TW201204725A - Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors - Google Patents

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TW201204725A
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Sanjay Kumar
Rajiv Sharma
Robert Zahler
Bichismita Sahu
Veena R Agarwal
Nishigandha Naik
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Piramal Lifesciences Ltd
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201204725 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 [0001] 本發明關於取代的咪°圭[4, 5-c]喹淋衍生物（在本文中稱 為分子式（I)化合物）、用於製備它們製程、包含該分子 式（I)化合物的醫藥組合物以及它們在治療由一或更多的 激酶所媒介之疾病或失調的用途，特別是增殖性疾病或 失調，例如癌症。這些化合物也可用於治療發炎性失調 以及血管新生相關的失調。 f 1 [0002] 〇 [先前技術3 癌症可被定義為組織的不正常生長，特徵為失去細胞的 分化。其由於牽涉細胞存活、細胞增殖以及細胞死亡之 訊息傳遞路徑的失調所造成。 現有的癌症治療具有有限的效力以及許多副作用。癌症 療法目前落在下述種類中，包括手術、放射性療法、化 療法、骨髓移植、幹細胞移植、荷爾蒙療法、免疫療法 、抗血管新生療法、標乾療法、基因療法以及其他。 血管新生是形成新血管的過程，且在許多正常以及不正 常的生理狀態中是關鍵的。通常在傷口癒合、胎兒與胚 胎發育以及黃體、子宮内膜與胎盤的形成中觀察到血管 新生。然而血管新生也是腫瘤從潛伏狀態轉變成惡性狀 態的基礎步驟。在像是癌症的疾病中，身體失去了維持 平衡血管新生的能力。新的血管供養生病的組織，毀滅 正常的組織，且有時牽涉腫瘤轉移。因此，抗血管新生 劑是非常大有可為的藥物種類，用以阻斷或減慢癌症生 長。 100125119 血管内皮生長因子（VEGF)，一種訊息傳遞蛋白，刺激 表單編號A0101 第3頁/共164頁 1003349021-0 201204725 :營的生長。其牵涉了血管形成（駐胎猶環系統的重 Γ成）以及血管新生（來自預先存在之脈管系統的血 &生長）。抗VEGF療法在治療年齡相關的退化以及某些 癌症（例如乳癌、食道癌、黑色素瘤、 .^ , 友腸直腸癌以及 中樞神經系統腫瘤）中是很重要的。 蛋白質激酶在調節大部分細胞功能中私 /、了重要的角色 ，例如增殖、細胞週期、細胞代謝、 ηλΤΑ . 子'舌、細胞凋亡、 DMA損傷修復、細胞移動性以及對微 展灰的反應。蛋白質 激酶可基於它們標乾之胺基酸識別（絲胺暖/蘇胺酸、絡 胺酸、離胺酸以及組胺酸）而分成廣泛的群组。也有雙 :專-性的蛋白質激酶，其獅胺酸以及絲胺酸/蘇胺 例如有絲分裂活化蛋白激酶（Μαρκ) ^ 細胞中被活化’且已知會促成腫瘤發生 酸激酶請組成了激酶的大家族，該:酶= 生長、分化、附著、移動性以及死亡之細胞至細胞的訊 息傳遞。祕胺酸激酶的成Μ包括，但不限於，Μ·、 HK2以應S。該JAK是來自細胞外細胞介素之訊息傳遞 的集合’包括介白素、干擾素以及許多荷_蒙。由於愼 的喪失常伴隨免疫缺乏以及動物模式中的無法存活這 些激酶在細胞存活中的重要性是很明顯的。 絲胺酸/蘇胺酸激酶的家族包括，但不限於，dna_pk、 ALK1、ALK2、CLK1、CLK4 以及 RIPK2。該 dNA-PK 是核 表單編號A0101 的絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其在與DNA結合之後被活 化。已顯示DNA-PK為DNA雙股斷裂（DSB)修復機構以及 V(D)J重組機構的決定性元素。DNA_pK為⑽八修復的非同 源性末端接合（NHEJ)路徑所需，該路徑再接合了雙股 100125119 100334! 第4頁/共164頁 201204725
的斷裂。因此DNA-PK在癌症治療中具有用途。另一種激 δ# ’類活化素受體激酶1 ( ALK-1 )是第I型細胞表面受體 ，用於轉型第I型生長因子Θ受體（TGF-βΙ) eALK-1 的突變與遺傳性出血性毛細血管擴張症（hht)相關，暗 示了ALK-1在控制血管發育或修復中的關鍵角色（J
Med. Genet.，2003，40，494-502 )。同樣地，在 ALK-1減低小鼠中的活體内實驗提供了 ALK-1牽涉於血管 新生中的證據（Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 2000， 97， 2626-2631)。
磷酸肌醇3-激酶（PI3K)在例如自體免疫與發炎性失調 以及癌症的各種疾病中是引人注目的治療標的。 Ο PI3K媒介的訊息傳遞路徑在癌細胞存活、細胞增殖、血 管新生以及轉移中扮演了非常重要的角色。PI3K的活化 導致細胞生長以及存活之控制的混亂，因此此路徑對於 發展新的抗癌劑是引人注目的標的（Nat. Rev. Drug Discov.，2005，4，988-1 004) °PI3K的活化導致蛋 白質激酶Β (ΑΚΤ)至細胞膜上的召集以及活化，其在絲 胺酸473 (Ser-473)處被峨酸化。 磷脂醯肌醇-3-激酶或肌醇磷脂-3-激酶（PI3激酶或 PI3K) ’是能夠磷酸化磷脂醯肌醇之肌醇環的位置3羥基 的脂質激酶家族《該PI3K家族是由第I、II以及III類構 成。該分類是基於主要結構、調節以及試管内脂質受質 特異性。第III類PI3K酵素只磷酸化PI (磷脂醯肌醇） ’而第II類PI3K酵素磷酸化PI以及pi 4-磷酸鹽 [PI(4)P]。第I類PI3K酵素磷酸化PI、PI(4)P以及PI 4, 5-雙磷酸鹽[PI(4，5)P2] »關於它們的活化機制，第 100125119 表單編號A0101 第5頁/共164頁 1003349021-0 201204725 I類PI 3K更分成兩個群組，第I a類以及第I b類。第I a類 卩13!(包括？131(?110«、？110沒以及？1106亞型，且通 常對以及受體酪胺酸激酶的生長因子刺激作出反應而被 活化。該調節性的pi 01以及催化性的pi 10 γ子單元包含 第lb型ΡΙ3Κ。該亞型ρΙΙΟα以及pllOyS在所有的細胞中 表現，但pll0<5主要表現在白血_球中。
Akt是絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其在多種細胞過程中 扮演了關鍵角色，例如葡萄糖代謝、細胞增殖、細胞 >周 亡、轉錄以及細胞移動。已知其藉由活化inTOR絲胺酸蘇 胺酸激酶而正向調節細胞生長（細胞質量的累積）— 0R (雷帕黴素的哺乳動物標靶）作為基於營養而調節蛋 白質合成的細胞感測器。mTOR藉由碟酸化以及活化 p70S6激酶（S6K1)而調節生物發生，其接著増強具有 多嘧啶區之mRNA的轉譯。S6K1的磷酸化狀態*mT〇R功能 的真實解讀。大部分的腫瘤具有異常的PI3K路徑（Nat.
Rev. Drug Discov.，2005，4，988-1004 )。由於 mTOR直接位在PI3K的下游，這些腫瘤也具有過度活化的 mTOR功能。因此，大部分的癌症類型將可能受益自標靶 PI3K以及mTOR路徑的分子。 PI3K-Akt路徑的抑制作用阻止了血液凝固以及發炎作用 (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2004， 24， 1963)。 SF1126 (Semaphorelnc.)處於第一階段臨床試驗。 SF1126是LY294002的共價複合物，LY294002含有胜肽 為基礎的標靶基團。在活體内，其在生理pH下自發性地 轉變成為可實施版的LY294002，且作為前驅藥，其能夠 100125119 1003349021-0 表單編號A0101 第6頁/共164頁 201204725 阻斷ΡΙ3Κ而不影響正常的細胞。GDC-0941 (Piramed Ltd. and Genentech Inc.)是PI3K抑制劑，且處於 第一階段臨床試驗。BEZ-235以及BGT-226 (Novartis AG) ’兩者均處於第一 /二階段臨床試驗，抑制了 的 所有異構物’並也抑制mT〇R的激酶活性。xl-765 (Ex-elixis lnc·)也是一種…卯與^“的雙重抑制劑。該 化合物處於第一階段臨床試驗，作為實體腫瘤的口服治 療。 Ο [0003] W02006/122806描述了味。坐并啥琳作為脂質激梅抑制劑 ，其單獨使用或與-或更多的其他藥學活性化合物組合 而使用，用於治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病，例如氣 端或增殖性疾病’例如腫瘤疾病^ 【發明内容】 根據本發明的一方面’提供了分子式（1)化合物、
[0004] 分子式（I) 互變異構物以及N- 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、 氧化物。 根據本發日㈣ϋ面，提供了製備分子式⑴化合 過程。 、 100125119 表單煸號Α0Ι01 第7頁/共164頁 1003349021-0 201204725 根據本發明的另一方面，提供了新的中間產物，有用於 製備分子式（I)化合物。 根據本發明的另一方面，提供了抑制激酶活性的方法， 例如PI3激酶及/或mTOR的活性，包含將該激酶與有效量 的分子式（I)化合物接觸。 根據本發明的另一方面，提供了用於治療由一或更多的 激酶，例如P13激酶及/或mTOR，媒介之增殖性疾病或失 調的方法，包含將醫療有效量的分子式（I)化合物投藥至 需要其的哺乳動物。這種增殖性疾病或失調的範例包括 但不限於癌症。 根據本發明的更另一方面，提供了用於治療增殖性疾病 或失調的方法，包含將醫療有效量的分子式（I)化合物投 藥至需要其的哺乳動物。 根據本發明的更另一方面，提供了用於治療血管新生相 關失調（例如癌症、年齡相關的肌肉退化或慢性發炎性疾 病）的方法，包含將醫療有效量的分子式（I)化合物投藥 至需要其的哺乳動物。 根據本發明的更另一方面，提供了抑制血管新生的方法 ，包含將醫療有效量的分子式（I)化合物投藥至需要其的 哺乳動物，用於治療血管新生相關的失調。 根據本發明的更另一方面，提供了治療發炎性疾病或失 調的方法，包含將醫療有效量的分子式（I)化合物投藥至 需要其的哺乳動物。 根據本發明的另一方面，提供了醫藥組合物，包含分子 式（I)化合物或與藥學可接受載體、佐藥或運送工具結合 的其藥學可接受鹽類。 100125119 表單編號A0101 第8頁/共164頁 1003349021-0 201204725 從下述的描述，這些與本發明的目標以及優勢對於本領 域的技術人員將是顯而易見的。 【實施方式】 [0005] 在一方面中，本發明提供了分子式（I)化合物、
O R, 分子式（I) 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N-氧化物，其中， R1 是 _C1_C8 烧基、_C2_C8 烯基 ' _C2_C8 炔基、_C3_C10 環烷基、-ce-c1/(芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷 〇 14 基雜芳基、烷基雜環基、-C0NRR或-COR ，其中每個-
X y X (^-(^炫•基、-C2_C8烯基、-C2_C8快基、-C3_C1()環炫基 H 、-cR-c1/t芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳 〇 14 基，以及烷基雜環基以一或更多的Ra隨選地取代； R。是硝基、-CN、-CONRR、-C00R、-S( = 0)R、- l x y x m x S( = 0)NRR 烷基或-q-C。烷氧基，其中 n x y 16 18 -C -C6烧基以-CN或- NR R隨選地取代； 1 x y RQ是氫、-COR、-S〇0)R、-C0NRR 或-q-C。烷基 o x m x x y 18 ，其中烷基以一或更多的基團隨選地取代，該基 1 〇 團選自-CN、-C0NRR、-C0R、-C00R、-NRR 或- x y x x x y S(=0) R ; m x 100125119 表單編號A0101 第9頁/共164頁 1003349021-0 201204725 尺4尺5 乂及只7獨立地為氫、石肖基、鹵素、-匸!^、-〇%、-C〇NRxRy、-NRxC〇Rv、-NR S0QR、-NR CONR R、 y χ 2 y x x y _C0Rx、—CrC8從基、C6-C14芳基、雜環基或雜芳基，其 中每個-CrC8燒基、-C6-C14芳基、雜環基以及雜芳基以 一或更多的Ra隨選地取代； R6是氮、齒素、-NR R、_NR c〇r、_〇r、_Sr 或尺； x Y x y x x 1
Ra在每次出現中是函素、硝基、-CN、-0R 、-S( = 0) R x m x 、_S(=0)nNRxRv、-NR R ' -NR COR、-N(C0R )0、- 1 x y x y x y yy2 NRxC00R、-NR SOR、-NR S0QR、-NR CONR R、- x Υ x 2 y x x y NHCH2〇(CH ) OR ' _c〇R、_c〇〇R、_c〇NR R、 L x x x x y -(CH2)nNRxCO〇R、側氧基、C _c 燒基、C9-C8烯基、- y I 〇 l 〇 C2-C8快基、-c6-cu芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜 環基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個_c c烷基、 1 8 _C2_C8烯基、-C2-C8炔基、_C6-C14芳基、烧基芳基、雜 環基、烧基雜環基、雜芳基以及烷基雜芳基芳基以一或 更多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及R在每次出現中獨立地為氫、-C _c烷基、一 ^ 18 C2-C8烯基、-C2-C8炔基、_C3-C1Q環烧基、烧基環烧基 、一 C6_C14芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基’其中每個-c -C。烷基、-c -C烯基、- 18 2 8 C2-C8炔基、-C3-C1〇環烧基、烧基環烧基、_C6-C14芳基 、烧基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、-c -C烷氧 1 8 基、-C00H、-NH9、-c(o)o-c-cs 烷基或-c -C。烷基； L 1 〇 18 m是〇或從1至2的整數；以及 100125119 表單編號A0101 第10頁/共164頁 1003349021-0 201204725 η是從1至2的整數。 定義
下面列出的是定義，無論是個別地使用或作為大群組之 一部分的使用，其適用於如同它們在整個說明書中以及 所附帶申請專利範圍中所使用的用語（除非它們在特定 的例子中被另外限定）。將了解的是r取代」或「被… 取代」或「以…取代」包括内含的附帶條件是，這種取 代與被取代之原子以及取代基的允許原子價一致，並代 表穩定的化合物，其不立即經歷轉型，例如藉由重新排 列、環化作用、消除作用，等等。該用語「隨選地取代 」與該措辭「取代的或未取代的」可交換使用。除非另 外指出，隨選取代的基團可在該基團每個可取代的位置 具有取代基，且每個取代是彼此獨立的。 如同本文中所使用的，該用語「鹵素」意指選自F、n、 B r以及I的原子。
無論是單獨使用或作為取代基的一部分而使用，該用語 「烷基」意指飽和脂肪族基團的自由基，包括含有丨至8 個碳原子的直鏈或支鏈。此外，除非另外說明，該用語 「烷基」包括未取代以及取代的烷基。烷基的範例包括 但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、 卜甲基丁基、異戊基、新戊基、2, 2-二曱基丁基、2-曱 基戊基、3-甲基戊基' 仲丁基、叔丁基以及諸如此類。 如同上述所定義，該「烷基」可被氧或硫中斷，意指， 任何含有1至8個碳原子的醚以及硫醚基團也可包括在「 院基」的定義中。 如同本文中所使用的，該用語r烯基」意指未飽和的支 100125119 1003349021-0 表單編號A0101 第11頁/共164頁 201204725 鏈或直鏈烷基，其具有2至8個碳原子，適合為2至6個碳 原子，較佳為2至4個碳原子，以及至少一碳-碳雙鍵（兩 個鄰近的sp2碳原子）。取決於雙鍵以及取代基的配置（ 如果有的話），該雙鍵的幾何學可為反式（E)或順式（ Z)、順式（cis)或反式（trans )。此外，除非另外 說明，該用語「烯基」包括未取代的以及取代的烯基。 烯基的範例包括但不限於乙烯基、丙烯基、戊-2-烯基、 2-異戊烯基、順式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、2-甲基 -2-丙烯基以及諸如此類。 如同本文中所使用的，該用語「炔基」意指未飽和的支 鏈或直鏈烷基，其具有2至8個碳原子，適合為2至6個碳 原子，較佳為2至4個碳原子，以及至少一碳-碳三鍵（兩 個類近的sp碳原子）。此外，除非另外說明，該用語「 炔基」包括未取代的以及取代的炔基。炔基的範例包括 ，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基 以及諸如此類。 如同本文中所使用的，該用語「烷氧基」意指-0-烷基， 其中烷基如同上述所定義。此外，除非另外說明，該用 語「烷氧基」包括未取代以及取代的烷氧基。烷氧基的 範例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基以及諸 如此類。 該用語「環烷基」如同本文中所使用的，意指飽和或部 分未飽和的環碳氫基團，包括單、雙或多環系統，以及 包括共3至10個環碳原子。此外，除非另外說明，該用語 「環烷基」包括未取代以及取代的環烷基。環烷基的範 例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基 100125119 表單編號A0101 第12頁/共164頁 1003349021-0 [4, 4, 〇]二環癸基、 、金剛烷基、[3, 3, 0]二環辛基__ 茚以及諸如此類。 如同本文中所使用的，該用語「芳基」意指單環或多環 碳氫基團，其具有上至14個環碳原子，較佳為上至_ 環碳原子’更較佳為上至6個環碳原子，其中存在至少一 破環，該《具有共梃的π電子系統。因此，_語「 芳基」意指-c「c14芳基。此外，除非另外說明該用語 「芳基」包括未取代的以及取代的芳基。芳基的_包° 括但不限於苯基、萘基、四氫萘基以及諸如此類。芳基 殘基可經由任何想要的位置鍵結，以及在取代的芳基2 基中，該取代基可位在任何想要的位置。 如同本文中所使用的，該用語「雜環基」或「雜環」意 指飽和或部分未飽和的單環或多環系統，其含有5至20個 環原子，適合為5至10個環原子，其中i、2、3或4個為相 同或不同的雜原子，該雜原子選自N、〇以及s。該「雜環 基」或「雜環」可，例如，在該環中具有丨至2個氧原子 及/或1至2個硫原子及/或丨至4個氮原子，該環雜原子關 於彼此可在任何位置中存在，前提是所產生的「雜環基 」或「雜環」是穩定的。此外，除非另外說明，該用語 「雜環基」或「雜環」包括未取代以及取代的「雜環基 」或「雜環」。「雜環基」或「雜環」的範例包括但不 限於· °丫辛基、笨並二氫°比喃基、十氫喹基、噁唑啶 基、"米°坐咬基、吲哚啉基、異苯並呋喃基、異吲哚啉基 、異°惡啥啉基、嗎啉基、八氫異喹啉基、噁唑啶基、哌 啶基、哌嗪基、吡喃基 、二氫》比咬基、四氫嘧咬基、笨 並0比喃基、°比唑啉基、吡唑啶基、吡咯啶基、吡咯琳基 mass· _1 第 13 頁/共 164 頁 201204725 、4H-喹唤基、四氫。夫喃基、苯並間二氧雜環戊稀基、四 氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基以及 咕吨基。 如同本文中所使用的，該用語「雜芳基」意指芳香雜環 系統，其含有5至20個環原子，適合為5至10個環原子， 其可為單一的環（單環）或稠接在一起或共價鏈結的多 個環（雙環、三環或多環）。該環可含有1至4個選自N、 0以及S的雜原子，其中該N或S原子被隨選地氧化，或該N 原子被隨選地季銨化。該雜芳基基元的任何適合環位置 可共價地鏈接至該定義的化學結構。此外，除非另外說 明，該用語「雜芳基」包括未取代的以及取代的雜芳基 。雜芳基的範例包括，但不限於，呋喃、噻吩、吡咯基 、°比。坐基、咪唆基、°惡α坐基、嗜琳基、異°惡α坐基、嗟。坐 基、異喧α坐基、1Η -四°坐基、°惡二°坐基、三σ坐基、°比咬基 、痛咬基、D比嗜基、璉嗪基、苯並°惡α坐基、苯並異°惡。坐 基、苯並嗔。坐基、苯並吱喝基、苯並嗟吩基、苯並三嗓 基、呔嗓基、11塞蒽、二苯並呋喃基、二苯並嗟吩基、苯 並咪。坐基、。引d朵基、異。引d朵基、d引峻基、0i；琳基、異喧 琳基、啥。坐琳基、喧α惡琳基、嗓吟基、嗓唆基、9Η-β卡°坐 基、a-°卡琳、吲唤基、苯並異0坐基、苯並°惡°坐基、°比 咯並吡啶基、呋喃甲醯吡啶基、嘌呤基、苯並噻二唑基 、笨並。惡二嗤基、苯並三α坐基、苯並二α坐基、吟σ坐基、 二笨並噻吩基、吖啶基以及諸如此類。 該用語「烷基環烷基」如同本文中所使用的，意指經由 烷基鍵結的環烷基，其中該用語「烷基」以及「環烷基 」如同上述本文中所定義。此外，除非另外說明，該用 100125119 表單編號Α0101 第14頁/共164頁 1003349021-0 201204725 語「烧基環烧基」包括未取代的以及取代的烧基環烧基 。炫:基環烧基的範例包括但不限於環己基甲基、環戊基 甲基以及諸如此類。 該用語「烧基芳基」如同本文中所使用的，意指經由烧 基鍵結的芳基’其中該用語「烧基」以及「芳基」如同 上述本文中所定義。此外，除非另外說明，該用語「烷 基芳基」包括未取代以及取代的烷基芳基。烷基芳基的 範例包括但不限於苄基、卜萘基乙基、卜苯基乙基以及 諸如此類。 Ο 如同本文中所使用的，該用語「烷基雜環」意指經由烷 基鍵結的雜環基，其中該用語「烷基」以及「雜環」如 同上述本文中所定義。此外，除非另外說明，該用語「 燒基雜環」包括未取代的以及取代的烷基雜環。烷基雜 環的範例包括但不限於哌嗪_丨_基甲基、哌啶_丨_基曱基 、。比洛淀-2-基曱基、2_嗎啉乙基以及諸如此類。 Ο 如同本文中所使用的，該用語「烷基雜芳基」意指經由 烷基鍵結的雜芳基，其中該用語「烷基」以及「雜芳基 」如同上述本文中所定義。此外，除非另外說明，該用 語「烷基雜芳基」包括未取代的以及取代的烷基雜芳基 。烷基雜芳基的範例包括但不限於吡啶_4_基_乙基、咪 唑-4-基-乙基以及諸如此類。 該用sf「本發明的化合物」以及「此發明的化合物」以 及「分子式（I)化合物」包括分子式⑴化合物以及其立 體異構物、互變異構物、溶劑化物、N_氧化物以及藥學 可接受的鹽類。 100125119 如同本文中所使用的’該用語「立體異構物」意指個別 表單編號删1 第15頁/共164頁 1003349021-0 201204725 的化合物只在它們原子空間上順序不同的所有異構物。 該用語立體異構物包括鏡像異構物（鏡像異構物）、鏡 像異構物的混合物（消旋物、消旋混合物）、幾何（順 式/反式或順（Syn)/反（anti)或E/z)異構物以及具有 夕於一個羊性中心的化合物的異構物，該化合物的異構 物不疋彼此的鏡像（非鏡像異構物）^本發明的化合物 可具有不對稱的中心，並如同消旋物、消旋混合物、個 別的非鏡像異構物或鏡像異構物而發生，或可作為幾何 異構物而存在，所述化合物的所有異構物形式被包括於 本發明中。 如同本文中所使用的，該用語「互變異構物」意指兩個 (或更多）化合物的共同存在，該兩個（或更多）化合 物彼此的不同只在於一（或更多）移動原子的位置以及 電子分佈，例如，酮-烯醇以及亞胺_烯胺互變異構物。 如同本文中所使用的’該用語「溶劑化物」意指由溶質 (在此發明中，分子式⑴化合物或其鹽類）以及溶劑的 父互作用而形成的化合物。本發明這種溶劑的目的可不 與該溶質的生物活性干擾。適合溶劑的範例包括但不 限於，水、曱醇、乙醇以及醋酸。較佳地，所使用的該 溶劑是藥學可接受的溶劑。適合的藥學可接受溶劑的範 例包括’而不限於’水、乙醇以及醋酸。最佳地，所使 用的該溶劑是水。適合溶·物的範例是根據本發明之 該化合物的單水合物或二水合物或醇鹽。 100125119 如同本文中所使㈣，該用語「藥學可接受的鹽類」意 指本發明化合物的有機以及無機鹽。由―般分子式⑴所 代表的本發明化合物’其含㈣性基團，可被轉變成具 表單編號A0101 第16頁/共164頁 、 201204725 有藥學可接受鹼基的鹽類。這種鹽類包括，例如，鹼金 屬鹽類，像是鋰鹽、鈉鹽以及鉀鹽；鹼土金屬鹽類，像 是鈣鹽以及鎂鹽、銨鹽類，例如，[三（羥甲基）胺基曱烷 ]、三甲胺鹽以及二乙胺鹽；具有胺基酸的鹽類，例如離 胺酸、精胺酸、胍以及諸如此類。 由該一般分子式（I)表示的本發明化合物，其含有一或更 多的鹼基，即可質子化的基團，可形成具有無機或有機 酸的加成鹽。適合的酸加成鹽範例包括：醋酸鹽、藻酸 鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、笨甲酸鹽、笨磺酸鹽 、硫酸氫鹽、硼酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽 、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、氫 氣化物、氫溴化物、氫氟化物、酮戊二酸鹽、乳酸鹽、 馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙 羥萘酸鹽、過氣酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、水楊酸鹽、 琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸 鹽以及其他本領域技術人員已知的酸加成鹽。 如同本文中所使用的，該用語「N-氧化物」意指含氮雜 芳基或雜環之該氮原子的氧化物。N-氧化物可在氧化劑 的存在下形成，例如過氧化物，例如m-氣-過氧苯曱酸或 過氧化氫。
本發明在其範圍内也包括分子式（I)化合物的同位素標記 形式，其中分子式（I)化合物之一或更多的原子被它們個 別的同位素取代。如同所具體指出之任何特定原子或元 素的所有同位素被考量在本發明化合物的範圍内。可併 入於本文中所揭露之化合物的同位素範例包括，但不限 於，氫的同位素，例如2H以及3H，碳的同位素，例如11C 100125119 表單編號A0101 第17頁/共164頁 100334902卜0 201204725 C以及C，氮的同位素，例如〗3N以及15N，氧的同位 素例如〇、17〇以及18〇,氣的同位素，例如36ci，氟 的同位素，例如〗8f以及硫的同位素，例如35s。使用較重 同位素的取代，例如，由於較長的代謝週期（例如，增 加的活體内半衰期或減少的劑量需求）、改善的安全^ 或較好的效力’以n鍵取代-或更多的關鍵碳-氫鍵 可顯示特定的醫療優勢，且因此在某些情境下可能是較 佳的。 在—個具體實施例巾，本發明提供了分子式⑴化合物，
分子式（I) 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N_ 氧化物，其中， R1 疋-C1-C8燒基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基 ' -C3-C1〇 環烷基、-c6-c14芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷 基雜芳基、烷基雜環基、-CONRxRy4_c〇R ，其中每個_ C1-C8烧基、-C2-c8烯基' -C2-C8块基、_c c環烧基
ο I U 、—CrCu芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳 基以及烷基雜環基以一或更多的Ra隨選地取代； 尺2是硝基或~CN ; 100125119 表單編號A0101 第18頁/共164頁 1003349021-0 201204725 %是氫或-crC8烷基，其中-crc8烷基以一或更多的基 團隨選地取代，該基團選自-CN或-NRR . X y r4、r5以及r7是氫； R6是氫 ' i素、-NRxRy、-NRxC0Ry、-〇Rx ' _SR^^R ; Ra在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、-〇R、-S( = (^ R X m ^-S( = 0)nNRxRr -NRxRy. -NRxCORy -N(C〇Ry)2、_
NRxC00Ry、-NRxS0Ry、-NRxS02Ry、-NRxC0NRxRy、_ C0Rx、-C00Rx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxC00Ry、側氧基、-nhch2〇(ch2)2〇rx、烧基、-c2-c8烯基、 一C2_C：8炔基、—C6_CH芳基、烷基芳基 '雜環基、烷基雜 環基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個—c _c烷基、 -C2-C8烯基、-c2-c8块基、_c6_Ci4芳基、炫8基芳基、雜 環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜芳基芳基以一或 更多的Rb隨選地取代；
100125119 其中Rx以及Ry在每次出現中獨立地為氫、一C「C8烷基、一 c2-c8烯基、-c2-c8炔基、-c3-c1Q環烧基、烧基環院基 、一CrCi4芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個_Crc8烷基、烯基、一 C2 一 C8炔基、—C3-C10環垸基、院基環烧基、-C6-C14芳基 、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代； Rb在每次出現中是產素、硝基、_CN、羥基、_c厂％烷氧 基、-C00H、-ccino-Cr、烧基、_Nh2或__Ci_c8烧基； m是0或從1至2的整數；以及 η是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 表單編號Α0101 第19頁/共164頁 100334902卜0 201204725
分子式（i) 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N_ 氧化物，其中， 尺1疋C6 [Η芳基、雜環基、雜芳基或燒基雜環基其中 每個-ce-cu芳基、雜環基、雜芳基以及烷基雜環基以一 或更多的Ra隨選地取代； 尺2是硝基或-CN ; %是虱或-Crcs烷基，其中_C1_C8烷基以一或更多的基 團隨選地取代，該基團選自-CN或-NRxR ; 以及r7是氫； xy
R6疋氫' 鹵素、-NRxRy、-NRxC0Ry、-〇Rx、-SRx或、； R在每次出現中是鹵素、硝基、—CN、_〇R 、_s( = 〇) R
X m X 、-S( = 0)nNRxRy、-NRxRy、-NRxC0Ry、-N(C0Ry)2、-NRxC00R、-NR SOR、-NR SO R、- CONR R、-
Ay X2y x x y C0Rx、-COO%、—c〇NRxRy、-（CH2)nNRxC00Ry、侧氧基 、-nhch2〇(ch2)2〇rx、-c〗-、烧基、-c2-c8烯基' -c2-c8块基、~c6-cl4芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜 環基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個—c _C烷基、 1 8 -C2-C8烯基、-c2-c8快基、-C6-C14芳基、烧基芳基、雜 100125119 表單編號A0101 第20頁/共164頁 1003349021-0 201204725 環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜芳基芳基以一或 更多的Rb隨選地取代； 其中R以及R在每次出現中獨立地為氫、-q-C。烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C1Q環院基、烧基環燒基 、-C6-Cl4芳基、院基芳基、雜環基、烧基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C1Q環烧基、院基環院基、-C6-C14芳基 、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、C -C烷氧 1 8 基、-C00H、-(:(0)0-(^-(^院基、基； m是0 ’以及η是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物
^4 分子式（I) 其藥學可接受的_、立體異構物、互變異構物以格 氧化物，其中， ^是_crcu芳基、雜環基、雜芳基或烷基雜環基，其中 母個-c6-cu芳基、雜環基、雜芳基以及烧基雜環基以一 100125119 表單編號A0101 第21頁/共164頁 1003349021-0 201204725 或更多的1?3隨選地取代； %是靖基或-CN ; %是氫或-Cr(：8烷基，其中-C厂%烷基以—或更多的基 團隨選地取代’該基團選自-CN或-NRR ; X y R4、%以及R7是氫；
R6是_C6_C14芳基、雜環基或雜芳基，其中每個-C -C 6 14 芳基、雜環基以及雜芳基以一或更多的Ra隨選地取代； R在每次出現中是齒素、石肖基、_CN、— 〇β 、_ς( = 〇) r x m χ 、-S(=0)nNRxRy 、 -NRxRy 、 -NRxC0Ry 、 -N(C0Ry)2 、— NRxC00Ry 、 -NRxS〇Ry 、 -NRxS〇2Ry 、 _NRxC0NRxR 、- 、 C0Rx、-C00R、-C0NR R (CH ) NR C〇〇R、側氧基 λ y ώ II X y 、-nhch2〇(ch2)2〇rx、-Ci-C8烧基、-c2_c8烯基、 -Crc8快基、-C6-Ci4芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜 環基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個_c c烷基、 1 8 —c2-c8烯基、-C2-C8炔基、_C6_C14芳基、烧基芳基、雜 環基、烧基雜環基、雜芳基以及烷基雜芳基芳基以一或 更多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及R在每次出現中獨立地為氫、_c c烷基、-y 18 c2一C8烯基、—C2-C8炔基、-C3-C1()環院基、烧基環烧基 、—Crci4芳基、院基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個_c c烷基、_c c烯基、- 1 o L 〇 C2-C8快基、環烷基、烷基環烷基、-C6_Ci4芳基、烷基 芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜芳基以 Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、q-C。烷氧 1 〇 基、-C00H、-C(0)0-C,-C。烷基、-NH94-C厂Cs烷基； I 〇 ^ io 100125119 表單編號A0101 第22頁/共164頁 1003349021-0 201204725 m是0，以及η是從1至2的整數. 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（I)化合物
分子式（I) 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N-氧化物，其中， — — 芳基、雜環基、雜芳基或炫基雜環基’其中 1 6 14 每個芳基、雜環基、雜芳基以及烷基雜環基以一 ο 14 或更多的1?3隨選地取代； 1?2是硝基或-CN ; R3是氫或炫基，其中烧基以一或更多的基 團隨選地取代，該基團選自-CN或-NRR ; X y I以及R7是氫； 4 5 7 1是-~ —芳基、雜環基或雜芳基，其中每個-CR — Cu 芳基、雜環基以及雜芳基以一或更多的Ra隨選地取代；
Ra在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、-OR 、-S( = 0) R x m x 、-NR R、-NR COR、-N(C0R )。、-NR COOR、 x y x y y 2 x y
-NR S0oR 、-NR CONR R 、-COR 、-C00R 、-CONR R x l y x x y x x x y 、-（CH9)NRC00R、側氧基、-NHCHqOCCHJJR、 z n x y 2 2 2 x 100125119 表單編號A0101 第23頁/共164頁 1003349021-0 201204725 Α烧基、Λ、芳基、烧基芳基、雜環基、燒基雜環 基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個_c _Γ 1、况暴、 -Cg-Ch芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基 以及烷基雜芳基芳基以一或更多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及Ry在每次出現中獨立地為氫、_c〗_c烷基、 Ce—Cu芳基或烷基芳基，其中每個-Crc8烷基、_c _c 方基以及烧基芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、c _c燒氧 基、-C0GH、-C⑻G- CrC8絲、，或、1^院基 m是0，以及η是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中\是烷基雜環基、_c6-c14芳基或雜芳基，其中每 個烷基雜環基、_C6-C14芳基以及雜芳基以一或更多的Ra 隨選地取代。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中1是烷基雜環基、-c6-c14芳基或雜芳基，其中每 個烷基雜環基、-(：6-{：14芳基以及雜芳基以一或更多的Ra 隨選地取代，其中Ra在每次出現中是鹵素、硝基、_CN、 -〇Rx、-S(=0)mRx、-S(=0)nNRxRy、一NRxRy、-NRxCORy 、-NR SOR 、-NR SO R 、 -NR CONR R 、 -COR 、- x y χ ^ y x x y x C00Rx、-C0NRxRy、-(:厂、院基、-C6-CH芳基、雜環基 或雜芳基，其中每個-C厂C8烷基、_C6_Ch芳基、雜環基 以及雜芳基以一或更多的Rb隨選地取代； 其中R以及R在每次出現中獨立地為氫、-C -C。烷基、-A y χ 〇
Ce-C14芳基、雜環基或雜芳基，其中每個-(:厂、烷基、- 100125119 表單編號A0101 第24頁/共164頁 1003349021-0 C6_C14芳基、雜環基以及雜芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、-C -C。烷氧 1 〇 基、-COOH、-C(0)0-C -C 烷基、-NH。或-C -C。烷基； m是0 ;以及 η是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中r/-c6_c14芳基，其中-(：6-(：14芳基以一或更多 的Ra隨選地取代。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（丨）化合物 ，其中\是苯基’其中苯基以一或更多的Ra隨選地取代 〇 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（丨）化合物 ，其中\是以烷基取代的笨基，其中-(:厂％烷基 以-CN隨選地取代。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（I)化合物 ，其中\是雜芳基，其中雜芳基以一或更多的Ra隨選地 取代。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（I)化合物 ’其中\是吼啶基或喹啉基，其中吡啶基以及喹啉基以 一或更多的Ra隨選地取代。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（I)化合物 ’其中\是選自苯基、吡啶基、喹啉基以及2-嗎啉乙基 ’其中每個苯基、吡啶基、喹啉基以及2-嗎啉乙基以一 或更多的Ra隨選地取代，其中Ra在每次出現中是鹵素、 硝基、-CN、-OR、_S(=0)R、-S(=0)NRR、 χ ΠΙ X n x y ~NRxRy 、 -NRxCORy 、 -NRxSORy 、 -NRxS〇2Ry 、 表單編號A0101 第25頁/共164頁 1〇〇 201204725 xRy、-C0Rx、-C00Rx、-CONRxRy燒基、 -CfCi4芳基、雜環基或雜芳基’其中每個_c _c烷基、 1 8 一Ce-Ci4芳基、雜環基以及雜芳基以一或更多的Rb隨選地 取代； 其中Rx以及Ry在每次出現中獨立地為氫、—Cl_c烧基、_ C6_Ci4芳基、雜環基或雜芳基，其中每個-C -C烧基、- 1 8 匸6 一 [14芳基、雜環基以及雜芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、一CN、羥基、-c -C烧氧 基、-C00H、-C(0)0-CrC8烷基、-NH 或-Cl-Cs烷基； ^ I 〇 m是0 ;以及 η是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中R〗是吡啶基或喹啉基，其中吡啶基以及喹啉基以 一或更多的基團隨選地取代，該基團選自鹵素' _CN、_ 〇Rx、—Ce—C〗4芳基以及以-CN或齒素隨選取代的_Ci_C8 烷基，其中、是-Ci 8烷基或以一或更多的鹵素取代的 燒基。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中h是烷基雜環基，其中烷基雜環基以一或更多的 Ra隨選地取代。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（〇化合物 ’其中'是2-嗎啉乙基。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中R!是笨基、吡啶基、喹琳基或2-嗎琳乙基，其中 母個笨基、》tb咬基、吟淋基以及2 -嗎琳乙基以一或更多 100125119 表單編號A0101 第26頁/共164頁 1003349021-0 201204725
