JP2010528088A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
しかし、この化合物は、溶解度および透過性の点で、特にヌードマウスの異種移植腫瘍モデルで満足できる性質を持たなかったため、ガンの治療のためのさらなる前臨床又は臨床開発は当然期待されなかったであろう。
「互変異性体」という用語は当分野で認められており、単結合と隣接二重結合の交換を伴う、水素原子又はプロトンの形式的な原子移動から生じるある化合物の異性体を説明する。本願での互変異性体という用語は、式(I)の本発明の化合物の可能な互変異性形態のいずれも含む。化合物の異なる互変異性形態が、溶解状態又は固体状態で、例えば平衡状態で共存することがあり、1つの互変異性形態が、時間と共に異なる互変異性形態に変わりうることがさらに理解される。したがって、式(I)の化合物への言及は、(i)式(I)により表される構造を有する化合物、(ii)(i)の化合物の任意の互変異性体、或いは(iii)(i)の化合物及びその任意の互変異性体(複数可)の混合物への言及であると理解されたい。
ある実施形態において、本発明の化合物、その塩形態(薬剤的に許容できる塩を含む)、又はその溶媒和物形態(水和物を含む)は単離される。ある実施形態において、本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩は、例えば、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、及びある実施形態において少なくとも99%から選択される純度を持つように精製される。本願での純度は、絶対純度も相対純度も意味することがある。絶対純度は、対象とする化合物を含む組成物の総量に対する、そのような化合物の量を意味する。相対純度は、組成物中に含まれる1種以上の他の物質、例えば副生成物などの1種以上の不純物、分解産物(例えば、代謝物、酸化又は加水分解の生成物など)及び/又は分解して本発明の化合物を生み出す化合物(例えば、前駆体又はプロドラッグ)の量に対する、そのような組成物中の対象とする化合物の量を意味する。そのような他の物質(複数可)は、例えば、対象とするそのような化合物の合成化学スキームの生成物中に存在することがある。そのため、絶対純度は、対象とする化合物を含む組成物の他の全成分に対するそのような化合物の量を意味するが、相対純度は、密接に関係している物質に対する純度を記載するために主に利用され、そのため、賦形剤、安定剤、又は共同投与のための他の薬剤など、無関係な化合物が添加されても影響を受けない。純度は、他の化合物に対するある化合物の重量、体積又はモル比に基づき評価できる。純度は、元素存在度、UV−可視分光法、HPLC、GC−MS、NMR、質量分析、及び薄層クロマトグラフィーなどの種々の分析技術により測定できる。本発明の化合物の純度を測定するのに好ましい方法は、HPLC、GC−MS又はNMRである。
本発明は、薬剤的に許容できる希釈剤、賦形剤又はキャリアと共に;標題化合物、薬剤的に許容できる塩などの標題化合物の塩形態、及びそのプロドラッグから選択される活性成分;を含む、治療上有効な量のそのような活性成分を含む医薬組成物などの医薬組成物をさらに提供する。
本発明の組成物は、細胞、又はガンなどの疾患を患っている個体などの、治療の必要がある個体を含むヒトなどの個体の治療のために処方及び投与できる。そのような処方及び投与は、そのような個体の体内の細胞、例えばそのような個体内に存在する腫瘍又はガンに含まれる細胞などの、活性薬剤の作用部位に活性薬剤を接触させる任意の適当な手段によってよい。それらは、個々の治療用活性成分としても、複数の治療用活性成分を組み合わせても、医薬に関連した使用に利用可能な従来の手段により投与できる。それらは、単独で投与できるが、一般的には、選択される投与経路及び標準的な医薬慣例に基づいて選択される薬剤的に許容できる希釈剤、賦形剤又はキャリアとともに投与される。
例えば、ガン又は腫瘍などの症状の改善をもたらすに十分で、或いは、医者、獣医、薬剤師又は看護師などの医療専門家が合理的にそのように期待する、化合物の治療上有効な量であろう投与すべき用量は、特定の活性成分の薬力学的特性並びにその投与の様式及び経路;レシピエントの年齢、性別、健康及び体重:症状の性質及び程度;同時に行っている治療の種類、治療の頻度及び望まれる効果などの公知の因子によりもちろん変わるであろう。
本発明は、本発明の化合物、その薬剤的に許容できる塩、又はそのような化合物のプロドラッグを、療法に関して、さらに提供する。
本発明の他の態様は、医薬品包装を提供するが、前記包装は、本発明の化合物、その薬剤的に許容できる塩、又はそのプロドラッグ或いはそのような化合物、薬剤的に許容できる塩、又はプロドラッグを含む医薬組成物を含む。ある実施形態において、包装は、前記医薬組成物が、ガン或いは他の増殖性疾患又は疾病を患っている個体など、ヒトを含む、投与の必要のある個体への投与に使用してよいことを示す説明書を含む。他のある実施形態において、医薬品包装は、抗ガン剤又は抗増殖剤などの他の医薬成分とともに処方された、本発明の化合物、その薬剤的に許容できる塩、又はそのプロドラッグを含む。この場合、本発明の化合物、その薬剤的に許容できる塩、又はそのプロドラッグ及び他の医薬成分は、共に又は別々に、個別の用量で処方されていてよい。
