次に記載する実施例は範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する:
温度は摂氏で測定する。特にことわらない限り、反応はrtで行う。以下のHPLC/MSおよびMS法を中間体および例示化合物の製造に使用する:
HPLC方法:
方法A
A=H2O/TFA 1000:1およびB=アセトニトリル/TFA 1000:1の間のHPLC直線勾配
Grad 1:2−100%Bを4.5分間および1分間、100%B;カラム: Chromolith Performance 100 mm x 4.5 mm (Merck, Darmstadt, Germany);流速2ml/分。215nMで検出。
LC−MS方法:
方法B
システム:Agilent 1100 Series with Waters Micromass ZQ
カラム:XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 micron
流速:1.4−2.4mL/分
溶離剤A:H2O、5%アセトニトリルおよび0.8%HCOOH含有
溶離剤B:アセトニトリル、0.6%HCOOH含有
勾配:0−2.4分:10%〜95%のB
ここに記載する実施例において、次の略語を使用する:
中間体A:8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
NaOH(0.568g、14.19mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(0.229g、0.710mmol)を8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程A.1、3.10g、7.100mmol)のDCM(108ml)およびH
2O(54ml)中の混合物に添加し、rtで5分間撹拌した。ヨードメタン(1.52ml、24.1mmol)を添加し、混合物を14時間、rtで撹拌した。ヨードメタン(0.4ml、6.35mmol)を添加し、RMをrtで23.5時間撹拌した。RMをDCM(2×)で抽出し、飽和水性NaHCO
3および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0%−4.5%)で精製して、表題化合物を帯褐色固体として得た(HPLC:t
R 2.37分(方法A);M+H = 374 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程A.1:8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
6−ブロモ−N
*4
*−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノリン−3,4−ジアミン(工程A.2、3.15g、8.15mmol)およびTEA(1.36ml、9.79mmol)のDCM(65ml) 溶液にアルゴン下、氷浴で冷却後、トリクロロメチルクロロホルメート(1.08ml、8.97mmol)のDCM(65ml)溶液を添加した。混合物を25分間、0℃で撹拌した。RMを飽和水性NaHCO
3(300ml)および10M水性NaOH(4ml)でクエンチし、よく撹拌した。相を分離し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を帯褐色固体として得た(HPLCt
R 2.29分(方法A);M+H = 360; M-H = 358 MS-ES)
工程A.2:6−ブロモ−N
*4
*−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノリン−3,4−ジアミン
(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン(工程A.3、3.67g、9.73mmol)をMeOH/THF 1:1(120ml)中、1.1バールH
2下、触媒としてのRaneyニッケル(1.50g)存在下、5時間、rtで振盪した。RMをセライトで濾過し、触媒をMeOH/DCMで洗浄し、溶液を蒸発乾固して、表題化合物を赤色固体として得た(HPLCt
R 2.44分(方法A);M+H = 334; M-H = 332 MS-ES)
工程A.3:(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン
6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン(工程A.4、3.0g、20.43mmol)および4−アミノ−1,3−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・HCl(ChemCollect, Remscheid, Germany、1.85g、12.53mmol)のDMA(45ml)中の混合物に1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン(6.67ml、36.5mmol)を添加した。RMを50℃で4.5時間撹拌した。RMをrtに冷却し、H
2Oでクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをH
2Oで洗浄し、真空下乾燥させ、EtOAcに溶解した。溶液を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(HPLCt
R 2.55分(方法A);M+H = 362; M-H = 360 MS-ES)
工程A.4:6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン
6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−オール(Fluorochem Ltd., Derbyshire, UK、10g、37.2mmol)にPOCl
3(70ml)を添加した。RMを120℃で17時間撹拌した。RMを氷浴で冷却し、氷水にゆっくり滴下した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。残留物をDCMに溶解し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(HPLCt
R 3.64分(方法A))
以下の中間体を、中間体Aについて記載するに準じて4−アミノ−1,3−ジメチル(dimetyl)ピラゾール・HClの代わりに、種々のアミノピラゾール出発物質を使用して合成した:
5−アミノ−1−エチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland;B)
5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland;C)
5−アミノ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;D)
5−アミノ−1−メチルピラゾール(Combi-Blocks, San Diego, USA;E)
4−アミノ−1−エチル−3−メチルピラゾール.HCl(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;F)
4−アミノ−1−イソプロピル−3−メチルピラゾール.HCl(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;G)
4−アミノ−1,3,5−トリメチルピラゾール(ABCR, Karlsruhe, Germany;H)
5−アミノ−1,4−ジメチルピラゾール(ChemBridge, San Diego, USA;I)
4−アミノ−1,5−ジメチルピラゾール・2HCl(Art-Chem, Akos, Steinen, Germany;J)
工程K.1:3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン
3−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(工程K.2、1.0g、6.19mmol)をMeOH/THF 1:1(62ml)中、1.1バールH
2下、触媒としてのRaneyニッケル(0.35g)存在下、24時間、rtで振盪した。RMをセライトで濾過し、触媒を数回MeOH/THFで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を青色油状物として得た(HPLCt
R 0.89分(方法A);M+H = 132 MS-ES)
工程K.2:3−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
氷浴で冷やした3−クロロ−1−メチルピラゾール(Maybridge, Basel, Switzerland、953mg、8.18mmol)の濃硫酸(1.4ml)溶液に、30分間かけて発煙硝酸(1.19mL、28.6mmol)を添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、氷/水に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO
3(2×)および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(HPLCt
R 2.24分(方法A);M+H = 162 MS-ES)
工程L.1:2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
表題化合物を、N,N−ジメチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド(工程L.2)を使用して工程K.1に記載するに準じて、表題化合物を油状物として得た(HPLCt
R 1.03分(方法A);M+H = 183 MS-ES)。
工程L.2:N,N−ジメチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
3−メチル−4−ニトロピラゾール(Apollo, Cheshire, UK、500mg、3.93mmol)のDMF(10ml)溶液に油中55%NaH(198mg、4.54mmol)を添加し、反応混合物を30分間、rtで撹拌した。反応混合物に2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(工程L.3、720mg、4.34mmol)のDMF(3ml)溶液を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を水(2×)、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 97:2〜75:25;逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(HPLCt
R 2.06分(方法A);M+H = 213 MS-ES)。
工程L.3:2−ブロモ−N,N−ジメチル−アセトアミド
ブロモアセチルブロマイド(Aldrich, Buchs, Switzerland、4.56g、22.6mmol)のジクロロメタン(90ml)溶液にTHF中ジメチルアミンの2M溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、14ml、28mmol)およびトリエチルアミン(3.8ml、27.3mmol)を順次添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、2M 水性HCl、飽和水性NaHCO
3および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物帯褐色油状物として得た(HPLCt
R 1.64分(方法A);M+H = 166, 168 MS-ES)。
工程M.1:2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン
表題化合物を、工程L.1−2に記載する方法に準じて2−ブロモ−1−モルホリン−4−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(HPLCt
R 1.05分(方法A);M+H = 225 MS-ES)。
工程N.1:1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン
表題化合物を、工程K.1に記載する方法に準じて1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(工程N.2)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLCt
R 1.15分(方法A);M+H = 170 MS-ES)。
工程N.2 1−(2−メトキシ−エチル)−3,5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
3,5−ジメチル−4−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK、989mg、7.01mmol)のDMF(40ml)溶液に、2回に分けて油中55%NaH(420mg、9.63mmol)を添加した。反応混合物を30分間、rtで撹拌し、2−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.17g、8.42mmol)を添加し、反応混合物を2時間、rtで撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水(2×)および塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜50:50;逆相シリカゲル)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(HPLCt
R 2.57分(方法A);M+H = 200 MS-ES)
工程O.1:2−(4−アミノ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
表題化合物を、工程L.1−3に記載するに準じて、3,5−ジメチル−4−ニトロピラゾール(Fluorochem, Derbyshire, UK)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLCt
R 1.13分(方法A);M+H = 197 MS-ES)。
工程P.1:2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、工程K1に記載する方法に準じて2−ブロモ−1−モルホリン−4−イル−エタノン(ChemBridge, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た(HPLCt
R 1.05分(方法A);M+H = 225 MS-ES)。
工程P.2:N−エチル−N−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、1.0g、5.02mmol)のジオキサン(40ml)および1M 水性LiOH(10ml、10mmol)中の混合物を1時間、50℃撹拌した。2M 水性HCl(5ml、10mmol)を添加し、溶液を蒸発乾固した。乾燥した残留物、TPTU(2.98g、10.04mmol)およびDIPEA(2.63ml、15.06mmol)のDMA(30ml)溶液をアルゴン下rtで5分間撹拌した。N−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.78ml、20.08mmol)を添加し、RMをrtで20時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3(2×)および塩水で洗浄した。水性層をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 97:3〜75:25)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、濃縮した。溶液をNaHCO
3で塩基性化し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を明黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.25分(方法A);M+H = 227, M-H = 225 MS-ES)
中間体Q:8−ブロモ−1−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
中間体Qを中間体Aおよび工程A1〜A3に準じる方法で、(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミンのkわりに(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−アミン(工程Q1)を使用して合成した。(HPLC:t
R 2.58分(方法A);M+H = 373, 375 MS-ES)
工程Q1:(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−アミン
6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン(工程A.4、1.1g、3.83mmol)および3,5−ジメチル−4−アミノイソキサゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、472mg、4.21mmol)の酢酸(10ml)中の混合物をrtで4時間撹拌した。RMをH
2O(40ml)でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体ケーキをH
2O(2×)で洗浄し、真空下乾燥させ、EtOAcに溶解した。溶液を飽和水性NaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た(HPLCt
R 2.96分(方法A);M+H = 363, 365; M-H = 361, 363 MS-ES)。
実施例1.1:8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体J、50mg、0.132mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、29mg、0.156mmol)およびPdCl
2(PPh
3)
2(6mg、0.0085mmol)のDMF(1.2ml)および1M 水性K
2CO
3(0.329ml)中の混合物を、アルゴン下105℃で1.5時間撹拌した。RMをrtに冷却し、MeOH/DMA+3滴TFAで希釈し、分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜55:45)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.66分(方法A);M+H = 430 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.88-382 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、中間体Jの代わりに異なる中間体を使用して合成した。
実施例2.1 1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体I、40mg、0.106mmol)および2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、20mg、0.131mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.69分(方法A);M+H = 401 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 1.82 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例3.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、60mg、0.161mmol)および6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、36mg、0.211mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.69分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、6−エトキシピリジン−3−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例4.1 8−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、50mg、0.125mmol)および2−(ジメチルアミノ)ピリジン−5−ボロン酸水和物(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、31mg、0.163mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 6H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(ジメチルアミノ)ピリジン−5−ボロン酸水和物および特定の中間体を使用して合成した。
実施例5.1 8−(6−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2−アゼチジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程5.1.1、39mg、0.150mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 426 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
工程5.1.1 2−アゼチジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
2−アゼチジン−1−イル−5−ブロモ−ピリジン(工程5.1.2、55mg、0.259mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(74mg、0.285mmol)、酢酸カリウム(76mg、0.778mmol)およびPdCl
2(dppf)(9mg、0.012mmol)のジオキサン(1.2ml)中の混合物をアルゴンをフラッシュした密閉バイアル中、90℃で2時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し(2×)。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を粗帯褐色粘性固体として得た。(HPLC:t
R 1.79分(方法A);M+H = 261 MS-ES)。
工程5.1.2 2−アゼチジン−1−イル−5−ブロモ−ピリジン
5−ブロモ−2−クロロピリジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、196mg、1.018mmol)、アゼチジン(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、0.213ml、3.06mmol)およびピリジン(0.124ml、1.528mmol)のDMA(2.5ml)中の混合物をマイクロ波照射下、150℃で10分間および170℃で10分間加熱した。反応は終了しなかった。再びアゼチジン(0.106ml)を添加し、RMをマイクロ波照射下170℃で1時間加熱した。RMを飽和水性NaHCO
3(50ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.97分(方法A);M+H = 213, 215 (Br-パターン) MS-ES.
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.12 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.34-2.24 (m, 2H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−アゼチジン−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程5.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例6.1 8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、50mg、0.125mmol)および2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、38mg、0.153mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.68分(方法A);M+H = 443 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例7.1 1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体C、50mg、0.135mmol)および2−メチルピリジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、28mg、0.181mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC:t
R 2.20分(方法A);M+H = 385 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.55-2.45 (3H), 2.29 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−メチルピリジン−5−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例8.1 3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体E、58mg、0.163mmol)および2−トリフルオロメチルピリジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、40.5mg、0.212mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC: t
R 2.87分(方法A); M+H = 425 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−トリフルオロメチルピリジン−5−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例9 1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−8−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体C、50mg、0.135mmol)および2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、25mg、0.179mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC:t
R 2.57分(方法A);M+H = 389 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.07 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H))
実施例10.1 3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、39mg、0.100mmol)および3−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、15mg、0.122mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 385 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−ピリジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例11 8−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体E、65mg、0.181mmol)および2−フルオロピリジン−4−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、33mg、0.236mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(HPLC:t
R 2.55分(方法A);M+H = 375 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
実施例12 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および3−メトキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、30mg、0.125mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.17分(方法A);M+H = 401 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 8.21-8.07 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例13 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および3−フルオロ−2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、21mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物をピンク色固体として得た。(HPLC:t
R 2.70分(方法A);M+H = 419 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例14 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド(工程14.1.1、106mg、0.427mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(HPLC:t
R 2.28分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.22-8.04 (m, 5H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程14.1.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、360mg、1.791mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(HPLC:t
R 2.27分(方法A);M+H = 249 MS-ES。
実施例15.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(工程15.1.1、42mg、0.160mmol)を使用して合成して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(HPLC:t
R 2.39分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.87-8.80 (m, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程15.1.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、240mg、1.116mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色粘性固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 263 MS-ES。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例16.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、80mg、0.207mmol)および6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、39mg、0.254mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.04分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例17.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、49mg、0.126mmol)および2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、25mg、0.162mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.47分(方法A);M+H = 416 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.76-8.68 (m, 2H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例18 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程18.1.1、38mg、0.137mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.58分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程18.1.1 2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程18.1.2、251mg、1.082mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.88分(方法A);M+H = 280 MS-ES)
工程18.1.2 5−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
NaH 55%(133mg、3.06mmol)のDME(3ml)中の混合物を0℃に冷却し、2−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.362ml、4.58mmol)を添加した。溶液をrtで15分間撹拌した。その後5−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、294mg、1.528mmol)を添加し、RMをマイクロ波により150℃で10分間加熱した。RMを飽和水性NaHCO
3(50ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、MPLC(ヘキサン/EtOAc 0〜30%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。(LC−MS:t
R 1.20分(方法B);M+H = 232, 234 (Br-パターン) MS-ES.
