JP2023542606A - 血液脳関門透過能力を有する置換１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、血液脳関門を透過する能力を有する置換１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン化合物を開示し、該化合物は、式（Ｉ）で表される構造式を有する：【化１】JPEG2023542606000016.jpg3954。本発明の置換１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］キノリン－２－オン化合物、その誘導体及びその薬学的に許容される塩は、血液脳関門を透過する能力を有し、特に毛細血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼによるタンパク質の発現に対して、プロテインキナーゼ阻害剤の薬物特性として作用することができ、癌、脳転移を伴う癌、髄膜転移を伴う癌、神経膠腫、神経膠芽腫及びＤＩＰＧ等の、異常プロテインキナーゼ活性に関連する障害を、単剤療法又は他の治療法との併用療法の何れかで治療又は予防するために使用され得る。【選択図】図１１

Description

本発明は、新規の１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン誘導体、塩、その水和物及びその多形体に関し、特に、血液脳関門を透過し、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼを選択的に調節する能力を有する置換１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン化合物に関し、従って、本明細書はまた、特に、神経膠腫、神経膠芽腫、びまん性橋膠腫、及び中枢神経系転移を伴う癌に対する放射線療法又はＤＮＡ二本鎖切断剤と組み合わせる場合、癌を含むＡＴＭキナーゼ媒介疾患を治療又は予防するためのそのような化合物及びその塩の用途にも関する。

ヒト染色体１１（１１ｑ２２．３）上に位置し、１５０ｋｂのゲノムＤＮＡに広がる６９個のエクソンからなる、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼは、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ－ＰＫｃｓ／ＰＲＫＤＣ）、哺乳類のラパマイシン標的（ＭＴＯＲ／ＦＲＡＰ）、及び生殖器の形態形成の抑制因子（ＳＭＧ１）を含む。ＡＴＭキナーゼの細胞機能は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）の調節から、細胞の生存、増殖、代謝、分化、運動性、及びナンセンス媒介ｍＲＮＡ崩壊まで様々である（Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｂａｒｔｅｋ，Ｎａｔｕｒｅ，４６１（２０１０），ｐｐ．１０７１～１０７８，Ａ．Ｃｉｃｃｉａ，Ｓ．Ｊ．Ｅｌｌｅｄｇｅ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，４０（２０１１），ｐｐ．１７９～２０４）。

ＡＴＭキナーゼは、Ｇ１／Ｓ細胞周期チェックポイントの活性化において重要な役割を果たし、損傷したＤＮＡを有する細胞がＳ期に入るのを阻止する。ＡＴＭ欠損細胞は、電離放射線やトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン）等のＤＮＡ二本鎖切断誘導剤に感受性を示し、並びに、ＡＴＭを抗癌剤の化学増感及び放射線増感の魅力的な標的にする、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、トポテカン等）等の複製剤中の一本鎖切断から二本鎖切断への変換に感受性を示して、その結果、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、既存の治療法の合理的な組み合わせパートナーとして、癌の治療に役立つことが期待されている。

その不活性状態では、ＡＴＭはホモ二量体又は高次多量体を形成し、セリン１９８１の急速な分子間自己リン酸化に続いて活性な単量体に解離し、これは、ＡＴＭ活性化に対する腫瘍経路依存性の直接的な薬力学及び患者選択のバイオマーカーである。ＤＮＡ ＤＳＢの部位へのＡＴＭの動員は、ＭＲＥ１１－ＲＡＤ５０－ＮＢＳ１（ＭＲＮ）複合体を介して行われる。ＭＲＮ複合体は、ＤＮＡ ＤＳＢの部位で迅速に組み立てられ、そこでＤＳＢにまたがる物理的な橋を形成することもできる損傷センサーとして機能する（Ｔ．Ｈ．Ｓｔｒａｃｋｅｒ，Ｊ．Ｈ．Ｊ．Ｐｅｔｒｉｎｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１２（２０１１），ｐｐ．９０～１０３）。

ＡＴＭ動員には、ＮＢＳ１のＣ末端への結合が必要でりこの相互作用はＡＴＭのキナーゼ活性をも高めることが示されている（Ｚ．Ｙｏｕ，Ｃ．Ｃｈａｈｗａｎ，Ｊ．Ｂａｉｌｉｓ，Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｐ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２５（２００５），ｐｐ．５３６３～５３７９）。ＤＮＡ ＤＳＢの部位への動員の直後に、ＡＴＭは、セリン１３９上のヒストン変異体Ｈ２ＡＸのリン酸化に寄与し（Ｓ．Ｂｕｒｍａ，Ｂ．Ｐ．Ｃｈｅｎ，Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｋｕｒｉｍａｓａ，Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｎ，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７６（２００１），ｐｐ．４２４６２～４２４６７）、これにより破損部位でＤＤＲ成分を組み立てるカスケードが開始される（Ｔ．Ｔ． Ｐａｕｌｌ，Ｅ．Ｐ．Ｒｏｇａｋｏｕ，Ｖ．Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｃ．Ｕ．Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ，Ｍ．Ｇｅｌｌｅｒｔ，Ｗ．Ｍ．Ｂｏｎｎｅｒ，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ，１０（２０００），ｐｐ．８８６～８９５）。

ＡＴＭの下流の標的には、Ｇ１／Ｓ細胞周期における、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３及びチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）が含まれる。ＡＴＭを欠損した細胞は、放射線抵抗性ＤＮＡ合成と呼ばれる表現型であるＤＮＡ ＤＳＢの誘導後もＤＮＡ合成を減少させないため、ＡＴＭはＳ期内チェックポイントの活性化にも寄与する。ＩＲに応答するＡＴＭのＳ期チェックポイント機能は、ＮＢＳ１及びＳＭＣ１のリン酸化によって部分的に媒介される。ＡＴＭによるＳ期内チェックポイントの更なる実施は、ＣＨＫ２の活性化を介して媒介され、ＣＨＫ２は、ＤＮＡ合成に必要なサイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）の活性化を介してＳ期の進行を促進するＳ期促進ホスファターゼＣｄｃ２５Ａのユビキチン化及び分解を誘導する。ＩＲに応答して、数百種類の基質がＡＴＭに依存してリン酸化される一方、ＡＴＭは、細胞代謝、低酸素への応答、ＤＤＲ非依存的な役割を介した酸化ストレス等、細胞の恒常性の維持に関わるシグナル伝達経路の調節に機能する。

神経膠芽腫又は多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、進行性の悪性ＷＨＯグレードＩＶの脳腫瘍である。血液脳関門（ＢＢＢ）の存在により、脳内で有効量を達成できる標的療法は、ＧＢＭ又はびまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）患者の治療において承認されていない。テモゾロミドと併用する放射線療法及び手術は、依然として主な治療手段であるが、治療効果は限られている。特にＤＩＰＧ患者の場合、放射線は５．５ヶ月以内に再発した場合の唯一の治療選択肢である。例えば、Ｈａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １２（３）：３０４～３１６，２０１０を参照のこと。ＧＢＭは全脳疾患であり、全てのＧＢＭは無傷のＢＢＢを伴う臨床的に有意な腫瘍領域を有する。ＧＢＭの全ての領域に効果的な治療を行わなければ、治療の失敗につながり、再発は避けられない（Ｓａｒｋａｒｉａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０（２）：１８４～１９１，２０１８）。放射線感受性におけるＡＴＭの役割、及び放射線増感剤としての脳透過性ＡＴＭ阻害剤の潜在的な用途は、脳腫瘍又は中枢神経系転移癌の治療に非常に有用であり、特に放射線がＤＩＰＧ等の唯一の治療選択肢であるということを示すのに非常に有用であり得る。

上記の脳腫瘍、特に神経膠芽腫、ＤＩＰＧ、及び放射線により中枢神経系転移の抵抗を有する癌の重要性に鑑みて、血液脳関門を透過できると共に頭蓋内で有効量に達し得るＡＴＭ阻害剤は、癌の治療又は予防に特に有用である。本発明の目的は、所望の血液脳関門透過能を有し、ＡＴＭプロテインキナーゼ阻害剤の薬物特性を有する、置換１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン化合物及びその用途を提供することである。

本発明は、好ましい物理的及び化学的特性（例えば、高い透過性及び低い流出率）、及び／又は有利な毒性特性（例えば、ｈＥＲＧの低下及び低い薬物間相互作用傾向）、及び／又は他のより好ましい代謝曲線（非アルデヒドオキシダーゼ基質）を有する、複数の化合物を開示する。従って、このような化合物は、放射線療法又は他のＤＮＡ二本鎖切断剤と組み合わせた場合に、中枢神経系転移及び脳腫瘍の治療及び／又は予防のために、血液脳関門を透過して頭蓋内に有効な量を有する。

本発明の目的は、以下の技術的スキームにより達成される。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を含む化合物に関する。

式中、Ｒ１は、独立して、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～Ｃ３重水素化アルキル、ジアルキルアミン、置換Ｃ４～Ｃ６シクロアミン又はジアザビシクロアミンから選ばれ、
Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３重水素化アルキルから選ばれる。
好ましくは、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、
Ｒ１は、独立して、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、重水素化メトキシ、ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン又は２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選ばれ、
Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
Ｒ４は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル又は重水素化メチルから選ばれる。

また、本発明は、前記の化合物、その塩、その溶媒和物、その水和物、又はその多結晶、及び薬学的に許容される賦形剤又は補助成分を含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、前記の化合物の有効成分であり、血液脳関門を透過し得るＡＴＭ阻害剤に関する。

また、本発明は、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、前記化合物、又は前記医薬組成物、又は前記阻害剤の用途に関する。

好ましくは、タンパク質は、活性化されたＡＴＭのキナーゼである。

好ましくは、疾患は、癌の中枢神経転移性疾患、増殖性疾患、脳腫瘍、中枢神経系疾患、又は癌である。

癌の好ましい中枢神経転移には、癌の脳転移、癌の髄膜転移、神経膠腫、ＤＩＰＧ及び神経膠芽腫が含まれる。

好ましい疾患は、脳腫瘍、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膜性腺癌、腎臓癌、リンパ腫、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、又は頭頸部扁平上皮癌である。

好ましくは、疾患は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
好ましくは、疾患は、脳転移を伴う非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

好ましくは、疾患は、軟髄膜転移を伴う非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
好ましくは、疾患は、神経膠腫である。

好ましくは、疾患は、神経膠芽腫である。

好ましくは、疾患は、ＤＩＰＧである。

別の態様において、本発明は、必要とする被験体における疾患又は疾患症状を治療する方法であって、本明細書での一般式で表される何れかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物（又はその組み合わせ）を、被験体に有効量で投与することを含む方法に関する。疾患又は疾患の症状は、ＤＮＡ損傷応答経路のために、特に放射線又は他の薬剤によって引き起こされるＤＮＡ二本鎖切断の修復のために、ＡＴＭプロテインキナーゼによって調節される疾患の何れかであり得る。これらの疾患又は疾患の症状は、例えば、癌又は増殖性疾患又は障害（例えば、本明細書に記載のものを含む）であり得る。

従来技術と比較して、本発明は、以下の有益な効果を有する：
１）本発明の１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン誘導体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、血液脳関門を透過する能力を有し、特にＡＴＭで発現するタンパク質に対して、プロテインキナーゼ阻害剤の薬物特性として作用することができ、癌、脳転移を伴う癌、髄膜転移を伴う癌、神経膠腫、神経膠芽腫及びＤＩＰＧ等の、異常プロテインキナーゼ活性に関連する障害を治療又は予防するために使用され得る。
２）本発明の１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩は、低い流出率を有し、ヒトＰ－糖タンパク質及び乳癌抵抗性タンパク質流出基質ではないため、流出酵素に対する抵抗性を低下させる。
３）１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、良好な薬物動態（非アルデヒドオキシダーゼ基質）及び、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ等の他のＰＩＫＫに対する高い生物学的活性及び選択性を有し、潜在的な毒性を最小限に抑え、錠剤の負担を軽減し、錠剤の服薬コンプライアンスを向上させることができる。
４）１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、安全性プロファイルが良好で他の薬剤との併用性が良好で潜在的な薬物－薬物相互作用傾向の危険性及び時間依存的な阻害傾向に対する危険性が低い、ｈＥＲＧ等のイオンチャネルの阻害に対する危険性が低い。

