JP2007534710A - 置換フェニルアミノピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
-----は、単結合または二重結合を表し、
Xは、−NR6−、−CR7R8−または−C(=O)−
{式中、R6は、水素または(C1−C3)−アルキルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
を表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルキル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
R2は、フッ素または塩素を表し、
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、−NR9R10または−C(=O)NR9R10
{式中、R9およびR10は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表すか、または、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい
・(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、5員ないし10員のヘテロアリール、5員ないし10員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している5員ないし10員の複素環、ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノまたは5員もしくは6員の複素環により置換されていてもよい
[式中、
R11およびR12は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたは−NR13R14
{式中、R13およびR14は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、
または、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、5員ないし7員の複素環{それは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたは−NR15R16
{ここで、アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは−NR17R18
(式中、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし6員のヘテロアリールを表すか、
または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)
により置換されていてもよく、
式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、7員ないし12員の二環式または三環式複素環を形成しており、それは、縮合またはスピロ環式であり、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい]
{式中、R19は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式複素環(それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員の複素環により置換されていてもよい}、
R4は、水素、フッ素または塩素を表し、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキルを表す、
の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全互変異性体を含む。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ(アルカ)」および「アルキル」は、一般的に1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
例えば、そして好ましくは、アルカノイルは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
-----が、二重結合を表し、
Xが、−NR6−、−CH2−または−C(=O)−
(式中、R6は、水素またはメチルを表す)
を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
R2が、フッ素または塩素を表し、
R3が、以下のものからなる群から選択される基を表し:
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、−NR9R10または−C(=O)NR9R10
{式中、R9およびR10は、相互に独立して、水素または(C1−C8)−アルキルを表すか、または、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい
・フェニル、5員または6員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している5員ないし10員の複素環、ここで、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい
[式中、
R11およびR12は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい]
・および−C(=O)R19
{式中、R19は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式の複素環(それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員の複素環により置換されていてもよい}、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはメチルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
-----が、二重結合を表し、
Xが、−NR6−、−CH2−または−C(=O)−
(式中、R6は、水素またはメチルを表す)
を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、フッ素または塩素を表し、
R3が、以下のものからなる群から選択される基を表し:
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシまたは−NR9R10
{式中、R9およびR10は、相互に独立して、水素または(C1−C8)−アルキルを表すか、または、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C3)−アルキルまたは(C1−C3)−アルカノイルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい
・フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはメチルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
-----が、二重結合を表し、
Xが、−NH−または−CH2−を表し、
R1が、水素、塩素またはメチルを表し、
R2がフッ素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルおよびピリジンからなる群から選択される基を表し、
R4が、水素またはフッ素を表し、
R5が水素を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、R2がフッ素を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R3が、水素、塩素、トリフルオロメチル、パラ−フルオロフェニルおよびピリジンからなる群から選択される基を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R4が水素またはフッ素を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R5が水素を表す、式(I)の化合物である。
式(II)
の化合物を、式(III)
の化合物と反応させ、XがCH2基を表すならば、続いて、酸化させて対応するケト基−C(=O)−を得てもよく、または、メチル化して対応するモノ−またはジメチル化合物[−CH(CH3)−または−C(CH3)2−]を得てもよい、
を特徴とする。
XがCH2基を表すならば、任意の酸化またはアルキル化は、当業者に知られている常套の方法に従って実施できる。
の化合物を、還元剤と反応させる。
標的化合物中のR5が水素を表すならば、R5が結合している窒素原子は、この合成の間に[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル保護基で保護されることもある。
方法[A]に従い、式(V)
の化合物を、式(VI)
の化合物と反応させ、式(IVa)
の化合物を得るか、または、
の化合物を、式(VIII)
の化合物と反応させ、式(IVa)の化合物を得るか、
または、
の化合物を、式(X)
の化合物と反応させ、続いて、エステルの脱炭酸反応により、式(IVb)
の化合物を得る。
式(IVa)および(IVb)の化合物は、式(IV)の化合物の一部に相当する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのRhoキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。
本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および/または予防のための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明に関して、腫瘍の定義には、良性および悪性の腫瘍の両方が、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官起源の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または、皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周囲の組織に浸潤し、次いでリンパ系または血流により、新しい場所に移ることもできる。従って、原発腫瘍および二次腫瘍がある。原発腫瘍は、それらが発見される器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に移り、次いで、それらの新しい場所で広がったものである。
本発明はまた、障害、特に上述の症候群の予防および/または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明はまた、特に上述の障害の予防および/または処置のための、1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせた本発明による化合物を含む医薬も提供する。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適する投与形で投与できる。
方法1(LC/MS):MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
実施例1A
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:145g(理論値の75%)
HPLC(方法4):Rt=2.02分
MS(ESIpos.):m/z=135[M+H]+、152[M+NH4]+、269[2M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42-12.64 (br. s, 1H).
