KR102444482B1 - 단백질 인산화효소 억제제로서의 1h-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 화합물 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 (I)의 1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 화합물이 제시된다. 상기 화합물은 사이클린-의존성 인산화효소(cyclin-dependent kinase, CDK)에 대한 강력한 활성을 갖는 광범위 억제제(broad spectrum inhibitor)이며, 세포 증식성 질환의 치료에 이용 가능하다.
화학식 (I)

Description

단백질 인산화효소 억제제로서의 1H-이미다조[4,5-H]퀴나졸린 화합물

관련출원의 상호참조
본 출원은 2017년 4월 1일자 중국 특허출원 제201710213777.X호를 우선권으로 주장하는 2018년 3월 30일자 국제출원 PCT/CN2018/081273이다. 상기 중국 특허출원 제201710213777.X호는 본 출원의 개시의 일부로서 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시는 CDK에 대한 광범위하고 강력한 억제 활성을 갖는, 1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 화합물을 사이클린-의존성 인산화효소(cyclin-dependent kinase, CDK) 억제제로서 제시한다. 본 개시의 화합물은 암 및 염증과 같은 질병의 치료에 효과적이다.

암은 전 세계에서 사망의 두번째 주요한 원인이다. 세계 보건기구(World Health Organization)가 발행한 2014년도 세계 암 보고서 (The World Cancer Report 2014)는 암환자 및 암으로 인한 죽음이 불편하게도 전 세계적으로 증가하고 있다고 개시한다. 새로운 암 사례의 거의 절반이 아시아에서 발생하고 있으며, 이들 중 대부분이 중국에서 발생하고 있다. 또한, 이 보고서는 전 세계적으로 암 사례가 2012년 1400만 건에서 2025년 1900만 건으로 가파른 빠른 증가를 보일 것이고, 2035년에는 2400만 건에 도달할 것인데, 중국이 전 세계적인 암 사례의 수의 21.9%를 차지할 것으로 예측된다. 기관 데이터에 따르면, 지난 30년간 중국에서 암으로 인한 사망률은 80%까지 증가해왔고, 암의 연간 발생 수(annual incidence)는 약 260만 명이며, 사망자 수는 약 180만 명이다.

세포 주기는 세포의 삶의 중요한 부분이다. 연구들은 다양한 악성 종양의 발생 및 발달이 세포 주기 조절 메커니즘의 질환과 밀접하게 관련되어 있음을 발견해왔기 때문에, 종양도 또한 세포 주기의 질병으로서 고려된다. 1970년대 이래로, 미국과 영국의 세 명의 과학자가 세포 조절에 있어서, 사이클린-의존성 인산화효소와 사이클린(cyclin)의 중요한 역할을 발견함으로써 2001년 노벨 생리/의학상을 수상했다. 세포 주기 조절 메커니즘의 연구, 특히, 세포 주기 조절에 있어서 CDK의 핵심적인 중요성에 대한 연구를 지속적으로 진행함으로써, 사이클린-의존성 인산화효소는 현재 항함제의 연구 핫스팟(research hotspot)이 되었다.

사이클린-의존성 인산화효소는 세린(serine, Ser)/트레오닌(threonine, Thr) 인산화효소의 한 부류이다. 세포 내 중요한 신호전달 분자로서, 이들은 사이클린과 함께 CDK-사이클린 복합체를 형성하여 세포 성장, 생식, 휴면(dormancy), 또는 예정사(apoptosis)에 관여한다 (Morgan D. O., Annu . Rev. Cell. Dev . Biol. 1997;13261-13291). 다른 인산화효소와 달리, CDK는 기능하기 위해 사이클린과 함께 대응하는 이량 복합체(dimeric complex)를 형성해야 한다. 사이클린은 지속적으로, 주기적으로 발현 및 분해되고, 이들에 의해 일시적으로 활성화되는 CDK에 결합하여, CDK의 활성을 통한 상이한 기질의 인산화를 촉매함으로써, 세포 주기에서 상이한 기(pahse)의 촉진 및 전환(transformation)을 실현한다. 이에 더하여, CDK는 또한 CDK 억제성 인자에 결합하여 세포 분열을 저지한다. 13개의 CDK 구성원 (CDK1 내지 CDK13)이 인체에서 확인되었고, 또한 12개의 대응하는 사이클린 (A 내지 L)도 인체에서 식별되었다. 현재, CDK 1, 2, 4, 6 및 7이 주로 세포 주기의 조절을 책임지고 있다고 여겨진다.

사이클린-의존성 인산화효소의 증가된 활성 또는 활성의 일시적인 이상(transient abnormality)이 인간 종양의 형성을 야기하는 것으로 밝혀졌다(Sherr C. J., Science 1996; 274:1672-1677). 사실, 인간 종양의 형성은 일반적으로 CDK 단백질 자체 또는 이의 조절자(modulator)의 변화와 관련 있다 (Cordon-Cardo C., Am. J. Pathol . 1995; 147, 545-560; Karp J. E. 및 Broder S., Nat. Med . 1995; 1: 309-320; Hall. M. 외, Adv . Cancer Res. 1996; 68: 67-108). p16 및 p27과 같은, CDK의 자연적으로 존재하는 단백질 억제제는 폐암 세포주의 시험관내 성장 억제를 초래한다 (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148). 또한, 저분자의 CDK 억제제는 재협착(restenosis) 및 죽상 경화증(atherosclerosis) 및 비정상적인 세포 증식으로 인한 기타 혈관 질환을 비롯한 심혈관계 질환의 치료에 이용될 수 있다. 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)에 대해 이차적인(secondary) 혈관 평활근 증식(Vascular smooth muscle proliferation) 및 내막 과형성증(intimal hyperplasia)은 사이클린-의존성 인산화효소 억제제인, p21 단백질의 과발현에 의해 억제된다 (Chang M. W. 외, J. Clin. Invest., 1995; 96: 2260; Yang Z-Y. 외, Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93: 9905). 더욱이, 퓨린 CDK2 억제제 CVT-313 (Ki = 95 nM)은 80%를 초과하는 랫트에서의 신생내막 형성(neointimal formation)의 억제를 야기한다 (Brooks E. E. 외, J. Biol . Chem . 1997: 29207-29211). CDK 억제제는 균류, 원생동물 기생충 (예: 열대열 원충), 및 DNA 및 RNA 바이러스를 포함하는, 다양한 감염원(infectious agent)으로 인한 질병을 치료하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 인산화효소는 단순 헤르페스 바이러스 (herpes simplex virus, HSV) 감염에 대해 이차적인 바이러스 복제에 필요하고 (Schang L. M. 외, J. Virol . 1998; 72: 5626), CDK 상동체(CDK homolog)는 효모에서 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 선택적 CDK 억제제는 다양한 자가면역 질환의 예후(consequence)의 완화에 이용될 수 있다. 만성 염증성 질병인, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 윤활막 조직 과형성증 (synovial tissue hyperplasia)을 특징으로 하므로, 윤활막 조직 증식의 저해가 염증을 최소화하고, 관절 파손(joint destruction)을 예방한다. 윤활막 섬유모세포(synovial fibroblast)에서의 CDK 억제제 p16 단백질의 발현은 성장 억제를 야기한다 (Taniguchi K. 외, Nat. Med. 1999; 5:760-767). 마찬가지로, 관절염의 랫트 모델에서, 관절 종창(joint swelling)은 p16-발현 아데노바이러스 치료에 의해 실질적으로 억제된다. CDK 억제제는 건선(psoriasis) [각질세포의 과도한 증식(hyperproliferation)을 특징으로 함], 사구체 신염(glomerulonephritis), 및 루푸스(lupus)를 비롯한, 기타 세포 증식성 질환(cell proliferation disorder)에 효과적이다. 특정 CDK 억제제는, 정상 비전환 세포(untransformed cell)에서의 세포 주기 진행을 억제하는 이들의 능력을 고려하면 화학요법 보호제(chemoprotectant)로서 이용될 수 있다 (Chen 외, J. Nat. cancer institute, 2000; 92: 1999-2008). 세포독성제(cytotoxic agent)의 사용 전의, CDK 억제제를 이용한 암환자의 전-치료(Pre-treatment)는 화학요법과 통상적으로 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 정상 증식중인 조직은 선택적 CDK 억제제의 작용에 의해 세포독성으로부터 보호받는다. 사이클린-의존성 인산화효소의 저분자 억제제에 대한 리뷰 논문은 다른 효소를 억제하지 않고, CDK 단백질을 특이적으로 억제하는 화합물을 식별하는 것이 어렵다는 것을 언급했다.

CDK4 및/또는 CDK6에 대한 선택적 약물 및 표적화 약물은 몇몇 메커니즘에서 다음과 같은 역할을 수행할 수 있다: (1) 고분화성 및 역분화성 지방육종(liposarcoma), 및 몇몇 기타 고형 종양 및 혈액학적 악성종양(hematological malignancy)에서도 빈번하게 발견되는, CDK4 유전자 증폭 또는 단백질 고발현; (2) 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 및 다양한 고형 종양에서도 관찰되는, 사이클린 Dl의 증폭 또는 고발현; (3) 많은 암들에서 통상적인 사건인, p16 INK4A 유전자 (CDKN2A)의 손실. 세포들에서, p16 INK4A 단백질은 CDK4의 천연 억제제이고, p16의 손실을 갖는 암은 일반적으로 CDK4 억제에 감수성이다. 예를 들어, 난소암에서, 이들 암 세포주는 낮은 p16 단백질 수준 및 높은 Rb 발현을 갖는데, 이는 CDK4의 억제제에 감수성이다. CDK6 및 CDK4의 단백질의 높은 유사성(similarity)으로 인해, 현재의 CDK4 억제제는 또한 CDK6 단백질 인산화효소에 대한 유사한 억제 효과를 갖는다. 현재, 임상 시험에 진입된 3개의 CDK4/CDK6 억제제가 존재하며, 이들은 각각 팔보시클립(palbociclib) (PD0332991), LEE011 및 LY2835219이다. 이들 억제제는 단독으로 사용되거나, 또는 유방암, 신경모세포종(neuroblastoma), 악성 횡문근종(malignant rhabdomyomas), 림프종, 육종(sarcoma) 및 기타 종양에 대한 다른 표적화 약물과 병용되는 경우에, G1 기 내지 S 기의 세포 주기를 효과적으로 저지하여, 종양 세포 증식을 억제하고, 항-종양 활성을 보이는 목표를 달성함으로써, CDK4/6를 사이클린 D와의 복합체를 형성하는 것으로부터 예방한다.

CDK4 및 CDK6의 선택적 억제제에 더하여, CDK1, CDK2, CDK5, CDK9 및 CDK12 모두에 대한 억제 활성을 갖는, 디나시클립(Dinaciclib) (SCH-727965, MK-7965)과 같은 pan-CDK 억제제가 또한 임상시험에 진입되었는데, 고형 종양의 표적화 요법에서 유망한 항암 활성을 보였다.

본 개시는 1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (1H-imidazo[4,5-h]quinazoline) 화합물을 광범위하고 강력한 억제 활성을 갖는 사이클린-의존성 인산화효소 (CDK)의 억제제로서 제시한다. 본원에 개시된 화합물은 재협착, 암 및 염증과 같은 세포 증식성 질환의 치료에 효과적이다. 공지된 약물에 비해, 본 개시의 화합물은 약동학적 특성을 더 개선시킬 수 있는데, 공지된 화합물에 비해 대사 안정성 및 제거(clearance)의 현저한 개선을 포함한다. 더욱이, 본원에 개시된 화합물은 용이하게 합성되어 다양한 방법에 의해 환자에게 투여될 수 있다.

한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 제시한다:

[화학식 (I)]

상기 화학식 (I)에서,

A₁은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고;

A₂는 CR₃ 또는 N으로부터 선택되며;

A₃은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고;

R₁은 H, 할로겐, -CN, -OR_a, -SR_a, -NR_bR_c, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)로 치환되거나 치환되지 않고;

R₂는 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;

R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -L-OR_a, -L-SR_a, -L-NR_bR_c, -L-C(O)R_a, -L-C(O)OR_a, -L-C(O)NR_bR_c, -L-S(O)_mR_a, -L-S(O)_mOR_a, -L-S(O)_mNR_bR_c, -O-C_1-6 알킬렌-R₆, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -L'-C_3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C_6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

R₄는 -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;

R₅는 H, 할로겐, -CN, -OR_a, -SR_a, -NR_bR_c, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;

R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_1-6 알킬렌-OR_a, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;

또는, 동일한 탄소 원자에 있는 두 개의 R₆기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;

상기 각각의 정의에서,

R₄는 1, 2 또는 3개의 R' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R'기는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OR_a', -SR_a', -NR_b'R_c', -C(O)OR_a', -C(O)NR_b'R_c', C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;

R₃, R₅ 및 R₆ 각각은 1, 2 또는 3개의 R'' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R''기는 H, -OH, 할로겐, -NO₂, 카르보닐, -L-CN, -L-OR_a', -L-SR_a', -L-NR_b'R_c', -L-C(O)R_a', -L-C(S)R_a', -L-C(O)OR_a', -L-C(S)OR_a', -L-C(O)-NR_b'R_c', -L-C(S)-NR_b'R_c', -L-O-C(O)R_a', -L-O-C(S)R_a', -L-N(R_b')-C(O)-R_a', -L-N(R_b')-C(S)-R_a', -L-S(O)_mR_a', -L-S(O)_mOR_a', -L-S(O)_mNR_b'R_c', -L-N(R_b')-S(O)_m-R_a', -L-N(R_b')-S(O)_m-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(O)OR_a', -L-N(R_b')-C(S)OR_a', -L-O-C_1-6 알킬렌-OR_a', -L-C(O)-C_1-6 알킬렌-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(O)-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(S)-NR_b'R_c', -L-O-C(O)-NR_b'R_c', -L-O-C(S)-NR_b'R_c', C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각, -L-CN, -NO₂, 카르보닐, -L-OR_a", -L-SR_a", -L-NR_b"R_c", -L-C(O)R_a", -L-C(S)R_a", -L-C(O)OR_a", -L-C(S)OR_a", -L-C(O)-NR_b"R_c", -L-C(S)-NR_b"R_c", -L-O-C(O)R_a", -L-O-C(S)R_a", -L-N(R_b")-C(O)-R_a", -L-N(R_b")-C(S)-R_a", -L-S(O)_mR_a", -L-S(O)_mOR_a", -L-S(O)_mNR_b"R_c", -L-N(R_b")-S(O)_m-R_a", -L-N(R_b")-S(O)_m-R_b"R_c", -L-N(R_b")-C(O)OR_a", -L-N(R_b")-C(S)OR_a", -L-O-C_1-6 알킬렌-OR_a", -L-C(O)-C_1-6 알킬렌-NR_b"R_c", -L-N(R_b")-C(O)-NR_b"R_c", -L-N(R_b")-C(S)-NR_b"R_c", -L-O-C(O)-NR_b"R_c", 및 -L-O-C(S)-NR_b"R_c"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않고;

R_a는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;

R_b 및 R_c는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R_a, R_b 및 R_c 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
R_a'는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R_b' 및 R_c'는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b' 및 R_c'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R_a', R_b' 및 R_c' 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
R_a"는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R_b" 및 R_c"는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b" 및 R_c"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R_a", R_b" 및 R_c" 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;

L은 화학 결합, C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되고;

L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌-으로부터 선택되며;

m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

다른 측면에서, 본 개시는 본원에서 개시된 화합물 및, 임의적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제시한다.

