BR112020023040A2

BR112020023040A2 - compostos de quinolina e sua preparação e uso como agentes antimaláricos

Info

Publication number: BR112020023040A2
Application number: BR112020023040-5A
Authority: BR
Inventors: Zhiji Luo; Xin Xu; Kim C. Williamson; Gregory J. TAWA; Pranav Shah; Philip E. Sanderson; Xiuli Huang; Wei Zheng; Wenwei HUANG; Hao Li; Wei Sun; Xiao Lu
Original assignee: The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services; The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc.
Priority date: 2018-05-11
Filing date: 2019-05-13
Publication date: 2021-02-02
Also published as: US20210188843A1; WO2019217957A1; WO2019217957A8; CN112334468A; EP3790878A1

Abstract

  Descritos são os compostos da fórmula (I): (I) em que R1, R2, R3, A, e B são como aqui definidos e um método de preparação de tais compostos. Também são descritas composições farmacêuticas contendo o composto de fórmula (I) e um método para bloquear a transmissão de um parasita Plasmodium e um método de tratar ou prevenir malária matando ou interrompendo o crescimento de organismos de Plasmodium em um mamífero, em que os organismos de Plasmodium estão em um estágio hepático, estágio assexuado ou gametócitos, compreendendo a administração a um animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE QUINOLINA E SUA PREPARAÇÃO E USO COMO AGENTES ANTIMALÁRICOS".

REFERÊNCIA CRUZADA A UM PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte-americano Nº 62/670.351, depositado em 11 de maio de 2018, cuja descrição é incorporada neste documento por referência em sua totalidade para todos os fins.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os casos e mortes por malária caíram 50% em 29 países desde 2000 devido aos efeitos combinados de mosquiteiros inseticidas de longa duração, pulverização residual interna e terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) [Kilama W. et al., Lancet, 2009, 374: 1480-1482]. Este sucesso aumentou as esperanças de erradicação da malária e, consequentemente, estimulou o interesse no desenvolvimento de novos reagentes que bloqueiam a transmissão de gametócitos, como novos e seguros fármacos gametocitocidas [Buchholz K. et al., The Journal of Infectious Diseases, 2011, 203: 1445-1453]. Os esforços anteriores de desenvolvimento de medicamentos se concentraram principalmente nos parasitas assexuados que causam sintomas, porém, não na transmissão da malária. Para serem transmitidos de pessoa para pessoa por meio de mosquitos, os parasitas devem passar do desenvolvimento assexuado para o sexual e produzir gametócitos masculinos e femininos. Uma vez que os gametócitos são absorvidos pelo mosquito em uma refeição de sangue, a fertilização é estimulada e o zigoto resultante se diferencia em um oocineto móvel que migra através do epitélio do intestino médio do mosquito e forma um oocisto. Ao longo das próximas 2 semanas, dezenas de milhares de esporozoítos infecciosos são gerados e sequestrados nas glândulas salivares do mosquito até serem liberados em um hospedeiro vertebrado para transmissão durante a próxima refeição de sangue.

[0003] Gametócitos de P. falciparum em estágio sexual têm uma vida útil de mais de 3 semanas e não são eliminados de forma eficaz pelos agentes antimaláricos atuais, exceto primaquina (PQ) [Sweeney AW et al., American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2004, 71: 187-189; Peatey CL et al., Journal of Infectious Diseases, 2009, 200: 1518-1521] que não é amplamente utilizado porque causa anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase [Baird JK et al., Trends in Parasitology, 2011, 27: 11- 16]. Consequentemente, o tratamento com os medicamentos antimaláricos atuais geralmente resulta em veículo assintomáticos que permanecem infecciosos por semanas após a eliminação dos parasitas assexuados. Apesar dos riscos de PQ, sua eficácia com a terapia combinada de artemisinina (ACT) na redução da transmissão da malária em pacientes tolerantes a PQ foi recentemente demonstrada em regiões de teste. Além do PQ, o único outro candidato gametocitocida em teste é o azul de metileno.

[0004] Assim, uma nova geração de agentes antimaláricos com atividades potentes contra parasitas sexuados e assexuados é urgentemente necessária para um melhor efeito terapêutico e erradicação global da infecção por malária.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A invenção fornece um composto de fórmula (I): (I)

em que A é CR5 ou N, B é CR8=CR9 ou NR2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, OR10, halogênio, C6-10 arila opcionalmente substituída, e C1-6 alquila opcionalmente substituída, R10 é hidrogênio, C1-12 alquila, C3-8 cicloalquila, CH2COOR13 ou H2N(CH2)n- em que n é um número inteiro dentre 2-6, R1 é C6-10 arila ou heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazin-1-ila, 4-(C1-C6 alquilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, R2 é C1-C6 alquila, hidroxil C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilsulfonila, ou benzila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), guanidino ou pirimidin-5-ila, R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, heterociclila, ou fenila da 1-fenil-2-etinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila, –OR6, CF3 e C1-C6 alquilsulfonila, R6 é H ou C1-C6 alquila, R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila, halogênio, hidroxila ou OR7, R7 é C1-C6 alquila, formila, C1-C6 acila ou C6-C10 arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0006] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal da fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0007] A invenção adicionalmente fornece um método de bloquear a transmissão de um parasita Plasmodium compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto da fórmula (I).

[0008] A invenção também fornece um método de tratar malária matando ou interrompendo o crescimento de organismos Plasmodium em um mamífero, em que os organismos de Plasmodium estão em um estágio hepático ou um estágio assexuado, o método compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou (II).

[0009] Vantajosamente, os compostos e métodos de acordo com modalidades da invenção matam todos os estágios dos parasitas da malária.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0010] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I):

(I) em que A é CR5 ou N, B é CR8=CR9 ou NR2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, OR10, halogênio, C6-10 arila opcionalmente substituída, e C1-6 alquila opcionalmente substituída, R10 é hidrogênio, C1-12 alquila, C3-8 cicloalquila, CH2COOR13 ou H2N(CH2)n- em que n é um número inteiro dentre 2-6, R1 é C6-10 arila ou heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazin-1-ila, 4-(C1-C6 alquilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, R2 é C1-C6 alquila, hidroxil C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilsulfonila, ou benzila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila,

aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), guanidino, ou pirimidin-5-ila, R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, heterociclila, ou fenila da 1-fenil-2-etinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila, –OR6, CF3 e C1-C6 alquilsulfonila, R6 é H ou C1-C6 alquila, R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila, halogênio, hidroxila ou OR7, R7 é C1-C6 alquila, formila, C1-C6 acila, ou C6-C10 arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0011] Referindo-se agora à terminologia usada genericamente neste documento, o termo "alquila" significa um substituinte alquil de cadeia linear ou ramificada contendo de, por exemplo, 1 a cerca de 12 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, tert-butila, pentila, isoamila, hexila e similares.

[0012] O termo "arila" refere-se a um substituinte carbocíclico aromático não substituído ou substituído, como comumente entendido na técnica, e o termo "C6-C10 arila" inclui fenila e naftila. Entende-se que o termo arila se aplica a substituintes cíclicos que são planos e compreendem 4n+2  elétrons, de acordo com a Regra de Hückel. O grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, conforme recitado neste documento, como com grupos alquila, como grupos metila, grupos etila, e similares, halo, di- haloalquila, tri-haloalquila, nitro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino,

alquilamino, dialquilamino, acilamino, acilalquilamino, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, cianometila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, tio, alquiltio, ariltio, e similares, em que o substituinte opcional pode estar presente em qualquer posição aberta no grupo arila.

[0013] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico como descrito neste documento, em que o grupo heteroarila é insaturado e satisfaz regra de Hückel, e em que a heteroarila contém 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos não limitantes de grupos heteroarila adequados incluem furanila, tiofeneila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, tiazolila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,4- oxadiazol-2-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol, 3-metil-1,2,4-oxadiazol, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzotiofeneila, indolila, indazolila, imidazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolinila, benzotiazolinila e quinazolinila. O termo "piridinila" é sinônimo com o termo "piridila" e ambos os termos referem-se a um grupo piridina opcionalmente substituído. Os grupos heteroarila podem ser ligados em qualquer posição aberta nos grupos heteroarila. Os termos "heterocíclico" ou "heterociclila" referem-se a um sistema de anel heterocíclico de 4 a 12 membros como descrito neste documento, em que o heterociclo contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o heterociclo é saturado ou monoinsaturado. O grupo heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como recitado neste documento tal como com grupos alquila tais como grupos metila,

grupos etila, e similares, com grupos hidroxialquila tal como hidroxil etila, ou com grupos arila tais como grupos fenila, grupos naftila e similares, em que os grupos arila podem ser também substituídos com, por exemplo, halo, di-haloalquila, tri-haloalquila, nitro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, acilalquilamino, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, cianometila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, tio, alquiltio, ariltio, e similares, em que o substituinte opcional pode estar presente em qualquer posição aberta no grupo heterociclila ou heteroarila.

[0014] O termo "acila" refere-se a um substituinte de alquilcarbonila (R-C(=O)-). O termo "aminossulfonila" refere-se a um grupo da estrutura: H2NSO2-. O termo "alquilsulfonila" refere-se a um grupo da estrutura: alquil-SO2-. O termo "aminocarbonila" refere-se a um grupo da estrutura: R1R2NC(=O)- em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila, ou arila. O termo "alquilsulfonilamino" refere-se a um grupo da estrutura: alquil-SO2-NH-. O termo "guanidino" refere-se a um grupo da estrutura:-C(=NH)NH2. O termo "azacicloalquila" refere-se a um anel cicloalquila tendo um ou mais átomos de carbono substituídos com nitrogênio. Exemplos não limitantes de grupos azacicloalquila adequados incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, e similares.

[0015] Em certas modalidades, R1 é C6-10 arila ou heteroarila substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída ou piperazinila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), ou guanidino, e R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila e –OR6.

[0016] Em certas modalidades, B é NR2 e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , ,

, , , , ,

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[0017] Em certas modalidades, A é CH, R2 é metila e R3 é H.

[0018] Em certas modalidades, R2 é metila, R3 é H e R4 é 4- clorofenila.

[0019] Em certas destas modalidades, R2 é metila, R3 é H, R1 é , e R4 é , , , , , , , , , , ou .

[0020] Em certas modalidades, R2 é metila, R3 é H, R1 é e R4 é 4-fluorofenila, 3-dimetilaminometilfenila, 3- cianofenila, 3-ciano-4-clorofenila, 3-metóxi-4-clorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, fenila, 3-metilfenila, 3-hidroxifenila, 3-aminofenila, 3- hidróxi-4-fluorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-diclorofenila, 3,4- difluorofenila, 2-metilfenila, 2-clorofenila ou 2-hidroxifenila.

[0021] Em certas modalidades, R2 é metila, R3 é H, R4 é 4- clorofenila, e R1 é , , , , , , , , , , , , , , , ou .

[0022] Em certas modalidades, R2 é metila, R1 é , R4 é

4-clorofenila e R3 é –CN, etilcarbonila, 4-metilfenilsulfonila, metila, n- butila, metilsulfonila, guanidina, metoxicarbonila, t-butiloxicarbonila, n- butiloxicarbonila, ou aminossulfonila.

[0023] Em certas modalidades particulares, R1 é e R2 é metila, R4 é 4-fluorofenila, e R3 é –CN; R2 é metila, R4 é 4-fluorofenila e R3 é ou guanidina; R2 é metila, R3 é aminossulfonila, e R4 é 4- clorofenila; R2 é etila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila; R2 é benzila ou 2- hidroxietila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenile; R2 é 2-hidroxietila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila, R2 é metila, R3 é metoxicarbonila, e R4 é 2- metilpiridin-5-ila ou R2 é metila, R3 é metoxicarbonila, e R4 é 4- clorofenila.

[0024] Em certas modalidades particulares, R2 é metila, R3 é aminossulfonila ou metoxicarbonila, R4 é 2-amino-5-piridila, e R1 é .

[0025] Em uma modalidade particular, R2 é metila, R3 é H, R4 é 4- clorofenila, e R1 é .

[0026] Em certas modalidades particulares, R2 é metila, R3 é H, R4 é 3-fluorofenila, e R1 é , , ou .

[0027] Em certas modalidades particulares, R2 é metoxicarbonila,

R3 é H, R4 é 3-fluorofenila ou 4-metilfenila, e R1 é ou .

[0028] Em certas modalidades, B é CR8=CR9, A é CH, e R8 e R9 são ambos H.

[0029] Em certas modalidades, R1 é , , , , ou .

[0030] Em certas modalidades, R4 é 4-clorofenila ou 2-amino-5- piridila.

[0031] Em certas modalidades particulares, R3 é H, R4 é 4- clorofenila, e R1 é 3-trifluorofenila, 3-clorofenila, ou .

[0032] Em uma modalidade particular, R3 é -CN, R4 é 4-clorofenila, e R1 é .

[0033] Em uma modalidade particular, R3 é 4-metilfenilsulfonila, R4 é 4-clorofenila, e R1 é .

[0034] Em certas modalidades particulares, R3 é propionila ou metila, R4 é 4-clorofenila, e R1 é .

[0035] Em certas modalidades, A é CH, B é NR2, e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , , , ,e .

[0036] Em certas modalidades, R1 é , R2 é metila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 2-aminopirid-5-ila, 4-metilfenila, 3- fluorofenila, , 3,4-dimetoxifenila, 3-ciano-4-clorofenila, 3- trifluorometóxi-4-clorofenila, 2-trifluorometilpirid-5-ila, 2-metilpirid-5-ila, ou 2-metoxipirid-5-ila.

[0037] Em certas modalidades, R1 é , R2 é metila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 2-aminopirid-5-ila, 4-metilfenila, 3- fluorofenila, 3-metóxi-4-clorofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3-metóxi-4- fluorofenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila,

3,4-dimetoxilfenila, 3,5-dimetoxilfenila, 3,4-dimetóxi-5-fluorofenila, 3,4- dimetóxi-5-clorofenila e 3,4 5-trimetoxifenila.

[0038] Em certas modalidades particulares, R2 é metila, R3 é H, e em que: R1 é e R4 é 4-clorofenila, R1 é e R4 é 3-fluorofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluorofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluororofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluororofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-flúor, ou

[0039] R1 é e R4 é 3,4-dimetoxifenila.

[0040] Em certas modalidades, R1 é , R2 é metila, R3 é , e R4 é 3-fluorofenila, ou R1 é , R2 é H, R3 é H, e R4 é 3,4-dimetoxifenila.

Química

[0041] Os compostos da invenção podem ser sintetizados usando qualquer rotina adequada. Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) em que A é CH e B é NR2 podem ser sintetizados pela rotina mostrada no Esquema 1. Esquema 1

[0042] O composto 1 pode ser reagido com amina 2 na presença de HCl/dioxano em DMF em uma temperatura elevada tal como 100°C para produzir o composto 3. O Composto 3 pode ser reagido com Fe e NH4Cl em EtOH e H2O em uma temperatura tal como 85°C para fornecer o Composto 4. A cianação do composto 4 pode ser realizada por reação com brometo carbononitrídico (BrCN) em um solvente tal como EtOH em uma temperatura tal como 80°C-90°C para produzir o composto 5. A alquilação do composto 5 com 6 pode ser realizada em DMF em uma temperatura tal como 20-25°C para proporcionar o composto 7. Acoplamento de Suzuki do composto 7 e ácido/éster borônico 8 na presença de uma base tal como Na2CO3 e um catalisador tal como Pd(dppf)Cl2 em um solvente tal como uma mistura de dioxano e H2O em uma temperatura tal como 100°C produz o composto 9, que pode ser reagido com o reagente 10 para formar o composto 11.