4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
トリフルオロ酢酸160ml中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド20.0g(149mmol)の溶液を、室温に冷却する。次いで、65%強度の硝酸69.3mlを、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で2時間撹拌しておく。混合物を氷上に置き、45%強度水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを8−9に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。記載したサイズの4つのバッチの冷却生成物および同様に実施した13gのバッチを合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、2N水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを8−9に合わせる。10分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥する(Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)。
収量:29.7g(理論値の24%)
HPLC(方法4):Rt=3.02分
MS(ESIpos.):m/z=180(M+H)+、197(M+NH4)+、359(2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22-13.41 (br. s, 1H).
6−クロロ−4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:2.8g(理論値の70%)
LC−MS(方法3):Rt=2.15分
MS(ESIpos.):m/z=198(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
6−クロロ−4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:6.88g(理論値の74%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.83 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (d, 1H).
4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:1.22g(理論値の69%)
LC−MS(方法7):Rt=4.15分
MS(ESIpos.):m/z=294(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:548mg(理論値の46%)
エタノール/THF(1:1)30ml中の4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン900mg(3.07mmol)および酸化白金(IV)の混合物を、水素雰囲気中、大気圧で終夜撹拌する。次いで、Celite を通して懸濁液を濾過し、Celite をエタノールで洗浄する。濾液の濃縮により標的の生成物を得る。
収量:760mg(理論値の94%)
LC−MS(方法3):Rt=1.49分
MS(ESIpos.):m/z=264[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.10 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.15 (br. s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:38mg(理論値の50%)
LC−MS(方法3):Rt=2.73分
MS(ESIpos.):m/z=403[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:694mg(理論値の78%)
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン250mg(0.62mmol)を、ジクロロメタン2.5ml中に溶解する。トリフルオロ酢酸2.5mlを添加し、混合物を室温で3時間撹拌しておく。反応溶液を蒸発乾固する。フラスコ中の残渣をTHFに取り、1M水酸化リチウム溶液6.2ml(6.2mmol)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌しておき、さらに3.1ml(3.1mmol)の1M水酸化リチウム溶液を添加し、混合物を4時間撹拌する。1Mクエン酸を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出する。水酸化ナトリウム水溶液を使用して水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール50:1ないし5:2)により精製する。
収量:165mg(理論値の98%)
LC−MS(方法1):Rt=1.11分
MS(ESIpos.):m/z=273(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.39 (d, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 7.28-7.37 (m, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
2−フルオロ−N1−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル−1,4−ジアミノベンゼン
収量:139mg(理論値の95%)
LC−MS(方法2):Rt=1.00分
MS(ESIpos.):m/z=243[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.38 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.34-6.49 (m, 4H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.73 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 11.15 (s, 1H).
3−クロロ−N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:125mg(理論値の48%)
LC−MS(方法1):Rt=2.23分
MS(ESIpos.):m/z=307(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.95 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.08 (s, 1H).
N1−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−フルオロベンゼン−1,4−ジアミン
収量:29mg(理論値の81%)
LC−MS(方法1):Rt=1.32分
MS(ESIpos.):m/z=276(M+H)+
2−フルオロ−N1−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:79mg(理論値の74%)
LC−MS(方法8):Rt=2.26分
MS(ESIpos.):m/z=373(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.88 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.08 (d, 2H), 6.46-6.64 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
ジメチル(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロネート
収量:7.68g(理論値の90%)
LC−MS(方法2):Rt=2.16分
MS(ESIneg.):m/z=270[M−H]−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.72 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H).
エチル(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アセテート
収量:254mg(理論値の63%)
LC−MS(方法1):Rt=1.92分
MS(ESIpos.):m/z=214[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.65 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H).
