KR20230026478A - 혈액-뇌 장벽 투과능을 가진 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 화합물 - Google Patents

혈액-뇌 장벽 투과능을 가진 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈액-뇌 장벽 투과능이 있는 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물을 개시하며, 이러한 화합물은 화학식 (I)으로 표시되는 구조 화학식을 갖는다. 본 발명의 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 화합물, 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈액-뇌 장벽 투과능이 있고 특히 모세혈관-확장실조 돌연변이 키나제(ATM: Ataxia-telangiectasia mutated kinase)를 통한 단백질 발현에 대해 단백질 키나제 억제제의 특징적인 약물로서 작용할 수 있으며, 암, 뇌 전이가 있는 암, 수막 전이가 있는 암, 신경교종, 교모세포종, DIPG 등과 같은 비정상적인 단백질 키나제 활성과 관련된 장애를 단일 요법으로 또는 다른 치료와의 병용 요법으로 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
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Description

혈액-뇌 장벽 투과능을 가진 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-C] 퀴놀린-2-온 화합물
본 발명은 혈액-뇌 장벽을 투과하여 모세혈관 확장실조 돌연변이(ATM: ataxia telangiectasia mutated) 키나제를 선택적으로 조절하는 능력을 가진 신규한 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 유도체, 염, 이의 수화물 및 이의 다형체에 관한 것이며, 특히 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 화합물에 관한 것이며, 따라서 본 명세서는 또한, 특히 신경교종(glioma), 교모세포종(glioblastoma), 확산 내재성 뇌 신경교종(diffuse intrinsic pontine glioblastoma) 및 중추신경계 전이가 있는 암에 대해 방사선요법 또는 DNA 이중 가닥 절단제와 병용하는 경우, 암을 포함하는 ATM 키나제 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 이러한 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.
인간 염색체 11(11q22.3)에 위치하고 150 kb의 게놈 DNA에 걸쳐 퍼져 있는 69개의 엑손으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨 3-키나제관련 키나제(PIKK: phosphatidylinositol 3-kinaserelated kinase) 패밀리의 구성원인 ATM(모세혈관-확장실조 돌연변이(Ataxia-telangiectasia mutated)) 키나제는 DNA-의존성 단백질 키나제 촉매 서브유닛(DNA-PKcs/PRKDC), 라파마이신의 포유류 표적(MTOR/FRAP) 및 생식기의 형태형성 억제제(SMG1)를 포함한다. ATM 키나제의 세포 기능은 DNA 손상 반응(DDR: DNA damage response)의 조절에서 세포 생존, 증식, 대사, 분화, 운동성 및 넌센스-매개 mRNA 붕괴에 이르기까지 다양하다(문헌[S.P. Jackson, J. Bartek, Nature, 461 (2010), pp. 1071-1078], 문헌[A. Ciccia, S.J. Elledge Mol Cell, 40 (2011), pp. 179-204]).
ATM 키나제는 DNA가 손상된 세포가 S-기에 진입하는 것을 막는 G1/S 세포 주기 체크포인트의 활성화에 중요한 역할을 한다. ATM-결함 세포는 이온화 방사선 및 토포이소머라제-II 억제제(독소루비신, 에토포사이드, 에토포사이드, 테니포사이드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 및 미톡산트론)와 같은 DNA 이중 가닥 절단-유도제에 민감하며, 토포이소머라제-I 억제제(이리노테칸 및 토포테칸 등)와 같은 복제제 동안 단일 가닥 절단에서 이중 가닥 절단 전환으로 전환되어 ATM을 항암 화학- 및 방사선-감작에 대한 매력적인 표적으로 만들고, 결과적으로 ATM 키나제 억제제는 기존 치료법에 대한 합리적인 병용 파트너로서 암 치료에 사용될 것으로 예상된다.
비활성 상태에서, ATM은 ATM 활성화 시 종양 경로 의존성에 대한 직접적인 약력학 및 환자 선택 바이오마커인 세린 1981의 신속한 분자간 자가인산화에 따라 활성 단량체로 분리되는 동종이량체 또는 고차 다량체를 형성한다. DNA DSB 부위에 대한 ATM 모집은 MRE11-RAD50-NBS1(MRN) 복합체를 통해 매개된다. MRN 복합체는 DNA DSB의 부위에서 빠르게 조립되며, DSB를 가로지르는 물리적 가교를 또한 형성할 수 있는 손상 센서 역할을 한다(문헌[T.H. Stracker, J.H.J. Petrini, Nat Rev Mol Cell Biol, 12 (2011), pp. 90-103]).
ATM 모집은 NBS1의 C-말단에 대한 결합을 필요로 하는 것으로 나타났으며, 이는 또한 ATM의 키나제 활성을 향상시키는 상호작용이기도 하다(문헌[Z. You, C. Chahwan, J. Bailis, T. Hunter, P. Russell, Mol Cell Biol, 25 (2005), pp. 5363-5379]). DNA DSB 부위로의 모집 직후, ATM은 세린 139에서 히스톤 변이체 H2AX의 인산화에 기여하며(문헌[S. Burma, B.P. Chen, M. Murphy, A. Kurimasa, D.J. Chen, Biol Chem, 276 (2001), pp. 42462-42467]), 이는 파손 부위에서 DDR 구성성분을 조립하는 캐스케이드를 시작한다(문헌[T.T. Pauli, E.P. Rogakou, V. Yamazaki, C.U. Kirchgessner, M. Gellert, W.M. Bonner, Curr Biol, 10 (2000), pp. 886-895]).
ATM의 하류 표적은 G1/S 세포 주기에서 종양 억제 단백질 p53 및 체크포인트 키나제 2(CHK2: checkpoint kinase 2)를 포함한다. ATM이 결핍된 세포는 방사선 내성 DNA 합성이라고 하는 표현형인 DNA DSB의 유도 후 DNA 합성을 감소시키지 않기 때문에, ATM은 또한 S-기-내(intra-S-phase) 체크포인트의 활성화에 기여한다. IR에 대한 ATM의 S-단계 체크포인트 기능은 부분적으로 NBS1과 SMC1의 인산화를 통해 매개된다. ATM에 의한 S-기-내(intra-S-phase) 체크포인트의 추가 시행은 CHK2의 활성화를 통해 매개되며, 이는 DNA 합성에 필요한 사이클린-의존적 키나제 2(Cdk2: cyclin-dependent kinase 2)의 활성화를 통해 S-기 진행을 촉진하는 S-기-촉진 포스파타제 Cdc25A의 유비퀴티놀화 및 분해를 유도한다. IR에 대한 반응으로, 수백 개의 기질이 ATM-의존적 방식으로 인산화되는 반면, ATM은 DDR-독립적인 역할을 통해 세포 대사, 저산소증 및 산화 스트레스에 대한 반응을 포함하여 세포 항상성 유지와 관련된 신호전달 경로의 조절에서 기능한다.
교모세포종(Glioblastoma) 또는 다형성 신경교아종, (GBM: glioblastoma multiforme)은 진행된 악성 WHO 등급 IV 뇌종양이다. 혈액-뇌 장벽(BBB: blood-brain barrier)의 존재로 인해, 뇌에서 유효량을 달성할 수 있는 표적 요법은 GBM 또는 DIPG 환자의 치료에 대해 승인되지 않았다. 테모졸로미드와 함께 방사선 요법 및 수술이 여전히 주요 치료 수단이지만, 치료 효과는 제한적이다. 특히 DIPG 환자의 경우, 5.5개월 이내에 재발하는 유일한 치료 옵션은 방사선이다. 예를 들어, 문헌[Hamer et al., Neuro-Oncology 12(3): 304-316, 2010]을 참조한다. GBM은 전체-뇌 질환이며 모든 GBM은 온전한 BBB를 가진 임상적으로 중요한 종양 영역을 가지고 있다. GBM의 모든 영역에 효과적인 치료법을 전달하지 못하면 치료 실패가 발생하고 재발이 불가피하다(문헌[Sarkaria et al. Neuro-Oncology 20(2): 184-191, 2018]). 방사선 민감성에서 ATM의 역할과 방사선민감제(radiosensitizer)로서 뇌 투과성 ATM 억제제의 잠재적 사용은 뇌암 또는 중추신경계 전이가 있는 암의 치료, 특히 방사선이 DIPG와 같은 유일한 치료 옵션이라는 적응증에 매우 유용할 수 있다.
상기 언급된 뇌암, 특히 교모세포종, DIPG 및 중추신경계 전이가 방사선에 저항성을 갖는 암의 중요성을 고려하여, 암의 치료 또는 예방을 위해 혈액-뇌 장벽을 투과하고 두개 내 유효량에 도달할 수 있는 ATM 억제제가 특히 유용하다. 본 발명의 목적은 원하는 혈액-뇌 장벽 침투 능력 및 ATM 단백질 키나제 억제제의 약물 특성을 갖는 치환된 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 화합물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 유리한 물리적 및 화학적 특성(예를 들어, 높은 침투성 및 낮은 유출 속도), 및/또는 유리한 독성 특성(예를 들어, hERG의 감소 및 낮은 약물-약물 상호작용 책임) 및/또는 기타 더 유리한 대사 곡선(비-알데하이드 산화효소 기질)을 갖는 다수의 화합물을 나타낸다. 따라서, 이러한 화합물은 방사선 요법 또는 다른 DNA 이중 가닥 절단제와 병용할 때 중추신경계 전이 및 뇌암의 치료 및/또는 예방을 위해 혈액-뇌 장벽을 투과하여 두개 내에서 유효량을 갖는다.
본 발명의 목적은 다음의 기술 방안에 하여 달성된다:
본 발명은 하기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 구조를 포함하는 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00001
,
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서 R1은 독립적으로 OC1-3 알킬, OC3-5 사이클로알킬, OC1-C3 중수소 알킬, 디알킬 아민, 치환된 C4-C6 사이클로아민 또는 디아자바이사이클로 아민으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 중수소화된 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (I), (II) 및 (III)에서
R1은 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 중수소화된 메톡시, 디메틸 아민, N,N-디메틸아제티딘-3 -아민 또는 2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 중수소화된 메틸로부터 선택된다.
본 발명은 또한 전술한 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 다형체, 및 약학적으로 허용가능한 허용되는 부형제 또는 보조 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ATM 억제제에 관한 것으로서, 상기 억제제는 전술한 화합물과 함께 활성 성분이고; 상기 억제제는 혈액-뇌 장벽을 투과할 수 있다.
본 발명은 또한 ATM 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 것의 화합물, 또는 전술한 약학 조성물, 또는 전술한 억제제의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 단백질은 활성화된 ATM을 갖는 키나제이다.
바람직하게는, 질환은 암, 증식성 질환, 뇌암, 중추신경계 질환 또는 암의 중추신경 전이성 질환이다.
암의 바람직한 중추신경 전이는 암의 뇌 전이, 암의 수막 전이, 신경교종, DIPG 및 교모세포종을 포함한다.
바람직한 질환은 뇌암, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 막성 선암종, 신장암, 림프종, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 신경교종, 신경모세포종, 간세포암종, 유두상 신장 세포 암종 또는 두경부의 편평 세포 암종이다.
바람직하게는, 질환은 비-소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)이다.
바람직하게는, 질환은 뇌 전이가 있는 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 바람직하게는, 질환은 연수막(leptomeningeal) 전이가 있는 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
바람직하게는, 질환은 신경교종이다.
바람직하게는, 질환은 교모세포종이다.
바람직하게는, 질환은 DIPG이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본원의 화학식의 임의의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 수화물(또는 이들의 조합)을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 질환 또는 질환 증상은 DNA 손상 반응 경로, 특히 방사선 또는 기타 작용제에 의해 유발된 DNA 이중 가닥 절단의 복구에 대해 ATM 단백질 키나제에 의해 조절되는 질환 중 하나일 수 있다. 이러한 질환 또는 질환 증상은 예를 들어 암 또는 증식성 질환 또는 장애(예를 들어, 본원에 기재된 것을 포함함)일 수 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명은 다음과 같은 유익한 효과가 있다:
1) 본 발명의 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 유도체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 혈액-뇌 장벽 투과능을 갖고 특히 ATM을 통해 발현되는 단백질에 대해 단백질 키나제 억제제의 특징적인 약물로 작용할 수 있고 암, 뇌 전이가 있는 암, 수막 전이가 있는 암, 신경교종, 교모세포종 및 DIPG와 같은 비정상적인 단백질 키나제 활성과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
2) 본 발명의 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 유도체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 용출률이 낮아, 유출 효소에 대한 내성을 감소시키는 인간 P-당단백질 및 유방암 내성 단백질 유출 기질이 아니다.
3) 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 ATR, DNA-PK와 같은 다른 PIKK에 비해 우수한 약동학(비 알데히드 산화효소 기질)과 높은 생물학적 활성 및 선택성을 가지고 있어, 잠재적인 독성을 최소화하고, 정제의 부담을 줄이며 정제의 섭취 순응도를 향상시킬 수 있다.
4) 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 잠재적인 약물-약물 상호작용 책임 및 시간-의존적 억제 책임에 대한 낮은 위험을 갖는 다른 제제와의 우수한 안전성 프로파일 및 우수한 조합성(combinability) 특성을 갖는 hERG와 같은 이온 채널의 억제에 대한 낮은 위험을 갖는다.
도면에서,
도 1a 내지 도 1c는 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (1); (R/S)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (2); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (3); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (4); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린- 2-온 (5); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)- 3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (6); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (7); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (8); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (9); (R/S)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린- 2-온 (10); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3- (디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (11); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (12); (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (13); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (14); (R)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (15); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (16); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (17); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (18); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (19); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (20); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (21); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (22); (R)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (23); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)- 3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (24); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (25); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (26); (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (27); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (28); (S)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (29); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘- 4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (30); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (31); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (32); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (33); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (34); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (35); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (36); (S)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-2-온 (37); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘- 1 -일)피리딘-3-일)-3 -메틸- 1 ,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (38); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (39); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (40); (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (41)의 화학적 구조를 도시한다.
도 2는 3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-아민 A6 및 1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4-아민 A5'의 화학 및 합성을 도시한다.
도 3은 8-브로모-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 B5 및 8-브로모-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 B5'의 화학 및 합성을 도시한다.
도 4는 8-브로모-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 C5의 화학 및 합성을 도시한다.
