KR101445458B1 - １Ｈ-이미다조［４,５-ｃ］퀴놀리논 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환의 치료에서의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리논 유도체 및 그의 염의 용도, 및 상기 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조; 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리논 유도체; 온혈동물, 특히 인간에게 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리논 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법; 특히 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환의 치료를 위해 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리논 유도체를 포함하는 제약 제제; 신규 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리논 유도체; 및 신규 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
발명의 배경
본 발명은 이미다조퀴놀리논, 그의 염 및 전구약물, 그의 제조 방법, 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환, 특히 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 의존성 질환의 치료에서의 그의 용도, 제약 제제의 제조에서의 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 및 임의로 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 그의 용도, 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환, 특히 PI3K 의존성 질환의 치료에서의 제약 제제의 용도, 및 온혈동물, 특히 인간에게 이미다조퀴놀리논을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 이미다조퀴놀리논을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 및 임의로 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
발명의 개요
포스파티딜이노시톨-3-키나제 슈퍼패밀리는 4가지 상이한 PI3K 관련 지질 또는 단백질 키나제를 포함한다. 클래스 I, II 및 III은 그들의 기질 특이성이 상이한 지질 키나제인 반면에, PI3-키나제-관련 단백질 키나제 (PIKK)로도 지칭되는 클래스 IV PI3K는 단백질 키나제이이다. 클래스 I 포스파티딜이노시톨-3-키나제는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매화하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하고, 이어서 플렉스트린-상동성 부위, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개 원형질 막에서의 다양한 신호전달 복합체에 결합시킴으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로 작용하는 지질 키나제의 패밀리를 포함한다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 두 가지 클래스 I PI3K 중에서, 클래스 IA PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 관련이 있는 촉매 p110 서브유닛 (α, β, δ 이소형)으로 이루어진 이종이량체이다. 클래스 IB 서브클래스는 p101 또는 p84의 두 가지 조절 서브유닛 중 하나와 관련이 있는 촉매 p110γ 서브유닛으로 이루어진 이종이량체를 패밀리의 한 구성원으로 갖는다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 서브유닛의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특정 서열 환경에서 포스포티로신 잔기에 결합하여 클래스 IA PI3K를 활성화 및 국소화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 클래스 IB PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 여러 가지 레퍼토리에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 생성된 클래스 I PI3K의 인지질 생성물은 상류 수용체를, 증식, 생존, 주화성, 세포 소통, 운동성, 대사, 염증성 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 비롯한 하류 세포 활성과 연결시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
여러 경우, PIP2 및 PIP3은 바이러스성 종양유전자 v-Akt의 인간 상동체의 생성물인 Akt를 원형질 막으로 동원하고, 여기서 이는 성장 및 생존에 중요한 여러 세포내 신호전달 경로를 위한 중심점으로서 작용한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)]; [Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)]). 대개 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 비정상적인 조절은 인간 암에서 가장 일반적인 사건 중 하나이며, 다양한 수준으로 일어나는 것으로 밝혀졌다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화시켜 PI3K 활성을 길항시키는 종양 억제인자 유전자 PTEN은 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형, PIK3CA 및 Akt에 대한 유전자가 증폭되며, 그의 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 여러 인간 암에서 입증되었다. 또한, p85-p110 복합체를 상향 조절하는 p85α의 돌연변이 및 전좌가 인간 암에서 보고되었다. 또한, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA에서의 체세포 과오 돌연변이는 광범위한 인간 암에서 상당한 빈도로 보고되었다 (문헌 [Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]). 이러한 관찰은, 포스포이노시톨-3 키나제의 탈조절 및 이 신호전달 경로의 상류 및 하류 성분이 인간 암 및 증식성 질환과 관련된 가장 흔한 탈조절 중 하나임을 나타낸다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]).
라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)은 클래스 IV PI3K의 구성원이다. mTOR은 영양 신호 및 다양한 다른 자극을 변환시켜 광범위한 세포 기능, 예컨대 세포 성장, 증식, 생존, 자식작용, 다양한 유형의 분화 및 대사를 조절하는 신호전달 네트워크를 조립한다. 포유동물 세포에서, mTOR 단백질은 mTORC1 및 mTORC2로 지칭되는 2개의 구별되는 개체에서 복합체화되는 것으로 밝혀졌다. mTORC1 복합체, 즉, 랩터와 관련된 mTOR은 수많은 연구의 대상이었다. 영양소 및 성장 인자 입력을 통합하고, 이어서 주로 단백질 합성 조절제, 예컨대 4EBP1 또는 RPS6을 통해 세포 성장 조절을 담당하는 것이 mTORC1이다. mTORC1의 활성화는 활성 PI3K 및 Akt 키나제로부터의 입력을 필요로 하고, 이는 mTORC1이 PI3K 경로의 하류 이펙터임을 의미한다. mTOR 복합체 2 (mTORC2)와 회합되는 경우 mTOR은 S473 (Akt 1 넘버링)의 인산화에 의해 Akt의 활성화를 담당하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005)]). 따라서, 여기서 mTORC2는 Akt의 상류 활성화제로서 고려된다. 따라서, 흥미롭게도, mTOR은 Akt의 상류 및 하류 둘 다에서 중요한 것으로 고려될 수 있다. 또한, mTOR은 각각 mTOCR1 및 mTORC2 복합체와의 그의 회합에 따라 Akt의 하류 이펙터 및 상류 활성화제로 고려될 수 있다. 따라서, mTOR 촉매 억제는 상류 및 하류 이펙터 둘 다를 다룸으로써 PI3K-Akt 경로에 매우 강한 차단을 도입하는 유일한 방법을 나타낼 수 있다. mTOR 키나제 활성의 조절이상에 대한 확립된 또는 잠재적 분자 연관을 갖는 증후군은 예를 들어 문헌 [K. Inoki et al.; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24]; [D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734]; 및 [B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004]에 기재되어 있으며, 다음과 같다:
ㆍ 기관 또는 조직 이식 거부, 예를 들어 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수용자의 치료에 대한 기관 또는 조직 이식 거부; 이식편-대-숙주 질환, 예컨대 골수 이식 후 이식편-대-숙주 질환;
ㆍ 재협착
ㆍ 결절성 경화증
ㆍ 림프관평활근종증
ㆍ 색소성 망막염
ㆍ 자가면역 질환, 예컨대 뇌척수염, 인슐린-의존성 당뇨병, 루푸스, 피부근염, 관절염 및 류마티스성 질환
ㆍ 스테로이드-내성 급성 림프모구성 백혈병
ㆍ 섬유증 질환, 예컨대 경피증, 폐섬유증, 신장 섬유증, 낭성 섬유증
ㆍ 폐고혈압
ㆍ 면역조절
ㆍ 다발성 경화증
ㆍ VHL 증후군
ㆍ 카니(Carney) 복합증
ㆍ 가족성 선종성 폴립증
ㆍ 소아 폴립증 증후군
ㆍ 버트-호그-두베(Birt-Hogg-Dube) 증후군
ㆍ 가족성 비후성 심근병증
ㆍ 울프-파킨슨-화이트(Wolf-Parkinson-White) 증후군
ㆍ 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅틴병, 알츠하이머 및 타우 돌연변이에 의해 유발된 치매, 제3형 척수소뇌성 운동실조, SOD1 돌연변이에 의해 유발된 운동 뉴런 질환, 신경 세로이드 리포푸신증/배튼(Batten)병 (소아 신경변성)
ㆍ 습성 및 건성 황반 변성
ㆍ 근육 소모 (위축, 악액질) 및 근병증, 예컨대 다논(Danon)병.
ㆍ 박테리아 및 바이러스 감염, 예컨대 결핵균, A군 스트렙토코쿠스, HSV 유형 I, HIV 감염
ㆍ 신경섬유종증, 예컨대 제1형 신경섬유종증
ㆍ 포이츠-예거스(Peutz-Jeghers) 증후군, 또는
추가로 이들의 임의의 조합.
mTORC1에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 면역조절에서 및 증식성 질환, 예컨대 발달 신세포 암종 또는 투베로(Tubero)-경화증 (TSC) 배선 돌연변이 관련 장애의 치료에서 유용성을 나타내었다.
mTOR Ser/Thr 키나제 활성 또는 클래스 I PI3 키나제 활성의 촉매 억제 및 특히 클래스 I PI3-키나제(들) 및 mTOR 키나제 이중 억제는 PI3K/Akt/mTOR 경로 의존성 질환의 치료에 유용한 것으로 고려된다.
악성 신경교종에서의 PI3 키나제/mTOR의 이중 억제제의 효능이 최근 문헌 [Cancer Cell 9, 341-349]에 기재되었다.
상기 측면에서, 클래스 I 및/또는 IV PI3K의 억제제가 증식성 질환 및 다른 장애의 치료에서 특별한 가치가 있는 것으로 고려된다.
WO2003/097641, WO2005/054237, WO2005/054238 및 WO2006/122806은 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 이미다조퀴놀린을 기재한다.
WO 2008/103636은 지질 키나제 및 mTor 이중 억제제로서 이미다조퀴놀린을 기재한다.
본 발명에 이르러, 하기 주어진 화학식 I의 이미다조퀴놀리논 유도체가 유리한 약리학적 특성을 가지며, 예를 들어 지질 또는 단백질 키나제, 예컨대 PI4K (포스파티딜이노시톨 4-키나제) 및/또는 PI3 키나제 (포스파티딜이노시톨 3-키나제)를 억제하고, 예를 들어 PI3K알파, PI3K베타, PI3K델타, PI3K감마 및 mTOR, 또는 이들 개별 키나제 구성원 중 하나 이상을 포함하는 PI3K 슈퍼패밀리를 억제하는 것으로 밝혀졌다. PI3-키나제-관련 단백질 키나제 (PIKK)로도 지칭되는 클래스 IV PI3K는 DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR을 포함한다. 특히, 바람직하게는 하기 주어진 화학식 I의 이미다조퀴놀리논은 생화학적 및/또는 세포 검정에서 다른 단백질 키나제에 비해 클래스 I-IV PI3K 중 하나 이상에 대해, 예컨대 PIKK 패밀리의 이외의 수용체 티로신 키나제 및/또는 Ser/Thr 키나제에 대해 고도의 선택성을 나타낸다. 또한, 바람직하게는 화학식 I의 이미다조퀴놀리논은 생리적 pH에서 우세한 용해도 및/또는 막 투과성을 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 PI3 키나제 의존성 질환, 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병 및 골수증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수양화생을 동반한 골수섬유증 및 증식성 피부 질환, 예컨대 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 광선 각화증 및 염증에 의해 유발된 다른 양성 과다증식성 피부 장애, 예컨대 건선 또는 섬유모세포의 조절이상의 결과로서 유발된 다른 양성 과다증식성 피부 장애, 예컨대 피부 섬유증, 경피증 또는 켈로이드의 치료에 사용하는데 적합하다.
발명의 설명
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
R3은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R4, R5 및 R6은 수소이다.
본 발명은 또한 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도; 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 슈퍼패밀리 (특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR) 의존성 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도; 온혈동물, 특히 인간에게 화학식 I의 이미다조퀴놀리논 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 슈퍼패밀리 (특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR) 의존성 질환의 치료 방법; 화학식 I의 이미다조퀴놀리논 화합물을 포함하는, 특히 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 슈퍼패밀리 (특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR) 의존성 질환의 치료를 위한 제약 제제; 신규한 화학식 I의 이미다조퀴놀리논 화합물의 제조 방법; 단백질 및/또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 슈퍼패밀리 (특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR) 의존성 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조, 및 그의 제조를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다. 바람직하게는, PI3K 슈퍼패밀리 의존성 질환은 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR 의존성 질환이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 마지막의 실시예를 비롯한 하기 상세한 설명을 참조로 보다 완전하게 인지될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "포함되는", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 구조 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태들을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제시된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태, 예컨대 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물은 본 발명의 일부이다. 따라서, 본원에 제시된 임의의 주어진 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조들은 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 이중 결합 또는 고리에 있는 치환기는 시스- (=Z-) 또는 트랜스 (=E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 이성질체, 바람직하게는 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 상기 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 기재된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 18F, 35S, 36Cl, 125I가 각각 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 대사성 연구 (바람직하게는 14C 사용), 반응 역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 영상 기술, 예컨대, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화된 단층촬영 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 나아가, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소에 의한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화학식이 언급되는 경우, 특정 가변기에 대해 가능한 종의 목록으로부터 특정 잔기를 선택하는 것은, 다른 곳에 나타낸 그 가변기에 대한 잔기를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 즉, 가변기가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 구체적인 목록으로부터의 종의 선택은 화학식 내 다른 곳에서의 동일 가변기에 대한 종의 선택과 무관하다 (상기 또는 하기에 바람직한 것으로서 특징화된 실시양태에서의 하나 이상 내지 모든 보다 일반적인 표현이 보다 구체적인 정의로 대체되어, 각각 본 발명의 보다 바람직한 실시양태를 유도할 수 있음).
복수 형태 (예를 들어, 화합물, 염, 제약 제제, 질환 등)가 사용되는 경우, 이에는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염, 단일 제약 제제, 단일 질환 등)이 포함된다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 제제에서) 하나 초과의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다.
염은 바람직하게는 이들이 염-형성 기를 보유하는 경우 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이며, 염을 형성하기 위해 필요한 산/염기는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 염-형성 기는 염기성 또는 산성 특성을 갖는 기 또는 라디칼이다. 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 라디칼, 예를 들어 아미노; 펩티드 결합을 형성하지 않는 2급 아미노 기 또는 피리딜 라디칼을 갖는 화합물은 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산; 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산; 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 리신; 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산; 2-페녹시-벤조산; 2-아세톡시-벤조산; 살리실산; 4-아미노살리실산; 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대 만델산 또는 신남산; 헤테로방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산; 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄술폰산; 또는 방향족 술폰산, 예를 들어, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 기가 존재하는 경우, 단일- 또는 다중-산 부가염이 형성될 수 있다.
산성 기, 카르복시 기 또는 페놀성 히드록시 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염; 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)-아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염의 혼합물도 가능하다.
산성 및 염기성 기를 둘 다를 갖는 화학식 I의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 단리 또는 정제의 목적을 위해, 뿐만 아니라 중간체로서 추가로 사용되는 화합물의 경우, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트를 사용하는 것도 가능하다. 그러나, 제약상 허용되는 비-독성 염만이 치료 목적을 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이들 염은 바람직하다.
유리 형태의 신규 화합물 및 그의 염 형태 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 그의 확인을 위해 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 사이의 밀접한 관계 때문에, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하게 편의상 상응하는 염도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있으며, 따라서 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 편의상 적절하게 화학식 I의 화합물의 상응하는 용매화물 및/또는 수화물도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 생체내에서 화학식 I의 화합물 그 자체로 전환되는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 적당한 경우 화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물 또한 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
본원의 상기 및 하기에 사용되는 일반 용어는 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는 본 개시의 문맥 내에서 하기 의미를 갖는다.
접두사 "저급"은 1개의 탄소 원자 내지 최대 7개의 탄소 원자 (7개 포함), 특히 1개의 탄소 원자 내지 최대 4개의 탄소 원자 (4개 포함)를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지된 분지형이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
알킬은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-12알킬)를 가지며, 선형 또는 1회 이상의 분지형이고; 특히 알킬은 저급 알킬, 특히 C1-C4알킬이다. 예를 들어, 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실이 포함되며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소-부틸이다. 저급 알킬은 예를 들어 C1-C7알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸로 표현되고, 저급 알킬은 특히 C1-C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이고, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다.
알킬, 특히 저급 알킬은 비치환되거나, 또는 바람직하게는 "치환된" 하에 하기에 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다. 예시적인 치환기에는, 이들로 한정되지는 않지만 히드록시, 알콕시, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 할로겐, 아미노 및 니트로가 포함된다. 치환된 알킬의 예는 할로-알킬, 예컨대 할로메틸, 예를 들어 플루오로메틸, 예를 들어 트리플루오로메틸이다. 치환된 알킬의 또 다른 예는 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이다. 치환된 알킬의 추가의 예는 알콕시알킬, 예컨대 메톡시에틸 또는 메톡시프로필이다. 알콕시알킬은 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 벤질옥시에틸 또는 벤질옥시프로필이 있다.
알킬은 또한 "시클로알킬" 하에 정의된 바와 같이 시클릭일 수 있다. 시클로알킬은 또한 알킬에 대한 치환기일 수 있다. 시클로알킬-저급 알킬은 바람직하게는 하기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 시클로알킬에 의해 (바람직하게는 말단에서) 치환된 저급 알킬이다. 알킬에 대한 치환으로서 시클로알킬의 예는 알칸디일-시클로알킬, 예컨대 알칸디일-시클로저급 알킬, 예를 들어 알칸디일-시클로프로필, 예를 들어 -CH2-시클로프로필이다.
아릴-저급 알킬은 바람직하게는 하기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴에 의해 (바람직하게는 말단에서 또는 1-위치에서) 치환된 저급 알킬이다. 아릴-저급 알킬은 특히 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 (즉, 페닐메틸) 또는 페닐에틸, 특히 1-페닐에틸이다.
헤테로시클릴-저급 알킬은 바람직하게는 하기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에 의해 (바람직하게는 말단에서) 치환된 저급 알킬이다.
다른 기, 예컨대 "알콕시", "알콕시알킬", "알콕시알콕시", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폰아미드", "알킬술피닐", "알킬아미노", "할로겐알킬"의 각각의 알킬 부분은 접두사 '저급' 및 그의 치환기를 비롯하여 "알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 가져야 한다.
예를 들어, 아릴-저급 알콕시는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴 (바람직하게는 알킬 부분 상의 말단에서) 치환된 저급 알콕시이다. 아릴-저급 알콕시는 특히 페닐-저급 알콕시, 예컨대 페닐 메톡시 (즉, 벤족시) 또는 페닐 에톡시이다.
알콕시알콕시는 예를 들어 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, 예를 들어 아릴, 예컨대 페닐에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 페닐메톡시에톡시 (대안적으로 벤족시-에톡시로 언급됨) 또는 페닐메톡시프로폭시 (대안적으로 벤족시-프로폭시로 언급된)가 있다.
알칸디일은 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 기이다. 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알칸디일; 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내며, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이다.
알케닐은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 잔기이며, 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자를 갖고; 이는 선형 또는 (탄소 원자의 개수의 측면에서 가능한 한) 1회 이상의 분지형이다. C2-C7알케닐, 특히 C3-C4알케닐, 예컨대 알릴 또는 크로틸이 바람직하다. 예를 들어, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-이 있다. 알케닐은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 하기 언급된 특히 1개 이상의, 보다 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기, 예컨대 아미노 또는 히드록시 (해리가능한 유리 수소를 가짐)는 바람직하게는 이중 결합에 참여하는 탄소 원자에 결합되지 않으며, 또한 바람직하게는 충분히 안정적이지 않은 다른 치환기는 제외된다. 비치환된 알케닐, 특히, C2-C7알케닐이 바람직하다.
알키닐은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 잔기이며, 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자를 갖고; 이는 선형 또는 (탄소 원자의 개수의 측면에서 가능한 한) 1회 이상의 분지형이다. C2-C7알키닐, 특히 C3-C4알키닐, 예컨대 에티닐 또는 프로핀-2-일이 바람직하다. 알키닐은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 하기 언급된 특히 1개 이상의, 보다 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기, 예컨대 아미노 또는 히드록시 (해리가능한 유리 수소를 가짐)는 바람직하게는 삼중 결합에 참여하는 탄소 원자에 결합되지 않으며, 또한 바람직하게는 충분히 안정적이지 않은 다른 치환기는 제외된다. 비치환된 알키닐, 특히, C2-C7알키닐이 바람직하다.
시클로알킬은 카르보사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 포화, 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭 또는 스피로 폴리시클릭 카르보사이클이다. 시클로알킬은 바람직하게는 C3-C10시클로알킬이며, 시클로 저급 알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 포함되고, 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 하기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1-3개의 치환기로 치환된다.
시클로알케닐은 바람직하게는 C5-C10시클로알케닐, 특히 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이고; 시클로알케닐은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 하기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1-3개의 치환기로 치환된다.
아릴은 바람직하게는 16개 이하의 탄소 원자, 특히 10개 이하의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 16개, 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자의 고리계를 가진, 불포화 카르보시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 바람직하게는 모노- 또는 비-시클릭이고, 비치환되거나, 또는 바람직하게는 "치환된" 하에 하기 정의된 바와 같이 치환된다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각 경우에 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 기재된 치환기, 특히 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노, 히드록시알킬-치환된 아미노 또는 알콕시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노, 2-히드록시에틸 아미노 또는 2-메톡시에틸아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노에틸 또는 에틸아미노에틸; 디알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸에틸아미노메틸, 메틸에틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸; 시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로펜틸아미노메틸 또는 시클로펜틸아미노에틸; 디시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 디시클로프로필아미노메틸, 디시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필시클로부틸아미노메틸 또는 시클로프로필시클로부틸아미노에틸; 알킬시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로프로필에틸아미노메틸 또는 시클로프로필에틸아미노에틸; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로필옥시 (예를 들어 이소-프로필옥시); 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 알콕시 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시에톡시 또는 에톡시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 2-시아노-2-메틸프로필 또는 3-시아노프로필; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 니트로; 카르복실산; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 (또는 저급 알킬아미노술포닐 또는 N,N-디-저급 알킬 아미노술포닐, 예를 들어 메틸아미노술포닐 또는 디메틸아미노술포닐) 또는 피롤리딘-1-술포닐; 저급 알킬 술포닐 아미노, 예를 들어 메틸술포닐아미노; 저급 알킬 술포닐알칸디일아미노, 예를 들어 메틸술포닐메틸아미노; 저급 알킬술포닐-N-저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸술포닐-N-메틸아미노; 아실아미노, 예를 들어 아세틸아미노, 아실 저급 알킬 아미노, 예를 들어 아세틸 메틸 아미노; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일 및 디메틸카르바모일로 이루어진 군으로부터의 치환기로 치환된다. 아릴 기는 또한 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 4-7원 고리, 예를 들어 1H-테트라졸릴 (특히 1H-테트라졸-5-일), 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 트리아졸로닐 또는 메틸이미다졸릴에 의해 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 본원에서 하기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 비치환 또는 치환된 아릴은 페닐; 히드록시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐; 메톡시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐; 에톡시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐 또는 3,4-디에톡시페닐; 프로폭시페닐 (예를 들어 이소-프로폭시페닐), 예컨대 3-프로폭시페닐 (예를 들어 3-이소-프로폭시페닐); 메톡시 에톡시-페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-에톡시 페닐 또는 4-메톡시-3-에톡시 페닐, 또는 다른 저급 알콕시 페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-(2-메톡시 에톡시)-페닐; 할로-알콕시-페닐, 예를 들어 플루오로-(이소-프로폭시)-페닐, 예를 들어 2-플루오로-3-(이소-프로폭시)-페닐; 히드록시알콕시 페닐, 예를 들어 2-히드록시에톡시-페닐; 히드록시 알콕시 페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-히드록시 페닐; 할로-히드록시-페닐, 예를 들어 플루오로-히드록시-페닐, 예컨대 3-플루오로-5-히드록시-페닐; 히드록시-할로알킬-페닐, 예를 들어 히드록시-플루오로알킬-페닐, 예컨대 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐; 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔로, 벤젠 술폰아미드, 예를 들어 3-N-메틸벤젠술폰아미드, 3-N,N-디메틸벤젠술폰아미드, 3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐, N-펜-3-일-메탄술폰아미드 또는 N-메틸-N-펜-3-일-메탄술폰아미드; 알킬-술포닐 페닐, 예를 들어 3-메탄술포닐페닐; 벤즈아미드, 예를 들어 3- 또는 4-벤즈아미드, 3- 또는 4-N-메틸-벤즈아미드 또는 2-, 3- 또는 4-N,N-디메틸-벤즈아미드; 피라졸-페닐, 예를 들어 4-피라졸-페닐; 이미다졸-페닐, 예를 들어 (1H-이미다졸-2-일)페닐로부터 선택된다.
헤테로시클릴은 결합 고리에서 불포화 (= 고리(들)에 가능한 가장 많은 개수의 공액 이중 결합을 보유함, 예를 들어 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐), 포화 또는 부분 포화인 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 바람직하게는 모노시클릭 또는 본 발명의 더 넓은 측면에서 비시클릭 고리이고; 3-16개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 4-10개의 고리 원자, 예컨대 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 여기서 1-4개의 고리 원자, 특히 1 또는 2개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고; 결합 고리는 바람직하게는 4-12개의 고리 원자, 특히 4-7개의 고리 원자, 예를 들어 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로시클릴의 경우, 화학식 I의 분자의 나머지에 결합되는 고리는 헤테로원자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 또한, 비시클릭 헤테로시클릴의 경우, 두 고리가 (즉, 결합 고리 및 비-결합 고리 둘 다) 헤테로원자를 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 결합 고리에서 불포화 (= 고리(들)에 가능한 가장 많은 개수의 공액 이중 결합을 보유함, 예를 들어 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐), 포화 또는 부분 포화인 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 바람직하게는 모노시클릭 또는 본 발명의 더 넓은 측면에서 비시클릭 고리이고; 3-16개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 4-10개의 고리 원자를 갖고, 여기서 적어도 화학식 I의 분자의 라디칼에 결합하는 고리에서 1개 이상의, 바람직하게는 1-4개의 고리 원자, 특히 1 또는 2개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고; 결합 고리는 바람직하게는 4-12개의 고리 원자, 특히 4-7개의 고리 원자, 예를 들어 6-10개의 고리 원자를 가지며, 특히 헤테로아릴의 경우, 예컨대 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 하기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 특히 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오펜, 인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 아제티디닐, 피라닐, 티오피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸라자닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐 (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일로도 지칭됨), 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐 (1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일로도 지칭됨), 1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐 (1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일로도 지칭됨), 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐 (1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일로도 지칭됨), 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐 및 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이며; 각각의 이들 헤테로사이클 라디칼은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 기재된 치환기로부터, 특히 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 보다 특히 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노, 히드록시알킬-치환된 아미노 또는 알콕시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노, 2-히드록시에틸 아미노 또는 2-메톡시에틸 아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐; 치환된 시클릭 아미노, 예를 들어 히드록시 시클릭 아미노; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노에틸 또는 에틸아미노에틸; 디알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸에틸아미노메틸, 메틸에틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸; 시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로펜틸아미노메틸 또는 시클로펜틸아미노에틸; 디시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 디시클로프로필아미노메틸, 디시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필시클로부틸아미노메틸 또는 시클로프로필시클로부틸아미노에틸; 알킬시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로프로필에틸아미노메틸 또는 시클로프로필에틸아미노에틸; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로필옥시; 시클로알콕시, 예를 들어 시클로부톡시; 저급 알콕시알킬, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 시클로알킬, 예를 들어 히드록시 시클로펜틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 알콕시 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시에톡시 또는 에톡시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 2-시아노-2-메틸프로필 또는 3-시아노프로필; 시아노 저급 시클로알킬, 예를 들어 시아노 시클로부틸; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 니트로; 카르복실산; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 또는 피롤리딘-1-술포닐; 알킬술포닐아미노, 예를 들어 메틸술포닐아미노; 알킬술포닐알킬아미노, 예를 들어 메틸술포닐메틸아미노; 아실아미노 (알킬 카르보닐 아미노로도 지칭됨), 예를 들어 아세틸아미노; 아실 알킬 아미노, 예를 들어 아세틸 메틸 아미노; 알킬카르보닐아미노알킬, 예를 들어 메틸카르보닐아미노메틸; 알킬아미노카르보닐알킬, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메틸; 알킬카르보닐-N-알킬아미노, 예를 들어 메틸카르보닐-N-메틸아미노; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일 (아미노카르보닐로도 지칭됨); 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 에틸 카르바모일, 이소-프로필 카르바모일 또는 알콕시알킬-치환된 카르바모일 (알콕시알킬아미노카르보닐로도 지칭됨), 예를 들어 2-메톡시에틸카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 선택된 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된다. 헤테로사이클 기는 또한 또 다른 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 4-7원 고리, 예를 들어 1H-테트라졸릴 (특히 1H-테트라졸-5-일), 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 트리아졸로닐, 메틸이미다졸릴 또는 모르폴리노로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 하기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; 특히 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오펜, 인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 아제티디닐, 피라닐, 티오피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸라자닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고; 각각의 이들 헤테로사이클 라디칼은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 기재된 치환기로부터, 특히 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 보다 특히 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노, 히드록시알킬-치환된 아미노 또는 알콕시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노, 2-히드록시에틸 아미노 또는 2-메톡시에틸 아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노에틸 또는 에틸아미노에틸; 디알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸에틸아미노메틸, 메틸에틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸; 시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로펜틸아미노메틸 또는 시클로펜틸아미노에틸; 디시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 디시클로프로필아미노메틸, 디시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필시클로부틸아미노메틸 또는 시클로프로필시클로부틸아미노에틸; 알킬시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로프로필에틸아미노메틸 또는 시클로프로필에틸아미노에틸; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로필옥시; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 알콕시 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시에톡시 또는 에톡시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 2-시아노-2-메틸프로필 또는 3-시아노프로필; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 니트로; 카르복실산; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 또는 피롤리딘-1-술포닐; 알킬술포닐아미노, 예를 들어 메틸술포닐아미노; 알킬술포닐알킬아미노, 예를 들어 메틸술포닐메틸아미노; 아실아미노, 예를 들어 아세틸아미노; 아실 알킬 아미노, 예를 들어 아세틸 메틸 아미노; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된다. 헤테로사이클 기는 또한 또 다른 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 4-7원 고리, 예를 들어 1H-테트라졸릴 (특히 1H-테트라졸-5-일), 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 트리아졸로닐 또는 메틸이미다졸릴로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 치환 또는 비치환될 수 있는 매우 바람직한 헤테로시클릭 기에는 인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐, 및 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐이 포함되고, 이들 각각은 비치환 또는 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, 각각 치환 또는 비치환될 수 있는 매우 바람직한 헤테로시클릭 기에는 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐, 및 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 치환 또는 비치환될 수 있는 헤테로시클릭 기에는 인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살릴이 포함되고, 이들 각각은 비치환 또는 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 피리딜; 알킬피리딜, 특히 저급 알킬피리딜, 예를 들어 메틸피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메틸피리딜, 특히 2-메틸피리딜 또는 3-메틸피리딜; 알콕시피리딜, 특히 저급 알콕시피리딜, 예를 들어 메톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메톡시피리딜, 특히 2-메톡시피리딜 또는 3-메톡시피리딜 또는 디-메톡시피리딜, 예를 들어 2,3-디메톡시피리딜, 또는 에톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에톡시피리딜, 특히 2-에톡시피리딜 또는 3-에톡시피리딜 또는 디-에톡시피리딜, 예를 들어 2,3-디에톡시피리딜, 또는 프로필옥시피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-프로필옥시피리딜 또는 이소프로필옥시피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-이소프로필옥시피리딜; 시클로알킬옥시피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-시클로부틸옥시피리딜; (할로알콕시)피리딜, 예를 들어 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-피리딜 또는 3-(2-플루오로에탄-1-일옥시)-피리딜 또는 3-(디플루오로메틸옥시)-피리딜; 시클로알킬알콕시피리딜, 예를 들어 시클로프로필메톡시-피리딜, 예를 들어 2 또는 3-시클로프로필메톡시-피리딜; 알콕시알킬피리딜, 예를 들어 메톡시메틸피리딜, 예를 들어 2 또는 3-메톡시메틸피리딜 또는 에톡시메틸피리딜 또는 2-메톡시-프로프-2-일 또는 2-에톡시-프로프-2-일; 알콕시알콕시피리딜, 특히 메톡시에톡시피리딜, 예를 들어 2 또는 3-메톡시에톡시피리딜; (알킬)(알콕시알콕시)피리딜, 예를 들어 (메틸)(메톡시에톡시)피리딜; 벤질옥시알콕시피리딜, 특히 벤질옥시에톡시피리딜 또는 벤질옥시프로폭시피리딜, 예를 들어 2-벤질옥시에톡시피리딜 또는 3-벤질옥시프로폭시피리딜; 히드록시알킬피리딜, 예를 들어 2 또는 3-(2-히드록시에틸)-피리딜 또는 히드록시펜틸피리딜, 예를 들어 3-(3-히드록시펜틸)-피리딜 또는 히드록시프로필피리딜, 예를 들어 3-(2-히드록시프로프-2-일)-피리딜 또는 히드록시-1,1-디메틸-에틸피리딜; 히드록시시클로알킬피리딜, 예를 들어 3-(1-히드록시시클로펜틸)-피리딜; 히드록시플루오로알킬피리딜, 예를 들어 히드록시플루오로프로필피리딜; 아미노알킬피리딜, 예를 들어 아미노메틸피리딜; 알킬-술포닐 피리딜, 예를 들어 메탄술포닐피리딜, 특히 3-메탄술포닐피리딜; 히드록시알콕시피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에톡시)-피리딜 또는 2-(3-히드록시프로폭시)-피리딜; 히드록시알킬피리딜, 예를 들어 히드록시메틸피리딜, 특히 2-(히드록시메틸)-피리딜; 알콕시카르보닐피리딜, 예를 들어 메톡시카르보닐피리딜, 특히 2-메톡시카르보닐-피리딜; 아미노피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-아미노피리딜; 알킬아미노피리딜, 특히 저급 알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메틸아미노피리딜, 특히 2- 또는 3-메틸아미노피리딜, 2-, 3- 또는 4-에틸아미노피리딜, 특히 2- 또는 3-에틸아미노피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-(1- 또는 2-프로필)아미노피리딜; 디알킬아미노피리딜, 특히 디-저급 알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노피리딜, 특히 2-디메틸아미노피리딜 또는 2-, 3- 또는 4-디에틸아미노피리딜, 특히 2- 또는 3-디에틸아미노피리딜 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에틸메틸아미노피리딜, 특히 2-에틸메틸아미노피리딜 또는 3-에틸메틸아미노피리딜 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-이소프로필메틸아미노피리딜, 특히 2-이소프로필메틸아미노피리딜 또는 3-이소프로필메틸아미노피리딜; 시클로알킬아미노피리딜, 예를 들어 시클로부틸아미노피리딜; (N-알킬-N-시클로알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리딜; (알킬)(아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(아미노)피리딜, 특히 (메틸)(아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-아미노-피리딜 또는 (에틸)(아미노)피리딜, 예컨대 2-에틸-3-아미노-피리딜; (할로)(아미노)피리딜, 예를 들어 (플루오로)(아미노)피리딜 또는 (클로로)(아미노)피리딜; (할로)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (플루오로)(메틸아미노)피리딜, (플루오로)(에틸아미노)피리딜; (할로)(디알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (플루오로)(디메틸아미노)피리딜; (할로)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 (클로로)(히드록시메틸)피리딜; (알콕시)(알킬)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸)피리딜 또는 (에톡시)(메틸)피리딜, 또는 (프로폭시)(메틸)피리딜 또는 (프로폭시)(에틸)피리딜 또는 (에톡시)(에틸)피리딜; (알콕시)(알콕시)피리딜, 예를 들어 (프로폭시)(메톡시)피리딜 또는 (프로폭시)(에톡시)피리딜 또는 (메톡시)(메톡시)피리딜 또는 (에톡시)(메톡시)피리딜; (알콕시)(알콕시알킬)피리딜, 예를 들어 (이소프로폭시)(메톡시메틸)피리딜 또는 (메톡시)(메톡시메틸)피리딜 또는 (메톡시)(에톡시메틸)피리딜 또는 (에톡시)(메톡시메틸)피리딜; (알콕시)(듀테로알콕시-알킬)피리딜, 예를 들어 (에톡시)(트리듀테로메톡시메틸)피리딜; (알콕시)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 (이소프로폭시)(히드록시메틸)피리딜 또는 (메톡시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시-2-히드록시메틸-피리딜 또는 2-메톡시-3-히드록시메틸-피리딜 또는 (에톡시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-히드록시메틸-피리딜; (할로알콕시)(알킬)피리딜, 예를 들어 (할로-이소프로폭시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(메틸)-피리딜; (할로알콕시)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(히드록시메틸)-피리딜; (알콕시알콕시)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 (메톡시에톡시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리딜 (특히 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일); (알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메틸)(에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜 또는 (메틸)(메틸아미노)피리딜, 예컨대 3-메틸-2-메틸아미노-피리딜 또는 (에틸)(에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-에틸-3-에틸아미노-피리딜 또는 (에틸)(이소프로필아미노)피리딜, 예컨대 2-에틸-3-이소프로필아미노-피리딜; (알킬)(디-알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메틸)(N-메틸-N-에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리딜 또는 (메틸)(N,N-디메틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노)-피리딜; 시클로아미노피리딜, 예를 들어 아제티디닐피리딜, 특히 2-아제티딘-1-일-피리딜 또는 피롤리디닐피리딜, 특히 2-피롤리딘-2-일피리딜; 시클릭 에테르-치환된 아미노-피리딜, 예를 들어 테트라히드로-피라닐아미노-피리딜; 히드록시-시클로아미노피리딜, 예를 들어 히드록시-피롤리디닐피리딜; 저급 알콕시-시클로아미노피리딜, 예를 들어 메톡시-피롤리디닐피리딜; 히드록시알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리딜; (알킬)(히드록시)피리딜, 예를 들어 2-(메틸)-3-(히드록시)-피리딜 또는 2-(에틸)-3-(히드록시)-피리딜; (히드록시알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (히드록시메틸)(에틸아미노)-피리딜, 예를 들어 또는 (히드록시메틸)(메틸아미노)-피리딜; (히드록시알킬)(아미노)피리딜, 예를 들어 (히드록시메틸)(아미노)-피리딜; (알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시메틸)(에틸아미노)-피리딜, 또는 (메톡시메틸)(메틸아미노)-피리딜, 또는 (에톡시메틸)(에틸아미노)-피리딜; (알콕시알킬)(아미노)피리딜, 예를 들어 (에톡시메틸)(아미노)-피리딜, 또는 (메톡시메틸)(아미노)-피리딜; 아미노-할로저급 알킬-피리딜, 예를 들어 아미노-트리플루오로메틸-피리딜, 특히 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜; 알킬아미노-할로알킬-피리딜, 예를 들어 메틸아미노-트리플루오로메틸-피리딜 또는 예를 들어 에틸아미노-트리플루오로메틸-피리딜; 할로알킬-듀테로저급 알킬아미노-피리딜, 예를 들어 트리플루오로메틸-트리듀테로메틸아미노-피리딜; 할로알킬피리디닐, 특히 할로저급 알킬피리딜, 특히, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸피리딜, 가장 특히 2-트리플루오로메틸피리딜; 시아노알킬피리디닐, 예를 들어 시아노프로필피리딜; 시아노시클로알킬피리디닐, 예를 들어 시아노시클로부틸피리딜; 할로피리딜, 특히 플루오로피리딜, 특히 2-플루오로피리딜; 할로-알콕시-피리딜, 예를 들어 플루오로-메톡시-피리딜, 예컨대 3-플루오로-2-메톡시-피리딜; 카르바모일피리딜, 특히 2-(카르바모일)피리딜; 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 특히 2-(메틸카르바모일)피리딜; 피페라지닐피리딜, 예를 들어 1-피페라지닐피리딜; N-알킬피페라지닐피리딜, 예를 들어 N-메틸피페라지닐피리딜; 알킬술폰아미도피리딜, 예를 들어 메틸술폰아미도피리딜; 디알킬술폰아미도피리딜, 예를 들어 디메틸술폰아미도피리딜; (알킬술폰아미도)(알킬)피리딜, 예를 들어 (메틸술폰아미도)(메틸)피리딜; (알킬술폰아미도)(할로)피리딜, 예를 들어 (메틸술폰아미도)(클로로)피리딜; (알킬술폰아미도알킬)피리딜, 예를 들어 (메틸술폰아미도메틸)피리딜; 디알킬술폰아미도(알킬)피리딜, 예를 들어 디메틸술폰아미도(메틸)피리딜; 3H-테트라졸-5-일 피리딜, 예를 들어 2-(3H-테트라졸-5-일)피리딜 (특히 2-(3H-테트라졸-5-일)피리드-5-일); 알킬카르보닐아미노알킬피리딜, 예를 들어 메틸카르보닐아미노메틸피리딜; (할로)(알킬카르보닐아미노)피리딜, 예를 들어 (클로로)(메틸카르보닐아미노)피리딜; (알콕시)(알킬카르보닐아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸카르보닐아미노)피리딜 또는 (에톡시)(메틸카르보닐아미노)피리딜; (알콕시)(알킬카르보닐-N-알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 또는 (에톡시)(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜; (알콕시)(니트로)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(니트로)피리딜; (알콕시)(시아노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(시아노)피리딜; (알콕시)(아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(아미노)피리딜; (알콕시)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(에틸아미노)피리딜; (알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시메틸)(메틸아미노)피리딜, 또는 (메톡시메틸)(에틸아미노)피리딜; (알콕시)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸아미노카르보닐)피리딜; 알킬아미노카르보닐알킬피리딜, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메틸피리딜; (아미노)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (아미노)(메틸아미노카르보닐)피리딜, 또는 (아미노)(에틸아미노카르보닐)피리딜 또는 (아미노)(이소프로필아미노카르보닐)피리딜; (아미노)(알콕시알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (아미노)(메톡시에틸아미노카르보닐)피리딜; (알킬아미노)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메틸아미노)(에틸아미노카르보닐)피리딜; (알콕시)(아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(아미노카르보닐)피리딜; (알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(히드록시카르보닐)피리딜; 모르폴리닐피리디닐, 예를 들어 모르폴린-4-일피리디닐; (1H-피라졸릴)-피리디닐, 예를 들어 (1H-피라졸-1-일)-피리디닐; 저급 알킬 치환된 (1H-이미다졸-1-일)-피리디닐, 예를 들어 메틸-치환된 (1H-이미다졸-1-일)-피리디닐; 피리미디닐; 저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2- 또는 4-메틸아미노피리미디닐 또는 2- 또는 4-에틸아미노피리미디닐; 디-저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2- 또는 4-메틸에틸아미노피리미디닐, 2- 또는 4-디메틸아미노피리미디닐, 특히 2-디메틸아미노피리미디닐; 알콕시피리미디닐, 특히 메톡시피리미디닐 또는 에톡시피리미디닐, 예를 들어 2-메톡시피리미디닐 또는 2-에톡시피리미디닐; 디-알콕시피리미디닐, 예를 들어 2,4-디메톡시피리미디닐; (알킬아미노)(알콕시)피리미디닐, 예를 들어 (메틸아미노)(메톡시)피리미디닐 또는 (에틸아미노)(메톡시)피리미디닐; 시클로아미노피리미디닐, 예를 들어 피롤리디닐피리미디닐; 아미노피리미디닐, 특히 2-아미노피리미디닐; 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2-메틸아미노피리미디닐; 디알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2-디메틸아미노피리미디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 피라지닐; 피라졸릴; 치환된 피라졸릴, 예를 들어 히드록시알킬피라졸릴, 특히 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸릴 또는 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴; 퀴놀리닐; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 및 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 피리딜; 알킬피리딜, 특히 저급 알킬피리딜, 예를 들어 메틸피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메틸피리딜, 특히 2-메틸피리딜 또는 3-메틸피리딜; 알콕시피리딜, 특히 저급 알콕시피리딜, 예를 들어 메톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메톡시피리딜, 특히 2-메톡시피리딜 또는 3-메톡시피리딜 또는 디-메톡시피리딜, 예를 들어 2,3-디메톡시피리딜, 또는 에톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에톡시피리딜, 특히 2-에톡시피리딜 또는 3-에톡시피리딜 또는 디-에톡시피리딜, 예를 들어 2,3-디에톡시피리딜, 또는 프로필옥시피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-프로필옥시피리딜 또는 이소프로필옥시피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-이소프로필옥시피리딜; 시클로알킬옥시피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-시클로부틸옥시피리딜; 시클로알킬알콕시피리딜, 예를 들어 시클로프로필메톡시-피리딜, 예를 들어 2 또는 3-시클로프로필메톡시-피리딜; 메톡시메틸피리딜, 예를 들어 2 또는 3-메톡시메틸피리딜; 알콕시알콕시피리딜, 특히 메톡시에톡시피리딜, 예를 들어 2 또는 3-메톡시에톡시피리딜; 벤질옥시알콕시피리딜, 특히 벤질옥시에톡시피리딜 또는 벤질옥시프로폭시피리딜, 예를 들어 2-벤질옥시에톡시피리딜 또는 3-벤질옥시프로폭시피리딜; 히드록시알킬피리딜, 예를 들어 2 또는 3-(2-히드록시에틸)-피리딜; 알킬-술포닐 피리딜, 예를 들어 메탄술포닐피리딜, 특히 3-메탄술포닐피리딜; 히드록시알콕시피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에톡시)-피리딜 또는 2-(3-히드록시프로폭시)-피리딜; 히드록시알킬피리딜, 예를 들어 히드록시메틸피리딜, 특히 2-(히드록시메틸)-피리딜; 알콕시카르보닐피리딜, 예를 들어 메톡시카르보닐피리딜, 특히 2-메톡시카르보닐-피리딜; 아미노피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-아미노피리딜; 알킬아미노피리딜, 특히 저급 알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메틸아미노피리딜, 특히 2- 또는 3-메틸아미노피리딜, 2-, 3- 또는 4-에틸아미노피리딜, 특히 2- 또는 3-에틸아미노피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-(1- 또는 2-프로필)아미노피리딜; 디알킬아미노피리딜, 특히 디-저급 알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노피리딜, 특히 2-디메틸아미노피리딜; 시클로아미노피리딜, 예를 들어 아제티디닐피리딜, 특히 2-아제티딘-1-일-피리딜 또는 피롤리디닐피리딜, 특히 2-피롤리딘-2-일피리딜; 히드록시알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리딜; 아미노-할로저급 알킬-피리딜, 예를 들어 아미노-트리플루오로메틸-피리딜, 특히 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜; 할로알킬피리디닐, 특히 할로저급 알킬피리딜, 특히, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸피리딜, 가장 특히 2-트리플루오로메틸피리딜; 할로피리딜, 특히 플루오로피리딜, 특히 2-플루오로피리딜; 할로-알콕시-피리딜, 예를 들어 플루오로-메톡시-피리딜, 예컨대 3-플루오로-2-메톡시-피리딜; 카르바모일피리딜, 특히 2-(카르바모일)피리딜; 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 특히 2-(메틸카르바모일)피리딜; 피리미디닐; 저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2- 또는 4-메틸아미노피리미디닐 또는 2- 또는 4-에틸아미노피리미디닐; 디-저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2- 또는 4-메틸에틸아미노피리미디닐, 2- 또는 4-디메틸아미노피리미디닐, 특히 2-디메틸아미노피리미디닐; 알콕시피리미디닐, 특히 메톡시피리미디닐 또는 에톡시피리미디닐, 예를 들어 2-메톡시피리미디닐 또는 2-에톡시피리미디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 피라지닐; 피라졸릴; 치환된 피라졸릴, 예를 들어 히드록시알킬피라졸릴, 특히 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸릴 또는 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴; 퀴놀리닐; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일로부터 선택된다.