的1^隨選地取代。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（丨）化合物 ，其中\是苯基、吡啶基、喹啉基或2-嗎啉乙基，其中 每個笨基、吡啶基、喹啉基以及2-嗎啉乙基以一或更多 的基團隨選地取代，該基團選自鹵素、_CN、_0]R 、_c_ x 6 芳基以及以-CN或鹵素隨選取代的_c _c烷基，其中 18 Λ \是_(：1-8烷基或以一或更多的鹵素取代的。烷基。 1 -〇 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中R^-cn。 Ο 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中Rs疋以-CN隨選取代的6烧基。 在另-個具艘實施例中，本發明提供了分子式⑴化合物 ’其中R6是Ά4芳基、雜環基或雜芳基，其中每個 -C6-C14芳基、雜環基以及雜芳基以一或更多的Ra隨選地 取代’其中β在每次出現中是_素、縣、-CN、-0Rx、 _S(=0)mRx ' ~S( = 0)nNRxRy ' ~NRxRy > -NRxC0Ry ' -N(C0Ry)2、_NRxC00Ry、-Ni^SORy、-NRxS〇2Ry、 -NRxC0NRxRy、-CO、、-c气、:圆义、^ 一（CH2)nNRxC00Ry、侧氧基、-nhch2o(ch2)2〇r c8燒基、-c2-c8烯基、-c厂、炔基芳基、雜環基、絲雜環基、雜芳基找基雜芳基，其 中每個-crC8絲、烯基、'、块基、 -C6-C14芳基、絲芳基、雜環基、炫基雜環基、雜芳基 以及烧基雜芳基芳基以―或更多的0隨選地取代. 其中RX以气在每“現中獨立地為氫、今G8烧基“ c9-cs烯基、-crc«块基、-cre環烧基、垸基環炫基 C - -C6_C14芳基、烧基 100125119 表單編號A0101 第27頁/共164頁 1003349021-0 201204725 ce —c14芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個_c c烷基、_c c烯基、〜 18 ^ 〇 C2-C8炔基、~C3-C1()環炫基、院基環烧基、_C6-C14芳基 、炫基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基' -C厂C8烷氧 基、-COOH、-CCO)。、'烧基、-叫或-^-C8烧基； m是0 ;以及n是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（I)化合物 ’其中R6是以一或更多的1^隨選地取代的雜芳基。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中%是笨基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、笨 並間二氧雜環戊烯基 '吡咯並吡啶基二氫吡啶基、四 氫嘧啶基、吲哚基或吲唑基，其中每個吡啶基、嘧啶基 啥嚇'基本並間一氧雜環戊稀基、吼嘻並°比咬基、二 氫吡啶基、四氫嘧啶基、吲哚基以及吲唑基以一或更多 _ _地取代’其中Ra在每次出現中是i素、石肖基、~ _(CH2)nNRxC00R、側氧基、—nhchqo(ch y 2 z z ^ 100125119 W、-〇Rx“S(=〇) R s( = 〇) NR R m x n x y Λ j ~NRxC0Ry ' -N(C0R ) , -NR C00R > -NR SOR ' _ y 1 x y x y xS02Ry ' 'NR CONR R . -COR > -C00R ' -CONR R Λ x y x x x i
OR -1_C8烧基、-c2-c8^基、-c2-c8炔基、-C6-C14芳基 燒*基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基或烷基雜芳 基，其中每個-Cr、院基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、 C6 Cu芳基、烷基芳基雜環基、烷基雜環基、雜芳基 以及烷基雜芳基芳基以一或更多的Rb隨選地取代； 1003349 表單編號_1 第28頁/共164頁 201204725 其中Rx以及%在每次出現中獨立地為氫、_C「C烧基、_ c2~c8烯基、-c2-c8快基、-c3-c1Q環烧基、院基環燒基 匸6 [Η务基、院基方基、雜環基、烧基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個-Ci-C8烷基、_C _C烯基、一 2 8
CfCg炔基、-C3-C1〇環烧基、烧基環烧基、芳基 、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代；
Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、-c -c烧氧 1 8 基、-C00H、-C(0)0-C厂C8烧基、-仰2或-〇 垸基； 匕 1 8 m是0 ;以及η是從1至2的整數。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（〖）化合物 ，其中R6是笨基、萘基、0tb咬基、嘧咬基、喹琳基、笨 並間二氧雜環戊烯基、"比咯並"比啶基、二氫吡咬基、四 氫嘴唆基、吲D朵基或坐基，其中每個苯基、萘基、Π比 啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並間二氧雜環戊烯基、吡洛 並0比咬基、二氫°比咬基、四氫,0¾:基、"引η朵基以及。引。坐 基以一或更多的基團隨選地取代，該基團選自—NRR 、- X y NR C00Rv、—NR SO R、-NR COR、-OR、-C〇〇R、- xy zy xy x x (CH2)nNRxC00Ry 、 -N(C0Ry)2 、 -NHCH2〇(CH2)2〇Rx 、側 氧基、-CN、-SO0W、齒素、以南素隨選取代的_c厂 〇8烧基或以基隨選取代的雜環基，其中 Rx以及、獨立地選自氫、-(:丨-、烧基、-\-(：14芳基或院 基芳基；m是〇以及η是1。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（I)化合物 ，其中R6是以一或更多的1^隨選取代的吡啶基。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（I)化合物 100125119 表單編號A0101 第29頁/共164頁 1003349021-0 201204725 ，其中%是以一或更多的基團隨選取代的吡啶基，該基 團選自 NR'、-NR，、、、_ΝΚ，ν、_ 〇Rx'-(CH2)nNRxCOORr-N(CORy)2. Χ ' -NHCH2〇(CH2)2〇Rx、鹵素、以鹵素隨選取代的_CI_C8烧 基以及以-CCCOO-Ci-S烧基隨選取代的雜環基，1其二\ 以及Ry獨立地選自氫、-Ci-C8烧基、芳基以及烧X 基方基，以及η是1。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ，其中R6是以一或更多的Ra隨選取代的3_吡啶基。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（I)化合物 ，其中R6是被一或更多的基團隨選取代的3一吡啶基，該 基團獨立地選自鹵素、-〇-Ci_C4烧基、、 -炫基、-NCCi-Cf烧基、以及以一至三個鹵 素原子隨選取代的甲基。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式（1)化合物 ’其中 1^是鹵素、-0R 、-S( = 0) R 、_NR C〇R 、 x m x x y -NRxC00Ry、、_N(c〇Ry)2、 -NHCH2〇(CH2)2〇Rx、-(CH2)nNRxC00Ry、侧氧基、- C00Rx、-(:厂%烷基或雜環基，其中烷基以及雜環基以一 或更多的Rb隨選地取代。 在另一個具體實施例中，本發明提供了分子式化合物 ，其中Rx是氫、-(:厂^烷基、c6-ci4芳基或烷基芳基。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（1)化合物 ’其中Ry是氫。 在另一個具體實施例中’本發明提供了分子式（I)化合物 ，其中Rb選自-CN或鹵素。 100125119 表單編號A0101 第30頁/共164頁 1003349021-0 201204725 按照本發明，所包含之代表性的化合物包括： Ν-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）。比啶-3-基）-1-(6-甲氧基 "比咬-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹咐-2(3H)-亞 基）氰胺、 N_(8_(6-（一甲基胺基）《»比咬-3-基）-1-(6 -甲氧基ϋ比咬- 3-基）-3-甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰 胺、 Ν-(卜（6-曱氧基吼啶-3-基）-3-甲基-8-（喹啉-3-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、
N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-1-(2-氣-6-甲氧基0比咬_3 -基）~3 -甲基-1Η-_嗤[4，5-c]啥琳-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吼啶-3-基）-1-(6-(2-氰 丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 Ο N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吼啶-3-基）-1-(4-(2-氰 丙基-2-基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3 -甲基-8-(喹啉-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-3 -甲基-1-(2-嗎淋乙基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）〇比啶-3-基）-卜（6-甲氧基 -2-曱基吡啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 100125119 表單編號細1 第31頁/共164 S 1003349021-0 201204725 1(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）。比啶-3-基）-1-(6-氰基吡 啶-3-基）-3 -甲基-1H-咪唑[4,5-c]啥琳-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-3-曱基-l-( 喹啉-6-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-8-(6-(甲基 胺基）-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹琳 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(5 -胺基-6-甲氧基》比咬-3 -基）-1-(2, 4 -二甲氧基 苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 N-(1-(6 -甲氧基〇比咬-3-基）-3 -曱基-8- (〇比咬-4-基 )-1Η-咪唾[4,5-c]啥2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2-氟-5-(三氟甲基）苯基）-1-(6-曱氧基〇比啶一 3 一 基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3,5-二氟苯基）-1-(6 -曱氧基°比啶-3-基）-3 -曱 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 1»1-(8-(苯並[(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基）-1-(6-曱 氧基0比咬-3-基）-3-甲基-1H-咪吐[4,5-c]°|·琳-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6 -曱氧基吡啶-3-基）-3 -曱基-8-(3, 4, 5-三甲 氧基苯基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6 -曱氧基0比啶-3-基）-3 -曱基-8-(萘-2-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-曱氧基》比咬-3-基）-8-(2-曱氧基嘧啶-5一基 100125119 )-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 表單編號A0101 第32頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-(8-(2, 4-二曱氧基嘧啶-5-基）-卜（6-甲氧基吡啶-3-基）-3 -曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N_(8-(2-氟。比啶-3-基）-1-（6-曱氧基》比啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2, 6-二氟咐•啶-3-基）-1-(6 -甲氧基。比啶-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)_亞基）氡胺、 N-( 1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-苯基-1H-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、
N-（1-(6-曱氧基吼啶-3-基）-3-曱基-8-(5-(三氟甲基） °比啶-3-基）-lH-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氱胺、 N-( 1-(6-甲氧基吼啶-3-基）-3-曱基-8-(喹啉-7-基 )-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-（8-(2 -異丙氧基苯基）-1-(6 -甲氧基〇比咬_3一基）_3_ 甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、
N-(8-(3-氣苯基）-1-(6 -甲氧基。比咬-3-基）-3 -甲基-111-咪唑[4,5-(；]喹啉-2(3}〇-亞基）氰胺、 付-（1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-111-曱苯基-111-咪嗤[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(4-氰基苯基）-卜（6一曱氧基0比咬_3_基）_3_甲基_ 111-咪唑[4,5-〇]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N-(l-(6-甲氧基。比啶一3_基）_3_曱基_8_(4_苯氧基苯基 )-1Η-味唾[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 付-(8-(2-氣苯基）-1_(6-曱氧基11比啶_3_基）_3_甲基- 111-咪唑[4,5-<:]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N-(8-(3-甲氧基笨基）_卜（6—甲氧基11比啶_3_基）_3_甲 基-1H-咪唾[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 100125119 表單編號A0101 第33頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3 -曱基-8-0-甲笨基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(異喹啉-4-基）-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）-3-曱基 -1H-咪唑[4, 5-c]喹淋-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3,4-二甲氧基苯基）-1-(6 -曱氧基吼啶-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(4-(異丙基硫代）笨基）-1-(6-甲氧基比啶-3-基 )-3-甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 Ν-(8-(3-羥基苯基）-1-(6-曱氧基〇比啶一3一基）-3-甲基— 111-咪唑[4,5-€：]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N-(8-(4-氟吡啶-3-基）-1-(6 -曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3-氟苯基）-1-(6-甲氧基"比啶-3-基）-3-曱基-111-咪唑[4,5-<:]喹啉-2(311)-亞基）氰胺、 N-(l-(6 -甲氧基°比咬-3-基）-3 -甲基-8-(3-(三氟甲基） 苯基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 卜（8-(2,6-二甲基苯基）-1-(6-曱氧基〇比啶_3-基）_3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-(4-(三氟甲基） 苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-甲氧基"比啶-3-基）-3-甲基-8-P- f苯基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-曱基-8-(2-甲基吡啶― 3-基）-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(4-羥基笨基）-1-(6-甲氧基〇比啶_3_基）_3_甲基— 111-咪唑[4,5-(：]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 100125119 表單編號A0101 第34頁/共]64頁 1003349021-0 201204725 N-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基）-1-(6 -曱氧基》比啶-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l、8-雙（6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2 -甲氧基苯基）-1-(6 -甲氧基π比咬_3_基）-3 -甲 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、
N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吼啶_3_基）_8_(4_羥基苯 基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氛胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）η比啶_3_基）_8_(6_甲氧基 吡啶-3-基）-3 -甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞 基）氰胺、 ^(1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶_3_基）_8_(5_氟_2_甲 氧基苯基）-3-甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基） 氰胺、 ^(1-(6-(2-氰丙基-2-基）„比啶_3_基）_8_(2_甲氧基 苯基）-3-甲基-1Η-咪唑[4,5_c]喹啉_2(3Η)_亞基）氰胺 Ν-(8-(苯並[d] [1，3]間二氧雜環戊烯_5_基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶_3_基）_3_曱基_111_咪 唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2_ 氰丙基-2一基）„ 比啶 _3_ 基）_8_(2,4_ 二甲 氧基嘧啶一5-基）一3—甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉_ 2(3H)-亞基）氰胺、 N-U-(6-(2-氛丙基I基）对_3_基）+甲基+ (啥 咐-6-基）-1Η-咪呶4, 5 —e]〇^_2(3H)_亞基）氛胺、 100125119 ^。-“-(之-氰丙基-^基卜比啶令基卜^甲基― 表單編號A0101 第35頁/共164頁 1003349021-0 201204725 2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(苯並[d][l，3]間二氧雜 j® + & r 孔雑％戍烯-5-基）-ΐ — (6一甲 氧基-2-甲基吡啶-3-基）-3~甲其1U , Γ 土 / Τ基-1Η—咪唑[4, 5_c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 ^(1-(6-甲氧基-2-曱基吡啶_3_基）_3-甲基_ 8-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-1H一咪唑[4, 5 —c]喹啉-2(3H)-亞基）氣胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶_3_基）一3_甲基-8-(1Η-。比哈[2, 3-b>比咬-5-基）— 1H_咪唑[4, 5_c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 N -（8-(6-胺基吡啶-3-基）-卜（6_(2一氰丙基—2_基）吡 啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）〇比咬-3-基）_3_甲基_8_(萘 -2-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氛胺、 N-( 1-(6-(2 -氰丙基-2-基；Wb啶-3-基）-8-(3,5-二氟 苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）"比咬-3-基）-8-(2 -氟。比咬_ 3-基）-3 -甲基-1H-咪峻[4,5-c]喹淋-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）》比咬-3-基）-8-(2 -異丙氧 基苯基）-3 -曱基-1H-0米。圭[4,5-c]°|·琳- 2(3H) -亞基）氛 胺、 N-( 1-(6-(2-氰丙基-2-基）》比啶-3-基）-8-(3, 4-二甲 100125119 表單編號A0101 第36頁/共164頁 1003349021-0 201204725 氧基苯基）-3 -甲基-1H-11米》坐[4, 5-c]噎嘛- 2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2 -基）>»比咬-3-基）-3 -甲基- 8- p-曱苯基-1H-0米唆[4, 5-c]噎琳-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-(2 -氰丙基-2-基）〇比咬-3-基）-3 -甲基-8-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹咐-2(3H)-亞基）氛胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）°比咬-3-基）-3 -曱基_ 8_(3-(三氟甲基）笨基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-( 2-氰丙基-2-基）吼啶-3-基）-3-甲基-8-(5-(三氟甲基）〇比咬-3-基）-1Η-η米嗤[4, 5-c噎嚇-2(3H)-亞基）氰胺、 (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）《»比咬- 3-基）-3 -甲基-2，3-二氫-1Η-σ米0坐[4，5-c]啥琳-8-基）〇比 啶-3-基）曱基氨基甲酸叔丁酯、 4- (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）*»比咬-3-基）-3 -甲基-2, 3-二氫-1H-味唑[4, 5-c]喹啭-8-基） 吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯、 ^(卜（6-(2-氰丙基-2-基）吼啶-3-基）-8-(111-吲哚- 5- 基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 胺、 ?1-(8-(5-氣-6-曱氧基。比啶-3-基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2 -胺基嘴咬-5-基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）0比 100125119 表單編號A0101 第37頁/共164頁 1003349021-0 201204725 啶3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5_c]喹啉-2(3H)亞基） 氰胺、 N (1 (6 (2 -氰丙基-2-基）0比咬基）_3_甲基— 8_(6_(哌啶―1-基）吡啶-3-基）-1Η-咪唑[4,5-C]喹啉— 2(3H)-亞基）氛胺、 N (1 (6-(2-氰丙基-2-基）吡啶_3_基）吲唑一 6-基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5_c]喹啉_2(3H)_亞基）氰 胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吼啶_3_基）_8_(6_氟_5_甲 基吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5_c]喹啉一2(3H)_ 亞基）氰胺、 N-U-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶_3_基）_8_(1H_吲哚_ 6-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-( 1-(6-(2-氰丙基-2-基）口比咬_3_基卜8_(4_氟苯基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶_3_基）_3_曱基_8一（吡 啶-4-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-(2 -氰丙基-2-基）吼啶-3-基）—3 -甲基-8-(萘 -1-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）n比啶-3-基）-1-(4-(2 -氰 丙基-2-基）苯基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(8-(5-胺基-6 -甲氧基"比咬-3-基）-1-(4-(2-氰丙基 -2-基）苯基）_3-曱基-111-°米°坐[4,5-(：]啥你-2(31〇-亞 基）氰胺、 100125119 表單編號A0101 第38頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-（1-(4-(2 -氰丙基-2-基）苯基）-8-(。比咬-3-基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3 -乙基-8-0比啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹·#-2(3Η)-亞基）氰胺、 N-U-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-8-(2-氟-5-(三氟甲 基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(l-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基）-1Η-β米峻[4, 5-c]°t琳-2(3H)-亞基）氰 〇 v 胺、 4-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪。坐[4, 5-c]喧*#-8-基）-5, 6-二 氫〇比咬-1(2H) -羧酸叔丁醋、 N-( 1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3 -甲基-8-(6-嗎啉 〇比唆-3-基）-1Η-咪嗅[4, 5-c]喧琳-2(3H)-亞基）氱胺、 N-(卜（4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-8-(6 -甲氧基〇比咬-3-基）-3 -甲基-1H-喷嗤[4, 5-c]*#琳-2(3H)-亞基）氰 ❹ μ 胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吼啶-3-基）-3-甲基-1-(5-苯基π比咬>3-基）-1Η-咪坐[4,5-c]啥琳-2(3H)- 亞基）氰胺、 N-( 8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-1_(5-苯 基°比啶-3-基）_1H-咪唑[4,5-c]喹琳-2(3H)-亞基）氰胺 > N-( 1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-8-( 1H-吲η朵-6-基 )-3 -甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹琳-2(3Η)-亞基）氰胺、 100125119 表單編號Α0101 第39頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-(8-( 5-胺基-6-甲氡基。比啶-3-基）-1-(6-(2-氰丙基 -2-基）吡啶-3-基）一3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N_(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基）-1-(6-(2-氰 丙基-2-基）吡啶-3-基）-iH-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基~5-(三氟曱基）-比啶-3-基）-卜（3, 5-二 曱氧基苯基）-3 -甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞 基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-1-(2,6-二 甲氧基吼啶-3-基）-3_甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉_ 2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基）-1-(3, 5-二曱氧基 苯基）-3 -甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 N-(l~(2, 4-一甲乳基苯基）-3 -曱基-8-(啥琳-3-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(2, 4-一甲氧基苯基）-3 -曱基- 8- (〇比咬-3-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N_0_(3，5 -一甲氧基苯基）-3 -甲基_8-(π比咬-3-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 Ν-(1-(2, 4-二甲氧基苯基）-3 -甲基一8_(啥琳_6一基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N_(l-（2，4 -一甲氧基笨基）-3_甲基-8-(4-(三氟甲基） 苯基）-1Η-咪嗤[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶_3_基卜3一甲基_ 100125119 表單編號A0101 第40頁/共164頁 1003349021-0 201204725 卜（4-(三氟曱氧基）笨基）_ 1H-咪唑[4, 5-c]啥淋-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(5-胺基-6 -甲氧基《«比咬-3-基）-3-甲基-1 —(4-( 三氟甲氧基）笨基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹淋-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(3-甲基-8-(喹啉-3-基）-卜（4-(三氟甲氧基）苯基 )-1Η-°米咕[4, 5-c]噎琳-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(3 -甲基-8-(°比咬-3-基）-1-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-111-咪唑[4,5-(：]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N-(3 -曱基-8-〇比咬-4-基）-1-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）°比咬-3-基）-3-(氰基甲基 )-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）n比咬-3-基）-1Η -咪吐 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-3-甲基-1-(6-(三氟甲基）〇比咬-3-基）-1Η_ο米唾[4, 5-c]°|：琳-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(3 -甲基-8 -（6 -嗎琳0比咬_3 -基）-1-(6-(三氟甲基）η比 啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 Ν-(8-(6 -曱氧基〇比咬-3 -基）-3 -曱基-1-(6-(三氟甲基） 吡啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 Ν-(8-(1Η-0弓卜朵-5-基）-3 -曱基-1-(6-(三氟甲基）〇比咬 -3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）D比唆-3-基）-8-(4-(異丙基 硫代）苯基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基 )氰胺、 100125119 表單編號A0101 第41頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-(8-(4-( 丁基硫代）苯基）-l-(6-(2-氰丙基-2-基）。比 啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺' 4-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -乳丙基-2-基）°比咬-3-基 )-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 )-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、 4-(2-(氰基亞胺基）-3-曱基-1-(6-(三氟甲基比啶-3-基）-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-5, 6-二氫 吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、 4- (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基V比啶-3-基）_3 -甲基-2，3 -二氫-1H-味唾[4，5-c]啥1#·-8 -基 )-3 -甲基0比咬-2-基）旅嘻_1_叛酸叔丁醋、 Ν_(1-(6-(2-氰丙基-2-基比啶-3-基）-8-(2, 4-二氧 代-1，2, 3, 4-四氫嘧啶-5-基）-3-曱基-1Η-咪唑 [4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-( 3-氣-2-嗎啉吼啶-4-基）-1-( 6-(2-氰丙基-2-基）α比咬-3 -基）-3 -甲基-1H-0米0坐[4，5-c]°i：琳- 2(3H)-亞基）氰胺、 5- (2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）咕啶-3-基 )_3-曱基-2,3_二氫-111-咪唑[4,5-<:]喹啉-8-基）-3-( 二氣曱基）〇比咬_2_基氨基甲酸叔丁醋、 5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-3-(三氟曱基） 吡啶-2-基氨基曱酸叔丁酯、 N — (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）笨基 )-3-曱基-2,3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-2- 100125119 表單編號A0101 第42頁/共164頁 1003349021-0 201204725 甲氧基。比啶-3-基）笨磺醯胺、 N-(5-(2-(氣基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）吼咬-3-基）-3 -甲基-2, 3-二氫-1H-味唾[4, 5-c]噎嚇^-8-基 )-2-甲氧基°比啶-3-基）苯磺醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）11比咬-3-基）**3 -曱基-2, 3-二氫-1H-0米吐[4, 5-c]啥琳-8-基 )-2_甲氧基0比咬-3-基）曱確酿胺、 N-( 5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基 )-3- 甲基-2，3 -二氫-1H -w米〇坐[4，5-c]噎琳-8-基）-2- 曱氧基0比咬-3-基）甲石黃酿胺、 N_(5-(2-(氰基亞胺基）-l-(6-(2-氰丙基-2-基）n比咬-3-基）-3-甲基-2,3-二氫-lH-味嗤[4,5-c]'Ii：<#-8-基 )_4_曱基β比咬一2 -基）乙醯胺、 N-(l-(4-(2 -氰丙基-2-基）苯基）-8-(6-(二甲基胺基 )-5-(三氟甲基）οϋ咬-3-基）-3 -甲基-1H-0米唾[4,5-c] 喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）0比咬-3-基）-8-(6-((2 -曱 氧基乙氧基）曱基胺基）-5-(三氟曱基）》比啶-3-基）_3-甲 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-乙醯基-N-(5-(2-(氰基亞胺基）-卜（4-(2-氰丙基-2_基）苯基）-3-甲基_2，3-二氮_111_10米°坐[4，5_(；]啥琳-8 -基）-3-(三氟曱基）〇比咬-2-基）乙酿胺、 N-乙醯基-N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c] 喹啉-8-基）-3-(三氟曱基）吡啶-2-基）乙醯胺、 2_(氰基亞胺基）-1-(4-(2 -氰丙基_2~·基）苯基）-3 -甲基 100125119 表單編號A0101 第43頁/共164頁 1003349021-0 201204725 -2, 3-二氫-1H-咪唆[4, 5-c]喧淋-8-基）-3-(三氟曱基 )吡啶-2-基）乙醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-l-(6-(2-氰丙基-2-基）σ比啶-3_基）_3-甲基-2，3_二氮_lH-味吐[4，5_c]喧嚇·-8-基 )-3-（三氟曱基）®比咬-2_基）乙釀胺、 N_(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基 )-3-曱基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-2-曱氧基。比啶-3-基）-2, 4-二氟笨磺醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氣丙基-2-基）》比咬-3-基）-3-甲基-2,3-二氫-111-°米°坐[4,5-(：]啥琳-8-基 )- 3-(三氟曱基）<»比咬-2-基）-2-丙基戊醯胺、 2-胺基- 5- (2-(氣基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）<»比 咬- 3_基）-3 -曱基-2, 3_二氫-1Η-0米嗤[4，5-c]°|·琳- 8-基）菸鹼酸甲酯、 N-(8-(6-(苄基胺基）-5-(三氟曱基）吼啶-3-基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-ih-_ 唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 以及其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以 及N-氧化物。 製備方法 可使用各種程序製備該分子式（I)化合物，其中一些程序 在下述方案中描繪。本領域的技術人員將領會可改變特 定的起始化合物以及試劑，例如鹼 '溶劑、偶合劑；在 該方案中所識別的溫度條件等等，以製備本發明所包含 的化合物。 100125119 方案1 表單編號A0101 第44頁/共164頁 1003349021-0 201204725