メチル(6−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アセテート
収量:1.00g(理論値の95%)
LC−MS(方法2):Rt=3.24分
MS(ESIpos.):m/z=494、496[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.12 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H).
6−クロロ−4−(2−フルオロ−4−ニトロベンジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:260mg(理論値の82%)
LC−MS(方法1):Rt=3.14分
MS(ESIpos.):m/z=436、438[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.12 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.06 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H).
3−フルオロ−4−[(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]アニリン
収量:199mg(理論値の87%)
LC−MS(方法2):Rt=2.81分
MS(ESIpos.):m/z=372[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.28-6.35 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)アニリン
収量:42mg(理論値の17%)
LC−MS(方法1):Rt=1.18分
MS(ESIpos.):m/z=242[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.01 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.55 (br. s, 1H).
3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:1.4g(理論値の42%)
LC−MS(方法3):Rt=1.22分
MS(ESIpos.):m/z=149[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.25 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.97 (br. s, 1H).
4−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:395mg(理論値の27%)
LC−MS(方法2):Rt=1.99分
MS(ESIpos.):m/z=167(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.43 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 11.65 (s, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:12mg(理論値の87%)
LC−MS(方法3):Rt=1.63分
MS(ESIpos.):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.13 (s, 3H), 6.82-6.96 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.08-8.18 (m, 2H).
2−フルオロ−N1−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:17mg(理論値の82%)
LC−MS(方法3):Rt=1.22分
MS(ESIpos.):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.45 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.37-6.50 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.93-7.09 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
3−ブロモ−4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:534mg(理論値の31%)
LC−MS(方法7):Rt=2.40分
MS(ESIneg.):m/z=240(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.73 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.99 (d, 1H).
3−ブロモ−4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:79mg(理論値の62%)
LC−MS(方法9):Rt=2.87分
MS(ESIpos.):m/z=372(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.03 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
3−メチル−4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:28mg(理論値の42%)
LC−MS(方法7):Rt=3.80分
MS(ESIpos.):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.10 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H).
3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:21mg(理論値の83%)
LC−MS(方法9):Rt=1.70分
MS(ESIpos.):m/z=278(M+H)+
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:20mg(理論値の46%)
LC−MS(方法9):Rt=2.78分
MS(ESIpos.):m/z=417(M+H)+
2−フルオロ−N1−(3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:17mg(理論値の95%)
LC−MS(方法8):Rt=2.39分
MS(ESIpos.):m/z=387(M+H)+
4−(ジベンジルアミノ)−2,6−ジフルオロ安息香酸
収量:8.1g(理論値の71%)
LC−MS(方法2):Rt=2.59分
MS(ESIpos.):m/z=354(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.78 (s, 4H), 6.33-6.42 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 10H), 12.80 (br. s, 1H).
エチル[4−(ジベンジルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]カルバメート
収量:2.2g(理論値の75%)
LC−MS(方法2):Rt=2.86分
MS(ESIpos.):m/z=397(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.18 (t, 3H), 4.03 (q, 2H), 4.73 (s, 4H), 6.30-6.37 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 6H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.55 (br. s, 1H).
N4,N4−ジベンジル−2,6−ジフルオロベンゼン−1,4−ジアミン
収量:1.2g(理論値の70%)
LC−MS(方法3):Rt=2.91分
MS(ESIpos.):m/z=325(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.56 (s, 4H), 6.21-6.36 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 10H).
N4,N4−ジベンジル−2,6−ジフルオロ−N1−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン
収量:122mg(理論値の42%)
LC−MS(方法3):Rt=2.20分
MS(ESIpos.):m/z=441(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.76 (s, 4H), 5.82 (d, 1 H), 6.48-6.58 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.43 (m, 10H), 7.76 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
2,6−ジフルオロ−N1−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン
収量:52mg(理論値の86%)
LC−MS(方法3):Rt=0.74分
MS(ESIpos.):m/z=261(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (s, 2H), 6.16-6.35 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:318mg(理論値の59%)
LC−MS(方法8):Rt=3.10分
MS(ESIpos.):m/z=178(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.93 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:265mg(定量的)
LC−MS(方法10):Rt=1.70分
MS(ESIpos.):m/z=148(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.68 (s, 3H), 6.02-6.21 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.74 (d, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:210mg(理論値の42%)
LC−MS(方法8):Rt=1.89分
MS(ESIpos.):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.80 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40 (d, 1 H), 8.03 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.32 (s, 1H).