다른 측면에서, 본 개시는 본원에서 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제시하며, 이 조성물은 다른 치료제(들)를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 개시는 본원에서 개시되는 화합물, 다른 치료제(들), 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 키트를 제시한다.

다른 측면에서, 본 개시는 CDK 매개성 질병의 치료/및 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에서 개시된 화합물의 용도를 제시한다.

다른 측면에서, 본 개시는 대상체에서, CDK 매개성 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제시하며, 상기 방법은 이 대상체에게 본원에서 개시된 화합물 또는 본원에서 개시된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, 본 개시는 CDK 매개성 질병의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한 본원에서 개시된 화합물 또는 본원에서 개시된 조성물을 제시한다.

특정 양태에서, 질병은 암, 심혈관계 질환(cardiovascular disorder), 감염성 질병(infectious disease), 만성 염증성 질병(chronic inflammatory disease), 자가면역 질환, 및 기타 세포 증식성 질환을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 상기 암은 유방암, 신경모세포종(neuroblastoma), 악성 횡문근종(malignant rhabdomyoma), 고분화성 지방육종(well-differentiated liposarcoma) 및 역분화성 지방육종(dedifferentiated liposarcoma), 신경교종(glioma), 폐암, 대장암, 위암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 전립선 종양(prostate tumor), 육종(sarcoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 췌장암, 흑색종(melanoma), 갑상선암(thyroid cancer), 담관 암종(carcinoma of bile duct), 자궁 내막암(endometrial cancer), 신장암, 중피종(mesothelioma), 림프종, 백혈병, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)과 같은, 고형 종양(solid tumor) 및 혈액학적 악성종양(hematological malignancy)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 상기 심혈관계 질환은 예를 들어, 재협착(restenosis), 죽상경화증(atherosclerosis), 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)에 대해 이차적인(secondary) 혈관 평활근 증식(vascular smooth muscle proliferation) 및 내막 과형성증(intimal hyperplasia), 및 비정상적인 세포 증식으로 인한 기타 혈관 질환이다. 상기 감염성 질병은 균류, 원생동물 기생충(protozoan paracite) [예: 열대열 원충(Plasmodium falciparum)], 및 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus, HSV) 감염과 같은 DNA 및 RNA 바이러스의 감염을 포함한다. 상기 만성 염증성 질병은 예를 들어, 류마티스 관절염이다. 상기 기타 세포 증식성 질환은 건선(psoriasis) [각질세포(keratinocyte)의 과도한 증식을 특징으로 함], 사구체 신염(glomerulonephritis), 및 루푸스(lupus)를 포함한다.

본 개시의 다른 목적 및 이점이 본원에 개시된 특정한 양태, 예시 및 청구항으로부터 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.

정의

화학적 정의

특정한 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 더 상세히 기재된다.

값의 범위가 열거되는 경우에, 각각의 값 및 이 범위에 속하는 하위-값을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 및 C_5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.

본원에 기재되는 경우에, 아래에 정의된 모이어티(moiety) 중 임의의 모이어티가 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 정의가 이러한 치환된 모이어티를 아래에서 제시되는 이들의 범위 내에 포함하도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환(된)-"은 아래에 제시된 대로 정의되는 것이다.

"C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화, 일가 탄화수소기의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, C_1-4 알킬이 바람직하다. 통상적인 C_1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. 또한, 용어 "C_1-6 알킬"은 탄소 원자가 O, S, N 또는 치환된 질소 원자로부터 선택된, 1개 내지 3개의 원자로 대체될 수 있는 헤테로알킬기를 포함한다. 알킬기는 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기에 의한 임의의 이용가능한 부착 지점(available point of attachment)에서 치환될 수 있다.

"C₂-₆ 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 양태에서, C_2-4 알케닐이 바람직하다. 또한, 용어 "C_2-6 알케닐"은 탄소 원자가 O, S, N 또는 치환된 질소 원자로부터 선택된, 1개 내지 3개의 원자로 대체될 수 있는 헤테로알케닐기를 포함한다. 알케닐기는 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기에 의한 임의의 이용가능한 부착지점에서 치환될 수 있다.

"C₂-₆ 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하는데, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및, 임의적으로 하나 이상의 불포화 이중 결합이 함유된다. 몇몇 양태에서, C₂-₄ 알키닐이 바람직하다. 통상적인 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 이소-프로피닐, 부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다. 또한, 용어 "C_2-6 알키닐"은 탄소 원자가 O, S, N 또는 치환된 질소 원자로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자로 대체될 수 있는 헤테로알키닐기를 포함한다. 알키닐기는 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기에 의한 임의의 이용가능한 치환 지점에서 치환될 수 있다.

"-C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌-"은 상기에 정의된 "C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐"의 이가기(divalent group)를 의미한다.

"C_1-6 알킬렌"은 다른 수소가 제거되어 알킬렌의 이가 라디칼(divalent radical)을 제공하는 C_1-6 알킬기를 의미하는데, 치환 또는 비치환 알킬렌일 수 있다. 몇몇 양태에서, C_1-4 알킬렌이 특히 바람직하다. 비치환 알킬렌기는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 부틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 펜틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), 헥실렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 치환 알킬렌기, 예를 들어, 하나 이상의 알킬(메틸)기로 치환된 알킬렌기는 치환 메틸렌 [-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-], 치환 에틸렌 [-CH(CH₃)CH₂-,-CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-], 치환 프로필렌 [-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-] 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

"C_2-6 알케닐렌"은 다른 수소가 제거되어 알케닐렌의 이가 라디칼을 제공하는 C_2-6 알케닐기를 의미하는데, 치환 또는 비치환 알케닐렌일 수 있다. 몇몇 양태에서, C_2-4 알케닐렌이 특히 바람직하다. 예시적 비치환 알케닐렌기는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (예, -CH=CHCH₂-, -CH₂-CH=CH-)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 치환 알케닐렌기, 예를 들어, 하나 이상의 알킬 (메틸)기로 치환된 알케닐렌기는 에테닐렌 [-C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-], 치환 프로페닐렌 [예, -C(CH₃)=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH(CH₃)-, -CH=CHC(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH=CH-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-C(CH₃)=CH-, -CH₂-CH=C(CH₃)-] 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

"C_2-6 알키닐렌"은 다른 수소가 제거되어 알키닐렌의 이가 라디칼을 제공하는 C_2-6 알키닐기를 의미하는데, 치환 또는 비치환 알키닐렌일 수 있다. 몇몇 양태에서, C_2-4 알키닐렌이 특히 바람직하다. 예시적 알키닐렌기는 에테닐렌

, 치환 또는 비치환 프로피닐렌

등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

"할로-" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 의미한다.

"C_1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐기로 치환된 상기 "C_1-6 알킬"을 의미한다. 예시는 과-할로겐화 알킬(perhalogenated alkyl)을 비롯해, 모노-, 디-, 및 폴리-할로겐화 알킬을 포함한다. 기(group) 중 모노할로겐 치환기는 요오드, 브롬, 염소 또는 불소 원자일 수 있고; 디할로겐 치환기 및 폴리할로겐 치환기는 둘 이상의 동일한 할로겐 원자 또는 상이한 할로겐 원자의 조합일 수 있다. 바람직한 할로알킬기의 예시는 모노플루오로메틸(monofluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 클로로메틸chloromethyl), 디클로로메틸(dichloromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl), 헵타플루오로프로필(heptafluoropropyl), 디플루오로클로로메틸(difluorochloromethyl), 디클로로플루오로메틸(dichlorofluoromethyl), 디플루오로에틸(difluoroethyl), 디플루오로프로필(difluoropropyl), 디클로로에틸(dichloroethyl) 및 디클로로프로필(dichloropropyl)을 포함한다. 할로알킬기는 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기에 의해, 임의의 이용가능한 치환 지점에서 치환될 수 있다.

"C_3-7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖고, 헤테로원자를 갖지 않는 비-방향족 고리형 탄화수소기의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, C_3-6 사이클로알킬이 특히 바람직하고, C_5-6 사이클로알킬이 더욱 바람직하다. 또한, 사이클로알킬은 상기에서 정의된 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 부착 지점은 사이클로알킬 고리에 존재하는 고리계를 포함하며, 이러한 예시에서, 탄소의 수는 사이클로알킬 고리계에서 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필 (C₃), 사이클로프로페닐 (C₃), 사이클로부틸 (C₄), 사이클로부테닐 (C₄), 사이클로펜틸 (C₅), 사이클로펜테닐 (C₅), 사이클로헥실 (C₆), 사이클로헥세닐 (C₆), 사이클로헥사디에닐 (C₆), 사이클로헵틸 (C₇), 사이클로헵테닐 (C₇), 사이클로헵타디에닐 (C₇), 사이클로헵타트리에닐 (C₇) 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

"3- 내지 11-원 헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 5개의 고리 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 11-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 의미하는데, 각 헤테로 원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있는데, 이는 원자가(valency)가 허용한다. 몇몇 양태에서, 3- 내지 9-원 헤테로사이클릴이 바람직한데, 이는 고리 탄소 원자 및 1 내지 5개의 고리 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 9-원 비-방향족 고리계의 라디칼이고; 몇몇 양태에서, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이 바람직한데, 이는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 비-방향족 고리계의 라디칼이며; 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 바람직한데, 이는 고리 탄소 원자 및 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 비-방향족 고리계의 라디칼이고; 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 바람직한데, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 갖는 4- 내지 6-원 비-방향족 고리계의 라디칼이며; 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 더욱 바람직한데, 이는 고리 탄소 원자 및 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 비-방향족 고리계의 라디칼이다. 또한, 헤테로사이클릴은 상기에 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬기와 융합되고, 부착 지점이 사이클로알킬 고리에 존재하는 고리계; 또는 상기 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리에 존재하는 고리계;를 포함하는데, 이러한 예시에서, 고리원(ring member)의 수는 헤테로사이클릴 고리계 중 고리원의 수를 계속해서 나타낸다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는 아지르디닐(azirdinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 및 티오레닐(thiorenyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl) 및 티에타닐(thietanyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 디하이드로티오페닐(dihydrothiophenyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl) 및 피롤릴-2,5-디온(pyrrolyl-2,5-dione)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 디옥소라닐(dioxolanyl), 옥사설푸라닐(oxasulfuranyl), 디설푸라닐(disulfuranyl), 및 옥사졸리딘-2-온(oxazolidin-2-one)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 세 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl), 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페리디닐(piperidinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 및 티아닐(thianyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl), 및 디옥사닐(dioxanyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 세 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴기는 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티에파닐(thiepanyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기(또한, 본원에서 5, 6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 나타냄)는 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 디하이드로벤조티에닐(dihydrobenzothienyl), 벤족사졸리노닐(benzoxazolinonyl) 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기(또한, 본원에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 나타냄)는 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl) 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

또한, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴은 스피로헤테로사이클릭기(spiroheterocyclic group), 즉, 두 개의 고리(예, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴)가 하나의 탄소 원자를 공유하는 기(group)를 포함하는데, 적어도 하나의 고리는 상기에 정의된 헤테로사이클릴이다. 더욱 구체적으로는, 스피로헤테로사이클릴은 두 개의 4-원 고리, 두 개의 5-원 고리, 두 개의 6-원 고리, 하나의 4-원 고리와 하나의 5-원 고리, 하나의 4-원 고리와 하나의 6-원 고리, 또는 하나의 5-원 고리와 하나의 6-원 고리에 의해 형성된 스피로 고리인데, 적어도 하나의 고리는 상기에 정의된 4-원 내지 6-원 헤테로사이클릴이며, 1, 2 또는 3개의 O, N 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클릴이 바람직하고, 1개의 N 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 더욱 바람직하다. 특정한 스피로헤테로사이클릴기는 다음을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다:

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바람직한 헤테로사이클릴기의 특정한 예시는 다음을 포함한다: 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 디하이드로푸릴(dihydrofuryl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디하이드로티아졸릴(dihydrothiazolyl), 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥솔(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxol), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 디하이드로벤조티오펜(dihydrobenzothiophene), 디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 이소디하이드로벤조피라닐(isodihydrobenzopyranyl), 디하이드로벤조피라닐(dihydrobenzopyranyl), 1,2-디하이드로이소퀴놀린(1,2-dihydroisoquinoline), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1,2,3,4-tetrahydroquinoline), 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-3-아자플루오렌 (2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-azafluorene), 5,6,7-트리하이드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴(5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolyl), 3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사지닐(3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazinyl), 벤조[l,4]디옥솔, 2,3-디하이드로-lH-lk'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 2,3-디-벤조[l,4]디옥시닐(2,3-di-benzo[l,4]dioxinyl), 디하이드로벤조푸란(dihydrobenzofuran), 2-옥소아지르딘-1-일, 2-옥소아제티딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소아제판-1-일, 2-옥소아조칸-1-일, 2-옥소아조난-1-일, 2-옥소아제칸-1-일, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리디닐, 피페리딘, 아제판(azepane), 아조칸(azocane), 아조난(azonane), 아제칸(azecane), 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아자스피로[3.3]헵탄, 디아자스피로[3.4]옥탄, 디아자스피로[3.5]노난, 디아자스피로[4.4]노난, 디아자스피로[4.5]데칸, 및 디아자스피로[5.5]운데칸.