[0043] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) em que A é CH e B é CR8=CR9 podem ser sintetizados pela rotina mostrada no Esquema 2.

Esquema 2

[0044] O composto 12 pode ser reagido com amina 2 na presença de HCl/dioxano em um solvente tal como DMF em uma temperatura tal como 100°C para produzir o composto 13. Acoplamento de Suzuki do composto 13 e ácido/éster borônico 8 na presença de uma base tal como Na2CO3 e um catalisador tal como Pd(dppf)Cl2 em uma mistura de dioxano e H2O em uma temperatura tal como 100°C proporciona o composto 14. A redução do composto 14 com um agente tal como NaBH4 em uma mistura de EtOH e THF em uma temperatura tal como 20-25°C produz o composto 15. A oxidação do composto 15 com um agente de oxidação tal como MnO2 em um solvente tal como DCM em uma temperatura tal como 20-25°C proporciona o composto 16. A olefinação do composto 16 com 2-dietoxifosforilacetonitrila e uma base tal como K2CO3 em um solvente tal como DMF em uma temperatura tal como 100°C produz o composto 17, que pode ser reagido com o reagente 10 para formar o composto 18.

[0045] Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I) em que A é CH e B é NR2 podem ser sintetizados por meio de uma síntese de duas etapas de um pote pela rotina mostrada no Esquema 3.

Esquema 3

[0046] A redução do composto 1 com Fe e NH4Cl em EtOH e H2O produziu o composto 19. A proteção de Boc do composto 19 seguida por cianação proporcionou o composto 21. A desproteção do composto 21 seguida por alquilação produziu o intermediário comum

23. Uma mistura do composto 23 e amina 2 em NMP pode ser reagida sob irradiação de micro-ondas em uma temperatura tal como 180°C (R1 = alquila), ou em uma temperatura tal como 150°C (R1 = arila) para formar o composto 24. Acoplamento de Suzuki do composto 24 por adição de um solvente tal como DMF e uma base/tampão tal como K3PO4 1M seguido por ácido/éster borônico 8 e um catalisador tal como Pd(dppf)Cl2 em uma temperatura tal como 150°C proporcionou o composto 9.

[0047] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de sintetizar um composto de fórmula 102, compreendendo as etapas de: (a) fornecer um composto de fórmula 100: em que R101 é C6-10 arila ou heteroarila substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, opcionalmente também em combinação com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, C1-12 alquila, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, piperidin-1-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptila, ou é uma C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, V é CR103 ou N, W é CR104 ou N, Y é CR105 ou N, Z é CR106 ou N, em que R103-R106 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou quando Y for CR106 e Z for CR107, R106 e R106, empregados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico, arila, heterociclila, ou heteroarila de 5 a 8 membros fundido opcionalmente substituído, em que a heterociclila contém um ou mais átomos selecionados dentre N, O e S, em que pelo menos um dentre V, W, Y, e Z é N, (b) reagir o composto de fórmula 100 com um reagente de cianação para fornecer um composto de fórmula 101:

,e

(c) reagir o composto de fórmula 101 com um agente de alquilação da fórmula: R102-LG em que R102 é C1-C6 alquila, hidroxil C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilsulfonila, ou benzila opcionalmente substituída e LG é um grupo de saída selecionado a partir de halo, alquilsulfonato, e arilsulfonato para produzir o composto da fórmula 102: .

[0048] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de sintetizar um composto de fórmula 102, compreendendo as etapas de: (a) fornecer um composto de fórmula 103: em que V é CR103 ou N, W é CR104 ou N, Y é CR105 ou N, Z é CR106 ou N, em que R103-R106 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou quando Y for CR106 e Z for CR107, R106 e R106, empregados juntamente com os carbonos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico, arila, heterociclila, ou heteroarila de 5 a 8 membros fundido opcionalmente substituído, em que a heterociclila contém um ou mais átomos selecionados dentre N, O e S,

em que pelo menos um dentre V, W, Y, e Z é N, (b) reagir o composto de fórmula 103 com um agente de alquilação da fórmula: R102-LG em que R102 é C1-C6 alquila, hidroxil C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilsulfonila, ou benzila opcionalmente substituída e LG é um grupo de saída selecionado a partir de halo, alquilsulfonato, e arilsulfonato para produzir um composto de fórmula 104:

e (c) reagir o composto de fórmula 104 com uma amina da fórmula R101-NH2 para produzir o composto da fórmula 102:

, em que R101 é C6-10 arila ou heteroarila substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6alquil- aminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, opcionalmente também em combinação com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, C1-12 alquila, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, piperidin-1-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, 2-oxa-6-

azaespiro[3.3]heptila, ou é uma C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída.

[0049] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método de sintetizar um composto de fórmula 106, compreendendo as etapas de: (a) fornecer um composto de fórmula 105: em que R101 é C6-10 arila ou heteroarila substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, opcionalmente também em combinação com um ou mais substituintes selecionados dentre halo, C1-12 alquila, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, piperidin-1-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptila, ou é uma C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, e (b) reagir o composto de fórmula 105 com um di(C1- C6)alquil cianometilfosfonato para produzir o composto da fórmula 106:

.

[0050] De acordo com uma modalidade da invenção, qualquer um dos compostos ou seus sais podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou sal e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0051] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis descritos neste documento, por exemplo, veículos, adjuvantes, excipientes ou diluentes, são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e estão prontamente disponíveis ao público. É preferido que o veículo farmaceuticamente aceitável seja um que seja quimicamente inerte aos compostos ativos e que não tenha efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade nas condições de uso.

[0052] A escolha do veículo será determinada em parte pelo agente ativo particular, bem como pelo método particular usado para administrar a composição. Consequentemente, existe uma grande variedade de formulações adequadas da composição farmacêutica da presente invenção. As seguintes formulações para administração oral, aerossol, parenteral, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, retal e vaginal são meramente exemplificativas e não são de forma alguma limitantes.

[0053] As formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) soluções líquidas, como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em diluentes, como água, solução salina ou suco de laranja; (b) cápsulas, sachês, comprimidos, pastilhas e trociscos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grânulos; (c) pós; (d) suspensões em um líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. As formulações líquidas podem incluir diluentes, tais como água e alcoóis, por exemplo, etanol, álcool benzílico e os alcoóis de polietileno, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante. As formas de cápsula podem ser do tipo comum de gelatina dura ou mole contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes e enchimentos inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. As formas de comprimido podem incluir um ou mais dentre lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma guar, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes de desintegração, agentes umectantes, conservantes, agentes aromatizantes e veículo farmacologicamente compatíveis. As formas de pastilha podem compreender o ingrediente ativo em um sabor, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, bem como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis e semelhantes contendo, além do ingrediente ativo, tais veículo como são conhecidos na técnica.

[0054] Os compostos da presente invenção, sozinhos ou em combinação com outros componentes adequados, podem ser feitos em formulações de aerossol para serem administrados por inalação. Estas formulações de aerossol podem ser colocadas em propulsores pressurizados aceitáveis, tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e semelhantes. Eles também podem ser formulados como produtos farmacêuticos para preparações não pressurizadas, como em um nebulizador ou atomizador.

[0055] As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizadores e conservantes. O composto pode ser administrado em um diluente fisiologicamente aceitável em um veículo farmacêutico, tal como um líquido estéril ou uma mistura de líquidos, incluindo água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, um álcool, tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis, tal como propileno glicol ou polietileno glicol, cetais de glicerol, tal como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tal como poli(etilenoglicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou glicerídeo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão, tais como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose, ou agentes emulsificantes e outros adjuvantes farmacêuticos.

[0056] Os óleos, que podem ser usados em formulações parenterais, incluem óleos de petróleo, animais, vegetais ou sintéticos. Exemplos específicos de óleos incluem amendoim, soja, gergelim, caroço de algodão, milho, azeitona, petrolato e mineral. Os ácidos graxos adequados para uso em formulações parenterais incluem ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoestárico. O oleato de etila e o miristato de isopropila são exemplos de ésteres de ácidos graxos adequados. Sabões adequados para uso em formulações parenterais incluem sais de metais alcalinos graxos, de amônio e de trietanolamina, e os detergentes adequados incluem (a) detergentes catiônicos, tais como, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio e haletos de alquil piridínio, (b) detergentes aniônicos, tais como , por exemplo, sulfonatos de alquila, arila, e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeo e sulfossuccinatos, (c) detergentes não iônicos, tais como, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácidos graxos e copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exemplo, alquil-beta- aminopropionatos e sais de amônio quaternário de 2-alquil- imidazolina, e (3) misturas dos mesmos.

[0057] As formulações parenterais contêm tipicamente de cerca de 0,5 a cerca de 25% em peso do ingrediente ativo em solução. Conservantes e tampões adequados podem ser usados em tais formulações. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no sítio da injeção, tais composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicos com um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tais formulações varia de cerca de 5 a cerca de 15% em peso. Os tensoativos adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, tais como monooleato de sorbitano e os adutos de óxido de etileno de alto peso molecular com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol. As formulações parenterais podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou múltiplas doses, como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada), exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.

[0058] Os compostos da presente invenção podem ser feitos em formulações injetáveis. Os requisitos para veículo farmacêuticos eficazes para composições injetáveis são bem conhecidos pelos versados na técnica. Veja Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker e Chalmers, eds., pages 238- 250 (1982), and ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986).

[0059] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser feitos em supositórios por mistura com uma variedade de bases, tais como bases emulsificantes ou bases solúveis em água. As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou fórmulas em spray contendo, além do ingrediente ativo, veículo que são conhecidos na técnica como apropriados.

[0060] Veículo adequados e suas formulações são ainda descritos em A.R. Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA (1995).

[0061] O composto da invenção ou uma composição do mesmo pode ser administrado como um sal de adição de ácido, base neutralizada ou de adição farmaceuticamente aceitável, formado por reação com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido tiociânico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico e ácido fumárico, ou por reação com uma base inorgânica, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e bases orgânicas, tais como mono-, di-, trialquil, e aril aminas e etanolaminas substituídas. A conversão em um sal é realizada por tratamento do composto de base com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado. Normalmente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte, tais como éter dietílico, acetato de etila,

clorofórmio, etanol, metanol e semelhantes, e o ácido é adicionado em um solvente semelhante. A mistura é mantida a uma temperatura adequada (por exemplo, entre 0°C e 50°C). O sal resultante precipita espontaneamente ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar.

[0062] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto original da maneira convencional. A forma origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas por outro lado os sais são equivalentes à forma origem do composto para os fins da presente invenção.

[0063] Deve ser reconhecido que o contraíon particular que faz parte de qualquer sal desta invenção geralmente não é de natureza crítica, desde que o sal como um todo seja farmacologicamente aceitável e desde que o contraíon não contribua com qualidades indesejadas para o sal como um todo.

[0064] É ainda entendido que os compostos e sais acima podem formar solvatos, ou existir em uma forma substancialmente não complexada, tal como a forma anidrosa. Quando aqui usado, o termo "solvato" refere-se a um complexo molecular em que a molécula do solvente, tal como o solvente de cristalização, é incorporada na treliça cristalina. Quando o solvente incorporado no solvato é a água, o complexo molecular é denominado um hidrato. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos, alcoolatos, tais como metanolatos e etanolatos, acetonitrilatos e semelhantes. Estes compostos também podem existir em formas polimórficas.

[0065] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para bloquear a transmissão de um parasita Plasmodium, compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento,

uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento da malária matando ou interrompendo o crescimento de organismos de Plasmodium em um mamífero, em que os organismos de Plasmodium estão em um estágio hepático ou um estágio assexuado, o método compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0066] O parasita Plasmodium pode ser qualquer parasita Plasmodium adequado. Exemplos não limitantes de parasitas Plasmodium adequados incluem Plasmodiumfalciparum, Plasmodiumvivax, Plasmodiummalariae, Plasmodiumovale e Plasmodiumknowlesi. Em uma modalidade preferida, o parasita Plasmodium é Plasmodium falciparum.

[0067] Em uma modalidade, o parasita de Plasmodium é um gametócito de Plasmodium.

[0068] Em modalidades, o gametócito de Plasmodium é um gametócito de estágio II-V maduro. Em uma modalidade preferida, o gametócito de Plasmodium é um gametócito de estágio III-V, por exemplo, um gametócito de estágio III-V maduro. Em outra modalidade preferida, o gametócito de Plasmodium é um gametócito de estágio V maduro.

[0069] Em certas modalidades preferidas, o composto mata efetivamente gametócitos de Plasmodium.

[0070] Em modalidades, o parasita Plasmodium é uma cepa resistente a fármaco. Exemplos de cepas resistentes a fármacos de Plasmodium são descritos em Kun, J.F.J. et al., Antimicrob Agents Chemother., 1999 September; 43(9): 2205–2208, e referências aí citadas.

[0071] Em modalidades, o parasita Plasmodium está em um estágio assexuado. Por exemplo, o parasita Plasmodium pode ser um esporozoíta, um parasita do estágio hepático, um merozoíta, um parasita assexuado do estágio de eritrócito, um zigoto, oocineto ou oocisto.

[0072] A quantidade ou dose de um composto da invenção ou um sal do mesmo, ou uma composição do mesmo, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica ou profilática no mamífero. A dose apropriada dependerá de vários fatores. Por exemplo, a dose também será determinada pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos que possam acompanhar a administração de um determinado composto ou sal. Em última análise, o médico assistente irá decidir a dosagem do composto da presente invenção com a qual tratar cada paciente individual, levando em consideração uma variedade de fatores, tal como idade, peso corporal, saúde geral, dieta, sexo, composto ou sal para ser administrado, a rotina de administração e a gravidade da condição a ser tratada. A título de exemplo e não pretendendo limitar a invenção, a dose do(s) composto(s) aqui descrito(s) pode ser de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g por dia, por exemplo, cerca de 5 mg a cerca de 500 mg por dia. Outros exemplos de doses incluem, porém, não estão limitados a: 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 17 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, or 1000 mg / kg de peso corporal por dia.

