JP2024500378A - 多環状ｉｒａｋ及びｆｌｔ３阻害化合物、並びにその使用 - Google Patents

多環状ｉｒａｋ及びｆｌｔ３阻害化合物、並びにその使用 Download PDF

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トーマス，クレイグ，ジョセフ
スターチナウスキー，ダニエル，ティー．
サッター，パトリック，ジョセフ
タワ，グレゴリー，ジェームス
フィノッキオ，クリス，ジェームス
ローゼンバウム，ジャン，スーザン
マルドナド，ガブリエル グラシア
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Abstract

本開示のいくつかの実施形態は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ３を阻害し、例えば特定の疾患を治療するために使用することができる本発明化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び組成物（例えば、医薬組成物）を含む。いくつかの実施形態は、（例えば、造血器癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの疾患）を投与及び治療するために、本発明化合物を（例えば、組成物中又は医薬組成物中で）使用する方法を含む。更なる実施形態は、本発明のＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ３阻害化合物と、癌療法剤などの他の療法剤との組合せを使用する疾患治療を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２０年１２月１５日出願の米国仮出願第６３／１２５，６５４号に対する優先権を主張する国際出願である。
本開示は、一般に、キナーゼ阻害剤である化合物及び組成物、並びに癌を含む疾患及び障害の治療における、それらの使用に関する。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、造血幹細胞／前駆細胞の欠損に起因する悪性の、死に至ることもある血液疾患であり、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の素因を与え（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｎｉｍｅｒ，２００８）、しばしば、化学療法抵抗性二次性急性骨髄性白血病（ｓＡＭＬ）に進行する。ＭＤＳを罹患する患者の多くは、骨髄不全、免疫機能不全、及び／又は明らかな白血病への移行により死に至る。
ＭＤＳは、持続的な応答を提供できる有効な医薬がないので、治療の選択肢が殆どない異質性疾患である。ＭＤＳの現在の治療選択肢は限られているが、同種異系ＨＳＣ移植、脱メチル化剤、及び免疫調節療法などがある（Ｅｂｅｒｔ，２０１０）。造血幹細胞（ＨＳＣ）移植はＭＤＳの根治療法として使用できるものの、この選択肢は多くの高齢患者には利用できず、これに代えて、支持療法と輸血を受けて、疾患の合併症を改善している。残念なことに、ＭＤＳクローンは、ＨＳＣ移植後でも骨髄内に残存することがあり、疾患は例外なく進行する（Ｔｅｈｒａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。進行性疾患又は高リスク ＭＤＳの場合、患者は免疫抑制療法、エピジェネティックな修飾薬剤（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇｓ）、及び／又は化学療法を受けることもある（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，２０１０）。最近の進歩にもかかわらず、大部分のＭＤＳ患者は、治療に関連した毒性又は再発を示している（Ｓｅｋｅｒｅｓ，２０１０ａ）。全体として、これらの治療の有効性にはばらつきがあり、通常、支持療法と比較して、寿命が僅かに改善されるにとどまる。ＭＤＳの複雑性と異質性、及びヒト異種移植モデルの欠如が、この疾患の新規分子標的を同定及び評価する上で困難な障害となっている。
ＭＤＳ患者の約３０％は、欠陥のある造血幹／前駆細胞（ＨＳＰＣ）における更なる変異の獲得により、進行性のＡＭＬも発症する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＡＭＬは、骨髄系の血液細胞の癌であり、骨髄に蓄積して正常な血液細胞の生成を妨げる異常白血球の急速な増殖を特徴とする。ＡＭＬは成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、その発生率は加齢と共に上昇する。ＡＭＬは比較的稀な疾患であり、米国における癌による死の約１．２％を占めるが、人口の高齢化に伴いその発生率は上昇すると予想される。いくつかの危険因子と染色体異常が同定されているが、具体的な原因は明らかではない。急性白血病ＡＭＬは急速に進行し、治療せずに放置すると、通常は、数週間又は数か月以内に死に至る。ＭＤＳに起因するＡＭＬの予後は、他のタイプのＡＭＬと比較してよくない。
いくつかの化合物が血液障害及び癌（例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ）を治療することが知られているが、その効果は不十分である。キザルチニブ、ギルテリチニブ、及びクレノラニブなどのいくつかの知られた化合物がＡＭＬの治療に使用できるものの、これらの治療の中には、完全寛解又は部分寛解をもたらさないものもある。ある場合には、例えば、キザルチニブの場合のように、治療により適応耐性が生じたり、阻害剤に対して耐性のある変異が選択されることがあり、特に、反復投与により腫瘍細胞の増殖抑制における脱感作が生じ得る（Ｍｅｌｇａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
ＭＤＳ及び／又はＡＭＬの治療では、ＡＭＬ及びＭＤＳの状況における生存率を改善するために、適応抵抗機構を阻害することができる治療法を開発する必要がある。また、ＡＭＬでは、生存期間全体を延長し、入院期間と再入院率を低減し、他の治療に対する獲得耐性を克服し、造血幹細胞移植の成功率を高める薬剤に対する、充足されていないニーズも存在する。更に、ＡＭＬへの変換速度を遅らせ、輸血依存性を軽減できる、ＭＤＳ治療用薬剤のニーズも存在する。
したがって、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬ、及び／又は調節不全（例えば、機能亢進）ＩＲＡＫ（例えば、ＩＲＡＫ１及び／又は４）によって特徴付けられる、他の状態又は障害を効果的に治療する治療法及び方法を開発する必要がある。更に、その際には、患者が特定の治療又は治療方法に応答する可能性があるかどうかを判断することが重要になる。本開示の特定の実施形態は、これらの事項の１以上に対処することができる。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体に関し、式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；Ｒ６は、
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2024500378000003
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；式中、Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）は、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｈである。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｉｉ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｆは、Ｃｌ、下記：
Figure 2024500378000004
 、非置換Ｃ３シクロアルキル、及び下記：
Figure 2024500378000005
 から選択される；（ｉｉ）Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈである；（ｉｉｉ）Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈ及びＲ２４ｆａである、及び／又は、Ｒ２４ｆｂは、Ｆである。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
Figure 2024500378000007
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；式中、Ｒ２０ｇは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ２１ｇは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリル、及び－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、Ｈである。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｘ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｇは、－ＯＣＨ３及び下記：
Figure 2024500378000008
 から選択される；（ｉｉ）Ｒ２１ｇは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｏ－フェニル、下記：
Figure 2024500378000009
 （式中、Ｇは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
Figure 2024500378000010
 （式中、ｃは、１又は２である）から選択される；Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000011
 であり、Ｒ２９ｇは、Ｈ、イソプロピル、非置換Ｃ３シクロアルキル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル－ＣＨ３、下記：
Figure 2024500378000012
 から選択される；（ｉｖ）Ｒ２１ｇは、－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂである（式中、Ｒ２８ｇａは、Ｈであり、Ｒ２８ｇｂは、－ＣＨ３、シクロブチル、及びシクロヘキシルから選択される、又はＲ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ、－ＣＨ３である）；（ｖ）Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈである；（ｖｉ）Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｇは、Ｈである；（ｖｉｉ）Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｇは、Ｆである；（ｖｉｉｉ）Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈである；（ｉｘ）Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及び／又はＲ２５ｇｂは、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＦ３、下記：
Figure 2024500378000013
 、及び－ＯＣＨ３から選択される。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000014
Figure 2024500378000015
Figure 2024500378000016
Figure 2024500378000017
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
Figure 2024500378000019
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、式中、Ｒ２０ｈは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ２１ｈは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｈは、Ｈである；（ｉｉ）Ｒ２１ｈは、下記：
Figure 2024500378000020
 である；（ｉｉｉ）Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ、Ｈである；（ｉｉｉ）Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、前記化合物は、下記である。
Figure 2024500378000021
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｉ）：
Figure 2024500378000022
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、式中、下記：
Figure 2024500378000023
 は、下記：
Figure 2024500378000024
 から選択され；Ｒ２０ｉは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ２１ｉは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｘｉ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｉは、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選択される；（ｉｉ）Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000025
 、非置換Ｃ３シクロアルキル、下記：
Figure 2024500378000026
 （式中、Ｊは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
Figure 2024500378000027
 から選択される；（ｉｉｉ）Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000028
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、Ｈ、－ＣＨ３、下記：
Figure 2024500378000029
 及び非置換Ｃ３シクロアルキルから選択される；（ｉｖ）Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈである；（ｖ）Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｉは、Ｈである；（ｖｉ）Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｉは、Ｆである；（ｖｉｉ）下記：
Figure 2024500378000030
 は、下記：
Figure 2024500378000031
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｉｂは、Ｆである；（ｖｉｉｉ）下記：
Figure 2024500378000032
 は、下記：
Figure 2024500378000033
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈである；（ｉｘ）下記：
Figure 2024500378000034
 は、下記：
Figure 2024500378000035
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである；（ｘ）下記：
Figure 2024500378000036
 は、下記：
Figure 2024500378000037
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２８ｉｂは、Ｆである；（ｘｉ）下記：
Figure 2024500378000038
 は、下記：
Figure 2024500378000039
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｉｂは、Ｆである。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000040
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｊ）：
Figure 2024500378000043
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、式中、下記：
Figure 2024500378000044
 は、下記：
から選択され；Ｒ２０ｊは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ２１ｊは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｊは、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選択される；（ｉｉ）Ｒ２１ｊは、非置換Ｃ３シクロアルキルである；（ｉｉｉ）Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｈである；（ｉｖ）下記：
Figure 2024500378000046
 は、下記：
Figure 2024500378000047
 である。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｑ）：
Figure 2024500378000049
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、式中、Ｒ３０ｑは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ３１ｑは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ３０ｑは、Ｈである；（ｉｉ）Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000050
 （式中、ｄは、１又は２である）、及び下記：
Figure 2024500378000051
 （式中、Ｋは、Ｎ又はＣＨである）から選択され；（ｉｉｉ）Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000052
 であり、式中、Ｒ３５ｑは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；（ｉｖ）Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000053
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｒ）：
Figure 2024500378000055
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、式中、Ｒ３０ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３１ｒは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000056
 （式中、Ｌは、Ｎ又はＣＨである）及び下記：
Figure 2024500378000057
 から選択される；（ｉｉ）Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000058
 であり、式中、Ｒ３５ｒは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；（ｉｉｉ）Ｒ３１ｒは、Ｈである；（ｉｖ）Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000059
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｓ）：
Figure 2024500378000061
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、式中、Ｒ３０ｓは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒ３１ｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ３０ｓは、Ｈである；（ｉｉ）Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000062
 （式中、Ｍは、Ｎ又はＣＨである）及び下記：
Figure 2024500378000063
 から選択される；（ｉｉｉ）Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000064
 であり、式中、Ｒ３５ｓは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；（ｉｖ）Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000065
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される式のいずれかの化合物に関し、前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の少なくとも１つの阻害剤である。一実施形態では、前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つの阻害剤である。一実施形態では、前記化合物は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の阻害剤である。一実施形態では、前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の阻害剤である。一実施形態では、ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される。一実施形態では、前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物を含む組成物に関し、前記組成物は、更に、配合成分、アジュバント、又は担体を含む。一実施形態では、前記組成物は、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤のうちの１以上と組み合わせて使用される。一実施形態では、前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて使用される。一実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本開示は、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書に開示される式のいずれかの化合物又は本明細書に開示される式のいずれかの化合物を含む組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量及び処方用成分、アジュバント、又は担体を含む組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害のうちの少なくとも一方に応答する。一実施形態では、前記投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。一実施形態では、前記化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）～約１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象体重）の量で対象に投与される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、造血癌を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらの組合せを含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、（ｉ）ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ；又は、（ｉｉ）スプライシング因子変異を有するＡＭＬ、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを含む。一実施形態では、スプライシング因子変異を有するＭＤＳは、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＭＤＳを含み、ＡＭＬスプライシング因子変異は、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＡＭＬを含む。一実施形態では、前記疾患又は障害はＤＬＢＣＬを含み、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプ又はＤＬＢＣＬのＳ２１９Ｃ ＭＹＤ８８変異体（ＧＣＢ）サブタイプを含む。一実施形態では、前記方法は、更に、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される１以上の更なる治療剤を、対象に投与することを含む。一実施形態では、前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を対象に投与することを含む。一実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の疾患又は障害である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の疾患又は障害である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の疾患又は障害である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、本明細書に開示される式のいずれかの化合物又は本明細書に開示される式のいずれかの化合物を含む組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、１回の投与又は一組成物として一緒に投与される。一実施形態では、本明細書に開示される式のいずれかの化合物又は本明細書に開示される式のいずれかの化合物を含む組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、複数回の投与又は複数の組成物として別々に投与される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも１つを阻害することによって軽減される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つを阻害することによって軽減される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４を阻害することによって軽減される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３を阻害することによって軽減される。一実施形態では、ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される。一実施形態では、前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である。
図１Ａは、４８時間で測定した、細胞生存率の阻害に対する化合物１０６及びベネトクラクスの濃度（ｎＭ）応答を示す。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける生存細胞の％（図１Ａ）を表す。図１Ａ：ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞におけるベネトクラクスと化合物１０６との１０×１０の組合せ。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける応答率（％）を表す。 図１Ｂは、４８時間で測定した、細胞生存率の阻害に対する化合物１０６及びベネトクラクスの濃度（ｎＭ）応答を示す。各セル内の数字は、過剰ＨＳＡスコア（図１Ｂ）を表す。図１Ｂ：ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞におけるベネトクラクスと化合物１０６との１０×１０の組合せ。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける過剰ＨＳＡスコアを表す。負の過剰ＨＳＡスコアは、薬剤の併用が、いずれかの薬剤単独よりも優れていることを示し、過剰ＨＳＡスコアの負の値が大きくなるほど、より大きな相乗効果が観察される。
図２Ａは、４８時間で測定した、細胞生存率の阻害に対する化合物１０８及びベネトクラクスの濃度（ｎＭ）応答を示す。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける生存細胞の％（図２Ａ）を表す。図２Ａ：ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞におけるベネトクラクスと化合物１０８との１０×１０の組合せ。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける応答率（％）を表す。 図２Ｂは、４８時間で測定した、細胞生存率の阻害に対する化合物１０８及びベネトクラクスの濃度（ｎＭ）応答を示す。各セル内の数字は、過剰ＨＳＡスコア（図２Ｂ）を表す。図２Ｂ：ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞におけるベネトクラクスと化合物１０８との１０×１０の組合せ。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける過剰ＨＳＡスコアを表す。負の過剰ＨＳＡスコアは、薬剤の併用が、いずれかの薬剤単独よりも優れていることを示し、過剰ＨＳＡスコアの負の値が大きくなるほど、より大きな相乗効果が観察される。
図３Ａは、ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞における１０×１０の組合せにおける、様々な化合物がベネトクラクスと相乗作用する相対効力を示す。ここで、相対効力は、細胞生存率実験において、７．８ｎＭ濃度のベネトクラクスを最大応答の５％未満まで十分に増強させるのに必要な化合物の濃度として表される。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける応答率（％）を表す。図３Ａ：化合物１０６（チャートの下の構造を参照）は、３．１ｎＭで、７．８ｎＭのベネトクラクス応答を十分に増強させる一方で、ＦＬＴ３／ＢＴＫ阻害剤ＣＧ－８０６（チャートの右側の構造を参照）は、同じ７．８ｎＭのベネトクラクス濃度で、同様の増強レベルに達するのに大幅に高い濃度を必要とする。 図３Ｂは、ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞における１０×１０の組合せにおける、様々な化合物がベネトクラクスと相乗作用する相対効力を示す。ここで、相対効力は、細胞生存率実験において、７．８ｎＭ濃度のベネトクラクスを最大応答の５％未満まで十分に増強させるのに必要な化合物の濃度として表される。各セル内の数字は、各所定濃度の組合せにおける応答率（％）を表す。図３Ｂ：他のＦＬＴ３阻害剤であるギルテリチニブヘミフマル酸塩（チャートの下の構造を参照）、キザルチニブ（チャートの右側の構造を参照）、及びＣＡ－４９４８（チャートの右側の構造を参照）も、同じ７．８ｎＭのベネトクラクス濃度で、化合物１０６と同様の増強レベルに達するのに大幅に高い濃度を必要とする。
本開示の詳細な説明
以下の関連出願は、あらゆる目的のために、その全体を参照により本明細書に援用する：米国特許出願第６２／４１４，０５８号明細書、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｕ２ＡＦ１ ａｓ ａ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＩＲＡＫ、２０１６年１０月２８日出願；米国特許出願第６２／４２９，２８９号明細書、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｕ２ＡＦ１ ａｓ ａ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＩＲＡＫ、２０１６年１２月２日出願；ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１８０８１７３８号、ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＷＩＴＨ ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ ＩＲＡＫ、２０１７年１０月３０日出願；米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書、ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＷＩＴＨ ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ ＩＲＡＫ、２０１９年４月４日出願；米国特許出願第６１／８２６，２１１号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１３年５月２２日出願；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ２０１４１９０１６３号、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１４年５月２２日出願；米国特許第９，１６８，２５７号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１５年１０月２７日発行；米国特許第９，５０４，７０６号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１６年１１月２９日発行；米国特許第９，８５５，２７３号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１８年１月２日発行；米国特許第１０，４８７，３２９号明細書、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ、２０１９年１１月２６日発行；米国特許出願第６２／３７５，９６５号明細書、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、２０１６年８月１７日出願；ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１８０３８９８８号、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、２０１７年８月１６日出願；米国特許出願第１６／３２６，５７１号明細書、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、２０１９年２月１９日出願；米国特許出願第１６／８０４，５１８号明細書、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、２０２０年２月２８日出願；米国特許出願第６２／８１２，９４８号明細書、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、２０１９年３月１日出願；米国特許出願第６３／０５９，８１５号明細書、Ｍｕｌｔｉ－Ｃｙｃｌｉｃ ＩＲＡＫ ａｎｄ ＦＬＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、２０２０年７月３１日出願；国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４４０８９号、Ｍｕｌｔｉ－Ｃｙｃｌｉｃ ＩＲＡＫ ａｎｄ ＦＬＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、２０２１年７月３１日出願；米国特許出願第６３／１２９，８９５号明細書、Ｍｕｌｔｉ－Ｃｙｃｌｉｃ ＩＲＡＫ ａｎｄ ＦＬＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、２０２０年１２月２３日出願；及び米国特許出願第６３／２８５，６６３号明細書、ＩＲＡＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、２０２１年１２月３日出願。
一般的な発明の概念を包含する実施形態は多様な形態を採り得るが、本開示は単なる例示とみなされるべきであり、一般的な発明の概念が、開示の実施形態に限定されることを意図しないと理解しつつ、様々な実施形態が本明細書に記載される。
本発明のいくつかの実施形態は、本発明化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む。他の実施形態は、本発明化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本発明の更に他の実施形態は、本発明化合物を使用して、例えば特定の疾患を治療するための組成物を含む。いくつかの実施形態は、投与及び治療のために本発明化合物を（例えば、組成物中又は医薬組成物中で）使用する方法を含む。更なる実施形態は、本発明化合物の製造方法を含む。更に他の実施形態は、特定の患者が本発明化合物及び組成物を用いる治療に応答する可能性があるかどうかを判定するための方法を含む。
特に断りのない限り、用語は、関連技術分野の当業者による従来の用法にしたがって理解される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野における従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学分野で知られる化学価数の標準規則にしたがって作成される。
置換基が左から右に記述される、従来の化学式で指定されている場合、それらは、当該構造を右から左に記述することによって得られる化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等価である。
本明細書で使用するとき、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）などの化合物に関して、用語「結合した」は、安定な共有結合を意味し、特定の好ましい結合点は当業者に明らかである。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルキル」は、指定された炭素原子の数を有する（即ち、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）、完全飽和、一価又は多価不飽和であることができ、且つ、二価及び多価ラジカルを含むことができる、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ７アルキル」又は「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、それぞれ、１～７個（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７個）又は１～４個（例えば、１、２、３、又は４個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－Ｃ７アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、及びｎ－ヘプチルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ４アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルが挙げられる。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルケニル」は、１以上（例えば、１、２、３、又は４個）の二重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。二重結合は、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得、炭素－炭素二重結合は、シス又はトランス配置を有し得る。例えば、この定義は、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５－オクタジエニル、１，４，７－ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、１－ペンテニル－３－シクロヘキセニル、などを含む。同様に、「ヘテロアルケニル」は、１以上の二重結合を有するヘテロアルキルを意味する。アルケニル基の更なる例としては、限定するものではないが、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、及び５－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルキニル」は、１以上（例えば、１、２、３、又は４個）の三重結合を含み、且つ、１以上（例えば、１、２、３、又は４個）の二重結合を鎖内に含んでいてもよい、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、及び５－ヘキシニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルコキシ」は、酸素原子によって分子の残りの部分に結合される、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニル基のいずれか（アルキル－Ｏ－）を意味する。アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ（ＭｅＯ－として表記されることもある）、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、及びブチルオキシが挙げられる。
用語「アルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特段の断りがない限り、限定するものではないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示される、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基から誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が、本明細書に開示される化合物では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に、８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキル又はアルキレン基である。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「シクロアルキル」は、一価の、単環式又は二環式の、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環の炭化水素基を意味する。前記環は、飽和していても部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びビシクロアルキル（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカン、又はスピロ化合物）が挙げられる。単環式シクロアルキルの場合、前記環は、芳香族ではない。二環式シクロアルキルの場合、一方の環が芳香族であれば、他方の環は芳香族ではない。二環式シクロアルキルの場合、一方又は両方の環が置換されていてもよい。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、特段の断りがない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な、直鎖若しくは分岐鎖、又はそれらの組合せを意味し、前記窒素及び硫黄原子は酸化され得、前記窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置、又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配され得る。例としては、限定するものではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、及び－ＣＮが挙げられる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３など、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特段の断りがない限り、限定するものではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示されるヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子が、鎖末端の一方又は両方を占めていてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の式が記述される方向によって、連結基の向きは暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。前記したように、本明細書で使用するとき、ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合される基、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び／又は－ＳＯ２Ｒ’を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、それに続いて、－ＮＲ’Ｒ”などの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及び－ＮＲ’Ｒ”という用語は、重複又は相互排他的ではないことが理解される。むしろ、明確にするために特定のヘテロアルキル基が記載されている。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ”などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、一価のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩを意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」は、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含む。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アリール」は、一価の、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環芳香族炭化水素基を意味し、また、互いに縮合している（即ち、縮合環アリール）又は共有結合している、単環又は多環（好ましくは、１～３個の環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合した複数の環を意味する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられる。二環式のアリールの場合、一方又は両方の環が置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子で置換された、一価の、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環の炭化水素基を意味し、前記単環式又は二環式の環系は、芳香族である。ヘテロアリール基（又は環）は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むことができ、前記窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、前記窒素原子は四級化されていてもよい。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（即ち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香環である、互いに縮合した複数の環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員環を有し、他方の環が６員環を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を意味する。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員環を有し、他方の環が６員環を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を意味する。そして、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員環を有し、他方の環が５員環を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、チエニル（又はチオフェニル）、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－Ｍｅ－ピラゾール－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、３，５－ジメチルイソオキサゾリル、１Ｈ－ピロール－３－イル、３，５－ジ－Ｍｅ－ピラゾリル、及び１Ｈ－ピラゾール－４－イルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの場合、一方の環がアリールであれば、他方の環はヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールの場合、一方又は両方の環が、１以上のヘテロ原子を有することができる。二環式ヘテロアリールの場合、一方又は両方の環が置換されていてもよい。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。したがって、用語「アリール」は、安定な共有結合を形成することができる任意の環上位置で共有結合された、非置換、一置換、二置換、又は三置換の、単環式、多環式、ビアリール及びヘテロ環式芳香族基を表すことができ、特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである（例えば、３－インドリル、４－イミダゾリル）。アリール置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ１－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキル、Ｃ０－１６アルキルオキシＣ０－１６アルキル、アリールＣ０－１６アルキルオキシＣ０－１６アルキル、Ｃ０－１６アルキルチオＣ０－１６アルキル、アリールＣ０－１６アルキルチオＣ０－１６アルキル、Ｃ０－１６アルキルアミノＣ０－１６アルキル、アリールＣ０－１６アルキルアミノＣ０－１６アルキル、ジ（アリールＣ１－１６アルキル）アミノＣ０－１６アルキル、Ｃ１－１６アルキルカルボニルＣ０－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキルカルボニルＣ０－１６アルキル、Ｃ１－１６アルキルカルボキシＣ０－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキルカルボキシＣ０－１６アルキル、Ｃ１－１６アルキルカルボニルアミノＣ０－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキルカルボニルアミノＣ０－１６アルキル，－Ｃ０－１６アルキルＣＯＯＲ４、－Ｃ０－１６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１１アルキル、アリールＣ０－Ｃ１１アルキルから選択される、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合して、１個のＣ１－１６アルキル、アリールＣ０－Ｃ１６アルキル、又はＣ０－Ｃｌ１６アルキルアリール置換基を含む又は含まない、３～８個の炭素原子を含む環系を形成する窒素と一緒になる）から選択される。アリールは、限定するものではないが、ピラゾリル及びトリアゾリルを含む。
簡単に言えば、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と共に使用される場合、上で定義されたアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」などは、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図され、前記アルキル基は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピルなど）又は硫黄原子によって置換されているアルキル基を含む。したがって、「アリールアルキル」などの用語（例えば、（４－ヒドロキシフェニル）エチル、（２－アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は、表示された数の炭素原子を有する、上に定義のアルキル基を介して結合した、上に定義のアリール基を表す。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、「ヘテロシクリル」とも称されるが、それ自体で、又は他の用語と組み合わせて、特段の断りがない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子が、独立して、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換されており、単環式又は二環式の環系は芳香族ではない、一価の、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環の炭化水素を意味する。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定するものではないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、又はピロリジン－４－イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、又はピペラジン－４－イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎ）－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、又はピペリジン－４－イル）、及びモルホリニル（例えば、モルホリン－１－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、又はモルホリン－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロシクリルの場合、一方の環が芳香族（例えば、単環式アリール又はヘテロアリール）である場合、他方の環は芳香族ではない。二環式ヘテロシクリルの場合、一方又は両方の環が、１以上のヘテロ原子を有することができる。二環式ヘテロシクリルの場合、一方又は両方の環が置換されるなどしていてもよい。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択される原子を意味する。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、一価の－ＯＨ基を意味する。
用語「アシル」は、特段の断りがない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「アルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上で定義したアルキル基である。Ｒ’は、特定の数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル」）。
用語「カルボニルオキシ」は、酸素架橋を介して結合したカルボニル基を表す。
前記定義において、用語「アルキル」及び「アルケニル」は、当業者に明らかなように、安定な化学的実体が形成される限り、相互変換可能に使用することができる。
用語「リンカー」は、置換基の間に介在する結合基を意味する。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、アミド（－ＣＯＮＨ－Ｒｎ又は－ＮＨＣＯ－Ｒｎ）、チオアミド（－ＣＳＮＨ－Ｒｎ又は－ＮＨＣＳ－Ｒｎ）、カルボキシル（－ＣＯ２－Ｒｎ又は－ＯＣＯＲｎ）、カルボニル（－ＣＯ－Ｒｎ）、ウレア（－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒｎ）、チオウレア（－ＮＨＣＳＮＨ－Ｒｎ）、スルホンアミド（－ＮＨＳＯ２－Ｒｎ又は－ＳＯ２ＮＨ－Ｒｎ）、エーテル（－Ｏ－Ｒｎ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒｎ）、スルホキシル（－ＳＯ－Ｒｎ）、カルバモイル（－ＮＨＣＯ２－Ｒｎ又は－ＯＣＯＮＨ－Ｒｎ）、又はアミノ（－ＮＨＲｎ）連結部分を含む。
前記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」など）のそれぞれは、表示されたラジカルの置換型及び非置換型の両方を含む。ラジカルの各タイプの好ましい置換基が本明細書に提供される。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「置換された」（例えば、置換アルキルにおける）は、（１以上の水素原子を有する）化学基の１以上の水素原子が、特定の選択肢から選択される１以上の非水素置換基によって置換され得ることを意味する。前記置換はは、１以上の位置で生じ得る。用語「置換されていてもよい」は、（１以上の水素原子を有する）化学基の１以上の水素原子が置換され得るが、置換されることが求められないことを意味する。
本明細書で使用するとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、以下の部分から選択される基であってよく、以下の部分から選択される基であることが好ましい非水素置換基を意味する。
（Ａ）－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであって、下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換された部分：
（ｉ）－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであって、下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換された部分：
（ａ）－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであって、下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換された部分：－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
本明細書で使用するとき、「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、例えば、「置換基」について前記載した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の２～２０員環ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換Ｃ４－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の４～８員環ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で使用するとき、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、例えば、「置換基」について前記載した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の２～８員環ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の５～７員環ヘテロシクロアルキルである。
数値の文脈で使用される用語「約」は、特段の断りがない限り、数値の＋／－１０％の範囲を示す。
本発明のいくつかの化合物は、１以上のキラル中心を有することができ、１以上のキラル中心のいずれかについて、光学活性なラセミ形態で存在し、単離することができる。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉ）は、任意の光学活性体、ラセミ体、立体異性体形態、多型、又はそれらの混合物を包含する。キラル中心が、化学構造におけるその立体配置の指標（即ち、Ｒ又はＳ）を与えない場合、Ｒ、Ｓ、又はラセミ体を表すと考えられる。
