JP4871474B2 - アザインドール - Google Patents
アザインドール Download PDFInfo
- Publication number
- JP4871474B2 JP4871474B2 JP2001549392A JP2001549392A JP4871474B2 JP 4871474 B2 JP4871474 B2 JP 4871474B2 JP 2001549392 A JP2001549392 A JP 2001549392A JP 2001549392 A JP2001549392 A JP 2001549392A JP 4871474 B2 JP4871474 B2 JP 4871474B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrrolo
- methyl
- indol
- substituted
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*1=C*(*)C=*C2=C1C(*)=C(*)*2* Chemical compound C*1=C*(*)C=*C2=C1C(*)=C(*)*2* 0.000 description 2
- KHUKNZRJMNXVKO-UHFFFAOYSA-N CCC(c1n[nH]nn1)=C Chemical compound CCC(c1n[nH]nn1)=C KHUKNZRJMNXVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
本発明は置換されたアザインドール、それらの製造、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにプロテインキナーゼの阻害により和らげることができる疾患状態の治療におけるそれらの薬学的使用に関する。
【0002】
プロテインキナーゼは細胞外の媒介物質および環境の変化に反応して細胞の活性化、成長および分化をコントロールするシグナリングに関与する。一般に、これらのキナーゼは幾つかのグループ、すなわち優先的にセリンおよび/またはトレオニン残基をリン酸化するものや優先的にチロシン残基をリン酸化するものに分かれる[S. K. HanksおよびT. HunterのFASEB. J., 9, 第576〜596頁(1995年)]。セリン/トレオニンキナーゼには例えばプロテインキナーゼCアイソフォーム[A. C. NewtonのJ. Biol. Chem., 270, 第28495〜28498頁(1995年)]、およびCdC2群のようなサイクリン依存性キナーゼ群[J. Pinesの「生化学技術の傾向」、18、第195〜197頁(1995年)]がある。チロシンキナーゼには表皮成長因子受容体のような膜貫通成長因子受容体[S. Iwashitaおよび M. Kobayashiの「細胞シグナリング」、4、第123〜132頁(1992年)]、並びにp56tck、p59fYn、ZAP-70およびcskキナーゼのような細胞ゾル非受容体キナーゼ[C. ChanらのAnn. Rev. Immunol., 12, 第555〜592頁(1994年)]がある。
【0003】
不適当な高いプロテインキナーゼ活性は異常な細胞機能が原因である多くの疾患に関与している。これは例えば酵素の突然異変、過剰発現または不適当な活性化に関係があるキナーゼの適当な制御機構の機能不全により;あるいはキナーゼの上流または下流シグナルの伝達にも関与するサイトカインまたは成長因子の生産過剰または不足により直接的または間接的に起こりうる。これらの場合のすべてにおいて、キナーゼの作用の選択的な阻害は有益な効果を示すことが予想される。
【0004】
Sykは種々の造血細胞で発現する72-kDaの細胞質プロテインチロシンキナーゼであり、抗原受容体を細胞応答と結びつける幾つかのカスケード反応において重要な要素である。すなわち、Sykは肥満細胞における高い親和性のIgE受容体FcεR1のシグナリングやTおよびBリンパ球における受容体抗原のシグナリングで重要な役割をはたす。肥満細胞、TおよびB細胞に存在するシグナル伝達の経路は共通の特徴を有する。受容体のリガンド結合ドメインは内在のチロシンキナーゼ活性が欠けている。しかしながら、これらは免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAMs; immunoreceptor tyrosine based activation motifs)を含む伝達サブユニットと相互作用する[M. Rethの「ネーチャー」、338、第383〜384頁(1989年)]。これらのモチーフはFcεR1のβおよびγサブユニット、T細胞受容体(TCR)のξサブユニット、並びにB細胞受容体(BCR)のIgGαおよびIgGβサブユニットに存在する[N. S. van OersおよびA. Weissの「免疫学セミナー」、7、第227〜236頁(1995年)]。抗原の結合およびマルチメリゼーション(multimerization)において、ITAM残基はSrcファミリーのプロテインチロシンキナーゼによりリン酸化される。Sykは2つのタンデムSrcホモロジー2(SH2)ドメインおよびC末端触媒ドメインを持つチロシンキナーゼ群に属する。これらのSH2ドメインは高い親和性でITAMと結合し、このSH2が関与するSykと活性化受容体の会合はSykキナーゼ活性を刺激し、Sykを形質膜にとどめる。
【0005】
Syk欠損マウスで肥満細胞の脱顆粒が阻害されることはこのことが肥満細胞安定剤の開発の重要なターゲットであることを示唆している[P. S. Costelloの「ガン遺伝子」、13、第2595〜2605頁(1996年)]。同様の研究はBCRおよびTCRシグナリングにおけるSykの決定的な役割を明らかにしている[A. M. Chengの「ネーチャー」、378、第303〜306頁(1995年)およびD. H. Chuらの「免疫学レビュー」、165、第167〜180頁(1998年)]。またSykはIL-5およびGM-CSFに反応する好酸球寿命延長に関与することがわかっている[S. YousefiらのJ. Exp. Med., 183, 第1407〜1414頁(1996年)]。Sykが肥満細胞、BCRおよびT細胞のシグナリングで重要な役割を担うにも関わらず、Sykが下流エフェクターを伝達する機構については殆ど知られていない。2つのアダプタータンパク質のBLNK(B細胞リンカータンパク質、SLP-65)およびSLP-76はそれぞれB細胞および肥満細胞におけるSykの基質であることがわかっており、Sykが下流エフェクターと調和することが前提とされている[M. Ishiaiらの「免疫」、10、第117〜125頁(1999年)およびL. R. Hendricks-TaylorらのJ. Biol. Chem., 272, 第1363〜1367頁(1997年)]。さらに、SykはCD 40シグナリング経路で重要な役割を担うことがわかっており、それはB細胞増殖で重要な役割をはたす[M. FarisらのJ. Exp. Med., 179, 第1923〜1931頁(1994年)]。
Sykはさらに低い親和性のIgG受容体(Fcガンマ-RIIA)により刺激された、またはコラーゲンにより刺激された血小板の活性化に関与す[F. YanagaらのBiochem. J., 311(パート2), 第471〜478頁(1995年)]。