図１Ａ～図１Ｃは下記化合物の構造を示したものである。 図１Ａ～図１Ｃは下記化合物の構造を示したものである。 図１Ａ～図１Ｃは下記化合物の構造を示したものである。（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１）；（Ｒ／Ｓ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（６）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（７）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（８）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メメトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（９）；（Ｒ／Ｓ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１０）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１１）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１２）；（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１３）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１４）；（Ｒ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１５）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１６）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１７）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１８）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１９）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２０）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２１）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２２）；（Ｒ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２３）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２４）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２５）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２６）；（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２７）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２８）；（Ｓ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２９）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３０）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３１）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３２）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３３）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３４）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３６）；（Ｓ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３７）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３８）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３９）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（４０）；（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（４１）。 ３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミンＡ６及び１－ベンジル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－アミンＡ５’の化学構造及び合成を示したものである。 ８－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＢ５及び８－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＢ５’の化学構造及び合成を示したものである。 ８－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＣ５の化学構造及び合成を示したものである。 １－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＤ７の化学構造及び合成を示したものである。 ２－シクロプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンＥ３の化学構造及び合成を示したものである。 ２－（メトキシ－ｄ３）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンＦ３の化学構造及び合成を示したものである。 Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンＧ２の化学構造及び合成を示したものである。 Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－アミンＨ２の化学構造及び合成を示したものである。 ２－メチル－６－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンＩ６の化学構造及び合成を示したものである。 ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な合成法を示したものである。 ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な合成法を用いる代表的な例を示したものである。 ラセミ生成物１～１３のキラル分離のための一般的な方法を示したものである。 ラセミ生成物のキラル分離のための一般的な方法を用いる代表的な例を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（４）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（６）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（７）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（８）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（９）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１０）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１１）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１２）の化学構造及び合成を示したものである。 （Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル］ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１３）の化学構造及び合成を示したものである。

本発明の用語は、以下のように説明される。

用語「改善」及び「治療」は、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患又は障害）の発生又は進行を低減、阻害、予防又は安定化することを意味するために互換的に使用され、治療上の有益性及び／又は予防上の有益性に加えるが、これらに限定されない。

「疾患」とは、細胞、器官又は組織の正常な機能を損傷するか若しくは妨害する任意の疾患又は障害を指す。

「マーカー」とは、疾患又は障害に関連する任意の変化を指す。例えば、疾患又は障害に関連する発現レベル又は活性を変化させた任意のタンパク質又はポリ核酸である。

本明細書において、「含む」、「含有する」及び「有する」及び同様の用語は、特許法で与えられた意味を有し、「実質的に構成される」又は「本質的に」は、特許法で与えられた意味と同じ意味を有し、且つ、用語は、引用対象以外のものの存在のために参照対象の基礎又は新たな特徴が変更されない限り、引用対象以外のものの存在を許可する、開放式の表現であり、従来技術の実施を含まない。

本明細書で使用される用語「拮抗剤」及び「阻害剤」は、互換的に使用され、例えば、タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を阻害することによって、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を阻害する化合物又は薬剤の能力を指す。本明細書における幾つかの拮抗剤は、特定の標的タンパク質又はポリペプチドと相互作用する（例えば、ＡＴＭに結合する）が、これらの化合物はまた、定義内に含まれる、タンパク質又はポリペプチドを標的とするシグナル伝達経路の他のメンバー、発生、増殖又は拡散する腫瘍の発生を阻害するメンバー、又は、自己免疫疾患によって示される望ましくない免疫応答に関連するメンバーと相互作用することによって、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的活性を阻害する。

本明細書で使用される用語「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」又は「化学療法剤」とは、腫瘍性疾患の治療に有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤のクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、静脈内投与、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、経皮投与、口腔内投与、又は吸入投与を含む、様々な方法で投与される１種又はそれ以上の化学療法剤及び／又はその他の薬剤を使った治療法を指す。

本明細書で使用される用語「細胞増殖」とは、細胞分裂の結果としての細胞数の増加、及び細胞の形態による増殖シグナルと一致する細胞成長（例えばサイズの増大）を指す。

本発明で使用される用語「併用投与」とは、２種又はそれ以上の薬物を同時に使用すること、及び２種又はそれ以上の薬剤を使用して同時に存在する組成物を投与すること、並びに異なる時点で２種又はそれ以上の薬物及び／又はその代謝物を単独で投与又は投与することを指す。

本発明で使用される用語「有効量」又は「有効治療量」とは、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の量が、疾患の治療を含むがこれに限定されない使用目的を達成するのに十分であることを意味する。幾つかの実施形態では、上記量は、癌細胞の成長又は拡散、腫瘍のサイズ若しくは数、又は癌の重症度レベル、病期及び進行）を殺すか又は阻害するのに有効であると検出される。治療有効量は、インビトロ又はインビボ、疾患の状態と重症度レベル、対象（被験体）の年齢、体重、又は投与方法等の、意図する用途によって異なってもよい。この用語は、例えば、特定の応答によって細胞の移動を減らすために、標的細胞を誘導する投与量にも適用される。具体的な投与量は、例えば、選ばれた特定の化合物、対象種（被験体の種）とそれらの年齢／既存の健康状態又は健康状態、投与経路、疾患の重症度、他の薬剤との組み合わせ、投与時間、投与される組織、及び投与装置によって変わる。

本発明で使用される用語「治療効果」とは、治療上の有益性及び／又は予防上の有益性を含む。予防効果は、疾患や病態の発症を遅延又は排除すること、疾患の症状や障害の発症を遅延又は排除すること、疾患や病態を遅らせ、停止又は逆転させること、或いはこれらの組み合わせを含む。

本明細書で使用される用語「シグナル伝達」とは、刺激又は抑制シグナルが細胞に送達されて細胞内の応答を開始させるプロセスである。シグナル伝達経路の「モジュレーター」とは、化合物が、特定のシグナル伝達経路によって媒介される１つ又はそれ以上の細胞タンパク質の活性を調節することを意味する。「モジュレーター」は、シグナル伝達分子の活性を高めること（アゴニスト）もあれば、シグナル伝達分子を阻害すること（アンタゴニスト）もある。

本明細書で使用される用語「選択的阻害」とは、直接的な相互作用又は間接的な相互作用によって、オフターゲットに対する標的活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に減少させる、化合物の能力を指す。例えば、ＡＴＭを選択的に阻害する化合物の活性は、ＡＴＲの活性に対して少なくとも約２倍、約３倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍又はそれ以上である。

本明細書で使用される用語「放射線療法」は、対象（被験体）を、放射線放出体（α粒子放出放射性核元素（例えば、アクチニウム放射性核元素及びトリウム放射性核元素）、（例えば、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム－８９及びサマリウム１５３－ＥＤＴＭＰ）などが含まれるが、これらに限定されない）、又は高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、及び中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。

本明細書で使用される用語「対象（被験体）」は、ヒト（例えば、任意の年齢群、例えば、男性又は女性（例えば、幼児、子供、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人又は高齢者））及び／又は他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；哺乳動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ及び／又はイヌ等の商業関連哺乳動物を含む）；及び／又はトリ（ニワトリ、ガチョウ、ウズラ、カモ及び／又はシチメンチョウ等の商業関連のトリを含む）を含むが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される用語「インビボ」とは、対象（被験体）の体内で起こる事象を指す。ラット、マウス、モルモット等のげっ歯類の体内で起こるインシデントも含まれる。

本明細書で使用される用語「インビトロ」とは、対象（被験体）の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロ試験は、体外で発生するあらゆる検出を含む。インビトロのアッセイには、生細胞又は死細胞に基づく細胞判定、及び不完全細胞内で用いられる無細胞アッセイが含まれる。

また、本明細書で使用される用語「化合物」は、本明細書での一般式の塩を含むことを意図している。この用語には、前述の何れかの溶媒和物、水和物及び多形体も含まれる。本出願に記載の本発明の特定の態様において、「溶媒和物」、「水和物」又は「多形体」への具体的な言及は、解釈されるべきではない。これらの他の形態を言及せずに用語「化合物」を使用する本発明の別の態様において、そのような形態を排除することを意図していない。

本発明の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基（例えば、アミノ官能基）との間に形成される。他の好ましい実施態様によれば、この化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、合理的な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び他の哺乳動物組織と接触して使用するのに適しており、成分よりも合理的な関心／リスクを有する、医薬組成物を指す。「薬学的に許容される塩」とは、受容者に投与することにより、直接的又は間接的に本発明の化合物を提供できる、任意の非毒性の塩を指す。

薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸；及びトリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、ピクリン酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、硫酸、ホウ酸、酪酸、吉草酸、樟脳酸、チオシアン酸カンファーシル、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、ピバル酸、ギ酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、フマル酸、ステアリン酸、ラクトビオン酸、プロピオン酸、ラウリン酸、オレイン酸、ニコチン酸、乳酸ケイ皮酸、琥珀酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、ペクチン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、ベンゼンスルホン酸、過硫酸、パルミチン酸、マロン酸、グリセロリン酸、２－ナフタレンスルホン酸、Ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、３－フェニルプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、リン酸、グルタミン酸、エタンスルホン酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸及び炭酸等の有機酸；並びに関連する無機酸及び有機酸が含まれる。

本明細書で使用される用語「水和物」とは、非共有結合分子間力によって結合している化学量論量又は非化学量論量の水を含む、化合物を指す。本明細書で使用される用語「溶媒和物」とは、水、ジクロロメタン、２－プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール等の非共有分子間力によって結合している化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含む、化合物を指す。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１～約１００、又は１～約１０、又は１～約４、約３、又は約２の溶媒又は水分子を含んでもよい複合体である。本明細書で使用される用語「化合物」とは、上記の化合物及び化合物の溶媒和物、水和物、又はそれらの混合物を含むことを理解されたい。

本明細書で使用される用語「多形体」とは、化合物又はその複合体の固体結晶形を指す。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的及び／又はスペクトル特性を示すことができる。異なる物理的特性には、安定性（例えば、熱、光又は湿度）、密度、吸湿性、溶解性、圧縮性、及び溶解速度が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「異性体」とは、同一の分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」とは、原子の空間配置だけが異なる異性体である。本明細書で使用される用語「異性体」は、あらゆる幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、幾何学的二重結合のシス／トランス異性体（Ｅ／Ｚ異性体としても知られる）を含み、Ｒ／Ｓ－エナンチオマー；ジアステレオマー、（Ｄ）異性体及び（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物が、本明細書に開示される。

炭素－炭素二重結合の周りの置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」構成として示され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に明記しない限り、この構造は「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を示す。

炭素－炭素二重結合を取り囲む置換可能な置換基は、「シス」又は「トランス」と呼ばれてもよく、ここで、「シス」は、二重結合の同一側の置換基を意味し、「トランス」は両側の置換基を表す。置換基の周囲の炭素環の配置はまた、「シス」又は「トランス」と呼ばれてもよい。用語「シス」は、環平面における同じ側の置換基を意味し、「トランス」は、環平面の両側の置換基を意味する。ここで、２つの環の平面の同じ側及び反対側の置換基の混合物は、「シス／トランス」として表される。

本明細書で使用される用語「エナンチオマー」とは、互いに重なり合っている一対の重なり合わない鏡像の立体異性体である。任意の比率のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ体」と呼ばれてもよい。用語「（±）」は、必要に応じてラセミ混合物を特定するために使用される。「ジアステレオマー」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン－インゴルド－プレローグのＲ－Ｓ系に従って特定される。化合物がエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はＲ又はＳによって特定できる。この化合物の絶対配置は不明であり、ナトリウムＤ線の波長における偏光の回転方向（右又は左）に応じて（＋）又は（－）で特定できる。本明細書に記載の材料の幾つかは、１つ又はそれ以上の不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーを生成することができ、他の立体異性体が定義され得、各不斉原子（Ｒ）－又は（Ｓ）－に対する絶対立体構造において、医薬組成物及び方法は、ラセミ体混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を含む、これらの可能な全ての異性体を含む。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－はまた、キラル合成法又はキラル試薬を用いて、又は従来の技術によって調製することもできる。

本明細書で使用される用語「エナンチオマー過剰率」は、以下の式を用いて算出することができる。下記の例では、組成物は、一方のエナンチオマー（例えば、Ｓエナンチオマー）の９０％を含み、及び他方のエナンチオマー（例えば、Ｒエナンチオマー）の１０％を含む。
ｅｅ ｖａｌｕｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％。