其中Ri、%、Rs、r6以及r7是如同任一本發明具體實施 0 ^中對於該分子式⑴化合物的定義，R2tCN，以及R3 是11、甲基或-ch2cn。 3 如同方案1中所描繪，分子式（2)化合物，其中R 、R以 4 5 及%是如同對於分子式（I)的定義，可藉由將硝基甲烷在 鹼（例如NaOH)的存在下於(TC至RT反應而製備；然後 將該產物在Ο-UTC下加至濃HC1中，並加入在水溶液酸（ 例如水-HC1混合物）中的該分子式（！）化合物，以及在〇» C至至溫授拌。該蛾基分子式（2)化合物可在驗金屬鹽類 Ο (例如醋酸鉀或醋酸鈉）的存在下在80-14ITC與酸酐（ 例如乙酸酐）反應，以形成分子式（3)化合物。可使用鹵 化劑處理確基-啥琳酌·分子式（3 )化合物，例如在8 0 -14 0 °C使用氣化劑（例如ροα」處理，以形成分子式（4)化 ό 合物。可使用分子κι^-νη2 (其中\是如同任一本發明 具體實施例中對於該分子式（I)化合物的定義）的胺在 0-40°C處理該分子式（4)化合物，以形成分子式（5)化合 物。分子式（5)化合物之硝基的催化性還原作用形成了分 子式（6)的喹啉-二胺《該分子式（6)的喹啉-二胺在驗（ 100125119 表單編號A0101 第45頁/共164頁 1003349021-0 201204725 例如二異丙基乙胺或碳酸绝）的存在下，以及在溶劑中 (例如乙腈或二甲基甲醯胺）與試劑（例如氛基幾亞胺 二苯基酯或氰亞胺基二硫代碳酸二甲酯）偶合，以形成 =子式⑺化合物，其中〜、R4、R5以及R7是如同上述所 定義’以及r,-cn。該分子式⑺化合物可在鹼（例如 氫化鈉）的存在下使用甲基化劑（例如硤甲燒）或使用 /臭乙腈處理，以形成分子式（8)化合物，其中R 、R、R 以及疋如同上述所定義，%是_(^，以及%是甲基或_ CH/N。該分子式（8)化合物或分子式（7)化二物可進一 步在偶合劑（例如雙三苯基膦二氣化把）以及驗（例如 碳酸納）的存在下而以分子式R「B(〇H)3化合物處理以 形成分子式（I)化合物’其中\%、以及%是如 同任-本發明具體實施例中對於該分子式⑴化合物的定 義，R^-CN，以及RJH、甲基或_CH2CN。 本文中所描述的本發明製程包含形成該分子式（1)化合物 之鹽類及/或溶劑化物的隨選步驟。 分子式（I)化合物的同位素標記形式，可藉由本領域的技 術人員已知的傳統技術或藉由類似於上述描述以及後續 實驗章節巾的製程，藉由使㈣當的同位素標記試劑取 代未標記的試劑而製備。 本發明之藥學可接受的_可藉由傳統化學方法而從該 分子式（I)化合物合成，該分子式（1)化合物含有鹼性或 酸性基元。一般而言，該鹽類是藉由將游離鹼或酸與在 適合溶劑或分散射之適當量的㈣鹽_形成的無機 或有機酸或鹼接觸而製備，或藉由陽離子或陰離子而從 另-種鹽類製備。適合的溶劑為，例如，醋酸乙醋、域 100125Π9 表單編號A010〗 第46頁/共]64頁 1003349021-0 201204725 、酒精、丙酮、四氫°夫鳴、二°惡烧或這些溶劑的混合物 。這些鹽類也可用於純化所獲得的化合物。 根據本發明的進一步方面，提供了用於分子式（I)化合物 以及其鹽類的製程。 根據本發明的進一步方面，提供了用於分子式（7)化合物 的製程，其中尺9是-CN ; I以及R7是氫，以及R,是 2 4 5 7 1 如同任一本發明具體實施例中對於該分子式（I)化合物的 定義，
包含， 將分子式（6)化合物
nh2
其中，R,、R,以及R7是氫，以及R,是如同任一本發明具 4 5 7 1 體實施例中對於該分子式（I)化合物的定義，在鹼（例如 二異丙基乙胺或碳酸鉋）的存在下與試劑（例如氰基羰亞 胺二苯基酯或氰亞胺基二硫代碳酸二甲酯）反應。 根據本發明的進一步方面，提供了用於分子式（8)化合物 100125119 表單編號A0101 第47頁/共164頁 1003349021-0 201204725 的製備過程’其中R2是意％是甲基或_ν;,4 R5以及R7疋氫’以及R!是如同任_本發明具體實施例中 對於該分子式（I)化合物的定義，
將分子式（7)化合物
其中，%是-CN ; %%以及%是氫，以及\是如同任 一本發明具體實施例中對於該分子式（1)化合物的定義， 在鹼（例如氫化鈉）的存在下與甲基化劑（例如碘曱烷或溴 乙腈）反應。 根據本發明的進一步方面，提供了用於分子式（1)化合物
的製備過程，其中，R2是-CN ; R是曱基或_CH CN ; R 6 2 、R5以及r7是氫；\以及r6是如同任一本發明具體實施 例中對於該分子式（I)化合物的定義， 100125119 表單編號A0101 第48頁/共164頁 1003349021-0 201204725
分子式（i) 包含， 將分子式（8)化合物
包含， 將分子式（8)化合物 在偶合劑（例如雙三苯基膦二氣化鈀）及鹼（例如碳酸鈉）
的存在下，與分子式L-ΒΟΙ^化合物反應，其中，R9是-
ο 〇 L CN ; 1?3是甲基或-CH2CN ; R4、R5以及R7是氫；Ri以及r6 是如同對於分子式（I)的定義。 該分子式（I)化合物可轉變成相應的藥學可接受鹽類。 治療方法 本發明的化合物抑制激酶的活性，該激酶包括P13 K、mT-OR、DNA-PK以及ALK1，且可用於治療由所述激酶媒介的 疾病。 本發明的化合物可用以減少、抑制或縮減腫瘤細胞的增 100125119 表單編號A0101 第49頁/共164頁 1003349021-0 201204725 殖，並藉此幫助減少腫瘤的體積。 本發明的化合物可用於治療發炎性失調以及血管新生相 關的失調。 可使用分子式（I)化合物治療的增殖性疾病或失調是癌症 ，包括，但不限於，白血病，例如急性淋巴球性白血病 ;急性骨聽性白血病；成人急性骨趙性白企病；急性淋 巴母細胞性白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性 白血病；髮樣細胞白血病，肺癌，包括非小細胞肺癌以 及小細胞肺癌，腦瘤，例如腦幹神經膠質瘤；神經膠母 細胞瘤；星細胞瘤，包括小腦星細胞瘤以及大腦星細胞 瘤，視覺路徑以及下視丘神經膠質瘤；幕上原始神經外 胚層以及松果腺腫瘤；神經管胚細胞瘤、淋巴瘤，例如 原發性中枢神經系統淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤，特別 是被套細胞淋巴瘤、何杰金氏疾病，肝癌，例如肝細胞 癌，腎癌，例如腎細胞癌以及威爾姆氏腫瘤，肉瘤，例 如依汶氏肉瘤家族的腫瘤；骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；軟組 織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、子宮内膜癌、頭頸癌 、黑色素瘤、子宮頸癌、曱狀腺癌、胃癌、胚細胞腫瘤 、膽管癌、顱外癌、骨頭的惡性纖維組織細胞瘤、視網 膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌 、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性 印巢癌、攝護腺癌、睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增殖性 疾病、頑固型多發性骨髓瘤、抵抗型多發性骨髓瘤以及 骨髓增殖性失調或一或更多種前述癌症的組合。 可使用分子式（I)化合物治療的發炎性疾病或失調包括， 但不限於，類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、 100125119 表單編號A0101 第50頁/共164頁 1003349021-0 201204725 牛皮癖性關節炎、骨關節炎、頑固型類風濕性關節炎、 慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、骨質再吸收、敗 企性休克、克隆氏症、發炎性腸道疾病、潰癌性大腸炎 、動脈粥狀硬化以及牛皮癬。 本發明的化合物也可用於治療其他疾病或病症，例如接 觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、圓形禿、多形性紅斑、泡 療樣皮炎、硬皮症、白斑症、高敏感性脈管炎、蓴麻療 、類天皰瘡、紅斑性狼瘡、天疮瘡、後天性表皮鬆解性 水皰症、發炎、敗血性休克、内毒素休克、動脈粥狀硬 化、缺血-再灌注損傷、冠狀動脈心臟病、血管炎、類澱 粉變性症、多發性硬化症、敗血症、慢性復發性葡萄膜 炎、c型肝炎病毒感染、瘧疾、潰瘍性大腸炎、惡病質、 漿細胞瘤、子宮内膜異位症、貝西氏病、韋格納肉芽腫 、AIDS、HIV感染、自體免疫疾病、免疫缺乏、常見變異 型免疫缺乏（CVID)、慢性移植物對抗宿主疾病、創傷 以及移植排斥、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維化、糖尿 病、幼年型糖尿病、腦膜炎、僵直性脊椎炎、遲發性皮 膚過敏失調、阿兹海默症、全身性紅斑性狼瘡、過敏性 氣喘以及支氣管炎。 本發明的化合物可用於該治療血管新生相關的失調。 本發明的化合物也可用於治療其中發現血管新生是很重 要的疾病，被提及為血管新生疾病，包括但不限於，發 炎性失調例如免疫以及非免疫發炎、慢性風濕多關節炎 、牛皮癣、與不適當或時機不當之血管入侵相關的失調 ，例如糖尿病視網膜病變、新生血管型青光眼、在動脈 粥狀硬化斑以及骨質疏鬆症中的微血管增殖，以及與癌 100125119 表單編號A0101 第51頁/共164頁 1003349021-0 201204725 症相關的失調，例如實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖 維瘤、晶狀體後纖維增生症、血管瘤、卡波西氏肉瘤以 及需要新血管生成以支持腫瘤生長的諸如此類癌症。 下述縮寫以及定義在此申請案中被使用： 該用語「腫瘤」如同本文中所使用的，意指組織的異常 生長，其源自細胞未受控制、越來越嚴重的增殖。腫瘤 可為良性或惡性的。 該用語「癌症」如同本文中所使用的，意指惡性腫瘤。 細寫. PI3激酶 磷脂醯肌醇-3-激酶 inTOR 雷帕黴素的哺乳動物標靶 DNA-PK DNA依賴的蛋白質激酶 MAP4K2 有絲分裂活化蛋白質激酶激酶激酶激酶2 ALK1 (也已知為ACVRL1 )類活化素受體激 酶1
ALK2 (也已知為ACVR1)活化素A受體，第I 型 CLK1 類CDC激酶1 CLK4 類CDC激酶4 JAK2 詹納斯氏激酶2 MAP4K5 有絲分裂活化蛋白質激酶激酶激酶激酶5
MuSK 肌肉特異性受體酪胺酸激酶 RIPK2 受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸-蛋白質激 酶2 R0S 活性氧物種 根據本發明的另一方面，提供了用於治療疾病或失調的 100125119 表單編號A0101 第52頁/共164頁 1003349021-0 201204725 方法，該疾病或失調選自增殖性疾病、發炎性疾病或失 調以及血管新生相關失調。 根據本發明的另一方面，提供了用於治療疾病或失調的 方法，該疾病或失調可藉由抑制一或更多的激酶（例如 P13激酶、mTOR或ALK-1)而治療。 根據本發明的另一方面，提供了用於治療增殖性疾病或 失調、發炎性疾病或失調或血管新生相關失調的方法， 該增殖性疾病或失調、發炎性疾病或失調或血管新生相 關失調可藉由抑制一或更多的激酶（例如P13激酶、mTOR 或ALK-1)而治療。 根據本發明的另一方面，提供了治療由一或更多的激酶（ 例如PI3K、mTOR或ALK-1)所媒介之增殖性疾病或失調的 方法，包含將醫療有效量的分子式（I)化合物或其藥學可 接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物投藥 至需要其的哺乳動物。 根據本發明的另一方面，由一或更多激酶媒介的該增殖 性疾病是癌症。 根據本發明的另一方面，該癌症是實體癌症或血癌。 根據本發明另一個具體實施例，該癌症是白血病，例如 急性淋巴球性白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨 趙性白血病；急性淋巴母細胞性白血病；慢性淋巴球性 白血病；慢性骨髓性白血病；髮樣細胞白血病，肺癌， 包括非小細胞肺癌以及小細胞肺癌，腦瘤，例如腦幹神 經膠質瘤；神經膠母細胞瘤；星細胞瘤，包括小腦星細 胞瘤以及大腦星細胞瘤，視覺路徑以及下視丘神經膠質 瘤；幕上原始神經外胚層以及松果腺腫瘤；神經管胚細 100125119 表單編號A0101 第53頁/共164頁 1003349021-0 201204725 胞瘤，淋巴瘤，例如原發性中梅神經系統淋巴瘤；非何 杰金氏淋巴瘤，特別是被套細胞淋巴瘤、何杰金氏疾病 ，肝癌，例如肝細胞癌，腎癌，例如腎細胞癌以及威爾 姆氏腫瘤，肉瘤，例如依汶氏肉瘤家族的腫瘤；骨肉瘤 ;橫紋肌肉瘤；軟組織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、 子宮内膜癌、頭頸癌、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌 、胃癌、胚細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌、骨頭的惡性纖 維組織細胞瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨趙 瘤、口腔癌、騰臟癌、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚 癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、攝護腺癌、睪丸癌、大腸 直腸癌、淋巴增殖性疾病、頑固型多發性骨髓瘤、抵抗 型多發性骨髓瘤以及骨髓增殖性失調，或一或更多種前 述癌症的組合。 根據本發明另_個具體實施例，該癌症是白血病、肺癌 、腦瘤、何杰金氏疾病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、 頭頸癌、子宮内膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、 曱狀腺癌、胃癌、胚細胞膣瘤、膽管癌、顧外癌、肉瘤 、間皮瘤、骨頭的惡性纖維組織細胞瘤、視網膜母細胞 瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、神經母 細胞瘤、皮膚癌'卵巢癌、復發性卵巢癌、攝護腺癌、 睪丸癌、大腸直腸癌、淋巴增殖性疾病、頑固型多發性 月趙瘤、泌尿道的癌症、抵抗型多發性骨髓瘤或骨髓增 殖性失調。 根據本發明另一個具體實施例，該癌症是乳癌、攝護腺 癌、胰臟癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎 100125119 癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、原發性中柩神經系統淋 表單編號A0101 第54頁/共164頁 1003349021-0 201204725 巴瘤子宮内膜癌、腦瘤、黑色素瘤、肝癌、曱狀腺癌 淋巴癌、食道癌、泌尿道的癌症、子宮頸癌、膀胱癌 '間皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。 根據本發明另一個具體實施例，該癌症是乳癌、攝護腺 癌、胰韈癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、腦瘤 肝癌、甲狀腺癌、淋巴癌、胃癌、頭頸癌、黑色素瘤 、間皮瘤、膀胱癌或慢性骨髓性白血病。
根據本發明的另—方面，提供了用於治療由一或更多的 激酶所媒介之發炎性疾病或失調方法，該激酶包括，但 不限於，PI3激酶以及mTOR，該方法包含將醫療有效量的 刀子式（I)化合物或其藥學可接受的鹽類、立體異構物、 互變異構物或N-氧化物投藥至需要其的哺乳動物。 根據本發明的另—方面，該發紐疾病絲調是選自類 風濕1±關即炎、克隆氏症、潰蕩性大腸炎、發炎性腸道 疾病、慢性非類風濕性關節炎、疏鬆症、敗血性休 克、牛皮癖或動脈粥狀硬化。
根據本發明的另—方面，提供了治療由一或更多的激酶 所媒"之血管新生相關失調的方法，該激酶包括但不限 7，PI3激酶、ALK-丨以及mT〇R，該方法包含將醫療有效 量的/7子式⑴化合物或其藥學可接受的賴、立體異構 物、互變異構物或N-氧化物投藥至需要其的哺乳動物。 根據本發明的另-方面’提供了治療由VEGF媒介之血管 新生相關失調的方法’包含將醫療有效量的分子式⑴化 合物或其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物 或N-氧化物投藥至需要其的哺乳動物。 100125119 根據本發明的另-方面，該血管新生相關失調是發炎性 表單編號A0101 第55頁/共164頁 1003349021-0 201204725 失調。 根據本發明的另一方面，為血管新生相關失調的該發炎 性失調選自免疫以及非免疫發炎、慢性風濕多關節炎、 與不適當或時機不當之血管入侵相關的失調，例如糖尿 病視網膜病變、新生血管型青光眼、動脈粥狀硬化斑或 骨質疏鬆症中的微血管增殖。 根據本發明的另一方面，該血管新生相關失調是癌症相 關失調，例如實體腫瘤、實體腫瘤轉移、金管纖維瘤、 晶狀體後纖維增生症、血管瘤或卡波西氏肉瘤。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療增殖性疾病、發炎性疾病或血管新生 相關失調。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療由一或更多的激酶媒介的增殖性疾病 ，該激酶例如PI3K、mTOR或ALK-1。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療癌症，該癌症選自白血病，例如急性 淋巴球性白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨聽性 白血病；急性淋巴母細胞性白血病；慢性淋巴球性白jk 病；慢性骨髓性白血病；髮樣細胞白血病，肺癌，包括 非小細胞肺癌以及小細胞肺癌，腦瘤，例如腦幹神經膠 質瘤；神經膠母細胞瘤；星細胞瘤，包括小腦星細胞瘤 以及大腦星細胞瘤，視覺路徑以及下視丘神經膠質瘤； 100125119 表單編號A0101 第56頁/共164頁 1003349021-0 201204725
幕上原始神經外胚層以及松果腺腫瘤；神經管胚細胞瘤 、淋巴瘤例如原發性中枢神經系統淋巴瘤；非何杰金氏 淋巴瘤，特別是被套細胞淋巴瘤、何杰金氏疾病，肝癌 ，例如肝細胞癌，腎癌，例如腎細胞癌以及威爾姆氏腫 瘤，肉瘤，例如依汉氏肉瘤家族的腫瘤；骨肉瘤；橫紋 肌肉瘤；軟組織肉瘤、間皮瘤、膀胱癌、乳癌、子宮内 膜癌、頭頸癌、黑色素瘤、子宮頸癌、曱狀腺癌、胃癌 、胚細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌、骨頭的惡性纖維組織 細胞瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、多發性骨趙瘤、口 腔癌、胰臟癌、室管膜瘤、神經母細胞瘤、皮膚癌、卵 巢癌、復發性卵巢癌、攝護腺癌、睪丸癌、大腸直腸癌 、淋巴增殖性疾病、頑固型多發性骨髓瘤、抵抗型多發 性骨髓瘤以及骨髓增殖性失調，或一或更多前述癌症的 組合。
根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療癌症，該癌症選自白血病、肺癌、腦 瘤、何杰金氏疾病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、子宮 内膜癌、頭頸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、甲狀 腺癌、胃癌、胚細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌、肉瘤、間 皮瘤、骨頭惡性纖維組織細胞瘤、視網膜母細胞瘤、食 道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、神經母細胞瘤 、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、攝護腺癌、睪丸癌 、大腸直腸癌、淋巴增殖性疾病、頑固型多發性骨趙瘤 、泌尿道的癌症、抵抗型多發性骨髓瘤以及骨髓增殖性 失調。 100125119 表單編號A0101 第57頁/共164頁 1003349021-0 201204725 根據本發明的另一方面，提供了分子式（i)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療癌症，該癌症選自乳癌、攝護腺癌、 胰臟癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、 胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、原發性中柩神經系統淋巴瘤 、子宮内膜癌、腦瘤、黑色素瘤、肝癌、曱狀腺癌、淋 巴癌、食道癌、泌尿道癌症、子宮頸癌、膀胱癌、間皮 瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療癌症，該癌症選自乳癌、攝護腺癌、 胰臟癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、腦瘤、肝 癌、曱狀腺癌、淋巴癌、胃癌、頭頸癌、黑色素瘤、間 皮瘤、膀胱癌或慢性骨髓性白血病。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療發炎性疾病，該發炎性疾病選自類風 濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、發炎性腸道疾 病、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、敗血性休克 、牛皮癬或動脈粥狀硬化。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於治療由VEGF或ALK-1媒介之企管新生相關 的失調。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 100125119 表單編號A0101 第58頁/共164頁 1003349021-0 201204725 的用途，用於製備用於治療增殖性疾病、發炎性疾病或 血管新生相關失調的藥劑。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於製備用於治療增殖性疾病的藥劑。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於製備用於治療發炎性疾病的藥劑。 根據本發明的另一方面，提供了分子式（I)化合物或其藥 學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物或N-氧化物 的用途，用於製備用於治療血管新生相關失調的藥劑。 醫藥組合物以及方法 根據本發明的藥學製備品是以本身已知的方式製備，且 對於本領域的技術人員而言是熟悉的。藥學可接受的鈍 性無機及/或有機載體及/或添加物可用於加入至該分子 式（I)化合物，及/或它們的藥學可接受的鹽類中。對於 丸劑、錠劑、包膜錠劑以及硬明膠膠囊的製作，可能使 用，例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、阿拉伯膠、氧 化鎂或葡萄糖，等等。用於軟明膠膠囊以及栓劑的載體 為，例如，脂肪、蠟、天然或硬化油，等等。用於製作 適合載體的溶液，例如注射溶液，或乳狀液或糖漿，為 例如，水、生理氯化鈉溶液或酒精（例如，乙醇、丙醇或 甘油）、糖溶液（例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液）、或已 被提及之各種溶劑的混合物。 該藥學製備通常含有約1至99%，例如，約5至70%或從約 5至約30%重量的該分子式（I)化合物或其藥學可接受的鹽 100125119 表單編號A0101 第59頁/共164頁 1003349021-0 201204725 類。該活性成分，即該分子式（i)化合物或其藥學可接受 的鹽類，在該藥學製備品中的量通常是從約1至1 000 mg 〇 被投藥之此發明的化合物的劑量可涵蓋廣範圍。選擇每 天要投藥的劑量以產生想要的效果。適合的劑量為約 0. 001至100 mg/kg的該分子式（I)化合物或其藥學可接 受的鹽類，例如，約0. 01至20 mg/kg的分子式（I)化合 物或其藥學可接受的鹽類。如果需要的話，也可投藥較 高或較低的每日劑量。在此發明的醫藥組合物中活性成 分的實際劑量程度可不同，以獲得對於特定病人有效於 達到期望醫療反應的活性成分量。 該藥學製備品可口服地投藥，例如以丸劑、錠劑、包膜 錠劑、菱形錠、膠囊、可分散粉末或顆粒、懸浮液、乳 狀液、糖漿或酏劑的形式。然而，也可經由直腸進行投 藥，例如以栓劑的形式，或非口服地投藥，例如經由靜 脈内、肌肉内或皮下投藥，以可注射無菌溶液或懸浮液 的形式，或局部地投藥，例如以溶液或藥膏的形式，或 經皮膚投藥，例如以皮膚貼片的形式，或以其他方式， 例如以氣霧劑、鼻喷霧或鼻滴劑的形式。 所選擇的劑量程度將取決於各種因素，包括所使用之特 定本發明化合物的活性、投藥途徑、所使用之該特定化 合物的排泄率、治療的期間、與所使用之該特定化合物 結合使用的其他藥物、化合物及/或材料、被治療之病人 的年齡、性別、體重、情況、一般健康以及先前醫療史 ，以及本醫學領域中所熟知的類似因素。 除活性成分之外，即該分子式（I)化合物及/或其藥學可 100125119 表單編號A0101 第60頁/共164頁 1003349021-0 201204725 接受的鹽類以及載體物質，該藥學製備品可含有添加物 ’例如，填充物、抗氧化劑'分散劑、乳化劑、消泡劑 、香料、防腐劑、助溶劑或著色劑。它們也可含有一或 更多的分子式⑴化合物及/或它們的藥學可接受睡類。 此外，除了至i分子式⑴化合物及/或«學ΐ接受 的鹽類之外。 所謂的「藥學可接受的」，其意指該載體 形劑及/或鹽類必須與該配方的其他成分相 於其接受者。 、稀釋液、賦 容，且不有害
根據本發明的另—方面，提供了醫藥組合物，包含與藥 學可接受_劑或舰結合之祕有效量的分子式⑴化 合物或其藥學可接受的鹽類。 根據本發明的另 茚，抚供了用於製造藥劑的方法， 該藥劑有祕治療增殖性錢、發纽疾病或血管新生 相關失調’該_包含與藥學可接钱形㈣載體結合 之分子式⑴化合物或其藥學可接受的鹽類。
要了解的是’不實質地影響此發明各種具體實施例之活 性的修飾是包括在本文中所揭露的本發明中。因此，該 下述範例意欲插緣但不限制本發明。 實驗 100125119 本發明藉由參照下述範例*被進—步了解，下述範例意 欲純粹為本發明的示範。本發明職料範性具體實施 例的範圍中’該示Μ具體實施例意欲只作為本發明單 -方面的☆繪。功▲上相等的任何方法是在本發明的範 圍内。除了本文中所描述的那些之外，從前述的描述， 本發月的各種仏飾對於本領域的技術人員將變得顯而易 表單編號Α0101 第61頁/共164頁 1003349021-0 201204725 見的。這種修飾落在附帶之申請專利範圍的範圍内。例 如，根據本發明未例示化合物的合成可藉由對於本領域 技術人員為顯而易見的修飾而成功地執行。 本發明中所例示之化合物的命名法源自Cambr i dgeSof t Corporation, Cambridge 的Chemdraw Ultra版本 θ. 0. 1 。 試劑購買自商業供應商，例如Sigma Aldrich Chemical company、Spectrochem Ltd. , India ； AK scientific Inc ; CA， Thomas Baker (Chemicals)
Pvt. Ltd., India ； FrontierScientific Inc ； UT 以及Merck Chemicals，且就這樣使用。 除非另外說明，所有的溫度是攝式溫度。同樣地，在這 些範例中以及其他地方，縮寫具有下述意義： 縮寫列表 ATP 三鱗酸腺苷 MeOH 甲醇 BSA 牛血清白蛋白 μΜ 微體積莫耳濃度 C〇2 二氧化碳 MOPSO 3-(N-嗎咐)-2-羥基丙碟酸 CHCI3 氣仿 NaCl 氣化鈉 cpm 每分鐘計算次數 NaH 氫化納 DCM 二氣甲院 NaHC03 碳酸氫納 OMF 二甲基甲醯胺 NaOH 氣氣化鈉 DMSO 二甲基亞颯 Na2S〇4 硫酸鈉 ED丁 A 乙二胺四醋酸 nM 奈體稹莫耳濃度 EtOAc 醋酸乙酯 psi 每平方英寸的膀數 h 小時 POCi3 三氣氧化磷 S 克 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 HCI 氫氣酸 RT 室溫（20-30 °C) MgCl2 氯化鎂 THF 四氫咲喃 mJL 毫升 TBS 三羥甲基胺基甲院緩衝鹽水 mmol 毫莫耳 製備鹽類的方法 方法A :製備曱磺酸鹽的一般方法 將在乾二氯曱烷（5 ml)中的分子式（I)化合物（0. 106 _〇1)溶液在0°C下攪拌。將溶解於乾二氣曱烷（1 ml 100125119 表單編號A0101 第62頁/共164頁 1003349021-0 201204725 )中的甲磺酸（〇· 01021 g，106 mmol )在〇· 5 h的期間 内逐滴地加至該化合物溶液中。將反應混合物在相同的 溫度下攪拌0. 5 h，回溫至RT，並進一步攪拌4 h。將溶 劑移除’並獲得該分子式（I)化合物的甲績酸鹽。如此獲 得的該鹽類藉由NMR定出特徵。 方法B :製備4 -甲基苯續酸鹽的一般方法 將在乾二氯曱烷（5 ml)中的分子式（I)化合物（〇.i〇6 mmol)溶液在〇 °c下攪拌。將溶解於乾二氣甲烷（1 ml )中的4-甲基苯磺酸（〇· 0102lg，1〇6 mmol)在〇. 5 h的期間内逐滴地加至該化合物溶液中β將反應混合物在 相同的溫度下搜拌0.5 h，回溫至RT室溫，並進一步授摔 4 h。將溶劑移除，並獲得該分子式（I)化合物的甲績酸 鹽。如此獲得的該鹽類藉由NMR定出特徵。 方法C :製備氫氣酸鹽的一般方法 將在乾一乳甲烧（5 ml)中的分子式（！）化合物（0.106 mmol )溶液在〇°C下攪拌。將過量的乙醚HC1加至該化合 物溶液中。將反應混合物在相同的溫度下授拌0.5 h，回 溫至RT ’並進一步攪拌4 h。將溶劑移除，並獲得該分子 式（I)化合物的氫氣酸鹽。如此獲得的該鹽類藉由NMR定 出特徵》 範例 範例1 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）*比咬-3-基 )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c] 喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 步驟1 : 6-溴-4-氣-3-硝基喹淋A : 5-溴-2-(2-确基乙 烯基胺基）苯曱酸 100125119 表單編號A0101 第Μ頁/共164頁 1003349021-0 201204725 將在水-HCl (37%) (l〇 : i)中的2_胺基—5一溴苯甲酸 (231 mm〇l)懸浮液攪拌8 h，並過濾（溶液1)。在授 拌下於0°C在10分鐘的期間内將硝基曱烷（ 278 mmol) 加至冰（70 g)以及NaOH ( 775 _ mmol)的混合物中。 在〇°C攪拌1 h，以及在RT攪拌1 h之後，在(TC將此溶液 加至冰（56 g)以及84 mL的HC1 (37%)的混合物中（ 溶液2)。將溶液1以及2結合，並將該反應混合物於1^攪 拌18 h。將該黃色沉澱物過濾、以水沖洗以及在4〇。c乾 燥’以獲得標題化合物。該粗產物直接用於下一個步驟 〇 產率：38%。 B : 6 -漠-3-确基啥啦-4 -醇 將在乙酸酐（1185 mmol)中的5-溴-2-(2-硝基乙烯基 胺基）苯甲酸（化合物A ’ 87 mmol)以及醋酸钟（1〇4 mmol )於120 °C攪拌3 h。將該沉澱物過濾，並以醋酸沖 洗直到該濾液為無色。將其進一步以水沖洗以及乾燥， 以獲得該標題化合物。1H NMR (CDC1，500 MHz):5 9.275 (s, 1H), 8.611-8.615 (d, 1H, J= 2Hz), 8.100-8.118 (d, 1H, J = 9Hz), 8.026-8.048 (dd, 1H, 8. 5Hz, 2Hz)。 C : 6 -溴-4-氯-3-*肖基01·1# 將6 -漠-3-頌基0i··#- 4-醇（化合物B，74. 3 mmol)以 及P0C13 (1613 mmo 1 )在120°C攪拌45分鐘。將該混合 物冷卻至RT ’並緩慢地倒入冰-水中。將該沉澱物過濾、 以冰-冷水沖洗’並溶解於ch2ci2*。以冷鹽水沖洗該有 機層，並以Na2S〇4乾燥。將該溶劑蒸發至乾燥，以獲得 100125119 表單編號A0101 第64頁/共164頁 1003349021-0 201204725 標題化合物。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2 : 6-溴-Ν-(6-甲氧基吡啶—3一基）_3_硝基喹啉-4_ Ο
100125119 胺將6-漠-4-氯-3-硝基啥琳（步驟1的化合物，5 2 ramol)以及6-甲氧基吼啶-3-胺（商業可得的，5.2 mmol)溶解於醋酸（5 ml)中，並將該混合物攪拌隔夜 。加入水，並過濾掉該黃色沉澱物。將該沉澱物以水沖 洗以及乾燥。分隔所獲得的固體，並以Et〇Ac以及THF萃 取，以飽和NaHC〇3水溶液沖洗。以無水硫酸鈉乾燥該有 機層’並將其濃縮，以獲得標題化合物^ iH NMr (DMS0-d6, 300 MHz): 10.03 (s，1Η)，9· 01 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04-7.90 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z)： 377.0 (M+l)+ » 步驟3 : 6-溴-N4-(6-曱氧基吡啶-3-基）啥咐_3,4_二胺 使用在THF-MeOH [ (1:1)，50 mL]中的雷尼鎳（1 g )在40 psi的氫下在RT氫化6-溴-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-硝基喹啉-4-胺（步驟2的化合物，13.3 mmol) 4 h。該反應完成之後，以矽藻土過濾該反應混合物，並 以曱酵沖洗。濃縮以及純化該濾液（矽膠管柱，Me0H/ chci3作為洗提液）’以獲得標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz, DMS0-d6)： δ 8.59 (s, 1Η), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8. 7 Hz, 3H), 7.47 (dd, J = 2. 1, 9. 0 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z): 345.0 表單編號A0101 第65頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (MH)+。 步驟4 : N-(8-溴-1-(6-曱氧基吡啶-3-基）-1Η-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 將氰基羰亞胺二苯基酯（3.48 mmol)加至在乾乙腈（ 10 ml)中的6 -演- n4-(6 -曱氧基0比咬-3-基）喧琳-3，4-二胺（步驟3的化合物，2.90 mmol)溶液，接著加入二 異丙基乙胺（4.35 mmol )。將所產生的反應混合物回 流48 h。將該反應混合物冷卻至RT，在真空下濃縮以及 純化（矽膠管柱，MeOH/CHClg作為洗提液），以獲得該 標題化合物。4 NMR (300 MHz, MS0-dp): δ 13.81 (s, 1Η), 8.96 (s, 1H), 8.53 (d, J = 3
Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =9Hz, 3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.00 (s， 3H); MS (m/z): 395 (M+l)+ 。 步驟5 : N-(8-溴-1-(6-曱氧基"比啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 將NaH (60%分散於礦物油中，mi mmol)加至在〇°c 在5 ml乾DMF中的N-(8-溴-1-( 6-曱氧基吡啶-3-基 )-1Η-咪嗓[4’ 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺（步驟4的化 合物，0. 674 mmol )溶液中。將該反應混合物攪拌15分 鐘’接著加入峡曱炫（1.011 mmol)。將反應混合物在 〇°C下攪拌另外的1 h，並以水淬熄。將溶劑移除，以 100125119 DCM萃取水層。以無水μ/、乾燥有機層，將其在真空下 濃縮以及純化（矽膠管柱，Me〇H/CHC13作為洗提液）， 以獲得標題化合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d ): (5 6 表單編號A0101 第66頁/共164頁 1003349021-0 201204725 9-27 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.37 (d J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9Hz, 3 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9Hz, 3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H)，7.03 (d, J = 3 Hz 1H), 4.01 (S) 3H), 3.83 (s, 3H)； MS (m/z)： 409 (M+l)、 步驟6 : 6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基硼酸 A : 5-溴-3-(三氟甲基）吡啶-2-胺 在RT下在醋酸（ 200 ml)中攪拌3-(三氟曱基）吡咬_2-胺（20 g，123 mmol )。逐滴地加入漠（19. 72 g 123 mmol )並攪拌。將該反應混合物攪拌2 h ;接著以 水稀釋。以醋酸乙酯萃取該產物。以水沖洗有機層，將 其以硫酸納乾燥並濃縮’以獲得74%產率的標題產物。 B : 6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基硼酸 在氬氣下將5-溴-3-(三氟甲基）吡啶-2-胺（9.85 mmol ，商業可得的）、雙戊醯二蝴( 11. 82 mmol )、醋酸卸 (1.4 g)以及（1,1-雙（二苯基膦）二茂鐵）_二氣化鈀 (II)與DCM的錯合物（ 200 mg，商業可得的）溶解於二 噁烷（75 ml )中。將該反應混合物回流8 h。將該反應 混合物冷卻，以醋酸乙酯（75 ml )稀釋以及過濾。濃縮 該濾液。使用在石油醚中0-10%醋酸乙酯以矽膠純化該粗 產物，以獲得標題硼酸衍生物。 步驟7 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基 )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c] 喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 在鈍氣中將6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基硼酸（ 100125119 表單編號A0101 第67頁/共164頁 1003349021-0 201204725 1.677 mmol)以及雙三苯基膦二氯化鈀（1〇 m〇I 加至在乾DMF中的N-(8-漠-1-(6-甲氧基吡啶_3_基）_3_ 甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺（步驟5 的化合物，1. 118 mmol )溶液中。將飽和Na c〇 ( 〇. 3 ml)加至該反應混合物，並將所產生的溶液在11〇。(：加熱 3 h。將該溶劑移除；在EtOAc中萃取該粗材料，將其以 鹽水沖洗以及以無水Na2S〇4乾燥。蒸發該溶劑，並純化 粗固體（矽膠管柱，EtOAc/MeOH作為洗提液），以獲得 標題化合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d ): <5 9. 20 (S，1H)，8.66 (d，J = 3 Hz，1H)，8.38 (d，J = 3 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 9Hz, 3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 3. 99 (s, 3H), 3.84(s， 3H); MS (m/z): 491.2 (M+l)+。 範例2 : N_(8-(6-(二曱基胺基比啶-3-基）-1-(6-甲氧 基吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 4 NMR ( 300 MHz, DMS0-O: 59.16 (s，1H)， 0 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 8. 7, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9. 3 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.06 (s, 6H); MS (m/z): 451 (M+1 ) +。 範例3 : N-(l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3- 100125119 表單編號A0101 第68頁/共164頁 1003349021-0 201204725 基)-1Η-味峻[4, 5-c]°t琳-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-dJ: δ 9. 27(s, 1H), 0 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7. 99 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7. 2 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s， 3H);MS (m/z): 458.2 (M+l)+。