【0006】
焦点接着キナーゼ(FAK)はインテグリンが媒介するシグナル伝達経路に関与する非受容体チロシンキナーゼである。FAKは焦点接触領域でインテグリンと一緒に局在し、FAK活性化およびそのチロシンリン酸化は多くの細胞タイプでそれらの細胞外リガンドと結合するインテグリンに依存することがわかっている。幾つかの研究結果はFAK阻害剤がガン治療で有用であるという説を支持している。例えば、FAK欠損細胞は走化性シグナルに反応する移動が不十分であり、FAKのC−末端ドメインの過剰発現は走化性移動と同様に細胞の伸展をブロックする(SiegらのJ. Cell Science, 112, 2677〜2691(1999年); Richardson A. およびParsons T. の「細胞」、97、221〜231(1997年)); さらに、FAKアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した腫瘍細胞はそれらの付着性を失い、アポトーシスに至った(Xuらの「異なる細胞成長」、4、413〜418(1996年))。FAKは前立腺、胸部、甲状腺、結腸および肺ガンで過剰発現することが報告されている。FAKの発現度は直接腫瘍と関係があり、最も積極的な表現型を示している。
【0007】
血管形成、または前に存在する血管から生じさせる新しい血管の形成は胚の発達および器官形成において非常に重要である。リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および腫瘍形成中において異常に増大した血管新生が観察される(FolkmanのNat. Med., 1, 27〜31(1995年))。血管形成は内皮細胞の活性化、移動、増殖および残存を含む複雑な多段階プロセスである。過去20年間における腫瘍血管形成分野の広い研究によりキナーゼ、プロテアーゼおよびインテグリンを含む幾つかの治療ターゲットが確認され、多くの新しい抗血管形成剤、例えばKDR阻害剤が見出され、その幾つかは現在臨床評価中である(Jekunenらの「ガン治療レビュー」、23、263〜286(1997年))。血管形成阻害剤は悪性腫瘍の発現または再生において現場で、補助的、さらには予防的な処置で使用される。
【0008】
酵母およびショウジョウバエで染色体の分離およびほ紡鍾体の構成に関与する幾つかのタンパク質が確認されている。これらのタンパク質の破壊は染色体の誤分離(missegregation)および単極のまたは破壊した紡鍾体をもたらす。これらのキナーゼの中にはそれぞれサッカロミセス・セレビシエ(S. cerevisiae)およびショウジョウバエ由来のIpl1およびオーロラキナーゼがあり、それらは中心体の分離および染色体の分離に必要である。最近、酵母Ipl1のヒト同族体の1つについて異なる研究所がクーロンを作製し、その特性決定を行った。オーロラ2、STK 15またはBTAKと呼ばれるこのキナーゼはセリン/トレオニンキナーゼファミリーに属する。Bischoffらはオーロラ2が腫瘍原性であり、ヒト結腸直腸ガンで増幅されることを示した(EMBO J, 17, 3052〜3065(1998年))。胸部ガンのような上皮性腫瘍と関係があるガンでもまた実証された。
【0009】
今般、本発明者らは有用な薬学的性質、特にプロテインキナーゼを阻害する能力、さらに詳しくはSykキナーゼを選択的に阻害する能力を有する新規な置換アザインドール群を見出した。
【0010】
したがって、一見地において、本発明は一般式(I)
【化6】
[式中、R1はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−OR7、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−SO2−NY1Y2および−Z2R4から選択される1個以上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
【0011】
R2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Z1R8、−C(=O)−NY3Y4、−CO2R8、−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−OR7、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4および1種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルであり;
R3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、−C(=O)−OR5または−C(=O)−NY3Yであり;
R4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−CHO (あるいはその5−、6−または7−員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−OR7および1個またはそれ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基により置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
【0012】
R5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6は水素または低級アルキルであり;
R7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8は水素または低級アルキルであり;
X1はN、CH、C−ハロ、C−CN、C−R7、C−NY3Y4、C−OH、C−Z2R7、C−C(=O)−OR5、C−C(=O)−NY3Y4、C−N(R8)−C(=O)−R7、C−SO2−NY3Y4、C−N(R8)−SO2−R7、C−アルケニル、C−アルキニルまたはC−NO2であり;
【0013】
Y1およびY2は独立して水素、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−C(=O)-NY3Y4、−C(=O)−OR5、−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4および−OR7から選択される1個以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルであり; または−NY1Y2基は環状アミンを形成し;
Y3およびY4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり; または−NY3Y4基は環状アミンを形成し;
Z1はOまたはSであり;
Z2はOまたはS(O)nであり;
nは0、1または2の整数である]の化合物、それらの相当するN−オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体を1種以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
【0014】
