 9.15 (s, 1H) , 8.14 (d, J=9Hz, 1H) , 7.84 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 7.68 (d, J=9Hz, 1H) , 7.39 (d, J=3Hz, 1H) , 7.04 (d, J=3Hz, 1H) , 6.97 (d, J=3Hz, 1H) , 6.87 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.95 (m, 6H) , 3.80 (m, 6H) ; MS (m/z): 482 (M+l)+.

Preparación de ácido 5-amino-6-metoxipiridina-3-ílborónico 5-bromo-2-metoxipiridina-3-amino (2g, 9.85 mmol, comercialmente disponible), Bis (pinacolato) diboron (11.82 mmol), acetato de potasio (1.4 g) y complejo de (1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) con DCM (200 mg, comercialmente disponible) se disolvió en dioxano (75 mi) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 8 h. la mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo (75 mi) y filtrada. El filtrado fue concentrado. El producto crudo fue purificado sobre gel de sílice usando 0-10% de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el derivado principal de ácido borónico.

Los compuestos de los Ejemplos 14-121 se prepararon siguiendo el procedimento descrito para el Ejemplo 13, usando un amino apropiado y un derivado de ácido borónico apropiado. Los derivados de amino y de ácido borónico estaban comercialmente disponibles a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo 14: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-(piridina-4-il) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.28 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ( 8.61 (d, J= 6 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 8.06 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 408 (M+l)+.

Ejemplo 15: N- (8- (2-fluoro-5- (trifluorometilo) fenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-il ) -3-metilo-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.22 (d, J= 9 Hz, 1H) , 8.15 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ; MS (m/z): 493 (M+l)+.

Ejemplo 16: N- (8- (3, 5-difluorofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] <juinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, D S0-d6) : d 9.25 (s, 1H) , 8.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 8.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.06 (m, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 443 (M+l) +.

Ejemplo 17: N- (8- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) -1- ( 6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c]<iuinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.19 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.12 (m, 2H) , 7.92 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 6.87 (d, J= 9 Hz, 2H) , 6.08 (S, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; MS (m/z): 451 ( +l)+.

Ejemplo 18: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il ) -3-metilo-8- (3,4,5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida H R N (300 MHz , D SO-d6) : d 9.21 (s, 2H) , 8.66 (d, J= 2.4 Hz, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.20 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.80 (s, 6H) , 3.68 (s, 3H) ; MS (m/z): 497 (M+l)+.

Ejemplo 19: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-(naftaleno-2-il) -lH-imidazo [4, 5-c]<xuinolina-2 (3H) - i1ideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.15 (m, 3H) , 7.89 (m, 4H) , 7.51 (m, 3H) , 7.25 (d, J= 9 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ; MS (m/z) : 457 (M+l)+.

Ejemplo 20: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -8- (2-metoxipirimidina-5-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -11Ideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.25 (s, 1H) , 8.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.62 (s, 2H) , 8.18 (m, 2H) , 8.02 (m, 1H) , 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.01 (s, 6H) , 3.96 (s, 3H) ; MS (m/z) : 439 (M+l) +.

Ejemplo 21: N- (8- (2, 4-dimetoxipirimidina-5-il) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ? RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.23 (s, 1H) , 8.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.12 (m, 2H) , 7.83 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 3.93 (m, 6H) , 3.82 (m, 6H) ; MS (m/z): 469 (M+l)+.

Ejemplo 22: N- (8- (2-fl oropiridina-3-il) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.25 (S, 1H) , 8.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 8.14 (dd, J= 2.7, 9 Hz , 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 426 (M+l)+.

Ejemplo 23: N- (8- (2, 6-difluoropiridina-3-il) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ R N (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.28 (s, 1H) , 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 8.13 (dd, J= 2.7, 9 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.30 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 444 (M+l)+.

Ejemplo 24: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-fenilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 7.97 (dd, J= 1.8, 9 Hz, 1H) , 7.37 (m, 5H) , 7.18 (d, J= 9 Hz , 1H) , 7.08 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; MS (m/z) : 407 (M+l)+.

Ejemplo 25: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8- (5-(trifluorometilo) piridina -3-il) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 9.00 (s, 2H) , 8.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 476 (M+l) +.

Ejemplo 26: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-(guinolina-7-il) -lH-imidazo [4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -illdeno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.25 (s, 1H) , 8.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.71 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.30 (m, 1H) , 8.23 (m, 2H) , 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J=4.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (m ,2H), 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ; MS (m/z) : 458 (M+l)+.

Ejemplo 27: N- (8- (2-isopropoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c]<juinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.82 (dd, J= 1.8, 9 Hz, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.04 (m, 3H) , 6.98 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 465 (M+l)+.

Ejemplo 28: N- (8- (3-clorofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.19 (m, 2H) , 8.04 (d, J= 2.1Hz, 1H) , 7.45 (rn, 3H) , 7.30(s, 1?) , 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z): 441 (M+l) + .

Ejemplo 29: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-m-tolil-lH-imidazo [4, 5-c] q inolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ¾ RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.16 (m, 2H) , 7.98 (dd, j= 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ; MS (m/z) : 421 (M+l)+.

Ejemplo 30: N- (8- (4-cianofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.18 (m( 2H) , 8.01 (m, 1H) , 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z) : 432 (M+l)+.

Ejemplo 31: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8- (4-fenoxifenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 2H RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.67 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.16 (m, 2H) ( 7.88 (m, 1H) , 7.37 (m, 4H) , 7.19 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H 7.02 (m, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . MS (m/z): 499 (M+l)+.

Ejemplo 32: N- (8- (2-clorofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.27 (s, 1H) ; 8.60 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J=2.4, 8.7 Hz , 1H) , 7.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) ; MS (m/z) : 441 (M+l) +.

Ejemplo 33: N- (8- (3-metoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il)-3-metilo-lH-imidazo[4,5-c]<iuinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.22 (s, 1H) , 8.68 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 7.99 (dd, J=1.8, 9 Hz, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 7.02 (d, J=7.8Hz, 1H) , 6.94 (dd, J= 2.1, 8.1Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.02 (m, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) ; MS (m/z): 437 (M+l)+.

Ejemplo 34: N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-o-tolil-lH-imidazo [4, 5-c] <iuinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.18 (s, 1H) , 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) , .8.13 (m, 2H) , 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.03 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; MS (m/z) : 421 (M+l) +.

Ejemplo 35: N- (8- (isoquinolina-4-il) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 9.10 (d, J=2.1 Hz , 1H) , 8.89 (m, 1H) , 8.44 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.36 (d, J=7.8 Hz , 1H) , 8.24 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J=1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.97 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (m/z): 458 (M+l)+.

Ejemplo 36: N- (8- (3, 4-dimetoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il ) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida XE RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.19 (s, 1H) , 8.66 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.20 (dd, J=2.7, 8.7 Hz, 1H) , 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J=l .8 , 9 Hz , 1H) , 7.19 (d, J=8.7Hz , 1H) , 7.15 (d, J= 1.5 Hz , 1H) , 6.99 (m, 2H) , 6.77 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) ; MS (m/z) : 467 (M+l)+.

Ejemplo 37: N- (8- (4- (isopropiltio) fenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 8.67 (d, J=2.4Hz , 1H) , 8.18 (dd, J=2.7, 8.7 Hz , 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.31 (m, 4H) , 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 1.26 (s, 6H) ; MS (m/z) : 481 (M+l)+.

Ejemplo 38: N- (8- (3-hidroxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6): d 9.61 (s, lH) , 9.21 (s, 1H) , 8.67 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.17 (dd, J=2.7Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.89 (dd, J=1.8, 9 Hz, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 6.75 (m, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) ; S (m/z) : 423 (M+l)+.

Ejemplo 39: N- (8- (4-fluoropiridina-3-il) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH R N (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.18 (m, 3H) , 8.01 (m, 2H) , 7.32 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.07 (d, J=l .8 Hz , 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 1.34 (s, 6H) ; MS (m/z) : 426 (M+l)\ Ejemplo 40: N- (8- (3-fluorofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4 5-c] inolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.16 (m, 2H) , 7.98 (dd, J=1.5, 8.7 Hz , 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.16 (m, 3H) , 7.10 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) ; MS (m/z) : 425 (M+l)+.

Ejemplo 41: N- ( 1- ( 6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8- (3-(trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ? RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.23 (s, 1H) ; 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.16 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.13 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) ; MS (m/z) : 475 (M+l)+.

Ejemplo 42: N- (8- (2, 6-dimetilofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.23 (s, lH) , 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J=2.7, 9 Hz 1H) , 7.43 (d, J=1.5, 8.7 Hz , 1H) , 7.01 (m, 4H) , 6.66 (s, 1H) , 3.83 (m, 6H) , 1.84 (m, 6H) ; MS (m/z) : 435 (M+l)+.

Ejemplo 43: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8- (4-(trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] cjuinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 3.99 (S, 3H) , 3.83 (s, 3H) ; s '(m/z): 421 (M+l)+.

Ejemplo 44: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8-p-tolil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6): d 9.18 (s, 1H) , 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.13 (m, 2H) , 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.03 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; MS (m/z) : 421 (M+l) +.

Ejemplo 45: N- (1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-8- (2-metilopiridina-3-il) -lH-imidazo [4# 5-c] <juinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida 1H RM (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 8.12 (m, 2H) , 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) ; MS (m/z) : 422 (M+l) +.

Ejemplo 46: N- (8- (4-hidroxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il)-3-metilo-lH-imidazo[4 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz, DMSO-d6): d 9.72 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J=2.7 , 8.7 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=1.8, 9 Hz, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 6.94 (s, 1H) , 6.75 (s ,2H), 4.01 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) ; MS (m/z) : 423 (M+l) +.

Ejemplo 47: N- (8- (5-fluoro-2-metoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ¾ RMN (300 MHz , DMSO-d6): d 9.20 (s, 1H) , 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.77 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.00 (m, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) ; MS (m/z): 455 (M+l)+.

Ejemplo 48: N-(l, 8-bis (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.19 (S, 1H) , 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.15 (m, 3H) , 7.97 (s, 1H) , 7.64 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H), 4.00 (S, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) ; MS (m/z): 438 (M+l)+.

Ejemplo 49: N- (8- (2-metoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida H RMN (300 MHz , DMS0-d6): d 9.18 (s, 1H) , 8.59 (d, J=2.4 Hz 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.78 (d, J=l .8 Hz , 1H) , 7.10 (m, 3H) , 6.98 (m, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) ; MS (m/z) : 437 (M+l)+.

Ejemplo 50: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -8-(4-hidroxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.72 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 7.90 (m, 1H) , 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.74 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z): 460 (M+l)+.