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.28.8.21 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 3H))
実施例19 8−[6−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、50mg、0.132mmol)および2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程19.1.1、65mg、0.184mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 3.12分(方法A);M+H = 521 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.01-6.93 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程19.1.1 2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程18.1.1および18.1.2に記載する方法に準じて、2−ベンジルオキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.59分(方法A);M+H = 356 MS-ES)
実施例20 8−[6−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、50mg、0.132mmol)および2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程20.1.1、68mg、0.184mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 3.22分(方法A);M+H = 535 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 5H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H))
工程20.1.1 2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程18.1.1および18.1.2に記載する方法に準じて、3−ベンジルオキシプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.66分(方法A);M+H = 370 MS-ES)
実施例21.1 8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体E、65mg、0.181mmol)および2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エタノール(工程21.1.1、82mg、0.218mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 416 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.85-6.73 (br, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H))
工程21.1.1 2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エタノール
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール(工程21.1.2)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得たトリフルオロ酢酸塩。(M+H = 379 MS−ES)
工程21.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール
5−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1g、5.2mmol)および2−ヒドロキシエチルアミン(1.59g、26mmol)の3ml DMA中の混合物をマイクロ波により170℃で1時間加熱した。RMを飽和水性NaHCO
3(50ml)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO
3(4x)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0〜5%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.66分(方法A);M+H = 217、219 (Br−パターン) MS−ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エタノールおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例22 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、25mg、0.125mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.30分(方法A);M+H = 449 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.09-9.01 (m, 3H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例23.1 8−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、26mg、0.125mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.02分(方法A);M+H = 386 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.20 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例24 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および5−メチルピリジン−3−ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、17mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.07分(方法A);M+H = 385 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例25.1 8−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)および2−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(工程25.1.1、37mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 454 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.76 (s, br, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程25.1.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程25.1.2、8.04g、31.7mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.62分(方法A);M+H = 289 MS-ES)
工程25.1.2 5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン。
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom、5.37g、32.8mmol)の100mlの乾燥CH
3CN溶液に、アルゴン下N−ブロモスクシンイミド(6.45g、36.2mmol)を4等分し、1時間かけて、0−5℃で添加した。冷却浴を外し、撹拌を3時間続けた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(M+H = 239; 241)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例26 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリミジン−5−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.105mmol)およびピリミジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA、16mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 372 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例27.1 8−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、49mg、0.126mmol)および2−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(工程27.1.1、47mg、0.161mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 3.02分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 4.22-3.98 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) 1.45-1.25 (m, 9H))
工程27.1.1 2−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、4−ブロモ−1,2−ジエトキシ−ベンゼン(工程27.1.2、500mg、2.04mmol)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t
R 3.94分(方法A);M+H = 293 MS-ES)。
工程27.1.2 4−ブロモ−1,2−ジエトキシ−ベンゼン
4−ブロモカテコール(Aldrich, Buchs, Switzerland、500mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(1.1g、7.94mmol)およびヨードエタン(1.03g、6.61mmol)の10ml DMF中の混合物を光から保護し、17時間、rt撹拌した。反応混合物を50ml 飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO
3(4x)および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ペトロールエーテル/ジエチルエーテル0%〜10%)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t
R 3.79分(方法A))。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例28.1 8−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、39mg、0.100mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、25.5mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.86分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−4−メトキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例29.1 8−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、39mg、0.100mmol)および2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(工程29.1.1、34mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.88分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 6H))
工程29.1.1 2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、200mg、0.800mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg、1.200mmol)およびエタノール(0.056ml、0.960mmol)のTHF(4ml)中の混合物に、アルゴン下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.253ml、1.20mmol)を滴下した。RMをrtで17.5時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、有機層を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、MPLC(ヘキサン/EtOAc 0〜30%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 3.58分(方法A);M+H = 279 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例30.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および2−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(工程30.1.1、39mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.71分(方法A);M+H = 474 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 6H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程30.1.1 2−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
表題化合物を、工程29.1.1に記載するに準じて、2−メトキシエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t
R 3.42分(方法A);M+H = 309 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例31 8−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、39mg、0.100mmol)および4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland、30mg、0.120mmol)を使用して合成して、表題化合物を僅かに黄色の泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.50分(方法A);M+H = 430 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例32.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および3−ヒドロキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、17mg、0.123mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 386 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−ヒドロキシフェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例33 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、21mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.58分(方法A);M+H = 404 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例34 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、27mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.83分(方法A);M+H = 454 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 10.38 (s, br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例35 8−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−4−ボロン酸(Apollo, Cheshire, United Kingdom、26mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.95分(方法A);M+H = 450 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.441-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例36 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および7−azaインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、31mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.35分(方法A);M+H = 410 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.75 (s, br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.55-6.47(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例37.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、16.5mg、0.135mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.70分(方法A);M+H = 370 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例38 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−キノリン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)および3−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、22mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 421 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.03-8.96 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.21-7.99 (m, 5H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例39 3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)およびメチル−3−ホウ素oベンゼンスルホンアミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、28mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.47分(方法A); M+H = 463 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例40 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および(3−メチルスルホニルフェニル) ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、26mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 448 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.33-3.30 (3H), 1.94 (s, 3H))
実施例41 4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンズアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および(3−メチルスルホニルフェニル) ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、21mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 413 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例42 8−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(ABCR, Karlsruhe, Germany、36mg、0.131mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.88分(方法A);M+H = 441 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H))
実施例43.1 4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、48mg、0.129mmol)および4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、27mg、0.153mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 427 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例44 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−(ピロリジニルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、33mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.78分(方法A);M+H = 503 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 4H))
実施例45.1 8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom、29mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.99分(方法A);M+H = 386 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.45 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例46 3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ベンズアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)およびベンズアミド−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、21mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.34分(方法A);M+H = 413 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例47 N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−(メタンスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、28mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 463 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例48 4−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、25mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.51分(方法A);M+H = 441 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例49 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(Combi-Blocks, San Diego, USA、35mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 425 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 10.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.93 (s, 3H))
実施例50 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および1−メチルインドリン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Maybridge, Basel, Switzerland、34mg、0.127mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.52分(方法A);M+H = 425 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例51.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、24mg、0.126mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.79分(方法A);M+H = 436 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例52 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸(Synthonix, Wake Forest, USA、22mg、0.130mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.51分(方法A);M+H = 416 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
実施例53.1 3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.106mmol)および3−(N,N−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、20mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.66分(方法A);M+H = 477 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(N,N−ジメチルスルホンアミド)フェニルボロン酸および特定の中間体を使用して合成した。
実施例54.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および5−(メトキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(PepTeck, Burlington, USA、32mg、0.128mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(メトキシメチル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例55 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−プロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程55.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.87分(方法A);M+H = 429 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.98 (t, 3H))
工程55.1.1 2−プロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−プロポキシピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.00分(方法A);M+H = 264 MS-ES)。
実施例56.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程56.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.28分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (t, 3H))
工程56.1.1 3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−エトキシピリジン(SynChem, Des Plaines, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 250 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例57 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−エトキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および3−エトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、21.4mg、0.129mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.84分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 3H), 4.09 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例58.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程58.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.30分(方法A);M+H = 429 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.33 (d, 6H))
工程58.1.1 3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−イソプロポキシピリジン(工程58.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色粘性固体として得た。(HPLC:t
R 2.12分(方法A);M+H = 264 MS-ES)。
工程58.1.2 3−ブロモ−5−イソプロポキシピリジン
表題化合物を、工程29.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびイソプロパノール(Merck, Dietikon, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.92分(方法A);M+H = 216, 218 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程58.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例59.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程59.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.17分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程59.1.1 3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(工程59.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A))。
工程59.1.2 3−ブロモ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、611mg、3.51mmol)、炭酸カリウム(971mg、7.02mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(537mg、3.86mmol)の30ml DMF中の混合物を14時間、rtで撹拌および2時間、80℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を塩水(3×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 0%〜3%)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 2.38分(方法A);M+H = 232, 234 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程59.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例60.1 8−(5−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程60.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.43分(方法A);M+H = 441 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.84 (qt, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 2H))
工程60.1.1 3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程58.1.1−2に記載する方法に準じて、シクロブタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.25分(方法A);M+H = 276 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程60.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例61 8−(5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程60.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.39分(方法A);M+H = 441 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99-8.98 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H))
工程61.1.1 3−シクロプロピルメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程58.1.1−2に記載する方法に準じて、シクロプロピルメタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.25分(方法A);M+H = 276 MS-ES)。
実施例62 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド(工程62.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.52分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 3H))
工程62.1.1 N−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド(工程62.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 1.99分(方法A);M+H = 307 MS-ES)。
工程62.1.2 N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(工程62.1.3、100mg、0.408mmol)のDMF(1ml)溶液に、油中55%NaH(19.6mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を10分間、rtで撹拌し、MeI(0.031ml、0.49mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、塩水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を塩水(3×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た(HPLC:t
R 2.75分(方法A);M+H = 259, 261 MS-ES)。
工程62.1.3 N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程63.1.4、450mg、1.93mmol)および二塩化スズ(1.465mg、7.72mmol)のEtOAc(30ml)懸濁液を3時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、冷3M 水性NaOH(50ml)およびCH
2Cl
2(50ml)でクエンチし、3時間、rtで撹拌した。有機層を分離し、水性層をCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機層を30ml 飽和水性NaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(CH
2Cl
2/MeOH 0%〜4%)で精製して、蒸発後表題化合物を灰白色固体として得た(HPLC:t
R 2.72分(方法A);M+H = 245, 247 MS-ES)。
工程62.1.4 5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン
バイアルに1mlのMeOHおよび50.8mg(2.21mmol)のNa入れる。金属溶解後、溶液を5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、500mg、2.11mmol)のMeOH(2ml)懸濁液に添加する。反応混合物1時間、0℃および15時間、rtで撹拌し、濃縮し、水でクエンチする。沈殿を濾過し、水(2×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得る(HPLC:t
R 3.06分(方法A)。
実施例63 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−エトキシ−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド(工程63.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.64分(方法A);M+H = 486 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
工程63.1.1 N−[2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、工程62.1.1−4に記載する方法に準じて、エタノールおよびナトリウムエタノラート溶液を溶媒としてを使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 3217 MS-ES)。
実施例64 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程64.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.51分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.52 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
工程64.1.1 N−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(工程62.1.3)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC:t
R 1.84分(方法A);M+H = 293 MS-ES)。
実施例65 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−エトキシ−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程64.1.1に準じて合成、(HPLC:t
R 1.84分(方法A);M+H = 293 MS-ES))を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.64分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例66 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程66.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.62分(方法A);M+H = 446 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程66.1.1 2−メトキシ−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程62.1.4)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.22分(方法A);M+H = 281 MS-ES)。
実施例67 8−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(工程67.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.39分(方法A);M+H = 455 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程67.1.1 1,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程67.1.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.93分(方法A);M+H = 290 MS-ES)。
工程67.1.2 6−ブロモ−1,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
表題化合物を、中間体Aに記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程67.1.3)を使用して合成して、表題化合物を紫色固体として得た。(HPLC:t
R 2.63分(方法A);M+H = 242, 244 MS-ES)。
工程67.1.3 6−ブロモ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
表題化合物を、工程A.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−N
*2
*−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4)を使用して合成して、表題化合物を灰色固体として得た。(HPLC:t
R 2.37分(方法A);M+H = 228, 230 MS-ES)。
工程67.1.4 5−ブロモ−N
*2
*−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン
(5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン(工程67.1.5、4.58g、19.75mmol)および二塩化スズ二水和物(Acros, Basel, Switzerland、13.38g、59.3mmol)の200mlのTHF 懸濁液を70℃で220分間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をCH
2Cl
2(100ml)および5M 水性NaOH(50ml)に溶解し、全固体が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水性層をCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 1.69分(方法A);M+H = 202, 204 MS-ES)。
工程67.1.5 (5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、9.8g、41.3mmol)の250ml THF溶液に、EtOH中8M メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、12.9ml、103mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、300ml 水でクエンチした。沈殿を濾過し、濾液を濃縮して、再び濾過した。黄色固体を合わせ、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(HPLC:t
R 3.13分(方法A))。
実施例68 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(1−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1−エチル−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(工程68.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.47分(方法A);M+H = 469 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (t, 3H))
工程68.1.1 1−エチル−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
表題化合物を、工程67.1.1−2に記載する方法に準じて、エチルアイオダイド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.98分(方法A);M+H = 304 MS-ES)。
実施例69 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(工程69.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 499 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.98 (s, 3H))