別の見地において、本発明は化合物2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、2-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、5-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-ピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸、2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、2-(4-メチル-フェニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-安息香酸イソプロピルエステル、2-フェニル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、5-ブロモ-2-フェニル-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、6-クロロ-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、6-クロロ-4-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-カルボキシアルデヒド、2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-アセトニトリル、2-フェニル-3-プロパ-1-エニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、4-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-カルボキシアルデヒド、ジメチル-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)-アミン、2,2′-ジフェニル-1H,1′H-[3,3′]ビ[ピロロ[2,3-b]ピリジニル]、2-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトアミド、3-アリル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、(2-フェニル-1H・ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトニトリル、2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド、3-モルホリン-4-イルメチル-2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、N-[2-(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド、6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(2-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、3-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、2-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンおよび7-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを除く上記で定義された式(I)の化合物に関する。
【0015】
本明細書において、「本発明の化合物」および同等の表現は前記の一般式(I)の化合物を包含することを意味し、情況が許せば、その表現にはプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体に関しても、それが特許請求されていようとなかろうと情況が許せばそれらの塩および溶媒和物を包含する。明らかにするために、情況が許す特定の実例を本明細書中で表示する場合もあるが、これらの実例は単なる例示であり、情況が許す他の実例を除外することを意図していない。
【0016】
上記で使用されたように、本明細書全体を通して、次の用語は特に断りがなければ次の意味を有する;
「患者」にはヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。
「酸生物学的等価体(acid bioisostere)」はカルボキシ基に対して幅広い同様の生物学的性質を生じさせる化学的および物理的類似点を有する基を意味する(Lipinskiの「薬学設計における生物学的等価体」、医化学年報、21、第283頁(1986年);Yunの「新薬物設計における生物学的等価体の応用」、Hwahak Sekye, 33、第576〜579頁(1993年);Zhaoの「薬物設計における主要化合物の生物学的等価体置換および開発」、Huaxue Tongbao,第34〜38頁(1995年);Grahamの「薬物設計に応用される理論研究:生物学的等価体の最初の電子分布」、Theochem、343、第105〜109頁(1995年))。適当な酸生物学的等価体の例は−C(=O)−NHOH、−C(=O)−CH2OH、−C(=O)−CH2SH、−C(=O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール、例えば3−ヒドロキシイソキサゾリルおよび3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルである。
【0017】
「アシル」はH−CO−またはアルキル−CO−基(ここで、アルキル基は下記で定義される通りである)を意味する。
「アシルアミノ」はアシル−NH−基(ここで、アシルは上記で定義された通りである)である。
「アルケニル」は炭素一炭素二重結合を含有し、炭素鎖に約2〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は炭素鎖に2〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に2〜約6個の炭素原子(例えば2〜4個の炭素原子)を有する。本明細書全体を通して使用される「分枝状」はメチル、エチルまたはプロピルのような1個以上の低級アルキル基が直鎖状炭素鎖、ここでは直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は約2〜約4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭素鎖を意味する。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルである。
【0018】
「アルケニルオキシ」はアルケニル−O−基(ここで、アルケニルは上記で定義された通りである)である。アルケニルオキシ基の例にはアリルオキシがある。
「アルコキシ」はアルキル−O−基(ここで、アルキル基は下記で定義される通りである)を意味する。アルコキシ基の例はジフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシである。