Ejemplo 51: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -8- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 9.06 (d, J=2.4 Hz , 1H) , 8.39 (dd, J=2.4 , 8.4 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=2.4 Hz , 1H) , 7.96 (m, 2H) , 7.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H) , 6.79 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 475 (M+l) +.

Ejemplo 52: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -8- (5-fluoro-2-metoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4# 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-de) : d 9.23 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.34 (dd, J=3.9 , 8.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J=8.7 Hz , 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 1.71 (s, 6H) ; MS (m/z): 492 (M+l)+.

Ejemplo 53: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -8- (2-metoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RM (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 9.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J=2.4, 8.4 Hz , 1H) , 8.10 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J=1.8, 9 Hz, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 1.71 (s, 6H) ; MS (m/z) : 474 (M+l)+.

Ejemplo 54: N- (8- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.20 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.39 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H) , 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.80 (m, 3H) , 6.03 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z) : 488 (M+l)+.

Ejemplo 55: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -8-(2, 4-dimetoxi pirimidina-5-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.24 (s, lH) , 9.02 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J=1.8, 9 Hz, 1H) , 6.93 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 3.84 (s, 3H) , 1.75 (S, 6H) ; MS (m/z) : 506 (M+l)+.

Ejemplo 56: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-8- (<iuinolina-6-il) -lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHZ , DMSO-d6): d 9.26 (s, 1H) , 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.89 (m, 1H) , 8.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.36 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J=1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.97 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 1.77 (s, 6H) ; MS (m/z) : 495 (M+l)+.

Ejemplo 57: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-8- (3,4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4,5-c]guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.23 (s, 1H) , 9.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J=2.1, 8.1 Hz , 1H) , 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.59 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) ; 3.79 (s, 6H) , 3.64 (s, 3H) , 1.71 (s, 6H) ; MS (m/z) : 534 ( +l)+.

Ejemplo 58: N- ( 8- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -1- ( 6-metoxi-2-metilopiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.19 (s, 1H) , 8.11 (d, J=9Hz, 1H) , 8.02 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.84 (s, 1H) , 6.06 (d, J=3 Hz, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) ; MS (m/z): 465 (M+l)+.

Ejemplo 59: N- (1- (6-metoxi-2-metilopiridina-3-il) -3-metilo-8- (3,4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.21 (s, lH) , 8.16 (d, J=9Hz , 1H), 7.99 (m, 2H) , 7.15 (d, J=l .5 Hz , 1H) , 6.98 (d, J=8.7 Hz( 1H) , 6.63 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.79 (s, 6H) , 3.75 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) ; MS (m/z) : 511 (M+l)+.

Ejemplo 60: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-8- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-5-il) -lH-imidazo [4, 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-d6): d 11.85 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.45 (d, J=4.8Hz, 1H) , 8.21 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.04 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z) : 484 (M+l)+.

Ejemplo 61: N- (8- ( 6-aminopiridina-3-il ) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 9.18 (s; 1H) , 8.42 (dd, J=1.5, 5.1 Hz, 1H) , 8.11 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.92 (m, 3H) , 7.22 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.43 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 6.24 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.86 (s, 6H) ; MS (m/z) : 460 (M+l)+. , Ejemplo 62: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-8- (naftaleno-2-il) -lH-imidazo [4, 5-c] q inolina-2 (3H) -ilideno) cianamida a? RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.90 (m; 3H) , 7.53 (m, 2H) , 7.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.78 (s, 6H) ; MS (m/z) : 494 (M+l)+.

Ejemplo 63: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(3# 5-difluorofenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida *? RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.28 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.42 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H) , 8.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J= 5.1 Hz, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 7.03 (s, 2H) , 6.96 (S, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.80 (s, 6H) ; MS (m/z): 480 ( +l)+.

Ejemplo 64: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(2-fluoropiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5- c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.30 (s, 1H) , 9.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 8.37 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz , 1H) , 8.23 (d, J= 5.4 Hz, 2H) , 7.93 (m, 3H) , 7.41 (m, 1H) , 7.01 (s, 1H) , (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 1.80 (s, 6H) ; MS (m/z) : 463 (M+l)+.

Ejemplo 65: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(2-isopropoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida H RM (300 Hz , DMSO-d6) : d 9.23 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.36 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 7.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.04 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 4.44 (m ,1H), 3.92 (s, 3H) , 1.71 (e, 6H) , 1.11 (m, 6H) ; MS (m/z) : 502 (M+l)+.

Ejemplo 66: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -8- (3, 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 Hz, DMSO-d6) : 9.22 (s, lH) , 9.09 (d, J=2.lHz, 1H) , 8.42 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.01 (m, 2H) , 7.02 (d, J=2.1 Hz , 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.76 (m, 6H) , 1.80 (s, 6H) ; MS (m/z): 504 (M+l)+.

Ejemplo 67: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-8-p-tolil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.23 (S, 1H) , 9.09 (d, J=2.lHz, 1H) , 8.41 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.17 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 7.21 (s, 4H) , 6.92 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.84 (s, 6H) ; MS (m/z): 458 (M+l)+.

Ejemplo 68: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il ) piridina-3-il) -3-metilo-8- (4- (trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 9.09 (d, J=2.lHz, 1H) , 8.42 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.01 (m, 2H) , 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.95 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z) : 512 (M+l) +.

Ejemplo 69: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-8- (3- (trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-dG) : d 9.29 (s, lH) , 9.08 (d, J=2. Hz , 1H) , 8.44 (dd, J=2.4, 8.4Hz, lH) , 8.23 (d, J=9 Hz , lH) , 8.05 (dd, J=1.8, 9 Hz, lH) , 7.99 (d, J=8.4 Hz, lH) , 7.72 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 1.78 (s, 6H) ;' MS (m/z) : 512 (M+l) +.

Ejemplo 70: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il ) -3-metilo-8- (5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1H-imidazo [4, 5-cquinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RM (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.32 (s, 1H) , 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.43 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 8.14 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.79 (s, 6H) ; MS (m/z): 513 ( +l)+.

Ejemplo 71: tert-butil (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-il)piridina-3-il) metilocarbamina XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 8.25 (m, 1H) , 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.47 (s, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) , 1.38 (s, 9H) ; MS (m/z): 574 (M+l)+.

Ejemplo 72: tert-butil 4- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-il )piridina-3-il) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-8-il)piridina-2-il)piperazina-l-carboxilato XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.20 (s, lH) , 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, lH) , 8.14 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.95 (m, 3H) , 7.54 (dd, J=2.7, 9 Hz, 1H) , 6.83 (d, J= 9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.51 (m, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 1.86 (s, 6H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (m/z) : 629 (M+l) +.

Ejemplo 73: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-( lH-indol-5-il ) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 ( 3H) -i1ideno) cianamida ½ RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 11.23 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.16 (d, J= 9 Hz, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 6.97 (m, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 483 (M+l) +.

Ejemplo 74: N- (8- (5-cloro-6-metoxipiridina-3-il) -1- (6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ¾ RMN (300 MHz , DMSO-de) : d 9.28 (s, 1?) , 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 1.74 (s, 6H) ; MS (m/z) : 509 (M+l) +.

Ejemplo 75: N- (8- (2-aminopirimidina-5-il) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4,5- c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XE RM (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 8.20 (s, 2H) , 8.15 (d, J= 9 Hz, 1H) ( 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J= 3 Hz, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 6.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 1.84 (s, 6H) ; MS (m/z): 461 (M+l)+.

Ejemplo 76: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-8- (6- (piperidin-l-il)piridina-3-il) -lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-2(3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMS0-d6) : d 9.19 (s, 1H) , 9.08 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 2H), 7.47 (dd, J= 2.7, 9 Hz, 1H) , 6.76 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.54 (m, 4H) , 1.87 (s, 6H) , 1.52 (m, 6H) ; MS (m/z) : 528 (M+l)+.

Ejemplo 77: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(lH-indazol-6-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ¾ RMN (300 MHz , DMSO-d6): d 13.18 (s, 1?) , 9.26 (s, 1H) , 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 8.01 (m, 1H) , 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.79 (S, 6H) ; MS (m/z): 484 (M+l)+.

Ejemplo 78: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(6-fluoro-5-metilopiridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.28 (s, 1H) , 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H) , 8.23 (d, J= 9 Hz, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 7.90 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z): 477 (M+l)\ Ejemplo 79: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(lH-indol-6-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-dg) : d 9.22 (s, 1H) , 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (m, 2H) , 7.50 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 6.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.82 (m, 6H) ; MS (m/z) : 483 (M+l)+.

Ejemplo 80: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(4-fluorofenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] <juinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.26 (s, lH) , 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.97 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 6.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.83 (s, 6H) ; MS (m/z) : 462 (M+l) +.

Ejemplo 81: N-(l-(6-(2-cianopropano-2-il)piridina-3-il)-3-metilo-8- (piridina-4-il) -lH-imidazo [4, 5-c] <juinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.31 (s, 1H) , 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.58 (d, J= 6 Hz, 2H) , 8.43 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J= 8.7 ??,. ??), 8.04 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.85 (s, 6H) ; MS (m/z) : 445 (M+l) +.

Ejemplo 82: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-8- (naftaleno-l-il) -lH-imidazo[4 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.32 (s, 1H) , 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.80 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 6.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 1.41 (s, 6H) ; MS (m/z) : 494 (M+l)+.

Ejemplo 83: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH R (300MHz, DMSO-d6): d 13.81 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.12 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.70 (s, 2H), 1.74 (s, 6H) ; MS (m/z): 513 (M+l)+.

Ejemplo 84: N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-il) -1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] guinollna-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300MHz, DMSO-d6) : d 9.17 (s, 1H) , 8.14 (d, J=9Hz, 1H) , 7.90 (m, 4H) , 7.79 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.12d, J=1.8Hz, 1H) , 6.90 (d, J=1.8Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.89 (s,3H), 3.84 (s, 3H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z) : 489 (M+l)+.

Ejemplo 85: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo)-8-(piridina-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c] guiñolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida XH RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 13.81 (s, lH) . 8.96 (d, J=3Hz, 1H) , 8.57 (d, J=3Hz, 1H) , 8.51 (d, J=1.2Hz, 1H) , 8.20 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.06 (d, J=5.4Hz, 1H) , 7.91 (d, J=5.lHz, 2H) , 7.82 (d, J=5.lHz, 2H) , 7.74 (d, J=6.4Hz, 2H) 7.43 (m, 1H) , 1.83 (S, 6H) ; MS ( m/z) : 430 (M+l)+.

Ejemplo 86: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -3-etil-8-(piridina-3-il) -lH-imidazo[4,5-c]<iuinolina-2 (3H) - ilideno) cianamida XH RM (300MHz, CDCI3) : d 8.97 (s, 1H) , 8.59 (bs, 2H) , 8.31(d, J=9Hz, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 1.89 (s, 6H) , 1.68 (m, 3H) ; MS (m/z): 458 (M+l) + .