工程69.1.1 1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
表題化合物を、工程67.1.1−2に記載する方法に準じて、2−ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.03分(方法A);M+H = 334 MS-ES)。
実施例70 8−(2−ジメチルアミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびジメチル−[3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−アミン(工程70.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 468 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
工程70.1.1 ジメチル−[3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミン(工程70.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.76分(方法A);M+H = 303 MS−ES)。
工程70.1.2 (6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミン
5−ブロモ−N
*2
*−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、2.09g、10.34mmol)およびジクロロメチレン−ジメチルイミニウムクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、5.04g、31.0mmol)のNMP(60ml)溶液を17時間、rtで撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO
3およびEtOAcでクエンチした。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO
3および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−5%)で精製して、表題化合物を赤色固体として得た。(HPLC:t
R 2.13分(方法A);M+H = 255, 257 MS-ES)。
実施例71 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程71.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.62分(方法A);M+H = 455 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 6H), 1.97 (s, 3H))
工程71.1.1 2−メトキシ−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程71.1.2)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 1.94分(方法A);M+H = 290 MS-ES)。
工程71.1.2 6−ブロモ−2−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−ブロモ−N
*2
*−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、960mg、4.75mmol)およびテトラメチルオルトカーボネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、2ml、14.7mmol)および酢酸(0.273ml、4.75mmol)の溶液を90分間、100℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3および塩水で洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO
3および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−4%)で精製して、表題化合物を緑色固体として得た。(HPLC:t
R 2.83分(方法A);M+H = 242, 244 MS-ES)。
実施例72 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程72.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.43分(方法A);M+H = 426 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程72.1.1 3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(工程72.1.2)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 1.85分(方法A);M+H = 261 MS-ES)。
工程72.1.2 6−ブロモ−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
氷浴で冷やした5−ブロモ−N
*2
*−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、1.2g、5.94mmol)の2M 水性HCl(70ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(Fluka, Buchs, Switzerland、492mg、7.13mmol)の水(10ml)を添加した。反応混合物を0℃で1時間およびrtで75分間撹拌し、2M 水性NaOH(75ml)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%−30%)で精製して、表題化合物を青色固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 213, 215 MS-ES)。
実施例73 8−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程73.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.20分(方法A);M+H = 439 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程73.1.1 2,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、6−ブロモ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程73.1.2)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(HPLC:t
R 1.51分(方法A);M+H = 274 MS-ES)。
工程73.1.2 6−ブロモ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−ブロモ−N
*2
*−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(工程67.1.4、960mg、4.75mmol)のトリエチルオルトアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、25ml)溶液を38.5時間、140℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCO
3で洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層 塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−4%)で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 1.95分(方法A);M+H = 226, 228 MS-ES)。
実施例74 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程74.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.26分(方法A);M+H = 425 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 3H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程74.1.1 3−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
表題化合物を、工程73.1.1−2に記載する方法に準じて、トリエチルオルトホルメート(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 1.39分(方法A);M+H = 260 MS-ES)。
実施例75 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−メチル−N−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程75.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 492 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程75.1.1 N−メチル−N−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(工程75.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 327 MS-ES)。
工程75.1.2 N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程62.1.2に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド(工程75.1.2)を使用して合成して、表題化合物を帯褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.28分(方法A);M+H = 279, 281 MS-ES)。
工程75.1.3 N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド
5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、573mg、3.06mmol)のピリジン(6ml)溶液にメタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.286ml、3.68mmol)を滴下した。反応混合物を18時間、rtで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(0.03ml、0.39mmol)を添加した。反応混合物を4時間、rtで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCO
3および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(DCM/MeOH 0%−5%)で精製して、表題化合物を帯ピンク色固体として得た。(HPLC:t
R 2.05分(方法A);M+H = 265, 267 MS-ES)。
工程75.1.4 5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン(工程75.1.5、765mg、3.53mmol)の酢酸(7ml)および水(1.75ml)の溶液に、鉄粉(591mg、10.6mmol)を3等分して添加した。反応混合物を2.5時間、rtで撹拌し、20mlの10M 水性NaOH、20g、氷および20ml EtOAcでクエンチし、セライトで濾過した。固体をEtOAcで洗浄し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰色固体として得た。(HPLC:t
R 1.52分(方法A);M+H = 187, 189 MS-ES)。
工程75.1.5 5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロ−ピリジン
油中55%NaH(300mg、6.87mmol)の6ml DMF懸濁液に、ジエチルマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.0g、6.24mmol)を滴下した。反応混合物を20分間、rtで撹拌し、5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Matrix, Columbia, USA、1.19g、5.0mmol)を添加した。反応混合物を30分間、rt、1時間、40℃で撹拌した。反応混合物を10%水性NH
4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(4x)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を濃HCl(20ml)中13時間、100℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を10M 水性NaOHで塩基性化し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜15%)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.84(方法A)。
実施例76 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチル−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程76.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.06分(方法A);M+H = 478 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.51-9.47 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程76.1.1 N−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド(工程75.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.96分(方法A);M+H = 313 MS-ES)。
実施例77 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程77.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 436 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 12.58 (s, br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.31-7.07 (m, br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程77.1.1 2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−イミダゾール
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−イミダゾール(Chem-Impex, Cogliate, Italy)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.67分(方法A);M+H = 271 MS-ES)。
実施例78 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程78.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A);M+H = 451 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程78.1.1 2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン(工程78.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 1.57分(方法A);M+H = 286 MS-ES)。
工程78.1.2 5−ブロモ−2−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン
5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、392mg、2.04mmol)、2−メチル−1H−イミダゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、251mg、3.06mmol)および炭酸セシウム (1.33g、4.08mmol)のDMA(10ml)中の混合物をマイクロ波照射で20分間、100℃および2.5時間、150℃加熱した。反応混合物を希塩水(200ml)で希釈し、冷却した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.03分(方法A);M+H = 238, 240 MS-ES)。
実施例79 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−ピラゾール−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程79.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.64分(方法A);M+H = 437 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程79.1.1 2−ピラゾール−1−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−ピラゾール−1−イル−ピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 272 MS-ES)。
実施例80.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびメチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(工程80.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.18分(方法A);M+H = 401 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.49-8.34 (s, br, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程80.1.1 メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC:t
R 1.20分(方法A);M+H = 236 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(工程80.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例81.1 8−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.04分(方法A);M+H = 387 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.93 (s, br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例82 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(3−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.95分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.94-9-6.90 (m, 2H), 4.68 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (t, 6H))
実施例83 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−フルオロ−3−イソプロポキシ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−フルオロ−3−イソプロポキシフェニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.91分(方法A);M+H = 446 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.64 (hp, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 6H))
実施例84.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程84.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 443 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.74 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (t, 6H))
工程84.1.1 3−イソプロポキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン(工程84.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 278 MS-ES)。
工程84.1.2 5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン
5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、400mg、2.13mmol)のイソプロパノール(33ml)溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.535ml、2.13mmol)および亜硝酸イソアミル(1.25g、10.7mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2.5時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCO
3で洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに乾燥充填して、MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜30%)で精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(HPLC:t
R 2.47分(方法A);M+H = 230, 232 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−イソプロポキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程84.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例85.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程85.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.22分(方法A);M+H = 429 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H))
工程85.1.1. 3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程84.1.1−2に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(HPLC:t
R 2.03分(方法A);M+H = 264 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程85.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例86.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程86.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.33分(方法A);M+H = 479 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H))
工程86.1.1. 3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程84.1.1−2に記載する方法に準じて、2−メトキシエタノールをイソプロパノールの代わりに使用して合成した。(HPLC:tR 2.05分(方法A);M+H = 294 MS−ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程86.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例87.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程87.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.18分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
工程87.1.1 エチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程87.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.85分(方法A);M+H = 263 MS-ES)。
工程87.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン
5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、300mg、1.604mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、71mg、1.6mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液を1.5時間、rtで酢酸(0.3ml、5.24mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(850mg、4.01mmol)を添加し、反応混合物を4時間、rt、撹拌し、アセトアルデヒド(45mg、1.02mmol)を1.5時間間隔で2回添加し、反応物をrtで15時間撹拌し、水性飽和NaHCO
3でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 215, 217 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程87.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例88.1 8−(5−アミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程88.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.14分(方法A);M+H = 420 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, br, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H))
工程88.1.1 2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.30分(方法A);M+H = 235 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程86.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例89 8−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程89.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 436 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.15-5.07 (s, br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
工程89.1.1 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(工程89.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.10分(方法A);M+H = 251 MS-ES)。
工程89.1.2 5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン
表題化合物を、工程67.1.4に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(工程62.1.4)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.51分(方法A);M+H = 203, 205 MS-ES)。
実施例90.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)およびエチル−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程90.1.1、0.138mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
工程90.1.1 エチル−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程87.1.1−2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(工程89.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.75分(方法A);M+H = 279 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程90.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例91 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エトキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2−エトキシ−4−ピリジニルボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、22.4mg、0.134mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (t, 3H))
実施例92 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−イソプロポキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−イソプロポキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程92.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.56分(方法A);M+H = 429 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.28 (hp, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 6H))
工程92.1.1 2−イソプロポキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、4−ブロモ−2−イソプロポキシ−ピリジン(工程92.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.36分(方法A);M+H = 264 MS-ES)
工程92.1.2 4−ブロモ−2−イソプロポキシ−ピリジン
イソプロパノール(12ml)にAr下油中55%水素化ナトリウム(343mg、7.86mmol)を2等分して添加した。30分間、rtで撹拌後4−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.01g、5.24mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射で150℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮した、飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物MPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜20%)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 3.58分(方法A);M+H = 216, 218 MS-ES)
実施例93 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程93.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.73分(方法A);M+H = 459 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.70 (hp, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 6H))
工程93.1.1 3−イソプロポキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−または6−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン混合物(工程93.1.2)を使用して合成して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(CH
2Cl
2/iPrOH 0%〜3.5%)後表題化合物をオレンジ色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 294 MS-ES)
工程93.1.2 5−または6−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン
10℃で3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン(工程93.1.3、865mg、5.17mmol)および酢酸カリウム(635mg、6.47mmol)の酢酸(4ml)溶液に1.5時間かけて臭素(1.1g、6.88mmol)の酢酸(2ml)溶液を添加した。反応物を1時間、rtで撹拌し、20%水性NaOHで塩基性化し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 40:1〜15:1)で精製して、表題化合物を油状物として得る(1:2)。(HPLC:t
R 3.55分(方法A);M+H = 246, 248 MS-ES)
工程93.1.3 3−イソプロポキシ−2−メトキシ−ピリジン
ナトリウム(534mg、23.25mmol)をMeOH(8ml)に溶解して得たメタノラート溶液に、2−クロロ−3−イソプロポキシ−ピリジン(工程93.1.4、1.14g、6.64mmol)のMeOH(2ml)溶液を添加した。反応混合物を150℃でマイクロ波照射により25分間加熱し、濃縮し、EtOAcおよび塩水でクエンチした。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t
R 2.66分(方法A);M+H = 264 MS-ES)
工程93.1.4 2−クロロ−3−イソプロポキシ−ピリジン
表題化合物を、工程29.1.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。得られた粗生成物をbulb-to-bulb蒸留し(160℃、〜0.1mmbar)およびMPLC(ヘプタン/EtOAc 0%〜35%)で精製して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 2.97分(方法A);M+H = 172 MS-ES)
実施例94 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程92.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.63分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
工程94.1.1 3−エトキシ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程93.1.1−4に記載する方法に準じて、イソプロパノールをエタノールの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.09分(方法A))
実施例95 8−(5−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびジエチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程95.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.07 -8.05 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.13 (t, 6H))
工程95.1.1 ジエチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ジエチル−アミン(工程95.1.2)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.14分(方法A);M+H = 277 MS-ES)
工程91.1.2 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ジエチル−アミン
3−アミノ−5−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、400mg、2.31mmol)、酢酸(0.4ml、6.99mmol)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、153mg、3.47mmol)のジクロロメタン溶液を1.5時間、rtで撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(980mg、4.62mmol)を添加した。反応混合物を17.5時間、rtで撹拌し、1.5時間間隔でアセトアルデヒド(153mg、3.47mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(490mg、2.31mmol)を添加した。RMを7時間、rtで撹拌し、1.5時間間隔でアセトアルデヒド(77mg、1.75mmol)およびナトリウムトリ(tr)アセトキシボロハイドライド(490mg、2.31mmol)を添加した。15時間、rtで撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO
3でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/iPrOH 1%〜3.5%)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 229, 231 MS-ES)
実施例96 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、40mg、0.107mmol)および2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、40mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.04分(方法A);M+H = 469 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 7H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例97 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−ピロリジン−1−イルピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular, Reaserch Triangle Park, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.23分(方法A);M+H = 440 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7-40 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 7H))
実施例98.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程98.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.18分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.43-7-40 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
工程98.1.1 エチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1−2に記載する方法に準じて、メチルエチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 1.77分(方法A);M+H = 263 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程98.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例99 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(PepTech, Burlington, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.03分(方法A);M+H = 410 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例100 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、39mg、0.105mmol)、2−メチルカルボキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Aalen Chemical, Nanjing, China、49mg、0.186mmol)、カリウムフルオライド(22mg、0.379mmol)、Pd
2(dba)
3(7.7mg、0.0085mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(4.9mg、0.017mmol)のジオキサン(0.6ml)中の混合物をアルゴン下、密閉マイクロ波チューブ中、rtで20時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故、再びPd
2(dba)
3(7.7mg、0.0085mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(4.9mg、0.017mmol)および2−メチルカルボキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、15mg、0.186mmol)を添加し、混合物をアルゴンでフラッシュし、rtでさらに23時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜60:30)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 429 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例101 {4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸
[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸(工程101.1.1b、161mg、0.387mmol)、2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、77mg、0.503mmol)、およびPdCl
2(PPh
3)
2(17mg、0.024mmol)のDMF(4.0ml)および1M 水性K
2CO
3(1.16ml)中の混合物をアルゴン下、105℃で1.25時間撹拌した。RMをrtに冷却した。混合物をMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併して濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物をTFA塩かつ白色粉末として得た。(HPLC:t
R 2.38分(方法A);M+H = 446 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 3H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程101.1.1b [4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
0℃に冷却した[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸(工程101.1.2、422mg、1.050mmol)のDMF(6ml)中の混合物にNaH 55%(92mg、2mmol)を添加した。冷却浴を外し、RMを45分間、rtで撹拌した。ヨードメタン(0.132ml、2mmol)を添加し、RMを1時間撹拌した。反応は終了しなかった。それ故再びNaH 55%(50mg、1.2mmol)を添加し、15分間撹拌し、ヨードメタン(0.070ml、1.2mmol)を添加し、rtでさらに1時間撹拌した。RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出しし、有機層中はエステル副生成物が見られた:[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.1a)。
水性層を4M 水性HClでpH5に調節した。混合物をn−ブタノール(2×)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をDCM/MeOHで希釈した。混合物をセライトで濾過し、および濾液を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色粘性固体として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 416, 418 Br-パターン MS-ES)
工程101.1.2 [4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸
[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.3、3.22g、7.73mmol)およびテトラブチルアンモニウム(250mg、0.773mmol)のCH
2Cl
2(150ml)中の混合物に1M 水性NaOH(80ml)を添加した。反応混合物を4時間30分間、rtで激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をCH
2Cl
2(2×)で洗浄し、濃水性HClでpH4に調節し、n−ブタノール(5x)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、HClでpH4に調節し、蒸発乾固した。残留物をIsoluteに乾燥充填し、水/1−プロパノール3%で洗浄し、逆相シリカゲルプラグ上、アセトニトリル/1−プロパノール3%で溶出した。アセトニトリル濾液に水を添加し、溶液を濃縮した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
工程101.1.3 [4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を工程A.1−3に記載する方法に準じて、(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸メチルエステル(工程101.1.4)を使用して合成して、表題化合物を緑色固体として得た。(HPLC:t
R 2.35分(方法A))
工程101.1.4 (4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸メチルエステル
表題化合物を工程A.2に記載する方法に準じて、3−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−1−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany)から出発して合成して、表題化合物を帯ピンク色油状物として得た。(HPLC:t
R 0.96分(方法A);M+H = 170 MS-ES)
実施例102 2−{4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
{4−[8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸TFA塩(実施例101、60mg、0.107mmol)、TPTU(128mg、0.430mmol)およびDIPEA(0.094ml、0.537mmol)のDMA(1.5ml)中の混合物をアルゴン下rtで20分間撹拌した。ジメチルアミンのTHF 2M(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.242ml、0.483mmol)を添加し、RMをrtで3時間撹拌した。RMを直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜50:50)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.57分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7-77-7.71 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
実施例103.1 1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程103.1.1、37.4mg、0.093mmol)および2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、20mg、0.131mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.42分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程103.1.1 8−ブロモ−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.1a、60mg、0.139mmol)およびMeOH(0.021ml、0.519mmol)のTHF(1.5ml)中の混合物を0℃に冷却した。NaBH
4(14mg、0.370mmol)を添加し、RMを50℃で30分間加熱した。その後、RMを飽和水性NaHCO
3(20ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。(HPLC:t
R 2.23分(方法A);M+H = 402, 404 Br-パターン MS-ES)
あるいは、表題化合物を、中間体Aに記載する方法に準じて、2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノール(工程103.1.2)から出発して合成した。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)および8−ブロモ−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程103.1.1)を使用して合成した。
工程103.1.2 2−(4−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノール
氷浴で冷やした3−メチル−4−ニトロピラゾール−1−イル−酢酸メチルエステル(ChemCollect, Remscheid, Germany、297mg、1.491mmol)のTHF(12ml)に、リチウムアルミニウムハイドライドの1M溶液(1.5ml、1.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、さらに還元剤(0.75ml、0.75mmol)を添加し、2時間、rtで撹拌し、さらに添加し(1.5ml、1.5mmol)、45分間撹拌し、さらに添加して(2ml、2mmol)、反応混合物を17時間、rtで撹拌し、水でクエンチし、EtOAcに溶解した。懸濁液を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗褐色固体を得た。(HPLC:t
R 0.85分(方法A);M+H = 142 MS-ES)
実施例104 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例16.1、28mg、0.068mmol)のDMF(1ml)中の混合物にNaH 55%(4mg、0.092mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。ヨードメタン(0.006ml、0.096mmol)を添加し、RMを再びrtで30分間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCO
3(20ml)でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.30分(方法A);M+H = 429 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.32 (t, 3H))
実施例105 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例16.3、26mg、0.061mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.39分(方法A);M+H = 443 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (s, 6H))
実施例106 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程106.1.1、95mg、0.195mmol)のMeOH(2ml)中の混合物に、ジオキサン4M(0.248ml、0.993mmol)を添加し、RMをrtで45分間撹拌した。RMを蒸発させた、飽和水性NaHCO
3(20ml)でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH+2滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 404 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.87 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
工程106.1.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、80mg、0.215mmol)および1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程106.1.2、91mg、0.279mmol)を使用して合成して、表題化合物を赤色粘性油状物として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC:t
R 2.66分(方法A);M+H = 488 MS-ES)
工程106.1.2 1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
4−ヨード−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール(工程106.1.3、8.50g、26.4mmol)のTHF溶液に、0℃でアルゴン下、THF中2M iPrMgCl(26.4ml、52.8mmol)を滴下した。RMを0℃で1時間撹拌した。2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、6.25g、52.8mmol)を0℃で添加し、溶液を再び撹拌し、rtに1時間温めた。その後、RMを飽和水性NH
4Cl(140ml)でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NH
4Clで洗浄し、、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5%〜45%)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t
R 3.23分(方法A);M+H = 323 MS-ES)
工程106.1.3 4−ヨード−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール
4−ヨードピラゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland、10g、51.6mmol) およびCs
2CO
3(20.16g、61.9mmol)の混合物に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、9.74ml、61.9mmol)を添加した。RMを70℃で17時間撹拌した。RMを水(100ml)でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0%〜30%)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。(HPLC:t
R 3.12分(方法A);M+H = 323 MS-ES)
実施例107 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例19、40mg、0.077mmol)のMeOH/THF=1:1 (4ml)中の混合物に窒素下Pd/C 10%(20mg、0.026mmol)を添加した。RMをH
2下rtで22時間振盪した。反応は終了せず、再びPd/C触媒(20mg)を添加し、混合物をH
2下rtで22時間撹拌した。この工程を3回目も繰り返した。懸濁液をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.32分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例108 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例107に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例20、42mg、0.078mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.42分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H))
実施例109 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程A.1、49mg、0.137mmol)、2−メトキシピリジン−5−ボロン酸(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland、26mg、0.170mmol)、およびPdCl
2(PPh
3)
2(6mg、0.0085mmol)のDMF(1.2ml)および1M 水性K
2CO
3(0.343ml)の混合物をアルゴン下、105℃で1.5時間撹拌した。RMをrtに冷却した。混合物をMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜60:40)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 387 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例110 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例109に記載する方法に準じて、2−エトキシピリジン−5−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、29mg、0.170mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.59分(方法A);M+H = 401 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例111 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例109に記載する方法に準じて、(3,4−ジメトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland、31mg、0.167mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC: t
R 2.57分(方法A); M+H = 416 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.67 (s, br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例112 5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド
1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程112.1.1、34mg、0.075mmol)、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(Combi-Blocks, San Diego, USA、20mg、0.099mmol)、およびPdCl
2(PPh
3)
2(3.5mg、0.005mmol)のDMF(0.9ml)および1M 水性K
2CO
3(0.187ml)の混合物をアルゴン下、105℃で2.5時間撹拌した。RMをrtに冷却した。混合物をMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 97:3〜55:45)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた層をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.44分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H))
工程112.1.1 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、100mg、0.250mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(Aldrich, Buchs, Switzerland、78mg、0.3mmol)、酢酸カリウム(74mg、0.754mmol)およびPdCl
2(dppf)(8mg、0.011mmol)のジオキサン(1.1ml)およびDMSO(0.02ml)中の混合物を、アルゴンをフラッシュした密閉マイクロ波バイアル中、90℃で7.5時間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、塩水(2×)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0%〜4%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.16分(方法A);M+H = 448 MS-ES)
実施例113 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例112に記載する方法に準じて、2−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.009ml、0.093mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.49分(方法A);M+H = 399 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (d, 6H))
実施例114 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例112に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程114.1.1、34.5mg、0.082mmol)および2−ブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.011ml、0.114mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.25分(方法A);M+H = 371 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程114.1.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を工程112.1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、200mg、0.532mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.00分(方法A);M+H = 420 MS-ES)
実施例115 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピラジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例112に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程114.1.1、33.5mg、0.080mmol)および2−ブロモピラジン(Synchem, Huddersfield, UK、17.2mg、0.108mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.34分(方法A);M+H = 372 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例116 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
新しいバッチの1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例36、45.4mg、0.111mmol)の1.5ml 無水DMF中の混合物を油中55%NaH(6.0mg、0.138mmol)で処理した。反応混合物を20分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.009ml、138mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間、rtで撹拌した。RMをMeOH+3滴TFAで希釈し、直接分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜60:40)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.62分(方法A);M+H = 424 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例117 N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程62.1.2に記載する方法に準じて、N−{3−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例47)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.59分(方法A);M+H = 477 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例118.1 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、58.8mg、0.147mmol)および6−(N−boc−メチルアミノ)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(Alfa Aesar, Heysham, UK、58.8mg、0.176mmol)を使用して合成して、粗boc保護表題化合物を得て、それを25分間、rtでトリフルオロ酢酸(1.5ml)で処理し、分取HPLCで精製して、表題化合物を明黄色固体として得る。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 1.95 (d, 3H), 1.51-1.45 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例118に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例119 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および6−(N−boc−メチルアミノ)−5−メチルピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA、58.8mg、0.176mmol)を使用して合成して、粗boc保護表題化合物を得て、それを30分間、rtでトリフルオロ酢酸(0.5ml)で処理し、分取HPLCで精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得る。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 434 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 6.28-6.20 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.11 (s, 3H))
実施例120 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程75.1.3に記載する方法に準じて、8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例45、72mg、0.187mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 464 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 10.20-10.15 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例121 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程62.1.2に記載する方法に準じて、N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド(実施例120)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.28分(方法A);M+H = 478 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例122 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例45、38mg、0.099mmol)、アセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland、4.8mg、0.108mmol)のDCM(2ml)溶液を1.5時間、rtで酢酸(0.02ml、3.54mmol)存在下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(52.2mg、0.246mmol)を添加し、RMを1.5時間、rtで撹拌し、水性飽和NaHCO
3でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜60:40)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮し、NaClで飽和させ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.13分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.01 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2 H), 1.95 (s, 3H), 1.21 (t, 3H))
実施例123 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル(工程123.1.1、41.1mg、0.104mmol)、ナトリウムアジド(10mg、0.154mmol)および塩化アンモニウム(18mg、0.337mmol)のDMF(0.3ml)中の混合物を密閉し、120℃で80分間加熱した。反応混合物を水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(2×)で洗浄した。水性層を1M 水性HClでpH5に調節し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、凍結乾燥して、表題化合物を白色凍結乾燥TFA塩として得た。(HPLC:t
R 2.34分(方法A);M+H = 439 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.18 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 4H), 7.75-7.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.00 (s, 3H))
工程123.1.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.42分(方法A);M+H = 396 MS-ES)
実施例124 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−3−(カルボメトキシ)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色凍結乾燥TFA塩として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, br, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 3H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例125.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド
氷浴で冷やしたDMF(0.005ml)を含む5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸TFA塩(実施例124、60mg、0.089mmol)のジクロロメタン(1.5ml)懸濁液に、オキサリルクロライド(0.038ml、0.449mmol)を添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌し、氷浴で冷やし、8M メチルアミンのエタノール溶液(2.5ml、20mmol)でクエンチした。5分間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.45分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.94 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例125.1に記載する方法に準じて、アンモニアを使用して合成した。
実施例126 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例118.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−(4−boc−ピペラジン)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.97分(方法A);M+H = 455 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
実施例127 8−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例66、50mg、0.112mmol)の5ml THFおよび5ml MeOH中の溶液をパラジウム10%炭存在下、1.1バールの水素下で5時間、rtで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、触媒をMeOH/THFで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜50:50)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を明黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.29分(方法A);M+H = 416 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H))
実施例128.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−チオン
新しいバッチの1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例10.2、8mg、0.219mmol)およびローソン試薬(98mg、0.242mmol)のジオキサン(1ml)中の混合物を密閉バイアル中、28時間、100℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO
3でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をNMPに溶解し、分取HPLC(H
2O(0.1%TFA)/CH
3CN 95:5〜65:35)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3(0.3g)で塩基性化し、濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.32分(方法A);M+H = 387 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 6H), 1.92 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例128.1に記載する方法に準じて、実施例1.8を出発物質として使用して合成した。
実施例129 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例116に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例99)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.11分(方法A);M+H = 424 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例130 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびイソプロピル−メチル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程130.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.90 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 6H))
工程130.1.1 イソプロピル−メチル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した5.1.1−2に記載する方法に準じて、4−ブロモ−2−クロロピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびN−メチルイソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.06分(方法A);M+H = 277 MS-ES)。
実施例131 8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例103.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.70分(方法A);M+H = 459 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 4H), 3.71 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例132 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチノニトリル
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.60分(方法A);M+H = 426 MS-ES)
実施例133 8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程133.1.1)および6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.27分(方法A);M+H = 527 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.69 (s, br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.31 (t, 2H))
工程133.1. 8−ブロモ−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸(工程101.1.2、178mg、0.443mmol)、DIPE(0.232ml、1.33mmol)、TPTU(223mg、0.752mmol)のDMA(5ml)溶液をrtで5分間撹拌し、N−メチルピペラジン(0.1ml、0.90mmol)を添加した。反応混合物を19時間、rtで撹拌し、N−メチルピペラジン(0.1ml、0.90mmol)を添加し、反応混合物を25時間、rtで撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.98分(方法A);M+H = 484, 486 MS-ES)
実施例134 3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−8−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程134.1.1)およびフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.32分(方法A);M+H = 496 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 7H), 2.40-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H))
工程134.1 8−ブロモ−3−メチル−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、中間体Aに記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−{3−メチル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程133.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.06分(方法A);M+H = 498, 500 MS-ES)
実施例135 N−エチル−N−メチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、N−エチル−N−メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.76分(方法A);M+H = 455 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 500 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.05および2.90 (2 x s, 3H), 1.93および1.93 (2 x s, 3H), 1.20および1.08 (2 x t, 3H))
実施例136 2−{4−[8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−3−メチル−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例135に記載する方法に準じて、6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.70分(方法A);M+H = 500 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.02および2.86 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.18および1.03 (2 x t, 3H))
実施例137 N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−2−[3−メチル−4−(3−メチル−2−オキソ−8−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトアミド
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.73分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 500 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 7H), 3.33および3.26 (2 x s, 3H), 3.09および2.93 (2 x s, 3H), 1.92および1.91 (2 x s, 3H))
実施例138 1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)および6−エトキシピリジン−3−ボロン酸(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.62分(方法A);M+H = 498 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 500 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
実施例139 N,N−ジエチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−8−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド
表題化合物を、実施例134に記載する方法に準じて、ジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)および2−メチルピリジン−5−ボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 484 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 500 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.28 (m, 7H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (t, 3H))
実施例140.1 N−エチル−N−メチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−メチル−アセトアミド(中間体P)および2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、37mg、0.132mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 526 MS−ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) cis&transアミド8.92 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53-3.21 (m, 6H), 3.01, 2.83 (2x s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.94, 1.93 (2xs, 3H), 1.17, 0.99 (2x t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例141.1 8−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H)および[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程141.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 432 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H))
工程141.1.1 [3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
(5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン(工程141.1.2、1.255mmol)、ビス(ピナコラート)−ジボラン(1.381mmol)、酢酸カリウム(3.77mmol)およびPdCl
2(dppf)(0.063mmol)のジオキサン(7ml)中の混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアル中、90℃で15時間撹拌した。RMをトルエン(7ml)で希釈し、音波処理し、濾過した。固体残留物を熱トルエンで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題生成物を褐色油状物として得る。(HPLC:t
R 3.68分(方法A);M+H = 253 MS-ES)
工程141.1.2 (5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン
5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジン(Matrix, Columbia, USA、2.53mmol)およびEtOH中8M メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、2ml、16mmol)の混合物をバイアルに密閉し、マイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。冷却RMをEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.94分(方法A);M+H = 205, 207, M-H = 203, 205 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程141.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例142.1 8−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H)および3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程142.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.07分(方法A);M+H = 418 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H))
工程142.1.1 3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
表題化合物を、141.1.1−2工程に記載するに準じて、2Mアンモニアのイソプロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用し、195℃まで加熱して合成した。(HPLC条件下で不安定(方法A);M+H = 239 MS−ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程142.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例143 3−メチル−8−(6−三重水素化メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.104mmol)および三重水素化メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル]−アミン(工程143.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
工程143.1.1 三重水素化メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載するに準じて、(5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−三重水素化メチル−アミン(工程143.1.2、0.833mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 306 MS-ES)
工程143.1.2 (5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−三重水素化メチル−アミン。
氷浴で冷やした5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程25.1.2、1.66mmol)のDMF溶液に、油中55%水素化ナトリウム(1.66mmol)を添加した。RMを30分間、0℃で撹拌し、d
3−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.66mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌し、形成したスラリーを30分間、rtで音波処理した。RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO
3(3×)、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/CH
2Cl
2 1:1〜1:8)で精製して、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t
R 3.30分(方法A);M+H = 258, 260 MS-ES)
実施例144.1 3−メチル−8−(6−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例143に記載する方法に準じて、ヨードメタンをd
3−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色フィルム状物として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 482 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.77 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例144.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例145.1 8−(6−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例143に記載する方法に準じて、ヨードエタンをd
3−ヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.74分(方法A);M+H = 496 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (qt, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例145.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例146.1 8−(5−クロロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、0.107mmol)および[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程146.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.89 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程146.1.1 [3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
表題化合物を、工程141.1−2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA)および150℃への加熱を「5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 1.62分(方法A);M+H = 269 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例147 8−(5−クロロ−6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例146.1に記載する方法に準じて、2M エチルアミンのMeOH(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.35分(方法A);M+H = 448 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (qt, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
実施例148 8−(6−アミノ−5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.075mmol)および3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程148.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.94 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.74 (s, br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
工程148.1.1 3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−アミノ−5−ブロモ−3−クロロピリジン(Beta Pharma, New Haven, CT, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.44分(方法A);M+H = 255 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例149 8−(5−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程149.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.57 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
工程149.1.1 2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗粘性黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 239 MS−ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例150.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、0.078mmol)および[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン(工程150.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.08 (q, br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
工程150.1.1 [2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルアミノピリジン(工程150.1.2)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.70分(方法A);M+H = 239 MS-ES)。
工程150.1.2 (5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メチル−アミン
3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、1.571mmol)のDMF(3ml)および油中55%NaH(1.571mmol)中の混合物を15分間、rtで撹拌した。ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.571mmol)を添加し、RMを13時間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、塩水(4x)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。最初に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ジメチル−アミンをオレンジ色油状物として得て(HPLC:t
R 3.15分(方法A);M+H = 219, 221 MS-ES)、2番目に溶出した生成物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物を赤色固体として得た(HPLC:t
R 2.90分(方法A);M+H = 205, 207 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例151 8−(5−ジメチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチル−アミン(工程151.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.59分(方法A);M+H = 432 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
工程151.1.1 [2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチル−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−フルオロ−3−ジメチルアミノピリジン(工程150.1.2、副生成物)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.77分(方法A);M+H = 267 MS-ES)。
実施例152.1 8−(5−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(工程152.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.55分(方法A);M+H = 448 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.68 (s, br, 2H), 4.55 (hp, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, 6H))
工程152.1.1 2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(工程152.1.2、2.6mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.57分(方法A);M+H = 255 MS-ES)。
工程152.1.2 5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イルアミン
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(Combi-Blocks, San Diego, USA、41.3mmol)の濃HCl(45ml)懸濁液を氷浴で冷却した。1.5時間かけてSnCl
2二水和物(124mmol)を少しずつ添加した。RMを24時間、rtで撹拌し、氷に注ぎ、6M 水性NaOH(125ml)で塩基性化した。得られたスラリーを濾過し、固体を水性NaHCO
3に溶解し、音波処理し、濾過した。固体をEtOAcおよび水に溶解し、水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.52分(方法A);M+H = 207 (BrCl パターン) MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例153.1 8−(6−クロロ−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.101mmol)および[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル−アミン(工程153.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.74分(方法A);M+H = 462 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.72 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (t, 3H))
工程153.1.1 [2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程153.1.2、3.71mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.17分(方法A);M+H = 283 MS-ES)。
工程153.1.2 (5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン
表題化合物を、(工程87.1.2.)に記載する方法に準じて、3−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリジン(工程152.1.2、4.34mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t
R 3.38分(方法A);M+H = 235 (BrCl パターン) MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例154.1 8−(5−エチルアミノ−6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−3−メチル−1−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体H、0.104mmol)およびエチル−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程154.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.63分(方法A);M+H = 446 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
工程154.1.1 エチル−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程154.1.2、2.283mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.92分(方法A);M+H = 267 MS-ES)。
工程154.1.2 (5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン
表題化合物を、(工程87.1.2.)に記載する方法に準じて、3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロ(fluro)ピリジン(Matrix Scientific, Columbia, SC, USA、3.14mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯緑色固体として得た(HPLC:t
R 3.20分(方法A);M+H = 219, 221 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、エチル−[2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミンおよび特定の中間体を使用して合成した。
実施例155.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.1、0.041mmol)のジオキサン(0.33ml)溶液を1M 水性LiOH(0.082ml)で1.5時間、rtで処理し、1M 水性LiOH(0.082ml)を添加し、RMを2時間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。純粋フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A);M+H = 444 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.19 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.25 (t, 3H))
工程155.1.1 酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−イルメチルエステル
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、0.109mmol)および酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.88分(方法A);M+H = 586 MS-ES)
工程155.1.2 酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸5−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.3、0.968mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 3.09分(方法A);M+H = 421 MS-ES)。
工程155.1.3 酢酸5−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−ピリジン−2−イルメチルエステル
(5−ブロモ−2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程155.1.4、1.467mmol)の酢酸無水物(1.5ml)をAr下35分間、120℃で撹拌した。RMをEtOHでクエンチし、撹拌し、水で希釈し、飽和水性NaHCO
3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜30%)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(HPLC:t
R 3.51分(方法A);M+H = 373, 375 MS-ES)。
工程155.1.4 (5−ブロモ−2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程155.1.5、1.508mmol)のジクロロメタン(13ml)および65%m−クロロ過安息香酸(3.02mmol)中の混合物を4時間、rtで撹拌した。RMをジクロロメタンで希釈し、飽和水性Na
2CO
3、飽和水性NaHCO
3(4x)および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t
R 3.02分(方法A);M+H = 331, 333 MS-ES)。
工程155.1.5 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程87.1.2、1.634mmol)およびジ−tertブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、1.961mmol)のTHF(1.6ml)中の混合物を1時間、rtで、そして3時間、65℃で撹拌した。ジ−tertブチルジカーボネート(Fluka, Buchs, Switzerland、1.961mmol)を添加し、さらに22時間、65℃で撹拌して、反応を終了させた。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜30%)で精製して、表題化合物含有フラクション蒸発後、油状物として得た(HPLC:t
R 3.41分(方法A);M+H = 315, 317 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例155.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例156 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例155.1、0.086mmol)のDMF(0.5ml)溶液を油中55%NaH(0.086mmol)で処理し、RMを10分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.086mmol)を添加し、RMを2時間、rtで撹拌した。RMを水でクエンチし、DMFで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製した。純粋フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、CH
2Cl
2(3×)EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (qt, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (t, 3H))
実施例157 8−(5−エチルアミノ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、8−(5−エチルアミノ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例155.2)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.29分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.22 (t, 3H))
実施例158.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例155.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程158.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.02分(方法A);M+H = 430 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.67 (q, br, 1H), 5.22 (br, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程158.1.1 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程158.1.2、4.53mmol)のDMF(20ml)溶液を氷浴で冷却し、油中55%NaH(5.89mmol)を添加した。RMを25分間、0℃で撹拌し、ヨードメタン(5.22mmol)を添加した。RMを2時間、rtで撹拌し、水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水(3×)、塩水(3×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た(HPLC:t
R 3.20分(方法A);M+H = 301, 303 MS-ES)。
工程158.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した155.1.5に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、7.86mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t
R 2.88分(方法A);M+H = 287、289 MS−ES)。
次の実施例化合物を、実施例158.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例159 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例158.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 444 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例160.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例158.3)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.32分(方法A);M+H = 464 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.60 (q, br, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (d, 3H))
次の実施例化合物を、実施例156.1に記載する方法に準じて、特定した実施例を中間体として使用して合成した。
実施例161 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例87.1に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.26分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.29 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (qt, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
実施例162 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例161に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピル−アミン(工程162.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.34分(方法A);M+H = 456 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.19 (t, 3H))
工程162.1.1 (5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピル−アミン
(5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピリデン−アミン(工程162.1.2、1.17mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液にAcOH(0.25ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(3.51mmol)を添加した。反応混合物を4時間、rtで撹拌した。RMを水性NaHCO
3でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、溶出した(CH
2Cl
2/MeOH 0%〜3%)。生成物含有フラクションを分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 243, 245 MS-ES)。
工程162.1.2 (5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イル)−イソプロピリデン−アミン
ジエチルメチルマロネート(HPLC:t
R 1.71分(方法A);M+H = 201, 203 MS-ES)のクロロホルム(0.75ml)溶液および2−メトキシプロペン(Aldrich, Buchs, Switzerland、7.46mmol)を使用して5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4)に記載する方法に準じて合成した5−ブロモ−2−エチル−ピリジン−3−イルアミン(1.492mmol)にトリエチルアミン(1.492mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホネート(0.149mmol)を添加した。RMを17時間、100℃で撹拌し、水でクエンチし性Na
2CO
3およびEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を褐色油状物として得た(M+H = 241, 243 MS-ES)。
実施例163 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチル−5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびメチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程163.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.51 (q, br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程163.1.1 メチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−アミン(工程163.1.2、1.194mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.64分(方法A);M+H = 249 MS-ES)。
工程163.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−メチル−アミン
氷浴で冷やした5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(工程75.1.4、3.81mmol)のTHF(25ml)溶液に1M ビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.38mmol)溶液を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、ヨードメタン(4.38mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌した。RMを氷浴で冷却し、1M ビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.9mmol)溶液を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(1.9mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、EtOAcで希釈し、水性Na
2CO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCにより分離した。最初に溶出する純粋生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(HPLC:t
R 1.88分(方法A);M+H = 201, 203 MS-ES)。(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ジメチル−アミン副生成物を含む二番目に溶出する純粋フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせたフラクションを塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た(HPLC:t
R 2.01分(方法A);M+H = 215, 217 MS-ES)。
実施例164 8−(5−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびジメチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程164.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程164.1.1 ジメチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ジメチル−アミン(工程163.1.2、1.255mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.93分(方法A);M+H = 263 MS-ES)。
実施例165 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(エチル−メチル−アミノ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−メチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程165.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.26分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.95 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
工程165.1.1 エチル−メチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−メチル−アミン(工程165.1.2、0.646mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.12分(方法A);M+H = 277 MS-ES)。
工程165.1.2 (5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−メチル−アミン
表題化合物を、工程163.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−アミン(工程87.1.2、0.677mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た(HPLC:t
R 2.22分(方法A);M+H = 229, 231 MS-ES)。
実施例166.1 8−(6−アミノ−5−エトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.17分(方法A);M+H = 444 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.02 (s, br, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
工程166.1.1 3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.2、1.082mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.72分(方法A);M+H = 279 MS−ES)。
工程166.1.2 5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン
氷浴で冷やした(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メタノールヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、3.52mmol)のDMF(15ml)溶液を油中55%NaH(7.4mmol)で処理し、RMを5分間、0℃および30分間、rtで撹拌し、ヨードエタン(3.87mmol)を添加し、RMを1時間15分間、rtで撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO
3、塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、CH
2Cl
2で抽出した(2×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を明黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.07分(方法A);M+H = 231, 233 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例167 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシメチル−6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および[3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−エチル−アミン(工程167.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.30分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.15 (t, 3H))
工程167.1.1 [3−エトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−エチル−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−エチル−アミン(工程167.1.2、0.99mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.98分(方法A);M+H = 307 MS-ES)。
工程167.1.2 (5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イル)−エチル−アミン
表題化合物を、工程87.1.2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−エトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン(工程166.1.2、1.082mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.30分(方法A);M+H = 259, 261 MS-ES)
実施例168.1 8−(6−アミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G)および3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程168.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.99 (s, br, 2H), 4.54 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
工程168.1.1 3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
表題化合物を、工程166.1.1−2に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色軟固体として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.47分(方法A);M+H = 265 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(工程168.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例169.1 8−(6−アミノ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)、粗酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル(工程169.1.1、0.92mg)およびPdCl
2(PPh
3)
2(0.0057mmol)のDMF(1.2ml)および1M 水性K
2CO
3(0.245ml)中の混合物をアルゴン下、105℃で1時間撹拌した。RMをrtに冷却し、2M 水性LiOH(0.245ml)を添加した。RMを1時間15分間、rtで撹拌し、水性HCl(0.245ml)でクエンチし、MeOHで希釈し、直接分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合併し、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.04分(方法A);M+H = 444 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.95 (s, br, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (d, 6H))
工程169.1.1 酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル(工程169.1.2、1.762mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.05分(方法A);M+H = 377 MS-ES)。
工程169.1.2 酢酸2−ジアセチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、1.761mmol)のジクロロメタン(9ml)懸濁液にトリエチルアミン(7.92mmol)およびアセチルクロライド(5.81mmol)を添加した。RMを1.5時間、rtで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 1.69分(方法A);M+H = 329, 331 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例169.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例170 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.125mmol)および1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.1)を使用して合成して、表題化合物をベージュ色固体として得た。(HPLC:t
R 2.59分(方法A);M+H = 484 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 4.56 (qt, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.46 (d, 6H))
工程170.1.1 1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、6−ブロモ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.2、0.30mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(HPLC条件下で一部分解:t
R 1.87および3.68分(方法A);M+H = 291 MS-ES)。
工程170.1.2 6−ブロモ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン
6−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.3、0.707mmol)のDMF(1.4ml)溶液に油中55%水素化ナトリウム(0.778mmol)を添加した。RMを5分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.778mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3、塩水(3×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜70%)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.64分(方法A)。
工程170.1.3 6−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン
2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシメチルピリジンヒドロブロマイド(Apollo, Cheshire, UK、0.528mmol)のジクロロメタン(1.25ml)およびトリエチルアミン(1.162mmol)の混合物を氷浴で冷却した。RMにトリクロロメチルクロロホルメート(0.317mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、RMを30分間、0℃でおよび1時間、rtで撹拌した。RMをジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜80%)で分離した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.16分(方法A);M+H = 229、231 MS−ES)
実施例171 8−(5−ヒドロキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例170、0.04mmol)のジオキサン(0.32ml)および1M 水性LiOH(0.08ml)中の溶液を1.5時間、rtで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2M 水性HCl(0.12ml)および水でクエンチした。飽和水性NaHCO
3を添加し、水性層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.09分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.10 (q, br, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.56 (qt, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
実施例172 8−(5−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびシクロブチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程172.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.29分(方法A);M+H = 440 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H))
工程172.1.1 シクロブチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−アミン(工程172.1.2、2.349mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色泡状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.06分(方法A);M+H = 275 MS-ES)。
工程172.1.2 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−アミン
3−ブロモ−5−フルオロピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA、5.63mmol)およびシクロブチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、12.38mmol)のNMP(8ml)中の混合物をマイクロ波照射下、1時間、190℃および5.5時間、200℃で加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水(3×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 227, 229 MS-ES)
実施例173 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、N−イソプロピルメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、7.61mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.29分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98-8.97 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.20 (qt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (d, 3H))
実施例174 8−[5−(シクロブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびシクロブチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程174.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.39分(方法A);M+H = 454 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 4H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.17 (qt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 2H))