용어 5-원 헤테로아릴은 방향족 5-원 헤테로시클릴을 지칭한다. "5원"은 5개의 고리 원자가 있음을 의미하며, 1개 이상은 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이고, 예를 들어 모노시클릭 고리, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피라졸릴이 포함되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 용어 5-원 헤테로아릴은 피라졸릴 또는 이속사졸릴을 지칭하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 가장 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 5-원 헤테로아릴은 피라졸릴을 지칭하며, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
잔기로 사용되는 어디에서나 "치환된"은 각각의 잔기에서의 1개 이상의 수소 원자, 특히 5개 이하의 수소 원자, 보다 특히 3개 이하의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 개수의 치환기로 대체된 것을 의미하며, 바람직하게는 상기 치환기는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필; 할로, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I; 할로-저급 알킬, 예를 들어 플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시; 카르복시; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 이소프로필옥시; 아릴-저급 알킬, 예를 들어 페닐-저급 알킬; 아릴-저급 알콕시, 예를 들어 페닐-저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 저급 알카노일; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 알콕시 저급 알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노; 시클릭 아미노, 예를 들어 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 알킬아미노-저급 알칸디일; 디알킬아미노-저급 알칸디일; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 아미노 저급 알콕시; 저급 알카노일아미노; 저급 알카노일-저급 알킬-아미노; 벤조일아미노; 카르바모일-저급 알콕시; N-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카르바모일-저급 알콕시; 아미디노; N-히드록시-아미디노; 히드록실아민; 알콕시아미노; 니트로; 구아니디노; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노에틸; N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 N-히드록시-아미디노-메틸 또는 -2-에틸; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 페닐-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐; 저급 알카노일; 술포; 저급 알칸술포닐, 예를 들어 메탄술포닐 (CH3-S(O)2-); 술폰아미드 (NH2-S(O)2-); 디옥솔로; 포스포노 (-P(=O)(OH)2); 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴; 카르바모일; 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일; 카르바모일 저급 알킬; 술파모일; 술파미드; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐; 저급 알칸술포닐아미노; 저급 알칸술포닐-저급 알킬-아미노; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필; 아릴 (예를 들어, 페닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 상기 정의된 임의의 치환기로 치환되고, 특히 비치환되거나 또는 4개 이하의 치환기, 바람직하게는 2개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환기는 동일하거나 상이하며, 할로, (예를 들어, Cl 또는 F), 시아노, 시아노 저급 알킬 (예를 들어, 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노프로필), 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노-저급 알킬 술파닐, 티올-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 또는 아미노-저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아미노 기는 각 경우에 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 예를 들어 -(C1-C7)mNR8R9; 또는 -O-(C1-C7)mNR8R9 (여기서, m은 0 또는 1이고; R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필; 저급 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필이거나, 또는 R8 및 R9는 N 원자와 함께 1-4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐을 형성함)이다.
"치환된"은 또한 아미노-카르보닐-저급 알킬, 예를 들어 R8R9N-C(O)-CH2- (여기서, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같음)을 포함한다. "치환된"은 또한 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-저급 알킬, 헤테로시클릴-저급 알콕시 또는 헤테로시클릴-저급 알칸술파닐을 포함하며, 여기서 헤테로시클릴은 각 경우에 1-4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피리딜, 피라졸릴, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐을 포함한다. "치환된"은 또한 C3-C10시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로헥실; 히드록시C3-C8시클로알킬, 예를 들어 히드록시-시클로헥실; 4 또는 6개의 고리 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 가진 헤테로아릴, 특히 푸릴, 1,4 옥사지닐, 또는 피리딜을 포함한다. "치환된"은 또한 -NR8R9 (여기서, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필; 저급 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필이거나; 또는 R8 및 R9는 N 원자와 함께 1-4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 또는 저급 알킬-피페라지닐을 형성함)를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R4, R5 및 R6은 수소이다.
의문점을 피하기 위해, 치환기는 화학적으로 가능한 위치에서만 결합되며, 당업자는 치환이 가능한지 아닌지 여부를 부적절한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는 불포화 (예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합된 경우 불안정할 수 있다.
용어 "치료" 또는 "요법"은 상기 질환, 특히 하기 언급되는 질환의 완화, 치유, 증상-완화, 증상-감소, 키나제-조절 및/또는 키나제-억제, 치료를 비롯한 이에 제한되지 않는 예방 또는 바람직하게는 치료를 지칭한다.
후속적으로 또는 상기 용어 "용도"가 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도와 관련하여) (동사 또는 명사로서) 언급되는 경우, 이는 각각 임의의 하기 본 발명의 실시양태 중 하나 이상을 포함한다: 적절하며 편리한 경우 및 달리 언급되지 않는 한, 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 의존성 질환의 치료에서의 용도, 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 의존성 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도, 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환 및 특히 PI3K 의존성 질환의 치료에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환의 치료를 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 용도, 및 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물. 특히, 치료하고자 하며, 따라서 화학식 I의 화합물의 "용도"에 바람직한 질환은 본원에 언급된 단백질 또는 지질 키나제 의존성 ("의존성"은 "지지된" 뿐만 아니라 "단독 의존성"을 의미함) 질환, 특히 본원에 언급된 증식성 질환, 보다 특히 하나 이상의 단백질 또는 지질 키나제, 예컨대 PI4K (포스파티딜이노시톨 4-키나제) 및/또는 PI3 키나제 (포스파티딜이노시톨 3-키나제)에 의존성인, 예를 들어 PI3K알파, PI3K베타, PI3K델타, PI3K감마 및 mTOR을 포함하는 PI3K 슈퍼패밀리, 또는 이들의 개별 키나제 구성원 중 하나 이상, 예컨대 Vps34 (클래스 III PI3K), PI3-키나제-관련 단백질 키나제 패밀리 (PIKK, 클래스 IV PI3K) (DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR 포함), 또는 이들 중 둘 이상의 임의의 조합, 또는 이들 중 임의의 하나 이상의 돌연변이체의 억제에 의존성인 임의의 하나 이상의 이들 또는 다른 질환으로부터 선택되며, 따라서 화학식 I의 화합물은 지질 또는 단백질 키나제 의존성 질환, 특히 상기 및 하기 언급된 하나 이상의 키나제에 의존성인 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 (특히 비정상적으로 고도로 발현된, 구성적으로 활성화된 및/또는 돌연변이된 키나제 또는 이들 기질(들)의 결함있는 탈인산화의 경우에) 상기 키나제-의존성 질환은 하나 이상의 상기 키나제의 활성 또는 그들이 관련된 경로에 의존성이다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 지질 및/또는 단백질 키나제 의존성 질환의 치료시에, 예를 들어 증식성 질환 치료용 약물로서 유용하다.
하기 상세한 설명 및 실시양태 (독립적으로, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로)에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물 (여기서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
화학식 I과 관하여, 하기 상세한 설명이 제공된다.
R
1
본원에서 상기 나타낸 바와 같이, R1은 상기 주어진 헤테로아릴에 대한 적절한 상응하는 의미를 갖는 5-원 헤테로아릴이며, "5원"은 5개의 고리 원자가 있음을 의미하고, 1개 이상은 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이다. 이러한 5-원 헤테로아릴 기에는 모노시클릭 고리, 예컨대 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피라졸릴이 포함되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 예를 들어 "치환된" 하에 본원에 열거된 기에 의해 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 예를 들어 "치환된" 하에 본원에 열거된 기에 의해 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 비치환 또는 치환된 피라졸릴 또는 비치환 또는 치환된 이속사졸릴이다. 바람직하게는 피라졸릴은 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 이속사졸릴은 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 각 경우에 상기 치환기는 예를 들어 할로, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 치환된 저급 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 알콕시 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일 저급 알킬, 저급 모노- 및 디-알킬 카르바모일 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴카르보닐 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 히드록실 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 카르복시 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시카르보닐-저급 알킬, 모르폴린카르보닐알킬, 히드록시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 이속사졸릴이다.
한 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 저급 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 아미노, 히드록시 또는 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 이속사졸릴이다. 한 실시양태에서, R1은 할로, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 저급 알케닐, 비치환 또는 치환된 저급 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 히드록시 또는 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 이속사졸릴이다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 저급 알킬, 비치환된 저급 알케닐, 비치환된 알키닐, 비치환된 시클로저급 알킬, 히드록시 또는 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 이속사졸릴이다.
한 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한, 비치환된 저급 알킬 치환기 (특히 C1-C4알킬), 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이속사졸릴이다.
한 실시양태에서, R1이 비치환 또는 치환된 이속사졸릴인 경우, 상기 이속사졸릴은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일이다.
상기 치환된 이속사졸릴의 치환기는, 이속사졸릴 고리가 분자의 나머지에 결합하는 고리 원자에 대해 알파 위치에서 이속사졸릴 고리에 결합하는 것이 바람직하다 (즉, 알파 위치는 분자의 이미다조퀴놀리논 부분에 결합된 이속사졸릴 고리 원자 옆에 있는 이속사졸릴 고리 상의 위치임). 분자의 나머지 (즉, 이미다조퀴놀리논 부분)에 결합된 이속사졸릴 고리 원자는 탄소 원자이다. 따라서, 바람직한 이속사졸릴 기는 알파-치환된 이속사졸릴이다. 의문점을 피하기 위해, 알파 위치에서의 고리 원자는 탄소, 질소 또는 산소 고리 원자일 수 있으며, 알파 위치에서의 1개 이상의 원자는 탄소 원자이지만, 화학적 원자가의 이유로 알파 탄소 원자만이 치환될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 R1이 비치환 또는 치환된 이속사졸-4-일이며, 따라서 이 실시양태에서 R1이 하기 화학식 AB의 기로 표시되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 AB>
상기 식에서,
곡선은 분자의 나머지에 대한 결합 위치를 나타내고, 알파 위치는 * 기호로 표지된 원자에 의해 도시되고,
R16 및 R17은 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 저급 알킬 (특히 C1-C4알킬), 비치환 또는 치환된 저급 알케닐, 비치환 또는 치환된 저급 알키닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 치환된 저급 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬 (특히 C1-C4알킬), 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R16 및 R17 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서,
R1은 상기 도시된 화학식 AB를 갖고;
R16은 C1-C4알킬 (특히 메틸 또는 에틸)이고;
R17은 C1-C4알킬 (특히 메틸 또는 에틸)이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서,
R1은 상기 도시된 화학식 AB를 갖고;
R16 및 R17은 각각 메틸이다.
바람직하게는, R1은 비치환 또는 치환된 피라졸릴이다. 바람직하게는, 피라졸릴은 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 상기 치환기는 예를 들어 할로, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 치환된 저급 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 알콕시 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일 저급 알킬, 저급 모노- 및 디-알킬 카르바모일 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴카르보닐 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 히드록실 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 카르복시 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시카르보닐-저급 알킬, 모르폴린카르보닐알킬, 히드록시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직한 치환기는 할로, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로저급 알킬, 히드록시, 아미노, 할로 저급 알킬, 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 히드록시카르보닐메틸 (HOC(O)CH2-), 디알킬아미노카르보닐메틸, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐메틸 (Me2NC(O)CH2-) 또는 에틸메틸아미노카르보닐메틸 (EtMeNC(O)CH2-), (메톡시에틸)(메틸)아미노카르보닐메틸 ((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-), 아제티디닐카르보닐메틸, 예를 들어 2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸, 모르폴린카르보닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기 (일치환된 경우) 또는 1개 이상의 치환기 (2 또는 3개의 치환기가 존재하는 경우)는, 피라졸 고리가 분자의 나머지에 결합하는 고리 원자에 대해 알파 위치에서 피라졸 고리에 결합되는 것이 바람직하다 (즉, 알파 위치는 분자의 이미다조퀴놀리논 부분에 결합된 피라졸 고리 원자 옆에 있는 피라졸 고리 상의 위치임). 분자의 나머지 (즉, 이미다조퀴놀리논 부분)에 결합된 피라졸 고리 원자는 바람직하게는 탄소 원자이다. 따라서, 바람직한 피라졸릴 기는 알파-치환된 피라졸릴이다. 의문점을 피하기 위해, 알파 위치에서의 고리 원자는 탄소 또는 질소 고리 원자일 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 R1이 하기 화학식 A 또는 B로부터 선택된 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다:
<화학식 A>
<화학식 B>
상기 식에서,
곡선은 분자의 나머지에 대한 결합 위치를 나타내고, 알파 위치는 * 기호로 표지된 원자에 의해 도시되고,
R10은 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 저급 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 치환 또느 비치환된 저급 알킬 아미노, 히드록시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R10은 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 저급 알케닐, 비치환 또는 치환된 저급 알키닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 히드록시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R10은 수소, 비치환된 저급 알킬, 비치환된 저급 알케닐, 비치환된 알키닐, 비치환된 시클로저급 알킬, 히드록시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R10은 수소 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
R11은 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 치환된 저급 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 알콕시 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 시클로알케닐; 비치환 또는 치환된 카르바모일 저급 알킬; 저급 모노- 및 디-알킬 카르바모일 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 시클로아미노카르보닐 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴카르보닐 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R11은 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필; 할로 저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록실 저급 알킬, 예컨대 히드록실 에틸; 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시에틸; 카르바모일 저급 알킬, 예컨대 카르바모일메틸; 저급 모노- 또는 디-알킬 카르바모일 저급 알킬, 예컨대 메틸카르바모일메틸, 에틸카르바모일메틸, 디메틸카르바모일메틸, 에틸메틸카르바모일메틸 또는 디에틸카르바모일메틸; 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 예컨대 아제티디닐카르보닐메틸; 또는 카르복시 저급 알킬, 예컨대 카르복시메틸로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R11은 수소, 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 할로 저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R11은 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
R14는 수소, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 히드록실 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 치환된 저급 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 알콕시 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬; 비치환 또는 치환된 시클로알케닐; 비치환 또는 치환된 카르바모일 저급 알킬; 저급 모노- 또는 디-알킬 카르바모일 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 시클로아미노카르보닐 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴카르보닐 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 카르복시 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R14는 수소 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 예컨대 비치환 또는 치환된 히드록실 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 알콕시 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 카르바모일 저급 알킬; 저급 모노- 또는 디-알킬 카르바모일 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 시클로아미노카르보닐 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴카르보닐 저급 알킬; 비치환 또는 치환된 카르복시 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R14는 수소; 비치환된 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; 히드록실 저급 알킬, 예컨대 히드록실 에틸; 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시에틸; 카르바모일 저급 알킬, 예컨대 카르바모일메틸; 저급 모노- 또는 디-알킬 카르바모일 저급 알킬, 예컨대 메틸카르바모일메틸, 에틸카르바모일메틸, 디메틸카르바모일메틸, 에틸메틸카르바모일메틸; 디에틸카르바모일메틸 또는 (메톡시에틸)(메틸)카르바모일메틸; 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 예컨대 아제티디닐카르보닐메틸; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴카르보닐 저급 알킬, 예컨대 모르폴린카르보닐 저급 알킬 또는 피페라진카르보닐 저급 알킬; 또는 카르복시 저급 알킬, 예컨대 카르복시메틸로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, R14는 수소; 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 할로C1-C4알킬, 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 히드록시카르보닐메틸 (HOC(O)CH2-), 디알킬아미노카르보닐메틸, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐메틸 (Me2NC(O)CH2-) 또는 에틸메틸아미노카르보닐메틸 (EtMeNC(O)CH2-), (메톡시에틸)(메틸) 아미노카르보닐메틸메틸 ((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-), 아제티디닐카르보닐메틸, 예를 들어 2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸, 모르폴린카르보닐메틸, 예를 들어 4-모르폴린카르보닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸로부터 독립적으로 선택된다.
가장 바람직하게는, R14는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 히드록시카르보닐메틸 (HOC(O)CH2-), 디메틸아미노카르보닐메틸 (Me2NC(O)CH2-), 에틸메틸아미노카르보닐메틸 (EtMeNC(O)CH2-), (메톡시에틸)(메틸) 아미노카르보닐메틸메틸 ((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-), 2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸, 4-모르폴린카르보닐메틸 및 (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸로부터 독립적으로 선택된다.
R12, R13 및 R15는 수소, 할로, 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 알키닐, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 비치환 또는 치환된 저급 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 시클로알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R12, R13 및 R15는 수소, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는 R12, R13 및 R15는 수소, 클로로, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R10과 R12 중 하나는 수소가 아니다.
바람직하게는, R13과 R15 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 상기 도시된 화학식 A 또는 B를 갖고;
R10은 C1-C4알킬 (특히 메틸 또는 에틸)이고;
R11은 수소 또는 C1-C4알킬 (특히 메틸) 또는 플루오로C1-C4알킬 (특히 트리플루오로메틸)이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬 (특히 메틸)이고;
R13은 수소 또는 C1-C4알킬 (특히 메틸)이고;
R14는 C1-C4알킬 (특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 히드록시카르보닐메틸 (HOC(O)CH2-), 디메틸아미노카르보닐메틸 (Me2NC(O)CH2-), 디에틸아미노카르보닐메틸 (Et2NC(O)CH2-), 에틸메틸아미노카르보닐메틸 (EtMeNC(O)CH2-), (메톡시에틸)(메틸) 아미노카르보닐메틸메틸 ((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-), 4-모르폴린카르보닐메틸, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸, 2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸이고;
R15는 메틸 또는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 상기 도시된 화학식 A를 갖고;
R10은 C1-C4알킬 (특히 메틸 또는 에틸)이고;
R11은 수소 또는 C1-C4알킬 (특히 메틸) 또는 플루오로C1-C4알킬 (특히 트리플루오로메틸)이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬 (특히 메틸)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 상기 도시된 화학식 B를 갖고;
R13은 수소 또는 C1-C4알킬 (특히 메틸)이고;
R14는 C1-C4알킬 (특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 히드록시카르보닐메틸 (HOC(O)CH2-), 디메틸아미노카르보닐메틸 (Me2NC(O)CH2-), 에틸메틸아미노카르보닐메틸 (EtMeNC(O)CH2-), (메톡시에틸)(메틸) 아미노카르보닐메틸메틸 ((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-), 2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸, 4-모르폴린카르보닐메틸 및 (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸이고;
R15는 메틸 또는 클로로이다.
한 실시양태에서, R1은 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 2-에틸-2H-피라졸-3-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일, 1-히드록시카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-디메틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-디메틸아미노카르보닐메틸-3,5-디메틸-피라졸-4-일, 1-디에틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-피라졸-4-일, 1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-모르폴린)-카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-클로로-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일, 1-N-에틸-N-메틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 2-에틸-2H-피라졸-3-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일, 1-히드록시카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-디메틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-디메틸아미노카르보닐메틸-3,5-디메틸-피라졸-4-일, 1-디에틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-피라졸-4-일, 1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-모르폴린)-카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-메틸-3-클로로-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일로부터 선택된다.
R
2
한 실시양태에서, R2는 바람직하게는 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐로부터 선택된다. 특히 R2는 수소, 메틸, 에틸 및 프로페닐 (특히 프로펜-3-일)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4알킬로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
R
3
R3은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이며, 치환되는 경우 이들 각각은 "치환된" 하에 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1-3개의 치환기로 치환된다.
R3이 비치환 또는 치환된 아릴인 경우, 이는 바람직하게는 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1-3개의 치환기로 치환된 C6-C10아릴이다.
R3이 아릴 기 (특히 C6-C10아릴, 보다 특히 페닐)인 경우, 이는 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1-3개의 치환기로 치환된다.
R3 기가 아릴 기 (특히 C6-C10아릴, 보다 특히 페닐)이고 치환된 경우, 치환기는 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노 또는 히드록시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노 또는 2-히드록시에틸 아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐 또는 아제티디닐; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 (예를 들어 이소-프로폭시); 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필; 아미디노; N-히드록시아미디노; 히드록시아미노; 알콕시아미노; 니트로; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 치환된 페닐 또는 (특히 1- 또는 2-)나프틸; 술포닐; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 (또는 저급 알킬아미노술포닐 또는 N,N-디-저급 알킬 아미노술포닐, 예를 들어 메틸아미노술포닐 또는 디메틸아미노술포닐) 또는 피롤리딘-1-술포닐; 저급 알킬 술포닐 아미노, 예를 들어 메틸술포닐아미노; 저급 알킬 술포닐알칸디일아미노, 예를 들어 메틸술포닐메틸아미노; 저급 알킬술포닐-N-저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸술포닐-N-메틸아미노; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일; 헤테로사이클, 예를 들어 피라졸; 헤테로시클릴 저급 알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, R3 기가 아릴 기 (특히 C6-C10아릴, 보다 특히 페닐)이고 치환된 경우, 치환기는 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노 또는 히드록시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노 또는 2-히드록시에틸 아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐 또는 아제티디닐; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필; 아미디노; N-히드록시아미디노; 히드록시아미노; 알콕시아미노; 니트로; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 치환된 페닐 또는 (특히 1- 또는 2-)나프틸; 술포닐; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 또는 피롤리딘-1-술포닐; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일; 헤테로사이클, 예를 들어 피라졸; 헤테로시클릴 저급 알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, R3에 대한 비치환 또는 치환된 아릴은 페닐; 히드록시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐; 메톡시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐; 에톡시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐 또는 3,4-디에톡시페닐; 프로폭시페닐 (예를 들어 이소-프로폭시페닐), 예컨대 3-프로폭시페닐 (예를 들어 3-이소-프로폭시페닐); 메톡시 에톡시-페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-에톡시 페닐 또는 4-메톡시-3-에톡시 페닐, 다른 저급 알콕시 페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-(2-메톡시 에톡시)-페닐, 할로-알콕시-페닐, 예를 들어 플루오로-(이소-프로폭시)-페닐, 예를 들어 2-플루오로-3-(이소-프로폭시)-페닐; 히드록시 알콕시 페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-히드록시 페닐; 할로-히드록시-페닐, 예를 들어 플루오로-히드록시-페닐, 예컨대 3-플루오로-5-히드록시-페닐; 히드록시-할로알킬-페닐, 예를 들어 히드록시-플루오로알킬-페닐, 예컨대 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐; 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔로; 벤젠 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸벤젠술폰아미드 및 N,N-디메틸벤젠술폰아미드; 3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐, N-(펜-3-일)-메탄술폰아미드 또는 N-메틸-N-펜-3-일-메탄술폰아미드; 알킬-술포닐 페닐, 예를 들어 3-메탄술포닐페닐; 벤즈아미드, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-벤즈아미드, 2-, 3- 또는 4-N-메틸-벤즈아미드 또는 2-, 3- 또는 4-N,N-디메틸-벤즈아미드; 피라졸-페닐, 예를 들어 4-(피라졸)-페닐 또는 대안적으로 (1H-피라졸-1-일)-페닐, 특히 4-(1H-피라졸-1-일)-페닐; 이미다졸-페닐, 특히 (1H-이미다졸-2-일)페닐, 특히 4-(1H-이미다졸-2-일)페닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3에 대한 비치환 또는 치환된 아릴은 페닐; 히드록시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐; 메톡시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐; 에톡시페닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐 또는 3,4-디에톡시페닐; 메톡시 에톡시-페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-에톡시 페닐 또는 4-메톡시-3-에톡시 페닐, 다른 저급 알콕시 페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-(2-메톡시 에톡시)-페닐, 히드록시 알콕시 페닐, 예를 들어 3-메톡시-4-히드록시 페닐; 할로-히드록시-페닐, 예를 들어 플루오로-히드록시-페닐, 예컨대 3-플루오로-5-히드록시-페닐; 히드록시-할로알킬-페닐, 예를 들어 히드록시-플루오로알킬-페닐, 예컨대 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐; 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔로; 벤젠 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸벤젠술폰아미드; 3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐, N-(펜-3-일)-메탄술폰아미드 또는 N-메틸-N-펜-3-일-메탄술폰아미드; 알킬-술포닐 페닐, 예를 들어 3-메탄술포닐페닐; 벤즈아미드, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-벤즈아미드, 2-, 3- 또는 4-N-메틸-벤즈아미드 또는 2-, 3- 또는 4-N,N-디메틸-벤즈아미드; 피라졸-페닐, 예를 들어 4-(피라졸)-페닐 또는 대안적으로 (1H-피라졸-1-일)-페닐, 특히 4-(1H-피라졸-1-일)-페닐; 이미다졸-페닐, 특히 (1H-이미다졸-2-일)페닐, 특히 4-(1H-이미다졸-2-일)페닐로부터 선택된다.
R3 기가 헤테로시클릴 또는 바람직하게는 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 피리딜, 피리미디닐 (특히 피리미딘-5-일), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 피라졸릴, 피라졸-4-일, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴놀-3-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 각각의 이들 헤테로사이클 라디칼은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 기재된 치환기로부터, 특히 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 보다 특히 플루오로 또는 클로로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노 또는 히드록시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노 또는 2-히드록시에틸 아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐 또는 아제티디닐; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 저급 알콕시 저급 알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 치환된 페닐 또는 (특히 1- 또는 2-) 나프틸; 술포닐; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 또는 피롤리딘-1-술포닐; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일; 아미노카르보닐알킬, 예컨대 아미노카르보닐 저급 알킬, 예를 들어 아미노카르보닐메틸; N-일치환된 아미노카르보닐알킬, 예컨대 N-저급 알킬 아미노카르보닐 저급 알킬, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메틸; N-이치환된 아미노카르보닐알킬, 예컨대 N-디-저급 알킬 아미노카르보닐 저급 알킬, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐메틸, 또는 다른 N-이치환된 아미노카르보닐알킬, 예컨대 4-모르폴린카르보닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된다. 헤테로사이클 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 또 다른 헤테로사이클, 예를 들어 3H-테트라졸릴 (특히 3H-테트라졸-5-일), 피라졸, 헤테로시클릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 치환될 수 있다.
치환 또는 비치환될 수 있는 매우 바람직한 헤테로시클릭 기에는 인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐이 포함되며, 각각의 이들 헤테로사이클 라디칼은 비치환되거나, 또는 "치환된" 하에 기재된 치환기로부터, 특히 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 보다 특히 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로; 할로-저급 알킬, 특히 플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록실; 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 특히 알킬-치환된 아미노, 히드록시알킬-치환된 아미노 또는 알콕시알킬-치환된 아미노, 예를 들어 디메틸 아미노, 2-히드록시에틸 아미노 또는 2-메톡시에틸 아미노; 시클릭 아미노, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐; 치환된 시클릭 아미노, 예를 들어 히드록시 시클릭 아미노; 아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필; 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노에틸 또는 에틸아미노에틸; 디알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸에틸아미노메틸, 메틸에틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸; 시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로펜틸아미노메틸 또는 시클로펜틸아미노에틸; 디시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 디시클로프로필아미노메틸, 디시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필시클로부틸아미노메틸 또는 시클로프로필시클로부틸아미노에틸; 알킬시클로알킬아미노알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로프로필에틸아미노메틸 또는 시클로프로필에틸아미노에틸; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로필옥시; 시클로알콕시, 예를 들어 시클로부톡시; 저급 알콕시알킬, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸; 히드록시 저급 시클로알킬, 예를 들어 히드록시 시클로펜틸; 히드록시 저급 알콕시, 예를 들어 히드록시에톡시; 알콕시 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시에톡시 또는 에톡시에톡시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필; 시아노; 시아노-저급 알킬, 예를 들어 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 2-시아노-2-메틸프로필 또는 3-시아노프로필; 시아노 저급 시클로알킬, 예를 들어 시아노 시클로부틸; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-아미디노-에틸; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬, 예를 들어 2-(N-히드록시아미디노)-에틸; 니트로; 카르복실산; 치환된 술포닐, 예를 들어 알킬-치환된 술포닐, 예컨대 메탄술포닐; 술폰아미드, 예를 들어 N-메틸술폰아미드 또는 피롤리딘-1-술포닐; 알킬술포닐아미노, 예를 들어 메틸술포닐아미노; 알킬술포닐알킬아미노, 예를 들어 메틸술포닐메틸아미노; 아실아미노 (알킬 카르보닐 아미노로도 지칭됨), 예를 들어 아세틸아미노; 아실 알킬 아미노, 예를 들어 아세틸 메틸 아미노; 알킬카르보닐아미노알킬, 예를 들어 메틸카르보닐아미노메틸; 알킬아미노카르보닐알킬, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메틸; 알킬카르보닐-N-알킬아미노, 예를 들어 메틸카르보닐-N-메틸아미노; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로, 예를 들어 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐, 예컨대 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐; 카르바모일 (아미노카르보닐로도 지칭됨); 치환된 카르바모일, 예컨대 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 에틸 카르바모일, 이소-프로필 카르바모일 또는 알콕시알킬-치환된 카르바모일 (알콕시알킬아미노카르보닐로도 지칭됨), 예를 들어 2-메톡시에틸카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된다. 헤테로사이클 기는 또한 또 다른 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 4-7원 고리, 예를 들어 1H-테트라졸릴 (특히 1H-테트라졸-5-일), 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 트리아졸로닐, 메틸이미다졸릴 또는 모르폴리노로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 헤테로아릴인 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 모노시클릭 6원 고리이고, 여기서 1 또는 2개의 고리 헤테로원자는 질소 원자이다. 바람직한 실시양태에서, R3은 모노시클릭 6원 헤테로아릴이고, 여기서 1 또는 2개의 고리 헤테로원자는 질소 원자이다. 한 실시양태에서, R3은 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나 치환된다. 한 실시양태에서, R3은 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나 치환된다. 한 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 피리딜 (특히 피리드-3-일 또는 피리딜-5-일)이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 비치환 또는 치환된 피리미디닐 (특히 피리미딘-5-일)이다.
한 실시양태에서, 상기 피리미디닐 (특히 피리미딘-5-일)은 비치환 또는 치환되고, 바람직하게는 치환된다. 치환된 경우, 상기 피리미디닐은 바람직하게는 피리미딘 고리 상의 2-, 4- 또는 2- 및 4-위치에서 치환된다. 전형적으로, 일치환된 경우에는 피리미딘 고리가 2-위치에서 치환되고, 이치환된 경우에는 2- 및 4-위치에서 치환된다.