[0073] Em certas modalidades, o método compreende ainda a administração ao mamífero de pelo menos um composto antimalárico adicional. Qualquer composto antimalárico adequado pode ser usado, muitos dos quais são bem conhecidos na técnica. Exemplos não limitantes de compostos antimaláricos adequados incluem primaquina, bulaquina, artemisinina e seus derivados, cloroquina, mefloquina, amodiaquina, piperaquina, pironaridina, atovaquona, tafenoquina, azul de metileno, trioxaquinas, endoperóxidos, tais como OZ 439 e OZ 277, decoquinato, 9-anilinoacridinas, inibidores da protease do HIV e produtos naturais, como nim, epoxomicina, harmonina e riboflavina. Em certas modalidades preferidas, o composto da invenção é administrado em combinação com elesclomol, NSC174938, NVP- AUY922, maduramicina, narasina, alvespimicina, omacetaxina, tiram, piritiona de zinco, fanquinona, bortezomibe, salinomicina de sódio, monensina sódica, dipiritiona, dissulfeto de diciclopentametileno- tiuram, YM155, witaferina A, adriamicina, romidepsina, AZD-1152- HQPA, CAY10581, plicamicina, CUDC-101, auranofina, trametinibe, GSK-458, afatinibe, panobinostate ou qualquer combinação destes. Exemplos Ilustrativos das Modalidades

[0074] A invenção contém pelo menos as seguintes modalidades:

1. Um composto de fórmula (I): (I) em que A é CR5 ou N, B é CR8=CR9 ou NR2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, OR10, halogênio, C6-10 arila opcionalmente substituída, e C1-6 alquila opcionalmente substituída, R10 é hidrogênio, C1-12 alquila, C3-8 cicloalquila, CH2COOR13 ou H2N(CH2)n- em que n é um número inteiro dentre 2-6,

R1 é C6-10 arila ou heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em 4-(C1-C6 alquilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila, cada qual substituído com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, R2 é C1-C6 alquila, hidroxil C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilsulfonila, ou benzila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), guanidino, ou pirimidin-5-ila, R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, heterociclila, ou fenila da 1-fenil-2-etinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila, –OR6, CF3 e C1-C6 alquilsulfonila, R6 é H ou C1-C6 alquila, R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila, halogênio, hidroxila ou OR7,

R7 é C1-C6 alquila, formila, C1-C6 acila, ou C6-C10 arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. O composto ou sal da modalidade 1, em que: R1 é C6-10 arila ou heteroarila substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazin-1-ila, 4-(C1-C6 alquilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, C3- C8cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), ou guanidino, e R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, heterociclila, ou fenila da 1-fenil-2-etinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila e –OR6,

3. O composto ou sal da modalidade 1 ou 2, em que B é NR2.

4. O composto ou sal da modalidade 3, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em ,

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5. O composto ou sal da modalidade 4, em que A é CH.

6. O composto ou sal da modalidade 4 ou 5, em que R2 é metila.

7. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R3 é H.

8. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-7, em que R2 é metila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila.

9. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-8, em que R2 é metila, R3 é H, R1 é , e R4 é , , , , , , , , , , ou .

10. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-7, em que R2 é metila, R3 é H, R1 é e R4 é 4-fluorofenila, 3-dimetilaminometilfenila, 3-cianofenila, 3-ciano-4-clorofenila, 3-metóxi- 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, fenila, 3-metilfenila, 3- hidroxifenila, 3-aminofenila, 3-hidróxi-4-fluorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-diclorofenila, 3,4-difluorofenila, 2-metilfenila, 2-clorofenila ou 2- hidroxifenila.

11. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-7, em que R2 é metila, R3 é H, R4 é 4-clorofenila, e R1 é ,

, , , , , , , , , , , , , , , ou .

12. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R2 é metila, R1 é , R4 é 4-clorofenila, e R3 é – CN, etilcarbonila, 4-metilfenilsulfonila, metila, n-butila, metilsulfonila, guanidina, metoxicarbonila, t-butiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila, ou aminossulfonila.

13. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R2 é metila, R1 é , R4 é 4-fluorofenila, e R3 é – CN ou guanidino.

14. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades

4-6, em que R2 é metila, R1 é , R3 é aminossulfonila, e R4 é 4-clorofenila.

15. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-7, em que R1 é , R3 é H, R4 é 4-clorofenila, e R2 é etila, benzila, ou 2-hidroxietila.

16. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R2 é metila, R1 é , R3 é metoxicarbonila, e R4 é 2-metilpiridin-5-ila ou 4-clorofenila.

17. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R3 é metila, R3 é aminossulfonila ou metoxicarbonila, R4 é 2-amino-5-piridila, e R1 é .

18. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R2 é metila, R3 é H, R4 é 4-clorofenila, e R1 é .

19. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R2 é metila, R3 é H, R4 é 3-fluorofenila, e R1 é ,

ou .

20. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 4-6, em que R2 é metoxicarbonila, R3 é H, R4 é 3-fluorofenila ou 4- metilfenila, e R1 é ou .

21. O composto ou sal da modalidade 1 ou 2, em que B é CR8=CR9 é A é CH.

22. O composto ou sal da modalidade 21, em que R8 e R9 são ambos H.

23. O composto ou sal da modalidade 21 ou 22, em que R1 ´r , , , ou .

24. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 21-23, em que R4 é 4-clorofenila ou 2-amino-5-piridila.

25. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 21-24, em que R3 é H, R4 é 4-clorofenila, e R1 é 3-trifluorofenila, 3- clorofenila ou .

26. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 21-24, em que R3 é -CN, R4 é 4-clorofenila e R1 é .

27. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 21-24, em que R3 é 4-metilfenilsulfonila, R4 é 4-clorofenila e R1 é .

28. O composto ou sal de qualquer uma das modalidades 21-24, em que R3 é propionila ou metila, R4 é 4-clorofenila e R1 é .

29. O composto ou sal da modalidade 1, em que A é CH, B é NR2, e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , , , e .

30. O composto ou sal da modalidade 29, em que R1 é , R2 é metila, R3 é H e R4 é 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 2- aminopirid-5-ila, 4-metilfenila, 3-fluorofenila, , 3,4-

dimetoxifenila, 3-ciano-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 2- trifluorometilpirid-5-ila, 2-metilpirid-5-ila ou 2-metoxipirid-5-ila.

31. O composto ou sal da modalidade 29, em que R1 is , R2 é metila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 2- aminopirid-5-ila, 4-metilfenila, 3-fluorofenila, 3-metóxi-4-clorofenila, 3- fluoro-4-metoxifenila, 3-metóxi-4-fluorofenila, 3-trifluorometil-4- clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 3,4-dimetoxilfenila, 3,5- dimetoxilfenila, 3,4-dimetóxi-5-fluorofenila, 3,4-dimetóxi-5-clorofenila e 3,4 5-trimetoxifenila.

32. O composto ou sal da modalidade 29, em que: R2 é metila, R3 é H, e em que: R1 é e R4 é 4-clorofenila, R1 é e R4 é 3-fluorofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluorofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluororofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluororofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-flúor, ou

R1 é e R4 é 3,4-dimetoxifenila.

33. O composto ou sal da modalidade 29, em que: R1 é , R2 é metila, R3 é e R4 é 3- fluorofenila, ou R1 é , R2 é H, R3 é H, e R4 é 3,4-dimetoxifenila.

34. A composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal de qualquer uma das modalidades 1-33 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

35. Um método de bloquear a transmissão de um parasita Plasmodium compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto de qualquer uma das modalidades 1-

33.

36. Um método de tratar ou prevenir malária por morte ou interrupção do crescimento de organismos de Plasmodium em um mamífero, em que os organismos de Plasmodium estão em um estágio hepático ou um estágio assexuado, o método compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto de qualquer uma das modalidades 1-

33.

37. Um composto ou sal de qualquer uma das modalidades 1-33, para uso no bloqueio da transmissão de um parasita Plasmodium em um mamífero em necessidade do mesmo.

38. Um composto ou sal de qualquer uma das modalidades 1-33 para uso ou interrupção do crescimento de organismos de Plasmodium em um mamífero, em que os organismos de Plasmodium estão em um estágio hepático ou um estágio assexuado.

EXEMPLOS

[0075] Os seguintes exemplos ilustram ainda mais a invenção, porém, é claro, não devem ser interpretados como de forma alguma limitando o seu escopo. Materiais e Métodos

[0076] Cultura de células. Parasitas assexuados da cepa de P. falciparum 3D7 foram cultivadas conforme descrito anteriormente [Trager W, et al., Journal of Parasitology 2005, 91: 484-486]. Gametócitos de estágio III-V foram selecionados e enriquecidos com tratamento de 3 dias com N-acetilglicosamina (NAG) 50 mM e a seguinte centrifugação de gradiente de densidade de Percoll após a produção de gametócitos [Tanaka TQ, et al., Molecular and Biochemical Parasitology, 2011, 177: 160-163]. Gametócitos das cepas HB3 e Dd2 foram produzidos e, então, preparados para o ensaio em um processo semelhante. As células HepG2 (ATCC, no. do cat. 77400) foram cultivadas em frascos de cultura de tecidos de 175 cm2 com 30 ml de meio de crescimento a 37°C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2. O meio de crescimento foi feito com Meio de Eagle Modificado de Dulbecco com 10% de soro fetal bovino (FBS). O meio de crescimento foi substituído em dias alternados e as células foram passadas a 75% de confluência.

[0077] A biblioteca de compostos e análise de ensaio de gametócitos. A biblioteca de medicamentos aprovada foi coletada com

4.265 compostos de fornecedores químicos tradicionais, coleções especializadas, farmácias e síntese personalizada [Huang R et al., Science Translational Medicine, 2011, 3: 80ps16] que incluiu 49% de fármacos aprovados para uso humano ou animal pela US Food and Drug Administration (FDA), 23% aprovados em Canada/UK/EU/Japan,

e os 28% restantes em ensaios clínicos ou compostos de ferramentas de pesquisa. A Malaria Box continha 400 fármacos ou compostos de ferramenta com as atividades confirmadas em P. falciparum testado no sangue e citotoxicidade avaliada contra células de mamíferos [Gamo FJ et al., Nature, 2010 465: 305-U356; Guiguemde WA et al., Nature, 2010, 465: 311-315]. A biblioteca de MIPE era uma coleção interna de 550 inibidores de cinase, que continham fármacos aprovados e candidatos a fármaco em estágios pré-clínicos e clínicos [Mathews LA et al., Journal of Biomolecular Screening, 2012, 17: 1231-1242]. Os compostos de todas as bibliotecas foram obtidos como amostras de pó e dissolvidos em DMSO como soluções mãe 10 mM, exceto várias centenas da biblioteca de fármaco aprovada que foram preparadas como soluções mãe 4,47 mM devido às limitações de solubilidade.

[0078] Os experimentos de rastreamento de composto foram realizados conforme descrito anteriormente [Tanaka TQ et al., Molecular and Biochemical Parasitology, 2013, 3188: 20-25]. Resumidamente, 2,5 μl/cavidade de meio incompleto foi distribuído em cada cavidade de placas de 1.536 cavidades usando o Multidrop Combi seguido por 23 nl de transferência de composto usando o NX- TR Pintool (WAKO Scientific Solutions, San Diego, CA). 2,5 μl/cavidade de gametócitos foram distribuídos com uma densidade de semeadura de 20.000 células/cavidade usando o Multidrop Combi. As placas de ensaio foram incubadas durante 72 h a 37°C com 5% de CO2. Após adição de 5 μl/cavidade de corante AlamarBlue 2X (Life Technologies, cat. no. DAL1100), as placas foram incubadas por 24 h a 37°C com 5% de CO2 e foram lidas em um modo de detecção de fluorescência (Ex = 525 nm, Em = 598 nm) em um leitor de placas ViewLux (PerkinElmer).

[0079] "Pull-down" de molécula pequena. Matriz de afinidade: Para fazer uma sonda de afinidade de Torin 2 conectada a uma conta, um ligante de tetraetileno glicol foi ligado a 1-(piperazin-1-il)propan-1-ona de HWW030 e, em seguida, acoplado à resina Affi-Gel 10 (Bio-Rad Laboratories, cat.

Nº 153-6046) sob condições básicas suaves para proporcionar a matriz Torin 2 (T2M). Torin 1 foi similarmente imobilizado em resina e usado como um controle negativo (T1M). As sondas de afinidades resultantes foram incubadas com lisados de gametócitos, as proteínas ligadas foram eluídas da resina por ebulição em tampão de carregamento de amostra SDS-PAGE.

As frações eluídas foram separadas por SDS-PAGE e visualizadas por coloração com prata.

RBC infectadas com gametócitos (cepa 3D7: Estágio III-V) foram lavadas 3 vezes com PBS e, então, lisadas por tratamento com saponina 0,05% em PBS por 5 min à temperatura ambiente.

Os gametócitos preparados foram lavados 3 vezes com PBS e congelados a -80°C.

O experimento de precipitação por afinidade foi processado conforme descrito anteriormente [Zhang Q et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104: 7444-7448; Arastu-Kapur S et al., Nature Chemical Biology, 2008, 4: 203-213]. As amostras congeladas foram lisadas com tampão de homogeneização (glicerofosfato 60 mM, fosfato de p-nitrofenila 15 mM, MOPS 25 mM (pH 7,2), EGTA 15 mM, MgCl2 15 mM, DTT 1 mM, inibidores de protease (Roche Diagnostics, cat. no. 11836170001) e Nonidet P-40 0,5%). Os lisados celulares foram centrifugados em 16.000 x g durante 20 min a 4°C, e o sobrenadante foi recolhido.

A concentração de proteína no sobrenadante foi determinada usando um kit de ensaio de proteína BCA (Pierce Chemical, cat. no. 23225). O lisado (0,5 mg) foi, então, adicionado à matriz de afinidade empacotada e o tampão de conta (Tris HCl 50 mM (pH 7,4), NaF 5 mM, NaCl 250 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, inibidores de protease e Nonidet P-40 0,1%) foi adicionado a um volume final de 1 ml.

Após rotação a 4°C durante duas horas, a mistura foi centrifugada em 16.000 x g durante 2 min a 4°C, e o sobrenadante foi removido. A matriz de afinidade foi, então, lavada (seis vezes) com tampão de conta frio e eluída por ebulição com tampão de carregamento de amostra SDS-PAGE a 95°C por 5 min. Os sobrenadantes foram separados em um gel de Bis-Tris 10% (Life Technologies, cat. no. NP0315BOX) e visualizados por coloração com prata usando um Kit Pierce Silver Stain para Espectrometria de Massa (Pierce Chemical, cat. no. 24600).

[0080] DARTS (estabilidade do alvo responsivo à afinidade do fármaco). Os gametócitos 3D7 foram lisados com M-PER suplementado com inibidores de protease e fosfatase como descrito anteriormente [Lomenick B et al., Proceedings of the National Academy of Sciences dos Estados Unidos da América, 2009, 106: 21984-21989]. Após centrifugação em 16.000 x g por 20 min, a concentração de proteína no sobrenadante foi quantificada e 2 μg/μl de proteínas foram tratadas com 600 nM de Torin 2 ou 600 nM de Torin 1 por duas horas em temperatura ambiente. As amostras foram tratadas com 46 µg/ml de pronase (Sigma-Aldrich, cat. Nº P6911) durante 30 min à temperatura ambiente. A digestão foi interrompida pela adição de tampão de carregamento de amostra SDS-PAGE e fervida a 70°C por 10 min. As amostras foram separadas em gel Bis- Tris 10% e visualizadas por coloração com prata.

[0081] Modelo de Rato com Malária. Os parasitas Plasmodium berghei ANKA (Pb) foram mantidos por passagem em série por injeção intraperitoneal (i.p.) em camundongos não consanguíneos. Dois dias antes da alimentação, os camundongos fêmeas foram infectados i.p. com 200-400 μl de sangue total de um camundongo infectado com Pb com > 10% de parasitemia. No dia da alimentação, os camundongos foram verificados quanto à exflagelação e injetados por via intravenosa (i.v.) apenas com veículo de fármaco (N-metilpirrolidnona 10%, PEG

400 40% em água), ou (a) 2-4 mg/kg de Torin 2 (uma ou duas doses), (b) 8 mg/kg de NVP-AUY922 (duas doses), ou (c) 8 mg/kg de Alvespimicina (duas doses). Duas horas após o tratamento, os camundongos foram anestesiados e os mosquitos Anopheles stephensi foram autorizados a se alimentar de camundongos infectados por 15 minutos. Parasitemia, gametocitemia e presença de exflagelação foram examinadas conforme descrito anteriormente [Blagborough AM et al., Nature Communications, 2013, 4: 1812]. Os mosquitos foram mantidos com glicose 5% (p/v) a 19°C e umidade relativa de 80%. No dia 10 após alimentação, os intestinos médios do mosquito foram dissecados e a transmissão foi medida pela coloração dos intestinos médios do mosquito com mercurocromo 0,2% e contando os números de oocistos por intestino médio.