本明細書で使用するとき、用語「サンプル」は、対象又は患者から得られたサンプルを包含する。前記サンプルは、任意の生物学的組織又は流体であることができる。かかるサンプルとしては、限定するものではないが、喀痰、唾液、バッカルサンプル、口腔サンプル、血液、血清、粘液、血漿、尿、血液細胞（例えば、白血球）、循環細胞（例えば、血中における幹細胞又は内皮細胞）、組織、コア又は細針生検サンプル、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、尿、便、腹腔水、及び胸水、涙液、又はそれらに由来する細胞が挙げられる。サンプルは、組織学的目的のために採取された凍結切片又は固定切片、又は顕微解剖された細胞若しくはその細胞外部分などの組織切片も含み得る。分析対象サンプルは、吸引又は穿孔、切除、又は生検若しくは切除された細胞材料をもたらすその他の外科的方法によって得られる、組織生検由来の組織材料であり得る。かかるサンプルは、対象又は患者から得られる細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記サンプルは、例えば、血液流体、血清、粘液、血漿、リンパ液、腹水、婦人科流体（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）、又は尿を含む体液であるが、これらの流体に限定されない。いくつかの実施形態では、前記サンプルは、例えば、生理食塩水スウィッシュ（ｓａｌｉｎｅ ｓｗｉｓｈ）、バッカルスクレープ（ｂｕｃｃａｌ ｓｃｒａｐｅ）、バッカルスワブなどの非侵襲性サンプルであり得る。
本明細書で使用するとき、「血液」は、例えば、血漿、血清、全血、血液溶解物などを含み得る。
本明細書で使用するとき、用語「評価する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」は、あらゆる形式の測定を含み、要素が存在するか否かを判定することを含む。用語「判定する（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、「測定する（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」、「評価する（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」、「分析する（ａｎａｌｙｚｉｎｇ）」、及び「アッセイする（ａｓｓａｙｉｎｇ）」は、相互変換可能に使用することができ、定量的及び／又は定性的判定を含み得る。
本明細書で使用するとき、癌の種類に関する用語「モニタリング」は、癌の種類の重篤度若しくは程度を判定する、又は死亡のリスク及び／又は確率に基づいて癌の種類を層別化する方法又はプロセスを意味する。いくつかの実施形態では、モニタリングは、患者に施されている治療の治療効果を判定する方法又はプロセスに関する。
本明細書で使用するとき、「アウトカム」は、研究されたアウトカムを意味し得る。いくつかの実施形態では、「アウトカム」は、所与の期間に亘る生存率／死亡率を意味し得る。例えば、「アウトカム」は、１か月、３か月、６か月、１年、５年、若しくは１０年、又はそれ以上に亘る生存率／死亡率を意味し得る。いくつかの実施形態では、予後不良のリスクの増加は、治療の有効性が不良であることを示し、予後不良のリスクの減少は、治療の有効性が良好であることを示す。
本明細書で使用するとき、用語「高リスク臨床試験」は、試験薬が「最小限を超えるリスク（ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｉｓｋ）」（治験審査委員会、即ち、ＩＲＢによって使用される用語によって定義される）を有する臨床試験を意味する。いくつかの実施形態では、高リスク臨床試験は、治験である。
本明細書で使用するとき、用語「低リスク臨床試験」は、試験薬のリスクが「最小限」（ＩＲＢによって使用される用語で定義）である臨床試験を意味する。いくつかの実施形態では、低リスク臨床試験は、治験ではない臨床試験である。いくつかの実施形態では、低リスク臨床試験は、モニター又は臨床プラクティスプロセスの使用を伴うものである。いくつかの実施形態では、低リスク臨床試験は、観察臨床試験である。
本明細書で使用するとき、特段の断りがなく、特定の用法の文脈から明らかでない限り、用語「モジュレートされた」若しくは「モジュレーション」、又は「レギュレートされた」若しくは「レギュレーション」及び「差次的にレギュレートされた（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）」は、アップレギュレーション（即ち、例えば、刺激又は増強による活性化又は刺激）及びダウンレギュレーション（即ち、例えば、拮抗する、減少させる、又は阻害することによる阻害又は抑制）の両方を意味し得る。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、動物界の任意の好適な（例えば、治療可能な）メンバーを意味する。前記方法では、対象は、哺乳類であることが好ましい。前記方法では、対象は、ヒト患者であることが好ましい。前記方法では、対象は、哺乳類の小児患者であり得る。前記方法では、小児患者は、１８歳未満の哺乳類（例えば、好ましくはヒト）患者であるが、成人患者は１８歳以上である。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」（及びそのバリエーション、例えば「治療」、「治療する」、「治療している」など）は、特段の断りがない限り、その最も広い文脈で考慮され、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。特に、例えば、用語「治療する」は、動物が完全に回復するまで治療されることを必ずしも暗示しない又は要求しないことがある。したがって、「治療する」は、症状の改善、状態に関連する症状若しくは影響の緩和、状態の重篤度の低減、又は症状の予防、症状の予防的改善、若しくは特定の状態の発症リスクの低減を含む。いくつかの態様では、「治療」は予防を必要としない、又は予防を含まないことがある。本明細書で使用するとき、動物を「治療する」という記載は、限定するものではないが、予防的処置及び治療的処置を含む。この効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防するという点で予防的であり得、及び／又は、疾患及び／又は当該疾患に起因し得る副作用の部分的又は完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書で使用するとき、「治療」は、対象、好ましくは哺乳類（例えば、ヒト）における疾患の任意の治療を包含し、以下の１以上を含み得る：（ａ）疾患に罹患し易いかもしれないが、疾患に罹患しているとまだ診断されていない対象における疾患の発症を予防すること；（ｂ）疾患を阻害すること、即ち、その発症を阻止すること；及び（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、疾患の退行又は除去を引き起こす、及び／又は１以上の疾患症状を軽減すること。調節不全のＩＲＡＫ発現又は調節不全の（例えば、過剰活性な）ＩＲＡＫ媒介シグナル伝達経路を特徴とする状態又は障害などの方法の特定の態様では、治療は、かかる発現又はシグナル伝達を低減させることであることができる、又は低減させることを含むことができる。「治療」はまた、疾患又は状態が存在しない場合であっても、薬理学的効果を提供するための薬剤の送達又は治療剤の投与を包含し得る。本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）はいずれも、好適な対象を治療するために使用することができる。
「治療有効量」は、所望の及び／又は有益な効果を達成するのに有効な量を意味する。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。前記方法では、治療有効量は、適応症を治療するのに適切な量である。適応症を治療するは、疾患の進行を緩和する、改善する、安定させる、逆転させる、遅らせる、又は遅延させること、生活の質を向上させること、又は寿命を延ばすことのうちの１以上など、任意の望ましい効果を達成することを意味する。かかる達成は、腫瘍サイズ又は血球数の測定、又は他の任意の好適な測定など、任意の好適な方法によって測定することができる。
本明細書で使用するとき、用語「マーカー」又は「バイオマーカー」は、例えば、その存在又は濃度が検出され、罹患状態などの知られた状態と相関させることができる、核酸、ペプチド、タンパク質、ホルモンなどの生体分子を意味する。また、その発現パターンが健康な状態又は罹患状態における予測、予後、又は診断プロセスの一部として利用できる、又は、有用な治療法又は予防法を同定するための方法に使用できる、差次的に発現される遺伝子（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｇｅｎｅ）を意味するために使用することもできる。
本明細書で使用するとき、ｍＲＮＡ「アイソフォーム」は、特定のｍＲＮＡ又は遺伝子の代替転写物である。この用語は、プレｍＲＮＡ、未成熟ｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ、切断された、又はトランケートされた、短縮された、又は異常なｍＲＮＡ、修飾されたｍＲＮＡ（例えば、任意の残基修飾、キャッピング変異体、ポリアデニル化変異体などを含む）などを含む。
「抗体」又は「抗体ペプチド」は、インタクトな抗体、又は特異的結合のために、前記インタクトな抗体と競合する、その結合断片を意味し、この定義は、モノクローナル抗体とポリクローナル抗体も包含する。結合断片は、組換えＤＮＡ技術、又はインタクトな抗体の酵素的又は化学的切断によって生成される。結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び一本鎖抗体を含む。「二重特異性」又は「二重機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位のそれぞれが同一であると理解される。例えば、抗体は、過剰量の抗体が、カウンターレセプターに結合するレセプターの量を、少なくとも約２０％、４０％、６０％、又は８０％、より典型的には、約８５％よりも大きく減少させる場合（インビトロ競合結合アッセイで測定）、レセプターのカウンターレセプターへの接着を実質的に阻害する。
本明細書に記載される本発明の実施形態は、本発明化合物（例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物）を含む。他の実施形態は、本発明化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本発明の更に他の実施形態は、本発明化合物を使用して、例えば、特定の疾患を治療するための組成物（例えば、医薬組成物）を含む。いくつかの実施形態は、投与及び（例えば、癌又は血液障害などの疾患の）治療のために本発明化合物を（例えば、組成物中又は医薬組成物中で）使用する方法を含む。いくつかの実施形態は、患者が特定の治療に適しているか、又は特定の治療に有利に応答し得るかを判定する方法を含む。更なる実施形態は、本発明化合物を製造する方法を含む。本発明の更なる実施形態についても本明細書に記載する。
化合物、及び医薬組成物を含む組成物
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ－５００８）：
に係る構造を有する化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物は、式（Ｉ－５００８）の、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、又は誘導体である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、エステルではなく、溶媒和物ではなく、プロドラッグではない。
例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい）；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい）；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができる（前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい）。
Ｒ６は、下記であることができる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい）；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、０、１、２、３、４、又は５であることができ、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ベンジル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はシクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はシクロアルキルは、１以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、前記メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、又はＣ１－Ｃ４アルキルは、１以上のＦ、－ＯＨ、メトキシ、又はＣＦ３で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリール、縮合環ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ヒドロキシ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＰｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換アミノ、置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、置換ピラゾリル、置換縮合環ヘテロアリール、又は非置換縮合環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル又は－ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６結合炭素にキラル中心が存在する。いくつかの実施形態では、キラル中心は、Ｒキラル中心である。いくつかの実施形態では、キラル中心は、Ｓキラル中心である。特定の実施形態では、キラル中心は、下記の結合で表すことができる。
Figure 2024500378000069
 当業者であれば理解されるように、キラル中心が式（Ｉ）に係る化合物の他の位置に存在できる場合、表示される直結合（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｂｏｎｄ）も、下記であることができる。
Figure 2024500378000070
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、下記である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルで置換されていてもよく、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。
一実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４のそれぞれは、存在する場合、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０の少なくとも１つは、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、下記である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、下記である。
本発明のいくつかの実施形態は、下記式（Ｉ）に係る構造を有する化合物を含む。
Figure 2024500378000074
 式中、ＹからＲ６への波状結合、即ち、下記：
Figure 2024500378000075
 は、いくつかの場合において、Ｒ６結合炭素にキラル中心が存在することを示す。いくつかの実施形態では、Ｒ６結合炭素にキラル中心が存在する場合、波状結合は、Ｒキラル中心、Ｓキラル中心、又はラセミ体を示すことができる。特定の実施形態では、下記：
Figure 2024500378000076
 は、下記：
Figure 2024500378000077
 であることができる。当業者であれば理解されるように、キラル中心が式（Ｉ）に係る化合物の他の位置に存在できる場合、表示される直結合も、下記であることができる。
Figure 2024500378000078
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｉａ）であり、以下の式（ＩＩ）の構造を与える。
Figure 2024500378000079
式（ＩＩ）に係るいくつかの実施形態では、ｍは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｏは、０又は１であり、ｐは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない、及び／又はＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｈではない。具体的な実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がＦである、又はＲ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がＦである、又はＲ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がメチルである。
前記化合物が式（ＩＩ）の構造を有する前記実施形態に加えて、前記化合物は、（ＩＩａ）～（ＩＩｅ）のいずれかに係る構造を有することができ、式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立して、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４を表すことができ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｈではない。
Figure 2024500378000081
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2024500378000082
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）は、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。別の実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれが、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｈではない。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記である。
Figure 2024500378000083
 別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記である。
Figure 2024500378000084
 別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、１以上の－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記である。
Figure 2024500378000085
 別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記である。
Figure 2024500378000086
一実施形態では、Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆのそれぞれが、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、Ｆである。
一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及びＲ２４ｆｂのそれぞれは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及びＲ２４ｆｂのそれぞれは、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａは、－ＣＨ３である。
一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、１以上の立体中心を有する。一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024500378000087
 が、式（ＩＩｆ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及び／又はＲ２６ｆｂの１以上に立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、Ｒ２０ｆに立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、下記から選択される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中：
Ｒ２０ｇは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｇは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリル、及び－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。別の実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ２０ｇは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、及び下記：
Figure 2024500378000090
 から選択される。
一実施形態では、Ｒ２１ｇは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、ｔ－ブチルである。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、１以上のＦ及び／又は－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
から選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、－ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）である。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、－Ｏ－フェニルである。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、１以上のフッ素原子で置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000092
 である。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、モルホリニル、アセチジニル、ピぺリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、ピラゾリル、下記：
Figure 2024500378000093
 （式中、Ｇは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
Figure 2024500378000094
 （式中、ｃは、１又は２である）から選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000095
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ、１以上のハロゲン及び／又は－ＯＨで置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000096
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000097
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000098
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、－ＣＨ３及びイソプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000099
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、１以上の－ＯＨ及び／又はＦで置換されたＣ１－Ｃ６ アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000100
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、下記：
Figure 2024500378000101
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000102
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000103
 であり、式中、ａは、１、２、又は３であり、Ｇは、Ｎ又はＣＨであり、各Ｘは、独立して、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
から選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000105
 であり、式中、ｂは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、ｃは、１又は２であり、各Ｒ２２０ｇは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000106
 である。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、－ＣＨ３で、モノ置換されたイソオキサゾリルである。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂであり、式中、Ｒ２８ｇａは、Ｈであり、Ｒ２８ｇｂ－ＣＨ３，シクロブチル、及びシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｇは、－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂであり、式中、Ｒ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｇは、－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂであり、Ｒ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ、－ＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２３ｇは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｇは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｇは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｇは、Ｆである。
一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及び／又はＲ２５ｇｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及びＲ２５ｇｂのそれぞれは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及び／又はＲ２５ｇｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及びＲ２５ｇｂは、それぞれ、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル及び－ＯＨから選択される。一実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、－ＯＨである。一実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、－ＣＦ３及び下記：
Figure 2024500378000107
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａは、－ＯＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇａは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇａは、－ＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、及びＲ２６ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、及びＲ２６ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、－ＣＨ３である。
一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、Ｒ２１ｇに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024500378000108
 が、式（ＩＩｇ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及び／又はＲ２７ｇｂに１以上の立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000109
Figure 2024500378000110
Figure 2024500378000111
Figure 2024500378000112
Figure 2024500378000113
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
Figure 2024500378000115
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
Ｒ２０ｈは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｈは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ２０ｈは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ２１ｈは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｈは、Ｃ１－Ｃ６ アルキル及びＦで置換されたピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｈは、下記：
Figure 2024500378000116
 で置換されたピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｈは、下記である。
Figure 2024500378000117
一実施形態では、Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂの１以上は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２３ｈａ及び／又はＲ２３ｈｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、及びＲ２３ｈａのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２３ｈｂは、－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２２ｈａ及びＲ２２ｈｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２３ｈａ及びＲ２３ｈｂのそれぞれは、－ＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２４ｈ及びＲ２６ｈは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２５ｈは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２４ｈ及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２５ｈは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２４ｈ及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２５ｈは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２４ｈ及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２５ｈは、Ｆである。
一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、Ｒ２１ｈに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024500378000118
 が、式（ＩＩｈ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。一実施形態では、Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及び／又はＲ２３ｈｂの１以上は、立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下記である。
Figure 2024500378000119
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｉ）：
Figure 2024500378000120
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、下記：
Figure 2024500378000121
 は、下記：
Figure 2024500378000122
 から選択され、
Ｒ２０ｉは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｉは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ２０ｉは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０ｉは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｉは、－ＯＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ２１ｉは、１以上のＦ及び／又は－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000123
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｉは、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000124
 である。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、１以上のＣ１－Ｃ６アルキル及び１以上のフッ素原子で置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000125
 である。別の実施形態では、Ｒ２１ｉは、非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、ピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000126
 であり、式中、Ｊは、Ｎ又はＣＨである。別の実施形態では、Ｒ２１ｉは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、－Ｃ＝Ｏで、モノ置換されたピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000127
 である。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000128
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ、１以上のハロゲン及び／又は－ＯＨで置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000129
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000130
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000131
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000132
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、１以上の－ＯＨ及び／又はＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000133
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、下記：
Figure 2024500378000134
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000135
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２３ｉは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｉは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｉは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｉは、Ｆである。
一実施形態では、下記：
Figure 2024500378000136
 は、下記：
Figure 2024500378000137
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｉａ及び／又はＲ２５ｉｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｉａ及びＲ２５ｉｂのそれぞれは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｉｂは、Ｆである。
一実施形態では、下記：
Figure 2024500378000138
 は、下記：
Figure 2024500378000139
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２８ｉａ及び／又はＲ２８ｉｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２８ｉａ及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２８ｉｂは、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｉａ及び／又はＲ２７ｉｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｉｂは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｉａ及びＲ２７ｉｂのそれぞれは、Ｆである。
一実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は、Ｒ２０ｉに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は、Ｒ２１ｉに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024500378000140
 が、式（ＩＩｉ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。一実施形態では、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及び／又はＲ２９ｉｂの１以上は、立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000141
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｊ）：
Figure 2024500378000144
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、下記：
Figure 2024500378000145
 は、下記：
から選択され；
Ｒ２０ｊは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｊは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ２０ｊは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０ｊは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｊは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｊは、－ＯＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ２１ｊは、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｊは、置換されていてもよいＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｊは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｊ及びＲ２４ｊは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２３ｊは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｊ及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｊは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２２ｊ及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｊは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２２ｊ及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｊは、Ｆである。
一実施形態では、下記：
Figure 2024500378000147
 は、下記：
Figure 2024500378000148
 である。
一実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、Ｒ２１ｊに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024500378000149
 が、式（ＩＩｊ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、下記から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｉｂ）であり、以下の式（ＩＩＩ）の構造を与える。
Figure 2024500378000151
式（ＩＩＩ）に係るいくつかの実施形態では、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、独立して、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｔは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、ｖは、０又は１であり、ｗは、０又は１であり、ｘは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０の１以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０はいずれも、Ｈである。
前記化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する前記実施形態に加えて、前記化合物は、以下の（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｐ）のいずれかに係る構造を有することができる。
Figure 2024500378000152
Figure 2024500378000155
Figure 2024500378000156
Figure 2024500378000157
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｑ）：
Figure 2024500378000158
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
Ｒ３０ｑは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３１ｑは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ３０ｑは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ３１ｑは、非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、ピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000159
 （式中、Ｋは、Ｎ又はＣＨである）、下記：
（式中、ｄは、１又は２である）から選択される。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000161
 （式中、ｄは、２である）である。別の実施形態では、Ｒ３１ｑは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000162
 であり、式中、Ｒ３５ｑは、Ｈ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択される。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000163
 であり、式中、Ｒ３５ｑは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000164
 であり、式中、Ｒ３５ｑは、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ３１ｑは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、－ＣＨ３で、モノ置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000165
 である。別の実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000166
 であり、式中、ｅは、１、２、又は３であり、Ｋは、Ｎ又はＣＨであり、各Ｘは、独立して、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３１ｑは、下記である。
Figure 2024500378000167
一実施形態では、Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｑ及びＲ３４ｑは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ３３ｑは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｑ及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ３３ｑｉは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｑ及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ３３ｑは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３２ｑ及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ３３ｑは、Ｆである。
一実施形態では、式（ＩＩＩｑ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩＩｑ）の化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000168
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｒ）：
Figure 2024500378000170
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
Ｒ３０ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３１ｒＨ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ３０ｒは、非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、非置換ピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000171
 （式中、Ｌは、Ｎ又はＣＨである）、下記：
（式中、ｆは、１又は２である）から選択される。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000173
 （式中、ｆは、２である）である。別の実施形態では、Ｒ３０ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000174
 であり、式中、Ｒ３５ｒは、Ｈ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択される。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000175
 （式中、Ｒ３５ｒは、Ｈである）である。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000176
 であり、式中、Ｒ３５ｒは、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ３０ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、－ＣＨ３で、モノ置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000177
 である。別の実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000178
 であり、式中、ｇは、１、２、又は３であり、Ｌは、Ｎ又はＣＨであり、各Ｘは、独立して、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000179
 である。
一実施形態では、Ｒ３１ｒは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｒ及びＲ３４ｒは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ３３ｒは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｒ及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ３３ｒは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｒ及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ３３ｒは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３２ｒ及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ３３ｒは、Ｆである。
一実施形態では、式（ＩＩＩｒ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩＩｒ）の化合物は、下記から選択される。
Figure 2024500378000180
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｓ）：
Figure 2024500378000182
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
Ｒ３０ｓは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３１ｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６ アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ３０ｓは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ３１ｓは、非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、ピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000183
 （式中、Ｍは、Ｎ又はＣＨである）、下記：
（式中、ｈは、１又は２である）から選択される。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000185
 （式中、ｈは、２である）である。別の実施形態では、Ｒ３１ｓは、Ｃ１－Ｃ６ アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000186
 であり、式中、Ｒ３５ｓは、Ｈ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択される。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000187
 （式中、Ｒ３５ｓは、Ｈである）である。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000188
 であり、式中、Ｒ３５ｓは、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ３１ｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、－ＣＨ３で、モノ置換されたイソオキサゾリルである。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000189
 である。別の実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000190
 であり、式中、ｉは、１、２、又は３であり、Ｍは、Ｎ又はＣＨであり、各Ｘは、独立して、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３１ｓは、下記である。
Figure 2024500378000191
一実施形態では、Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｓ及びＲ３４ｓは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ３３ｓは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｓ及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ３３ｓは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３２ｓ及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ３３ｓは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３２ｓ及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ３３ｓは、Ｆである。
一実施形態では、式（ＩＩＩｓ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩＩｓ）の化合物は、下記から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）又は式ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物は、表１～１５に記載の化合物１～１３７で特定されるもののいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物１、化合物９、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２６、化合物３１、化合物３８、化合物４５、化合物５６、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物８１、化合物８４、化合物９６、化合物９７、又は化合物９９であることができる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）又は式ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物は、塩、光学及び幾何異性体、並びに異性体の塩の形態であることができる。他の実施形態では、前記化合物は、非荷電分子、分子複合体の成分、又は、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びサリチル酸塩などの、非刺激性の薬理学的に許容される塩などの様々な形態であることができる。いくつかの場合には、酸性化合物の塩の場合、塩は、金属、アミン、又は有機カチオン（例えば、第四級アンモニウム）を含むことができる。更に他の実施形態では、望ましい保持特性及び放出特性を有するが、体内のｐＨ、酵素、又は他の好適な手段によって容易に加水分解される化合物の単純な誘導体（例えば、エーテル、エステル、又はアミド）を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はキラル中心を有し、光学活性なラセミ形態で存在し、単離することができる。他の実施形態では、前記化合物は、多型を示すことがある。本開示のいくつかの実施形態は、同位体標識化合物及び放射性標識化合物を含む、本明細書に記載の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多型体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含する。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ、１９８６、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐ．１０４を参照。かかる異性体は、例えば、分別結晶化、キラルクロマトグラフィーなどを含む標準的な分割技術によって単離することができる。例えば、Ｅｌｉｅｌ、Ｅ． Ｌ． ＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓ． Ｈ．、１９９３、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。光学活性体の調製は、限定するものではないが、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を含む、任意の好適な方法によって達成することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在することができ、全ての異性体形態及びそれらの混合物について、本明細書に記載される化合物及び方法における使用が意図される。本明細書に記載の化合物及び方法での使用が意図される化合物は、不安定で合成及び／又は単離できないことが当技術分野で知られている化合物は含まない。
本明細書に開示される化合物は、かかる化合物を構成する原子の１以上に、非天然の割合の原子同位体を含むこともできる。例えば、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。本明細書に開示される化合物の全ての同位体多様体は、放射性であるか否かに関わらず、意図される範囲に包含される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の代謝物が、本明細書に開示される方法に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で意図される化合物はプロドラッグの形態で提供され得る。用語「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物（例えば、生物活性化合物）にインビボで変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、例えば、経口投与におけるバイオアベイラビリティの向上などによる、投与し易さなど、当該技術分野で知られた様々な理由で有用であり得る。プロドラッグはまた、生物学的に活性な化合物よりも、医薬組成物において改善された溶解性を有することができる。限定するものではないが、プロドラッグの例としては、水溶性であることが移動性に不利益である細胞膜の透過を促すエステル（即ち、「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶性であることが有益である細胞内で一度活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物がある。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手続は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年）に記載されており、これを、好適なプロドラッグ誘導体の手続及び調製について記述する、限定された目的のために、参照により本明細書に援用する。