치환된 경우, 상기 피리미디닐은 디-저급 알킬아미노, 디-알콕시, 알킬아미노, 알콕시, 시클로아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
한 실시양태에서, R3에 대한 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 피리딜, 특히 피리드-3-일 또는 피리드-5-일이며, 이들 두 용어는, 피리딘 고리의 질소 원자 (1번으로 계수됨)에서 출발하여 피리딘 고리 둘레의 3번 원자 또는 5번 원자를 계수하여 도착된 피리딘 탄소 원자에서 피리딘 고리가 화학식 I의 분자의 이미다조퀴놀리논 부분의 나머지에 결합된 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 피리딜 (바람직하게는 피리드-3-일 또는 피리드-5-일)은 비치환 또는 치환되고, 바람직하게는 치환된다. 치환된 경우, 상기 피리디닐은 바람직하게는 피리딘 고리의 5-, 6-, 또는 5- 및 6-위치에서 치환된다 (피리딘-3-일 참고).
치환된 경우, 상기 피리딜은 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 할로알킬, 시클로알킬알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 벤질옥시알콕시, 히드록시알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시플루오로알킬, 아미노알킬, 알킬-술포닐, 히드록시알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 할로, 듀테로알콕시-알킬, 할로알콕시, 시클로아미노, 시클릭 에테르-치환된 아미노, 히드록시-시클로아미노, 저급 알콕시-시클로아미노, 히드록시알킬아미노, 아미노-할로저급 알킬, 듀테로저급 알킬아미노, 시아노알킬, 시아노시클로알킬, 카르바모일, 피페라지닐, 알킬술폰아미도, 디알킬술폰아미도, 알킬술폰아미도알킬, 디알킬술폰아미도(알킬), 3H-테트라졸-5-일, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐-N-알킬아미노, 니트로, 알킬아미노카르보닐알킬, 알콕시알킬아미노카르보닐, 모르폴리닐, 1H-피라졸릴, 저급 알킬 치환된 (1H-이미다졸-1-일)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
한 실시양태에서, R3에 대한 특히 바람직한 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 하기로부터 선택된다:
피리딜, 예를 들어 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일; 특히 피리드-3-일;
알킬피리딜, 특히 저급 알킬피리딜, 예를 들어 메틸피리딜, 예를 들어 2-, 3 또는 4-메틸피리딜, 특히 2-메틸피리딜 또는 3-메틸피리딜, 특히 2-메틸피리드-5-일 또는 3-메틸피리드-5-일;
알콕시피리딜, 특히 저급 알콕시피리딜, 예를 들어 메톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3 또는 4-메톡시피리딜, 특히 2-메톡시피리딜 또는 3-메톡시피리딜 (특히 2-메톡시피리딘-5-일, 3-메톡시피리딘-5-일); 에톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3 또는 4-에톡시피리딜, 특히 2-에톡시피리딜 또는 3-에톡시피리딜 (특히 3-에톡시피리드-5-일, 2-에톡시피리드-5-일, 2-에톡시피리드-4-일); 프로폭시피리딜, 예를 들어 n-프로폭시피리딜 또는 이소-프로폭시피리딜 (특히 6-(n-프로폭시)피리드-3-일 또는 3-(이소-프로폭시)피리딘-5-일 또는 2-(이소-프로폭시)피리딘-4-일);
시클로알콕시피리딜, 예를 들어 시클로부톡시-피리딜, 특히 3-시클로부톡시-피리딜 (특히 3-시클로부톡시-피리드-5-일);
(할로알콕시)피리딜, 예를 들어 (할로-이소프로폭시)피리딜, 예컨대 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-피리딜 (특히 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-피리드-5-일) 또는 3-(2-플루오로에탄-1-일옥시)-피리딜 (특히 3-(2-플루오로에탄-1-일옥시)-피리드-5-일) 또는 3-(디플루오로메틸옥시)-피리딜 (특히 3-(디플루오로메틸옥시)-피리드-5-일);
시클로알킬알콕시피리딜, 예를 들어 시클로프로필메톡시-피리딜, 특히 2-시클로프로필메톡시-피리딜 (특히 2-시클로프로필메톡시-피리드-5-일);
알콕시알킬피리딜, 예를 들어 에톡시메틸피리딜, 2-메톡시메틸피리딜 (특히 2-메톡시메틸피리드-5-일) 또는 3-메톡시메틸피리딜 (특히 3-메톡시메틸피리드-5-일) 또는 3-(2-메톡시-프로프-2-일)피리딜 (특히 3-(2-메톡시-프로프-2-일)피리드-5-일) 또는 3-(2-에톡시-프로프-2-일)피리딜 (특히 3-(2-에톡시-프로프-2-일)피리드-5-일);
알콕시알콕시피리딜, 특히 메톡시에톡시피리딜, 예를 들어 3-(2-메톡시에톡시)피리딜 또는 2-(2-메톡시에톡시)피리딜 (특히 3-(2-메톡시에톡시)피리드-5-일 또는 2-(2-메톡시에톡시)피리드-5-일);
(알킬)(알콕시알콕시)피리딜, 특히 (저급 알킬)(저급 알콕시알콕시)피리딜, 예컨대 (메틸)(메톡시에톡시)피리딜, 예를 들어 (2-메틸)-(3-(2-메톡시에톡시))피리딜 (특히 (2-메틸)-(3-(2-메톡시에톡시))피리드-5-일);
벤질옥시알콕시피리딜, 특히 벤질옥시에톡시피리딜 또는 벤질옥시프로폭시피리딜, 예를 들어 2-벤질옥시에톡시피리딜 또는 3-벤질옥시프로폭시피리딜 (특히 2-벤질옥시에톡시피리드-5-일 또는 3-벤질옥시프로폭시피리드-5-일);
히드록시알킬피리딜, 예를 들어 히드록시메틸피리딜, 특히 2-(히드록시메틸)-피리딜 (특히 2-히드록시메틸피리드-5-일) 또는 히드록시에틸피리딜, 특히 3-(1-히드록시에틸)-피리딜 (특히 3-(1-히드록시에틸)피리드-5-일) 또는 히드록시펜틸피리딜 (대안적으로 1-히드록시-1-에틸-프로필로 지칭됨), 예컨대 3-(3-히드록시펜틸)-피리딜, 특히 3-(3-히드록시펜트-3-일)피리딜 (특히 3-(3-히드록시펜트-3-일)피리드-5-일) 또는 히드록시프로필피리딜, 특히 3-(2-히드록시프로프-2-일)-피리딜 (특히 3-(2-히드록시프로프-2-일)피리드-5-일) 또는 히드록시-1,1-디메틸-에틸피리딜, 특히 3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피리딜 (특히 3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)피리드-5-일);
히드록시시클로알킬피리딜, 예를 들어 히드록시저급시클로알킬피리딜, 특히 3-(1-히드록시시클로펜틸)-피리딜 (특히 3-(1-히드록시시클로펜틸)-피리드-5-일);
히드록시플루오로알킬피리딜, 예를 들어 히드록시플루오로프로필피리딜, 특히 3-(1,3-디플루오로-2-히드록시프로프-2-일)-피리딜 (특히 3-(1,3-디플루오로-2-히드록시프로프-2-일)피리드-5-일)
아미노알킬피리딜, 예를 들어 아미노에틸피리딜, 특히 3-(아미노메틸)-피리딜 (특히 3-아미노메틸피리드-5-일);
알킬-술포닐 피리딜, 예를 들어 메탄술포닐피리딜, 특히 3-메탄술포닐피리딜 (특히 3-메탄술포닐피리드-5-일);
히드록시알콕시피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에톡시)-피리딜 또는 2-(3-히드록시프로폭시)-피리딜 (특히 2-(2-히드록시에톡시)-피리드-5-일 또는 2-(3-히드록시프로폭시)-피리드-5-일);
알콕시카르보닐피리딜, 예를 들어 메톡시카르보닐피리딜, 특히 2-메톡시카르보닐-피리딜 (특히 2-메톡시카르보닐-피리드-5-일);
아미노피리딜, 예를 들어 2 또는 3-아미노피리딜 (특히 2-아미노피리드-5-일 또는 3-아미노피리드-5-일);
알킬아미노피리딜, 예를 들어 저급 알킬아미노피리딜, 특히 메틸아미노피리딜, 예컨대 2-메틸아미노피리딜, 3-메틸아미노피리딜 또는 에틸아미노피리딜, 예컨대 2-에틸아미노피리딜 (특히 2-메틸아미노피리드-5-일, 3-메틸아미노피리드-5-일 또는 3-에틸아미노피리드-5-일) 또는 이소프로필아미노피리딜, 예컨대 3-이소프로필아미노피리딜 (특히 3-이소프로필아미노피리드-5-일;
디알킬아미노피리딜, 특히 디-저급 알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노피리딜, 특히 2-디메틸아미노피리딜 또는 3-디메틸아미노피리딜 (특히 2-디메틸아미노피리드-5-일 또는 3-디메틸아미노피리드-5-일) 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-디에틸아미노피리딜, 특히 2-디에틸아미노피리딜 또는 3-디에틸아미노피리딜 (특히 2-디에틸아미노피리드-5-일 또는 3-디에틸아미노피리드-5-일) 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에틸메틸아미노피리딜, 특히 2-에틸메틸아미노피리딜 (특히 2-에틸메틸아미노피리드-5-일 또는 3-에틸메틸아미노피리딜 (특히 3-에틸메틸아미노피리드-5-일) 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-이소프로필메틸아미노피리딜, 특히 2-이소프로필메틸아미노피리딜 또는 3-이소프로필메틸아미노피리딜 (특히 2-이소프로필메틸아미노피리드-5-일 또는 3-이소프로필메틸아미노피리드-5-일;
시클로알킬아미노피리딜, 예를 들어 시클로저급 알킬아미노피리딜, 특히 시클로부틸아미노피리딜, 예컨대 3-시클로부틸아미노피리딜 또는 (특히 3-메틸아미노피리드-5-일);
(N-알킬-N-시클로알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (N-저급 알킬-N-시클로저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리딜, 예컨대 3-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리딜 또는 (특히 3-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리드-5-일);
(알킬)(아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(아미노)피리딜, 특히 (메틸)(아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-아미노-피리딜 (특히 2-메틸-3-아미노-피리드-5-일) 또는 (에틸)(아미노)피리딜, 예컨대 2-에틸-3-아미노-피리딜 (특히 2-에틸-3-아미노-피리드-5-일);
(할로)(아미노)피리딜, 예를 들어 (플루오로)(아미노)피리딜, 특히 3-플루오로-2-아미노-피리딜 (특히 3-플루오로-2-아미노-피리드-5-일), 2-플루오로-3-아미노-피리딜 (특히 2-플루오로-3-아미노-피리드-5-일), 3-클로로-2-아미노-피리딜 (특히 3-클로로-2-아미노-피리드-5-일) 또는 2-클로로-3-아미노-피리딜 (특히 2-클로로-3-아미노-피리드-5-일);
(할로)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (할로)(저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (플루오로)(메틸아미노)피리딜, 예컨대 3-플루오로-2-메틸아미노-피리딜 (특히 3-플루오로-2-메틸아미노-피리드-5-일), 2-플루오로-3-메틸아미노-피리딜 (특히 2-플루오로-3-메틸아미노-피리드-5-일), 2-플루오로-3-에틸아미노-피리딜 (특히 2-플루오로-3-에틸아미노-피리드-5-일), 3-클로로-2-메틸아미노-피리딜 (특히 3-클로로-2-메틸아미노-피리드-5-일), 3-클로로-2-에틸아미노-피리딜 (특히 3-클로로-2-에틸아미노-피리드-5-일) 또는 2-클로로-3-에틸아미노-피리딜 (특히 2-클로로-3-에틸아미노-피리드-5-일);
(할로)(디알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (할로)(디-저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (플루오로)(디메틸아미노)피리딜, 예컨대 2-플루오로-3-디메틸아미노-피리딜 (특히 2-플루오로-3-디메틸아미노-피리드-5-일);
(할로)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 (할로)(히드록시저급 알킬)피리딜, 특히 (클로로)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-클로로-2-히드록시메틸-피리딜 (특히 3-클로로-2-히드록시메틸-피리드-5-일);
(알콕시)(알킬)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시-2-메틸-피리딜 (특히 3-메톡시-2-메틸-피리드-5-일), (에톡시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-메틸-피리딜 (특히 3-에톡시-2-메틸-피리드-5-일) 또는 예를 들어 (프로폭시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-메틸-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-메틸-피리드-5-일) 또는 예를 들어 (프로폭시)(에틸)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-에틸-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-에틸-피리드-5-일) 또는 예를 들어 (에톡시)(에틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-에틸-피리딜 (특히 3-에톡시-2-에틸-피리드-5-일);
(알콕시)(알콕시)피리딜, 예를 들어 (프로폭시)(메톡시)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-메톡시-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-메톡시-피리드-5-일); 또는 예를 들어 (프로폭시)(에톡시)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-에톡시-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-에톡시-피리드-5-일) 또는 예를 들어 (메톡시)(메톡시)피리딜, 예컨대 3-메톡시-2-메톡시-피리딜 (특히 3-메톡시-2-메톡시-피리드-5-일) 또는 예를 들어 (에톡시)(메톡시)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-메톡시-피리딜 (특히 3-에톡시-2-메톡시-피리드-5-일);
(알콕시)(알콕시알킬)피리딜, 예를 들어 (이소프로폭시)(메톡시메틸)피리딜, 예컨대 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리딜 (특히 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리드-5-일) 또는 (메톡시)(메톡시메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시-2-메톡시메틸-피리딜 또는 2-메톡시-3-메톡시메틸-피리딜 (특히 3-메톡시-2-메톡시메틸-피리드-5-일 또는 2-메톡시-3-메톡시메틸-피리드-5-일) 또는 (메톡시)(에톡시메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시-2-에톡시메틸-피리딜 (특히 3-메톡시-2-에톡시메틸-피리드-5-일) 또는 (에톡시)(메톡시메틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-메톡시메틸-피리딜 (특히 3-에톡시-2-메톡시메틸-피리드-5-일);
(알콕시)(듀테로알콕시-알킬)피리딜, 예를 들어 (에톡시)(트리듀테로메톡시메틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-트리듀테로메톡시메틸-피리딜 (특히 3-에톡시-2-트리듀테로메톡시메틸-피리드-5-일);
(알콕시)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 (이소프로폭시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-이소프로폭시-2-히드록시메틸-피리딜 (특히 3-이소프로폭시-2-히드록시메틸-피리드-5-일) 또는 (메톡시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시-2-히드록시메틸-피리딜 (특히 3-메톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일) 또는 2-메톡시-3-히드록시메틸-피리딜 (특히 2-메톡시-3-히드록시메틸-피리드-5-일) 또는 (에톡시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-히드록시메틸-피리딜 (특히 3-에톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일);
(할로알콕시)(알킬)피리딜, 예를 들어 (할로-이소프로폭시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(메틸)-피리딜 (특히 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(메틸)-피리드-5-일);
(할로알콕시)(히드록시알킬)피리딜, 예를 들어 (할로-이소프로폭시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(히드록시메틸)-피리딜 (특히 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(히드록시메틸)-피리드-5-일);
(알콕시알콕시)(히드록시알킬)피리딜, 특히 (저급 알콕시 저급 알콕시)(히드록시저급 알킬)피리딜, 예를 들어 (메톡시에톡시)(히드록시메틸)피리딜, 예컨대 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리딜 (특히 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일);
(알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (메틸)(에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜 (특히 2-메틸-3-에틸아미노-피리드-5-일) 또는 (메틸)(메틸아미노)피리딜, 예컨대 3-메틸-2-메틸아미노-피리딜 (특히 3-메틸-2-메틸아미노-피리드-5-일) 또는 (에틸)(에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-에틸-3-에틸아미노-피리딜 (특히 2-메틸-3-에틸아미노-피리드-5-일) 또는 (에틸)(이소프로필아미노)피리딜, 예컨대 2-에틸-3-이소프로필아미노-피리딜 (특히 2-에틸-3-이소프로필아미노-피리드-5-일);
(알킬)(디-알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(디-저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (메틸)(N-메틸-N-에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리딜 (특히 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리드-5-일) 또는 (메틸)(N,N-디메틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노)-피리딜 (특히 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노)-피리드-5-일);
시클로아미노피리딜, 예를 들어 아제티디닐피리딜, 특히 2-아제티딘-1-일-피리디닐 (특히 2-아제티딘-1-일-피리딘-5-일) 또는 3-아제티딘-1-일-피리디닐 (특히 3-아제티딘-1-일-피리딘-5-일) 또는 피롤리디닐피리딜, 특히 2-피롤리디닐-1-일-피리디닐 (특히 2-피롤리디닐-1-일-피리딘-5-일);
시클릭 에테르-치환된 아미노-피리딜, 예를 들어 테트라히드로-피라닐아미노-피리딜, 특히 2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-피리딜 (특히 2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)피리딜-5-일);
히드록시-시클로아미노피리딜, 예컨대 히드록시-피롤리디닐피리딜, 예를 들어 3-히드록시-피롤리딘-1-일-피리디닐 (특히 6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 보다 특히, 6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일 또는 6-((S)3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일);
저급 알콕시-시클로아미노피리딜, 예컨대 메톡시-피롤리디닐피리딜, 예를 들어 3-메톡시-피롤리딘-1-일-피리디닐 (특히 6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 보다 특히, 6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일 또는 6-((S)3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일);
히드록시알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리딜 (특히 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리드-5-일);
(알킬)(히드록시)피리딜, 특히 (저급 알킬)(히드록시)피리딜, 예를 들어 2-(메틸)-3-(히드록시)-피리딜 (특히 2-(메틸)-3-(히드록시)-피리드-5-일) 또는 2-(에틸)-3-(히드록시)-피리딜 (특히 2-(에틸)-3-(히드록시)-피리드-5-일);
(히드록시알킬)(알킬아미노)피리딜, 특히 (히드록시저급 알킬)(저급 알킬아미노)피리딜, 예컨대 (히드록시메틸)(에틸아미노)-피리딜, 예를 들어 2-(히드록시메틸)-3-(에틸아미노)-피리딜 (특히 2-(히드록시메틸)-3-(에틸아미노)-피리드-5-일) 또는 예컨대 (히드록시메틸)(메틸아미노)-피리딜, 예를 들어 2-(히드록시메틸)-3-(메틸아미노)-피리딜 (특히 2-(히드록시메틸)-3-(메틸아미노)-피리드-5-일), 3-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)-피리딜 (특히 3-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)-피리드-5-일);
(히드록시알킬)(아미노)피리딜, 특히 (히드록시저급 알킬)(아미노)피리딜, 예컨대 (히드록시메틸)(아미노)-피리딜, 예를 들어 3-(히드록시메틸)-2-(아미노)-피리딜 (특히 3-(히드록시메틸)-2-(아미노)-피리드-5-일);
(알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜, 특히 (저급 알콕시저급 알킬)(저급 알킬아미노)피리딜, 예컨대 (메톡시메틸)(에틸아미노)-피리딜, 예를 들어 2-(메톡시메틸)-3-(에틸아미노)-피리딜 (특히 2-(메톡시메틸)-3-(에틸아미노)-피리드-5-일) 또는 예컨대 (메톡시메틸)(메틸아미노)-피리딜, 예를 들어 2-(메톡시메틸)-3-(메틸아미노)-피리딜 (특히 2-(메톡시메틸)-3-(메틸아미노)-피리드-5-일 또는 예컨대 (에톡시메틸)(에틸아미노)-피리딜, 예를 들어 3-(에톡시메틸)-2-(에틸아미노)-피리딜 (특히 3-(에톡시메틸)-2-(메틸아미노)-피리드-5-일);
(알콕시알킬)(아미노)피리딜, 특히 (알콕시저급 알킬)(아미노)피리딜, 예컨대 (에톡시메틸)(아미노)-피리딜, 예를 들어 3-(에톡시메틸)-2-(아미노)-피리딜 (특히 3-(에톡시메틸)-2-(아미노)-피리드-5-일) 또는 (메톡시메틸)(아미노)-피리딜, 예를 들어 3-(메톡시메틸)-2-(아미노)-피리딜 (특히 3-(메톡시메틸)-2-(아미노)-피리드-5-일);
아미노-할로저급 알킬-피리딜, 예를 들어 아미노-트리플루오로메틸-피리딜, 특히 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일);
알킬아미노-할로알킬-피리딜, 예컨대 저급 알킬아미노-할로저급 알킬-피리딜, 예를 들어 메틸아미노-트리플루오로메틸-피리딜, 특히 2-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일) 또는 예를 들어 에틸아미노-트리플루오로메틸-피리딜, 특히 2-에틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-에틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일);
할로알킬-듀테로저급 알킬아미노-피리딜, 예를 들어 트리플루오로메틸-트리듀테로메틸아미노-피리딜, 특히 3-트리플루오로메틸-2-트리듀테로메틸아미노-피리딜 (특히 3-트리플루오로메틸-2-트리듀테로메틸아미노-피리드-5-일);
할로알킬피리디닐, 특히 할로저급 알킬피리딜, 특히, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸피리딜, 가장 특히 2-트리플루오로메틸피리딜 (특히 2-트리플루오로메틸피리드-5-일);
시아노알킬피리디닐, 특히 시아노저급 알킬피리딜, 특히, 시아노프로필피리딜, 가장 특히 2-시아노프로프-2-일피리딜 (특히 3-(2-시아노프로프-2-일)-피리드-5-일);
시아노시클로알킬피리디닐, 특히 시아노저급시클로알킬피리딜, 특히, 시아노시클로부틸피리딜, 가장 특히 1-시아노시클로부틸피리딜 (특히 3-(1-시아노시클로부틸)-피리드-5-일);
할로피리딜, 특히 플루오로피리딜, 특히 2-플루오로피리딜 (특히 2-플루오로피리드-3-일 또는 2-플루오로피리드-4-일);
할로-알콕시-피리딜, 예를 들어 플루오로-메톡시-피리딜, 예컨대 3-플루오로-2-메톡시-피리딜 (특히 3-플루오로-2-메톡시-피리드-5-일);
카르바모일피리딜, 특히 2-(카르바모일)피리딜 (특히 2-(카르바모일)피리드-5-일); 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 특히 2-(메틸카르바모일)피리딜 (특히 2-(메틸카르바모일)피리드-5-일);
피페라지닐피리딜, 예를 들어 1-피페라지닐피리딜, 특히 2-(1-피페라지닐)피리딜 (특히 2-(1-피페라지닐)피리드-5-일); N-알킬피페라지닐피리딜, 예컨대 N-저급 알킬피페라지닐피리딜, 예를 들어 N-메틸피페라지닐피리딜, 특히 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딜 (특히 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리드-5-일);
알킬술폰아미도피리딜, 예컨대 저급 알킬술폰아미도피리딜, 특히 메틸술폰아미도피리딜, 예를 들어 3-(메틸술폰아미도) 피리딜 (특히 3-(메틸술폰아미도)-피리딘-5-일);
디알킬술폰아미도피리딜, 예컨대 디저급 알킬술폰아미도피리딜, 특히 디메틸술폰아미도피리딜, 예를 들어 3-(디메틸술폰아미도) 피리딜 (특히 3-(디메틸술폰아미도)-피리딘-5-일);
(알킬술폰아미도)(알킬)피리딜, 예컨대 (저급 알킬술폰아미도)(저급 알킬)피리딜, 특히 (메틸술폰아미도)(메틸)피리딜, 예를 들어 3-(메틸술폰아미도)(메틸)피리딜 (특히 3-(메틸술폰아미도)-2-메틸 피리딘-5-일);
(알킬술폰아미도)(할로)피리딜, 예컨대 (저급 알킬술폰아미도)(클로로)피리딜, 특히 (메틸술폰아미도)(클로로)피리딜, 예를 들어 3-(메틸술폰아미도)(클로로)피리딜 (특히 3-(메틸술폰아미도)-2-클로로-피리딘-5-일);
(알킬술폰아미도알킬)피리딜, 예컨대 (저급 알킬술폰아미도-저급 알킬)피리딜, 특히 (메틸술폰아미도메틸)피리딜, 예를 들어 3-(메틸술폰아미도메틸)피리딜 (특히 3-(메틸술폰아미도메틸)-피리딘-5-일);
디알킬술폰아미도(알킬)피리딜, 예컨대 디저급 알킬술폰아미도(저급 알킬)피리딜, 특히 디메틸술폰아미도(메틸)피리딜, 예를 들어 3-(디메틸술폰아미도)(2-메틸) 피리딜 (특히 3-(디메틸술폰아미도)-(2-메틸)-피리딘-5-일);
3H-테트라졸-5-일 피리딜, 예를 들어 2-(3H-테트라졸-5-일)피리딜 (특히 2-(3H-테트라졸-5-일)피리드-5-일);
알킬카르보닐아미노알킬피리딜, 예컨대 저급 알킬카르보닐아미노저급 알킬)피리딜, 예를 들어 메틸카르보닐아미노메틸피리딜, 특히 3-메틸카르보닐아미노메틸피리딜 (특히 3-메틸카르보닐아미노메틸피리드-5-일);
(할로)(알킬카르보닐아미노)피리딜, 예컨대 (할로)(저급 알킬카르보닐아미노)피리딜, 예를 들어 (클로로)(메틸카르보닐아미노)피리딜, 특히 2-(클로로)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜 (특히 2-(클로로)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일);
(알콕시)(알킬카르보닐아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(저급 알킬카르보닐아미노) 피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸카르보닐아미노)피리딜 또는 (에톡시)(메틸카르보닐아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일);
(알콕시)(알킬카르보닐-N-알킬아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(저급 알킬카르보닐-N-저급 알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 또는 (에톡시)(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리드-5-일 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리드-5-일);
(알콕시)(니트로)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(니트로)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(니트로)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리드-5-일);
(알콕시)(시아노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(시아노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(시아노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리드-5-일);
(알콕시)(아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리드-5-일);
(알콕시)(알킬아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(에틸아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리드-5-일;
(알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시저급 알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시메틸)(메틸아미노)피리딜, 특히 3-(메톡시메틸)-2-(메틸아미노)피리딜 (특히 3-(메톡시메틸)-2-(메틸아미노)피리드-5-일) 또는 (메톡시메틸)(에틸아미노)피리딜, 특히 3-(메톡시메틸)-2-(에틸아미노)피리딜 (특히 3-(메톡시메틸)-2-(에틸아미노)피리드-5-일);
(알콕시)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(저급 알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리드-5-일);
알킬아미노카르보닐알킬피리딜, 예컨대 저급 알킬아미노카르보닐저급 알킬피리딜, 예를 들어 메틸아미노카르보닐메틸피리딜, 특히 3-메틸아미노카르보닐메틸피리딜 (특히 3-메틸아미노카르보닐메틸피리드-5-일);
(아미노)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예컨대 (아미노)(저급 알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (아미노)(메틸아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(아미노)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(아미노)-3-(메틸아미노카르보닐)피리드-5-일) 또는 (아미노)(에틸아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리드-5-일) 또는 (아미노)(이소프로필아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(아미노)-3-(이소프로필아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(아미노)-3-(이소프로필아미노카르보닐)피리드-5-일);
(아미노)(알콕시알킬아미노카르보닐)피리딜, 예컨대 (아미노)(저급 알콕시저급 알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (아미노)(메톡시에틸아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(아미노)-3-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(아미노)-3-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피리드-5-일);
(알킬아미노)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예컨대 (저급 알킬아미노)(저급 알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메틸아미노)(에틸아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(메틸아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(메틸아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리드-5-일);
(알콕시)(아미노카르보닐)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(아미노카르보닐)피리드-5-일);
(알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(히드록시카르보닐)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리드-5-일;
모르폴리닐피리디닐, 예컨대 모르폴린-4-일피리디닐, 예를 들어 3-모르폴린-4-일피리디닐, 특히 3-모르폴린-4-일피리딘-5-일;
(1H-피라졸릴)-피리디닐, 예컨대 (1H-피라졸-1-일)-피리디닐, 특히 2-(1H-피라졸-1-일)-피리디닐, 특히 (1H-피라졸-1-일)-피리딘-5-일;
저급 알킬 치환된 (1H-이미다졸-1-일)-피리디닐, 예컨대 메틸-치환된 (1H-이미다졸-1-일)-피리디닐, 예를 들어 (2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리디닐, 특히 (2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리딘-5-일;
피리미디닐, 특히 피리미딘-5-일;
디-저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2- 또는 4-디메틸아미노피리미디닐, 특히 2-디메틸아미노피리미디닐 (특히 2-디메틸아미노피리미딘-5-일);
알콕시피리미디닐, 특히 메톡시피리미디닐 또는 에톡시피리미디닐, 예를 들어 2-메톡시피리미디닐 또는 2-에톡시피리미디닐 (특히 2-메톡시피리미딘-5-일 또는 2-에톡시피리미딘-5-일);
디-알콕시피리미디닐, 특히 디-메톡시피리미디닐, 예를 들어 2,4-디메톡시피리미디닐 또는 (특히 2,4-디메톡시피리미딘-5-일);
(알킬아미노)(알콕시)피리미디닐, 특히 (저급 알킬아미노)(저급 알콕시)피리미디닐, 예를 들어 (메틸아미노)(메톡시)피리미디닐 또는 (에틸아미노)(메톡시)피리미디닐, 예를 들어 2-(메틸아미노)-4-(메톡시)피리미디닐 또는 2-(에틸아미노)-4-(메톡시)피리미디닐 (특히 2-(메틸아미노)-4-(메톡시)피리미딘-5-일 또는 2-(에틸아미노)-4-(메톡시)피리미딘-5-일);
시클로아미노피리미디닐, 예를 들어 피롤리디닐피리미디닐, 특히 2-(피롤리디닐) 피리미디닐 (특히 2-(피롤리디닐)피리미딘-5-일);
아미노피리미디닐, 특히 2-아미노피리미디닐 (특히 2-아미노피리미딘-5-일);
알킬아미노피리미디닐, 특히 저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2-메틸아미노피리미디닐 (특히 2-메틸아미노피리미딘-5-일);
디알킬아미노피리미디닐, 특히 디-저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2-디메틸아미노피리미디닐 (특히 2-디메틸아미노피리미딘-5-일);
1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일);
1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일);
피라지닐;
피라졸릴, 예를 들어 피라졸-4-일;
치환된 피라졸릴, 예를 들어 히드록시알킬피라졸릴, 특히 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸릴 (특히 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일) 또는 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴 (특히 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일);
퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-3-일);
2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일;
1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일;
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일 (특히 1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일 또는 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일);
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 예를 들어 (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일;
3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일, 예를 들어 (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일;
1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 예를 들어 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일;
1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 예를 들어 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일;
2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 예를 들어 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일, 특히 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 특히 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일;
3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 예를 들어 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일, 특히 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 특히 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일;
1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 특히 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일;
2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐, 예를 들어 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일, 특히 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐, 특히 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일.
또 다른 실시양태에서, R3에 대한 특히 바람직한 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 하기로부터 선택된다:
피리딜, 예를 들어 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일;
알킬피리딜, 특히 저급 알킬피리딜, 예를 들어 메틸피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메틸피리딜, 특히 2-메틸피리딜 또는 3-메틸피리딜, 특히 2-메틸피리드-5-일 또는 3-메틸피리드-5-일;
알콕시피리딜, 특히 저급 알콕시피리딜, 예를 들어 메톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-메톡시피리딜, 특히 2-메톡시피리딜 또는 3-메톡시피리딜 (특히 2-메톡시피리딘-5-일, 3-메톡시피리딘-5-일); 에톡시피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에톡시피리딜, 특히 2-에톡시피리딜 또는 3-에톡시피리딜 (특히 3-에톡시피리드-5-일, 2-에톡시피리드-5-일, 2-에톡시피리드-4-일); 프로폭시피리딜, 예를 들어 n-프로폭시피리딜 또는 이소-프로폭시피리딜 (특히 6-(n-프로폭시)피리드-3-일 또는 3-(이소-프로폭시)피리딘-5-일);
시클로알킬알콕시피리딜, 예를 들어 시클로프로필메톡시-피리딜, 특히 2-시클로프로필메톡시-피리딜 (특히 2-시클로프로필메톡시-피리드-5-일);
알콕시알킬피리딜, 예를 들어 에톡시메틸피리딜, 2-메톡시메틸피리딜 (특히 2-메톡시메틸피리드-5-일);
알콕시알콕시피리딜, 특히 메톡시에톡시피리딜, 예를 들어 3-(2-메톡시에톡시)피리딜 또는 2-(2-메톡시에톡시)피리딜 (특히 3-(2-메톡시에톡시)피리드-5-일 또는 2-(2-메톡시에톡시)피리드-5-일);
벤질옥시알콕시피리딜, 특히 벤질옥시에톡시피리딜 또는 벤질옥시프로폭시피리딜, 예를 들어 2-벤질옥시에톡시피리딜 또는 3-벤질옥시프로폭시피리딜 (특히 2-벤질옥시에톡시피리드-5-일 또는 3-벤질옥시프로폭시피리드-5-일);
히드록시알킬피리딜, 예를 들어 히드록시메틸피리딜, 특히 2-(히드록시메틸)-피리딜 (특히 2-히드록시메틸피리드-5-일);
알킬-술포닐 피리딜, 예를 들어 메탄술포닐피리딜, 특히 3-메탄술포닐피리딜 (특히 3-메탄술포닐피리드-5-일);
히드록시알콕시피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에톡시)-피리딜 또는 2-(3-히드록시프로폭시)-피리딜 (특히 2-(2-히드록시에톡시)-피리드-5-일 또는 2-(3-히드록시프로폭시)-피리드-5-일);
알콕시카르보닐피리딜, 예를 들어 메톡시카르보닐피리딜, 특히 2-메톡시카르보닐-피리딜 (특히 2-메톡시카르보닐-피리드-5-일);
아미노피리딜, 예를 들어 2- 또는 3-아미노피리딜 (특히 2-아미노피리드-5-일 또는 3-아미노피리드-5-일);
알킬아미노피리딜, 예를 들어 저급 알킬아미노피리딜, 특히 메틸아미노피리딜, 예컨대 2-메틸아미노피리딜 또는 에틸아미노피리딜, 예컨대 2-에틸아미노피리딜 (특히 2-메틸아미노피리드-5-일 또는 3-에틸아미노피리드-5-일);
디알킬아미노피리딜, 특히 디-저급 알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노피리딜, 특히 2-디메틸아미노피리딜 (특히 2-디메틸아미노피리드-5-일) 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-디에틸아미노피리딜, 특히 2-디에틸아미노피리딜 (특히 3-디에틸아미노피리드-5-일) 또는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-에틸메틸아미노피리딜, 특히 2-에틸메틸아미노피리딜 (특히 2-에틸메틸아미노피리드-5-일);
(알킬)(아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(아미노)피리딜, 특히 (메틸)(아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-아미노-피리딜 (특히 2-메틸-3-아미노-피리드-5-일);
(알콕시)(아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알콕시)(아미노)피리딜, 특히 (메톡시)(아미노)피리딜, 예컨대 2-메톡시-3-아미노-피리딜 (특히 2-메톡시-3-아미노-피리드-5-일);
(알콕시)(알킬)피리딜, 예를 들어 (에톡시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-에톡시-2-메틸-피리딜 (특히 3-에톡시-2-메틸-피리드-5-일) 또는 예를 들어 (프로폭시)(메틸)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-메틸-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-메틸-피리드-5-일);
(알콕시)(알콕시)피리딜, 예를 들어 (프로폭시)(메톡시)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-메톡시-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-메톡시-피리드-5-일); 또는 예를 들어 (프로폭시)(에톡시)피리딜, 예컨대 3-프로폭시-2-에톡시-피리딜 (특히 3-프로폭시-2-에톡시-피리드-5-일);
(알킬)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (메틸)(에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜 (특히 2-메틸-3-에틸아미노-피리드-5-일);
(알킬)(디-알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (저급 알킬)(디-저급 알킬아미노)피리딜, 특히 (메틸)(N-메틸-N-에틸아미노)피리딜, 예컨대 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리딜 (특히 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리드-5-일);
시클로아미노피리딜, 예를 들어 아제티디닐피리딜, 특히 2-아제티딘-1-일-피리디닐 (특히 2-아제티딘-1-일-피리딘-5-일);
히드록시알킬아미노피리딜, 예를 들어 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리딜 (특히 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리드-5-일); 아미노-할로저급 알킬-피리딜, 예를 들어 아미노-트리플루오로메틸-피리딜, 특히 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일);
할로알킬피리디닐, 특히 할로저급 알킬피리딜, 특히, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸피리딜, 가장 특히 2-트리플루오로메틸피리딜 (특히 2-트리플루오로메틸피리드-5-일);
할로피리딜, 특히 플루오로피리딜, 특히 2-플루오로피리딜 (특히 2-플루오로피리드-3-일 또는 2-플루오로피리드-4-일);
할로-알콕시-피리딜, 예를 들어 플루오로-메톡시-피리딜, 예컨대 3-플루오로-2-메톡시-피리딜 (특히 3-플루오로-2-메톡시-피리드-5-일);
카르바모일피리딜, 특히 2-(카르바모일)피리딜 (특히 2-(카르바모일)피리드-5-일); 알킬-치환된 카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 특히 2-(메틸카르바모일)피리딜 (특히 2-(메틸카르바모일)피리드-5-일);
피페라지닐피리딜, 예를 들어 1-피페라지닐피리딜, 특히 2-(1-피페라지닐)피리딜 (특히 2-(1-피페라지닐)피리드-5-일); N-알킬피페라지닐피리딜, 예컨대 N-저급 알킬피페라지닐피리딜, 예를 들어 N-메틸피페라지닐피리딜, 특히 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딜 (특히 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리드-5-일);
알킬술폰아미도피리딜, 예컨대 저급 알킬술폰아미도피리딜, 특히 메틸술폰아미도피리딜, 예를 들어 3-(메틸술폰아미도) 피리딜 (특히 3-(메틸술폰아미도)-피리딘-5-일);
디알킬술폰아미도피리딜, 예컨대 디저급 알킬술폰아미도피리딜, 특히 디메틸술폰아미도피리딜, 예를 들어 3-(디메틸술폰아미도) 피리딜 (특히 3-(디메틸술폰아미도)-피리딘-5-일);
(알킬술폰아미도)(알킬)피리딜, 예컨대 (저급 알킬술폰아미도)(저급 알킬)피리딜, 특히 (메틸술폰아미도)(메틸)피리딜, 예를 들어 3-(메틸술폰아미도)(메틸)피리딜 (특히 3-(메틸술폰아미도)-2-메틸 피리딘-5-일);
디알킬술폰아미도(알킬)피리딜, 예컨대 디저급 알킬술폰아미도(저급 알킬)피리딜, 특히 디메틸술폰아미도(메틸)피리딜, 예를 들어 3-(디메틸술폰아미도)(2-메틸) 피리딜 (특히 3-(디메틸술폰아미도)-(2-메틸)-피리딘-5-일); 3H-테트라졸-5-일 피리딜, 예를 들어 2-(3H-테트라졸-5-일)피리딜 (특히 2-(3H-테트라졸-5-일)피리드-5-일);
(알콕시)(알킬카르보닐아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(저급 알킬카르보닐아미노) 피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸카르보닐아미노)피리딜 또는 (에톡시)(메틸카르보닐아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일);
(알콕시)(알킬카르보닐-N-알킬아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(저급 알킬카르보닐-N-저급 알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 또는 (에톡시)(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리드-5-일 또는 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리드-5-일);
(알콕시)(니트로)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(니트로)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(니트로)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리드-5-일);
(알콕시)(시아노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(시아노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(시아노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리드-5-일);
(알콕시)(아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리드-5-일);
(알콕시)(알킬아미노)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(알킬아미노)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(에틸아미노)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리드-5-일;
(알콕시)(알킬아미노카르보닐)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(저급 알킬아미노카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(메틸아미노카르보닐)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리드-5-일;
(알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜, 예컨대 (저급 알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜, 예를 들어 (메톡시)(히드록시카르보닐)피리딜, 특히 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리딜 (특히 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리드-5-일;
피리미디닐, 특히 피리미딘-5-일;
디-저급 알킬아미노피리미디닐, 예를 들어 2- 또는 4-디메틸아미노피리미디닐, 특히 2-디메틸아미노피리미디닐 (특히 2-디메틸아미노피리미딘-5-일);
알콕시피리미디닐, 특히 메톡시피리미디닐 또는 에톡시피리미디닐, 예를 들어 2-메톡시피리미디닐 또는 2-에톡시피리미디닐 (특히 2-메톡시피리미딘-5-일 또는 2-에톡시피리미딘-5-일);
1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일);
1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 (특히 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일);
피라지닐;
피라졸릴, 예를 들어 피라졸-4-일;
치환된 피라졸릴, 예를 들어 히드록시알킬피라졸릴, 특히 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸릴 (특히 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일) 또는 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴 (특히 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일);
퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-3-일);
2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일;
1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일;
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일 (특히 1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일 또는 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일;
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 예를 들어 (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일;
3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일, 예를 들어 (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일.