"C_6-10 아릴"은 6-10개의 고리 탄소 원자를 갖고, 헤테로 원자는 갖지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예, 바이사이클릭) 4n+2 방향족 고리계 [예, 사이클릭 배열(cyclic array)에서 공유되는 6 또는 10개의 π 전자를 가짐]의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₆ 아릴"; 예, 페닐). 몇몇 양태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₀ 아릴"; 예, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은, 나프틸). 또한, 아릴은 상기에 정의된 아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고, 부착 지점이 아릴 고리에 존재하는 고리계를 포함하는데, 이러한 예시에서, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 중 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다.

"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리계 (예, 사이클릭 배열에서 공유되는 6 또는 10개의 π 전자를 갖는)의 라디칼을 의미하며, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있는데, 이는 원자가(valency)가 허용한다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리계는 하나의 고리 또는 두 고리 모두에서 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고, 부착 지점은 헤테로아릴 고리에 존재하는 고리계를 더 포함하는데, 이러한 예시에서, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 중 고리원의 수를 계속해서 나타낸다. 몇몇 양태에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 특히 바람직한데, 이는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리계의 라디칼이다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 피롤, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 세 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 테트라졸릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리디닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 세 개 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 트리아지닐 및 테트라지닐을 각각 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는 아제피닐, 옥세피닐(oxepinyl), 및 티에피닐을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐(purinyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 헤테로아릴기의 특정한 예시는 다음을 포함한다: 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴), 피라닐, 2-푸릴, 3-푸란 등, 2-티에닐, 3-티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 (1,2,4-옥사졸릴, 1,3,4-옥사졸릴, 1,2,5-옥사졸릴), 티아졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴).

"카르보닐"은 단독으로 이용되거나 또는 다른 용어와 병용되는 것(예, 아미노카르보닐)과 상관없이 -C(O)-로 표시된다.

"옥소"는 =O로 표시된다.

"티옥소"는 =S로 표시된다.

본원에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임으로 치환된 기(group)이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되는 것과 상관없이, 용어 "치환된(되는)-"은 기(group) (예, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가, 허용되는 치환기, 예를 들어, 치환되면 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열(rearrangement), 고리화(cyclization), 제거(elimination) 또는 기타 반응에 의해 자발적으로 변환을 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 이 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에서 치환기를 갖고, 임의의 제공된 구조체 중 하나 이상의 위치가 치환되는 경우에, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 또는 상이하다. 용어 "치환된-"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기 - 안정한 화합물의 형성을 야기하는 본원에 기재된 치환기들 중 임의의 치환기 - 와의 치환을 포함하도록 고려된다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로 원자는 헤테로 원자의 원자가를 충족하고, 안정한 모이어티의 형성을 야기하는, 수소 치환기 및/또는 본원에 기재된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴;을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되거나;

또는, 탄소 원자상에 존재하는 두 개의 같은 자리 수소(geminal hydrogen)가 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, 또는 =NOR^cc 기로 대체되는데;

각각의 R^aa는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 개의 R^aa 기가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^bb 는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 개의 R^bb 기는 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^cc는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 치환되거나, 또는 두 개의 R^cc기가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^dd는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되거나, 또는 두 개의 같은 자리 R^dd 치환기가 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;

각각의 R^ee 기는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되며;

각각의 R^ff는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 개의 R^ff기가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되고;

각각의 R^gg는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬) ⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_{1 -6} 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_{1 -6} 알킬, -SO₂OC_{1 -6} 알킬, -OSO₂C_{1 -6} 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_{1 -6} 알킬, -SC(=S)SC_{1 -6} 알킬, -P(=O)₂(C_1-6 알킬), -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-C₆ 알케닐, C_2-C₆ 알키닐, C_3-C₇ 카보사이클릴, C_6-C₁₀ 아릴, C₃-C₇ 헤테로사이클릴, C₅-C₁₀ 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 같은 자리 R^gg 치환기가 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 이때, X^-는 카운터이온이다.

예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니거나, 또는 질소 원자에 부착된 두 개의 R^cc 기가 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되는데, R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 상기 정의된 바와 같다.

그외 정의

용어 "암"은 다음의 암을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암(bone cancer), 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담관암(biliary tract cancer), 구강(buccal cavity) 및 인두 (입)암, 구순암, 설암, 입암(mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장(colorectal)암, 대장암, 직장(rectum)암, 뇌 및 중추신경계 암, 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종, 각질자극세포종(keratoacanthoma), 표피모양 암종(epidermoid carcinoma), 큰 세포 암종(large cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선종(adenoma), 소포 암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환(bone marrow disorder), 림프 질환(lymphatic disorder), 호지킨병(Hodgkin's disease), 모발상 세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병.

본원에서 이용된 용어 "치료하는 것(treating)/치료(treatment)"는 용어가 적용되는 질환(disorder) 또는 병태(condition), 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행 또는 예방(prophylaxis)의 역전(reversing), 완화(alleviating), 억제(inhibiting)에 관한 것이다. 본원에서 이용된 명사 "치료하는 것/치료"는 치료의 행위 - 동사(verb)임 - 에 관한 것이고, 후자는 방금 정의된 바와 같다.

본원에서 이용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 개시된 화합물의 카르복실레이트 염(carboxylate salt) 및 아미노산 부가염을 의미하는데, 이들은 타당한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 수반하지 않고 환자의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합하며, 합당한 이점/위험 비율(benefit/risk ratio)과 상응하고, 이들의 의도된 사용에 효과적이며, 가능한 경우에 본원에 개시된 양쪽성 이온 형태(zwitterionic form)를 포함한다.

용어 "염"은 상대적으로 비-독성인, 본원에 개시된 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 인 시츄 (in situ) 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시킴으로써 생성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 다양한 무기산 및 유기산과 복수의 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물로의 투여에 대해서 약제학적으로 허용가능해야 하나, 실제로, 염기성 화합물의 약제학적으로 허용불가능한 염이 반응 혼합물로부터 먼저 분리된 다음에, 이들이 알칼리성 제제(alkaline agent)로 단순히 처리되어 유리 염기성 화합물로 전환된 후에, 유리 염기가 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환되는 것이 흔히 발생된다. 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기형태를 충분한 양의 목적하는 산과, 염을 형성하는 통상적인 방식으로 접촉시킴으로써 제조된다. 염 형태와 염기를 통상적인 방식으로 접촉시킴으로써 유리 염기를 재생시킨 다음에, 유리 염기를 분리시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 이들의 물리적 특성에서, 이들 각각의 염의 형태와 다소 상이하나, 본 발명의 목적을 위해, 염은 또한 이들 각각의 유기 염에 대해서 등가물이다.

투여가 고려되는 "대상체"는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 인간 [즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예, 소아 대상체(pediatric subject) (예, 영아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체 (예, 청년, 중년 또는 장년)] 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어, 영장류(예, 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey), 레서스 원숭이(rhesus monkeys)), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류(rodent), 고양이, 및/또는 개를 비롯한 포유동물. 어떤 양태에서, 대상체는 인간이다. 어떤 양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자", 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 이용된다.

질병(disease), 질환(disorder), 병태(condition)는 본원에서 상호 교환적으로 이용된다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 이용된 용어 "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질병, 질환 또는 병태를 앓고 있는 동안에 발생한, 질병, 질환 또는 병태의 중증도를 감소시키는 작용, 또는 질병, 질환 또는 병태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 작용 ("치료적 치료")을 고려하고, 또한 대상체가 명시된 질병, 질환, 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 작용("예방적 치료")을 포함한다.

일반적으로, 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응의 유도에 충분한 양을 의미한다. 본원에 개시된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점(endpoint), 화합물의 약동학, 치료중인 질병, 투여 모드, 및 환자의 나이, 건강, 및 조건과 같은 요인에 따라서 변할 수 있는데, 이는 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 유효량은 치료학적 유효량 및 예방적 유효량을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 이용되는 화합물의 "치료학적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태의 치료에 있어서, 치료학적 이점의 제공, 또는 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 지연 또는 최소화에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은 단독으로 이용되거나, 또는 질병, 질환 또는 병태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공하는 다른 요법과 병용되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전반적인 요법을 개선하거나, 또는 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 다른 치료제의 치료학적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 이용되는 화합물의 "예방적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태, 또는 이러한 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 예방, 또는 이의 재발의 예방에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 단독으로 이용되거나, 또는 질병, 질환 또는 병태의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는 다른 제제와 병용되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방의 개선 또는 다른 예방 제제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

"병용" 및 관련 용어는 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 동시 또는 순차적인 투여를 의미한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 별도의 단위 투여 형태인 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로, 또는 단일의 단위 투여 형태인 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.

본원에서 이용되는 용어 "본원에 개시된 화합물"은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 의미한다.

일반적으로, 화합물은 표준 명명법을 이용하여 본원에서 기재된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 대해서, 달리 명시되지 않는 한 모든 광학적 이성질체 및 이의 혼합물이 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 개시에 포함된 모든 이성질체 화합물 및 탄소-탄소 이중결합은 달리 명시되지 않는 한, Z형 및 E형으로 존재할 수 있다. 상이한 토토머형(tautomeric form)으로 존재하는 화합물은, 이 중 하나가 임의의 특정한 토토머에 한정되는 것은 아니나, 모든 토토머형을 다루도록 의도된다. 일반식(General formula)은 특정 화합물에 이용되는데, 기재(description) 및 변수(variable)를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 화학식 내 각 변수는, 각 식에서의 변수들 중 임의의 한 변수를 독립적으로 정의하는 임의의 다른 변수 및 다중 변수와 관계없이 정의된다.

한 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 의미한다:

[화학식 (I)]

상기 화학식 (I)에서,

A₁은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고;

A₂는 CR₃ 또는 N으로부터 선택되며;

A₃은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고;

R₁은 H, 할로겐, -CN, -OR_a, -SR_a, -NR_bR_c, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)로 치환되거나 치환되지 않고;

R₂는 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;

R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -L-OR_a, -L-SR_a, -L-NR_bR_c, -L-C(O)R_a, -L-C(O)OR_a, -L-C(O)NR_bR_c, -L-S(O)_mR_a, -L-S(O)_mOR_a, -L-S(O)_mNR_bR_c, -O-C_1-6 알킬렌-R₆, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -L'-C_3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C_6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

R₄는 -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;

R₅는 H, 할로겐, -CN, -OR_a, -SR_a, -NR_bR_c, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;

R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_1-6 알킬렌-OR_a, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;

또는, 동일한 탄소 원자에 있는 두 개의 R₆기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;

상기 각각의 정의에서,

R₄는 1, 2 또는 3개의 R' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R'기는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OR_a', -SR_a', -NR_b'R_c', -C(O)OR_a', -C(O)NR_b'R_c', C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;

R₃, R₅ 및 R₆ 각각은 1, 2 또는 3개의 R'' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R''기는 H, -OH, 할로겐, -NO₂, 카르보닐, -L-CN, -L-OR_a', -L-SR_a', -L-NR_b'R_c', -L-C(O)R_a', -L-C(S)R_a', -L-C(O)OR_a', -L-C(S)OR_a', -L-C(O)-NR_b'R_c', -L-C(S)-NR_b'R_c', -L-O-C(O)R_a', -L-O-C(S)R_a', -L-N(R_b')-C(O)-R_a', -L-N(R_b')-C(S)-R_a', -L-S(O)_mR_a', -L-S(O)_mOR_a', -L-S(O)_mNR_b'R_c', -L-N(R_b')-S(O)_m-R_a', -L-N(R_b')-S(O)_m-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(O)OR_a', -L-N(R_b')-C(S)OR_a', -L-O-C_1-6 알킬렌-OR_a', -L-C(O)-C_1-6 알킬렌-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(O)-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(S)-NR_b'R_c', -L-O-C(O)-NR_b'R_c', -L-O-C(S)-NR_b'R_c', C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각, -L-CN, -NO₂, 카르보닐, -L-OR_a", -L-SR_a", -L-NR_b"R_c", -L-C(O)R_a", -L-C(S)R_a", -L-C(O)OR_a", -L-C(S)OR_a", -L-C(O)-NR_b"R_c", -L-C(S)-NR_b"R_c", -L-O-C(O)R_a", -L-O-C(S)R_a", -L-N(R_b")-C(O)-R_a", -L-N(R_b")-C(S)-R_a", -L-S(O)_mR_a", -L-S(O)_mOR_a", -L-S(O)_mNR_b"R_c", -L-N(R_b")-S(O)_m-R_a", -L-N(R_b")-S(O)_m-R_b"R_c", -L-N(R_b")-C(O)OR_a", -L-N(R_b")-C(S)OR_a", -L-O-C_1-6 알킬렌-OR_a", -L-C(O)-C_1-6 알킬렌-NR_b"R_c", -L-N(R_b")-C(O)-NR_b"R_c", -L-N(R_b")-C(S)-NR_b"R_c", -L-O-C(O)-NR_b"R_c", 및 -L-O-C(S)-NR_b"R_c"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않고;

R_a는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;

R_b 및 R_c는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R_a, R_b 및 R_c 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
R_a'는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R_b' 및 R_c'는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b' 및 R_c'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R_a', R_b' 및 R_c' 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
R_a"는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R_b" 및 R_c"는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b" 및 R_c"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R_a", R_b" 및 R_c" 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;

L은 화학 결합, C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되고;

L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌-으로부터 선택되며;

m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

A ₁ , A ₂ 및 A ₃

특정 양태에서, A₁은 CR₃이고; 다른 특정 양태에서, A₁은 CH이며; 다른 특정 양태에서, A₁은 N이다.

특정 양태에서, A₂는 CR₃이고; 다른 특정 양태에서, A₂는 CH이며; 다른 특정 양태에서, A₂는 N이다.

특정 양태에서, A₃은 CR₃이고; 다른 특정 양태에서, A₃은 CH이며; 다른 특정 양태에서, A₃은 N이다.

특정 양태에서, A₁은 N이고, A₂는 CR₃이며 A₃은 CR₃이고; 다른 특정 양태에서, A₁은 CR₃이고, A₂는 CR₃ 이며, A₃은 CR₃이다.