範例4 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）·比啶-3-基 )-1-(2-氣-6-甲氧基吡啶-3-基）-3-曱基-1 Η-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺例 除了使用2-氣-6-甲氧基吡啶-3-胺取代6-甲氧基吡啶- 3-胺之外，藉由遵從如同範例1中所描述的程序而製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d ): 6 9.27 6 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.08 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d> J = 1.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)， 4.00 (s, 3H); MS (m/z): 525.1 (M+l)+。 範例5 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基 )-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）》比淀-3 -基）-3 -曱基-1H-0米 唾[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 2 -（5-胺基吡啶-2-基）-2-甲基丙腈的製備： 步驟1 : 2-甲基-2-(5-硝基吡咬-2-基）丙腈 在0 C將虱化納（ 67.44 mmol)加至在乾THF (250 100125119 ml 1003349021-0 表單編號A0101 第69頁/共164頁 201204725 )中的2-(5-硝基吼啶-2-基）乙腈（ 30.65 _〇l)溶液 中’並將該反應混合物授拌0.5 h。將碘曱燒（9195 Π1ΠΙΟ 1 )加至該反應混合物中’並將該反應混合物回溫至 RT ’攪拌另外的24 h。將溶劑在真空下移除，純化粗產 物（發膠管柱，EtOAc/己烧作為洗提液），以獲得該標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMS0-d6): 5 9.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8. 55 (dd, J = 8. 7, 2. 4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H)； MS (m/z): 192 (M+l)+ 。 步驟2 : 2-(5-胺基吡啶-2-基）-2-甲基丙腈 使用雷尼錄（0.6 g)將2 -曱基- 2- (5 -硝基吼咬-2 -基） 丙腈（15.70 mmol)在40 psi進行氫化作用4 h。過渡 反應混合物，並以甲醇沖洗。將濾液濃縮以及純化（矽 膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲得該標題化合 物。1H NMR (300 MHz，DMS0-d6): (5 8.11 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 3.36 (brs, 2H), 1.74 (s， 6H); MS m/z: 162 (M+l)+。 除了使用2-(5-胺基吡啶-2-基）-2 -甲基丙腈取代6 -曱氧 基吡啶-3-胺之外，藉由遵從範例1中所描述的程序製備 範例5的該標題化合物。1η NMR (3〇〇 ΜΗζ， ^ 9.23 (s, 1H), 9.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6. 75 (s, 2H), 3. 92 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); MS (m/z): 528.2 (M+l)+。 100125119 1003349021-0 表單編號A0101 第70頁/共164頁 201204725 範例6 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）〇比咬_3一基 )-卜（4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-1H—咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 除了使用2-(4 -胺基苯基）-2 -甲基丙腈取代6_甲氧基。比 啶-3-胺之外，藉由遵從範例}中所描述的程序製備該標 題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d ): <5 9 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.64 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 3. 91 (s, 3H), 1.79 (s，6H); MS (m/z): 527.2 (M + l)+。 範例7 : N-(l-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基_8_( 喧'#-3-基）-111-味峻[4,5-(：]啥琳-2(31〇-亞基）氰胺 除了使用2-(4 -胺基苯基）-2 -甲基丙腈取代6 -甲氧基。比 咬-3-胺以及使用喹啭-3-基蝴酸取代6-胺基-5-(三氣甲 基）吡啶-3-基硼酸之外，藉由遵從範例1中所描述的程序 製備該標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-d ): 5 9.26 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.03 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.92 (s, 3H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H)7.09 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); MS (m/z): 494.2 (M+l)+e 範例8 ·· N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基）-3-曱 基-1-(2-嗎啉乙基）-111-咮唑[4,5-〇:]喹啉-2(31〇-亞 基）氰胺 除了使用2-嗎啉乙胺取代6-曱氧基吡啶-3-胺之外，藉由 100125119 表單編號A0101 第71頁/共164頁 1003349021-0 201204725 遵從範例i中所描述的程序製備該標題化合物。1h顏 (300 MHz，廳0Λ)·· “.09 “，1H) 8 78 “，1H) ’ 8.43 (s，1Η)，8·24 (s，ih)，817 (d，J UHz，1H)，8.07(d，j ”〇 2 Hz， 1H)’ 6.77 (s，2H)，4.70-4.90 (m，2H)， 4.08 = 4.10 (m, 1H),3.99 (s, 3H), 3.50-3.51 (m，4H), 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.80-2.75 (m， 2H); MS (m/z): 497.2 (M+l)+。 範例9 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶_3_基 )-1-(6-甲氧基-2-曱基吡啶-3 —基）_3_甲基_1H_咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 除了使用6-甲氡基-2-甲基吡啶-3-胺取代甲氧基吡啶 -3 -胺之外，藉由遵從範例1中所描述的程序製備該標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d ): 5 9. 21 6 ' · (S，1H)，8. 37 (s，1H)，8. 16 (d，J = 9. 0 Hz，1H)，8.08-8.03 (m，2H)，7. 56(s，1H)，7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (m/z): 505(M+1)+ 。 範例10 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基V比啶-3-基 )-1-(6-氰基吡啶-3-基）-3-甲基-111-咪唑[4,5-(：]喹 咐 - 2 (3 Η)-亞基）氰胺 除了使用5 -胺基氰基0比咬取代6-曱氧基0比咬-3-胺之外， 藉由遵從範例1中所描述的程序製備該標題化合物。1Η NMR ( 300 MHz, DMS〇-dJ: 5 9.31 (d, J =2.1 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 100125119 表單編號A0101 第72頁/共164頁 1003349021-0 201204725 «.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.52 (S，1H)，6.86 (d> J = 1.5 Hz，1H)，6.81 (s， 2H), 3.91 (s, 3H)； MS (m/z): 486(M+l)+〇 範例11 : N-(8-(6-胺基_5_(三氟甲基）吡啶一3_基）_3_ 甲基-1-(啥淋-6-基）_1H_咪唑[4, 5_c]喹啉_2(3H)一亞 基）氰胺 除了使用哇你-6-胺取代6_甲氧基吡啶_3_胺之外，藉由 遵從範例1中所描述的程序製備該標題化合物。lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ g 28 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.50-7.85 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.92 (s， 3H); MS (m/z): 511(M+1)+。 範例12 : N-〇-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基- 8-(6-(甲基胺基）-5-(三氟甲基）吡啶_3_基）_1H_咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 在〇°C將叔丁醇鉀（〇·ΐ57 mm〇i )加至在乾THF中之範 例6的攪拌溶液（〇 · 〇 14mmo 1)中。將反應混合物進一步 攪拌15分鐘’接著加入碘甲烷（〇 125 mm〇1)。將反應 混合物回溫至RT，並攪拌隔夜。將溶劑移除，並以EtOAc 稀釋。以水沖洗有機層’將其以無水Na S〇乾燥’並移 2 4 除溶劑。將粗產物進一步純化（矽膠管柱，MeOH/CHCl 3 作為洗提液），以獲得該標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.89 (s, 3H), 7.76 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 100125119 表單編獍A0101 第73頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (q, J=4.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.89 (d, J-4.2 Hz, 3H), 1.82 (s, 6H)； MS (m/z)： 541(M+1)+ 〇 範例13 : N-(8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基 )_1_(2,4_一甲乳基笨基）-3 -甲基-1H-咪嗅[4，5-c]啥 #-2(3H) -亞基）氰胺 步驟1 : 6-溴-N-(2, 4-二甲氧基苯基）-3-硝基喹啉— 4- 胺 除了使用2, 4-二曱氧基苯胺取代6-曱氧基吡啶-3-胺之 外，藉由遵從範例1步驟2中所描述的程序製備該標題化 合物。 步驟2 : 6-溴-N-(2, 4-二甲氧基苯基）喹啉-3, 4-二胺 將6-溴-N-(2, 4-二甲氧基苯基）-3-硝基喹啉-4-胺（ 17· 32 mmol )懸浮於50 mL醋酸乙酯中。將氣化亞錫（ 69· 3 mmol )加至其中。在RT下攪拌反應混合物} h。藉 由TLC監控反應的完成。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並 使用冰鎮的10 M NaOH溶液（70 ml)淬總反應混合物。 以醋酸乙酯萃取反應混合物數次。以無水Na2S〇4乾燥有 機層，並在真空下蒸發。使用MeOH/CHCl (3%)作為洗 3 提液而將粗產物在石夕膠管柱上進一步純化，以提供想要 的產物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d ): <5 8. 58 6 (s, 1H), 7. 75_7. 70 (m, 2H), 7. 43 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H), 5.89 (d, J = 3 Hz, 1H),
5.40 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)； MS (m/z): 375 (M+l)+ 。 100125119 表單編號A0101 第74頁/共164頁 1003349021-0 201204725 步驟3 : Ν-(8-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基）-1}1-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺
將氰亞胺基二硫代碳酸二甲酯（16.03 mmol)加至在 DMF (10 ml) t的6-溴-N4-(2,4-二甲氧基苯基）喹啉-3, 4-二胺（1〇. 69 mmol )攪拌溶液中，接著加入碳酸铯 (32.1 mmol)，並將所產生的反應混合物在8(TC加熱 18 h。藉由TLC所監控的反應的完成，在減壓下將溶劑蒸 發。以水稀釋殘餘物，並以醋酸乙酯（ 250 mix 5)萃 取’以無水Na2S〇4乾燥有機層，並在真空下蒸發。使用 MeOH/CHCl3 (8%)作為洗提液而在梦膝管柱上將粗產物 進一步純化’以提供為灰白色固韹的想要產物。4 NMr (300 MHz, DMS0-d6): δ 13.72 (s, 1Η), 8.93 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7. 77 (dd, Ο J = 3, 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (m/z): 424 (M+l)+。 步驟4 : N-(8-溴-1-(2, 4-二甲氧基苯基）-3-甲基 咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 除了使用1^-(8-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基）-111-味唑 [4,5-(；]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺取代1^-(8-溴-1-(6-甲 乳基°比咬-3-基）-1Η-^^[4，5-c]喧琳- 2(3H) -亞基）氰 胺之外，藉由遵從範例1步驟5中所描述的程序製備該標 題化合物。 步驟5 : N-(8-(5-胺基-6-曱氧基》比咬-3-基）_ι_(2,4-一甲氧基苯基）-3 -甲基-1Η-咪。坐[4, 5-c]噎咐-2(3Η)_ 100125119 表單編號Α0101 第75頁/共164頁 1003349021-0 201204725 亞基）氰胺 除了使用5-胺基-6-甲氧基吡啶_3_基硼酸取代6_胺基_ 5- (二氟甲基）吡啶_3-基硼酸之外，藉由遵從範例1步驟 6中所描述的程序製備該標題化合物。iH NMR ⑽ MHz, DMS0-d6 ): 5 9.15 (s, 1H), 8.14 (d, J=9Hz, 1H), 7.84 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), ^•68 (d, J = 9Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3Hz, 1H), 7-〇4 (d, J = 3Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3Hz, 1H), 6- 87 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.95 (m, 6H), 3.80 (m， 6H); MS (m/z): 482 (M+l)+。 5-胺基-6 -甲氧基吡啶-3_基硼酸的製備 在氬氣下將5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（2g，9. 85 mmol ，商業可得的）、雙戊醯二硼（1182 mmol)、醋酸鉀 0.4 g)以及（1，卜雙（二苯基膦）二茂鐵）_二氯化鈀 (II)與DCM的錯合物（200 mg，商業可得的）溶解於二 噁烷（7 5 m 1 )中。將該反應混合物回流8 h。將該反應 混合物冷卻，以醋酸乙酯（75 ml )稀釋並過濾。將該濾 液濃縮。使用在石油醚中的〇_1〇%醋酸乙酯而以矽膠純化 該粗產物，以獲得標題硼酸衍生物。 藉由遵從範例13中所描述的程序，使用適當的胺以及適 當的硼酸衍生物製備範例14-121的化合物。若非另外指 出’該胺以及硼酸衍生物為商業可得的。 範例14 : N-(l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 9.28 (s, 1H), 8-69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 6 Hz, 100125119 表單編號A010I 第76頁/共164頁 ιηΜ 201204725 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s， 3H); MS (m/z): 408(M+1)+。 範例I5 : N-(8-(2-氣-5-(三氟曱基）苯基)-1-(6-曱氧基 吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺
^ NMR (300 MHz, DMS0-d6):5 9.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7. 83 (s, 1H)., 7.53 (m, 2H), 7. 09 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)； MS (m/z): 493(M+1)+ 〇 範例16 . N-(8-(3,5 -二氟苯基甲氧基p比咬_3_ 基）-3-甲基-1H-味峻[4, 5-c]喹啉_2(3H)一亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dg)：^ 9 25 (s 1H)
8.70 (d，J= 2.7 Hz，1H)，8.19 (d，J= 8.7 Hz， 2H)，8.07 (d, J= 1.5 Hz，1H)，719 (m，2H)， 7.06 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H); MS (m/z): 443(M+1)+。 範例17:N_(8 —(苯並[d][1，3]k氧雜環戍烯-5_基 ㈣-3_基）+甲基冬料[4,5_c] 喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 4 NMR (300 MHz， DMS0-d6):5 9 19 (s， 1H)， 8.68 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7. 92 J= g
Hz, 1H)，7. 18 (d，J= 8. 7 Hz 100125119 1H), 6. 96 (d, 1003349021-0 表單編號A0101 第77頁/共164頁 201204725 J = 7.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 9 Hz, 2H),6.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) ； MS (m/z): 451 (M + l)+。 範例18 : N-(l-(6-甲氧基0比咬-3-基）-3 -曱基-8-(3, 4, 5-三曱氧基苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ]H NMR (300 MHz, DMS0-dc)：5 9.21 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.68 (s, 3H); MS (m/z)： 497(M+1)+ 。 範例19 : N-(l-(6 -曱氧基0比咬-3-基）-3 -甲基- 8- (萘- 2-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-de):<5 9.24 (s, 1H), 0 8.71 (s, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.89 (m, 4H), 7.51 (m, 3H), 7.25 (d, J= 9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS (m/z): 457 (M+l)+ o 範例20 : N-(l-(6 -甲氧基。比咬-3 -基）- 8-(2 -曱氧基嘴 咬-5-基）-3 -甲基-1H-咪"坐[4,5-<:]啥啦-2(31〇-亞基） 氰胺 4 NMR (300 MHz, DMS0_d6):6 9.25 (s， 1H)， 8·66 (d，J= 2.4 Hz，1H)，8.62 (s，2H)，8.18 (m, 2H), 8. 02 (m, 1H), 7. 19 (d, J= 8. 7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H),4.01 (s, 6H), 3.96 (s 100125119 表單編號A0101 第78頁/共164頁 1003349021-0 201204725 3H); MS (m/z): 439(M + 1)+。 範例21:1'1-(8-（2，4-二曱氧基嘴咬_5-基）_1-(6-甲氧 基0比咬-3-基）-3-甲基-1H -口米嗤[4，5-c]喧琳-2(3H)-亞基）氰胺 ]H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 9.23 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (ra, 2H), 7.83 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 1H),3.93 (m, 6H), 3.82 (m, 6H); MS (m/z): 469(M+1)+ 。 範例22 : 1(8-(2-氟°比唆-3 -基）-1-(6-.甲氡基吼咬- 3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ^ NMR (300 MHz, DMSO-dg)：^ 9.25 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 2.7, 9 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.45 (m, 1H),7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z): 426(M+1)+ 。 範例23 : N-(8-(2, 6-二氟吼啶-3-基）-卜（6-甲氧基《比 咬-3-基）-3 -甲基-1H-味。坐[4,5-c]〇|：琳-2(3H)-亞基） 氡胺 4 NMR (300 MHz， DMS0-d6):5 9.28 (s， 1H)， 8. 61 (d，J = 2. 4 Η z，1Η)，8. 2 2 (m，2 Η)，8. 13 (dd, J= 2.7, 9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 2. 7, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H),7.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 100125119 表單編號A0101 第79頁/共164頁 1003349021-0 201204725 3 Η); M S (m / z ) : 4 4 4 (Μ +1)+。 $巳例24 : N-(l-(6 -甲氧基α比咬-3 -基）-3 -甲基-8-苯基-111-咪唑[4,5-〇]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg)：(5 9.22 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 1.8, 9 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.18 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H),4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); MS (m/z): 407(M+1)+。 範例25 : N-(l-(6-甲氧基0比咬-3-基）-3-甲基-8-(5-( 三氟曱基）"比咬-3-基）-111-咪。坐[4,5-(；]啥琳-2(31〇-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMS0-d6):5 9.29 (s, 1H), 9.00 (s，2H)，8.67 (d，J= 2.4 Hz，1H)，8.22 (d，J= 8·7 Hz，1H)，8.18 (m，2H)，8.01 (s， 1H), 7.15 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z): 476 (M+l)+ 。 範例26 : N-U_(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-曱基-8-(啥琳 -7 -基）-111-°米"坐[4,5-(^^^-2(311) -亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-d6>：(5 9.25 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7. 72 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4. 2, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (m ,2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)； MS (m/z): 458 (M+l)+ 。 範例27 : N-(8-(2-異丙氧基苯基）-1-(6-甲氧基吡啶— 100125119 表單編號A0101 第80頁/共164頁 1003349021-0 201204725 3 -基）-3 -甲基-1H -咪。圭[4, 5-c]0!：琳- 2(3H) -亞基）氰 胺 NMR (300 MHz, DMSO-d6>：(5 9.21 (s, 1H), 8.62 (d，J= 2.4 Hz，1H)，8.10 (m，2H)，7·82 (dd，J= 1.8，9 Hz, 1H)，7.28 (m，1H), 7.04 (m, 3H), 6.98 (m, 2H),4.49 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z): 465 (M+l)+。 範例28 : N-(8-(3 -氣苯基）-1-(6 -曱氧基°比咬-3 -基 )-3 -甲基-1H -啼吐[4, 5-c]啥啦- 2(3H) -亞基）氰胺 h NMR (300 MHz, DMSO-dg):^ 9.24 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.04 (d, J= 2.1Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.30(s, 1H),7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z): 441 (M+l)+。 範例29 : N-U-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-m-曱 苯基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ^ NMR (300 MHz, DMS0-d6):5 9.21 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.98 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (m/z): 421 (M+l)+ o 範例30 : N-(8-(4-氰基笨基）-1-(6-甲氧基n比咬-3-基 )-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMS0-dc):5 9.26 (s, 1H), 6 100125119 表單編號A0101 第81頁/共164頁 1003349021-0 201204725 8. 68 (d, J= 2. 4 Hz, 1H), 8. 18 (m, 2H), 8. 01 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s， 3H); MS (m/z): 432 (M+l)+ 。 範例31 : N-(l-(6-甲氧基°比啶-3-基）-3-甲基-8-(4-笨 氧基苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 4 NMR (300 MHz，MSO-d6):d 9.21 (s，1H)， 8.67 (d，J = 2.4Hz，1H)，8.16 (m，2H)，7.88 (ra, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (m, 3H), 3.98 (s，3H), 3.85 (s, 3H)°MS (m/z): 499 (M+l)+。 範例32 : N-(8-(2 -氣苯基）-1-(6 -甲氧基0比咬-3-基 )-3-曱基-111-°米°坐[4, 5-c]啥咐- 2(3H) -亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMS0-d6)：5 9.27 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2. 4, 8.7 Hz , 1H), 7.77 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); MS (m/z): 441(M+1)+。 範例33 : N-(8-(3-甲氧基苯基）-1-(6-曱氧基n比咬-3 — 基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： <5 9.22 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.99 (dd, J-1.8, 9 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.1, 8.1Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (m, 3H), 4.02 (s, 100125119 表單編號A0101 第82頁/共164頁 1003349021-0 201204725 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)； MS (m/z): 437 (M+l)+ 。 範例34 : N-(l-(6-甲氧基》比咬-3-基）-3-甲基-8-0-甲 苯基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg): <5 9.18 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (m/z): 421 (M+l)+。
範例35 : N-(8-(異0i:琳-4-基）-l-(6-曱氧基〇比咬-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMS0-d6>: 5 9.26 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2. 1 Hz , 1H),8.89 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7. 8 Hz , 1H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = l. 5, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85
(s， 3H); MS (m/z): 458 (M+l)+ 。 範例36 : N-(8-(3, 4-二甲氧基苯基）-1-(6-甲氧基。比啶 -3-基）-3-曱基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 9.19 (s, 1H), 8.66 (d，J = 2.7Hz，1H)，8.20 (dd，J = 2.7，8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, j = 1.8，9 Hz，1H), 7.19 (d，J = 8.7Hz，1H)， 7.15 (d, J= 1.5 Hz , 1H),6.99 (in, 2H), 6.77 100125119 表單編號A0101 第83頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (d，J = 1.8 Hz，1H)，3.99 (s，3H)，3.85 (s， 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (m/z)： 467 (M+l)+ o 範例37 : N-(8-(4™(異丙基硫代）苯基）-1 -（6 -甲氧基n比 咬-3-基）-3-曱基-1^味唾[4,5-(：]啥琳-2(3珏）-亞基） 乳胺 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.22 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4Hz , 1H), 8.18 (dd, J = 2. 7, 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.19 (d, J= 9 Hz, 1H),7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.26 (s, 6H); MS (m/z): 481 (M+l)+。 範例38 : N-(8-(3 -經基笨基）-1-(6 -甲氧基〇比咬-3-基 )-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： <5 9.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2. 7Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2. 7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6. 75 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (m/z): 423 (M+l)+。 範例39 : N-(8-(4 -氟0比咬-3-基）-1-(6 -曱氧基n比咬一3一 基）-3 -曱基-1H-咪唑[4,5-c]喹淋-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz， DMSO-d6): δ 9.26 (s， 1H), 8.67 (d，J二2.4 Ηζ，1Η)，8.18 (m，3Η), 8.01 (m，2Η)，7.32 (d，J = 2.7 Hz, 1Η)，7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz , 1H), 4 〇2 100125119 表單編號A0101 第84頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 6H); MS (m/z): 426 (M + l)+。 範例40 : N-(8-(3 -氟苯基）-1-(6 -甲氧基"比唆-3-基 )-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2( 3H)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg)： <5 9.21 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (in, 3H), 7.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); MS (m/z): 425 (M+l)+ 。 範例41 : N-(l-(6-曱氧基咐*啶-3-基）-3-甲基-8-(3-( 三氟甲基）苯基）-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-亞基 )氰胺 !H NMR (300 MHz, DMS0-d6): ά 9.23 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7. 13 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 3. 82 (s, 3H); MS (m/z): 475 (M+l)+ 。 範例42 : N-(8-(2，6 -二甲基苯基）-1-(6 -曱氧基〇比咬一 3-基）-3 -甲基-1 Η-咪。坐[4, 5-c]喹嚇·_2(3Η)-亞基）氰 胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 8.08 (dd，J = 2.7，9 Hz 1H)，7.43 (d， J = 1.5, 8.7 Hz , 1H), 7.01 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 3.83 (m, 6H), 1.84 (in, 6H); MS (m/z): 100125119 表單編號A0101 第85頁/共164頁 1003349021-0 201204725 435 (M+l)+ 。 範例43 : N-(l-(6 -曱氧基11比咬-3-基）-3 -曱基- 8- (4-( 三氟甲基）苯基）-1Η-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-亞基 )氰胺 2H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9.24 (s, 1Η), 8.65 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，8.17 (m，2H)，8.02 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS (m/z)： 421 (M+l)+ o 範例44 : N-(l-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-p-甲 苯基-1H -β米0i_[4, 5-c]嗤·#-2(3Η) -亞基）氰胺 2H NMR (300 MHz, DMSO-dg): <5 9.18 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 4. 01 (s, 3H), 3. 81 (s, 3H), 2.31 (s> 3H) ; MS (m/z): 421 (M+l)+ 。 範例45 : N-(l-(6 -曱氧基。比咬-3-基）-3 -甲基- 8- (2 -曱 基。比咬-3-基）-1Η-咪嗤[4,5-c]喹琳-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dg): <5 9.24 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3. 6 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 6. 9 Hz, 1H), 7. 25 (m, 1H), 7. 07 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (m/z): 422 (M+l)+ 100125119 表單編號A0101 第86頁/共164頁 1003349021-0 範例46 : N-(8-(4 -經基苯基）-1-(6 -甲氧基比咬-3-基 )-3-曱基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMS0-d6>:5 9.72 (s, 1H), 9.14 (s，1H)，8.64 (d，J = 2. 4 Hz，1H)，8.15 (dd，J:2.7，8.7 Hz, 1H)，8.08 (d，J = 8.7 Hz， 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H),6.94 (s, 1H), 6.75 (s ,2H), 4.01 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H); MS (m/z): 423 (M+l)+。 範例47 : N-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基）-1-(6-甲氧基f比 咬-基）-3 -甲基-1H -味0坐[4，5-c]啥琳- 2(3H) -亞 基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 9.20 (s, 1H), 8.59 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，8.10 (d，J=8.7 Hz, 2H), 7. 77 (dd, J = l.8, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)； MS (m/z): 455 (M+l)+ 。 範例48 : N-(l，8-雙（6-甲氧基吼啶-3-基）-3-甲基- 1H-咪唑[4, 5-c]喹琳-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J-8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H),4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); MS (m/z): 438 (M+l)+ 。 範例49 : Ν-(8·~(2 -甲氧基苯基）-1-(6 -曱氧基<*比咬- 3_ 表單編號A0101 第87頁/共164頁 100334902卜0 201204725 基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 9.18 (s, 1H), b 8.59 (d, J = 2.4 Hz 1H), 8.10 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz , 1H), 7.10 (m, 3H), 6.98 (m, 3H)，3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); MS (m/z): 437 (M+l)+ 。 範例50 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）°比啶-3-基 )-8-(4-羥基苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)_亞基）氰胺 lR NMR (300 MHz, DMSO-de): <5 9.72 (s, 1H), 0 9.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (ra, 1H), 7.10 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 6.74 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); MS (m/z): 460 (M+l)+ 。 範例51 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吼啶-3-基 )-8-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4， 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-dc): <5 9.22 (s, 1H),