한 실시양태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
피리딜, 2-메틸피리딜, 3-메틸피리딜, 2-메톡시피리디닐, 3-메톡시피리디닐, 3-에톡시피리딜, 2-에톡시피리딜, 2-에톡시피리딜, 6-(n-프로폭시)피리딜 또는 3-(이소-프로폭시)피리디닐 또는 2-(이소-프로폭시)피리디닐, 3-시클로부톡시-피리딜, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-피리딜, 3-(2-플루오로에탄-1-일옥시)-피리딜, 3-(디플루오로메틸옥시)-피리딜, 2-시클로프로필메톡시-피리딜, 2-메톡시메틸피리딜, 3-메톡시메틸피리딜, 3-(2-메톡시-프로프-2-일)피리딜, 3-(2-에톡시-프로프-2-일)피리딜, 3-(2-메톡시에톡시)피리딜, 2-(2-메톡시에톡시)피리딜, (2-메틸)-(3-(2-메톡시에톡시))피리딜, 2-벤질옥시에톡시피리딜, 3-벤질옥시프로폭시피리딜, 2-히드록시메틸피리딜, 3-(1-히드록시에틸)피리딜, 3-(3-히드록시펜트-3-일)피리딜, 3-(2-히드록시프로프-2-일)피리딜, 3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)피리딜, 3-(1-히드록시시클로펜틸)-피리딜, 3-(1,3-디플루오로-2-히드록시프로프-2-일)피리딜, 3-아미노메틸피리딜, 3-메탄술포닐피리딜, 2-(2-히드록시에톡시)-피리딜, 2-(3-히드록시프로폭시)-피리딜, 2-메톡시카르보닐-피리딜, 2-아미노피리딜 또는 3-아미노피리딜, 2-메틸아미노피리딜, 3-메틸아미노피리딜, 3-에틸아미노피리딜, 3-이소프로필아미노피리딜, 2-디메틸아미노피리딜 또는 3-디메틸아미노피리딜, 2-디에틸아미노피리딜, 3-디에틸아미노피리딜, 2-에틸메틸아미노피리딜, 3-에틸메틸아미노피리딜, 2-이소프로필메틸아미노피리딜, 3-이소프로필메틸아미노피리딜, 3-메틸아미노피리딜, 3-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리딜, 2-메틸-3-아미노-피리딜, 2-에틸-3-아미노-피리딜, 3-플루오로-2-아미노-피리딜, 2-플루오로-3-아미노-피리딜, 3-클로로-2-아미노-피리딜, 2-클로로-3-아미노-피리딜, 3-플루오로-2-메틸아미노-피리딜, 2-플루오로-3-메틸아미노-피리딜, 2-플루오로-3-에틸아미노-피리딜, 3-클로로-2-메틸아미노-피리딜, 3-클로로-2-에틸아미노-피리딜, 2-클로로-3-에틸아미노-피리딜, 2-플루오로-3-디메틸아미노-피리딜, 3-클로로-2-히드록시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-메틸-피리딜, 3-프로폭시-2-메틸-피리딜, 3-프로폭시-2-에틸-피리딜, 3-에톡시-2-에틸-피리딜, 3-프로폭시-2-메톡시-피리딜, 3-프로폭시-2-에톡시-피리딜, 3-메톡시-2-메톡시-피리딜, 3-에톡시-2-메톡시-피리딜, 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리딜, 3-메톡시-2-메톡시메틸-피리딜, 2-메톡시-3-메톡시메틸-피리딜, 3-메톡시-2-에톡시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-메톡시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-트리듀테로메톡시메틸-피리딜, 3-이소프로폭시-2-히드록시메틸-피리딜, 3-메톡시-2-히드록시메틸-피리딜, 2-메톡시-3-히드록시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-히드록시메틸-피리딜, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(메틸)-피리딜, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(히드록시메틸)-피리딜, 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리딜, 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜, 3-메틸-2-메틸아미노-피리딜, 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜, 2-에틸-3-이소프로필아미노-피리딜, 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리딜, 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노)-피리딜, 3-아제티딘-1-일-피리디닐, 2-피롤리디닐-1-일-피리디닐, 2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)피리딜릴, 6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리디닐, 6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리디닐, 6-((S)3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리디닐, 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리딜, 2-(메틸)-3-(히드록시)-피리딜, 2-(에틸)-3-(히드록시)-피리딜, 2-(히드록시메틸)-3-(에틸아미노)-피리딜, 2-(히드록시메틸)-3-(메틸아미노)-피리딜, 3-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)-피리딜, 3-(히드록시메틸)-2-(아미노)-피리딜, 2-(메톡시메틸)-3-(에틸아미노)-피리딜, 2-(메톡시메틸)-3-(메틸아미노)-피리딜, 3-(에톡시메틸)-2-(메틸아미노)-피리딜, 3-(에톡시메틸)-2-(아미노)-피리딜, 3-(메톡시메틸)-2-(아미노)-피리딜, 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜, 2-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜, 2-에틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-트리듀테로메틸아미노-피리딜, 2-트리플루오로메틸피리딜, 3-(2-시아노프로프-2-일)-피리딜, 3-(1-시아노시클로부틸)-피리딜, 2-플루오로피리딜, 3-플루오로-2-메톡시-피리딜, 2-(카르바모일)피리딜, 2-(메틸카르바모일)피리딜, 2-(1-피페라지닐)피리딜, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딜, 3-(메틸술폰아미도)-피리디닐, 3-(디메틸술폰아미도)-피리디닐, 3-(메틸술폰아미도)-2-메틸 피리디닐, 3-(메틸술폰아미도)-2-클로로-피리디닐, 3-(메틸술폰아미도메틸)-피리디닐, 3-(디메틸술폰아미도)-(2-메틸)-피리디닐, 2-(3H-테트라졸-5-일)피리딜, 3-메틸카르보닐아미노메틸피리딜, 2-(클로로)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜, 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜, 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리딜, 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리딜, 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리딜, 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리딜, 3-(메톡시메틸)-2-(메틸아미노)피리딜, 3-(메톡시메틸)-2-(에틸아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜, 3-메틸아미노카르보닐메틸피리딜, 2-(아미노)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(아미노)-3-(이소프로필아미노카르보닐)피리딜, 2-(아미노)-3-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(메틸아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(메톡시)-3-(아미노카르보닐)피리딜, 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리딜, 3-모르폴린-4-일피리디닐, (1H-피라졸-1-일)-피리디닐, (2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리디닐, 피리미디닐, 2-디메틸아미노피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-에톡시피리미디닐, 2,4-디메톡시피리미디닐, 2-(메틸아미노)-4-(메톡시)피리미디닐, 2-(에틸아미노)-4-(메톡시)피리미디닐, 2-(피롤리디닐)피리미디닐, 2-아미노피리미디닐, 2-메틸아미노피리미디닐, 2-디메틸아미노피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸릴, 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐.
또 다른 실시양태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
피리드-3-일, 2-메틸피리드-5-일, 3-메틸피리드-5-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 3-메톡시피리딘-5-일, 3-에톡시피리드-5-일, 2-에톡시피리드-5-일, 2-에톡시피리드-4-일, 6-(n-프로폭시)피리드-3-일 또는 3-(이소-프로폭시)피리딘-5-일 또는 2-(이소-프로폭시)피리딘-4-일, 3-시클로부톡시-피리드-5-일, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-피리드-5-일, 3-(2-플루오로에탄-1-일옥시)-피리드-5-일, 3-(디플루오로메틸옥시)-피리드-5-일, 2-시클로프로필메톡시-피리드-5-일, 2-메톡시메틸피리드-5-일, 3-메톡시메틸피리드-5-일, 3-(2-메톡시-프로프-2-일)피리드-5-일, 3-(2-에톡시-프로프-2-일)피리드-5-일, 3-(2-메톡시에톡시)피리드-5-일, 2-(2-메톡시에톡시)피리드-5-일, (2-메틸)-(3-(2-메톡시에톡시))피리드-5-일, 2-벤질옥시에톡시피리드-5-일, 3-벤질옥시프로폭시피리드-5-일, 2-히드록시메틸피리드-5-일, 3-(1-히드록시에틸)피리드-5-일, 3-(3-히드록시펜트-3-일)피리드-5-일, 3-(2-히드록시프로프-2-일)피리드-5-일, 3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)피리드-5-일, 3-(1-히드록시시클로펜틸)-피리드-5-일, 3-(1,3-디플루오로-2-히드록시프로프-2-일)피리드-5-일, 3-아미노메틸피리드-5-일, 3-메탄술포닐피리드-5-일, 2-(2-히드록시에톡시)-피리드-5-일, 2-(3-히드록시프로폭시)-피리드-5-일, 2-메톡시카르보닐-피리드-5-일, 2-아미노피리드-5-일 또는 3-아미노피리드-5-일, 2-메틸아미노피리드-5-일, 3-메틸아미노피리드-5-일, 3-에틸아미노피리드-5-일, 3-이소프로필아미노피리드-5-일, 2-디메틸아미노피리드-5-일 또는 3-디메틸아미노피리드-5-일, 2-디에틸아미노피리드-5-일, 3-디에틸아미노피리드-5-일, 2-에틸메틸아미노피리드-5-일, 3-에틸메틸아미노피리드-5-일, 2-이소프로필메틸아미노피리드-5-일, 3-이소프로필메틸아미노피리드-5-일, 3-메틸아미노피리드-5-일, 3-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리드-5-일, 2-메틸-3-아미노-피리드-5-일, 2-에틸-3-아미노-피리드-5-일, 3-플루오로-2-아미노-피리드-5-일, 2-플루오로-3-아미노-피리드-5-일, 3-클로로-2-아미노-피리드-5-일, 2-클로로-3-아미노-피리드-5-일, 3-플루오로-2-메틸아미노-피리드-5-일, 2-플루오로-3-메틸아미노-피리드-5-일, 2-플루오로-3-에틸아미노-피리드-5-일, 3-클로로-2-메틸아미노-피리드-5-일, 3-클로로-2-에틸아미노-피리드-5-일, 2-클로로-3-에틸아미노-피리드-5-일, 2-플루오로-3-디메틸아미노-피리드-5-일, 3-클로로-2-히드록시메틸-피리드-5-일, 3-에톡시-2-메틸-피리드-5-일, 3-프로폭시-2-메틸-피리드-5-일, 3-프로폭시-2-에틸-피리드-5-일, 3-에톡시-2-에틸-피리드-5-일, 3-프로폭시-2-메톡시-피리드-5-일, 3-프로폭시-2-에톡시-피리드-5-일, 3-메톡시-2-메톡시-피리드-5-일, 3-에톡시-2-메톡시-피리드-5-일, 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리드-5-일, 3-메톡시-2-메톡시메틸-피리드-5-일, 2-메톡시-3-메톡시메틸-피리드-5-일, 3-메톡시-2-에톡시메틸-피리드-5-일, 3-에톡시-2-메톡시메틸-피리드-5-일, 3-에톡시-2-트리듀테로메톡시메틸-피리드-5-일, 3-이소프로폭시-2-히드록시메틸-피리드-5-일, 3-메톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일, 2-메톡시-3-히드록시메틸-피리드-5-일, 3-에톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(메틸)-피리드-5-일, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(히드록시메틸)-피리드-5-일, 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리드-5-일, 2-메틸-3-에틸아미노-피리드-5-일, 3-메틸-2-메틸아미노-피리드-5-일, 2-메틸-3-에틸아미노-피리드-5-일, 2-에틸-3-이소프로필아미노-피리드-5-일, 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리드-5-일, 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노)-피리드-5-일, 3-아제티딘-1-일-피리딘-5-일, 2-피롤리디닐-1-일-피리딘-5-일, 2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)피리딜-5-일, 6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 6-((S)3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리드-5-일, 2-(메틸)-3-(히드록시)-피리드-5-일, 2-(에틸)-3-(히드록시)-피리드-5-일, 2-(히드록시메틸)-3-(에틸아미노)-피리드-5-일, 2-(히드록시메틸)-3-(메틸아미노)-피리드-5-일, 3-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)-피리드-5-일, 3-(히드록시메틸)-2-(아미노)-피리드-5-일, 2-(메톡시메틸)-3-(에틸아미노)-피리드-5-일, 2-(메톡시메틸)-3-(메틸아미노)-피리드-5-일, 3-(에톡시메틸)-2-(메틸아미노)-피리드-5-일, 3-(에톡시메틸)-2-(아미노)-피리드-5-일, 3-(메톡시메틸)-2-(아미노)-피리드-5-일, 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일, 2-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일, 2-에틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리드-5-일, 3-트리플루오로메틸-2-트리듀테로메틸아미노-피리드-5-일, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일, 3-(2-시아노프로프-2-일)-피리드-5-일, 3-(1-시아노시클로부틸)-피리드-5-일, 2-플루오로피리드-3-일, 2-플루오로피리드-4-일, 3-플루오로-2-메톡시-피리드-5-일, 2-(카르바모일)피리드-5-일, 2-(메틸카르바모일)피리드-5-일, 2-(1-피페라지닐)피리드-5-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리드-5-일, 3-(메틸술폰아미도)-피리딘-5-일, 3-(디메틸술폰아미도)-피리딘-5-일, 3-(메틸술폰아미도)-2-메틸 피리딘-5-일, 3-(메틸술폰아미도)-2-클로로-피리딘-5-일, 3-(메틸술폰아미도메틸)-피리딘-5-일, 3-(디메틸술폰아미도)-(2-메틸)-피리딘-5-일, 2-(3H-테트라졸-5-일)피리드-5-일, 3-메틸카르보닐아미노메틸피리드-5-일, 2-(클로로)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일, 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리드-5-일, 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리드-5-일, 3-(메톡시메틸)-2-(메틸아미노)피리드-5-일, 3-(메톡시메틸)-2-(에틸아미노)피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리드-5-일, 3-메틸아미노카르보닐메틸피리드-5-일, 2-(아미노)-3-(메틸아미노카르보닐)피리드-5-일, 2-(아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리드-5-일, 2-(아미노)-3-(이소프로필아미노카르보닐)피리드-5-일, 2-(아미노)-3-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피리드-5-일, 2-(메틸아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(아미노카르보닐)피리드-5-일, 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리드-5-일, 3-모르폴린-4-일피리딘-5-일, (1H-피라졸-1-일)-피리딘-5-일, (2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리딘-5-일, 피리미딘-5-일, 2-디메틸아미노피리미딘-5-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-에톡시피리미딘-5-일, 2,4-디메톡시피리미딘-5-일, 2-(메틸아미노)-4-(메톡시)피리미딘-5-일, 2-(에틸아미노)-4-(메톡시)피리미딘-5-일, 2-(피롤리디닐)피리미딘-5-일, 2-아미노피리미딘-5-일, 2-메틸아미노피리미딘-5-일, 2-디메틸아미노피리미딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 피라지닐, 피라졸-4-일, 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 퀴놀린-3-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일, 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일.
본원에서 언급된 화학식 I의 바람직한 화합물의 군에 대하여, 상기 언급된 일반적 정의로부터의 치환기의 정의는, 예를 들어 더욱 일반적인 정의를 보다 특정한 정의 또는 특히 바람직한 특징화된 정의로 대체하여 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X가 O인 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군은 Y가 CH인 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군은 X가 O 또는 S이고, Y가 CH인 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군은 X가 O이고, Y가 CH인 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 대안적 군은 Y가 N인 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 대안적 군은 X가 O 또는 S이고, Y가 N인 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X가 O이고, Y가 N인 것이다.
본 발명의 실시양태는
X가 O 또는 S이고;
Y가 CH 또는 N이고;
R1이 비치환된 피라졸릴이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴이고, 상기 치환기 중 1개 이상은 알파-위치에 있고, 상기 치환기는 저급 알킬; 할로; 할로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 히드록시카르보닐 저급 알킬, 디알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 모르폴린카르보닐알킬, 피페라진카르보닐 저급 알킬 또는 알킬-치환된 피페라진카르보닐 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1이 비치환된 이속사졸릴이거나, 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 치환기로 치환된 이속사졸릴이고;
R2가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
R3이 비치환된 페닐이거나, 또는 할로; 할로-저급 알킬; 히드록실; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노; 시클릭 아미노; 아미노-저급 알킬; 저급 알콕시; 히드록시-저급 알킬; 히드록시 저급 알콕시; 저급 알킬; 시아노; 시아노-저급 알킬; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬; 술포닐; 알킬-치환된 술포닐; 술폰아미드; 피롤리딘술포닐; 저급 알킬 술포닐 아미노; 저급 알킬 술포닐알칸디일아미노; 저급 알킬술포닐-N-저급 알킬아미노; [1,3]디옥솔로; 할로-치환된 [1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일; 헤테로사이클; 헤테로시클릴 저급 알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나; 또는
R3이 인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐이고, 각각의 이들 헤테로사이클 라디칼이 비치환되거나, 또는 할로; 할로-저급 알킬; 히드록실; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노; 시클릭 아미노; 치환된 시클릭 아미노; 아미노-저급 알킬; 알킬아미노-저급 알킬; 디알킬아미노-저급 알킬; 시클로알킬아미노알킬; 디시클로알킬아미노알킬; 알킬시클로알킬아미노알킬; 저급 알콕시; 시클로알콕시; 저급 알콕시알킬; 히드록시-저급 알킬; 히드록시 저급 시클로알킬; 히드록시 저급 알콕시; 알콕시 저급 알콕시; 저급 알킬; 시아노; 시아노-저급 알킬; 시아노 저급 시클로알킬; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬; N-히드록시아미디노-저급 알킬; 니트로; 카르복실산; 치환된 술포닐; 술폰아미드; 알킬술포닐아미노; 알킬술포닐알킬아미노; 아실아미노; 아실 알킬 아미노; 알킬카르보닐아미노알킬; 알킬아미노카르보닐알킬; 알킬카르보닐-N-알킬아미노; [1,3]디옥솔로; 치환된 [1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일; 1H-테트라졸릴; 피라졸; 이미다졸; 트리아졸; 아제티디닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 메틸피페라지닐; 에틸피페라지닐; 트리아졸로닐; 메틸이미다졸릴 또는 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는
X가 O 또는 S이고;
Y가 CH 또는 N이고;
R1이 비치환된 피라졸릴이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴이고, 상기 치환기 중 1개 이상은 알파-위치에 있고, 상기 치환기는 저급 알킬; 할로; 할로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 히드록시카르보닐 저급 알킬, 디알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 모르폴린카르보닐알킬, 피페라진카르보닐 저급 알킬 또는 알킬-치환된 피페라진카르보닐 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1이 비치환된 이속사졸릴이거나, 또는 1 또는 2개의 비치환된 저급 알킬 치환기로 치환된 이속사졸릴이고;
R2가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
R3이 페닐; 히드록시페닐; 메톡시페닐; 3,4-디메톡시페닐; 에톡시페닐; 3,4-디에톡시페닐; 이소-프로폭시페닐; 메톡시 에톡시-페닐; 3-메톡시-4-(2-메톡시 에톡시)-페닐; 플루오로-(이소-프로폭시)-페닐; 3-메톡시-4-히드록시 페닐; 플루오로-히드록시-페닐; 히드록시-플루오로알킬-페닐; 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔로; 벤젠 술폰아미드; N,N-디메틸벤젠술폰아미드; 3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐; N-(펜-3-일)-메탄술폰아미드; N-메틸-N-펜-3-일-메탄술폰아미드; 3-메탄술포닐페닐; 3- 또는 4-벤즈아미드; 3- 또는 4-N-메틸-벤즈아미드; 3- 또는 4-N,N-디메틸-벤즈아미드; 피라졸-페닐; 이미다졸-페닐; 피리딜; 알킬피리딜; 알콕시피리딜; 시클로알콕시피리딜; (할로알콕시)피리딜; 시클로알킬알콕시피리딜; 알콕시알킬피리딜; 알콕시알콕시피리딜; (알킬)(알콕시알콕시)피리딜; 벤질옥시알콕시피리딜; 히드록시알킬피리딜; 히드록시시클로알킬피리딜; 히드록시플루오로알킬피리딜; 아미노알킬피리딜; 알킬-술포닐 피리딜; 히드록시알콕시피리딜; 알콕시카르보닐피리딜; 아미노피리딜; 알킬아미노피리딜; 디알킬아미노피리딜; 시클로알킬아미노피리딜; (N-알킬-N-시클로알킬아미노)피리딜; (알킬)(아미노)피리딜; (할로)(아미노)피리딜; (할로)(알킬아미노)피리딜; (할로)(디알킬아미노)피리딜; (할로)(히드록시알킬)피리딜; (알콕시)(알킬)피리딜; (알콕시)(알콕시)피리딜; (알콕시)(알콕시알킬)피리딜; (알콕시)(듀테로알콕시-알킬)피리딜; (알콕시)(히드록시알킬)피리딜; (할로알콕시)(알킬)피리딜; (할로알콕시)(히드록시알킬)피리딜; (알콕시알콕시)(히드록시알킬)피리딜; (알킬)(알킬아미노)피리딜; (알킬)(디-알킬아미노)피리딜; 시클로아미노피리딜; 시클릭 에테르-치환된 아미노-피리딜; 히드록시-시클로아미노피리딜; 저급 알콕시-시클로아미노피리딜; 히드록시알킬아미노피리딜; (알킬)(히드록시)피리딜; (히드록시알킬)(알킬아미노)피리딜; (히드록시알킬)(아미노)피리딜; (알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜; (알콕시알킬)(아미노)피리딜; 아미노-할로저급 알킬-피리딜; 알킬아미노-할로알킬-피리딜; 할로알킬-듀테로저급 알킬아미노-피리딜; 할로알킬피리디닐; 시아노알킬피리디닐; 시아노시클로알킬피리디닐; 할로피리딜; 할로-알콕시-피리딜; 카르바모일피리딜; 알킬-치환된 카르바모일피리딜; 피페라지닐피리딜; N-알킬피페라지닐피리딜; 알킬술폰아미도피리딜; 디알킬술폰아미도피리딜; (알킬술폰아미도)(알킬)피리딜; (알킬술폰아미도)(할로)피리딜; (알킬술폰아미도알킬)피리딜; 디알킬술폰아미도(알킬)피리딜; 3H-테트라졸-5-일 피리딜; 알킬카르보닐아미노알킬피리딜; (할로)(알킬카르보닐아미노)피리딜; (알콕시)(알킬카르보닐아미노)피리딜; (알콕시)(알킬카르보닐-N-알킬아미노)피리딜; (알콕시)(니트로)피리딜; (알콕시)(시아노)피리딜; (알콕시)(아미노)피리딜; (알콕시)(알킬아미노)피리딜; (알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜; (알콕시)(알킬아미노카르보닐)피리딜; (알콕시알킬)(알킬아미노)피리딜; (아미노)(알킬아미노카르보닐)피리딜; (아미노)(알콕시알킬아미노카르보닐)피리딜; (알킬아미노)(알킬아미노카르보닐)피리딜; (알콕시)(아미노카르보닐)피리딜; (알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜; 모르폴리닐피리디닐; (1H-피라졸릴)-피리디닐; 저급 알킬 치환된 (1H-이미다졸-1-일)-피리디닐; 피리미디닐; 디-저급 알킬아미노피리미디닐; 알콕시피리미디닐; 디-알콕시피리미디닐; (알킬아미노)(알콕시)피리미디닐; 시클로아미노피리미디닐; 아미노피리미디닐; 알킬아미노피리미디닐; 디알킬아미노피리미디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 피라지닐; 피라졸릴; 히드록시알킬피라졸릴; 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴; 퀴놀리닐; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일; 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일; (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일; H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일; 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일; 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일; 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일; 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일; 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일; 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일; 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일; 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는
X가 O 또는 S이고;
Y가 CH 또는 N이고;
R1이 비치환된 피라졸릴이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴이고, 상기 치환기 중 1개 이상은 알파-위치에 있고, 상기 치환기는 저급 알킬; 할로; 할로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 히드록시카르보닐 저급 알킬, 디알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 모르폴린카르보닐알킬 또는 피페라진카르보닐 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 비치환된 페닐이거나, 또는 할로; 할로-저급 알킬; 히드록실; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노; 시클릭 아미노; 아미노-저급 알킬; 저급 알콕시; 히드록시-저급 알킬; 히드록시 저급 알콕시; 저급 알킬; 시아노; 시아노-저급 알킬; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬; 술포닐; 알킬-치환된 술포닐; 술폰아미드; 피롤리딘술포닐; [1,3]디옥솔로; 할로-치환된 [1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐; 카르바모일; 치환된 카르바모일; 헤테로사이클; 헤테로시클릴 저급 알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나; 또는
R3이 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 피리딜, 피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 피라졸릴, 피라졸-4-일, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴놀-3-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나, 또는 할로; 할로-저급 알킬; 히드록실; 아미노; 일치환 또는 이치환된 아미노; 시클릭 아미노; 아미노-저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알콕시 저급 알킬; 히드록시-저급 알킬; 히드록시 저급 알콕시; 저급 알킬; 시아노; 시아노-저급 알킬; 아미디노; N-히드록시아미디노; 아미디노-저급 알킬; 또는 N-히드록시아미디노-저급 알킬; 술포닐; 알킬-치환된 술포닐; 술폰아미드; 피롤리딘-1-술포닐; [1,3]디옥솔로; 할로 치환된 [1,3]디옥솔로; 알콕시 카르보닐; 카르바모일; 아미노카르보닐알킬; N-일치환된 아미노카르보닐알킬; N-이치환된 아미노카르보닐알킬; 3H-테트라졸릴, 피라졸, 헤테로시클릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는
X가 O 또는 S이고;
Y가 CH 또는 N이고;
R1이 비치환된 피라졸릴이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴이고, 상기 치환기 중 1개 이상은 알파-위치에 있고, 상기 치환기는 저급 알킬; 할로; 할로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 히드록시카르보닐 저급 알킬, 디알킬아미노카르보닐 저급 알킬, 시클로아미노카르보닐 저급 알킬, 모르폴린카르보닐알킬 또는 피페라진카르보닐 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 페닐; 히드록시페닐; 메톡시페닐; 3,4-디메톡시페닐; 에톡시페닐; 3,4-디에톡시페닐; 메톡시 에톡시-페닐; 3-메톡시-4-(2-메톡시 에톡시)-페닐; 3-메톡시-4-히드록시 페닐; 플루오로-히드록시-페닐; 히드록시-플루오로알킬-페닐; 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔로; 벤젠 술폰아미드; 3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐; N-(펜-3-일)-메탄술폰아미드; N-메틸-N-펜-3-일-메탄술폰아미드; 3-메탄술포닐페닐; 3- 또는 4-벤즈아미드; 3- 또는 4-N-메틸-벤즈아미드; 3- 또는 4-N,N-디메틸-벤즈아미드; 피라졸-페닐; 이미다졸-페닐; 피리딜; 알킬피리딜; 알콕시피리딜; 시클로알킬알콕시피리딜; 알콕시알킬피리딜; 알콕시알콕시피리딜, 벤질옥시알콕시피리딜, 히드록시알킬피리딜; 알킬-술포닐 피리딜; 히드록시알콕시피리딜; 알콕시카르보닐피리딜; 아미노피리딜; 알킬아미노피리딜; 디알킬아미노피리딜; (알킬)(아미노)피리딜; (알콕시)(알킬)피리딜; (알콕시)(알콕시)피리딜; (알킬)(알킬아미노)피리딜; (알킬)(디-알킬아미노)피리딜; 시클로아미노피리딜; 히드록시알킬아미노피리딜; 아미노-할로저급 알킬-피리딜; 할로알킬피리디닐; 할로피리딜; 할로-알콕시-피리딜; 카르바모일피리딜; 알킬-치환된 카르바모일피리딜; 피페라지닐피리딜; N-알킬피페라지닐피리딜; 알킬술폰아미도피리딜; 디알킬술폰아미도피리딜; (알킬술폰아미도)(알킬)피리딜; 디알킬술폰아미도(알킬)피리딜; 3H-테트라졸-5-일 피리딜; (알콕시)(알킬카르보닐아미노)피리딜; (알콕시)(알킬카르보닐-N-알킬아미노)피리딜; (알콕시)(니트로)피리딜; (알콕시)(시아노)피리딜; (알콕시)(아미노)피리딜; (알콕시)(알킬아미노)피리딜; (알콕시)(알킬아미노카르보닐)피리딜; (알콕시)(히드록시카르보닐)피리딜; 피리미디닐; 디-저급 알킬아미노피리미디닐; 알콕시피리미디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 피라지닐; 피라졸릴; 히드록시알킬피라졸릴; 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴; 퀴놀리닐; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온-6-일; 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일; 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일; (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
"실시예" 하에 하기 예시된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 가장 바람직하다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 치료하고자 하는 질환은 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양, 보다 바람직하게는 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병, 및 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병 및 골수증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수양화생을 동반한 골수섬유증, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 광선 각화증, 및 염증에 의해 유발된 다른 양성 과다증식성 피부 장애, 예컨대 건선, 또는 섬유모세포의 조절이상의 결과로서의 다른 양성 과다증식성 피부 장애, 예컨대 피부 섬유증, 경피증 또는 켈로이드이다.
다른 질환에는 코우덴(Cowden) 증후군, 레르미트-두도스(Lhermitte-Dudos) 질환 및 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana), 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환이 포함된다.
"실시예" 하에 하기 예시된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 본 발명에 따른 용도가 가장 바람직하다.
따라서, 언급된 단백질 또는 지질 키나제 활성, 특히 mTOR Ser/Thr 키나제 활성 및/또는 클래스 I PI3 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환, 특히 클래스 I 및/또는 클래스 IV PI3 키나제, 예를 들어 PI3K알파, PI3K베타, PI3K델타, PI3K감마 및/또는 mTOR, 또는 이들의 개별 키나제 구성원 중 하나 이상, 예컨대 다른 PI3-키나제, 예컨대 DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 Vps34, 또는 언급된 키나제 중 둘 이상의 임의의 조합에 의존성인 질환의 치료에 유용할 수 있다.
단백질 또는 지질 키나제 의존성 질환은 특히 증식성 질환, 양성 또는 특히 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (특히 위 종양), 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 다른 질환, 예컨대 코우덴 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 반나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환, 표피 과다증식, 특히 건선, 전립선 비대증, 신생물, 특히 상피 특징의 신생물, 바람직하게는 유방 암종 또는 편평 세포 암종, 또는 백혈병이다. 화합물은 바람직하게는 종양의 퇴행을 일으키고, 종양 전이 및 전이 (또한 미세전이)의 성장을 예방할 수 있다. 또한, 이들은 표피 과다증식, 예를 들어 건선; 전립선 비대증; 신생물, 특히 상피 특징의 신생물, 예를 들어 유방 암종; 백혈병; 및 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 광선 각화증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 몇몇 또는 특히 개별 지질 키나제 및/또는 (추가의) 세린/트레오닌 단백질 키나제가 관련되어 있는 한, 면역계 질환의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 가능하다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 I의 화합물을 당업계에 공지된 화학적 반응, 예컨대 보호기 탈보호, 예를 들어 무수 하에 또는 용매, 예컨대 폴리할로겐화 알칸, 예를 들어 디클로로메탄의 존재하에 0℃ 내지 40℃의 온도에서 TFA에 의한 tert-부틸옥시카르보닐 (boc) 기 탈보호; 관능기 치환, 예를 들어 비양성자성 용매, 예를 들어 THF 또는 디메틸포름아미드 중에서 강염기, 예컨대 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨으로 처리한 후, -20℃ 내지 40℃의 온도에서 알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드를 첨가함으로써 히드록실 기를 알킬화시켜 알콕시 기의 형성; 또는 관능기 변형, 예를 들어 시클로에테르 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 60℃ 내지 120℃의 온도에서 또는 환류 하에 라웨슨(Lawesson) 시약으로 처리함으로써 카르보닐의 티오카르보닐로의 전환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
Y = CH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
(상기 식에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타내고, X, R1, R2, R4, R5 및 R6은 본원에서 상기 정의된 바와 같음)
A: 염기 및 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 III의 보론산 또는 하기 화학식 IIIa의 보로네이트 에스테르와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공함으로써
<화학식 III>
<화학식 IIIa>
(상기 식에서, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음),
또는
B: 염기 및 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 비스(디보란), 예컨대 비스(피나콜레이토)-디보란과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 중간체를 제공한 후, 염기 및 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 화학식 IIa에 따른 화합물을 하기 화학식 IIIb에 따른 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제조되며
<화학식 IIa>
<화학식 IIIb>
(상기 식에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타냄);
여기서, 상기 출발 화합물 II, IIa, III, IIIa 및 IIIb는 또한 경우에 따라 보호된 형태로 관능기와 함께 제시되고/되거나, 염-형성 기가 존재하여 염 형태에서 반응이 가능한 경우에는 염의 형태로 제시될 수 있고;
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에서 임의의 보호기를 임의로 제거하고;
경우에 따라, 수득가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드로 변환시키거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변환시키거나, 또는 수득가능한 유리 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물의 이성질체의 수득가능한 혼합물을 개별 이성질체로 변환시킨다.
하기에서, 바람직한 공정 조건, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 더욱 상세한 기재는 달리 나타내지 않는 한 본원에서 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖는다.
R2를 H로부터 H와는 상이한 R2에 대해 상기 정의된 치환기로 전환시키는 것은, 강염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 화학식 I 또는 II의 화합물을 처리하고, 후속적으로 할로겐화 시약 Hal-R2 (여기서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬을 나타내며, 예를 들어 메틸요오다이드임)를 첨가함으로서 달성될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 IV>
(상기 식에서, R1, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 언급된 바와 같음)
화학식 IV의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들어 골격 기재 촉매, 예컨대 라니-Ni 및 수소의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 알콜 및 또는 시클로알킬에테르, 예컨대 메탄올 및/또는 테트라히드로푸란 중에서 바람직한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 50℃에서, 예를 들어 실온에서 하기 화학식 V의 화합물을 환원시킴으로써 제조된다.
<화학식 V>
(상기 식에서, 치환기 및 기호는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 V의 화합물은 바람직하게는 염기, 예컨대 3급 아민, 예를 들어 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘의 존재 하에 적합한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서 20℃ 내지 120℃, 예를 들어 20℃ 내지 70℃의 반응 혼합물의 바람직한 온도에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 VI>
(상기 식에서, Q는 할로, 특히 클로로이고, 다른 잔기 및 기호는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 VII>
(상기 식에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 VI의 화합물은 승온에서, 예를 들어 100℃ 내지 150℃에서 또는 환류 하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 무기산 할로겐화물, 특히 POCl3 (바람직하게는 용매없이)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
(상기 식에서, 잔기 및 기호는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 가짐)
화학식 VIII의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있고/있거나, 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 이는 50℃ 내지 100℃의 바람직한 온도에서, 예를 들어 85℃에서 하기 화학식 IX의 화합물을 질산 (수성)과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
<화학식 IX>
(상기 식에서, 잔기 및 기호는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 가짐 (x는 바람직하게는 0임))
대안적으로, 화학식 VIII의 화합물은 바람직하게는 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 아세트산칼륨의 존재 하에 50℃ 내지 150℃의 바람직한 온도에서, 예를 들어 약 100-140℃에서 하기 화학식 X의 화합물을 탄산의 무수물, 특히 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
<화학식 X>
(상기 식에서, 잔기 및 기호는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 가짐)
화학식 X의 화합물은, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨의 존재 하에 의 바람직한 온도에서, 대략 0℃ 내지 60℃, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서 니트로메탄을 반응시킨 다음, 생성물을 대략 0℃로 냉각시키면서 진한 HCl에 붓고, 화학식 XI의 화합물 및 추가로 진한 HCl을 첨가하고, 후속적으로 0℃ 내지 실온의 바람직한 온도에서 추가로 반응시켜, 상응하는 화학식 X의 화합물을 생성함으로써, 하기 화학식 XI의 화합물을 상응하는 화학식 X의 화합물로 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
<화학식 XI>
Y = N인 화학식 I의 화합물은 용매, 예컨대 습식 시클로알킬에테르, 예를 들어 디옥산/물 중에서 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃의 온도에서 하기 화학식 XII의 화합물의 에스테르 기를 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬으로의 처리에 의해 비누화함으로써 두 단계로 제조된다.