工程174.1.1 シクロブチル−メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−メチル−アミン(工程174.1.2、2.349mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.27分(方法A);M+H = 289 MS-ES)。
工程174.1.2 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−メチル−アミン
表題化合物を、工程163.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブチル−アミン(工程172.1.2、0.427mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.49分(方法A);M+H = 241, 243 MS-ES)。
実施例175.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、モルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland、6.02mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A);M+H = 456 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.95 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例175.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例176 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、N−エチルメチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、5.75mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 3H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07 (t, 3H))
実施例177.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、6.27mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 428 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (oc, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 6H))
次の実施例化合物を、実施例177.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例178 8−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、2M ジメチルアミンのTHF(Aldrich, Buchs, Switzerland、6.11mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.12分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 4H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
実施例179 8−(5−アゼチジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland、8.79mmol)をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を帯黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.18分(方法A);M+H = 426 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 7H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (qt, 2H), 1.96 (s, 3H))
実施例180.1 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例172に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、0.071mmol)および8M メチルアミンのエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland、6.48mmol)溶液をシクロブチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57-7.55 (s, 1H), 6.89-6.86 (s, 1H), 6.05 (q, br, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例180.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例181 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−フルオロ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程181.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.20分(方法A);M+H = 433 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.89-4.73 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程181.1.1 3−(2−フルオロ−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程58.1.1に記載する方法に準じて、2−フルオロエタノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.672mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.10分(方法A);M+H = 268 MS-ES)。
実施例182 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程182.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 465 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.91-4.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
工程182.1.1 3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程58.1.1に記載する方法に準じて、1,3−ジフルオロ−2−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.672mmol)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.00分(方法A);M+H = 300 MS-ES)。
実施例183 8−(5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−ジフルオロメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程183.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.48分(方法A);M+H = 437 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程183.1.1 3−ジフルオロメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン(工程183.1.2、0.192mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.27分(方法A);M+H = 227 MS-ES)。
工程183.1.2 3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン
3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.394mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.672mmol)および炭酸カリウム(2.79mmol)のアセトニトリル(10ml)中の混合物を4時間45分間還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.91分(方法A);M+H = 224, 226 MS-ES)。
実施例184 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例84に記載する方法に準じて、メタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例185.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例84に記載する方法に準じて、ジオキサン/水1:1をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.98分(方法A);M+H = 401 MS-ES; MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例185.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例186 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例84に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.44分(方法A);M+H = 467 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.75 (hp, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 6H), 1.19 (t, 3H))
実施例187 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−エチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例186に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.32分(方法A);M+H = 443 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.20 (t, 3H))
実施例188 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例186に記載する方法に準じて、ジオキサン/水1:1をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.07分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.98 (s, br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (t, 3H))
実施例189 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−6−メチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程189.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.26分(方法A);M+H = 479 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 5.16-5.01 (m, 1H), 4.92-4.66 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程189.1.1 3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程182.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−オール(工程189.1.2)を3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.06分(方法A);M+H = 314 MS-ES)。
工程189.1.2 5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−オール
表題化合物を、工程84.1.2に記載する方法に準じて、ジオキサン/水1:1をイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC:t
R 1.41分(方法A);M+H = 188, 190 MS-ES)。
実施例190 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および[3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール(工程190.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 459 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.76 (hp, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 6H))
工程190.1.1 [3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程190.1.2、0.546mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.06分(方法A))。
工程190.1.2 (5−ブロモ−3−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン1−オキシド(工程190.1.3、2.054mmol)のTHF(13ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(10.27mmol)を添加した。RMを4時間、rtで撹拌した。RMを蒸発乾固した。残留物を飽和水性NaHCO
3(20ml)で処理し、15時間、rtで撹拌し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、帯黄色のゆっくり結晶化する固体を得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 246, 248 MS-ES)。
工程190.1.3 5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン1−オキシド
表題化合物を、工程155.1.4に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メチル−ピリジン(工程84.1.2、2.108mmol)を(5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代替として使用して合成して、表題化合物をゆっくり結晶化するオレンジ色固体として得た。(HPLC:t
R 2.75分(方法A);M+H = 246, 248 MS-ES)。
実施例191.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−イソプロポキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程191.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.41分(方法A);M+H = 473 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.77 (hp, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 6H))
工程191.1.1 3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリジン(工程191.1.2、0.142mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.40分(方法A);M+H = 308 MS-ES)。
工程191.1.2 5−ブロモ−3−イソプロポキシ−2−メトキシメチル−ピリジン
(5−ブロモ−3−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程190.1.2、0.61mmol)のDMF(3ml)溶液に油中55%NaH(0.688mmol)を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.684mmol)を添加した。RMを2.5時間、rtで撹拌し、MeOHでクエンチし、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、NaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.83分(方法A);M+H = 260, 262 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例191.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例192 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−ピリジン(工程192.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 495 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.91-4.66 (m, 4H), 4.60 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程192.1.1 5−ブロモ−3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−2−メチル−ピリジン
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した58.1.2に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−オール(工程189.1.2、2.234mmol)および1,3−ジフルオロ−2−プロパノール(Aldrich, Buchs, Switzerland、2.68mmol)を使用して合成して、表題化合物を黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.41分(方法A);M+H = 266, 268 MS-ES)。
実施例193 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 1.99分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.40-7-37 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例194.1 8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例169.1に記載する方法に準じて、酢酸3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程194.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.13分(方法A);M+H = 459 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7-45 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 6H))
工程194.1.1 酢酸3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程194.1.2、0.142mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.54、3.69分(方法A);M+H = 308 MS-ES)。
工程194.1.2 酢酸5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イルメチルエステル
(5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程194.1.3、2.79mmol)およびトリエチルアミン(4.18mmol)のジクロロメタン中の混合物にアセチルクロライド(3.35mmol)をゆっくり添加し、RMを1時間、rtで撹拌した。RMをジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜60%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.72分(方法A);M+H = 260, 262 MS-ES)
工程194.1.3 (5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
表題化合物を、工程190.1.2に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.76分(方法A);M+H = 218, 220 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例194.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例195.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例191に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程194.1.3)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (CDCl
3, 400 MHz) 8.81 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H))
次の実施例化合物を、実施例195.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例196.1 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エトキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例195.1に記載する方法に準じて、ヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.51分(方法A);M+H = 479 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 1.11 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例196.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例197.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例191に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−エトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程197.1.2)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.33分(方法A);M+H = 459 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
工程197.1.2 (5−ブロモ−3−エトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
表題化合物を、工程190.1.2に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC:t
R 2.03分(方法A);M+H = 232, 234 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例197.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例198 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例197.1に記載する方法に準じて、d
3−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.33分(方法A);M+H = 462 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
実施例199 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシ−6−三重水素化メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例194.2、0.033mmol)のDMF(0.4ml)溶液を油中55%NaH(0.037mmol)で処理し、RMを5分間、rtで撹拌し、d
3−ヨードメタン(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.037mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMを水でクエンチし、DMFで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製した。純粋フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 468 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.61 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H))
実施例200 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
氷浴で冷やした5−[1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(工程200.1、0.176mmol)のTHF(2ml)溶液に、THF中LiAlH
4の1M溶液(0.150mmol)を滴下した。反応混合物を1時間15分間、rtで撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和水性NaHCO
3、水、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH/TFAに溶解し、分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮した。沈殿を濾過し、水(2×)で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 451 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H))
工程200.1.1 5−[1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体K)および2−メトキシ−3−(カルボメトキシ)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Combi-Blocks, San Diego, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.75分(方法A);M+H = 479 MS-ES)。
実施例201 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例156に記載する方法に準じて、1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例200、0.081mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.82分(方法A);M+H = 465 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H))
実施例202 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例201に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.36分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例203 1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例16.5、0.085mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 435 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 3H))
実施例204 8−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例93.1に記載する方法に準じて、2−クロロ−3−メトキシ−ピリジン(Apollo, Cheshire, UK、7.1mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.52分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
実施例205 1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程205.1.1、0.067mmol)および3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程58.1.1、0.102mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.35分(方法A);M+H = 512 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.31 (d, 3H))
工程205.1.1 1−[1−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−ブロモ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、工程134.1に記載する方法に準じて、アゼチジン(Fluka, Buchs, Switzerland)をN−メチルピペラジンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.28分(方法A);M+H = 441, 443 MS-ES)。
実施例206.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチルアミノ−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程205.1.1、0.067mmol)およびエチル−[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程206.1.1)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.20分(方法A);M+H = 458 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H))
工程206.1.1 エチル−[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程167.1.1に記載する方法に準じて、ヨードメタンをヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.81分(方法A);M+H = 293 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例206.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例207 8−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を実施例109に記載する方法に準じて、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 401 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.66 (s, br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.96 (s, 3H))
実施例208 8−(5−アミノ−6−エチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、工程A2に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程208.1.1、0.06mmol)を使用して合成して、表題化合物を、精製後、白色泡状物として得た(HPLC:t
R 2.06分(方法A);M+H = 414 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.18 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (t, 3H))
工程208.1.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(6−エチル−5−ニトロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−エチル−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程208.1.2)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.72分(方法A);M+H = 444 MS-ES)。
工程208.1.2 2−エチル−3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−エチル−3−ニトロ−ピリジン(工程208.1.3、0.493mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.65分(方法A);M+H = 279 MS-ES)。
工程208.1.3 5−ブロモ−2−エチル−3−ニトロ−ピリジン
表題化合物を、工程75.1.5に記載する方法に準じて、ジエチルメチルマロネート(Fluka, Buchs, Switzerland)をジエチルマロネートの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 3.34分(方法A);M+H = 231, 233 MS-ES)。
実施例209 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン(ABCR, Karlsruhe, Germany)を使用して合成して、表題化合物を黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.15分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例210 8−(5−エチルアミノ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程210.1.1)およびエチル−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン(工程87.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た;シリル基の脱保護は精製工程中に起こった。(HPLC:t
R 2.16分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
工程210.1.2 8−ブロモ−1−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、中間体Nに記載する方法に準じて、(2−ブロモエトキシ)−tertブチルジメチルシラン(Frontier Scientific, Logan, USA)を2−ブロモエチルメチルエーテルの代替として使用して合成して、表題化合物を褐色泡状物として得た。(HPLC:t
R 3.61分(方法A);M+H = 530, 532 MS-ES)。
実施例211.1 1−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−8−(5−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例103.1に記載する方法に準じて、3−メトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程211.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.02分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00-8.96 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H))
工程211.1.1 3−メトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
表題化合物を、工程84.1.1に記載する方法に準じて、メタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.86分(方法A);M+H = 250 MS-ES)。
次の実施例を、実施例211.1に記載する方法に準じて、3−エトキシ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(工程85.1.1)を使用して合成した。
実施例212.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および(R)−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−3−オール(工程212.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.03分(方法A);M+H = 456 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.96 (s, 3H))
工程212.1.1 (R)−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピロリジン−3−オール
表題化合物を、工程5.1.1−2に記載する方法に準じて、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.54分(方法A);M+H = 291 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例212.1に記載する方法に準じて、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
実施例213.1 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例212.1、0.116mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.20分(方法A);M+H = 470 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.08 (qt, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
次の実施例を、実施例213.1に記載する方法に準じて、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
実施例214 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン(工程214.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.13分(方法A);M+H = 470 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H))
工程214.1.1 (テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1−2に記載する方法に準じて、4−アミノテトラヒドロピラン(Maybridge, Basel, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性固体として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.74分(方法A);M+H = 305 MS-ES)。
実施例215.1 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G)および2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロパン−2−オール(工程215.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.13分(方法A);M+H = 457 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.53 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.44 (d, 6H))
工程215.1.1 2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロパン−2−オール
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール(工程215.1.2、1.518mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.87、3.68分(方法A);M+H = 264 MS-ES)。
工程215.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール
3,5−ジブロモピリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland、4.6mmol)の乾燥THF溶液に、Ar下、THF中イソプロピルマグネシウムクロライドの〜2M溶液(2.76ml)をゆっくり添加した。RMを2時間、rtで撹拌し、アセトン(6.9mmol)を添加し、RMを2時間、rtで撹拌した。RMを塩水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜70%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 1.82分(方法A);M+H = 216, 218 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例215.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例216 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例215.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−ペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.13分(方法A);M+H = 457 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 6H))
実施例217 (rac)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.95分(方法A);M+H = 415 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H))
実施例218 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびシクロペンタノン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.14分(方法A);M+H = 455 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98-1.77 (m, 8H), 1.95 (s, 3H))
実施例219 8−[5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例215.1に記載する方法に準じて、1,3−ジフルオロプロパノン(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を黄色固体として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 493 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.54 (hp, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H))
実施例220.1 2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオニトリル
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオニトリル(工程220.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.36分(方法A);M+H = 438 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H))
工程220.1.1 2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオニトリル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオニトリル(工程220.1.2、1.111mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色軟固体として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 273 MS-ES)。
工程220.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
氷浴で冷やした(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル(工程220.1.3、4.61mmol)の乾燥DMF(15ml)溶液に、油中55%水素化ナトリウム(9.97mmol)を少しずつ添加した。ヨードメタン(13.56mmol)およびDMF(5ml)を添加した。RMを3時間、0℃で撹拌し、飽和水性NH
4Clでクエンチし、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 25%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 2.72分(方法A);M+H = 225, 227 MS-ES)
工程220.1.3 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル
氷浴で冷やしたSOCl
2(26.7ml)に、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メタノール(ABCR, Karlsruhe, Germany、26.6mmol)を少しずつ添加した。RMを1時間還流し、0℃に冷却し、ジエチルエーテルでクエンチした。得られた沈殿を濾過し、冷却ジエチルエーテルで洗浄し、真空下50℃で乾燥させた。固体をシアン化カリウム(64.5mmol)、MeOH(35ml)および水(14ml)と混合し、RMを2時間還流した。RMを冷却し、水性K
2CO
3でクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を紫色固体として得た。(HPLC:t
R 2.16分(方法A);M+H = 197, 199 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例220.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例221.1 1−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−シクロブタンカルボニトリル
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−シクロブタンカルボニトリル(工程221.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.43分(方法A);M+H = 450 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H))
工程221.1.1 1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−シクロブタンカルボニトリル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブタンカルボニトリル(工程221.1.2、0.476mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.69分(方法A);M+H = 285 MS-ES)。
工程221.1.2 1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロブタンカルボニトリル
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル(工程220.1.3、1.37mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、油中55%水素化ナトリウム(1.507mmol)を添加した。30分間、rtで撹拌後、1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.507mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、油中55%水素化ナトリウム(1.507mmol)を添加した。RMを1時間、rtで撹拌し、飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMAに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を赤色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.86分(方法A);M+H = 237, 239 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例221.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例222 N−{2−クロロ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程222.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.33分(方法A);M+H = 462 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H))
工程222.1.1 N−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(工程222.1.2、2.434mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.71分(方法A);M+H = 297 MS-ES)。
工程222.1.2 N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
3−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリジン(工程152.1.2、3.59mmol)およびトリエチルアミン(1ml)のジクロロメタン(20ml)溶液に、アセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.312ml)を添加した。RMを17時間、rtで撹拌し、アセチルクロライド(0.3ml)を添加し、RMを3時間、rtで撹拌した。アセチルクロライド(0.1ml)を添加し、RMを1時間、rtで撹拌した。RMを水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.46分(方法A);M+H = 249, 251 MS-ES)
実施例223 N−{2−クロロ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド(工程223.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.31分(方法A);M+H = 498 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.87 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程223.1.1 N−[2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタンスルホンアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド(工程223.1.2、3.56mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.05分(方法A);M+H = 333 MS-ES)。
工程223.1.2 N−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−メタンスルホンアミド
3−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリジン(工程152.1.2、3.59mmol)のピリジン(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(Fluka, Buchs, Switzerland、0.365ml)を添加した。RMを22時間、rtで撹拌し、メタンスルホニルクロライド(0.2ml)を添加し、RMを5時間、rtで撹拌した。メタンスルホニルクロライド(0.2ml)を添加し、RMを17時間、rtで撹拌した。RMを蒸発乾固し、EtOAcに溶解し、水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物をピンク色固体として得た。(HPLC:t
R 2.91分(方法A);M+H = 285, 287 MS-ES)
実施例224.1 2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−メチル−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(工程224.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.01分(方法A);M+H = 443 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程224.1.1 2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−アミノ−5−ブロモ−N−メチル−ニコチンアミド(工程224.1.2、0.352mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.46分(方法A);M+H = 278 MS-ES)。
工程224.1.2 2−アミノ−5−ブロモ−N−メチル−ニコチンアミド
氷浴で冷やした2−アミノ−5−ブロモニコチン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA、1.355mmol)およびトリエチルアミン(0.378ml)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(Acros, Basel, Switzerland、0.677mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を添加した。40分間、0℃で撹拌後、EtOH中8Mのメチルアミン溶液(1.7ml)を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ジクロロ(chlro)メタンで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.69分(方法A);M+H = 230, 232 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例224.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例225 2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例224に記載する方法に準じて、イソプロピルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.20分(方法A);M+H = 471 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13-8.04 (s, 4H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.21 (s, br, 2H), 4.08 (oc, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 6H))
実施例226 2−アミノ−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例224に記載する方法に準じて、2−メトキシエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.10分(方法A);M+H = 487 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.15-8.06 (m, 4H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.96 (s, 3H))
実施例227 2−アミノ−N−エチル−5−[1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G、0.098mmol)および2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(工程227.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.22分(方法A);M+H = 485 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.93 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.22 (s, br, 2H), 4.52 (hp, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35-3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.14 (t, 3H))
工程227.1.1 2−アミノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
表題化合物を、工程224.1.1に記載する方法に準じて、MeOH中2M エチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)をメチルアミンの代替として使用して合成して、表題化合物を粗褐色粘性油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.69分(方法A);M+H = 292 MS-ES)。
実施例228 2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(工程228.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 1.97分(方法A); M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (d, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程228.1.1 N−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド(工程228.1.2、0.851mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 277 MS-ES)。
工程228.1.2 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例103に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、1.815mmol)およびEtOH中8M メチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、7.26mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.74分(方法A);M+H = 229, 231 MS-ES)
実施例229 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程229.1.1、0.134mmol)のTHF(1.2ml)溶液に、MeOH(0.009ml)およびNaBH
4(0.185mmol)を40℃で39時間加熱中4回添加した。その後、RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.06分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.62-8.58 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (s, 6H))
工程229.1.1 2−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A、0.215mmol)および2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル(工程229.1.1、0.279mmol)を使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.28分(方法A);M+H = 471 MS-ES)
工程229.1.2 2−メチル−2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(工程229.1.2、0.872mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色粘性固体として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.20分(方法A);M+H = 306 MS-ES)。
工程229.1.3 2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、工程に記載するに準じて合成した220.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル(工程229.1.4、1.815mmol)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.74分(方法A);M+H = 258, 260 MS-ES)
工程229.1.4 (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸(ABCR, Karlsruhe, Germany、4.54mmol)および濃硫酸(0.02ml)のMeOH中の混合物を13.5時間還流した。RMを濃縮し、EtOAcに溶解し、音波処理した。有機層を飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を褐色油状物として得た。(HPLC:t
R 2.21分(方法A);M+H = 230, 232 MS-ES)
実施例230 8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および3−(N−boc−アミノメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.87分(方法A);M+H = 400 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.06-1.97 (br, 2H), 1.95 (s, 3H))
実施例231 N−{5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−3−イルメチル}−アセトアミド
8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例230、0.053mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.014ml)のジクロロメタン(1ml)中の混合物にアセチルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.058mmol)を添加した。RMを45分間、rtで撹拌し、蒸発乾固した。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.95分(方法A);M+H = 442 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H))
実施例232 8−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例231に記載する方法に準じて、メタンスルホニルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 1.98分(方法A);M+H = 478 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.01-8.99 (m, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例233 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および1,3,3−トリメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(工程233.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.53分(方法A);M+H = 468 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H))
工程233.1.1 1,3,3−トリメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(工程233.1.2、0.779mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.05分(方法A);M+H = 303 MS-ES)。
工程233.1.2 5−ブロモ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
氷浴で冷やした5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(Aldrich, Buchs, Switzerland、1.394mmol)のDMF(7ml)中の混合物に、油中55%NaH(1.6mmol)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.1ml)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMを氷浴で冷却し、油中55%NaH(1.6mmol)を添加し、RMを15分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.1ml)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMを氷浴で冷却し、油中55%NaH(1.6mmol)を添加し、RMを15分間、rtで撹拌し、ヨードメタン(0.1ml)を添加し、RMを1.5時間、rtで撹拌した。RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水(3×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 0%〜40%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.99分(方法A);M+H = 255, 257 MS-ES)
実施例234.1 8−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F、0.101mmol)および2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA、0.119mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.51分(方法A);M+H = 446 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, 3H))
次の実施例化合物を、実施例234.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例235 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(2−エチルアミノ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびエチル−[4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(工程235.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, br, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.13 (t, 3H))
工程235.1.1 エチル−[4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−エチル−アミン(工程235.1.2、0.366mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.91分(方法A);M+H = 280 MS-ES)。
工程235.1.2 (5−ブロモ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−エチル−アミン
氷浴で冷やした5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(Frontier Scientific, Logan, USA、0.895mmol)のTHF(2.5ml)の溶液に、MeOH中エチルアミンの2M溶液(Aldrich, Buchs, Switzerland、0.492ml)を添加した。RMを0℃で1時間およびrtで66時間撹拌し、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(CH
2Cl
2/iPrOH 0%〜6%)で精製して、表題化合物含有フラクションの蒸発後灰白色固体を得た。(HPLC:t
R 2.16分(方法A);M+H = 232, 234 MS-ES)
実施例236 1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(4−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体F)および[4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン(工程236.1.1)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, br, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.95 (s, 3H) 1.36 (t, 3H))
工程236.1.1 [4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−メチル−アミン
表題化合物を、工程235.1.1に記載する方法に準じて、EtOH中8M メチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland、0.366mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.69分(方法A);M+H = 266 MS-ES)。
実施例237 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
酢酸3−(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程155.1.1、0.107mmol)およびKCN(0.16mmol)のEtOH(0.6ml)中の混合物を17時間、80℃で撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(CH
2Cl
2/MeOH 0%〜8%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.42分(方法A);M+H = 470 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.24 (t, 3H))
実施例238 8−(5−クロロ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例169.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)および酢酸3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程238.1.1)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.27分(方法A);M+H = 435 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.00 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
工程238.1.1 酢酸3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イルメチルエステル
表題化合物を、工程5.1.1に記載する方法に準じて、酢酸5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イルメチルエステル(工程238.1.2、0.306mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 2.65分(方法A);M+H = 312 MS-ES)。
工程238.1.2 酢酸5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イルメチルエステル
表題化合物を、工程194.1.2に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノール(工程238.1.3、0.351mmol)を使用して合成して、表題化合物を油状物として得た。(HPLC:t
R 3.04分(方法A);M+H = 264 (BrClパターン) MS-ES)
工程238.1.3 (5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノール
表題化合物を、工程190.1.2−3に記載する方法に準じて、5−ブロモ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン(工程238.1.4、0.801mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.40分(方法A);M+H = 222, 244 MS-ES)
工程238.1.4 5−ブロモ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン
表題化合物を、工程75.1.5に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(Asymchem Laboratories, Morrisville, NC, USA、2.182mmol)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色固体として得たを得た。(HPLC:t
R 3.29分(方法A);M+H = 206, 208 MS-ES)
実施例239 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例215.2、0.121mmol)を使用して合成して、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t
R 2.19分(方法A);M+H = 443 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.54 (s, 6H))
実施例240 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−エトキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例104に記載する方法に準じて、1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例215.2、0.063mmol)およびヨードエタンをヨードメタンの代替として使用して合成して、表題化合物をフィルム状物として得た。(HPLC:t
R 2.30分(方法A);M+H = 457 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.09 (t, 3H))
実施例241 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2(3H)−チオン
表題化合物を、実施例128.1に記載する方法に準じて、1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例118.1、0.051mmol)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.44分(方法A);M+H = 444 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.75 (q, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.58 (hp, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 6H))
実施例242.1 5−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−N−エチル−2−メチルアミノ−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体A)およびN−エチル−2−メチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド(工程242.1.1)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.17分(方法A);M+H = 471 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.93 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H))
工程242.1.1 N−エチル−2−メチルアミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチンアミド
表題化合物を、工程227.1.1に記載する方法に準じて、5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸(Princeton BioMolecular Research, Monmouth Junction, NJ, USA)を使用して合成して、表題化合物を粗褐色油状物として得た。(HPLC条件下で分解:t
R 1.81分(方法A);M+H = 306 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例242.1に記載する方法に準じて、特定の中間体を使用して合成した。
実施例243 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−エトキシ−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、エタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.11分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (t, 3H))
実施例244 1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−[6−ヒドロキシメチル−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例190に記載する方法に準じて、2−メトキシエタノールをイソプロパノールの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.09分(方法A);M+H = 475 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.99 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例245 8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程245.1.1)および3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Apollo Scientific, Cheshire, United Kingdom)を使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.02分(方法A);M+H = 400 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (t, 3H))
工程245.1.1 8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
氷浴で冷やした8−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(工程A.1、0.698mmol)のDMF(5ml)溶液に油中55%NaH(1.398mmol)を添加した。RMを30分間、rtで撹拌し、ヨードエタン(0.085ml)を添加し、RMを30分間、rtで撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(CH
2Cl
2/MeOH 0%〜3.5%)で精製した。生成物含有フラクションを合併蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.41分(方法A);M+H = 386, 388 MS-ES)
実施例246 3−アリル−8−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例245に記載する方法に準じて、アリルブロマイド(Fluka, Buchs, Switzerland)をヨードエタンの代替として使用して合成して、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.08分(方法A);M+H = 412 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.26-5.17 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H))
実施例247.1 N,N−ジエチル−2−{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトアミド
{3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸(工程247.1.1、0.12mmol)およびDMF(0.007ml)のジクロロメタン(2ml)溶液にオキサリルクロライド(0.36mmol)を添加し、RMを45分間、rtで撹拌した。RMをジエチルアミン(Riedel-deHaean, Buchs, Switzerland、2.4mmol)でクエンチし、5分間、rtで撹拌し、飽和水性NaHCO
3で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH/DMFに溶解し、分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションをNaHCO
3で塩基性化し、濃縮し、4℃で冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.63分(方法A);M+H = 540 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.18 (t, 3H), 0.99 (t, 3H))
工程247.1.1 {3−メチル−4−[3−メチル−2−オキソ−8−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−ピラゾール−1−イル}−酢酸
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程247.1.2)および2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)を使用して合成して、表題化合物を、純粋生成物含有フラクションを蒸発させ、トリフルオロアセテートを塩素(chlorure)に置換後、黄色塩酸塩として得た。(HPLC:t
R 2.29分(方法A);M+H = 485, M-H = 483 MS-ES)
工程247.1.2 [4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を、工程245.1.1に記載する方法に準じて、[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−メチル−ピラゾール−1−イル]−酢酸メチルエステル(工程101.1.3、3.43mmol)およびヨードメタンを使用して合成して、表題化合物を褐色固体として得た。(HPLC:t
R 2.42分(方法A);M+H = 430, 432 MS-ES)
次の実施例化合物を、実施例247.1に記載する方法に準じて、特定のアミン類(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して合成した。
実施例248.1 1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−(5−メトキシメチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
表題化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、8−ブロモ−1−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(中間体G)および[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程248.1.1)を使用して合成して、表題化合物を帯黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.24分(方法A);M+H = 472 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.13 (q, 1H), 4.55 (hp, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H),2.86 (d, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 6H))
工程248.1.1 [3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン
表題化合物を、工程168.1.1に記載する方法に準じて、(5−ブロモ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノール(工程248.1.2)を使用して合成して、表題化合物を粗黒色油状物として得た。(HPLC条件下で分解(方法A);M+H = 279 MS-ES)。
工程248.1.2 (5−ブロモ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノール
表題化合物を、実施例171に記載する方法に準じて、6−ブロモ−1,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−2−オン(工程170.1.3)を使用して合成して、表題化合物を固体として得た。(HPLC:t
R 1.92分(方法A);M+H = 217, 219 MS-ES)。
次の実施例化合物を、実施例1.1に記載する方法に準じて、[3−メトキシメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミン(工程248.1.1)および特定の中間体を使用して合成した。
実施例249 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(工程249.1.1、160mg、0.358mmol)およびLiOH 1M(0.715ml、0.715mmol)のジオキサン(2.6ml)中の混合物を50℃で2.5時間撹拌した。RMを2M 水性HCl(0.36ml、0.072mmol)でクエンチし、蒸発乾固した。残留物をトルエン(2.6ml)およびNMP(1.3ml)で希釈し、アルゴン下TEA(0.164ml)およびジフェニルホスホリルアジド(0.231ml)で処理した。RMを再び95℃で2.5時間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、懸濁液を濾過した。ケーキをEtOAc(200ml)およびTHF(30ml)に溶解した。溶液を塩水(2×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.56分(方法A);M+H = 417 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
工程249.1.1 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(工程249.1.2、170mg、0.456mmol)、1,3−ジメチル−4−アミノピラゾール.HCl(ChemCollect, Remscheid, Germany、85mg、0.576mmol)および1,2,2,6,6−ペンタメチルピリジン(0.292ml、1.596mmol)のDMA(2ml)中の混合物を50℃で5.5時間撹拌した。RMをrtに冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色固体として得た。(HPLC:t
R 2.93分(方法A);M+H = 448 MS-ES)
工程249.1.2 4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−ヒドロキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(工程249.1.3、493mg、1.391mmol)のPOCl
3中の混合物を125℃で1.5時間撹拌した。RMを蒸発乾固した。残留物を飽和水性NaHCO
3でクエンチした。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC:t
R 3.80分(方法A);M+H = 373 MS-ES)
工程249.1.3 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4−ヒドロキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミン(工程249.1.4、2.0g、8.69mmol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(Aldrich, Buchs, Switzerland、2.087ml、10.42mmol)のo−キシレン(22ml)中の混合物をマイクロ波で150℃で45分間および250℃で9時間加熱した。RMをrtに冷却し、ジエチルエーテルで結晶化させた。懸濁液を濾過し、ケーキを再び熱EtOAcで摩砕し、冷凍庫で冷却した。懸濁液を再び濾過した。ケーキをEtOAcで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。次工程にさらに精製せずに使用した。(HPLC:t
R 2.58分(方法A);M+H = 355 MS-ES)
工程249.1.4 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ニトロピリジン(Interchim, Montlucon, France、2.85g、10.95mmol)のMeOH(27ml)およびTHF(27ml)中の混合物にRa/Ni触媒(1.10g、10.95mmol)を添加し、水素下、rtで15時間振盪した。その後、RMをセライトで濾過し、触媒をMeOHで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.22分(方法A);M+H = 231 MS-ES)
実施例250 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン(実施例249、50mg、0.120mmol)およびNaH 55%(8mg、0.183mmol)のDMF(1.2ml)中の混合物をrtで20分間撹拌した。ヨードメタン(0.011ml、0.180mmol)を添加し、RMをrtで2.25時間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.67分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H))
実施例251 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン(実施例249、50mg、0.120mmol)およびNaH 55%(8mg、0.183mmol)のDMF中の混合物をrtで25分間撹拌した。ヨードエタン(0.015ml、0.186mmol)を添加し、RMをrtで5.5時間撹拌した。その後、RMを飽和水性NaHCO
3でクエンチし、懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.74分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.37 (t, 3H))