本明細書に開示の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、意図された化合物の範囲内に含まれる。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶質形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で意図されている化合物及び方法と等価であり、本明細書に開示の範囲内にあることが意図される。
特定の実施形態では、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、組成物の一部分であることができ、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、又は約９９．９９％以下、約０．０００１％～約９９％、約０．０００１％～約５０％、約０．０１％～約９５％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量（全組成物中の重量として）であることができる。
いくつかの実施形態では、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、約９９．９９％以下、約０．０００１％～約９９％、約０．０００１％～約５０％、約０．０１％～約９５％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量で精製又は単離することができる。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例１～２５に記載される１以上の工程を含んで、調製することができる。実施例１～２５に示され記載される合成経路は、例えば、表１～１５に示される化合物１～１３７、及び構造的に関連する化合物を調製するために使用することができる。
医薬組成物及び製剤
本開示のいくつかの実施形態は、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物を含む。特定の実施形態では、前記組成物は、動物（例えば、哺乳類、霊長類、サル、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ウサギ、ラットなど）への投与に好適な組成物などの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。前記化合物は、本明細書に開示の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、表１～１６に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体であることができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１～１６のいずれかに示される。
本開示の更なる実施形態は、前記化合物を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記化合物の量は、約０．０００１％（全組成物中の重量として）～約９９％であることができる。いくつかの実施形態では、前記組成物は、更に、処方用成分、アジュバント、又は担体を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記組成物は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤を含む第２の組成物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、前記ＢＣＬ２は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体であることができる。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本明細書に開示の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、塩基付加塩は、純粋（ｎｅａｔ）又は好適な不活性溶媒中の所望の塩基の十分量に接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本明細書に開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態を、純粋又は好適な不活性溶媒中の所望の酸の十分量に接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸水素塩、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はリン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、グルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）も含まれる。本明細書に開示の特定の化合物は、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能性を有する。
本明細書に開示の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在することができる。したがって、本明細書で意図される化合物は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、又は、ラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などが挙げられる。これらの塩は、当業者に知られた方法で調製することができる。
前記化合物の中性形態は、通常の方法で、塩を塩基又は酸に接触させ、親化合物を単離することによって再生されることが好ましい。前記化合物の親形態は、極性溶媒中への溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩の形態と異なる。
構造中に塩基性基又は酸性基が存在する、前記化合物の薬学的に許容される塩も、本明細書で意図される化合物の範囲内に含まれる。－ＮＨＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２などの酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するために、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩などが形成されてもよい。アミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基、又は、ピリジル、及び塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などの酸性塩を剤形として使用することができる。
また、Ｒ－ＣＯＯＨが存在する実施形態では、薬学的に許容されるエステルを使用することができ（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ピバロイルオキシメチルなど）及び徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を変更するための当該技術分野で知られているエステルを使用することができる。
いくつかの場合には、前記医薬組成物は無毒である、副作用を引き起こさない、又はその両方である。いくつかの実施形態では、固有の副作用を示し得る（例えば、患者に害を及ぼし得る、又は一部の患者に、ある程度の毒性又は有害性を示し得る）。
いくつかの実施形態では、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、医薬組成物の一部分であることができ、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、又は約９９．９９％以下、約０．００１％～約９９％、約０．００１％～約５０％、約０．１％～約９９％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量であることができる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、局所、皮下、髄腔内、腹腔内、経口、非経口、直腸、皮膚、鼻、膣、又は眼の投与経路に適した剤形とすることができる。他の実施形態では、前記医薬組成物は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与に適した剤形とすることができる。前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、懸濁剤、乳剤、溶液、ゲル（ヒドロゲルを含む）、ペースト、軟膏、クリーム、パップ剤、水薬、デリバリーデバイス、坐薬、浣腸、注射剤、インプラント、スプレー、エアロゾル、又は他の好適な形態のものであることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、錠剤、水性又は油性懸濁剤、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、乳剤、カプセル、シロップ、又はエリキシル剤として経口投与することができる。経口用組成物は、薬学的にエレガント（ｅｌｅｇａｎｔ）で口当たりの良好な製剤を製造するために、甘味剤、香料、着色剤、及び保存剤の群から選択される１以上の剤を含むことができる。したがって、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、本明細書に開示の１以上の化合物とを含む医薬組成物も提供される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に作用成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤であり得る。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよい、又は消化管での分解及び吸収を遅らせることによって、より長い期間に亘り持続的な作用を提供する知られた技術でコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。
本明細書に開示の化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかである。固体製剤は、粉剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐薬、及び分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用する１以上の物質であることができる。
本明細書に開示の化合物は、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、又は塩の形態で、インビボでの適用のために、注射によって、又は経時で徐々に灌流することによって、非経口的に投与することができる。投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、又は経皮的に行うことができる。インビトロ研究では、前記化合物を、適切な生物学的に許容される緩衝液に添加又は溶解し、細胞又は組織に添加することができる。
粉剤では、担体は、微粒子化された活性成分との混合物中の、微粒子化された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉剤及び錠剤は、活性化合物を５％～７０％含有することが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製剤」は、他の担体の有無にかかわらず、有効成分が、それと会合している担体に囲まれているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ及びトローチも含まれる。経口投与に好適な固体剤剤としては、錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル、カシェ、及びトローチが使用できる。
坐薬の調製には、まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを溶融させ、撹拌によって、有効成分を均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を、好都合なサイズの型に流し込み、冷却させることによって固化させる。
液体製剤は、溶液、懸濁液、及び乳剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。注射剤では、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
非経口的な適用が必要又は望まれる場合、本明細書に開示の化合物に特に適した混合物は、注射剤、無菌溶液、好ましくは油性又は水溶液、並びに懸濁剤、乳剤、又はインプラントである（坐剤を含む）。この懸濁剤は、前記した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する知られた方法にしたがって製剤化することができる。また、無菌注射剤は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、毒性のない非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な、許容されるビヒクル、担体、及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌された固定油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）が従来から使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。特に、非経口投与の担体は、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液を含む。アンプルは、好都合な単位用量である。本明細書に開示の化合物は、リポソームに組み込むこと、又は経皮ポンプ若しくはパッチを介して投与することもできる。本明細書に開示の医薬組成物及び方法における使用に適した医薬混合物は、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものを含み、これらの両方の教示を参照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態では、非経口投与のための製剤は、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。水性担体は、水、アルコール／水溶液、乳剤又は懸濁液（生理食塩水及び緩衝媒体を含む）を含む。頻繁に使用される担体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤（例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコール）を含む。静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤を含む。非経口投与用ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、及び塩化ナトリウムを含み、乳酸リンゲル静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤、電解質補給剤（例えば、リンベルデキストロースベースのもの）などを含む。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、及び不活性ガスなども存在し得る。
保存剤は、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスを含む。他の薬学的に許容される担体は、例えば、その内容が参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５ｔｈ ｅｄ． Ｅａｓｔｏｎ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１４０５－１４１２， １４６１－１４８７ （１９７５）及びＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ．，１４ｔｈ ｅｄ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９７５）に記載される水溶液、塩類を含む非毒性賦形剤、保存剤、緩衝剤などを含む。医薬組成物の各種成分のｐＨ及び正確な濃度は、当該技術分野における通常の技能にしたがって調整される。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ （ｅｄｓ．）， １９９０， ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （７ｔｈ ｅｄ．）を参照。
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶解させ、必要に応じて、適切な着色剤、フレーバー、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製するできる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他のよく知られた懸濁剤などの粘性物質と共に、微粒子化した有効成分を水に分散させることによって作製することができる。水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されて有効物質を含む。かかる賦形剤は、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムなどの懸濁剤；（２）（ａ）レシチンなどの天然に存在するホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアリン酸塩；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールとの縮合物、又は（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合物であり得る分散剤又は湿潤剤であることができる。
また、使用直前に経口投与用の液体製剤に変換することが意図された固体製剤も含まれる。かかる液体製剤は、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
前記医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。かかる形態では、前記製剤は、有効成分を適切量含む単位用量に細分化される。単位剤形は、包装された製剤、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉剤など、個別用量の製剤を含む包装である。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそれ自体であってもよく、これらのいずれかの適切な数が包装された形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１以上の処方用成分を含むことができる。「処方用成分（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」は、任意の好適な成分（例えば、薬剤に適している、薬剤の用量に適している、薬剤の放出のタイミングに適している、疾患に適している、病態に適している、又は配送ルートに適しているなど）は、限定するものではないが、水（例えば、沸騰水、蒸留水、ろ過水、パイロジェンフリー水、又はクロロホルムを含む水）、糖（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、又はそれらから作られたシロップ）、エタノール、グリセロール、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アセトン、エーテル、ＤＭＳＯ、界面活性剤（例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、又は非イオン界面活性剤（例えば、ポリソルベート））、油（例えば、動物油、植物油（例えば、ココナッツオイル又は落花生油）、ミネラルオイル）、油誘導体（例えば、オレイン酸エチル、モノステアリン酸グリセリル、又は水素化グリセリド）、賦形剤、保存剤（例えば、ビタミン（例えば、Ａ、Ｅ、又はＣ）、セレン、パルミチン酸レチニル、クエン酸ナトリウム、クエン酸、クロロホルム、又はパラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン））、又はそれらの組合せを含む、任意の適切な成分が挙げられる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、投与直後又は投与後の実質的に所定の時点若しくは投与後の時点で、有効成分（例えば、式（Ｉ）などの、開示の１以上の化合物）を放出するように製剤化することができる。かかる製剤は、例えば、各種制御放出組成物及びコーティングなどの制御放出製剤を含む。
他の製剤（例えば、医薬組成物の製剤）は、特定の実施形態では、食品、食料品、飼料、又は飲料に薬剤（又は制御放出製剤）を含有させたものを含むことができる。
一部の化合物は水への溶解性が限られている場合があり、そのため、組成物中に界面活性剤又は他の適切な共溶媒を必要とすることがある。かかる共溶媒は、ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；及びポリオキシル３５ヒマシ油を含む。かかる共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の量で使用される。
単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の分注時における変動を低減させるため、製剤の懸濁液又は乳剤の成分の物理的分離を減少させる、及び／又は製剤を改善するために望ましいことがある。かかる粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、及び前記の組合せを含む。かかる剤は通常、重量比で約０．０１重量％～約２重量％の量で使用される。
本明細書に開示の組成物は、更に、持続解放及び／又は快適性を提供するための成分を含むことができる。かかる成分は、高分子量、アニオン性ムコミメティックポリマー、ゲル化多糖類、及び微粒子化された薬剤担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；及び同第４，８６１，７６０号明細書に、より詳細に記載されている。これらの特許の全内容を、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。
特定の疾患及び障害の改善に有用な様々な医薬組成物が提供される。一実施形態に係る医薬組成物は、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用する、対象への投与に適した、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、又は塩の形態の、本明細書に開示の化合物を単独又は他の医薬剤と共に配合することによって調製される。頻繁に使用される担体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤（例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコール）である。静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤を含む。
特定の疾患及び障害の改善に有用な様々な医薬組成物が提供される。一実施形態に係る医薬組成物は、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用する、対象への投与に適した、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、又は塩の形態の、本明細書に開示の化合物を単独又は他の医薬剤と共に配合することによって調製される。頻繁に使用される担体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤（例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコール）である。静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤を含む。
疾患の治療及び予防方法
本開示の更なる実施形態は、前記化合物を含む１以上の組成物の１以上の投与を含む化合物を、対象に提供する方法に関し、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つは、前記化合物を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。いくつかの実施形態では、複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、前記対象は、哺乳類、好ましくは、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である。
本開示の更なる実施形態は、疾患又は障害を治療するための方法に関し、前記方法は、前記化合物を含む１以上の組成物の対象に対する１以上の投与を含み、前記組成物は、複数回の投与がある場合、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害又はｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害の少なくとも１つに応答することができる。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つは、前記組成物を含む。
いくつかの実施形態では、前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経皮投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の投与の少なくとも１つは、経口投与を含む。いくつかの実施形態では、複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物が、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される。いくつかの実施形態では、前記対象は、哺乳類、好ましくは、ヒト、げっ歯類、又は霊長類であり得る。いくつかの実施形態では、前記対象は、前記治療を必要としている。
いくつかの実施形態では、前記方法は、造血器癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、又はそれらの組合せを治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳを治療するためのものである、又は、前記方法は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＤＬＢＣＬを治療するためのものであり、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプを含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、ＢＴＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブを含む。
いくつかの実施形態では、前記対象は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに感受性がある、及び／又は、前記方法は、将来のＡＭＬ及び／又はＭＤＳを予防又は改善する。いくつかの実施形態では、前記方法は、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露の発生、電離放射線への曝露、又は癌の治療の１以上の後に行われる。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の投与を含む、又は、前記化合物を含む前記組成物の少なくとも１つが、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物及び前記ＢＣＬ２阻害剤は、１以上の組成物の１回以上の投与において、一緒に又は別々に投与することができる。いくつかの実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せから選択される１以上の更なる治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む。
本開示の更なる実施形態は、疾患又は障害を治療するための方法における使用のための前記化合物に関し、前記方法は、前記化合物を含む１以上の組成物を投与することによりＩＲＡＫ及びＦＬＴ３の少なくとも一方を阻害することを含み、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害又はｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害の少なくとも一方に応答することができる。いくつかの実施形態では、１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つは、前記組成物を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経皮投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。いくつかの実施形態では、前記１以上の投与の少なくとも１つは、経口投与を含む。いくつかの実施形態では、複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる。
いくつかの実施形態では、前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物を、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、前記対象は哺乳類であり、好ましくは、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である。いくつかの実施形態では、前記対象は、治療を必要としている。
いくつかの実施形態では、前記方法は、造血器癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬを治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫の少なくとも１つを治療するためのものである。一実施形態では、前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、又はそれらの組合せを治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳを治療するためのものである、又は、前記方法は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを治療するためのものである。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＤＬＢＣＬを治療するためのものであり、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプを含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、ＢＴＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブを含む。
いくつかの実施形態では、前記対象は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに感受性がある、及び／又は、前記方法は、将来のＡＭＬ及び／又はＭＤＳを予防又は改善する。いくつかの実施形態では、前記方法は、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露の発生、電離放射線への曝露、又は癌の治療の１以上の後に行われる。いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の投与を含む、又は、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む前記組成物の少なくとも１つが、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物及び前記ＢＣＬ２阻害剤は、１以上の組成物の１回以上の投与において、一緒に又は別々に投与することができる。いくつかの実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せから選択される１以上の更なる治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む。
ＩＲＡＫを阻害する能力に加えて、ＩＲＡＫ阻害剤は、複数のキナーゼに対して選択性を有することが示されている。いくつかの実施形態では、表１～１５にリストされている化合物１～１３７などの式（Ｉ）に係る本明細書に記載される化合物は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）などの１以上のキナーゼに対する阻害作用を示す。ＩＲＡＫ及びＦＬＴ３などの１以上のキナーゼに対する阻害作用は、限定するものではないが、造血器癌（例えば、骨髄中の造血幹細胞の障害又は骨髄系の系統に関連する障害）、ＭＤＳ、ＡＭＬ、骨髄増殖性疾患、及びＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及び／又はＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）の変異に関連する疾患（例えば、造血器癌）を含む、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いる、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）における疾患の治療及び／又は予防を可能にする。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＬＴ３の１以上の活性、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）、ＩＲＡＫ４（インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４）、ＩＲＡＫ４のアイソフォーム、ＩＲＡＫ４の変異、ＩＲＡＫ１（インターロイキン－１受容体関連キナーゼ１）、ＩＲＡＫ１のアイソフォーム、及び／又はＩＲＡＫ１の変異を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）の一方又は両方の活性を阻害することができ、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ４のアイソフォーム、ＩＲＡＫ４の変異、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ１のアイソフォーム、又はＩＲＡＫ１の変異のうちの１以上を阻害してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）の一方又は両方の活性を阻害することができ、ＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１の一方又は両方、又はそのアイソフォーム若しくは変異を阻害してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＩＲＡＫ４と組み合わせて、ＩＲＡＫ１と組み合わせて、又はＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１と組み合わせてＦＬＴ３を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ－３に対する阻害活性を示し、その活性は、１μＭ以上、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｎＭ、又はそれ以上である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ－３に対する阻害活性を示し、その活性は、０．１ｎＭ～１ｎＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０ｎＭである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ－３に対する阻害活性を示し、その活性は、０．１μＭ以下、例えば、約１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｎＭである。上限及び／又は下限として本明細書に記載される値の任意の組合せを使用する値の範囲も意図しており、例えば、限定するものではないが、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、１～１００ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．１～１００ｎＭ、０．１～２００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１０～２００ｎＭ、１００～２００ｎＭ、２００～５００ｎＭ、０．１～５００ｎＭ、１～５００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、５００～１０００ｎＭ、０．１～１０００ｎＭ、１～１０００ｎＭ、１０～１０００ｎＭ、又は１００～１０００ｎＭである。いくつかの実施形態では、前記阻害活性は、０．１ｎＭ未満、１ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、又は１０００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、前記阻害活性は、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、又は、更には５００～１０００μＭの範囲である。定量化のために、本明細書に開示の阻害化合物の文脈における「活性」、「阻害活性」、「生物活性」、「ＩＲＡＫ活性」、「ＩＲＡＫ１活性」、「ＩＲＡＫ４活性」、「ＦＬＴ－３活性」などの用語は、当該技術分野で知られている各種方法で定量できることが理解される。特段の断りがない限り、本明細書で使用するとき、かかる用語は、慣習的な意味でのＩＣ５０（即ち、５０％阻害（ｈａｌｆ－ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を達成するための濃度）を意味する。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いる、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、ヒト）において治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、造血器癌及び骨髄系血液細胞の癌、他の血液疾患により発症リスクが上昇した癌、化学物質への曝露（例えば、抗癌治療又は職業上での化学物質への曝露）により発症リスクが上昇した癌、電離放射線（例えば、抗癌療法）により発症リスクが上昇した癌、骨髄異形成症候群から進展する癌、骨髄増殖性疾患から進展する癌、及びＢ細胞の癌を含む。
いくつかの実施形態では、治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＭＤＳ、ＡＭＬ、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、ＭＹＤ８８変異（例えば、Ｌ２６５Ｐ）を伴うＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、若しくは辺縁帯リンパ腫、又はそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態では、治療することができる調節不全のＩＲＡＫ発現（ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４）及び／又はＩＲＡＫ媒介細胞内シグナル伝達によって特徴付けられる癌は、限定するものではないが、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌など、並びにそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を用いて、過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする更なる状態の文脈における標的を阻害することができる。本開示の具体的な態様によれば、本開示の化合物を用いて、炎症性疾患及び自己免疫疾患などの状態における過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を阻害することができ、前記炎症性疾患及び自己免疫疾患は、過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、調節不全（例えば、過活動性）ＩＲＡＫ発現（ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４）及び／又はＩＲＡＫ媒介細胞内シグナル伝達によって特徴付けられる炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療することができ、これらは、限定するものではないが、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病など、及びそれらの組合せを含む。
特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（例えば、不応性貧血、不応性好中球減少症、及び不応性血小板減少症）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（例えば、多血球系統の異形成及び環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症、顕著な白血球前駆細胞や血小板前駆細胞（巨核球）異形成などの赤血球に限定されない病理学的変化を伴う動物／ヒト）、過剰な芽球Ｉ及びＩＩを伴う不応性貧血、５ｑ症候群、線維化を伴う巨核球異形成症、及び小児期の不応性血球減少症を含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、遺伝性のＭＤＳ、遺伝性素因により発症リスクが上昇したＭＤＳ、他の血液疾患により発症リスクが上昇したＭＤＳ、化学物質への曝露により発症リスクが上昇したＭＤＳ、電離放射線により発症リスクが上昇したＭＤＳ、癌治療（例えば、放射線と、ブスルファン、ニトロソウレア、又はプロカルバジンなどの放射線様アルキル化剤（潜伏期間は、５～７年）又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤との組合せ）により発症リスクが上昇したＭＤＳ、免疫抑制療法後の後天性再生不良性貧血及びファンコーニ貧血から進展したＭＤＳ、スプライシング因子の変異によりリスクが上昇したＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１の変異によりリスクが上昇したＭＤＳ、及びイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２の変異によりリスクが上昇したＭＤＳを含む。治療することができる動物は、限定するものではないが、哺乳類、げっ歯類、霊長類、サル（例えば、マカクザル、アカゲザル、ブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、マウス、ウサギ、及びラットを含む。前記方法において、用語「対象」は、ヒト対象と非ヒト対象との両方を意味することがある。いくつかの場では、前記対象は、治療を必要としている（例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ、癌、自己免疫疾患、炎症性状態などの疾患の徴候を示す、又は血球数が低いなど）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、ＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３阻害剤を用いて）、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４（例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４の変異（例えば、ＩＲＡＫ４変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１（例えば、ＩＲＡＫ１阻害剤を用いて）、及び／又はＩＲＡＫ１の変異（例えば、ＩＲＡＫ１変異の阻害剤を用いて）の１以上を阻害することによって治療することができるＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳ、ＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳ、又はＩＲＡＫ４（又はその変異）及びＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができるＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することは、例えば、ＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化されたＭＤＳ、及び／又は、前記ＭＤＳは、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＭＤＳであることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができるＡＭＬは、限定するものではないが、遺伝性のＡＭＬ、遺伝的素因により発症リスクが上昇したＡＭＬ、１以上の再発性の遺伝子異常（例えば、以下の逆位又は転座を伴うもの、例えば、９番染色体と１１番染色体との間の転座であるＭＬＬＴ３／ＭＬＬ（「ＭＬＬ」）、８番染色体と２１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ、１６番染色体の転座又は逆位を伴うＡＭＬ、９番染色体と１１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ、１５番染色体と１７番染色体との間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）、６番染色体と９番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ、３番染色体に転座又は逆位を伴うＡＭＬなど）、１番染色体と２２番染色体との間に転座を伴うＡＭＬ、骨髄異形成関連の変化を伴うＡＭＬ、過去の化学療法又は放射線療法に関連するＡＭＬ（例えば、アルキル化剤関連ＡＭＬ、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬなど）、他に分類されないＡＭＬ（前記カテゴリに該当しないもの（ＦＡＢ分類と同様）；例えば、最小分子化型ＡＭＬ（ＡＭＬ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（Ｍ０）、最小成熟型を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ ｗｉｔｈ ｍｉｎｉｍａｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）（Ｍ１）、成熟型ＡＭＬ（ＡＭＬ ｗｉｔｈ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）（Ｍ２）、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性赤芽球性白血病（Ｍ６）、急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、急性好塩基球性白血病、線維化を伴う急性汎骨髄症など）、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫、緑色腫又は髄外骨髄芽球腫としても知られる）、未分化及び二表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）、他の血液障害により発症リスクが上昇したＡＭＬ、化学物質への曝露により発症リスクが上昇したＡＭＬ、電離放射線により発症リスクが上昇したＡＭＬ、骨髄異形成症候群から進展したＡＭＬ、骨髄増殖性疾患から進展したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３の膜近傍領域のＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３の膜近傍領域の内部縦列重複のＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３のキナーゼドメインのＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｄ８３５Ｙによりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｄ８３５Ｖによりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｆ６９１Ｌによりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｒ８３４Ｑによりリスクが上昇したＡＭＬなどを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＡＭＬは、ＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３阻害剤を用いて）、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４（例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４の変異（例えば、ＩＲＡＫ４変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１（例えば、ＩＲＡＫ１阻害剤を用いて）、及び／又はＩＲＡＫ１の変異（例えば、ＩＲＡＫ１変異の阻害剤を用いて）の１以上を阻害することによって治療することができるＡＭＬを含む。特定の実施形態では、治療することができるＡＭＬは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＡＭＬ、ＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳ、又はＩＲＡＫ４（又はその変異）及びＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＡＭＬを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＡＭＬは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができるＡＭＬを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することで、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができるＡＭＬは、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化されたＡＭＬ、及び／又は、前記ＡＭＬは、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬであることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３阻害剤を用いて）、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４（例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４のアイソフォーム、ＩＲＡＫ４の変異（例えば、ＩＲＡＫ４変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１（例えば、ＩＲＡＫ１阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１のアイソフォーム又はＩＲＡＫ１の変異（例えば、ＩＲＡＫ１変異の阻害剤を用いて）の１以上を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる造血器癌（例えば、前記ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＤＬＢＣＬなど）を含む。特定の実施形態では、治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＦＬＴ３（又はその変異）及びＩＲＡＫ４（又はその変異）を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる癌、ＦＬＴ３（又はその変異）及びＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる造血器癌、又はＦＬＴ３（又はその変異）、ＩＲＡＫ４（又はそのアイソフォーム若しくは変異）、及びＩＲＡＫ１（又はそのアイソフォーム若しくは変異）を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる造血器癌を含む。いくつかの実施形態では、治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができる造血器癌を含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することにより、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができる造血器癌は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化された造血器癌、及び／又は、前記造血器癌は、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現する造血器癌であることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、治療することができる癌は、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができる、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌など、並びにそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することにより、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができる癌は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化された癌、及び／又は、前記癌は、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現する癌であることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、治療することができる、調節不全（例えば、過活動性）ＩＲＡＫ発現（ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４）及び／又はＩＲＡＫ媒介細胞内シグナル伝達によって特徴付けられる炎症性疾患及び自己免疫疾患は、限定するものではないが、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染を伴う）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病など、及びそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することにより、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができる癌は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化された炎症性疾患及び自己免疫疾患、及び／又は、前記炎症性疾患及び自己免疫疾患は、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現する炎症性疾患及び自己免疫疾患であることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の治療に関連して、治療は、限定するものではないが、予防的治療と治療的治療を含み得る。そのため、治療は、限定するものではないが、以下を含む：ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の予防；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）のリスクの低減；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の症状の緩和又は軽減；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）に対する身体応答の誘発；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の発症又は進行の阻害；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）に関連する症状の発症の阻害又は予防；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の重篤度の低減；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）又はＭＤＳに関連する症状の１以上（例えば、血球数の増加）の回復；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の寛解；ＦＬＴ３変異（例えば、内縦列重複変異又はＤ８３５Ｙ変異）を予防又は最小化することによる、ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の寛解；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の再発予防；又は他のＭＤＳ治療に対して内因的又は後天的な耐性を有する動物／ヒトにおけるＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の再発予防。いくつかの実施形態では、治療は、ＭＤＳの予防的治療（例えば、将来のＭＤＳの予防又は改善）を含まない。
造血器癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異（例えば、ＭＹＤ８８変異Ｌ２６５Ｐを伴うＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せ）の治療に関連して、治療は、限定するものではないが、予防的治療と治療的治療を含み得る。そのため、治療は、限定するものではないが、以下を含む：癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、若しくは辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の予防；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）のリスクの低減；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の症状の緩和又は軽減；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）に対する身体応答の誘発；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の発症又は進行の阻害；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）に関連する症状の発症の阻害又は予防；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の重篤度の低減；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）又は癌に関連する症状の１以上（例えば、腫瘍サイズの低下）の回復；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の寛解；ＦＬＴ３変異（例えば、内縦列重複変異又はＤ８３５Ｙ変異）を予防又は最小化することによる、癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の寛解；ＦＬＴ３変異（例えば、内縦列重複変異又はＤ８３５Ｙ変異）を予防又は最小化することによる、急性骨髄性白血病の寛解；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の再発予防；他の癌治療（例えば、いくつかのＦＬＴ３阻害剤又はＭＬＬによる）に対して内因的又は後天的な耐性を有する動物／ヒトにおける、癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の再発予防；又は他の癌治療（例えば、いくつかのＦＬＴ３阻害剤又はＭＬＬによる）に対して内因的又は後天的な耐性を有する動物／ヒトにおける、急性骨髄性白血病の再発予防。いくつかの実施形態では、治療は、癌の予防的治療（例えば、将来の癌の予防又は改善）を含まない。