R ₁

특정 양태에서, R₁은 H이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 -OR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 -SR_a이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 -NR_bR_c이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 -C(O)R_a이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 -C(O)OR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 -C(O)NR_bR_c이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 C_1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 C_1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 C_3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R₁은 C_6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R₁은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

R ₂

특정 양태에서, R₂는 H이고; 다른 특정 양태에서, R₂는 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R₂는 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R₂는 C_1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₂는 C_1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₂는 C_3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₂는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R₂는 C_6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R₂는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

특정 양태에서, R₂는 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₂는 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이다.

R ₃

특정 양태에서, R₃은 H이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -NO₂이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-OR_a이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-SR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-NR_bR_c이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-C(O)R_a이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-C(O)OR_a이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-C(O)NR_bR_c이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-S(O)_mR_a이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-S(O)_mOR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L-S(O)_mNR_bR_c이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -O-C_1-6 알킬렌-R₆이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 C_1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 C_1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L'-C_3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L'-3- 내지 9-원 헤테로사이클릴이며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L'-C_6-10 아릴이고; 다른 특정 양태에서, R₃은 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

상기 언급된 R₃의 특정 양태에서, 각각의 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 양태에서, 각각의 기는 1개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 다른 특정 양태에서, 각각의 기는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 특정 양태에서, 각각의 기는 3개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 다른 특정 양태에서, 각각의 기는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 특정 양태에서, 각각의 기는 5개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

더욱 특정한 양태에서, R₃은 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴은 다음의 화합물로부터 선택된다:

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다른 특정 양태에서, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되며; 다른 특정 양태에서, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된다.

다른 특정 양태에서, R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 다음의 화합물로부터 독립적으로 선택되는데:

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,

또는

, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기와 치환되거나 치환되지 않고; 다른 특정 양태에서, R₃은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 다른 특정 양태에서, R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 선택되거나, 또는

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 다른 특정 양태에서, R₃은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

다른 특정 양태에서, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 -L'-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된다.

다른 특정 양태에서, R₃은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 다른 특정 양태에서, R₃은

,

또는

로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2 또는 3개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 특정 양태에서, R₃은 -O-C_1-6 알킬렌-R₆, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)NR_bR_c로부터 선택되는데, 이들 각각은 1 또는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 양태에서, A₂ 또는 A₃이 CR₃인 경우라면, R₃은 R₃'이다. 다른 특정 양태에서, R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, R₃은 상기 정의된 바와 같으며; 다른 특정 양태에서, R₃'은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, R₃은 상기 정의된 바와 같다.

R ₄

특정 양태에서, R₄는 -C(O)R_a이고; 다른 특정 양태에서, R₄는 -C(O)OR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₄는 -C(O)NR_bR_c이고; 다른 특정 양태에서, R₄는 C_1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₄는 C_1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₄는 C_3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₄는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.

다른 특정 양태에서, R₄는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₄는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되며; 다른 특정 양태에서, R₄는 C_1-6 알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₄는 이소프로필이며; 다른 특정 양태에서, R₄는 사이클로펜틸이고; 다른 특정 양태에서, R₄는 사이클로프로필이다.

R ₅

특정 양태에서, R₅는 H이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 -OR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 -SR_a이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 -NR_bR_c이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 -C(O)R_a이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 -C(O)OR_a이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 -C(O)NR_bR_c이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 C_1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 C_1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 C_3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R₅는 C_6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R₅는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

R ₆

특정 양태에서, R₆은 H이고; 다른 특정 양태에서, R₆은 -NH₂이며; 다른 특정 양태에서, R₆은 -NHC_{1 -6} 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₆은 -N(C_1-6 알킬)₂이며; 다른 특정 양태에서, R₆은 C_1-6 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R₆은 C_1-6 할로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₆은 -C_1-6 알킬렌-OR_a이고; 다른 특정 양태에서, R₆은 -L-C_3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R₆은 -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R₆은 -L-C_6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R₆은 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 다른 특정 양태에서, 동일한 탄소 원자에 존재하는 두 개의 R₆은 함께 옥소를 형성한다. 다른 특정 양태에서, 동일한 탄소 원자에 존재하는 두 개의 R₆은 함께 티옥소를 형성한다.

특정 양태에서, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 다른 특정 양태에서, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 다른 특정 양태에서, R₆은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 다른 특정 양태에서, R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

L

특정 양태에서, L은 화학 결합이고; 다른 특정 양태에서, L은 -C_1-6 알킬렌-이며; 다른 특정 양태에서, L은 -C_2-6 알케닐렌-이고; 다른 특정 양태에서, L은 -C_2-6 알키닐렌-이다.

L'

특정 양태에서, L'은 화학 결합이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -O-이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -NH-이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -C(O)-이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -C(O)NH-이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -NHC(O)-이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -C_1-6 알킬렌-이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -C_2-6 알케닐렌-이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -C_2-6 알키닐렌-이다.

m

특정 양태에서, m은 0이고; 다른 특정 양태에서, m은 1이며; 다른 특정 양태에서, m은 2이다.

상기 특정 양태 중 임의의 한 양태에서의 임의의 기술적인 해결방안, 또는 이의 임의의 조합은 다른 특정한 양태에서의 임의의 기술적 해결방안 또는 이의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 예를 들어, A₁의 임의의 기술적 해결방안 또는 이의 임의의 조합은 A₂, A₃, R₁-R₆, R', R'', R_a, R_b, R_c, L, L' 및 m의 임의의 기술적 해결방안 또는 이의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 본 개시는 지면을 절약하기 위해 본원에서 철저히 열거되지 않은 이러한 기술적 해결방안의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.

특정 양태에서, 본 개시는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 의미한다:

[화학식 (I)]

상기 화학식 (I)에서,

A₁은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, A₁은 CR₃이고; 바람직하게는, A₁은 N이며;

A₂는 CR₃이고;

A₃은 CR₃이며;

R₁은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R₁은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₁은 H이고;

R₂는 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₂는 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R₂는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₂는 H이고;

R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 -L'-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴)로터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;

바람직하게는, R₃은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

바람직하게는, R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

바람직하게는, R₃은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

,

또는

로부터 독립적으로 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

또는, R₃은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -OR_a, -O-C_1-6 알킬렌-R₆ 또는 -L'-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1 또는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 바람직하게는, R₃은 -O-C_1-6 알킬렌-R₆, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)NR_bR_c로부터 선택되는데, 이들 각각은 1 또는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

R₄는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 바람직하게는, R₄는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R₄는 C_1-6 알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₄는 이소프로필이고; 바람직하게는, R₄는 사이클로펜틸이며; 바람직하게는, R₄는 사이클로프로필이고;

R₅는 H이며;

R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

R_b 및 R_c는 H 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택된다.

더욱 특정한 양태에서, 본 개시는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 의미하는데, 상기 화학식(I)의 화합물은 하기 일반식의 구조 중 하나를 갖는다:

[일반식 (I-1)]

[일반식 (I-2)]

[일반식 (I-3)]

[일반식 (I-4)]

[일반식 (I-5)]

[일반식 (I-6)]

이들 기들은 상기 정의된 바와 같다.

특정 양태에서, 본 개시는 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 의미한다:

[화학식(II)]

상기 화학식(II)에서,

R₁은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R₁은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₁은 H 또는 메틸로부터 선택되고; 바람직하게는, R₁은 H이며;

R₂는 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R₂는 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₂는 H, 할로겐 또는 메틸로부터 선택되고; 바람직하게는, R₂는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₂는 할로겐 또는 메틸로부터 선택되고; 바람직하게는, R₂는 H이며; 바람직하게는, 이때 상기 할로겐은 Br이고;

R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

바람직하게는, R₃은

,

또는

로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

바람직하게는, R₃은

또는

로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 선택되며;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

,

또는

로부터 선택되고;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

또는

로부터 선택되며;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 선택되고;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 선택되거나;

또는, R₃은 -O-C_1-6 알킬렌-R₆, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)NR_bR_c로부터 선택되는데, 이들 각각은 1개 또는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 바람직하게는, R₃은

,

또는

로부터 선택되며;

R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃'은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃'은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃'은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃'은 독립적으로 -OR_a이며; 바람직하게는, R₃'은 독립적으로 -OMe이고;

R₄는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R₄는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는, R₄는 C_1-6 알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R₄는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택되며; 바람직하게는, R₄는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 이소프로필로부터 선택되고; 바람직하게는, R₄는 사이클로펜틸 또는 이소프로필로부터 선택되며;

R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a으로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R_b 및 R_c는 H 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.

더욱 특정한 양태에서, 본 개시는 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 나타내며, 상기 화학식(II)의 화합물은 하기 일반식의 구조 중 하나를 가지고:

[일반식 (II-1)]

[일반식 (II-2)]

[일반식 (II-3)]

[일반식 (II-4)]

[일반식 (II-5)]

또는

[일반식 (II-6)]

상기 기들은 상기 정의된 바와 같다.

특정한 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다:

[화학식 (III)]

상기 화학식 (III)에서,

R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

바람직하게는, R₃은

,

또는

로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

바람직하게는, R₃은

,

,

,

,

또는

로부터 선택되며;

바람직하게는, R₃은

,

또는

로부터 선택되되거나;

또는, R₃은 -O-C_1-6 알킬렌-R₆ 또는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1 또는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고; 바람직하게는, R₃은

,

또는

로부터 선택되며;

R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃'은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃'은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃'은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₃'은 -OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₃'은 독립적으로 -OMe이고;

R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H, -NH₂, -NHC_{1 -6} 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는, R₆은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택된다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 다양한 입체 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 (시스-이성질체 및 트랜스-이성질체와 같은)의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 통상의 기술자에게 공지된 방법 - 카이랄 고압 액체 크로마토그래피 (chiral high pressure liquid chromatography, chiral HPLC) 및 카이랄 염(chiral salt)의 형성 및 결정화를 포함 - 에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.

또한, 본 개시는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제시한다. 이러한 형태 모두가 본 개시에 속한다.

본원에 개시된 바람직한 화합물은 다음의 화합물을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다:

[화학식 I-1]

[화학식 I-2]

[화학식 I-3]

[화학식 I-4]

[화학식 I-5]

[화학식 I-6]

[화학식 I-7]

[화학식 I-8]

[화학식 I-9]

[화학식 I-10]

[화학식 I-11]

[화학식 I-12]

[화학식 I-13]

[화학식 I-14]

[화학식 I-15]

[화학식 I-16]

[화학식 I-17]

[화학식 I-18]

[화학식 I-19]

[화학식 I-20]

[화학식 I-21]

[화학식 I-22]

[화학식 I-23]

[화학식 I-24]

[화학식 I-25]

[화학식 I-26]

[화학식 I-27]

[화학식 I-28]

[화학식 I-29]

[화학식 I-30]

[화학식 I-31]

[화학식 I-32]

[화학식 I-33]

[화학식 I-34]

[화학식 I-35]

[화학식 I-36]

[화학식 I-37]

[화학식 I-38]

[화학식 I-39]

[화학식 I-40]

[화학식 I-41]

[화학식 I-42]

[화학식 I-43]

[화학식 I-44]

[화학식 I-45]

[화학식 I-46]

[화학식 I-47]

[화학식 I-48]

[화학식 I-49]

[화학식 I-50]

[화학식 I-51]

[화학식 I-52]

[화학식 I-53]

[화학식 I-54]

[화학식 I-55]

[화학식 I-56]

[화학식 I-57]

[화학식 I-58]

[화학식 I-59]

[화학식 I-60]

[화학식 I-61]

[화학식 I-62]

[화학식 I-63]

[화학식 I-64]

[화학식 I-65]

[화학식 I-66]

[화학식 I-67]

[화학식 I-68]

[화학식 I-69]

[화학식 I-70]

[화학식 I-71]

[화학식 I-72]

[화학식 I-73]

[화학식 I-74]

[화학식 I-75]

또는

[화학식 I-76]

.

약제학적 조성물, 제제 및 키트

다른 측면에서, 본 개시는 본 개시의 화합물(또한, "활성 성분"으로 나타냄) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제시한다. 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물의 유효량을 포함한다. 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물의 예방적 유효량을 포함한다.

본 개시에서 이용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 함께 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 의미한다. 본 개시의 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클은 다음을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 이온 교환체(ion exchanger), 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), 혈청 단백질 (예, 인간 혈청 알부민), 완충제 (예, 포스페이트), 글리신, 소르브산(sorbic acid), 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화 식물성 지방산(saturated plant fatty acid)의 부분 글리세리드의 부분 글리세리드(partial glyceride)의 혼합물, 물, 염 또는 전해질[예, 프로타민 설페이트(protamine sulfate)], 디소듐 하이드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 하이드로겐 포스페이트(potassium hydrogen phosphate), 소듐 클로라이드(sodium chloride), 아연 염(zinc salt), 실리카 겔(silica gel), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스-기반 물질(cellulose-based material), 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(lanolin).

또한, 본 개시는 키트 [예, 약제학적 팩(pharmaceutical pack)]를 포함한다. 제시되는 키트는 본원에 개시된 화합물, 다른 치료제(들), 및 본원에 개시된 화합물 또는 다른 치료제(들)를 함유하는 제1 용기 및 제2 용기(예, 바이알, 앰플, 보틀, 주사기, 및/또는 분산가능한 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제시되는 키트는 또한, 본원에 개시된 화합물 및/또는 다른 치료제(들)를 희석하거나 또는 현탁시키기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제3 용기를 임의로 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제1 용기에 제공된, 본원에 개시된 화합물 및 제2 용기에 제공된 다른 치료제(들)가 합해져, 단일 투여 형태를 형성한다.

투여

본 개시에 의해 제시된 약제학적 조성물은 다음을 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 경구 투여(oral administration), 비-경구 투여(parenteral administration), 흡입 투여(inhalation administration), 국소 투여(topical administration), 직장 투여(rectal administration), 비강내 투여(nasal administration), 경구 투여, 질내 투여(vaginal administration), 이식물 또는 다른 투여의 수단에 의한 투여. 예를 들어, 본원에서 이용되는 비-경구 투여는 피하 투여(subcutaneous administration), 피내 투여(intradermal administration), 정맥내 투여(intravenous administration), 근육내 투여(intramuscular administration), 관절-내 투여(intra-articular administration), 동맥내 투여(intraarterial administration), 윤활막내 투여(intrasynovial administration), 흉골내 투여(intrasternal administration), 뇌실내 투여(intracerebroventricular administration), 병변내 투여(intralesional administration), 및 두개내 주입(intracranial injection) 또는 주입 기법 (infusion technique)들을 포함한다.