Ejemplo 87: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -8- (2-fluoro-5- (trifluorometilo) fenilo) -3-metilo-lH-imida20 [4, 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300MHz, CDC13) : d 8.98 (s, 1H) , 8.31 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7Hz, 3H) , 7.67 (m, 4H) , 7.21 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 1.83 (s, 6H) ; MS (m/z): 529 (M+l) + .

Ejemplo 88: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -3-metilo-8- (3,4,5-trimetoxifenilo) -1H-imidazo [4, 5-c] <iuinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.87 (s, 4H) , 6.99 (s, 1H) , 6.57 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.80 (s, 6H) , 3.65 (s, 3H) , 1.71 (s, 6H) ; MS (m/z): 533 (M+l)+.

Ejemplo 89: tert-b til 4- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-i1 ) fenilo) -3-metilo-2,3-dihidro-1H-imidazo [4, 5-c] guinolina-8-il) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato ½ RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.15 (s, 1H),8.05 (d, J= 9Hz, 1H) , 7.92 (m, 5H) , 6.69 (s, 1H) , 6.32 (bs, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.90 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 1.84 (s, 6H) , 1.42 (s, 9H) , 1.23 (s, 2H) ; MS (m/z) : 548 (M+l)+.

Ejemplo 90: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -3-metilo-8- (6-morfolinopiridina-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 2H RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.17 (s, 1H) , 8.14 (d, J= 8.7Hz, 1H) , 7.99 (m, 6H) , 7.58 (d, J=8.7Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.70 (bs, 4H) , 3.48 (bs, 4H) , 1.86 (s, 6H) ; MS (m/z): 529 (M+l)+.

Ejemplo 91: N-(l-(4-(2- cianopropano-2-il) fenilo) -8- (6-metoxipixidina-3-il) -3-metilo -lH-imidazo [4,5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ?? RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.21 (s, 1H) , 8.19 (d, J= 9Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.00 (d, J= 8.1Hz, 1H) , 7.91 (s, 4H) , 7.67 (d, J=8.lHz, 1H) , 6.84 (bs, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 1.85 (s, 6H); MS (m/z): 474 (M+l) + .

Ejemplo 92: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -3-metilo-l- (5-fenilopiridina-3-il) -lH-imidazo [4,5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ?? RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.31 (d, J=1.8Hz, lH) , 9.24 (s, 1H) , 9.06 (d, J= 2.4Hz, 1H) , 8.76 (m, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (d, J=9Hz, 1H) , 8.06 (dd, J=9 Hz, 2.1Hz, 1H) , 7.82 (d, J= 6.9Hz, 2H) , 7.56 (m, 4H) , 6.98 (d, J=1.5Hz,lH), 6.75 (s, 2H) , 3.90 (S, 3H) ; MS (m/z) : 537 (M+l) + .

Ejemplo 93: N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-1- (5-fenilopiridina-3-il) -lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-2 (3H) -i11deno) cianamida XH RMN (300MHz, DMS0-d6) : d 9.35 (d, J=1.8Hz, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.05 (d, J= 2.1Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.19 (d, J=9Hz, 1H) , 7.83 (d, J=7.2 Hz, 3H) , 7.53 (m, 3H) , 7.19 (d, J=2.1Hz, 1H) , 7.01 (d, J=1.8Hz,lH), 6.86 (d, J =2.lHz, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ; MS (m/z) : 499 (M+l)+.

Ejemplo 94: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-il) fenilo) -8- (1H-indol-6-il) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) : d 11.20 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.18 (d, J=8.7Hz, 1H) , 8.02 (d, J=9Hz, 1H) 7.90 (m, 4H) , 7.53 (s, 1H) , 7.50 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.79 (s, 6H) ; MS (m/z) : 482 (M+l)+.

Ejemplo 95: N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-il) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 Hz, DMS0-d6) : d 9.20 (s, lH) , 9.04 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H) , 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=9 Hz , 1H) , 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 1.80 (s, 6H) ; S (m/z) : 490 (M+l) \ Ejemplo 96: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.96 (m, 2H) , 8.33 (dd, J=8.4,2.1 Hz, 1H) , 8.22 (bs, , 1H) , 8.14 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.98 (m, 2H) , 7.64 (d, J= 1.8 Hz, lH) , 6.98 (bs, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 1.79 (s, 6H) ; MS (m/z): 514 (M+l)+.

Ejemplo 97: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1- (3, 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-1H-imidazo [4,5-c] guiñolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.17 (s, lH) , 8.34 (s, lH) , 8.15 (d, J=9Hz, 1H) , 8.04 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.11 (d, J=3Hz, 1H) , 7.06-7.05 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.80 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.79 (s, 6H) ; MS (m/z): 520 (M+l)+.

Ejemplo 98: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1- (2, 6-dimetoxipiridina-3-il) -3 -metilo-lH-imidazo [4,5-c] guinolina-2 (3H) -illdeno) cianamida XH RM (300MHz, DMS0-d6) : d 9.17 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.17 (d, J=9Hz, 2H) , 8.06 (d, J=3Hz, 1H) , 7.61 (d, J=3Hz, 1H) , 7.18 (d, J=3Hz, 1H), 6.18 (s, 2H) , 6.72 (d, J=3Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) ; MS (m/z) : 521 (M+l) +.

Ejemplo 99: N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-il) -1- (3, 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300MHz, DMS0-d6) : d 9.17 (s, 1H) , 8.16 (d, J=9Hz, 1H) , 7.83 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 7.29 (d, J=3Hz, 1H) , 7.17 (d, J=3Hz, 1H) , 7.06 (d, J=3Hz, 2H) , 6.95 (m,2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.90 (S, 3H) , 3.85 (m, 3H) , 3.81 (S, 6H) ; MS (m/z) : 482 (M+l) +.

Ejemplo 100: N-(l-(2,4-dimetoxifenilo)-3-metilo-8-(quinolina-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 8.97 (d, J=3Hz, 1H) , 8.34 (d, J=3Hz, 1H) , 8.28 (m, 2H) , 8.09 (d, J=9Hz, 1H) , 8.03 (d, J=9Hz, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.33 (d, J=3Hz, 1H) , 7.00 (d, J=3Hz, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.83 (s, 3?) , 3.75 (s,3H); MS (m/z) : 487 (M+l)\ Ejemplo 101: N- (1- (2,4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (piridina-3-il) -lH-imidazo[4# 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300MHz, DMS0-d6): d 9.21 (s, 1H) , 8.60 (m, 2H) , 8.23 (d, J=9Hz, 1H) , 8.06 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 7.84 (d, J=9Hz, 1H) , 7.72 (d, J=9Hz, 1H) , 7.49 (m( 1H) , 7.17 (d, J=3Hz, 1H) , 6.96 (d, J=3Hz, 1H) , 6.87 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) ; MS (m/z): 437 (M+l)+.

Ejemplo 102: N- (1- (3, 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (piridina-3-il) -lH-imidazo[4 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.23 (s, 1H) , 8.59 (m, 2H) , 8.23 (d, J=9Hz, 1H) , 8.06 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 7.84 (d, J=9Hz, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.25 (d, J=3Hz, 1H) , 7.08 (d, J=3Hz, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 6H) ; MS (m/z) : 437 (M+l) +.

Ejemplo 103: N- (1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (quinolina-6-il) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida """HRM (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.21 (s, lH) , 8.95 (d, J=3Hz, 1H) , 8.38 (d, J=6Hz, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 8.06 (d, J=6Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.81(d, J=6Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9Hz, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.01 (d, J=3Hz, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) ; MS (m/z) : 487 (M+l) +.

Ejemplo 104: N- (1- (2,4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (4-(trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida H RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 8.23 (d, J=9Hz, 1H) , 8.05 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.72 (d, J=9Hz, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.21 (d, J=3Hz, 1H) , 6.96 (d, J=3Hz, 1H) , 6.87 (dd, J=3Hz, J=6Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.82 (S, 3H) , 3.74 (s, 3H) ; MS (m/z): 504 (M+l) +.

Ejemplo 105: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -3-metilo-l- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo[4/ 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300MHz, DMSO-d6) : d 9.20 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.03 (m, 3H) , 7.73 (d, J=9Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H), 6.88 (d, J=3Hz, 1H) , 6.75 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) ; MS (m/z) : 544 (M+l) +.

Ejemplo 106: N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-1- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300MHz, DMS0-d6) : d 9.20 (s, 1H) , 8.18 (d, J=9Hz, 1H) , 8.03 (d, J=9Hz, 2H) , 7.83 (m, 3H) , 7.25 (d, J=3Hz, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 3.88 (s, 6H) ; MS (m/z) : 506 (M+l)+.

Ejemplo 107: N- (3-metilo-8- (quinolina-3-il) -1- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida 2H RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.28 (s, 1H) , 8.76 (d, J=3Hz, 1H) , 8.33 (m, 2H) , 8.21 (dd, J=3Hz, J=6Hz,lH), 8.08 (m, 3H) , 7.99 (d, J=6Hz, 1H) , 7.83 (m, 3H) , 7.70 (m, 1H) , 7.18 (d, J=3Hz, 1H) , 3.90 (S, 3H) MS (m/z): 511 (M+l)+.

Ejemplo 108: N- (3-metilo-8- (piridina-3-il) -1- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -i1ideno) cianamida 1H RMN (300MHz, DMSO-d6): d 9.26 (s, 1H) , 8.59 (m, 2H) , 8.25 (d, J=9Hz, 1H) , 8.06 (m, 3H) , 7.79 (d, J=3Hz, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.02 (d, J=3Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) ; MS (m'/z) : 461 (M+l) + .

Ejemplo 109: N- (3-metilo-8- (piridina-4-il) -1- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] <iuinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RM (300MHz, DMSO-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 8.56 (m, 2H) , 8.27 (d, J=9Hz, 1H) , 8.09 (m, 3H) , 7.82 (d, J=9Hz, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.10 (d, J=3Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) ; MS (m/z): 461 (M+l) + Ejemplo 110: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -3- (cianometilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ½ RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.15(m, 2H) , 8.47 (dd, J=2.7 , 11.1 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.23 (d, J=8.7 .Hz, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 6.75 (m, 4H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 553.2 (M+l) +.

Ejemplo 111: N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-il) -3-metilo-l- (6- (trifluorometilo)piridina-3-il) -1H-imidazo [4, 5-c] guinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): d 9.31 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.71 (dd, J=2.1, 8.4 Hz , 1H) , 8.37 (m, 2H) , 8.20 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J= 2.1, 9.0 hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 6.82 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) ; MS (m/z) : 529.1 (M+l) +.