従って、一方のエナンチオマーを９０％、他方のエナンチオマーを１０％含む組成物は、及び８０％のエナンチオマー過剰率を有すると言われる。本明細書に記載の幾つかの組成物は、少なくとも約５０％のエナンチオマー過剰率、約７５％、約９０％、約９５％又は約９９％のＳエナンチオマーを含む。換言すれば、組成物は、Ｒエナンチオマー中にエナンチオマー過剰のＳエナンチオマーを含む。他の実施形態において、本明細書に記載の幾つかの組成物は、少なくとも約５０％のエナンチオマー過剰率、約７５％、約９０％、約９５％又は約９９％のＲエナンチオマーを含む。換言すれば、組成物は、Ｓエナンチオマー中にエナンチオマー過剰のＲエナンチオマーを含む。例えば、異性体／エナンチオマーは、幾つかの実施形態において、対応するエナンチオマーのｅｅ値を提供することができ、また、「光学的濃縮」、「エナンチオマー的濃縮」、「エナンチオマー的純粋」及び「非ラセミ体」と呼ばれることもあり、これらは、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、１つのエナンチオマーの重量百分率が、１つのエナンチオマー中のラセミ組成物よりも組成物の対照混合物の量より多い（例えば、重量で１：１より多い）ことを意味する。例えば、Ｓエナンチオマーのエナンチオマーは、エナンチオマーの約７５重量％、例えば、化合物の約５０重量％より多く、少なくとも約８０重量％で存在する。幾つかの実施形態では、濃縮は、約８０重量％より多く、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」又は「実質的に非ラセミの」のものを提供することができ、これは、エナンチオマーの重量が、組成物の少なくとも８５重量％、例えば、製剤の少なくとも約９０重量％、更に例えば、他のエナンチオマーの１つに対して少なくとも約９５重量％を有することを意味する。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも１つのエナンチオマーの約９０重量％からの量で存在してもよい。他の実施形態において、化合物は、エナンチオマーの少なくとも約９５％、約９８％、又は約１００重量％の量で存在してもよい。幾つかの実施形態において、化合物は、（Ｓ）－及び（Ｒ）－ラセミ混合物である。他の実施形態において、混合物の個々の化合物（Ｓ）が主に化合物の混合物であるか、又は（Ｒ）－が主に存在する化合物の混合物である方法が提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％又はそれ以上である。他の実施形態において、化合物の混合物は、（Ｓ）エナンチオマー過剰率が、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７超％～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％超、約９９％超～約９９．５％又はそれ以上である。他の実施形態において、化合物の混合物は、（Ｒ）－エナンチオマー純度が、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％又はそれ以上である。他の実施形態において、化合物の混合物は、（Ｒ）－エナンチオマー過剰率が、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％又はそれ以上である。

他の実施形態において、化合物の混合物は、それらの立体化学的配向、即ち（Ｓ）－又は（Ｒ）－に加えて、同じ化学的実体を含む。例えば、化合物中に－ＣＨ（Ｒ）－単位があり、Ｒが水素でない場合、－ＣＨ（Ｒ）－は（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体化学配向と同じ化学的実体である。幾つかの実施形態において、同じ化学的実体の混合物中の（Ｓ）－異性体は、（Ｓ）－エナンチオマー過剰率が、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％又はそれ以上である。

別の実施形態において、（Ｒ）－異性体は、（Ｓ）－異性体に対して同じ化学的実体（その立体化学的配向を除く）において、約５５％、約６０％、約６５、約９０％、約９５％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９９％、約９９．５％又はそれ以上である。幾つかの実施形態において、同じ化学的実体（その立体化学的配向を除く）の混合物中の（Ｒ）－エナンチオマー過剰率は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％又はそれ以上でる。

キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成と結晶化、又は不斉合成を含む、当業者に公知の任意の方法によって、ラセミ混合物からエナンチオマーを単離することができる。

このラセミ混合物を光学活性酸又は塩基により従来の方法で切断することにより、例えば、ジアステレオマー塩を形成することにより、光学異性体をまた得ることもできる。好適な酸としては、酒石酸、ジアセチル、ジベンゾイル、ジメチル酒石酸、カンファースルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩の光学活性塩基の混合物からの異性体の分離は、ジアステレオマー結晶化によって達成できる。或いは、活性型の、光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートとオープン化合物との反応は、共有結合型ジアステレオマー分子の合成を含む。合成エナンチオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華等の従来の方法によって単離することができ、次いで加水分解してエナンチオマー濃縮化した化合物を得ることができる。また、本発明の光学活性化合物は、活性物質を用いて得ることができる。幾つかの実施形態において、これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であってもよい。

ある実施形態において、薬学的に許容される形態は互変異性体である。本明細書で使用される用語「互変異性体」とは、水素原子及び共有結合（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）に由来する２つ又はそれ以上の相互変換化合物の移動及び変化の少なくとも１つの形態を含む異性体の一種である。「互変異性」は、プロトン又はプロトン移動互変異性を含み、これは、酸－塩基化学のサブセットと考えられる。「プロトン移動互変異性」は、結合の変化を伴うプロトン移動を含む。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨ等の幾つかの要因によって異なる。その中で、互変異性が可能であり（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性（即ち、互変異性対を生じる反応）は、酸又は塩基によって触媒され得るか、又は外的因子の存在又は欠如が生じ得る。互変異性体付加としては、ケトンからエノール、アミドからイミド、エナミンからイミン、及び１つの形態のエナミンから異なるエナミンが挙げられるが、これらに限定されない。ケトンからエノールの互変異性体の具体例は、ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの互変異性体である。互変異性の別の例は、フェノール及びケトンの互変異性である。フェノール及びケトン互変異性体の具体例としては、ピリジン４－フェノール類及びピリジン－４－（１Ｈ）－オン互変異性体が挙げられる。

特に明記しない限り、本明細祖に記載の構造は、１つ又はそれ以上の同位体濃縮原子にのみ存在する化合物を含むことを意味する。例えば、化合物は、１つの水素が重水素又は三重水素で置換された構造、又は本開示の範囲内の炭素１３又は炭素１４が濃縮された構造を有する。

本開示はまた、１つ又はそれ以上の原子が自然界で一般的に見られる異なる原子質量であることを除いて、本明細書で挙げられるそれらの化合物の薬学的に許容される形態である「同位体標識誘導体」を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが挙げられる。特定の同位体で標識された開示の化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃが標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布の測定に有用である。三重水素（即ち、^３Ｈ）及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）の同位体は、容易に調製及び試験することができる。更に、重水素（即ち、^２Ｈ又はＤ）等のより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加又は必要用量の減少）に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。同位体標識された開示の化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬で置換することにより調製することができる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるものは、そのような化合物を形成するための１つ又はそれ以上の非天然原子同位体も含み得る。本明細書では、開示された化合物の全ての同位体変異体が、放射性であるか否かに関わらず、本開示の範囲内で使用される。幾つかの実施形態において、放射性標識化合物は、代謝経路、又は速度又は他の生物学的機能を変化させるために、化合物の代謝及び組織分布を研究するために使用されてもよい。

本明細書で使用される用語「立体異性体」とは、エナンチオマー及びジアステレオマーを指す。

本明細書で使用される用語「ハロー」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の何れかの基を指す。

本明細書で使用される用語「アルキル」とは、炭素原子数１～１０の、好ましくは炭素原子数１～８の炭化水素鎖を有する、不飽和原子を含まない炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖を指す。「低級アルキル」とは、炭素原子数１～４のアルキル基（炭素原子数１及び４を含む）を指す。

用語「アリールアルキル」とは、アルキル水素原子がアリール基で置換された部分を指す。

用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する、炭素原子数２～１０、好ましくは炭素原子数２～４の直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を指す。アルケニル基が窒素原子に結合している場合は、二重結合を有する炭素を介してそのような基を直接結合しないことが好ましい。

用語「アルコキシ」とは、直鎖状、分岐状、飽和環状構造及びそれらの組み合わせから、酸素を介して、親分子構造まで１～１０個の炭素原子を含む－Ｏ－アルキル基を指す。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチロキシ、シクロヘキシルオキシ等がある。「低級アルコキシ」とは、炭素数１～６のアルコキシ基を指す。

用語「アルキニル」とは、炭素原子数２～１０（即ち、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、好ましくは炭素数原子２～４の直鎖状の炭化水素基の少なくとも１つの三重結合を含む直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基が窒素原子に結合している場合は、三重結合を有する炭素を介してそのような基を直接結合しないことが好ましい。

用語「アルキレン」とは、単結合で連結された炭素数１～５の二価の直鎖架橋（例えば、－（ＣＨ_２）_ｘ－、ここで、ｘは１～５である）を指し、これは、１～３個のアルキル置換で置換されてもよい。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、炭素原子数３～１２、好ましくは炭素原子数３～８、より好ましくは炭素原子数３～６の飽和及び部分飽和の環状炭化水素アルキル基を含む。

用語「Ａｒ」又は「アリール」とは、炭素原子数６～１４の芳香族環基（例えば、６員単環化１０員二環式）を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。

用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロ環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｅｄ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、少なくとも１つの環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、３～７員単環、７～１２員二環、１５員三環式環系等の完全に飽和又は部分的に不飽和の環式基を指し、ここで、各環の０、１、２又は３個の原子は、置換基で置換されてもよい。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子からなる群から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素原子及び硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されてもよい。ヘテロ環基は、環又は環系の何れかのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。

用語「置換基」とは、本明細書に記載の官能基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール塩基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基の何れかで「置換」された基を指す。好適な置換基としては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、ＮＲＲ’、Ｃ１～Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、（ＮＲ）ＮＲＲ’、Ｎ（ＮＲ）ＮＲＲ’、Ｎ（ＮＲ）ＮＲＲ’、Ｎ（ＮＲ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ”、Ｓ（０）_２Ｒ”、Ｒ’、Ｃ（０）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、ＮＲＳ（Ｏ）_２Ｒ’（ここで、ｎが独立して、０及び６を含む０～６である）を含むが、これらに限定されない。各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ’は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール置換Ｃ～Ｃ４アルキルで置換される。各Ｒ”は、独立して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、又は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールＣ１～Ｃ４アルキルで置換される。各Ｒ、Ｒ’及びＲ”における各Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びＣ１～Ｃ４アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ＮＨ_２、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ペルフルオロアルコキシ又は１，２－メチレンジオキシで置換されてもよい。

用語「オキソ」とは、炭素に結合するとカルボキシル基を形成し、窒素に結合するとＮ－オキシドを形成し、硫黄に結合するとスルホキシド又はスルホンを形成する、酸素原子を指す。

用語「アシル」とは、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル又はヘテロアリールカルボニルの置換基を指し、これらの何れも置換基で更に置換されてもよい。

用語「ＣＤＣｌ_３」とは、重水素化クロロホルムを指す。

用語「ＤＭＳＯ－ｄ_６」とは、重水素化ジメチルスルホキシドを指す。

用語「ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）」とは、エレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフィー質量分析を指す。

本明細書で使用される用語「変化」とは、相対的な生理学的状態の変化として定義される。例示的な変化としては、変異、欠失、他のタンパク質との融合、過剰発現又は低発現が挙げられる。

本明細書における変数の任意の定義における化学基の列挙の記述は、任意の単一基又は列挙されている基の組み合わせとして変数を定義することを含む。本明細書における変数についての実施形態の記述は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部と組み合わせたものとして、その実施形態を含む。本実施形態の実施形態の記述は、本実施形態を単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部と組み合わせたものとして、その実施形態を含む。

本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含んでもよく、これにより、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として現れる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物はまた、様々な互変異性形態で存在し得るが、その場合、本発明は、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態を明確に含む。このような化合物の全ての異性体形態は、本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形は、本発明に明示的に含まれる。

本発明の化合物は、
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、を提供し、式中、
式中、Ｒ１は、独立して、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～Ｃ３重水素化アルキル、ジアルキルアミン、置換Ｃ４～Ｃ６シクロアミン又はジアザビシクロアミンから選ばれ、
Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３重水素化アルキルから選ばれる。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、を提供し、式中、
Ｒ１は、独立して、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～Ｃ３重水素化アルキル、ジアルキルアミン、置換Ｃ４～Ｃ６シクロアミン又はジアザビシクロアミンから選ばれ、
Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３重水素化アルキルから選ばれる。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、を提供し、式中、
Ｒ１は、独立して、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～Ｃ３重水素化アルキル、ジアルキルアミン、置換Ｃ４～Ｃ６シクロアミン又はジアザビシクロアミンから選ばれ、
Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３重水素化アルキルから選ばれる。

本発明の代表的な化合物は、図１Ａ～図１Ｃに示す化合物１～４１である。これらの例において、キラル炭素原子における立体化学は、特に明記しない限り、独立して、Ｒ／Ｓ、Ｒ又はＳである。本明細書に記載の構造は、図１Ａ～図１Ｃを参照して以下の化合物１～４１の構造を含み、これらは、対応する水素原子が明確に示されていない特定のＮＨ、ＮＨ_２（アミノ）及びＯＨ（ヒドロキシ）基を有してもよいが、これらは、適宜にＮＨ、ＮＨ_２又はＯＨとして読み取られる。幾つかの構造において、ロッド結合を描くことはメチル基を意味する。