2−フルオロ−N1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:204mg(定量)
LC−MS(方法10):Rt=2.10分
MS(ESIpos.):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.73 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.34-6.58 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
(4−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:340mg(理論値の78%)
LC−MS(方法3):Rt=1.38分
MS(ESIpos.):m/z=255(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.48-6.58 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 9.55 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
N−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン
収量:151mg(理論値の100%)
LC−MS(方法1):Rt=2.10分
MS(ESIpos.):m/z=225(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.98 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:403mg(理論値の78%)
LC−MS(方法1):Rt=2.71分
MS(ESIpos.):m/z=403(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.00 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.47 (d, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:71mg(理論値の69%)
LC−MS(方法2):Rt=2.68分
MS(ESIpos.):m/z=417(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.78 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.49 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.07-8.18 (m, 3H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:26mg(理論値の54%)
LC−MS(方法2):Rt=1.46分
MS(ESIpos.):m/z=287(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.53 (s, 3H), 5.42-5.50 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.07-8.20 (m, 2H), 11.59 (s, 1H).
2−フルオロ−N1−メチル−N1−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン
収量:22mg(理論値の98%)
LC−MS(方法2):Rt=0.97分
MS(ESIpos.):m/z=257(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.26 (s, 3H), 5.03-5.12 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 11.16 (s, 1H).
N−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
LC−MS(方法1):Rt=1.28分
MS(ESIpos.):m/z=289(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.14-6.23 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
2−クロロ−N1−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルベンゼン−1,4−ジアミン
収量:5mg(理論値の15%)
LC−MS(方法1):Rt=0.92分
MS(ESIpos.):m/z=259(M+H)+
N4,N4−ジベンジル−2,6−ジフルオロ−N1−{3−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:395mg(理論値の78%)
LC−MS(方法1):Rt=3.08分
MS(ESIpos.):m/z=609(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.77 (s, 4H), 5.89 (d, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 7H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.33 (s, 1H).
N4,N4−ジベンジル−2,6−ジフルオロ−N1−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:316mg(理論値の100%)
LC−MS(方法1):Rt=2.02分
MS(ESIpos.):m/z=455(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.42 (s, 3H), 4.77 (s, 4H), 5.67 (d, 1H), 6.41-6.52 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.23-7.33 (m, 6H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
2,6−ジフルオロ−N1−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:29mg(理論値の17%)
LC−MS(方法1):Rt=1.32分
MS(ESIpos.):m/z=475(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.47 (s, 3H), 5.17-5.82 (m, 3H), 6.26-6.38 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
LC−MS(方法1):Rt=1.33分
MS(ESIpos.):m/z=475(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.49 (s, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.33-6.47 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 14.15 (s, 1H).
2,2,2−トリフルオロ−N−{3−フルオロ−4−[(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]フェニル}アセトアミド
収量:2.65g(理論値の64%)
HPLC(方法2):Rt=3.10分
MS(ESIpos.):m/z=468[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.12 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 11.39 (s, 1H).
N−{4−[(3−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:513mg(理論値の96%)
HPLC(方法2):Rt=3.23分
MS(ESIpos.):m/z=502[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 11.41 (s, 1H).
4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−フルオロアニリン
収量:194mg(理論値の62%)
HPLC(方法1):Rt=1.86分
MS(ESIpos.):m/z=276[M+H]+
N−{4−[(3−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:204mg(理論値の97%)
HPLC(方法1):Rt=3.10分
MS(ESIpos.):m/z=546、548[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.11 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 11.45 (br. s, 1H).
N−{4−[(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:1.80g(理論値の69%)
HPLC(方法2):Rt=2.55分
MS(ESIpos.):m/z=414、416[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.55 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 11.42 (br. s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
N−[4−({3−ブロモ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}メチル)−3−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
収量:1.10g(理論値の47%)
HPLC(方法2):Rt=3.08分
MS(ESIpos.):m/z=570、572[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.36 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.43 (s, 1H).
4−(4−アミノ−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:477mg(理論値の35%)
LC−MS(方法3):Rt=1.84分
MS(ESIpos.):m/z=267[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.25 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.2 (br. s, 1H).
4−クロロ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3−(トリメチルスタンニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
LC−MS(方法2):Rt=3.31分
MS(ESIpos.):m/z=471(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.40 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.30 (d, 1H).