일반적으로, 본원에서 제시되는 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은, 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별적인 환자의 나이, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한, 관련 상황을 감안하여, 의사에 의해 통상적으로 결정될 것이다.

본원에 개시된 화합물이 본원에 개시된 질환의 예방에 이용되는 경우에, 이 화합물은 통상적으로 의사의 진찰 또는 감독하에서, 상기에 기재된 용량 수준으로, 병태를 발달시킬 위험에 처한 대상체에게 투여될 것이다. 특정한 병태를 발달시킬 위험에 처한 대상체는 일반적으로 병태의 가족력을 갖는 대상체, 또는 유전적 테스트 또는 스크리닝에 의해 병태의 발달에 특히 감수성인 것으로 확인된 대상체를 포함한다.

또한, 본원에서 제시되는 약제학적 조성물은 만성적으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간 동안, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 동안 등의, 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 의미하거나, 또는 무기한으로, 예를 들어, 대상체의 여생 동안 지속될 수 있다. 어떤 양태에서, 만성 투여는 연장된 기간 동안에 치료학적 범위(therapeutic window)내에서, 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.

본 개시의 약제학적 조성물은 다양한 투약법(dosing method)을 이용하여 더 전달될 수 있다. 예를 들어, 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 볼루스(bolus)로 제공되어, 예를 들어, 혈중 화합물의 농도를 유효한 수준으로 상승시킬 수 있다. 볼루스 용량(bolus dose)의 배치는 신체 전반에서 목적하는 활성 성분의 전신 수준(systemic level)에 달려있는데, 예를 들어, 정맥(vein)에 직접적으로 전달되는[예, 정맥내 점적주입(IV drip)을 통해] 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효한 수준으로 빠르게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용하는 반면, 근육내 또는 피하 볼루스 용량은 활성 성분의 서방을 허용한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 지속적인 주입, 예를 들어, 정맥내 점적주입에 의해 투여되어, 대상체의 신체에서 활성 성분의 정상-상태 농도(steady-state concentration)의 유지를 제공할 수 있다. 더욱이, 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 처음에 볼루스 용량으로 투여된 후에, 지속적인 주입에 의해 투여될 수 있다.

경구 투여용 조성물은 대용량 액상 용액 또는 현탁액, 또는 대용량 파우더의 형태일 수 있다. 그러나, 더욱 통상적으로, 조성물은 단일 투여 형태로 제시되어, 정확한 투약을 용이하게 한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물용 단일 투여(unitary dosage)로서 적합한 물리적으로 별개인 단위(physically discrete unit)를 의미하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로, 목적하는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된, 소정의 양의 활성 물질을 함유한다. 통상적인 단위 투여 형태는 액상 조성물의 미리 채워진, 미리 측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물인 경우에 알약, 정제, 캡슐제 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 대개 미량 성분(minor component) (약 0.1 내지 약 50 중량%, 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 목적하는 투약 형태를 형성하는 것을 돕는 다양한 비히클 또는 부형제 및 가공 보조제(processing aid)이다.

경구 투약의 경우, 일일 1회 내지 5회 및, 특히, 2회 내지 4회 및, 특히 3회의 경구 용량(oral dose)이 대표적인 요법이다. 이러한 투약 패턴을 이용하여, 각 용량은 본원에서 제시되는 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 및 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.

경피 용량(Transdermal dose)은 일반적으로 주입 용량(injection dose)을 이용하여 달성되는 혈중 수준과 비슷하거나 또는 이보다 낮은 혈중 수준을 제공하기 위해 선택되며, 일반적으로, 약 0.01 내지 약 20중량%; 바람직하게는, 약 0.1 내지 20중량%; 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 10중량%; 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약15중량%;에 이르는 양이다.

주입 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안, 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 10　mg/kg/시간에 이른다. 또한, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 미리-로딩된 볼루스(preloading bolus)가 투여되어, 충분한 정상-상태 수준을 달성할 수 있다. 최대 전체 용량은 40 내지 80 kg의 인간 환자에 대해서 약 2 g/일(day)을 초과하지 않을 것으로 예상된다.

경구 투여에 적합한 액상형은 버퍼, 현탁제 및 희석제, 착색제, 향미제 등을 갖는 적합한 수성 또는 비-수성 비히클을 포함할 수 있다. 고형은 예를 들어, 다음의 성분 중 임의의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오스, 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 또는 젤라틴을 비롯한 결합제; 전분 또는 젖당을 비롯한 부형제; 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분을 비롯한 붕해제; 마그네슘 스테아레이트를 비롯한 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소(colloidal silicon dioxide)를 비롯한 활택제; 수크로오스 또는 사카린을 비롯한 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 착향료(orange flavoring)를 비롯한, 향미제.

주입가능한 조성물은 통상적으로 주입가능한 살균 염수 또는 포스페이트-완충 식염수 또는 당해분야에 공지된 기타 주사가능한 부형제에 기초한다. 이전과 마찬가지로, 이러한 조성물 중 활성 화합물은 통상적으로 미량 성분이며, 보통 약 0.05 내지 10중량%이고, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.

경피 조성물은 통상적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제형화된다. 연고로 제형화되는 경우에, 활성 성분은 통상적으로 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합될 것이다. 대안적으로는, 활성 성분은 예를 들어, 수-중-유형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당해분야에 공지되어 있고, 일반적으로 추가의 성분을 포함하여, 제형 또는 활성 성분의 피부 침투(dermal penetration)의 안정성을 향상시킨다. 이러한 모든 공지된 경피 제형 및 성분은 본원에서 제시되는 범위내에 포함된다.

또한, 본원에서 제시되는 화합물은 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 리저버 형(reservoir type) 또는 다공성막 형(porous membrane type)의 패치, 또는 다양한 고체 매트릭스 (solid matrix)의 패치를 이용하여 달성될 수 있다.

경구로 투여가능한, 주사가능한 또는 국소적으로 투여가능한 조성물용 상기-기재된 구성성분은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질 및 가공 기법 등이 펜실베니아주, 이스턴 소재의 Mack 출판사, 1985년, 17번째 판, Remington's Pharmaceutical Sciences의 파트 8에 제시되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.

또한, 본 개시의 화합물은 서방형으로 또는 서방형 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질에 대한 기재는 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 찾을 수 있다.

또한, 본 개시는 본 개시의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 제형에 관한 것이다. 한 양태에서, 제형은 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 사이클로덱스트린 유도체(cyclodextrin derivative)를 포함한다. 가장 통상적인 사이클로덱스트린은, 메틸화, 하이드록시알킬화, 아실화, 및 설포알킬에테르 치환을 포함하나 이들에 한정되지 않는, 결합 당 모이어티(linked sugar moiety)에 하나 이상의 치환기를 각각 임의로 포함하는 6, 7 및 8개의 α-l,4-결합 포도당 단위체로 이루어진 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린이다. 어떤 양태에서, 사이클로덱스트린은 설포알킬에테르 β-사이클로덱스트린, 예를 들어, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린인데, 이는 또한 캡티솔(Captisol)로 공지되어 있다. 예를 들어, US 제5,376,645호를 참고한다. 어떤 양태에서, 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린 (예, 수 중 10-50%)을 포함한다.

치료

본 개시는 사람을 비롯한 포유동물에서 다음의 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제시한다: 암, 죽상 경화증에 관련된 혈관 평활근 과형성증(vascular smooth muscle hyperplasia), 수술로 인한 혈관 협착증(postoperative vascular stenosis), 재협착 및 자궁내막증을 비롯한 세포 증식성 질환; DNA 바이러스, 예를 들어, 헤르페스, 및 RNA 바이러스, 예를 들어, HIV와 같은 바이러스성 감염, 및 균류 감염을 포함하는 감염; 건선, 염증, 예를 들어, 류마티스 관절염, 루푸스, I형 당뇨병, 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 사구체 신염과 같은 자가면역 질병; 숙주 대 이식편 병(host versus graft disease)을 비롯한 장기 이식 거부. 상기 방법은 포유동물에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시는 암을 비롯한 비정상적인 세포 증식의 치료에 유용한 본원에 개시된 화합물을 더 제시한다. 본 개시는 다음으로부터 선택된 암을 비롯한 비정상적인 세포 증식을 치료하는 방법을 더 제시한다: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암(bone cancer), 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담관암(biliary tract cancer), 구강(buccal cavity) 및 인두 (입)암, 구순암, 설암, 입암, 인두암, 소장암, 결장직장암(colorectal cancer), 대장암, 직장암(rectum cancer), 뇌 및 중추신경계 암, 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종, 각질자극세포종(keratoacanthoma), 표피모양 암종(epidermoid carcinoma), 큰 세포 암종(large cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선종(adenoma), 소포 암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환(bone marrow disorder), 림프 질환(lymphatic disorder), 호지킨병, 모발상 세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병. 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

더욱이, 본 개시는 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 질병을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물은 혈관 평활근 세포의 증식 및 이동을 효과적으로 억제한다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 조성물을 혈관 평활근 증식 및/또는 이동의 억제에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시는 통풍(gout)을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 더 제시하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 조성물을 병태의 치료에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시는 다낭성 신장병(polycystic kidney disease)을 비롯한, 신장병을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 더 제시하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 조성물을, 병태의 치료에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.

CDK 및 다른 인산화효소에 대한 이들의 억제 활성으로 인해, 본원에 개시된 화합물은 또한, 시험관내 및 생체내에서 이들 인산화효소의 작용 메커니즘을 연구하기 위한 유용한 연구 도구이다.

본원에 개시된 화합물은 암 (예, 백혈병 및 폐암, 유방암, 전립선암 및 흑색종을 비롯한 피부암) 및 건선, HSV, HIV, 재협착, 및 죽상 경화증을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 기타 증식성 질병의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물로 암을 치료하기 위해, 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 예를 들어, 암 또는 기타 증식성 질환을 앓는 환자에게 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료학적 유효량이 투여된다.

일반적으로, 본원에 개시된 화합물의 유효량은 평균 일일 용량이 환자 체중 1 킬로그램 당 화합물 0.01 mg 내지 50 mg, 바람직하게는, 환자 체중 1 킬로그램 당 0.1 mg 내지 25 mg인, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 것이다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 환자 당 약 1 mg 내지 약 3500 mg, 바람직하게는, 10 mg 내지 1000 mg의 일일 투여량 범위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자 당 일일 용량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg일 수 있다. 일일, 일주 (또는 며칠 간격으로) 또는 간헐적인 스케줄(intermittent schedule)로 일회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 매주 하루(예, 매주 월요일) 일회 이상, 지속적으로 또는 몇 주 동안, 예를 들어, 4-10주 동안 투여될 수 있다. 대안적으로는, 투여는 며칠 동안(예, 2-10 일) 지속된 후에, 며칠 동안 (예, 1-30일) 화합물이 투여되지 않을 수 있고, 이러한 사이클은 무기한으로 반복되거나, 또는 소정의 횟수, 예를 들어, 4-10회 동안에 반복될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 5일 동안 투여된 다음에, 9일 동안 간헐적으로 투여된 다음에, 5일 동안 투여된 다음에, 9일 동안 간헐적으로 투여될 수 있고 등등..., 이러한 사이클은 무기한으로 반복되거나, 또는 4-10회 반복된다.

[ 실시예 ]

통상의 기술자에게 본원에 청구된 방법 및 화합물을 어떻게 실시하고, 제조하며, 평가하는지에 대한 완전한 개시 및 기재를 제공하기 위해, 다음의 실시예가 제공되는데, 이들 실시예는 단지 설명적인 것이며, 본 발명의 범위를 한정하지 않도록 의도된다.

본원에 개시된 화합물의 제조 프로토콜은 예를 들어, 하기 반응식 1에 제시된다.

[반응식 1]

화학식 I의 화합물은 상기의 일반적인 반응식에 따라서 제조될 수 있다. 먼저, 치환된 1,3-사이클로헥산디온(1)을 티타늄 테트라클로라이드(titanium tetrachloride)와 반응시켜, 올레핀 케톤 중간체(olefine ketone intermediate)(2)를 수득한다. 다음에, 중간체(2)를 브롬화시켜, 브롬화 올레핀 케톤 중간체(brominated olefine ketone intermediate)(3)를 수득한다. 중간체(3)를 치환된 포름아미딘(substituted formamidine)과 반응시켜, 6,7-디하이드로-3H-벤조[d]이미다졸-4(5H)-온(4)을 수득한다. 다음에, 중간체(4)를 R₄-I 또는 R₄B(OMe)₂와 반응시켜, 3-치환 6,7-디하이드로-3H-벤조[d]이미다졸-4(5H)-온(5)을 수득한다. 이후, (5)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 중간체(6)를 수득한다. 중간체(6)를 S-메틸이소티오우레아 하이드로클로라이드와 반응시켜, 4,5-디하이드로-1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린(7)을 수득하는데, 이를 방향족화시켜 1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린(8)을 수득한다. 중간체 (8)의 메틸티오기를 산화시켜, 메틸설피닐 중간체(9)를 수득한다. 화합물(9)을 아민(10)과 커플링시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

[ 실시예 1: 이소프로필-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H- 이미다 조[4,5-h]퀴나졸린-8-아민 하이드로클로라이드 (I-1)의 제조]

1): 3- 메톡시사이클로헥스 -2- 에논 (2a)

1,3-사이클로헥산디온 1a (90 g, 804 mmol)를 메탄올 (800 mL) 중에 용해시켰고, 여기에 티타늄 테트라클로라이드 (2.6 mL, 24.2 mmol, 0.03 equiv.)를 얼음-물 배쓰에서 서서히 적가하였다. 적가 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안, 이 온도에서 교반시킨 다음에, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (600 mL)을 추가하여, 반응물을 급랭시켰다(quenching). 반응 혼합물을 농축시킨 후에, 이 혼합물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(flash silica gel column chromatography) (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 바로 정제하여, 연한 노란색의 오일을 표제 화합물 2a (86 g, 682 mmol, 84.9%)로 수득했다. ¹ H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 5.37 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H); LC-MS (ESI), C₇H₁₁O₂ [M+H]⁺: m/z = 127.1.