実施例252 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
表題化合物を、実施例249に記載する方法に準じて、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland、130mg、1.170mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.73分(方法A);M+H = 417 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 11.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))
実施例253 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
表題化合物を、実施例250に記載する方法に準じて、8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン(実施例252、37mg、0.088mmol)を使用して合成して、表題化合物を灰白色固体として得た。(HPLC:t
R 2.90分(方法A);M+H = 431 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H))
実施例254 8−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−1,3,5,9−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−オン
表題化合物を、実施例250に記載する方法に準じて、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン.HCl(ChemCollect, Remscheid, Germany、95mg、0.587mmol)を使用して合成して、表題化合物を明黄色泡状物として得た。(HPLC:t
R 2.74分(方法A);M+H = 445 MS-ES;
1H-NMR (d
6-DMSO, 400 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.46-1.35 (m, 3H))
物理化学特性
化合物の吸収に関係する物理化学特性、例えば、特に中性pHに近いpHでの溶解性および膜透過性について、pH6.8での溶解性をL. ZHOU et al. in JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 11, p. 3052-3071 (2007)が記載する方法で、pH6.8での並行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)をF. WohnslandおよびB. Faller in Journal of Medicinal Chememistry Vol 44, p. 923-930 (2001)が記載する方法で、それぞれ測定できる。
次に例示する式(I)の化合物について、pH6.8で測定された溶解性(mg/l)示す:
次に例示する式(I)の化合物について測定された透過性log Peを示す:
式(I)の化合物の選択された実施例化合物について、頂端膜から基底膜(A−B)への細胞CaCo2透過性アッセイ結果を、10
−6cm/sで示す:
皮膚浸透
2種の代表的な本発明の化合物の皮膚浸透/透過特性を次のように試験した:
皮膚浸透/透過特性を測定するためのインビトロ試験
化合物を0.5%プロピレングリコール溶液とし、静的フランツ型拡散セルに装着したブタ皮膚に適用した。48時間の暴露時間後に、皮膚(角質層除去後)および受容器中の薬物濃度を測定した。
3回測定の平均±標準偏差を示す;+:4ヶ月齢家畜ブタの皮膚(Landrace X Deutsches Edelschwein)。
PG:プロピレングリコール
試験の結果、実施例化合物は、両者共にインビトロでブタ皮膚によく浸透し(ブタ皮膚はバリア機能および構造においてヒト皮膚に類似)、他方ブタ皮膚を経由する透過率は低く、低い全身性暴露を示す。
局所処置したブタの真皮への浸透を測定するインビボ試験
若齢家畜ブタの背面上の皮膚小領域(4cm2)を、薬物濃度検定前に、異なった時間差(1−8時間)で0.5%溶液を用いて局所処理した。中心に処置部位を含む皮膚片を切り取った。皮膚片を広げ、真皮からの表皮の剥離を容易にするために、加熱金属ブロックを試験部位上に1分間乗せた。弛緩した表皮シートを除去した後、処置し、脱表皮した真皮からデルマトーム上で厚さ1mmの真皮シートを調製した。これらのシートから6mmパンチサンプル(6mmφ)を集め、LC/MSにより試験化合物濃度を分析した。操作は、表皮面に付着した化合物で真皮サンプルが汚染されないよう注意深く行った。
次の表は、試験組成物を適用したときのブタ皮膚における本発明の化合物のAUC値を示す(n=8)。
平均±標準誤差、8回測定の平均を記載する。
PG:プロピレングリコール
EtOH:エタノール
AUCは曲線下面積を意味し、臨床薬理学で周知の用語である。AUC値はある時間での薬物の総取り込みを示す。
試験の結果は、実施例化合物は両者共、単回投与のインビボ試験でブタの皮膚によく浸透することを、表に記載したインビトロデータで確認する。
生物学的活性
PI3キナーゼ阻害剤としての式(I)の化合物およびその塩の効果を次の通り証明する:
キナーゼ反応を、ハーフエリアCOSTAR、96ウェルプレートで50μL/ウェルの最終体積で行う。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ5μMおよび6μg/mLである。反応を、PI3キナーゼ、例えばPI3キナーゼp110βの添加により開始させる。
アッセイの構成分をウェル当たり次の通り添加する:
・ウェル当たり5%DMSO中10μL 試験化合物をカラム2−1。
・総活性を、カラム1の最初の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルに10μLの5%vol/vol DMSOを添加することにより測定する。
・バックグラウンドをカラム1の最後の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルに10μM 対照化合物を添加することにより測定する。
・プレート当たり2mL ‘アッセイ混合物’を調製する:
1.912mLのHEPESアッセイ緩衝液
5μM/ウェルの最終濃度となる8.33μLのATPの3mMストック
活動日に0.05μCi/ウェルとなる1μLの[33P]ATP
6μg/mL/ウェルの最終濃度となる30μLの1mg/mL PIストック
1mM/ウェルの最終濃度となる5μLの1M MgCl2ストック
・20μLのアッセイ混合物をウェル当たり添加する。
・2mL ‘酵素混合物’をプレート当たり調製する(2mLのキナーゼ緩衝液中x*μL PI3キナーゼp110β)。‘酵素混合物’をアッセイプレートへの添加中氷上に保つ。
・20μl ‘酵素混合物’をウェル当たり添加して反応を開始させる。
・プレートを室温で90分間インキュベートする。
・反応をウェル当たり50μL WGA−SPAビーズ(小麦胚芽アグルチニン被覆シンチレーションプロキシミティアッセイビーズ)懸濁液を添加して停止させる。
・アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Germany)を使用して密閉し、室温で少なくとも60分間インキュベートする。
・アッセイプレートをJouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して1500rpmで2分間遠心分離する。
・アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計測し、各ウェルは20秒間計測する。
* 酵素の体積は使用するバッチの酵素活性による。
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、低体積非結合CORNING、384ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)のウェル当たり10μLの最終体積で行う。本アッセイでのATPおよびホスファチジルイノシトール(PI)の最終濃度はそれぞれ1μMおよび10μg/mLである。反応をATPの添加により開始させる。
アッセイの構成分をウェル当たり次の通り添加する:
・ウェル当たり90%DMSO中50nL 試験化合物を、カラム1−20に、8濃度(1/3および1/3.33連続希釈工程)を1個。
・低対照:カラム23−24のウェルの半分に50nLの90%DMSO(最終0.45%)。
・高対照:カラム23−24の残り半分に50nLの参照化合物(例えばWO2006/122806の実施例7の化合物)(最終2.5μM)。
・標準:カラム21−22に試験化合物と同様に希釈した50nLの直前に記載した参照化合物
・アッセイ当たり20mL ‘緩衝液’を調製する:
200μLの1M TRIS HCl pH7.5(最終10mM)
60μLの1M MgCl2(最終3mM)
500μLの2M NaCl(最終50mM)
100μLの10%CHAPS(最終0.05%)
200μLの100mM DTT(最終1mM)
18.94mLのナノピュア水
・10mL ‘PI’をアッセイ当たり調製する:
3%オクチルグルコシド中に調製した200μLの1mg/ml L−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終10μg/ml)
9.8mLの‘緩衝液’
・10mL ‘ATP’をアッセイ当たり調製する:
ウェル当たり1μMの最終濃度となる6.7μLのATPの3mMストック
10mLの‘緩衝液’
・2.5mLの各PI3K構築物を‘PI’のアッセイ当たり以下の最終濃度で調製する:
10nM PI3KアルファEMV B1075
25nM ベータEMV BV949
10nM デルタEMV BV1060
150nM ガンマEMV BV950
・5μLの‘PI/PI3K’をウェル当たり添加する。
・5μl ‘ATP’をウェル当たり添加して反応を開始させる。
・プレートを室温で60分間(アルファ、ベータ、デルタ)または120分間(ガンマ)インキュベートする。
・反応を10μLキナーゼ−Glo(Promega Cat. No. #6714)添加により停止させる。
・アッセイプレートを10分後Synergy 2 reader(BioTek, Vermont USA)で、100ミリ秒の積分時間および感受性設定191で読む。
・アウトプット:高対照は約60’000カウントであり、低対照は30’000以下である
・この発光アッセイは有用な0.4〜0.7のZ’比をもたらす。
Z’値はアッセイのロバスト性の普遍的指標である。0.5〜1.0のZ’は優れたアッセイであると見なされる。
このアッセイのために、PI3K構築物を次の通り調製する:
分子生物学:
2種の構築物、BV 1052およびBV 1075を化合物スクリーニングのためのPI3キナーゼαタンパク質を産生するために使用する。
PI3Kα BV−1052 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110a(D20aa)−C末端Hisタグ
p85サブユニットのinter SH2ドメイン(iSH2)のための、およびp110−aサブユニット(最初の20アミノ酸欠損)のためのPCR生成物を、重複PCRにより産生し、融合させる。
iSH2 PCR生成物を、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)および
gwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して第一鎖cDNAから産生する。続いて、第二のPCR反応において、Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT−GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG152−p04(5’−TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号4)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p110−aフラグメントを、最初にプライマー
gwG152−p01 (5’−CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG−3’)(配列番号5)および
gwG152−p02(5’−GTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号6)
を使用して、第一鎖cDNAから産生する。
その後のPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
gw152−p03(5’−GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC−TAGTGGAATGTTTACTACC−AAATGGA−3’)(配列番号7)および
gwG152−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号8)
を使用して、それぞれp110−aフラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p85−iSH2/p110−a融合タンパク質を第三のPCR反応において、上記gwG130−p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT−GTGCTCC−3’)(配列番号9)
を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−aフラグメントの5’末端の重複リンカーにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF318エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターLR410の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
PI3Kα BV−1075 p85(iSH2)−12 XGlyリンカー−p110a(D20aa)−C末端Hisタグ
バキュロウイルスBV−1075のための構築物を、p85フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローン化されたp110−aフラグメントを含む3部品ライゲーションにより産生する。p85フラグメントはNhe/Speで消化したプラスミドp1661−2由来である。p110−aフラグメントは、SpeI/HindIIIフラグメントとしてLR410(上記参照)由来である。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をNhe/HindIIIで消化する。これにより構築物PED 153.8がもたらされる。
p85要素(iSH2)を、ORF 318(上に記載)を鋳型としておよび一個の順方向プライマー
KAC1028(5’−GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号10)および2個の逆方向プライマー、
KAC1029(5’−GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(配列番号11)および
KAC1039(5’−TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(配列番号12)
を使用するPCRにより産生する。
2個の逆方向プライマーは重複し、12xGlyリンカーおよびp110a遺伝子のN末端配列をSpeI部位に取り込む。12xGlyリンカーを、BV1052構築物のリンカーに置き換える。PCRフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローン化する。得られたクローンの中で、p1661−2が正しいと決定される。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化させ、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
p110−a クローニングフラグメントを、クローンLR410(上記参照)のSpeIおよびHindIIIでの酵素消化により産生する。SpeI部位はp110a遺伝子のコーディング領域にある。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)を、NheおよびHindIIIでの酵素消化により産生する。切断ベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)カラムで精製し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(CIP)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。CIP反応終了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを産生する。3分ライゲーションをRoche Rapidリガーゼおよび業者仕様書を使用して行う。
PI3Kβ BV−949 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110b(完全長)−C末端Hisタグ
p85サブユニットのinter SH2ドメイン(iSH2)のための、および完全長p110−bサブユニットのためのPCR生成物を重複PCRにより産生し、縮合する。
iSH2 PCR生成物を、第一鎖cDNAから、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)および
gwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して産生する。続いて、二次PCR反応においてGateway(Invitrogen)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA−TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG130−p05(5’−ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT−GCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号13)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p110−bフラグメントをまた第一鎖cDNAから、最初にリンカー配列およびp110−bの5’末端を含むプライマー
gwG130−p04(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC−TCCTGCT−3’)(配列番号20)
およびヒスチジンタグに融合したp110−bの3’末端配列を含むプライマー
gwG130−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT−CCGAACTGTGTG−3’)(配列番号14)
を使用して産生する
p85−iSH2/p110−b融合タンパク質を、上記gwG130−p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT−AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC−3’)(配列番号9)を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−bフラグメントの5’末端でのリンカーの反応である重複PCRにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF253エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターLR280の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
PI3Kδ BV−1060 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110d(完全長)−C末端Hisタグ
p85サブユニットのinter SH2ドメイン(iSH2)のための、および完全長p110−dサブユニットのためのPCR生成物を重複PCRにより産生し、縮合する。
iSH2 PCR生成物を、第一鎖cDNAから、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)および
gwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して産生する。続いて、二次PCR反応においてGateway(Invitrogen)組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT−ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG154−p04(5’−TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号15)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p110−aフラグメントをまた第一鎖cDNAから、最初にプライマー
gwG154−p01(5’−ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT−3’)(配列番号16)および
gwG154−p02(5’−CTACTG−CCTGTTGTCTTTGGACACGT−3’)(配列番号17)
を使用して産生する。
続くPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
gw154−p03(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC−TGCCCCATGGA−3’)(配列番号18)および
gwG154−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGAT−GGTGATGTGCT−CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT−3’)(配列番号19)
を使用して、それぞれp110−dフラグメントの5’末端および3’末端に付加する。
p85−iSH2/p110−d融合タンパク質を、上記gwG130−p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)AttB2組み換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTA−CAAGAAAGCTGGGTTT−AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC−3’)(配列番号09)
を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−dフラグメントの5’末端での重複リンカーによる第三のPCR反応により集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、ORF319エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをバキュロウイルス発現ベクターLR415の産生のためのGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移す。
PI3Kγ BV−950 p110g(D144aa)−C末端Hisタグ
この構築物をRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得る。構築物の明細は:Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943にある。
発現:
PI3Kアイソフォームのための組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質を産生する方法:
種々のPI3キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac4.5プラスミド(a、b、およびdアイソフォームのため)またはpVL1393プラスミド(gのため)を、販売社の推奨法を使用してBaculoGold WT genomic DNA(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と共トランスフェクトする。続いて、トランスフェクションから得た組み換えバキュロウイルスをSf9昆虫細胞上でプラーク精製して、数種の組み換えタンパク質を発現する単離体を得る。陽性クローンを抗HISまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。PI3Kアルファおよびデルタアイソフォームについて、二次プラーク精製を、PI3Kの第一のクローナル・ウイルス・ストックで行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(moi)で行い、タンパク質産生のための高力価、低継代ストックを得る。バキュロウイルスをBV1052(α)およびBV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)およびBV950(γ)と名付ける。
タンパク質産生は、無タンパク質媒体中での、懸濁Tn5(Trichoplusia ni)またはTiniPro(発現 Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の、2−10のmoiで、39−48時間、2Lガラスエレンマイヤーフラスコ(110rpm)またはウェーブ・バイオリアクター(22−25rpm)の感染(3以下の継代)を含む。最初に、10L作業体積ウェーブ・バイオリアクターに3e5細胞/mlの密度で容積の半分(5L)播種する。リアクターを、72時間の細胞増殖相中15rpmで揺すり、空気と混ぜた5%酸素(0.2L/分)を供給する。感染直前に、ウェーブ・リアクター培養物を、密度、生存能について分析し、約1.5e6細胞/mlに希釈する。100−500mlの高力価、低継代ウイルスを添加し、2−4時間、さらに培養する。酸素を39−48時間感染期間中35%に上げ、揺すっているプラットホームのrpmを25に上げる。感染中、細胞を生存能、直径および密度のバイオプロセスのためのVicell viability analyzer(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)で分析する。種々のパラメータおよび代謝物(pH、O2飽和、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)読み取りを、回収するまで12−18時間毎に取る。ウェーブ・バイオリアクター細胞を感染後40時間以内に回収する。細胞を遠心(4℃、1500rpm)により回収し、続いて溶解および精製のための貯蔵中、氷上に維持する。ペレットプールは少量の冷、非添加グレース培地(プロテアーゼ阻害剤なし)から成る。
HTS(BV1052)のためのPI3Kアルファ精製プロトコル
PI3Kアルファを3段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare、General Electric Companyに属する、Fairfield, CT, USA)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にSP−XLカラム(GE Healthcare)上でのカチオン交換工程。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液で溶解し、調製済みIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルにより分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。GFCカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製したSP−XLカラムに載せる。カラムを低塩緩衝液で安定A280ベースライン吸光度が達成されるまで洗浄し、0mM NaCl〜500mM NaClの20カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、SP−XLカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトール(inosititol)キナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
HTS(BV949)のためのPI3Kベータ精製プロトコル
PI3Kベータを2段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(GFC)。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。
典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトール(inostitol)キナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
HTS(BV950)のためのPI3Kガンマ精製プロトコル
PI3Kガンマを2段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(GFC)。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
HTS(BV1060)のためのPI3Kデルタ精製プロトコル
PI3Kデルタを3段階クロマトグラフィーにより精製する:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、および最後にQ−HPカラム(GE Healthcare)上のアニオン交換工程。全緩衝液は4℃に冷却し、溶解は氷上で冷やしながら行う。カラム分画を室温で手早く行う。典型的に凍結昆虫細胞を高張溶解緩衝液に溶解し、調製したIMACカラムに載せる。樹脂を3−5カラム体積の溶解緩衝液、3−5カラム体積の45mM イミダゾール含有洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mM イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜め、調製したGFCカラムに載せる。GFCカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。GFCカラムからのプールを低塩緩衝液で希釈し、調製したQ−HPカラムに載せる。カラムを低塩緩衝液で安定A280ベースライン吸光度が達成されるまで洗浄し、0mM NaCl〜500mM NaClの20カラム体積勾配を使用して溶出する。再び、Q−HPカラムからのフラクションをクマシー染色SDS−PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを溜める。最終プールを50%グリセロール含有貯蔵緩衝液に対して透析し、−20℃で貯蔵する。最終プールをホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
IC50を、“excel fit”についてくる4パラメータ曲線フィッティング・ルーティンにより決定する。4パラメータロジスティック方程式を使用して、8濃度(通常 10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030,0.010および0.003μM)の各化合物の阻害パーセンテージのIC50値(IDBS XLfit)を珪酸する。あるいは、IC50値を、4パラメータロジスティックモデルであるidbsXLfit model 204を使用して計算する。
さらに別法として、ATP涸渇アッセイについて、試験する式(I)の化合物をDMSOに溶解し、直接白色384ウェルプレートに0.5μL/ウェルで分配する。反応を開始させるために、10μLの10nM PI3キナーゼおよび5μg/mL 1−アルファ−ホスファチジルイノシトール(PI)、そして10μLの2μM ATPを各ウェルに添加する。反応を約50%のATPが涸渇するまで行い、20μLのキナーゼ−Glo溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)添加により停止させる。停止させた反応物を5分間インキュベートし、残ったATPを発光によって検出する。そうしてIC50値を決定する。
式(I)の化合物のいくつかはあるレベルの選択性を異なるパラログPI3Kアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して示す。
活性の範囲は、IC
50で示して、これらのアッセイで好ましくは1nM〜5000nM、より好ましくは1nM〜約1000nMである。
mTorキナーゼ阻害剤としての式(I)の化合物およびその塩の効果を次の通りアッセイできる。
TR−FRETによるm−TORについての生化学アッセイ。
アッセイ構成分をInvitrogen Corporation(Carlsbad/CA, USA)から購入する:GFP−4EBP1(Cat. No. PV4759)、Tb3+−α−p4EBP1[pThr46]抗体(Cat. No. PV4757)、専売TR−FRET希釈緩衝液(Cat. No. PV3574)、mTORタンパク質(Cat. No. PV4753)。
50nLの化合物希釈(10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01および0.003μMの最終濃度)を黒色384ウェル低体積非結合ポリスチレン(Cat. No. NBS#3676, Corning, Lowell/MA, USA)に分配する。5μLのATP(8μM 最終濃度)およびGFP−4EBP1(400nM 最終濃度)と5μL mTORタンパク質類(0.5nM 最終濃度)をrtでインキュベートする。TR−FRET mTORアッセイのための標準反応緩衝液は50mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、50mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTTを含んだ。反応をTR−FRET希釈緩衝液(IVG専売)中Tb3+−α−p4EBP1[pT46]検出Ab(0.5nM)を含む10μLのEDTAの混合物により停止させた。プレートを15分後、Synergy2リーダーで、積分時間0.2秒および0.1秒の遅延を使用して読む。キナーゼ反応の100%阻害の対照を、mTORキナーゼを標準反応緩衝液に変えることにより行う。0%阻害のための対照を、化合物の溶媒媒体(H2O中90%DMSO)により得る。標準化合物を参照化合物として使用し、全アッセイプレートに16希釈点でデュプリケートで包含させる。
活性の範囲は、IC
50で表して、このアッセイで好ましくは1nM〜5000nM、より好ましくは1nM〜約1000nMである。
本発明の化合物がPI3K/PKB経路の活性化を遮断する効果は、PI3−キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化体で安定にトランスフェクトしたRat1細胞におけるPKB Ser473リン酸化の式(I)の化合物が介在する阻害の感受性定量のための、逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した:
細胞および細胞培養条件:
触媒的PI3K クラスI p110アイソフォームα、βまたはδのmyr−HAタグ付き、構成的活性サブユニットを安定に発現するRat1細胞株(p110アイソフォームのN末端へのミリスチル化シグナルの付加は、PI3Kおよび対応する下流シグナル、例えばSer473でのPKBのリン酸化を構成的活性化することが示されている)を、10%熱不活化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、1%L−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)および10μg/ml ピューロマイシン(Sigma, cat. No. P9620)を添加したダルベッコ改変イーグル培地で培養した(DMEM高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)。
細胞の化合物処理およびサンプルの調製:
Rat1−myr−HA−p110アルファ、ベータおよびデルタ細胞をトリプシン処理し、CASY TT細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計数した。細胞を新鮮DMEM完全培地で希釈し、3×104細胞/150μl/ウェルを96ウェルTPP組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを、37℃および5%CO2で加湿条件下、少なくとも20時間インキュベートした。式(I)の化合物作業溶液を実験日にDMSO中連続8段階希釈(vol/vol)して調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で1/500希釈し、10μM、3.333μM、1.111μM、0.370μM、0.123μM、0.041μM、0.014μM、0.005μMの最終濃度とした。最終DMSO濃度を0.2%で一定に維持した。0.2%DMSO含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈で処理した。50μlの化合物培地混合物を細胞および150μl DMEM培地を含むウェルに添加し、30分間インキュベートした(37℃、5%CO2)。30分間のインキュベーション後、培地混合物を吸引により手早く除去した。細胞溶解のために、1%オクチルβ−D−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および1mM Na−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した、10%CLB1 CeLyA溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、90%CSBL1 CeLyAスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製した。50μlの記載した溶解緩衝液混合物を各ウェルに添加し、10分間氷上でインキュベートした。さらなる凍結−融解サイクルの後、さらに50μlのオクチルβ−D−グルコピラノシド不含溶解緩衝液混合物をウェルに添加し、90μlの細胞溶解物を96ウェルV字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心工程(5分間、1500rpm、19℃、Eppendorf 5810R遠心機中)により未溶解細胞残骸を除去した。
ZeptoMARK(登録商標)チップのスポッティング:
サンプルをZeptoMARK(登録商標)PWGタンパク質マイクロアレイチップ(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)に、圧電性マイクロディスペンス・ベースの、非接触Nano-Plotter 2.1(GeSiM, Grosserkmannsdorf, Germany)上にスポットした。各サンプルを、細胞溶解物を対応する体積の溶解緩衝液混合物で希釈することにより4種のサンプル濃度(d1=100%、d2=75%、d3=50%、d4=25%)でスポットした。ZeptoMARK(登録商標)タンパク質マイクロアレイのスポッティング後、チップを1時間、37℃でインキュベートする。均一な遮断結果を得るために、CeLyA遮断緩衝液BB1(Zeptosens, cat. No. 9040)を超音波ネブライザーを介して投与する。20分間の遮断後、チップを脱オン水(Milli-Q品質、18MΩxcm)で徹底的に濯ぎ、窒素空気流で乾燥する。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析:
サンプルスポッティングおよび遮断工程後、ZeptoMARK(登録商標)チップを6個のフローセルが個々にチップ上の6アレイを扱うZeptoCARRIER(Zeptosens, cat. No. 1100)に移し、2回200μl CAB1 CeLyAアッセイ緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9032)で洗浄した。アッセイ緩衝液を吸引し、各コンパートメントを100μlの一次標的抗体(pAkt Ser473; CST#9271)でRTで一夜インキュベートした。インキュベーション後、一次抗体を除き、アレイを2回CAB1緩衝液で洗浄し、さらに100μlのAlexa fluor 647標識抗ウサギIgG Fabフラグメント(Invitrogen; #Z25305)と1時間、RTで暗所でインキュベートした。インキュベーション後、アレイを2回200μl CAB1緩衝液で洗浄した。標的結合Fabフラグメントの蛍光をZeptoReader(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で、レーザー(励起波長635nm)およびCCDカメラを使用して読み取る。蛍光シグナルを、シグナル強度によって1秒間、3秒間、5秒間および10秒間の暴露時間で評価した。アレイ当たり得られた4つの像を16ビットTIFファイルとして保存する。
各アレイの蛍光像をZeptoVIEW Pro 2.0ソフトウェア(Zeptosens, Witterswil, Switzerland)で分析し、各シグナルの蛍光強度を計算した。活性の範囲は、IC50で表して、このアッセイで好ましくは約1nM〜約10μM、より好ましくは約1nM〜約1μMである。
本発明の化合物がmTORC1複合体(mTOR/猛禽類)の下流で阻害効果を示す効果を、TSC1ヌル・マウス胚線維芽細胞(MEF)細胞におけるSer235/236のS6リボソームタンパク質リン酸化の薬剤仲介阻害の感受性定量についての逆タンパク質アレイアッセイを使用する細胞設定で証明した。
細胞および細胞培養条件:
TSC1−/−MEFs細胞(D. Kwiatkowskiにより提供)を、10%熱不活化ウシ胎児血清(Amimed, cat. No. 2-01F16-I)、1%L−グルタミン(Invitrogen, cat. No. 25030-02)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO, cat. No. 15140-114)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM高グルコース、GIBCO, cat. No. 41956-039)で、37℃で5%CO2および95%相対湿度雰囲気インキュベーターで培養した。
細胞の処理およびサンプルの調製:
TSC1−/−細胞をトリプシン処理し、CASY TT細胞カウンター(Schaerfe System GmbH, Reutlingen Germany)で計数した。細胞を新鮮DMEM完全培地で希釈し、0.75x104細胞/150μl/ウェルを96ウェルTPP組織培養プレート(TPP, cat. No. 92096)に播種した。プレートを37℃および5%CO2で加湿条件下、少なくとも20時間インキュベートした。作業溶液を実験日にDMSO中連続8段階希釈(vol/vol)として調製した。作業溶液をさらに細胞培養培地で1/5000希釈し、1μM、0.3333μM、0.1111μM、0.037μM、0.0123μM、0.041μM、0.0014μM、0.005μMの最終濃度とした。最終DMSO濃度を0.02%で一定に維持した。0.02%DMSO含有細胞培養培地を媒体処置対照として使用した。インキュベーション後、細胞を連続化合物希釈で処理した。50μlの化合物培地混合物を細胞および150μl DMEM培地を含むウェルに添加し、60分間インキュベートした(37℃、5%CO2)。60分間のインキュベーション後、培地混合物を吸引により手早く除去した。細胞溶解のために、1%オクチルβ−D−グルコピラノシド(SIGMA, cat. No. 08001-5G)および1mM Na−オルトバナデート(Sigma, cat No. S-6508)を添加した、10%CLB1 CeLyA溶解緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9000)、90%CSBL1 CeLyAスポッティング緩衝液(Zeptosens, cat. No. 9020)の混合物を新たに調製した。50μlの記載した溶解緩衝液混合物を各ウェルに添加し、10分間氷上でインキュベートした。さらなる凍結−融解サイクルの後、さらに50μlのオクチルβ−D−グルコピラノシド不含溶解緩衝液混合物をウェルに添加し、90μlの細胞溶解物を96ウェルV字型底プレート(Fisher Scientific, cat. No. 6067Y)に移し、遠心工程(5分間、1500rpm、19℃、Eppendorf 5810R遠心機中)により未溶解細胞残骸を除去した。
ZeptoMARK (登録商標) チップのスポッティング:
チップのスポッティングは、先に記載した方法による。
ZeptoREADERシグナル検出およびデータ解析:
シグナル検出およびデータ解析は、pS6リボソームタンパク質Ser235/236(CST, cat. No. #2211)を一次抗体として使用して先に記載した方法による。
活性の範囲は、IC
50で表して、このアッセイで好ましくは約0.1nM〜約1μM、より好ましくは約0.1nM〜約0.5μMである。
式(I)の化合物のインビボでの抗腫瘍活性を証明する実験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫(glioblastoms)U87MG腫瘍を皮下移植された雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺nu/nuマウスを使用して、PI3キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定できる。0日目に、経口Forene(登録商標)(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロエチルジフルオロ(fluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔した動物を用い、約25mgの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮膚下に挿入し、小切開傷をクリップ縫合により閉じる。腫瘍の体積が100mm3に達したら、マウスを無作為に6−8匹の動物の群に分け、処置を開始する。処置を2−3週間の期間適当な媒体に溶解した式(I)の化合物を、定められた投与量で1日1回(またはそれより少ない頻度で)経口、静脈内または腹腔内に投与する。腫瘍を週に2回スライドゲージで測定し、腫瘍体積を計算する。
細胞株U87MGの代わりに、他の細胞株、例えば、
・MDA−MB468乳腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照);
・MDA−MB 231乳癌細胞株(ATCC No. HTB-26; In Vitro 12, 331 [1976]も参照);
・MDA−MB 453乳癌細胞株(ATCC No. HTB-131);
・Colo 205結腸癌細胞株(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照);
・DU145前立腺癌細胞株DU 145(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)、
・PC−3前立腺癌細胞株PC−3(特に好ましい;ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)およびPC−3M前立腺癌細胞株;
・A549ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]も参照)、
・NCI−H596細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246, 491-4 [1989]も参照);
・膵臓癌細胞株SUIT−2Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]参照)
も類似の方法で使用できる。