対象の治療は、任意の適切な投与方法（例えば、本明細書に開示される方法）と、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））の任意の適切な量を使用して行うことができる。いくつかの実施形態では、治療方法は、動物又はヒトのＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）を治療することを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、動物又はヒトの造血器癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）を治療することを含む。他の実施形態は、血液障害の罹患、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露、電離放射線への曝露、又は造血器癌の治療（例えば、化学療法、電離放射線、又はその両方による）の１以上の後の治療を含む。本開示のいくつかの実施形態は、１以上のかかる組成物の１以上の投与を含む、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物（例えば、医薬組成物）で、対象（例えば、ヒト又は霊長類などの動物）を治療する方法を含み、２回以上の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、治療方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物の有効量を、対象に投与することを含む。本明細書に使用される用語「有効量」は、対象における、治療（例えば、限定するものではないが、ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の治療）に影響を与える；又は、造血器癌、例えば、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなどを治療するのに十分な用量又は一連の用量を意味する。いくつかの実施形態では、有効量は、本明細書に開示されるように、治療上有効な量を含み得る。特定の実施形態では、有効量は、対象及び影響を受ける特定の治療に応じて変化し得る。必要とされる正確な量は、例えば、対象によって異なることがあり、対象の年齢及び全身状態、使用される特定のアジュバント（該当する場合）、投与プロトコルなどに応じて異なり得る。このように、有効量は、例えば、特定の状況に応じて変化し、特定の場合に適切な有効量を決定することができる。有効量は、例えば、本明細書に開示される任意の用量又は組成量を含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～１５にリストされる化合物１～１３７などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、霊長類、サル、又はヒトなどの対象に投与することができる）の有効量は、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５ｍｇ／ｋｇの量であることができる。いくつかの実施形態に関して、前記用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重又は約６．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。いくつかの場合には、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～１５にリストされる化合物１～１３７などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、げっ歯類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌなどの対象に投与できる）の有効量は、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／ｋｇの量であることができる。いくつかの実施形態では、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～１５にリストされる化合物１～１１３７などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、霊長類、サル、又はヒトなどの対象に投与することができる）の有効量は、約１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇの量であることができる。いくつかの条件に関して、前記用量は、約２０ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約１００ｍｇ／ｋｇヒト体重であることができる。いくつかの場合には、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～１５にリストされる化合物１～１３７などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、げっ歯類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌなどの動物に投与することができる）の有効量は、約１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇの量であることができる。
いくつかの実施形態では、前記治療は、外科的介入、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、及び補助全身療法の１以上を含むこともできる。補助療法は、限定するものではないが、化学療法（例えば、テモゾロミド）、放射線療法、抗血管新生療法（例えば、ベバシズマブ）、及びＬＨＲＨアゴニストの投与などのホルモン療法；タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤；高用量プロゲストゲン；アロマターゼ阻害剤；及び／又は副腎摘出術を含み得る。化学療法剤は、単剤で使用することも、知られた又は新しい療法剤と組み合わせて使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ））の対象への投与は、補助癌療法又は補助癌療法の一部である。補助治療は本明細書に開示される機構による治療、及び、限定するものではないが、腫瘍を含む、本開示の癌の治療を含む。対応する一次療法は、限定するものではないが、手術、化学療法、又は放射線療法を含む。いくつかの場合には、補助療法は、ケモカイン受容体アンタゴニストと、従来の化学毒性薬又は癌に対する治療の特異性を高め、更なる全身性副作用を制限し得る免疫療法との組合せであり得る。更に他の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を、他の化学療法剤と共に補助剤として使用することができる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））の使用は、いくつかの場合には、副作用を低減する、薬剤及び薬剤の組合せの両方の投与期間を短縮することができる。
いくつかの実施形態では、対象への投与は、ＭＤＳ／ＡＭＬ／造血器腫瘍の一種に関連する１以上の症状の発症を減少させることができる。いくつかの実施形態では、前記投与は、当該組成物を投与されていない対象と比較して、当該対象における骨髄不全、免疫機能不全、顕性白血病（ｏｖｅｒｔ ｌｅｕｋｅｍｉａ）への転換、又はそれらの組合せを減少させることができる。
いくつかの実施形態では、前記方法は、対象における、ＭＤＳ細胞、ＡＭＬ細胞、又は癌細胞の生存性マーカーを減少させることができる。一態様では、前記方法は、ＭＤＳ、ＡＭＬ、及び／又は癌細胞の生存性マーカーを減少させることができる。前記マーカーは、経時的な生存、増殖、成長、移動、コロニーの形成、染色体集合、ＤＮＡ結合、ＲＮＡ代謝、細胞移動、細胞接着、炎症、又はそれらの組合せから選択される。
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の治療は、他の薬剤（例えば、抗生物質）又は疾患（例えば、ＭＤＳ／ＡＭＬ／造血器癌の一種）を治療するための治療剤を含むことができる。例えば、抗生物質は、感染症の治療に使用することができ、疾患（例えば、感染症）を治療するための本開示の化合物と組み合わせることができる。他の実施形態では、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）療法を、治療レジームの一部として使用することができる（即ち、本開示の化合物の投与に加えて）。例えば、様々な種類の癌に対する治療レジメンは、化学療法、標的療法、代替療法、免疫療法などから選択される１以上の要素を含むことができる。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、対象への１以上の投与において、１以上のＢＣＬ２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、化学療法、標的療法、代替療法、免疫療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤など、又はそれらの１以上の組合せと組み合わせることができ、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる。
特に、ＩＲＡＫ阻害剤は、ＢＣＬ２阻害剤などのアポトーシスモジュレーター／阻害剤と組み合わせて投与されると、相乗効果を有することが示されている。米国特許出願第１６／８０４，５１８号明細書（参照によりその全体を本明細書に援用する）に記載されるように、例示的なアポトーシス／ＢＣＬ２阻害剤は、複数のＡＭＬ細胞株において、例示的なＩＲＡＫ阻害剤と併用すると相乗効果を有することが示されている。代表的なアポトーシス／ＢＣＬ２阻害剤として、ベネトクラクスを使用した。
例示的なＩＲＡＫ阻害剤の濃度をベネトクラクスと組み合わせると、ベネトクラクスの効力は、予想外なことに、～５０倍に上昇した。本開示の特定の態様によれば、この相乗的な組合せにより、臨床で観察される毒性の少なくとも一部を回避するのに、低用量でベネトクラクスの有効性を高めることができる。特定の態様によれば、相互作用の程度は使用される用量比の組合せに依存し、例示的なＩＲＡＫ阻害剤は、低濃度でベネトクラクスＩＣ５０のより大きな変化をもたらす。ベネトクラクスＩＣ５０における、この予想外の劇的な変化は、実質的に相加応答を超えるものであり、活性化ＦＬＴ３変異体を発現しない細胞株においても、２種の薬剤の予想外の相乗的相互作用を示す。
したがって、本開示は、ＩＲＡＫ阻害化合物を含む組成物の対象への投与を含む、ＩＲＡＫの阻害に応答する疾患又は障害を治療するための方法を含み、前記方法のいくつかの実施形態は、更にアポトーシスモジュレーターの投与を含み得る。前記アポトーシスモジュレーターは、ＢＴＫ及び／又はＢＣＬ２阻害剤を含むことができる。ＢＴＫ及びＢＣＬ２阻害剤は、例えば、当該技術分野で知られたものであってもよい。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記対象に、アポトーシスモジュレーターを投与する工程を含むことができる。いくつかの実施形態では、アポトーシスモジュレーターは、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラクス）、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）、ＧＤＣ－０１９９、ＧＸ１５－０７０（オバトクラクス）（いずれも、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）、ＨＡ１４－１、Ｓ１、２－メトキシアンチマイシンＡ３、ゴシポール、ＡＴ－１０１、アポゴシポール、ＷＥＨＩ－５３９、Ａ－１１５５４６３、ＢＸＩ－６１、ＢＸＩ－７２、ＴＷ３７、ＭＩＭ１、ＵＭＩ－７７など、及びそれらの組合せから選択されたＢＣＬ２阻害剤を含むことができる。当業者であれば、本開示にしたがって使用することができる多くの知られたＢＣＬ２阻害剤があることを理解する。いくつかの実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクスを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与工程は、ＩＲＡＫ阻害化合物及びＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、前記投与工程は、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物と組み合わせて、ＩＲＡＫ阻害化合物を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ阻害化合物は、化合物１～１３７、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体から選択され、ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体である。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、免疫モジュレーターの対象への投与を含むことができる。前記免疫モジュレーターは、例えば、レナリドミド（レブラミド；セルジーン・コーポレーション）を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記方法は、エピジェネティックモジュレーターの投与を含むことができる。前記エピジェネティックモジュレーターは、例えば、アザシチジン、デシタビン、又はそれらの組合せのなどの低メチル化剤を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物は、例えばイブルチニブ、又はその塩、異性体、誘導体、又は類似体などの１以上のＢＴＫ阻害剤と共に、又はそれらと組み合わせて、対象への１以上の投与に使用することができる。
例えば、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物は、例えば、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤；例えば、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）などのアントラサイクリン；例えば、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；例えば、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンなどのプリンヌクレオシドアナログ（代謝拮抗物質）；例えば、イボシデニブ及び／又はエナシデニブなどのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤；例えば、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、又はゲムツズマブ－オゾガマイシン）、及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）などの抗体薬剤コンジュゲート；例えば、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０，クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））などのｍＡｂ／免疫療法；例えば、ボラセルチブ及び／又はリゴセルチブなどのＰｌｋ阻害剤；例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；例えば、アルボシジブ及び／又はボルシクリブなどのＣＤＫ９阻害剤；例えば、ＳＥＬ１２０などのＣＤＫ８阻害剤；例えば、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）などのレチノイン酸受容体アゴニスト；例えば、ＡＰＲ－２４６（エプレネタポプト）などのＴＰ５３活性化剤；例えば、グラスデジブなどのスムーズンド受容体アンタゴニスト；例えば、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅなどの、例えば、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤などのＥＲＫ阻害剤；例えば、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）などのＰＩ３Ｋ阻害剤；例えば、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、及び／又はビスタセチブ（ＡＺＤ２０１４）などのｍＴＯＲ阻害剤；例えば、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）などを含む他の結合リガンドなどのグルココルチコイド受容体モジュレーター；及び／又は、例えば、タゼメトスタットなどのＥＺＨ２阻害剤と共に、又はそれらと組み合わせて、１以上の投与に使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物及びそれを含む医薬組成物は、ＥＺＨ２阻害剤と組み合わせて使用した場合、二次性悪性腫瘍の予防に使用することができる。更なる治療剤を以下に記載するが、本開示の文脈における併用療法が意図される。
化学療法／標的療法／代替療法
癌は、一般に、化学療法、及び／又は標的療法、及び／又は代替療法で治療される。化学療法は、腫瘍細胞だけでなく正常細胞も含む、分裂速度が速い細胞を無差別に標的とすることによって作用するが、標的癌治療は、癌の増殖と進行に関与する特定の分子又は分子標的と干渉することによって作用する。標的療法は通常、癌細胞のみを標的とし、正常細胞へのダメージを最小限に抑える。承認済みの、及び／又は臨床試験段階にある化学療法剤及び標的療法剤は、当業者に知られている。任意のかかる化合物を、本開示の実施に利用することができる。
例えば、承認済みの化学療法剤は、アビトレキサート（メトトレキサート注射剤）、アブラキサン（パクリタキセル注射剤）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン注射剤）、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、アドルシル注射剤（５－ＦＵ（フルオロウラシル））、アフィニトール（エベロリムス）、アフィニトールディスパーズ（エベロリムス）、アリムタ（ペメトレキセド）、アルケラン注射剤（メルファラン注射剤）、アルケラン錠（メルファラン）、アレディア（パミドロネート）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、アルゼラ（オファツムマブ注射剤）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベレオダック（ベリノスタット注射剤）、ベクサール（トシツモマブ）、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレノキサン（ブレオマイシン）、ブリンサイト（ブリナツモマブ注射剤）、ボスリフ（ボスチニブ）、ブスルフェックス注射剤（ブスルファン注射剤）、カンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン）、カプレルサ（バンデタニブ）、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、ＣｅｅＮＵ Ｄｏｓｅ Ｐａｃｋ（ロムスチン）、セルビジン（ダウノルビシン）、クロラー（クロファラビン注射剤）、コメトリック（カボザンチニブ）、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、サイラムザ（ラムシルマブ注射剤）、サイトサール（シタラビン）、サイトキサン（サイトキサン）、サイトキサン注射剤（シクロホスファミド注射液）、ダコゲン（デシタビン）、ダウノキソーム（ダウノルビシン脂質複合体注射剤）、デカドロン（デキサメタゾン）、デポサイト（シタラビン脂質複合体注射剤）、デキサメタゾンインテンソール（デキサメタゾン）、ｄｅｘｐａｋ Ｔａｐｅｒｐａｋ（デキサメタゾン）、ドセフレズ（ドセタキセル）、ドキシル（ドキソルビシン脂質複合体注射剤）、ドロキシア（ヒドロキシ尿素）、ＤＴＩＣ（デカルバジン）、エリガード（ロイプロリド）、エレンス（エレンス（エピルビシン））、エロキサチン（エロキサチン（オキサリプラチン））、エルスパー（アスパラギナーゼ）、エムサイト（エストラムスチン）、アービタックス（セツキシマブ）、エリヴェッジ（ビスモデギブ）、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼ エルウィニア クリサンテミ）、エチオール（アミホスチン）、エトポホス（エトポシド注射剤）、オイレキシン（フルタミド）、ファレストン（トレミフェン）、ファリダック（パノビノスタット）、ファスロデックス（フルベストラント）、フェマラ（レトロゾール）、フィルマゴン（デガレリクス注射剤）、フルダラ（フルダラビン）、フォレックス（メトトレキサート注射剤）、フォロチン（プララトレキサート注射剤）、ＦＵＤＲ（ＦＵＤＲ（フロクスウリジン））、ガジバ（オビヌツズマブ注射剤）、ジェムザール（ゲムシタビン）、ギロトリフ（アファチニブ）、グリーベック（メシル酸イマチニブ）、グリアデルウェファー（カルムスチンウェファー）、ハラヴェン（エリブリン注射剤）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ヘキサレン（アルトレタミン）、ハイカムチン（トポテカン）、ハイカムチン（トポテカン）、ハイドレア（ヒドロキシウレア）、イブランス（パルボシクリブ）、アイクルシグ（ポナチニブ）、イダマイシン ＰＦＳ（イダルビシン）、アイフェクス（イフォスファミド）、イムブルビカ（イブルチニブ）、インライタ（アキシチニブ）、イントロン Ａ アルファブ（インターフェロン アルファ－２ａ）、イレッサ（ゲフィチニブ）、イストダックス（ロミデプシン注射剤）、イクセンプラ（イクサベピロン注射剤）、ジャカフィ（ルキソリチニブ）、ジェブタナ（カバジタキセル注射剤）、カドサイラ（アドトラスツズマブエムタンシン）、キイトルーダ（ペンブロリズマブ注射剤）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランビマ（レンバチニブ）、ロイケラン（クロラムブシル）、ロイキン（サルグラモスチム）、ロイスタチン（クラドリビン）、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル）、リュープロン（ロイプロリド）、ルプロンデポ（ロイプロリド）、ルプロンデポＰＥ（ロイプロリド）、リンパーザ（オラパリブ）、リソドレン（ミトタネ）、マルキボ キット（ビンクリスチン脂質複合体注射剤）、マチュラン（プロカルバジン）、メガス（メゲストロール）、メキニスト（トラメチニブ）、メスネックス（メスナ）、メスネックス（メスナ注射剤）、メタストロン（ストロンチウム－８９塩化物）、メキサート（メトトレキサート注射剤）、ムスターゲン（メクロレタミン）、ムタマイシン（マイトマイシン）、マイレラン（ブスルファン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナベルビン（ビノレルビン）、ネオサール注射剤（シクロホスファミド注射剤）、ニューラスタ（フィルグラスチム）、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポゲン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブ）、ニランドロン（ニランドロン（ニルタミド））、ニペント（ペントスタチン）、ノルバデックス（タモキシフェン）、ノバントロン（ミトキサントロン）、オドムゾ（ソニデギブ）、オンカスパール（ペガスパルガス）、オンコビン（ビンクリスチン）、オンタク（デニロイキン ディフティトックス）、オンキソール（パクリタキセル注射剤）、オプジーボ（ニボルマブ注射剤）、パンレチン（アリトレチノイン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パージェタ（ペルツズマブ注射剤）、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール（シスプラチン注射剤）、プラチノールＡＱ（シスプラチン）、プラチノールＡＱ（シスプラチン注射剤）、ポマリスト（ポマリドマイド）、プレドニゾンインテンソール（プレドニゾン）、プロロイキン（アルデスロイキン）、プリネトール（メルカプトプリン）、レクラスト（ゾレドロン酸）、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、ロフェロン Ａ アルファａ（インターフェロン アルファ－２ａ）、ルベックス（ドキソルビシン）、サンドスタチン（オクトレオチド）、サンドスタチン ＬＡＲ デポ（オクトレオチド）、ソルタモックス（タモキシフェン）、スプリセル（ダサチニブ）、ステラップレッド（プレドニゾン）、ステラップレッド ＤＳ（プレドニゾン）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、サプレリン ＬＡ（ヒストレリンインプラント）、スーテント（スニチニブ）、シラトロン（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ注射剤（シラトロン））、シルバント（シルツキシマブ注射剤）、シンリボ（オマセタキシン注射剤）、タブロイド（チオグアニン）、タフリナール（ダブラフェニブ）、タルセバ（エルロチニブ）、タルグレチンカプセル（ベキサロテン）、タシグナ（デカルバジン）、タキソール（パクリタキセル注射剤）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモダール（テモゾロミド注射剤）、テパディナ（チオテパ）、サロミド（サリドマイド）、ｔｈｅｒａＣｙｓ ＢＣＧ（ＢＣＧ）、チオプレックス（チオテパ）、ＴＩＣＥ ＢＣＧ（ＢＣＧ）、トポサール（エトポシド注射剤）、トリセル（テムシロリムス）、トランダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トレルスター（トリプトレリン注射剤）、トレキソール（メトトレキサート）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイカーブ（ラパチニブ）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ注射剤）、バルスター（バルルビシン膀胱内注射剤）、バンタス（ヒストレリンインプラント）、ベクチビクス（パニツムマブ）、ベルバン（ビンブラスチン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベペシド（エトポシド）、ベペシド（エトポシド注射剤）、ベサノイド（トレチノイン）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン）、ビンクレックス（ビンクリスチン）、ボトリエント（パゾパニブ）、ブモン（テニポシド）、ウェルコボリンＩＶ（ロイコボリン注射剤）、ザルコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、クスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ注射剤）、ヨンデリス（トラベクテジン注射剤）、ザルトラップ（ジブアフリベルセプト注射剤）、ザノサール（ストレプトゾシン）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼバリン（イブリツモマブチウセタン）、ゾラデックス（ゴセレリン）、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ゾルトレス（エベロリムス）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ザイカディア（セリチニブ）、ザイティガ（アビラテロン）など、並びにそれらの類似体及び誘導体を含む。例えば、承認済みの標的療法剤は、アド－トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ）、アファチニブ（ジオトリフ）、アルデスロイキン（プロロイキン）、アレクチニブ（アレセンサ）、アレムツズマブ（カンパス）、アキシチニブ（インリタ）、ベリムマブ（ベンリスタ）、ベリノスタット（ベレオダク）、ベバシズマブ（アバスチン）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ボスチニブ（ボスリフ）、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）、カボザンチニブ（カボメティクス［錠剤］、コメトリック［カプセル］）、カナキヌマブ（イラリス）、カーフィルゾミブ（キプロリス）、セリチニブ（ジカディア）、セツキシマブ（アービタックス）、コビメチニブ（コテリック）、クリゾチニブ（ザルコリ）、ダブラフェニブ（タフィンラー）、ダラツムマブ（ダーザレックス）、ダサチニブ（スプリセル）、デノスマブ（クスゲバ）、ジヌツキシマブ（ユニツキシン）、エロツズマブ（エンプリシチ）、エルロチニブ（タルセバ）、エベロリムス（アフィニトール）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン）、イブルチニブ（インブルビカ）、イデラリシブ（ザイデリグ）、イマチニブ（グリーベック）、イピリムマブ（ヤーボイ）、イキサゾミブ（ニンラロ）、ラパチニブ（タイケルブ）、レンバチニブ（レンビマ）、ネシツムマブ（ポルトラーザ）、ニロチニブ（タシグナ）、ニボルマブ（オプジーボ）、オビヌツズマブ（ガザイバ）、オファツムマブ（アルゼラ、ＨｕＭａｘ－ＣＤ２０）、オラパリブ（リンパーザ）、オシメルチニブ（タグリッソ）、パルボシクリブ（イブランス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、パノビノスタット（ファリダック）、パゾパニブ（ボトリエント）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ペルツズマブ（パージェタ）、ポナチニブ（アイクルシグ）、ラムシルマブ（サイラムザ）、ラパマイシン、レゴラフェニブ（スチバーガ）、リツキシマブ（リツキサン、マブセラ）、ロミデプシン（イストダックス）、ルキソリチニブ（ジャカフィ）、シルツキシマブ（シルバント）、シプレウセル－Ｔ（プロベンジ）、シロリムス、ソニデギブ（オドムゾ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ、タモキシフェン、テムシロリムス（トリセル）、トシリズマブ（アクテムラ）、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、トシツモマブ（ベクサール）、トラメチニブ（メキニスト）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、バンデタニブ（カプレルサ）、ベムラフェニブ（ゼルボラフ）、ベネトクラクス（ヴェンクレクスタ）、ビスモデギブ（エリヴェッジ）、ボリノスタット（ゾリンザ）、ジブ－アフリベルセプト（ザルトラップ）など、並びにそれらの類似体及び誘導体を含む。
当業者は、承認済みの治療法及び臨床試験中又は開発中の治療法を含む、適切な化学療法及び／又は標的療法及び／又は代替療法の選択肢を決定することができる。いくつかの標的療法は免疫療法でもある。本開示の実施において、任意の関連する化学療法、標的療法、及び代替療法の治療戦略を、単独で、又は１以上の更なる癌療法と組み合わせて用いることができる
免疫療法
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫応答に影響を及ぼす細胞（例えば、リンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、抗体及び抗体誘導体（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲートされたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、放射性標識抗体、化学標識抗体など）、免疫チェックポイント阻害剤、ワクチン（例えば、癌ワクチン（例えば、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ベクターベースワクチンなど）、例えば、オンコファージ、シプリューセル－Ｔ）、免疫調節剤（例えば、インターロイキン、サイトカイン、ケモカインなど）、局所免疫療法（例えば、イミキモドなど）、注射免疫療法、養子細胞移入、腫瘍溶解性ウイルス療法（例えば、タリモジン ラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ）など）、免疫抑制薬、蠕虫療法、他の非特異的免疫療法など、を含む細胞ベースの免疫療法を含む。免疫チェックポイント阻害剤免疫療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４などの１以上の特定のタンパク質又は受容体を標的とする。免疫チェックポイント阻害剤免疫療法は、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）などを含む。非特異的免疫療法は、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロンなどを含む。いくつかの実施形態では、対象に割り当てられる又は投与される免疫療法は、インターロイキン、及び／又はインターフェロン（ＩＦＮ）、及び／又はデニロイキシンジフチトクスなどの１以上の適切な抗体ベース試薬、及び／又はアド－トラスツズマブ、エムタンシン、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、カツマキソマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウセタン、イリピムマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ビバタキシンなどからなる群から選択される抗体ベース試薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、対象に割り当てられる又は投与される免疫療法には、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、養子Ｔ細胞療法、ウイルス療法（Ｔ－ＶＥＣ）、及び／又はその有効性が抗腫瘍免疫に著しく依存する任意の他の免疫療法を含むことができる。
当業者は、承認済みの治療法及び臨床試験中又は開発中の治療法を含む、適切な免疫療法の選択肢を決定することができる。本開示の実施において、任意の関連する免疫療法の治療戦略を、単独で、又は１以上の更なる癌療法と組み合わせて用いることができる
その他の癌治療
化学療法、標的療法、代替療法、免疫療法に加え、癌は、その他の戦略によっても治療することができる。これらは、手術、放射線療法、ホルモン療法、幹細胞移植、精密医療などを含み、かかる治療並びにそれに利用される化合物及び組成物は、当業者に知られている。任意のかかる治療戦略を、本開示の実施に利用することができる。
様々な種類の癌に対して、代替治療戦略も使用されている。かかる治療は、単独で、又は他の治療様式と組み合わせて使用することができる。これらは、運動、マッサージ、リラクゼーション技術、ヨガ、鍼治療、アロマセラピー、催眠術、音楽療法、食事の変更、及び栄養食事サプリメントなどを含み、かかる治療は当業者に知られている。任意のかかる治療戦略を、単独で、又は１以上の更なる癌療法と組み合わせて、本開示の実施に利用することができる。
用量及び投与経路
本開示の他の実施形態は、動物／ヒトへの投与又は治療をする方法を含むことができ、生物体が罹患している若しくは罹患が疑われる、又は感受性を有する疾患、状態、又は障害の治療に有効である、又は所望の生理学的作用を引き起こすのに有効である、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ））の量を用いた治療を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、動物（例えば、哺乳類、霊長類、サル、又はヒト）に投与できる少なくとも１つの本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５ｍｇ／ｋｇの量で含む。いくつかの条件に関して、前記用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約６．５ｍｇ／ｋｇヒト体重であることができる。いくつかの場合には、一部の対象（例えば、哺乳類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌ）に、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することができる。言うまでもなく、当業者は、所与の状況で望ましい結果を達成する濃度を見つけるために、本開示の方法において様々な濃度を使用することが可能であり、本明細書に与えられる指針を一部使用して、任意の数の濃度を調整及び試験することができることを理解する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の用量又は治療有効用量は、本明細書に示される範囲内の化合物又はその活性代謝物の血漿濃度を達成するのに十分な量であり、例えば、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、１～１００ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．１～１００ｎＭ、０．１～２００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１０～２００ｎＭ、１００～２００ｎＭ、２００～５００ｎＭ、０．１～５００ｎＭ、１～５００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、５００～１０００ｎＭ、０．１～１０００ｎＭ、１～１０００ｎＭ、１０～１０００ｎＭ、又は１００～１０００ｎＭである。いくつかの実施形態では、阻害活性は、０．１ｎＭ未満、１ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、又は１０００ｎＭ未満、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、又は５００～１０００μＭ、好ましくは、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、又は０．１～１μＭである。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、かかる化合物は、例えば、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬ及び／又はＤＬＢＣＬなどの造血器癌、本明細書に記載の他の種類の癌、炎症状態及び／又は自己免疫疾患の治療又は管理に適応されると考えられる。
他の実施形態では、本開示の化合物及び／又は医薬化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及びそれを含む医薬組成物）は、所与の疾患、状態、又は障害の１以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
化合物及び医薬組成物は、用量単位で調製及び投与されることが好ましい。固体用量単位は、錠剤、カプセル、及び座薬である。対象の治療には、化合物の活性、投与方法、疾患又は障害の性質及び重篤度、対象の年齢及び体重に応じて、異なる一日用量を使用することができる。
しかし、特定の状況では、より多い又はより少ない一日用量が適切である場合がある。一日用量の投与は、個々の用量単位又は他のいくつかのより少ない用量単位の形態での単回投与によって行うことができ、また、特定間隔で、分割された用量の複数回投与によって行うこともできる。
本明細書で意図される化合物及び医薬組成物は、治療上有効な用量で局所又は全身に投与することができる。この使用に有効な量は、当然のことながら、疾患又は障害の重症度、並びに、対象の体重及び全身状態に依存する。通常、インビトロで使用される用量は、医薬組成物のインサイチュ投与に有用な量の有用な指針を与えることができ、動物モデルを使用して、特定の障害の治療に有効な用量を決定することができる。
様々な考慮事項が、例えば、あらゆる目的のために、それぞれ参照により本明細書に援用するＬａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４９： １５２７； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ （ｅｄｓ．），１９９０， Ｉｄ．に記載されている。活性薬剤の非経口投与用量は、非経口用量に適切な換算係数を乗ずることによって、対応する経口投与用量に換算することができる。一般的な適用に関しては、ｍｇ／ｍＬで表した非経口用量の１．８倍が、ミリグラム（「ｍｇ」）で表した対応する経口用量になる。腫瘍学への適用に関しては、非経口用量（ｍｇ／ｍＬ）の１．６倍が、対応する経口用量（ｍｇ）になる。平均的な成人の体重は、約７０ｋｇである。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ－Ｋｅａｎｅ， １９９２， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ＆ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｎｕｒｓｉｎｇ ＆ Ａｌｌｉｅｄ Ｈｅａｌｔｈ， ５ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗ． Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．）， ｐｐ． １７０８ ａｎｄ １６５１参照。
しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の併用、及び治療中の特定の疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。
いくつかの実施形態では、化合物及び／又は医薬組成物は、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及びそれを含む医薬組成物）の単位用量を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含むことができ、更に、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、及び賦形剤を含むことができる。特定の実施形態では、担体、ビヒクル、又は賦形剤は、組成物の投与、送達を容易にし、及び／又はその保存を改善することができる。他の実施形態では、１以上の担体は、限定するものではないが、生理食塩水、リンゲル溶液、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）などの生理食塩溶液、及び一般に、ブドウ糖などの糖添加剤を含む又は含まないカリウム塩及びリン酸塩を含む各種塩の混合物を含む。担体は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗生物質、及び製剤を、意図されるレシピエントの体液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射液；及び懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。他の実施形態では、１以上の賦形剤は、限定するものではないが、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びそれらの組合せを含むことができる。湿潤剤、緩衝剤、又は乳化剤などの非毒性補助物質も、組成物に添加することができる。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの通常使用される賦形剤を含むことができる。
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ～５００ｍｇの範囲で変更又は調整することができる。組成物は、所望により、他の適合性のある治療剤を含むこともできる。
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）に係る化合物）は、任意の数の適切な投与経路又は製剤によって、対象に投与することができる。本開示の本開示化合物（例えば、式（Ｉ））はまた、対象の様々な疾患を治療するために使用することができる。対象は、限定するものではないが、哺乳類、霊長類、サル（例えば、マカク、アカゲザル、又はブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、トリ（例えば、ニワトリ）、マウス、ウサギ、及びラットを含む。本明細書で使用するとき、用語「対象」は、特段の断りがない限り、ヒト及び非ヒト対象の両方を包含する。
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））の投与経路は、任意の適切な経路であることができる。投与経路は、限定するものではないが、経口経路、非経口経路、皮膚経路、経鼻経路、直腸経路、膣経路、及び眼経路であることができる。他の実施形態では、投与経路は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与であることができる。投与経路の選択は、化合物の実体（例えば、化合物の物理的及び化学的特性）、並びに動物／ヒトの年齢及び体重、特定の疾患（例えば、癌又はＭＤＳ）、及び疾患の重篤度（例えば、癌又はＭＤＳのステージ又は重篤度）に応じて異なり得る。当然のことながら、所望により、投与経路を組み合わせて投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物（例えば、医薬組成物）を対象に与えるための方法であって、１以上のかかる組成物の１以上の投与を含む方法を含み、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。
毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との間の比はその治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死量となる化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％で有効な化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。インビトロアッセイ、細胞培養アッセイ、及び／又は動物研究から得られた治療指数データは、ヒトでの使用のための用量範囲を処方する際に使用することができる。かかる化合物の用量は、毒性が殆どない、又は全くなく、ＥＤ５０を有する血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ： ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照。正確な製剤、投与経路、及び用量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して、各実務者が選択することができます。インビトロ製剤の場合、正確な製剤と用量は、患者の状態と化合物が使用される特定の方法とを考慮して、各実務者によって選択され得る。
本開示について詳細に記載してきたが、添付の請求項に規定される本開示の範囲から逸脱することなく、修正、変更、及び等価な実施形態が可能であることは明らかである。更に、本開示における例はいずれも、非限定的な例として与えられていることが理解される。
以下の項は、特定の実施形態について記載する。
項１．式（Ｉ）：
から選択される化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。）
項２．Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ベンジル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はシクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はシクロアルキルは、１以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７ハロアルキルで置換されていてもよい、項１に記載の化合物。
項３．Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、又はＣ１－Ｃ４アルキルであり、前記メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、又はＣ１－Ｃ４アルキルは、１以上のＦ、－ＯＨ、メトキシ、又はＣＦ３で置換されていてもよい、項１又は項２に記載の化合物。
項４．Ｒ１は、Ｈではない、項１又は項２に記載の化合物。
項５．Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリール、縮合環ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から３のいずれかに記載の化合物。
項６．Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から５のいずれかに記載の化合物。
項７．Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ヒドロキシ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＰｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換アミノ、置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、置換ピラゾリル、置換縮合環ヘテロアリール、又は非置換縮合環ヘテロアリールである、項１から６のいずれかに記載の化合物。
項８．Ｒ２は、Ｈではない、項１から項５のいずれかに記載の化合物。
項９．Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から８のいずれかに記載の化合物。
項１０．Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである、項１から９のいずれかに記載の化合物。
項１１．Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から１０のいずれかに記載の化合物。
項１２．Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである、項１から１１のいずれかに記載の化合物。
項１３．Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から１２のいずれかに記載の化合物。
項１４．Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである、項１から１３のいずれかに記載の化合物。
項１５．Ｒ４は、メチル又は－ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈ又はハロゲンである、項１から１１のいずれかに記載の化合物。
項１６．Ｒ６は、下記：
である、項１から１５のいずれかに記載の化合物。
項１７．ｍは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｏは、０又は１であり、ｐは、０又は１である、項１から１６のいずれかに記載の化合物。
項１８．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない、項１から１７のいずれかに記載の化合物。
項１９．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｈではない、項１から１８のいずれかに記載の化合物。
項２０．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はいずれも、Ｈである、項１から１７のいずれかに記載の化合物。
項２１．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項１から２０のいずれかに記載の化合物。
項２２．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項２１に記載の化合物。
項２３．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項２１に記載の化合物。
項２４．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルである、項１から２３のいずれかに記載の化合物。
項２５．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである、項２３に記載の化合物。
項２６．Ｒ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がＦである、又はＲ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がメチルである、項２５に記載の化合物。
項２７．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルである、項１から２６のいずれかに記載の化合物。
項２８．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである、項２７に記載の化合物。
項２９．Ｒ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がＦである、又はＲ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がメチルである、項２８に記載の化合物。
項３０．Ｒ６は、下記：
である、項１から１５のいずれかに記載の化合物。
項３１．ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、又は２である、項１から１５又は３０のいずれかに記載の化合物。
項３２．ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｔは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、ｖは、０又は１であり、ｗは、０又は１であり、ｘは、０又は１である、項１から１５又は３０から３１のいずれかに記載の化合物。
項３３．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項１から１５又は３０から３２のいずれかに記載の化合物。
項３４．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０の１以上は、Ｈである、又は、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０はいずれも、Ｈである、項１から１５又は３０から３３のいずれかに記載の化合物。
項３５．Ｒ６は、下記：
である、項１から１５又は３０から３４のいずれかに記載の化合物。
項３６．Ｒ６は、下記：
である、項１から１５又は３０から３５のいずれかに記載の化合物。
項３７．前記化合物は、表１～９にリストされる化合物１～１０７から選択される、項１から３６のいずれかに記載の化合物。
項３８．前記化合物は、化合物１、化合物９、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２６、化合物３１、化合物３８、化合物４５、化合物５６、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物８１、化合物８４、化合物９６、化合物９７、及び化合物９９から選択される、項１から３７のいずれかに記載の化合物。
項３９．前記化合物は、化合物９、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２６、化合物３１、化合物３８、化合物４５、化合物５６、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物８１、化合物８４、化合物９６、化合物９７、及び化合物９９から選択される、項１から３８のいずれかに記載の化合物。
項４０．項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
項４１．前記化合物の量は、約０．０００１％（合計組成物重量に対して）～約９９％である、項４０に記載の組成物。
項４２．配合成分、アジュバント、又は担体を更に含む、項４０又は項４１に記載の組成物。
項４３．前記組成物は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む、項４０から４２のいずれかに記載の組成物。
項４４．前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤を含む第２の組成物と組み合わせて使用される、項４０から４２のいずれかに記載の組成物。
項４５．前記ＢＣＬ２は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む、項４０から４４のいずれかに記載の組成物。
項４６．前記組成物は、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せと組み合わせて用いられる、項４０から４５のいずれかに記載の組成物。
項４７．前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む、項４０から４６のいずれかに記載の組成物。
項４８．項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む１以上の組成物の１回以上の投与を含む、化合物を対象に提供するための方法であって、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい、方法。
項４９．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、配合成分を含む、項４８に記載の方法。
項５０．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、項４０から４７のいずれかに記載の組成物を含む、項４８又は項４９に記載の方法。
項５１．前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項４８から５０のいずれかに記載の方法。
項５２．複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる、項４８から５１のいずれかに記載の方法。
項５３．前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される、項４８から５２のいずれかに記載の方法。
項５４．前記対象は、哺乳類であり、好ましくは、前記対象は、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である、項４８から５３のいずれかに記載の方法。
項５５．疾患又は障害を治療するための方法であって、項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む１以上の組成物の対象に対する１以上の投与を含み、前記組成物は、複数回の投与がある場合、同一であっても異なっていてもよい、方法。
項５６．前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害又はｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害の少なくとも１つに応答する、項５５に記載の方法。
項５７．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む、項５５又は項５６に記載の方法。
項５８．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、項４０から４７のいずれかに記載の組成物を含む、項５５から５７のいずれかに記載の方法。
項５９．前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経皮投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項５５から５８のいずれかに記載の方法。
項６０．前記１以上の投与の少なくとも１つは、経口投与を含む、項５５から５９のいずれかに記載の方法。
項６１．複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる、項５５から６０のいずれかに記載の方法。
項６２．前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物が、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される、項５５から６１のいずれかに記載の方法。