2): 2- 브로모 -3- 메톡시사이클로헥스 -2- 에논 (3a)

2a (84 g, 666.6 mmol)를 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (9:1, 1000 mL) 중에 용해시켰고, 이 반응 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (132.6 g, 700 mmol, 1.05 equiv.)를 5-10 °C에서 5번에 걸쳐 추가하였다. 추가 후에, 반응을 이 온도에서 1시간 동안 지속시켰다. 흡인여과(sucking filtration)후에, 여과물을 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 톨루엔(1000 mL)으로 희석시켰고, 즉시 얼음물 (200 mL)로 2회 세척했다. 건조 후에, 여과물을 약 200 mL로 농축시켰고, 잔류물을 얼음-물 배쓰로 옮겨, 5분 동안 교반시켰다. 흡인여과 후에, 생성되는 여과 잔류물을 진공에서, 오일 펌프(oil pump)로 건조시켜, 연한 노란색의 파우더를 표제 화합물 3a로 수득하였는데, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 이용했다 (110.2 g, 540 mmol, 81%). LC-MS (ESI), C₇H₁₀BrO₂ [M+H]⁺: m/z = 205.0, 207.1.

3): 6,7- 디하이드로 -3H- 벤조[d]이미다졸 -4(5H)-온 (4a)

3a (101 g, 500 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (800 mL) 중에 용해시켰고, 여기에 포타슘 카보네이트 (206 g, 1.5 mol, 3 equiv.) 및 포름아미딘 하이드로클로라이드 (60.4 g, 750 mmol, 1.5 equiv.)를 얼음-물 배쓰에서 추가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80 ^oC로 가열시켜, 16시간 동안 기계식 교반기(mechanical stirrer)를 이용한 교반하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석시켰으며, 여과시켰다. 여과물을 농축시켰고, 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 회색의 고체를 표제 화합물로 수득했다 (4a, 24.6 g, 180 mmol, 36%). ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 7.89 (s, 1H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H); LC-MS (ESI), C₇H₉N₂O [M+H]⁺: m/z = 137.3.

4): 3-이소프로필-6,7- 디하이드로 -3H- 벤조[d]이미다졸 -4(5H)-온 (5a)

4a (24 g, 176.5 mmol), 포타슘 카보네이트 (73 g, 529.4 mmol, 3.0 equiv.), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (5.68 g, 17.65 mmol, 0.1 equiv.)를 아세토니트릴 (400 mL) 중에 현탁시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음에, 2-아이오도프로판(2-iodopropane) (43.4 mL, 441.2 mmol, 2.5 equiv.)을 추가한 다음에, 이 반응 혼합물을 50 ^oC로 가열시켰고, 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 여과, 농축시켰으며, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1 내지 0:1)의해 정제하여, 갈색의 오일을 표제 화합물 5a(8.16 g, 45.9 mmol, 26%)로 수득하였다. ¹ H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 7.76 (s, 1H), 5.12 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC-MS (ESI), C₁₀H₁₅N₂O [M+H]⁺: m/z = 179.1.

5): (Z)-5-((디메틸아미노)메틸렌)-3-이소프로필-6,7- 디하이드로 -3H- 벤조[d]이미다졸 -4(5H)-온 (6a)

N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 5a (8.0 g, 44.94 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (59.6 mL, 449.4 mmol, 10 equiv.)의 용액을 130 ^oC에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 갈색 오일을 표제 화합물 6a (8.6 g, 37.0 mmol, 82.3%)로 수득하였는데, 이는 조질(crude)이었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 이용할 수 있었다. LC-MS (ESI), C₁₃H₂₀N₃O [M+H]⁺: m/z = 234.2.

6): 1-이소프로필-8- 메틸티오 -4,5- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (7a)

6a (8.3 g, 35.6 mmol) 및 S-메틸이소티오우레아 하이드로클로라이드 (13.46 g, 106.8 mmol, 3equiv.)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 현탁시켰고, 110 ^oC로 가열시켰으며, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이 반응 혼합물을 약 200 mL의 얼음물로 희석시킨 다음에, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상(combined organic phase)을 브라인으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트(anhydrous sodium sulfate)로 건조시켰으며, 여과시켰고, 여과물을 농축시켜, 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)로 정제하여 갈색의 고체를 표제화합물 (7a, 4.54 g, 17.44 mmol, 49%)로 수득하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.08 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC-MS (ESI), C₁₃H₁₇N₄S [M+H]⁺: m/z = 261.2.

7): 1-이소프로필-8- 메틸티오 -1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (8a)

7a (4.2 g, 16.16 mmol)를 아세토니트릴 (150 mL) 중에 용해시켰고, 여기에 2-아이오독시벤조산(2-iodoxybenzoic acid) (9.06 g, 32.4 mmol, 2 eqiuv.)을 추가하였으며, 이 혼합물을 75 ^oC로 가열시켰고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 여과시켰고, 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 노란색의 고체를 표제 화합물 (8a, 3.66 g, 14.22 mmol, 88%)로 수득하였다. ¹ H NMR (300 MHz, 메탄올-d ₄ , ppm): δ 9.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 6.12-6.03 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS (ESI), C₁₃H₁₅N₄S [M+H]⁺: m/z = 259.2.

8): 1-이소프로필-8- 메틸설피닐 -1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (9a)

8a (1.4 g, 5.43 mmol)를 클로로포름 (15 mL) 중에 용해시켰고, 여기에 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (1.7 g, 6.52 mmol, 1.2 equiv.)을 추가하였으며, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 농축 후에, 생성되는 조질(crude)을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤 1:1 내지 0:1)로 정제하여, 흰색의 고체를 표제 화합물 (9a, 1.34 g, 4.89 mmol, 90%)로 수득했다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm): δ 9.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04-5.98 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.76 (t, J = 7.6 Hz, 6H); LC-MS (ESI), C₁₃H₁₅N₄OS [M+H]⁺: m/z = 275.3.

9): Tert -부틸 4-(6-(1-이소프로필-1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 -8- 일아미노 )피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (I-1a)

9a (44.3 mg, 0.16 mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10a, 89.9 mg, 0.32 mmol)를 자일렌 (1.6 mL) 중에 현탁시켜, 이를 고무 마개로 실링하였고, 분위기를 아르곤으로 3회 교체했으며, 혼합물을 150 ^oC로 가열시켰고, 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세톤(0.3 mL)을 추가했고, 교반을 약 2시간 동안 지속했다. 침전된 고체를 여과하여 제거한 후에, 용액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 파우더를 표제화합물 I-1a (17.2 mg, 21.8%)로 수득하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm): δ 9.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H).

10): 1-이소프로필-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H- 이미다조[4,5-h] 퀴나졸린-8-아민 하이드로클로라이드 (I-1)

I-1a (14.9 mg, 0.03 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰고, 여기에 1,4-디옥산 (4 N, 0.76 mL) 중 HCl을 추가했으며, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 흡인여과 후에, 생성되는 여과 잔류물을 오일 펌프를 이용해 항량(constant weight)까지 진공 건조시켜, 노란색 파우더를 표제 화합물 I-1 (13 mg, 99%)로 수득하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 물-d ₂ , ppm): δ 9.55 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 8H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

[ 실시예 2: 1 -이소프로필-N-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)-1H- 이 미다조[4,5-h]퀴나졸린-8-아민 (I- 2)의 제조]

[반응식]

9a (30 mg, 0.11 mmol) 및 10b (42.2 mg, 0.22 mmol)를 자일렌 (0.3 mL) 중에 현탁시켰고, 분위기를 아르곤에 의해 3회 교체했다. 혼합물을 150 ^oC로 가열시켰고, 밤새 교반하며 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 (0.3 mL)를 추가했고, 교반을 약 2시간 동안 지속시켰다. 혼합물을 여과시켰고, 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 노란색의 고체를 표제 화합물 I-2 (13 mg, 32.5 μmmol, 29.5%)로 수득하였다. ¹ H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.32 (brs, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

[표 1: 실시예 I-3 내지 I-41]

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-3 (8.7 mg, 20.9 μmmol, 19%), I-4 (10.5 mg, 25.3 μmmol, 23%), I-5 (11.9 mg, 28.6 μmmol, 26%), I-6 (9.9 mg, 23.1 μmmol, 21%), I-7 (8.5 mg, 19.8 μmmol, 18%), I-15 (5.2 mg, 12.1 μmmol, 11%), I-16 (12.3 mg, 31.9 μmmol, 29%), I-17 (5.8 mg, 14.3 μmmol, 13%), I-18 (5.4 mg, 12.1 μmmol, 11%), I-19 (5.2 mg, 12.1 μmmol, 11%), I-20 (5.9 mg, 13.2 μmmol, 12%), I-23 (13.3 mg, 34.1 μmmol, 31%), I-24 (6.6 mg, 16.5 μmmol, 15%), I-25 (xx mg, 27.5 μmmol, 25%), I-26 (12.0 mg, 29.7 μmmol, 27%), I-27 (19.7 mg, 31.9 μmmol, 29%), I-33 (9.0 mg, 11.1 μmmol, 10%), I-34 (3.3 mg, 7.7 μmmol, 7%), I-36 (3.7 mg, 8.8 μmmol, 8%), I-37 (5.4 mg, 12.1 μmmol, 11%), I-38 (5.4 mg, 12.1 μmmol, 11%), I-39 (8.0 mg, 20.9 μmmol, 19%), I-40 (3.6 mg, 7.7 μmmol, 7%), 및 I-41 (4.3 mg, 9.9 μmmol, 9%)을 9a (30 mg, 0.11 mmol) 및 10 (0.22 mmol, 2 equiv.)으로부터 제조하였다.

I-3 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 417.1.

I-4 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 417.2.

I-5 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.17 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3 H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

I-6 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

I-7 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.21 (s, 1H), 8.35 - 8.09 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.59 - 2.44 (m, 5H), 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

I-15 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₉N₈O [M+H]⁺: m/z = 433.1.

I-16 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.37 - 2.90 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.60 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 2H).

I-17 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₆N₇O [M+H]⁺: m/z = 404.2.

I-18 LC-MS (ESI), C₂₅H₃₂N₇O [M+H]⁺: m/z = 446.3.

I-19 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.23 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 5.93 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.84 (m, 2H), 2.26 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.89 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

I-20 LC-MS (ESI), C₂₄H₃₀FN₈ [M+H]⁺: m/z = 449.3.

I-23 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

I-24 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.05 - 2.87 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

I-25 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.18 (s, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 4H), 3.04 - 2.83 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

I-26 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₆N₇O [M+H]⁺: m/z = 404.2.

I-27 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.23 (s, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.85 (dqd, J = 12.4, 6.1, 2.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H). 1.28 (s, 3H).

I-33 LC-MS (ESI), C₂₅H₂₉N₈O [M+H]⁺: m/z = 457.1.

I-34 LC-MS (ESI), C₂₄H₃₀N₇O [M+H]⁺: m/z = 432.2.

I-36 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₉N₆O₂ [M+H]⁺: m/z = 421.1.

I-37 LC-MS (ESI), C₂₅H₃₁N₆O₂ [M+H]⁺: m/z = 447.3.

I-38 LC-MS (ESI), C₂₆H₃₃N₆O [M+H]⁺: m/z = 445.2.

I-39 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.13 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (hept, J = 7.1, 6.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

I-40 LC-MS (ESI), C₂₆H₃₂N₇O₂ [M+H]⁺: m/z = 474.3.

I-41 LC-MS (ESI), C₂₃H₃₀N₉ [M+H]⁺: m/z = 432.1.

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 화합물 I-8 (12.5 mg, 28.6 μmmol, 26%), I-9 (15.9 mg, 36.3 μmmol, 33%), I-10 (10.6 mg, 24.2 μmmol, 22%), I-11 (11.4 mg, 25.3 μmmol, 23%), I-12 (10.4 mg, 23.1 μmmol, 21%), I-13 (7.8 mg, 17.6 μmmol, 16%), I-14 (9.2 mg, 20.9 μmmol, 19%), I-21 (5.3 mg, 12.1 μmmol, 11%), I-22 (6.1 mg, 14.3 μmmol, 13%), I-28 (8.9 mg, 18.7 μmmol, 17%), I-29 (4.5 mg, 9.9 μmmol, 9%), I-30 (6.7 mg, 15.4 μmmol, 14%), I-31 (6.6 mg, 14.3 μmmol, 13%), I-32 (5.6 mg, 12.1 μmmol, 11%), 및 I-35 (6.3 mg, 14.3 μmmol, 13%)를 9a (30 mg, 0.11 mmol) 및 10 (0.22 mmol, 2 equiv.)으로부터 제조하였다.

I-8 ¹ H NMR (400 MHz, 물-d ₂ , ppm) δ 9.73 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.21 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

I-9a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.87 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H).

I-9 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 403.1.

I-10 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 403.2.

I-11 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 417.3.

I-12 ¹ H NMR (400 MHz, 물-d ₂ , ppm) δ 9.56 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.12 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

I-13 LC-MS (ESI), C₂₁H₂₄FN₈ [M+H]⁺: m/z = 407.1.

I-14a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.14 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 3.37 (s, 1H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 21.7 Hz, 9H).

I-14 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 403.3.

I-21 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 403.2.

I-22 LC-MS (ESI), C₂₁H₂₅N₈ [M+H]⁺: m/z = 389.2.

I-28a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.16 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.08 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 8H), 1.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).

I-28 LC-MS (ESI), C₂₅H₃₁N₈ [M+H]⁺: m/z = 443.2.

I-29 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 415.3.

I-30a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.06 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.03 (s, 4H), 1.73 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H).

I-30 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₅N₈ [M+H]⁺: m/z = 401.1.

I-31a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.15 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).

I-31 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 429.2.

I-32a ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.41 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 5.7 Hz, 8H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H).

I-32 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 429.1.

I-35a ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.74 (m, 2H), 5.97 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H).

I-35 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₅FN₇ [M+H]⁺: m/z = 406.2.

[주요 중간체, 1-에틸-8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (9b)의 제조]

[반응식]

1): 실시예 1에서의 5a의 합성법을 참고하여, 3-에틸-3,5,6,7-테트라하이드로겐-4H-벤조[d]이미다졸-4-온 (5b, 3.05 g, 18.6 mmol, 23%)을 화합물 4a (11.0 g, 80.9 mmol)의 반응으로부터 수득하였다. LC -MS (ESI), C₉H₁₃N₂O [M+H]⁺: m/z = 165.3.