本発明の代表的な化合物は以下の通りである：
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１）
（Ｒ／Ｓ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（４）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（６）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（７）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（８）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（９）
（Ｒ／Ｓ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１０）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１１）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１２）
（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１３）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１４）
（Ｒ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１５）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１６）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１７）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１８）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１９）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２０）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２１）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２２）
（Ｒ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２３）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２４）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２５）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２６）
（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２７）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２８）
（Ｓ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２９）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３０）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３１）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３２）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３３）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３４）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３５）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３６）
（Ｓ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３７）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３８）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（３９）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（４０）
（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（４１）

本明細書における一般式の化合物の合成は、通常の合成化学技術者によって、例えば、本明細書に開示される関連方法及び中間体によって容易に行うことができる。本明細書で言及された各特許、特許出願及び刊行物は、旧来の雑誌であるか、又はインターネット上のみであるかに関わらず、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の一般式の化合物の他の合成方法は、本明細書に引用される参考文献から容易に変更することができる。これらの手順の変形及びその最適化は、当業者の能力の範囲内である。

上記の特定の様式及び化合物は、限定を意図するものではない。このスキームにおける化学構造は、式の化合物の対応する位置に定義された化学基（部分的、原子的等）が、同じ変数名（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｘ等）によって表されるか否かに関わらず、それに応じてそれらを消毒するために使用される多くの変数を示している。化合物構造中の化学基が別の化合物構造の合成に適していることは、当業者の能力の範囲内である。本開示に明示的に示されていないものを含む、一般式の化合物及びそれらの合成前駆体の他の方法は、当業者の化学的手段の範囲内である。競合的副生成物を低減するために、反応条件を最適化する方法は当該技術分野で知られている。本明細書に記載の方法は、更に、本明細書に記載のステップの前又は後に、適切な保護基を組み込む又は除去するステップを更に含み得、それにより本明細書で最終的に合成することが可能となる。更に、個々の合成ステップは、所望の化合物を得るために、可変順序又は連続で実施されてもよい。

本明細書に記載の方法は、式の化合物を式の別の化合物に変換することを意図している。変換プロセスは、インサイチュで実行できるか、又は中間体化合物から分離できる、１つ又はそれ以上の化学的変換を指す。変換は、本明細書で引用される参考文献に記載されているものを含む、出発化合物又は中間体を追加の試薬と反応させるための、当該技術分野で知られている技術及びプロトコルの使用を含み得る。中間体を、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出及びクロマトグラフィー）するか、又は精製せずに使用することができる。

本発明の意図される置換基と変数との組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらす場合に限られる。

本発明はまた、本明細書中の何れかの一般式の有効量の化合物、又は、該当する場合、前記化合物の、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、又は多形体、及び許容される担体、を含む組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、医薬用途（医薬組成物）のために調製され、前記担体は薬学的に許容される担体である。製剤の他の成分との相溶性の観点から、薬学的に許容される担体の場合には、前記担体は「許容可能」でなければならず、且つ薬物において通常使用される量でその受容体を損なうことはない。

「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、開示されている化合物の薬理学的活性を妨害せず、送達するのに十分な量の化合物の用量で投与される場合、非毒性である。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び試薬の用途は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は試薬が有効成分と不適合でない限り、本明細書に開示される治療用組成物の使用が企図される。薬学的に許容される担体及び賦形剤の例は、以下のものを含むが、それらに限定されるない：ラクトース、スクロース、グルコース等の糖；馬鈴薯デンプン、コーンデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、エチルセルロース等の、セルロース及びその誘導体；ゼラチン；トラガントパウダー；タルク；麦芽；カカオバター及び座薬ワックス；落花生油、ベニバナ油（紅花油）、綿実油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ油、大豆油等の油；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のジオール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等のバッファー；アルギン酸；アルデヒド；リン酸塩；リン酸塩バッファー；例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム等の無毒性の相溶性の潤滑剤；着色剤；コーティング剤；離型剤（剥離剤）；甘味料、香味剤及び香料（フレグランス）；ビタミンＥポリエチレングリコール１０００コハク酸塩等の（ＳＥＤＤＳ）；医薬剤形用の界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ又は他の類似のポリマー送達マトリックス；血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロースベースの材料；ポリアクリレート；ワックス；及びポリエチレン － ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー；シクロデキストリン、例えば、α、β及びγ－シクロデキストリン、又は、化学修飾誘導体、例えば、２－及び３－ヒドロキシプロピルシクロデキストリン又は化合物の送達を向上させるための他の可溶化誘導体を含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン。

本発明の医薬組成物は、以下のものを含む固体又は液体の形態で投与することができる：経口投与、例えば、灌注剤（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、経口、皮下及び全身吸収ためのもの）、ハード又はソフトカプセル、丸剤、シロップ、粉剤、顆粒剤、舌に適用されるペースト剤、十二指腸経路；静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル化剤、水性又は油性溶液又は懸濁液、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル化剤、又は腟坐剤、クリーム剤又はスキャフォールドを含む、非経口投与；舌下投与；カテーテル又はステントを介して局所投与；髄腔内投与又は鼻腔内投与（例えば、微細な粉末として）、又は吸入による投与（例えば、微粉末又は液体エアロゾルとして）。

医薬組成物中の適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。例えばレシチン等のコーティング材料を使用すること、分散液の所望の粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持する。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、潤滑剤、及び／又は酸化防止剤等のアジュバントを含んでもよい。微生物を防ぐための本明細書に記載の化合物の作用は、種々の抗菌及び抗真菌剤、例えば、ｐ－ヒドロキシベンゾエート、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保されることができる。これはまた、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含む組成物中であってもよい。更に、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収遅延剤を含むことにより、注射可能な剤形の吸収の延長を達成することができる。

そのような製剤又は組成物の製造方法は、本明細書に記載の化合物及び／又は化学療法媒体及び任意選択的に１つ又はそれ以上の補助成分に関連するステップを含む。一般に、製剤は、本明細書に開示の化合物を、液体担体、又は微粉化した固体担体、又はその両方と均一的に構造化することにより形成され、その後、必要に応じて生成物を成形する。任意の従来の賦形剤媒体が本明細書で提供される化合物と不適合（例えば、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と相互作用して、任意の望ましくない生物学的効果又は有害な効果を生じる）でない限り、賦形剤も本開示の範囲内にあることが意図される。

幾つかの実施形態において、開示される１種又はそれ以上の化合物の濃度は、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％，約６０％、約５０％、約４０％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約１０％，約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％又は約０．０００１％重量／重量比、重量／体積比、又は体積／体積比未満であってもよい。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１種又はそれ以上の化合物の濃度は、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１８．５％、約１８．２５％、約１７．５％、約１７．２５％、約１７％、約１６．５％、約１６．２５％、約１６、約１５．５％、約１５．２５％、約１５％、約１４．５％、約１４．２５％、約１４％、約１３．５％、約１３．２５％、約１３％、約１２．５％、約１２．２５％、約１２％、約１１．５％、約１１．２５％、約１１％、約１０．７５％、約１０．５％、約１０％、約９．７５％、約９．５％、約９．２５％、約９％、約８．７５％、約８．５％、約８．２５％、約８％、約７．７５％、約７．５％、約７．２５％、約７％、約６．７５％、約６．５％、約６．２５％、約６％、約５．７５％、約５．５％、約５．２５％、約５％、約４．７５％、約４．５％、約４．２５％、約４％、約３．７５％、約３．５％、約３％、約２．７５％、約２．５０％、約２．２５％、約２％、約１．７５％、約１．５０％、約１．２５％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％、又は約０．０００１％の重量／重量比、重量／体積比、又は体積／体積比を超えてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１種又はそれ以上の化合物の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２０％、約０．０９％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０７％～約２２％、約０．０６％～約２４％、約０．２％～約２０％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％の重量／重量比、重量／体積比又は体積／体積比であってもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１種又はそれ以上の化合物の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％の重量／重量比、重量／体積比又は体積／体積比であってもよい。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１種又はそれ以上の化合物の量は、約１０ｇ、約９．５ｇ、約９．０ｇ、約８．５ｇ、約８．０ｇ、約７．５ｇ、約７．０ｇ、約６．５ｇ、約６ｇ、約５．５ｇ、約５ｇ、約４．５ｇ、約４ｇ、約３．５ｇ、約３ｇ、約２．５ｇ、約２．０ｇ、約１．５ｇ、約１．０ｇ、約０．９５、約０．９ｇ、約０．８５ｇ、約０．８ｇ、約０．７５ｇ、約０．７ｇ、約０．６５ｇ、約０．６ｇ、約０．５５ｇ、約０．５ｇ、約０．４５ｇ、約０．４ｇ、約０．３５ｇ、約０．３ｇ、約０．２５ｇ、約０．２ｇ、約０．１５ｇ、約０．１ｇ、約０．０９ｇ、約０．０８ｇ、約０．０７ｇ、約０．０６ｇ、約０．０５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０３ｇ、約０．０２ｇ、約０．０１ｇ、約０．００９ｇ、約０．００８ｇ、約０．００７ｇ、約０．００６ｇ、約０．００５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００３ｇ、約０．００２ｇ、約０．００１ｇ、約０．０００９ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００２ｇ、又は約０．０００１ｇ以下であってもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１種又はそれ以上の化合物の量は、約０．０００１ｇ、約０．０００２ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００９ｇ、約０．００１ｇ、約０．００１５ｇ、約０．００２ｇ、約０．００２５ｇ、約０．００３ｇ、約０．００３５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００４５ｇ、約０．００５ｇ、約０．００５５ｇ、約０．００６ｇ、約０．００６５ｇ、約０．００７ｇ、約０．００７５ｇ、約０．００８ｇ、約０．００８５ｇ、約０．００９ｇ、約０．００９５ｇ、約０．０１ｇ、約０．０１５ｇ、約０．０２ｇ、約０．０２５ｇ、約０．０３ｇ、約０．０３５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０４５ｇ、約０．０５ｇ、約０．０５５ｇ、約０．０６ｇ、約０．０６５ｇ、約０．０７ｇ、約０．０７５ｇ、約０．０８ｇ、約０．０８５ｇ、約０．０９ｇ、約０．０９５ｇ、約０．１ｇ、約０．１５ｇ、約０．２ｇ、約０．２５ｇ、約０．３ｇ、約０．３５ｇ、約０．４ｇ、約０．４５ｇ、約０．５ｇ、約０．５５ｇ、約０．６ｇ、約０．６５ｇ、約０．７ｇ、約０．７５ｇ、約０．８ｇ、約０．８５ｇ、約０．９ｇ、約０．９５ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、又は約１０ｇを超えてもよい。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示の１種以上の化合物の量は、約０．０００１ｇ～約１０ｇ、約０．０００５ｇ～約９ｇ、約０．００１ｇ～約０．５ｇ、約０．００１ｇ～約８ｇ、約０．００５ｇ～約７ｇ、約０．０１ｇ～約６ｇ、約０．０５ｇ～約５ｇ、約０．１ｇ～約４ｇ、約０．５ｇ～約４ｇ、又は約１ｇ～約３ｇであってもよい。

ある好ましい実施形態において、本明細書に開示の化合物の経口投与のための医薬組成物、及び経口投与に適した医薬賦形剤を提供する。幾つかの実施形態において、以下の経口投与用の医薬組成物が提供される：（１）場合により有効量の開示化合物、（２）有効量の１種以上の第２薬剤、及び（３）経口投与のための１種以上の薬学的に許容される賦形剤。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（４）有効量の第３試薬を更に含む。

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適した液体医薬組成物であってもよい。経口投与に適した医薬組成物は、粉末又は顆粒状、水又は非水性液体、水中リキッドエマルジョン又はリキッドエマルジョン中の水を有する、所定量の有効成分を含む、カプセル、カシェ剤、錠剤、液体、溶液、エアロゾルスプレー又は懸濁液等の、個別の剤形として使用することができる。このような剤形は、任意の薬学的方法によって調製することができるが、すべての方法は、有効成分を、液体担体、リポソーム又は微粉化した固体担体、又はその両方と均一且つ密に混合することで組成物を調製するステップを含む。一般的に、医薬組成物は、有効成分を、液体担体、又は微粉化した固体担体、又はその両方と均一且つ密に混合し、必要に応じて、生成物を所望の形態へと成形することによって形成される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形できる１種以上の成分であってもよい。錠剤は、粉末又は顆粒の有効成分等の自由流動性形態を、任意の賦形剤、例えば、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤若しくは分散剤の混合物（これらに限定されない）と混合して、適切な機器で圧縮することによって形成されてもよい。該成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械内で成形することによって調製されてもよい。錠剤は、場合により、コーティングされていなくてもよく、コーティングされていてもよく、ニックが入っていてもよく、その中に有効成分の徐放又は放出制御が可能となるように製剤化されていてもよく、それにより、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのように、より長い期間にわたって効果が持続することができる。経口用の製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合され得る硬質ゼラチンカプセルであってもよいし、又は、有効成分が水又は油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合され得る軟質ゼラチンカプセルであってもよい。