4−クロロ−3−フルオロ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
LC−MS(方法3):Rt=2.80分
MS(ESIpos.):m/z=325(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.34 (s, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
3−フルオロ−N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:21.5mg(理論値の67%)
LC−MS(方法1):Rt=2.56分
MS(ESIpos.):m/z=445(M+H)+
3−フルオロ−N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:47.5mg(理論値の91%)
LC−MS(方法1):Rt=1.89分
MS(ESIpos.):m/z=291(M+H)+
2−フルオロ−N1−(3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:7.8mg(理論値の16%)
LC−MS(方法2):Rt=1.14分
MS(ESIpos.):m/z=261(M+H)+
4−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.21 (d, 1H, H-arom), 7.81 (d, 1H, H-arom), 8.19 (d, 1H, H-arom), 12.45 (br s, 1H, N-H).
4−クロロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.35 (s, 3H, -CH3), 7.44 (d, 2H, H-arom), 7.46 (d, 1H, H-arom), 8.02 (d, 2H, H-arom), 8.23 (s, 1H, H-arom), 8.34 (d, 1H, H-arom).
4−クロロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.37 (s, 3H, -CH3), 7.48 (d, 2H, H-arom), 7.62 (d, 1H, H-arom), 8.12 (d, 2H, H-arom), 8.47 (d, 1H, H-arom), 8.67 (s, 1H, H-arom).
4−クロロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.40 (d, 1H, H-arom), 8.28 (s, 1H, H-arom), 8.34 (d, 1H, H-arom), 12.88 (br s 1H, N-H).
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:286mg(理論値の90%)
LC−MS(方法2):Rt=3.26分
MS(ESIpos.):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = -0.09 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:187mg(理論値の82%)
LC−MS(方法3):Rt=3.32分
MS(ESIpos.):m/z=471(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = -0.08 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
収量:129mg(理論値の98%)
LC−MS(方法3):Rt=2.71分
MS(ESIpos.):m/z=341(M+H)+
2−フルオロ−N1−{3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}ベンゼン−1,4−ジアミン
収量:18mg(理論値の15%)
LC−MS(方法3):Rt=1.59分
MS(ESIpos.):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.18 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 12.24 (s, 1H).
実施例1
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:62mg(理論値の26%)
LC−MS(方法2):Rt=1.52分
MS(ESIpos.):m/z=404[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.13 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
6−クロロ−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:33mg(理論値の73%)
LC−MS(方法3):Rt=1.47分
MS(ESIpos.):m/z=370(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.01 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:19mg(理論値の55%)
LC−MS(方法5):Rt=2.30分
MS(ESIneg.):m/z=334(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.48-6.53 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.31-7.87 (m, 1H), 7.72-7.89 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
6−クロロ−N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:9mg(理論値の11%)
LC−MS(方法2):Rt=1.67分
MS(ESIpos.):m/z=404(M+H)+
6−(4−フルオロフェニル)−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:32mg(理論値の26%)
LC−MS(方法9):Rt=1.33分
MS(ESIneg.):m/z=428(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.12 (d, 1H), 6.38-6.59 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.47 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.93-8.07 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:14mg(理論値の18%)
LC−MS(方法7):Rt=1.64分
MS(ESIpos.):m/z=413(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.05-6.18 (m, 1H), 6.50-6.72 (m, 4H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.21-7.48 (m, 2H), 7.71-7.93 (m, 3H), 8.07-8.21 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).
6−クロロ−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:27mg(理論値の50%)
LC−MS(方法2):Rt=1.89分
MS(ESIpos.):m/z=369[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.17 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:24mg(理論値の55%)
LC−MS(方法2):Rt=2.05分
MS(ESIpos.):m/z=403[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.18 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (br. s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.60 (br. s, 1H).