<화학식 XII>
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 상기 정의된 바와 같고, R은 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 예를 들어 에틸임)
반응 혼합물을 산, 예컨대 무기 산, 예를 들어 염산으로 중화시키고, 증발에 의해 건조시킨 후 수득한 유리된 중간체를, 비양성자성 용매, 예컨대 극성 비양성자성 및/또는 극성 양성자성, 예를 들어 톨루엔/N-메틸피롤리디논 중에서 염기, 예컨대 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 60℃ 내지 120℃, 예를 들어 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디페닐포스포릴아지드로 처리하여 계내에서 아실아지드 중간체를 형성하고, 상기 반응 조건에서 이소시아네이토 중간체를 자발적으로 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 형성함으로써, 커시우스(Cursius) 재정렬에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 XII의 화합물은 바람직하게는 염기, 예컨대 3급 아민, 예를 들어 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘의 존재 하에 적합한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서 20℃ 내지 120℃, 예를 들어 20℃ 내지 70℃의 반응 혼합물의 바람직한 온도에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIII>
(상기 식에서, Q는 할로, 특히 클로로이고, 다른 잔기는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 갖고, R은 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 예를 들어 에틸임)
<화학식 VII>
(상기 식에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 XIII의 화합물은 바람직하게는 승온에서, 예를 들어 100℃ 내지 150℃에서 또는 환류 하에 하기 화학식 XIV의 화합물을 무기산 할로겐화물, 특히 POCl3 (바람직하게는 용매 없이)와 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XIV>
(상기 식에서, 잔기는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 갖고, R은 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 예를 들어 에틸임)
화학식 XIV의 화합물은 바람직하게는 용매 및 압력 조건에서, 예를 들어 밀봉 튜브에서의 크실렌 중에서 150℃ 내지 300℃, 예를 들어 220℃ 내지 250℃의 반응 온도에서 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 XV>
(상기 식에서, 잔기는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 XVI>
(상기 식에서, R 및 R'는 비치환 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 예를 들어 둘 다 에틸임)
화학식 XV의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 적절한 촉매, 예를 들어 골격 기재 촉매, 예컨대 라니-Ni 및 수소의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 알콜 및 또는 시클로알킬에테르, 예컨대 메탄올 및/또는 테트라히드로푸란 중에서 바람직한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 50℃에서, 예를 들어 실온에서 하기 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 함께 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVII>
(상기 식에서, 잔기는 화학식 I의 화합물에 대해 나타낸 의미를 가짐)
화학식 XVII의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 염기 및 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 III의 보론산 또는 하기 화학식 IIIa의 보로네이트 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVIII>
<화학식 III>
<화학식 IIIa>
(상기 식에서, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
다른 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 본원에서 상기에 또는 실시예에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있고/있거나, 상업적으로 입수가능하다.
본 발명은 또한 신규한 출발 물질 및/또는 중간체, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 사용된 출발 물질 및 선택된 반응 조건은 바람직한 것으로 기재된 화합물을 생성하는 것이다.
다른 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 본원에서 상기에 또는 실시예에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있고/있거나, 상업적으로 입수가능하다.
본 발명은 또한 신규한 출발 물질 및/또는 중간체, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 사용된 출발 물질 및 선택된 반응 조건은 바람직한 것으로 기재된 화합물을 생성하는 것이다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 상기 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민을 화학량론적 양으로 사용하여 처리하거나, 또는 바람직하게 사용되는 염-형성제를 약간만 과량으로 사용하여 처리함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염, 예컨대 산 부가염을 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어 다중상 용매 혼합물의 분할, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해서, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해 분리될 수 있고, 이에 따라 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물은 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분포 방법, 재결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
추가의 공정 단계
필요에 따라 수행되는 추가의 공정 단계에서, 반응에 참여해서는 안되는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 상기 보호기는 공지된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다.
보호기, 및 그의 도입 및 제거 방식은 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973)]; [Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974)]; 및 [Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981)]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 대안적으로 생리적 조건 하에 용이하게 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
그러나, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 화학식 I의 다른 최종 생성물의 제조를 위한 출발 물질에서 보호기로서 사용될 수 있는 치환기를 함유할 수 있다. 따라서, 이러한 내용의 범위 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 원하는 특정 최종 생성물의 성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만이 "보호기"로 지칭된다.
일반적 공정 조건
하기의 것을 본원 상기 및 하기에서 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용하지만, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 그 자체로 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이며 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 존재 또는 부재 하에; 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 감소된, 정상 또는 상승된 온도, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃; 바람직하게는 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 환류 온도의 온도 범위에서; 대기압 하에 또는 밀폐된 용기에서, 적절한 경우 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
모든 반응 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계"에서 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 이성질체의 임의의 원하는 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로 분리될 수 있다.
공정의 기재에서 달리 나타내지 않는 한, 임의의 특정 반응에 적합한 이들 용매가 선택될 수 있는 용매에는 구체적으로 언급된 것, 또는 예를 들어 물; 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르; 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드; 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온; 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물; 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄; 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별화에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서, 바람직하게는 이들 출발 물질은 특히 가치있는 것으로서 도입부에 기재된 화학식 I의 신규 화합물을 생성하는데 사용된다. 실시예에 언급된 것과 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다.
제약 조성물
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 지질 또는 단백질 키나제 의존성 질환, 특히 상기 언급된 바람직한 질환의 치료적 (또한, 본 발명의 보다 광범위한 측면에서는 예방적) 처치 또는 처치 방법에서의 이들의 용도, 상기 용도를 위한 화합물, 및 특히 상기 용도를 위한 제약 제제의 제법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 생체내에서 화학식 I의 화합물 그 자체로 전환되는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 어느 언급이든지, 적절하고 적당한 경우에는 화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 약리학상 허용되는 화합물은 예를 들어 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유의한 양의 하나 이상의 무기 또는 유기의, 고체 또는 액체의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 단백질 키나제 활성의 억제에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특히 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 단백질 키나제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환의 치료 또는 본 발명의 보다 광범위한 측면에서 방지 (= 예방)를 위해 온혈동물, 특히 인간 (온혈동물, 특히 인간으로부터 유래된 세포 또는 세포주, 예를 들어 림프구)에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효량의 약리학상 활성 성분을 단독으로 또는 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈동물 (특히, 인간)에게 장내 (예컨대, 비강, 직장 또는 경구), 비경구 (예컨대, 근육내 또는 정맥내), 또는 국소 (예컨대, 피부)로 투여하기 위한 것이다. 활성 성분의 용량은 온혈동물의 종, 체중, 연령 및 개체의 상태, 개체의 약동학적 데이터, 치료될 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 예방 또는 특히 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, 특히 본원에 언급된 질환들 중 하나로 인해 치료가 필요한 온혈동물 (예를 들어, 인간)에게 (언급된 질환에 대해) 투여하는 것을 포함하는, 지질 또는 단백질 키나제 억제에 대해 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
온혈동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은, 바람직하게는 하루에 1인당 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 바람직하게는 1 내지 3회의 단일 용량 (예를 들어, 크기는 동일할 수 있음)으로 분할된다. 통상적으로, 어린이에게는 성인 용량의 절반을 사용한다.
제약 조성물은 약 1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제 제조 방법에 의해 제조한다.
활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하게 사용되고, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체 (예를 들어 만니톨)와 함께 포함하는 동결건조 조성물의 경우에는, 이같은 용액 또는 현탁액이 사용전에 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있고, 그 자체로 공지된 방법에 의해, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적을 위해 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 산 성분으로서 8-22개의 탄소 원자, 특히 12-22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 특히 언급될 수 있고, 경우에 따라 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔이 첨가된다. 이러한 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 갖고, 모노- 또는 폴리-히드록시, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-히드록시; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올; 또는 이들의 이성질체, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 하기 지방산 에스테르의 예가 언급된다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 가테포세 (Gattefosse), 파리), "미글리올(Miglyol) 812" (C8-C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드, 휠스 아게(Huls AG), 독일), 특히 식물성 오일, 예를 들어 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 대두유 및 땅콩유.
주사 조성물은 통상적인 방식으로 멸균 조건 하에 제조되고; 또한 이는 조성물을 앰플 또는 바이알에 도입하는 과정 및 용기를 밀봉하는 과정에 동일하게 적용된다.
경구 투여용 제약 조성물은, 활성 성분을 고체 담체와 합하고, 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하는 경우 또는 필요한 경우 상기 혼합물에 적절한 부형제를 첨가한 후에, 이를 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공하여 수득할 수 있다. 또한, 이들을 활성 성분이 계량된 양으로 확산 또는 방출되게 하는 플라스틱 담체 내로 도입시키는 것도 가능하다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예컨대 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다. 부형제는 특히 유동 컨디셔너 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 적합한 코팅제 (임의로는 장용성임)가 제공되고, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 중의 코팅 용액, 또는 장용성 코팅제의 제조를 위한 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 특히 사용된다. 캡슐은 젤라틴으로 제조된 건식 충전 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이다. 건식 충전 캡슐은 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 원하는 경우 안정화제와 함께, 과립 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 바람직하게는 활성 성분은 적절하게 유성인 부형제, 예컨대 지방유, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 내에 용해 또는 현탁되고, 안정화제 및/또는 항균제가 또한 첨가될 수 있다. 예를 들어 확인 목적, 또는 활성 성분의 여러 용량의 표시를 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅제 또는 캡슐 포장재에 첨가될 수 있다.
국소 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 추가의 임의적인 제제화 성분, 예컨대 용매/가용화제, 겔화제, 오일, 안정화제, 완충제 및 보존제와 함께 활성 성분을 용해 또는 분산시키는 액체 담체 (예를 들어, 수성 액체 담체)와 합하여, 예를 들어 용액, 로션, 크림, 겔 또는 연고를 제공함으로써 수득될 수 있다. 국소 투여용 제약 조성물은, 예를 들어 피부 적용을 위해 제공될 수 있다. 국소 투여용 제약 조성물은 대략 0.1％ 내지 대략 2％의 활성 성분을 포함할 수 있고, 활성 성분이 특히 화학식 I의 화합물, 특히 본원의 개별 실시예에 기재된 화합물이다.
본 발명의 화합물은 특히 유기 용매 중에서 높은 용해도를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 예를 들어 상기 포유동물의 피부에 국소 투여하는데 특히 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 국소 투여에 적합한 조성물로의 제제화에 유용하다. 따라서, 높은 용해도를 나타내는 화합물은 낮은 용해도를 갖는 화합물에 비해 국소 투여를 위한 이점을 제공한다.
특정 화합물의 용해도는 유기 용매 PEG400, 프로필렌글리콜 및 에탄올 중에서 결정하였다. 그 결과는 구체적인 화합물의 높은 용해도를 도시하는 하기 표에 제공되며, 이는 이들 화합물이 국소 투여용 조성물로의 제제화에 특히 적합함을 입증한다.
조합물
화학식 I의 화합물은 또한 서로 조합되거나 또는 다른 치료제, 특히 다른 항증식제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제에는 이들로 한정되지는 않지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가로 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL®); 및 류코보린이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 각각의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 이들로 한정되지는 않지만 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄; 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함된다. 예를 들어, 엑세메스탄은 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 이들로 한정되지는 않지만 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함된다. 예를 들어, 타목시펜은 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이에는 예를 들어 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"에는 이들로 한정되지는 않지만 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함된다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되어 있으며, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 미국 특허 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 이들로 한정되지는 않지만 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함된다. 이리노테칸은, 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"에는 이들로 한정되지는 않지만 안트라시클린, 예컨대 리포좀 제제를 비롯한 독소루비신, 예를 들어 카에릭스(CAELYX); 다우노루비신; 에피루비신; 이다루비신; 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함된다. 예를 들어, 에토포시드는 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화제, 미세소관 탈안정화제 및 마이크로튜블린 중합 억제제에 관한 것이며, 이에는 이들로 한정되지는 않지만 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예컨대 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체가 포함된다. 예를 들어, 파클리탁셀은 예컨대 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀은 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, 미국 특허 제6,194,181호, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"에는 이들로 한정되지는 않지만 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)이 포함된다. 예를 들어, 시클로포스파미드는 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 추가로, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사제"에는 이들로 한정되지는 않지만 5-플루오로우라실 또는 5-FU; 카페시타빈; 겜시타빈; DNA 탈메틸화제, 예를 들어 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트; 및 엽산 길항제, 예를 들어 페메트렉세드가 포함된다. 예를 들어, 카페시타빈은 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 겜시타빈은 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주맙도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "백금 화합물"에는 이들로 한정되지는 않지만 카르보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴이 포함된다. 예를 들어, 카르보플라틴은 예컨대 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"에는 이들로 한정되지는 않지만 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기 물질이 포함된다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 WO 02/092599에 개시된 화합물;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
i) c-Abl 패밀리의 구성원 및 그의 유전자-융합 생성물, 예를 들어 BCR-Abl 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955 (파르케데이비스(ParkeDavis));
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 또는 PI(3) 키나제 패밀리 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예로는, 예를 들어 UCN-01; 사핀골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소퀴놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것들; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제);
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡; GLEEVEC) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr <1500) 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 더욱 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드와 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; 미국 특허 제5,747,498호; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴), 세툭시맙, 이레사, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음).
추가의 항혈관신생 화합물에는 그의 활성에 대해 또 다른 메커니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"에는 이들로 한정되지는 않지만 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노-페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이들로 한정되지는 않지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. 예를 들어, "에트리돈산"은 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "클로드론산"은 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "틸루드론산"은 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "파미드론산"은 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA™)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "알렌드론산"은 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "이반드론산"은 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "리세드론산"은 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "졸레드론산"은 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune®)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는, 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는, 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는, 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 PS-341 및 MLN 341이다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 "MMP 억제제"에는 이들로 한정되지는 않지만 콜라겐 펩티도모방체 및 비-펩티도모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"에는 이들로 한정되지는 않지만 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함된다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이 있다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"에는 이들로 한정되지는 않지만 HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함된다. HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATP아제 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용된 용어 "항증식성 항체"에는 이들로 한정되지는 않지만 헤르셉틴 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin™)), 트라스투주맙-DM1, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva™)), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin™)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan®)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함된다. 항체는 예를 들어, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 목록 "머크 인덱스(The Merck Index)" 최신판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 취할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 치료 방법 (예를 들어, 호르몬 또는 특히 방사선의 투여)과 함께 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선감작화제로서, 특히 방사선요법에 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
"조합물"이란 용어는 하나의 투여 단위 형태로 고정된 조합물, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너는 독립적으로 동시에 투여되거나, 또는 특히 상호협동적, 예를 들어 상승적 효과를 나타내는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분품들의 키트, 또는 이들의 임의의 조합물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "동시-투여" 또는 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)로의 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로를 통해 또는 동일한 시간에 투여될 필요는 없는 치료 투약법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 모두 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미하다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 별도의 개체로서 동시에, 함께, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 상기 투여는 환자 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공함). 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
하기의 실시예는 단지 설명적인 것이고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 청구항의 범주를 한정하도록 의도되지 않는다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 설명하기 위해 제공된다.
온도는 섭씨 온도로 측정된다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온에서 수행된다. 하기 HPLC/MS 및 MS 방법을 중간체 및 실시예의 제조에서 사용하였다.
HPLC 방법:
방법 A
HPLC 선형 구배 A = H2O /TFA 1000:1 내지 B = 아세토니트릴/TFA 1000:1
구배 1: 2-100％ B에서 4.5 분 및 100％ B에서 1 분; 칼럼: 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) 100 mm x 4.5 mm (머크(Merck), 독일 다름슈타트); 유량 2 ml/분. 215 nM에서 검출.
LC-MS 방법:
방법 B
시스템: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 및 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ
칼럼: 엑스브릿지(XBridge) C18, 3 x 30 mm, 2.5 마이크로미터
유량: 1.4 - 2.4 ml/분
용리액 A: H2O (5％ 아세토니트릴 및 0.8％ HCOOH 함유)
용리액 B: 아세토니트릴 (0.6％ HCOOH 함유)
구배: 0 - 2.4 분: 10％ 내지 95％의 B
이하의 실시예에서, 하기하는 약어가 사용된다:
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: 디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HV: 고진공
Intermed.: 중간체
iPrMgCl: 이소프로필마그네슘 클로라이드
iPrOH: 이소프로판올
LC-MS: 질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
ml: 밀리리터
min: 분
MS-ES: 전기분무 질량 분광측정법
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)
PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
Prep.HPLC: 정제용 고성능 액체 크로마토그래피
qt: 오중선
RM: 반응 혼합물
rt: 실온
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
tR: 체류 시간
TPTU: O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
중간체 A: 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
NaOH (0.568 g, 14.19 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.229 g, 0.710 mmol)를 DCM (108 ml) 및 H2O (54 ml) 중 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 A.1, 3.10 g, 7.100 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (1.52 ml, 24.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.4 ml, 6.35 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 23.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 DCM (2회)으로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 0％ - 4.5％), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 A.1: 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DCM (65 ml) 중 6-브로모-N*4*-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-3,4-디아민 (단계 A.2, 3.15 g, 8.15 mmol) 및 TEA (1.36 ml, 9.79 mmol)의 용액에, 빙조에 의해 냉각시킨 후, 아르곤 하에 DCM (65 ml) 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (1.08 ml, 8.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 25 분 동안 교반하였다. 이어서, RM을 포화 수성 NaHCO3 (300 ml) 및 10M 수성 NaOH (4 ml)에 의해 켄칭시키고, 잘 교반하였다. 상들을 분리하고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 A.2: 6-브로모-N*4*-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린-3,4-디아민
(6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아민 (단계 A.3, 3.67 g 9.73 mmol)을 1.1 bar H2 하에 촉매로서 라니 니켈 (1.50 g)의 존재 하에 실온에서 5 시간 동안 MeOH/THF 1:1 (120 ml) 중에서 진탕시켰다. RM을 셀라이트 상에서 여과하고, 촉매를 MeOH/DCM으로 세척하고, 용액을 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 A.3: (6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아민
DMA (45 ml) 중 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (단계 A.4, 3.0 g, 20.43 mmol) 및 4-아미노-1,3-디메틸피라졸ㆍHCl (켐콜렉트(ChemCollect), 독일 렘샤이트, 1.85 g, 12.53 mmol)의 혼합물에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (6.67 ml, 36.5 mmol)을 첨가하였다. RM을 50℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 H2O로 세척하고, 진공하에 건조시킨 후, EtOAc에 용해시켰다. 용액을 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 A.4: 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린
6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-올 (플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.), 영국 더비셔, 10 g, 37.2 mmol)을 POCl3 (70 ml)에 첨가하였다. RM을 120℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 빙조에 의해 냉각시킨 후, 빙수 상에 천천히 적하시켰다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체는 4-아미노-1,3-디메틸피라졸ㆍHCl 대신에 상이한 아미노피라졸 출발 물질을 사용하여 중간체 A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다:
5-아미노-1-에틸피라졸 (알드리치(Aldrich), 스위스 부흐스; B)
5-아미노-1,3-디메틸피라졸 (알드리치, 스위스 부흐스; C)
5-아미노-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (아트-켐(Art-Chem), 독일 스타이넨 아코스; D)
5-아미노-1-메틸피라졸 (콤비-블록스(Combi-Blocks), 미국 샌디에고; E)
4-아미노-1-에틸-3-메틸피라졸.HCl (아트-켐, 독일 스타이넨 아코스; F)
4-아미노-1-이소프로필-3-메틸피라졸.HCl (아트-켐, 독일 스타이넨 아코스; G)
4-아미노-1,3,5-트리메틸피라졸 (ABCR, 독일 카를스루에; H)
5-아미노-1,4-디메틸피라졸 (켐브릿지(ChemBridge), 미국 샌디에고; I)
4-아미노-1,5-디메틸피라졸ㆍ2HCl (아트-켐, 독일 스타이넨 아코스; J)
단계 K.1: 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일아민
3-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (단계 K.2, 1.0 g 6.19 mmol)을 1.1 bar H2 하에 촉매로서 라니 니켈 (0.35 g)의 존재 하에 실온에서 24 시간 동안 MeOH/THF 1:1 (62 ml) 중에서 진탕시켰다. RM을 셀라이트 상에서 여과하고, 촉매를 MeOH/THF로 몇회 세척하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 청색 오일로서 수득하였다.
단계 K.2: 3-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸
빙조에 의해 냉각시킨 진한 황산 (1.4 ml) 중 3-클로로-1-메틸피라졸 (메이브릿지(Maybridge), 스위스 바젤, 953 mg, 8.18 mmol)의 용액에 30 분에 걸쳐 발연 질산 (1.19 mL, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 L.1: 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
표제 화합물은 N,N-디메틸-2-(3-메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-아세트아미드 (단계 L.2)를 사용하여 단계 K.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 L.2: N,N-디메틸-2-(3-메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-아세트아미드
DMF (10 ml) 중 3-메틸-4-니트로피라졸 (아폴로(Apollo), 영국 체셔, 500 mg, 3.93 mmol)의 용액에 오일 중 55％ NaH (198 mg, 4.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DMF (3 ml) 중 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (단계 L.3, 720 mg, 4.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 97:2 -> 75:25; 역상 실리카 겔). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3로 염기성화하고, 농축시킨 후, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 L.3: 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드
디클로로메탄 (90 ml) 중 브로모아세틸브로마이드 (알드리치, 스위스 부흐스, 4.56 g, 22.6 mmol)의 용액에 THF 중 디메틸아민의 2M 용액 (알드리치, 스위스 부흐스, 14 ml, 28 mmol) 및 트리에틸아민 (3.8 ml, 27.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 2M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 M.1: 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논
표제 화합물은 2-브로모-1-모르폴린-4-일-에타논 (켐브릿지, 미국 샌디에고)을 사용하여 단계 L.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 N.1: 1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일아민
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸 (단계 N.2)을 사용하여 단계 K.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 N.2: 1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸
DMF (40 ml) 중 3,5-디메틸-4-니트로피라졸 (플루오로켐, 영국 더비셔, 989 mg, 7.01 mmol)의 용액에 오일 중 55％ NaH (420 mg, 9.63 mmol)를 2회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.17 g, 8.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2회) 및 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 50:50; 역상 실리카 겔). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3로 염기성화하고, 농축시킨 후, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 O.1: 2-(4-아미노-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
표제 화합물은 3,5-디메틸-4-니트로피라졸 (플루오로켐, 영국 더비셔)을 사용하여 단계 L.1-3에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 P.1: 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-N-에틸-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 2-브로모-1-모르폴린-4-일-에타논 (켐브릿지, 미국 샌디에고)을 사용하여 단계 K1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 P.2: N-에틸-N-메틸-2-(3-메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-아세트아미드
디옥산 (40 ml) 및 1M 수성 LiOH (10 ml, 10 mmol) 중 3-메틸-4-니트로-피라졸-1-일-아세트산 메틸에스테르 (켐콜렉트, 독일 렘샤이트, 1.0 g, 5.02 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 2M 수성 HCl (5 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 용액을 증발에 의해 건조시켰다. DMA (30 ml) 중 건조된 잔류물, TPTU (2.98 g, 10.04 mmol) 및 DIPEA (2.63 ml, 15.06 mmol)를 아르곤 하에 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, N-에틸메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.78 ml, 20.08 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2회) 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMA에 녹이고, Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 97:3 -> 75:25). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, 농축시켰다. 용액을 NaHCO3로 염기성화하고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 Q: 8-브로모-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
중간체 Q는 (6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아민 대신에 (6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아민 (단계 Q1)을 사용하여 중간체 A 및 단계 A1 내지 A3에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 Q1: (6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-아민
아세트산 (10 ml) 중 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (단계 A.4, 1.1 g, 3.83 mmol) 및 3,5-디메틸-4-아미노이속사졸 (알드리치, 스위스 부흐스, 472 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 H2O (40 ml)로 켄칭시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 H2O (2회)로 세척하고, 진공하에 건조시킨 후, EtOAc에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 1.1: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (1.2 ml) 및 1M 수성 K2CO3 (0.329 ml) 중 8-브로모-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 J, 50 mg, 0.132 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 29 mg, 0.156 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (6 mg, 0.0085 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 105℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 실온으로 냉각시키고, MeOH/DMA + 3 액적의 TFA로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 55:45). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 중간체 J 대신에 상이한 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 2.1: 1-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 I, 40 mg, 0.106 mmol) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 20 mg, 0.131 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-메톡시-5-피리딘보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 3.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 60 mg, 0.161 mmol) 및 6-에톡시피리딘-3-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에, 36 mg, 0.211 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 6-에톡시피리딘-3-보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 4.1: 8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 50 mg, 0.125 mmol) 및 2-(디메틸아미노)피리딘-5-보론산 수화물 (플루오로켐 리미티드, 영국 더비셔, 31 mg, 0.163 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-(디메틸아미노)피리딘-5-보론산 수화물 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 5.1: 8-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 2-아제티딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 5.1.1, 39 mg, 0.150 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5.1.1: 2-아제티딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
디옥산 (1.2 ml) 중 2-아제티딘-1-일-5-브로모-피리딘 (단계 5.1.2, 55 mg, 0.259 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보란 (74 mg, 0.285 mmol), 아세트산칼륨 (76 mg, 0.778 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱된 밀폐된 바이알에서 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 EtOAc로 희석하고, 염수 (2회)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 조 갈색 점성 고체로서 수득하였다.
단계 5.1.2: 2-아제티딘-1-일-5-브로모-피리딘
DMA (2.5 ml) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 스위스 부흐스, 196 mg, 1.018 mmol), 아제티딘 (시그마-알드리치, 스위스 부흐스, 0.213 ml, 3.06 mmol) 및 피리딘 (0.124 ml, 1.528 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10 분 동안 및 170℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응이 완료되지 않았다. 다시 아제티딘 (0.106 ml)을 첨가하고, RM을 마이크로파 조사 하에 170℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, RM을 포화 수성 NaHCO3 (50 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-아제티딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 5.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 6.1: 8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 50 mg, 0.125 mmol) 및 2-디메틸아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 미국 로간, 38 mg, 0.153 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-디메틸아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 7.1: 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-8-(6-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 C, 50 mg, 0.135 mmol) 및 2-메틸피리딘-5-보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 28 mg, 0.181 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-메틸피리딘-5-보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 8.1: 3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 E, 58 mg, 0.163 mmol) 및 2-트리플루오로메틸피리딘-5-보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 40.5 mg, 0.212 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-트리플루오로메틸피리딘-5-보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 9: 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(2-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 C, 50 mg, 0.135 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 25 mg, 0.179 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
실시예 10.1: 3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H, 39 mg, 0.100 mmol) 및 3-피리딘보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 15 mg, 0.122 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-피리딘보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 11: 8-(2-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 E, 65 mg, 0.181 mmol) 및 2-플루오로피리딘-4-보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 33 mg, 0.236 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 3-메톡시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (알드리치, 스위스 부흐스, 30 mg, 0.125 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 3-플루오로-2-메톡시피리딘-5-보론산 (아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific), 영국 체셔, 21 mg, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 14: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드 (단계 14.1.1, 106 mg, 0.427 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 14.1.1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드
표제 화합물은 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 아미드 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 360 mg, 1.791 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 점성 고체로서 수득하였다.
실시예 15.1: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (단계 15.1.1, 42 mg, 0.160 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 15.1.1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
표제 화합물은 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 240 mg, 1.116 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 점성 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 16.1: 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 80 mg, 0.207 mmol) 및 6-(히드록시메틸)피리딘-3-보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 39 mg, 0.254 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 6-(히드록시메틸)피리딘-3-보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 17.1: 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 49 mg, 0.126 mmol) 및 2-메톡시-5-피리미딘보론산 (ABCR, 독일 카를스루에, 25 mg, 0.162 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-메톡시-5-피리미딘보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 18: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 2-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 18.1.1, 38 mg, 0.137 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 18.1.1: 2-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘 (단계 18.1.2, 251 mg, 1.082 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 18.1.2: 5-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘
DME (3 ml) 중 NaH 55％ (133 mg, 3.06 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 2-메톡시에탄올 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.362 ml, 4.58 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-클로로피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 294 mg, 1.528 mmol)을 첨가한 후, RM을 150℃에서 10 분 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 이어서, RM을 포화 수성 NaHCO3 (50 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, MPLC에 의해 정제하였다 (헥산/EtOAc 0％ -> 30％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 19: 8-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-피리딘-3-일]-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 50 mg, 0.132 mmol) 및 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 19.1.1, 65 mg, 0.184 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 19.1.1: 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 2-벤질옥시에탄올 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 18.1.1 및 18.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 20: 8-[6-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리딘-3-일]-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 50 mg, 0.132 mmol) 및 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 20.1.1, 68 mg, 0.184 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 20.1.1: 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 3-벤질옥시프로판올 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 18.1.1 및 18.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 21.1: 8-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 E, 65 mg, 0.181 mmol) 및 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에탄올 (단계 21.1.1, 82 mg, 0.218 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 21.1.1: 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에탄올
표제 화합물은 2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에탄올 (단계 21.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
단계 21.1.2: 2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에탄올
3 ml의 DMA 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 1 g, 5.2 mmol) 및 2-히드록시에틸아민 (1.59 g, 26 mmol)의 혼합물을 170℃에서 1 시간 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 이어서, RM을 포화 수성 NaHCO3 (50 ml)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (4회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (DCM/MeOH 0％ -> 5％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에탄올 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 22: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 5-(메틸술포닐)피리딘-3-보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 25 mg, 0.125 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 23.1: 8-(6-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (알드리치, 스위스 부흐스, 26 mg, 0.125 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 24: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 5-메틸피리딘-3-보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 17 mg, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25.1: 8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (단계 25.1.1, 37 mg, 0.128 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 25.1.1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물은 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (단계 25.1.2, 8.04 g, 31.7 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 25.1.2: 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민.
100 mL의 건조 CH3CN 중 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (플루오로켐 리미티드, 영국 더비셔, 5.37 g, 32.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0-5℃에서 1 시간에 걸쳐 N-브로모숙신이미드 (6.45 g, 36.2 mmol)를 4회 분량으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 3 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 26: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.105 mmol) 및 피리미딘-5-보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 16 mg, 0.129 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 27.1: 8-(3,4-디에톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 49 mg, 0.126 mmol) 및 2-(3,4-디에톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (단계 27.1.1, 47 mg, 0.161 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 27.1.1: 2-(3,4-디에톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
표제 화합물은 4-브로모-1,2-디에톡시-벤젠 (단계 27.1.2, 500 mg, 2.04 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 27.1.2: 4-브로모-1,2-디에톡시-벤젠
10 ml의 DMF 중 4-브로모카테콜 (알드리치, 스위스 부흐스, 500 mg, 2.65 mmol), 탄산칼륨 (1.1 g, 7.94 mmol) 및 요오도에탄 (1.03 g, 6.61 mmol)의 혼합물을 빛으로부터 보호하여 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (4회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (휘발유 에테르/디에틸 에테르 0％ -> 10％), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-(3,4-디에톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 28.1: 8-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 39 mg, 0.100 mmol) 및 3-에톡시-4-메톡시페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 25.5 mg, 0.130 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-에톡시-4-메톡시페닐보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 29.1: 8-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 39 mg, 0.100 mmol) 및 2-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (단계 29.1.1, 34 mg, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 29.1.1: 2-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
THF (4 ml) 중 4-히드록시-3-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르 (알드리치, 스위스 부흐스, 200 mg, 0.800 mmol), 트리페닐포스핀 (315 mg, 1.200 mmol) 및 에탄올 (0.056 ml, 0.960 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.253 ml, 1.20 mmol)를 적가하였다. RM을 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수 (2회)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, MPLC에 의해 정제하였다 (헥산/EtOAc 0％ -> 30％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 30.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 39 mg, 0.105 mmol) 및 2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (단계 30.1.1, 39 mg, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 30.1.1: 2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
표제 화합물은 2-메톡시에탄올 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 29.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 31: 8-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H, 39 mg, 0.100 mmol) 및 4-히드록시-3-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르 (알드리치, 스위스 부흐스, 30 mg, 0.120 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 32.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 39 mg, 0.105 mmol) 및 3-히드록시페닐보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 17 mg, 0.123 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-히드록시페닐보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 33: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 21 mg, 0.132 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 34: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 27 mg, 0.132 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 35: 8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-보론산 (아폴로, 영국 체셔, 26 mg, 0.130 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 36: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 39 mg, 0.105 mmol) 및 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르 (ABCR, 독일 카를스루에, 31 mg, 0.127 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-페닐-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 페닐보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 16.5 mg, 0.135 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 페닐보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 38: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 39 mg, 0.105 mmol) 및 3-퀴놀린보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 22 mg, 0.127 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39: 3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-벤젠술폰아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 메틸-3-보로노벤젠술폰아미드 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 28 mg, 0.128 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 (3-메틸술포닐페닐) 보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 26 mg, 0.127 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 41: 4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-벤즈아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 (3-메틸술포닐페닐) 보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 21 mg, 0.130 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 42: 8-(6-시클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (ABCR, 독일 카를스루에, 36 mg, 0.131 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 43.1: 4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-벤즈아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 48 mg, 0.129 mmol) 및 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐보론산 (ABCR, 독일 카를스루에, 27 mg, 0.153 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 44: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 3-(피롤리디닐술포닐)페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 33 mg, 0.129 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 45.1: 8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 3-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (아폴로 사이언티픽, 영국 체셔, 29 mg, 0.132 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 46: 3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-벤즈아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 벤즈아미드-3-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에, 21 mg, 0.129 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 47: N-{3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 3-(메탄술포닐아미노)페닐보론산 (ABCR, 독일 카를스루에, 28 mg, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 48: 4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 25 mg, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 49: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 35 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 50: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 1-메틸인돌린-5-보론산 피나콜 에스테르 (메이브릿지, 스위스 바젤, 34 mg, 0.127 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 51.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 4-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 24 mg, 0.126 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 4-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 52: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 2-에톡시피리미딘-5-보론산 (신토닉스(Synthonix), 미국 웨이크 포레스트, 22 mg, 0.130 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 53.1: 3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.106 mmol) 및 3-(N,N-디메틸술폰아미드)페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 20 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-(N,N-디메틸술폰아미드)페닐보론산 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 54.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 5-(메톡시메틸)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (펩텍(PepTeck), 미국 벌링턴, 32 mg, 0.128 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 5-(메톡시메틸)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 55: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 55.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 55.1.1: 2-프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-프로폭시피리딘 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 56.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 56.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 56.1.1: 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 3-브로모-5-에톡시피리딘 (신켐(SynChem), 미국 데스 플레인스)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 57: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-에톡시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 21.4 mg, 0.129 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 58.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 58.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 58.1.1: 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (단계 58.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 점성 고체로서 수득하였다.
단계 58.1.2: 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘
표제 화합물은 3-브로모-5-히드록시피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스) 및 이소프로판올 (머크, 스위스 디티콘)을 사용하여 단계 29.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 58.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 59.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 59.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 59.1.1: 3-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 3-브로모-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘 (단계 59.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 59.1.2: 3-브로모-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘
30 ml의 DMF 중 3-브로모-5-히드록시피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 611 mg, 3.51 mmol), 탄산칼륨 (971 mg, 7.02 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (537 mg, 3.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄/MeOH 0％ -> 3％), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 59.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 60.1: 8-(5-시클로부톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-시클로부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 60.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 60.1.1: 3-시클로부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 시클로부탄올 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 58.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-시클로부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 60.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 61: 8-(5-시클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-시클로부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 60.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 61.1.1: 3-시클로프로필메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 시클로프로필메탄올 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 58.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 62: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드 (단계 62.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 62.1.1: N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드 (단계 62.1.2)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 62.1.2: N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드
DMF (1 ml) 중 N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (단계 62.1.3, 100 mg, 0.408 mmol)에 오일 중 NaH 55％ (19.6 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, MeI (0.031 ml, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 염수로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3로 염기성화한 후, 농축시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 62.1.3: N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드
EtOAc (30 ml) 중 5-브로모-2-메톡시-3-니트로-피리딘 (단계 63.1.4, 450 mg, 1.93 mmol) 및 이염화주석 (1.465 mg, 7.72 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시킨 다음, 저온의 3M 수성 NaOH (50 ml) 및 CH2Cl2 (50 ml)로 켄칭시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 30 ml의 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하고 (CH2Cl2/MeOH 0％ -> 4％), 증발시킨 후, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 62.1.4: 5-브로모-2-메톡시-3-니트로-피리딘
바이알에 1 mL의 MeOH 및 50.8 mg (2.21 mmol)의 Na를 도입하였다. 금속을 용해시킨 후, 용액을 MeOH (2 ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (매트릭스(Matrix), 미국 콜롬비아, 500 mg, 2.11 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (2회)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 63: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-에톡시-피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드 (단계 63.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 63.1.1: N-[2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 에탄올 (용매로서) 및 나트륨 에탄올레이트 용액을 사용하여 단계 62.1.1-4에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 64: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-피리딘-3-일}-아세트아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (단계 64.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 64.1.1: N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
표제 화합물은 N-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드 (단계 62.1.3)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 65: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-에톡시-피리딘-3-일}-아세트아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (단계 64.1.1에서와 유사한 방식으로 합성, 
)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 66: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-니트로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-메톡시-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 66.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 66.1.1: 2-메톡시-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-메톡시-3-니트로-피리딘 (단계 62.1.4)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 67: 8-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (단계 67.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 67.1.1: 1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
표제 화합물은 5-브로모-2-메톡시-3-니트로-피리딘 (단계 67.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 67.1.2: 6-브로모-1,3-디메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
표제 화합물은 5-브로모-2-메톡시-3-니트로-피리딘 (단계 67.1.3)을 사용하여 중간체 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 67.1.3: 6-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
표제 화합물은 5-브로모-N*2*-메틸-피리딘-2,3-디아민 (단계 67.1.4)을 사용하여 단계 A.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 67.1.4: 5-브로모-N*2*-메틸-피리딘-2,3-디아민
200 mL의 THF 중 (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-메틸-아민 (단계 67.1.5, 4.58 g, 19.75 mmol) 및 이염화주석 이수화물 (아크로스(Acros), 스위스 바젤, 13.38 g, 59.3 mmol)의 현탁액을 70℃에서 220 분 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 ml) 및 5M 수성 NaOH (50 ml)에 녹이고, 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 67.1.5: (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-메틸-아민
250 ml의 THF 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (매트릭스, 미국 콜롬비아, 9.8 g, 41.3 mmol)의 용액에 EtOH 중 8M 메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 12.9 ml, 103 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 300 ml의 물로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시킨 후, 다시 여과하였다. 황색 고체를 합하고, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 68: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 1-에틸-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (단계 68.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 68.1.1: 1-에틸-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
표제 화합물은 에틸요오다이드 (알드리치, 스위스 부흐스)를 사용하여 단계 67.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 69: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (단계 69.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 69.1.1: 1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
표제 화합물은 2-브로모에틸 메틸 에테르 (알드리치, 스위스 부흐스)를 사용하여 단계 67.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 70: 8-(2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 디메틸-[3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-아민 (단계 70.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 70.1.1: 디메틸-[3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-아민
표제 화합물은 (6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-디메틸-아민 (단계 70.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 70.1.2: (6-브로모-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-디메틸-아민
NMP (60 ml) 중 5-브로모-N*2*-메틸-피리딘-2,3-디아민 (단계 67.1.4, 2.09 g, 10.34 mmol) 및 디클로로메틸렌-디메틸이미늄 클로라이드 (알드리치, 스위스 부흐스, 5.04 g, 31.0 mmol)의 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 0％ - 5％), 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
실시예 71: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-메톡시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 71.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 71.1.1: 2-메톡시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물은 6-브로모-2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 71.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 71.1.2: 6-브로모-2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-N*2*-메틸-피리딘-2,3-디아민 (단계 67.1.4, 960 mg, 4.75 mmol) 및 테트라메틸오르토카르보네이트 (알드리치, 스위스 부흐스, 2 ml, 14.7 mmol) 및 아세트산 (0.273 ml, 4.75 mmol)의 용액을 100℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 0％ - 4％), 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 72: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-메톡시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 72.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 72.1.1: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
표제 화합물은 6-브로모-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (단계 72.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 72.1.2: 6-브로모-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
빙조에 의해 냉각시킨 2M 수성 HCl (70 ml) 중 5-브로모-N*2*-메틸-피리딘-2,3-디아민 (단계 67.1.4, 1.2 g, 5.94 mmol)의 용액에 물 (10 ml) 중 아질산나트륨 (플루카(Fluka), 스위스 부흐스, 492 mg, 7.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 75 분 동안 교반한 다음, 2M 수성 NaOH (75 ml)에 의해 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (헵탄/EtOAc 0％ - 30％), 표제 화합물을 청색 고체로서 수득하였다.