有効成分は、従来の薬物混合技術によって薬学的に許容される担体と緊密に結合することができる。上記担体は、所望の製剤の投与形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形の医薬組成物の調製において、通常の任意の医薬媒体を、例えば、水、グリコール、油、エタノール、着香剤、防腐剤、着色剤、及び経口液剤（例えば、懸濁液、溶液、エリキサー）又はエアロゾル等の担体、或いは、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー（結合剤）、崩壊剤等の担体として、経口固形製剤に使用することができる。幾つかの実施形態ではラクトースを使用しない。幾つかの実施形態において、化合物は、更なる配合のために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合されてもよい。例えば、経口固体製剤の調製に適した担体は、粉末、カプセル及び錠剤が更に含む。幾つかの実施形態において、錠剤は、標準的な水性技術又は非水性技術によってコーティングされてもよい。

医薬組成物及び剤形での使用に適したコーティング剤は、コーンスターチ、バレイショデンプン（馬鈴薯澱粉）又は他のデンプン、ゼラチン、天然バインダー及び合成ガム、例えばアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、セルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、グルコースバインダー、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

崩壊剤は、本明細書で提供される医薬組成物において、水環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で錠剤が崩壊する可能性がある。崩壊剤が少なすぎると、崩壊に十分でない場合があり、このため、剤形の有効成分の放出速度及び程度が変わることがある。従って、崩壊剤の量を十分にする必要があるが、有効成分の放出を害するほど少なすぎても多すぎてもならない。崩壊剤の量は、製剤及び投与様式に依存して変化し、当業者によって容易に実施され得る。約０．５～約１５重量％の崩壊剤、又は約１～約５重量％の崩壊剤を医薬組成物において使用することができる。医薬組成物及び剤形の形成に使用できる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン、酢酸ナトリウム、ポテト又はタピオカスターチ、他のデンプン、予備成形デンプン、粘土、他の藻類、他のセルロース、ガム、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物の形成に使用できる潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱油、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のジオール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油（トウモロコシ油）、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。潤滑剤はまた、例えば、シリカゲル、凝固エアロゾル、又はそれらの混合物を含む。潤滑剤は、必要に応じて、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加されてもよい。

水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与のために使用される場合、有効成分は、様々な甘味料又は着香剤、着色剤又は染料、例えば乳化剤及び／又は懸濁剤、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、及びそれらの組み合わせと組み合わされてもよい。

医薬組成物及び剤形の形成に使用できる界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも約１０のＨＬＢ値を有し、適切な親油性界面活性剤は、一般に、約１０未満のＨＬＢ値を有し得る。相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される経験的なパラメータは、親水性親油性バランス値ＨＬＢ（「ＨＬＢ」値）である。界面活性剤のＨＬＢ値が低いほど、親油性又は疎水性が高く、油への溶解度が高くなるが、ＨＬＢ値が高い活性剤は、親水性が高く、水溶液への溶解度が高くなる。親水性界面活性剤は、一般に、約１０より大きいＨＬＢ値を有するものであると考えられているが、陰イオン、陽イオン又は両性イオン化合物のＨＬＢスケールは一般的にそれほどではない。同様に、親油性（即ち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有するものである。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用及び化粧品用エマルションにおける一般的な使用のための大まかな指針にすぎない。

親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性であり得る。適切なイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドのグリセリンエステル誘導体；レシチン及びリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドジェチルナトリウム；アシル乳酸塩；モノ／ジアセチル化モノ／ジグリセリドの酒石酸エステル；サクシニル化モノ／ジグリセリド；モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。イオン性界面活性剤は、例えば、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；アシル乳酸塩；モノ／ジグリセリドのジアシル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ／ジグリセリド；モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグリコシド；アルキルマルトース；アルキルチオシド；ラウロイルポリグリコールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール ポリオキシアルキレン アルキルフェノール（例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール））；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル）；ジオールグリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールソルビトール脂肪酸エステル）；グリセロールエステル、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロール、ポリオキシエチレンステロール及びその誘導体等；ポリオキシエチレン化ビタミン及びその誘導体等；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体； 及びそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルと、トリグリセリド、植物油及び水添植物油のうちの少なくとの１種のポリオールとの親水性エステル交換生成物を含むが、これらに限定されない。上記ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又は糖類であってもよい。他の親水性非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－１２ラウリン酸、ＰＥＧ－２０ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ジラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０－オレエート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４０オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５－グリセロールトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルローレルラクトン、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセロール、ＰＥＧ－３０グリセリド、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ－６０コーン油、ＰＥＧ－６グリセリル／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリン酸／カピリン酸グリセリド、ポリグリセリン１～１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５植物ステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビトールオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ドデシルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリン、ＰＥＧ－１００トコフェロールサクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ １０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーを含むが、これらに限定されない。適切な親油性界面活性剤は、例えば、脂肪アルコール；グリセリン脂肪酸エステル；アセチル化グリセリン脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビトール脂肪酸エステル；ジオールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチレン化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；シュガーエステル；シュガーエーテル；モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物は、化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、化合物の沈殿を最小限に抑えるために可溶化剤を含んでもよい。可溶化剤は、非経口投与、例えば、注射投与用の医薬組成物にとって特に有用であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／又は界面活性剤等の他の成分の溶解度を高めるために、又は、安定的又は均一な溶液又は分散液としての医薬組成物の維持を高めるために添加されてもよい。適切な可溶化剤の例としては、アルコール及びポリオール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及びそれらの異性体）、グリセロール、ペンタエリスリトールソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；約２００～約６０００の分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル（例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（テトラヒドロフランポリグリコールエーテル）又はメトキシＰＥＧ））；アミド及び他の窒素含有化合物（例えば、２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリジン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、プロピオン酸エチル、エステル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、オクタン酸エチル、酪酸エチル、グリセロールトリアセテート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトン及びそれらの異性体）、デルタ－バレロラクトン及びその異性体、ブチロラクトンとその異性体；他の既知の可溶化剤（例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。可溶化剤の混合物も使用され得る。

所定の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に制限されてよく、当業者により容易に決定され得る。可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の総質量に対して、約１０質量％、約２５質量％、約５０質量％、約１００質量％、又は最大約２００質量％の質量比であり得る。必要に応じて、少量の可溶化剤を使用することもでき、例えば約５％、２％、１％以下であってもよい。典型的には、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、典型的には約５重量％～約２５重量％で存在し得る。

上記医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤、着香剤、着色剤、懸濁剤、バインダー（結合剤）、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びそれらの混合物も含んでもよい。防腐剤は、例えば、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤を含むが、これらに限定されない。酸化防止剤は、α－トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。キレート剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びクエン酸トリエチレンジアミンテトラエチルを含むが、これらに限定されない。抗菌防腐剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロモニトロピレングリコール、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロクレゾール、クレゾール、エタノール、グリセロール、ヘプタシジン、イミダゾリジン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀硝酸塩、及びプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。抗真菌剤は、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸を含むが、これらに限定されない。防腐剤は、例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエタノールを含むが、これらに限定されない。酸性防腐剤は、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸を含むが、これらに限定されない。他の防腐剤は、例えば、トコフェロールアセテート、臭化セトリモニウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルを含むが、これらに限定されない。ある実施形態において、防腐剤は、酸化防止剤であってもよい。他の実施形態において、防腐剤は、キレート剤であってもよい。

幾つかの実施形態において、以下の非経口投与のための医薬組成物が提供される：（１）有効量の開示化合物、（２）場合により有効量の１種以上の第２試薬、（３）非経口投与に適した１種以上の医薬賦形剤、及び（４）有効量の第３試薬。

ここで、医薬組成物は、水性又は油性の懸濁液、又はエマルジョン、ゴマ油、コーン油、綿実油、又は落花生油、及びエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は無菌水溶液、類似の薬物担体の形態で投与されてもよい。生理食塩水も、一般的に注射によく使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール等（及びそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、塩化ナトリウム、トラガント、緩衝剤、及び植物油も使用されてもよい。コーティング剤、例えばレシチンを用いるか、又は、分散液の場合には、界面活性剤を用いて所望の粒径を維持することにより、適切な流動性を維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成できる。医薬組成物はまた、生理食塩水、グルコース若しくは水を含む適切な担体により注入することもでき、又はシクロデキストリン、共溶媒（例えばプロピレングリコール）若しくはミセル（例えばＴｗｅｅｎ８０）により可溶化することもできる。

滅菌注射溶液は、所望の量の本明細書に開示の化合物と、上記の様々な他の成分に適した溶媒とによる濾過及び滅菌によって調製され得る。通常、この分散液は、様々な滅菌された有効成分を、基礎分散媒及び上記の適切な他の成分を含有する滅菌担体に組み込むことによって調製される。滅菌注射可能な溶液は、滅菌粉末を用いて調製され、調製方法の幾つかは、真空乾燥及び凍結乾燥技術によって行われ、上述の有効成分及び任意の他の無菌濾過成分が生成される。無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の溶液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液又は無菌注射溶液により調製されてもよい。使用できる許容可能な担体及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液を含むが、これらに限定されない。また、無菌の不揮発性油は、通常溶媒又は懸濁媒体として使用され、例えば、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むが、これらに限定されない。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸も、注射剤の調製において使用することができる。注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルタによって滅菌されてもよいし、無菌水又は他の無菌注射可能媒体に溶解又は分散され得る無菌固体組成物に組み込まれた滅菌剤を添加することによって滅菌されてもよい。注射可能な組成物は、本明細書に開示される化合物の約０．１～約５重量％で存在し得る。

幾つかの実施形態において、局所投与に適した１つ以上の医薬賦形剤、例えば本明細書に開示されるものを含む化合物（又は経皮）含有医薬製剤が提供される。幾つかの実施形態において、以下の局所投与のための薬物含有組成物が提供される：（１）有効量の開示化合物、（２）場合により１種以上の第２薬剤、（３）局所投与に適した１種以上の医薬賦形剤、及び（４）有効量の第３薬剤。

本明細書で提供される医薬組成物は、ゲル化剤、水溶性ゲル、リニメント、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、軟膏剤、軟膏剤、溶液、オイル、ペースト、坐剤、スプレー、エマルション、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系の溶液等の、局所又は局所適用に適した固体、半固体又は液体形態で製剤されてもよい。一般に、より高い密度を有する担体は、有効成分に対して長期にわたり曝される領域を提供することができる。これに対し、溶液製剤は、有効成分によって選択された領域のより直接的な接触を提供することができる。例えば、軟膏製剤は、パラフィン又は水混和性を有し得る。或いは、有効成分は、水中油のクリームベースと共にクリームとして配合されてもよい。クリームマトリックスの水相は、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物）を、少なくとも約３０重量％含んでもよい。上記医薬組成物は、適切な固体又はゲル相担体又は賦形剤を含有してもよく、これらは、角質層の皮膚バリア層を透過する化合物の浸透を増加させ又は送達を補助し得る。例えば、尿素（例えば、尿素）、（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水等、例えば、ミリスチン酸イソプロピル及び硫酸ナトリウム、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等のポリマーがある。

開示された方法において使用される別の例示的な製剤は、経皮投与（「パッチ（貼付剤）」）を使用する。このような経皮的パッチは、制御された又は不連続な医薬組成物を連続的又は不連続的に提供するために使用され得る。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、制御量及び所定流量の活性剤を対象（被験体）に投与することができる。マイクロカプセルの場合、封入剤（カプセル化剤）はフィルムとしても使用され得る。経皮パッチの用途は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。

本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸内で溶融して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。これらの材料は、例えば、ポリエチレングリコール、蜜蝋（ミツロウ）及びココアバターを含むが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入剤によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製され、ブラインの溶液として調製されることができ、吸収促進剤、フルオロカーボン、及び当該技術分野で公知の他の可溶化剤又は分散剤のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を高めるために、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤と共に使用され得る。

前記治療剤の適用は、局所適用して標的部位に投与することができる。様々な技術、例えば、注射、カテーテル、ゲル、ステント、トロカール、噴射剤、薬物放出ポリマー又は内部アクセスを提供するための他のデバイス等を、標的部位におけるホスト組成物を提供するために使用することができる。

別の実施形態によれば、本発明は、化合物が治療的に活性であるように、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を含む埋め込み可能な医療デバイス（埋め込み型医療機器）を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、薬物送達デバイスを本発明の化合物又は組成物と接触させることを含む、移植可能な薬物送達デバイス（植込み型薬物送達装置）を注射する方法を提供する。移植可能な薬物送達デバイスは、生分解性ポリマーカプセル又はピル（丸剤）、非分解性で分散性ポリマーカプセル、及び生分解性ポリマーフレークを含むが、これらに限定されない。