Ejemplo 112: N- (3-metilo-8- (6-morfolinopiridina-3-il) -1- (6-(trifluorometilo) piridina-3-il ) -lH-imidazo [4 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida 1HRMN (300 Hz, DMSO-d6) : d 9.12 (d, J= 2.1 Hz , 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.44 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 8.20-8.16 (m, 3H) , 7.91 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 6.73 (d, J= 9.0, 1H) , 3.9 (s, 3H) , 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3,51 (t, J= 5.1 Hz, 4H) ; MS (m/z): 531.1 (M+l)+.

Ejemplo 113: N- (8- (6-metoxipiridina-3-il) -3-metilo-l- (6-(trifluorometilo) piridina-3-il) -lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz, CD3CN) : d 9.13 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.45-8.43 (m, 1H) , 8.25-8.16 (m, 3H) , 7.94 (dd, J=7.8Hz, 1.8 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J= 8.7Hz, 2.7 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.93 (s, 6H) ; MS (m/z): 476 (M+l)+.

Ejemplo 114: N- ( 8- ( lH-indol-5-il ) -3-metilo-1- ( 6- (trifluorometilo)piridina-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c]q^iinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.38 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.77-8.75 (m, 1H) , 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H) 8.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 8.08-8.05 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.41-7.40 (m, 1H) , 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 3.92 (s, 1H) ; MS (m/z) : 484.2 ( +l)+.

Ejemplo 115: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(4- (isopropiltio) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4# 5-c]quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.84 (m, 2H) , 8.20 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.83 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 3.69 (m, 3H) , 3.41 (m, 1H) , 1.85 (s, 6H) , 1.34 (m, 6H) ; MS (m/z) : 518 (M+l)+.

Ejemplo 116: N- (8- (4- (butiltio) fenilo) -1- ( 6- (2-cianopropano-2-il) piridina-3-il) -3-metilo-lH-imidazo [4# 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RM (300 MHz , DMS0-d6) : 8.85 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.18 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J=2.1, 9 Hz, 1H) , 7.28 (m, 4H) , 4.76 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 1.89 (s, 6H) , 1.54 (s, 3H) ; MS (m/z): 533 (M+l)+.

Ejemplo 117: tert-butil 4- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 5-c]qpiinolina-8-il) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato ½ RM (300 MHz , DMSO-d6): d 9.18 (s, 1H) , 9.05 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.38 (dd, J=2.4, 8.4Hz , 1H) , 8.02 (ra, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 1.78 (s, 6H) ; MS (m/z) : 549 (M+l)+.

Ejemplo 118: tert-butil 4- (2- (cianoimino) -3-metilo-l- ( 6-(trifluorometilo) piridina-3-il) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] <piinolina-8-il) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato XH RMN (300 MHz , CD3CN) : d 9.11 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.41 (m, 1H) , 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.08 (d, J= 9.3 Hz , 1H) , 7.83 (m, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.19 (br s, 1H) , 4.01 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.51-3.48 (m, 2H) , 1.98-1.95 (m, 2H) , 1.47 (S, 9H) ; MS (m/z): 550.2 (M+l) +.

Ejemplo 119: tert-butil 4- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -3-metilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c]quinolina-8-il) -3-metilopiridina-2-il)piperazina-l-carboxilato XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.57(s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.47 (s, 4H) , 3.05 (s, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 1.84 (s, 6H) , 1.44 (s, 9H) ; MS (m/z): 643 (M+l)+.

Ejemplo 120: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-il)piridina-3-il) -8-(2, 4-dioxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidropirimidina-5-il) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida ?? RMN (300 ???, DMSO-d6) : d 9.18 (s, 1?) , 8.95 (d, J=2.4Hz, lH) , 8.29 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) , 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=1.8, 9 Hz , 1H) , 7.62 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 478 (M+l)+.

Ejemplo 121: N- (8- (3-cloro-2-morfolinopiridina-4-il) -1- (6-(2-cianopropano-2-il )piridina-3-il ) -3-metilo-1H-imidazo [4 , 5-c] Qpiinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.32 (s, 1H) , 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz , 1H) , 8.22 (m,. 2H) , 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.75 (s, 4H) , 3.20 (s, 4H) , 1.73 (s, 6H) ; MS (m/z) : 565 (M+l)+.

Ejemplo 122: ter-t-butilo-5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-l,2,3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c]guinolina-8-ilo) -3-(trifluorometilo)piridina-2-ilcarbamato Hidruro de sodio (0.255 mmol) se añadió a una solución de N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 ( 3H) -ilideno) cianamida (Ejemplo 5, 0.102 mmol) en DMF y la solución fue agitada durante 30 minutos. Dicarbonato de di-tert-butilo (0.255 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada durante otras 6 h. Después de la terminación de la reacción, el solvente fue evaporado. El residuo se disolvió en acetato etílico y se dividió con agua. La capa de acetato etílico fue separada y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y el sólido crudo fue purificado (columna de gel de sílice, CHCl3/MeOH como eluyente) para obtener el compuesto prinicpal. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.47 (s, 3H) , 9.29 (s, 1H) , 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.40 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 3.91(s, 3H) , 3.06 (s, 6H) , 1.65 (s, 9H) ; MS (m/z): 628 (M+l) +.

Ejemplo 123: tert-butilo 5- (2- (cianoimino) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3.metilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-c]<iuinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridina-2-ilcarbamato El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento como se describió para el Ejemplo 122, usando N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (Ejemplo 1) en lugar de N-(8-(6-amino-5- ( triflurometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamido. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.54 (s, 1H) , 9.26 (s, lH) , 8.84 (s, 1H) , 8.64 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.14 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 4.19 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) ; MS (m/z) : 591 (M+l)+.

Ejemplo 124: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2# 3-di idro-lH-imidazo [4 , 5-c] guinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) encenosulfonamida Paso 1: N- (5-bromo-2metoxipiridina-3-ilo) encenosulfonamida 5-bromo-2-metoxipiridina-3-amino (1.231 mmol) se disolvió en piridina (3 mi) a 0°C. Cloruro de bencenosulfonilo (1.847 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada a RT durante 2 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequía y el residuo fue disuelto en acetato etílico (100 mL) . La capa de acetato etílico fue lavada con agua, separada y secada sobre sulfato de sodio. La capa orgánica fue evaporada hasta sequía. El material crudo obtenido fue purificado por (columna de sílice, EtOAc/Hexano como eluyente) para obtener el compuesto principal. 1HRMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.16 (s, 1H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, lH) , 7.77 (m, 2H) , 7.68 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.64 (m, lH) , 7.55 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) ; MS (m/z) : 343 (M) +.

Paso 2: Ácido (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) borónico N- ( 8-bromo-l- (4- ( 2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (2.463 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1.347 mmol) , acetato de potasio (2.246 mmol) y complejo de (1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) con DCM (50 mg) se disolvió en dioxano bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con etil acetato (15 mL) y filtrada. El filtrado fue concentrado. El producto crudo fue purificado (columna de gel de sílice etil acetato/éter de petróleo) para obtener el compuesto principal. 1HRMN (300MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H) , 8.05 (m, 4H) , 7.86 (m, 6H) , 7.26 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.78 (s, 6H) ; MS (m/z) : 411 (M+l)+.

Paso 3: N- (5- (2- (cianoiminio)-l- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3 -ilo) bencenosulfonamida .

A la solución agitada, ácido (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-ilo) borónico (0.390 mmol) en DMF seco (5 mi) sea añadió N- (5-bromo-2-metoxipiridina-3-ilo) bencenosulfonamida (0.39 mmol) seguido por catalizador de diclorobis trifenilfosfino de paladio (0.039 nnol) . Solución saturada de carbonato de sodio (0.780 mmol) se añadió al mismo y la solución resultante se calentó a 111°C durante 8 minutos en microondas . El solvente fue removido y el material crudo fue extraído con EtOAc, lavado con salmuera varias veces y secado sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado y el sólido crudo fue purificado (columna de gel de sílice, CHCls/MeOH como eluyente) para obtener el compuesto principal. H RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.01 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.20 (d, J= 8.7Hz, 1H) , 7.88 (s, 4H) , 7.84 (m,lH), 7.70 (m, 4H) , 7.56 (m, 3H) , 6.83 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z) : 629 (M+l)\ Ejemplo 125 :N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2,3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-i1o) encenosu1fonamida El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 124, usando N- (8-bromo-l- (6-(2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3 -metilo-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida en lugar de N- (8-bromo-l- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida en el paso 2. 1H RJ (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.02 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J= 1.8, 9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.60 (m, 4H) , 7.51 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 630 (M+l)+.

Ejemplo 126: N- (5- (2- (cianoiminio) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo)metanesulfonamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 124, usando cloruro de metanesulfonilo en lugar de cloruro de bencenosulfonilo en el paso 1 y N- (8-bromo-1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida en lugar de N- ( 8-bromo-1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida en el paso 2. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J=1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J=2.4 Hz , 1H) , 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 6H) , 3.02 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 568 (M+l) +.

Ejemplo 127: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4# 5- c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo)metanosulfonamida El compuesto principal fue preparado siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 124, usando cloruro de metanesulfonilo en lugar de cloruro de bencenosulfonilo en el paso 1. 1HRM (300MHz, DMS0-d6) : d 9.34 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.18 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.90 (m, 5H) , 7.71 (d, J=2.lHz, 1H) , 7.66 (d, J=2.lHz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z) : 567 (M+l)+.

Ejemplo 128: N- (5- (2- (cianimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 3-dihidro-lH-imidazo[4,5-c] <iuinolina-8-ilo) -4-metilpiridina-2-ilo) acetamida Paso 1: N- (5-bromo-4-metilpiridina-2-ilo) acetamida 5-bromo-4-metilpiridina-2-amino (0.578 mmol) se disolvió en anhidro acético (5.78 mmol) y se calentó a 110°C durante 30 minutos. La reacción fue mitigada con hielo. La mezcla de reacción acuosa neutralizada con solución de hidróxido de sodio fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada y secada sobre sulfato de sodio. La capa orgánica fue evaporada hasta sequía. El material crudo fue purificado (columna de sílice, MeOH/CHCl3) . 1HRM (300MHz, DMSO-d6) : 10.53 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) ; MS (m/z) : 231 (M+2)+.

Paso 2: Ácido 2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3 -metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilborónico N- ( 8 -bromo-1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (2.463 mmol) fue disuelto en 15 mL de dioxano bajo atmósfera de argón. Bis (pinacolato) diboro (1.347 mmol), acetato de potasio (2.246 mmol) y complejo de (1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) con DCM (50 mg) mientras se agitaba. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 8 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada y diluida con 15 mL de acetato de etilo y filtrada mediante celita. El filtrado fue concentrado y el producto crudo fue purificado (columna de gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo como eluyente) para obtener el compuesto principal .