2): 실시예 1에서의 5a 내지 9a의 합성단계를 참고하여, 표제 화합물 (9b, 523 mg, 2.0 mmol, 4개 단계의 수율: 11%)을 5b (3.0 g, 18.3 mmol)로부터, 4개의 반응 단계를 통해 제조하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

[표 2: 실시예 I-42 내지 I-46]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 표제 화합물 I-42 (11.1 mg, 27.2 μmmol, 24%)를 9b (30 mg, 0.115 mmol)로부터 제조하였다.

I-42a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.70 - 1.62 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).

I-42 LC-MS (ESI), C₂₀H₂₃N₈ [M+H]⁺: m/z = 375.2.

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-43 (13.4 mg, 34.5 μmmol, 30%), I-44 (11.6 mg, 28.7 μmmol, 25%), I-45 (13.0 mg, 34.5 μmmol, 33%), 및 I-46 (10.3 mg, 26.5 μmmol, 23%)을 9b (30 mg, 0.115 mmol)로부터 제조하였다.

I-43 ¹ H NMR (400 MHz, 메탄올-d _4, ppm) δ 9.03 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

I-44 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d:메탄올-d ₄ = 1:1, ppm) δ 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (dtt, J = 12.6, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.47 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

I-45 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 1.65 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

I-46 LC-MS (ESI), C₂₁H₂₄N₇O [M+H]⁺: m/z = 390.1.

[주요 중간체, 1- 사이클로프로필 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (9c)의 제조]

1): 실시예 1에서의 5a의 합성법을 참고하여, 화합물 3-사이클로프로필-3,5,6,7-테트라하이드로겐-4H-벤조[d]이미다졸-4-온 (5c, 2.2 g, 12.6 mmol, 19%)을 화합물 4a (9 g, 66.2 mmol)로부터 제조하였다. ¹ H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 7.48 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 7.2, 5.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 2H).

2): 실시예 1에서의 5a 내지 9a의 합성 단계를 참고하여, 9c (490 mg, 1.8 mmol, 16%)를 5c (2.0 g, 11.4 mmol)로부터, 4개의 반응 단계를 통해 제조하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (tt, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.20 (qd, J = 10.5, 3.9 Hz, 2H).

[표 3: 실시예 I-47 내지 I-51]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 표제 화합물 I-47 (9.7 mg, 23.1 μmmol, 21%), 및 I-48 (11.5 mg, 28.6 μmmol, 26%)을 9c (30 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다.

I-47a ¹ H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.13 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.22 (d, J = 4.3 Hz, 2H).

I-47 LC-MS (ESI), C₂₁H₂₃N₈ [M+H]⁺: m/z = 387.1.

I-48a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (tt, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.20 (dt, J = 5.1, 2.2 Hz, 2H).

I-48 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₅N₈ [M+H]⁺: m/z = 401.3.

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-49 (9.8 mg, 25.3 μmmol, 23%), I-50 (9.3 mg, μmmol, 21%) 및 I-51 (12.8 mg, 31.9 μmmol, 29%)을 9c (30 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다.

I-49 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d/메탄올-d ₄ = 1:1, ppm) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.17 (dq, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 3.10 (t, J = 3.4 Hz, 4H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 2H).

I-50 ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.29 (tt, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H).

I-51 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d/메탄올-d ₄ = 1:1, ppm) δ 9.14 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.18 (tt, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H).

[주요 중합체, 1- 사이클로부틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸 린 (9d)의 제조]

[반응식]

1): 실시예 1에서의 5a의 합성법을 참고하여, 화합물 3-사이클로부틸-3,5,6,7-테트라하이드로겐-4H-벤조[d]이미다졸-4-온 (5d, 1.56 g, 8.23 mmol, 14%)을 화합물 4a (8 g, 58.8 mmol)의 반응으로부터 수득하였다. LC -MS (ESI) for C₁₁H₁₅N₂O [M+H]⁺: m/z = 191.3.

2): 실시예 1에서의 5a 내지 9a의 합성 단계를 참고하여, 9d (429 mg, 1.5 mmol, 19%)를 5d (1.5 g, 7.89 mmol)로부터, 4개의 반응 단계를 통해 제조하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.88 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.55 (pd, J = 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H).

[표 4: 실시예 I-52 내지 I-56]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 화합물 I-52 (11.5 mg, 26.3 μmmol, 25%), I-53 (10.9 mg, 24.2 μmmol, 23%), 및 I-54 (13.7 mg, 30.5 μmmol, 29%)를 9d (30 mg, 0.105 mmol)로부터 제조하였다.

I-52a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.74 (tdd, J = 9.9, 5.1, 2.5 Hz, 2H), 2.50 (pd, J = 9.4, 2.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

I-52 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₅N₈ [M+H]⁺: m/z = 401.2.

I-53a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.18 - 5.96 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.90 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 2.03 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 1.7 Hz, 9H).

I-53 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 415.3.

I-54a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (qt, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.98 (ddd, J = 18.3, 9.1, 2.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).

I-54 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 415.2.

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-55 (8.9 mg, 22.1 μmmol, 21%), 및 I-56 (14.4 mg, 34.6 μmmol, 33%)을 9d (30 mg, 0.105 mmol)로부터 제조하였다.

I-55 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.11 (dq, J = 17.1, 8.5, 8.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.50 (pd, J = 9.6, 2.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H).

I-56 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (tt, J = 11.0, 8.6 Hz, 2H).

[주요 중합체, 1- 사이클로펜틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (9e)의 제조]

1): 실시예 1에서의 5a의 합성법을 참고하여, 표제 화합물 3-사이클로펜틸-3,5,6,7-테트라하이드로겐-4H-벤조[d]이미다졸-4-온 (5e, 3.6 g, 17.64 mol, 24%)을 화합물 4a (10.0 g, 73.5 mmol)로부터 제조하였다. LC -MS (ESI) for C₁₂H₁₇N₂O [M+H]⁺: m/z = 205.3.

2): 실시예 1에서의 5a 내지 9a 의 합성 단계를 참고하여, 표제 화합물 9e (594 mg, 1.98 mmol, 13%)를 5e (3.1 g, 15.2 mmol)로부터, 4개의 반응 단계를 통해 제조하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.05 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.50 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.09 (td, J = 13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.1 Hz, 4H).

[표 5: 실시예 I-57 내지 I-61]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 표제 화합물 I-57 (11.3 mg, 25.0 μmmol, 25%), I-58 (12.1 mg, 26.0 μmmol, 26%), 및 I-59 (12.5 mg, 27.0 μmmol, 27%)를 9e (30 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다.

I-57 ¹ H NMR (400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 9.55 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.23 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 2.51 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 4H).

I-58a ¹ H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.18 (ddd, J = 12.9, 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

I-58 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 429.1.

I-59a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.27 - 6.11 (m, 1H), 3.62 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.07 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 1.95 (m, 2H). 1.50 (s, 9H).

I-59 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 429.3.

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-60 (7.9 mg, 19.0 μmmol, 19%), 및 I-61 (1 mg, 31.0 μmmol, 31%)을 9e (30 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다.

I-60 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.15 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 4H), 3.16 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H), 2.45 (dt, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.87 (dq, J = 9.9, 3.9 Hz, 2H).

I-61 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.23 - 6.13 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H).

[주요 중합체, 1-이소프로필-5- 메틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴 나졸린 (9f)의 제조]

[반응식]

1): 실시예 1에서의 5a의 합성법을 참고하여, 화합물 3-이소프로필-6-메틸-3,5,6,7-테트라하이드로겐-4H-벤조[d]이미다졸-4-온 (5f, 3.82 g, 19.9 mmol, 5%)을 화합물 1b (50 g, 397 mmol)로부터, 4개의 반응 단계를 통해 제조하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 7.67 (s, 1H), 5.09 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 4.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (dtt, J = 10.0, 7.0, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 15.7, 11.5 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

2): 실시예 1에서의 5a 내지 9a의 합성 단계를 참고하여, 표제 화합물 9f (400 mg, 1.39 mmol, 7%)를 5f (3.8 g, 19.8 mmol)로부터, 4개의 반응 단계를 통해 제조했다.

¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.95 (pd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 6H).

[표 6: 실시예 I-62 내지 I-66]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 표제 화합물 I-62 (11.0 mg, 25.2 μmmol, 24%), I-63 (8.1 mg, 17.9 μmmol, 17%), 및 I-64 (10.9 mg, 24.2 μmmol, 23%)를 9f (30 mg, 0.105 mmol)로부터 제조하였다.

I-62a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.88 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 4H), 3.46 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

I-62 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₇N₈ [M+H]⁺: m/z = 403.1.

I-63 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 417.3.

I-64 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₉N₈ [M+H]⁺: m/z = 417.5.

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-65 (8.0 mg, 20.0 μmmol, 19%), 및 I-66 (12.6 mg, 30.4 μmmol, 29%)을 9e (30 mg, 0.105 mmol)로부터 제조하였다.

I-65 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₆N₇O [M+H]⁺: m/z = 404.3.

I-66 LC-MS (ESI), C₂₃H₂₈N₇O [M+H]⁺: m/z = 418.3.

[주요 중간체, 4- 브로모 -1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5- h]퀴나졸린 (12a)의 제조]

[반응식]

1): 4- 브로모 -1-이소프로필-8-( 메틸티오 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (12a)

8a (1.8 g, 6.98 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.48 g, 13.96 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile) (344 mg, 2.1 mmol)을 테트라클로라이드 (40 mL) 중에 현탁시켰고, 반응계의 분위기를 아르곤으로 3회 교체했다. 반응 혼합물을 80 °C로 가열시켰고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에, 이를 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, 연한 노란색의 고체를 4-브로모-1-이소프로필-8-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (11a, 961.0 mg, 2.86 mmol, 41%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI) for C₁₃H₁₄BrN₄S [M+H]⁺: m/z = 337.3, 339.2.

2): 실시예 1에서의 8a 내지 9a의 합성 단계를 참고하여, 표제 화합물 12a (401 mg, 1.14 mmol, 83%)를 11a (460 mg, 1.37 mmol)로부터 제조하였다. LC -MS (ESI) for C₁₃H₁₄BrN₄OS [M+H]⁺: m/z = 353.1, 355.3.

[표 7: 실시예 I-67 내지 I-71]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 표제 화합물 I-67 (11.5 mg, 23.0 μmmol, 23%), I-68 (7.2 mg, 14.0 μmmol, 14%), I-69 (12.9 mg, 25.0 μmmol, 25%), 및 I-71 (6.0 mg, 11.0 μmmol, 11%)을 12a (35 mg, 0.10 mmol)로부터 제조했다.

I-67a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.10 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.06 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H).

I-67 LC-MS (ESI), C₂₁H₂₄BrN₈ [M+H]⁺: m/z = 467.1, 469.2.

I-68 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₆BrN₈ [M+H]⁺: m/z = 481.1, 483.3.

I-69 LC-MS (ESI), C₂₂H₂₆BrN₈ [M+H]⁺: m/z = 481.3, 483.5.

I-71a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.10 (s, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.19 - 3.03 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 8H).

I-71 LC-MS (ESI), C₂₄H₂₈BrN₈ [M+H]⁺: m/z = 507.3, 509.3.

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-70 (12.6 mg, 27.0 μmmol, 27%)을 12a (35 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.11 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 4H), 3.30 - 3.06 (m, 4H), 1.73 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[주요 중간체, 1-이소프로필-4- 메틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 이미다조[4,5-h]퀴 나졸린 (14a)의 제조]

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1): 11a (500 mg, 1.49 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로라이드 (110 mg, 0.15 mmol), 포타슘 카보네이트 (8.6 g, 62.3 mmol) 및 트리메틸보록신(THF 중 3.5 M, 1.7 mL, 6.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합된 용매 중에 현탁시켰다. 반응계의 분위기를 아르곤으로 3회 교체시켰고, 혼합물을 130 °C로 가열시켰으며, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시켰고, 유기층을 물 (15 mL)과 브라인 (15 mL)으로 각각 2회 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에티르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, 연한 노란색의 고체를 1-이소프로필-4-메틸-8-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 (13a, 340 mg, 1.25 mmol, 84%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI) for C₁₄H₁₇N₄S [M+H]⁺: m/z = 273.1.

2): 실시예 1에서의 8a 내지 9a의 합성 단계를 참고하여, 표제 화합물 14a (317 mg, 1.10 mmol, 91%)를 13a (330 mg, 1.21 mmol)로부터 제조하였다. LC -MS (ESI) for C₁₄H₁₇N₄OS [M+H]⁺: m/z = 289.2.

[표 8: 실시예 I-72 내지 I-76]

실시예 1에서의 I-1의 합성법을 참고하여, 화합물 I-72 (9.2 mg, 21 μmmol, 15%), I-73 (10.2 mg, 22.6 μmmol, 13%), 및 I-74 (20.4 mg, 45.2 μmmol, 26%)를 14a (50 mg, 0.174 mmol)로부터 제조하였다.

I-72a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.75 - 2.71 (m, 3H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H).

I-73a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.10 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.01 - 2.85 (m, 4H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H).

I-74a ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.11 (s, 1H), 8.19 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.07 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H).

실시예 2에서의 I-2의 합성법을 참고하여, 화합물 I-75 (16.1 mg, 40.0 μmmol, 23%), 및 I-76 (18.9 mg, 45.2 μmmol, 26%)을 14a (50 mg, 0.174 mmol)로부터 제조하였다.

I-75 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.12 (s, 1H), 8.39 - 8.25 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 6.07 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 4H), 3.28 - 3.04 (m, 4H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

I-76 ¹ H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.09 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 4H), 3.12 - 2.91 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

[ 실시예 77]

생화학적 인산화효소 억제성 검정에서의 효능 측정(Potency determination). 인산화효소 활성 검정 및 IC ₅₀ 측정.