項６３．前記対象は、哺乳類であり、好ましくは、前記対象は、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である、項５５から６２のいずれかに記載の方法。
項６４．前記対象は、前記治療を必要としている、項５５から６３のいずれかに記載の方法。
項６５．前記方法は、造血器癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのものである、項５５から６４のいずれかに記載の方法。
項６６．前記方法は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためのものである、項５５から６５のいずれかに記載の方法。
項６７．前記方法は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を治療するためのものである、項５５から６５のいずれかに記載の方法。
項６８．前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、又はそれらの組合せを治療するためのものである、項５５から６４のいずれかに記載の方法。
項６９．前記方法は、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するためのものである、項６８に記載の方法。
項７０．前記方法は、ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳを治療するためのものである、又は、前記方法は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを治療するためのものである、項５５から６６のいずれかに記載の方法。
項７１．前記方法は、ＤＬＢＣＬを治療するためのものであり、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプを含む、項５５から６７のいずれかに記載の方法。
項７２．前記方法は、更に、ＢＴＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む、項７１に記載の方法。
項７３．前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブを含む、項７１に記載の方法。
項７４．前記対象は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに感受性がある、及び／又は、前記方法は、将来のＡＭＬ及び／又はＭＤＳを予防又は改善する、項５５から７３のいずれかに記載の方法。
項７５．前記方法は、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露の発生、電離放射線への曝露、又は癌の治療の１以上の後に行われる、項５５から７４のいずれかに記載の方法。
項７６．前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の投与を含む、又は、項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む前記組成物の少なくとも１つが、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む、項５５から７４のいずれかに記載の方法。
項７７．項１から３９のいずれかに記載の化合物及び前記ＢＣＬ２阻害剤は、１以上の組成物の１回以上の投与において、一緒に又は別々に投与されてもよい、項５５から７６のいずれかに記載の方法。
項７８．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む、項５５から７７のいずれかに記載の方法。
項７９．前記方法は、更に、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せから選択される１以上の更なる治療剤の投与を含む、項５５から７８のいずれかに記載の方法。
項８０．前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む、項５５から７９のいずれかに記載の方法。
項８１．疾患又は障害を治療するための方法における使用のための、項１から３９のいずれかに記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物を含む１以上の組成物を投与することによりＩＲＡＫ及びＦＬＴ３の少なくとも一方を阻害することを含み、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい、化合物。
項８２．前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害又はｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害の少なくとも一方に応答する、項８１に記載の化合物。
項８３．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む、項８１又は項８２に記載の化合物。
項８４．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、項４０から４７のいずれかに記載の組成物を含む、項８１から８３のいずれかに記載の化合物。
項８５．前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経皮投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項８１から８４のいずれかに記載の化合物。
項８６．前記１以上の投与の少なくとも１つは、経口投与を含む、項８１から８５のいずれかに記載の化合物。
項８７．複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる、項８１から８６のいずれかに記載の化合物。
項８８．前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物を、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される、項８１から８７のいずれかに記載の化合物。
項８９．前記対象は、哺乳類であり、好ましくは、前記対象は、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である、項８１から８８のいずれかに記載の化合物。
項９０．前記対象は、治療を必要としている、項８１から８９のいずれかに記載の化合物。
項９１．前記方法は、造血器癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのものである、項８１から９０のいずれかに記載の化合物。
項９２．前記方法は、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬを治療するためのものである、項８１から９１のいずれかに記載の化合物。
項９３．前記方法は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫の少なくとも１つを治療するためのものである、項８１から９１のいずれかに記載の化合物。
項９４．多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、又はそれらの組合せを治療するためのものである、項８１から９０のいずれかに記載の化合物。
項９５．前記方法は、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するためのものである、項９４に記載の化合物。
項９６．前記方法は、ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳを治療するためのものである、又は、前記方法は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを治療するためのものである、項８１から９２のいずれかに記載の化合物。
項９７．前記方法は、ＤＬＢＣＬを治療するためのものであり、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプを含む、項８１から９３のいずれかに記載の化合物。
項９８．前記方法は、更に、ＢＴＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む、項９７に記載の化合物。
項９９．前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブを含む、項９８に記載の化合物。
項１００．前記対象は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに感受性がある、及び／又は、前記方法は、将来のＡＭＬ及び／又はＭＤＳを予防又は改善する、項８１から９９のいずれかに記載の化合物。
項１０１．前記方法は、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露の発生、電離放射線への曝露、又は癌の治療の１以上の後に行われる、項８１から１００のいずれかに記載の化合物。
項１０２．前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の投与を含む、又は、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物を含む前記組成物の少なくとも１つが、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む、項８１から１０１のいずれかに記載の化合物。
項１０３．請求項１から３９のいずれかに記載の化合物及び前記ＢＣＬ２阻害剤は、１以上の組成物の１回以上の投与において、一緒に又は別々に投与されてもよい、項８１から１０２のいずれかに記載の化合物。
項１０４．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む、項８１から１０３のいずれかに記載の化合物。
項１０５．前記方法は、更に、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せから選択される１以上の更なる治療剤の投与を含む、項８１から１０４のいずれかに記載の化合物。
項１０６．前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む、項８１から１０５のいずれかに記載の化合物。
項２０１．式（Ｉ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。）
項２０２．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2024500378000201
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
式中、
Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）は、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、項２０１に記載の化合物。
項２０３．Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、項２０２に記載の化合物。
項２０４．Ｒ２０ｆは、Ｈである、項２０２又は２０３に記載の化合物。
項２０５．下記（ｉ）～（ｉｉｉ）の少なくとも１つが該当する、項２０２から２０４のいずれかに記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｆは、Ｃｌ、下記：
Figure 2024500378000202
 、非置換Ｃ３シクロアルキル、及び下記：
Figure 2024500378000203
 から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈである；
（ｉｉｉ）Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈ及びＲ２４ｆａである、及び／又は、Ｒ２４ｆｂは、Ｆである。
項２０６．前記化合物は、下記から選択される、項２０２から２０５５のいずれかに記載の化合物。
項２０７．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
Figure 2024500378000205
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
式中、
Ｒ２０ｇは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｇは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリル、及び－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２０８．Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、項２０７に記載の化合物。
項２０９．Ｒ２０ｇは、Ｈである、項２０７又は２０８に記載の化合物。
項２１０．下記（ｉ）～（ｉｘ）の少なくとも１つが該当する、項２０６から２０９のいずれかに記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｇは、－ＯＣＨ３及び下記：
Figure 2024500378000206
 から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２１ｇは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｏ－フェニル、下記：
Figure 2024500378000207
 （式中、Ｇは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
Figure 2024500378000208
 （式中、ｃは、１又は２である）から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ２１ｇは、下記：
Figure 2024500378000209
 であり、Ｒ２９ｇは、Ｈ、イソプロピル、非置換Ｃ３シクロアルキル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル－ＣＨ３、下記：
Figure 2024500378000210
 から選択される；
（ｉｖ）Ｒ２１ｇは、－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂである（式中、Ｒ２８ｇａは、Ｈであり、Ｒ２８ｇｂは、－ＣＨ３、シクロブチル、及びシクロヘキシルから選択される、又はＲ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ、－ＣＨ３である）；
（ｖ）Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈである；
（ｖｉ）Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｇは、Ｈである；
（ｖｉｉ）Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｇは、Ｆである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈである；
（ｉｘ）Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及び／又はＲ２５ｇｂは、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＦ３、下記：
Figure 2024500378000211
 、及び－ＯＣＨ３から選択される。
項２１１．前記化合物は、下記から選択される、項２０７から２１０のいずれかに記載の化合物。
Figure 2024500378000212
Figure 2024500378000213
Figure 2024500378000214
Figure 2024500378000215
項２１２．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
Figure 2024500378000217
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
Ｒ２０ｈは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｈは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、項２１２に記載の化合物。
項２１３．下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、項２１２に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｈは、Ｈである；
（ｉｉ）Ｒ２１ｈは、下記：
Figure 2024500378000218
 である；
（ｉｉｉ）Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ、Ｈである；
（ｉｉｉ）Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｈである。
項２１４．前記化合物は、下記である、項２１２又は２１３に記載の化合物。
Figure 2024500378000219
項２１５．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｉ）：
Figure 2024500378000220
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
下記：
Figure 2024500378000221
 は、下記：
Figure 2024500378000222
 から選択され；
Ｒ２０ｉは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｉは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２１６．Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、項２１５に記載の化合物。
項２１７．Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである、項２１５に記載の化合物。
項２１８．下記（ｉ）～（ｘｉ）の少なくとも１つが該当する、項２１５から２１７のいずれかに記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｉは、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000223
 、非置換Ｃ３シクロアルキル、下記：
Figure 2024500378000224
 （式中、Ｊは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
Figure 2024500378000225
 から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024500378000226
 であり、式中、Ｒ２２０ｉは、Ｈ、－ＣＨ３、下記：
Figure 2024500378000227
 及び非置換Ｃ３シクロアルキルから選択される；
（ｉｖ）Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈである；
（ｖ）Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｉは、Ｈである；
（ｖｉ）Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｉは、Ｆである；
（ｖｉｉ）下記：
Figure 2024500378000228
 は、下記：
Figure 2024500378000229
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｉｂは、Ｆである；
（ｖｉｉｉ）下記：
Figure 2024500378000230
 は、下記：
Figure 2024500378000231
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈである；
（ｉｘ）下記：
Figure 2024500378000232
 は、下記：
Figure 2024500378000233
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである；
（ｘ）下記：
Figure 2024500378000234
 は、下記：
Figure 2024500378000235
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２８ｉｂは、Ｆである；
（ｘｉ）下記：
Figure 2024500378000236
 は、下記：
Figure 2024500378000237
 であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｉｂは、Ｆである。
項２１９．前記化合物は、下記から選択される、項２１５から２１８のいずれかに記載の化合物。
Figure 2024500378000238
Figure 2024500378000239
項２２０．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｊ）：
Figure 2024500378000242
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、
下記：
Figure 2024500378000243
 は、下記：
から選択され；
Ｒ２０ｊは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ２１ｊは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２２１．下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、項２２０に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｊは、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２１ｊは、非置換Ｃ３シクロアルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｈである；
（ｉｖ）下記：
Figure 2024500378000245
 は、下記：
Figure 2024500378000246
 である。
項２２２．前記化合物は、下記から選択される、項２２０又は２０１に記載の化合物。
項２２３．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｑ）：
Figure 2024500378000248
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中：
Ｒ３０ｑは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３１ｑは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２２４．下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、項２２３に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ３０ｑは、Ｈである；
（ｉｉ）Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000249
 （式中、ｄは、１又は２である）、及び下記：
Figure 2024500378000250
 （式中、Ｋは、Ｎ又はＣＨである）から選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ３１ｑは、下記：
Figure 2024500378000251
 であり、式中、Ｒ３５ｑは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；
（ｉｖ）Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｈである。
項２２５．前記化合物は、下記から選択される、項２２３又は２２４に記載の化合物。
Figure 2024500378000252
項２２６．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｒ）：
Figure 2024500378000254
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中：
Ｒ３０ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３１ｒは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２２７．下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、項２２６に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000255
 （式中、Ｌは、Ｎ又はＣＨである）及び下記：
Figure 2024500378000256
 から選択される；
（ｉｉ）Ｒ３０ｒは、下記：
Figure 2024500378000257
 であり、式中、Ｒ３５ｒは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３１ｒは、Ｈである；
（ｉｖ）Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｈである。
項２２８．前記化合物は、下記から選択される、項２２６又は項２２７に記載の化合物。
Figure 2024500378000258
項２２９．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｓ）：
Figure 2024500378000260
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中：
Ｒ３０ｓは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３１ｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２３０．下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、項２２９に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ３０ｓは、Ｈである；
（ｉｉ）Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000261
 （式中、Ｍは、Ｎ又はＣＨである）及び下記：
Figure 2024500378000262
 から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３１ｓは、下記：
Figure 2024500378000263
 であり、式中、Ｒ３５ｓは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；
（ｉｖ）Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｈである。
項２３１．前記化合物は、下記から選択される、項２２９又は２３０に記載の化合物。
Figure 2024500378000264
項２３２．前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の少なくとも１つの阻害剤である、項２０１から２３１のいずれかに記載の化合物。
項２３３．前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つの阻害剤である、項２０１から２３２のいずれかに記載の化合物。
項２３４．前記化合物は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の阻害剤である、項２０１から２３３のいずれかに記載の化合物。
項２３５．前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の阻害剤である、項２０１から２３４のいずれかに記載の化合物。
項２３６．ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、項２３２、２３３、又は２３５のいずれかに記載の化合物。
項２３７．前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、項２３６に記載の化合物。
項２３８．項２０１から２３７のいずれかに記載の化合物を含む組成物であって、前記組成物は、更に、配合成分、アジュバント、又は担体を含む、組成物。
項２３９．前記組成物は、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤のうちの１以上と組み合わせて使用される、項２３８に記載の組成物。
項２４０．前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて使用される、項２３９に記載の組成物。
項２４１．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、項２４０に記載の組成物。
項２４２．対象における疾患又は障害を治療する方法であって、項２０１から２３７のいずれかに記載の化合物又は項２３８から２４１のいずれかに記載の組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
項２４３．前記方法は、項２０１に記載の化合物の前記治療有効量と、処方用成分、アジュバント、又は担体とを含む組成物を前記対象に投与することを含む、項２４２に記載の方法。
項２４４．前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害のうちの少なくとも一方に応答する、項２４２又は２４３に記載の方法。
項２４５．前記投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項２４２から２４４のいずれかに記載の方法。
項２４６．前記化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）～約１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象体重）の量で前記対象に投与される、項２４２から２４５のいずれかに記載の方法。
項２４７．前記疾患又は障害は、造血癌を含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２４８．前記疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２４９．前記疾患又は障害は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２５０．前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらの組合せを含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２５１．前記疾患又は障害は、慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２５２．前記疾患又は障害は、
（ｉ）ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ；又は、
（ｉｉ）スプライシング因子変異を有するＡＭＬ、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２５３．前記スプライシング因子変異を有するＭＤＳは、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＭＤＳを含み、前記ＡＭＬスプライシング因子変異は、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＡＭＬを含む、項２５２に記載の方法。
項２５４．前記疾患又は障害はＤＬＢＣＬを含み、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプ又はＤＬＢＣＬのＳ２１９Ｃ ＭＹＤ８８変異体（ＧＣＢ）サブタイプを含む、項２４２から２４６のいずれかに記載の方法。
項２５５．更に、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される１以上の更なる治療剤を、前記対象に投与することを含む、項２４２から２５４のいずれかに記載の方法。
項２５６．前記更なる治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤である、項２５５に記載の方法。
項２５７．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、項２５６に記載の方法。
項２５８．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の疾患又は障害である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２５９．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の疾患又は障害である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６０．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の疾患又は障害である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６１．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６２．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６３．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６４．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６５．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６６．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６７．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６８．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２６９．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２４２から２５７のいずれかに記載の方法。
項２７０．項２０１から２３７のいずれかに記載の化合物又は項２３８から２４１のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、１回の投与又は一組成物として一緒に投与される、項２５５に記載の方法。
項２７１．項２０１から２３７のいずれかに記載の化合物又は項２３８から２４１のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、複数回の投与又は複数の組成物として別々に投与される、項２５５に記載の方法。
項２７２．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも１つを阻害することによって軽減される、項２４２から２７１のいずれかに記載の方法。
項２７３．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つを阻害することによって軽減される、項２４２から２７２のいずれかに記載の方法。
項２７４．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４を阻害することによって軽減される、項２４２から２７３のいずれかに記載の方法。
項２７５．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３を阻害することによって軽減される、項２４２から２７３のいずれかに記載の方法。
項２７６．ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、項２７２、２７３、又は２７５に記載の方法。
項２７７．前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、項２７６に記載の方法。
以下の非限定的な実施例は、本明細書に開示される開示内容の実施形態を更に説明するために提供する。以下の実施例で開示される技術は、本開示の実施において良好に機能することが分かったアプローチを示しており、したがって、その実施の形態の例を構成すると考えることができるが、当業者によって理解される。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、開示された特定の実施形態に多くの変更を加えても、開示の精神及び範囲から逸脱することなく、同一又は同様の結果を得ることができることを理解する。
略語のリスト
添付の手順及びスキームでは、特段の断りがない限り、略語は、以下の意味で使用される。Ａｃ＝アセテート；ａｑ，ａｑ．＝水性；Ａｒ＝アリール；ＢＯＣ，Ｂｏｃ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；Ｂｕ＝ブチル，ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ＢｕＬｉ，ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＣＢＺ，Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ｃｏｎｃ，ｃｏｎｃ．＝濃縮された；ｃ－Ｂｕ＝シクロブチル；ｃ－Ｐｒ＝シクロプロピル；Ｃｙ＝シクロヘキシル；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ，ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＣ，ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｑ．＝当量；ＥＤＣ＝Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－エチルカルボジイミド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ，ｈｒ＝時間；ＨＡＴＵ＝Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＯＡｔ＝３Ｈ－［１，２，３］－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール；ＨＯＢｔ＝１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ＝均一時間分解蛍光（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）；ＩＰＡ，ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ，ｍｉｎ．＝分；μＷ＝マイクロウェーブ；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＢＳ＝１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン；ＮＣＳ＝１－クロロピロリジン－２，５－ジオン；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＯＭｓ，メシル＝メタンスルホニル；オキソン，ＯＸＯＮＥ＝ペルオキシ一硫酸カリウム；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／活性炭素；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝４－メトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｙ＝ピリジル；ＲＴ，ｒｔ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；ｓａｔ．＝飽和；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド；ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ｐｒｅｐ ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；Ｔｏｓｙｌ＝トルエンスルホニル；ｔｒｉｆｌａｔｅ，ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホネート；ｔｒｉｆｌｉｃ＝トリフルオロメタンスルホン酸；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２又はＸＰｈｏｓ－ＰＤ－Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）。
一般的方法
特段の断りがない限り、反応はいずれも、乾燥したガラス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。示された反応温度は反応浴の温度を意味し、室温（ｒｔ）は、２５℃である。特段の断りがない限り、溶媒はいずれも、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入した無水品質のものであり、購入した状態のまま使用した。市販の出発物質及び試薬は業者から購入し、購入した状態のまま使用した。
分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＴＬＣプレート（５×２０ｃｍ、６０Å、２５０μｍ）を用いて行った。視覚化は、２５４ｎｍのＵＶランプ下での照射によって達成した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ－Ｓｉｌプレパックカートリッジ上で、指定された溶媒システムの強制フロー（液体）を使用し、且つＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ－１自動クロマトグラフィーシステムを使用して行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を使用し、ｐｐｍ単位で報告される（１Ｈの場合、ＤＭＳＯ－ｄ６ ２．５０ｐｐｍ）。データは、以下の通り報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、クイント＝クインテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、結合定数、プロトン数。低解像度質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化）は、ＨＰＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１３０四重極分光計で取得された。特段の断りがない限り、リストされているＬＣＭＳイオンはいずれも、［Ｍ＋Ｈ］である。必要に応じて、生成物を、記載されたカラム及び移動相を用いる半分取ＨＰＬＣによって精製した。サンプルの純度は、７分間のグラジエントと８．５分間のランタイムに亘って０．８～１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量を有するＬｕｎａ（登録商標）Ｃ１８逆相（３ミクロン，３×７５ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳで分析した（方法１）。特段の断りがない限り、移動相は、アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）とＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）との混合物で、温度は、５０℃に維持される。最終化合物の純度は、２２０及び２５４ｎｍでのＡＵＣによる定量による、３μＬ注入を用いて＞９５％であると測定された（Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器）。
実施例１
例示的合成手順＃１（化合物１～８）
化合物１、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000266
 工程Ａ．３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
２，６－ジブロモピリジン（２３．１４ｇ，９７．６８ｍｍｏｌ）、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５．００ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．３９ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１４０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～４０％酢酸エチル）で精製し、生成物を得、次いで、石油エーテルで洗浄し（９×１０ｍＬ）、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000268
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１３５ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍL）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１５ｍL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ － ８．３７（ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ － ７．９４（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４７（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ － ５．１４（ｍ， １ Ｈ）， ４．６７ － ４．３７（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．５９（ｍ， ２ Ｈ）， １．５７ － １．４４（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１１．３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（水中２Ｍ，０．２０８ｍＬ）の、エタノール（１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、９０℃で２０分間、マイクロウェーブで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000270
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム、３ミクロン、１００×４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有８～３８％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５ － ８．４０（ｍ， ２ Ｈ）， ８．２８ － ８．１２（ｍ， ３ Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６５ － ５．４０（ｍ， １ Ｈ）， ４．８１（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０４（ｓ， ３ Ｈ）， ３．９１（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．５９（ｍ， ３ Ｈ）．
表１の化合物はいずれも、実施例１に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１にしたがって調製した更なる化合物
実施例２
例示的合成手順＃２（化合物９～１９）
化合物９、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000273
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000274
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１３５ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ － ８．３７（ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ － ７．９４（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４７（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ － ５．１４（ｍ， １ Ｈ）， ４．６７ － ４．３７（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．５９（ｍ， ２ Ｈ）， １．５７ － １．４４（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000275
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．０７４ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム水溶液（１Ｍ，０．８３２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、８０℃で１時間、マイクロウェーブで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－（６－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000276
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１５～４５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ － ８．６５（ｍ， ２ Ｈ）， ８．４５ － ８．３６（ｍ， ２ Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４（ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．６７（ｍ， １ Ｈ）， ７．５３（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．９， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３（ｄｔ， Ｊ ＝ １．３， ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ － ５．４２（ｍ， １ Ｈ）， ４．８５ － ４．７８（ｍ， １ Ｈ）， ３．９０（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．７５（ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ － ３．６０（ｍ， ２ Ｈ）．
表２の化合物はいずれも、実施例２に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２にしたがって調製した更なる化合物
実施例３
例示的合成手順＃３（化合物２０）
化合物２０、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000279
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000280
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１５０ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１０６ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０４１ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３９５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000281
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．０５５ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム水溶液（１Ｍ，０．６７ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、マイクロウェーブで、９０℃で５時間、加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－６－（６－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000282
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５８ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ，０．０３８ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，３ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有５～２５％アセトニトリル水溶液）で精製して、生成物を得、更に、ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム，３ミクロン，１００×４０ｍｍ；１５～４５％アセトニトリルの１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ － ８．６２（ｍ， ２ Ｈ）， ８．５２（ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ － ８．１５（ｍ， １ Ｈ）， ８．０４（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ － ７．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．３８（ｍ， １ Ｈ）， ７．１０（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８１ － ４．５６（ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ － ４．２１（ｍ， １ Ｈ）， ３．２８（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１５ － ２．９８（ｍ， １ Ｈ）， ２．９７ － ２．７８（ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３ － ２．２４（ｍ， １ Ｈ）， １．７２ － １．５５（ｍ， １ Ｈ）．
実施例４
例示的合成手順＃４（化合物２１～５３）
化合物２１、Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000283
 工程Ａ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
磁気撹拌子を備えた厚壁の密閉可能なフラスコに、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（２．３１ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７１ｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７０ｇ，１９．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７３ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）を添加した。容器をテフロン（登録商標）製スクリューキャップで密閉し、１００℃まで加温した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し（２×１０ｍＬ）、シリカを通してろ過し、減圧濃縮した。次いで、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４（ｓ， １ Ｈ）， ８．１４（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ － ７．７７（ｍ， １ Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート
磁気撹拌子を備えた厚壁の密閉可能なフラスコに、３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．７４１ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．５３２ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２００ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．３４ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を、この順で添加した。容器をゴム製隔膜で密閉し、窒素を３０分間流した。次いで、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブ上で乾燥、保存、窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）をシリンジで添加した。隔壁を除去し、フラスコをテフロン（登録商標）製スクリューキャップで素早く密閉した。反応混合物を９０℃まで１５時間加温し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し（２×２５ｍＬ）、シリカを通してろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３（ｓ， １ Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．４１（ｍ， １ Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ － ５．１５（ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ － ３．４４（ｍ， ５ Ｈ）， １．４１（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000286
撹拌子を備えたマイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８８ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ））、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．０８１ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０２２ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を圧力解放キャップで密閉し、窒素で３０分間パージした。次いで、リン酸三カリウム水溶液（１．０Ｍ，０．７８３ｍＬ，０．７８３ｍｍｏｌ，窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブ上で乾燥、保存、窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）を添加し、得られた反応物を７５℃まで加温した。６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２（ｓ， １ Ｈ）， ８．４４（ｓ， １ Ｈ）， ８．２３ － ８．１５（ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６ － ８．０２（ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ － ７．６１（ｍ， １ Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３０（ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４（ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ － ３．８５（ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ － ３．６７（ｍ， ２ Ｈ）， ３．２６ － ３．１１（ｍ， １ Ｈ）， １．４１（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｄ．Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000287