Paso 3: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -4-metilpiridina-2-ilo) acetamida A la solución agitada, ácido 2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilborónico (0.390 mmol) en DMF seco (5 mi) se añadió N- (5-bromo-4-metilpiridina-2-ilo) acetamida (0.390 mmol) seguida por catalizador de diclorobis trifenilfosfino de paladio (0.039 mmol). La solución saturada de carbonato de sodio (0.780 mmol) se añadió a éste y la solución resultante fue calentada a 111°C durante 8 minutos en microondas. El solvente fue evaporado y el material crudo fue extraído en EtOAc, lavado con salmuera varias veces y secado sobre a2S04 anhidro. El solvente fue evaporado y el sólido crudo fue purificado (columna de gel de sílice, CHCl3/ eOH como eluyente) para obtener el compuesto principal. 1H RM (300 MHz, DMSO-de) : d 10.46 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.91 (m, 3H) , 7.70 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.70 (s, 6H) ; MS (m/z): 516 (M+l)+.

Ejemplo 129: N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- ( 6-dimetilamino) -5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo[4 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (Ejemplo 6, 0.268 mmol) se suspendió en DMF, seguido por la adición de tert-butóxido de potasio (0.402 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos. Yoduro de metilo (0.402 mmol) se añadió a la mezcla anterior y se agitó a RT durante 3 h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo vacío y purificada en columna de gel de sílice usando MeOH/CHCl3 (2%) como eluyente para obtener el compuesto principal. ½ RM (300MHz, CDCl3): d 8.90 (s, 1H) , 8.24 (d, J=8.7Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.86 (m, 4,H), 7.68 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.06 (s, 6H) , 1.88 (s, 6H) ; MS (m/z) : 555 (M+l)+.

Ejemplo 130: N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (6- ( (2-metoxietoxi)metilajnino) -5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c]qulnolina-2 (3H) -ilideno) cianamida El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 129, usando cloruro de metoxietoximetilo en lugar de yoduro de metilo y N-Metilo-2-pirrolidona en lugar de DMF. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.96 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.52-8.00 (m, 2H) , 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.17 (d, J=3 Hz), 4.05 (s, 3H) , 3.76 (t, J=2.4 Hz, 2H) , 3.57 (t, J=2.7 Hz, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 1.91 (s, 6H) ; MS (m/z): 616.2 (M+l) Ejemplo 131: N-acetilo-N- (5- (2-/cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2# 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridina-2-ilo)acetamida N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c [quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (Ejemplo 6, 0.076 mmol) y acetato de potasio (0.114 mmol) se suspendieron en anhidro acético (2 mi) y se calentaron a 80°C durante 30 minutos. La reacción fue mitigada con hielo. La mezcla de reacción acuosa fue neutralizada con solución de hidróxido de sodio y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada y secada sobre sulfato de sodio. La capa orgánica fue evaporada hasta sequía. El material crudo obtenido fue purificado (columna de gel de sílice, MeOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. H RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.28 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.2 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.18 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.88 (bs, 4H) , 7.05 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.19 (s, 6H) , 1.72 (s, 6H) ; MS (m/z) : 611 (M+l) +.

Ejemplo 132: N-acetilo-N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2,3-dihidro-lH-imidazo [4 5-c] qTuinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridina-2-ilo)acetamida El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento como se describió en el Ejemplo 131, usando N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (compuesto del Ejemplo 5) en lugar de N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) ) -ilideno) cianamida . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.32 (s, 1H) , 9.07 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.78 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J=8.4 Hz , 2.4 Hz, 1H) , 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 8.29 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.20 (dd, J=8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.19 (s, 6H) , 1.74 (s, 6H) ; MS (m/z) : 612.2 (M+l)+.

Ejemplo 133: 2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c]guinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridina-2-ilo) acetamida N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (ejemplo 6, 0.076 mmol), y acetato de potasio (0.114 mmol) se suspendieron en anhidro acético (2 mi) y se calentaron a 80°C durante 15 minutos. La reacción fue mitigada con hielo. La mezcla de reacción acuosa fue neutralizada con solución de hidróxido de sodio y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada y secada sobre sulfato de sodio. La capa orgánica fue evaporada hasta sequía. El material crudo obtenido fue purificado (columna de gel de sílice, MeOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. XH RM (300MHz, DMSO-d6) : d 10.22 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.25 (d, J=9Hz, 1H) , 8.11 (bs, 2H) , 7.87 (s, 4H) , 7.04 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 1.75 (s, 6H) ; MS (m/z) : 569 (M+l)+.

Ejemplo 134: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridna-2-ilo) acetamida El compuesto principal se preparó siguiendo el procedimiento que se describió para el Ejemplo 133, usando N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2- (3H) -ilideno) cianamida (compuesto del Ejemplo 5) en lugar de N- ( 8 ( 6-amino-5- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida . 1H MR (300 MHz , DMSO-d6) : d 10.24 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.64 (d, J=2.1, 1H) , 8.40 (dd, J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.26 (d, J=9 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J=6.3 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.74 (s, 6H) ; MS (m/z) : 570.2 (M+l) +.

Ejemplo 135: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) -2,4-difluorobencenosulfonamida Paso 1: 2 , 4-difluoro-N- (2-metoxi-5- (4 , 4, 5, 5-tetrametilo-1 , 3 , 2-dioxaborolano-2-ilo) piridina-3-ilo) bencenosulfonamida A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina-3-amino (1.231 mmol) en piridina (3 mi) a 0°C, cloruro de sulfonilo de benceno (1.847 mmol) se añadió gota a gota y se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequía. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (100 mi) y dividido con agua. La capa de acetato de etilo fue separada y secada sobre sulfato de sodio. La capa orgánica fue evaporada hasta sequía. El compuesto fue usado como crudo para el siguiente paso.

Paso 2: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) -2 , 4-difluorobencenosulfonamida A la solución agitada, N- ( 8-bromo-1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -e-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (0.211 mmol) en DMF seco (5 mi) se añadió 2, 4-difluoro-N- (2-metoxi-5- (4, 4, 5, 5-tetrametilo-1 , 3 , 2-dioxaborolano-2-ilo)piridina-3-ilo) bencenosulfonamida (0.390 mmol) seguido por catalizador de diclorobis trifenilfosfino de paladio (0.021 mmol). Solución saturada de carbonato de sodio (0.780 mmol) se añadió a la misma y la solución resultante se calentó a 111°C durante 8 minutos en microondas. El solvente fue removido y el material crudo fue extraído en EtOAc, lavado con salmuera varias veces y secado sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado y el sólido crudo fue purificado (columna de gel de sílice, CHCl3/MeOH como eluyente) para obtener el compuesto principal. XH R N (300MHz, DMSO-d6) : d 10.33 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.21 (d, J= 9Hz, 1H) , 7.91 (bs, 5H) , 7.73 (m, 3H) , 7.59 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 6.85 (d, J=1.5Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 1.81 (s, 6H) ; MS (m/z) : 665 (M+l)+.

Ejemplo 136: N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridina-2-ilo) -2-propilpentanamida N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (Ejemplo 5, 0.379 mmol) se agitó en anhidro valproico (5 mi). Se le añadió acetato de potasio (0.379 mmol) y la reacción fue llevada a cabo a 110-115°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada, secada usando sulfato de sodio anhidro y purficiada en columna de gel de sílice para obtener el compuesto principal. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.21 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.18-8.15 (m, 1H) , 8.01 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.35 (s, 6H) , 1.23 (s, 1H) , 0.91 (s, 6H) ; MS (m/z): 654.4 (M+l)+.

Ejemplo 137: Metil-2-amino-5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-me ilo-2, 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c]quinolina-8-ilo)nicotinato 2- (5- (8-bromo-3- (metilo) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-l-ilo) piridina-2-ilo) -2-metilprpanenitrilo (0.224 mmol) y metil 2-amino-5- ( , 4 , 5 , 5-tetrametilo-1 , 3 , 2-dioxaborolano-2-ilo) nicotinato (0.224 mmol) se agitó en DMF. Diclorobis (trifenilfosfino) Pd(II) (0.224 mmol) se añadió bajo atmósfera de nitrógeno. Solución saturada de carbonato de sodio (0.560 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada a 110-115°C durante 6 h. La mezcla de reacción fue enfriada y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue filtrada, secada sobre sulfato de sodio, concentrada y purficiada (columna de gel de sílice CHCL3/MeOH como eluyente) para obtener el compuesto principal. MMR (300 MHz , CDC13 + Caída de TFA) : d 9.04 (s, 1H) , 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 1.70 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H) ; MS (m/z) : 518.2 (M+l)+.

Ejemplo 138: N- (8- (6- (bencilamino) -5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida Hidruro de sodio (0.521 mmol) se añadió a una solución de N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) piridina-3-ilo)-l-(6- (2-cianopropano-2-ilo) iridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -ilideno) cianamida (ejemplo 5, 0.474 mmol) en THF seco. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 minutos, seguida por la adición de fosfato de dibencilcloro (0.474 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a RT durante 24 h más. El producto crudo fue filtrado y purificado (columna de gel de sílice, eOH/CHCl3 como eluyente) para obtener el compuesto principal. XE NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d 9.22 (s, 1H) , 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=8.4, 2.4 Hz , 1H) , 8.16 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 8.08 (bs, 1H) , 8.01-7.97 (m, 2H) , 7.81 (bs, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.34-7.21 (m, 5H),6.86 (d, J=1.8Hz, 1H),4.67 (d, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 1.73 (s, 3H) ; S (m/z) : 618.3 (M+l) + .

FARMACOLOGÍA La eficacia de los presentes compuestos puede determinarse por un número de ensayos farmacológicos bien conocidos en la materia, tales como los que se describen más adelante. Los ensayos farmacológicos ejemplificados, que siguen, se han llevado a cabo con los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 139: Protocolo para el Ensayo de Quinasa (Pl3Kot) Ensayo de quinasa radioactiva lipida pllOa El ensayo se diseñó como en la referencia, Journal of Biomolecular Screening, 2002, Vol . 7, No. 5, 441-450, cuya divulgación se incorpora mediante referenica para la enseñanza del ensayo .