실시예 73: 8-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 73.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 73.1.1: 2,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물은 6-브로모-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 73.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 73.1.2: 6-브로모-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
트리에틸오르토아세테이트 (알드리치, 스위스 부흐스, 25 ml) 중 5-브로모-N*2*-메틸-피리딘-2,3-디아민 (단계 67.1.4, 960 mg, 4.75 mmol)의 용액을 140℃에서 38.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 0％ - 4％), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 74: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 74.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 74.1.1: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
표제 화합물은 트리에틸오르토포르메이트 (알드리치, 스위스 부흐스)를 사용하여 단계 73.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 75: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메틸-피리딘-3-일}-N-메틸-메탄술폰아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-메틸-N-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드 (단계 75.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 75.1.1: N-메틸-N-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드
표제 화합물은 6-브로모-2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (단계 75.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 75.1.2: N-(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-메탄술폰아미드
표제 화합물은 N-(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메탄술폰아미드 (단계 75.1.2)를 사용하여 단계 62.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 75.1.3: N-(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메탄술폰아미드
피리딘 (6 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4, 573 mg, 3.06 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.286 ml, 3.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.03 ml, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 0％ - 5％), 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 75.1.4: 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민
아세트산 (7 ml) 및 물 (1.75 ml) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로-피리딘 (단계 75.1.5, 765 mg, 3.53 mmol)의 용액에 철 분말 (591 mg, 10.6 mmol)을 3회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 20 mL의 10M 수성 NaOH, 20 g의 얼음 및 20 ml의 EtOAc로 켄칭시킨 후, 셀라이트 상에서 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 75.1.5: 5-브로모-2-메틸-3-니트로-피리딘
DMF (6 ml) 중 오일 중 NaH 55％ (300 mg, 6.87 mmol)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.0 g, 6.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (매트릭스, 미국 콜롬비아, 1.19 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 진한 HCl (20 ml) 중에서 100℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10M 수성 NaOH로 염기성화하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (헵탄/EtOAc 0％ -> 15％), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 76: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메틸-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드 (단계 76.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 76.1.1: N-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드
표제 화합물은 N-(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메탄술폰아미드 (단계 75.1.2)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 77: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드 (단계 77.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 77.1.1: 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-이미다졸
표제 화합물은 2-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸 (켐-임펙스(Chem-Impex), 이탈리아 코글리에이트)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 78: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 78.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 78.1.1: 2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘 (단계 78.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 78.1.2: 5-브로모-2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘
DMA (10 ml) 중 5-브로모-2-클로로-피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 392 mg, 2.04 mmol), 2-메틸-1H-이미다졸 (알드리치, 스위스 부흐스, 251 mg, 3.06 mmol) 및 탄산세슘 (1.33 g, 4.08 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20 분 동안 및 150℃에서 2.5 시간 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 묽은 염수 (200 ml)로 켄칭시키고, 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 79: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-피라졸-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 79.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 79.1.1: 2-피라졸-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-피라졸-1-일-피리딘 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 80.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민 (단계 80.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 80.1.1: 메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아민 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민 (단계 80.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 81.1: 8-(2-아미노-피리미딘-5-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 82: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-이소프로폭시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-이소프로폭시페닐보론산 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 83: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-플루오로-3-이소프로폭시페닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 84.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-이소프로폭시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 84.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 84.1.1: 3-이소프로폭시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메틸-피리딘 (단계 84.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 84.1.2: 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메틸-피리딘
이소프로판올 (33 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4, 400 mg, 2.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.535 ml, 2.13 mmol) 및 이소아밀 니트라이트 (1.25 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, MPLC에 의해 정제하여 (헵탄/EtOAc 0％ -> 30％), 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-이소프로폭시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 84.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 85.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-에톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 85.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 85.1.1: 3-에톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 에탄올을 사용하여 단계 84.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
하기 실시예는 3-에톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 85.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 86.1: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-메톡시-에톡시)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 86.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 86.1.1: 3-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 2-메톡시에탄올을 사용하여 단계 84.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
하기 실시예는 3-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 86.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 87.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 에틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 87.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 87.1.1: 에틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-아민 (단계 87.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 87.1.2: (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-아민
디클로로메탄 (30 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4, 300 mg, 1.604 mmol), 아세트알데히드 (플루카, 스위스 부흐스, 71 mg, 1.6 mmol)의 용액을 아세트산 (0.3 ml, 5.24 mmol)의 존재 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (850 mg, 4.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 아세트알데히드 (45 mg, 1.02 mmol)를 1.5 시간 간격으로 2회 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다.
하기 실시예는 에틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 87.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 88.1: 8-(5-아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 K) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 (단계 88.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 88.1.1: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민
표제 화합물은 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 86.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 89: 8-(5-아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 K) 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 (단계 89.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 89.1.1: 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민
표제 화합물은 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일아민 (단계 89.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 89.1.2: 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일아민
표제 화합물은 5-브로모-2-메톡시-3-니트로-피리딘 (단계 62.1.4)을 사용하여 단계 67.1.4에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 90.1: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 K) 및 에틸-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 90.1.1, 0.138 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 90.1.1: 에틸-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일아민 (단계 89.1.2)을 사용하여 단계 87.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 에틸-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 90.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 91: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-에톡시-피리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 2-에톡시-4-피리디닐보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 22.4 mg, 0.134 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 92: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-이소프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 92.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 92.1.1: 2-이소프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 4-브로모-2-이소프로폭시-피리딘 (단계 92.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 92.1.2: 4-브로모-2-이소프로폭시-피리딘
아르곤 하에 이소프로판올 (12 ml)에 오일 중 55％ 수소화나트륨 (343 mg, 7.86 mmol)을 2회 분량으로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-브로모-2-클로로피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.01 g, 5.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사에 의해 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 MPLC에 의해 정제하여 (헵탄/EtOAc 0％ -> 20％), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 93: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-이소프로폭시-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 93.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 93.1.1: 3-이소프로폭시-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5- 또는 6-브로모-3-이소프로폭시-2-메톡시-피리딘 혼합물 (단계 93.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (CH2Cl2/iPrOH 0％ -> 3.5％), 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 93.1.2: 5- 또는 6-브로모-3-이소프로폭시-2-메톡시-피리딘
아세트산 (4 ml) 중 3-이소프로폭시-2-메톡시-피리딘 (단계 93.1.3, 865 mg, 5.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (635 mg, 6.47 mmol)의 10℃ 용액에 1.5 시간에 걸쳐 아세트산 (2 ml) 중 브롬 (1.1 g, 6.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20％ 수성 NaOH로 염기성화하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc 40:1 -> 15:1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1:2)
단계 93.1.3: 3-이소프로폭시-2-메톡시-피리딘
MeOH (8 ml) 중 나트륨 용해에 의해 수득한 메탄올레이트 (534 mg, 23.25 mmol)의 용액에 MeOH (2 ml) 중 2-클로로-3-이소프로폭시-피리딘 (단계 93.1.4, 1.14 g, 6.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 25 분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열한 다음, 농축시키고, EtOAc 및 염수로 켄칭시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 93.1.4: 2-클로로-3-이소프로폭시-피리딘
표제 화합물은 2-클로로-3-히드록시피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 29.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 수득한 조 생성물을 벌브-대-벌브로 증류시킨 다음 (160℃, ~0.1 mmbar), MPLC에 의해 정제하여 (헵탄/EtOAc 0％ -> 35％), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 94: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-에톡시-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 92.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 94.1.1: 3-에톡시-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 에탄올 대신에 이소프로판올을 사용하여 단계 93.1.1-4에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 95: 8-(5-디에틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 디에틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 95.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 95.1.1: 디에틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-피리딘-3-일)-디에틸-아민 (단계 95.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 91.1.2: (5-브로모-피리딘-3-일)-디에틸-아민
디클로로메탄 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 400 mg, 2.31 mmol), 아세트산 (0.4 ml, 6.99 mmol) 및 아세트알데히드 (플루카, 스위스 부흐스, 153 mg, 3.47 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (980 mg, 4.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5 시간 동안 교반한 다음, 1.5 시간 간격으로 아세트알데히드 (153 mg, 3.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (490 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 7 시간 동안 교반한 다음, 1.5 시간 간격으로 아세트알데히드 (77 mg, 1.75 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (490 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/iPrOH 1％ -> 3.5％), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 96: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 40 mg, 0.107 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 40 mg, 0.132 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 97: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-피롤리딘-1-일피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (보론 몰레큘라(Boron Molecular), 미국 리서치 트라이앵글 파크)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 98.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 에틸-메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (단계 98.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 98.1.1: 에틸-메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민
표제 화합물은 메틸에틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 5.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 에틸-메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (단계 98.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 99: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (펩텍(PepTech), 미국 벌링턴)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 100: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
디옥산 (0.6 ml) 중 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 39 mg, 0.105 mmol), 2-메틸카르복시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (알렌 케미컬(Aalen Chemical), 중국 난징, 49 mg, 0.186 mmol), 불화칼륨 (22 mg, 0.379 mmol), Pd2(dba)3 (7.7 mg, 0.0085 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (4.9 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 밀봉된 마이크로파 튜브에서 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았다. 따라서, 다시 Pd2(dba)3 (7.7 mg, 0.0085 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (4.9 mg, 0.017 mmol) 및 2-메틸카르복시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 15 mg, 0.186 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 실온에서 추가 23 시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 60:30). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 101: {4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-아세트산
DMF (4.0 ml) 및 1M 수성 K2CO3 (1.16 ml) 중 [4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 (단계 101.1.1b, 161 mg, 0.387 mmol), 2-메톡시피리딘-5-보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 77 mg, 0.503 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (17 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 105℃에서 1.25 시간 동안 교반하였다. RM을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH + 3 액적의 TFA로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 수집하여 함께 농축시킨 후, 동결건조시켜, 표제 화합물을 TFA-염 및 백색 분말로서 수득하였다.
단계 101.1.1b: [4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산
0℃로 냉각된 DMF (6 ml) 중 [4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 (단계 101.1.2, 422 mg, 1.050 mmol)의 혼합물에 NaH 55％ (92 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, RM을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.132 ml, 2 mmol)을 첨가하고, RM을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았다. 따라서 다시 NaH 55％ (50 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.070 ml, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였고, 유기 층에서 에스테르 부산물: [4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (단계 101.1.1a)가 발견되었다.
수성 층을 4M 수성 HCl에 의해 pH 5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 n-부탄올 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 점성 고체로서 수득하였다.
단계 101.1.2: [4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산
CH2Cl2 (150 ml) 중 [4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (단계 101.1.3, 3.22 g, 7.73 mmol) 및 테트라부틸암모늄 (250 mg, 0.773 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (80 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 30 분 동안 강력 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 세척하고, 진한 수성 HCl에 의해 pH 4로 조정하고, n-부탄올 (5회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, HCl에 의해 pH 4로 조정하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 이솔루트 상에 건식 로딩하고, 물/1-프로판올 3％로 세척하고, 역상 실리카 겔 플러그 상에서 아세토니트릴/1-프로판올 3％로 용리시켰다. 아세토니트릴 여과물에 물을 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 101.1.3: [4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물은 (4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (단계 101.1.4)를 사용하여 단계 A.1-3에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 101.1.4: (4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물은 3-메틸-4-니트로-피라졸-1-일-아세트산 메틸에스테르 (켐콜렉트, 독일 렘샤이트)로부터 출발하여 단계 A.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 분홍색 오일로서 수득하였다.
실시예 102: 2-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드
DMA (1.5 ml) 중 {4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-아세트산 TFA 염 (실시예 101, 60 mg, 0.107 mmol), TPTU (128 mg, 0.430 mmol) 및 DIPEA (0.094 ml, 0.537 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF 2M 중 디메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.242 ml, 0.483 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. RM을 Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 50:50). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 층을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 103.1: 1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 103.1.1, 37.4 mg, 0.093 mmol) 및 2-메톡시피리딘-5-보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 20 mg, 0.131 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 103.1.1: 8-브로모-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
THF (1.5 ml) 중 [4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (단계 101.1.1a, 60 mg, 0.139 mmol) 및 MeOH (0.021 ml, 0.519 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH4 (14 mg, 0.370 mmol)를 첨가하고, RM을 30 분 동안 50℃로 가열하였다. 그 후, RM을 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
대안적으로, 표제 화합물을 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-에탄올 (단계 103.1.2)로부터 출발하여 중간체 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
하기 실시예는 6-에톡시피리딘-3-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에) 및 8-브로모-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 103.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 103.1.2: 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-에탄올
빙조에 의해 냉각된 THF (12 ml) 중 3-메틸-4-니트로피라졸-1-일-아세트산 메틸에스테르 (켐콜렉트, 독일 렘샤이트, 297 mg, 1.491 mmol)의 용액에 THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 (1.5 ml, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 추가의 환원 시약 (0.75 ml, 0.75 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고 (1.5 ml, 1.5 mmol), 45 분 동안 교반하고 (2 ml, 2 mmol), 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시키고, EtOAc에 녹였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조 갈색 고체를 수득하였다.
실시예 104: 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (1 ml) 중 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 16.1, 28 mg, 0.068 mmol)의 혼합물에 NaH 55％ (4 mg, 0.092 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.006ml, 0.096 mmol)을 첨가하고, RM을 다시 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, RM을 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMA에 용해시키고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 105: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 16.3, 26 mg, 0.061 mmol)을 사용하여 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 106: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
MeOH (2 ml) 중 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 106.1.1, 95 mg, 0.195 mmol)의 혼합물에 디옥산 4M (0.248 ml, 0.993 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, RM을 증발시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)로 켄칭시키고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH + 2 액적의 TFA로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 층을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 106.1.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 80 mg, 0.215 mmol) 및 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 106.1.2, 91 mg, 0.279 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 적색 점성 오일로서 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 106.1.2: 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-1H-피라졸
THF 중 4-요오도-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸 (단계 106.1.3, 8.50 g, 26.4 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 THF 중 iPrMgCl 2M (26.4 ml, 52.8 mmol)을 적가하였다. RM을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (알드리치, 스위스 부흐스, 6.25 g, 52.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 다시 교반하고, 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 그 후, RM을 포화 수성 NH4Cl (140 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산/EtOAc 5％ -> 45％). 생성물 함유 분획을 합하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 106.1.3: 4-요오도-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸
4-요오도피라졸 (알드리치, 스위스 부흐스, 10 g, 51.6 mmol) 및 Cs2CO3 (20.16 g 61.9 mmol)의 혼합물에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (알드리치, 스위스 부흐스, 9.74 ml, 61.9 mmol)을 첨가하였다. RM을 70℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 물 (100 ml)로 켄칭시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산/EtOAc 0％ -> 30％). 생성물 함유 분획을 합하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 107: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
MeOH/THF = 1:1 (4 ml) 중 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 19, 40 mg, 0.077 mmol)의 혼합물에 질소 하에 Pd/C 10％ (20 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. RM을 H2 하에 실온에서 22 시간 동안 진탕시켰다. 반응이 완료되지 않았으며, 다시 Pd/C 촉매 (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 이 절차를 3회째 반복하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 108: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(3-히드록시-프로폭시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 20, 42 mg, 0.078 mmol)을 사용하여 실시예 107에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 109: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (1.2 ml) 및 1M 수성 K2CO3 (0.343 ml) 중 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 A.1, 49 mg, 0.137 mmol), 2-메톡시피리딘-5-보론산 (시그마-알드리치, 스위스 부흐스, 26 mg, 0.170 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (6 mg, 0.0085 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 105℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. RM을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH + 3 액적의 TFA로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 60:40). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 110: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 2-에톡시피리딘-5-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에, 29 mg, 0.170 mmol)을 사용하여 실시예 109에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 111: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 (3,4-디메톡시페닐)보론산 (알드리치, 스위스 부흐스, 31 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 실시예 109에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 112: 5-[1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드
DMF (0.9 ml) 및 1M 수성 K2CO3 (0.187 ml) 중 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 112.1.1, 34 mg, 0.075 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 아미드 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 20 mg, 0.099 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (3.5 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 105℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. RM을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH + 3 액적의 TFA로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 97:3 -> 55:45). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 층을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 112.1.1: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
디옥산 (1.1 ml) 및 DMSO (0.02 ml) 중 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 100 mg, 0.250 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보란 (알드리치, 스위스 부흐스, 78 mg, 0.3 mmol), 아세트산칼륨 (74 mg, 0.754 mmol) 및 PdCl2(dppf) (8 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱된 밀폐된 마이크로파 바이알에서 90℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 EtOAc로 희석하고, 염수 (2회)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (DCM/MeOH 0％ -> 4％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 113: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-2-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 2-브로모피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.009 ml, 0.093 mmol)을 사용하여 실시예 112에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 114: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-2-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 114.1.1, 34.5 mg, 0.082 mmol) 및 2-브로모피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.011 ml, 0.114 mmol)을 사용하여 실시예 112에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 114.1.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 200 mg, 0.532 mmol)을 사용하여 단계 112.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 115: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피라진-2-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 114.1.1, 33.5 mg, 0.080 mmol) 및 2-브로모피라진 (신켐, 영국 허더스필드, 17.2 mg, 0.108 mmol)을 사용하여 실시예 112에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 116: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
1.5 ml의 무수 DMF 중 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 36, 45.4 mg, 0.111 mmol)의 새로운 배치의 혼합물을 오일 중 55％ NaH (6.0 mg, 0.138 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.009 ml, 138 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. RM을 MeOH + 3 액적의 TFA로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 60:40). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 117: N-{3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드
표제 화합물은 N-{3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드 (실시예 47)를 사용하여 단계 62.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 118.1: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 58.8 mg, 0.147 mmol) 및 6-(N-boc-메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (알파 에이사(Alfa Aesar), 영국 헤이샴, 58.8 mg, 0.176 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 조 boc-보호된 표제 화합물을 수득하였고, 이를 실온에서 25 분 동안 트리플루오로아세트산 (1.5 ml)으로 처리한 다음, prep.HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 118에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 119: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 K) 및 6-(N-boc-메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 58.8 mg, 0.176 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 조 boc-보호된 표제 화합물을 수득하였고, 이를 실온에서 30 분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)으로 처리한 다음, prep.HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 120: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드
표제 화합물은 8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 45, 72 mg, 0.187 mmol)을 사용하여 단계 75.1.3에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 121: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-N-메틸-메탄술폰아미드
표제 화합물은 N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드 (실시예 120)를 사용하여 단계 62.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 122: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DCM (2 ml) 중 8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 45, 38 mg, 0.099 mmol), 아세트알데히드 (플루카, 스위스 부흐스, 4.8 mg, 0.108 mmol)의 용액을 아세트산 (0.02 ml, 3.54 mmol)의 존재 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (52.2 mg, 0.246 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 60:40). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 123: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (0.3 ml) 중 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (단계 123.1.1, 41.1 mg, 0.104 mmol), 나트륨 아지드 (10 mg, 0.154 mmol) 및 염화암모늄 (18 mg, 0.337 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 80 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 세척하였다. 수성 층을 1M 수성 HCl에 의해 pH 5로 조정하고, 디클로로메탄 (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 백색 동결건조물 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 123.1.1: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 124: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코틴산
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-메톡시-3-(카르보메톡시)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 동결건조물 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 125.1: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
DMF (0.005 ml)를 함유하는 디클로로메탄 (1.5 ml) 중 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코틴산 TFA 염 (실시예 124, 60 mg, 0.089 mmol)의 빙조에 의해 냉각된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.038 ml, 0.449 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 빙조에 의해 냉각시키고, 에탄올 중 8M 메틸아민 (2.5 ml, 20 mmol)으로 켄칭시켰다. 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 암모니아를 사용하여 실시예 125.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 126: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-(4-boc-피페라진)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)를 사용하여 실시예 118.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 127: 8-(5-아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
5 ml의 THF 및 5 ml의 MeOH 중 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-니트로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 66, 50 mg, 0.112 mmol)의 용액을 목탄상 팔라듐 10％의 존재 하에 1.1 bar의 수소 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 촉매를 MeOH/THF로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 조 생성물을 Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 50:50). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 128.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티온
디옥산 (1 ml) 중 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 10.2, 8 mg, 0.219 mmol) 및 라웨슨 시약 (98 mg, 0.242 mmol)의 새로운 배치의 혼합물을 밀봉 바이알에서 100℃에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 NMP에 녹이고, Prep.HPLC에 의해 정제하였다 (H2O (0.1％ TFA)/CH3CN 95:5 -> 65:35). 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3 (0.3 g)로 염기성화한 후, 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 출발 물질로서 실시예 1.8을 사용하여 실시예 128.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 129: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 99)을 사용하여 실시예 116에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 130: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 이소프로필-메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (단계 130.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 130.1.1: 이소프로필-메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스) 및 N-메틸이소프로필아민 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 5.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 131: 8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 103.2)을 사용하여 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 132: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코티노니트릴
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코티노니트릴 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 133: 8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 133.1.1) 및 6-에톡시피리딘-3-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 133.1: 8-브로모-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMA (5 ml) 중 [4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 (단계 101.1.2, 178 mg, 0.443 mmol), DIPE (0.232 ml, 1.33 mmol), TPTU (223 mg, 0.752 mmol)의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, N-메틸피페라진 (0.1 ml, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한 다음, N-메틸피페라진 (0.1 ml, 0.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep.HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 134: 3-메틸-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-8-페닐-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 134.1.1) 및 페닐보론산 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 134.1: 8-브로모-3-메틸-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 8-브로모-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 133.1.1)을 사용하여 중간체 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 135: N-에틸-N-메틸-2-[3-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-8-페닐-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피라졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을 N-에틸-N-메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 134에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 136: 2-{4-[8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N-에틸-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물을 6-에톡시피리딘-3-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에)을 사용하여 실시예 135에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 137: N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-2-[3-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-8-페닐-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피라졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 (ABCR, 독일 카를스루에)을 사용하여 실시예 134에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 138: 1-[1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 아제티딘 (플루카, 스위스 부흐스) 및 6-에톡시피리딘-3-보론산 (ABCR, 독일 카를스루에)을 사용하여 실시예 134에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 139: N,N-디에틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-8-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을 디메틸아민 (플루카, 스위스 부흐스) 및 2-메틸피리딘-5-보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간)을 사용하여 실시예 134에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 140.1: N-에틸-N-메틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물은 2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-N-에틸-N-메틸-아세트아미드 (중간체 P) 및 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 37 mg, 0.132 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 141.1: 8-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H) 및 [3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (단계 141.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 141.1.1: [3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민
디옥산 (7 ml) 중 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-메틸-아민 (단계 141.1.2, 1.255 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보란 (1.381 mmol), 아세트산칼륨 (3.77 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.063 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱된 밀폐된 바이알에서 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 톨루엔 (7 ml)으로 희석하고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체 잔류물을 고온의 톨루엔으로 세척하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켜, 조 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 141.1.2: (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-메틸-아민
5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (매트릭스, 미국 콜롬비아, 2.53 mmol) 및 EtOH 중 8M 메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 2 ml, 16 mmol)의 혼합물을 바이알에 밀봉하고, 100℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 냉각된 RM을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 [3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (단계 141.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 142.1: 8-(6-아미노-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 142.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 142.1.1: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물은 이소프로판올 중 2M 암모니아 (알드리치, 스위스 부흐스)를 사용하고 195℃까지 가열하여 단계 141.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
하기 실시예는 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 142.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 143: 3-메틸-8-(6-트리듀테로메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H, 0.104 mmol) 및 트리듀테로메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-아민 (단계 143.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 143.1.1: 트리듀테로메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-트리듀테로메틸-아민 (단계 143.1.2, 0.833 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 143.1.2: (5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-트리듀테로메틸-아민.
빙조에 의해 냉각된 DMF 중 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (단계 25.1.2, 1.66 mmol)의 용액에 오일 중 55％ 수소화나트륨 (1.66 mmol)을 첨가하였다. RM을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, d3-요오도메탄 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.66 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 형성된 슬러리를 실온에서 30 분 동안 초음파 처리하였다. RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (3회), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/CH2Cl2 1:1 -> 1:8), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 144.1: 3-메틸-8-(6-메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 d3-요오도메탄 대신에 요오도메탄을 사용하여 실시예 143에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 필름으로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 144.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 145.1: 8-(6-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 d3-요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여 실시예 143에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 145.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 146.1: 8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 0.107 mmol) 및 [3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (단계 146.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 146.1.1: [3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민
표제 화합물은 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 대신에 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 (아심켐 래보러토리즈(Asymchem Laboratories), 미국 노스캐롤라이나주 모리스빌)을 사용하고 150℃로 가열하여 단계 141.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 [3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 147: 8-(5-클로로-6-에틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 메틸아민 대신에 MeOH 중 2M 에틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 146.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
실시예 148: 8-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H, 0.075 mmol) 및 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 148.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 148.1.1: 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물은 2-아미노-5-브로모-3-클로로피리딘 (베타 파마(Beta Pharma), 미국 코네티컷주 뉴 헤븐)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 점성 흑색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 149: 8-(5-아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 0.098 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 (단계 149.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 149.1.1: 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민
표제 화합물은 3-아미노-5-브로모-2-플루오로피리딘 (매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), 미국 사우스캐롤라이나주 콜롬비아)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 점성 흑색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 150.1: 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 0.078 mmol) 및 [2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민 (단계 150.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 150.1.1: [2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로-3-메틸아미노피리딘 (단계 150.1.2)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 150.1.2: (5-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일)-메틸-아민
DMF (3 ml) 중 3-아미노-5-브로모-2-플루오로피리딘 (매트릭스 사이언티픽, 미국 사우스캐롤라이나주 콜롬비아, 1.571 mmol) 및 오일 중 55％ NaH (1.571 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.571 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 염수 (4회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 40％). 제1 용리 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜, (5-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일)-디메틸-아민을 오렌지색 오일로서 수득하였고 
, 제2 용리 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 
.
하기 실시예는 [2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 151: 8-(5-디메틸아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 0.098 mmol) 및 [2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-디메틸-아민 (단계 151.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 151.1.1: [2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-디메틸-아민
표제 화합물은 5-브로모-2-플루오로-3-디메틸아미노피리딘 (단계 150.1.2, 부산물)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
실시예 152.1: 8-(5-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 0.098 mmol) 및 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 (단계 152.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 152.1.1: 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민
표제 화합물은 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일아민 (단계 152.1.2, 2.6 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 152.1.2: 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일아민
진한 HCl (45 ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 41.3 mmol)의 현탁액을 빙조에 의해 냉각시켰다. SnCl2 이수화물 (124 mmol)을 1.5 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. RM을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 6M 수성 NaOH (125 ml)에 의해 염기성화하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 수성 NaHCO3에 녹이고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 EtOAc 및 물에 용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 153.1: 8-(6-클로로-5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H, 0.101 mmol) 및 [2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-에틸-아민 (단계 153.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 153.1.1: [2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-에틸-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-에틸-아민 (단계 153.1.2, 3.71 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 153.1.2: (5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-에틸-아민
표제 화합물을 3-아미노-5-브로모-2-클로로피리딘 (단계 152.1.2, 4.34 mmol)을 사용하여 단계 87.1.2.에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-에틸-아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 154.1: 8-(5-에틸아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 H, 0.104 mmol) 및 에틸-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 154.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 154.1.1: 에틸-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일)-에틸-아민 (단계 154.1.2, 2.283 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 154.1.2: (5-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일)-에틸-아민
표제 화합물을 3-아미노-5-브로모-2-플루오로피리딘 (매트릭스 사이언티픽, 미국 사우스캐롤라이나주 콜롬비아, 3.14 mmol)을 사용하여 단계 87.1.2.에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 에틸-[2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 155.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
디옥산 (0.33 ml) 중 아세트산 3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 155.1.1, 0.041 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 1M 수성 LiOH (0.082 ml)로 처리한 다음, 1M 수성 LiOH (0.082 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMA에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 필름으로서 수득하였다.
단계 155.1.1: 아세트산 3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-일메틸 에스테르
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 0.109 mmol) 및 아세트산 3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 155.1.2)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 155.1.2: 아세트산 3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르
표제 화합물은 아세트산 5-브로모-3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 155.1.3, 0.968 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 155.1.3: 아세트산 5-브로모-3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-피리딘-2-일메틸 에스테르
아세트산 무수물 (1.5 ml) 중 (5-브로모-2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 155.1.4, 1.467 mmol)를 아르곤 하에 120℃에서 35 분 동안 교반하였다. RM을 EtOH로 켄칭시키고, 교반한 다음, 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 (헵탄/EtOAc 0％ -> 30％), 표제 화합물 함유 분획을 증발시킨 후, 오일을 수득하였다.
단계 155.1.4: (5-브로모-2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (13 ml) 중 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 155.1.5, 1.508 mmol) 및 65％ m-클로로퍼벤조산 (3.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. RM을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3, 포화 수성 NaHCO3 (4회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 155.1.5: (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (1.6 ml) 중 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-아민 (단계 87.1.2, 1.634 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (플루카, 스위스 부흐스, 1.961 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (플루카, 스위스 부흐스, 1.961 mmol)를 첨가하고, 여분을 65℃에서 22 시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 (헵탄/EtOAc 0％ -> 30％), 표제 화합물 함유 분획을 증발시킨 후, 오일을 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 155.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 156: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (0.5 ml) 중 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 155.1, 0.086 mmol)의 용액을 오일 중 55％ NaH (0.086 mmol)로 처리하고, RM을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.086 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. RM을 물로 켄칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, CH2Cl2 (3회) 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 필름으로서 수득하였다.
실시예 157: 8-(5-에틸아미노-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 155.2)을 사용하여 실시예 156.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 158.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 158.1.1)를 사용하여 실시예 155.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 158.1.1: (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (20 ml) 중 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 158.1.2, 4.53 mmol)의 용액을 빙조에 의해 냉각시키고, 오일 중 55％ NaH (5.89 mmol)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 25 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (5.22 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 염수 (3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 158.1.2: (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4, 7.86 mmol)을 사용하여 단계 155.1.5에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 158.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 159: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 158.1)을 사용하여 실시예 156.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 160.1: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 158.3)을 사용하여 실시예 156.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 중간체로서 구체적인 실시예를 사용하여 실시예 156.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 161: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 디에틸 메틸말로네이트 (플루카, 스위스 부흐스)를 사용하여 실시예 87.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 162: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 (5-브로모-2-에틸-피리딘-3-일)-이소프로필-아민 (단계 162.1.1)을 사용하여 실시예 161에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 162.1.1: (5-브로모-2-에틸-피리딘-3-일)-이소프로필-아민
디클로로메탄 (25 ml) 중 (5-브로모-2-에틸-피리딘-3-일)-이소프로필리덴-아민 (단계 162.1.2, 1.17 mmol)의 용액에 AcOH (0.25 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. RM을 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 0％ -> 3％로 용리시키는 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 생성물 함유 분획을 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 162.1.2: (5-브로모-2-에틸-피리딘-3-일)-이소프로필리덴-아민
클로로포름 (0.75 ml) 및 2-메톡시프로펜 (알드리치, 스위스 부흐스, 7.46 mmol) 중, 디에틸 메틸말로네이트를 이용하여 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4)에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성된 5-브로모-2-에틸-피리딘-3-일아민 (1.492 mmol) 
의 용액에 트리에틸아민 (1.492 mmol) 및 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트 (0.149 mmol)를 첨가하였다. RM을 100℃에서 17 시간 동안 교반한 다음, 수성 Na2CO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 163: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 메틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 163.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 163.1.1: 메틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메틸-아민 (단계 163.1.2, 1.194 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 163.1.2: (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-메틸-아민
빙조에 의해 냉각된 THF (25 ml) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (단계 75.1.4, 3.81 mmol)의 용액에 THF 중 1M 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.38 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (4.38 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. RM을 빙조에 의해 냉각시키고, THF 중 1M 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.9 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (1.9 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 생성물을 함유하는 제1 용리 순수한 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 
(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-디메틸-아민 부산물을 함유하는 제2 용리 순수한 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 
실시예 164: 8-(5-디메틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 디메틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 164.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 164.1.1: 디메틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-디메틸-아민 (단계 163.1.2, 1.255 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
실시예 165: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(에틸-메틸-아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 에틸-메틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 165.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 165.1.1: 에틸-메틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-메틸-아민 (단계 165.1.2, 0.646 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 165.1.2: (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-메틸-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-아민 (단계 87.1.2, 0.677 mmol)을 사용하여 단계 163.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 166.1: 8-(6-아미노-5-에톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-에톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 166.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 166.1.1: 3-에톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물은 5-브로모-3-에톡시메틸-피리딘-2-일아민 (단계 166.1.2, 1.082 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 166.1.2: 5-브로모-3-에톡시메틸-피리딘-2-일아민
빙조에 의해 냉각된 DMF (15 ml) 중 (2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 히드로브로마이드 (아폴로, 영국 체셔, 3.52 mmol)의 용액을 오일 중 55％ NaH (7.4 mmol)로 처리하고, RM을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도에탄 (3.87 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반하였다. RM을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, CH2Cl2 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-에톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 166.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 167: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시메틸-6-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 [3-에톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-에틸-아민 (단계 167.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 167.1.1: [3-에톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-에틸-아민
표제 화합물은 (5-브로모-3-에톡시메틸-피리딘-2-일)-에틸-아민 (단계 167.1.2, 0.99 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 167.1.2: (5-브로모-3-에톡시메틸-피리딘-2-일)-에틸-아민
표제 화합물은 5-브로모-3-에톡시메틸-피리딘-2-일아민 (단계 166.1.2, 1.082 mmol)을 사용하여 단계 87.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 168.1: 8-(6-아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G) 및 3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 168.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 168.1.1: 3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물은 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 사용하여 단계 166.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 연질 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (단계 168.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 169.1: 8-(6-아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (1.2 ml) 및 1M 수성 K2CO3 (0.245 ml) 중 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 0.098 mmol), 조 아세트산 2-디아세틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸 에스테르 (단계 169.1.1, 0.92 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.0057 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 105℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 실온으로 냉각시키고, 2M 수성 LiOH (0.245 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반한 다음, 2M 수성 HCl (0.245 ml)로 켄칭시키고, MeOH로 희석하고, Prep.HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 함께 수집하고, NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 169.1.1: 아세트산 2-디아세틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸 에스테르
표제 화합물은 아세트산 2-디아세틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸 에스테르 (단계 169.1.2, 1.762 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 169.1.2: 아세트산 2-디아세틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸 에스테르
디클로로메탄 (9 ml) 중 2-아미노-5-브로모-3-히드록시메틸피리딘 히드로브로마이드 (아폴로, 영국 체셔, 1.761 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (7.92 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (5.81 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 169.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 170: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 0.125 mmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온 (단계 170.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 170.1.1: 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온
표제 화합물은 6-브로모-1-메틸-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온 (단계 170.1.2, 0.30 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 연질 고체로서 수득하였다.
단계 170.1.2: 6-브로모-1-메틸-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온
DMF (1.4 ml) 중 6-브로모-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온 (단계 170.1.3, 0.707 mmol)의 용액에 오일 중 55％ 수소화나트륨 (0.778 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.778 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수 (3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 70％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 170.1.3: 6-브로모-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온
디클로로메탄 (1.25 ml) 및 트리에틸아민 (1.162 mmol) 중 2-아미노-5-브로모-3-히드록시메틸피리딘 히드로브로마이드 (아폴로, 영국 체셔, 0.528 mmol)의 혼합물을 빙조에 의해 냉각시켰다. RM에 디클로로메탄 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.317 mmol)를 첨가하고, RM을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. RM을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 80％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 171: 8-(5-히드록시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
디옥산 (0.32 ml) 및 1M 수성 LiOH (0.08 ml) 중 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 170, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2M 수성 HCl (0.12 ml) 및 물로 켄칭시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 172: 8-(5-시클로부틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 시클로부틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 172.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 172.1.1: 시클로부틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부틸-아민 (단계 172.1.2, 2.349 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 발포체로서 수득하였다.