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１６６ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルを圧力解放キャップで密閉し、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮して粗生成物を得、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，７５×３０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有５～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７（ｓ， １ Ｈ）， ８．４１（ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ － ８．１３（ｍ， ３ Ｈ）， ７．８１ － ７．７０（ｍ， ２ Ｈ）， ６．７６ － ６．７０（ｍ， １ Ｈ）， ５．４８ － ５．２４（ｍ， １ Ｈ）， ４．１０ － ４．０３（ｍ， １ Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３ Ｈ）， ３．９９ － ３．７９（ｍ， ３ Ｈ）， ３．５０ － ３．３５（ｍ， ２ Ｈ）．
表３の化合物はいずれも、実施例４に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例４にしたがって調製した更なる化合物
実施例５
例示的合成手順＃５（化合物５４～６７）
化合物５４、Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000293
 工程Ａ．３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン
撹拌子を備えたマイクロウェーブバイアルに、３－ブロモピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン（０．１００ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２５６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５４ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１９ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。容器を圧力解放キャップで密閉し、窒素を３０分間流した。次いで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブ上で乾燥、保存、窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）を添加し、反応物を９０℃まで加温した。次いで、１８時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し（２×５ｍＬ）、シリカを通してろ過し、減圧濃縮した。次いで、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４２（ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２（ｓ， １ Ｈ）， ７．２７（ｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３７（ｓ， １２ Ｈ）．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（６－（６－（ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000295
撹拌子を備えたマイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８９ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン（０．０９７ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０２２ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を圧力解放キャップで密閉し、窒素を３０分間流した。リン酸三カリウム水溶液（１．０Ｍ，０．７９０ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ，窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブ上で乾燥、保存、窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）を添加し、得られた反応物を７５℃まで加温した。次いで、６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９６（ｓ， １ Ｈ）， ８．８４（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９（ｓ， １ Ｈ）， ８．３１（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ － ５．１８（ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ － ３．６６（ｍ， ４ Ｈ）， ３．２６ － ３．１６（ｍ， １ Ｈ）， １．４１（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｃ．Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000296
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（６－（６－（ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４０ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルを圧力解放キャップで密閉し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，７５０×３０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有５～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８９（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７８（ｓ， １ Ｈ）， ８．５５（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６（ｓ， １ Ｈ）， ８．１８（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０１ － ７．８９（ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．４０（ｍ， １ Ｈ）， ６．７５（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ － ５．２８（ｍ， １ Ｈ）， ４．９７ － ４．８６（ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ － ３．７９（ｍ， ３ Ｈ）， ３．５０ － ３．３５（ｍ， ２ Ｈ）．
表４の化合物はいずれも、実施例５に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例５にしたがって調製した更なる化合物
実施例６
例示的合成手順＃６（化合物６８）
化合物６８、６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000300
 工程Ａ．６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000301
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０４９ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、この順で添加した。バイアルを圧力解放キャップで密閉し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、減圧濃縮して、粗生成物を得、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，７５×３０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有５～２５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４６（ｓ， １ Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．６５（ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．３６（ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６７（ｍ， １ Ｈ）， ５．３８ － ５．２５（ｍ， １ Ｈ）， ４．１１ － ３．７９（ｍ， ３ Ｈ）， ３．５０ － ３．４０（ｍ， １ Ｈ）， ３．２１（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３４ － １．２８（ｍ， １ Ｈ）．
実施例７
例示的合成手順＃７（化合物６９～８０）
化合物６９、６－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000302
 工程Ａ．６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
磁気撹拌子を備えた厚壁の密閉可能なフラスコに、６－シクロプロピルピリダジン－３－アミン（２．５０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．８８ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）、エタノール（７５ｍＬ）、及び２－クロロアセトアルデヒド（７．２０ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中、４５％重量）を添加した。容器をテフロン（登録商標）製スクリューキャップで密閉し、反応混合物を９０℃まで加温した。８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカを通してろ過し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×２０ｍL）、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５（ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２２ － ２．０７（ｍ， １ Ｈ）， １．１５ － １．００（ｍ， ４ Ｈ）．
工程Ｂ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
磁気撹拌子を備えた厚壁の密閉可能なフラスコに、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１１８ｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．２６３ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１９ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０７ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）、及びエタノール（１．０ｍＬ）を添加した。フラスコをテフロン（登録商標）製スクリューキャップで密閉し、反応混合物を１００℃まで９時間、加温した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、シリカを通してろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０（ｓ， １ Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ － ７．８６（ｍ， １ Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３８ － ２．２３（ｍ， １ Ｈ）， １．４１ － １．０７（ｍ， ４ Ｈ）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（６－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000305
磁気撹拌子を備えたマイクロウェーブバイアルに、３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０９４ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６１ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０２５ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２９１ｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を圧力解放キャップで密閉し、窒素を３０分間流した。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、４Åのモレキュラーシーブ上で乾燥、保存、窒素で３０分間、スパージングして脱酸素化）を添加し、得られた反応混合物を９０℃まで加温した。９時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し（２×５ｍＬ）、シリカを通してろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５（ｓ， １ Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５０（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２０（ｄ， Ｊ ＝ ５０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７１ － ４．４０（ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．３６（ｍ， ５ Ｈ）， ２．３９ － ２．２２（ｍ， １ Ｈ）， １．４０（ｓ， ９ Ｈ）， １．１８ － １．０６（ｍ， ４ Ｈ）．
工程Ｄ．６－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000306
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（６－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０２５ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルを圧力解放キャップで密閉し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、減圧濃縮して、粗生成物を得、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，７５×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１（ｓ， １ Ｈ）， ８．１６ － ８．０５（ｍ， １ Ｈ）， ８．０２（ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， ０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．６３（ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．３５（ｍ， １ Ｈ）， ６．６５（ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６２ － ５．４０（ｍ， １ Ｈ）， ４．８１ － ４．７３（ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ － ３．８３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．５４（ｍ， ４ Ｈ）， ２．４４ － ２．２１（ｍ， １ Ｈ）， １．３５ － １．１１（ｍ， ５ Ｈ）．
表５の化合物はいずれも、実施例７に記載の化学手法を使用して調製した。
実施例７にしたがって調製した更なる化合物
実施例８
例示的合成手順＃８（化合物８１～８６）
化合物８１、（Ｒ）－６－（７－メトキシ－６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000309
 工程Ａ．６－クロロ－４－メトキシ－３－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］ピリダジン
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（８．４７ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］－１，３，２－ジオキサボリナン（７．００ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．６８ｇ，７８．８２ｍｍｏｌ）、及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～２５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０２（ｓ， １ Ｈ）， ６．４０（ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１６（ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３ Ｈ）．
工程Ｂ．６－クロロ－４－メトキシ－３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリダジン
Figure 2024500378000311
６－クロロ－４－メトキシ－３－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］ピリダジン（３．８０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）及びメチル（ジフェニル）スルホニウムテトラフルオロボレート（５．５１ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の冷却０℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ，３１．８５ｍＬ，３１．８５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて２０℃まで加温した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄しし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９０ － ６．７２（ｓ， １ Ｈ）， ３．８９ － ３．７７（ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ － １．３３（ｍ， ２ Ｈ）， １．１４ － １．０５（ｍ， ２ Ｈ）．
工程Ｃ．Ｎ－［５－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン
６－クロロ－４－メトキシ－３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリダジン（２．５０ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（２．１５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．９９ｍＬ）、炭酸セシウム（９．６７ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、（±）－２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（０．６１６ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）、及びトリス－（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９０６ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．５－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリダジン－３－アミン
Figure 2024500378000313
Ｎ－［５－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリダジン－３－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（３．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、塩酸（６Ｍ，１８．８７ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで洗浄した（２×２０ｍＬ）。水層を、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ，２０ｍＬ）を添加することにより、ｐＨ＝８～９に塩基性にし、沈殿物を生じさせた。得られた混合物をろ過し、固体を回収し、減圧下にて乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．０３（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４（ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ － １．２１（ｍ， ２ Ｈ）， １．０４（ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）．
工程Ｅ．７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000314
５－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリダジン－３－アミン（１．００ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．９０１ｇ，１０．７２ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（８．４２ｇ，４２．９ｍｍｏｌ，６．９０ｍＬ，４０％純度）を添加した。得られた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．８２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４８４ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３１ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２６ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３６ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、窒素で数回、脱気及びパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000316
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（９．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，８．２ｕＬ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（４．０ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３９．４ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ．６－［７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000317
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［７－メトキシ－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４７８ｇ，４．１９ｍｍｏｌ，０．３１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１０～３８％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７（ｓ， １ Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ － ７．５９（ｍ， ２ Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ － ４．６１（ｍ， １ Ｈ）， ４．１１（ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５７ － ３．３８（ｍ， ３ Ｈ）， ２．４８ － ２．３６（ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ － ２．０８（ｍ， １ Ｈ）， １．６３ － １．５６（ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ － １．３５（ｍ， ２ Ｈ）．
表６の化合物はいずれも、実施例８に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例８にしたがって調製した更なる化合物
実施例９
例示的合成手順＃９（化合物８７）
化合物８７、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000319
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000320
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０８７ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ，３０％純度）を添加した。得られた反応物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000321
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム、３ミクロン、８０×２５ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有７～２７％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１（ｓ， １ Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ － ５．４０（ｍ， １ Ｈ）， ４．８５ － ４．７５（ｍ， １ Ｈ）， ４．１８（ｓ， ３ Ｈ）， ３．９０（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７７ － ３．７２（ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ － ３．６５（ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ － ３．５６（ｍ， １ Ｈ）．
実施例１０
例示的合成手順＃１０（化合物８８）
化合物８８、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－フェノキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000322
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（６－フェノキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、フェノール（０．０２６ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，０．０２４ｍＬ）、リン酸カリウム（０．０４４ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、及びＮ１－ベンジル－Ｎ２－（５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－フェノキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000324
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－フェノキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有２０～５０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ － ７．５２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ － ７．３４（ｍ， ５Ｈ）， ７．２９（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ － ５．３７（ｍ， １ Ｈ）， ４．８１ － ４．７１（ｍ， １ Ｈ）， ３．８８（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５ － ３．７０（ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ － ３．６２（ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ － ３．５３（ｍ， １ Ｈ）．
実施例１１
例示的合成手順＃１１（化合物８９～９０）
化合物８９、３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン
Figure 2024500378000325
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（６－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（０．０３０ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、メタンアミン（０．０６２ｇ，２．００ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン
Figure 2024500378000327
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３２（ｓ， １ Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ － ５．３７（ｍ， １ Ｈ）， ４．８３ － ４．７６（ｍ， １ Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ － ３．７３（ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ － ３．６３（ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ － ３．５４（ｍ， １ Ｈ）， ３．０４（ｓ， ３ Ｈ）．
表７の化合物はいずれも、実施例１１に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１１にしたがって調製した更なる化合物
実施例１２
例示的合成手順＃１２（化合物９１～９５）
化合物９１、Ｎ－シクロブチル－３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン
Figure 2024500378000329
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、シクロブタンアミン（０．０１４ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，０．０１７ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０３１ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．０１０ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（０．０１５ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．Ｎ－シクロブチル－３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン
Figure 2024500378000331
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４３７ｇ，３．８３ｍｍｏｌ，０．２８４ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、加圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム、３ミクロン、８０×２５ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１３～３３％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３０（ｓ， １ Ｈ）， ８．１７（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０（ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６１ － ５．３５（ｍ， １ Ｈ）， ５．１１ － ４．９７（ｍ， １ Ｈ）， ４．３８（ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ － ３．６３（ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ － ３．３５（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２（ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．００（ｍ， ２ Ｈ）， １．９２（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ９．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
表８の化合物はいずれも、実施例１２に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１２にしたがって調製した更なる化合物
実施例１３
例示的合成手順＃１３（化合物９６～１０８）
化合物９６、６－（６－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000333
 工程Ａ．６－クロロ－３－シクロプロピル－４－メトキシピリダジン
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（１０．００ｇ，５５．８６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．２０ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５．５７ｇ，１６７．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２５ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．３５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ，２．７２ｍＬ）の、トルエン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。次いで、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６９（ｓ， １ Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３ － ２．２５（ｍ， １ Ｈ）， １．２２ － １．１７（ｍ， ２ Ｈ）， １．０７ － ０．９６（ｍ， ２ Ｈ）．
工程Ｂ．６－シクロプロピル－５－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン
６－クロロ－３－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリダジン（４．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（８．９２ｇ，６５．０ｍｍｏｌ，８．４１ｍＬ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン（１．８８ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７３０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１．１８ｇ，６５．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．６－シクロプロピル－５－メトキシピリダジン－３－アミン
Figure 2024500378000336
６－シクロプロピル－５－メトキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－３－アミン（３．００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。メタノールを添加し、固体の沈殿物を生じさせた。得られた混合物をろ過し、母液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．６－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000337
６－シクロプロピル－５－メトキシ－ピリダジン－３－アミン（１．００ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（４．７５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ，３．８９ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．０２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。次いで、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ － ７．５２（ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．２９（ｍ， １ Ｈ）， ７．０２（ｓ， １ Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３ Ｈ）， ２．４４ － ２．１９（ｍ， １ Ｈ）， １．１０ － １．０２（ｍ， ２ Ｈ）， １．００ － ０．９２（ｍ， ２ Ｈ）．
工程Ｅ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
６－シクロプロピル－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．６００ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（２．２５ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２５ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７１ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．０９７ｇ，０．９５１ｍｍｏｌ，１０９ｕＬ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－シクロプロピル－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000339
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－シクロプロピル－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０８０ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０４７ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１９ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２２７ｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．６－（６－シクロプロピル－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000340
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－シクロプロピル－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，０．９８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～３５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３３（ｓ， １ Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．７０（ｍ， １ Ｈ）， ７．６１（ｓ， １ Ｈ）， ６．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３８ － ５．５４（ｍ， １ Ｈ）， ４．８０（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４８， ４．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１７（ｓ， ３ Ｈ）， ３．８８（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６１， ６．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７１ － ３．７５（ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ － ３．７１（ｍ， １ Ｈ）， ３．５８（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７２， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５９ － ２．６９（ｍ， １ Ｈ）， １．２７ － １．３１（ｍ， ４ Ｈ）．
表９の化合物はいずれも、実施例１３に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１３にしたがって調製した更なる化合物
実施例１４
例示的合成手順＃１４（化合物１０９）
化合物１０９、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000343
 工程Ａ．３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．５００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（２．９８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２２０ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９４ｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．１２９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，０．１４５ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［（６－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル－２－ピリジル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000345
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７１ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０３６ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４２６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル－ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000346
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［（６－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル－２－ピリジル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，３ミクロン，７５×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有２～２０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．８１（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６０， １．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３（ｓ， １ Ｈ）， ８．２８（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３２， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４５， ０．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３３， ７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．５８（ｍ， １ Ｈ）， ６．６６（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４４， ０．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ － ５．６７（ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ － ４．８２（ｍ， １ Ｈ）， ３．８８（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６１， ６．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７２ － ３．７７（ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ － ３．７２（ｍ， １ Ｈ）， ３．６０（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７２， ２．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例１５
例示的合成手順＃１５（化合物１１０）
化合物１１０、６－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000347
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート
３，５－ジクロロピリダジン（２．００ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．５７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１．１０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．１２ｇ，４０．２７ｍｍｏｌ）、及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン（０．７７７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９（ｓ， １ Ｈ）， ９．０４（ｄ， Ｊ ＝ １．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８（ｓ， １ Ｈ）， １．４９（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｂ．５－クロロピリダジン－３－アミン
Figure 2024500378000349
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート（１．７０ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１５．４ｇ，１３５ｍｍｏｌ，１０．０ ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000350
５－クロロピリダジン－３－アミン（１．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．６９ｇ，２０．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、２－クロロアセトアルデヒド（１４．０７ｇ，７１．７０ｍｍｏｌ，１１．５３ｍＬ，４０％純度）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～４０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．９００ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（４．１６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３１ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．１８０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，０．２０２ｍＬ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３２ｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５５％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000352
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．５００ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３３０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．１３５ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．５８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．６－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000353
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～２５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６（ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０（ｓ， １ Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２２， ７．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４５ － ５．６２（ｍ， １ Ｈ）， ４．７３ － ４．８１（ｍ， １ Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６７， ６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４（ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５９ － ３．７０（ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１６
例示的合成手順＃１６（化合物１１１）
化合物１１１、６－（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000354
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０２４ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水溶液（１Ｍ，０．５５４ｍＬ，０．５５４ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で０．５時間、マイクロウェーブで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．６－（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000356
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～２２％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７８（ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８（ｓ， １ Ｈ）， ７．９９（ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７（ｔ， Ｊ ＝ ７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４１ － ５．６０（ｍ， １ Ｈ）， ４．７４ － ４．８５（ｍ， １ Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７９， ６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７０ － ３．７８（ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ － ３．６９（ｍ， １ Ｈ）， ３．６１（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６８， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１７ － ２．３２（ｍ， １ Ｈ）， １．２９ － １．３６（ｍ， ２ Ｈ）， １．０５ － １．１１（ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１７
例示的合成手順＃１７（化合物１１２）
化合物１１２、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（７－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000357
 工程Ａ．７－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．２９１ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］－１，３，２－ジオキサボリナン（０．４００ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１３２ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．４７ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．７－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000359
７－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．２５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及びメチル（ジフェニル）スルホニウムテトラフルオロボレート（０．４０５ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の冷却０℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ，２．３５ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた反応物を０℃で０．５時間撹拌し、２０℃まで加温し、更に２時間撹拌した。次いで、０℃で水（５ｍＬ）を添加して、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－７－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
７－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１３０ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．４０７ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２３ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０１８ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ，０．０２０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．２３７ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（７－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000361
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０９０ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０４８ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０２０ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２３０ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（７－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000362
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［７－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～３６％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８１（ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０（ｓ， １ Ｈ）， ８．２６（ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３（ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５（ｔ， Ｊ ＝ ７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ － ５．６２（ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ － ４．８３（ｍ， １ Ｈ）， ３．９０（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５７， ６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５（ｓ， １ Ｈ）， ３．６６ － ３．６９（ｍ， １ Ｈ）， ３．６２（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６８， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５３ － １．６０（ｍ， ２ Ｈ）， １．３５（ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）．