[0082] Análise de dados. Os dados da análise primária foram analisados usando o software customizado desenvolvido internamente [Wang Y et al., Current Chemical Genomics 2010, 4: 57-66]. Os valores de IC50 foram calculados usando o software Prism (Graphpad Software, Inc. San Diego, CA). Os dados foram apresentados como média ± SEM com n = 3 experimentos independentes.

[0083] Detalhes experimentais gerais. Todos os reagentes, compostos e solventes disponíveis comercialmente foram adquiridos e usados sem purificação adicional. A cromatografia em coluna de sílica gel foi realizada em coluna RediSep usando o sistema Teledyne ISCO combiflash Rf. A purificação preparativa foi realizada em uma HPLC semipreparativa Waters. A coluna usada foi uma Phenomenex Luna C18 (5 mícrons, 30 x 75 mm) a uma taxa de fluxo de 45 mL/min. A fase móvel consistia em acetonitrila e água (cada qual contendo ácido trifluoroacético 0,1%). Um gradiente de acetonitrila 10% a 50% ao longo de 8 minutos foi usado durante a purificação. A coleta da fração foi desencadeada por detecção UV (220 nm).

[0084] Os espectros de H foram registrados usando um espectrômetro de 400 MHz (Varian & Bruker). As amostras foram analisadas em Shimadzu série 20 LC/MS usando coluna Xtimate C18 (2,1*30 mm, 3um) e uma taxa de fluxo de 0,8 mL/min. A fase móvel foi uma mistura de acetonitrila (fase móvel B, contendo ácido trifluoroacético 0,01875%) e H2O (Fase Móvel A, contendo ácido trifluoroacético 0,0375%). Um gradiente de acetonitrila 10% a 80% ao longo de 6 minutos e mantendo a 80% por 0,5 minuto foi usado durante a análise analítica. EXEMPLO 1

[0085] Este exemplo ilustra um método de ensaio de uma atividade de fármaco in vitro em gametócitos.

[0086] Gametócitos de estágio III-V (parasitas P. falciparum em estágio sanguíneo) foram enriquecidos com tratamento com N- acetilglicosamina 50 mM (NAG) e centrifugação de gradiente de densidade de Percoll conforme descrito anteriormente1. Resumidamente, 2,5 μl/cavidade de meio completo foi distribuído em cada cavidade de placas de 1.536 cavidades usando o Multidrop Combi seguido por 23 nl de transferência de composto usando o NX- TR Pintool (WAKO Scientific Solutions, San Diego, CA). Em seguida, 2,5 μl/cavidade de gametócitos foram distribuídos com uma densidade de semeadura de 20.000 células/cavidade usando o Multidrop Combi. As placas de ensaio foram incubadas durante 72 horas a 37°C com CO2 5%. Após a adição de 5 μl/cavidade de corante AlamarBlue 2X (Life Technologies, cat. no. DAL1100), as placas foram incubadas por 24 horas a 37°C com CO2 5% e, em seguida, lidas em um modo de detecção de fluorescência (Ex = 525 nm, Em = 598 nm) em um leitor de placas ViewLux (PerkinElmer). EXEMPLO 2

[0087] Este exemplo ilustra um método de ensaio da atividade da fármaco in vitro em parasitas assexuados de acordo com uma modalidade da invenção. Parasitas assexuados da cepa de P. falciparum 3D7 foram cultivados conforme descrito anteriormente_(Trager, W. et al., J. Parasitol. 2005, 91(3): 484-486). A atividade de fármaco em parasitas em estágio assexuado foi testada usando um ensaio SYBR Green conforme descrito anteriormente (Eastman, R.T. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57(1): 425-435; Smilkstein, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(5): 1803-1806). Resumidamente, os parasitas foram diluídos para parasitemia 0,5% em meio de cultura completo com 2% de hematócrito e fármacos diluídos em DMSO (≤0,5%) e foram carregados em uma placa de 96 cavidades (200 μl/cavidade). Nenhum fármaco e cavidades de apenas RBC foram incluídos como controles positivo e de base, respectivamente, e cada condição de teste foi examinada em duplicata. Após 72 h de incubação sob a condição de cultura padrão e uma etapa de lise de congelamento-descongelamento a -80°C e temperatura ambiente, 100 μl/cavidade de tampão de lise contendo SYBR Green I foram adicionados à cultura do parasita e incubados por 30 min em temperatura ambiente. A fluorescência de cada cavidade foi medida a 520 nm após excitação a 490 nm usando um leitor de microplacas FLUOstar Optima™ (BMG Labtech). EXEMPLO 3

[0088] Este exemplo demonstra a síntese de compostos, de acordo com as formas de realização da invenção.

[0089] Procedimento geral A (esquema 1). Uma mistura do composto 1, amina 2 e HCl/dioxano em DMF foi agitada a 100°C para produzir o composto 3. Em seguida, o composto 3 foi misturado com Fe, e NH4Cl em EtOH e H2O e agitado a 85°C para gerar o Composto

4. Cianação do composto 4 com brometo carbononitrídico em EtOH a

80°C-90°C produziu o composto 5. A alquilação do composto 5 com 6 em DMF a 20-25°C proporcionou o composto 7. Acoplamento de Suzuki do composto 7 e ácido borônico/éster 8 na presença de Na2CO3 e Pd(dppf)Cl2 em dioxano e H2O a 100°C produziu o composto 9, que reagiu com o reagente 10 para formar o composto

11.

[0090] Procedimento geral B (esquema 2). Uma mistura do composto 12, amina 2 e HCl/dioxano em DMF foi agitada a 100°C para produzir o composto 13. Acoplamento de Suzuki do composto 13 e ácido borônico/éster 8 na presença de Na2CO3 e Pd(dppf)Cl2 em dioxano e H2O a 100°C proporcionou o composto 14. A redução do composto 14 com NaBH4 em EtOH e THF a 20-25°C produziu o composto 15. A oxidação do composto 15 com MnO2 em DCM a 20- 25°C proporcionou o composto 16. Olefinação do composto 16 com 2- dietoxifosforilacetonitrila e K2CO3 em DMF a 100°C produziu o composto 17, que reagiu com o reagente 10 para formar o composto

18.

[0091] Procedimento geral C (esquema 3). Uma mistura de composto 23 e amina 2 em NMP foi agitada sob irritação de micro- ondas a 180°C (R1 = alquila), ou a 150°C (R1 = arila) para formar o composto 24. Em seguida, DMF e K3PO4 1M foi adicionado seguido por ácido borônico/éster 8 e Pd(dppf)Cl2. O acoplamento de Suzuki do composto 24 a 150°C proporcionou o composto 9. 5-(1-(5-ciano-2-metilfenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida (1) LCMS: tR = 2,733 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2.1*30 mm), MS (ESI) m/z 439.1 [M+H]+.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,35 (s, 1 H), 9,10 (s, 2 H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 8,04 - 7,97 (m, 2 H), 7,72 - 7,66 (m, 1 H), 7,48 (br s, 1 H), 7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H). 3-(8-(6-aminopiridin-3-il)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (2)

LCMS: tR = 2,423 min em 10-80CD_7 min_220&254 (XBridge Shield RP18 2,1*50 mm, 5 um), MS (ESI) m/z 406,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,35 (s, 1 H), 9,06 (br s, 2 H), 8,37 - 8,30 (m, 1 H), 8,26 - 8,18 (m, 2 H), 7,98 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,95 - 7,89 (m, 2 H), 7,66 - 7,60 (m, 1 H), 6,84 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,19 (s, 3H). 3-(2-imino-3-metil-8-(2-oxoindolin-5-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (3)

LCMS: tR = 2,870 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 445,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,54 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,03 (s, 2 H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 2,19 (s, 3H).

(E)-N-(8-(6-aminopiridin-3-il)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)cianamida (4)

LCMS: tR = 2,627 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 431,0 [M+Na]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,24 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,20 (s, 3H). 3-(2-imino-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (5)

LCMS: tR = 2,738 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 394,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,32 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1 H), 7,95 - 7,82 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 2,28 (s, 3H).

(E)-3-(8-(4-clorofenil)-3-metil-2-(metilimino)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (6)

LCMS: tR = 4,136 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 438,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 8,88 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,33 - 8,17 (m, 2 H), 8,02 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,43 (m, 2 H), 7,36 - 7,25 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 2,83 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-etilbenzonitrila (7)

LCMS: tR = 5,880 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 438,1 [M+H]+. (E)-N-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)cianamida (8)

LCMS: tR = 5,027 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 449,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,24 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,22 - 8,13 (m, 2 H), 7,96 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,51 - 7,43 (m, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 2 H), 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,21 (s, 3H). (E)-N-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)propionamida (9)

LCMS: tR = 3,361 min em cromatografia de 10-80AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 480,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,24 (s, 1 H), 8,25 - 8,13 (m, 2 H), 8,08 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,08 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-fluorobenzonitrila (10)

LCMS: tR = 4,008 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 428,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ 9,44 - 9,26 (m, 3 H), 8,69 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),

8,15 - 8,06 (m, 2 H), 7,59 - 7,50 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 3,97 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)benzonitrila (11)

LCMS: tR = 4,048 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 410,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,38 (s, 1 H), 9,01 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,10 - 8,02 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H). 3-(8-(4-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (12)

LCMS: tR = 3,811 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 408,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,25 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,42 - 7,27 (m, 2 H), 7,19 - 7,10 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,29 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (13)

LCMS: tR = 3,552 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 389,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,19 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,46 (s, 4 H), 4,11 (s, 3 H), 3,95 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-(piperazin-1-il)benzonitrila (14)

LCMS: tR = 3,105 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 508,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,38 (s, 1 H), 9,11 - 8,93 (m, 4 H), 8,30 - 8,23 (m, 2 H), 8,08 (br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,53 (br d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,41 (br d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,63 (br d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,48 (br s, 6 H), 2,17 (s, 3H).

4-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)-2-ciano-5-metilfenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (15)

LCMS: tR = 5,034 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 608,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,82 (br s, 1 H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,81 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 3,58 (br s, 4 H), 3,54 (s, 3 H), 3,31 (s, 2 H), 3,27 - 3,18 (m, 2 H), 2,09 (br s, 3 H), 1,46 (s, 9H). (E)-N-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)-4-metilbenzenossulfonamida (16)

LCMS: tR = 4,347 min em 10-80AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 578,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,31 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 - 8,03 (m, 2 H), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,32 - 7,27 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,08 (s, 3H).

(E)-3-(2-(butilimino)-8-(4-clorofenil)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (17)

LCMS: tR = 4,661 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 480,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 8,74 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,24 - 3,03 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,42 (quin, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,23 - 1,00 (m, 2 H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). (E)-N-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-(metiltio)fenil)-3-metil-1,3-di-hidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)cianamida (18)

LCMS: tR = 4,955 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 481,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,25 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H).

3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-etoxibenzonitrila (19)

(E)-N-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)metanossulfonamida (20)

LCMS: tR = 3,554 min em 10-80AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 502,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,32 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-6-metil-2-morfolinonicotinonitrila (21)

LCMS: tR = 4,214 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 510,1 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,37 (s, 1 H), 9,20 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,49 - 7,46 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,95 - 3,90 (m, 7 H), 3,89 - 3,75 (m, 4 H), 2,24 (s, 3H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-6-metilnicotinonitrila (22)

LCMS: tR = 3,740 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,45 - 9,39 (m, 2 H), 9,35 (s, 2 H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,48 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-morfolinobenzonitrila (23)

LCMS: tR = 4,195 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 509,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 9,25 (s, 2 H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,53 - 7,45 (m, 3 H), 7,43 - 7,36 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,49 - 3,38 (m, 2 H), 3,29 (td, J = 4,7, 12,5 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3H).

3-(8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (24)

LCMS: tR = 2,332 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 447,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,45 (br s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,23 (br s, 2 H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,37 - 8,22 (m, 2 H), 8,07 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 8,01 - 7,91 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,36 - 7,28 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,39 - 4,25 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 2,78 (s, 6 H), 2,25 (s, 3H). 3-(8-(3-cianofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (25)

LCMS: tR = 3,438 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 415,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 9,18 (br s, 2 H), 8,40 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,32 - 8,22 (m, 2 H), 8,13 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,91 - 7,83 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,70 - 7,62 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina (26)

LCMS: ES7316-92-P1D tR = 4,491 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 453,0 [M+H]+. 1 H RMN (ES7316-92-P1A, 400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,38 (s, 1 H), 9,05 (s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,30 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,28 - 8,20 (m, 2 H), 8,13 - 8,07 (m, 1 H), 8,04 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (27)

LCMS: tR = 4,538 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 467,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,39 (s, 1 H), 9,17 (s, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,82, 1,10 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,38 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,60 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H).

1-(3-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c] quinolin-2-imina (28)

LCMS: tR = 4,174 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 419,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,23 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,99 - 7,91 (m, 2 H), 7,85 - 7,81 (m, 2 H), 7,50 - 7,46 (m, 2 H), 7,38 - 7,34 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H). 1-(5-cloro-2-metilfenil)-8-(4-clorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-imina (29)

LCMS: tR = 4,377 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 433,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,01 (s, 2 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 - 7,97 (m, 2 H), 7,91 - 7,84 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,11 (s, 3H). 2-cloro-5-(1-(5-ciano-2-metilfenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-8-il)benzonitrila (30)

LCMS: tR = 3,823 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 449,0 [M+H]+.

H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,42 (s, 1 H), 9,20 (br s, 2 H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,31 - 8,22 (m, 2 H), 8,11 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H). 3-(8-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (31)

LCMS: tR = 4,016 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 454,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,38 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,30 - 8,22 (m, 2 H), 8,07 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 1,9, 10,5 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 2,21 (s, 3H). 3-(2-imino-8-(3-metoxifenil)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (32)

LCMS: tR = 3,648 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 420,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,39 (s, 1 H), 9,07 (br s, 2 H), 8,41 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 - 8,24 (m, 2 H), 8,07 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,97 - 6,92 (m, 3 H), 6,82 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H).

3-(8-(3-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metilbenzonitrila (33)

LCMS: tR = 3,922 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 9,14 (s, 2 H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,32 - 8,25 (m, 2 H), 8,11 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 2 H), 7,40 - 7,37 (m, 1 H), 7,30 - 7,28 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). 3-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (34)

LCMS: tR = 3,722 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 408,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,40 (s, 1 H), 9,07 (s, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,31 - 8,25 (m, 2 H), 8,09 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,52 - 7,45 (m, 1 H), 7,27 - 7,21 (m, 1 H), 7,19 - 7,13 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H).