4−[(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルケトン
LC−MS(方法1):Rt=1.82分
HRMS:C18H12N6OFClの計算値:382.0745;実測値:382.0748
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.11 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 7.01 (br. s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
6−クロロ−N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:9mg(理論値の32%)
LC−MS(方法3):Rt=1.60分
MS(ESIpos.):m/z=384(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.45 (s, 3H), 5.98-6.08 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:154mg(理論値の77%)
LC−MS(方法3):Rt=1.38分
MS(ESIpos.):m/z=418(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.45 (s, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.88-7.03 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
N−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4,6−ジアミン
収量:3mg(理論値の17%)
LC−MS(方法7):Rt=1.61分
MS(ESIneg.):m/z=425(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.18 (s, 3H), 6.00-6.09 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.23-7.47 (m, 3H), 7.74-7.89 (m, 2H), 8.03-8.18 (m, 1H), 8.67-8.74 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
6−クロロ−N4−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:53mg(理論値の66%)
LC−MS(方法3):Rt=1.52分
MS(ESIpos.):m/z=388(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.94 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.45-6.53 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).
N4−{3−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:50mg(理論値の15%)
LC−MS(方法10):Rt=2.24分
MS(ESIpos.):m/z=427(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.74 (s, 3H), 6.16 (d, 1H), 6.48-6.80 (m, 4H), 7.17-7.51 (m, 3H), 7.78-8.02 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (d, 2H), 9.68 (d, 1H).
6−クロロ−N4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:139mg(理論値の71%)
LC−MS(方法1):Rt=1.54分
MS(ESIpos.):m/z=352(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.98 (s, 1H), 6.56 (d, 1 H), 6.53-6.62 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).
6−クロロ−N4−{3−フルオロ−4−[メチル(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:24mg(理論値の83%)
LC−MS(方法2):Rt=1.50分
MS(ESIpos.):m/z=384(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.34 (s, 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
6−クロロ−N4−[3−クロロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:24mg(理論値の57%)
LC−MS(方法2):Rt=1.54分
MS(ESIpos.):m/z=386(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.02 (s, 1H), 6.05 (d, 1 H), 6.41-6.49 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
6−クロロ−N4−{3,5−ジフルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:24mg(理論値の61%)
LC−MS(方法3):Rt=1.29分
MS(ESIpos.):m/z=402(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.48 (s, 3H), 5.78 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.94 (bs. 1H), 6.98 (bs., 2H), 7.19 (s, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
N4−{4−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−フルオロフェニル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:123mg(理論値の45%)
LC−MS(方法1):Rt=2.32分
MS(ESIpos.):m/z=437[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.47 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.94 (br. s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
4−{4−[(2−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−2−フルオロベンジル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:111mg(理論値の65%)
LC−MS(方法3):Rt=1.53分
MS(ESIpos.):m/z=360[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.39 (s, 2H), 5.99 (d, 1H), 6.29 (br. s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.84 (br. s, 1H).
4−(4−{[2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2−フルオロベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
収量:111mg(理論値の65%)
LC−MS(方法3):Rt=2.34分
MS(ESIpos.):m/z=428[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 4.41 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (br. s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.86 (br. s, 1H).
6−クロロ−N4−{3−フルオロ−4−[(3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:10.4mg(理論値の39%)
LC−MS(方法2):Rt=1.55分
MS(ESIpos.):m/z=388(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.03 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.30 (br.s, 1H).
6−クロロ−N4−(3−フルオロ−4−{[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]アミノ}フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:14mg(理論値の55%)
LC−MS(方法3):Rt=2.01分
MS(ESIpos.):m/z=438(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.02 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.33 (br.s, 1H).