El ensayo bioquímico de pllO fue llevado a cabo usando un ensayo radioactivo que mide la incropración de 32p en el sustrato de pllOa, fosfatidilinositol (PI: Avanti #840042C) y fosfatidilserina (PS: Avanti #840032C) diluido en CHC13. Una cantidad igual de proteína pllOa (Upstate Millipore) se añadió a cada pocilio, conteniendo tampón de reacción (50 mM de MOPSO, pH 7.0, 100 mM de NaCl, 4 mM de MgCL2, 0.1% (w/v) de BSA) mientras que, para el control negativo, sólo se añadió tampón de reacción. Los compuestos de prueba (referidos por los números de ejemplo en la siguiente tabla 1) disueltos en DMSO, se trataron en nueve puntos de respuesta a la dosis. Las reacciones se iniciaron por la adición de 25 uM de solución de ATP con contenido de 50 uCi [?-32?] -ATP e incubados a RT durante 2 h con agitación leve. Las reacciones fueron finalmente terminadas por la adición de 50 mM de solución concentrada de EDTA. Las placas se lavaron 3 veces con tampón de TBS . Las placas fueron secadas con aire, se añadió Microscint 0 (Perkin Elmer) a cada pocilio y las placas fueron selladas. La radioactividad incorporada al sustrato inmovilizado de PI fue determinada con Top Count (Perkin Elmer) . La inhibición fue calculada usando la siguiente ecuación: % inhibición = (Dcpm - TcpJ / (Dcpm) X 100 TCpm = 32P-cpm en la presencia de los compuestos de prueba DCpm = 32P-cpm en el control de DMSO (control enzimático deducido) Resultados: Los valores IC5o de los compuestos de prueba para la actividad de la quinasa PI3 se indican en la Tabla 1.

TABLA 1 Símbolo Clase de rango de IC50 ++ < 0.01 uM + > 0.01 µ? hasta 1 uM Ejemplo 140: Ensayo de citotoxicidad Ensayo de Yoduro de Propidio El ensayo fue diseñado como en la referencia, Anticancer Drugs, 2002, 13, 1-8, cuya divulgación se incorpora mediante referencia para la enseñanza del ensayo.

Las células de las líneas celulares A2780 (línea celular ovárica) y PC3 (línea celular prostética) (ambas de ATCC) se sembraron a una densidad de 3000 células/pocilio en una placa de 96 pocilios blanca opaca. Después de la incubación a 37°C/5% de C02 durante un periodo de 18-24 h, las células fueron tratadas con varias concentraciones (la solución concentrada se preparó en DMSO y las subsecuentes dilusiones se hicieron en medio según los lineamientos de ATCC) de los compuestos de prueba durante un periodo de 48 h. Al final del tratamiento, el medio de cultivo fue descartado, las células se lavaron con 1 x PBS y 200 xk de 7 ug/ml de yoduro de propodio se añadieron a cada pocilio. Las placas se congelaron a -70°C durante la noche. Para su análisis, las placas se calentaron a RT, se les permitió deshielarse y se leyeron en fluorímetro PoleStar con la configuración de fluorescencia. El porcentaje de células viables en el conjunto no tratado de pocilios, se consideró como de 100 y la viabilidad porcentual después del tratamiento se calculó de conformidad. Los valores IC50 se calcularon de los gráficos trazados usando estos porcentajes. Los resultados de los compuestos de prueba en líneas celulares individuales se muestran en la Tabla 2a.

Resultados: Los valores ICs0 de los compuestos prueba a 1 uM se indican en la Tabla 2.

TABLA 2A Símbolo Clase de rango de IC50 ++ < 0.05 µ? + > 0.05 µ? hasta 2 uM TABLA 2B Símbolo Rango de Inhibición +++ > 70 % ++ > 30% hasta 70% + < 30 % Los compuestos representativos de la presente invención están probados en otras líneas celulares, como se mencionó en la siguiente tabla en la misma manera que se probaron en las líneas celulares A2780 y PC3.

Ejemplo 141: Protocolo de Ensayo CCK8 Las células de las varias líneas celulares (como se describe en la siguiente tabla) fueron plantadas a una densidad de 3000 células/pocilio en una placa transparente (Cat. De Nuclon No. 167008), y después de 24 h de incubación a 37 °C y 5% de C02, los compuestos de prueba fueron añadidos a los pocilios en diferentes concentraciones. Las placas fueron incubadas a 37 °C y 5% de C02 durante 48 h. La citotoxicidad fue ensayada por la adición de reactivo de CCK8 (5 µ?/pocillo) . Las placas fueron incubadas durante 2 h más para permitir el desarrollo de tinte de formazán y las placas fueron leídas en espectrofotómetro spectramax (OD a 490 nM) . La citotoxicidad porcentual se calculó con respecto al control .

Resultados: Los compuestos de prueba mostraron IC50< 0. luM Ejemplo 142: Ensayo de producción de citoquina inducida por anti-CD3 mAb y anti-CD28 niAb Preparación de placas recubiertas con anti-CD3/anti-CD28 : Placas de 96 pocilios se recubrieron con IgG de cabra anti-ratón, Fe (Millipore) a una concentración de 16.5 ug/ml en tampón de recubrimiento (8.4 g/ml NaHC03, 3.56 g de Na2C03, pH 9.5). Después de incubación nocturna a 4°C, las placas fueron lavadas y después incubadas con mezcla de anti-CD3 (3.5 ug/ml; R&D Systems) y anti-CD28 (35 ng/ml; R&D Systems) durante 3 horas. Subsecuentemente, las placas fueron lavadas, y usadas para estimulación de hPBMC.

Estimulación de hPBMC : La sangre periférica fue recolectada de voluntarios normales saludables después de su consentimiento informado. Las células mononucleares sanguíneas periféricas (hPBMc) se cosecharon usando centrifugación de gradiente de densidad Ficoll-Hypaque (1.77 g/ml; Sigma Aldrich) . Las hPBMCs se volvieron a suspender en medio de cultivo RPMI 1640 {Gibco BRL, Pasley, Reino Unido) conteniendo 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina {Sigma Chemical Co., San Luis, MO) y 100 mg/ml de estreptomicina (Sigma Chemical Co. , San Luis, MO) a 1.25 x 106 células/mi de medio de ensayo. 2.5 x 105 hPBMCs se añadieron por pocilio de placas de 96 pocilios recubiertas con o sin anti-CD3/anti-CD28 mA s . Simultáneamente, concentraciones variadas de compuestos de prueba o 0.5% de DMSO (vehículo de control) se añadieron a los pocilios apropiados . Las células después fueron incubadas durante 18 horas a 37°C, 5% de C02, después de lo cual, los sobrenadantes fueron recolectados, almacenados a -70°C y después ensayados para TNF- , IL-6 e IL-?ß por ELISA (Juegos de ELISA OptiEIA, BD Biosciences) . En cada experimento, cada condición fue operada en pocilios por triplicado. En todos los experimentos, la toxicidad de los compuestos de prueba fue comprobada, en paralelo, usando el ensayo de MTS (3- (4- , 5-dimetiltiazol-2-ilo) -5- (3-carboximetoxifenilo) -2- (4-sulfonilo) -2H-tetrazolio) como se describe en Am. J. Physiol . Cell Physiol . , 2003, 285, C813-C822.

Resultados: El compuesto de prueba mostró inhibición significativa de TNF-OÍ, IL-6 e IL-?ß. Los valores de IC50 para el compuesto de prueba para la inhibición de de TNF-a, IL-6 e IL-?ß fue de < O.OluM.

Ejemplo 143: Ensayo de Angiogénesis Ensayo de Formación de Tubo Células endoteliales humanas de vena umbilical (HUVECs) se cultivan en medio endotelial (Promocell) complementado con 20% de suero fetal bovino (FBS) , 100 unidades/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina, 3 ng/ml de factor de crecimiento de fibroblasto básico, y 5 unidades/ml de heparina a 37°C bajo una mezcla humidificada de 95%-5% (v/v) de aire y C02.

Para el ensayo, 250 µ? de Matrigel (BD Biosciences) de factor de crecimiento reducido se pipetea en una placa de cultivo de tejido de 24 pocilios y se polimeriza durante 30 minutos a 37°C. Las HUVECs incubadas en medio endotelial con contenido de 1% de FBS durante 6 h son cosechadas después del tratamiento con tripsina y suspendidas en medio endotelial con contenido de 1% de FBS. Las células son emplacadas en capa de matrigel a una densidad de 2xl04 células/pocilio. Estas células son tratadas con compuestos de prueba durante 30 minutos a RT seguidas por la adición de 40 ng/ml de VEGF. Después de 18 h, los cultivos son fotografíaos y la inhibición es registrada.

Ejemplo 144: Ensayos de quinasa PI3K es Isoforme a, ß, y y d El ensayo se lleva a cabo en placas Maxisorp de 96 pocilios (no. de cat. 437796). 50 µ?/pocillo de una mezcla 1:1 de Ptdlns y PtdSer disultas en cloroformo se pipetean en placas Maxisorp blancas de 96 pocilios. Los solventes son evaporados durante la noche a RT arrojando una placa lípida precubierta con µg/ ocillo de lípido. La reacción se configura mezclando 10 µ?/pocillo de tampón de ensayo (40 mM de TRIS pH 7.57, 20 mM de MgCl2, 0.1 mg/ml de BSA) . Los isoformes de la enzima PI3K contenidos en 10 µ? de tampón de ensayo a una concentración apropiada (isoforme ß-50 ng/pocillo, isoforme ?-150 nM/pocillo e isoforme d-40 ng/pocillo) se añaden a cada pocilio. 1 L del compuesto de prueba en DMSO a varias concentraciones, se añade a cada pocilio seguido por la adición de 5 µL de ATP (10 µ? de concentrado preparado en tampón de quinasa) a cada pocilio. La placa es incubada a RT durante 2 h con agitación constante. La reacción es terminada con 25 µ?/pocillo de reactivo ADP Glo (Promega Cat. No. V9101) durante 40 minutos. 50 µ? de Tampón de Detección de Quinasa (Promega Cat. No. V9101) se añaden a cada pocilio y se incuba durante 30 minutos. La placa es leída para luminiscencia en contador de luminiscencia de Polar Star.

Deberá tomarse nota de que, como se usa en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "uno", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Entonces, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. También deberá tomarse nota de que el término "o" se usa generalmente en este sentido, incluyendo "y/o", a menos que el contenido dicte claramente lo contrario.

Todas las publicaciones y solicitudes de patente en esta descripción son indicativas del nivel de conocimientos ordinarios en la materia a la que esta invención pertenece.