3-(2-imino-3-metil-8-fenil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4- metilbenzonitrila (35)

LCMS: tR = 3,592 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 390,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,02 (br s, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,26 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,94 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,44 - 7,35 (m, 3 H), 7,31 (br d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,87 (br d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,21 (s, 3H). 3-(2-imino-3-metil-8-(m-tolil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metilbenzonitrila (36)

LCMS: tR = 3,863 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 449,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,38 (s, 1 H), 9,11 (s, 2 H), 8,44 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 7,26 - 7,19 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H).

3-(8-(3-hidroxifenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (37)

LCMS: tR = 2,979 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 406,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,54 (br s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,06 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,75 - 6,66 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,88 - 5,62 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,16 (s, 3H). 3-(8-(3-aminofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (38)

LCMS: tR = 2,391 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 405,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,81 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,58 - 6,49 (m, 2 H), 6,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,75 (br s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 2,17 (s, 3H).

3-(8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (39)

LCMS: tR = 3,081 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,02 (br s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,07 - 8,01 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,5, 11,1 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,59 (ddd, J = 2,3, 4,0, 8,4 Hz, 1 H), 5,80 (br s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,14 (s, 3H). 3-(8-(3-amino-4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (40)

LCMS: tR = 3,600 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 439,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,37 (s, 1 H), 9,02 (s, 2 H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,29 - 8,21 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,82 (t, J = 2,3 Hz, 2 H), 6,34 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H).

3-(8-(3,4-dimetoxifenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (41)

LCMS: tR = 3,333 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 450,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,04 (br s, 2 H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,79 (d, J = 4,4 Hz, 6 H), 2,23 (s, 3H). 3-(8-(3,4-diclorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (42)

LCMS: tR = 4,328 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 458,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 9,08 (br s, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,31 - 8,25 (m, 2 H), 8,11 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,72 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (br d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,39 (br dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H).

3-(8-(3,4-difluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (43)

LCMS: tR = 3,837 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 426,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 9,09 (s, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,31 - 8,24 (m, 2 H), 8,06 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,49 (m, 1 H), 7,46 - 7,38 (m, 1 H), 7,16 (br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H). 3-(8-(5-cloropiridin-2-il)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (44)

LCMS: tR = 3,610 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 425,0 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,91 (s, 2 H), 9,74 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,50-8,48 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)nicotinonitrila (45)

LCMS: tR = 3,662 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 411,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,55 (br s, 2 H), 9,49 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)nicotinamida (46)

LCMS: tR = 3,181 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 429,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,25 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,76 (m, 2 H), 7,46 - 7,38 (m, 2 H), 7,36 - 7,28 (m, 2 H), 6,98 (br s, 1 H), 3,54 (s, 3H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-6-metil-2-(piperazin-1-il)nicotinonitrila (47)

LCMS: tR = 4,896 min em cromatografia de 0-30AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 509,1 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,78 (s, 2 H), 9,52 (s, 2 H), 9,44 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,58- 7,56 (m, 2 H), 7,48-7,46 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 4,07-4,04 (m, 4 H), 3,99 (s, 3 H), 3,32-3,29 (m, 4 H), 2,28 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-(piperazin-1-il)nicotinonitrila (48)

LCMS: tR = 3,867 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 495,2 [M+H]+. 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-(piperazin-1-il)benzonitrila (49)

LCMS: tR = 3,044 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 494,2 [M+H]+.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,33 (s, 1 H), 9,14 - 8,94 (m, 4 H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,06 (ddd, J = 2,2, 8,8, 18,3 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 2 H), 7,44 - 7,36 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,49 - 3,43 (m, 4 H), 3,38 (br s, 4H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-morfolinonicotinonitrila (50)

LCMS: tR = 3,865 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 496,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,38 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 9,27 - 9,18 (m, 1 H), 8,84 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,10 (br d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,50 (m, 4 H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,96 - 3,71 (m, 8H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-morfolinobenzonitrila (51)

LCMS: tR = 4,089 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 495,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,78 (s, 1 H), 8,10 (br s, 1 H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,82 (m, 1 H), 7,77 (br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,43 (br d, J = 8,4 Hz, 3 H), 7,34 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,02 (br s, 1 H), 3,82 (br s, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,27 - 3,16 (m, 4H).

3-(8-(5-cloropirimidin-2-il)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (52)

LCMS: tR = 3,486 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 426,0 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,43 (s, 1 H), 9,22 (s, 2 H), 8,91 (s, 2 H), 8,56-8,54 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,29-8,26 (m, 2 H), 7,94-7,92 (m, 1 H), 7,90-7,89 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metoxibenzonitrila (53)

LCMS: tR = 3,982 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 440,0 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,78-8,76 (m, 1 H), 8,24-8,13 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,77-7,74 (m, 1 H), 7,56-7,54 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,99-6,97 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,49(s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-(trifluorometoxi)benzonitrila (54)

LCMS: tR = 4,535 min em 10-60AB_7,0 min cromatografia (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 493,9 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,82 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,03-7,99 (m, 2 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 3,51 (s, 3H). (E)-1-(1-(5-ciano-2-metilfenil)-8-(4-fluorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)ureia (55)

LCMS: tR = 3,323 min em 10-80CD_7 min_220&254 (XBrige Shield RP18 2,1*50 mm, 5 um), MS (ESI) m/z 451,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,09 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 - 7,29 (m, 2 H), 7,28 - 7,19 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,50 - 5,54 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,17 (s, 3H). (E)-1-(1-(5-ciano-2-metilfenil)-8-(4-fluorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)guanidina (56)

LCMS: tR = 2,564 min em 10-80AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 450,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,22 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,10 - 8,07 (m, 1 H), 8,06 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39 - 7,32 (m, 2 H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,27 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1,3- di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (57)

LCMS: tR = 4,299 min em 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 476,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,08 (br s, 1 H), 9,35 (br d, J = 15,1 Hz, 3 H), 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,17 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,79 (br d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,00 - 3,75 (m, 9 H), 3,62 (br s, 1 H), 3,51 - 3,18 (m, 6 H), 2,10 (br d, J = 10,8 Hz, 2 H), 1,86 - 1,71 (m, 2H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(3-morfolinociclobutil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina (58)

LCMS: tR = 4,483 min em 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 448,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,90 (br s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 9,29 (br s, 2 H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,55 (quin, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,99 - 3,85 (m, 5 H), 3,78 - 3,60 (m, 3 H), 3,36 - 3,30 (m, 2 H), 3,26 - 3,11 (m, 4 H), 2,95 (br d, J = 10,8 Hz, 2H).

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-((1s,4s)-4-morfolinociclo-hexil)-1,3-di-hidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (59)

LCMS: tR = 3,900 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 476,2 [M+H]+. 3-(2-imino-3-metil-8-(1-metil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (60)

LCMS: tR = 1,572 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 395,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,81 - 10,58 (m, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 9,12 (s, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,30 - 8,24 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 - 7,92 (m, 2 H), 6,48 - 6,36 (m, 2 H), 4,46 (br d, J = 14,3 Hz, 1 H), 4,22 - 4,01 (m, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H). 3-(2-imino-3-metil-8-(o-tolil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 4-metilbenzonitrila (61)

LCMS: tR = 3,678 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 404,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,42 (s, 1 H), 9,01 (br s, 2 H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz,

1 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,26 (m, 2 H), 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,04 (s, 3H). 3-(8-(2-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metilbenzonitrila (62)

LCMS: tR = 3,723 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,69 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 1,8, 8,5, 16,4 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,45 - 7,38 (m, 2 H), 7,37 - 7,31 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,34 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-fenil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2- imina (63)

LCMS: tR = 4,500 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 385,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,33 (s, 1 H), 8,87 (s, 2 H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,89 - 7,82 (m, 4 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,32 - 7,28 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-imina (64)

LCMS: tR = 4,489 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 415,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,35 (s, 1 H), 8,92 (s, 2 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,53 - 7,49 (m, 3 H), 7,49 - 7,42 (m, 2 H), 7,39 - 7,35 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3H). 4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-N-ciclopropilbenzamida (65)

LCMS: tR = 3,792 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 468,1 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,79 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 7,76-7,69 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 2,93-2,92 (m, 1 H), 0,75-0,72 (m, 2 H), 0,62-0,60 (m, 2H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(m-tolil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2- imina (66)

LCMS: tR = 4,154 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 399,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,32 (s, 1 H), 8,89 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,74 - 7,67 (m, 3 H), 7,66 - 7,59 (m, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 7,36 - 7,28 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H). 1-(3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)fenil)-N-metilmetanamina (67)

LCMS: tR = 2,861 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 427,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,37 (s, 1 H), 9,32 - 9,15 (m, 2 H), 9,02 (br s, 2 H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1 H), 8,00 - 7,88 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,40 - 4,25 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,58 - 2,53 (m, 3H). 2-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)benzonitrila (68)

LCMS: tR = 3,965 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 409,9 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,15 (br s, 1 H), 9,91 (br s, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 8,79 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,58 (br d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,35 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,21 (br t, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,12 (br d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,90 (br t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,77 (br s, 2 H), 7,57 (br d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,08 (s, 3H).

3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-metilbenzonitrila (69)

LCMS: tR = 4,062 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 424,0 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,82 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,90-7,89 (m, 1 H), 7,78-7,75 (m, 1 H), 7,74-7,68 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,28 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-metilbenzonitrila (70)

LCMS: tR = 4,081 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,00 (s, 2 H), 8,42 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 8,16, 2,21 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,93, 2,09 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 2 H), 7,35 - 7,39 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 1,98 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H).

3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-5-metilbenzonitrila (71)

LCMS: tR = 4,664 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ = 9,52 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,13-8,09 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,54 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(4-(piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (72)

LCMS: tR = 3,819 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 537,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,03 (s, 2 H), 8,98 - 8,26 (m, 4 H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,35-3,30 (m, 4 H), 3,23 - 3,20 (m, 4H).

2-(3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)fenil)acetonitrila (73)

LCMS: tR = 4,025min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 424,0 [M+H]+. 1 H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,33 (s, 1 H), 8,90 (s, 2 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,77 (m, 4 H), 7,51 - 7,46 (m, 2 H), 7,37 - 7,32 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,91 (s, 3H). 1-(3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)fenil)etan-1-ona (74)

LCMS: tR = 3,727 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 426,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,34 (s, 1 H), 8,96 (s, 2 H), 8,47 - 8,40 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,16 - 8,10 (m, 1 H), 8,03 - 7,95 (m, 2 H), 7,48 - 7,41 (m, 2 H), 7,32 - 7,24 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,67 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina (75)

LCMS: tR = 3,563 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 462,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,39 (s, 1 H), 9,21 (s, 2 H), 8,52 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,42 (td, J = 1,2, 8,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,23 - 8,20 (m, 1 H), 8,11 - 8,06 (m, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 2 H), 7,33 - 7,29 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,31 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(3-(piperazin-1-il)fenil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina (76)

LCMS: tR = 3,965 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 469,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,31 (s, 1 H), 9,08 - 8,97 (m, 2 H), 8,93 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,70 - 7,63 (m, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,28 - 7,22 (m, 1 H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,44 (br t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,24 (br s, 4H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)benzenossulfonamida (77)

LCMS: tR = 3,416 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 463,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,32 (s, 1 H), 8,96 (s, 2 H), 8,34 (s,

1 H), 8,23 (dd, J = 8,4, 17,4 Hz, 2 H), 8,08 - 8,04 (m, 1 H), 8,03 - 7,96 (m, 2 H), 7,80 (s, 2 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-1-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c] quinolin-2-imina (78)

LCMS: tR = 4,048 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 403,0 [M+H]+. 1 H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,32 (s, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,83 (m, 2 H), 7,78 - 7,70 (m, 2 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 7,37 - 7,29 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)fenol (79)

LCMS: tR = 0,717 min em cromatografia de 5-95AB_1,5 MIN_220&254 (RP-18e, 25-2 mm), MS (ESI) m/z 399,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,42 (br s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,90 (br s, 2 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,48 (m, 2 H), 7,42 - 7,37 (m, 2 H), 7,29 - 7,24 (m, 2 H), 7,23 - 7,21 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-1-(2-fluorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c] quinolin-2-imina (80)

LCMS: tR = 3,975 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 403,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,83 (br s, 1 H), 8,03 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,80 (br d, J = 8,6 Hz, 3 H), 7,65 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,56 (br d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,46 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (br s, 1 H), 3,55 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(o-tolil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-imina (81)

LCMS: tR = 3,944 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 398,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,34 (s, 1 H), 8,96 (s, 2 H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,79 - 7,69 (m, 3 H), 7,65 - 7,59 (m, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 2 H), 7,31 - 7,25 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,11 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-imina (82)

LCMS: tR = 4,626 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 414,9 [M+H]+.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,30 (s, 1 H), 8,96 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,87 - 7,82 (m, 1 H), 7,78 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,45 (m, 2 H), 7,37 - 7,30 (m, 3 H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,73 (s, 3H). 2-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)fenol (83)

LCMS: tR = 3,838 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 401,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,37 (br s, 2 H), 9,26 (s, 1 H), 8,23 - 8,17 (m, 1 H), 8,11 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1 H), 7,61 - 7,47 (m, 4 H), 7,40 - 7,35 (m, 3 H), 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 7,12 (dt, J = 1,1, 7,6 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-metoxibenzonitrila (84)

LCMS: tR = 0,682 min em cromatografia de 5-95AB_1,5 MIN_220&254 (RP-18e, 25-2 mm), MS (ESI) m/z 400,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 8,98 (s, 2 H), 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,54 - 7,50 (m, 2 H), 7,45 - 7,40 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,93 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (85)

LCMS: tR = 2,995 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 483,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,33 (s, 1 H), 9,27 - 8,86 (m, 4 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,92 - 7,81 (m, 4 H), 7,53 - 7,43 (m, 2 H), 7,31 - 7,25 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,06 - 4,03 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,14 - 3,02 (m, 4 H), 2,95 - 2,82 (m, 4H). 3-(8-(2-hidroxifenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (86)

LCMS: tR = 3,101 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 406,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,61 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,95 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 - 7,13 (m, 1 H), 7,11 - 7,04 (m, 2 H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H).

(E)-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de metila (87)

LCMS: tR = 0,691 min em cromatografia de 5-95AB_1,5 min (RP-18e, 25-2 mm), MS (ESI) m/z 482,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,98 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 7,82 - 7,87 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,64 (br d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 2 H), 7,17 - 7,22 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H). terc-(E)-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de butila(88)

LCMS: tR = 1,586 min em cromatografia de 0-60AB_2 min (XBridge Shield 2,1*50 mm), MS (ESI) m/z 524,3 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,93 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 - 7,82 (m, 2 H), 7,81 - 7,79 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,22 - 7,19 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,29 (s, 9H).

(E)-(8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de butila (89)

LCMS: tR = 5,934 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 524,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,96 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,85 - 7,83 (m, 1 H), 7,83 - 7,82 (m, 1 H), 7,81 - 7,80 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,39 - 7,36 (m, 2 H), 7,22 - 7,19 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,54 - 1,48 (m, 2 H), 1,36 - 1,29 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)picolinonitrila (90)

LCMS: tR = 3,708 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 410,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,40 (s, 1 H), 9,25 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 9,15 (br s, 2 H), 8,72 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 1,8, 5,3 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,49 (m, 2 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 3,95 (s, 3H).