도 5는 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 D7의 화학 및 합성을 도시한다.
도 6은 2-사이클로프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 E3의 화학 및 합성을 도시한다.
도 7은 2-(메톡시-d3)-5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1.3.2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 F3의 화학 및 합성을 도시한다.
도 8은 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1.3.2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 G2의 화학 및 합성을 도시한다.
도 9는 N,N-디메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1.3.2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 H2의 화학 및 합성을 도시한다.
도 10은 2-메틸-6-(5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1.3.2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 16의 화학 및 합성을 도시한다.
도 11은 보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 커플링의 일반 합성 방법을 도시한다.
도 12는 보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반 합성 방법을 사용한 대표적인 실시예를 도시한다.
도 13은 라세미 생성물 1 내지 13의 키랄 분리에 대한 일반적인 방법을 도시한다.
도 14는 라세미 생성물의 키랄 분리의 일반적인 방법을 사용한 대표적인 실시예를 도시한다.
도 15는 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(1)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 16은 (R/S)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(2)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 17은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(3)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 18은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(4)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 19는 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(5)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 20은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(6)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 21은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(7)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 22는 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(8)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 23은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(9)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 24는 (R/S)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(10)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 25는 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(11)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 26은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(12)의 화학 및 합성을 도시한다.
도 27은 (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(13)의 화학 및 합성을 도시한다.
본 발명의 용어가 하기와 같이 설명된다:
용어 "개선하는" 및 "치료하는"은 질환(예를 들어, 본원에 기술된 질환 또는 장애)의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 예방 또는 안정화하는 것을 의미하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 비제한적으로 치료적 이점 및/또는 예방적 이점.
"질환"은 세포, 장기 또는 조직의 정상적인 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 장애를 지칭한다.
"마커"는 질환 또는 장애와 관련된 임의의 변경을 지칭한다. 예를 들어, 질환 또는 장애와 관련된 발현 수준 또는 활성을 변경한 임의의 단백질 또는 다중핵산.
이러한 맥락에서 "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 및 "소유하는(possessed)" 및 이와 유사한 용어는 특허법에서 이에 부여된 의미를 갖는다; "실질적으로 이루어진(substantially consisting)" 또는 "본질적으로(essentially)"는 특허법에서 주어진 것과 동일한 의미를 가지며, 이러한 용어는 개방적이며, 인용된 대상이 아닌 다른 대상의 존재로 인해 참조된 대상의 기초 또는 새로운 특징이 변경되지 않는 한 인용된 대상 이외의 대상의 존재를 허용하지만, 선행 기술의 구현은 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어 단백질 또는 폴리펩티드의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 기능을 억제하는 화합물 또는 제제의 능력을 지칭한다. 본원의 일부 길항제는 특정 표적 단백질 또는 폴리펩티드와 상호작용(예를 들어, ATM에 결합)하지만, 화합물은 또한 단백질 또는 폴리펩티드를 표적으로 하는 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 억제한다. 정의 내에서, 발달, 성장 또는 확산되는 종양의 발달을 억제하거나, 자가면역 질환에 의해 나타나는 원치 않는 면역 반응과 관련된 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항암제", "항신생물제" 또는 "화학요법제"는 종양 장애의 치료에 유용한 임의의 제제를 지칭한다. 항암제의 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥 내, 경구, 피하, 근육 내, 복강 내, 방광내, 경피, 협측 또는 흡입 방식을 포함하는 다양한 방식으로 투여되는 하나 이상의 화학요법제 및/또는 기타 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포 증식"은 세포 형태에 의한 증식 신호와 일치하는 세포 성장(예를 들어, 크기 증가)뿐만 아니라 세포 분열의 결과로서의 세포 수의 증가를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동시-투여"는 2개 이상의 약물을 동시에 사용하는 것, 및 2개 이상의 제제를 사용하여 동시에 존재하는 조성물, 및 서로 다른 시간에 2개 이상의 약물 및/또는 이들의 대사물을 단독으로 투여하거나 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "유효 치료량"은 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물의 양이 의도된 용도를 달성하기에 충분함을 의미하며, 이에 제한되지는 않지만 질환 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 양은 암 세포의 성장 또는 확산; 종양의 크기 또는 수; 또는 암의 중증도 수준, 병기 및 진행을 사멸시키거나 억제하는데 효과적인 것으로 검출된다. 효과적인 치료의 양은 시험관 내 또는 생체 내와 같은 의도된 적용, 질환의 상태 및 중증도, 대상체 연령, 체중 또는 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 이러한 용어는 또한 예를 들어 특정 반응에 의해 세포 이동을 줄이기 위해 표적 세포를 유도하는 투여량에도 적용된다. 특정 투여량은 예를 들어 선택된 특정 화합물, 대상체 종 및 이의 연령/기존 건강 상태 또는 건강 상태, 투여 경로, 질환의 중증도, 다른 제제와의 병용, 투여 시간, 이것이 투여되는 조직, 및 투여 장치에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료 유효"는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 상태의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환의 증상 또는 장애의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태를 늦추거나 중단시키거나 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "신호 전달(signal transduction)"은 세포 내 반응을 개시하기 위해 자극 또는 억제 신호를 세포로 보내는 과정이다. 신호 전달 경로의 "조절자"는 화합물이 특정 신호 전달 경로에 의해 매개되는 세포 단백질의 하나 이상의 활성을 조절함을 의미한다. "조절자"는 신호 분자의 활성을 증가(작용제)하거나 신호 분자를 억제(길항제)할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 억제"는 직접 상호작용 또는 간접 상호작용에 의해 비표적(off-target)에 대한 표적 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 화합물의 능력을 지칭한다. 예를 들어, ATM을 선택적으로 억제하는 화합물의 활성은 ATR의 활성에 대해 적어도 약 2배, 약 3배, 약 5배, 약 10배, 약 20배, 약 50배, 약 100배 이상이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방사선 요법"은 방사성 핵 원소(예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사성 핵 원소)를 방출하는 알파-입자(예를 들어, 베타 방출기), 전환 전자 방출기(예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨 153-EDTMP), 또는 X선, 감마선 및 중성자를 포함하되 이에 국한되지 않는 고에너지 방사선과 같이, 방사선 방출기에 노출되는 대상체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 비제한적으로 인간(예를 들어, 임의의 연령군, 예를 들어, 남성 또는 여성(예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 기타 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이 및/또는 개와 같이 상업-관련 포유류를 포함하는 포유류; 및/또는 닭, 거위, 메추라기, 오리 및/또는 칠면조와 같은 상업-관련 조류를 포함하는 조류를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체 내"는 대상체 신체 내에서 발생하는 활동을 지칭한다. 랫트, 마우스, 기니피그 등과 같은 설치류에서의 사건도 체내에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시험관 내"는 신체 외부에서 발생하는 사건을 지칭한다. 예를 들어, 시험관 내 시험은 신체 외부에서 발생하는 임의의 검출을 포함한다. 시험관 내 분석은 온전하지 않은 세포에서 사용되는 무세포 분석뿐만 아니라, 살아있는 세포 또는 죽은 세포를 기반으로 하는 세포 결정을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "화합물"은 또한 본원의 일반적인 화학식의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 또한 임의의 전술된 것의 임의의 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다. 본 출원에 기술된 본 발명의 특정 양태에서, "용매화물", "수화물" 또는 "다형체"에 대한 구체적인 언급은 해석되어서는 안된다. 이러한 다른 형태를 언급하지 않고 용어 "화합물"을 사용하는 본 발명의 다른 양태에서, 이러한 형태를 배제하려는 의도는 아니다.
본 발명의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성기, 예를 들어, 아미노 작용기 사이에서 형성된다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 합리적인 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 기타 포유동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 성분보다 합리적인 관심/위험성을 갖는 약학 조성물을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여 시 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무독성 염을 지칭한다.
약학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 약학적으로 허용되는 염 include 무기산 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 요오드화수소산 및 인산, 및 유기산 예를 들어 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 피크르산 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스파르트산, 황산, 붕산, 부티르산, 발레르산, 캄포르산, 캄포실 티오시아네이트, 디글루콘산, 도데실 설페이트, 피발르산, 포름산, 푸마르산, 요오드화수소산, 벤조산, 2-히드록시-에탄설폰산, 푸마르산, 스테아르산, 락토비온산, 프로피온산 라우르산, 올레산, 니코틴산, 락트산 신남산, 앰버산, 만델산, 말산, 타타르산, 타타르산, 락트산, 피루브산, 펙틴산, 메탄설폰산, 파모에이트, 벤젠설폰산, 과황산, 팔미트산, 말론산, 글리세로인산, 2-나프탈렌설폰산 , P-톨루엔설폰산, 살리실산, 아스코르브산, 3-페닐프로피온산, 글루콘산, 글루쿠론산, 인산, 글루탐산, 에탄설폰산, p-브로모벤젠설폰산 및 탄산, 및 관련 무기 및 유기산을 형성하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 포함하는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 물, 디클로로메탄, 2-프로판올, 아세톤, 메탄올, 에탄올 등과 같은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 포함하는 화합물을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물은 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 4, 약 3, 또는 약 2개의 용매 또는 물 분자를 포함할 수 있는 복합체이다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 기술된 화합물 및 화합물의 용매화물, 수화물 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 화합물 또는 이의 복합체의 고체 결정 형태를 지칭한다. 동일한 화합물의 다른 다형체는 다른 물리적, 화학적 및/또는 스펙트럼 특성을 나타낼 수 있다. 다른 물리적 특성은 비제한적으로 안정성(예를 들어, 열, 빛 또는 습기), 밀도, 흡습성, 용해도, 압축성 및 용해 속도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 다른 화합물이다. "입체이성질체"는 원자 배열만 상이한 방식인 이성질체이다. 본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 임의의 및 모든 기하학적 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 예를 들어, "이성질체"는 E- 및 Z-이성질체로도 알려진 시스 및 트랜스 이성질체의 기하학적 이중 결합을 포함하고; R- 및 S-거울상이성질체; 부분입체이성질체, (D) 이성질체 및 (L) 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물이 본원에 개시되어 있다.
탄소-탄소 치환기 주위의 이중 결합은 "Z" 또는 "E" 배열로 지정되며, 여기서 "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체를 모두 나타낸다.
탄소-탄소 이중 결합을 둘러싸는 치환가능한 치환기들은 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽에 있는 치환기를 의미하고, "트랜스"는 양쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기의 주변 탄소 고리의 배열은 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지정될 수 있다. 용어 "시스"는 고리 평면에서 동일한 측면 치환기를 의미하고, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 양쪽에 있는 치환기를 의미한다. 여기서 두 고리의 평면의 동일 및 반대측에 있는 치환기의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체"는 서로 겹치는 한 쌍의 겹치지 않는 거울의 입체이성질체이다. 임의 비율의 거울상이성질체의 혼합물은 "라세미" 혼합물로 지칭될 수 있다. "(±)"라는 용어는 적절하게 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 그의 입체이성질체가 서로가 아닌 거울상을 지칭한다. 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 거울상이성질체일 때, 각 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 화합물의 절대 배열은 알려져 있지 않으며 나트륨 D 선의 파장에서 편광의 회전 방향(오른쪽 또는 왼쪽)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기술된 물질 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체를 생성할 수 있고, 다른 입체이성질체 형태는 각각의 비대칭 원자 (R)- 또는 (S)-에 대한 절대 입체학에서 정의될 수 있으며, 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간 혼합물을 포함하는 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-는 또한 키랄 합성 방법 또는 키랄 시약을 사용하거나, 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체 과잉"은 하기 나타낸 공식을 사용하여 계산될 수 있다. 아래에 나타낸 예에서, 조성물은 하나의 거울상이성질체, 예를 들어 S 거울상이성질체를 90% 함유하고, 다른 거울상이성질체, 예를 들어 R 거울상이성질체를 10% 함유한다.
ee 값 = (90-10)/l00 = 80%.
따라서, 90%의 하나의 거울상이성질체와 10%의 다른 거울상이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상이성질체 과잉을 갖는다고 한다. 본원에 기재된 조성물 중 일부는 적어도 약 50% 거울상이성질체 과잉, 약 75%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%의 S 거울상이성질체를 함유한다. 즉, 조성물은 R 거울상이성질체에서 S 거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물 중 일부는 적어도 약 50% 거울상이성질체 과잉, 약 75%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%의 R 거울상이성질체를 함유한다. 즉, 조성물은 S 거울상이성질체에서 R 거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉을 포함한다. 예를 들어, 이성질체/거울상이성질체는 일부 실시형태에서 상응하는 거울상이성질체의 ee 값을 제공할 수 있고, 또한 "광학적 강화", "거울상이성질체가 풍부한", "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "비라세미"로 지칭될 수 있으며, 이는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 거울상이성질체 중 하나의 중량 백분율이 하나의 거울상이성질체에서 라세미 조성물보다 조성물의 대조군 혼합물의 양보다 크다(예를 들어, 중량으로 1:1 초과)는 것을 의미한다. 예를 들어, S 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 거울상이성질체는 거울상이성질체의 거울상이성질체의 약 75 중량%, 예를 들어 화합물의 약 50 중량% 초과, 적어도 약 80 중량%로 존재한다. 일부 실시형태에서, 농축은 약 80 중량% 초과이며, "실질적으로 거울상이성질체적으로 풍부한", "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "실질적으로 비인종적인"은 거울상이성질체의 중량이 조성물의 적어도 85%, 예를 들어 제형의 적어도 약 90 중량%, 및 추가로, 예를 들어, 다른 거울상이성질체 중 하나에 대해 적어도 약 95 중량%임을 의미하는 것을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 적어도 하나의 거울상이성질체 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 95 중량%, 약 98 중량%, 또는 약 100 중량%의 거울상이성질체의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (S)- 및 (R)- 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 혼합물의 개별 화합물(S)이 주로 화합물의 혼합물이거나 (R)-이 주로 존재하는 화합물의 혼합물인 공정이 제공된다. 예를 들어, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과, 또는 그 이상을 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물의 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그보다 큰 (S)-거울상이성질체 과잉을 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 혼합물 (R) -거울상이성질체 순도는 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 이상이다. 다른 실시형태에서, 화합물의 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 초과 내지 약 99.5% 이상인 (R) -거울상이성질체 과잉을 갖는다.