上式において、Xが、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アシル及びハロゲンから選択される工程;及び得られた化合物を酸と反応させて酸塩を作る工程を含む方法に関する。
国際公開第03/033499号、国際公開第2004/092139号;及び国際公開第2005/063765号は、他の化合物の中でも1−(2,6−ジクロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−4−ピロリジノメチル−フェニル)メチル−3−イソプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(化合物P、上記参照)を含む、いくつかの特定の1−フェニル−3−イソプロピル−6−アリールメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを開示している。
表1:誘導戦略
表2:誘導結果
驚くべきことに、化合物Iは、2種の異なる投与レジメンを利用するA2780異種移植モデルを含む種々の異種移植腫瘍モデルにおいて、化合物Pに比べ著しく強力な活性(実施例C参照);
薬理学関連の向上したADMETパラメータの透過性(化合物IではpH=7.4のPAMPAアッセイにおいて、化合物Pの約57%に比べ、約70%の透過性);
薬理学関連の向上したADMETパラメータの溶解度(pH7.4で、化合物Pの約210μMに比べ、化合物Iでは約390μM);
とりわけ細胞系A2780、HCT−116、HT−29、HepG2、NCI/ADR−RES、0VCAR3、H460、IMR−90、T98G、A549を含む、1組のガンモデル細胞系において、著しい向上した増殖阻害、化合物IのIC50値は約800nMから約10nM(化合物Pの、約1.6μMから約16nMの範囲のIC50値と比較);
CDK1、CDK2,CDK4、CDK6、CDK7及びCDK9並びにCDK3及びCDK5に対する、インビトロの生化学的キナーゼ阻害アッセイにおける、著しい釣り合いのとれた阻害活性、化合物Pと同等な、化合物Iでの約100nMから約2nMの範囲のIC50値(あるCDKでは、さらにより強力);
CDKに対する高い特異性とともに、非CDKキナーゼのパネルに対して低い阻害活性;
を示した。
6−(3−ヒドロキシ−4−(ピロリジノメチル)フェニルメチル)−3−イソプロピル−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンの合成(実施例B.1からB.7)
実施例B.1からB.8は、1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−6−(3−ヒドロキシ−4−(ピロリジノメチル)フェニルメチル)−3−イソプロピル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(化合物I)及びその塩を合成する工程を詳細に示す。当業者は、他の合成経路も利用できることを理解するであろう。特に、他の合成経路は、実際に、本発明のある態様に適用されることがある。当業者は、March’s Advanced Organic Chemistry (Michael B.Smith & Jerry March,Wiley−Interscience,2000),The Practice of Medicinal Chemistry(Camile G.Wermuth,Academia Press,2003)及びProtective Groups in Organic Synthesis(Theosora W. Greene & Peter G.M.Wuts;John Wiley & Sons Inc.,1999)などの一般的な教科書を参照する。
(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピリデン)メタン−1,1−ジカルボニトリルの合成
THF(150mL)中のマロノニトリル(19.8g、300ミリモル)の溶液を、THF(375mL)中のNaH(油中60%分散液、24g、600ミリモル)の懸濁液に0℃で滴下した。次いで反応を室温に温め、1時間攪拌した。次いで、懸濁液を0℃に冷却し、THF(125mL)中のイソブチリルクロライド(31.4mL、299.7ミリモル)の溶液を滴下して処理した。添加は、内部温度が10℃を超えないように制御した。添加が終了すると、反応を室温に温め、24時間攪拌した。次いで、反応をH2O(50mL)で停止し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAc(500mL)と5%HCL水溶液(300mL)の間で分配した。水相をEtOAc(250mL)で抽出し、あわせた有機層を塩水(500mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル(300mL)とヘキサン(100mL)の間で分配した。アセトニトリル層をヘキサン(100mL)で洗浄し、蒸発させると、所望の生成物(38g、収率93%)が得られた。
(1−クロロ−2−メチルプロピリデン)メタン−1,1−ジカルボニトリルの合成