別の実施形態において、本発明の組成物は、第２治療剤を更に含む。第２治療剤は、単独で、又は本明細書の一般式の化合物の何れかと組み合わせて投与された場合に好ましい性質を有することが知られているか又は証明されている任意の化合物又は治療剤を含む。これらの化合物と有用に組み合わせられ得る薬物には、上記の疾患及び障害の治療のための他のキナーゼ阻害剤及び／又は他の化学療法剤が含まれる。このような薬剤は、当該技術分野で詳細に記載されている。好ましくは、第２治療剤は、ＤＮＡ二重切断機構（ＤＮＡ ｄｏｕｂｌｅ ｂｒｅａｋｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を介して癌から選ばれる疾患や病態を治療又は予防するために使用できる薬剤である。

別の実施形態において、本発明は、互いに関連する本発明の化合物及び第２治療剤の独立した剤形を提供する。本明細書で使用される用語「互いに関連する」とは、個々の剤形が一緒に販売又は投与（２４時間以内、連続又は同時）されることが期待されるように、個々の剤形が一緒にパッケージ化（包装）されるか、又は互いに別の方法で接続されることを意味する。

本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用される用語「有効量」とは、適切な投薬レジメンで投与される場合に、治療される障害の重篤度、持続時間又は発展を低減又は改善し、障害の進行を防止し、治療障害の中断、或いは、他の治療法の予防的又は治療的効果を増強又は改善するのに十分な量をいう。

本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。また、当業者に理解されるように、有効投与量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、性別及び全般的な健康状態、賦形剤の使用、及び常用のための他の治療方法（例えば、他の薬剤の使用）、並びに治療医の判断に応じて変動することがある。

第２治療剤を含む医薬組成物の場合、第２治療剤の有効量は、薬剤のみを使用する単剤治療レジメンでの通常用量の約２０％～１００％である。好ましくは、有効量は、単剤治療での通常投与量の約７０％～１００％である。

本明細書で言及される第２治療剤の幾つかは、本発明の化合物と相乗的に作用することが予想される。そうすると、第２治療剤及び／又は本発明の化合物の有効量は、単剤治療に必要な投与量よりも少なくすることが可能になる。これにより、第２治療剤又は本発明の化合物の二次的な副作用が最小限に抑えられ、有効性が改善され、投与又は使用の容易さが改善され、且つ／又は化合物の調製又は製剤の総費用が削減されるという利点をもたらす。

治療方法は、以下の通りである：
別の実施形態によれば、本発明は、疾患若しくは障害に罹患しているか又はそのような疾患若しくは障害の影響を受けやすい対象（被験体）（例えば、本明細書に記載のもの）を治療する方法を提供し、該方法は、前記対象に、有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することを含む。これらの疾患は当該技術分野で周知であり、本明細書にも開示されている。

治療は、ＡＴＭ等のプロテインキナーゼによって媒介される障害の治療を含む。

別の態様では、本発明は、対象（被験体）における疾患を治療する方法であって、本明細書の一般式の任意の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

ある実施形態において、疾患は、ＡＴＭキナーゼによって媒介される。

別の実施形態において、疾患は、癌又は増殖性疾患である。

別の実施形態では、活性化ＡＴＭに対する阻害剤として、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される塩は、ＡＴＭの活性に存在するか又は部分的に媒介される、癌若しくは医学的症状の治療等に有用であることが期待される。式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩によって治療可能な癌は、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、胸腺腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝臓癌、骨癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、脳腫瘍、膜腺癌、びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、皮膚癌又は頭頸部扁平上皮癌を含むが、これらに限定されない。

別の実施形態において、疾患は、放射線による治療に対して抵抗性（耐性）のある癌である。

別の実施形態において、疾患は、ＤＮＡ二本鎖切断を引き起こす、薬剤による治療に対して抵抗性（耐性）のある癌である。

別の実施形態において、疾患は、中枢神経系転移を伴う癌である。

別の実施形態において、疾患は、神経膠腫である。

別の実施形態において、疾患は、神経膠芽腫である。

別の実施形態において、疾患は、びまん性橋膠腫である。

一実施形態では、本発明の方法は、疾患又は病態に罹患しているか又はこれに罹患しやすい対象（被験体）を治療するために使用される。これらの疾患、障害又は症状としては、例えば、プロテインキナーゼ（例えば、ＡＴＭプロテインキナーゼ）により調節されるものが挙げられる。疾患又は疾患の症状は、例えば、癌又は増殖性疾患又は障害であり得る。上記疾患又は疾患の症状は、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、びまん性橋膠腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＧＩＳＴ）、胃癌、肺癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、黒色腫、中皮腫、脳腫瘍、膜腺癌、皮膚癌、又は頭頸部扁平上皮癌であり得る。本明細書に記載の方法は、具体的に説明した治療を必要とすると判断された対象（被験体）に適用される。対象（被験体）の同定には（このような治療を必要とするか否かについては）、治療が対象又はヘルスケア専門医の判断の範囲内であることが必要であり、この判断は、主観的（例えば、意見）又は客観的（例えば、試験又は診断方法によって測定可能なもの）であることが要求される。

別の実施形態おいて、本明細書の一般式の化合物（及びその組成物）は、疾患又は障害に罹患しており、他の治療剤（例えば、抗癌剤、神経疾患治療剤、精神疾患治療剤、心血管疾患治療剤、抗肥満薬又は抗糖尿病薬）で治療されて耐性が形成された対象（被験体）に対する治療に有用である。一態様において、本明細書における方法は、治療に抵抗性（耐性）がある（又はＤＮＡ二本鎖切断を引き起こす放射線又は化学療法による治療に対して抵抗性を有すると特定される）対象（被験体）に、これらの方法の式の化合物（又はその組成物）を投与するステップを含む。従って、他の態様において、対象（被験体）は治療に応答することで、本明細書の化合物による治療の前に比べて、障害が調節又は改善される。

別の実施形態において、本発明は、細胞を本明細書中で一般式の１種以上の化合物と接触させるステップを含む、細胞内のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼ、本明細書中で列挙されるキナーゼ）の活性を調節する方法を提供する。

上記の抗癌治療は、本発明の化合物を、単剤療法として、又は従来の化合物と共に、放射線療法、化学療法又は免疫療法に使用することができる。このような化学療法では、抗腫瘍剤を本発明の化合物と同時に、順次に又は別々に投与することができ、上記抗腫瘍剤は、以下のカテゴリーのうちの１種以上を含むが、これらに限定されない：例えば、抗増殖剤／抗腫瘍剤、アルキル化（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド及びニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル及びテガフール等のゲムシタビン及び抗真菌酸、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シタラビン、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ゲンタマイシン及びグリラマイシン等のアントラサイクリン薬）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン等のビンカアルカロイド、パクリタキセル及びタクロリムス等のアルカロイド、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシンエトポシド及びジピリジン）グリコシド、アクリジン、トポテカン及びカンプトテシン）；抗ホルモン薬等の細胞増殖阻害剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びジフォキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、アミラミン、フルタミド、酢酸ニルタミド及びシクロプロパノン）、ＬＨＲＨ拮抗剤又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びブコリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ブオキサゾール、及びエキセメスタン）、及びフィナステリド等の５αレダクターゼの阻害剤；抗侵襲剤（例えば、セタチニブ、ダサチニブ、ポスチニブなどのｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤（例えば、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ））、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターの受容体機能の阻害剤又は抗体系ヘパラナーゼ。成長因子機能の阻害剤は、例えば、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン^TM］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥｒｂＢ抗体セツキシマブ（エルバチド、Ｃ２２５）及びＳｔｅｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，１１－２９に開示された成長因子受容体又は成長因子受容体抗体）を含む。このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリー阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ及びタリッソ等のＥＧＦＲファミリー阻害剤、ラパチニブ、ネラチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞成長因子ファミリー阻害剤；血小板由来成長因子ファミリー（例えば、イマチニブ及び／又はニロチニブ）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦシグナル阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、チピファニブ、ロナファニブ）））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼ細胞シグナル阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌ融合キナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＬＴ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤；血管新生阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ^TM）、及び例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、及びセジラニブ）、他のメカニズムで働く化合物（例えば、トリカルボキシアミノキノリン、インテグリンαＶ３機能阻害剤及び血管新生阻害剤）；アンチセンス（核酸）療法（例えば、上記の異常ｐ５３、異常ＢＲＣＡ１又は異常ＢＲＣＡ２等の異常遺伝子の置換を含む）（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓ遺伝子アンチセンス（核酸）（例えば、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ）、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向プロドラッグ療法）の方法（（例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼを使用する酵素）；多剤耐性遺伝子治療免疫療法等の化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を向上させる方法、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高め、例えば、インターロイキン２、４又は顆粒球－マクロファージ刺激因子のようなサイトカインによってトランスフェクションされた免疫原性を用いて、Ｔ細胞の非応答性を低下させる方法、サイトカインによってトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いる方法、サイトカインによってトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いる方法、抗イディオタイプ抗体を用いる方法により、免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、骨髄抑制細胞、ＩＤＯ、ＴＤＯ）の機能を阻害する方法、腫瘍関連抗原、例えば、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＭＡＧＥ－３、ＷＴＩ又はＨＥＲ２／ｎｅｕから誘導されたタンパク質、又はペプチド由来の癌ワクチン、癌治療計画において基剤又はアジュバントとして一般的に使用される他の任意の薬剤（例えば、制吐剤、抗貧血剤等）を含む。

本明細書で使用される用語「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ：併用）」とは、第２治療剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一の剤形（単剤）（例えば、本発明の化合物と第２治療剤とを含む組成物）として、部分的に又は独立した複数剤形で投与することを意味する。或いは、更なる試薬を、本発明の化合物の投与前、投与中、又は投与後に投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物及び第２治療剤を、従来の方法により投与する。本発明の化合物及び第２治療剤を含む本発明の組成物を対象（被験体）に投与するが、同じ治療剤、他の任意の第２治療剤又は本発明の任意の化合物を治療過程における他の時点で前記対象に独立して投与することを排除しない。ここで、第２成分の、連続的な投与、別々の投与、又は遅延投与の場合、組み合わせの使用から生じる効果の利点を失うべきではない。

本発明の一実施形態において、第２治療剤が対象（被験体）に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、第２治療剤が投与されていない場合の第２治療剤の有効量よりも低い。別の実施形態において、第２治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されていない場合の第２治療剤の有効量よりも少ない。このようにして、何れかの薬剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。当業者にとって、潜在的な利点（例えば、投薬計画の改善及び／又は薬物費用の削減を含むが、これらに限定されない）は明らかであろう。

別の態様において、本発明は、単独で又は本明細書に記載の第２治療剤の１種以上と組み合わせて、単独の組成物又は別個の剤形としての薬剤の製造における、本明細書の一般式の任意の化合物の使用、対象（被験体）における本明細書に記載の疾患、障害又は症状の治療又は予防のための薬剤を提供する。本発明の別の態様は、対象（被験体）における本明細書に記載の疾患、障害又は症状を治療又は予防するための、本明細書の一般式の化合物の用途である。

他の態様において、本発明の方法は、治療的投与に対する対象（被験体）の反応をモニタリングすること更に含む。このようなモニタリングは、治療レジメンのマーカー又は指標としての、対象（被験体）組織、体液、脳脊髄液、サンプル、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝物質等の周期的にサンプリングすることを含み得る。他の方法において、このような治療に対する関連マーカー又は指標の適合性を評価することによって、対象（被験体）がこの治療を必要とするか否かを事前にスクリーニング又は識別することができる。

一実施形態において、本発明は、治療の進行をモニタリングする方法を提供する。上記方法は、本明細書に記載の障害又は症状に罹患しているか、又はそれらを罹患しやすい対象（被験体）における診断マーカー（マーカー）（例えば、本発明の化合物によって調節される、本明細書に記載の任意の標的又は細胞のタイプ）又は診断される（例えば、スクリーニング、アッセイ）又は又は診断測定値（例えば、スクリーニング、アッセイ）を測定することを含み、対象（被験体）には、疾患又はその症状の治療に十分な治療量の本発明の化合物が投与されている。上記方法で測定したマーカーのレベルを、被験者の疾患状態を確定するために、健康な健常者コントロール又は他の疾患患者における周知のレベルと比較することができる。好適な実施形態において、第１レベルの測定時点よりも遅い時点で対象（被験体）におけるマーカーの第２レベルを測定し、２つのレベルを比較することで、疾患の進行又は治療の有効性をモニタリングすることができる。ある好適な実施形態において、本発明による治療の開始前に、治療対象における治療前のマーカーのレベルが測定され、この治療前のマーカーのレベルと治療開始後の対象（被験体）におけるマーカーのレベルとを比較することにより、治療効果を確定することができる。