D 9.06 (d, J = 2.4 Hz , 1H), 8.39 (dd, J = 2. 4 , 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz，1H)，7.96 (m，2H)，7.61 (dd， J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.82 (s, 6H) ; MS (m/z): 475 (M+l).。 範例52 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基V比啶-3-基 100125119 表單編號A0101 第88頁/共164頁 1003349021-0 201204725 • )一8 一（5_氟-2-甲氧基苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4， 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dg)： δ 9.23 (s, 1Η), 9.01 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 3. 9 , 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 7.77 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)； MS (m/z): 492 (MH)+。 範例53 : N-U-(6-(2-氱丙基-2-基）〇比啶-3-基 )-8-(2-甲氧基苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺 H NMR (300 MHz, DMS0-dg)： § 9 21 (s 1H) 9.01 (d，J= 2.4 Hz，1H)，8.35 (dd，J = 2.4，8.4 Hz，1H)，8.10 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7 93 (d J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 1H), 》 7.28 (m，2H)，7.02 (m，2H)，6.93 (m，1H)’ 3.89 (s，3H)，3.66 (s，3H)，h7l (s，6H); MS (m/z): 474 (M+l)+。 範例54 : N-(8-(笨並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5 一基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吼啶-3-基）〜3__曱基_1H_味 唑[4,5-c]喹琳-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dp： ^ 9> 2〇 (g lfl) 9.07 (s，1H)，8.39 (dd，J= 2.4，8.4 Hz，1H) 8. 12 (d，J = 9 Hz，1H)，8.00 (d，j = 8 4 Hz 1H)，7_90 (dd，J = 2.1，9 Hz, 1H), 6 89 (d 1003349021-0 100125119 表單編號A0101 第89頁/共164頁 201204725 J = 8. 1 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 1.81 (s, 6H)； MS (in/z)： 488 (M+l)+ 。 範例55 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）《»比咬_3一基 )-8-(2, 4-二甲氧基嘧啶-5-基）-3-甲基-1 η-咪唑 [4，5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dg)： δ 9.24 (s, 1Η), 9.02 (d, J = 2. 1 Hz, 1H),8.35 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6. 9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)； MS (m/z)： 506 (M+l)+ o 範例56 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）〇比咬-3-基）-3_曱 基-8-(喹啉-6-基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基 )氰胺 NMR (300 MHz, DMS0-d6>: 5 9.26 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H),8.89 (m, 1H), 8.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8. 7 Hz, 1H), 7. 97 (m, 3H), 7. 51 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 1.77 (s, 6H) ; MS (m/z): 495 (M+l)+ 。 範例57 : N-U-(6-(2-氰丙基-2-基）°比啶-3-基）-3-曱 基-8-(3,4,5-三甲氧基笨基）-1}1-咪唑[4,5-(：]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 100125119 表單編號A0101 第90頁/共164頁 1003349021-0 201204725 NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 9· 23 (s lfl) 9.07 (d，J= 1.8 Hz，1H)，8.40 (dd，J = 21 g χ Hz，1H)，8. 16 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7 95 (m， 2H)，6·98 (s，1H)，6.59 (s，2H)，3.90 (s 3H)， 3.79 (s， 6H)， 3.64 (s， 3H)， ！ 71 (s 6H); MS (m/z): 534 (M+l)+ 。 範例58 : N-(8-(苯並[d][l，3]間二氧雜環戊稀_5_基 )-1-(6 -甲乳基-2 -甲基π比咬-3-基）~3 -甲基-ιη_ο米0坐 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺
4 NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5 9.19 (s， 1H)， 8.11 (d, J = 9Hz, 1H), 8. 02 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6. 06 (d, J = 3 Hz, 2H), 4. 00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (m/z): 465 (M+l)+ 。
範例59 : N-(l-(6 -甲氧基-2 -曱基0比咬-3-基）_3 -曱基-8-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc)： 5 9.21 (s, 1H),
D 8.16 (d，J = 9Hz，1H)，7.99 (m，2H)，7.15 (d， J = 1.5 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8.7 Hz，1H)，6.63 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3. 79 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (m/z): 511 (M+l)+ 。 範例60 : N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）D比咬-3-基）-3-曱基-8-(1Η-吡咯[2，3_b]吡啶-5-基）-1Η-咪唑[4， 100125119 表單編號A0101 第91頁/共164頁 100334902卜0 201204725 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ]Η NMR (300 MHz, DMS〇-dc): 5 11.85 (s, 1H), b 9. 24 (s, 1H), 9. 11 (s, 1H), 8. 45 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5. 4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (ra, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),3.93 (s, 3H),1.81 (s, 6H) ; MS (m/z): 484 (M+l)+。 範例61 : N-(8-(6 -胺基σ比咬-3 -基）-1-(6-(2 -氰丙基_ 2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-(：]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 ]H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 5 9.26 (s, 1H), b 9.18 (s, 1H), 8.42 (dd, J=l.5, 5.1 Hz, 1H),8.11 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (d, J = 5. 4
Hz, 1H), 6.24 (s, 2H),3.91 (s, 3H), 1.86 (s, 6H); MS (m/z): 460 (M+l)+ 。 範例62 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吼啶-3-基）-3-曱基-8-(萘-2-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞 基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-d0)：(5 9.26 (s, 1H),
D 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, lH),8.24(d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7. 95 (s, 1H), 7. 90 (m, 3H), 7. 53 (m, 2H)，7.33 (d，J= 5.1 Hz，1H)，7.09 (s，1H)， 3.93 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); MS (m/z): 100125119 表單編號A0101 第92頁/共164頁 1003349021-0 201204725 494(M+1)+ 。 範例63 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）"比啶-3-基 )-8-（3，5- 二氟苯基）-3 -甲基-1H~*咪σ坐[4，5-c]啥琳-2(3Η)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc)：(5 9.28 (s, 1H), 0 9.08 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H)，8.20 (d，J= 5·1 Hz，1H)，8.02 (d，J= 5.1 Hz，2H), 7.26 (m，1H)，7.03 (s，2H)，6.96 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); MS (m/z): 480(M+1)+ 。 範例64 : N-(l-(6-(2 -氰丙基_2 -基）°比咬-3 -基 )-8-(2-氟吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-(；]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc):5 9.30 (s, 1H), 9.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.93 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.01 (s, lH),(s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); MS (m/z): 463(M+1)+ 。 範例65 .1-(1-(6-(2-氰丙基-2-基）°比啶-3-基 )-8-(2-異丙氧基苯基）-3-甲基-111-咪唑[4,5-(；]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc):<5 9.23 (s, 1H), 0 9.03 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, ]= 5.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 100125119 表單編號A0101 第93頁/共164頁 1003349021-0 201204725 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6. 77 (s, 1H), 4.44 (m , 1H), 3.92 (s, 3H), 1.71 (s， 6H), 1.11 (m， 6H); MS (m/z): 502(M+1)+。 範例66 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基 )-8-(3，4-二曱氧基苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c] 喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ]H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 9.22 (s, 1H), 0 9.09 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2. 4, 8.4
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (m, 1H)，6.74 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，3.92 (s, 3H), 3.76 (m, 6H),1.80 (s, 6H) ; MS (m/z): 504 (M+l)+。 範例67 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）°比啶-3-基）-3-曱基-8-p-甲笨基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-亞 基）氰胺 NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9.23 (s, 1H), 0 9.09 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.21 (s, 4H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H),1.84 (s, 6H) ; MS (m/z): 458 (M+l)+ 。 範例68 : N-(l-(6-(2 -氰丙基-2 -基）°比咬-3 -基）-3-甲基-8-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.29 (s, 1H), 100125119 表單編號A0101 第94頁/共164頁 1003349021-0 201204725 9.09 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2. 4, 10.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.81 (s， 6H); MS (m/z): 512 (M+l)+。 範例69 : N-(l-(6-(2 -氛丙基_2 -基）1•比咬-3-基）-3-甲基-8-(3-(三氟曱基）苯基）-1Η-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ^ NMR (300 MHz, DMS〇-dc): <5 9.29 (s, 1H), Ο 9.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2. 4, 8.4Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); MS (m/z): 512 (M+l)+ 。 範例70 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）°比啶-3-基）-3-曱基_8_(5-（三氣曱基）〇比咬-3-基）-1Η-σ米。圭[4，5-c]喹 啉-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, DMS0-de): δ 9.32 (s, 1H),
D 9.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2. 4, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.79 (s, 6H); MS (m/z): 513 (M+l)+ 。 範例71 : (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基 )吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹 琳_8-基）°比咬-3-基）曱基氨基曱酸叔丁醋 100125119 表單編號A0101 第95頁/共164頁 1003349021-0 201204725 !H NMR (300 MHz, DMS0-dc): 5 9.29 (s, 1H), b 9.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.97 (s, 1H),
3.93 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.38 (s, 9H); MS (m/z): 574 (M+l)+。 範例72 : 4-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基- 2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1 Η-咪唑[4, 5-c] 喹啉-8-基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 JH NMR (300 MHz, DMSO-dc): δ 9.20 (s, 1H),
D 9.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2. 4, 8.4
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 1.86 (s, 6H), 1.43 (s， 9H); MS (m/z): 629 (M+l)+。 範例73 : N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）°比咬-3-基 )-8-( 1 Η-吲哚-5-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ]H NMR (300 MHz, DMS〇-de)：(5 11.23 (s, 1H), 0 9.21 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.97 (m, 2H),6.46 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)， 1.82 (s, 6H); MS (m/z): 483(M+1)+。 100125119 表單編號A0101 第96頁/共164頁 1003349021-0 201204725 範例74 : N-(8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹 啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMS〇-dc): (5 9.28 (s, 1H),
D 9.04 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.38 (dd，J= 2.4， 8.4 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.97 (d, J= 7.2
Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); MS (m/z): 509 (M+l)+ 。 範例75 : N-(8-(2-胺基嘧啶-5-基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ^ NMR (300 MHz, DMSO-dc): 5 9.22 (s, 1H),
D 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.15 (d, J= 9 Hz, 1H)，8.02 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.98 (d，J= 3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.84 (s, 6H); MS (m/z): 461(M+1)+ 。 範例76 : N-(l-(6_(2 -氰丙基-2-基）D比咬-3-基）-3 -甲 基-8-(6-(°底咬-1-基）°比咬-3-基）-111-咪°坐[4,5-〇]啥 啉-2(3H)-亞基）氰胺 lR NMR (300 MHz, DMSO-dJ: 5 9.19 (s, 1H), 6 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2. 7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.03 100125119 表單編號A0101 第97頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 2H), 7.47 (dd, J= 2.7, 9 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H),3.92 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.52 (m， 6H); MS (m/z): 528(M+1)+。 範例77 : N-(l-(6-(2 -氮丙基-2-基）a比咬-3-基 )-8-(111-吲唑-6-基）-3-曱基-1}1-咪唑[4,5-€：]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR ( 300 MHz, DMSO-dc): <5 13.18 (s, 1H), 0 9.26 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H),8.06 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7. 02 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H),3.94 (s, 3H), 1.79 (s， 6H); MS (m/z): 484(M+1)+ 。 範例78 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基V比啶-3-基 )-8-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 NMR ( 300 MHz, DMS〇-de):<5 9.28 (s, 1H), b 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7. 90 (m, 2H), 6. 91 (d, J = 1. 8 Hz, 1H),3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (s, 6H); MS (m/z): 477 (M+l)+ 。 範例79 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基 )-8-(1 Η-吲哚-6-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-〇]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 100125119 表單編號Α0101 第98頁/共164頁 1003349021-0 201204725 ]H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 9.22 (s, 1H), 0 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.01 (in, 2H), 7.50 (d, J= 9 Hz, 2H),7.40 (m, 1H),6.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H),6.76 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)， 1.82 (m, 6H); MS (m/z): 483 (M+l)+。 範例80 : N-(卜（6-(2-氰丙基-2-基）°比啶-3-基 )-8-(4 -氟苯基）-3 -甲基-1H-味峻[4, 5-〇]喧琳-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMS0-d6>:5 9.26 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, lH),8.19(d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6. 89 (d, J = 1.8 Hz, 1H),3.94 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); MS (m/z): 462(M+1)+ 。 範例81 : N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）。比咬-3-基）-3一曱 基- 8- (°比咬-4-基）-1Η-^β坐[4,5-c]啥琳- 2(3H) -亞基 )氰胺 NMR (300 MHz，DMSO-d6):<5 9.31 (s，1H)， 9.11 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，8.58 (d，J= 6 Hz, 2H),B.43(dd, J = 2. 4, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7. 05 (d, J= l.B Hz, 1H),3.94 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); MS (m/z): 445(M+1)+。 範例82 : N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）"比咬-3-基）-3 —曱 100125119 表單編號A0101 第99頁/共164頁 1003349021-0 201204725 基- 8- (萘-1-基）-1}1-咪°坐[4,5-(：]啥琳-2(3!〇-亞基） 氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 5 9.32 (s, 1H), b 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (dd, J- 2.4, 8.4 Hz, lH),8.28(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33 (m, 3H),6.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H),3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 6H); MS (m/z): 494(M+1)+ 。 範例83 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基 )-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-1Η-咪唑[4, -2(3H)-亞基）氣胺 !H NMR (300MHz, DMSO-dJ: δ 13.81 (s, 1H). 8. 90 (s, 1H), 8. 16 (s, 1H), 8. 12 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz，2H)，7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H)，7.61 (s’ 1H)，6. 99 (s，1H)，6. 70 (s，2H)，1.74 (s， 6H); MS (m/z): 513 (M+l)+。 範例84 : N-(8-(5-胺基-6-曱氧基吡啶-3-基 )-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）_3-甲基-1 Η-咪唑[4， 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 100125119
!H NMR (300MHz, DMSO-d )· 5 9 IT (s, 1H)， 6 8.14 (d, J = 9Hz, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.12d, J = 1.8Hz, 1H), 6.90 (d-J=l.8Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89 (s，3H)，3.84 (s, 3H), 1.81 (s，6H); MS 表單編號A0101 第100頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (m/z): 489 (M+l)+。 範例85 : N-(l-(4-(2 -氰丙基-2-基）苯基）-8-(〇比咬_ 3-基）-1Η-咪吐[4，5-c]喹嘴-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300MHz， DMS0-d6): d 13.81 (s， 1H)。 8.96 (d, J = 3Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5. 1Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.4Hz, 2H)7.43 (m, 1H), 1.83 (s, 6H)； MS ( m/z): 430 (M+l)+ 。 範例86 : N-U-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-乙基-8-(°比咬-3-基）-1Η-味嗤[4, 5-c] H-2(3H)-亞基）氰 胺 NMR (300MHz, CDC13): δ 8.97 (s, 1Η), 8.59 (bs, 2H), 8.31(d, J = 9Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.53 (m> 2H), 1.89 (s, 6H), 1.68 (m, 3H); MS (m/z)： 458 (M+l)+。 範例87 : N-(l-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-8-(2-氟-5-（三氟甲基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300MHz, CDC1J: 5 8.98 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8. 7Hz, 3H), 7.67 (m, 4H), 7.21 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.83 (s，6H); MS (m/z): 529 (M + l)+。 100125119 表單編號A0101 第101頁/共164頁 1003349021-0 201204725 範例88 : N-(l-(4 -（2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-8-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ]H NMR (300MHz, DMSO-dg)： δ 9.21 (s, 1Η),8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7. 97 Cm, 1H), 7.87 (s, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.71 (s， 6H); MS (m/z): 533 (M+l)+。 範例89 : 4-(2-(氰基亞胺基）-卜（4-(2-氰丙基-2-基） 苯基）-3-曱基_2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 )-5, 6-二氫吡啶-K2H)-羧酸叔丁酯 NMR (300MHz, DMS0-dc): δ 9.15 (s, 0 1H),8.05 (d, J= 9Hz, 1H), 7.92 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.32 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (s, 2H); MS (m/z): 548 (M+l)+ o 範例90 : N-(l_(4-(2 -氰丙基-2 -基）苯基）-3 -甲基-8-(6-嗎咐》比咬-3-基）-1H-咪峻[4,5-c]喹琳-2(3H)-亞基）氰胺 JH NMR (300MHz, DMS0-dg): <5 9.17 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.99 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.48 (bs, 4H), 1.86 (s, 6H); MS (m/z): 529 (M+l)+。 100125119 表單編號A0101 第102頁/共164頁 1003349021-0 201204725 範例91 : N-(l-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-8-(6-曱 氧基吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300MHz, DMSO-dJ: δ 9.21 (s, 1Η), Ο 8.19 (d, J= 9Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8. 1Hz, 1H), 7. 91 (s, 4H), 7. 67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.84 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); MS (m/z): 474 (M+l)+。 範例92 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）"比啶-3-基）-3-甲基-1-(5 -苯基π比咬_3 -基）_1Η-β米峻[4，5-c]噎嚇-2(3Η)-亞基）氰胺 NMR (300MHz, DMSO-dg): 5 9.31 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9 Hz, 2.1Hz, 1H), 7.82 (d, J= 6.9Hz, 2H), 7. 56 (m, 4H), 6.98 (d, J = 1.5Hz,lH), 6.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); MS (m/z): 537 (M+l)+ 。 範例93 : N-(8-(5 -胺基-6-甲氧基n比咬-3-基）-3 -甲基-1-(5-苯基"比咬-3-基）-1Η-咪唆[4,5-c]啥琳-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300MHz, DMSO-dg): δ 9.35 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9Hz, 100125119 表單編號A0101 第103頁/共164頁 1003349021-0 201204725 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8Hz,lH), 6.86 (d, J =2.1Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H);MS (m/z): 499 (M+l)+。 範例94 : N-(l-(4-(2 -氰丙基-2-基）笨基）-8-(lH-°引 哚-6-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)_亞基） 氰胺 NMR (300 MHz, DMS0-dc): (5 11.20 (s, 1H) 9. 18 (s, 1H), 8. 32 (s, 1H), 8. 18 (d, - 聲.1 J = 8. 7Hz，1H)，8.02 (d，J = 9Hz，1H) 7. 90 (m， * 4H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8. 1
Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.79 (s, 6H); MS (m/z): 482 (M+l)+。 範例95 : N-(8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪 唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-de): <5 9.20 (s, 1H), 0 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8. 4, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)， 1.80 (s， 6H); MS (m/z): 490 (M+l)+。 範例96 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基比啶-3-基 )-1-(6-( 2-氰丙基-2-基比啶-3-基）-1 Η-咪唑 100125119 表單編號Α0101 第104頁/共164頁 1003349021-0 201204725 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dJ： 5 8.96 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H) , 8.22 (bs,, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.74 (s, 2H), 1.79 (s, 6H); MS (m/z): 514 (M+l)+ o 範例97 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基 )-卜（3, 5-二曱氧基苯基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹 啉-2(3Η)-亞基）氰胺 !H NMR (300MHz, DMSO-dJ： d 9. 17 (s, 1H), 8.34 (s，1H)，8.15 (d，J = 9Hz，1H)，8.04 (dd, J = 3Hz，J = 9Hz，1H)，7.58 (s，1H)，7.11 (d， J = 3Hz，1H)，7.06-7.05 (m，2H)，6.86 (s，1H)’