다른 실시형태에서, 화합물 혼합물은, 이들의 입체화학적 배향에 더하여, 즉 (S)- 또는 (R)- 동일한 화학 물질을 포함한다. 예를 들어, 화합물에 -CH(R)- 단위가 있고, R이 수소가 아닌 경우, -CH(R)-은 (S)- 또는 (R)- 입체화학 배향과 동일한 화학적 실재물이다. 일부 실시형태에서, 동일한 화학적 실재물의 혼합물 내의 (S)-이성질체는 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5% % 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 초과 내지 약 99.5% 이상의 (S)-거울상이성질체 과잉으로 존재한다.
또 다른 실시형태에서, (R)-이성질체는 (S)-이성질체에 비해 동일한 화학적 실재물(이의 입체화학적 배향 제외)로, 약 55%, 약 60%, 약 65 약 90%, 약 95%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 이상으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 동일한 화학적 실재물(이의 입체화학적 배향 제외)의 혼합물에서 (R)-거울상이성질체 과잉은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5% 초과, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5% , 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 이상이다.
거울상이성질체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: high performance liquid chromatography), 키랄 염 형성 및 결정화 또는 비-합성 합성을 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있다.
광학 이성질체는 또한 예를 들어 부분입체이성질체 염을 형성함으로써 광학 활성 산 또는 염기로 통상적인 방식으로 라세미 혼합물을 절단함으로써 수득될 수 있다. 적합한 산의 예는 비제한적으로 타타르산, 디아세틸, 디벤조일, 디메토일타타르산 및 캄포설폰산을 포함한다. 이들 염의 광학 활성 염기의 혼합물로부터 이성질체의 분리는 부분입체이성질체 결정화에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 개방 화합물과 광학적으로 순수한 산 또는 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 이소시아네이트의 반응은 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 수반한다. 합성 거울상이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 방법에 의해 단리된 후 가수분해되어 거울상이성질체가 풍부한 화합물을 제공할 수 있다. 또한 활성 물질을 사용하여 광학 활성 화합물이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스터 또는 염의 형태일 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 형태는 호변이성질체이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"는 수소 원자 및 공유 결합(예를 들어, 이중 결합에 대한 단일 결합, 단일 결합에 대한 삼중 결합 또는 그 반대)으로부터 유도된 둘 이상의 상호변환된 화합물의 적어도 하나의 이동 및 변경 형태를 포함하는 이성질체 유형이다. "호변이성질체화"는 산-염기 화학의 하위 집합으로 간주되는 양성자 또는 양성자 이동 호변이성질체화를 포함한다. "양성자 전이 호변이성질체화"는 결합 변화를 수반하는 양성자 이동을 수반한다. 호변이성질체화의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 그 중에서, 호변이성질체화는 가능하고(예를 들어, 용액에서) 호변이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질체화(즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있거나, 외부 작용제의 존재 또는 부재가 발생할 수 있다. 예를 들어 호변이성질체 부가는 비제한적으로 케톤에서 에놀로; 아미드에서 이미드로, 에나민에서 이민으로; 및 하나의 형태의 에나민에서 상이한 에나민으로를 포함한다. 케톤에서 에놀 호변이성질체의 특정 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체이다. 호변이성질체화의 또 다른 예는 페놀 및 케톤 호변이성질체화이다. 페놀 및 케톤 호변이성질체의 특정 예는 피리딘 4-페놀 및 피리딘-4-(1H)-온 호변이성질체이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자에만 존재하는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이러한 화합물은 하나의 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 개시된 범위 내의 탄소 13 또는 탄소 14가 풍부한 구조를 갖는다.
본 개시내용은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 상이한 원자 질량을 갖는 것을 제외하고는, 본원에 인용된 화합물의 약학적으로 허용되는 형태인 "동위원소 표지된 유도체"를 포함한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 개시된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포의 결정에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소 14(즉, 14C) 동위원소는 쉽게 준비되고 시험될 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요구 감소)으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 동위원소-표지된 개시된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소-표지된 시약으로 교체하여 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 이러한 화합물을 형성하기 위해 하나 이상의 비-천연 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 개시된 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 개시내용의 범위 내에서 방사성이든 아니든 본원에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 방사성표지된 화합물은 대사 경로, 또는 속도 또는 다른 생물학적 기능을 변경하기 위해 화합물의 대사 및 조직 분포를 연구하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 탄화수소 사슬을 갖는, 불포화된 것을 포함하지 않는, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 사슬을 지칭한다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기(1 및 4개의 탄소 원자 포함)를 지칭한다.
용어 "아릴 알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴기로 치환된 모이어티를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐기가 질소 원자에 부착될 때, 이중 결합을 갖는 탄소를 통해 이러한 기를 직접적으로 연결하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알콕시"는 선형, 분지형, 포화 환형 구조 및 이들의 조합으로부터 산소를 통해 모분자 구조로의 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 -O-알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알콕시기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자(즉, C2-10 알키닐), 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 탄화수소기의 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐기가 질소 원자에 부착되는 경우, 삼중 결합을 갖는 탄소를 통해 이러한 기를 직접 연결하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 3개의 알킬 치환에 의해 치환될 수 있는, 단일 결합에 의해 연결된 1 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, -(CH2)x- 여기서 x는 1 내지 5임)의 2가 직쇄 브릿지를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 및 부분 포화 환형 탄화수소 알킬기를 포함한다.
용어 "Ar" 또는 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 환형기(예를 들어, 6원 일환식, 10원 이환식)를 지칭한다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클로이드" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 일환식, 7 내지 12원 이환식, 15원 삼환식 고리 시스템과 같은 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된 환형기를 지칭하며, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로환형기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로환형기는 고리 또는 고리 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "치환기"는 본원에 기술된 임의의 작용기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 염기, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴기 상에서 "치환된" 기를 지칭한다. 적합한 치환기는 비제한적으로 할로겐, CN, NO2, OR, SR, S(O)2OR, NRR', C1-C2 퍼플루오로알킬, C1-C2 퍼플루오로알콕시, (NR)NRR', N(NR)NRR', N(NR)NRR', N(NR)NRR', C(O)(O)R", S(0)2R", R', C(0)R', C(O)R", N(R)(CH2)nOH, (CH2)nOR,(CH2)nC(O)NRR', NRS(O)2R'를 포함하며, 여기서 n은 독립적으로 0 및 6을 포함하여, 0 내지 6이다. 각각의 R은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다. 각각의 R'는 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬이거나 C3-C5 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 치환된 C-C4 알킬에 의해 치환된다. 각각의 R"는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬이거나 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 C1-C4 알킬에 의해 치환된다. 각각의 R, R' 및 R"에서 각각의 C3-C5 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 C1-C4 알킬은 할로겐, CN, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C2 퍼플루오로알킬, C1-C2 퍼플루오로알콕시 또는 1,2-메틸렌디옥시로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 질소에 결합될 때 N-옥사이드를 형성하고 황에 결합될 때 설폭사이드 또는 설폰을 형성하는 탄소에 결합될 때 카복실기를 형성하는 산소 원자를 지칭한다.
용어 "아실"은 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐 or 헤테로아릴카보닐 치환기를 지칭하며, 이들 중 임의의 것은 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "CDCl3"은 중수소화된 클로로폼을 지칭한다.
용어 "DMSO-d6"은 중수소화된 디메틸설폭시드를 지칭한다.
용어 "LC-MS: (ESI)"는 전자분무 이온화 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "변경"은 상대적인 생리학적 상태의 변화로 정의된다. 예시적인 변화는 돌연변이, 결실, 다른 단백질과의 융합, 과발현 또는 저발현을 포함한다.
본원의 변수 정의에서 화학기의 열거에 대한 설명은 변수를 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로 정의하는 것을 포함한다. 본원에서 변수의 실시형태에 대한 설명은 이러한 실시형태를 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 그 일부와 조합하여 포함한다. 이러한 실시형태의 실시형태에 대한 설명은 이러한 실시형태를 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 그 일부와 조합하여 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로 나타날 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 호변이성질체 형태로 제시될 수 있으며, 이 경우 본 발명은 분명히 본원에 기술된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 모든 결정형은 본 발명에 명시적으로 포함된다.
본 발명의 화합물:
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 염, 또는 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체를 제공하며; 상기 식에서:
R1은 독립적으로 OC1-3 알킬, OC3-5 사이클로알킬, OC1-C3 중수소 알킬, 디알킬 아민, 치환된 C4-C6 사이클로아민 또는 디아자바이사이클로 아민으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 중수소화된 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물:
또는 이의 염, 또는 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체를 제공하며; 상기 식에서:
R1은 독립적으로 OC1-3 알킬, OC3-5 사이클로알킬, OC1-C3 중수소 알킬, 디알킬 아민, 치환된 C4-C6 사이클로아민 또는 디아자바이사이클로 아민으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 중수소화된 알킬로부터 선택된다;
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물: 또는 이의 염, 또는 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체를 제공하며; 상기 식에서:
R1은 독립적으로 OC1-3 알킬, OC3-5 사이클로알킬, OC1-C3 중수소 알킬, 디알킬 아민, 치환된 C4-C6 사이클로아민 또는 디아자바이사이클로 아민으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 중수소화된 알킬로부터 선택된다;
본 발명의 대표적인 화합물은 도 1a 내지 도 1c에 도시된 화합물 1 내지 41이다. 이러한 예에서, 키랄 탄소 원자에서의 입체화학은 특별히 나타내지 않는 한 독립적으로 R/S, R 또는 S이다. 본원에 기재된 구조는 도 1a 내지 도 1c를 참조하여 하기 화합물 1 내지 41의 구조를 포함하며, 이는 해당 수소 원자가 명확하게 표시되지 않는 특정 NH, NH2(아미노) 및 OH(히드록시) 일 수 있다; 그러나, 이들은 적절하게 NH, NH2 또는 OH로 읽을 수 있다. 일부 구조에서, 로드 결합을 그리는 것은 메틸기를 의미한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기와 같다:
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5 -c] 퀴놀린-2-온 (1)
(R/S)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (2)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (3)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (4)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (5)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (6)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (7)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (8)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (9)
(R/S)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (10)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (11)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (12)
(R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린- 2-온 (13)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5 -c] 퀴놀린-2-온 (14)
(R)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5 -c] 퀴놀린-2-온 (15)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5 -c] 퀴놀린-2-온 (16)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (17)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (18)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5 -c] 퀴놀린-2-온 (19)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (20)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (21)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (22)
(R)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (23)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘- 3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (24)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (25)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (26)
(R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (27)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (28)
(S)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (29)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (30)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (31)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (32)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (33)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (34)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (35)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (36)
(S)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (37)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (38)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (39)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (40)
(S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (41)
본원에서 일반식의 화합물의 합성은 예를 들어 본원에 개시된 관련 방법 및 중간체와 같이 통상의 합성 화학 기술자에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 여기에 언급된 각 특허, 특허 출원 및 간행물은 전통적인 잡지에 있든 인터넷에만 있든 관계없이, 그 전체가 인용되어 본원에 포함된다.
본원의 일반식 화합물을 합성하는 다른 방법은 본원에 인용된 참조문헌으로부터 쉽게 변형될 수 있다. 이러한 절차의 변형 및 최적화는 일반 기술 인력의 능력 내에 있다.
위에 나타낸 특정 모드 및 화합물은 제한하려는 의도가 아니다. 이러한 반응식의 화학 구조는 화학식(부분, 원자 등)의 화합물의 해당 위치에 정의된 화학기가 동일한 여러 변수 명칭(예를 들어, Rl, R2, R, R', R", X, 등)에 의해 표시되는지 여부에 관계없이 그에 따라 살균하는데 사용되는 여러 변수를 나타낸다. 다른 화합물 구조의 합성을 위한 화합물 구조 내의 화학기의 적합성은 당업자의 능력 내에 있다. 본 개시내용에 명시적으로 나타내지 않은 것을 포함하는 일반식의 화합물 및 그의 합성 전구체의 다른 방법은 당업자의 화학적 수단의 범위 내에 있다. 경쟁 부산물을 줄이기 위해, 반응 조건을 최적화하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기술된 방법은 여기에 구체적으로 적합한 보호기를 포함시키거나 제거하여 궁극적으로 본원에서 합성할 수 있도록 본원에 기술된 단계 전 또는 후에 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 개별 합성 단계는 다양한 순서(order) 또는 순서(sequence)로 수행되어 원하는 화합물이 수득될 수 있다.
본원에 기술된 공정은 화학식의 화합물을 다른 화학식의 화합물로 전환하는 것을 고려한다. 변환 공정은 제자리에서 수행되거나 중간체 화합물로부터 분리될 수 있는 하나 이상의 화학적 변환을 지칭한다. 변환은 출발 화합물 또는 중간체를 본원에 인용된 참고문헌에 인용된 것을 포함하는 추가 시약과 반응시키기 위해 당업계에 공지된 기술 및 프로토콜의 사용을 포함할 수 있다. 중간체는 정제(예를 들어, 여과, 증류, 승화, 결정화, 분쇄, 고체상 추출 및 크로마토그래피)하거나 정제 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 의도된 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들일 뿐이다.
본 발명은 또한 유효량의 본원의 임의의 일반식의 화합물, 또는 적용가능한 경우, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체; 및 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약학적 용도(약학 조성물)를 위해 제형화되며, 여기서 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 제형의 다른 성분과의 상용성 및 약학적으로 허용되는 담체의 경우, 담체는 "허용가능"해야 하고 약물에 일반적으로 사용되는 양으로 수용체를 손상시키지 않아야 한다.