CH2Cl2(600mL)中の(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピリデン)メタン−1,1−ジカルボニトリル(38g、279ミリモル)の溶液に、五塩化リン(63g、302ミリモル)を加えた。次いで、反応を室温で16時間攪拌した。次いで、反応を氷(500g)上に注ぎ、CH2Cl2(750mL)とH2O(500mL)の間で分配した。水相を、再びCH2Cl2(500mL)で抽出し、あわせた有機層を飽和NaHCO3(750mL)水溶液及び塩水(750mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の塩化物(35.6g、収率81%)が得られた。
5−アミノ−1−(3,5−ジクロロピリジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの合成
THF(875mL)中の(1−クロロ−2−メチルプロピリデン)メタン−1,1−ジカルボニトリル(35.6g、230ミリモル)の溶液を、3,5−ジクロロピリジルヒドラジン(40.9g、230ミリモル)により、次いでトリエチルアミン(23g、230ミリモル)により処理した。次いで、反応を還流して18時間加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、EtOAc(1L)と1MのNaOH水溶液(500mL)の間で分配した。水相をEtOAc(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%クエン酸(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(750mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(56g、収率82%)が得られた。
5−アミノ−1−(3,5−ジクロロピリジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドの合成
5−アミノ−1−(3,5−ジクロロピリジル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(56g、189ミリモル)を濃H2SO4(160mL)に溶解し、室温で16時間攪拌した。次いで、反応を3MのNaOH水溶液(2L)に0℃で注いだ。次いで、得られた固体を濾過し、H2O(1L)で洗浄した。次いで、生成物を真空下で乾燥すると、所望のアミド(49g、収率82%)が得られた。
3−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステルの合成
濃H2SO4(2mL、36ミリモル)を、EtOH(340mL)中の3−ヒドロキシフェニル酢酸(25.9g、170ミリモル)の懸濁液に加えた。反応混合物を還流下で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発物を真空で除去し、残渣をEtOAc(300mL)に懸濁した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(1×150mL)、塩水(1×150mL)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、減圧下で濃縮すると、無色の油としてエステルが得られた(29.3g、収率96%)。
3−ヒドロキシ−4−(ピロリジノメチル)フェニル酢酸エチルエステルの合成
ホルムアルデヒド水溶液(37重量%、2.47g、28ミリモル)を、i−PrOH(50mL)中のエステル(4.5g、25ミリモル)及びピロリジン(3.56g、50ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、揮発物を真空で除去した。粗残渣を、0.25%NH4OHを含むCH2Cl2/MeOH(3〜5%)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、無色の油としてベンジルアミンが得られた(5.5g、収率84%)。
6−(3−ヒドロキシ−4−(ピロリジノメチル)フェニルメチル)−3−イソプロピル−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(HCl塩)の合成
エステル(16.0g、60.0ミリモル)及びピラゾール(6.28g、20.0ミリモル)の混合物に、tert−ブチルアルコール中のカリウムtert−ブトキシドの1M溶液(120.0ミリモル)120mLを加えた。得られた混合物を80℃で2時間攪拌し、HPLCでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルアルコールを減圧下で除去した。
6−(3−ヒドロキシ−4−(ピロリジノメチル)フェニルメチル)−3−イソプロピル−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(マレイン酸塩)の合成