3-(2-imino-3-metil-8-(piridin-2-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (91)

LCMS: tR = 2,970 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 390,9 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,82 (s, 1 H), 8,53-8,52 (m, 1 H), 8,15-8,13 (m, 3 H), 8,02-8,00 (m, 1 H), 7,81-7,79 (m, 2 H), 7,47-7,44 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,13 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metilbenzamida (92)

LCMS: tR = 3,497 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 441,9 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,81 (s, 1 H), 8,10-8,08 (m, 2 H), 8,02-7,98 (m, 2 H), 7,76-7,73 (m, 1 H), 7,67-7,65 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,10 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-3-etil-2-imino-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (93)

LCMS: tR = 4,087 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 438,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,47 (s, 1 H), 9,36 - 9,25 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,31 - 8,21 (m, 2 H), 8,06 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,54 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 3-(3-benzil-8-(4-clorofenil)-2-imino-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (94)

LCMS: tR = 4,593 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 500,0 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,56 (br s, 2 H), 9,22 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,53 - 7,47 (m, 4 H), 7,46 - 7,40 (m, 2 H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,35 - 7,31 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,93 - 5,81 (m, 2 H), 2,23 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxietil)-2-imino-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (95)

LCMS: tR = 4,707 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 454,1 [M+H]+.

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-((1r,4r)-4-(piperazin-1-il)ciclo-hexil)-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (96)

LCMS: tR = 4,703 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 475,2 [M+H]+. 1-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-8-(4-clorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina (97)

LCMS: tR = 3,555 min em 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 475,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,32 (br s, 1 H), 9,41 - 9,24 (m, 4 H), 9,16 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,58 (m, 1 H), 5,85 - 5,68 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,71 (br s, 2 H), 3,53 - 3,42 (m, 6 H), 3,29 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,97 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,39 - 2,27 (m, 2 H), 2,18 - 1,94 (m, 2H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(3-(piperazin-1-il)ciclobutil)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (98)

LCMS: tR = 4,189 min em 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 447,1 [M+H]+.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,63 (br s, 2 H), 9,33 (s, 1 H), 9,25 (br s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1 H), 8,17 - 8,08 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,50 (br t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,89 (s, 5 H), 3,69 - 3,34 (m, 4 H), 3,33 - 2,91 (m, 7H). 8-(4-clorofenil)-1-(2,6-dimetilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-imina (99)

LCMS: tR = 4,643 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 412,9 [M+H]+. 1 HRMN:(400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,37 (s, 1 H), 9,07 (s, 2 H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,62 (m, 1 H), 7,55 - 7,42 (m, 4 H), 7,33 - 7,24 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,03 (s, 6H). (8-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ilideno)sulfonamida

LCMS: tR = 4,374 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 502,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,21 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,52 - 7,49 (m, 2 H), 7,34 - 7,31 (m, 2 H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 4,08 (s, 3 H), 2,17 (s, 3H).

(8-(6-aminopiridin-3-il)-1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)sulfonamida

LCMS: tR = 2,309 min em 10-80CD_7 min_220&254 (XBrige Shield RP18 2,1*50 mm), MS (ESI) m/z 485,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,16 - 8,07 (m, 2 H), 7,90 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,86 - 7,79 (m, 2 H), 7,38 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,53 - 6,42 (m, 3 H), 6,25 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 2,17 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexil-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-imina (102)

LCMS: tR = 4,231 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 391,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,26 (s, 1 H), 9,00 (br s, 2 H), 8,61 - 8,31 (m, 1 H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,68 - 7,59 (m, 2 H), 4,94 (br s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,48 - 2,38 (m, 2 H), 2,13 - 1,91 (m, 4 H), 1,74 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,56 (q, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,46 - 1,33 (m, 1H).

3-(2-imino-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (103)

LCMS: tR = 3,078 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 421,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,84 (s, 1 H), 8,19 (br s, 1 H), 8,10 (br d, J = 2,6 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,76 (m, 3 H), 7,61 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,80 (br d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H). 1-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (104)

LCMS: tR = 3,816 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 448,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,74 - 8,66 (m, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,85 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,78 (br s, 2 H), 7,62 - 7,50 (m, 2 H), 5,85 (br s, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,79 - 4,60 (m, 1 H), 4,17 - 3,97 (m, 1 H), 3,49 - 3,42 (m, 3 H), 3,26 (br s, 1 H), 3,21 (br d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,83 - 2,64 (m, 2 H), 2,44 - 2,26 (m, 2 H), 1,95 - 1,80 (m, 2 H), 1,07 - 0,91 (m, 3H).

3-(2-imino-3-metil-8-(quinolin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (105)

LCMS: tR = 2,312 min em 10-80AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 441,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 9,05 (s, 2 H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz ,1 H), 8,40-8,39 (m, 2 H), 8,34-8,30 (m, 2 H), 8,27-8,24 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,01-7,96(m, 2 H), 7,82-7,78 (m, 1 H), 7,70-7,66 (m, 1 H), 7,05(d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,24(s, 3H). 3-(8-(6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (106)

LCMS: tR = 2,470 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 492,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,82 (br s, 1 H), 9,69 - 9,55 (m, 3 H), 8,43 - 8,35 (m, 2 H), 8,25 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,07 - 3,95 (m, 3 H), 3,19-3,14 (m, 2 H), 2,73 (d, J = 4,9 Hz, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,23 - 2,10 (m, 2H).

3-(2-imino-8-(1H-indazol-5-il)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (107)

LCMS: tR = 2,881 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 430,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ = 13,16 (br s, 1 H), 8,80 (br s, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 8,16 - 8,06 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 - 7,78 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 2,16(s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrila (108)

LCMS: tR = 3,099 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 522,1 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,39 (s, 1 H), 9,22 (s, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,77 - 3,65 (m, 2 H), 3,64 - 3,55 (m, 2 H), 3,36 (br d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,33 - 3,23 (m, 2 H), 2,88 (d, J = 4,2 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3H).

2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (109)

LCMS: tR = 3,929 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 551,0 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,04 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,51 - 7,47 (m, 2 H), 7,41 - 7,38 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,73 - 3,68 (m, 4 H), 3,63 (s, 3 H), 3,39 (br s, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,11 (s, 3H). 2-(azetidin-1-il)-5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imi- dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (110)

LCMS: tR = 4,295 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 479,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,03 (s, 2 H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,30 (sxt, J = 8,1 Hz, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 2,55 - 2,52 (m, 2 H), 2,06 (s, 3H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-4-metil-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrila (111)

LCMS: tR = 4,436 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 493,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,40 (s, 1 H), 9,19 (s, 2 H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,50 - 7,46 (m, 2 H), 7,45 - 7,40 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,65 (br d, J = 5,1 Hz, 4 H), 2,09 - 1,96 (m, 7H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-4-metil-2-(piperidin-1-il)benzonitrila (112)

LCMS: tR = 4,721 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 507,0 [M+H]+. 1 H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,34 (s, 1 H), 9,01 (br s, 2 H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 2 H), 7,42 - 7,37 (m, 3 H), 6,97 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,44 - 3,39 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 1,69 (br d, J = 19,2 Hz, 6H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-4-metilbenzonitrila (113)

LCMS: tR = 4,606 min em 10-80CD_7 min_220&254 (Xtimate 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 510,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,72 (br, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 9,00 (s, 2 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,99 - 6,94 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,73 - 3,66 (m, 2 H), 3,31 - 3,24 (m, 2 H), 2,89 (br s, 6 H), 2,08 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-metilbenzonitrila (114)

LCMS: tR = 3,841 min em cromatografia de 10-80CD_7,0 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 523,0 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,46 (s, 1 H), 9,30 (br s, 2 H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,12 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,48 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,44 - 7,40 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,81 (dt, J = 3,9, 8,2 Hz, 1 H), 3,69 (br s, 1 H), 3,66 - 3,65 (m, 1 H), 3,67 - 3,64 (m, 1 H), 3,53 - 3,52 (m, 1 H), 3,48 - 3,40 (m, 1 H), 3,29 - 3,13 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,96 (br d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,71 - 1,56 (m, 2H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-4-metilbenzonitrila (115)

LCMS: tR = 2,989 em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 552,1 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): 9,43 (s, 1 H), 9,29 (br s, 2 H), 8,33 - 8,27 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13 (br d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,97 - 3,73 (m, 8 H), 2,19 (s, 3H). (1-(5-ciano-2-metilfenil)-8-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ilideno)sulfonamida

LCMS: tR = 3,969 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 487,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,46 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,18 (ddd, J = 1,8, 8,5, 12,6 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 1 H), 7,19 - 7,13 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-2-(2,6-dimetilmorfolino)-4-metilbenzonitrila (117)

LCMS: tR = 4,794 min em 10-80CD_7 min_220&254 (Xtimate 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 537,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,78 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,39 - 7,34 (m, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 3 H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,98 - 3,86 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,64 - 3,54 (m, 2 H), 2,72 (dd, J = 10,6, 11,2 Hz, 1 H), 2,63 - 2,56 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 6H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)benzonitrila (118)

LCMS: tR = 4,046 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 586,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,48 (s, 1 H), 9,39 (br s, 2 H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,55 - 3,50 (m, 2 H), 3,46 - 3,38 (m, 6 H), 3,02 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-(2-metilmorfolino)benzonitrila (119)

LCMS: tR = 4,267 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 523,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,39 (s, 1 H), 9,21 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,06 (ddd, J = 2,2, 4,8, 8,9 Hz, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 3 H), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,01 - 6,87 (m, 1 H), 4,06 - 3,93 (m, 4 H), 3,82 - 3,62 (m, 2 H), 3,49 - 3,41 (m, 2 H), 3,18 - 2,96 (m, 1 H), 2,88 - 2,66 (m, 1 H), 2,13 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 6,5 Hz, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-((4aS,7aS)-octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)benzonitrila (120)

LCMS: tR = 3,271 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 548,1 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,37 (s, 1 H), 8,99 (br d, J = 16,3 Hz, 2 H), 8,66 (br s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,12 - 8,01 (m, 2 H), 7,58 - 7,52 (m, 2 H), 7,50 - 7,42 (m, 2 H), 7,24 - 7,10 (m, 2 H), 4,12 - 4,01 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 2,5 Hz, 3 H), 3,90 - 3,71 (m, 4 H), 3,09 (br s, 1 H), 2,76 (br s, 1 H), 2,11 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,77 (br s, 4H).

5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)benzonitrila (121)

LCMS: tR = 3,984 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 521,0 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): δ = 8,80 (br s, 1 H), 7,99 (br s, 1 H), 7,79 (br s, 2 H), 7,57 - 7,26 (m, 6 H), 7,01 - 6,91 (m, 1 H), 6,76 (br s, 1 H), 4,79 (br s, 4 H), 4,39 (br d, J = 9,3 Hz, 4 H), 3,51 (br s, 3 H), 1,97 (br s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(2-metil-5-(metilsulfonil)fenil)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina (122)

LCMS: tR = 3,672 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 476,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 1 H), 9,11 (br s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,33 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,7, 12,9 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H).

N-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-2-ciano-5-metilfenil)metanossulfonamida (123)

LCMS: tR = 3,930 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 516,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,31 (s, 1 H), 8,96 (br s, 2 H), 8,28 - 8,18 (m, 1 H), 8,09 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,56 - 7,45 (m, 5 H), 7,27 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 1,97 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-4-metil-2-(3-metilpiperazin-1-il)benzonitrila (124)

LCMS: tR = 4,204min em 10-80CD_7 min_220&254 (Xtimate 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 522,2 [M+H]+. 1 H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,79 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,78 (ddd, J = 2,2, 3,6, 9,0 Hz, 1 H), 7,43 - 7,38 (m, 2 H), 7,34 - 7,30 (m, 3 H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,60 - 3,46 (m, 4 H), 3,06 - 2,97 (m, 1 H), 2,93 - 2,81 (m, 3 H), 2,62 - 2,55 (m, 1 H), 2,46 - 2,39 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,05 (dd, J = 6,4, 10,8 Hz, 3H).

(E)-(1-(5-ciano-2-metilfenil)-3-metil-8-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-di-hidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de metila (125)

LCMS: tR = 2,838 min em 10-80CD_7 min_220&25 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 463,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,18 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,03 - 7,96 (m, 2 H), 7,81 - 7,73 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,21 (s, 3H). 4-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-2-ciano-5-metilfenil)piperazina-1-carboxamida (126)

LCMS: tR = 3,478 min em 10-80CD_7 min (Xtimate 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 551,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,80 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,79 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,40 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 3,54 - 3,50 (m, 7 H), 3,28 (br d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,24 - 3,19 (m, 2 H), 2,07 (s, 3H).

1-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)etan-1-ona (127)

LCMS: tR = 4,513 min em 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 517,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,11 (br s, 1 H), 9,40 - 9,24 (m, 3 H), 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,85 - 5,71 (m, 1 H), 5,85 - 5,71 (m, 1 H), 4,57 (br d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,02 (br d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,77 (br s, 2 H), 3,46 (br d, J = 11,8 Hz, 2 H), 3,38 - 3,20 (m, 2 H), 3,16 - 3,03 (m, 1 H), 2,57 - 2,54 (m, 2 H), 2,48 - 2,39 (m, 2 H), 2,17 (br t, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,81 - 1,66 (m, 1 H), 1,66 - 1,48 (m, 1H). 1-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)propan-1-ona (128)

LCMS: tR = 4,853 min em 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 531,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,11 (br s, 1 H), 9,43 - 9,23 (m, 3 H), 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,86 - 5,65 (m, 1 H), 4,59 (br d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,07 (br d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H),

3,64 - 3,57 (m, 2 H), 3,46 (br d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,35 - 3,21 (m, 2 H), 3,05 (br t, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,63 - 2,53 (m, 2 H), 2,46 (br s, 2 H), 2,37 (q, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,17 (br t, J = 9,8 Hz, 2 H), 1,82 - 1,47 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1-(4-((1r,3r)-3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il)ciclobutil)piperazin-1-il)etan-1-ona (129)

LCMS: tR = 4,466 min em cromatografia de 0-30AB_7 min_220&254 (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 489,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,99 (br s, 1 H), 12,05 - 11,91 (m, 1 H), 9,44 - 9,23 (m, 3 H), 8,38 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,16 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,60 - 5,48 (m, 1 H), 4,42 (br d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,95 (br d, J = 15,1 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,45 - 3,33 (m, 3 H), 3,18 (br dd, J = 8,3, 17,6 Hz, 4 H), 2,87 (br d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,78 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,43 (br s, 1 H), 2,02 (s, 3H). 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-6-metilnicotinonitrila (130)

LCMS: tR = 4,005 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 551,1 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,43 (s, 1 H), 9,36 (s, 2 H), 8,55 (s,

1 H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,54-7,48 (m, 4 H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,97-3,95 (m, 4 H), 3,68-3,65 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,12 (s, 3H). N-(1-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-ciano-5-metilfenil)piperidin-4-il)metanossulfonamida (131)

LCMS: tR = 4,150 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 600,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,34 (s, 1 H), 9,00 (br s, 2 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,79 - 3,59 (m, 2 H), 3,30 - 3,26 (m, 1 H), 3,18 - 3,08 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,09 - 2,00 (m, 2 H), 1,66 (br d, J = 18,3 Hz, 2H). N-(1-(4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-2-ciano-5-metilfenil)piperidin-4-il)acetamida (132)

LCMS: tR = 3,838 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 564,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,35 (s, 1 H), 9,02 (s, 2 H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,05 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J

= 7,5 Hz, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,84 - 3,81 (m, 1 H), 3,79 - 3,60 (m, 2 H), 3,20 - 3,04 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,96 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,83 (s, 3 H), 1,71 - 1,48 (m, 2H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il)-4-metil-2-(3-oxopiperazin-1-il)benzonitrila (133)

LCMS: tR = 3,689 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 MIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 522,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,37 (s, 1 H), 9,06 (s, 2 H), 8,30 - 8,24 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 3 H), 7,44 - 7,40 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,10 - 4,06 (m, 1 H), 3,96-3,92 (m, 4 H), 3,86 - 3,73 (m, 1 H), 3,70 - 3,61 (m, 1 H), 3,46 - 3,45 (m, 2 H), 2,15 (s, 3H). 5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzonitrila (134)

LCMS: tR = 4,302 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 441,9 [M+H]+. 1 HRMN: DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,41 (s, 1 H), 9,11 (br s, 2 H), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,11 - 8,00 (m, 2 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,25 (s, 3H).