"약학적으로 허용되는 담체"; 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 개시된 화합물의 약리학적 활성을 방해하지 않으며 전달하기에 충분한 화합물 양의 투여량으로 투여될 때 무독성이다. 약학적 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 시약의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 시약이 활성 성분과 부적합하지 않는 한, 본원에 개시된 바와 같은 치료용 조성물의 사용이 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 부형제는 비제한적으로 당 예컨대 락토스, 수크로스 및 글루코스; 전분 예컨대 감자 전분 및 옥수수 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스 소듐, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 셀룰로스; 젤라틴; 트리가칸스 분말; 활석; 말트; 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예를 들어 땅콩유, 해바라기유, 면실유, 올리브유, 참깨유, 옥수수유 및 대두유; 디올 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 에스터 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충액 예를 들어 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; 알긴산; 알데히드; 포스페이트; 포스페이트 완충액; 비-독성 혼화성 윤활제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트; 착색제; 코팅제; 방출제; 감미제, 향미제 및 방향제; (SEDDS) 예컨대 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; 약학적 투여 형태용 계면활성제, 예를 들어, Tweens 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스; 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민; 글리세린; 소르빈산; 포타슘 솔베이트; 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 매트릭스; 물, 염 또는 전해질 예컨대 프로타민 설페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 아연 염; 콜로이드성 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로스 기반 물질; 폴리아크릴레이트; 왁스; 및 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체를 포함한다. 사이클로덱스트린, 예를 들어, 알파, 베타 및 감마-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예를 들어, 2- 및 3-히드록시프로필 사이클로덱스트린을 포함하는 히드록시알킬 사이클로덱스트린 또는 화합물의 전달을 개선하기 위한 다른 가용화된 유도체.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여, 예를 들어, 관류(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어, 경구 피하 및 전신 흡수를 위한 것들), 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 시럽, 분말, 과립, 혀, 십이지장 경로에 적용되는 페이스트를 포함하여, 고체 또는 액체 형태; 예를 들어, 크림, 연고, 겔화제, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 크림, 연고, 겔화제, 또는 질좌제, 크림, 또는 스캐폴드로서 정맥 내, 동맥 내, 피하, 근육 내를 포함하여 비경구 투여로서; 설하로; 카테터 또는 스텐트를 통해 국소적으로 투여; 척추 내로, 또는 비강 내로, (예를 들어, 미세 분말로서) 또는 흡입에 의해(예를 들어, 미세 분말 또는 액체 에어로졸로서) 투여될 수 있다.
약학 조성물에 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)을 포함하며, 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 유기 에스터가 주입된다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여, 분산액의 원하는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지한다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제 및/또는 항산화제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물을 방지하기 위한 본원에 기술된 화합물의 작용은 상이한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 이는 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는 조성물에 있을 수 있다. 또한, 주사용 약물 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 지연 흡수제를 포함함으로써 달성될 수 있다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본원에 기술된 화합물 및/또는 화학요법 비히클 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 관련된 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본원에 개시된 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다를 사용하여 균일하고 구조화하여 형성한 다음, 필요한 경우 제품을 성형한다. 임의의 통상적인 부형제 매질이 예를 들어 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 유해한 효과를 생성하기 위해 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분과 상호작용함으로써 본원에 제공된 화합물과 양립할 수 없는 경우가 아니면, 부형제가 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 10%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008% , 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004% 0.0003% 0.0002% 또는 약 0.0001% 미만의 중량/중량 비율, 중량/부피 비율, 또는 부피/부피 비율일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 18.5%, 약 18.25%, 약 17.5%, 약 17.25%, 약 17%, 약 16.5%, 약 16.25%, 약 16, 약 15.5%, 약 15.25%, 약 15%, 약 14.5%, 약 14.25%, 약 14%, 약 13.5%, 약 13.25%, 약 13%, 약 12.5%, 약 12.25%, 약 12%, 약 11.5%, 약 11.25%, 약 11%, 약 10.75%, 약 10.5%, 약 10%, 약 9.75%, 약 9.5%, 약 9.25%, 약 9%, 약 8.75%, 약 8.5%, 약 8.25%, 약 8%, 약 7.75%, 약 7.5%, 약 7.25%, 약 7%, 약 6.75%, 약 6.5%, 약 6.25%, 약 6%, 약 5.75%, 약 5.5%, 약 5.25%, 약 5% , 약 4.75%, 약 4.5%, 약 4.25%, 약 4%, 약 3.75%, 약 3.5%, 약 3%, 약 2.75%, 약 2.50%, 약 2.25%, 약 2%, 약 1.75%, 약 1.50%, 약 1.25%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002%, 또는 약 0.0001% 초과의 중량/중량 비율, 중량/부피 비율, 또는 부피/부피 비율일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 20%, 약 0.09% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.07% 내지 약 22%, 약 0.06% 내지 약 24%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% 범위의 중량/중량 비율, 중량/부피 비율, 또는 부피/부피 비율일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% 범위의 중량/중량 비율, 중량/부피 비율, 또는 부피/부피 비율일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 10 g, 약 9.5 g, 약 9.0 g, 약 8.5 g, 약 8.0 g, 약 7.5 g, 약 7.0 g, 약 6.5 g, 약 6 g, 약 5.5 g, 약 5 g, 약 4.5 g, 약 4 g, 약 3.5 g, 약 3 g, 약 2.5 g, 약 2.0 g, 약 1.5 g, 약 1.0 g, 약 0.95, 약 0.9 g, 약 0.85 g, 약 0.8 g, 약 0.75 g, 약 0.7 g, 약 0.65 g, 약 0.6 g, 약 0.55 g, 약 0.5 g, 약 0.45 g, 약 0.4 g, 약 0.35 g, 약 0.3 g, 약 0.25 g, 약 0.2 g, 약 0.15 g, 약 0.1 g, 약 0.09 g, 약 0.08 g, 약 0.07 g, 약 0.06 g, 약 0.05 g, 약 0.04 g, 약 0.03 g, 약 0.02 g, 약 0.01 g, 약 0.009 g, 약 0.008 g, 약 0.007 g, 약 0.006 g, 약 0.005 g, 약 0.004 g, 약 0.003 g, 약 0.002 g, 약 0.001 g, 약 0.0009 grams, 0.0008 g, 약 0.0007 g, 약 0.0006 g, 약 0.0005 g, 약 0.0004 g, 약 0.0003 g, 약 0.0002 g, 또는 약 0.0001 g 이하일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 0.0001 g, 약 0.0002 g, 0.0003 g, 약 0.0004 g, 약 0.0005 g, 약 0.0006 g, 약 0.0007 g, 약 0.0008 g, 약 0.0009 g, 약 0.001 g, 0.0015 g, 약 0.002 g, 약 0.0025 g, 약 0.003 g, 약 0.0035 g, 약 0.004 g, 약 0.0045 g, 약 0.005 g, 약 0.0055 g, 약 0.006 g, 약 0.0065 g, 약 0.007 g, 약 0.0075 g, 약 0.008 g, 약 0.0085 g, 약 0.009 g, 약 0.0095 g, 약 0.01 g, 약 0.015 g, 약 0.02 g, 약 0.025 g, 약 0.03 g, 약 0.035 g, 약 0.04 g, 약 0.045 g, 약 0.05 g, 약 0.055 g, 약 0.06 g, 약 0.065 g, 약 0.07 g, 약 0.075 g, 약 0.08 g, 약 0.085 g, 약 0.09 g, 약 0.095 g, 약 0.1 g, 약 0.15 g, 약 0.2 g, 약 0.25 g, 약 0.3 g, 약 0.35 g, 약 0.4 g, 약 0.45 g, 약 0.5 g, 약 0.55 g, 약 0.6 g, 약 0.65 g, 약 0.7 g, 약 0.75 g, 약 0.8 g, 약 0.85 g, 약 0.9 g, 약 0.95 g, 약 1 g, 약 1.5 g, 약 2 g, 약 2.5 g, 약 3 g, 약 3.5 g, 약 4 g, 약 4.5 g, 약 5 g, 약 5.5 g, 약 6 g, 약 6.5 g, 약 7 g, 약 7.5 g, 약 8 g, 약 8.5 g, 약 9 g, 약 9.5 g, 또는 약 10 g 초과일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상의 농도는 약 0.0001 g 내지 약 10 g, 약 0.0005 g 내지 약 9 g, 약 0.001 g 내지 약 0.5 g, 약 0.001 g 내지 약 8 g, 약 0.005 g 내지 약 7 g, from 0.01 g 내지 약 6 g, 약 0.05 g 내지 약 5 g, 약 0. 1 g 내지 약 4 g, 약 0.5 g 내지 약 4 g, 또는 약 1 g 내지 약 3 g의 범위일 수 있다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 경구 투여 및 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 경구 투여를 위한 약학 조성물이 본원에 제공된다: (1) 선택적으로 개시된 화합물의 유효량; (2) 유효량의 하나 이상의 제2 제제; 및 (3) 경구 투여를 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 (4) 유효량의 제3 제제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 약학 조성물이다. 경구 투여에 적합한 액체 약학 조성물은 분말 또는 과립, 물 또는 비-수성 액체, 물 중의 액체 에멀젼 또는 액체 에멀젼 중의 물을 함유하는 활성 성분의 소정량의 캡슐, 사셰 또는 정제, 또는 액체, 용액, 에어로졸 스프레이 또는 현탁액과 같이, 별개의 투여 형태로 사용될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 약학적인 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 액체 담체, 리포솜 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시켜 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균질하고 친밀하게 혼합하고, 필요한 경우 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 형성된다. 예를 들어, 정제는 압축되거나 성형될 수 있는 하나 이상의 구성요소일 수 있다. 정제는 분말 또는 과립의 활성 성분과 같은 자유-유동성 형태를 선택적으로 비-제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 계면활성제 또는 분산제 혼합물과 같은 부형제와 혼합하고, 올바른 기계에서 압축함으로써 형성될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 비코팅, 코팅 또는 닉킹될 수 있으며, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같이 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있으며, 이에 따라 장기간에 걸쳐 지속적인 효과를 제공할 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있거나, 활성 성분이 물 또는 기름 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
활성 성분은 통상적인 약물 혼합 기술에 의해 약학적으로 허용되는 담체와 단단하게 결합될 수 있다. 담체는 원하는 제형 투여의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 약학 조성물의 제조에서, 임의의 통상의 약학 매질이, 담체, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 에탄올, 향미제, 방부제, 착색제 및 경구용 액체 제제(예를 들어, 액체, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸로서 사용될 수 있거나, 담체 예를 들어 전분, 설탕, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 경구용 고형 제제에 사용될 수 있다. 락토스는 일부 실시형태에서 사용되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물은 추가 제형을 위한 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 산화물, 칼슘 포스페이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 설페이트, 소듐 설페이트, 젤라틴, 아라비아 검, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 고형 경구 제제의 제제, 적합한 담체는 또한 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 것은 비제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 결합제 및 합성 검, 예컨대 아라비아 검, 소듐 알지네이트, 알긴산, 기타 알긴산 염, 분말화된 트리가칸스, 구아검, 셀룰로스 및 이들의 유도체(예를 들어, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
약학 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예는, 비제한적으로 활석, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 글루코스 결합제, 카올린 , 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
붕해제는 물 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본원에 제공된 바와 같은 약학 조성물에 사용될 수 있다. 붕해제가 너무 많으면 정제가 병 안에서 붕해될 수 있다. 너무 적으면 분해하기에 충분하지 않을 수 있으므로, 투여 형태의 활성 성분의 방출 속도와 정도를 변경할 수 있다. 따라서, 붕해제는 충분해야 하며, 활성 성분을 유해하게 방출하기에 너무 적거나 너무 많지 않아야 한다. 붕해제의 양은 제형 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 용이하게 실행될 수 있다. 붕해제의 중량 기준으로 약 0.5 내지 약 15%, 또는 붕해제의 중량 기준으로 약 1 내지 약 5%가 약학 조성물에서 사용될 수 있다. 약학 조성물을 위한 붕해제 및 투약 형태를 형성하기 위한 것은 비제한적으로 한천, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 소듐 아세테이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 전호화 전분, 점토, 기타 조류, 기타 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
비제한적으로 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 디올, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트 , 에틸 라우레이트, 한천 또는 이들의 혼합물을 포함하여, 윤활제가 약학 조성물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 윤활제는 또한 예를 들어 실리카겔, 응고된 에어로졸 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약학 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 사용되는 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 예를 들어 유화제 및/또는 현탁화제, 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 이들의 조합과 결합될 수 있다.
약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 계면활성제는 비제한적으로 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 약 10의 HLB 값을 가질 수 있고, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 가질 수 있다. 상대적 친수성 및 소수성을 특성화하기 위해 사용되는 경험적 파라미터는 친수성 친유성 밸런스 값(hydrophilic lipophilic balance value) HLB("HLB" 값)이다. 계면활성제의 HLB 값이 낮을수록 더 친유성 또는 소수성이고 오일에 대한 용해도가 더 큰 반면, HLB 값이 더 높은 활성제는 더 친수성이고 용해도가 더 큰 수용액을 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 초과인 것으로 간주되지만, 음이온, 양이온 또는 양쪽이온성 화합물, HLB 스케일은 일반적으로 적용할 수 없다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 것들이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업, 제약 및 화장품 에멀젼에서 일반적으로 사용되는 대략적인 지침일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬암모늄 염; 푸시딘산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세롤 에스터의 유도체; 레시틴 및 인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬 설페이트; 지방산 염; 도세틸 소듐; 아실 락트산 염; 타타르산 에스터의 모노- 및 디아세틸화된 모노- 및 디글리세리드; 숙시닐화된 모노-및 디글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트레이트 에스터; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이온성 계면활성제는 비제한적으로, 예를 들어, 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬 설페이트; 지방산 염; 아실 락틸레이트; 모노- 및 모노- 및 디- 및 디글리세리드의 디아실화된 타타르산 에스터; 숙시닐화된 모노- 및 디글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트레이트 에스터; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬 글리코시드; 알킬 말토스; 알킬 티오시드; 라우로일 폴리글리콜 글리세리드; 폴리 옥시알킬렌 알킬 에터 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 알킬페놀; 폴리 옥시알킬렌 알킬페놀 지방산 에스터 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스터 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스터; 디올 글리세롤 지방산 에스터; 폴리글리세롤 지방산 에스터; 폴리 옥시알킬렌 솔비탄 지방산 에스터, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 솔비톨 지방산 에스터; 및 글리세롤 에스터, 식물성유, 수소화된 식물성유, 지방산 및 스테롤 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이들의 유도체, 등; 폴리 옥시 에틸렌화된 비타민 및 이들의 유도체; 폴리 옥시 에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터 및 적어도 하나의 트리글리세리드, 식물성유 및 수소화된 식물성유의 폴리올의 친수성 트랜스에스터화된 생성물을 포함한다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 또는 탄수화물일 수 있다. 다른 친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우르산, PEG-12 라우르산, PEG-20 라우르산, PEG-32 라우르산, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올리에이트, PEG- 15 올리에이트. PEG-20 올리에이트, PEG-20 di올리에이트, PEG-32 올리에이트, PEG-200 올리에이트, PEG-40 올리에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스티어 락톤, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세롤 트리올리에이트, PEG-32 디올리에이트, PEG-20 글리세릴 라우렐 락톤, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리시에이트, PEG-20 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세롤, PEG-30 글리세, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG- 수소화된 캐스터유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 글리세릴 / 카프르산 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카필레이트 글리세리드, 폴리글리세 1 내지 10 라우리에이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 식물성 스테롤, PEG-30 대두유 스테롤, PEG-20 트리올리에이트, PEG-40 솔비톨 올리에이트, PEG-80 솔비탄 라우레이트, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, POE -9 도데실 에터, POE-23 라우릴 에터, POE-10 올레일 에터, POE-20 올레일 에터, POE-20 스테아린 , PEG- 100 토코페롤 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸페놀 시리즈 및 폴록사머를 포함한다. 적합한 친유성 계면활성제는 비제한적으로, 예를 들어 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스터; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스터; 저급 알코올 지방산 에스터; 프로필렌 글리콜 지방산 에스터; 솔비톨 지방산 에스터; 디올 솔비탄 지방산 에스터; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸렌화된 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에터; 당 에스터; 당 에터; 모노- 및 디글리세리드의 락트산 유도체를 포함한다.