6.80 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3.79 (s，6H); MS (m/z): 520 (M+l)+ » 範例98 : N-(8-(6-胺基-5-(三氣甲基）〇比淀_3-基 )-1-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-基）-3-曱基-1 Η-咪唑 [4,5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氱胺 JH NMR (300MHz, DMS0-dc)： δ 9. 17 (s, 1Η)^ Ό 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9Hz, 2H), 8· 06 (d, J = 3Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3Hz, 1H), T.18 (d, J = 3Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.72 (d, J = 3Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3·86 (s，3H), 3.80 (s， 3H); MS (m/zh 521 (M+l)+。 100125119 表單編號A0101 第105頁/共164頁 1003349021-0 201204725 範例99 : N-(8-(5-胺基-6-曱氧基吡啶-3~*基 )_1_(3，5 - —甲氣基苯基）-3 -甲基_1H~味唾[4，5-c] 喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 ]H NMR (300MHz, DMSO-dg): 5 9.17 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.81 (s， 6H); MS (m/z): 482 (M+l)+ 。 範例100 : N-(l-(2,4-二甲氧基苯基）-3-曱基-8-(喹啉 -3-基）-1Η-咪吃[4,5-c]喹·#-2(3Η)-亞基）氰胺 ^ NMR (300MHz, DMS0-dg):5 9.22 (s, 1H), 8.97 (d, J = 3Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s,3H); MS (m/z): 487 (M+l)+ 。 範例101 : N-(l-(2, 4-二曱氧基苯基）-3-曱基—8_(0比咬 -3-基）-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300MHz, DMSO-dg) ： 5 9.21 (s, 1H) 8.60 (m, 2H), 8.23 (d, J = 9Hz, 1H), 8.06 (dd J = 3Hz，J = 9Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9Hz，1H)，7, 72 (d, J = 9Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.17 (d, J = 3Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 100125119 表單編號A0101 第106頁/共164頁 201204725 3H)， 3.74 (s， 3H); MS (m/z): 437 (M+l)+。 範例102 : N-( 1-(3, 5-二甲氧基苯基）-3-甲基-8-0比啶 -3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300MHz, DMSO-dg)： 5 9.23 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.23 (d, J = 9Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.25 (d, J = 3Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3Hz, 2H), 6.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 6H); MS (m/z): 437 (M+l)+ » 範例103 : N-(l-(2,4-二甲氧基笨基）-3-曱基-8-(喹啉 -6-基）-111-咪唑[4,5-(：]喹啦-2(31〇-亞基）氰胺 ^NMR (300 MHz, DMS0-d6): <5 9.21 (s, 1H), 8.95 (d, J = 3Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.06 (d, J = 6Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81(d, J = 6Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7. 01 (d, J = 3Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); MS (m/z): 487 (M+l)+ o 範例104 : N-(l-(2, 4-二甲氧基苯基）-3-甲基-8-(4-( 二 甲基）苯基）-lH-0米峻[4, 5-(^^^-2(311)-亞基） 氰胺 NMR (300MHz, DMSO-dg): ά 9.22 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz 1H), 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 9Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3Hz, 1H), 6.96 (d, 100125119 表單編號A0101 第107頁/共164頁 100334902卜0 201204725 J=3Hz, 1H), 6.87 (dd, J=3Hz, J=6Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)； Ms (m/z): 504 (M+l)+ 。 範例105 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基）〜 曱基-1-(4-(三氟曱氧基）苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉〜 2(3H)-亞基）氰胺 NMR(300MHz, DMS0-de): δ 9.20 (s, 1Η),
D 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 3. 80 (s, 3H)； MS (m/z): 544 (M+l)+ 。 範例106 : N-(8-(5 -胺基-6-甲氧基0比咬-3_基）-3 -甲基 -1-(4-(三氟曱氧基）笨基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉、 2(3H)-亞基）氰胺 NMR ( 300MHz, DMS〇-d6):<5 9.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9Hz, 2H), 7.83 (m，3H)，7.25 (d, J = 3Hz，1H), 6.92 (m， 2H), 5.08 (s, 2H), 3.88 (s, 6H); MS (m/z)： 506 (M+l)+ 〇 範例107 : N-(3-甲基-8-(喹琳-3-基）-1-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 4 NMR (300MHz，DMSO-d6): (5 9.28 (s，1H)， 8.76 (d, J-3Hz, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.21 (dd J = 3Hz, J = 6Hz,lH), 8.08 (m, 3H), 7.99 (d, J = 6Hz，1H)，7.83 (m, 3H)，7.70 (m, 1H)，7. 18 (d, J=3Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); MS (m/z)： 511 511 100125119 表單編號A0101 第108頁/共164頁 1003349021-0 201204725 (M+l)、 範例108 : N-(3-甲基-8-(°比咬-3-基）-1-(4-(三氧甲氧 基）苯基）-1Η-σ米嗤[4,5-c]噎琳- 2(3H) -亞基）氰胺 4 NMR (300MHz， DMS〇-d6): 5 9.26 (s， 1H)’ 8.59 (m，2H)，8.25 (d，J = 9Hz，1H)，8· 06 (m， 3H)，7.79 (d，J = 3Hz，2H)，7.70 (m，1H)，7.42 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)； MS (m/z): 461 (M+l)+ 。 範例109 : Ν-(3·~曱基- 8- (0比咬-4-基）-1-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-1Η-_°坐[4,5-c]喧琳-2(3H)-亞基）氰胺 NMR (300MHz, DMS0-d6): δ 9.29 (s, 1Η), 8.56 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9Hz, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J=3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (m/z)： 461 (M+l)+。 範例110 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基比咬-3-基 )-3-(氰基甲基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）〇比咬-3-基 )-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氱胺 NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9.15(m, 2H), 8.47 (dd, J = 2. 7, 11.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.75 (m, 4H), 1.82 (s, 6H); MS (m/z): 553.2 (M+l)+ 。 範例111 : N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吼啶-3-基）-3-甲基-1-(6-(三氟甲基）〇比咬-3-基）-1Η-味嗅[4,5-c]°|： 100125119 表單編號A0101 第109頁/共164頁 1003349021-0 201204725 啉-2(3H)-亞基）氰胺 2H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.1, 8.4
Hz, 1H), 8.37 (in, 2H), 8.20 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 2.1, 9.0 hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.92 (s，2H); MS (m/z): 529.1 (M+l)+。 範例112 : N -（3 -曱基- 8- (6 -嗎琳0比咬-基）-1-(6-( 三氟曱基）0比咬-3-基）-1Η-味啥[4, 5-c]啥琳-2(3H)-亞基）氰胺 lMM (300 MHz, DMSO-dJ: (5 9.12 (d, J= 2.1 Hz，1H)，9.00 (s，1H)，8.44 (dd，J= 8.1，2.1 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 9.0, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3,51 (t, J= 5.1 Hz, 4H)； MS (m/z): 531.1 (M + l)+。 範例113 : N-(8-(6-曱氧基吼啶-3-基）-3-甲基-1-(6-(三氟甲基）〇比咬-3-基）-1H - 口米0坐[4, 5-c]啥琳-2(3Η)-亞基）氰胺 NMR (300 MHz, CDQCN): 5 9.13 (s, 1H), o 9.06 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 7. 8Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.7Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 3.93 (s， 6H); MS (m/z): 476 (M+l)+。 100125119 表單編號A0101 第110頁/共164頁 1003349021-0 201204725 範例114 : Ν-(8-(1Η-吲哚-5-基）-3-曱基-1-(6-(三氟 甲基）吡啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-de): <5 9.38 (s, 1H),
D 9.23 (s，1H)，8.77-8.75 (m，1H)，8.46 (d， J = 8.4 Hz, 1H) 8.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m，1H)，7.50 (s，1H)，7.41-7.40 Cm, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.92 (s, 1H); MS (m/z):
484.2 (M+l)+ 。 範例115 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基 )-8-(4-(異丙基硫代）苯基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c] 喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc):<5 8.84 (m, 2H), b 8.20 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 2.4, 8.4
Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 1.8, 8.7 Ο
Hz, 1H), 7.37 (in, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.34 (m, 6H); MS (m/z): 518(M+1)+ 。 範例116 : N-(8-(4-( 丁基硫代）苯基）-1-(6-(2 -氰丙基 -2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 2H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 8.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8. 4 100125119 表單編號A0101 第111頁/共164頁 1003349021-0 201204725
Hz，1H)，7.82 (dd，J:2.1，9 Hz，1H)，7.28 (ra, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.54 (s， 3H); MS (m/z): 533 (M+l)+ 。 範例117 : 4-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基 )吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉 -8-基）-5，6 -二氫°比咬-1(2H) -叛酸叔丁醋 !H NMR (300 MHz, DMS0-dc): <5 9.18 (s, 1H),
D 9.05 (d，J = 2.4Hz，1H)，8.38 (dd，J = 2.4， 8.4Hz，1H)，8.02 (m，2H), 7.89 (s，1H)，6.66 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); MS (m/z): 549 (M+l)+ o 範例118 : 4-(2-(氰基亞胺基）-3-甲基-卜（6-(三氟曱 基）°比咬-3 -基）_2，3 -二氫-1H-®米α坐[4，5-c]啥琳-8_ 基）-5, 6-二氫吡啶_1(21〇-羧酸叔丁酯 ]H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.01 (m, 2H)，3.88 (s，3H)，3.51-3.48 (m，2H)， 1.98-1.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)； MS (m/z): 550.2 (M+l)+ 。 範例119 : 4-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基- 2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1 Η-咪唑[4, 5-c] 啥淋-8-基）-3 -甲基D比咬-2_基）派嗪-1-致酸叔丁 S旨 100125119 表單編號A0】01 第〗12頁/共164頁 1003349021-0 201204725 4 NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6): (5 9·24 (s，1Η)， 9.08 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2. 4, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7. 57(s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)，1.44 (s，9H); MS (m/z): 643 (M + l)+。
範例120 : N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基 )-8-(2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫嘧啶-5-基）-3-甲基_ 1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 lR NMR (300 MHz, DMSO-dg): <5 9.18 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.82 (s, 6H) ； MS (m/z): 478 (M+l)+ 。 ϋ 範例 121 . N-(8-(3 -氣-2-嗎琳咐>咬基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）。比咬-3-基）_3_甲基-1H-咪峻[4，5-(；]啥 淋-2(3H)-亞基）氰胺 !H NMR (300 MHz, DMSO-d ): δ 9.32 (s, 1H), 6 9.02 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.36 (dd，J= 2.4， 8.4 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.92 (S) 3H), 3.75 (s, 4H), 3.20(s, 4H), 1.73 (s, 6H); MS (m/z): 100125119 表單編號A0101 第113頁/共164頁 1003349021-0 201204725 565(M+1)+ 〇 範例122 : 5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基） 吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-3-(三氟曱基）《»比咬-2-基氨基甲酸叔丁酯 將氫化納（ 0.255 mmol)加至在DMF中的N-(8-(6-胺基 二氣甲基）〇比咬-3-基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）〇比 咬-3-基）-3 -曱基-1Η-β米°^[4,5-〇]°|：淋-2(3“-亞基） 氰胺（範例5，0. 102 mmol )溶液中，將該溶液擾拌3〇 分鐘。加入二碳酸二叔丁酯（ 0.255 mmol)，並將反應 混合物攪拌另外的6 h。反應完成之後，將溶劑蒸發。將 殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以水分隔。分離醋酸乙酯 層，並以硫酸鈉乾燥。將該溶劑蒸發，並純化該粗固體 (矽膠管柱，CHCl3/MeOH作為洗提液），以獲得標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMS0-〇: <5 9.47 (s 3H), 9. 29 (s, 1H), 9. 05 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 8.59 (s，1H), 8.40 (dd，J = 2.1，8.4 Hz, 1H)， 8.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.04 (s，lH)，3.91(s，3H)，3.06 (s，6H), 1.65 (s， 9H); MS (m/z): 628 (M+l)+。 範例123 · 5-(2-(氛基亞胺基）-1-(6 -曱氧基《•比咬_3_基 )_3 -曱基-2, 3 -二氫-1Η-β米 °坐[4, 5-c]啥琳-8-基）-3-( 三氟甲基）〇比啶-2-基氨基曱酸叔丁酯 藉由遵從範例122中所描述的程序，使用ν-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吼啶-3-基）-卜（6-甲氧基。比啶-3-基）-3一 曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺（範例！ )取代N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基 100125119 表單蝙號A0101 第114頁/共164頁 1003349021-0 201204725 )-1-(6-(2-氱丙基-2-基）咐*啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪 唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺而製備標題化合物。 !H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 5 9.54 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2. 7
Hz, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.41 (s， 9H); MS (m/z): 591 (M+l)+ 。
範例124 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）苯磺醯胺 步驟1 : N-(5-漠-2-甲氧基0比咬-3-基）苯續醯胺 在(TC將5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（1.231 mmol)溶解 於吡啶（3 ml)中。逐滴地加入苯磺醯氣（ 1.847 mmol )’並將反應混合物在RT下攪拌2 h。將該反應混合物蒸 發至乾燥，並將該殘餘物溶解於醋酸乙酯（1〇〇 ml)中 。以水沖洗該醋酸乙酯層，將其分離以及以硫酸鈉乾燥 。將有機層蒸發至乾燥。藉由（二氧化梦管柱，EtOAc/ 己烷作為洗提液）純化獲得粗材料，以獲得標題化合物 ckNMR (300MHz，DMS0-d6): 5 10.16 (s，1H)， 8.05 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H); MS (m/z): 343 (M)+。 步驟2 : (2-(氰基亞胺基）-卜（4-(2-氰丙基-2-基）苯基 )-3 -甲基-2,3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹琳-8-基）领酸 在氬氣下將N-( 8-漠-卜（4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺（2. 463 100125119 表單編號A0101 第115頁/共164頁 10f 201204725
mmol )、雙戊醯二硼（1.347 mmol )、醋酸鉀（2.246 mmol )以及（1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵）-二氯化鈀（Π) 與DCM的錯合物（50 mg)溶解於二噁烧中。將反應混合 物回流8 h。將該反應混合物冷卻，以醋酸乙酯（15 ml )稀釋並過遽。將該渡液濃縮。純化粗產物（ί夕膠管柱 ，醋酸乙酯/石油醚），以獲得標題化合物。hNMR (300MHz, DMS0-d6): 5 9.17 (s, 1H), 8.05 (m, 4H), 7.86 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.78 (s， 6H);MS (m/z): 411(M+1)+。 步驟3 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基 )苯基）-3 -甲基-2, 3-二氫-1H-味嗅[4, 5-c]啥淋-8 -基 )_2_甲氧基0比咬-3-基）笨續酿胺 將N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基）苯磺醯胺（0.39 mmol )加至在乾DMF (5 ml)中的（2-(氰基亞胺基 )-l-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3 -甲基-2,3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）硼酸（〇. 390 mmol )授拌 溶液中，接著加入催化劑雙三笨基膦二氣化鈀（〇. 〇39 mmol )。將碳酸納（0.780 mmol )飽和溶液加至其中， 並在微波爐中將所產生的溶液在lire加熱8分鐘。移除 溶劑，並以EtOAc萃取該粗材料，以鹽水沖洗數次，並以 無水Na2S〇4乾燥。蒸發該溶劑，並純化粗固體（矽膠管 柱，CHCl3/MeOH作為洗提液）’以獲得標題化合物。ιΗ NMR (300MHz，DMS0-d6): (5 10.01 (s，1H)， 9. 2 3 (s，1H)，8. 2 0 (d，J = 8. 7 H z, 1H)，7. 8 8 (s，4H)，7.84 (m，lH)，7.70 (m，4H)，7.56 (m， 3H)，6,83 (s，1H)，3.92 (s，3H)，3.58 (s 100125119 表單編號A0101 1003349021-0 第116頁/共164頁 201204725 3H)， 1.81 (s， 6H); MS (m/z): 629 (M+l)+。 範例125 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-卜（6-(2-氰丙基- 2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c] 喹啉-8-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）苯磺醯胺 藉由遵從範例124中所描述的程序，在步驟2中使用Ν- Ο-溴-1-( 6-(2-氰丙基-2-基比啶-3-基 ）-3-甲基- 1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺取代N-(8-溴- 卜（4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺而製備標題化合物。1Η NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.02 (s, 1H), 0 9.27 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H),8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.8, 9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 4H),7.51 (m, 2H), 6.85 (s, 1H),3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); MS (m/z): 630(M+1)+ 。 範例126 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c] 喹啉-8-基）-2-曱氧基吡啶-3-基）曱磺醯胺 藉由遵從範例124中所描述的程序，在步驟1中使用甲烷 磺醯氣取代笨磺醢氯，以及在步驟2中使用^^-(8_溴-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺取代N-(8-溴-1 -（4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺而製備標題化合物。1Η 100125119 表單編號Α0101 第117頁/共164頁 1003349021-0 201204725 NMR (300 MHz, DMSO-d J: (5 9.36 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 8. 39 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2. 1 Hz, 1H),3.91 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); MS (m/z): 568 (M+l)+ 。 範例127 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-2-曱氧基吡啶-3-基）曱磺醯胺 藉由遵從範例124中所描述的程序，在步驟1中使用甲烷 磺醯氣取代苯磺醯氣而製備標題化合物。hNMR (300MHz, DMS0-d6): δ 9.34 (s, 1Η), 9.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.71 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)， 1.82 (s， 6H); MS (m/z): 567 (M+l)+。 範例128 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氛丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c] 啥咏-8 -基）-4 -曱基0比咬-2-基）乙酿胺 步驟1 : N-(5-溴-4-曱基吡啶-2-基）乙醯胺 將5-溴-4-曱基。比咬-2-胺（（ 0.578 mmol)溶解於乙 酸酐（5. 78 mmol )中’並在110 °C加熱30分鐘。以冰 淬媳該反應。以醋酸乙酯萃取以氫氧化鈉溶液中和的水 溶液反應混合物。將醋酸乙酯層分離，並以硫酸納乾燥 100125119 表單編號A0101 第118頁/共164頁 1003349021-0 201204725 。將有機層蒸發至乾燥。純化粗材料（二氧化矽管柱，
MeOH/CHCl3) «hNMR (300MHz，DMSO-d): 10.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.30 (s，3H)，2.05 (s，3H);MS (m/z): 231 (M+2)+。 步驟2 : 2-(氰基亞胺基）-卜（6-(2-氰丙基_2_基）吡啶_ 3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 硼酸
在氬氣下將N-(8-溴-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺（ 2.463 mmol)溶解於15 mL的二0惡烧中。雙戊酿二领（ 1. 347 mmol )、醋酸钟（2.246 mmol )以及（i，i-雙（ 二笨基膦）二茂鐵）-二氣化鈀（Π)與DCM的錯合物（50 mg)同時攪拌。將反應混合物回流8 h。在該反應完成之 後’將該反應混合物冷卻，並以15 mL醋酸乙醋稀釋，並 經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，並將粗產物純化（矽勝 管柱，醋酸乙酯/石油醚作為洗提液），以獲得標題化合 物。 Ο 步驟3 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基 )°比咬-3-基-曱基-2, 3 -二氫-1H -味0坐[4, 5-c]°|：琳 -8 -基）-4 -甲基°比咬-2-基）乙醯胺 將N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基）乙醯胺（ 0. 390 mmol) 加至在乾DMF (5 ml)中的2-(氰基亞胺基）-卜（6-(2-氰丙基_2_基）0比咬_3 -基）-3 -甲基-2，3 -二氫-1H -〇米〇坐 [4, 基鄉酸（ 0.390 mmol)攪拌溶液中， 接著加入催化劑雙三苯基膦二氣化鈀（ 0.039 ππηοΐ)。 將碳酸鈉（0. 780 nmol )的飽和溶液加至其中，並在微 100125119 表單編號A0101 第119頁/共164頁 1〇〇 201204725 波爐中將所產生的溶液加熱至111。(：達8分鐘。將溶劑蒸 發，並在EtOAc中萃取粗材料，以鹽水沖洗數次，並以無 水Na2S〇4乾燥。將溶劑蒸發，並將粗固體純化（矽膠管 柱’ CHCl3/MeOH作為洗提液），以獲得標題化合物。ιΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg)： δ 10.46 (s, 1Η), 9.26 (s’ 1H)，9.02 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，8.35 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8. 7 Hz, 1H)，7.91 (m，3H)，7.70 (dd，J = 1.8，8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 3H),2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)； MS (m/z)： 516 (M+l)+ 。 範例 129 : N-(l-(4-(2-氱丙基-2-基）笨基）-8-(6-(二 曱基胺基）-5-(三氟曱基）吡啶_3_基）_3_曱基_1H—咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 將N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）〇比啶_3_基）一卜“-。一 氰丙基-2-基）苯基）-3 -曱基-1H-味。坐[4,5-c]°i：琳-2(3H)-亞基）氰胺（範例6，〇. 268 mmol)懸浮於DMF中 ’接著加入叔丁醇鉀（ 0.402 mmol)。將反應混合物攪 拌15为知。將蛾曱院（0.402 mmol)加至上述混合物中 ’並在RT下攪拌3 h。在真空下濃縮該反應混合物，並使 用MeOH/CHCl3 (2%)作為洗提液在矽膠管柱上純化，以 獲得標題化合物。1H NMR (300MHz，CDC1 ): 5 3 8.90 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (m, 4,H), 7.68 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7.17 (s> 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.88 (s， 6H); MS (m/z): 555 (M+l)+。 100125119 表單編號A0101 第120頁/共164頁 100 201204725 範例130 : N-U-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基 6-((2-曱氧基乙氧基）甲基胺基）-5-(三氟甲基） °比咬一3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞 基）氰胺 藉由遵從範例129中所描述的程序，使用甲氧基乙氧基甲 基氣取代碘甲烷，以及使N-甲基-2-吡咯烷酮取代DMF而 製備標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDClq): <5 8-96 (s, 1Η), 8.88 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5. 1
Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.52-8.00 (m, 2H), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6. 07 (s, 1H), 5. 17 (d, J = 3 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.76 (t, J = 2. 4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.91 (s, 6H); MS (m/z): 616.2 (M+l)+。
範例131 : N-乙醯基-N-(5-(2-(氰基亞胺基 )-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-2, 3-二氫-111-〇米唾[4，5-(：]喧琳-8-基）-3-(三氣甲基）〇比咬-2-基） 乙醯胺 將N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基>比啶一3-基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）笨基）-3 -甲基_1Η-π米吐[4，5-c]啥琳- 2(3Η) -亞基）氰胺（範例6 ’ 0076 mmol)以及醋酸钟
(〇· 114 mmol )懸浮於乙酸酐（2 ml )中，並在80。C 加熱30分鐘。以冰淬熄該反應。以氫氧化鈉溶液中和水 溶液反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層分 離，並以硫酸鈉乾燥。將有機層蒸發至乾燥。將所獲得 的粗材料純化（矽膠管柱，MeOH/CHClQ作為洗提液） 0 100125119 1003349021-0 表單編珑A0101 第121頁/共164頁 201204725 以獲得標題化合物。4 NMR (300MHz，DMSO-dJ: (5 9.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.2 (d, J-8. 4Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7.88 (bs, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.72 (s, 6H)； MS (m/z)：611(M+l)+ 〇 範例132:N-乙醯基-N-(5-(2-(氰基亞胺基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3_基）-3__ 甲基一2, 3_二 氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹哄-8-基）-3-(三氟甲基）吡啶_2_ 基）乙醯胺 藉由遵從範例131中所描述的程序，使用N_(8_(6_胺基_ 5-(三氟甲基）°比咬-3-基）-卜（6-(2-氰丙基-2-基）<»比啶 -3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 胺（範例5的化合物）取代N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基） °比啶-3-基）-1-(4-( 2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺而製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMS0-d6): 59.32 (s 1H)，9.07 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，8.78 (d，J = l.5
Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8. 4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d，J:1.5 Hz，1H)，8.29 (d，J = 9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8. 4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.98
(d，J= 8.7 Hz，1H)，7.08 (d，J = 1.8 Hz，1H)， 3.93 (s，3H)，2.19 (s，6H)，1.74 (s，6H); MS (m/z): 612.2 (M+l)+ 。 範例133 : 2-(氰基亞胺基）-卜（4-(2-氰丙基-2-基）苯 基）-3 -甲基-2, 3-二氫-1Η-°米嗤[4, 5-c]°t琳-8-基 100125119 表單編號A0101 第122頁/共164頁 1003349021-0 201204725 )_3_(三氟甲基）°比咬-2-基）乙醯胺 將N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-ι_(4_(2_ 氣丙基-2-基）本基）-3 -曱基-1H-咪峻[4, 5-c]啥琳一 2(3H)-亞基）氰胺（範例6 ’ 0 076 mmol )以及醋酸舒 (〇. 114 mmol )懸浮於乙酸酐（2 ml)中，並在8〇»c 加熱15分鐘》以冰淬熄該反應。以氫氧化鈉溶液中和該 水溶液反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將該醋酸乙酯 層分離，並以硫酸鈉乾燥。將有機層蒸發至乾燥。將所 獲得的粗材料純化（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液 )’以獲得標題化合物。4 NMR (300MHz，DMS0-d6): 占 10. 22 (s， 1H)， 9. 26 (s， 1H)， 8. 57 (s， 1H), 8.25 (d, J = 9Hz, 1H), 8. 11 (bs, 2H), 7.87 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); MS (m/z): 569 (M+l)+。 範例134 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1 Η-咪唑[4, 5-c] 喹啉-8-基）-3-(三氟曱基）"比啶-2-基）乙醢胺 藉由遵從範例133中所描述的程序，使用n-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）°比啶-3-基）-卜（6-(2-氰丙基-2-基比啶 -3-基）-3 -甲基-1H-咪峻[4,5-c]啥淋-2(3H)-亞基）氰 胺（範例5的化合物）取代N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基） "比啶-3-基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)_亞基）氰胺而製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-dJ: <5 10.24 (s， Ο 1Η), 9.29 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2. 4 Hz, 100125119 表單編號A0101 第123頁/共164頁 1003349021-0 201204725 1H)，8.64 (d, J = 2.1，1H)，8.40 (dd，J = 8.7 Hz， 2·7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 1H)，8.13 (dd，J = 6.3 Hz，2.4 Hz，1H)，7.98 J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3-89 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); MS (m/z): 570.2 (M+l)+ 。 範例135 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基- 2-基）笨基）_3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉- 8-基）〜2-曱氧基〇比啶-3-基）-2, 4-二氟苯磺醯胺 步驟1 : 2, 4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基- I 3, 2-二噁硼烷-2-基）吡啶-3-基）笨磺醯胺 在〇 C將苯續酿氣（1.847 mmol)逐滴地加入在°比咬（3 ml)中的5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（1.231 mmol)攪 拌溶液中，並在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥 。將殘餘物溶解於醋酸乙酯（1〇〇 nU)中，並以水分隔 。將該醋酸乙酯層分離，並以硫酸鈉乾燥。將有機層蒸 發至乾燥。使用該化合物作為用於進一步步驟的粗產物 〇 步驟2 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基 )笨基）-3 -甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹琳-8-基 )-2 -曱氧基》比啶-3-基）-2, 4-二氟笨磺醯胺 將2, 4-二氟-N-(2 -曱氧基-5-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2- — °惡碼燒-2-基）〇比咬-3-基）苯續醯胺（〇· 390 mmol)加至在乾DMF (5 ml)中的N~(8-溴-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3 -曱基-1H-咪。坐[4,5-c]啥琳_ 2(3H) -亞基）氰胺（0.211 mm〇 1 )搜拌溶液中，接著加 100125119 表單編號A0101 第124頁/共164頁 1003349021-0 201204725 入催化劑雙三苯基膦二氯化鈀（〇· 021 mmol) ^將碳酸 納（ 0.780 mmol)的飽和溶液加至其中，並在微波爐中 將所產生的溶液加熱至111°C達8分鐘。將溶劑移除，炎 在EtOAc中萃取粗材料’以鹽水沖洗數次，並以無水 Na2S〇4乾燥。將溶劑蒸發，並將粗固體純化（矽膠管枉 ’ CHCl3/MeOH作為洗提液），以獲得標題化合物。4 NMR (300MHz，DMS0-d6): (5 10.33 (s，1H)， Ο 9.23 (s, 1H), 8.21 (d, J= 9Hz, 1H), 7.91 (bs, 5H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.5Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.81 (s, 6H); MS (m/z): 665 (M+l)+。 範例136 : N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1 Η-咪唑[4, 5-c] 喹啉-8-基）-3-(三氟甲基）吡啶-2-基）-2-丙基戊醯胺
將N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）D比啶-3-基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹 琳-2(3H)-亞基）氣胺（範例5，0.379 mmol)在丙戊酸 酐（5 ml)中攪拌。將醋酸鉀（〇 379隨〇1)加至其中 ，並將該反應於110-115°C進行2 h ^將反應混合物冷卻 ，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有機層濃縮、使用 無水硫酸鈉乾燥，並在矽膠管柱上純化，以獲得標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMS0-d6): <5 10.21 (s， 1H)，9.32 (s，1H)，9.08 (s，1H)，8.63 (s， 1H) , 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5. 1 100125119
Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, iH), 8.01 (d, J = 5. 1 第125頁/共164頁 表單編號A0101 1003349021-0 201204725
Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 0.91 (s, 6H); MS (m/z): 654.4 (M+l)+。 範例137 : 2-胺基-5-(2-(氰基亞胺基）_i-(6-(2-氰丙 基-2-基）吡啶-3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1 Η-咪唑 [4, 5-c]喹啉-8-基）菸鹼酸甲酯 將2-(5-(8-溴-3-(甲基）-2-側氧基-2, 3-二氫-1Η-咪 唑[4, 5-c]喹啉-1-基）吡啶-2 —基）-2-曱基丙腈（0. 224 mmol )以及2-胺基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁 蝴虎-2-基）菸鹼酸曱酯（ 0.224 mmol)於DMF中攪拌。 在氮氣下加入雙（三笨基膦）二氣化鈀（1 1 ) ( 0.0224 mmol)。加入碳酸鈉的飽和溶液（〇 56〇Inm〇l)，並將 反應混合物在11〇-115。(：下攪拌6 h。將該反應混合物冷 卻，並以醋酸乙酯萃取《將有機層過濾，以硫酸鈉乾燥 ’將其濃縮以及純化（矽膠管柱CHCl/MeOH作為洗提液 )，以獲得標題化合物。4 NMR (300 MHz, CDC1 + 3
Drop 〇f TFA): 59.04 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2. 1 Hz，1H)，8.32 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8.22 (d， J = 9.〇 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8. 4, 2.4 Hz, 1H), 7-9〇 (d, 1 = 2.A Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8. 4 Hz, !Η), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 J-1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)，1.70 (s，3H), 1.66 (s, 3H); MS (m/z): 518.2 (M+l)+ 。 範例138 : N-(8 -（6-(苄基胺基）-5-(三氟甲基）吡啶-3- 100125119 表單編號A0101 第126頁/共164頁 1003349021-0 201204725 Ο 基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）σ比咬-3-基）-3 -甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 將氫化納（0.521 mmol)加至在乾THF中的N-(8-(6-胺 基-5-(三氟曱基）"比啶-3-基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基） 吡啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞 基）氰胺（範例5，0.474 mmol)溶液中◊將反應混合物 攪拌20分鐘’接著加入二苄基磷醯氣（ 0.474 mmol)。 進一步將該反應混合物在RT下攪拌24 h。將粗產物過濾 以及純化（矽膠管柱，MeOH/CHCl3作為洗提液），以獲 得標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d ): 5 6 9.22 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2. 4 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.81 (bs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H),6.86 (d, J = 1.8Hz, 1H),4.67 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); MS (m/z): 618·3 (M+l)+ 。
藥理學 本化合物的功效可藉由本技術領域中熟知的許多藥理學 分析法決定，例如下述所描述。本文中下列的例示藥理 學分析法已使用本發明的化合物進行。 範例139 :激酶分析法的流程（ΡΙ3Κα) ρ 11 0 α放射性脂質激酶分析法 該分析法如同參考文獻，Journal of Biomolecular Screening，2002，Vol. 7，No. 5，441-450，中所 設計，其揭露内容被併入以作為參考，用於該分析法的 100125119 表單编號A0101 第127頁/共164頁 1003349021-0 201204725 教導。 該pi 10 α生化分析法是使用放射性分析法進行，該放射 性分析法測量32Ρ併入該Ρ110α受質，磷脂醯肌醇（ΡΙ ) ’中的併入。對於IC5()曲線的產生，該反應在96孔 MaxiSorp盤中進行。以稀釋於CHC1中之1 :1比例的磷脂 ϋ 酿肌醇（PI: Avanti #840042C)以及鱗脂醯絲胺酸（ PS: Avanti #840032C)，以4 Mg/孔的量預先固著於 盤中。將含有反應缓衝液（50 mM M0PS0 pH7. 0、100 mM NaCl、4 mM MgCl2，0· 1% (w/v) BSA)之等量的 pllOa (Upstate Millipore)蛋白質加至每個孔中， 而對於陰性控制組，只加入反應緩衝液。溶解於DMS0中 的測試化合物（在下述表1中以範例編號提及）以九點劑 量反應處理。反應藉由加入含有50 uCi/ml [γ- 32Ρ]-ΑΤΡ的25 μΜ ATP溶液開始，並在RT下培養2 h並 輕柔搖晃。反應最後藉由加入50 mM EDTA儲備溶液而終 止。以TBS緩衝液沖洗該盤3次。將該盤風乾，將Mi_ croscint 0 (Perkin Elmer)加至每個孔中，並密封 該盤。併入至固定PI受質中的放射性活性以T〇p cQunt (Perkin Elmer )決定。使用下述等式計算抑制： % 抑制=(D - T )/〇) ) X 1〇〇 cpm cpm cpm Τ =在測試化合物存在下的3 2Ρ - cpm cpm
Dcpm =在DMS〇控制組中的32p_Cpm (扣除過的酵素控制組 ) 結果：測試化合物對於PI3激酶活性的IC5Q值示於表！巾 〇 表1 : 100125119 表單編號A0101 第128頁/共164頁 1003349021-0 201204725 IC50 (μΜ) 範例編號 ICso (μΜ) + 和π觸號 Ι〇50 (μΜ) mi—- 77 + 乂、 ϋΓ— + + —- _ + 78 79 ·+* 125 *Μ- 符丨 ++ VL· κ:50範圍分類<0,01 μΜ> 0·01 μΜ 4^ι μΜ Ο [0006] Ο 100125119 範例Ηο :細胞毒性分析法 峨化汚啶分析法該分析法如同參考文獻Anticancer DruSs，2002，13，1-8中所設計，其揭露内容被併入 以作為參考，用於該分析法的教導。 將來自細胞株A2780 (卵巢細胞株）以及PC3 (前列腺細 胞株）（均來自ATCC)的細胞以3000細胞/孔的密度植 入白色不透明的96孔盤中。在37°C/5% C〇培養i8_24 h的期間之後，將該細胞以各種濃度（儲備溶液被製備於 DMSO中，並如同ATCC的指導方針在培養基中做出序列稀 釋）的該測試化合物處理48 h的時期。在處理锋束時 丟棄該培養基’以1 X PBS沖洗該細跑，並將W的7 Ug/ml碘化丙啶加至每個孔中《將該盤冷象於_ 7〇。[過 夜。為了分析，將該盤回溫至RT，使其解凌，並在具有 螢光設定的PoleStar榮光計中讀取。在未處理組的孔中 能存活的細胞被視為10 0，且處理後的存活百八比被因匕 而計算。從使用這些百分比繪出的圖表中計算Ic值 在個別細胞株中的測試化合物結果示於表2a中 表單編號A0101 第129頁/共164頁 201204725 結果：測試化合物的1(：。值（由該範例編號提及）在表
Ό U 2a中指出。 1 μΜ之測試化合物的％抑制值在表2b中指出。 表2a : 範例編號 細胞株 ClC5〇 * μΜ) 範例編號 細胞株（IC50， μΜ) 範例編號 細膽（IC50， μΜ) Α2780 PC3 A2780 PC3 A2780 PC3 1 4-f -Η- 75 -hf ++ 101 -Η- -Η- 2 -Η- ++ 76 -Η- + 103 -Η- -Μ- 3 -W- -Η- 77 -Η- ++ 105 ++ 4 -Η- -Η- 78 ++ 106 ++ 5 -Η- -Μ- 79 -Μ- -Η- 108 -Η- + 6 -Η- -Η- 81 -Η- 109 + 7 91 -Η- -Η- 123 ++ -Η- 9 -Η- -Η- 92 -Η- -Η- 125 4-+ 10 ++ -Μ- 93 .+ + 126 -Μ- -Η- 11 -Η- ++ 94 -Η- -Η- 137 -Η- -Η- 12 -Η- ++ 95 ++ -Η- 138 -Η- -Η- 70 4*+ ΗΗ- 99 Ή- + 73 -Η- ++ 100 ++ -Μ- 符號 IC50範圍分類 ++ < 0.5 μΜ + >0·5μΜ h.辛 2μΜ [0007]表2b : 範例編號 細胞株C在 ΙμΜ的％抑 制） 範例編 號 細胞株（在 ΙμΜ的0/〇抑 制） 範例編 號 細胞株（在ΙμΜ的 〇/〇抑制） Α2780 PC3 Α2780 PC3 Α2780 PC3 13 1 Μ ΜΙ 45 ++ + 67 -W- 14 Μ * -Μ- 46 -ΜΗ- 68 -Μ- + 25 Ml 47 + + 69 -Η-Μ- ++ 26 -Μ- 48 -Μ- 71 + + 27 + + 49 -Η- + 72 + + 28 -Μ- + 50 +-Μ- -Μ- 80 -ΗΜ- 29 -Μ- + 51 +-Μ- -Μ- 82 -Μ- + 30 + + 52 + ·+ 83 -Μ-+ -Μ- 34 + + 53 -Μ- + 84 ΗΗ-4- III 35 -Μ-+ -+Η- 54 85 + + 36 小卜+ 1 \ 4 55 -ΗΗ- ++ 86 -ΜΗ- 37 -Μ- + 56 -Μ-»- ++ 87 -Μ- + 38 -ΜΗ- -Μ- 57 -Μ-+ 88 -Μ-4- 39 -Μ- -Μ- 62 -Η- -Μ- 89 -Μ- + 40 + 63 + 90 +-Μ- -Μ- 41 -Μ- -Μ- 64 4Η- + 97 -Μ-+ +++ 43 + + 65 + + 98 +-Μ- -M-+ 44 -Μ- + 66 -Μ-+ -ΜΗ- 102 -Μ-+ -+- 表2 (續） 100125119 表單編號A0101 第130頁/共164頁 1003349021-0 201204725 範例編 號 細胞ί ΙμΜ! 制 朱(在 丨） 棚編號 編株(在 ΙμΜ 的%HI 制） 範例編 號 細胞株(在ΙμΜ的 %抑制） Α2780 PC3 A2780 PC3 Α2780 PC3 119 +++ +++ 127 +++ ++ 132 + + 121 + + 128 卄 + 135 +++ +++ 122 +++ 卄 129 +Ή- 卄 136 +44 卄 124 +++ +++ 131 卄 ++ 符號 抑制範圍 > 70 % ++ > 30%上至70% + < 30 %
t 代表性的本發明化合物在如下列表中所提及的其他細胞 株中，以如同在該細胞株A2780以及PC3中所測試的相同 方式測試。 癌«型 細胞株 癌症《型 細胞株 乳癌 MDAMB 231 膀胱癌 BXF 1218 MDA MB 468 BXF 1228 BT 549 大腸癌 CXF 1103 MCF7 CXF 1729 胰臟癌 Panel CXF 1783 AsPcl CXF 243 BxPC3 CXF 280 腎癌 786-0 CXF 676 肝癌 HuH-7 CXF 975 HEPG2 胃癌 GXF 1172 大腸直腸癌 HCT116 GXF 209 HCT-15 GXF 97 SW480 頭頸癌 HNXF 536 肺癌 H-460 HNXF 908 A-549 間皮瘤 PXF.1752 A431 PXF 541 血液幹細胞 AHS NSB023 AHS NSB024 AHS NSB027 範例141 : CCK8分析法流程 100125119 表單編號A0101 第131頁/共164頁 1003349021-0 201204725 將來自各種細胞株的細胞（如同下表中所描述）以3000 細胞/孔的密度植入9 6孔透明盤（N u n c 1 ο η目錄編號 1 67008 )中，並於37°C以及5% C〇2培養24 h之後，將 測試化合物以不同的濃度加至該孔中。將該盤子37°C以 及5% (：〇2培養48 h。藉由加入CCK8試劑（5 uL/孔）分 析細胞毒性。將該盤進一步培養2 h，以使甲臢染料的發 展，並將該盤在spectramax光譜儀（OD於490 nM)中 讀取。計算關於控制組的百分比毒性。 神經膠母細胞瘤 LN229 LN18 U87 MG HNGC-2 慢性骨髓性白血病 (CML) K562 T315I KU812/SR KU812 KCL22/SR KCL22 結果：該測試化合物顯示ς：5[ΐ£0.1μΜ [0008] 範例142 :抗CD3 mAb以及抗CD28 mAb誘導的細胞介素 產生分析法： 抗CD3/抗CD28固著盤的製備：將96孔盤以在固著緩衝液 (8.4 g/ml NaHCOQ，3.56 g Na9COq，pH 9.5)中的 山羊抗小鼠 IgG、Fc (Millipore)以 16.5 yg/ml 固著 。在4° C隔夜培養之後，沖洗該盤，然後以抗CD3 ( 3. 5 100125119 表單編號A0101 第132頁/共164頁 1003349021-0 201204725 pg/ml ; R&D Systems)以及抗CD28 (35 ng/ml ; R&D Sy stems )雞尾酒培養3小時。接著，沖洗該盤，並用於 hPBMC刺激。
hPBMC刺激：在知情同意之後，從正常健康自願者收集週 邊血液。使用聚蔗糖-泛影葡胺（FicoU-Hypaque)密 度梯度離心（1.077 g/ml ; Sigma Aldrich)收成週邊 血液單核球細胞（hPBMC)。將hPBMC以1.25 xlO6細胞 /ml的分析培養基再懸浮於含有1〇% FCS、100 U/ml盤 尼西林（Sigma Chemical Co. St Louis, M0)以及 lOOmg/ml鏈黴素（Sigma Chemical Co. St Louis, M0)的RPMI 1 640培養基（Gibco BRL，Pasley，UK )中。將2.5 x 105hPBMC加入有固著或沒有固著抗 003/抗0028 11^1)之96孔盤的每個孔中。同時地，將各種 濃度的測試化合物或0.5% DMS0 (運送工具控制組）加 至適當的孔中。然後於37°C，5% C〇2培養該細胞18小時 ，之後收集上清液，將其儲存於-70 °C，並在之後藉由
ELISA (OptiEIA ELISA組；BD Biosciences)分析 TNF-a、IL-6以及IL-lb。在每個實驗中，每個條件以三 重複的孔進行。在所有的實驗中，使用如同Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003, 285, C813-C822 中所描述的MTS (3-(4, 5-二甲基嗟峻-2-基）-5-(3-叛 甲氧基苯基）-2-(4-磺醯基）-2H-四唑）分析法同時確定 測試化合物的毒性。 結果.該測試化合物顯示了顯著的TNF-a、IL-6以及IL- 100125119 lb抑制。該測試化合物對於TNF-a 制的1%〇值為三Ο.ΟΙμΜ。 表單編號Α0101 第133頁/共164頁 IL-6以及IL-lb抑 1003349021-0 201204725 範例143 :血管新生分析法 管道形成分析法 將人類的臍帶血管内皮細胞（HUVEC)在37°C於濕度95% -5% ( v/v)之空氣與(：〇2混合物下生長於供給有20%胎 牛血清（FBS)、100單位/ml盤尼西林、100 ；ag/inl鏈 黴素、3 ng/ml基本纖維母細胞生長因子以及5單位/ml 肝素的内皮培養基中（Promocell)。 對於該分析法，將250 #1的減少生長因子的基質膠（ Matrigel，BD Biosciences)移液至24孔組織培養盤 中，並於37°C聚合30 rain。在以騰蛋白酶處理後，將在 含有1% FBS的内皮培養基中培養6 h的HUVEC收集起來， 並將其懸浮於含有U FBS的内皮培養基中。將細胞以 2xl04細胞/孔的密度分盤在基質膠層上。以測試化合物 在RT下處理這些細胞30 min，接著加入40 ng/ml VEGF 。18 h之後，將該培養照相，並紀錄抑制作用。 範例14 4 : P13 K a、yS、γ以及<5異構物激酶分析法 在96孔Maxisorp盤（目錄編號437796 )中進行該分析 法。將溶解於氯仿中之1 : 1的Ptdlns與PtdSer混合物以 50μ1/孔移液至96孔白色Maxisorp盤中。在RT下將溶劑 蒸發過夜，產出具有4pg/孔脂質之脂質預固著盤。藉由 混合10 μΐ/孔的分析緩衝液（40mM TRIS pH 7.57、 20mM MgCl2、0. 1 mg/ml BSA)設置該反應。含在 10 μΐ分析緩衝液中的PI3K酵素異構物以適當的濃度異 構物-5 0ng/孔、τ異構物-1 50nM/孔以及5異構物-40ng/孔）加至每個孔中。在DMS0中之1 μί的測試化合 物以各種濃度加至每個孔中，接著將5 的ΑΤΡ (製備於 100125119 表單編號A0101 第134頁/共164頁 1003349021-0 201204725 激酶緩衝液中的10 μΜ母液）加至每個孔t。將該盤在RT 下培養2 h，並持續搖晃。以25 μΐ/孔的ADP Glo試劑 (目錄編號Promega V9101 )終止該反應40分鐘。將50 μΐ的激酶測試緩衝液（目錄編號Promega V9101)加至 每個孔中，並培養30分鐘。將該盤在Polar star Luminiscence計數器上讀取冷光。 應注意的是，如同此說明書中以及附帶申請專利範圍所 使用的，除非該内容清楚地另外指出，該單數形式「一 (a)」、「一（an)」以及「該」包括複數的指示對象 。因此，例如，提及含有「一化合物」的組成物包括兩 種或更多化合物的混合物。也應注意的是，除非該内容 清楚地另外指出，該用語「或j ，包括「及/或」，以其 意義被一般地使用。 在此說明書中的所有的出版物以及專利申請案表示了此 發明附屬之技術領域的一般技藝程度。 本發明已參照各種特定以及較佳具體實施例與技術而描 述。然而，應了解的是，可做出許多變化以及修飾，同 時維持在本發明的精神以及範圍内。 【圖式簡單說明】 [0009] 【主要元件符號說明】 [0010] 100125119 表單編號A0101 第135頁/共164頁 1003349021-0

Claims (1)

  1. 201204725 七、申請專利範圍： 1 · —•種分子式(I)化合物
    分子式（ι) 其中， 尺1是_。1-(]8烧基、-C2-C8烯基、-C2_C8炔基、-C3_C1()環 烷基、-ce-c1/t芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷基 6 14 雜芳基、烷基雜環基、-CONR R或-C0R ，其中每個 X y X -C^-Cg烧基、-C2-Cg烯基、-C2-C8炔基、-C3-環烧基 、-CR-芳基、雜環基、雜芳基、烧基芳基、烧基雜芳 6 14 基以及烷基雜環基以一或更多的Ra隨選地取代； Rn是硝基、-CN、-C0NRR、-C00R、-S( = 0)R、 2 x y x m x -S( = 0) NR R、-(：，-k烷基或h-C。烷氧基，其中 n x y 16 18 -C _C6烧基以_CN或-NR R隨選地取代； 1 x y RQ是氫、-COR、_S(=0)R、-C0NRR 或-L-C。烷基， 3 x m x x y 18 其中-q-c。烷基以一或更多的基團隨選地取代，該基團選 1 〇 自-CN ' -CONR R 、-COR ' -C00R 、-NR R 或 X y X X X γ ~S(-0)mR ♦ x L以及t獨立地為氫、硝基、鹵素、-CN、-OR 、 4 5 7 x -CONR R、-NR COR、-NR S0QR、-NR CONR R、 x y x y x 2 y x x y -COR、-C -C烧基、芳基、雜環基或雜芳基， χ 18 614 其中每個-Crk烷基烷基、-k-Cu芳基、雜環基以及雜 18 6 14 芳基以一或更多的Ra隨選地取代； Re是氫、鹵素、-NR R 、-NR COR 、-OR 、-SR 或R，； 6 χ y χ y χ χ 1 100125119 表單編號A0101 第136頁/共164頁 1003349021-0 201204725 Ra在每次出現中是鹵素 '硝基、_CN、_0R 、一s( = 〇) R x m χ 、-S(=0) NR R、_NRR、-NRC0R、-N(C0R)、 x y x y x y yy 2 -NRxC00Ry ^ ~NRxS0Ry . -NRxS〇2Ry ' -NRxC0NRxR > 一C0RX、-CO〇Rx、-C0NRxRy、_(CH2)nNRxC00Ry、側氧 基、-ci-c8燒基、_c2-c8烯基、-c2-c8炔基、-crci4芳 基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基或烷基雜芳 基，其中每個-C!-、垸基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、 -c6-c14芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基 以及烧基雜芳基芳基以一或更多的Rb隨選地取代； D 其中Rx以及%在每次出現中獨立地為氫、—Cl — %烷基、 _c2_c8烯基、-C2-C8快基、-C3-C1()環烧基、院基環烧基 、_C6_C14芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烧基雜芳基’其中每個- CrC。烧基、-C9-CQ稀基、 1 〇 L 〇 -C2_C8炔基、_C3-C1Q環炫基、统基環烧基、-c6-c14* 基、烧基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代； Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基' c-cs烷氧 ❹ 18 基、-C00H、~c(0)0-c,-C。烷基、烷基； 1 〇 1 〇 m是〇或從1至2的一整數；以及 n是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及Ν-氧 化物。 2.根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中 R^_CrC8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C1〇環 烧基、-c6-ci4芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷基 雜芳基、烧基雜環基、_C〇NR R或_C〇R ，其中每個 χ y X 100125119 表單編號 A0101 第 137 頁/共 164 頁 1003349021-0 201204725 、院基、Ί8烯基、-vc8块基、Ά。環院基、 -CrCi4芳基、雜環基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基 以及烷基雜環基以一或更多的Ra隨選地取代； %是硝基或-CN ; Rg是氫或-(:厂、烷基，其中-(:厂、烷基以一或更多的基 團隨選地取代，該基團選自; R4 ' R5以及R7是氫； R6是氫、鹵素、-NR R 、-NR COR 、-〇R 、_SR 或1?; y x y x x i Ra在每次出現中是函素、硝基、_CN、-0R、-S(=〇) R x m x 、-S(=0) NR R、-NR R、-NR COR、-N(C0R )、 u λ y xy x y yy2 -NR C00R、-NR s〇R、-NR SO R、-NR CONR R、 J Λ j x ^ y x x y -COR ' -C00R、-CONR R、-(CH9) NR C00R、側氧 Λ λ xy 2 n x y ^ 基、-NHCH2〇(CH2)2〇Rx、-院基、-C2-C8烯基、 -C2-Cg炔基、_C6-Cl4芳基、炫基芳基、雜環基、烧基雜 環基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個-c,-c。烷基、 1 8 -C2-C8烯基、-C2_C8炔基、-C6-C14芳基、烧基芳基、雜 %•基、烧基雜丨衣基、雜方基以及烧基雜芳基芳基以一或更 多的Rb隨選地取代； 其中R以及R在每次出現中獨立地為氫、-h-C。烷基、 X y 18 -C2_C8稀基、-C2_C8炔基、-C3_C1()環烧基、烧基環烧基 、-C6-C14芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個烷基、-C2-C8烯基、 -C2-C8炔基、-c3-c1(l環烧基、烧基環烧基、-(：6-(：14芳 基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代； 100125119 表單編號A0101 第138頁/共164頁 1003349021-0 201204725 Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、-(^-(^烷氧 1 〇 基、-C00H、烷基、烷基； 18 L 1 〇 m是0或從1至2的一整數；以及 η是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及Ν-氧 化物。 3 .根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中 芳基、雜環基、雜芳基或烧基雜環基’其中 1 6 14 每個- CR-C1/(芳基、雜環基、雜芳基或烧基雜環基以一或 f、 6 14 11 更多的Ra隨選地取代； %是硝基或-CN ; R3是氫或烧基，其中烧基以一或更多的基 團隨選地取代，該基團選自-CN或-NRR ; X y R,、R,以及R7是氫； 4 5 7 Re是氫、鹵素、-NR R、-NR COR、-OR 、-SR 或R,; 6 xyxyxxl Ra在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、-OR 、-S(=0) R X ffl X 、-S( = 0) NR R、-NR R、-NR COR、-N(C0R )〇、 ,-.1 nxy x y x y y 2 ^ -NR C00R、-NR SOR、-NR S0QR、-NR CONR R、 x y x y x 2 y x x y -COR、-C00R、-C0NRR、-(CHjNRC00R、側氧 x x x y 2 n x y 基、-NHCH90(CH9)90R、-CrL烷基、-c9-cs稀基、 L L L X 1 〇 L o GyGg炔基、-C6-C14芳基、烧基芳基、雜環基、烧基雜 環基、雜芳基或烷基雜芳基，其中每個烷基、 -c 烯基、-C9-Cs炔基、-CR-C"芳基、烷基芳基、雜 L 〇 L 〇 b 14 環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜芳基芳基以一或更 多的Rb隨選地取代； 100125119 表單編號A0101 第139頁/共164頁 1003349021-0 201204725 其中Rx以及Ry在每次出現中獨立地為氫、_c _c烷基、 crc8稀基、-c2-c8块基、環燒基、燒基環烧基 、一 CrCl4芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烷基雜芳基，其中每個_Ci_C8烷基、_C2_C烯基、 -C2-C8炔基、-C3-C1()環烷基、烷基環烷基、-c _c芳 基、烧基芳基、雜環基、燒基雜環基、雜芳基以6及二雜 芳基以Rb隨選地取代； R在母次出現中是鹵素、硝’基、_CN、經基、_c _c院氧 基、-C00H、-C(0)0-Ci-C8烧基、-〇2或-(：厂％烷基； m是0 ;以及 η是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N —氧 化物。 根據申清專利範圍第1項所述的化合物，其中 R1是-C6_C14芳基、雜環基、雜芳基或烷基雜環基，其中 每個_C6_C14芳基、雜環基、雜芳基以及烷基雜環基以一 或更多的Ra隨選地取代； %是硝基或-CN ; 尺3疋氫或_匸1-〜烧基’其中—Ci-Cg炫基以一或更多的基 團隨選地取代，該基團選自-CN或-NR R ; X y r4、r5以及r7是氫； R6是_CrC14芳基、雜環基或雜芳基’其中每個-CrC, 芳基、雜環基以及雜芳基以一或更多的Ra隨選地取代； Ra在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、-OR 、-S(=0) R x m χ 、-S( = 0) R、-NR R、-NR COR、-N(C0R )。、 n X y x y x y y 2 -NR C00R、-NR SOR、-NR S0QR、-NR CONR R、 x y X y x 2 y x x y 100125119 表單編號A0101 第140頁/共164頁 1003349021-0 201204725 _C〇Rx、-C_x ' _c⑽w —(π)，，，、側氧 基、，Ch2〇(CH2)2〇Rx、_VC8 炫基、稀基、 C2 C8炔基、-c6_c“芳基、烷基芳基、雜環基烷基雜 裒基雜芳基或炫基雜芳基，其中每個_>c广c院基、 :C2-C8烯基、—c2_c8炔基、—c「c“芳基、燒8基芳基、雜 環基、炫基雜環基、雜芳基以及就雜芳基芳基以一或更 多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及\在每次出現中獨立地為氫、烷基、 Ο 2 烯基、-Cf、快基、環燒基、焼基環炫基 C6 C】4芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或烧基雜芳基’其中每個Ύ基'—、 ·〇2·<：8炔基、-C3-C1()環烷基、烷基環烷基…c 芳 6 14 基烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代； Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、_crC8烷氧 基、-C00H、-C(0)0_CrC8烷基、_N _ ^ 8基； ❹ CT Λ · ^ 1 〇 m是0，以及 η是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及^氧 化物。 根據前f申請專利範圍第1至4項中任-項所述的化合物， 其中\疋燒基雜環基、_C「C14芳基或雜芳基，其中每個 烧基雜環基、~C6_C14芳基以及雜芳基以-或更多的Rl 選地取代，其中Ra在每次出現中是自素、硝基、_CN、 -0Rx S(~°)mRx ' -S( = 0) NR R . _NR R . _NR c〇R x y x y x y 100125119 表單編號A0101 第141頁/共164頁 1003349021-0 201204725 ~NRxS〇Ry Wy、、-C0Rx _C〇〇Rx、—C〇NRxRy、-C厂C8 炫•基、-C6-C14 芳基、雜環 基或雜芳基，其中每個-c「c8院基、-c6-c14芳基、雜環 基以及雜芳基以一或更多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及Ry在每次出現中獨立地為氫、-crc8烧基、 Cs-Ci4芳基、雜環基或雜芳基，其中每個-C -C烷基、 1 8 6 c〗4芳基、雜環基以及雜芳基以ρ隨選地取代； Rb在每次出現十是鹵素、硝基、_CN、羥基、一C「C8烷氧 基、-C00H、-C(〇)〇-Ci-C8垸基、垸基； D1是0 ;以及 Π是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N—氧 化物。 6 .根據申請專利範圍第5項所述的化合物，其中&是選自苯 基、吼咬基、啥琳基以及2 —嗎琳乙基，其中每個笨基“比 咬基、㈣基以及2-嗎琳乙基以一或更多隨選地取代 其中Ra在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、-〇R 、 1 X ^ X ^ X -S(=〇)mRx'-S( = 〇)nNRxRy 'NRxRy -NR COR X y 100125119 -NRxS〇 V -N Wy、，xCONRxRy、-C0Rx Ac_ C0NRxRy、-(:厂％烧基' -c6_c】4芳基、雜環基或雜芳 基’其中每個-C -c烷基、-c -c若美、M傅甘 ^ 丨8 6 U14方丞雜％基以及雜 芳基以一或更多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及Ry在每次出現_獨立地為氫、_C —C烷美、 -crcH芳基、雜環基或雜芳基，其中每個^烷基、 — CrCu芳基、雜環基以及雜芳基以0隨選地取代8; Rb在每次出現#是#素、確基、_CN、經基、γ _ 表單編號Α0101 第142頁/共164頁 】8、元 100334： 201204725 基、-C00H、-CCCOO-Ci-、烷基、-NH 或-c -c 烷基； ^ 18 m是0 ;以及 n是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及Ν一氧 化物。 7 .根據申請專利範圍第6項所述的化合物，其中r是苯基、 "比啶基、喹啉基或2-嗎啉乙基，其申每個苯基、吡啶基、 啥淋基以及2 -嗎咐乙基以一或更多的基團隨選地取代，該 基團選自i素、-CN、-0Rx、-C6-C14g基或以_ CN或鹵 素隨選取代的-crc8烷基，其中^是吒^烷基或以一或 更多的i素取代的-C,。烷基。 1-8 8 .根據前述申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物， 其中尺2是-〇1'}。
    根據前述申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物， 10 .