4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)-5-metilftalonitrila (135)

LCMS: tR = 4,941 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 449,1 [M+H]+. 3-(2-imino-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (136)

LCMS: tR = 2,502 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 394,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,27 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,39 - 8,30 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,68 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 2,20 (s, 3H). 3-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)-4-metilbenzonitrila (137)

LCMS: tR = 3,841 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 424,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,37 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 - 8,20 (m, 2 H), 8,02 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H),

7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,20 (s, 3H). (Z)-N-(9-(4-clorofenil)-1-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1- carbonil)fenil)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-ilideno)cianamida (138)

LCMS: tR = 3,794 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 612,1 [M+Na]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,31 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,20 - 8,16 (m, 1 H), 8,10 - 8,05 (m, 1 H), 7,76 - 7,69 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,75 - 3,62 (m, 2 H), 3,25 - 3,13 (m, 2 H), 2,45 - 2,25 (m, 8 H), 2,16 (s, 6H). 3-(9-(4-clorofenil)-2-iminobenzo[h][1,6]naftiridin-1(2H)-il)benzonitrila (139)

LCMS: tR = 4,299 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 406,9 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,05 (s, 2 H), 8,79 (s, 1 H), 7,98 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (br dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (br t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (br dd, J = 5,5, 8,8 Hz, 2 H), 7,21 (br t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,13 (br d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,06 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,01 (br d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,93 (br s, 1 H), 3,50 (s, 3H).

9-(4-clorofenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-imina (140)

LCMS: tR = 4,930 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 449,9 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,82 (br s, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 7,96 (br d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,86 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,67 (br d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,54 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,37 (br d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,05 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,96 (br s, 1 H), 6,85 (br d, J = 9,3 Hz, 1H). 1-(3-clorofenil)-9-(4-clorofenil)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-imina (141)

LCMS: tR = 4,729 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 415,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,82 (s, 1 H), 8,00 - 7,93 (m, 1 H), 7,92 - 7,84 (m, 1 H), 7,76 - 7,67 (m, 2 H), 7,62 (br t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,46 - 7,35 (m, 3 H), 7,20 - 7,05 (m, 3 H), 6,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H). 5-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-6-metil-2-morfolinonicotinonitrila (142)

LCMS: tR = 4,262 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 494,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ = 9,43 (s, 1 H), 9,36 (br s, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 1 H), 7,38 - 7,23 (m, 4 H), 7,22 (br s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,95 - 3,77 (m, 8 H), 2,28 (s, 3H). 5-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinonitrila (143)

LCMS: tR = 4,380 min em cromatografia de 0-30AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 507,1 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,79 (s, 1 H), 9,61 (s, 2 H), 9,48 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,61-7,59 (m, 1 H), 7,35-7,26 (m, 4 H), 4,54-4,49 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 3,67-3,60 (m, 4 H), 3,33-3,21 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,32 (s, 3H). 5-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrila (144)

LCMS: tR = 2,824 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 506,1 [M+H]+. 1 HRMN:(DMSO-d6 400 MHz): δ = 11,70 (br s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,31 (br s, 2 H), 8,30 - 8,26 (m, 2 H), 8,12 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,60 - 7,54 (m, 1 H), 7,27 - 7,16 (m, 2 H), 7,21 - 7,15 (m, 1 H),

7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,81 - 3,70 (m, 2 H), 3,64 - 3,61 (m, 2 H), 3,51 - 3,43 (m, 2 H), 3,33 - 3,20 (m, 2 H), 2,86 (br d, J = 4,2 Hz, 3 H), 2,31 (s, 1 H), 2,16 (s, 3H). 5-(2-imino-3-metil-8-(p-tolil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 4-metil-2-morfolinobenzonitrila (145)

LCMS: tR = 4,133 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 489,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,34 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,23 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 8,06 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,33 - 7,21 (m, 4 H), 6,99 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 3,36 - 3,29 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2,16 (s, 3H). (E)-(1-(5-ciano-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-8-(3-fluorofenil)-3- metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de metila (146)

LCMS: tR = 3,133 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 564,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,23 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 - 7,99 (m, 2 H), 7,52 - 7,43 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,29 - 7,21 (m, 2 H), 7,16 (br d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,32 - 3,28 (m, 4 H), 2,56 (br s, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,09 (s, 3H).

(E)-(1-(5-ciano-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-8-(p-tolil)- 1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de metila (147)

LCMS: tR = 3,241 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 560,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 2 H), 7,21 - 7,16 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,31 - 3,25 (m, 4 H), 2,57 - 2,52 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 3H). (E)-(1-(5-ciano-2-metil-4-morfolinofenil)-8-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ilideno)carbamato de metila (148)

LCMS: tR = 4,216 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 551,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,21 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,50 - 7,42 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,26 - 7,19 (m, 2 H), 7,14 (br d, J = 10,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,81 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,29 - 3,22 (m, 4 H), 2,09 (s, 3H).

(E)-4-(9-(4-clorofenil)-2-(tosilimino)benzo[h][1,6]naftiridin-1(2H)-il)-N- ciclopropilbenzamida (149)

LCMS: tR = 5,485 min em 0-60AB_7 min_220&254 (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 619,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,23 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,17 - 8,10 (m, 3 H), 8,03 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3,02 - 2,90 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 0,83 - 0,75 (m, 2 H), 0,67 - 0,60 (m, 2H). (Z)-4-(9-(4-clorofenil)-2-(propionilimino)benzo[h][1,6]naftiridin-1(2H)-il)- N-ciclopropilbenzamida (150)

LCMS: tR = 4,104 min em 10-80CD_7 min_220&254 (XBridge Shield RP18 2,1*50 mm, 5 um), MS (ESI) m/z 521,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,06 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,13 - 8,02 (m, 4 H), 7,95 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,06 - 7,01 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 2,99 - 2,87 (m, 1 H), 2,17 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,81 - 0,73 (m, 2 H), 0,65 - 0,59 (m, 2H).

(E)-4-(9-(4-clorofenil)-2-(metilimino)benzo[h][1,6]naftiridin-1(2H)-il)-N- ciclopropilbenzamida (151)

LCMS: tR = 3,973 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 479,1 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,90-7,89 (m, 1 H), 7,88-7,87 (m, 2 H), 7,83-7,81 (m, 1 H), 7,63- 7,61 (m, 1 H), 7,28-7,26 (m, 3 H), 7,14-7,12 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,63 (brs, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,89-2,86 (m, 1 H), 0,73-0,69 (m, 2 H), 0,59-0,56 (m, 2H). 5-(2-imino-1-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2-di-hidrobenzo[h][1,6]naftiridin-9- il)piridin-2-amina (152)

LCMS: tR = 2,230 min em cromatografia de 0-60AB_7 min (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 432,0 [M+H]+. 1 HRMN: (DMSO-d6 400 MHz): δ10,13 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,35 - 8,08 (m, 7 H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H).

4-(9-(4-clorofenil)-2-iminobenzo[h][1,6]naftiridin-1(2H)-il)-N-ciclopropil- benzamida (153)

LCMS: tR = 2,803 min em cromatografia de 10-80AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 465,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,29 (s, 1 H), 8,93 (br d, J = 3,7 Hz, 1 H), 8,56 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,35 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,06 (br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,91 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,33 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,09 (br d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 3,03 - 2,92 (m, 1 H), 0,85 - 0,64 (m, 4H). 3-(2-imino-3-metil-8-(feniletinil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-4-metilbenzonitrila (154)

LCMS: tR = 4,677 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 414,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (br s, 1 H), 8,13 (br s, 3 H), 7,97 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,85 (br s, 1 H), 7,56 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,44 (s, 4 H), 6,77 (br s, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 2,16 (br s, 3H). 3-(8-((4-clorofenil)etinil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-4-metilbenzonitrila (155)

LCMS: tR = 4,919 min em cromatografia de 0-60 AB_7 min_220&254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 448,0 [M+H]+.

H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,87 (s, 1 H), 8,19 (br s, 1 H), 8,11 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,65 (br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,52 - 7,45 (m, 4 H), 6,77 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 2,15 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,411min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 387,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,66 (s, 1 H), 9,41 (d, J = 6,4 Hz, 5 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H) 8-(4-fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,010 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 371,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,68 (s, 1 H), 9,49 - 9,33 (m, 5 H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,49 - 7,21 (m, 4 H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3H)

5-(2-imino-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 8-il)piridin-2-amina

LCMS: tR = 1,507 min em cromatografia de 0-60AB_7 miN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 369,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,67 (s, 1 H), 9,48 - 9,33 (m, 5 H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,13 - 7,95 (m, 2 H), 7,86 (dd, J = 2,3, 9,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3H) 3-metil-1-(pirimidin-5-il)-8-(p-tolil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2- imina

LCMS: tR = 3,269 min em cromatografia de 0-60AB_7 miN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 367,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,70 (s, 1 H), 9,49 - 9,29 (m, 5 H), 8,39 - 8,19 (m, 1 H), 8,11 - 7,95 (m, 1 H), 7,26 (s, 3 H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,33 (s, 3H) 8-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c] quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,027 min em cromatografia de 0-60AB_7 miN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 371,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,70 (s, 1 H), 9,49 - 9,31 (m, 5 H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,51 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,17 (m, 3 H), 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3H)

8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,482 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 401,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,61 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,41 (m, 2 H), 7,40 - 7,31 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H) 8-(4-fluorofenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,138 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 385,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,74 (s, 1 H), 9,53 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,45 - 8,37 (m, 1 H), 8,31 (dd, J = 1,7, 9,0 Hz, 1 H), 7,46 - 7,35 (m, 2 H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,57 (s, 3H) 5-(2-imino-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-8-il)piridin-2-amina

LCMS: tR = 1,627 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 383,2 [M+H]+.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,59 - 9,34 (m, 4 H), 9,19 (s, 1 H), 8,59 - 8,15 (m, 3 H), 8,11 - 7,97 (m, 2 H), 7,81 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,18 - 7,00 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,45 (s, 3H) 3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-8-(p-tolil)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c] quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,358 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 381,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,63 (s, 1 H), 9,57 - 9,51 (m, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,42 - 8,33 (m, 1 H), 8,28 (dd, J = 1,7, 9,0 Hz, 1 H), 7,32 - 7,24 (m, 4 H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,13 - 4,03 (m, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,39 (s, 3H) 8-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,178 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 385,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,90 - 9,73 (m, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,54 - 8,29 (m, 2 H), 7,63 - 7,44 (m, 1 H), 7,29 - 7,04 (m, 4 H), 4,17 - 4,04 (m, 3 H), 2,60 (s, 3H)

1-(4-(5-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona

LCMS: tR = 4,267 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 513,2 [M+H]+. (E)-8-(3-fluorofenil)-3-metil-N,1-di(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,799 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 449,0 [M+H]+. 3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 2,965min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 357,1 [M+H]+. 8-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,151 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 431,2 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,66 (brs, 2 H), 9,51-9,45 (m, 2 H), 9,22 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,01-7,00 (m, 1 H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 6,91(td, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 2,44 (s, 3H). 8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,783 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 415,2 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,58 (brs, 2 H), 9,51 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,28-7,23 (m, 2 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 2,45 (s, 3H). 8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,847 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 min (Xtimate, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 415,2 [M+H]+. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,86 (brs, 2 H), 9,59 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,18-8,16 (m, 1 H), 7,32-7,27 (m, 2 H), 7,01-6,97 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 2,45 (s, 3H).

8-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,495min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 413,0 [M+H]+. 8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,560 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 469,0 [M+H]+. 2-cloro-5-(2-imino-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-8-il)benzonitrila

LCMS: tR = 4,019 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 412,1 [M+H]+. 8-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,747 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 485,1 [M+H]+.

8-(4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,702 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 471,1 [M+H]+. 8-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,562 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 427,1 [M+H]+. 3-metil-1-(pirimidin-5-il)-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,823 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 422,2 [M+H]+. 3-metil-8-(6-metilpiridin-3-il)-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 2,418 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 368,2 [M+H]+.

8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,503 min em cromatografia de 0-60AB_7,0 mIN (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 384,2 [M+H]+. 4-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)pirimidin-2-amina

LCMS: tR = 3,299 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 402,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,54 (br s, 2 H), 9,48 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,14 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,65 - 7,52 (m, 6 H), 7, 7,14 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H). 4-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)pirimidin-2-amina

LCMS: tR = 3,024min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 386,0 [M+H]+.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,96 (br s, 2 H), 9,68 (s, 1 H), 8,79 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,46 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,26 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,53 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 (br d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29 (br t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,19 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3H). 8-(4-clorofenil)-3-metil-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,207 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 455,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,63 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 9,54 (br s, 2 H), 9,38 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 3 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3H). 8-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,372 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 439,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,63 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 9,59 (br s, 2 H), 9,40 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,51 - 7,36 (m, 3 H), 7,21 (br t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H).

8-(4-clorofenil)-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imi- dazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,031 min em 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 417,2 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,58 - 9,44 (m, 1 H), 9,47 (br s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,14 - 8,07 (m, 1 H), 7,57 (q, J = 8,7 Hz, 5 H), 7,42 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 3H) 2-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)pirimidin-4-ol

LCMS: tR = 3,692 min em 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 403,2 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,54 - 9,40 (m, 2 H), 9,37 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,59 (m, 3 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3H) 8-(3-fluorofenil)-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-3-metil-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 5,051 min em 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 401,2 [M+H]+.

H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (br s, 2 H), 9,40 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,56 - 7,50 (m, 1 H), 7,47 - 7,40 (m, 3 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,95 (s, 3H) 2-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)pirimidin-4-ol

LCMS: tR = 3,187 min em 0-60AB_7,0 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 387,1 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,31 (s, 2 H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,17 - 7,97 (m, 4 H), 7,57 - 7,47 (m, 3 H), 7,25 (s, 1 H), 3,90 (s, 3H) 2-(8-(4-clorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)pirimidin-4-amina

LCMS: tR = 3,400 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 402,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,62 (br s, 2 H), 9,45 (s, 1 H), 8,39 (br d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,32 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,12 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1 H), 7,82 (br s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,67 - 7,61 (m, 2 H), 7,60 - 7,52 (m, 2 H), 6,82 (br d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H).