단계 172.1.2: (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부틸-아민
NMP (8 ml) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 5.63 mmol) 및 시클로부틸아민 (플루카, 스위스 부흐스, 12.38 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 190℃에서 1 시간 동안 가열하고, 200℃에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 173: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 시클로부틸아민 대신에 N-이소프로필메틸아민 (플루카, 스위스 부흐스, 7.61 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 174: 8-[5-(시클로부틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 시클로부틸-메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 174.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 174.1.1: 시클로부틸-메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부틸-메틸-아민 (단계 174.1.2, 2.349 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 174.1.2: (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부틸-메틸-아민
표제 화합물은 (5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부틸-아민 (단계 172.1.2, 0.427 mmol)을 사용하여 단계 163.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 175.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 시클로부틸아민 대신에 모르폴린 (플루카, 스위스 부흐스, 6.02 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 175.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 176: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 시클로부틸아민 대신에 N-에틸메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 5.75 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 177.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 시클로부틸아민 대신에 이소프로필아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 6.27 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 177.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 178: 8-(5-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 시클로부틸아민 대신에 THF 중 2M 디메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 6.11 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 179: 8-(5-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 시클로부틸아민 대신에 아제티딘 (플루카, 스위스 부흐스, 8.79 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 180.1: 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 0.071 mmol), 및 시클로부틸아민 대신에 에탄올 중 8M 메틸아민 (플루카, 스위스 부흐스, 6.48 mmol)을 사용하여 실시예 172에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 180.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 181: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 181.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 181.1.1: 3-(2-플루오로-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 2-플루오로에탄올 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.672 mmol)을 사용하여 단계 58.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 점성 오일로서 수득하였다.
실시예 182: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 182.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 182.1.1: 3-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 1,3-디플루오로-2-프로판올 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.672 mmol)을 사용하여 단계 58.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
실시예 183: 8-(5-디플루오로메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-디플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 183.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 183.1.1: 3-디플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 3-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘 (단계 183.1.2, 0.192 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 183.1.2: 3-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘
아세토니트릴 (10 ml) 중 3-브로모-5-히드록시피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.394 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.672 mmol) 및 탄산칼륨 (2.79 mmol)의 혼합물을 4 시간 45 분 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMA에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 184: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 이소프로판올 대신에 메탄올 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 84에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 185.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-히드록시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 디옥산/물 1:1을 사용하여 실시예 84에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 185.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 186: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 디에틸 말로네이트 대신에 디에틸 메틸말로네이트 (플루카, 스위스 부흐스)를 사용하여 실시예 84에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 187: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-에틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 에탄올을 사용하여 실시예 186에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 188: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-히드록시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 디옥산/물 1:1을 사용하여 실시예 186에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 189: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 189.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 189.1.1: 3-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 3-브로모-5-히드록시피리딘 대신에 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-올 (단계 189.1.2)을 사용하여 단계 182.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 189.1.2: 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-올
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 디옥산/물 1:1을 사용하여 단계 84.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 190: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 [3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올 (단계 190.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 190.1.1: [3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올
표제 화합물은 (5-브로모-3-이소프로폭시-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 190.1.2, 0.546 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 190.1.2: (5-브로모-3-이소프로폭시-피리딘-2-일)-메탄올
THF (13 ml) 중 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메틸-피리딘 1-옥시드 (단계 190.1.3, 2.054 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (10.27 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. RM을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMA에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 천천히 결정화하는 황색 고체를 수득하였다.
단계 190.1.3: 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메틸-피리딘 1-옥시드
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메틸-피리딘 (단계 84.1.2, 2.108 mmol)을 사용하여 단계 155.1.4에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 천천히 결정화하는 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 191.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 191.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 191.1.1: 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리딘 (단계 191.1.2, 0.142 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 191.1.2: 5-브로모-3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리딘
DMF (3 ml) 중 (5-브로모-3-이소프로폭시-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 190.1.2, 0.61 mmol)의 용액에 오일 중 55％ NaH (0.688 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.684 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 191.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 192: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-6-히드록시메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 5-브로모-3-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-2-메틸-피리딘 (단계 192.1.1)을 사용하여 실시예 190에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 192.1.1: 5-브로모-3-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-2-메틸-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-올 (단계 189.1.2, 2.234 mmol) 및 1,3-디플루오로-2-프로판올 (알드리치, 스위스 부흐스, 2.68 mmol)을 사용하여 단계 58.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 193: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 이소프로판올 대신에 메탄올을 사용하여 실시예 190에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 194.1: 8-(6-히드록시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 아세트산 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 194.1)를 사용하여 실시예 169.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 194.1.1: 아세트산 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르
표제 화합물은 아세트산 5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 194.1.2, 0.142 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 194.1.2: 아세트산 5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일메틸 에스테르
디클로로메탄 중 (5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 194.1.3, 2.79 mmol) 및 트리에틸아민 (4.18 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (3.35 mmol)를 천천히 첨가하고, RM을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. RM을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 60％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 194.1.3: (5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 메탄올을 사용하여 단계 190.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 194.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 195.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 (5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 194.1.3)을 사용하여 실시예 191에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 195.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 196.1: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여 실시예 195.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 196.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 197.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 (5-브로모-3-에톡시-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 197.1.2)을 사용하여 실시예 191에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 197.1.2: (5-브로모-3-에톡시-피리딘-2-일)-메탄올
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 에탄올을 사용하여 단계 190.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 197.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 198: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 요오도메탄 대신에 d3-요오도메탄 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 197.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 199: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
DMF (0.4 ml) 중 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 194.2, 0.033 mmol)의 용액을 오일 중 55％ NaH (0.037 mmol)로 처리하고, RM을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, d3-요오도메탄 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.037 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. RM을 물로 켄칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
실시예 200: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-히드록시메틸-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
빙조에 의해 냉각된 THF (2 ml) 중 5-[1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르 (단계 200.1, 0.176 mmol)의 용액에 THF 중 LiAlH4의 1M 용액 (0.150 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/TFA에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (2회)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 200.1.1: 5-[1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르
표제 화합물은 8-브로모-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 K) 및 2-메톡시-3-(카르보메톡시)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (콤비-블록스, 미국 샌디에고)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 201: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-히드록시메틸-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 200, 0.081 mmol)을 사용하여 실시예 156에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 202: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물을 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A)을 사용하여 실시예 201에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 203: 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 16.5, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 204: 8-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 2-클로로-3-메톡시-피리딘 (아폴로, 영국 체셔, 7.1 mmol)을 사용하여 실시예 93.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 205: 1-[1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 205.1.1, 0.067 mmol) 및 3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 58.1.1, 0.102 mmol)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 205.1.1: 1-[1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 N-메틸피페라진 대신에 아제티딘 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 134.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 206.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 205.1.1, 0.067 mmol) 및 에틸-[3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (단계 206.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 206.1.1: 에틸-[3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민
표제 화합물은 요오도에탄 대신에 요오도메탄을 사용하여 단계 167.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 206.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 207: 8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 2-디메틸아미노-피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간)를 사용하여 실시예 109에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 208: 8-(5-아미노-6-에틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-니트로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 208.1.1, 0.06 mmol)을 사용하여 단계 A2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고, 정제한 후, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 208.1.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-니트로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-에틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 208.1.2)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 208.1.2: 2-에틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2-에틸-3-니트로-피리딘 (단계 208.1.3, 0.493 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 208.1.3: 5-브로모-2-에틸-3-니트로-피리딘
표제 화합물은 디에틸 말로네이트 대신에 디에틸 메틸말로네이트 (플루카, 스위스 부흐스)를 사용하여 단계 75.1.5에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 209: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (ABCR, 독일 카를스루에)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 210: 8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 210.1.1) 및 에틸-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아민 (단계 87.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였고, 정제 단계 동안에 생성된 실릴 기는 탈보호시켰다.
단계 210.1.2: 8-브로모-1-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 2-브로모에틸 메틸 에테르 대신에 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간)을 사용하여 중간체 N에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
실시예 211.1: 1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(5-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 3-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 211.1.1)을 사용하여 실시예 103.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 211.1.1: 3-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 메탄올을 사용하여 단계 84.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 3-에톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (단계 85.1.1)을 사용하여 실시예 211.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 212.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 (R)-1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피롤리딘-3-올 (단계 212.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 212.1.1: (R)-1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피롤리딘-3-올
표제 화합물은 (R)-3-히드록시피롤리딘 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 5.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 (S)-3-히드록시피롤리딘 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 212.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 213.1: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 212.1, 0.116 mmol)을 사용하여 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 (S)-3-히드록시피롤리딘 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 213.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 214: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 (테트라히드로-피란-4-일)-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (단계 214.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 214.1.1: (테트라히드로-피란-4-일)-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-아민
표제 화합물은 4-아미노테트라히드로피란 (메이브릿지, 스위스 바젤)을 사용하여 단계 5.1.1-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 점성 고체로서 수득하였다.
실시예 215.1: 8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G) 및 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로판-2-올 (단계 215.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 215.1.1: 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로판-2-올
표제 화합물은 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (단계 215.1.2, 1.518 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 215.1.2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올
건조 THF 중 3,5-디브로모피리딘 (알드리치, 스위스 부흐스, 4.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 ~2 M 용액 (2.76 ml)을 천천히 첨가하였다. RM을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 아세톤 (6.9 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. RM을 염수로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 70％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 215.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 216:1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-펜타논 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 215.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 217: (rac)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 아세트알데히드 (플루카, 스위스 부흐스)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 218: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-시클로펜틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 시클로펜타논 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 219: 8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1,3-디플루오로프로파논 (아폴로 사이언티픽, 영국 체셔)을 사용하여 실시예 215.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 220.1: 2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피오니트릴
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피오니트릴 (단계 220.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 220.1.1: 2-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피오니트릴
표제 화합물은 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (단계 220.1.2, 1.111 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 연질 고체로서 수득하였다.
단계 220.1.2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피오니트릴
빙조에 의해 냉각된 건조 DMF (15 ml) 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴 (단계 220.1.3, 4.61 mmol)의 용액에 오일 중 55％ 수소화나트륨 (9.97 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 요오도메탄 (13.56 mmol) 및 DMF (5 ml)를 첨가하였다. RM을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 25％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 220.1.3: (5-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴
빙조에 의해 냉각된 SOCl2 (26.7 ml)에 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 (ABCR, 독일 카를스루에, 26.6 mmol)을 조금씩 첨가하였다. RM을 1 시간 동안 환류한 다음, 0℃에서 냉각시키고, 디에틸 에테르로 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 저온의 디에틸 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 고체를 시안화칼륨 (64.5 mmol), MeOH (35 ml) 및 물 (14 ml)과 혼합하고, RM을 2 시간 동안 환류하였다. RM을 냉각시키고, 수성 K2CO3로 켄칭시키고, 디에틸 에테르 (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 220.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 221.1: 1-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-시클로부탄카르보니트릴
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-시클로부탄카르보니트릴 (단계 221.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 221.1.1: 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-시클로부탄카르보니트릴
표제 화합물은 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부탄카르보니트릴 (단계 221.1.2, 0.476 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 221.1.2: 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-시클로부탄카르보니트릴
건조 DMF (10 ml) 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴 (단계 220.1.3, 1.37 mmol)의 용액에 오일 중 55％ 수소화나트륨 (1.507 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1-브로모-3-클로로프로판 (1.507 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 오일 중 55％ 수소화나트륨 (1.507 mmol)을 첨가하였다. RM을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMA에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 221.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 222: N-{2-클로로-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-아세트아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (단계 222.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 222.1.1: N-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
표제 화합물은 N-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-아세트아미드 (단계 222.1.2, 2.434 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 222.1.2: N-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-아세트아미드
디클로로메탄 (20 ml) 중 3-아미노-5-브로모-2-클로로피리딘 (단계 152.1.2, 3.59 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml)의 용액에 아세틸 클로라이드 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.312 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 17 시간 동안 교반한 다음, 아세틸 클로라이드 (0.3 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.1 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. RM을 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 40％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 223: N-{2-클로로-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드 (단계 223.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 223.1.1: N-[2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄술폰아미드
표제 화합물은 N-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-메탄술폰아미드 (단계 223.1.2, 3.56 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 223.1.2: N-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-메탄술폰아미드
피리딘 (7 ml) 중 3-아미노-5-브로모-2-클로로피리딘 (단계 152.1.2, 3.59 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (플루카, 스위스 부흐스, 0.365 ml)를 첨가하였다. RM을 실온에서 22 시간 동안 교반한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 ml)를 첨가하고, RM을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. RM을 증발에 의해 건조시킨 다음, EtOAc에 녹이고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 40％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 224.1: 2-아미노-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-니코틴아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 2-아미노-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코틴아미드 (단계 224.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 224.1.1: 2-아미노-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코틴아미드
표제 화합물은 2-아미노-5-브로모-N-메틸-니코틴아미드 (단계 224.1.2, 0.352 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 224.1.2: 2-아미노-5-브로모-N-메틸-니코틴아미드
빙조에 의해 냉각된 디클로로메탄 (10 ml) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고, 1.355 mmol) 및 트리에틸아민 (0.378 ml)의 용액에 디클로로메탄 (10 ml) 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (아크로스, 스위스 바젤, 0.677 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 40 분 동안 교반한 후, EtOH 중 8M 메틸아민의 용액 (1.7 ml)을 첨가하였다. RM을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 224.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 225: 2-아미노-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-이소프로필-니코틴아미드
표제 화합물은 메틸아민 대신에 이소프로필아민 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 224에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 226: 2-아미노-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아미드
표제 화합물을 메틸아민 대신에 2-메톡시에틸아민 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 224에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 227: 2-아미노-N-에틸-5-[1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-니코틴아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G, 0.098 mmol) 및 2-아미노-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코틴아미드 (단계 227.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 227.1.1: 2-아미노-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코틴아미드
표제 화합물은 메틸아민 대신에 MeOH 중 2M 에틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스)을 사용하여 단계 224.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 점성 오일로서 수득하였다.
실시예 228: 2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (단계 228.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 228.1.1: N-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
표제 화합물은 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드 (단계 228.1.2, 0.851 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 228.1.2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물은 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 (ABCR, 독일 카를스루에, 1.815 mmol) 및 EtOH 중 8M 메틸아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 7.26 mmol)을 사용하여 실시예 103에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 229: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
THF (1.2 ml) 중 2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (단계 229.1.1, 0.134 mmol)의 용액에 40℃에서 39 시간 동안 가열하는 과정에서 MeOH (0.009 ml) 및 NaBH4 (0.185 mmol)를 4회 첨가하였다. 그 후, RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 229.1.1: 2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A, 0.215 mmol) 및 2-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (단계 229.1.1, 0.279 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 229.1.2: 2-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (단계 229.1.2, 0.872 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 점성 고체로서 수득하였다.
단계 229.1.3: 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (단계 229.1.4, 1.815 mmol)를 사용하여 단계 220.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 229.1.4: (5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 (ABCR, 독일 카를스루에, 4.54 mmol) 및 진한 황산 (0.02 ml)의 혼합물을 13.5 시간 동안 환류시켰다. RM을 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 초음파 처리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 230: 8-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 3-(N-boc-아미노메틸)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 231: N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일메틸}-아세트아미드
디클로로메탄 (1 ml) 중 8-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 230, 0.053 mmol) 및 후니그(Hunig) 염기 (0.014 ml)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.058 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 232: 8-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 메탄술포닐 클로라이드 (알드리치, 스위스 부흐스)를 사용하여 실시예 231에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 233: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 1,3,3-트리메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (단계 233.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 233.1.1: 1,3,3-트리메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
표제 화합물은 5-브로모-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (단계 233.1.2, 0.779 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 233.1.2: 5-브로모-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
빙조에 의해 냉각된 DMF (7 ml) 중 5-브로모-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (알드리치, 스위스 부흐스, 1.394 min)의 혼합물에 오일 중 55％ NaH (1.6 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.1 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. RM을 빙조에 의해 냉각시키고, 오일 중 55％ NaH (1.6 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.1 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. RM을 빙조에 의해 냉각시키고, 오일 중 55％ NaH (1.6 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.1 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헵탄/EtOAc 0％ -> 40％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 234.1: 8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F, 0.101 mmol) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 0.119 mmol)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 234.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 235: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-에틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 에틸-[4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민 (단계 235.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 235.1.1: 에틸-[4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민
표제 화합물은 (5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)-에틸-아민 (단계 235.1.2, 0.366 mmol)을 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 235.1.2: (5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)-에틸-아민
빙조에 의해 냉각된 THF (2.5 ml) 중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간, 0.895 mmol)의 용액에 MeOH 중 에틸아민의 2M 용액 (알드리치, 스위스 부흐스, 0.492 ml)을 첨가하였다. RM을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 66 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 (CH2Cl2/iPrOH 0％ -> 6％), 표제 화합물 함유 분획을 증발시킨 후, 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 236: 1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-메톡시-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 F) 및 [4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-메틸-아민 (단계 236.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 236.1.1: [4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-메틸-아민
표제 화합물은 EtOH 중 8M 메틸아민 (플루카, 스위스 부흐스, 0.366 mmol)을 사용하여 단계 235.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
실시예 237: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
EtOH (0.6 ml) 중 아세트산 3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 155.1.1, 0.107 mmol) 및 KCN (0.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH 0％ -> 8％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 238: 8-(5-클로로-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 아세트산 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 238.1.1)를 사용하여 실시예 169.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 238.1.1: 아세트산 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르
표제 화합물은 아세트산 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 238.1.2, 0.306 mmol)를 사용하여 단계 5.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 238.1.2: 아세트산 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일메틸 에스테르
표제 화합물은 (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 238.1.3, 0.351 mmol)을 사용하여 단계 194.1.2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 238.1.3: (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-메탄올
표제 화합물은 5-브로모-3-클로로-2-메틸-피리딘 (단계 238.1.4, 0.801 mmol)을 사용하여 단계 190.1.2-3에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 238.1.4: 5-브로모-3-클로로-2-메틸-피리딘
표제 화합물은 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 (아심켐 래보러토리즈, 미국 노스캐롤라이나주 모리스빌, 2.182 mmol)을 사용하여 단계 75.1.5에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 고체로서 수득하였다.
실시예 239: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 215.2, 0.121 mmol)을 사용하여 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 필름으로서 수득하였다.
실시예 240: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-에톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 215.2, 0.063 mmol), 및 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 필름으로서 수득하였다.
실시예 241: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-티온
표제 화합물은 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (실시예 118.1, 0.051 mmol)을 사용하여 실시예 128.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 242.1: 5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-에틸-2-메틸아미노-니코틴아미드
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 A) 및 N-에틸-2-메틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코틴아미드 (단계 242.1.1)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 242.1.1: N-에틸-2-메틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코틴아미드
표제 화합물은 5-브로모-2-메틸아미노-니코틴산 (프린스톤 바이오몰레큘라 리서치(Princeton BioMolecular Research), 미국 뉴저지주 몬마우스 정션)을 사용하여 단계 227.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 242.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 243: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 에탄올을 사용하여 실시예 190에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 244: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-히드록시메틸-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 이소프로판올 대신에 2-메톡시에탄올을 사용하여 실시예 190에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 245: 8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 245.1.1) 및 3-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (아폴로 사이언티픽, 영국 체셔)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 245.1.1: 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
빙조에 의해 냉각된 DMF (5 ml) 중 8-브로모-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (단계 A.1, 0.698 mmol)의 용액에 오일 중 55％ NaH (1.398 mmol)를 첨가하였다. RM을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도에탄 (0.085 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH 0％ -> 3.5％). 생성물 함유 분획을 함께 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 246: 3-알릴-8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 요오도에탄 대신에 알릴 브로마이드 (플루카, 스위스 부흐스)를 사용하여 실시예 245에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 247.1: N,N-디에틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드
디클로로메탄 (2 ml) 중 {3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트산 (단계 247.1.1, 0.12 mmol) 및 DMF (0.007 ml)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.36 mmol)를 첨가하고, RM을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. RM을 디에틸아민 (리델-데핸(Riedel-deHaen), 스위스 부흐스, 2.4 mmol)으로 켄칭시키고, 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DMF에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 생성물 함유 분획을 NaHCO3로 염기성화하고, 농축시키고, 4℃에서 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 247.1.1: {3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트산
표제 화합물은 [4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (단계 247.1.2) 및 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간)를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고, 순수한 생성물 함유 분획을 증발시키고, 트리플루오로아세테이트를 클로라이드로 교체한 후, 표제 화합물을 황색 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
단계 247.1.2: [4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물은 [4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (단계 101.1.3, 3.43 mmol) 및 요오도메탄을 사용하여 단계 245.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 구체적인 아민 (플루카, 스위스 부흐스)을 사용하여 실시예 247.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 248.1: 1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
표제 화합물은 8-브로모-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (중간체 G) 및 [3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (단계 248.1.1)을 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 248.1.1: [3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민
표제 화합물은 (5-브로모-2-메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄올 (단계 248.1.2)을 사용하여 단계 168.1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 조 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 248.1.2: (5-브로모-2-메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄올
표제 화합물은 6-브로모-1,4-디히드로-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2-온 (단계 170.1.3)을 사용하여 실시예 171에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 [3-메톡시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (단계 248.1.1) 및 구체적인 중간체를 사용하여 실시예 1.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 249: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
디옥산 (2.6 ml) 중 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 249.1.1, 160 mg, 0.358 mmol) 및 LiOH 1M (0.715 ml, 0.715 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 2M 수성 HCl (0.36 ml, 0.072 mmol)로 켄칭시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2.6 ml) 및 NMP (1.3 ml)로 희석하고, 아르곤 하에 TEA (0.164 ml) 및 디페닐포스포릴아지드 (0.231 ml)로 처리하였다. RM을 다시 95℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 다음, 현탁액을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (200 ml) 및 THF (30 ml)에 용해시켰다. 용액을 염수 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 249.1.1: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMA (2 ml) 중 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 249.1.2, 170 mg, 0.456 mmol), 1,3-디메틸-4-아미노피라졸.HCl (켐콜렉트, 독일 렘샤이트, 85 mg, 0.576 mmol) 및 1,2,2,6,6-펜타메틸피리딘 (0.292 ml, 1.596 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시킨 후, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 249.1.2: 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
POCl3 중 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-히드록시-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 249.1.3, 493 mg, 1.391 mmol)의 혼합물을 125℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, RM을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 249.1.3: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-히드록시-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
o-크실렌 (22 ml) 중 6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일아민 (단계 249.1.4, 2.0 g, 8.69 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (알드리치, 스위스 부흐스, 2.087 ml, 10.42 mmol)의 혼합물을 150℃에서 45 분 동안 및 250℃에서 9 시간 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. RM을 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르로 결정화시켰다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 다시 고온의 EtOAc로 연화처리하고, 동결기에서 냉각시켰다. 현탁액을 다시 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 249.1.4: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-3-일아민
MeOH (27 ml) 및 THF (27 ml) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-니트로피리딘 (인터킴(Interchim), 프랑스 몽뤼송, 2.85 g, 10.95 mmol)의 혼합물에 Ra/Ni 촉매 (1.10 g, 10.95 mmol)를 첨가하고, 수소 하에 실온에서 15 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, RM을 셀라이트 상에서 여과하고, 촉매를 MeOH로 세척하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 250: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
DMF (1.2 ml) 중 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온 (실시예 249, 50 mg, 0.120 mmol) 및 NaH 55 ％ (8 mg, 0.183 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.011 ml, 0.180 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 2.25 시간 동안 교반하였다. 그 후, RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 다음, 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 251: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
DMF 중 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온 (실시예 249, 50 mg, 0.120 mmol) 및 NaH 55％ (8 mg, 0.183 mmol)의 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄 (0.015 ml, 0.186 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, RM을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 다음, 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 252: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
표제 화합물은 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아민 (알드리치, 스위스 부흐스, 130 mg, 1.170 mmol)을 사용하여 실시예 249에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 253: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
표제 화합물은 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온 (실시예 252, 37 mg, 0.088 mmol)을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 254: 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
표제 화합물은 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일아민.HCl (켐콜렉트, 독일 렘샤이트, 95 mg, 0.587 mmol)을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하여, 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
물리화학적 특성
화합물의 흡수와 관련된 물리화학적 특성, 예컨대 특히 중성 pH에 가까운 pH에서의 용해도 및 막 투과성은, pH 6.8에서의 용해도의 경우 문헌 [L. ZHOU et al., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 11, p. 3052-3071 (2007)]에 기재된 것과 같은 절차를 이용하여, pH 6.8에서의 병렬 인공 막 투과성 검정 (PAMPA)의 경우 문헌 [F. Wohnsland and B. Faller, Journal of Medicinal Chememistry Vol 44, p. 923-930 (2001)]에 기재된 것과 같은 절차를 이용하여 측정할 수 있다.
하기 용해도 (mg/l)는 하기 예시된 화학식 I의 화합물에 대해 pH 6.8에서 측정하였다:
하기 투과성 로그 Pe는 하기 예시된 화학식 I의 화합물에 대해 측정하였다:
화학식 I의 화합물의 투과성 (10-6 cm/s)은 선단부에서 기저부까지 (A-B) 세포 CaCo2 투과성 검정을 이용하여 선택된 실시예에 대해 확인하였다:
피부 침투
본 발명의 대표적인 두 화합물의 피부 침투/투과 특성을 하기와 같이 시험하였다:
피부 침투 및 투과 특성을 측정하기 위한 시험관내 시험
화합물을 프로필렌 글리콜 중 0.5％ 용액으로서 정적 프란츠(Franz) 유형 확산 세포에 탑재된 돼지 피부에 적용하였다. 48 시간의 노출 시간 종료시, 피부 (각질층의 제거 후) 및 수용자에서의 약물 농도를 측정하였다.
결론적으로, 두 실시예는 시험관내에서 돼지 피부에 잘 침투한 반면에 (돼지 피부는 장벽 기능 및 구조와 관련하여 인간 피부와 유사함), 돼지 피부를 통한 투과율은 낮았으며, 이는 낮은 전신 노출을 나타내는 것이다.
국소적으로 처리된 돼지 진피 내로의 침투를 측정하기 위한 생체내 시험
어린 가축용 돼지의 배측면 등의 작은 피부 영역 (4 ㎠)을 약물 수준 측정 이전에 상이한 시간 간격 (1-8 시간)에서 0.5％ 용액으로 국소적으로 처리하였다. 중심에 처리된 부위를 가진 피부 덮개를 해부하여 제거하였다. 피부 덮개를 펼치고, 시험 부위 상에 높인 금속 블록을 1 분 동안 가열하여, 진피로부터 표피의 분리을 유도하였다. 느슨해진 피부 시트를 제거한 후, 처리된 탈표피화 피부로부터 피부 채취기에 의해 1 mm 두께의 진피 시트를 제조하였다. 이들 시트로부터 6 mm의 펀치 샘플 (6 mmØ)을 수집하고, LC/MS에 의해 시험 화합물 농도에 대해 분석하였다. 진피 샘플이 표피 표면에 부착된 화합물로 오염되는 것을 주의하여 피하면서 기재된 절차를 수행하였다.
하기 표는 확인된 조성으로 경피 적용시 돼지 진피에서 본 발명의 작용제의 AUC 값을 제공한다 (n=8).
AUC는 곡선하 면적을 의미하며, 임상적 약리학에서 널리 공지된 용어이다. AUC 값은 소정 시간 간격에서 작용제의 전체 흡수율을 기재한다.
결론적으로, 두 실시예는 단일 적용 후에 생체내에서 돼지 피부 내로 잘 침투하였으며, 이는 상기 기재된 시험관내 데이타를 확고히 한다.
생물학적 활성
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 PI3 키나제 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다:
절반 면적의 코스타(COSTAR), 96웰 플레이트의 웰당 50 ㎕의 최종 부피로 키나제 반응을 수행하였다. 이 검정에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 ㎍/mL였다. PI3 키나제, 예를 들어 PI3 키나제를 첨가하여 반응을 개시하였다.
p110β. 검정 성분을 하기와 같이 웰마다 첨가하였다:
ㆍ 칼럼 2-1에서 웰당 5％ DMSO 중 시험 화합물 10 ㎕.
ㆍ 칼럼 1의 처음 4개의 웰 및 칼럼 12의 마지막 4개의 웰에 5％ vol/vol DMSO 10 ㎕를 첨가하여 총 활성을 측정하였다.
ㆍ 칼럼 1의 마지막 4개의 웰 및 칼럼 12의 처음 4개의 웰에 10 μM 대조군 화합물을 첨가하여 백그라운드를 측정하였다.
ㆍ 각 플레이트에서 2 mL의 '검정 혼합물'을 제조하였다:
HEPES 검정 완충액 1.912 mL
웰당 5 μM의 최종 농도를 제공하는 ATP의 3 mM 원액 8.33 ㎕
활성일에 웰당 0.05 μCi를 제공하는 [33P]ATP 1 ㎕
웰당 6 ㎍/mL의 최종 농도를 제공하는 1 mg/mL PI 원액 30 ㎕
웰당 1 mM의 최종 농도를 제공하는 1M 원액 MgCl2 5 ㎕
ㆍ 웰당 20 ㎕의 검정 혼합물을 첨가하였다.
ㆍ 플레이트마다 2 mL의 '효소 혼합물'을 제조하였다 (2 mL의 키나제 완충액 중 x* ㎕ PI3 키나제 p110β). '효소 혼합물'은 검정 플레이트에 첨가하는 동안에도 얼음 상에서 유지시켰다.
ㆍ 웰당 20 ㎕의 '효소 혼합물'을 첨가하여 반응을 개시하였다.
ㆍ 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 웰당 50 ㎕의 WGA-SPA 비드 (밀 배아 응집소-코팅된 섬광 근접 검정 비드) 현탁액을 첨가하여 반응을 종결하였다.
ㆍ 탑실-S(TopSeal-S) (폴리스티렌 마이크로플레이트용 가열 밀봉, 퍼킨엘머 LAS (도이칠란드) 게엠베하(PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH), 독일 로트가우)를 이용하여 검정 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분 이상 인큐베이션하였다.
ㆍ 이어서, 검정 플레이트를 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기 (주앙 인크.(Jouan Inc.), 프랑스 낭트)를 사용하여 2분 동안 1500 rpm에서 원심분리하였다.
ㆍ 상기 검정 플레이트를 팩커드 탑카운트를 사용하여 계수하였다 (각 웰당 20초 동안 계수).
* 효소 부피는 사용된 배치의 효소 활성에 따라 좌우된다.
보다 바람직한 검정에서, 키나제 반응은 작은 부피의 결합되지 않은 코닝(CORNING) 384 웰 흑색 플레이트 (카탈로그 번호 #3676)의 웰당 10 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 상기 검정에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨 (PI)의 최종 농도는 각각 1 μM 및 10 ㎍/mL이다. ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다.
검정 성분을 하기와 같이 웰마다 첨가하였다:
칼럼 1-20의 웰당 90％ DMSO 중 시험 화합물 50 nL, 단일로 8가지 농도 (1/3 및 1/3.33 계열 희석 단계).
ㆍ 저 대조군: 칼럼 23-24의 웰 절반에 90％ DMSO 50 nL (최종 0.45％).
ㆍ 고 대조군: 칼럼 23-24의 다른 절반에 기준 화합물 (예를 들어, WO 2006/122806의 실시예 7의 화합물) 50 nL (최종 2.5 μM).
ㆍ 표준물: 칼럼 21-22에서 시험 화합물로서 상술한 바와 같이 희석된 기준 화합물 50 nL.
ㆍ 검정마다 20 mL의 '완충액'을 제조하였다:
1 M TRIS HCl pH 7.5 200 ㎕ (최종 10 mM)
1 M MgCl2 60 ㎕ (최종 3 mM)
2 M NaCl 500 ㎕ (최종 50 mM)
10％ CHAPS 100 ㎕ (최종 0.05％)
100 mM DTT 200 ㎕ (최종 1 mM)
순수한 물 18.94 mL
ㆍ 검정마다 10 mL의 'PI'를 제조하였다:
3％ 옥틸글루코시드 중에서 제조된 200 ㎕의 1 mg/ml L-알파-포스파티딜이노시톨 (소의 간, 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) 카탈로그 번호 840042 C, MW=909.12) (최종 10 ㎍/ml)
9.8 mL의 '완충액'
ㆍ 검정마다 10 mL의 'ATP'를 제조하였다:
웰당 1 μM의 최종 농도를 제공하는 3 mM ATP 원액 6.7 ㎕
10 mL의 '완충액'
ㆍ 검정마다 각각의 PI3K 구조물 2.5 mL를 하기 최종 농도로 'PI'에서 제조하였다:
10 nM PI3K 알파 EMV B1075
25 nM 베타 EMV BV949
10 nM 델타 EMV BV1060
150 nM 감마 EMV BV950
ㆍ 5 ㎕의 'PI/PI3K'를 각 웰에 첨가하였다.
ㆍ 5 ㎕의 'ATP'를 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다.
ㆍ 이어서 상기 플레이트를 실온에서 60분 (알파, 베타, 델타) 또는 120분 (감마) 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 10 ㎕의 키나제-글로(Kinase-Glo) (프로메가(Promega) 카탈로그 번호 #6714)를 첨가하여 반응을 종결하였다.
ㆍ 10분 후에 검정 플레이트를 100 밀리초의 통합 시간 및 191로 설정된 감도를 갖는 시너지(Synergy) 2 판독기 (바이오텍(BioTek), 미국 버몬트)에서 판독하였다.
ㆍ 출력값: 고 대조군은 약 60,000 카운트이고, 저 대조군은 30,000 카운트 이하였다.
ㆍ 발광 검정은 0.4 내지 0.7의 유용한 Z' 비를 제공하였다.
Z' 값은 검정의 확실성의 보편적인 척도이다. 0.5 내지 1.0의 Z'는 탁월한 검정으로 고려된다.
상기 검정을 위해, 언급된 PI3K 구조물을 하기와 같이 제조하였다:
분자 생물학:
2개의 상이한 구조물 BV 1052 및 BV 1075를 사용하여 화합물 스크리닝을 위한 단백질인 PI3 키나제 α 단백질을 제조하였다.
PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly 링커-p110a(D20aa)-C-말단 His 태그
p85 서브유닛의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 p110-a 서브유닛에 대한 PCR 생성물 (최초 20개의 아미노산 결실)을 제조하고, 중첩 PCR로 융합하였다.
먼저 프라이머
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이(Gateway) (인비트로젠 아게(Invitrogen AG), 스위스 바젤) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머
또한, 먼저 프라이머
후속적인 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 프라이머
상술한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열을 함유하는 프라이머
상기 최종 생성물을 (인비트로젠) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF318 진입 클론을 제조하였다. 상기 클론을 서열분석으로 입증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여 삽입물을 바큘로바이러스 발현 벡터 LR410 제조용 게이트웨이 개조된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터로 전달하였다.
PI3Kα BV-1075 p85(iSH2)-12 XGly 링커-p110a(D20aa)-C-말단 His 태그
벡터 pBlueBac4.5로 클로닝된 p85 단편 및 p110-a 단편으로 이루어진 바큘로바이러스 BV-1075에 대한 구조물을 3-부분 라이게이션으로 제조하였다. p85 단편은 Nhe/Spe로 소화된 플라스미드 p1661-2로부터 유도되었다. p110-a 단편은 SpeI/HindIII 단편으로서 LR410 (상기 참조)으로부터 유도되었다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)는 Nhe/HindIII으로 소화되었다. 이로써 구조물 PED 153.8이 생성되었다.
p85 성분 (iSH2)은 주형으로서 ORF 318 (상기 기재됨), 및
1개의 전방향 프라이머
2개의 역방향 프라이머
상기 2개의 역방향 프라이머는 중첩되고, 12x Gly 링커 및 p110a 유전자의 N-말단 서열을 SpeI 부위로 도입시켰다. 12x Gly 링커는 BV1052 구조물에서 링커를 대체하였다. PCR 단편을 pCR2.1 TOPO (인비트로젠)로 클로닝하였다. 생성된 클론 중 p1661-2가 정확한 것으로 결정되었다. 상기 플라스미드를 Nhe 및 SpeI로 소화시키고, 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브클로닝을 위해 정제하였다.
상기 p110-a 클로닝 단편을 SpeI 및 HindIII을 이용한 클론 LR410 (상기 참조)의 효소 소화로 제조하였다. SpeI 부위는 p110a 유전자의 코딩 영역에 존재하였다. 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브클로닝을 위해 정제하였다.
클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)을 Nhe 및 HindIII을 이용한 효소 소화로 제조하였다. 절단 벡터를 퀴아젠(Qiagen) (퀴아젠 N.V(Quiagen N.V), 네덜란드 벤로) 칼럼으로 정제한 후, 소 창자 알칼리성 포스파타제 (CIP) (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England BioLabs), 메사추세츠주 입스위치)를 사용하여 탈인산화하였다. CIP 반응의 완료 후, 절단 벡터를 다시 칼럼 정제하여 최종 벡터를 제조하였다. 로슈 래피드(Roche Rapid) 리가제 및 판매자의 설명서를 이용하여 3-부분 라이게이션을 수행하였다.
PI3Kβ BV-949 p85(iSH2)-Gly 링커-p110b(전장)-C-말단 His 태그
p85 서브유닛의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-b 서브유닛에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 중첩 PCR로 융합하였다.
먼저 프라이머
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이 (인비트로젠) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머
또한, 먼저 프라이머
상술한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열을 함유하는 프라이머
상기 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로젠) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF253 진입 클론을 제조하였다. 상기 클론을 서열분석으로 입증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여 삽입물을 바큘로바이러스 발현 벡터 LR280 제조용 게이트웨이 개조된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터로 전달하였다.
PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Gly 링커-p110d(전장)-C-말단 His 태그
p85 서브유닛의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-d 서브유닛에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 중첩 PCR로 융합하였다.
먼저 프라이머
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이 (인비트로젠) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머
또한, 먼저 프라이머
후속적인 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 프라이머
상술한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 게이트웨이 (인비트로젠) AttB2 재조합 서열을 함유하는 프라이머
상기 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로젠) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF319 진입 클론을 제조하였다. 상기 클론을 서열분석으로 입증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여 삽입물을 바큘로바이러스 발현 벡터 LR415 제조용 게이트웨이 개조된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터로 전달하였다.
PI3Kγ BV-950 p110g(D144aa)-C-말단 His 태그
상기 구조물을 MRC 분자생물학 연구소, 로저 윌리암스 랩(Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, 영국 캠프리지) (2003년 11월)으로부터 수득하였다. 상기 구조물은 문헌 [Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943]에 기재되어 있다.