酵素の阻害を、組換えRhoキナーゼIIを用いてインビトロアッセイで調べる。血管弛緩作用は、単離したウサギの伏在動脈の輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、麻酔したラットに対する降圧効果を調べることにより立証できる。
基質ペプチドへの33Pホスフェートの取込みにより、Rhoキナーゼの活性を測定する。このために、購入できるRhoキナーゼII(Upstate Biotechnology)を、37℃で、S6ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、10分間予めインキュベートする。次いで、33P標識化ATPの添加によりキナーゼ反応を開始させる。37℃で20分後、H3PO4の添加により反応を停止させる。アリコートを濾紙にピペットで載せ、濾紙を洗浄し、次いでシンチレーターで覆う。濾紙に結合した33P標識化ペプチドの放射能を、Micro-Beta カウンターで測定する。IC50値は、Rhoキナーゼに触媒されるペプチドへの33Pの取込みが、溶媒対照と比較して50%まで阻害される試験物質の濃度に相当する。実験データを下記の表Aにまとめる。
単離したウサギの伏在動脈の個々の3mm幅の環を、クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)溶液と共に5mlの器官浴に導入する(37℃、カルボゲン(carbogen)でガス供給)。血管の緊張を等尺的にモニターし、記録する。フェニレフリン3x10−8g/mlの添加により収縮を誘導し、4分後に再度洗浄する。数回の対照サイクルの後、環を調べようとする物質と予めインキュベートし、用量は各々のさらなるサイクルで増加するようにし、その後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を50%まで低下させるのに必要な濃度(IC50)を算出する。実験データを下記の表Bにまとめる。
体重300−350gの雄の Wistar ラットを、チオペンタール(100mg/kg i.p.)で麻酔する。気管切開に続き、カテーテルを大腿動脈に導入し、血圧を測定する。試験しようとする物質を、胃管を介して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に、液剤として投与する。
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、球面半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(w/w)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の寸法:上記参照)。打錠に使用する標準値は、打錠力15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
本発明による化合物100mgの単回用量は、経口懸濁液10mlに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel が完全に膨潤するまで、混合物を約6時間撹拌する。
Claims (13)
- 式(I)
-----は、単結合または二重結合を表し、
Xは、−NR6−、−CR7R8−または−C(=O)−
{式中、R6は、水素または(C1−C3)−アルキルを表し、
R7およびR8は、相互に独立して、水素またはメチルを表す}
を表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルキル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
R2は、フッ素または塩素を表し、
R3は、以下のものからなる群から選択される基を表し:
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、−NR9R10または−C(=O)NR9R10
{式中、R9およびR10は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表すか、または、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい
・(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、5員ないし10員のヘテロアリール、5員ないし10員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している5員ないし10員の複素環、ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノまたは5員もしくは6員の複素環により置換されていてもよい
・−NR11R12
[式中、
R11およびR12は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたは−NR13R14
{式中、R13およびR14は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、
または、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、5員ないし7員の複素環{それは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたは−NR15R16
{ここで、アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは−NR17R18
(式中、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし6員のヘテロアリールを表すか、
または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)
により置換されていてもよく、
式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、
R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、7員ないし12員の二環式または三環式複素環を形成しており、それは、縮合またはスピロ環式であり、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして、フッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい]
・および−C(=O)R19
{式中、R19は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式複素環(それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員の複素環により置換されていてもよい}、
R4は、水素、フッ素または塩素を表し、
R5は、水素または(C1−C6)−アルキルを表す、
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
-----が、二重結合を表し、
Xが、−NR6−、−CH2−または−C(=O)−
(式中、R6は、水素またはメチルを表す)
を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、
R2が、フッ素または塩素を表し、
R3が、以下のものからなる群から選択される基を表し:
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、−NR9R10または−C(=O)NR9R10
{式中、R9およびR10は、相互に独立して、水素または(C1−C8)−アルキルを表すか、または、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい
・フェニル、5員または6員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している5員ないし10員の複素環、ここで、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい
・−NR11R12
[式中、
R11およびR12は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
そして、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい]
・および−C(=O)R19
{式中、R19は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式の複素環(それは、窒素原子を介して結合しており、縮合またはスピロ環式であり、そして、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員の複素環により置換されていてもよい}、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはメチルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
-----が、二重結合を表し、
Xが、−NR6−、−CH2−または−C(=O)−
(式中、R6は、水素またはメチルを表す)
を表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルを表し、
R2が、フッ素または塩素を表し、
R3が、以下のものからなる群から選択される基を表し:
・水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
・(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシまたは−NR9R10
{式中、R9およびR10は、相互に独立して、水素または(C1−C8)−アルキルを表すか、または、
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員の複素環を形成しており、それは、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C3)−アルキルまたは(C1−C3)−アルカノイルにより置換されていてもよい}
により置換されていてもよい
・フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アミノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
R4が、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、水素またはメチルを表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
-----が、二重結合を表し、
Xが、−NH−または−CH2−を表し、
R1が、水素、塩素またはメチルを表し、
R2がフッ素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルおよびピリジンからなる群から選択される基を表し、
R4が、水素またはフッ素を表し、
R5が水素を表す、
請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 障害の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 心血管障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 勃起不全の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 心血管的に有効な量の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を使用する、心血管障害の処置および/または予防方法。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 心血管障害の処置および/または予防のための、請求項10または請求項11に記載の医薬。
- 勃起不全の処置および/または予防のための、請求項10または請求項11に記載の医薬。
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