La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, deberá entenderse que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras permanezcan dentro del alcance y espíritu de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula fórmula (I) Ri es -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Cg-Cm arilo, heterociclilo, heteroarilo, -Ci-C8-alquilo-C6-Ci4-arilo , -Ci-Cs-alquiloheteroarilo, -CONRxRy o -CORx, en donde cada uno de -Ci-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo, heteroarilo, - -Ci-Csalquiloarilo, Ci-C8-alquiloheteroarilo y Ci-Ca-alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro, -CN, -CONRxRy, -COORx, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -Ci-C6 alquilo o -Ci-C8 alcoxi, en donde -C1-C6 alquilo es opcionalmente sustituido con -CN o -NRxRy; R3 es hidrógeno, -CORx, -S(=0)mRx, -CONRxRy o -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-C8 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN, -CONRxRy, -CORx, -COORx, -NRxRy o -S(=0)mRx; R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno, nitro, halógeno, -CN, -ORx, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -Ci-C8 alquilo, C6-Ci4 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R6 es hidrógeno, halógeno, -NRxRy, -NRxCORy, -0RX, -SRX O Ri; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -0RX, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -NHCH20 (CH2 ) 20Rx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, - (CH2 ) nNRxCOORy, -oxo-, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, alquiloarilo, heterociclilo, alquiloheterociclilo, heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, Ci-C8-alquilo-C6-Ci4-arilo , heterociclilo, -Ci-C8-alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci-C8-alquiloheteroariloarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloálquilo , -Ci-C8-alquilo-C3-Cio-cicloalquilo, -C6-C14 arilo, Ci-C8-alquilo C6-Ci4-arilo, heterociclilo, Ci-C8-alquiloheterociclilo , Ci-C8-heteroarilo o alquiloheteroarilo, en donde cada uno de Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, Ci-Ce-alquilo-Cs-Cio-cicloalquilo, -C6-C14 arilo, Ci-Ca-alquiloarilo, heterociclilo, Ci-Ce-alquiloheterociclilo , heteroarilo y Ci-C8-alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, - H2, o -Ci-Ca alquilo; m es 0 o un entero de 1 a 2 ; y n es un entero de 1 a 2. o sus sales, estereoisómeros , taut 'pomeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -Ci-C8alquilo, -C2-C8alquenilo , -C2- C8alquinilo, -C3-Ci0cicloalquilo, -Ce-Ci4arilo, heterociclilo, heteroarilo, -Ci-Caalquilo-Ce-C^arilo, -Ci-C8alquiloheteroarilo , -Ci-C8alquiloheterociclilo , -CONRxRy o -CORx, en donde cada uno de -Ci-C8alquilo, -C2-C8alquenilo, -C2-C8alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -C6-Ci4arilo, heterociclilo, heteroarilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, -Ci-Csalquiloheteroarilo y -Ci-C8alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-C8 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRxRy; R4, R5 y R son hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, -NRxRy, -NRxCORy, -0RX, -SRX o Ri; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -0RX, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORX( -CONRxRy, - (CH2)nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2) 20RX, -Ci~ C8alquilo, -C2-C8alquenilo, -C2-C8alquinilo, -C6-Ci4arilo, Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci- Csalquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci- Caalquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-Cs alquinilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8al uilo-C6-Ci4 arilo, heterociclilo, -Ci- C8alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci- C8alquiloheteroarilo-C6-Ci4arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8alquilo , -C2-C8 alquenilo, -C2-C8alquinilo, -C3-Ciocicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -C6-C14 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci-C8alquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci-Cgalquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo , -Ci-C8alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -C6-Ci4arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci- C8alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci- C8alquiloheteroarilo es opcionalmente sustituido con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8alcoxi , -COOH, -C (0) 0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8alquilo; m es 0 o un entero de 1 a 2 ; y n es un entero de 1 a 2 ; o o sus sales, estereoisómeros , taut 'pomeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -Ce-O arilo, heterociclilo, heteroarilo o -Ci-C8alquiloheterociclilo, en donde cada uno de -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, heteroarilo o -Ci- C8alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de RA; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -Ci-C8alquilo, en donde -Ci-C8alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRXRY; R4, R5 Y R7 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, -NRXRY, -NRxC0Ry, -ORX, -SRX O Ri; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -0RX, -S(=0)m x, - S(=0) nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy , -N ( CORy ) 2 , -NRxCOORy , -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORx , -CONRxRy, - (CH2)nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2 ) 20RX- -Ci-C8 alquilo, -C2-Cs alquenilo, -C2-C8 al uinilo, -C6-C1 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4a ilo , heterociclilo, -Ci- C8alquiloheterociclilo , heteroarilo o -Ci- C8alquiloheteroarilo , en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-C14 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci- C8alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci- C8alquiloheteroarilo-C6-Ci4arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-Ce alquilo, -C2-Cs alquenilo, -C2-Ce alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo , -Ci-C8 alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci-Cgalquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci-C8 alquiloheteroarilo , en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ciocicloalquilo , -C6-Ci4 arilo, -Ci-Cg alquilo-C6-Ci4arilo , heterociclilo, -Ci-C8alquiloheterociclilo , heteroarilo y -Ci-C8alquiloheteroarilo es opcionalmente sustituido con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-Ce alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2 ; 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -C6-C14 arilo, heterociclilo , heteroarilo o -Ci-Cs alquiloheterociclilo, en donde cada uno de -C6-C14 arilo, heterociclilo, heteroarilo y -Ci-C8 alquiloheterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R2 es nitro o -CN; R3 es hidrógeno o -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-C8 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN o -NRxRy; R , R5 y R7 son hidrógeno; R6 es -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -C6-Ci arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORx, -CONRxRy, - (CH2 ) nNRxCOORY, -oxo-, -NHCH20 (CH2) 20RX -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-C14 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci- Cgalquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci- Caalquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2 -C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci- C8alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci- Cgalquiloheteroarilo-C6-Ci4arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -C6-C14 arilo, -Ci-Caalquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci-C8alquiloheterociclilo , heteroarilo o -Ci-C8 alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -C1-C9 alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-Ce •alquilo-C6-Ci4arilo , heterociclilo, -Ci-C8 alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci-C8 alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C( 0 ) 0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0 ; y n es un entero de 1 a 2 ; o sus sales, estereoisómeros , tautómeros, N-óxidos les farmacéuticamente aceptables. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es -Ci- C8alquiloheterociclilo, -C6-Ci4 arilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8alquiloheterociclilo, -C6-Ci4 arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S ( =0) nNRxRy, -NRxRy, -NRxC0Ry, -NRxS0Ry, -NRxS02Ry, -NRxC0NRxRy, -C0Rx, -C00Rx, -C0NRxRy, -Ci-C8 alquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(O)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2 ; o sus sales, estereoisómeros , tautómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde Ri es seleccionado de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo, en donde cada uno de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -ORx, -S(=0)mRx, -S (=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, NRxCONRxRy, -CORx, -COORx, -C0NRxRy, -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo o eteroarilo, en donde cada uno de CI-CB alquilo, -C6-C14 arilo, heterociclilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -Ci-Cg alquilo, -C6-Ci4 arilo, heterociclilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C-8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-C8 alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2 ; o sus sales, estereoisómeros , tautomeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde Ri es fenilo, piridilo, quinolinilo o 2-morfolinoetilo, en donde cada uno de fenilo, piridilo, quinolinilo y 2-morfolinoetilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -CN, -0RX, -C6-Ci4 arilo o -Ci-Cg alquilo opcionalmente sustituidos con -CN o halógeno, en donde Rx es -Ci-8 alquilo o -Ci-e alquilo sustituidos con uno o más halógenos; o sus sales, estereoisómeros, tautomeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1, en donde R2 es -CN; o sus sales, estereoisómeros, tautomeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es Ci-6 alquilo opcionalmente sustituidos con -CN; o sus sales, estereoisómeros, tautomeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R6 es -C6-C14 arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de -C6-Ci4 arilo, heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más de Ra, en donde Ra en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -0RX/ -S(=0)mRx/ S(=0)nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxCONRxRy, -CORx, -COORx, -CONRxRy, - (CH2) nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20(CH2)2ORx, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci-C8alquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci-Csalquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci~ Cealquiloheterociclilo, heteroarilo y -Cj.- C8alquiloheteroarilo-C6-Ci4arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci-Csalquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci-C8alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ciocicloalquilo , -C6~Ci arilo, -Ci-C8alquilo-C6-C:uarilo, heterociclilo, -Ci- C8alquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci- C8alquiloheteroarilo son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-C8 alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-Ce alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2; o sus sales, estereoisómeros , tautómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo o indazolilo, en donde cada uno de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo e indazolilo son opcionalmente sustituidos con uno o más de Ra, en donde R en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, -0RX, -S(=0)mRx, -S ( =0) nNRxRy, -NRxRy, -NRxCORy, -N(CORy)2, -NRxCOORy, -NRxSORy, -NRxS02Ry, -NRxC0NRxRy, -C0Rx, -C00Rx, -C0NRxRy, (CH2)nNRxCOORy, -oxo-, -NHCH20 (CH2 ) 20RX, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -Ce-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci-C8alquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci-C8alquiloheteroarilo, en donde cada uno de -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C6-Ci arilo, -Ci-C8alguilo-C6-Ci4arilo , heterociclilo, -Ci~ Cgalquiloheterociclilo, heteroarilo y -Cj.- C8alquiloheteroarilo-C6-Ci4arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de Rb; en donde Rx y Ry en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-Ce alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci- C8alquiloarilo, heterociclilo, -Ci-Csalquiloheterociclilo, heteroarilo o -Ci-C8alquiloheteroarilo , en donde cada uno de -Ci-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, -C2-C8 alquinilo, -C3-C10 cicloalquilo, -Ci-C8alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -C6-Ci4 arilo, -Ci-C8alquilo-C6-Ci4arilo, heterociclilo, -Ci- Csalquiloheterociclilo, heteroarilo y -Ci- Cealquiloheteroarilo . son opcionalmente sustituidos con Rb; Rb en cada ocurrencia es halógeno, nitro, -CN, hidroxi, -Ci-Ce alcoxi, -COOH, -C(0)0-Ci-C8 alquilo, -NH2 o -Ci-Ce alquilo; m es 0; y n es un entero de 1 a 2 ; o sus sales, estereoisómeros , tautómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo , quinolinilo, benzodioxolilo, pyrrolopiridilo , dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo o indazolilo, en donde fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzodioxolilo, pirrolopiridilo , dihidropiridilo, tetrahidropirimidilo, indolilo e indazolilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -NRxRy, -NRxCOORy, - RxS02Ry, -NRxCORy, -0RXÍ -COORx, - (CH2 ) nNRxCOORy, -N(CORy)2, NHCH20(CH2) 2ORx, -oxo-, -CN, -S(=0)mRx, halógeno, -Ci-C8 alquilo, en donde -Ci-Cs alquilo es opcionalmente sustituidos con halógeno, o heterociclilo, en donde heterociclilo es opcionalmente sustituido con -C(0)0-Ci-Cs alquilo; en donde Rx y Ry son independientemente seleccionados de hidrógeno, -Ci-Ce alquilo, -C6-C14 arilo o alquiloarilo, en donde m es 0 y n es 1; o sus sales, estereoisómeros , tautómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado de: N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) piridina-3 -ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 6- (dimetiloamino ) piridina-3 -ilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8-(quinolina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3 -ilo) 1- (2-cloro-6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5 c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3-ilo) 1- ( 6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3-ilo) 1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5 c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8 (quinolina-3-ilo) -lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) 3-metilo-l- (2-morfolinoetilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) 1- ( 6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) 1- ( 6-cianopiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-l- (quinolina-6-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8-(6- (metiloamino) -5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (piridina-4-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] guiñolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-fluoro-5- ( trifluorometilo) fenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3 , 5-difluorofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (Benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo- 8- (3,4,5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (naf alen-2-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -8- (2-metoxipirimidina-5-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2 , 4-dimetoxipirimidina-5-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-fluoropiridina-3-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2 , 6-difluoropiridina-3-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8-fenilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (5-( trifluorometilo) piridina -3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (quinolina-7-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-isopropoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- (3 -clorofenilo) -1- ( 6-me oxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-8-m-tolilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4-cianofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3^ilo) -3-metilo-8- (4-fenoxifenilo) -lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-clorofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-metoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) - 3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-8-?-tolilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (isoquinolina-4-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3 , 4-dimetoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida , N- (8- (4- (isopropilotio) fenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-hidroxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4-fluoropiridina-3-ilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-fluorofenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) - 3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3-( trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2, 6-dimetilofenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (4-(trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8-p-tolilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-8- (2-metilopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4-hidroxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-fluoro-2-metoxifenilo) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N-(l, 8-bis (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-metoxifenilo) -1- ( 6-metoxipiridina-3 -ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8-(4-hidroxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8-(6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (5-fluoro-2-metoxifenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (2-metoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (benzo[d] [1 , 3 ] dioxol-5-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8-(2, 4-dimetoxi pirimidina-5-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) iridina-3-ilo) -3-metilo-8- (quinolina-6-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo- 8- (3,4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-ilo) -1- ( 6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6-metoxi-2-metilopiridina-3-ilo) -3-metilo- 8- (3 , 4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-5-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-aminopiridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (naftalen-2-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina- 2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (3 , 5-difluorofenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (2-fluoropiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(2-isopropoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8-(3, 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8-p-tolilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (4- ( trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (3- ( trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 1- ( 6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (5- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-cquinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3 -ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) piridina-3-ilo) metilocarbamato , tert-butilo 4- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) piridina-2-ilo) piperazina-1-carboxiloato, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(lH-indol-5-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-cloro-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (2-aminopirimidina-5-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (6- (piperidin-l-ilo)piridina-3-ilo) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8-(lH-indazol-6-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(6-fluoro-5-metilopiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(lH-indol-6-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8- (4-fluorofenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 1- ( 6- (2-cianopropano-2-ilo) iridina-3 -ilo) -3-metilo-8- (piridina-4-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-8- (naftaleno-l-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo)-8 (piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-etilc—8-(piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (2-fluoro-5- ( trifluorometilo) fenilo) -3 -metilo-lH-imidazo [ , 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8-(3,4, 5-trimetoxifenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo 4- (2- (cianoimino) -1- (4- (2 cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [ , 5-c] uinolina-8-ilo) -5 , 6-dihidropiridinae-l (2H) -carboxiloato, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-8-(6-morfolinopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2- cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (6 metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo -lH-imidazo [4,5 c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo) iridina-3-ilo) -3-metilo-l- ( 5-fenilopiridina-3-ilo) -lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-l- (5-fenilopiridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (lH-indol-6-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 5-amino-6-metoxipiridina-3 -ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] uinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3 -ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 6-amino-5- ( trifluorometilo ) iridina-3 -ilo) -1- (3, 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 6-amino-5- ( trifluorometilo) iridina-3-ilo) - 1- (2 , 6-dimetoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -1- (3 , 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (quinolina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3 -metilo-8- (piridina-3 -ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (3 , 5-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (piridina-3-ilo) -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3 -metilo-8- (quinolina-6-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (2 , 4-dimetoxifenilo) -3-metilo-8- (4-( trifluorometilo) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-l- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5 c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (5-amino-6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-l- (4- (trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- (guinolina-3-ilo) -1- (4-(trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] guinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- (piridina-3-ilo) -1- (4-( trifluorometoxi ) fenilo) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3-metilo-8- (piridina-4-ilo) -1- (4-(trifluorometoxi) fenilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- (trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3- ( cianometilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (6-amino-5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) - 3-metilo-l- (6- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1H imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (3 -metilo-8- ( 6-morfolinopiridina-3-ilo) -1- ( 6-(trifluorometilo) piridina-3 -ilo) -1H-imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- ( 8- ( 6-metoxipiridina-3-ilo) -3 -meti lo- 1- ( 6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4,5-c] guinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (lH-indol-5-ilo) -3-metilo-l- (6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- ( 2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8-(4- ( isopropilotio) fenilo) -3 -metilo-lH- imidazo [4,5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (4- (butilotio) fenilo) -1- ( 6- (2-cianopropano- 2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo 4- (2- (cianoimino) -1- (6 - (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-c] uinolina-8-ilo) -5 , 6-dihidropiridinae-l (2H) -carboxiloato, tert-butilo 4- (2- (cianoimino) -3 -metilo-1- (6- ( trifluorometilo) iridina-3-ilo) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-ilo) -5, 6-dihidropiridinae-l (2H) -carboxiloato, tert-butilo 4- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3 -ilo) -3-metilo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3-metilopiridina-2-ilo) iperazina-1-carboxiloato , N- (1- (6- ( 2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -8- (2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (8- (3-cloro-2-morfolinopiridina-4-ilo) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, tert-butilo 5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo)piridina-2-ilocarbamato , tert-butilo 5- (2- (cianoimino) -1- (6-metoxipiridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo)piridina-2-ilocarbamato, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) bencenosulfonamida , N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) bencenosulfonamida , N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) metano sulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3 -metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) metanosulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) iridina-3 -ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-c] uinolina-8-ilo) -4-metilopiridina-2-ilo) acetamida, N- (1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -8- (6- (dimetiloamino) -5- ( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, N- (1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -8-(6- ( (2-metoxietoxi) metiloamino) -5- ( trifluorometilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-lH-imidazo [4,5-c] quinolina-2 ( 3H) -iloideno) cianamida, N-acetilo-N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, N-acetilo-N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo)piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( trifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, 2- (cianoimino) -1- (4- (2-cianopropano-2-ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5- c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3 -raetilo-2 , 3-di idro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- ( rifluorometilo) piridina-2-ilo) acetamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (4- (2 -cianopropano-2 -ilo) fenilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -2-metoxipiridina-3-ilo) -2 , 4-difluorobencenosulfonamida, N- (5- (2- (cianoimino) -1- (6- ( 2 -cianopropano-2 -ilo) piridina-3-ilo) -3 -metilo-2 , 3-dihidro-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) -3- (trifluorometilo) piridina-2-ilo) -2-propilopentanamida, Metilo 2-amino-5- (2- (cianoimino) -1- ( 6- (2-cianopropano-2-ilo) piridina-3-ilo) -3-metilo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-8-ilo) nicotinato, N- (8- (6- (benciloamino) -5-( trifluorometilo) piridina-3-ilo) -1- (6- (2 -cianopropano-2 -ilo)piridina-3-ilo) -3 -metilo-1H-imidazo [4, 5-c] quinolina-2 (3H) -iloideno) cianamida, y su sal, estereoisómero, tautómero y N-óxido farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o su sal, o su estereoisómero, o su tautómero, o su N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o su sal, o su esteroeisómero , o su tautómero o su N-óxido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o un trastorno relacionado con la angiogénesis . 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad proliferativa está mediada por la fosfatidilinositol 3 quinasa, objetivo mamífero de rapamicina o quinasa tipo receptor de activina 1. 17. El uso de conformidad con las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de pulmón, tumores cerebrales, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, tumor de células germinales, colangiocarcinoma, cáncer extracraneal , sarcoma, mesotelioma, histocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, cáncer de esófago, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer pancreático, neuroblastoma, cáncer de piel, cáncer ovárico, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa, mieloma refractario múltiple, cáncer del tracto urinario, mieloma múltiple resistente, o enfermedad mieloproliferativa . 19. El uso de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de riñon, cáncer gástrico, linfoma no Hodgkins, linfomra del sistema nervioso central primario, cáncer de endometrio, tumor cerebral, melanoma, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer linfoide, cáncer de esófago, cáncer del tracto urinario, cáncer cervical, cáncer de vejiga, mesotelioma, sarcoma o leucemia mieloide crónica. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de riñon, cáncer cerebral, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer linfoide, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mesotelioma, cáncer de vejiga o leucemia mieloide crónica. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide, enfermedad de Cro n, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis, choque séptico, psoriasis o arteroesclerosis . 22. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno relacionado con la angiogénesis está mediado por el factor de crecimiento endotelial vascular o la quinasa tipo activina 1. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno relacionado con la angiogénesis es una enfermedad inflamatoria. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno inflamatorio se selecciona de inflamación inmune y no inmune, reumatismo articular crónico, retinopatía diabética, glaucoma neurovascular, proliferación capilar en placas arteroescleroticas u osteoporosis. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno relacionado con la angiogénesis es un trastorno asociado con cáncer seleccionado de tumores sólidos, metástasis de tumores sólidos, angiofibromas , fibroplasia retrolental, hemangiomas o sarcoma de Kaposi. 26. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) en donde R2 es -CN; R3 es metilo o -CH2CH; R , R5 y R7 son hidrógeno; Ri y R6 son como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1, comprendiendo: a) reaccionar un compuesto de la fórmula (6) : en donde R4, R5 y R7 son hidrógeno y Ri es como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1, con un reactivo seleccionado de difenilcianocarbonoimidato o dimetil cianocarbonimidoditioato en la presencia de una base seleccionada de diisopropiletilamino o carbonato de cesio, para obtener un compuesto de la fórmula b) reaccionar el compuesto de la fórmula (7), en donde -CN: R4, R5 y R7 son hidrógeno y Ri es como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1, con un agente metilante seleccionado de metilyoduro o bromoacetonitrilo en la presencia de una base, hidruro de sodio, para obtener un compuesto de la fórmula (8), en donde R2 es -CH; R3 es metilo o -CH2CH; R4, R5 y R7 son hidrógeno; Ri es como se define en la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; c) reaccionar el compuesto de la fórmula (8) 20. con un compuesto de la fórmula R6-BOH3 en la presencia de diclorobis trifenilfosfina de paladio como un agente de acoplamiento y carbonato de sodio como una base para obtener un compeusto de la fórmula (I), en donde R2 es -CN; R3 es metilo o -CH2CN; R4, R5 y R7 son hidrógeno; Ri y R6 son 25 como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1; d) opcionalmente convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.