약학 조성물은 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비경구용, 예를 들어 주사용 약학 조성물에 특히 유용할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 계면활성제와 같은 다른 성분의 용해도를 증가시키거나, 약학 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산액으로 유지하기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 가용화제의 예는 비제한적으로 알코올 및 폴리올 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨 솔비톨, 만니톨, 디메틸 이소소비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 및 기타 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 분자량을 갖는, 폴리에틸렌 글리콜의 에터, 예를 들어 테트라히드로퍼퓨릴 알코올 PEG 에터(테트라히드로퓨란 폴리글리콜 에터) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소-함유 화합물 예를 들어 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐 , N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리딘, N-알킬 카프로락탐, 디메틸아세타미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스터 예를 들어 에틸 프로피오네이트, 에스터, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 옥타노에이트, 에틸 부티레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 이들의 이성질체, 델타-발린 에스터 및 이들의 이성질체, 부티로락톤 및 이들의 이성질체; 및 기타 알려진 가용화제 예를 들어 디메틸아세타미드, 디메틸이소소비드, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터 및 물을 포함한다. 가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
주어진 가용화제의 양은 생물학적으로 허용되는 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 가용화제는 약물 및 기타 부형제의 총 중량을 기준으로, 중량 기준 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 100% 또는 최대 약 200%의 중량비일 수 있다. 필요한 경우 약 5%, 2%, 1% 이하와 같이 소량의 가용화제도 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 중량 기준 약 1% 내지 약 100%, 전형적으로 약 5% 내지 약 25%로 존재할 수 있다.
기재된 약학 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제, 향미제, 착색제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 보존제는 예를 들어 비제한적으로 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제를 포함할 수 있다. 항산화제는 비제한적으로 알파토코페롤, 아스코르브산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 피로설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설페이트, 및 소듐 설파이트를 포함한다. 킬레이트제는 비제한적으로 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트레이트 모노히드레이트, 디소듐 에틸렌디아민 테트라아세테이트, 디포타슘 에틸렌디아민 테트라아세테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 소듐 에데테이트, 타타르산, 및 트리에틸렌디아민 테트라에틸 시트레이트를 포함한다. 항미생물 보존제는 비제한적으로 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로모니트로필렌 글리콜, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로크레솔, 크레솔, 에탄올, 글리세롤, 헵타시딘, 이미다졸리딘, 페놀, 페녹시 에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐제2수은 질산, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 항진균제는 제한적으로 예를 들어, 부틸 p-히드록시 벤조에이트, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 히드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 솔베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트 및 소르빈산을 포함한다. 보존제는 비제한적으로 예를 들어, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에탄올을 포함한다. 산성 보존제는 비제한적으로 예를 들어, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 디히드로아세트산, 아스코르브산, 소르빈산 및 피트산을 포함한다. 기타 보존제는 비제한적으로 예를 들어, 토코페롤 아세테이트, 세트리모늄 브로마이드, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 라우릴 에터 설페이트(SLES), 소듐 바이설페이트, 소듐 메타비설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 피로설파이트, 메틸 p-히드록시벤조에이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 보존제는 항산화제일 수 있다. 다른 실시형태에서, 보존제는 킬레이트제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 비경구 투여용 약학 조성물이 본원에서 제공된다: (1) 개시된 화합물의 유효량; 선택적으로 (2) 유효량의 하나 이상의 제2 제제; (3) 비경구 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적 부형제 및 (4) 유효량의 제3 제제.
상기 약학 조성물은 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀젼, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 유사한 약물 담체의 형태로 투여될 수 있다. 수성 식염수는 또한 주사에 일반적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 소듐 클로라이드, 트리가칸스, 완충액, 및 식물성유가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나 분산액의 경우 계면활성제를 사용하여 원하는 입자 크기를 유지함으로써 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 p-히드록시벤조산 에스터, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 약학 조성물은 또한 식염수, 글루코스 또는 물을 포함하는 적합한 담체에 의해 주사되거나, 사이클로덱스트린, 공용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀(예를 들어, Tween 80)로 가용화될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 상기 기재된 다양한 다른 성분에 대한 적합한 용매를 사용하여 원하는 양의 본원에 개시된 화합물에 의한 여과 및 멸균에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을 기초 분산 매질 및 위에 열거된 적절한 기타 성분을 함유하는 멸균 담체에 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사용 용액은 멸균 분말로 제조되며, 제조 방법 중 일부는 진공 건조 및 동결 건조 기술에 의해 수행되어 활성 성분 및 상기 기재된 임의의 다른 멸균 여과 성분을 생성한다. 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매의 용액, 예를 들어 1,3-부탄디올 용액 또는 멸균 주사용 용액에 의해 제조될 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 담체 및 용매는 비제한적으로 예를 들어 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 또한, 비제한적으로 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 멸균 비-휘발성 오일이 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 또한 지방산, 예를 들어 올레산도 또한 주사 제조에 사용될 수 있다. 주사용 제제는 예를 들어 세균 체류 필터에 의해, 또는 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물에 포함된 멸균제를 첨가함으로써 멸균될 수 있다. 주사용 조성물은 본원에 개시된 화합물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5%로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 것과 같이 국소 투여에 적합한 하나 이상의 약학 부형제를 함유하는 약학 제제를 함유하는 화합물(또는 경피)이 본원에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 국소 투여를 위한 약물-함유 조성물이 제공된다: (1) 개시된 화합물의 유효량; 선택적으로 (2) 유효량의 하나 이상의 제2 제제; (3) 국소 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적 부형제 및 (4) 유효량의 제3 제제.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 겔화제, 수용성 겔, 도포제, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 연고, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 에멀젼, 식염수, 디메틸설폭시드(DMSO) 기반 용액과 같은 국부 또는 국소 적용에 적합한 고체, 반-고체 또는 액체 형태로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 밀도가 높은 담체가 활성 성분에 장기간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 활성 성분에 의해 선택된 영역의 보다 직접적인 접촉을 제공할 수 있다. 예를 들어, 연고 제형은 파라핀 또는 물 혼화성을 가질 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유의 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 크림 매트릭스의 수성상은 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 폴리올 약 30 중량% 이상을 포함할 수 있다. 상기 기재된 약학 조성물은 또한 침투를 증가시키거나 각질층의 피부 장벽층을 통한 화합물의 전달을 도울 수 있는 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 우레아(예를 들면, 우레아)(예를 들면, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물 등, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트 및 소듐 설페이트, 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭시드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 각종 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체.
개시된 방법에 사용되는 또 다른 예시적인 제형은 경피 투여("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 연속적 또는 불연속적 방식으로 제어되거나 불연속적인 약학 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 활성제가 피부에 흡수되면, 활성제의 제어되고 예정된 흐름이 대상체에게 투여될 수 있다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화제가 또한 필름으로서 사용될 수도 있다. 경피 패치의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 직장에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 재료에는 비제한적으로 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍 및 코코아 버터를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제 분야에 공지된 기술에 따라 제조되며 염수 용액으로서 제조될 수 있고 흡수 증진제, 플루오로탄소 및 당업계에 공지된 기타 용해제 또는 분산제의 생체이용률을 증가시키기 위해 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제와 함께 사용될 수 있다.
대상체 치료제의 적용은 표적 부위에 투여되도록 국소화될 수 있다. 주사, 카테터, 겔, 스텐트, 투관침, 추진제, 약물 방출 중합체 또는 내부 접근을 제공하기 위한 다른 장치의 사용과 같은 다양한 기술이 표적 부위에 숙주 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물이 치료 활성이 되도록 포함하는 조성물을 포함하는 이식가능한 의료 장치를 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 약물 전달 장치를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치의 주입 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 전달 장치는 비제한적으로 생체분해성 중합체 캡슐 또는 알약, 비-분해성, 분산성 중합체 캡슐 및 생체분해성 중합체 플레이크를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 제2 치료제는 단독으로 또는 본원의 일반식의 임의의 화합물과 조합하여 투여될 때 유리한 성질을 갖거나 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 이들 화합물과 유용하게 조합될 수 있는 약물은 다른 키나제 억제제 및/또는 상기 논의된 질환 및 장애의 치료를 위한 다른 화학요법제를 포함한다. 이러한 제제는 당업계에 상세히 기술되어 있다. 바람직하게는, 제2 치료제는 DNA 이중 절단 메커니즘을 통해 암으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 제제이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 서로 관련된 제2 치료제의 독립적인 투여 형태를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "서로 회합된"은 개별 투여 형태가 함께 포장되거나 달리 서로 연결되어 개별 투여 형태가 함께 판매되거나 투여될 것으로 예상됨을 의미한다(내부에서 24시간 미만, 연속적으로 또는 동시에).
본 발명의 약학 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 장애의 진행을 예방, 치료 장애의 중단, 또는 다른 요법의 예방 또는 치료 효과의 향상 또는 개선을 위해, 적합한 투여 요법으로 투여될 때 치료될 장애를 감소시키거나 개선하기에 충분한 장애의 중증도, 지속 기간 또는 발달을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 내지 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg일 수 있다. 유효 투여량은 또한 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 일반 건강, 부형제 사용, 및 일반적으로 사용되는 다른 치료 방법(예를 들어, 다른 약제의 사용) 및 치료 의사의 판단에 따라 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 달라질 수 있다.
제2 치료제를 포함하는 약학 조성물의 경우, 제2 치료제의 유효량은 제제만을 사용하는 단일 치료 요법에서 일반적으로 사용되는 용량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 정상적인 단일 치료 용량의 약 70% 내지 100%이다.
본원에 언급된 제2 치료제 중 일부는 본 발명의 화합물과 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 존재하는 경우, 제2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효 용량이 단일 요법에 필요한 용량 미만이 되도록 할 것이다. 이는 제2 치료제 또는 본 발명의 화합물의 2차 부작용이 최소화되고, 효능이 개선되고, 투여 또는 사용 용이성이 개선되고/되거나 화합물 제제 또는 제형의 전체 비용이 감소된다는 이점을 갖는다.
치료는 다음과 같다:
다른 실시형태에 따르면, 단계에서 투여되는 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애 또는 이의 증상(예를 들어, 본원에 기재된 것)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 당업계에 잘 알려져 있으며 또한 본원에 개시되어 있다.
치료는 ATM과 같은 단백질 키나제에 의해 매개되는 장애의 치료를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원의 일반식의 임의의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 질환은 ATM 키나제에 의해 매개된다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 암 또는 증식성 질환이다.
또 다른 실시형태에서, 활성화 ATM에 대한 억제제로서, 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염은 ATM의 활성에 존재하거나 암 또는 의학적 상태의 치료와 같이 부분적으로 매개되는 것으로 예상된다. 이는 비제한적으로 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흉선종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비-호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간암, 골암, 위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumors), 갑상선암, 담관암종, 자궁 내막암, 신세포 암종, 역형성 대 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 흑색종, 중피암, 뇌암, 선암종, DIPG, 피부암 또는 두경부 편평 세포 암종을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염으로 치료되는 암의 유형을 사용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 방사선 치료에 내성이 있는 암이다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 DNA 이중 가닥 절단을 유발하는 제제로의 치료에 내성이 있는 암이다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 중추신경계 전이가 있는 암이다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 신경교종이다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 교모세포종이다.