2-(8-(3-fluorofenil)-2-imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-1-il)pirimidin-4-amina

LCMS: tR = 3,130 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 386,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,34 (br d, J = 3,6 Hz, 3 H), 8,39 (br d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,24 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (br s, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,53 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,49 - 7,40 (m, 2 H), 7,35 - 7,22 (m, 1 H), 6,79 (br d, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H). 8-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-1-(3-metilpirazin-2-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,768 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 427,1 [M+H]+. 3-metil-8-(6-metilpiridin-3-il)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 2,739 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 444,2 [M+H]+.

8-(3,4-dimetoxifenil)-1-(piridazin-4-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-2-imina

LCMS: tR = 3,409 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 399,2 [M+H]+. 3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 3,268 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 445,0 [M+H]+. 8-(3-fluoro-4,5-dimetoxifenil)-3-metil-1-(4-metilpirimidin-5-il)-1,3-di- hidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-imina

LCMS: tR = 4,074 min em cromatografia de 0-60AB_7 min_220&254_Shimadzu (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 445,2 [M+H]+.

EXEMPLO 4

[0100] Este exemplo demonstra as atividades gametocitocidas e atividades contra parasitas assexuados de acordo com uma forma de realização da invenção.

[0101] Os compostos foram rastreados contra gametócitos e parasitas assexuados, conforme descrito nos Exemplos 1 e 2. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1-3. Tabela 1 # Estabilidade Solubili- Permeabi- EC50 de Microssômica dade pH lidade de Estrutura Assexuados (rato) T1/2 7,4 PAMPA (nM) (min) (ug/mL) (x106 cm/s) 1 8,36 >30 14,2 2 5,31 >30 >60 3 20,31 >30 3,6 4 11,89 >30 3,7 34,1

153,8 >30 42,5 219

6

279,3 >30 9,6 921

7

360 >30 3,4

8

59,84 >30 <1 1187,2

9

38,52 >30 <1 526

10

24,45 >30 <1

11

48,25 >30 3,1 1004,7

64,43 >30 3,9 1025,6

13

477,2 >30 >38

14

175 >30 <1

15

591 >30 <1

16

239,7 10,4 <1

17

542,1 >30 1,1

18

563,7 16,9 <1 246,6

778 >30 26

20

6,28 >30 <1

21

317,3 >30 4,4 1564,7

22

62,3 >30 3,5

23

63,9 >30 <1 339,8

24

979,7 >30 >44 404,7

118,4 >30 >41 1428,9

26

529 >30 <1 1669,5

27

137,7 >30 <1 1606,7

28

185,9 >30 <1 226

29

136 >30 <1 1684

30

60,3 >30 7,3 1206,4

31

27,2 >30 <1 432,9

420 >30 >42 678,4

33

297,1 >30 14,5 1824,1

34

47,3 >30 >40 852

35

34 >30 >39 716

36

158 27 >40 1151,3

37

46,1 >30 >40 10,3

83 >30 >40 435

39

54,5 >30 >42 147,1

40

30,8 >30 >43

41

46,2 >30 >44 987,5

42

573,6 >30 <1 1645,7

43

118 >30 8,3 836,7

44

119,1 >30 >42 1561,8

129,6 >30 7,8

46

1759 >30 19,9

47

69,66 >30 6

48

125,2 >30 <1 30,5

49

58,2 >30 1 4,9

50

309,4 >30 <1

51

185,9 >30 <1 81,1

443,8 >30 >42 1431,7

53

119,6 >30 12,2 850,5

54

1423 >30 <1

55

95,14 >30 1,3 466,2

56

1460 >30 >44 1,7

57

2523 >30 >47

2674 >30 >44 816,5

59

13200 >30 >47

60

481,3 >30 >39 2

61

1720 10 19,2

62

704,4 18,5 7,8

63

1045 >30 5,7

64

1303 >30 20,8

579,6 >30 6,1 10,2

66

381,8 >30 4

67

2990 >30 >42 48,1

68

1450 >30 >41 141,6

69

207,2 >30 <1

70

442,7 >30 <1

71

510,7 >30 <1

257,9 >30 <1

73

118,1

74

444,6 >30 >42

75

1024 >30 11,7

76

802,4 >30 >46 28,3

77

1396 >30 6,2

309,4 >30 <1 629,3

79

1420 >30 9,7 42

80

955 >30 12,4

81

1642 >30 >39

82

1668 >30 >41

83

592,6 <1 859,1

84

658,4 >30 <1

701,9 >30 >48 11,2

86

695,9 >30 >40 7,9

87

57,55 >30 <1 95,6

88

1619 >30 <1 127,9

89

601,2 6,2 <1

90

224,4

422,7 >30 >39 1370,7

92

0 >30 >44 2

93

813,1 >30 13,6

94

9166 >30 <1

95

2578 >30 27,4

96

2631 >30 >47

5098 >30 >47

98

2546 >30 >44

99

3180 >30 >41

100

12,87 >30 <1 235,9

101

3,07 >30 2,2

102

4782 >30 22,3

103

162,6 >30 >42

411 >30 >44

105

713,9 >30 >44 1145,6

106

140,4 >30 >49 1,2

107

12,95 22,9 >42 22,6

108

463,9 >30 37,6 255,3

109

4,33 >30 <1 838,2

110

373 >30 <1 176,2

800,9

112

1834 >30 <1 1280,3

113

545,5 >30 >50

114

55,25 >30 <1

115

125,3 >30 >55

116

27,83 17,9 <1 1071,9

372,7 >30 <1

118

135,3 >30 <1

119

351,9

120

1470

121

148,2 >30 1,3 6,2

122

1607 >30 >47

88,57 >30 <1

124

217,2 >30 1,9

125

1,2 >30 12,5 243,4

126

14,48 >30 2,2

127

1495

128

626,6

12660 >30 >48 4,6

130

22,25 20,2 >54 112,1

131

16,3

132

54,88 >30 4,6 7

133

6,26

134

74,3

26,98 >30 <1 397,1

136

56,15 >30 40,4 89,5

137

43,15 >30 3,6 1257,3

142

224,8 >30 >49

143

374,1 >30 >50 775,8

144

159,2 >30 >50

142,1 >30 16,7 1140,7

146

62,69 21,2 14,5

147

28,4 24,4 4,3 656,4

148

236,3

154

1749 >30 1,4

155

8977 >30 <1 916,3

Tabela 2 Estabilidade Solubilidade EC50 de Permeabilidade Microssômica pH 7,4 (ug/mL) Estrutura Assexuados de PAMPA (x106 (rato) T1/2 (min) verde para (nM) cm/s) verde para >30 >1,0

45,42 >30 3,2 8,8

186,5 >30 25,9

212,9 >30 11,5

177,7 >30 20,7 1242,4

58,97 11,5 <1

47,5 4,8 <1 444,8

1210 17,4 <1 129,7

21,78 >30 >64 227,8

85,67 >30 >69

Tabela 3 Estabilidade Solubilidade Permeabi- EC50 de Microssômica pH 7,4 lidade de Estrutura Assexuados (rato) T1/2 (ug/mL) PAMPA (nM) (min) verde verde para (x106 para >30 >1,0 cm/s)

220,1 >30 16,3 396,8

194,3 >30 2 26,2

143,3 >30 33,9 12,9

229,6 >30 18,5 32,3

168,6 >30 24,9 60,6

720,9 >30 24,7 1288,1

537,8 >30 6,2 1181,6

164,1 >30 >38

1150 >30 >38 1241,8

1245 >30 >38 1096,8

391,3 >30 22,9 292,5

193,2

570 36,3

50,81 1,3

228,7 >61

52,45 <1

17 >30 >61 510,4

160 >30 10,6

135,8

157,6 >30 16

315,2 >30 <1

25,75 >30

560,2 >30 31 541,1

190,5 >30 >54 135,8

1051 >30 34,5 684,3

139,9 >30 3,4

523,1 >30 20,9

450,2 <1

201,7 <1

2113 <1

43080 >30 <1

1306 6,5

18750 >30 <1

1864 >30 <1

1570 >30 5,2

58 >63 1240

46 33,2

[0102] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são incorporadas aqui por referência na mesma medida como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referência e fosse definida em sua totalidade aqui.

[0103] O uso dos termos "um" e "uma" e "o" e "pelo menos um" e referentes semelhantes no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. O uso do termo "pelo menos um" seguido por uma lista de um ou mais itens (por exemplo, "pelo menos um dentre A e B") deve ser interpretado como significando um item selecionado a partir dos itens listados (A ou B) ou qualquer combinação de dois ou mais dos itens listados (A e B), a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados como termos abertos (ou seja, significando "incluindo, mas não se limitando a"), a menos que indicado de outra forma. A recitação de intervalos de valores aqui é meramente destinada a servir como um método curto e de referir-se individualmente a cada valor separado caindo dentro do intervalo, a menos que indicado de outra forma aqui, e cada valor separado é incorporado na especificação como se fosse individualmente recitado aqui. Todos os métodos descritos neste documento podem ser executados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecido neste documento, destina-se meramente a esclarecer melhor a invenção e não representa uma limitação ao escopo da invenção, a menos que reivindicado de outra forma. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

[0104] As formas de realização preferidas desta invenção são aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para a realização da invenção. Variações dessas formas de realização preferidas podem se tornar aparentes para aqueles versados na técnica após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os técnicos experientes utilizem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma como especificamente descrito neste documento. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis é abrangida pela invenção, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) em que A é CR5 ou N, B é CR8=CR9 ou NR2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, OR10, halogênio, C6-10 arila opcionalmente substituída, e C1-6 alquila opcionalmente substituída, R10 é hidrogênio, C1-12 alquila, C3-8 cicloalquila, CH2COOR13, ou H2N(CH2)n- em que n é um número inteiro dentre 2-6, R1 é C6-10 arila ou heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazin-1-ila, 4-(C1-C6 alquilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, R2 é C1-C6 alquila, hidroxil C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilsulfonila, ou benzila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), guanidino, ou pirimidin-5-ila, R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, heterociclila, ou fenila da 1-fenil-2-etinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila, –OR6, CF3 e C1-C6 alquilsulfonila, R6 é H ou C1-C6 alquila, R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila, halogênio, hidroxila, ou OR7, R7 é C1-C6 alquila, formila, C1-C6 acila, ou C6-C10 arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é C6-10 arila ou heteroarila substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de –CN, halo, -CF3, -CONH2, -OCF3, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, -OH, C1-C6 alquilaminocarbonila, C3-C8 cicloalquilaminocarbonila, C1-C6 alquilaminoalquila, cianometila, piperazinometila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilamino, dialquilaminoalquilamino, piperazinilcarbonila opcionalmente substituída, e C1-C6 alcóxi, um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em piperazin-1-ila, 4-(C1-C6 alquilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolinila opcionalmente substituída com C1-C6 alquila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, e 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C8 azacicloalquila substituída com morfolino, piperidinila opcionalmente substituída, ou piperazinila opcionalmente substituída, R3 é H, -CN, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila, benzila opcionalmente substituída, -OH, -OR, -SR, -(S=O)R (R= C1-C6 alquila), ou guanidino, e R4 é fenila, heteroarila, 1-fenil-2-etinila, ou heterociclila, em que a fenila, heteroarila, heterociclila, ou fenila da 1-fenil-2-etinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C6 alquila, amino, oxo, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, -CN, aminocarbonila e –OR6,

3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que B é NR2 e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , , , , , ,

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4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é CH, R2 é metila, e R3 é H.

5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila.

6. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que R 2 é metila, R3 é H, R1 é , e R4 é , , , , , , , , , , ou .

7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4,

caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R3 é H, R1 é e R4 é 4-fluorofenila, 3-dimetilaminometilfenila, 3-cianofenila, 3-ciano- 4-clorofenila, 3-metóxi-4-clorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, fenila, 3-metilfenila, 3-hidroxifenila, 3-aminofenila, 3-hidróxi-4-fluorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-diclorofenila, 3,4-difluorofenila, 2-metilfenila, 2-clorofenila, ou 2-hidroxifenila.

8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R3 é H, R4 é 4-clorofenila, e R1 é , , , , , , , , , , , , , , , ou .

9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4,

caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R1 é , R4 é 4-clorofenila, e R3 é –CN, etilcarbonila, 4-metilfenilsulfonila, metila, n-butila, metilsulfonila, guanidina, metoxicarbonila, t-butiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila, ou aminossulfonila.

10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R1 é e R2 é metila, R4 é 4-fluorofenila, e R3 é –CN, R2 é metila, R4 é 4-fluorofenila e R3 é ou guanidina, R2 é metila, R3 é aminossulfonila, e R4 é 4-clorofenila, R2 é etila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila, R2 é benzila ou 2-hidroxietila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila R2 é 2-hidroxietila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila R2 é metila, R3 é metoxicarbonila, e R4 é 2-metilpiridin-5-ila, ou R2 é metila, R3 é metoxicarbonila, e R4 é 4-clorofenila.

11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R3 é aminossulfonila ou metoxicarbonila, R4 é 2-amino-5-piridila e R1 é .

12. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R3 é H, R4 é 4-clorofenila, e R1 é .

13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4,

caracterizado pelo fato de que R2 é metila, R3 é H, R4 é 3-fluorofenila, e R1 é , , ou .

14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metoxicarbonila, R3 é H, R4 é 3-fluorofenila ou 4-metilfenila, e R1 é ou .

15. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é CR8=CR9, A é CH, e R8 e R9 são ambos H.

16. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 é , , , , ou .

17. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R4 é 4-clorofenila ou 2-amino-5-piridila.

18. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3 é H, R4 é 4-clorofenila e R1 é 3-trifluorofenila, 3-clorofenila, ou .

19. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3 é -CN, R4 é 4-clorofenila e R1 é .

20. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3 é 4-metilfenilsulfonila, R4 é 4-clorofenila e R1 é .

21. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3 é propionila ou metila, R4 é 4-clorofenila e R1 é .

22. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é CH, B é NR2 e R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , , , e .

23. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1 é , R2 é metila, R3 é H e R4 é

4-clorofenila, 4-fluorofenila, 2-aminopirid-5-ila, 4-metilfenila, 3-fluorofenila, , 3,4-dimetoxifenila, 3-ciano-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 2-trifluorometilpirid-5-ila, 2-metilpirid-5-ila ou 2-metoxipirid-5-ila.

24. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1 é , R2 é metila, R3 é H, e R4 é 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 2-aminopirid-5-ila, 4-metilfenila, 3-fluorofenila, 3-metóxi-4-clorofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3-metóxi- 4-fluorofenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4- clorofenila, 3,4-dimetoxilfenila, 3,5-dimetoxilfenila, 3,4-dimetóxi-5- fluorofenila, 3,4-dimetóxi-5-clorofenila e 3,4,5-trimetoxifenila.

25. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que: R2 é metila, R3 é H, e em que: R1 é e R4 é 4-clorofenila, R1 é e R4 é 3-fluorofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluorofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluororofenila,

R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-fluororofenila, R1 é e R4 é 4-clorofenila ou 3-flúor ou R1 é e R4 é 3,4-dimetoxifenila.

26. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que: R1 é , R2 é metila, R3 é e R4 é 3-fluorofenila, ou R1 é , R2 é H, R3 é H e R4 é 3,4-dimetoxifenila.

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que um composto ou sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

28. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para uso no bloqueio da transmissão de um parasita Plasmodium em um mamífero em necessidade do mesmo ou para uso na morte ou interrupção do crescimento de organismos de Plasmodium em um mamífero, em que os organismos de Plasmodium estão em um estágio hepático ou um estágio assexual.