ある方法の実施形態において、対象（被験体）におけるマーカー又はマーカー活性のレベルを少なくとも１回測定する。マーカーのレベルは、例えば、同じ患者、別の患者又は正常被験体から前後得られたマーカーのレベルの別の測定値と比較されることにより、本発明の治療法は、所望の効果を有するか否かを確定することができると共に、必要に応じて投与量のレベルを調整することができる。マーカーのレベルの測定は、当分野で既知又は本明細書に記載の任意のサンプリング／発現アッセイにより行うことができる。好ましくは、まず被験体から組織又は液体サンプルを取り外す。適切なサンプルの例は、血液、尿液、脳脊髄液、組織、口又は頬細胞、及び根を有する毛のサンプルを含む。他の適切なサンプルは、当業者に公知のものである。サンプル中のタンパク質レベル、ｃｔＤＮＡ、ｃｆＤＮＡ及び／又はｍＲＮＡレベル（例えばマーカーレベル）の測定は、当該技術分野で知られている任意の適切な技術を利用することができ、これには、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射性標識技術、ウエスタンブロット／化学発光、リアルタイムＰＣＲ、電気化学シグナル等が含まれるが、これらに限定されない。

本発明はまた、本明細書に記載の疾患、障害又は症状を治療するためのキットを提供する。そのようなキットは、１）容器内に収容される、本発明の一般式の化合物の何れか、又はその塩、又はその塩、又は水和物、溶媒和物、若しくは多形体を含む医薬組成物と、２）前記医薬組成物を用いて本明細書に記載の疾患、障害、又は症状を治療する方法を説明する説明書とを含む。前記容器は、前記医薬組成物を収容できる任意の容器又は他の封止又は封止可能な装置であってもよい。容器の例は、ボトル、区画された又は複数室のある貯蔵ボルト（各区画又は室に単一用量の上記組成物がある）、区画された箔包装（各分画に単一用量の上記組成物がある）、又は分配器（単一用量の上記組成物を分配するもの）を含む。上記容器は、当技術分野において公知の任意の通常形状又は形態であってもよく、薬学的に許容される材料（例えば、紙又は板紙箱、ガラスボトル、プラスチックボトル、缶、再封可能なバッグ（例えば、錠剤を収容する「詰め替え」は、別の容器に入れるために使われる）、又は治療計画に従って内容物をパッケージから押し出すことができる、単回用量を有するブリスターパック）で作製される。用いられる容器は、収容される剤形に依存する場合がり、例えば、通常の板紙箱は、一般に液体懸濁液を収容するために用いられない。単一の剤形を販売するために、単一のパッケージ内で複数の容器を一緒に使用することが可能である。例えば、錠剤をボルトに入れ、更にボルトを箱に入れる。好ましくは、容器はブリスターパックである。

キットは、医師、薬剤師又は被験体の情報及び／又は説明書を含んでもよい。これらのメモリエイド（記憶補助物）には、プログラム又はカプセルの服薬計画の日数に対応する、各コンパートメント又はパーティションに印刷されてある毎週の日数、又は同じタイプの情報を含むカードが含まれる。

本発明の化合物の生物学的活性は、例えば本明細書に記載の方法を含む当分野で知られているレジメンにより評価することができる。本明細書に記載の化合物の幾つかは、驚くほど優れた特性（例えば、代謝安定性、高選択性、低流出速度、高透過性、非Ｐ糖タンパク質及びＢＣＲＰ流出基質、非アルデヒドオキシダーゼ基質、低ｈＥＲＧ傾向、低薬物間相互作用の傾向等）を示し、潜在的な治療剤の候補としてそれらを優れたものにする。

本明細書に引用されるすべての参考文献、例えば、電子的、印刷、コンピュータ可読又はその他のものは何れも、以下に限定されるものではないが、アブストラクト、記事、ジャーナル、出版物、テキスト、専門書、技術データシート、インターネットサイト、データベース、特許、特許出願、及び特許公報を含み、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

以下、実施例を参照して本発明を詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を更に理解する上で当業者を助けるものであり、本発明を限定するものではない。本発明の精神から逸脱しない限り、当業者によって多くの修正及び改良がなされ得ることに理解されたい。これらは、すべて本発明の範囲内に含まれる。

図２に示すように、中間体３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミンＡ６及び１－ベンジル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－アミンＡ５’を合成した。

ステップ１：２５°ＣでＴＨＦ（２．５Ｌ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０４ｇ、３．３３ｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）_４（１００３ｇ、４．４４ｍｏｌ）の溶液に、Ａ１（５００ｇ、２．２２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を７０°Ｃで１時間撹拌し、次いで０°Ｃに冷却した。その次、この反応混合物を、０°Ｃで別の反応器内のＴＨＦ（２．５Ｌ）中でＮａＢＨ_４（１６６ｇ、２．０当量）に投入した。この反応混合物を０°Ｃで０．５時間撹拌し、次いで、２５°Ｃまでゆっくりと温め、０．５時間撹拌し続けた。メタノール（２．５Ｌ）を加え、次いで０．５時間撹拌した。この混合物を、ＮａＣｌの飽和溶液（２．５Ｌ）を含む容器に加え、２５°Ｃで１時間にわたり撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２．５Ｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物Ａ２を得た。

ステップ２：２５°Ｃの酢酸エチル（１Ｌ）中の粗生成物Ａ２の溶液にＨＣｌ（５．０当量、酢酸エチル中で４Ｍ）を加え、２５°Ｃで１時間撹拌し、次いで濾過してＡ３を得た。

ステップ３：フィルターケーキＡ３を水（１．５Ｌ）に加え、次いで２５°Ｃで２０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨを８～９に調整した。混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物にトリエチルアミン（２６７ｇ、１．２当量）、続いて（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５７７ｇ、１．２当量）を加え、この混合物を２５°Ｃで１時間撹拌した。この混合物に１０％クエン酸溶液（２Ｌ）を加え、次いで有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＡ４（４３０ｇ、５９．４％）を得た。

ステップ４：ＭｅＯＨ（３．８Ｌ）中のＡ２（３８０ｇ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％、ｗ／ｗ）を加え、この混合物を、２５°Ｃで２０ａｔｍ下で少なくとも１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してＡ５（２５０ｇ、９１％）を得た。

ステップ４’：ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のＡ４（４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）により更に精製し、化合物Ａ５’（２ｇ、７４．１％）を黄色油状物として得た。

ステップ５：５°ＣのＭｅＯＨ（２．４Ｌ）中のＡ５（２３６ｇ、１．０当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３７％、ｗ／ｗ）を加えた。この反応混合物を５°Ｃで１時間撹拌し、次いで、ＬＣ－ＭＳがＡ５の消失を示すまでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を少しずつ加えた。反応混合物を１０％のＮａＯＨ水溶液に加え、２５°ＣでｐＨを８～９に調整し、２５°Ｃで０．５時間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチル（１．２Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮した。ＨＣｌ（５．０当量、酢酸エチル中で４Ｍ）を加え、次いで濾過した。フィルターケーキを回収し、真空下で４５°Ｃで乾燥することで、Ａ６のＨＣｌ塩（１２５．１ｇ、５３．７％）を得た。

図３に示すように、中間体８－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＢ５、及び８－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＢ５’を合成した。

ステップ１：ＤＭＡ（５００ｍＬ）中のＢ１（２５ｇ、７９．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、２（１４．９２ｇ、９９．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０ｇ、２３８．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間かけて６０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮することで、オフホワイトの固体としてＢ２（１５ｇ、４４．０９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ（３００ｍＬ／１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中のＢ２（１５ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＮａＯＨ（８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間かけて５０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮して有機層を除去した。残留物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に加え、１０％のＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整し、濾過してＢ３（１１ｇ、７８．５７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２ － １１．８５（ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

ステップ３：ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のＢ３（１１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．１２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２８．２ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０°Ｃで２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、次いでＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを乾燥させて、Ｂ４（１０ｇ、９１．８２％）を褐色固体として得た。

ステップ４：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＢ４（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１５．１５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、この混合物を２時間かけて８０°Ｃに加熱し、この混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体としてＢ５（９ｇ、８６．９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ^６） δ ９．０５ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４１１， ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４’：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ４（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（２２１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中で１Ｍ）を混合物に添加し、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＣＤ_３Ｉ（８７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物Ｂ５’（３８０ｍｇ、９１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４，４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

図４に示すように、中間体８－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＣ５を合成した。

ステップ１：ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のＣ１（１．４８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａ６（１．０９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．７２ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８時間かけて８０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮することで、Ｃ２（２．２ｇ、１００％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ（６０ｍＬ／２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のＣ２（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＮａＯＨ（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、２時間かけて６０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮して有機層を除去した。残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に加え、１０％のＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整し、濾過してＣ３（２ｇ、９２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＣ３（１．９３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．５３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０°Ｃで２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、次いでＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ４（１．１９ｇ、６１．７％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ＿ＳＰＥ） δ ９．０４ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１－２．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．４， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：ヨウ化メチル（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／３ｍＬ）中のＣ４（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＨＳ（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。冷却した混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＰｒｅ－ＴＬＣにより精製して、Ｃ５（５３３ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ＝ ２５．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．５４ （ｍ，２Ｈ）， ２．４８ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋

図５に示すように、中間体１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンＤ７を合成した。

ステップ１：ＤＭＡ（５０ｍＬ）中のＢ１（５ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）、Ａ５’（４．３２ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．５４ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間かけて１００°Ｃに加熱した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物Ｄ２（３ｇ、３７．４２％）を黄色油状物として得た。

ステップ２：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中のＤ２（２．３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮａＯＨ（０．６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間かけて５０°Ｃに加熱した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮して有機層を除去し、次いで残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に加え、１０％水性ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整し、濾過してＤ３（２．０ｇ、９２．０８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］．

ステップ３：ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＤ３（２．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．７４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで沈殿物を濾過した。固体をＨ_２Ｏで１回洗浄し、次いでフィルターケーキを乾燥させて、Ｄ４（１．８ｇ、９０．５７％）を褐色固体として得た。

ステップ４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＤ４（１．８０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２．３０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、この混合物を２時間かけて８０°Ｃに加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、Ｄ５（１．０ｇ、５３．９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］．

ステップ５：１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ／４ｍＬ）中のＤ５（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３７７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（２４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で二回脱気し、次いで３時間かけて８０°Ｃに加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物に注ぎ、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物Ｄ６（１ｇ、９４．５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， Ｊ ＝ ４３．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， Ｊ ＝ ３２．０， ２１．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， Ｊ ＝ ３２．４， １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］．

ステップ６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＤ６（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％Ｐｄ、水＜１０％）を加えた。この反応混合物を３０°Ｃで５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、化合物Ｄ７（３００ｍｇ、９０．８９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］．

図６に示すように、中間体２－シクロプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンＥ３を合成した。

ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＥ１（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、シクロプロパノール（３９６ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（２．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間かけて８０°Ｃに加熱した。混合物にＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、化合物Ｅ２（１．１ｇ、９０．４％）を黄色油状物として得た。

ステップ２：ジオキサン（２０ｍＬ）中のＥ２（１．１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（１．５７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間かけて１００°Ｃに加熱した。混合物にＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、化合物Ｅ３（７００ｍｇ、５２．２３％）を黄色油状物として得た。

図７に示すように、中間体２－（メトキシ－ｄ３）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンＦ３を合成した。

ステップ１：ＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）中のＦ１（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２ＣＯ_３（３．１７ｍｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０°Ｃで３時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に注ぎ、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮することで、化合物Ｆ２（９００ｍｇ、８１．９７％）を無色油状物として得た。

ステップ２：ジオキサン（２０ｍＬ）中のＦ２（９００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（１．４４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．３８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間かけて１００°Ｃに加熱した。混合物にＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、化合物Ｆ３（８００ｍｇ、７１．３％）を黄色油状物として得た。

図８に示すように、中間体Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンＧ２を合成した。

ジオキサン（２０ｍＬ）中のＧ１（５５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＰｉｎ_２Ｂ_２（８３５ｍｇ、３．２８８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８０７ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００°Ｃで３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、Ｇ２（３００ｍｇ、４４．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝２４８， ２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

図９に示すように、中間体Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－アミンＨ２を合成した。

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＥ１（５５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン（８０５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２００３ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０°Ｃで１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、Ｈ１（４３８ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝２５７， ２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨ１（４３８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＰｉｎ_２Ｂ_２（５２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５０３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００°Ｃで３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、Ｈ２（３５９ｍｇ、６３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３０３， ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

図１０に示すように、中間体２－メチル－６－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンＩ６を合成した。

ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ１（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｈ_２下で１２時間かけて５０°Ｃに加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、Ｉ２（３０ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝１９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＩ２（３０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅ１（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間かけて１２０°Ｃに加熱した。この反応物を室温に冷却し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製することで、Ｉ３（３３ｍｇ、７８．５７％）をオフホワイトの固体として得た。

ステップ３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ３（３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、Ｉ４（２０ｍｇ、９１．８２％）を褐色固体として得た。

ステップ４：ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のＩ４（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｏ水溶液をＮ_２下で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、Ｉ５（１２ｍｇ、９１．８２％）をオフホワイトの固体として得た。

ステップ５：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＩ５（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で２回脱気し、次いで３時間かけて１００°Ｃに加熱した。この混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、Ｉ６（１５ｍｇ、５６．０７％）を白色固体として得た。

図１１は、ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングの一般的な方法を示す。

１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２．５：１、ｖ／ｖ、０．０３５Ｍ）中の出発材料（１当量）、ボロン酸中間体（１．２当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３当量）の混合物をＮ_２で２回脱気し、次いで３時間かけて８０°Ｃに加熱した。この混合物を、ＤＣＭとＨ_２Ｏとの混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、所望のカップリング生成物を得た。

図１２は、ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法を使用する代表的な例を示す。

１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／４０ｍＬ）中のＢ５（２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（８８８ｍｇ、５．８４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（３１８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で２回脱気し、次いで３時間かけて８０℃に加熱した。この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製することで、生成物（１．２２ｇ、５７．０７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４， １６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

図１３は、ラセミ生成物１～１３のキラル分離のための一般的な方法を示す。

サンプルを約１５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、キラルプレＳＦＣカラム
を使用して７ｍＬごとに注入して、エナンチオマー（７０ｇ／分の流量及び波長２１４ｎｍで、５５：４５の超臨界ＣＯ_２：ＥｔＯＨ移動相をモニターする）を分離した。

図１４は、ラセミ生成物のキラル分離のための一般的な方法を用いる代表的な例を示す。

ラセミ体のキラル分離のための一般的な方法に従って、１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの１．２２ｇから、（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノロン－２－オン（５００ｍｇ、９９％黄色固体）を得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４， １６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］ＳＦＣ：９９％及び（Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５０４ｍｇ、９９．０３％の黄色固体）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．４， １６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＳＦＣ： ９９％．

図１５に示す化合物１の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／４０ｍＬ）中のＢ５（２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（８８８ｍｇ、５．８４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（３１８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の混合物から、化合物１（１．２ｇ、５６．０７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

図１６に示す化合物２の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロー２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

アセトアルデヒド（１０ｍＬ）中のＤ７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０°Ｃで５時間撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物２（１０ｍｇ、９．３８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．７５ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２５ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）．

図１７に示す化合物３の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

プロパン－２－オン（１０ｍＬ）中のＤ７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０°Ｃで５時間撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物３（１０ｍｇ、９．７４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．７３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２２ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．

図１８に示す化合物４の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングの一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／４０ｍＬ）中のＢ５（２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、（６－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（９７０ｍｇ、５．８４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（３１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の混合物から、化合物４（１．３ｇ、５９．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０３ － ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， ０．３５Ｈ）， δ ８．７４ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， δ ８．４４ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， ０．５７Ｈ）， ３．６２ － ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３６ （ｍ， ０．４７Ｈ）， ３．１７ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）．

図１９に示す化合物５の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－７－フルオロ－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／０．８ｍＬ）中のＣ５（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＮ_２で２回脱気し、次いで３時間かけて９０°Ｃに加熱した。この混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、化合物５（７９．２ｍｇ、４９．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝ ４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

図２０に示す化合物６の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＤ７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を２８°Ｃで撹拌し、この混合物にＫ_２ＣＯ_３（７１．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、２８°Ｃで３０分間撹拌した。次いで、ＣＤ_３Ｉ（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物６（２．６ｍｇ、２．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．７５ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ０．７Ｈ）， ８．２５ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．９９ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）．

図２１に示す化合物７の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中のＢ５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５２．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物から、化合物７（１０．６ｍｇ、９．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ － ８．８９（ｍ， １Ｈ）， ８．９１ － ８．７７（ｍ， ０．３５Ｈ）， ８．７３ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９９ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ６Ｈ）．

図２２に示す化合物８の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中のＢ５（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＧ２（１８１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（５３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、化合物８（３２１ｍｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８８ － ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４５２， ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

図２３に示す化合物９の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（メチル－ｄ３）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／４０ｍＬ）中のＢ５’（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（３１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物から、化合物９（１０ｍｇ、９．３６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ － ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．７４ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ０．７Ｈ）， ８．２２ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．０ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

図２４に示す化合物１０の合成：（Ｒ／Ｓ）－８－（６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中のＢ５（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅ３（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物から、化合物１０（１０ｍｇ、４．４２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９３ － ８．７７ （ｍ， ０．３５Ｈ）， ８．７６ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３３ （ｍ， １．３Ｈ）， ８．２９ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９７ －２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．５４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．４７ －２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６６（ｍ， ２Ｈ）．

図２５に示す化合物１１の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングの一般的な方法に従って、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中のＨ２（３５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＢ５（３３５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３３７ｍｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）に加え１１、化合物（１６０ｍｇ、３８．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．７， ３３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．５， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．２， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５０７， ５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

図２６に示す化合物１２の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングの一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中のＦ３（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｂ５（２８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３４７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物から、化合物１２（１０ｍｇ、３．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９８ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．５４ （ｓ， ０．４１Ｈ）， ８．３３ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ０．５６Ｈ）， ８．１４ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０６ （ｍ， ０．５４Ｈ）， ２．９９ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．５５ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １Ｈ）．

図２７に示す化合物１３の合成：（Ｒ／Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ，５Ｒ／１Ｓ，５Ｓ）－（２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成

ボロン酸中間体と臭化アリールとのカップリングのための一般的な方法に従って、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＩ６（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｂ５（１２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で２回脱気し、３時間かけて１００℃に加熱した。この混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、化合物１３（２．８ｍｇ、４７．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， Ｊ ＝ ３２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５２０．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（実施例１４）

ラセミ生成物１～１３のキラル分離のための一般的な方法に従って、以下のエナンチオピュアな生成物１４～４１を得た：

（実施例１２）生物学的データ
ＭＣＦ－７細胞を用いたＡＴＭタンパク質のリン酸化を、ＯＤＹＳＳＥＹ ＣＬｘ（ＬＩ－ＣＯＲ）を使用して検出し、約２５μＬの細胞を各ブランクの３８４ウェルプレートに播種し、２４時間後に、比例希釈化合物を添加し、ピンツールを使用して３７°Ｃで１時間インキュベートし、次に、２５μＬの８％パラホルムアルデヒドを室温で２０分間添加することによって細胞を固定した。細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む１ＸのＰＢＳで透過処理し、５０μＬのオデッセイブロッキングバッファー（Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）を添加することによりブロックし、室温で１．５時間振とうした。ブロッキングバッファーを除去し、２０μＬの抗ｐＫＡＰ１抗体を添加し、抗ｐＫＡＰ１抗体を穏やかに振とうしながら４度で一晩インキュベートした。ＤＮＡ染色ＤＲＡＱ５（１／４，０００）を含有する二次抗体（ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ Ｇｏａｔ抗ウサギＩｇＧ）溶液２０μＬを各プレートウェルに加え、０．１％のＴｗｅｅｎ－２０（１／５０００）を有するブロッキングバッファー中で希釈し、二次抗体を１時間にわたりインキュベートした。溶液を洗浄して除去した。ＡＴＭタンパク質のリン酸化を阻害するためにＯＤＹＳＳＥＹ ＣＬｘ（ＬＩ－ＣＯＲ）を使用してプレートを直ちにスキャンした。

ＡＴＭのリン酸化の細胞ベースの阻害において、本発明の化合物は、ＭＣＦ－７上のｐＡＴＭシグナル伝達を阻害するのに有効であり、従って、ＡＴＭタンパク質のＤＮＡ損傷修復による放射線療法又は化学療法の耐性を克服する潜在的能力を有する。

血液脳関門透過性：
化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を透過できるかどうかを調べるために、ラット又はマウスに試験化合物を投与した。投与４時間後、ラット又はマウスを犠牲にし、血液及び脳組織を採収し、試験化合物の濃度を分析した。脳透過性は、脳組織中の化合物濃度と血漿中の濃度との比として定義される。Ｐ－糖タンパク質及びＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）は血液脳関門流出タンパク質であり、Ｐ－糖タンパク質の基質（流出比＞１．５）及び／又はＢＣＲＰ基質（流出比＞１．５）は脳外にある。

脳透過性アッセイにおいて、血漿中の濃度に対する脳組織中の本発明の化合物（化合物１－４１）の化合物濃度の比率は３０％を超え、Ｐ－糖タンパク質基質及びＢＣＲＰ基質ではなく、血液脳関門を透過したため、癌の脳転移、髄膜転移、神経膠腫、神経膠芽腫、ＤＩＰＧ及びその他の中枢神経系疾患の治療及び／又は予防のために、脳内で効果的な血漿濃度を達成する可能性がある。

アルデヒドオキシダーゼ感受性：
ヒトアルデヒドオキシダーゼ（ｈＡＯＸ）は、ヒト肝臓で発現する細胞質の薬物代謝酵素であり、ＣＹＰと同様に、かなりの量のキノリン誘導体の酸化に寄与するが、ＮＡＤＰＨ補因子の非存在下で作用する。ＡＯＸの基質である薬物は、多くの場合、高い代謝クリアランスを示し、その結果、曝露が少なくなり、ヒトでの薬物効力が低下する（Ｌｅｐｒｉ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ，２０１７，ｐｐ．Ｅ３１７８－Ｅ３１８７）。本発明の化合物（化合物１－４１）は、半減期の長いヒトアルデヒドオキシダーゼの基質ではないため、癌の脳転移、髄膜転移、神経膠腫、神経膠芽腫、ＤＩＰＧ及びその他の中枢神経系疾患の治療及び／又は予防のために、代謝性クリアランスの低い脳内で有効な薬効を達成する可能性がある。

本発明は多くの実施形態を記載しているが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明の基本的な実施形態を変更することができる。従って、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によって規定されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される。

本出願で引用されるすべての参考文献（アブストラクト、記事、ジャーナル、出版物、テキスト、専門書、技術データシート、インターネットサイト、データベース、特許、特許出願、及び特許公報を含むが、これらに限定されない）は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

Claims (10)

1. 下記式
   で表される構造を含む化合物であって、
   式中、Ｒ１は、独立して、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～Ｃ３重水素化アルキル、ジアルキルアミン、置換Ｃ４～Ｃ６シクロアミン又はジアザビシクロアミンから選ばれ、
   Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
   Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
   Ｒ４は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３重水素化アルキルから選ばれる、
   化合物。
2. Ｒ１は、独立して、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、重水素化メトキシ、ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン又は２－メチル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選ばれ、
   Ｒ２は、独立して、水素又はフルオロから選ばれ、
   Ｒ３は、独立して、メチル又は重水素化メチルから選ばれ、
   Ｒ４は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル又は重水素化メチルから選ばれる、
   ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 請求項１又は２に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その水和物、又はその種類の多結晶、及び薬学的に許容される賦形剤又は補助成分を含む、医薬組成物。
4. 請求項１又は２に記載の化合物による有効成分であり、血液脳関門を透過し得る、ことを特徴とするＡＴＭ阻害剤。
5. ＡＴＭにより媒介されるＡＴＭタンパク質の活性化を治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項１又は２に記載の化合物、或いは請求項３に記載の医薬組成物、或いは請求項４に記載の阻害剤の用途。
6. 前記タンパク質が、毛細血管拡張性運動失調症変異キナーゼである、ことを特徴とする請求項５に記載の用途。
7. 前記疾患が、癌の中枢神経転移性疾患、脳腫瘍、増殖性疾患、癌であり、式（Ｉ）の化合物が、放射線療法と同時に、別々に又は順次に投与される、ことを特徴とする請求項５に記載の用途。
8. 式（Ｉ）の化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、シンチリマブ、チスリズマブ、ドスタリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＺＤ１７７５、ＶＸ－９７０、ＢＡＹ１８９５３４４、及びＡＺＤ６７３８からなる群より選ばれる、ＤＮＡ切断を引き起こすことができる少なくとも１種の更なる抗腫瘍物質と同時に、別々に又は順次に投与される、請求項７に記載の癌の治療に使用される、請求項５に記載の用途。
9. 前記疾患が、神経膠芽腫、びまん性橋膠腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、聴神経鞘腫及び髄芽腫である、ことを特徴とする請求項７に記載の用途。
10. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、他の治療と同時に、別々に又は順次に投与することを含む、前記治療を必要とする癌を治療するための方法。