발현:
PI3K 이소형에 대한 재조합 바큘로바이러스 및 단백질의 생성 방법:
상이한 PI3 키나제 유전자를 함유한 pBlue-Bac4.5 (a, b 및 d 이소형의 경우) 또는 pVL1393 (g의 경우) 플라스미드를 판매자가 권장한 방법을 이용하여 BaculoGold WT 게노믹 DNA (BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크)로 공동-형질감염시켰다. 이어서, 상기 형질감염으로부터 수득한 재조합 바큘로바이러스를 Sf9 곤충 세포 상에서 플라크-정제하여 재조합 단백질을 발현하는 몇몇 단리물을 수득하였다. 항-HIS 또는 항-이소형 항체 웨스턴으로 양성 클론을 선택하였다. PI3K 알파 및 델타 이소형의 경우, PI3K의 최초 클로닝된 바이러스 스톡에 대해 제2 플라크-정제를 수행하였다. 전체 바큘로바이러스 단리물의 증폭을 낮은 감염다중도 (moi)로 수행하여 단백질 생성을 위한 고역가, 저계대 스톡을 제조하였다. 바큘로바이러스는 BV1052 (α) 및 BV1075 (α), BV949 (β), BV1060 (δ) 및 BV950 (γ)으로 나타낸다.
단백질 생성은 2 L 유리 엘른마이어(Erlenmyer) 플라스크 (110 rpm) 또는 웨이브-생물반응기 (22-25 rpm)에서 단백질-무함유 배지 중에 현탁된 Tn5 (트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)) 또는 TiniPro (익스프레션 시스템즈 엘엘씨(Expression Systems, LLC), 미국 캘리포니아주 우드랜드) 세포를 2-10의 moi로 39-48시간 동안 감염시키는 것 (계대 3 이하)을 포함하였다. 먼저, 10 L 작업 부피 웨이브-생물반응기의 절반 용적 (5 L)을 3e5 세포/ml의 밀도로 시딩하였다. 상기 반응기를 72시간의 세포 성장 단계 동안 15 rpm으로 요동시키고, 공기와 혼합한 5％ 산소를 보충하였다 (분당 0.2 L). 감염 직전, 상기 웨이브-반응기 배양물을 밀도, 생존력에 대해 분석하고, 대략 1.5e6 세포/ml로 희석하였다. 100-500 mL의 고역가, 저계대 바이러스를 첨가한 후, 2-4시간 추가 배양하였다. 39-48시간의 감염 기간 동안 산소를 35％로 증가시키고, 요동 플랫폼 rpm을 25로 증가시켰다. 감염 중에 세포를 생존력, 직경 및 밀도에 대한 바이셀(Vicell) 생존력 분석기 (벡크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter, Inc.), 미국 캘리포니아주 풀러톤) 생물 공정으로 모니터링하였다. 다양한 파라미터 및 대사물 (pH, O2 포화도, 글루코스 등)의 노바 생물분석기(Nova Bioanalyzer) (노바 바이오메디칼 코포레이션(NOVA Biomedical Corp.), 미국 메사추세츠주 월탐) 판독값을 수거할 때까지 매 12-18시간마다 취하였다. 웨이브-생물반응기 세포를 감염 후 40시간 이내에 수집하였다. 원심분리 (1500 rpm, 4℃)로 세포를 수집한 후, 용해 및 정제용 펠릿을 모으는 동안 얼음 위에 유지시켰다. 펠렛 풀을 소량의 비-보충된 저온의 그레이스(Grace) 배지 (프로테아제 억제제 무함유)와 함께 생성하였다.
HTS (BV1052)에 대한 PI3K 알파 정제 프로토콜
PI3K 알파를 다음 3개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (제너럴 일렉트릭 캄파니(General Electric Company) 소속의 GE 헬스케어(GE Healthcare), 미국 코네티컷주 페어필드) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피, 슈퍼덱스(Superdex) 200 26/60 칼럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 SP-XL 칼럼 (GE 헬스케어) 상에서 양이온 교환 단계. 모든 완충액을 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속히 수행하였다.
전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액에서 용해시키고, 제조된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 제조된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. GFC 칼럼으로부터의 풀을 저염 완충액으로 희석하고, 제조된 SP-XL 칼럼에 적용하였다. 안정한 A280 기준 흡광도가 얻어질 때까지 상기 칼럼을 저염 완충액으로 세척하고, 20 칼럼 부피의 0 mM NaCl에서 500 mM NaCl까지의 구배를 이용하여 용리하였다. 다시, SP-XL 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
HTS (BV949)에 대한 PI3K 베타 정제 프로토콜
PI3K 베타를 다음 2개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (GE 헬스케어) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충액을 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속히 수행하였다.
전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액에서 용해시키고, 제조된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 제조된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
HTS (BV950)에 대한 PI3K 감마 정제 프로토콜
PI3K 감마를 다음 2개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (GE 헬스케어) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충액을 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속히 수행하였다. 전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액에서 용해시키고, 제조된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 제조된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
HTS (BV1060)에 대한 PI3K 델타 정제 프로토콜
PI3K 델타를 다음 3개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (GE 헬스케어) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피, 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 (GE 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 Q-HP 칼럼 (GE 헬스케어) 상에서 음이온 교환 단계. 모든 완충액을 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속히 수행하였다. 전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액에서 용해시키고, 제조된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충액, 및 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충액으로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 제조된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. GFC 칼럼으로부터의 풀을 저염 완충액으로 희석하고, 제조된 Q-HP 칼럼에 적용하였다. 안정한 A280 기준 흡광도가 얻어질 때까지 상기 칼럼을 저염 완충액으로 세척하고, 20 칼럼 부피의 0 mM NaCl에서 500 mM NaCl까지의 구배를 이용하여 용리하였다. 다시, Q-HP 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액으로 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시티톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
IC50은 "엑셀 핏"과 함께 4-파라미터 곡선 피팅 방식으로 결정되었다. 4-파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 8가지 농도 (일반적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM)에서의 각각의 화합물의 억제율％의 IC50 값 (IDBS XLfit)을 계산하였다. 대안적으로, 4-파라미터 로지스틱 모델인 idbsXLfit 모델 204를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
대안적으로, ATP 고갈 검정의 경우, 시험할 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해하고, 웰당 0.5 ㎕씩 백색 384웰 플레이트에 바로 분배하였다. 반응을 개시하기 위해서 10 ㎕의 10 nM PI3 키나제 및 5 ㎍/mL의 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI), 이어서 10 ㎕의 2 μM ATP를 각 웰에 첨가하였다. 대략 50％의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행한 후, 20 ㎕의 키나제-글로 용액 (프로메카 코포레이션, 미국 위스콘신주 매디슨)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 종결된 반응물을 5분 동안 인큐베이션한 후, 남은 ATP를 발광을 통해 검출하였다. 이어서, IC50 값을 결정하였다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 상이한 상동체 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타에 대해 특정 수준의 선택성을 나타내었다.
이들 검정에서 IC50으로 나타낸 활성의 범위는 바람직하게는 1 nM 내지 5000 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 약 1000 nM이었다.
mTor 키나제 억제제로서 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 효능은 다음과 같이 증명될 수 있다.
TR-FRET에 의한 m-TOR에 대한 생화학적 검정.
검정 성분을 인비트로젠 코포레이션 (미국 캘리포니아주 칼스배드)으로부터 구입하였다: GFP-4EBP1 (카탈로그 번호 PV4759), Tb3+-α-p4EBP1 [pThr46] 항체 (카탈로그 번호 PV4757), 독점적으로 TR-FRET 희석 완충액 (카탈로그 번호 PV3574), mTOR 단백질 (카탈로그 번호 PV4753).
50 nL의 화합물 희석액 (10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM의 최종 농도)을 흑색 384-웰 적은 부피 비-결합 폴리스티렌 (카탈로그 번호 NBS#3676, 코닝, 미국 메사추세츠주 로웰)에 분배하였다. 이어서, 5 ㎕의 ATP (8 μM 최종 농도) 및 GFP-4EBP1 (400 nM 최종 농도)와 함께 5 ㎕ mTOR 단백질 (0.5 nM 최종 농도)을 실온에서 인큐베이션하였다. TR-FRET mTOR 검정을 위한 표준 반응 완충액은 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM DTT를 함유하였다. TR-FRET 희석 완충액 (IVG 소유) 중 Tb3+-α-p4EBP1[pT46] 검출 Ab (0.5 nM)를 함유하는 EDTA의 혼합물 10 ㎕에 의해 반응을 종결시켰다. 15분 후에 0.2초의 통합 시간 및 0.1초의 지연을 이용하여 시너지2 판독기에서 플레이트를 판독하였다. 키나제 반응의 100％ 억제에 대한 대조군은 mTOR 키나제를 표준 반응 완충액으로 교체함으로써 수행하였다. 0％ 억제에 대한 대조군은 화합물의 용매 비히클 (H2O 중 90％ DMSO)에 의해 제공되었다. 표준 화합물을 기준 화합물로서 사용하였고, 이는 이벌식으로 16 희석 점의 형태로 모든 검정 플레이트에 포함되었다.
이 검정에서 IC50으로 나타낸 활성의 범위는 바람직하게는 1 nM 내지 5000 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 약 1000 nM이었다.
PI3K/PKB 경로의 활성화를 차단하는 본 발명의 화합물의 효능은, PI3-키나제 이소형 알파, 베타 또는 델타의 활성화 버전으로 안정하게 형질감염된 래트1 세포에서 PKB Ser473 인산화의 화학식 I의 화합물 매개된 억제의 민감성 정량화에 대한 역단백질 어레이 검정을 이용하는 세포 설정에서 입증되었다:
세포 및 세포 배양 조건:
촉매 PI3K 클래스 I p110 이소형 α, β 또는 δ의 myr-HA-태그의 구성적 활성 서브유닛을 안정하게 발현하는 래트1 세포주 (p110 이소형의 N-말단에서 미리스틸화 신호의 부가는 PI3K의 구성적 활성화 및 상응하는 하류 신호, 예컨대 Ser473에서 PKB의 인산화를 유도하는 것으로 확인됨)를 10％ 열 불활성화 태아 소 송아지 혈청 (아미메드(Amimed), 카탈로그 번호 2-01F16-I), 1％ L-글루타민 (인비트로젠, 카탈로그 번호 25030-02), 1％ 페니실린-스트렙토마이신 (깁코(GIBCO), 카탈로그 번호 15140-114) 및 10 ㎍/ml 퓨로마이신 (시그마, 카탈로그 번호 P9620)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM 고 글루코스, 깁코, 카탈로그 번호 41956-039)에서 배양하였다.
세포의 화합물 처리 및 샘플의 제조:
래트1-myr-HA-p110 알파, 베타 및 델타 세포를 트립신으로 처리하고, CASY TT 세포 계수기 (샤르페 시스템 게엠베하(Scharfe System GmbH), 독일 로이트링겐)로 계수하였다. 세포를 새로운 DMEM 완전 배지로 희석하고, 3 x 104 세포/150 ㎕/웰을 96-웰 TPP-조직 배양 플레이트 (TPP, 카탈로그 번호 92096)에 시딩하였다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 습윤 조건 하에 20 시간 이상 동안 인큐베이션하였다. 실험 당일에 화학식 I의 화합물 작업 용액을 DMSO 중 계열 8 단계 희석액 (vol/vol)으로서 새로 제조하였다. 작업 용액을 추가로 세포 배양 배지 중에서 1/500으로 희석하여, 10, 3.333, 1.111, 0.370, 0.123, 0.041, 0.014, 0.005 μM의 최종 화합물 농도를 수득하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2％로 일정하게 유지하였다. 0.2％ DMSO를 함유하는 세포 배양 배지를 비히클 처리 대조군으로서 사용하였다. 인큐베이션 후에, 세포를 계열 화합물 희석액으로 처리하였다. 50 ㎕의 화합물 배지 혼합물을 세포 및 150 ㎕ DMEM 배지를 함유하는 웰에 첨가하고, 30 분 동안 인큐베이션하였다 (37℃, 5％ CO2). 30 분 동안 인큐베이션한 후, 배지 혼합물을 흡인에 의해 신속히 제거하였다. 세포 용해를 위해, 10％ CLB1 CeLyA 용해 완충액 (젭토센스(Zeptosens), 카탈로그 번호 9000), 90％ CSBL1 CeLyA 스폿팅 완충액 (젭토센스, 카탈로그 번호 9020)의 혼합물을 새로 제조하고, 1％ 옥틸 β-D-글루코피라노시드 (시그마, 카탈로그 번호 08001-5G) 및 1 mM Na-오르토바나데이트 (시그마, 카탈로그 번호 S-6508)로 보충하였다. 50 ㎕의 상기 기재된 용해 완충액 혼합물을 각각의 웰에 첨가한 후, 얼음 상에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 추가의 동결-해동 주기 이후, 또 다른 50 ㎕의 용해 완충액 혼합물 (옥틸 β-D-글루코피라노시드 무함유)을 웰에 첨가하고, 90 ㎕의 세포 용해물을 96-웰 V-바닥 플레이트 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 카탈로그 번호 6067Y)로 옮긴 후, 원심분리 단계를 수행하여 (5 분, 1500 rpm, 19℃, 에펜도르프 5810R 원심분리기), 용해되지 않은 세포 잔해물을 제거하였다.
젭토마크(ZeptoMARK
®
) 칩의 스폿팅:
샘플을 압전 미세분배-기재의 비-접촉 나노-플롯터(Nano-Plotter) 2.1 (GeSiM, 독일 그로써크만스도르프)를 구비한 젭토마크® PWG 단백질 마이크로어레이 칩 (젭토센스, 스위스 비터스빌) 상에 스폿팅하였다. 세포 용해물을 상응하는 부피의 용해 완충액 혼합물로 희석함으로써 각각의 샘플을 4가지 상이한 샘플 농도 (d1= 100％, d2= 75％, d3= 50％, d4= 25％)로 스폿팅하였다. 젭토마크® 단백질 마이크로어레이를 스폿팅한 후, 칩을 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 균일한 차단 결과를 제공하기 위해, CeLyA 차단 완충액 BB1 (젭토센스, 카탈로그 번호 9040)을 초음파 네뷸라이저를 통해 투여하였다. 차단 20 분 후, 칩을 탈이온수 (Milli-Q 품질, 18㏁ x cm)로 강력하게 세정하고, 질소 기류에서 건조시켰다.
젭토리더(ZeptoREADER) 신호 검출 및 데이터 분석:
샘플 스폿팅 및 차단 절차 이후, 젭토마크® 칩을 젭토캐리어(ZeptoCARRIER) (젭토센스, 카탈로그 번호 1100, 6개의 유동 세포를 칩 상의 6개의 어레이로 개별적으로 지시함)로 옮기고, 200 ㎕ CAB1 CeLyA 검정 완충액 (젭토센스, 카탈로그 번호 9032)으로 2회 세척하였다. 이어서, 검정 완충액을 흡인시키고, 각각의 구획을 100 ㎕의 일차 표적 항체 (pAkt Ser473; CST#9271)와 함께 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 일차 항체를 제거하고, 어레이를 CAB1 완충액으로 2회 세척하고, 100 ㎕의 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 647-표지된 항-토끼 IgG Fab 단편 (인비트로젠; #Z25305)과 함께 실온에서 1 시간 동안 어두운 곳에서 추가로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 어레이를 200 ㎕의 CAB1 완충액으로 2회 세척하였다. 표적-결합된 Fab 단편의 형광을 레이저 (여기 파장 635 nm) 및 CCD 카메라를 이용하여 젭토리더 (젭토센스, 스위스 비터스빌) 상에서 판독하였다. 형광 신호를 신호의 강도에 따라 1, 3, 5 및 10 초의 노출 시간으로 평가하였다. 이어서, 어레이마다 생성된 4개의 영상을 16-bit TIF 파일로서 저장하였다.
각각의 어레이의 형광 영상을 젭토뷰 프로(ZeptoVIEW Pro) 2.0 소프트웨어 (젭토센스, 스위스 비터스빌)에 의해 분석하고, 각각의 신호에 대한 상대 형광 강도를 계산하였다. 이 검정에서 IC50으로 표현된 활성의 범위는 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 10 μM, 보다 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 1 μM이었다.
mTORC1 복합체 (mTOR/랩터)의 하류에서 억제 효과를 나타내는 본 발명의 화합물의 효능은 TSC1 null 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에서 S6 리보좀 단백질 인산화 Ser235/236의 약물-매개 억제의 민감성 정량화를 위한 역단백질 어레이 검정을 이용하는 세포 설정에서 입증되었다.
세포 및 세포 배양 조건:
TSC1-/- MEF 세포 (D. Kwiatkowski에 의해 제공됨)을 10％ 열 불활성화 태아 소 송아지 혈청 (아미메드, 카탈로그 번호 2-01F16-I), 1％ L-글루타민 (인비트로젠, 카탈로그 번호 25030-02), 1％ 페니실린-스트렙토마이신 (깁코, 카탈로그 번호 15140-114)으로 보충된 둘베코 변형 이글 매질 (DMEM 고 글루코스, 깁코, 카탈로그 번호 41956-039)에서 37℃에서 5％ CO2 및 95％ 상대 습도 분위기의 인큐베이터에서 배양하였다.
세포의 처리 및 샘플의 제조:
TSC1-/- 세포를 트립신으로 처리하고, CASY TT 세포 계수기 (샤르페 시스템 게엠베하, 독일 로이트링겐)로 계수하였다. 세포를 새로운 DMEM 완전 배지로 희석하고, 0.75 x 104 세포/150 ㎕/웰을 96-웰 TPP-조직 배양 플레이트 (TPP, 카탈로그 번호 92096)에 시딩하였다. 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2에서 습윤 조건 하에 20 시간 이상 동안 인큐베이션하였다. 실험 당일에 작업 용액을 DMSO 중 계열 8 단계 희석액 (vol/vol)으로서 새로 제조하였다. 작업 용액을 추가로 세포 배양 배지 중에서 1/5000으로 희석하여, 1, 0.3333, 0.1111, 0.037, 0.0123, 0.041, 0.0014, 0.005 μM의 최종 화합물 농도를 수득하였다. 최종 DMSO 농도는 0.02％로 일정하게 유지하였다. 0.02％ DMSO를 함유하는 세포 배양 배지를 비히클 처리 대조군으로서 사용하였다. 인큐베이션 후에, 세포를 계열 화합물 희석액으로 처리하였다. 50 ㎕의 화합물 배지 혼합물을 세포 및 150 ㎕ DMEM 배지를 함유하는 웰에 첨가하고, 60 분 동안 인큐베이션하였다 (37℃, 5％ CO2). 60 분 동안 인큐베이션한 후, 배지 혼합물을 흡인에 의해 신속히 제거하였다. 세포 용해를 위해, 10％ CLB1 CeLyA 용해 완충액 (젭토센스, 카탈로그 번호 9000), 90％ CSBL1 CeLyA 스폿팅 완충액 (젭토센스, 카탈로그 번호 9020)의 혼합물을 새로 제조하고, 1％ 옥틸 β-D-글루코피라노시드 (시그마, 카탈로그 번호 08001-5G) 및 1 mM Na-오르토바나데이트 (시그마, 카탈로그 번호 S-6508)로 보충하였다. 50 ㎕의 상기 기재된 용해 완충액 혼합물을 각각의 웰에 첨가한 후, 얼음 상에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 추가의 동결-해동 주기 이후, 또 다른 50 ㎕의 용해 완충액 혼합물 (옥틸 β-D-글루코피라노시드 무함유)을 웰에 첨가하고, 90 ㎕의 세포 용해물을 96-웰 V-바닥 플레이트 (피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 6067Y)로 옮긴 후, 원심분리 단계를 수행하여 (5 분, 1500 rpm, 19℃, 에펜도르프 5810R 원심분리기), 용해되지 않은 세포 잔해물을 제거하였다.
젭토마크
®
칩의 스폿팅:
칩의 스폿팅은 상기 기재된 방법을 따랐다.
젭토리더 신호 검출 및 데이터 분석:
신호 검출 및 데이터 분석은 일차 항체로서 pS6 리보좀 단백질 Ser235/236 (CST, 카탈로그 번호 #2211)을 사용하여 상기 기재된 방법을 따랐다.
이 검정에서 IC50으로 표현된 활성의 범위는 바람직하게는 약 0.1 nM 내지 약 1 μM, 보다 바람직하게는 약 0.1 nM 내지 약 0.5 μM이었다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증하기 위한 실험이 존재한다.
예를 들어, 인간 교모세포종 U87MG 종양을 피하 이식한 암컷 할란(Harlan, 미국 인디애나주 인디애나폴리스) 무흉선 nu/nu 마우스를 이용하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있었다. 제0일에, 경구 포렌(Forene®) (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오르메틸에테르, 애보트(Abbot, 독일 비스바덴)) 혼수 상태의 동물을 이용하여, 대략 25 mg의 종양 단편을 동물의 좌측 옆구리 상의 피부에 두고, 작은 절상을 봉합 클립을 이용하여 밀폐하였다. 종양의 부피가 100 ㎣에 도달하면, 마우스를 6-8마리 동물의 군으로 무작위로 분배하고, 치료를 시작한다. 규정된 투여량의 적합한 비히클 내에 화학식 I의 화합물을 1일 1회 (또는 덜 자주) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하여 2-3주의 기간 동안 처리를 수행하였다. 종양은 슬라이드 게이지로 1주에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산한다.
U87MG 세포주 대신에 하기와 같은 다른 세포주를 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
ㆍ MDA-MB 468 유방 선암종 세포주 (ATCC 번호 HTB 132; 또한 문헌 [In Vitro 14, 911-15 [1978]] 참조);
ㆍ MDA-MB 231 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-26; 또한 문헌 [In Vitro 12, 331 [1976]] 참조);
ㆍ MDA-MB 453 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-131);
ㆍ 콜로 205 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL 222; 또한 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]] 참조);
ㆍ DU145 전립선 암종 세포주 DU 145 (ATCC 번호 HTB 81; 또한 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]] 참조),
ㆍ PC-3 전립선 암종 세포주 PC-3 (특히, 바람직하게는 ATCC 번호 CRL 1435; 또한 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 [1980]] 참조) 및 PC-3M 전립선 암종 세포주;
ㆍ A549 인간 폐 선암종 (ATCC 번호 CCL 185; 또한 문헌 [Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]] 참조),
ㆍ NCI-H596 세포주 (ATCC 번호 HTB 178; 또한 문헌 [Science 246, 491-4 [1989]] 참조);
ㆍ 췌장암 세포주 SUIT-2 (문헌 [Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]] 참조)
SEQUENCE LISTING
<110> Novartis AG
<120> 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE DERIVATIVES
<130> PAT053505A
<150> US 61/184141
<151> 2009-06-04
<160> 19
<170> PatentIn version 3.3
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<223> PCR Primer
<400> 10
gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42
<210> 11
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 11
gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45
<210> 12
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 12
tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42
<210> 13
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 13
actgaagcat cctcctcctc ctcctcctgg tttaatgctg ttcatacgtt tgtc 54
<210> 14
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 14
agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc agatctgtag tctttccgaa ctgtgtg 57
<210> 15
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 15
tcctcctcct cctcctcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45
<210> 16
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 16
atgccccctg gggtggactg ccccat 26
<210> 17
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 17
ctactgcctg ttgtctttgg acacgt 26
<210> 18
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 18
attaaaccag gaggaggagg aggaggaccc cctggggtgg actgccccat gga 53
<210> 19
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> PCR primer
<400> 19
agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc ctgcctgttg tctttggaca cgttgt 56
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 하기 화학식 A 또는 B로부터 선택된 기이거나, 또는 R1은 하기 화학식 AB의 기이고;
<화학식 A>
<화학식 B>
(상기 식에서,
곡선은 화학식 I의 분자의 나머지에 대한 결합 위치를 나타내고, 알파 위치는 * 기호로 표지된 원자에 의해 도시되고,
R10은 C1-C4알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C4알킬 또는 플루오로C1-C4알킬이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R13은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 C1-C4알킬, 2-히드록시에틸, 메톡시에틸, 히드록시카르보닐메틸 (HOC(O)CH2-), 디메틸아미노카르보닐메틸 (Me2NC(O)CH2-), 에틸메틸아미노카르보닐메틸 (EtMeNC(O)CH2-), (메톡시에틸)(메틸)아미노카르보닐메틸 ((MeOEt)(Me)NC(O)CH2-), 2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸, 4-모르폴린카르보닐메틸 또는 (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸이고;
R15는 메틸 또는 클로로임)
<화학식 AB>
(상기 식에서,
곡선은 화학식 I의 분자의 나머지에 대한 결합 위치를 나타내고, 알파 위치는 * 기호로 표지된 원자에 의해 도시되고,
R16 및 R17은 동일하거나 상이한 비치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택됨)
R2는 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이고;
R3은 페닐; 히드록시페닐; 메톡시페닐; 3,4-디메톡시페닐; 에톡시페닐; 3,4-디에톡시페닐; 이소-프로폭시페닐; 메톡시 에톡시-페닐; 3-메톡시-4-(2-메톡시 에톡시)-페닐; 플루오로-(이소-프로폭시)-페닐; 3-메톡시-4-히드록시 페닐; 플루오로-히드록시-페닐; 히드록시-플루오로C1-C4알킬-페닐; 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔로; 벤젠 술폰아미드; N,N-디메틸벤젠술폰아미드; 3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐; N-(펜-3-일)-메탄술폰아미드; N-메틸-N-펜-3-일-메탄술폰아미드; 3-메탄술포닐페닐; 3- 또는 4-벤즈아미드; 3- 또는 4-N-메틸-벤즈아미드; 3- 또는 4-N,N-디메틸-벤즈아미드; 피라졸-페닐; 이미다졸-페닐; 피리딜, 2-메틸피리딜, 3-메틸피리딜, 2-메톡시피리디닐, 3-메톡시피리디닐, 3-에톡시피리딜, 2-에톡시피리딜, 2-에톡시피리딜, 6-(n-프로폭시)피리딜, 3-(이소-프로폭시)피리디닐, 2-(이소-프로폭시)피리디닐, 3-시클로부톡시-피리딜, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-피리딜, 3-(2-플루오로에탄-1-일옥시)-피리딜, 3-(디플루오로메틸옥시)-피리딜, 2-시클로프로필메톡시-피리딜, 2-메톡시메틸피리딜, 3-메톡시메틸피리딜, 3-(2-메톡시-프로프-2-일)피리딜, 3-(2-에톡시-프로프-2-일)피리딜, 3-(2-메톡시에톡시)피리딜, 2-(2-메톡시에톡시)피리딜, (2-메틸)-(3-(2-메톡시에톡시))피리딜, 2-벤질옥시에톡시피리딜, 3-벤질옥시프로폭시피리딜, 2-히드록시메틸피리딜, 3-(1-히드록시에틸)피리딜, 3-(3-히드록시펜트-3-일)피리딜, 3-(2-히드록시프로프-2-일)피리딜, 3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)피리딜, 3-(1-히드록시시클로펜틸)-피리딜, 3-(1,3-디플루오로-2-히드록시프로프-2-일)피리딜, 3-아미노메틸피리딜, 3-메탄술포닐피리딜, 2-(2-히드록시에톡시)-피리딜, 2-(3-히드록시프로폭시)-피리딜, 2-메톡시카르보닐-피리딜, 2-아미노피리딜, 3-아미노피리딜, 2-메틸아미노피리딜, 3-메틸아미노피리딜, 3-에틸아미노피리딜, 3-이소프로필아미노피리딜, 2-디메틸아미노피리딜, 3-디메틸아미노피리딜, 2-디에틸아미노피리딜, 3-디에틸아미노피리딜, 2-에틸메틸아미노피리딜, 3-에틸메틸아미노피리딜, 2-이소프로필메틸아미노피리딜, 3-이소프로필메틸아미노피리딜, 3-메틸아미노피리딜, 3-(N-메틸-N-시클로부틸아미노)피리딜, 2-메틸-3-아미노-피리딜, 2-에틸-3-아미노-피리딜, 3-플루오로-2-아미노-피리딜, 2-플루오로-3-아미노-피리딜, 3-클로로-2-아미노-피리딜, 2-클로로-3-아미노-피리딜, 3-플루오로-2-메틸아미노-피리딜, 2-플루오로-3-메틸아미노-피리딜, 2-플루오로-3-에틸아미노-피리딜, 3-클로로-2-메틸아미노-피리딜, 3-클로로-2-에틸아미노-피리딜, 2-클로로-3-에틸아미노-피리딜, 2-플루오로-3-디메틸아미노-피리딜, 3-클로로-2-히드록시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-메틸-피리딜, 3-프로폭시-2-메틸-피리딜, 3-프로폭시-2-에틸-피리딜, 3-에톡시-2-에틸-피리딜, 3-프로폭시-2-메톡시-피리딜, 3-프로폭시-2-에톡시-피리딜, 3-메톡시-2-메톡시-피리딜, 3-에톡시-2-메톡시-피리딜, 3-이소프로폭시-2-메톡시메틸-피리딜, 3-메톡시-2-메톡시메틸-피리딜, 2-메톡시-3-메톡시메틸-피리딜, 3-메톡시-2-에톡시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-메톡시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-트리듀테로메톡시메틸-피리딜, 3-이소프로폭시-2-히드록시메틸-피리딜, 3-메톡시-2-히드록시메틸-피리딜, 2-메톡시-3-히드록시메틸-피리딜, 3-에톡시-2-히드록시메틸-피리딜, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(메틸)-피리딜, 3-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)-2-(히드록시메틸)-피리딜, 3-메톡시에톡시-2-히드록시메틸-피리딜, 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜, 3-메틸-2-메틸아미노-피리딜, 2-메틸-3-에틸아미노-피리딜, 2-에틸-3-이소프로필아미노-피리딜, 2-메틸-3-(N-메틸-N-에틸아미노)-피리딜, 2-메틸-3-(N,N-디메틸아미노)-피리딜, 3-아제티딘-1-일-피리디닐, 2-피롤리디닐-1-일-피리디닐, 2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)피리딜릴, 6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리디닐, 6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리디닐, 6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리디닐, 2-(2-히드록시에틸아미노)-피리딜, 2-(메틸)-3-(히드록시)-피리딜, 2-(에틸)-3-(히드록시)-피리딜, 2-(히드록시메틸)-3-(에틸아미노)-피리딜, 2-(히드록시메틸)-3-(메틸아미노)-피리딜, 3-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)-피리딜, 3-(히드록시메틸)-2-(아미노)-피리딜, 2-(메톡시메틸)-3-(에틸아미노)-피리딜, 2-(메톡시메틸)-3-(메틸아미노)-피리딜, 3-(에톡시메틸)-2-(메틸아미노)-피리딜, 3-(에톡시메틸)-2-(아미노)-피리딜, 3-(메톡시메틸)-2-(아미노)-피리딜, 2-아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜, 2-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜, 2-에틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-트리듀테로메틸아미노-피리딜, 2-트리플루오로메틸피리딜, 3-(2-시아노프로프-2-일)-피리딜, 3-(1-시아노시클로부틸)-피리딜, 2-플루오로피리딜, 3-플루오로-2-메톡시-피리딜, 2-(카르바모일)피리딜, 2-(메틸카르바모일)피리딜, 2-(1-피페라지닐)피리딜, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딜, 3-(메틸술폰아미도)-피리디닐, 3-(디메틸술폰아미도)-피리디닐, 3-(메틸술폰아미도)-2-메틸 피리디닐, 3-(메틸술폰아미도)-2-클로로-피리디닐, 3-(메틸술폰아미도메틸)-피리디닐, 3-(디메틸술폰아미도)-(2-메틸)-피리디닐, 2-(3H-테트라졸-5-일)피리딜, 3-메틸카르보닐아미노메틸피리딜, 2-(클로로)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜, 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜, 2-(에톡시)-3-(메틸카르보닐-N-메틸아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(니트로)-피리딜, 2-(메톡시)-3-(시아노)-피리딜, 2-(메톡시)-3-(아미노)-피리딜, 2-(메톡시)-3-(에틸아미노)피리딜, 3-(메톡시메틸)-2-(메틸아미노)피리딜, 3-(메톡시메틸)-2-(에틸아미노)피리딜, 2-(메톡시)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜, 3-메틸아미노카르보닐메틸피리딜, 2-(아미노)-3-(메틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(아미노)-3-(이소프로필아미노카르보닐)피리딜, 2-(아미노)-3-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(메틸아미노)-3-(에틸아미노카르보닐)피리딜, 2-(메톡시)-3-(아미노카르보닐)피리딜, 2-(메톡시)-3-(히드록시카르보닐)피리딜, 3-모르폴린-4-일피리디닐, (1H-피라졸-1-일)-피리디닐, (2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-피리디닐, 피리미디닐, 2-디메틸아미노피리미디닐, 2-메톡시피리미디닐, 2-에톡시피리미디닐, 2,4-디메톡시피리미디닐, 2-(메틸아미노)-4-(메톡시)피리미디닐, 2-(에틸아미노)-4-(메톡시)피리미디닐, 2-(피롤리디닐)피리미디닐, 2-아미노피리미디닐, 2-메틸아미노피리미디닐, 2-디메틸아미노피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸릴, 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,3-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 1-에틸-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, (3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (2-메틸)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (2-메톡시)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (2-디메틸아미노)-(3-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, (3-메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사지닐, 또는 1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사지닐로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R1이 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 2-에틸-2H-피라졸-3-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일, 1-히드록시카르보닐 메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-디메틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-디메틸아미노카르보닐메틸-3,5-디메틸-피라졸-4-일, 1-디에틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-피라졸-4-일, 1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-모르폴린)-카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일, 3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-클로로-피라졸-4-일, 1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일, 1-N-에틸-N-메틸아미노카르보닐메틸-3-메틸-피라졸-4-일 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-[3-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-8-(6-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-8-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(2-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
5-[3-메틸-2-옥소-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
5-[1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-피리딘-3-일]-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리딘-3-일]-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디에톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디에톡시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-페닐-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-페닐-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N,N-디메틸-2-[3-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-8-페닐-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피라졸-1-일]-아세트아미드;
2-[3,5-디메틸-4-(3-메틸-2-옥소-8-페닐-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피라졸-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-벤즈아미드;
8-(6-시클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-벤즈아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-벤즈아미드;
N-{3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-페닐}-메탄술폰아미드;
4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N,N-디메틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{3,5-디메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-{3,5-디메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
N-에틸-N-메틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(4-피라졸-1-일-페닐)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드;
N,N-디메틸-3-[3-메틸-2-옥소-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-벤젠술폰아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-프로폭시-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
8-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-에톡시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-에틸-2-{4-[8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N-메틸-아세트아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-시클로부톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(5-시클로부톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
8-(5-시클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-에톡시-피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-피리딘-3-일}-아세트아미드;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-에톡시-피리딘-3-일}-아세트아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-니트로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-디메틸아미노-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-메톡시-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,3-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메틸-피리딘-3-일}-N-메틸-메탄술폰아미드;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메틸-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-(2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-아미노-피리미딘-5-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(3-이소프로폭시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(5-에톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-메톡시-에톡시)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-메톡시-에톡시)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{4-[8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
8-(5-아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-에톡시-피리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-디에틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-아세트산;
2-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-(3-히드록시-프로폭시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-2-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-2-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피라진-2-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-{3-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N,N-디메틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-N-메틸-메탄술폰아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코틴산;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-N-메틸-니코틴아미드;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코틴아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-2-메톡시-니코티노니트릴;
8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-8-페닐-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-에틸-N-메틸-2-[3-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-8-페닐-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피라졸-1-일]-아세트아미드;
2-{4-[8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-N-에틸-N-메틸-아세트아미드;
N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-2-[3-메틸-4-(3-메틸-2-옥소-8-페닐-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-피라졸-1-일]-아세트아미드;
1-[1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N,N-디에틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-8-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드;
N-에틸-N-메틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-(6-트리듀테로메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-(6-메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-에틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-디메틸아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-클로로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-클로로-5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-클로로-5-에틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-클로로-5-에틸아미노-피리딘-3-일)-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에틸아미노-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-메틸-5-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-디메틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(에틸-메틸-아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-에톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-에톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-에톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-에톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-에톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시메틸-6-에틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-6-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-히드록시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-시클로부틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[5-(시클로부틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-8-(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-8-(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아제티딘-1-일-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(5-메틸아미노-피리딘-3-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-디플루오로메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-히드록시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(5-히드록시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-에틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-히드록시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-이소프로폭시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-6-히드록시메틸-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-히드록시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-히드록시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에톡시메틸-5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에톡시-6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시-6-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-히드록시메틸-6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-에틸아미노-5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-6-에틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(6-에틸-5-니트로-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일)-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-8-(5-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-에톡시-6-메틸-피리딘-3-일)-1-[1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
(rac)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-히드록시-시클로펜틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-[5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피오니트릴;
2-{5-[1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피오니트릴;
2-{5-[1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피오니트릴;
1-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-시클로부탄카르보니트릴;
1-{5-[1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-시클로부탄카르보니트릴;
N-{2-클로로-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-아세트아미드;
N-{2-클로로-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-메탄술폰아미드;
2-아미노-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-니코틴아미드;
2-아미노-5-[1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-메틸-니코틴아미드;
2-아미노-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-이소프로필-니코틴아미드;
2-아미노-5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아미드;
2-아미노-N-에틸-5-[1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-니코틴아미드;
2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
8-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N-{5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-3-일메틸}-아세트아미드;
8-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(2-에틸아미노-4-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-메톡시-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-7-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-클로로-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[5-(1-에톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-8-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-티온;
5-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-N-에틸-2-메틸아미노-니코틴아미드;
N-에틸-2-메틸아미노-5-[3-메틸-2-옥소-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-니코틴아미드;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-에톡시-6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-[6-히드록시메틸-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-알릴-8-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
N,N-디에틸-2-{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트아미드;
{3-메틸-4-[3-메틸-2-옥소-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-피라졸-1-일}-아세트산;
1-[1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[3-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[3-메틸-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-{3-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-4-일}-8-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(5-메톡시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-메톡시메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-1,3,5,9-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 추가의 치료제를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병, 코우덴(Cowden) 증후군, 레르미트-두도스(Lhermitte-Dudos) 질환 또는 반나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 염증에 의해 유발된 양성 과다증식성 피부 장애, 또는 섬유모세포의 조절이상의 결과로서 유발된 양성 과다증식성 피부 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 염증에 의해 유발된 양성 과다증식성 피부 장애 또는 섬유모세포의 조절이상의 결과로서 유발된 양성 과다증식성 피부 장애가 건선, 피부 섬유증, 경피증 또는 켈로이드인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 국소 투여되는 제약 조성물.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
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| GRNT | Written decision to grant | ||
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