6−(3−ヒドロキシ−4−(ピロリジノメチル)フェニルメチル)−3−イソプロピル−1−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(遊離の塩基として、実施例B.7参照)を、70℃でイソプロピルアルコールに溶解し、イソプロピルアルコール中のマレイン酸(1.05当量)の溶液を加えた。反応混合物を、70℃で20分間攪拌し、次いで室温まで一晩冷却し濾過した。得られた固体をH2Oに加え、スラリーを24時間室温で攪拌し濾過した。融点209℃(示差走査型熱量測定による);溶解度:2.5μg/ml。
標題化合物(化合物I)は、ヒトのガンの多くのインビボモデルにおいて驚くほど著しい抗腫瘍活性を示し、従来技術化合物(化合物P)に比べ驚くほど優れている。この驚くべき活性は、以下に記載するとおり実施された、一連の制御されたマウス異種移植実験において、化合物の経口投与の後で示された。
異種移植腫瘍モデル
CRLから得た100匹のメスのnu/nu無胸腺マウス(6〜8週齢)を、4日間順応させた。それぞれの腫瘍タイプ(適宜、ヒトA2780卵巣腫瘍細胞(ATCC)、HCT116結腸ガン細胞(ATCC)及びH460NSCLC(ATCC))の細胞を、15mg/Lのインスリン、10%FCS及び1%Pen/Strepを補ったRPMI1640培地(Gibco)中で培養した。およそ90%コンフルエンスの第三継代の細胞をこれらの実験に使用した。簡単に言うと、0日に、マウスに、軽い麻酔下での乳腺近くの脂肪パッド領域への皮下注射により、細胞懸濁液(50×106細胞/ml)としてそれぞれの細胞タイプの0.1ml(全部で5×106細胞)を接種した。全マウスの平均腫瘍重量が100mgを超えると(10日)、平均腫瘍サイズ130mgの80匹のマウスを選択し、ランダムに8群に分けた。
LCKの推定値及び95%信頼区間を、ブートストラップ手順を利用して決定した。簡単に述べると、T及びTdの実験的な分布を、n匹の評価可能な動物を含む適当な群のマウスのi=1,…,nの組からの置換を含む、n匹の個別の動物のランダムな選択のB=1000の実現から、各時間点での動物のそのような選択の平均腫瘍サイズ及び時間に対するそのような平均の半対数プロットからの線形回帰分析を推定して、誘導した。死亡したマウス及び測定可能な腫瘍サイズでないマウスは欠測値として扱い、平均値計算の際に無視した。1000実現の実験的分布の平均及び標準偏差を決定し、そこから、LCK推定値及びそのような推定の95%信頼区間を決定した。
実施例C.1 卵巣ガンモデル(A2780細胞系)−1日2回経口投与
以下の表に要約したプロトコルに従い比較試験を計画したが、遊離塩基等価物投与量が角括弧の中に示されている。化合物P(塩酸塩として)を、30%PEG300/70%水中に処方し、化合物I(塩酸塩として)を、20%PEG300/80%D5W(5%デキストロース水)中に処方し、10日間毎日2回(bidx10)経口胃管栄養により投与したが、シトキサン対照は、10日間にわたり、2日ごとに塩水中腹腔内投与した(q2dx5)。
以下の表に要約されるプロトコルを有する比較試験を計画したが、遊離塩基等価物投与量を角括弧中に示す。化合物I及び化合物Pを上述のとおり処方し、毎日経口で10日間投与した(qdx10)。B群のマウスには、20%DMA/30%PEG300/50%水中に処方されたR547として知られる化合物(DePinto et al, Mol. Cancer Ther. 5: 2644−2658, 2006)を投与した。
備考:
* スケジュールは、元々はqdx10であったが、5/10マウスが最初の投与後に死んだ。
** 9回目の投与の後でマウスが1匹死んだ。
*** 7回目の投与の後でマウスが1匹死んだ。
研究設計を以下の表に示すが、遊離塩基等価物投与量を角括弧に示す。化合物I及び化合物Pを上述のとおり処方し、10日間毎日経口投与した(qdx10)。B群のマウスには、R547(上述のとおり処方)を、2日ごとに10日にわたり投与した(q2dx5)。
以下の表に要約されるプロトコルを有する比較試験を計画したが、遊離塩基等価物投与量を角括弧中に示す。化合物P及び化合物Iを上述のとおり処方し、毎日経口で10日間投与した(qdx10)。B群のマウスには、R547(6%クレモフォアEL(登録商標)/40%PEG300/54%塩水中の懸濁液として処方)を、毎日経口で10日間投与した。
標題化合物(化合物I)は、ヒトのガンの他のモデルにおいて、驚くべき予期せぬ活性を示す。この驚くべき活性は、上述のとおり実施できる制御されたマウス異種移植実験における化合物の静脈内又は経口投与の後に示される。試験のための腫瘍タイプには、PC3(前立腺)及びA2780(肺)がある。適当な腫瘍細胞系を使用する以外は上述のとおり実験を実施し、ある実験では被験化合物が、静脈内に(i.v.)適切に処方されて投与できる。