    其中R3是以-CN隨選取代的C, c烷基。 1 - 6 根據前述申請專利範圍第丨至4項中任一項所述的化合物， 其中是-C6-C14芳基、雜環基或雜芳基，其中每個 匸6 C!4方基、雜J衣基以及雜方基以一或更多的Ra隨選地 取代，其中Ra在每次出現中是鹵素、硝基' _CN、_〇R 、 χ S(-0\RX、-S( = 0) NR R、-NR R、-nr COR、 A y x y x y-N(C0Ry)2 、 -NRxC00Ry 、 -NRxS0Ry 、 -NRxS〇2R 、 _NRxC〇NRxRy 、 -C〇Rx 、 -C00R 、 -CONR R 、 x x x y 一（CH2)nNRxC〇〇Ry、侧氧基、_NHCH2〇(Cw〇R、 燒基、Λ—c8稀基、-c2-c8炔基、-c6-c14芳基、 烷基芳基、雜環基'烷基雜環基、雜芳基或烷基雜芳基， 其中每個-C 100125119 表單編號A0101 -c8烧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、 第143頁/共164頁 1003349021-0 1 201204725 -c1jt芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及 14 烷基雜芳基芳基以一或更多的1^隨選地取代； 其中R以及R在每次出現中獨立地為氫、-C,-C。烷基、 X y 18 _C -C婦基、-C -C炔基、-C -C 環院基、烧基環烧基 Z o L ο o I U 、—Ce-C1/t芳基、烷基芳基、雜環基、烧基雜環基、雜芳 基或烧基雜芳基，其中每個- 烧基、-C2-Cg稀基、 -C2-C8快基、-C3-C1()環烧基、烧基環烧基、-(：6-(：14芳 基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代； Rb在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、羥基、-q-C。烷氧 1 〇 基、-C00H、-CCO^-CrC。烷基、-0<>或-(：1-(：。烷基； 1 〇 L 1 〇 m是0 ;以及 η是從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及Ν-氧 化物。 11 .根據申請專利範圍第10項所述的化合物，其中1^是苯基、 6 萘基、吼啶基、嘧啶基、喹啉基、苯並間二氧雜環戊烯基 、。比洛並"比咬基、二氫°比咬基、四氫0f咬基、,°朵基或吲 。坐基，其中每個苯基、萘基、α比咬基、嘴咬基、喧琳基、 苯並間二氧雜環戊稀基、°比洛並σ比咬基、二氫°比咬基、四 氫嘧啶基、吲哚基以及吲唑基是以一或更多的1^隨選地取 代，其中Ra在每次出現中是鹵素、硝基、-CN、-0R 、 X -S(=0) R 、 -S(=0) NR R 、 -NR R 、 -NR COR 、 m x nxy x y x y -N(C0R )。、-NR C00R、-NR SOR、-NR S0qR、 y 2 x y x y x 2 y -NR CONR R 、-COR 、-C00R 、-CONR R 、 x x y x x x y -(CHJNRxCOOR、側氧基、-NHCHqO(CHq)qOR、 2 n y 2 2 2 x 1003349021-0 100125119 表單編號A0101 第144頁/共164頁 201204725 Ο ❹ 、、烧基、~C2-C8烯基、-C2-C8块基、_C6-C14芳基、烧 基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基或烷基雜芳基，其 中每個-crc8烧基、-C2-C8烯基、_c c炔基、_c c ^ z 〇 6 14 方基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基 雜芳基芳基以一或更多的Rb隨選地取代； 其中Rx以及R在每次出現中獨立地為氫、_c c烷基、 1 8 ~C2~C8烯基、-C2-C8炔基、_C3-ClQ環烧基、院基環院基 、—C6_C14芳基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳 基或院基雜芳基，其中每個-C〗-C8院基、-C -C稀基、 2 8 ~C2~C8炔基、_C3_C10環烧基、烷基環烷基、-C -C芳 6 14 基、烷基芳基、雜環基、烷基雜環基、雜芳基以及烷基雜 芳基以Rb隨選地取代； R在每次出現中是鹵素、硝基、_CN、經基、-c -C烧氧 1 8 基、_C00H、-C(0)0-Ci-C8烧基、-仙2或-〇 -C 烧基； m是0 ;以及 η疋從1至2的一整數；或 其藥學可接受的鹽類、立體異構物、互變異構物以及N—氧 化物。 12 . 根據申請專利範圍第11項所述的化合物，其中r是笨基、 萘基、吼啶基'嘧啶基、喹啉基、苯並間二氧雜環戊烯基 、吡咯並吡啶基、二氫吡啶基、四氫嘧啶基、吲哚基或吲 峻基，其中苯基、萘基、°比咬基、哺咬基、啥啭基、苯並 間二氧雜環戊烯基、吡咯並吡啶基、二氫吡啶基、四氫嘧 啶基、吲哚基以及吲唑基以一或更多的基團隨選地取代， 100125119 該基團選自-NRR、-NRC00R '-NRSOJ、—NRrnR x y x y x 2 y 、-0RX、-C00R 、_(CH2)NRC00R 、-N(C〇R)、 x n x y y 2 表單編號A0101 第145頁/共164頁 乐只开 lt)4 M 1003349021-0 201204725 -nhch2〇(ch2)2〇r 侧氧基、-CN、—s(=0) R m X -Τ'. -crC8烷基或雜環基，其中_C1_C8烷基以鹵素隨選地取 代，其中雜環基以-C(〇)〇_Cl_C8烷基隨選地取代； 其中RX以及R獨立地為選自氫、一c c烷基、 ^ 18 6 14^ 基或烧基芳基’其中m是0以及η是1。 13 .根據前述申請專利範圍第1至12項中任一項所述的化合物 ，選自 Ν-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶一3一基）_卜（6_曱氧基 °比咬-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基 )氰胺、 N (8 (6-(.一曱基胺基）°比咬-3-基）-1-(6 -甲氧基0比唆 -3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-(l-(6-曱氧基η比啶_3_基）_3一曱基_8_(喹啉_3_基 )-111-咪唑[4,5-(：]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 Ν-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）〇比啶-3-基）-1-(2-氯-6-曱氧基吡啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）。比啶-3-基）-1-(6-(2-氰 丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）〇比啶-3-基）-1-(4-(2-氰 丙基-2-基）笨基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-曱基-8-(喹啉-3- 100125119 基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 表單編號A0101 第146頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）。比咬-3-基）-3 -曱基 —1一（2_嗎琳乙基）-111-'1米°坐[4，5_〇]啥你-2(311)-亞基） 氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）》比啶-3-基）-1-(6-曱氧基 _2-甲基°比咬-3-基）-3-甲基-1H-味嗤[4，5-c]啥琳 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5_(三氟甲基比啶-3-基）-1-(6-氰基咐> 啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）°比啶-3-基）-3 -曱基-1-( * 喹啉-6-基）-lH-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-U-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基-8-(6-(曱基 胺基）-5-(三氟曱基）〇比啶-3-基）-1Η-咪唾[4,5-c]喹啭 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(5-胺基-6-甲氧基。比啶-3-基）-1-(2, 4-二曱氧基 苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 N-(l-(6 -曱氧基》比咬-3-基）-3 -甲基- 8- (°比咬-4-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N (8-(2 -乱- 5- (二氟甲基）苯基）-1-(6 -曱氧基D比咬_3_ 基）-3_曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3,5_二氟苯基）-1-(6 -曱氧基》比咬-3-基）-3 -曱 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 ^(8-(笨並[(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基）-；[-(6—甲 氧基D比咬-3-基）-3 -甲基-1H-咪唾[4, 5-c]°|；啦-2(3H)- 亞基）氰胺、 100125119 表單編號A0101 第147頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N-(1-(6 -曱氧基。比啶-3-基）-3-曱基-8-(3, 4, 5-三甲氧 基苯基）-1Η-咪β坐[4, 5-c]啥淋-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-甲氧基。比啶-3-基）-3-甲基-8-(萘-2-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-曱氧基〇比啶-3-基）-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2, 4-二曱氧基嘧啶-5-基）-1-(6-甲氧基咬啶—3 — 基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2-氟吡啶-3-基）-1-( 6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2, 6-二氟。比啶-3-基）-1-(6-甲氧基π比啶-3-基 )-3-甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-曱基-8-苯基-1Η-咪唑 [4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-(5-(三氟曱基） 吡啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-曱氧基吼啶-3-基）-3-曱基-8-(喹啉-7-基 )-111-咪唑[4,5-〇]喹啉-2(311)-亞基）氰胺、 N-(8-(2 -異丙氧基苯基）-1-(6 -甲氧基〇比鳴—3 —基）_3_ 曱基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3-氣苯基）-1-(6 -甲氧基。比咬-3-基）-3 -曱基 —1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 卜（1-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-111-甲苯基-111一 咪唾[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 1'} — (8-(4-氰基苯基）-1-(6—曱氧基0比啶_3_基）_3_甲基 -1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 100125119 表單編號A0101 第148頁/共164頁 1003349021-0 201204725 1^(1-(6-甲氧基吼啶_3_基）_3_平基_8_(4_苯氧基苯基 )-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(2-氯苯基-甲氧基〇比咬—3 —基）—3 -甲基 -111-咪吐[4,5-(：]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N-(8-(3-甲氧基苯基）_卜（6_甲氧基啦啶_3_基）_3_甲 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-甲氧基吡啶—3-基）-3-甲基-8-0-甲苯基-1H-咪嗤[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(異喹琳-4-基）-1-(6 -甲氧基。比咬_3_基）_3一甲基 -111-咪唑[4,51]喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N (8-(3, 4-一曱氧基苯基）-.1-(6 -甲氧基^比咬-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N (8-(4-(異丙基硫代）苯基）-1-(6 -甲氧基0比咬_3_基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3-經基笨基）-1-(6 -曱氧基。比咬-3-基）-3 -甲基 -1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(4-氟0比咬-3-基）-1-(6 -甲氧基口比咬-3-基）-3 -甲 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3 -氟苯基）-1-(6 -甲氧基"比咬-3-基）-3 -甲基 -1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-曱氧基吼啶-3-基）-3-曱基-8-(3-(三氟曱基） 苯基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氱胺、 N-(8-(2, 6-二曱基苯基）-1-(6-甲氧基〇比啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6 -曱氧基0比啶-3-基）-3-曱基-8-(4-(三氟甲基） 苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 表單編號A0101 100125119 1003349021-0 第149頁/共164頁 201204725 1(1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-甲基-8-?-曱苯基-111-咪嗤[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-曱氧基。比啶-3-基）-3-甲基-8-(2-甲基吼啶 -3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(4-羥基苯基）-卜（6-甲氧基。比啶-3-基）-3-曱基 -1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 1(8-（5-氟-2-甲氧基苯基）-1-(6-曱氧基。比啶-3-基 )-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉_2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l、8-雙（6-曱氧基吼啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑 [4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 8-(2-甲氧基苯基）-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）-3-曱 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-( 2-氰丙基-2-基）《比啶-3-基）-8-(4-羥基苯基 )-3-甲基-111-咪唑[4,5-(〇喹啉-2(31〇-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）°比咬-3-基）-8-(6 -曱氧基〇比 啶-3-基）-3 -曱基-111-咪°坐[4,5-(：]喹琳-2(31〇-亞基） 氰胺、 N-(1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-8-(5-氟-2-曱 氧基苯基）-3 -甲基-1H-咪唾[4,5-c]喹琳-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）n比咬-3 -基）-8-(2 -甲氧基苯 基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3 -曱基-ih-味。坐 [4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-（6-（2-氰丙基-2-基比咬-3-基）-8-(2、4-二甲 100125119 表單編號A0101 第150頁/共164頁 1003349021-0 201204725 氧基嘧啶-5-基）-3 -甲基-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3Η)_ 亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）η比咬_3_基）_3_甲基_8_(喹 啉-6-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）<»比咬_3-基）-3 -甲基 8 (3, 4, 5 -二甲乳基苯基-咪嗤[4, 5-c]啥'# -2(3H)-亞基）氰胺、 Ο N-(8-(苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基）一卜^一曱 氧基-2-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5一c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6 -甲氧基-2 -曱基α比啶-3-基）-3-甲基 -8-(3’4, 5-三曱氧基苯基）-ih-咪唑[4, 5-c]啥啭 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-(2 -氰丙基-2-基）》比咬-3-基）-3 -甲基 -8_(1Η-°比嘻[2, 3-13]°比咬-5-基）-ih-咪唾[4, 5-c]啥 啉-2(3H)-亞基）氰胺、 Ο N-( 8-(6-胺基吼咬-3-基）-1-( 6-(2-氰丙基-2-基）吡啶 -3-基）-3-曱基-1H-咪咬[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-(1-(6-(2-氰丙基-2-基）〇比啶-3-基）-3-曱基-8-(萘 -2-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-( 1-(6-(2 -氰丙基-2-基）"比咬-3-基）_8_(3，5-二氟 苯基）-3-曱基-1H-咪吐[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 、 N-( 1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-8-(2-氟吡啶 -3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰 100125119 表單編號删1 第151頁/共164頁 麵349〇21_〇 201204725 胺、 N-(1-(6-(2-氰丙基-2-基：Kb啶-3-基）-8-(2-異丙氧基 苯基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺 \ N-(1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-8-(3, 4-二甲 氧基苯基）-3 -甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(1-(6-(2-氰丙基-2-基）〇比啶-3-基）-3 -曱基-8_p_ 甲苯基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(6-(2-氰丙基-2-基）。比咬-3-基）-3 -曱基 -8-(4-(三氟甲基）苯基）-i η-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基 - 8-(3-(三氟甲基）笨基）-ih-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3H)_亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2-氰丙基-2-基）"比咬-3-基）-3 -甲基 -8-(5-(三氟曱基）»比咬-3-基）-1Η-咪嗤[4,5-c°t琳 -2(3H)-亞基）氰胺、 (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2 -基）。比咬— 3-基）-3-曱基-2, 3-二氫-1H-咪嗤[4, 5-c]喹琳-8-基）**比 啶-3-基）曱基氨基甲酸叔丁酯、 4-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）》比咬 -3-基）_3_ 曱基-2, 3-二氫-1H-味唾[4, 5-c]°|·琳-8-基 )D比咬_ 2 -基）派嗪-1 -叛酸叔丁 S旨、 N-(l -（6-(2 -氰丙基-2-基）〇比咬-3-基）-8-(1}1-〇引°朵 -5-基）-3·'甲基-1H-咪。坐[4, 5-c]°t 琳-2(3H) -亞基）氰 100125119 表單編號A0101 第152頁/共164頁 1003349021-0 201204725 胺、 1^-(8-（5-氣-6-甲氧基吼啶-3-基）-卜（6-(2-氰丙基 -2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3Η)-亞基）氰胺、 Ν-(8-(2-胺基嘧啶-5-基）-卜（6-(2-氰丙基-2-基）η比啶 -3-基）-3 -甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰 胺、 Ο N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）。比咬-3-基）-3 -甲基 -8-(6-(旅咬-1-基）〇比咬-3-基）-111-咪峻[4,5-(：]啥啭 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）〇比唆-3-基）-8-(1Η-0弓丨峻 -6-基）-3-甲基-1H-咪吐[4, 5_c]啥琳-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-( 1-(6-( 2-氰丙基-2-基比啶-3-基）-8-( 6-氟-5-曱 基〇比咬-3-基）-3-甲基-111-_<1坐[4,5-(：]啥咐-2(31〇-亞 基）氰胺、 ❹ N-(l-(6-(2 -氣丙基-2-基）》比咬-3-基）-8-(1Η-° 引口朵 -6-基）_3_ 甲基-1H-咪嗅[4, 5-c]°|：琳-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-( 1-(6-( 2 -氰丙基-2-基）。比咬-3-基）-8-(4-氟苯基 )-3-甲基-1H-咪唆[4, 5-c]喹·#-2(3Η)-亞基）氣胺、 N-(l-（6-(2-氰丙基-2-基V比咬-3-基）-3 -甲基-8-〇比 啶-4-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹淋-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-（6-(2-氰丙基-2-基）》比咬-3-基）-3 -甲基-8-(萘 -1-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 6-胺基-5-(三氟甲基）》比咬-3-基）-1-(4-(2-氰 100125119 表單煸號A0101 第153頁/共164頁 201204725 丙基-2-基）苯基）-1Η-咪吐[4,5-c]啥琳-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(8-(5-胺基-6 -甲氧基。比啶-3-基）-1-(4-(2-氰丙基 -2-基）苯基）-3 -甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞 基）氱胺、 ?^-(1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-8-〇比咬-3-基）-111-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(4-(2 -氰丙基-2-基）苯基）-3 -乙基- 8- 0比咬- 3-基）-1Η-咪°坐[4, 5-c]喹淋-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(4-(2 -氣丙基-2-基）苯基）-8-(2 -氟-5-(三氟甲 基）苯基）-3 -曱基-1H -咪峻[4，5-c]噎琳- 2(3H) -亞基） 氰胺、 N-(l-(4-(2-氣丙基-2-基）苯基）-3-甲基-8-(3, 4, 5-三曱氧基苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹琳-2(3H)-亞基）氰 胺、 4-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2 -氰丙基-2-基）苯基）-3-曱基-2, 3-二氫-1H-0米峻[4, 5-c]°|·琳-8-基）-5, 6-二氫 吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、 N-(l-(4-(2 -氰丙基-2 -基）苯基）-3 -曱基-8-(6 -嗎咐比 啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(1-(4-(2 -氛丙基-2-基）苯基）-8-(6 -甲氧基〇比咬- 3-基）-3-甲基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 N-(8-(6 -胺基-5-(三氟曱基）〇比咬-3-基）-3 -甲基 -1-(5 -苯基π比咬-3-基坐[4, 5_c]嗜琳-2(3H)- 亞基）氰胺、 N-(8-(5-胺基-6-曱氧基吼啶-3-基）-3-曱基-1-(5-苯 100125119 表單編號A0101 第154頁/共164頁 1003349021-0 201204725 基°比咬-3 -基）-1Η-β米》坐[4,5-c]啥琳-2(3Η) -亞基）氰胺 N-(l-(4-(2 -氰丙基-2-基）笨基）-8-(1Η-°弓卜朵-6-基 )-3-曱基-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3Η)-亞基）氰胺、 Ν-(8-(5 -胺基-6-甲氧基0比咬-3-基）-1-(6-(2 -氰丙基 -2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉 -2(3H)-亞基）氰胺、
    N-(8-(6 -胺基- 5- (三氟甲基）"比咬-3-基）-1-(6-(2 -氰 丙基-2-基）>»比咬—3-基）-lH-^°^[4，5-c]啥琳- 2(3H)_ 亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）"比咬-3-基）-'1-(3, 5-二甲 氧基苯基）-3 -曱基-1H-咪唑[4,5-c]喹琳-2(3H)-亞基） 氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）-卜（2, 6-二甲 氧基"比咬-3-基）-3 -甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹琳-2(3H)- 亞基）氰胺、 ϋ N-(8-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基）-1-(3, 5-二甲氧基 笨基）-3 -甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啦-2(3H)-亞基）氰胺 N (1 (2,4-一曱乳基苯基）-3-甲基-8-(噎琳-3-基 )-111-咪唑[4,5-(：]喹啉-2(3们-亞基）氰胺、 N (1 (2,4-一曱氧基苯基）-3 -曱基- 8- (〇比咬-3-基 )-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l-(3, 5-二曱氧基苯基）-3-曱基-8-0比啶-3-基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N (1 (2,4-一甲氧基笨基）-3-曱基-8-(啥琳-6-基 100125119 1003349021-0 表單編號A0101 第155頁/共164頁 201204725 )-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2( 3H)-亞基）氰胺、 N_0_(2，4_ 一甲氧基笨基）-3 -甲基-8-(4-(三氟曱基） 苯基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)~亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）》比啶-3-基）-3 -曱基 -1-(4-(三氟曱氧基）苯基）-ih-咪唑[4, 5-c]啥琳 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(5-胺基-6-曱氧基》比咬-3-基）-3 -甲基-i-(4-(三 乱曱氧基）苯基）-1Η-α米0坐[4，5-c]啥琳-2(3H)-亞基）氰 胺、 N-(3-甲基-8-(喹啉-3-基）-1-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(3-曱基-8-0比啶-3-基）-卜（4-(三氟甲氧基）苯基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(3-甲基-8-(。比啶-4-基）-1-(4-(三氟甲氧基）笨基 )-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6 -胺基- 5- (三敦甲基比咬-3-基）-3-(氰基甲基 )-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-1Η-咪唑 [4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-胺基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基）-3-曱基 -1-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）-111-咪唑[4,5-(：]噎琳 -2(3H)-亞基）氰胺、 N-(3-曱基-8-(6-嗎啉吡啶-3-基）-1-(6-(三氟甲基）吡 啶-3-基）-1Η-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-曱基-卜（6-(三氟曱基） 吡啶-3-基）-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 Ν-(8-(1Η-吲哚-5-基）-3-曱基-1-(6-(三氟曱基）〇比啶 100125119 表單編號A0101 第156頁/共164頁 1003349021-0 201204725 -3-基）-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(l_(6-(2 -氰丙基-2-基）"比咬-3-基）-8-(4-(異丙基 硫代）苯基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基 )氰胺、 N-(8-(4-( 丁基硫代）苯基）-1-(6-(2 -氰丙基-2 -基）〇比 唆-3-基）-3 -甲基-1H-咪。坐[4,5-c]喧《#·-2(3Η)_亞基） 氰胺、 4-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）。比咬-3-基 )-3-甲基-2, 3-二氫-1Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 ’ ）-5, 6-二氫吡啶-1(2Η)-羧酸叔丁酯、 4_(2-（氣基亞胺基）-3 -甲基-1-(6-(三氧甲基）。比咬-3-基）-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-5, 6-二氫 吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯、 4- (5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基比啶 -3-基）-3 -甲基-2, 3-二氫-1H-味嗅[4, 5-c]啥<#-8-基 )-3-曱基吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）°比咬-3-基）-8-(2,4 -二氧 if.》 代-1，2，3，4 -四氫喊咬-5-基）-3 -甲基-1H-0米嗤 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N-(8-(3 -氣-2-嗎淋0比咬-4-基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 5- (2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2_氰丙基-2-基）》比咬-3-基 )-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-3-( 三氟曱基）°比咬-2-基氣基甲酸叔丁醋、 5_(2-(氱基亞胺基）-1-(6-曱氧基°比啶-3-基）-3-甲基 100125119 表單編號A0101 第157頁/共164頁 201204725 -2, 3-二氩-1 Η-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-3-(三氟曱基） 吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2 -氣丙基-2-基）苯基 )-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-2-甲氧基°比啶-3-基）苯磺醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）°比啶 -3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 )-2-甲氧基°比啶-3-基）苯磺醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-卜（6-(2-氰丙基-2-基比啶 -3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 )-2-曱氧基吡啶-3-基）甲磺醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基 )-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-2-曱氧基吡啶-3-基）甲磺醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基比啶 -3 -基）-3 -曱基-2，3 -二氫-111-°米°坐[4，5-c]啥嚇-8 -基 )-4-甲基吡啶-2-基）乙醯胺、 N-(l -（4-(2 -氣丙基-2-基）苯基）-8-(6-(二甲基胺基 )-5-(三氟曱基）吡啶-3-基）-3-曱基-1H-咪唑[4, 5-c] 喹啉-2(3H)-亞基）氱胺、 N-(l-(6-(2 -氰丙基-2-基）<»比咬-3-基）-8-(6-((2 -甲 氧基乙氧基）曱基胺基）-5-(三氟甲基）°比啶-3-基）-3-甲 基-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺、 N -乙酿基-N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2 -氰丙基-2-基）苯基）-3-曱基-2，3-二氫-111-0米°坐[4，5-(：]嗤琳-8-基）-3-(三氟曱基）°比咬-2-基）乙酿胺、 100125119 表單編號A0101 第158頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N -乙酿基-N-(5-(2-(氰基亞胺基）_l-(6-(2 -氣丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1 Η-咪唑[4, 5_c]喹 啉-8-基）-3-(三氟甲基）吡啶-2-基）乙醯胺、 2-(氰基亞胺基）-1-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基）-3-甲基 -2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基）-3-(三氟甲基） 吡啶-2-基）乙醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）°比咬
    -3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹啉-8-基 )-3-(三氟曱基）吡啶-2-基）乙醯胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-：!-(4-(2-氰丙基-2-基）苯基 )-3 -甲基-2, 3-二氫-1H-啼嗤[4, 5-c]喧啭-8 -基）-2- 甲氧基°比咬-3-基）_2，4 -二氣苯續酿胺、 N-(5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）〇比咬 -3-基）-3 -甲基-2，3-二氫-1H-味吐[4，基 )-3-(三氟曱基）吡啶-2-基）-2-丙基戊醯胺、
    甲基2-胺基-5-(2-(氰基亞胺基）-1-(6-(2-氰丙基-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-2, 3-二氫-1H-咪唑[4, 5-c]喹 啉-8-基）菸鹼酸酯、 N-(8-(6-(苄基胺基）-5-(三氟甲基）〇比咬_3一基 )-1-(6-(2 -氰丙基-2-基）〇比咬-3-基）-3-曱基-1H-咪唑 [4, 5-c]喹啉-2(3H)-亞基）氰胺； 或其一藥學可接受的鹽類、一立體異構物、一互變異構物 或N-氧化物。 14 種醫藥組合物，包含如同申請專利範圍第1至13項任一 100125119 項中所定義之-醫療有效量的—分子式⑴化合物或其一 藥學可接*^的鹽類、或—立體異構物、或__互變異構物或 表單編號A0101 第159頁/共164頁 1003349021-0 201204725 N—氧化物以及—藥學可接受的賦形劑或栽體。 15 16 17 18 19 . 20 一種如同申請專利範圍第1至13項任-項中所定義之一分 子式⑴化合㈣用途，料增殖性疾病、發炎性疾病或 企管新生相關失調的治療。 «申請專利範圍第15項所述的用途，其中該增殖性疾病 是由麟脂酿肌醇3激酶、雷帕黴素的哺乳動物標乾或類活 化素受體激酶1所媒介。 根據申請專利範圍第15或16項所述的用途，其中該增殖 性疾病是癌症。 根據申請專利範圍第17項所述的用途，其中該癌症是白血 病肺癌、版1瘤、何杰金氏疾病、肝癌、腎癌、膀肤癌、 乳癌、子宮内膜癌、頭頸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸 癌、甲狀腺癌、胃癌、胚細胞腫瘤、膽管癌、顱外癌、肉 瘤、間皮瘤、骨頭的惡性纖維組織細胞瘤、視網膜母細胞 瘤、食道癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰臟癌、神經母細 胞瘤、皮膚癌、卵巢癌、復發性卵巢癌、攝護腺癌、睪丸 癌、大腸直腸癌、淋巴增殖性疾病、頑固型多發性骨髓瘤 、泌尿道的癌症、抵抗型多發性骨趙瘤或骨趙增殖性失調 〇 根據申請專利範圍第17或18項所述的用途，其中該癌症 是乳癌、攝護腺癌、胰臟癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、大 腸直腸癌、腎癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、原發性中樞 神經系統淋巴瘤、子宮内膜癌、腦瘤、黑色素瘤、肝癌、 甲狀腺癌、淋巴癌、食道癌、泌尿道的癌症、子宮頸癌、 膀胱癌、間皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。 根據申請專利範圍第19項所述的用途，其中該癌症是乳癌 100125119 表單編號A0101 第160頁/共164頁 1003349021-0 201204725 21 . 22 . I i 23 . 24 . 25 . Ο 26 . 、攝護腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌 、腦瘤、肝癌、甲狀腺癌、淋巴癌、胃癌、頭頸癌、黑色 素瘤、間皮瘤、膀胱癌或慢性骨髓性白血病。 根據申請專利範圍第15項所述的用途，其中該發炎性疾病 是類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、發炎性腸 道疾病、慢性非類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、敗血性休 克、牛皮癣或動脈粥狀硬化。 根據申請專利範圍第15項所述的用途，其中血管新生相關 失調是由血管内皮生長因子或類活化素激酶1所媒介。 根據申請專利範圍第15項所述的用途，其中該血管新生相 關失調是一發炎性失調。 根據申請專利範圍第23項所述的用途，其中該發炎性失調 是免疫以及非免疫發炎、慢性風濕多關節炎、糖尿病視網 膜病變、新生血管型青光眼、動脈粥狀硬化斑中的微血管 增殖或骨質疏鬆症。 申請專利範圍第15項所述的用途，其中該血管新生相關失 調是選自實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖維瘤、晶狀體 後纖維增生症、血管瘤或卡波西氏肉瘤的癌症相關的失調 〇 一種用於製備一分子式（I)化合物的製程，
    式(I) 100125119 表單編號A0101 第161頁/共164頁 1003349021-0 201204725 其中，R9是-CN ; L是甲基或-CH9CN ; h以及R7是氫 L o L 4 ο I ;R,以及1^是如同申請專利範圍第1項中對於分子式（I) 1 〇 的定義， 包含： a) 將一分子式（6)化合物在一鹼的存在下與一試劑 反應；
    ⑹ 其中，R,、以及R7是氫，以及心是如同申請專利範圍第 4 5 7 1 1項中對於分子式（I)的定義，該試劑選自氰基羰亞胺二 苯基酯或氰亞胺基二硫代碳酸二曱酯，該鹼選自二異丙基 乙胺或碳酸絶，以獲得一分子式（7 )化合物
    2 R b) 將該分子式（7)化合物在一鹼的存在下與一曱基 化劑反應，其中1?9是-CN ; t以及R7是氫，以及R, z 4 b ( 1 100125119 表單編號A0101 第162頁/共164頁 1003349021-0 201204725 是如同申請專利範圍第1項中對於分子式（i)的定義，該 甲基化劑選自碘甲烷或溴乙腈，該鹼為氫化鈉，以獲得一 分子式（8)化合物
    其中R9是-CN ; 1是甲基或-CH9CN ; R,、L以及R7是氫； 1^是如同申請專利範圍第1項中對於分子式（I)的定義； c) 將該分子式（8)化合物在一偶合劑，雙三 苯基膦二氣化鈀，的存在下，在一鹼，碳酸鈉，的存在下 ，與一分子式RK-B0Hq化合物反應，以獲得一分子式（I) 0 0 化合物，其中1是吒!^ ; 1^是甲基或-CHJN ; R,、L以及 l 〇 L 4 b r7是氫；\以及1是如同申請專利範圍第1項中對於分子 / 1 b 式（I)的定義； d) 隨選地將所產生的化合物轉變成一藥學可 接受的鹽類。 1003349021-0 100125119 表單編號A0101 第163頁/共164頁
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