実施例１８
例示的合成手順＃１８（化合物１１３）
化合物１１３、２－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024500378000363
 工程Ａ．メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート
Figure 2024500378000364
７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．７００ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９４４ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２０５ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（３－ジシクロヘキシルホスファニウミル（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｕｍｙｌ）プロピル）ホスホニウムジテトラフルオロボレート（１．１２ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を、一酸化炭素（３Ｍｐａ）で３回、脱気及びパージし、次いで、一酸化炭素（３Ｍｐａ）雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．２－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イルプロパン－２－オール
Figure 2024500378000365
メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（０．５００ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）冷却０℃溶液に、マグネシウムメチルブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ，５．６４ｍＬ）を添加した。得られた反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で水（１５ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～８０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。
工程Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（７－（２－ヒドロｘｙプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000366
２－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル］プロパン－２－オール（０．０７０ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０４３ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１８ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２０５ｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000367
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［７－（１－ヒドロｘｙ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，３ミクロン，７５×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０３（ｓ， １ Ｈ）， ８．５２（ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ － ８．２０（ｍ， １ Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６７ － ５．４３（ｍ， １ Ｈ）， ４．９９ － ４．９５（ｍ， １ Ｈ）， ３．９２（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ － ３．７５（ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ － ３．６８（ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ － ３．６１（ｍ， １ Ｈ）， １．６９（ｓ， ６ Ｈ）．
実施例１９
例示的合成手順＃１９（化合物１１４～１１５）
化合物１１４、６－（７－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000368
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（７－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエタノール（０．０７６ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０３６ｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．０１５ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．６－（７－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000370
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［７－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，０．８０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～２９％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８０（ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２（ｓ， １ Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ － ６．１９（ｍ， １ Ｈ）， ５．６２ － ５．４４（ｍ， １ Ｈ）， ４．８１（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０（ｄｔ， Ｊ ＝ ３．５， １３．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９０（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．７３（ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ － ３．５９（ｍ， ２ Ｈ）．
表１０の化合物はいずれも、実施例１９に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１９にしたがって調製した更なる化合物
実施例２０
例示的合成手順＃２０（化合物１１６～１１８）
化合物１１６、６－（６－（ジフルオロメチル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000372
 工程Ａ．６－クロロ－４－メトキシ－３－ビニルピリダジン
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（１０．０ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボロネート（７．４８ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．０９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５４．６１ｇ，１６７．６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、及びトルエン（７０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－６－ビニルピリダジン－３－イル）カルバメート
６－クロロ－４－メトキシ－３－ビニル－ピリダジン（４．００ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８．２４ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．５２６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２．０４ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２２．９２ｇ，７０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－ホルミル－５－メトキシピリダジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024500378000375
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－メトキシ－６－ビニル－ピリダジン－３－イル）カルバメート（５．６０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（７．１５ｇ，３３．４ｍｍｏｌ，１．８５ｍＬ）、四酸化オスミウム（０．４５３ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジメチルピリジン（４．７８ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，５．１９ｍＬ）を、この順で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によって、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ， １ Ｈ）， １０．１３（ｓ， １ Ｈ）， ７．８２（ｓ， １ Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３ Ｈ）， １．５１（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ジフルオロメチル）－５－メトキシピリダジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024500378000376
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ホルミル－５－メトキシ－ピリダジン－３－イル）カルバメート（１．５０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）冷却０℃溶液に、ジエチルアミノ－硫黄トリフルオリド（１．９１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．５７ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を冷浴から取り出し、ゆっくりと室温まで加温しながら１０時間撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～４０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９（ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ － ６．７２（ｍ， １ Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３ Ｈ）， １．４８（ｓ， ９ Ｈ）．
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ジフルオロメチル）－５－メトキシピリダジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024500378000377
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピリダジン－３－イル］カルバメート（０．８００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ，４０．５ｍｍｏｌ，３．００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
２－ブロモ－６－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］ピリジン（２．１５ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１．６８ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、６－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピリダジン－３－アミン（１．１０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（ジフルオロメチル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000379
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０７０ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６１ｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（０．０２０ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、及び［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（０．０１２ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の２－メチルブタン－２－オール（３ｍＬ）混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ．６－（６－（ジフルオロメチル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000380
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（ジフルオロメチル）－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４４（ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ － ７．８６（ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．０４（ｍ， １ Ｈ）， ６．６７（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５６ － ５．４３（ｍ， １ Ｈ）， ４．８５ － ４．７６（ｍ， １ Ｈ）， ４．１６（ｓ， ３ Ｈ）， ３．８７ － ３．７４（ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ － ３．３１（ｍ， ３ Ｈ）．
表１１の化合物はいずれも、実施例２０に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２０にしたがって調製した更なる化合物
実施例２１
例示的合成手順＃２１（化合物１１９～１２２）
化合物１１９、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000382
 工程Ａ．６－クロロ－４－メトキシ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン
３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン（６．００ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（８．８６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２８．４６ｇ，１３４．１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３５％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．５－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－アミン
６－クロロ－４－メトキシ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン（６．００ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（８．３８ｇ，６１．１ｍｍｏｌ，７．９０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４５７ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン（１．７７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１９．９０ｇ，６１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．５－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－アミン
Figure 2024500378000385
５－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－アミン（２．００ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、メタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．７－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000386
５－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリダジン－３－アミン（１．５０ｇ，４．９１ｍｍｏｌ，ＴＦＡ塩）及び２－クロロアセトアルデヒド（４．８２ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ，３．９５ｍＬ，４０％純度）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．８２６ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×８ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１５％メタノール）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．７－メトキシ－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000387
７－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．６００ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，ＴＦＡ塩）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．９２０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン（０．４５８ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を８０℃で１２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－７－メトキシ－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024500378000388
７－メトキシ－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．２００ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．３１７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０２０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１５％メタノール）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（７－メトキシ－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000389
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－メトキシ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０３５ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０１６ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．００６ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０７５ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｈ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（７－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000390
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（７－メトキシ－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，８ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～２６％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ ） δ ８．５１（ｓ， ２ Ｈ）， ８．４１（ｓ， １ Ｈ）， ８．１１（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ － ７．７４（ｍ， ２ Ｈ）， ６．７４（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６５ － ５．４４（ｍ， １ Ｈ）， ４．８８ － ４．８０（ｍ， １ Ｈ）， ４．２８（ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８０ － ３．７５（ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ － ３．５７（ｍ， ２ Ｈ）．
表１２の化合物はいずれも、実施例２１に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２１にしたがって調製した更なる化合物
実施例２２
例示的合成手順＃２２（化合物１２３～１２８）
化合物１２３、（Ｒ）－２－（７－メトキシ－３－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オール
工程Ａ．６－クロロ－４－メトキシ－３－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリダジン
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（イソプロペニル）ボロネート（３．７２ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７．３０ｇ，８３．８０ｍｍｏｌ）、及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０４ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８４（ｓ， １ Ｈ）， ５．７０（ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５５ － ５．４９（ｍ， １ Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３ Ｈ）， ２．２０ － ２．１６（ｍ， ３ Ｈ）．
工程Ｂ．２－（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）プロパン－２－オール
６－クロロ－３－イソプロペニル－４－メトキシ－ピリダジン（３．００ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びプロパン－２－オール（１５ｍＬ）の溶液に、フェニルシラン（３．３４ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，３．８１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、酸素（１６．３ｍｍｏｌ）で３回、パージし、次いで、トリス［（Ｚ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタ－１－エノキシ］マンガン（０．９８３ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、酸素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．２－（４－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）プロパン－２－オール（１．８０ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３．６６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，３．４５ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１９９ｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン（０．７７１ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８．６８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．２－（６－アミノ－４－メトキシピリダジン－３－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024500378000395
２－［４－メトキシ－６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリダジン－３－イル］プロパン－２－オール（１．３０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４８９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ，０．３１７ｍＬ）を添加した。得られた反応物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、メタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．２－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024500378000396
２－（６－アミノ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）プロパン－２－オール（０．８００ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（４．２８ｇ，２１．８ｍｍｏｌ，３．５１ｍＬ，４０％純度）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．７３４ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。このようにして得た残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３×１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．２－（３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オール
２－（７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オール（０．２４０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び２，６－ジブロモピリジン（０．８２３ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４６ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３５ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，０．０４０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４８０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000398
２－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］プロパン－２－オール（０．０３０ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．０１８ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．００７ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０６７ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ．（Ｒ）－２－（７－メトキシ－３－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024500378000399
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有３～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ， １ Ｈ）， ７．９７（ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３（ｓ， １ Ｈ）， ７．６２（ｓ， １ Ｈ）， ６．６４（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３２（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１６（ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３７（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．１３ － ２．９０（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ － ２．０７（ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ － １．８７（ｍ， １ Ｈ）， １．７８（ｓ， ７ Ｈ）．
表１３の化合物はいずれも、実施例２２に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２２にしたがって調製した更なる化合物
実施例２３
例示的合成手順＃２３（化合物１２９～１３０）
化合物１２９、６－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000401
 工程Ａ．６－クロロ－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メトキシピリダジン
Figure 2024500378000402
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（６．００ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（８．１８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２８．４６ｇ，１３４．１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１３０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン
６－クロロ－３－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－メトキシ－ピリダジン（１．５０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２．３７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，２．２３ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２９ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン（０．５００ｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５．６３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メトキシピリダジン－３－アミン
Figure 2024500378000404
６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－メトキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリダジン－３－アミン（０．５００ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。このようにして得た残渣を、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
２－ブロモ－６－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］ピリジン（１．０５ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（０．８２１ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－メトキシ－ピリダジン－３－アミン（０．３７１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000406
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．０５０ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０３１ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１０ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０９７ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．６－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024500378000407
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～４０％アセトニトリル水溶液）で精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９０（ｓ， １ Ｈ）， ８．５０（ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ － ８．４１（ｍ， １ Ｈ）， ８．０３ － ７．９６（ｍ， １ Ｈ）， ７．７４（ｓ， ３ Ｈ）， ６．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０３ － ４．９０（ｍ， １ Ｈ）， ４．６３ － ４．４７（ｍ， １ Ｈ）， ４．２４（ｓ， ３ Ｈ）， ３．７３（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ － ３．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ － ３．１０（ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０ － ２．３５（ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ － １．９８（ｍ， １ Ｈ）．
表１４の化合物はいずれも、実施例２３に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２３にしたがって調製した更なる化合物
実施例２４
例示的合成手順＃２４（化合物１３１～１３６）
化合物１３１及び１３２、１，１，１－トリフルオロ－２－（７－メトキシ－３－（６－（（Ｒ）－ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オールの、速溶出及び遅溶出ジアステレオマー
Figure 2024500378000409
 工程Ａ．１－（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）エタノン
３，６－ジクロロ－４－メトキシ－ピリダジン（１５．０ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３０．２６ｇ，８３．８０ｍｍｏｌ，２８．２８ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．６８ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。塩酸（２Ｍ，２１０ｍＬ）添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２０％フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０８（ｓ， １ Ｈ）， ３．９９（ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８（ｓ， ３ Ｈ）．
工程Ｂ．２－（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
Figure 2024500378000411
１－（６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）エタノン（４．００ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（３．２６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．１０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、塩酸（２Ｍ，１０．７２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で更に２時間撹拌した。次いで、反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ＝ ７．５６（ｓ， １ Ｈ）， ４．０３（ｓ， ３ Ｈ）， １．８５（ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
工程Ｃ．１，１，１－トリフルオロ－２－（４－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（３．５０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（５．６１ｇ，４０．９ｍｍｏｌ，５．３０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３０６ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン（１．１８ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１３．３３ｇ，４０．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３×２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．２－（６－アミノ－４－メトキシピリダジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
Figure 2024500378000413
１，１，１－トリフルオロ－２－［４－メトキシ－６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリダジン－３－イル］プロパン－２－オール（３．５０ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）混合物を、５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。このようにして得た残渣を、メタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．２－（３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
２－（６－アミノ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（１．００ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の冷却０℃溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．２５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を冷浴から取り出し、ゆっくりと室温まで加温しながら１時間撹拌した。次いで、２－ブロモ－６－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］ピリジン（２．８８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（７－メトキシ－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000415
２－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（０．１００ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５３ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９５ｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０２０ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．１，１，１－トリフルオロ－２－（７－メトキシ－３－（６－（（Ｒ）－ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）プロパン－２－オールの速溶出及び遅溶出ジアステレオマー
Figure 2024500378000416
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［７－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～３７％アセトニトリル水溶液）で精製して、生成物を得、更に、ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム，１０ミクロン，２５０×３０ｍｍ；移動相：［０．１％水酸化アンモニウムＩＰＡ］；Ｂ％：６０％－６０％）で精製して、未知の絶対配置のジアステレオマーとして標題化合物を得た。
速溶出ジアステレオマー：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２９（ｓ， １ Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５（ｓ， ２ Ｈ）， ６．４９（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ － ４．１３（ｍ， １ Ｈ）， ４．０５（ｓ， ３ Ｈ）， ３．５９（ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２５ － ３．１４（ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ － ２．７３（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ － ２．０７（ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ － １．９７（ｍ， １ Ｈ）， １．９３（ｓ， ３ Ｈ）， １．８１（ｓ， １ Ｈ）， １．６５（ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）． 遅溶出ジアステレオマー：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３６（ｓ， １ Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ － ７．４７（ｍ， ２ Ｈ）， ６．５６（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ － ４．２３（ｍ， １ Ｈ）， ４．０９（ｓ， ３ Ｈ）， ３．７０（ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３５（ｓ， １ Ｈ）， ３．１２ － ２．９１（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９５（ｓ， ３ Ｈ）， １．９２ － １．８４（ｍ， １ Ｈ）， １．７４（ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３０（ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）．
表１５の化合物はいずれも、実施例２４に記載の化学手法を使用して調製した。
実施例２４にしたがって調製した更なる化合物
実施例２５
例示的合成手順＃２５（化合物１３７）
化合物１３７、（Ｒ）－１－（７－メトキシ－３－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024500378000418
 工程Ａ．３－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－ピリジル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 2024500378000419
４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（８．００ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタノレート（０．５Ｍ，１５４ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。このようにして得た残渣を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～４０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９８（ｓ， １ Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３ Ｈ）．
工程Ｂ．１－（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024500378000420
６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－アミン（２．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．５４ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，３．４９ｍＬ）及び４－ブロモブタノイルクロリド（４．６５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，２．９１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（２．６０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１５時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）カルバメート
１－（６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（１．８０ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２．７８ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１７８ｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（０．６８６ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．７３ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，３ミクロン，８０×４０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１５～３５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．１－（６－アミノ－４－メトキシピリダジン－３－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024500378000422
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メトキシ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］カルバメート（０．０５０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．１－（６－アミノ－４－メトキシピリダジン－３－イル）ピロリジン－２－オン
２－ブロモ－６－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］ピリジン（０．０８２ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（０．０６４ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、１－（６－アミノ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（０．０５０ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、ｐＨ＝９に塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（７－メトキシ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024500378000424
１－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］ピロリジン－２－オン（０．０３０ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．０１５ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．００６ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０６３ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．（Ｒ）－１－（７－メトキシ－３－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024500378000425
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［７－メトキシ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０４０ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３６（ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ － ７．６９（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８（ｄｔ， Ｊ ＝ ４．３， ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ － ６．５７（ｍ， １ Ｈ）， ４．８８（ ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ － ４．２４（ｍ， １ Ｈ）， ４．１０ － ４．０４（ｍ， ５ Ｈ）， ３．６７（ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ － ３．３３（ｍ， １ Ｈ）， ３．１１ － ２．９２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．６２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ － ２．２９（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．０５（ｍ， ２ Ｈ）， １．９４ － １．８４（ｍ， １ Ｈ）， １．７７ － １．６８（ｍ， １ Ｈ）．
実施例２６
例示的化合物の生物学的データ
キナーゼ阻害データを、以下に記載する通り、ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｓｓａｙ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｖｅａｌｓ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１１ Ｏｃｔ ３０； ２９（１１）：１０３９－４５）を使用して、実施例１～２５にしたがって調製された各種例示化合物について得た。このアッセイは、単離されたキナーゼ酵素を使用する。このアッセイは、ＡＴＰ及び／又は基質に対する阻害剤の競合を決定する、及び／又は、酵素阻害の動態を測定するのに非常に有用である。また、単離された酵素タンパク質への結合の相対親和性を測定することもできるので、選択性を決定する。ＡＴＰの競合を測定するキナーゼ結合アッセイとは異なり、ＨｏｔＳｐｏｔ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙは、触媒活性を測定する機能的アッセイである。したがって、酵素阻害のメカニズムに関係なく、相対的な機能的効力を測定する。このアッセイは、最も発現し易い各種酵素の形態を使用するが、必ずしも細胞内に存在する酵素の形態であるとは限らない（発現を助長するためにカルボキシ末端がトランケートされている場合がある、又は、受容体キナーゼの場合には、酵素自体がキナーゼ活性の調節に関与する受容体の他の部分から単離されている場合がある）。
使用した試薬は、以下の通りである。Ｂａｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎバッファー；２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ｍｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。必要な補因子を、各キナーゼ反応に個別に添加した。
反応手順は、以下の通りとした。
１）基質を、調製直後のＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ中で調製した。
２）必要な補因子を全て、前記基質溶液に導入した。
３）キナーゼを基質溶液に導入し、穏やかに混合した。
４）化合物を、音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）でキナーゼ反応混合物中に、１００％ＤＭＳＯ中で導入し、その後、室温で２０分間インキュベートした。
５）３３Ｐ－ＡＴＰを反応混合物中に導入して、反応を開始した。
６）混合物を室温で２時間インキュベートした。
７）キナーゼ活性は、Ｐ８１フィルター結合法により検出した。
表１６．実施例２６に記載のプロトコルにしたがって得られた生物学的データ。
Figure 2024500378000427
Figure 2024500378000428
実施例２７
例示的化合物の生物学的データ
キナーゼ結合データを、以下に記載するＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）活性部位指向競合結合部位指向アッセイプロトコルを使用して、実施例１～２５にしたがって調製した各種例示化合物について得た。他のキナーゼ競合結合部位アッセイと異なり、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイは、ＡＴＰを必要としない。その結果、データは、ＡＴＰ濃度に依存するＩＣ５０値ではなく、熱力学的相互作用親和性（Ｋｄ値）を報告する。このアッセイは、プロテインキナーゼのＤＮＡタグ付きバージョンと、固体支持体に結合された固定化リガンドを用いる。固定化リガンドへのキナーゼの結合を直接又は間接的に妨げる化合物は、固体支持体上に捕捉されるキナーゼの量を低減し、これは、超高感度ｑＰＣＲ法を用いて検出される。アッセイから報告される親和性定数は、固体支持体に結合されて使用される固定化リガンドとは独立していると報告される（Ｓｅｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｆａｂｉａｎ， Ｍ．Ａ． ｅｔ． ａｌ．，（２００５） Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２３， ３２９－３３６； Ｗｏｄｉｃｋａ， Ｌ．Ｍ． ｅｔ． ａｌ．，（２０１０） Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １７， １２４１－１２４９．）。
キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来の大腸菌宿主内で調製した。大腸菌を対数増殖期まで増殖させ、Ｔ７ファージを感染させ、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、ろ過して細胞破片を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ－２９３細胞で生成され、その後、ｑＰＣＲ検出のために、ＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化低分子リガンドで室温にて３０分間処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティー樹脂を生成した。リガンド結合ビーズを過剰量のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ），１％ＢＳＡ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減する。結合反応は、キナーゼ、リガンド結合アフィニティービーズ、及び試験化合物を、１×結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ，０．１７×ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，６ｍＭ ＤＴＴ）中で混合することによって調製した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯコントロール点を有する１１点の３倍化合物希釈系列を使用して決定した。Ｋｄ測定用化合物はいずれも、１００％ＤＭＳＯ中で音響転写（非接触分注）によって分配される。次いで、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物をアッセイに直接希釈した。反応はいずれも、ポリプロピレン製３８４ウェルプレートで行った。それぞれは、最終容量が０．０２ｍＬであった。アッセイプレートを、振とうしながら、室温で１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、振とうしながら、室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。