発明者らは、いくつかのヒト腫瘍細胞系における標題化合物の抗増殖活性の新規な作用機序を発見して驚いた。1−フェニル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(国際公開第00/021926号;国際公開第03/033499号;国際公開第2004/092139号;国際公開第2005/063765号;国際公開第2004/092139号;国際公開第2005/063765号;Caligiuri et al,Chem Biol.12:1103−15,2005;Rossi et al.,Comput.Aided Mol Des.19:111−22,2005;Markwalder et al.,J.Med.Chem.47:5894−911,2004を参照)に関して当分野に公知であることと異なり、標題化合物Iは、以下のとおり今までに知られていなかった細胞活性の機構を示した:化合物Iは、哺乳類腫瘍細胞モデルのパネルにわたってRNAPIIの細胞内リン酸化(CDK9により推進)を阻害する著しく一貫して強力な能力を示したが、対照的に、Eg−5及びRbの細胞内リン酸化(それぞれ、CDK1及びCDK4/6活性により推進)の両方に対して阻害が弱く、阻害の変動もはるかに大きい。実際に、CDK−9依存性RNAPIIリン酸化の細胞内阻害は、CDK−1又はCDK−4/6依存性基質リン酸化の細胞内阻害よりも、化合物Iの抗増殖活性の阻害に良好に相関している。
以下の基質のCDK依存性リン酸化を、化合物I及びR547(DePinto et al.,Mol Cancer Ther.5:2644−2658;2006)による処理の後で、ガン細胞中で調査した:(i)スレオニン927でのCDK−1依存性Eg−5リン酸化(Blangy et al.,1995,Cell,83(7):1159−1169);(ii)セリン780でのRbのCDK−4/6特異性リン酸化(Zarkowska & Mittnacht,J Biol Chem.272(19):12738−12746 1997;Connell−Crowley et al.,Mol Biol Cell.8(2):287−301 1997;Kitagawa et al.,1996,EMBO J.15(24):7060−7069;Schmitz et al.,2006,Am J Pathol.169(3):1074−1079;Baughn,2006,Cancer Res.66:7661−7667);(iii)セリン2でのRNAポリメラーゼII(RNAPII)のCDK−9特異性リン酸化(Kim et al.,1997,J Cell Biol.136(1):19−28)。このアッセイの組は、細胞周期の進行に関与するCDK(CDK1、4/6)及び転写調節に関与する「調節CDK」(CDK9)を表す。
非同期細胞を、適当な濃度の被験化合物又は対照としてDMSOにより処理した。3時間のインキュベーション(37℃/5%CO2)の後、細胞をCLB−1溶解バッファ(Zeptosense、スイス)で溶解し、溶解物を遠心分離(10分間、13000rpm、室温)で透明にし、SDS−PAGEにかけた。総タンパク質を、PVDFメンブレン上にブロッティングし、S2−リン酸化RNAPIIに対する抗体(H5、Covance)又は発現対照としてのトータルRNAPII(N−20、Santa Cruz)を使用して分析した。マウス又はウサギFcテールに対するAlexa680−結合又はIR800−結合二次抗体(Molecular Probes)を使用し、Odyssey−system(Licor)で可視化した。特異的バンドを定量化し、RNAPIIリン酸化阻害のIC50値を見積もった。
Thr927phosは、25ng/mlのノコダゾール(最適化された最終濃度)により細胞をG2/M期に一晩停止し、次いで、対照としてのDMSO又は適当な濃度の被験化合物で1時間処理して、調査した。剥がれた細胞並びに付着している細胞を回収し、CLB−1溶解バッファで溶解した。溶解物を遠心分離により透明にし、SDS−PAGEにかけた。タンパク質をPVDFメンブレン上にブロッティングし、トータルEg−5(Becton Dickinson)及びEg−5 Thr927Phos(Biolegend)に対する抗体により分析した。可視化及びIC50値の見積もりは、上述のとおり実施した。
非同期成長細胞を、適当な濃度の被験化合物又はDMSOで1時間処理した。製造業者(Qiagen、ドイツ)の説明書に従い、AllPrep RNA/Proteinキットを使用してタンパク質を抽出した。Ab05抗体(Oncogene Inc)を使用して、Rbを一晩免疫沈降した。タンパク質をSDS−PAGEにより分離し、PVDFメンブレンにブロッティングし、トータル(sc−102、Santa Cruz)又はSer780−リン酸化Rbタンパク質(Cell Signalling)に対する抗体で分析した。可視化及び定量化は上述のとおり実施した。
以下の表は、化合物I又はR547による、CDK1、CDK4/6及びCDK9の基質リン酸化阻害のIC50値を示す。
(i)最適な活性成分形態、すなわち化合物I自体、化合物Iの薬剤的に許容できる塩、又は化合物Iのプロドラッグを選択し、さらなる実験に入り、ガンなどの疾患及び疾病を治療するための治療薬組成物における使用のための適性を見積もるため;(ii)そのように同定された活性成分を含む最適な医薬組成物を選択するため、及び(iii)そのような医薬組成物を使用するための最適な適応症を選択するため、追加のデータが集められる。そのようなデータは、腫瘍細胞系のパネルにわたるインビトロの増殖阻害及び腫瘍成長阻害又は縮小データ及びインビボ動物モデルからの生存データを含みうる。さらに、そのような実験は、標題化合物の作用機序、標題化合物の標的又は標的プロファイル、並びに標的(複数可)への化合物の結合親和性又は標的(複数可)への化合物の結合部位及び薬物動態学的な性質などの標題化合物の他の