또 다른 실시형태에서, 질환은 확산 내재성 뇌 신경교종이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 질환 또는 상태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는데 사용된다. 이러한 질환, 장애 또는 이들의 증상은 예를 들어 단백질 키나제(예를 들어, ATM 단백질 키나제)에 의해 조절되는 것을 포함한다. 질환 또는 질환 증상은 예를 들어 암 또는 증식성 질환 또는 장애일 수 있다. 질환 또는 질환 증상은 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 확산 내재성 뇌 신경교종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종(GIST), 갑상선암, 담관암종, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(GIST), 위암, 폐암, 간암, AML), 다발성 골수종, 흑색종, 중피암, 뇌암, 막성 선암종, 피부암 또는 두경부의 편평 세포 암종일 수 있다. 본원에 기재된 방법은 대상체가 구체적으로 기재된 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체를 포함한다. 대상체의 식별은 대상체가 대상체 또는 의료 전문가의 판단 범위 내에 있어야 하며 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법으로 측정 가능)일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본원의 일반식의 화합물(및 그의 조성물)은 다른 치료제(예를 들어, 항암제, 신경영양제, 향정신성 제제, 심혈관 질환 제제, 항비만제 또는 당뇨병제)와 함께 치료되었던 질환 또는 장애의 치료 및 저항성 대상체를 형성하는 데 유용하다. 한 양태에서, 본원의 방법은 이들 방법의 화학식의 화합물(또는 이의 조성물)을 치료에 내성이 있는(또는 DNA 이중 가닥 절단을 유발하는 방사선 또는 화학요법에 대한 내성을 갖는 것으로 확인된) 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 따라서 대상체는 치료에 반응하여 장애가 본 화학식의 화합물로 치료하기 전에 조절되거나 개선된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포를 본원에서 접촉하는 일반식의 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 단백질 키나제(예를 들어, 단백질 키나제, 본원에 열거된 키나제)의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
상기 기술된 항암 치료는 단독요법으로서 또는 통상적인 화합물과 함께 또는 본 발명의 화합물과 함께 방사선요법 또는 화학요법 또는 면역요법으로 투여될 수 있다. 이러한 화학요법은 본 발명의 화합물과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 동시-투여될 수 있고, 비제한적으로 항신생물제의 다음 범주 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 예를 들어, 항증식제/항신생물제, 알킬화(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸로마이드 및 니트로소우레아), 항대사제(예를 들어, 겜시타빈 및 항진균산 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시타라빈 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린 약물 예를 들어 독소루비신, 블레오마이신 , 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 겐타마이신 및 글리라마이신); 항-유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드 예를 들어 빈크리스틴, 알칼로이드 예를 들어 파클리탁셀 및 타크로리무스 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신 에토포시드 및 디피리딘) 글리코시드, 아크리딘, 토포테칸 및 캄프토테신); 세포 성장 억제제 예를 들어 항-호르몬(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 지폭시펜), 항안드로겐(예를 들어, 아밀아민, 플루타미드, 닐루타마이드 아세테이트 및 시클로프로파논), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로라이드 및 부코린, 프로게스테론(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트, 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 부옥사졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α 환원 효소 억제제; 항침습제(예를 들어, c-Src 키나제 계열 억제제, 예를 들어 세타티닙; 다사티닙 및 보수티닙 및 보수티펜, 및 말과 같은 메탈로프로테이나제의 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 또는 항체 헤파리나제의 억제제. 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스트주맙 [HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-ErbB 항체 세툭시맙(에르바티드, C225))를 포함하며, Stem et al. Critical reviews in oncology /haematology는 성장 인자 수용체 또는 성장 인자 수용체 항체를 개시하였다(2005, Vol. 54, 11-29). 이러한 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 계열 억제제(예를 들어, EGFR 계열 억제제 예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 다코미티닙 및 타그리소, erbB2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 라파티닙, 네라티닙); 간세포 성장 인자 계열 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 계열 예를 들어 이마티닙 및/또는 닐로티닙; 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, RAS/RAF 신호전달 억제제 예를 들어 소라페닙, 티피파닙 및 로나파닙과 같은 페닐트랜스퍼라제 억제제, MEK 및/또는 AKT 키나제 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 융합 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, PLT3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제에 의한 것; 오로라 키나제 억제제 및 사이클린-의존적 키나제 억제제 예를 들어 CDK2 및/또는 CDK4 억제제; 항혈관신생제, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자, 항체 베바시주맙(AvastinTM), 및 예를 들어 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예를 들어 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙, 카보잔티닙, 파조파닙 및 세디라닙의 효과를 억제하는 것들, 다른 메커니즘을 통해 작용하는 화합물(예를 들어, 트리 카르시 아미노퀴놀린, 인테그린 αV3 기능 억제제 및 혈관신생 억제제); 안티센스(핵산) 요법, 예를 들어 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자의 대체를 포함하여, 상기 기재된 것들, 예를 들어 ISIS 2503, 항-ras 유전자 안티센스(핵산)(예를 들어, 올라파립(Olaparib), 니라파립(Niraparib), 루카파립(Rucaparib), 탈라조파립(Talazoparib)), GDEPT(gene-directed prodrug therapy, 유전자-지시된 전구약물 요법) 방법, 예컨대 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제, 또는 박테리아 질소 환원 효소를 사용하는 효소로서, 이들은 예를 들어 다중약물 내성 유전자 요법 면역요법, 예를 들어, 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 것, 예를 들어 인터류킨 2, 4와 같은 사이토카인 또는 T 세포의 면역원성의 과립구-대식세포 자극 인자를 사용하여 사이토카인 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법의 무반응성을 감소시키는 것, 조절 T 세포, 수질 억제 세포 또는 IDO, TDO와 같은 면역억제 세포의 기능을 감소시키기 위한 사이토카인 형질감염 항-유전자형 항체, 및 NY-ES0-1, MAGE-3, WTI 또는 HER2/neu 유래 단백질 또는 펩티드와 같은 종양-관련 항원으로부터 유래된 항체 또는 일반적으로 암 치료 요법에서 기본 제제 또는 보조제로 사용되는 임의의 다른 제제(예를 들어, 항-구토제, 항-빈혈제 등)의 사용을 포함하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동시-투여"는 제2 치료제가 부분적으로 또는 독립적인 다중 용량 형태로 단일 투여 형태(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 위에서 설명한 제2 치료제를 포함하는 조성물)로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가 시약은 본 발명의 화합물의 투여 이전에, 또는 그와 결합되어, 또는 이후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여하는 것은 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 임의의 본 발명의 화합물을 치료 과정 동안 다른 시간에 대상체에게 독립적으로 투여하는 것을 배제하지 않는다. 제2 성분의 연속 또는 개별 투여, 또는 지연 투여는 조합의 사용으로부터 생성된 효과의 이점을 잃지 않아야 한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 제2 치료제가 대상체에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않을 때의 제2 치료제의 유효량보다 적다. 또 다른 실시형태에서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않을 때 제2 치료제의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 제제의 임의의 고용량과 관련된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 당업자를 위한 잠재적 이점은 명백할 것이다(예를 들어, 비제한적으로 투약 요법 개선 및/또는 약물 비용 감소를 포함).
또 다른 양태에서, 본 발명은 단일 조성물로서 또는 별도의 투여 형태로서 약제의 제조에서, 단독으로 또는 본원에 기재된 하나 이상의 제2 치료제와 조합된 본원의 화학식의 임의의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 약제는 대상체에서 본원에 나열된 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제이다. 본 발명의 또 다른 양태는 대상체에서 본원에 기재된 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 본원의 일반식의 화합물의 용도이다.
다른 양태에서, 본원의 방법은 치료적 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 방법을 추가로 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커 또는 지표로서 대상체 조직, 체액, 뇌척수액, 샘플, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 주기적 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 이러한 치료에 대한 관련 마커 또는 지표의 적응성을 평가함으로써, 대상체는 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 미리 스크리닝되거나 식별된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 요법의 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 기재된 장애 또는 증상(예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절되는 본원에 기재된 임의의 표적 또는 세포 유형)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 진단 마커(마커)를 결정하거나 진단(예를 들어, 스크리닝, 분석)하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 질환 또는 그 증상의 치료적 양을 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물을 투여받았다. 이러한 방법에서 결정된 마커의 수준은 대상체의 질환 상태를 확립하기 위해 건강한 정상 대조군 또는 다른 질환에 걸린 환자에서 잘 알려진 수준과 비교될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 대상체에서 마커의 두 번째 수준은 첫 번째 측정 수준보다 늦은 시점에서 측정되고 두 수준은 질환의 진행 또는 치료의 효능을 모니터링하기 위해 비교된다. 특정한 바람직한 실시형태에서, 대상체에서 치료 전 마커의 수준은 본 발명에 따른 치료 개시 전에 측정되며; 마커의 전처리 수준은 치료의 효과를 결정하기 위한 치료 개시 수준 후 대상체의 마커와 동일할 수 있다.
특정한 방법의 실시형태에서, 대상체에서 마커 또는 마커 활성의 수준은 적어도 한 번 결정된다. 마커 수준은 본 발명에 따른 요법이 원하는 효과를 갖는지 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 동일한 환자, 다른 환자 또는 또 다른 대상체에 의해 이전에 또는 후속적으로 획득된 다른 대상체로부터의 다른 측정값과 비교되고, 따라서 복용량 수준이 적절하게 조정될 수 있다. 마커 수준의 결정은 당업계에 공지되거나 본원에 기술된 임의의 적합한 샘플링/발현 분석 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 액체 샘플은 먼저 대상체로부터 제거된다. 적합한 샘플의 예는 혈액, 소변, 뇌척수액, 조직, 입 또는 협측 세포, 뿌리를 포함하는 모발 샘플을 포함한다. 다른 적합한 샘플이 당업자에게 알려져 있다. 샘플 내 단백질 수준, ctDNA, cfDNA 및/또는 mRNA 수준(예를 들어, 마커 수준)의 결정은 비제한적으로 효소 면역분석, ELISA, 방사성 표지 기술, 웨스턴 블롯/화학발광, 실시간 PCR, 전기화학적 신호 등을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술을 이용할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 질환, 장애 또는 증상의 치료를 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 하기를 포함한다: 1) 본원의 일반식의 임의의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물; 또는 이의 염; 또는 용기에 담긴 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체의 약학 조성물; 2) 본원에 기술된 질환, 장애 또는 증상을 포함하는 방법의 치료를 위한 약학 조성물의 사용에 대한 설명의 기술. 용기는 약학 조성물을 함유할 수 있는 임의의 용기 또는 다른 밀봉되거나 밀봉가능한 장치일 수 있다. 예는 병, 개별 또는 다중 챔버 저장 병(여기에서 각각의 분획(partition) 또는 구획(compartment)은 조성물의 단일 용량을 포함함); 분리된 포일 패키지(여기서 각각의 분획은 조성물의 단일 용량을 포함하며, 이는 상기 조성물의 단일 용량을 분배함)를 포함한다. 용기는 당업계에 공지된 임의의 통상적인 형상 또는 형태일 수 있고 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 캔, 재밀봉가능한 백(예를 들어, 정제의 "리필"은 다른 용기에 담을 수 있음)일 수 있거나, 블리스터 팩의 단일 용량을 사용하여 치료 일정에서 패키지가 압출된다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 기존의 판지 상자는 일반적으로 액체 현탁액을 담는 데 사용되지 않는다. 단일 투여 형태를 판매하기 위해 하나 이상의 용기를 단일 패키지에 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 정제는 병에 담긴 후에, 상자에 보관될 수 있다. 바람직하게는, 용기는 블리스터 팩이다.
키트는 의사, 약사 또는 대상체의 정보 및/또는 지침을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 기억 보조 장치는 프로그램 또는 캡슐을 섭취해야 하는 일수에 해당하는 에이전트를 포함하는 각 구획 또는 분획에 인쇄된 숫자, 또는 각 구획 또는 분획에 인쇄된 주 일수 또는 동일한 유형의 정보가 포함된 카드를 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 생물학적 활성을 평가하기 위해, 예를 들어 본원에 기술된 것을 포함하는 공지된 요법을 사용하여 평가될 수 있다. 본원의 화합물 중 일부는 놀랍게도 우수한 특성(예를 들어, 대사 안정성, 높은 선택성, 낮은 유출 속도, 높은 투과성, 비-P 당단백질 및 BCRP 유출 기질, 비알데하이드 옥시다제 기질, 낮은 hERG 책임, 낮은 약물-약물 상호작용 책임 등)을 나타내어, 잠재적인 치료제 후보에 대해 우수하게 한다.
비제한적으로 초록, 기사, 저널, 간행물, 교과서, 논문, 기술 데이터 시트, 인터넷 사이트, 데이터베이스, 특허, 특허 출원 및 특허 간행물을 포함하여, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 전자, 인쇄, 컴퓨터 판독 가능 여부에 관계없이 그 전체가 인용되어 본원에 명시적으로 포함된다.
이제 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 상세히 설명된다. 하기 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 추가로 이해하는데 있어 당업자를 도울 것이다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 당업자에 의해 많은 수정 및 개선이 이루어질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 있다.
실시예 1
도 2에 도시된 중간체 3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-아민 A6 및 1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4-아민 A5'를 합성하였다.
단계 1: 25℃에서 THF(2.5 L) 중의 2-메틸프로판-2-설핀아미드(404 g, 3.33 mol) 및 Ti(OEt)4(1003 g, 4.44 mol) 용액에 A1(500 g, 2.22 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃의 또 다른 반응기에서 THF(2.5 L) 중의 NaBH4(166 g, 2.0 당량) 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 25℃로 서서히 가온하고 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 메탄올(2.5 L)을 첨가한 다음 0.5시간 동안 교반하였다. NaCl(2.5 L)의 포화 수용액을 함유하는 용기에 혼합물을 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2.5 L)으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물 A2를 수득하였다.
단계 2: 25℃에서 에틸 아세테이트(1 L) 중의 조 A2 용액에 HCl(5.0 당량, 에틸 아세테이트 중의 4 M)에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 A3을 수득하였다.
단계 3: 여과 케이크 A3에 물(1.5 L)을 첨가한 다음 25℃에서 20% NaOH 수용액으로 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 DCM(1.5 L)으로 추출하고 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조에 트리에틸아민(267 g, 1.2 당량)을 첨가한 다음 (Boc)2O(577 g, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액(2 L)을 혼합물에 첨가한 다음 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 A4(430 g, 59.4%)를 수득하였다.
단계 4: MeOH(3.8 L) 중의 A2((380 g, 1.0 당량)) 용액에 Pd(OH)2/C(20%, w/w)를 첨가하고, 혼합물을 20 atm 하에 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 A5(250 g, 91%)를 수득하였다.
단계 4': TFA(20 mL) 중의 A4(4 g, 12.27 mmol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=12:1)로 추가로 정제하여 황색 오일로서 화합물 A5'(2 g, 74.1%)을 수득하였다.
단계 5: 5℃에서 MeOH(2.4 L) 중의 A5(236 g, 1.0 당량)의 용액에 HCHO(물 중의 37%, w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 LC-MS가 A5의 사라짐을 나타낼 때까지 NaBH(OAc)3를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물에 25℃의 10% NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 증발시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트(1.2 L)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. HCl(5.0 당량, 에틸 아세테이트 중의 4 M)을 첨가한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 수집하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 A6(125.1 g, 53.7%)의 HCl 염을 수득하였다.
도 3에 도시된 중간체 8-브로모-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 B5 및 8-브로모-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 B5'을 합성하였다.