먼저, 10 ng의 재조합 CDK4/사이클린 D1 (라이프 테크놀러지스 사, PV4204)을 인산화효소 버퍼 (20 mM Tris pH7.5, 10mM MgCl₂, 0.01% NP-40, 2 mM DTT) 중에 희석시켰고, 실온에서 30분 동안 명시된 농도의 억제제와 함께 배양시켰다. 인산화효소 반응을 1 μg(1.5 μM)의 재조합 망막모세포종 단백질(recombinant retinoblastoma protein), 5 μM ATP 및 10 μCi γ-32P-ATP를 추가함으로써 억제시켰다. 반응물을 30 °C에서 20분 동안 배양시켰고, 반응을 2 x 램리 샘플 버퍼(Laemmli sample buffer)를 추가하여 중지시켰으며, 95 °C에서 3분 동안 가열시켰고, 자기방사법(autoradiography)을 위해 12% 아크릴아미드 SDS-PAGE 중에 용해시켰다. 대응하는 인산화된 기질 단백질 밴드(band)를 농도계(densitometer) (바이오-라드 사)를 이용하여 정량했다. 획득된 농도 값을 로그 약물 농도의 함수로, Prism 4 Graphpad 소프트웨어를 이용하여 플로팅했고, IC₅₀ 값을 가변 기울기(variable slope)를 갖는 비-선형 회귀 곡선을 플로팅함으로써 측정했다.

본원에서 개시된 화합물을 비슷한 방식으로 CDK6/사이클린 D1, CDK2/사이클린 A, CDK5/사이클린 P25, CDK9/사이클린 T1, CDK7/사이클린 H 및 CDK19/사이클린 C에 대한 이들의 억제 활성에 대해서 테스트했다.

본원에 개시된 가장 대표적인 화합물의 효소 억제 활성의 결과가 아래의 표에 제시된다. 화합물을 IC₅₀의 10-배가 넘는, 시작 농도 10 μM로부터 3-배 연속희석으로 테스트했다. 대조 화합물인 스타우로스포린(staurosporine)을 IC₅₀의 10-배가 넘는, 시작 농도 20 μM로부터 4-배 연속희석으로 테스트했다. 반응은 10 μM ATP가 존재하는 경우에 발생되었다.

[표]

상기는 특정한 바람직한 양태와 관련된 본 개시의 추가의 상세한 설명이며, 본 개시의 특정한 양태는 이 설명에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고, 다양한 단순 추론 및 대체를 행함으로써 본 개시가 실시될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims (19)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
   [화학식 (I)]
   

   

   
   상기 화학식 (I)에서,
   A₁은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고;
   A₂는 CR₃ 또는 N으로부터 선택되며;
   A₃은 CR₃ 또는 N으로부터 선택되고;
   R₁은 H, 할로겐, -CN, -OR_a, -SR_a, -NR_bR_c, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)로 치환되거나 치환되지 않고;
   R₂는 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;
   R₃은 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -L-OR_a, -L-SR_a, -L-NR_bR_c, -L-C(O)R_a, -L-C(O)OR_a, -L-C(O)NR_bR_c, -L-S(O)_mR_a, -L-S(O)_mOR_a, -L-S(O)_mNR_bR_c, -O-C_1-6 알킬렌-R₆, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -L'-C_3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C_6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
   R₄는 -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
   R₅는 H, 할로겐, -CN, -OR_a, -SR_a, -NR_bR_c, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C_3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소로 치환되거나 치환되지 않고;
   R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -C_0-6 알킬렌-OR_a, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 두 개의 R₆기는 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
   상기 각각의 정의에서,
   R₄는 1, 2 또는 3개의 R' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R'기는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OR_a', -SR_a', -NR_b'R_c', -C(O)OR_a', -C(O)NR_b'R_c', C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
   R₃, R₅ 및 R₆ 각각은 1, 2 또는 3개의 R'' 기로 치환되거나 치환되지 않는데, 이때, R" 기는 H, -OH, 할로겐, -NO₂, 카르보닐, -L-CN, -L-OR_a', -L-SR_a', -L-NR_b'R_c', -L-C(O)R_a', -L-C(S)R_a', -L-C(O)OR_a', -L-C(S)OR_a', -L-C(O)-NR_b'R_c', -L-C(S)-NR_b'R_c', -L-O-C(O)R_a', -L-O-C(S)R_a', -L-N(R_b')-C(O)-R_a', -L-N(R_b')-C(S)-R_a', -L-S(O)_mR_a', -L-S(O)_mOR_a', -L-S(O)_mNR_b'R_c', -L-N(R_b')-S(O)_m-R_a', -L-N(R_b')-S(O)_m-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(O)OR_a', -L-N(R_b')-C(S)OR_a', -L-O-C_1-6 알킬렌-OR_a', -L-C(O)-C_1-6 알킬렌-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(O)-NR_b'R_c', -L-N(R_b')-C(S)-NR_b'R_c', -L-O-C(O)-NR_b'R_c', -L-O-C(S)-NR_b'R_c', C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이때, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각, -L-CN, -NO₂, 카르보닐, -L-OR_a", -L-SR_a", -L-NR_b"R_c", -L-C(O)R_a", -L-C(S)R_a", -L-C(O)OR_a", -L-C(S)OR_a", -L-C(O)-NR_b"R_c", -L-C(S)-NR_b"R_c", -L-O-C(O)R_a", -L-O-C(S)R_a", -L-N(R_b")-C(O)-R_a", -L-N(R_b")-C(S)-R_a", -L-S(O)_mR_a", -L-S(O)_mOR_a", -L-S(O)_mNR_b"R_c", -L-N(R_b")-S(O)_m-R_a", -L-N(R_b")-C(O)OR_a", -L-N(R_b")-C(S)OR_a", -L-O-C_1-6 알킬렌-OR_a", -L-C(O)-C_1-6 알킬렌-NR_b"R_c", -L-N(R_b")-C(O)-NR_b"R_c", -L-N(R_b")-C(S)-NR_b"R_c", -L-O-C(O)-NR_b"R_c", 및 -L-O-C(S)-NR_b"R_c"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않고;
   R_a는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
   R_b 및 R_c는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b 및 R_c는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
   R_a, R_b 및 R_c 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
   R_a'는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
   R_b' 및 R_c'는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b' 및 R_c'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
   R_a', R_b' 및 R_c' 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
   R_a"는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
   R_b" 및 R_c"는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R_b" 및 R_c"는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
   R_a", R_b" 및 R_c" 각각은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, -L-C_3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C_6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환되거나 치환되지 않으며;
   L은 화학 결합, C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되고;
   L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌- 또는 -C_2-6 알키닐렌-으로부터 선택되며;
   m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
   
2. 제1항에 있어서,
   A₁은 N이고;
   A₂는 CR₃이며;
   A₃은 CR₃이고;
   R₁은 H이며;
   R₂는 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
   R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
   R₄는 이소프로필이고;
   R₅는 H이며;
   R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되고; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
   R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
   
3. 하기 화학식 (II-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
   화학식 (II-1)
   

   

   
   상기 화학식 (II-1)에서,
   R₁은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;
   R₂는 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이며;
   R₃은 1, 2 또는 3개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
   R₃'은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성한다.
   
4. 하기 화학식 (II-2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
   화학식 (II-2)
   

   

   
   상기 화학식 (II-2)에서,
   R₂는 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
   R₃은

   

   ,

   

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   ,

   

   ,

   

   ,

   

   또는

   

   로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2 또는 3개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
   상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고,
   R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하는 것이고;
   R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택된다.
   
5. 제4항에 있어서,
   R₂는 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
   R₃'은 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R₃은

   

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   ,

   

   ,

   

   또는

   

   로부터 선택되고;
   상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
   R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
   
6. 하기 화학식 (II-3)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
   화학식 (II-3)
   

   

   
   상기 화학식 (II-3)에서,
   R₃은

   

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   ,

   

   ,

   

   ,

   

   또는

   

   로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
   상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
   R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하는 것이고;
   R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택된다.
   
7. 제6항에 있어서,
   R₃은

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   또는

   

   로부터 선택되고;
   상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
   R₃'은 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
   R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
   
8. 제6항에 있어서,
   R₃은

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   또는

   

   로부터 선택되고;
   상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
   R₃'은 H, F 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
   
9. 제6항에 있어서,
   R₃은 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
   R₃'은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
   
10. 제6항에 있어서,
    R₃은

    

    또는

    

    로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2 또는 3개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
    R₃'은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
    
11. 제6항에 있어서,
    R₃은

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    또는

    

    로부터 선택되고;
    상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
    R₃'은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
    
12. 제6항에 있어서,
    R₃은

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    또는

    

    로부터 선택되고;
    상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
    R₃'은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물.
    
13. 하기 화학식 (II-4)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
    화학식 (II-4)
    

    

    
    상기 화학식 (II-4)에서,
    R₃은

    

    ,

    

    또는

    

    로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
    R₃'은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R₄는 C_1-6 알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성한다.
    
14. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (II-5)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
    화학식 (II-5)
    

    

    
    상기 화학식 (II-5)에서,
    R₃은

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    또는

    

    로부터 선택되고;
    상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
    R₃'은 H 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R₆은 H, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성한다.
    
15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
    화학식 (III)
    

    

    
    상기 화학식 (III)에서,
    R₃은

    

    ,

    

    또는

    

    로부터 선택되는데, 이들 중 임의의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    상기 * 표식은 각각의 기(group)가 이 위치를 통해 모핵 코어에 연결됨을 의미하고;
    R₃'은 H, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R₆은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 -C_0-6 알킬렌-OR_a로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
    R_a는 H 또는 C_1-6 알킬이다.
    
16. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물:
    화학식 (III)
    

    

    
    상기 화학식 (III)에서,
    R₃은 -O-C_1-6 알킬렌-R₆ 또는 -L'-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1 또는 2개의 R₆ 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R₃'은 H, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -OR_a로부터 독립적으로 선택되며;
    R₆은 H, -NH₂, -NHC_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 R₆은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하고;
    R_a는 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택되며;
    L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택된다.
    
17. 하기의 화합물로부터 선택되는, 제1항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 라세미체:
    화학식 I-1
    

    

    
    화학식 I-2
    

    

    
    화학식 I-3
    

    

    
    화학식 I-4
    

    

    
    화학식 I-5
    

    

    
    화학식 I-6
    

    

    
    화학식 I-7
    

    

    
    화학식 I-8
    

    

    
    화학식 I-9
    

    

    
    화학식 I-10
    

    

    
    화학식 I-11
    

    

    
    화학식 I-12
    

    

    
    화학식 I-13
    

    

    
    화학식 I-14
    

    

    
    화학식 I-15
    

    

    
    화학식 I-16
    

    

    
    화학식 I-17
    

    

    
    화학식 I-18
    

    

    
    화학식 I-19
    

    

    
    화학식 I-20
    

    

    
    화학식 I-21
    

    

    
    화학식 I-22
    

    

    
    화학식 I-23
    

    

    
    화학식 I-24
    

    

    
    화학식 I-25
    

    

    
    화학식 I-26
    

    

    
    화학식 I-27
    

    

    
    화학식 I-28
    

    

    
    화학식 I-29
    

    

    
    화학식 I-30
    

    

    
    화학식 I-31
    

    

    
    화학식 I-32
    

    

    
    화학식 I-33
    

    

    
    화학식 I-34
    

    

    
    화학식 I-35
    

    

    
    화학식 I-36
    

    

    
    화학식 I-37
    

    

    
    화학식 I-38
    

    

    
    화학식 I-39
    

    

    
    화학식 I-40
    

    

    
    화학식 I-41
    

    

    
    화학식 I-42
    

    

    
    화학식 I-43
    

    

    
    화학식 I-44
    

    

    
    화학식 I-45
    

    

    
    화학식 I-46
    

    

    
    화학식 I-47
    

    

    
    화학식 I-48
    

    

    
    화학식 I-49
    

    

    
    화학식 I-50
    

    

    
    화학식 I-51
    

    

    
    화학식 I-52
    

    

    
    화학식 I-53
    

    

    
    화학식 I-54
    

    

    
    화학식 I-55
    

    

    
    화학식 I-56
    

    

    
    화학식 I-57
    

    

    
    화학식 I-58
    

    

    
    화학식 I-59
    

    

    
    화학식 I-60
    

    

    
    화학식 I-61
    

    

    
    화학식 I-62
    

    

    
    화학식 I-63
    

    

    
    화학식 I-64
    

    

    
    화학식 I-65
    

    

    
    화학식 I-66
    

    

    
    화학식 I-67
    

    

    
    화학식 I-68
    

    

    
    화학식 I-69
    

    

    
    화학식 I-70
    

    

    
    화학식 I-71
    

    

    
    화학식 I-72
    

    

    
    화학식 I-73
    

    

    
    화학식 I-74
    

    

    
    화학식 I-75
    

    

    또는
    화학식 I-76
    

    

    .
    
18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 라세미체; 및
    약제학적으로 허용가능한 부형제;를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    임의적으로, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함하고,
    상기 조성물은, CDK 매개성 질병(CDK mediated disease)의 치료 또는 예방에 이용되는데, 상기 CDK 매개성 질병은 암, 심혈관계 질환(cardiovascular disorder), 감염성 질병(infectious disease), 만성 염증성 질병(chronic inflammatory disease), 자가면역 질환, 건선(psoriasis) [각질세포(keratinocyte)의 과도한 증식을 특징으로 함], 사구체 신염(glomerulonephritis), 또는 루푸스(lupus)인, 약제학적 조성물.
    
19. 제18항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 신경모세포종(neuroblastoma), 악성 횡문근종(malignant rhabdomyoma), 고분화성 지방육종(well-differentiated liposarcoma) 및 역분화성 지방육종(dedifferentiated liposarcoma), 신경교종(glioma), 폐암, 대장암, 위암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 전립선 종양(prostate tumor), 육종(sarcoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 췌장암, 흑색종(melanoma), 갑상선암(thyroid cancer), 담관 암종(carcinoma of bile duct), 자궁 내막암(endometrial cancer), 신장암, 중피종(mesothelioma), 림프종, 백혈병, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)을 포함한, 고형 종양(solid tumor) 및 혈액학적 악성종양(hematological malignancy)을 포함하나, 이에 한정되지 않으며;
    상기 심혈관계 질환은 재협착(restenosis), 죽상경화증(atherosclerosis), 및 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)에 대해 이차적인(secondary) 혈관 평활근 증식(vascular smooth muscle proliferation) 및 내막 과형성증(intimal hyperplasia)을 포함하고; 상기 감염성 질병은 균류, 원생동물 기생충(protozoan paracite) [열대열 원충(Plasmodium falciparum)을 포함], 및 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus, HSV) 감염을 포함한 DNA 및 RNA 바이러스의 감염을 포함하며;
    상기 만성 염증성 질병은 류마티스 관절염을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.