結合定数（Ｋｄ）は、Ｈｉｌｌの式を使用した標準用量反応曲線から計算した。Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅは、－１に設定した。曲線は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムによる非線形最小二乗フィッティングを用いてフィッティングした。
表１７．実施例２７に記載のプロトコルにしたがって得られた生物学的データ。
表１８．実施例２７に記載のプロトコルにしたがって得られた生物学的データ。
実施例２８
例示的化合物の生物学的データ
キナーゼ細胞効力データを、以下に記載するＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイプロトコルを使用して、実施例１～２５にしたがって調製した各種例示化合物について得た。ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイは、インタクトな細胞の文脈において、キナーゼ結合をリアルタイムで測定する。実施例２６～２７の前記生化学的キナーゼアッセイ法と異なり、ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイは、正常生細胞（ｌｉｖｅ， ｕｎｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｃｅｌｌｓ）における細胞濃度のＡＴＰ存在下で、完全長キナーゼを使用して、平衡条件下での結合及び活性特性を測定する。したがって、このアッセイは、効力が、単離された生化学アッセイで観察されるものよりも大幅に低いことがしばしばあるネイティブな細胞環境で観察されると想定されるキナーゼの効力と選択性の、より関連性のある評価を提供する（Ｖａｓｔａ， Ｊ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（２０１８） Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２５， ２０６－２１４）。このアッセイは、ルシフェラーゼタグが付加されたキナーゼタンパク質を発現するＫｉｎａｓｅ－ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合ベクター、細胞透過性蛍光ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサー、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）基質、及び細胞外ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤を使用する。ルシフェラーゼタグ付きキナーゼが発現すると、細胞は、ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサーの存在下でのみ、強力なＢＲＥＴシグナルを生じる。細胞外ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤により、観察されるＢＲＥＴシグナルが生細胞からのみ発せられることが保証される。ＢＲＥＴシグナルは厳しい距離制約があるので、化合物がキナーゼドメインへの結合について、ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサーと競合すると、試験化合物の添加によりＢＲＥＴシグナルが減少する。次いで、製造業者によって確立された適切なトレーサー条件下で、Ｍａｓｓ Ａｃｔｉｏｎモデル式を使用して、定量的な細胞内親和性及び相対的効力を決定することができる。
ＨＥＫ－２９３細胞は、ＡＴＣＣから購入した。ＦｕＧＥＮＥＨＤＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｋｉｎａｓｅ－ＮａｎｏＬｕｃｆｕｓｉｏｎプラスミド、Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ＣａｒｒｉｅｒＤＮＡ、ＮａｎｏＢＲＥＴＴｒａｃｅｒ及び希釈バッファー、ＮａｎｏＢＲＥＴＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。
アッセイは、いくつかの変更を加えたＰｒｏｍｅｇａアッセイプロトコルにしたがって行った。ＨＥＫ－２９３細胞は、ＦｕＧＥＮＥＨＤ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ＲｅａｇｅｎｔによってＫｉｎａｓｅ－ＮａｎｏＬｕｃＦｕｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ ＤＮＡで、一過性トランスフェクトされた。試験化合物は、Ｅｃｈｏ５５０（ＬａｂｃｙｔｅＩｎｃ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）によって、３８４ウェルアッセイプレートに導入した。トランスフェクトされた細胞を回収し、ＮａｎｏＢＲＥＴＴｒａｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔと混合し、３８４ウェルプレートに分注し、５％ＣＯ２細胞培養インキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートした。ＮａｎｏＢＲＥＴＮａｎｏ－Ｇｌｏ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとをアッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で２～３分間インキュベートした。ドナー発光波長（４６０ｎｍ）とアクセプター発光波長（６００ｎｍ）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎｐｌａｔｅリーダーで測定した。ＢＲＥＴ比を計算した。
ＢＲＥＴ比＝［（アクセプターサンプル÷ドナーサンプル）－（アクセプター非トレーサーコントロール÷ドナー非トレーサーコントロール）］。化合物のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄプログラムで計算した。
ＮａｎｏＢＲＥＴ ＴＭ Ｔａｒｇｅｔ Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
１．ＨＥＫ－２９３ Ｃｅｌｌｓ ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合ベクターＤＮＡの一過性トランスフェクション
１）アッセイに先立ち、ＨＥＫ－２９３細胞（７０～８０％コンフルーエンス）を適切に培養する。トリプシン処理して、ＨＥＫ－２９３細胞を回収する。
２）以下のように、脂質：ＤＮＡ複合体を調製する：
ａ．下記比率のキャリアＤＮＡ、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合体をコードするＤＮＡ、Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｒ ＤＮＡ ９．０ μｇ／ｍＬ、ＮａｎｏＬｕｃ融合ベクターＤＮＡ １．０μｇ／ｍＬ、及びフェノールレッドを含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ １ｍＬからなる、血清を含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で、１０μｇ／ｍｌのＤＮＡ溶液を調製する。十分に混合する。
ｂ．ＤＮＡ混合物１ミリリットル当たりに、ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔを３０μｌ添加して、脂質：ＤＮＡ複合体を形成する。
ｃ．１０回、転倒混和する。
ｄ．周囲温度で２０分間インキュベートして、複合体を形成させる。
３）滅菌コニカルチューブ内で、懸濁液中、脂質：ＤＮＡ錯体１部を、ＨＥＫ－２９３細胞２０部と混合する。５回、転倒混和する。
４）細胞＋脂質：ＤＮＡ複合体を、滅菌組織培養皿に分注し、２２～２４時間インキュベートする。

２．試験化合物の添加（ドライプレートシューティング（ｄｒｙ ｐｌａｔｅ ｓｈｏｏｔｉｎｇ））
各試験化合物を、Ｅｃｈｏ５５０によって、化合物源プレートから３８４ウェル白色ＮＢＳプレートの各ウェルに導入する。

３．ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサー試薬を使用した細胞の調製
１）トランスフェクトされたＨＥＫ－２９３細胞を含むディッシュから、吸引によって培地を除去し、トリプシン処理し、細胞をディッシュから分離させる。
２）血清を含む培地を使用してトリプシンを中和し、２００×ｇで５分間遠心分離して、細胞をペレット化する。フェノールレッドを含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で、細胞密度を２×１０５細胞／ｍＬに調整する。
３）Ｔｒａｃｅｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ２０Ｘ ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔを調製する。
４）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ２０Ｘ ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ １部を、チューブ内の細胞２０部に分注する。１０回、ゆっくりと転倒混和する。
５）細胞懸濁液を、白色の３８４ウェルＮＢＳプレートに分注する。このプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。
注：バックグラウンド補正工程用に、トレーサーを含まない別のサンプルセットを調製する。

４．ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭアッセイ
１）インキュベーターからプレートを取り出し、１５分間室温まで平衡化する。
２）ＢＲＥＴを測定する直前に、Ａｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭＲ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ、フェノールレッド不含）中に、３Ｘ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＩｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとを調製する。
３）３Ｘ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＩｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとを、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。室温で２～３分間インキュベートする。
４）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ プレートリーダーを使用して、ドナー発光波長（４６０ｎｍ）とアクセプター発光波長（６００ｎｍ）を測定する。

５．ＢＲＥＴ比の決定
生のＢＲＥＴ比の値を生成するために、各サンプルのアクセプター発光値（６００ｎｍ）をドナー発光値（４６０ｎｍ）で除す。バックグラウンドを補正するに、各サンプルのＢＲＥＴ比から、トレーサー非存在下でのＢＲＥＴ比（トレーサーを含まないコントロールサンプルの平均）を差し引く。
ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ比の式：
ＢＲＥＴ比＝（アクセプターサンプル÷ドナーサンプル）
任意のバックグラウンド補正を含む、ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ比の式：
ＢＲＥＴ比＝［（アクセプターサンプル÷ドナーサンプル）－（アクセプター非トレーサーコントロール÷ ドナー非トレーサーコントロール）］
規格化されたＢｒｅｔ応答の式（％）：
（化合物処理サンプルのＢＲＥＴ比／ＤＭＳＯコントロールサンプルのＢＲＥＴ比）＊１００％

６．ＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０曲線をプロットし、シグモイド用量応答式に基づいたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ プログラムを使用して、ＩＣ５０値を計算する。

表１９．実施例２８に記載のプロトコルにしたがって得た生物学的データ。
実施例２９
例示的化合物の生物学的データ
細胞効力データを、以下に記載するＮＦ－κＢアッセイプロトコルを使用して、実施例１～２５にしたがって調製した各種例示化合物について得た。ＮＦ－ｋＢ遺伝子転写の活性化は、ＩＲＡＫシグナル伝達経路の下流シグナルである（Ｂａｌｋａ， Ｋ．Ｒ． ａｎｄ ＤｅＮａｒｄｏ， Ｄ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．（２０１９） １０５， ３３９－３５１）。ＴＨＰ－１細胞は活性化されたＦＬＴ３受容体を含まないので、ＦＬＴ３／ＩＲＡＫ１／ＩＲＡＫ４阻害剤化合物の、ＮＦ－κＢ産生阻害能力の測定は、ＩＲＡＫ１／４複合体を介したシグナル伝達の遮断の下流におけるシグナル伝達を阻害する能力を反映し、ＦＬＴ３キナーゼ阻害を含む活性の複合的な測定ではない。
安定的に組み込まれたＮＦ－κＢ誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター構築物を担持するＴＨＰ－１－Ｂｌｕｅ ＮＦ－κＢ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を、１ウェル当たり１×１０５細胞の濃度でプレーティングした。細胞を、Ｐａｍ３ＣＳＫ４（１ｎｇ／ｍＬ）又はｈＩＬ１Ｂ（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激した。次いで、１０～２０分後、細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）又は試験化合物の段階希釈液（１μＭ又は３μＭから始まる１：１０希釈系列で、各試験化合物について１０回の用量で試験）（最終容量２００μＬ）で、３７℃で２４時間処理した。２４時間後、細胞を遠心分離し、上清２０μＬをＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ試薬１８０μＬと共に３７℃で３０～６０分間インキュベートした。ＮＦ－κＢ誘導遺伝子発現のレベルを、マイクロプレートリーダーにて６２０ｎｍで測定した。

表２０．実施例２９に記載のプロトコルにしたがって得た生物学的データ。
実施例３０
例示的化合物の生物学的データ
細胞効力データを、以下に記載するＭＯＬＭ１４ Ｄ８３５Ｙ及びＭＯＬＭ１４ Ｆ６９１Ｌ細胞生存率アッセイプロトコルを使用して、実施例１～２５にしたがって調製した各種例示化合物について得た。いずれの細胞株も活性化されたＦＬＴ３受容体を有し、それぞれ、キナーゼドメインに更なる耐性変異を有する（それぞれ、Ｄ８３５ＹとＦ６９１Ｌ）。これらのキナーゼドメイン耐性変異を有する患者の白血病は、変異キナーゼを阻害しないＦＬＴ３阻害剤に耐性がある。活性化されたＦＬＴ３受容体が分裂促進応答を促進するすること、且つ、生化学的キナーゼアッセイにおける活性と細胞全体の文脈における活性との間に不一致が存在し得ることから（Ｖａｓｔａ， Ｊ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（２０１８） Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２５， ２０６－２１４）、生化学的アッセイにおけるＤ８３５Ｙ又はＦ６９１Ｌキナーゼを阻害することが知られている化合物を用いて、これらの細胞株における抗増殖活性を実証することにより、活性の実証のためのより関連性のある細胞状況をもたらされる。
ＭＯＬＭ１４ Ｄ８３５Ｙ細胞とＭＯＬＭ１４ Ｆ６９１Ｌ細胞を、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地で増殖させた。生存率／細胞毒性評価のために、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して、１５３６ウェルの白色ポリスチレン組織培養処理済みＧｒｅｉｎｅｒプレートに、増殖培地の最終体積５μＬ／ウェルで、１ウェル当たり１０００個の細胞密度で、細胞を播種した。細胞添加後、１５３６ピンツールを介して、２３ｎＬの試験化合物を個別のウェルに移した（各試験化合物について、２２回用量を試験し、１０μＭから始めて１：２希釈系列で行った）。細胞毒性のポジティブコントロールとしてボルテゾミブ（最終濃度２．３μＭ）を使用した。プレートは、蒸発を防ぐためにステンレス鋼のガスケット付き蓋で覆われた、標準的なインキュベーター条件で４８時間インキュベートした。化合物添加後４８時間で、３μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ステンレス鋼の蓋をしたまま、プレートを室温で１５分間インキュベートした。発光の読み取り値は、Ｖｉｅｗｌｕｘ ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、１プレート当たり２秒の露光時間で得た。

表２１．実施例３０に記載のプロトコルにしたがって得た生物学的データ。
実施例３１
例示化合物の薬剤スクリーニング
併用薬剤療法は、いずれか一方の薬剤を単独で使用した場合には得られない、又は２つの異なる薬剤の各濃度の相加効果を超えて、より低い副作用で高い効果を示す可能性がある。ＦＬＴ３耐性の設定において、異なる薬剤の組合せで効果の増強が観察されるかどうかを判定するために、前記の組合せ薬剤スクリーニングを行った（Ｍａｔｈｅｗｓ－Ｇｒｉｎｅｒ， Ｌ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０１４， １１１：２４３９－２４５４； Ｌｉｎ， Ｇ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓ． Ｍｅｄ．， ２０１９， １１：ｅａａｗ００６４）。簡単に説明すると、Ｅｃｈｏ５５０音響液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）で、１０ｎＬの化合物を、１５３６ウェルの白色ポリスチレン組織培養処理プレートに音響的に分注した。次いで、ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞を、５μＬの培地中、５００細胞／ウェルの密度で、化合物を含むプレートに添加した。リストされた全ての薬剤について、１０点のカスタム濃度範囲を用いた。プレートは、蒸発を防ぐためにステンレス鋼のガスケット付き蓋で覆われた標準的なインキュベーター条件で、４８時間インキュベートした。化合物添加後４８時間で、３μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ステンレス鋼の蓋をしたまま、プレートを室温で１５分間インキュベートした。発光の読み取りは、Ｖｉｅｗｌｕｘ ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、プレート当たり２秒の露光時間で得た。結果を、表２２～２３及び図１Ａ～３Ｂに示す。
表２２．１０×１０データセットのＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞において得られた、化合物９６、９９、１０２、１０６、及び１０８とベネトクラクスとの併用療法についての合計過剰ＨＳＡスコア。
表２２の化合物９６、９９、１０２、１０６、及び１０８の過剰ＨＳＡスコアを用いて、ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞株における、薬理作用の向上についての薬剤相互作用を定量した。これは、チロシンキナーゼドメインの８３５位（Ｄ８３５Ｙ）にＦＬＴ３耐性変異を有するＦＬＴ３－ＩＴＤ細胞株である。表２２は、化合物９６、９９、１０２、１０６、及び１０８とベネトクラクスとを併用した結果をまとめる。負の合計過剰ＨＳＡスコアが大きいと、これらの各化合物とベネトクラクスとの相乗効果が高いことが示される。
化合物１０６とベネトクラクスとの併用分析は、ＭＯＬＭ１４（ＦＬＴ３ ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｙ）癌細胞モデルにおける１０×１０データセットで得た。この実験では、細胞生存率（％応答）は、薬剤濃度の上昇に伴って減少し（図１Ａ）、各薬剤の用量応答は、各薬剤単独の場合と比較して、併用時に増強される。図１Ｂは、相乗効果の程度を過剰ＨＳＡスコアとして測定し、最大の負の過剰ＨＳＡ値が観察される薬剤の併用で相乗効果の程度が最も高い。化合物１０８とベネトクラクスとの同様の分析が、ＭＯＬＭ１４（ＦＬＴ３ ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｙ）癌細胞モデルにおける１０×１０アレイで得られた。図２Ｂの過剰ＨＳＡスコアは、１５．６ｎＭのベネトクラクスを０．８～１．６ｎＭの化合物１０８と併用した場合に、相乗効果が最も高いことを示す。
表２３．１０×１０データセットのＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞において得られた、化合物９６と、更なる薬学的に活性な化合物との併用療法についての合計過剰ＨＳＡスコア。
表２３に、１０×１０データセットのＭＯＬＭ１４（ＦＬＴ３ ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｙ）細胞において得られた、化合物９６を、２４種の薬学的に活性な化合物と併用した結果をまとめる。特定の薬剤の併用は、負の合計過剰ＨＳＡスコアに反映されるように相乗的であるが、他の薬剤の併用は、正の合計過剰ＨＳＡスコアに反映されるように拮抗的である。
表２２～２３の化合物９６、９９、１０２、１０６、及び１０８の過剰ＨＳＡスコアは、薬理学的作用を向上について、薬剤相互作用を定量するために本明細書で使用される。過剰ＨＳＡスコアに関する更なる情報は、Ｖｌｏｔ， Ａｎｎａ Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ， ２０１９， ２４（１２）：２２８６－２２９８に見ることができる。薬剤相互作用を定量する他の方法もあるが、関与する薬剤の作用機序又は比較される用量応答曲線の形状の類似性についての仮定を必要とせず、計算アルゴリズムに対して２種の薬剤が所与の系内で同様の作用を示すという恣意的な要件を課す必要がないので、過剰ＨＳＡ法が好ましい。しかし、方法論が異なれば、異なる数値スコアを生成し、真の薬剤相乗作用に対する単なる相加性からの逸脱を構成するものの定義も異なることがある。
負の過剰ＨＳＡスコアは、（研究対象濃度での）薬剤の併用が、いずれか一方の薬剤単独よりも優れていることを示し、過剰ＨＳＡスコアは、研究対象濃度のマトリックス全体に亘って観察される相加性からの全体的な偏差の測定値である。したがって、より高い相乗効果を有する注目に値する薬剤の併用は、より大きな負の過剰ＨＳＡスコアを有する併用である。しかし、スコア自体は、実験計画に完全に依存する相対的な指標に過ぎず、絶対的な数ではないので、特定の薬剤の併用に対する他の薬剤の併用における有用性は、ＨＳＡスコア間のカットオフに基づいて区別されるべきではない。更に、臨床的に意味のある薬剤相乗効果を構成するものの概念は、薬学者と医師との間だけでなく、薬学者自身の間でも、依然として議論されている。
併用療法が、いずれか一方の薬剤を単独で使用した場合には得られない、又は２つの異なる薬剤の各濃度の相加効果を超えて、より低い副作用で高い効果を示す可能性の程度は、組合せで使用される薬剤の性質、及び治療レジメンで最終的に使用される具体的な用量／濃度に依存する。理想的には、各薬剤の用量／濃度が、単剤として適切な有効性を得るのに大幅に低い必要用量で投与できる場合、副作用は最小限に抑えられる。図３Ａ～３Ｂは、ＭＯＬＭ１４（ＦＬＴ３ ＩＴＤ，Ｄ８３５Ｙ）癌細胞モデルにおける１０×１０アレイを使用するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイにおいて、ベネトクラクスと相乗作用する３６種の化合物の相対的効力を示す。使用される化合物の効力に応じて、７．８ｎＭベネトクラクス応答を＜５％まで十分に増強するには、異なる量の化合物が必要である。知られたＦＬＴ３阻害剤ＣＧ－８０６（Ａｐｔｏｓｅ）、ギルテリチニブヘミフメレート（Ｘｏｓｐａｔａ（登録商標））、キザルチニブ（ＶＡＮＦＬＹＴＡ（登録商標））、及びＣＡ－４９４８（Ｃｕｒｉｓ）はいずれも、ベネトクラクスと相乗作用するが、化合物１０６及び１０８は、同程度の相乗効果を生成するのに３０～３００倍強力である（図３Ａ～３Ｂ）。これらのデータは、化合物１０６及び１０８が、既知のＦＬＴ３阻害剤に対して、ベネトクラクスとの薬剤併用において改善された治療指数を有することを示唆している。化合物１０６及び１０８とベネトクラクスとの相乗作用に関するこの知見は、ベネトクラクスと併用される、現在臨床研究中の既知ＦＬＴ３阻害剤と、これらを区別する一方で、化合物１０６及び１０８の治療指数がより高いことは、これらの化合物の対象に投与され得る用量が既知のＦＬＴ３阻害剤より少ないこと、及び併用の文脈において用いられ得るベネトクラクスの用量が、これらの化合物なしでベネトクラクスが用いられるときに使用される用量に対して、遥かに低いことを意味する。このより低い用量は、薬剤併用において毒性をもたらすことを避けるために、できるだけ低い用量が望まれる併用療法の状況において特に有益である。
本開示で使用される見出しは、見出しに関連する全ての開示がその見出しで始まるセクション内にあることを示唆することを意図しない。任意の主題の開示を、明細書全体に亘って見ることができる。
本明細書では、「好ましい」、「一般に」、及び「典型的に」などの用語は、請求される開示の範囲を限定する、又は、特定の特徴が、請求される開示の構造若しくは機能にとって重要である、不可欠である、又は、更に重要であることを暗示するために使用されないことが留意される。むしろ、これらの用語は、本開示の特定の実施形態において用いられる可能性がある、又は用いられない可能性がある代替又は追加の特徴を強調することが意図されているに過ぎない。
前記各種方法及び技術は、本開示を実施するための多くの方法を提供する。言うまでもなく、必ずしも記載されている全ての目的又は利点が、本明細書に記載される特定の実施形態にしたがって達成できる訳ではないことが理解される。したがって、例えば、当業者は、本明細書に教示又は示唆されている他の目的又は利点を必ずしも達成することなしに、本明細書に教示される１つの利点又は複数の利点を達成又は最適化するように、前記方法が行われ得ることを認識するであろう。各種代替について、本明細書に記載する。いくつかの好ましい実施形態は、１つ、別の１つ、又はいくつかの特徴を具体的に含むが、他の実施形態は、１つ、別の１つ、又はいくつかの特徴を具体的に含まず、更に他の実施形態は、１つ、別の１つ、又はいくつかの有利な特徴を含むことによって、特定の特徴を軽減することが理解される。
更に、当業者は、異なる実施形態の様々な特徴の適用可能性を認識する。同様に、上で議論した様々な要素、特徴、及び工程、並びにかかる各要素、特徴、又は工程の他の既知の等価物は、本明細書に記載される原則にしたがって方法を行うために、当業者によって様々な組合せで使用することができる。様々な要素、特徴、及び工程の中には、具体的に含まれるものもあれば、様々な実施形態において具体的に除外されるものもある。
本願は、特定の実施形態及び実施例の文脈において開示されているが、本開示の実施形態は、具体的に開示された実施形態を超えて、他の代替的な実施形態及び／又はその使用及び変更並びに等価物にまで及ぶことが、当業者に理解される。
いくつかの実施形態では、本願の特定の実施形態を記載及び請求するために使用される、成分の量、分子量、反応条件などの特性を表す数字は、いくつかの場合に、用語「約」で修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、明細書及び添付の特許請求の範囲に示された数値パラメータは、特定の実施形態によって取得しようとする望ましい特性に応じて変化し得る近似値である。いくつかの実施例では、数値パラメータは、報告された有効桁数に照らして、通常の丸め手法を適用して解釈されるべきである。本願のいくつかの実施形態の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に示された数値は、できる限り正確に報告される。
いくつかの実施形態では、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」、並びに本願の特定の実施形態を記述する文脈（特に、下記特許請求の範囲の文脈）で使用される類似表現は、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈できる。本明細書中の値の範囲の記載は、範囲内にある個々の別々の値に個別に言及するための簡便な方法として機能することが意図されているに過ぎない。本明細書中で特段の断りがない限り、個々の値は、本明細書中で個別に記載されているかのように、明細書に組み込まれている。本明細書中に記載される方法はいずれも、本明細書中において特段の断りがない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書中の特定の実施形態に関して与えられる例、又は例示的文言（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本願をよりよく明らかにすることを目的としているに過ぎず、別途、請求された本願の範囲を限定するものではない。本開示又は請求項で使用されるように、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、特段の断りがない限り、少なくとも、第２以上を意味する。本開示で使用される、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、及び「例えば（ｅ．ｇ．）」という表現は、用語（「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、及び「例えば（ｅ．ｇ．）」）に続くリストが、いくつかの例を提供するが、当該リストが必ずしも完全に包括的なリストではないという点で、「例えば、限定するものではないが（「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ」）を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に続く項目が、記載されていない追加の要素又は工程を含むことができることを意味する。即ち、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、追加の記載されていない工程又は要素を除外しない。明細書中の如何なる言語も、本願の実施に不可欠である請求されていない要素を示すものとして、解釈されるべきではない。
特定の場合には、本明細書に開示される配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）及びＳＷＩＳＳＰＲＯＴなどの一般に利用可能なデータベースに含まれる。特段の断りがない限り、又は明らかでない限り、かかる一般に利用可能なデータベースへの言及は、本願の出願日時点におけるデータベースの最新バージョンへの言及である。
特段の断りがない限り、明細書及び請求項で使用される成分量、反応条件等の性質などを表す数字はいずれも、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解される。したがって、特段の断りがない限り、本明細書及び請求項に記載される数値パラメータは、本明細書に開示される主題によって求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。本明細書で使用するとき、用語「約」は、値又は質量、重量、時間、体積、濃度、又は割合に言及する場合、開示された方法を行うのに適切な変動として、記載量から、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、及びいくつかの実施形態では±０．１％の変動を含むことが意図される。
本願の好ましい実施形態を、本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態のバリエーションは、前述の記載を読むことにより、当業者には明らかになる。当業者は、適宜、かかるバリエーションを採用することができ、本明細書中で具体的に記載されている以外の方法で本願を実施することができると考えられる。したがって、本願の多くの実施形態は、適用される法律によって許可されるように、本明細書に添付される請求項に記載の主題の全ての変形及び等価物を含む。更に、あらゆる可能なバリエーションでの前記要素の組合せは、本明細書中に特段の断りがない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、本願によって包含される。
本明細書中に参照される、全ての特許、特許出願、特許出願の刊行物、及びその他の資料（例えば、記事、書籍、仕様書、出版物、文書、物、及び／又は、これらの類似物）は、あらゆる目的のために、本明細書にその全体を参照により援用する。ただし、それに関連する審査経過履歴、本文書と整合しない又は競合するもの、又は本文書に現在又は将来関連する請求項の最も広い範囲に関して限定的な影響を及ぼす可能性のあるものは除く。例として、援用された資料のいずれかに関連する用語の説明、定義、及び／又は使用と、本文書に関連するものとの間に不整合又は競合がある場合は、本文書の用語の説明、定義、及び／又は使用が優先されるものとする。
最後に、本明細書に開示された出願の実施形態は、本開示の実施形態の原理の例示であると理解されるべきである。採用できるその他の変更は、本願の範囲内で行うことができる。したがって、限定ではないが例として、本明細書中の教示にしたがって、本願の実施形態の代替構成を利用することができる。したがって、本願の実施形態は、正確に例示、記載されているものに限定されない。

Claims (77)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体。
    （式中：
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミド、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
    Ｒ６は、
    であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
    ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。）
  2. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
    Figure 2024500378000438
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
    式中：
    Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）は、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２０ｆは、Ｈである、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. 下記（ｉ）～（ｉｉｉ）の少なくとも１つが該当する、請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｆは、Ｃｌ、下記：
    Figure 2024500378000439
     、非置換Ｃ３シクロアルキル、及び下記：
    Figure 2024500378000440
     から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈである；
    （ｉｉｉ）Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈ及びＲ２４ｆａである、及び／又は、Ｒ２４ｆｂは、Ｆである。
  6. 前記化合物は、下記から選択される、請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
  7. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
    Figure 2024500378000442
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
    式中：
    Ｒ２０ｇは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ２１ｇは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリル、及び－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２０ｇは、Ｈである、請求項７又は８に記載の化合物。
  10. 下記（ｉ）～（ｉｘ）の少なくとも１つが該当する、請求項６から９のいずれかに記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｇは、－ＯＣＨ３及び下記：
    Figure 2024500378000443
     から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２１ｇは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｏ－フェニル、下記：
    Figure 2024500378000444
     （式中、Ｇは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
    Figure 2024500378000445
     （式中、ｃは、１又は２である）から選択される；
    （ｉｉｉ）Ｒ２１ｇは、下記：
    Figure 2024500378000446
     であり、Ｒ２９ｇは、Ｈ、イソプロピル、非置換Ｃ３シクロアルキル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル－ＣＨ３、下記：
    Figure 2024500378000447
     から選択される；
    （ｉｖ）Ｒ２１ｇは、－ＮＲ２８ｇａＲ２８ｇｂである（式中、Ｒ２８ｇａは、Ｈであり、Ｒ２８ｇｂは、－ＣＨ３、シクロブチル、及びシクロヘキシルから選択される、又はＲ２８ｇａ及びＲ２８ｇｂは、それぞれ、－ＣＨ３である）；
    （ｖ）Ｒ２２ｇ、Ｒ２３ｇ、及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈである；
    （ｖｉ）Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｇは、Ｈである；
    （ｖｉｉ）Ｒ２２ｇ及びＲ２４ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｇは、Ｆである；
    （ｖｉｉｉ）Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈである；
    （ｉｘ）Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及び／又はＲ２５ｇｂは、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＣＦ３、下記：
    Figure 2024500378000448
     、及び－ＯＣＨ３から選択される。
  11. 前記化合物は、下記から選択される、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2024500378000449
    Figure 2024500378000450
    Figure 2024500378000451
    Figure 2024500378000452
  12. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
    Figure 2024500378000454
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    Ｒ２０ｈは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ２１ｈは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、請求項１２に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｈは、Ｈである；
    （ｉｉ）Ｒ２１ｈは、下記：
    Figure 2024500378000455
     である；
    （ｉｉｉ）Ｒ２２ｈａ、Ｒ２２ｈｂ、Ｒ２３ｈａ、及びＲ２３ｈｂは、それぞれ、Ｈである；
    （ｉｉｉ）Ｒ２４ｈ、Ｒ２５ｈ、及びＲ２６ｈは、それぞれ、Ｈである。
  14. 前記化合物は、下記である、請求項１２又は１３に記載の化合物。
    Figure 2024500378000456
  15. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｉ）：
    Figure 2024500378000457
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    下記：
    Figure 2024500378000458
     は、下記：
    Figure 2024500378000459
     から選択され；
    Ｒ２０ｉは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ２１ｉは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
  18. 下記（ｉ）～（ｘｉ）の少なくとも１つが該当する、請求項１５から１７のいずれかに記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｉは、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２１ｉは、下記：
    Figure 2024500378000460
     、非置換Ｃ３シクロアルキル、下記：
    Figure 2024500378000461
     （式中、Ｊは、Ｎ又はＣＨである）、及び下記：
    Figure 2024500378000462
     から選択される；
    （ｉｉｉ）Ｒ２１ｉは、下記：
    Figure 2024500378000463
     であり、式中、Ｒ２２０ｉは、Ｈ、－ＣＨ３、下記：
    Figure 2024500378000464
     及び非置換Ｃ３シクロアルキルから選択される；
    （ｉｖ）Ｒ２２ｉ、Ｒ２３ｉ、及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈである；
    （ｖ）Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２３ｉは、Ｈである；
    （ｖｉ）Ｒ２２ｉ及びＲ２４ｉは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２３ｉは、Ｆである；
    （ｖｉｉ）下記：
    Figure 2024500378000465
     は、下記：
    Figure 2024500378000466
     であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｉｂは、Ｆである；
    （ｖｉｉｉ）下記：
    Figure 2024500378000467
     は、下記：
    Figure 2024500378000468
     であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２６ｉａ、Ｒ２６ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、及びＲ２８ｉｂのそれぞれは、Ｈである；
    （ｉｘ）下記：
    Figure 2024500378000469
     は、下記：
    Figure 2024500378000470
     であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈである；
    （ｘ）下記：
    Figure 2024500378000471
     は、下記：
    Figure 2024500378000472
     であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２７ｉｂ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２８ｉｂは、Ｆである；
    （ｘｉ）下記：
    Figure 2024500378000473
     は、下記：
    Figure 2024500378000474
     であり、Ｒ２５ｉａ、Ｒ２５ｉｂ、Ｒ２７ｉａ、Ｒ２８ｉａ、Ｒ２８ｉｂ、Ｒ２９ｉａ、及びＲ２９ｉｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｉｂは、Ｆである。
  19. 前記化合物は、下記から選択される、請求項１５から１８のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2024500378000475
    Figure 2024500378000476
    Figure 2024500378000477
    Figure 2024500378000478
    Figure 2024500378000479
  20. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｊ）：
    Figure 2024500378000480
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    下記：
    Figure 2024500378000481
     は、下記：
    から選択され；
    Ｒ２０ｊは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ２１ｊは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、請求項２０に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｊは、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２１ｊは、非置換Ｃ３シクロアルキルである；
    （ｉｉｉ）Ｒ２２ｊ、Ｒ２３ｊ、及びＲ２４ｊは、それぞれ、Ｈである；
    （ｉｖ）下記：
    Figure 2024500378000483
     は、下記：
    Figure 2024500378000484
     である。
  22. 前記化合物は、下記から選択される、請求項２０又は２１に記載の化合物。
  23. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｑ）：
    Figure 2024500378000486
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    Ｒ３０ｑは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ３１ｑは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、請求項２３に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ３０ｑは、Ｈである；
    （ｉｉ）Ｒ３１ｑは、下記：
    Figure 2024500378000487
     （式中、ｄは、１又は２である）、及び下記：
    Figure 2024500378000488
     （式中、Ｋは、Ｎ又はＣＨである）から選択され；
    （ｉｉｉ）Ｒ３１ｑは、下記：
    Figure 2024500378000489
     であり、式中、Ｒ３５ｑは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；
    （ｉｖ）Ｒ３２ｑ、Ｒ３３ｑ、及びＲ３４ｑは、それぞれ、Ｈである。
  25. 前記化合物は、下記から選択される、請求項２３又は２４に記載の化合物。
    Figure 2024500378000490
  26. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｒ）：
    Figure 2024500378000492
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    Ｒ３０ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３１ｒは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. 下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、請求項２６に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ３０ｒは、下記：
    Figure 2024500378000493
     （式中、Ｌは、Ｎ又はＣＨである）及び下記：
    Figure 2024500378000494
     から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ３０ｒは、下記：
    Figure 2024500378000495
     であり、式中、Ｒ３５ｒは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；
    （ｉｉｉ）Ｒ３１ｒは、Ｈである；
    （ｉｖ）Ｒ３２ｒ、Ｒ３３ｒ、及びＲ３４ｒは、それぞれ、Ｈである。
  28. 前記化合物は、下記から選択される、請求項２６又は請求項２７に記載の化合物。
    Figure 2024500378000496
  29. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｓ）：
    Figure 2024500378000498
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    Ｒ３０ｓは、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ３１ｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. 下記（ｉ）～（ｉｖ）の少なくとも１つが該当する、請求項２９に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ３０ｓは、Ｈである；
    （ｉｉ）Ｒ３１ｓは、下記：
    Figure 2024500378000499
     （式中、Ｍは、Ｎ又はＣＨである）及び下記：
    Figure 2024500378000500
     から選択される；
    （ｉｉｉ）Ｒ３１ｓは、下記：
    Figure 2024500378000501
     であり、式中、Ｒ３５ｓは、Ｈ、－ＣＨ３、イソプロピル、フェニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される；
    （ｉｖ）Ｒ３２ｓ、Ｒ３３ｓ、及びＲ３４ｓは、それぞれ、Ｈである。
  31. 前記化合物は、下記から選択される、請求項２９又は３０に記載の化合物。
    Figure 2024500378000502
  32. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の少なくとも１つの阻害剤である、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
  33. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つの阻害剤である、請求項１から３２のいずれかに記載の化合物。
  34. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の阻害剤である、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物。
  35. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の阻害剤である、請求項１から３４のいずれかに記載の化合物。
  36. ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、請求項３２、３３、又は３５のいずれかに記載の化合物。
  37. 前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 請求項１から３７のいずれかに記載の化合物を含む組成物であって、前記組成物は、更に、配合成分、アジュバント、又は担体を含む、組成物。
  39. 前記組成物は、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤のうちの１以上と組み合わせて使用される、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて使用される、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の組成物。
  42. 対象における疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物又は請求項３８から４１のいずれかに記載の組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
  43. 前記方法は、請求項１に記載の化合物の前記治療有効量と、処方用成分、アジュバント、又は担体とを含む組成物を前記対象に投与することを含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害のうちの少なくとも一方に応答する、請求項４２又は４３に記載の方法。
  45. 前記投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。
  46. 前記化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）～約１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象体重）の量で前記対象に投与される、請求項４２から４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記疾患又は障害は、造血癌を含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  49. 前記疾患又は障害は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  50. 前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらの組合せを含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  51. 前記疾患又は障害は、慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  52. 前記疾患又は障害は、
    （ｉ）ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ；又は、
    （ｉｉ）スプライシング因子変異を有するＡＭＬ、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  53. 前記スプライシング因子変異を有するＭＤＳは、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＭＤＳを含み、前記ＡＭＬスプライシング因子変異は、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＡＭＬを含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記疾患又は障害はＤＬＢＣＬを含み、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプ又はＤＬＢＣＬのＳ２１９Ｃ ＭＹＤ８８変異体（ＧＣＢ）サブタイプを含む、請求項４２から４６のいずれかに記載の方法。
  55. 更に、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される１以上の更なる治療剤を、前記対象に投与することを含む、請求項４２から５４のいずれかに記載の方法。
  56. 前記更なる治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の疾患又は障害である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  59. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の疾患又は障害である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  60. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の疾患又は障害である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  61. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  62. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  63. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  64. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  65. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  66. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  67. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  68. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  69. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４２から５７のいずれかに記載の方法。
  70. 請求項１から３７のいずれかに記載の化合物又は請求項３８から４１のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、１回の投与又は一組成物として一緒に投与される、請求項５５に記載の方法。
  71. 請求項１から３７のいずれかに記載の化合物又は請求項３８から４１のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、複数回の投与又は複数の組成物として別々に投与される、請求項５５に記載の方法。
  72. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも１つを阻害することによって軽減される、請求項４２から７１のいずれかに記載の方法。
  73. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つを阻害することによって軽減される、請求項４２から７２のいずれかに記載の方法。
  74. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４を阻害することによって軽減される、請求項４２から７３のいずれかに記載の方法。
  75. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３を阻害することによって軽減される、請求項４２から７３のいずれかに記載の方法。
  76. ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、請求項７２、７３、又は７５に記載の方法。
  77. 前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、請求項７６に記載の方法。
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