단계 1: DMA(500 mL) 중의 B1(25 g, 79.48 mmol) 혼합물에 2(14.92 g, 99.34 mmol) 및 DIEA(30 g, 238.744 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(500 mL) 및 H2O(250 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 B2(15 g, 44.09%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=404[M+H]+
단계 2: 실온에서 MeOH/H2O/THF(300 mL/150 mL/150 mL) 중의 B2(15 g, 33.35 mmol) 혼합물에 NaOH(8 g, 100 mmol)를 첨가하고 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 유기층을 제거하였다. 잔류물을 H2O(150 mL)에 첨가하고, 10% HCl을 첨가하여 pH=4로 조정하고, 여과하여 회백색 고체로서 B3(11 g, 78.57%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12 - 11.85(m, 1H), 8.80 - 8.65 (m, 1H), 8.01 - 7.67 (m, 2H), 5.35 - 5.01 (m, 1H), 3.68 -3.51(m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 1H).
단계 3: DMF(350 mL) 중의 B3(11 g, 27.5 mmol) 및 DPPA(7.12 mL, 33 mmol)의 용액에 TEA(28.2 mL, 82.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 H2O(500 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O(50 mL)로 세척하고, 여과 케이크를 건조하여 갈색 고체로서 B4(10 g, 91.82%)를 수득하였다.
단계 4: 실온에서 DMF(250 mL) 중의 B4(10 g, 25.2 mmol) 혼합물에 DMF-DMA(15.15 g, 126 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 H2O로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체로서 B5(9 g, 86.95%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 - 8.95 (m, 1H), 8.75 - 8.36 (m, 1H), 8.04 - 7.71 (m, 2H), 5.37 - 5.16 (m, 1H), 3.67 -3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 4H), 2.07 - 1.93 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=411, 413 [M+H]+
단계 4': THF(20 mL) 중의 B4(400 mg, 1.01 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고, NaHMDS(221 mg, 1.21 mmol, THF 용액 중의 1 M)를 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 CD3I(87 mg, 1.21 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(10 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL x3)로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 B5'(380 mg, 91.9% )를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=414, 416 [M+H]+
도 4에 도시된 중간체 8-브로모-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 C5를 합성하였다.
단계 1: DMA(20 mL) 중의 C1(1.48 g, 4.45 mmol) 혼합물에 A6(1.09 g, 9.54 mmol) 및 DIEA(1.72 g, 13.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(200 mL) 및 H2O(100 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 C2(2.2 g, 100%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=448 [M+H]+
단계 2: 실온에서 MeOH/H2O/THF(60 mL/20 mL/20 mL) 중의 C2(2.2 g, 5 mmol) 혼합물에 NaOH(1 g, 25 mmol)를 첨가하고 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 유기층을 제거하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)에 첨가하고, 10% HCl을 첨가하여 pH=4로 조정하고, 여과하여 황색 고체로서 C3(2 g, 92.4%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=420 [M+H]+
단계 3: DMF(10 mL) 중의 C3(1.93 g, 4.62 mmol) 및 DPPA(1.53 g, 5.55 mmol) 용액에 TEA(1.4 g, 13.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 H2O(80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 C4(1.19 g, 61.7%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 9.04 - 8.73 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.6 Hz,1H), 7.80 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 23.7, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.21-2.83(m, 2H), 2.66 (dd, J = 28.4, 12.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.07 (s, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=417 [M+H]+
단계 4: 메틸 요오다이드(334 mg, 2.42 mmol)를 DCM/H2O(4 mL/3 mL) 중의 C4(500 mg, 1.21 mmol), NaOH(73 mg, 1.82 mmol) 및 TBAHS(41 mg, 0.12 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 DCM(200 mL) 및 H2O(150 mL)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비-TLC로 정제하여 갈색 고체로서 C5(533 mg, 100%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 - 8.95 (m, 1H), 8.89 - 8.53 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 25.6, 11.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.54 (d, J = 34.3 Hz, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.71 - 2.54 (m,2H), 2.48 - 2.29 (m, 4H), 1.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=431[M+H]+
도 5에 도시된 중간체 1-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 D7을 합성하였다.
단계 1: DMA(50 mL) 중의 B1(5 g, 15.90 mmol), A5'(4.32 g, 19.07 mmol) 및 DIEA(3.54 g, 38.14 mmol)의 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 D2(3 g, 37.42% )를 수득하였다.
단계 2: 실온에서 MeOH/H2O/THF(20 mL/5 mL/5 mL) 중의 D2(2.3 g, 4.56 mmol) 혼합물에 NaOH(0.65 g, 16.2 mmol)를 첨가하고 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 유기층을 제거하한 다음, 잔류물을 H2O(50 mL)에 첨가하고, 10% 수성 HCl을 첨가하여 pH = 4로 조정하고, 여과하여 회백색 고체로서 D3(2.0 g, 92.08%)을 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=506.0 [M+H].
단계 3: DMF(35 mL) 중의 D3(2.0 g, 4.20 mmol), DPPA(1.7 g, 6.18 mmol), TEA(3.74 g, 25.1 mmol) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)에 부은 다음, 침전물을 여과하였다. 고체를 H2O로 1회 세척한 다음, 여과 케이크를 건조시켜 갈색 고체로서 D4(1.8 g, 90.57%)를 수득하였다.
단계 4: 실온에서 DMF(25 mL) 중의 D4(1.80 g, 3.80 mmol) 혼합물에 DMF-DMA(2.30 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 H2O로 세척하고, 건조하여 회백색 고체로서 D5(1.0 g, 53.96%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=489.2 [M+H],
단계 5: 1,4-디옥산/H2O(15 mL/4 mL) 중의 D5(1.0 g, 2.05 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(377 mg, 2.46 mmol), PdCl2(dtdppf)(240 mg, 0.21 mmol), K2CO3(1.5 mg, 6.15 mmol) 혼합물을 N2로 2회 탈기한 다음, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 H2O(50 mL)의 혼합물에 부은 다음, 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 D6(1 g, 94.53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (d, J = 32.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, J = 43.2, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.59 - 5.23 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 3H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.73 (m, J = 11.2, 4.4 Hz, 2H), 3.58 (m, J = 32.0, 21.2 Hz, 4H), 3.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, J = 32.4, 18.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=516.0 [M+H],
단계 6: MeOH(10 mL) 중의 D6(400 mg, 0.78 mmol) 용액에 Pd(OH)2/C(100 mg, 10% Pd, 물 < 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 갈색 오일로서 화합물 D7(300 mg, 90.89%)을 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=426.0 [M+H],
도 6에 도시된 중간체 2-사이클로프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 E3을 합성하였다.
단계 1: THF(20 mL) 중의 E1(1 g, 5.68 mmol), 사이클로프로판올(396 mg, 6.82 mmol) 및 KOtBu(2.1 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물에 H2O(40 mL)를 첨가하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc=4:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 E2(1.1 g, 90.4%)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(20 mL) 중의 E2(1.1 g, 5.14 mmol), Pin2B2(1.57 g, 6.17 mmol) 및 KOAc(1.5 g, 15.42 mmol)의 혼합물을 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물에 H2O(40 mL)를 첨가하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc=4:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 E3(700 mg, 52.23%)을 수득하였다.
도 7에 도시된 중간체 2-(메톡시-d3)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 F3을 수득하였다.
단계 1: CHCl3(15 mL) 중의 F1(1 g, 5.75 mmol) 및 Ag2CO3(3.17 mg, 11.49 mmol)의 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL) 및 H2O(30 mL)의 혼합물에 부은 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 무색 오일로서 화합물 F2(900 mg, 81.97%)를 수득하였다.
단계 2: 디옥산(20 mL) 중의 F2(900 mg, 4.71 mmol), Pin2B2(1.44 g, 5.65 mmol) 및 KOAc(1.38 g, 14.51 mmol) 혼합물을 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물에 H2O(40 mL)를 첨가하고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc=4:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 F3(800 mg, 71.3%)을 수득하였다.
도 8에 도시된 중간체 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 G2을 합성하였다.
디옥산(20 mL) 중의 G1(550 mg, 2.74 mmol) 및 Pin2B2(835 mg, 3.288 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)C12(201 mg, 0.274 mmol) 및 KOAc(807 mg, 8.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 G2(300 mg, 44.1%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=248, 249[M+H]+
도 9에 도시된 중간체 N,N-디메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-아민 H2를 합성하였다.
단계 1: DMF(5 mL) 중의 E1(550 mg, 3.1 mmol) 및 N, N-디메틸아제티딘-3-아민(805 mg, 4.65 mmol)의 혼합물에 DIEA(2003 mg, 15.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 H1(438 mg, 55%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=257, 258[M+H]+
단계 2: 디옥산(20 mL) 중의 H1(438 mg, 1.71 mmol) 및 Pin2B2(521 mg, 2.05 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0.171 mmol) 및 KOAc(503 mg, 5.13 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 H2(359 mg, 63.6%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=303, 304[M+H]+
도 10에 도시된 중간체 2-메틸-6-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 16을 합성하였다.
단계 1: THF(5 mL) 중의 I1(50 mg, 0.174 mmol) 혼합물에 Pd/C(10 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. H2 하에서 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 I2(30 mg, 90%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=198.9[M+H]+
단계 2: 실온에서 DMSO(3 mL) 중의 I2(30 mg, 0.152 mmol) 혼합물에 E1(40 mg, 0.5 mmol) 및 DIEA(28 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 H2O(50 mL)에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 컬럼(DCM:MeOH=30:1)으로 정제하여 회백색 고체로서 I3(33 mg, 78.57%)을 수득하였다.
단계 3: DCM(3 mL) 중의 I3(33 mg, 0.093 mmol) 용액에 TFA(19 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 mL) 및 H2O(15 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(DCM:MeOH=30:1)으로 정제하여 갈색 고체로서 I4(20 mg, 91.82%)를 수득하였다.
단계 4: N2 하에서 AcOH(2 mL), MeCN(2 mL) 중의 I4(20 mg, 0.079 mmol) 용액에 NaBH3CN(13 mg, 0.16 mmol) 및 수성 CH2O를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 mL) 및 H2O(15 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(DCM:MeOH=30:1)으로 정제하여 회백색 고체로서 I5(12 mg, 91.82%)를 수득하였다.
단계 5: 1,4-디옥산(3 mL) 중의 I5(12 mg, 0.045 mmol), Pin2B2(20 mg, 0.13 mmol), PdCl2(dppf)(3 mg, 0.004 mmol) 및 AcOH(6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 N2로 2회 탈기한 다음 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(15 mL) 및 H2O(15 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(DCM:MeOH=30:1)으로 정제하여 백색 고체로서 I6(15 mg, 56.07% )을 수득하였다.
도 11에 도시된 보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법.
1,4-디옥산/H2O(2.5:1, v/v, 0.035 M) 중의 출발 물질(1 당량), 보로네이트 중간체(1.2 당량), PdCl2(dtdppf) (1 당량), K2CO3(3 당량))의 혼합물을 N2로 2회 탈기한 다음 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 H2O의 혼합물에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼(DCM:MeOH=30:1)으로 정제하여 목적하는 커플링 생성물을 수득하였다.
도 12에 도시된 보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 사용한 대표적인 실시예.
1,4-디옥산/H2O(100 mL/40 mL) 중의 B5(2 g, 4.87 mmol), 피리딘-3-일보론산(888 mg, 5.844 mmol), PdCl2(dtdppf)(318 mg, 4.87 mmol), K2CO3(2 g, 14.61 mmol)의 혼합물을 N2로 2회 탈기한 다음 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(500 mL) 및 H2O(500 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(1.22 g, 57.07% )을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 42.0, 1.9 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 26.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 1H), 5.57 - 5.25 (m, 1H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 33.2 Hz, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.11 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.42 (d, J= 32.4, 16.4 Hz, 4H), 2.11 - 1.92 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=410.1 [M+H]+
도 13에 도시된 라세미 생성물 1 내지 13의 일반적인 키랄 분리 방법.
샘플을 150 mL EtOH 중에 용해하고 Chiral Pre-SFC 컬럼(Waters SFC 150, 250*25 mm 10 μm DAICELCHIRALPAK®AS SFC 컬럼)을 사용하여 7 mL마다 주입하여 거울상이성질체(70 g/분의 유속 및 모니터링할 214 nm 파장에서 55:45 초임계 CO2:EtOH 이동상)를 분리하였다.
도 14에 도시된 라세미 생성물의 일반적인 키랄 분리를 사용하는 대표적인 실시예.
1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 라세미 생성물, 1.22 g의 키랄 분리를 위한 다음의 일반적인 방법으로 (R)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(500 mg, 99% 황색 고체.)을 수득하였다, 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J= 42.0, 1.9 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 1H), 5.57 - 5.25 (m, 1H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 33.2 Hz, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.11 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.42 (d, J= 32.4, 16.4 Hz, 4H), 2.11 - 1.92 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=410.1 [M+H] SFC: 99% 및 (S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(504 mg, 99.03% 황색 고체.), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J= 42.0, 1.9 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 1H), 5.57 - 5.24 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (d, J = 33.2 Hz, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.10 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J= 32.4, 16.4 Hz, 4H), 2.11 -1.93 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=410.1 [M+H] SFC: 99%.
실시예 2
도 15에 도시된 화합물 1의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법에 따라, 1,4-디옥산/H2O(100 mL/40 mL) 중의 B5(2 g, 4.87 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(888 mg, 5.844 mmol), PdCl2(dtdppf)(318 mg, 4.87 mmol) 및 K2CO3(2 g, 14.61 mmol)의 혼합물로부터 백색 고체로서 화합물 1(1.2 g, 56.07% )을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (d, J= 25.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 39.6, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.01 (dd, J= 18.8, 8.8 Hz, 1H), 5.45-5.25 (m, 1H), 3.94 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (d, J = 33.2 Hz, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=440.1 [M+H]+
실시예 3
도 16에 도시된 화합물 2의 합성: (R/S)-1-(1-에틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
아세트알데히드(10 mL) 중의 D7(100 mg, 0.24 mmol) 혼합물에 NaBH3CN(18 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출한 다음 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 2(10 mg, 9.38% )를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=454.0 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.80 (s, 0.4H), 8.75 - 8.61 (m, 1H), 8.39 (s, 0.5H), 8.25 - 8.11 (m, 2H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 1H), 5.55 - 5.24 (m, 1H), 3.93 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 0.3H), 3.60 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (d, J= 8.0 Hz, 0.7H), 3.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 3H).