特性の解明及び/又は測定を含むことがある。そのような実験は、薬物−標的相互作用の分子モデリング及び投与後に形成される代謝物の同定又は活性薬剤の同定も含むことがある。
Claims (32)
- 請求項1に記載の化合物の薬剤的に許容できる塩。
- 請求項1に記載の化合物の塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項2に記載の薬剤的に許容できる塩。
- 請求項1に記載の化合物或いは請求項2又は3に記載の薬剤的に許容できる塩のプロドラッグ。
- (i)請求項1に記載の化合物、請求項2又は3に記載の薬剤的に許容できる塩及び請求項4に記載のプロドラッグから選択される活性成分;及び(ii)薬剤的に許容できる希釈剤、賦形剤又はキャリアを含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用に処方される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量の前記活性成分を含む、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与の必要のある個体への投与用に処方される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、癌を患っている個体に対するものである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記個体がヒトである、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 請求項5から9のいずれか一項に記載の医薬組成物及び前記医薬組成物がその必要のある個体への投与用に使用できることを示す説明書を含む、包装された医薬製品。
- 前記説明書が、前記医薬組成物が、癌を患っている個体への投与用に使用できることを示す、請求項12に記載の医薬品包装。
- 前記個体がヒトである、請求項13に記載の医薬品包装。
- 前記個体に、(a)請求項1に記載の化合物、請求項2又は3に記載の薬剤的に許容できる塩及び請求項4に記載のプロドラッグから選択される活性成分;又は(b)請求項5から11のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、ガンを患っている個体を治療する方法。
- 前記個体が、家庭内の哺乳類、齧歯類及びヒトからなる群から選択される哺乳動物である、請求項15に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項16に記載の方法。
- 腫瘍細胞を請求項1に記載の化合物又はその塩形態に接触させる工程を含む、前記腫瘍細胞を殺傷し、或いはその増殖又は成長を阻害する方法。
- 前記腫瘍細胞が、個体中の悪性細胞である、請求項18に記載の方法。
- 前記個体が、家庭内の哺乳類、齧歯類及びヒトからなる群から選択される哺乳動物である、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項20に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、前記化合物又はその塩形態に、インビトロで暴露される、請求項18に記載の方法。
- CDK1、CDK2、CDK4、CDK7及びCDK9から選択される1種以上のサイクリン依存性キナーゼの活性に関連する疾患又は疾病を患っている個体を治療する方法であって、前記個体に、(a)請求項1に記載の化合物、請求項2又は3に記載の薬剤的に許容できる塩及び請求項4に記載のプロドラッグから選択される活性成分;又は(b)請求項5から11のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記疾患又は疾病がガンである、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が、CDK9の活性に関連している、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記個体が、家庭内の哺乳類、齧歯類及びヒトからなる群から選択される哺乳動物である、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項26に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物、請求項2又は3に記載の薬剤的に許容できる塩及び請求項4に記載のプロドラッグから選択される活性成分の、ガンを患っている個体を治療するための薬剤を調製するための使用。
- Xが−OEtである、請求項29に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を酸と反応させる工程を含む、請求項2又は3に記載の薬剤的に許容できる塩を合成する方法。
- 前記酸が、塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項31に記載の方法。
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