실시예 4
도 17에 도시된 화합물 3의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
프로판-2-온(10 mL) 중의 D7(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 NaBH3CN(22 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(20 mL)를 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출한 다음 유기층을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 3(10 mg, 9.74% )을 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=468.2 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.80 (s, 0.5H), 8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.39 (s, 0.5H), 8.22 - 8.09 (m, 2H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.04 -6.89 (m, 1H), 5.52 - 5.19 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 3H), 3.61 - 3.35 (m, 4H), 3.15 - 2.53 (m, 5H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.05 (d, J= 8.0 Hz, 6H).
실시예 5
도 18에 도시된 화합물 4의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따른다. 1,4-디옥산/H2O(100 mL/40 mL) 중의 B5(2 g, 4.87 mmol), (6-에톡시피리딘-3-일)보론산(970 mg, 5.844 mmol), PdCl2(dtdppf)(318 mg, 0.49 mmol) 및 K2CO3(2 g, 14.61 mmol)의 혼합물로부터 백색 고체로서 화합물 4(1.3 g, 59.1% )를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=454.1 [M+H]+, 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 - 8.95 (m, 1H), 8.79 (s, 0.35H), δ 8.74 - 8.53 (m, 1H), δ 8.44 - 8.33 (m, 1H), 8.30 - 8.06 (m, 2H), 8.05 - 7.85 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 5.58 - 5.20 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 0.57H), 3.62 -3.42 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 0.47H), 3.17 - 2.93 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.49 -2.29 (m, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 1.36 (s, 3H).
실시예 6
도 19에 도시된 화합물 5의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-7-플루오로-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 1,4-디옥산/H2O(4 mL/0.8 mL) 중의 C5(150 mg, 0.35 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(70 mg, 0.46 mmol), PdCl2(dtdppf)(14 mg, 0.02 mmol), K2CO3(145 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 N2로 2회 탈기한 다음, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(45 mL)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 5(79.2 mg, 49.4%)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (d, J= 27.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 - 8.13 (m, 2H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.86 (m, 1H), 5.49 - 5.24 (m, 1H), 3.94 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.68 - 3.35 (m, 4H), 3.08 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z= 458.3 [M+H]+
실시예 7
도 20에 도시된 화합물 6의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
ACN(20 mL) 중의 D7(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 28℃에서 용해된, K2CO3(71.4 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고 28℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 CD3I(51 mg, 0.35 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(10 mL)를 첨가하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 6(2.6 mg, 2.5%)을 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=442.2 [M+H], 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.80 (s, 0.3H), 8.75 - 8.61 (m, 1H), 8.38 (s, 0.7H), 8.25 - 8.11 (m, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 5.55 - 5.24 (m, 1H), 3.94 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 0.6H), 3.60 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 0.4H), 3.15 - 3.06 (m, 0.4H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 0.6H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.08 -1.93 (m, 1H), 1.23 (s, 1H).
실시예 8
도 21에 도시된 화합물 7의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 1,4-디옥산/H2O(10 mL/4 mL) 중의 B5(100 mg, 0.24 mmol), (6-이소프로폭시피리딘-3-일)보론산(52.8 mg, 0.29 mmol), PdCl2(dtdppf)(16 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(89 mg, 0.73 mmol)의 혼합물로부터 백색 고체로서 화합물 7(10.6 mg, 9.4% )을 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=468.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 - 8.89(m, 1H), 8.91 - 8.77(m, 0.35H), 8.73 - 8.57 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 - 8.07 (m, 2H), 8.05 -7.90 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.52 - 5.26 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 0.5H), 3.61 - 3.49 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 0.5H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 6H).
실시예 9
도 22에 도시된 화합물 8의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 디옥산/H2O(10 mL/2 mL) 중의 B5(300 mg, 0.73 mmol) 및 G2(181 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2(53 mg, 0.073 mmol) 및 K2CO3(302 mg, 2.19 mmol)을 첨가하여 화합물 8(321 mg, 97%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 - 8.75 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 41.6, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 19.9, 9.0 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 26.8, 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.44 (d, J = 29.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 3.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=452, 453 [M+H]+
실시예 10
도 23에 도시된 화합물 9의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(메틸-d3)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 1,4-디옥산/H2O(100 mL/40 mL) 중의 B5'(100 mg, 0.24 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(44 mg, 0.29 mmol), PdCl2(dtdppf)(31.8 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(200 mg, 1.46 mmol)의 혼합물로부터 백색 고체로서 화합물 9(10 mg, 9.36%)를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=443.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.80 (s, 0.3H), 8.74 - 8.61 (m, 1H), 8.38 (s, 0.7H), 8.22 - 8.09 (m, 2H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 0.6H), 3.15 - 3.06 (m, 0.4H), 3.0 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.45 -2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H).
실시예 11
도 24에 도시된 화합물 10의 합성: (R/S)-8-(6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로- 2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 1,4-디옥산/H2O(10 mL/4 mL) 중의 B5(200 mg, 0.47 mmol), E3(152 mg, 0.58 mmol), PdCl2(dtdppf)(32 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(130 mg, 1.2 mmol)의 혼합물로부터 백색 고체로서 화합물 10(10 mg, 4.42%)을 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=466.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.93 - 8.77 (m, 0.35H), 8.76 - 8.62 (m, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 1.3H), 8.29 - 8.10 (m, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 5.57 - 5.23 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.14 -3.06 (m, 0.5H), 2.97 -2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 0.5H), 2.47 -2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 0.95 - 0.77 (m, 2H), 0.74 - 0.66(m, 2H).
실시예 12
도 25에 도시된 화합물 11의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 디옥산/H2O(10 mL/2 mL) 중의 H2(359 mg, 1.18 mmol) 및 B5(335 mg, 0.815 mmol)의 혼합물에 K2CO3(337 mg, 2.445 mmol)을 첨가하여 화합물 11(160 mg, 38.7%)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (dd, J = 18.5, 3.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 35.7, 33.3 Hz, 2H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 6.67 - 6.53 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 25.5, 11.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 31.4, 2.3 Hz, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 28.2, 12.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=507, 508[M+H]+
실시예 13
도 26에 도시된 화합물 12의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-8-(6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 1,4-디옥산/H2O(10 mL/4 mL) 중의 F3(200 mg, 0.84 mmol), B5(287 mg, 0.70 mmol), PdCl2(dtdppf)(31 mg, 4.87 mmol) 및 K2CO3(347 mg, 2.52 mmol)의 혼합물로부터 백색 고체로서 화합물 12(10 mg, 3.2% )를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z=443.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98 - 8.94 (m, 1H), 8.70 - 8.54 (s, 0.41H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 0.56H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 5.50 - 5.22 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 0.54H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.55 (m, 1.5H), 2.46 (s, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.38 (s, 1H).
실시예 14
도 27에 도시된 화합물 13의 합성: (R/S)-1-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-8-(6-((1R,5R/1S,5S)-(2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
보로네이트 중간체와 아릴 브로마이드의 일반적인 커플링 방법을 따라, 1,4-디옥산/H2O(3 mL/0.5 mL) 중의 I6(15 mg, 0.038 mmol), B5(12 mg, 0.058 mmol), PdCl2(dppf)(3 mg, 0.0038 mmol), Na2CO3(6 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 N2로 2회 탈기한 다음, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(15 mL) 및 H2O(15 mL)의 혼합물에 붓고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(DCM:MeOH=30:1)으로 정제하여 백색 고체로서 화합물 13(2.8 mg, 47.1% )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 8.46 (m, J = 32.8, 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 - 7.82 (m, 3H), 6.56 (d, J= 18.0, 8.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 26.0, 10.4 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.62 (d, J= 31.2 Hz, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.89 (d, J= 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 28.0, 12.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 2.16 (d, J= 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H). LC-MS: (ESI) m/z=520.6 [M+H]+
실시예 14
라세미 생성물 1-13의 키랄 분리를 위한 일반적인 방법에 따라 하기 거울상 순수 생성물 14 내지 41을 수득하였다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 12. 생물학적 데이터
MCF-7 세포를 이용한 ATM 단백질의 인산화를 ODYSSEY CLx(LI-COR)를 사용하여 검출하였다; 약 25 uL 세포를 각각의 블랭크 384-웰 플레이트에 시딩하고, 24시간 후, 핀 도구를 사용하여 비례 희석된 화합물 및 에토포사이드를 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 25 ul의 8% 파라포름알데히드를 첨가하여 실온에서 20분간 세포를 고정시켰다. 세포를 0.1% Triton X-100을 함유하는 1X PBS로 투과시키고, 50 μl의 Odyssey 차단 완충액을 첨가하여 차단하고, 실온에서 1.5시간 동안 진탕시켰다. 차단 완충액을 제거하고, 항-pKAP1 항체 20 μl를 첨가하고 항-pKAP1 항체를 부드러운 진탕기에서 4도에서 밤새 인큐베이션하였다. DNA 염색 DRAQ5(1/4,000)가 포함된 2차 항체(IRDye 800CW 염소 항-토끼 IgG) 용액 20 μl를 각 플레이트 웰에 첨가하고, 0.1% Tween-20(1/5000)이 포함된 차단 완충액에 희석하고 2차 항체를 1시간 동안 인큐베이션하였다. 용액을 세척하고 제거하였다. ATM 단백질의 인산화 억제를 위해 ODYSSEY CLx(LI-COR)를 사용하여 즉시 플레이트를 스캔하였다.
ATM 인산화의 세포-기반 억제에서, 본 발명의 화합물은 MCF-7에 대한 pATM 신호전달을 억제하는데 효과적이며, 따라서 ATM 단백질의 DNA 손상 복구에 의해 방사선 요법 또는 화학요법의 내성을 극복할 수 있는 잠재적 능력을 갖는다.
표 1: MCF-7 세포 pATM 억제(IC50 단위는 nM임)
Figure pct00008
혈액-뇌 장벽 투과:
화합물이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있는지 여부를 확인하기 위해, 랫트 또는 마우스에 시험 화합물을 투여하였다. 투여 4시간 후, 랫트 또는 마우스를 희생시키고, 혈액 및 뇌 조직을 채취하여 시험 화합물의 농도를 분석하였다. 뇌 투과는 뇌 조직의 화합물 농도 대 혈장 농도의 비율로 정의된다. P-당단백질 및 BCRP(유방암 내성 단백질(Breast Cancer Resistance Protein))는 혈액-뇌 장벽 유출 단백질이며, P-당단백질 기질(유출 비율 > 1.5) 및/또는 BCRP 기질(유출 비율 >1.5)은 뇌 밖으로 나온다.
표 2: 혈액-뇌 장벽 투과
Figure pct00009
뇌 투과 분석에서, 본 발명의 화합물(화합물 1 내지 41)의 뇌 조직 내 화합물 농도 대 혈장 내 농도의 비율이 30% 초과이며 P-당단백 기질 및 BCRP 기질이 아니며, 혈액-뇌 장벽을 통과하므로, 암 뇌 전이, 수막 전이, 신경교종, 교모세포종, DIPG 및 기타 중추 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 뇌에서 효과적인 혈장 농도를 달성할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
알데히드 산화효소 감수성:
인간 알데하이드 산화효소(hAOX)는 CYP와 유사하게 상당한 양의 퀴놀린 유도체의 산화에 기여하지만 NADPH 보조 인자 없이 작용하는 인간 간에서 발현되는 세포질 약물-대사 효소이다. AOX의 기질인 약물은 종종 높은 대사 제거율을 나타내어, 노출이 적고 따라서 인간에서 약물 효능이 감소한다(문헌[Lepri et al. PNAS, 2017, pp. E3178-E3187]). 본 발명의 화합물(화합물 1 내지 41)은 반감기가 긴 인간 알데하이드 산화효소의 기질이 아니므로, 암, 뇌 전이, 수막 전이, 신경교종, 교모세포종, DIPG 및 기타 중추신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 대사 제거율이 낮은 뇌에서 효과적인 약물 효능을 달성할 가능성이 있다.
표 3: 알데하이드 산화효소 감수성
Figure pct00010
본 발명은 다수의 실시형태를 설명하지만, 기본 실시형태는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하도록 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 나타낸 특정 실시형태보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
본 출원에 인용된 모든 참고문헌(비제한적으로 초록, 기사, 저널, 간행물, 교과서, 논문, 기술 데이터 시트, 인터넷 사이트, 데이터베이스, 특허, 특허 출원 및 특허 간행물을 포함)은 그 전체가 인용되어 본 명세서에 명시적으로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 구조를 포함하는 화합물로서, 상기 화합물에서
    Figure pct00011

    R1은 독립적으로 OC1-3 알킬, OC3-5 사이클로알킬, OC1-C3 중수소 알킬, 디알킬 아민, 치환된 C4-C6 사이클로아민 또는 디아자바이사이클로 아민으로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 중수소화된 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 독립적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 중수소화된 메톡시, 디메틸 아민, N,N-디메틸아제티딘-3 -아민 또는 2-메틸-2,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄으로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 메틸 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 중수소화된 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 다형체, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조 성분을 포함하는, 약학 조성물.
  4. ATM 억제제로서, 상기 억제제는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물에 따른 활성 성분임을 특징으로 하고; 상기 억제제는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는, ATM 억제제.
  5. 약물 사용의 ATM에 의해 매개되는 ATM 단백질의 치료 또는 활성화 방지를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 또는 제3항에 따른 약학 조성물, 또는 제4항에 따른 억제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단백질이 모세혈관-확장실조 돌연변이 키나제임을 특징으로 하는, 용도.
  7. 제5항에 있어서,
    질환이 암, 뇌암, 증식성 질환, 암의 중추신경 전이성 질환이고, 상기 화학식 (I)의 화합물이 방사선 요법과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  8. 제5항에 있어서,
    제7항에 따른 암의 치료를 위한 용도로서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 발루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 암루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 미토마이신, 벤다무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 카무스틴, 멜팔란, 블레오마이신, 올라파립, 루카파립, 니라파라립, 탈라조파립, 파미파립, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, AZD1775, VX-970, BAY1895344 및 AZD6738로 이루어진 군으로부터 선택되는 DNA 절단을 유발할 수 있는 적어도 하나의 추가 항-종양 물질과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 용도.
  9. 제7항에 있어서,
    질환이 교모세포종, 확산 내재성 뇌 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종 및 수모세포종인 것을 특징으로 하는, 용도.
  10. 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 다른 치료와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 암의 치료 방법.
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