【0019】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−O−CO−基(ここで、アルキル基は下記で定義される通りである)を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシ−およびエトキシカルボニルである。
「アルキル」は特に断りがなければ、炭素鎖に約1〜約15個の炭素原子を有し、場合により1個以上のハロゲン原子により置換される直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。特にアルキル基は1〜約6個の炭素原子を有する。基として、あるいは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の一部としての「低級アルキル」は特に断りがなければ、炭素鎖に1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルである。1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基の例にはトリフルオロメチルがある。
【0020】
「アルキレン」は直鎖状または分枝状アルキル基(ここで、アルキル基は上記で定義された通りである)から誘導される二価の脂肪族基を意味する。アルキレン基の例はメチレン、エチレンおよびトリメチレンである。
「アルキレンジオキシ」は−O−アルキレン−O−基(ここで、アルキレンは上記で定義された通りである)を意味する。アルキレンジオキシ基の例はメチレンジオキシおよびエチレンジオキシである。
【0021】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−SO−基(ここで、アルキル基は前記の通りである)を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がC1-4アルキルであるものである。
「アルキルスルホニル」はアルキル−SO2−基(ここで、アルキル基は前記の通りである)を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基がC1-4アルキルであるものである。
「アルキルスルホニルカルバモイル」はアルキル−SO2−NH−C(=O)−基(ここで、アルキル基は前記の通りである)を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基はアルキル基がC1-4アルキルであるものである。
【0022】
「アルキルチオ」はアルキル−S−基(ここで、アルキル基は前記の通りである)を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオである。
「アルキニル」は炭素一炭素三重結合を含有し、炭素鎖に約2〜約15個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は炭素鎖に2〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に2〜約6個の炭素原子(例えば2〜4個の炭素原子)を有する。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル、n−ブチニル、i−ブチニル、3−メチルブタ−2−イニルおよびn−ペンチニルである。
【0023】
「アロイル」はアリール−CO−基(ここで、アリール基は下記で定義される通りである)を意味する。アロイル基の例はベンゾイル、1−および2−ナフトイルである。
「アロイルアミノ」はアロイル−NH−基(ここで、アロイルは上記で定義された通りである)である。
【0024】
基または基の一部としての「アリール」は(i)約6〜約14個の炭素原子の場合により置換される単環式または多環式芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチル;あるいは(ii)アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の場合により置換される多環式芳香族炭素環部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を意味する。特に断りがなければ、アリール基は1個またはそれ以上の同一または異なるアリール基置換基で置換され、その「アリール基置換基」は例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ(または酸生物学的等価体)、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−NY3Y4、−CONY3Y4、−SO2NY3Y4、NY3−C(=O)アルキル、−NY3SO2アルキル、あるいは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、または−NY3Y4で置換されるアルキルである。
【0025】
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基(ここで、アリールおよびアルキル部分は前記の通りである)を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1-4アルキル部分を含有する。アリールアルキル基の例はベンジル、2−フェネチルおよびナフタレンメチルである。
「アリールアルキルオキシ」はアリールアルキル−O−基(ここで、アリールアルキル基は前記の通りである)を意味する。アリールアルキルオキシ基の例はベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシである。
「アリールアルキルオキシカルボニル」はアリールアルキル−O−CO−基(ここで、アリールアルキル基は前記の通りである)を意味する。アリールアルキルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
【0026】
「アリールアルキルチオ」はアリールアルキル−S−基(ここで、アリールアルキル基は前記の通りである)を意味する。アリールアルキルチオ基の例はベンジルチオである。
「アリールオキシ」はアリール−O−基(ここで、アリール基は前記の通りである)を意味する。アリールオキシ基の例はそれぞれ場合により置換されるフェノキシおよびナフトキシである。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−C(=O)−基(ここで、アリール基は前記の通りである)を意味する。アリールオキシカルボニル基の例はフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。
【0027】
「アリールスルフィニル」はアリール−SO−基(ここで、アリール基は前記の通りである)を意味する。
「アリールスルホニル」はアリール−SO2−基(ここで、アリール基は前記の通りである)を意味する。
「アリールスルホニルカルバモイル」はアリール−SO2−NH−C(=O)−基(ここで、アリール基は前記の通りである)を意味する。
「アリールチオ」はアリール−S−基(ここで、アリール基は前記の通りである)を意味する。アリールチオ基の例はフェニルチオおよびナフチルチオである。
【0028】
「アザヘテロアリール」は約5〜約10個の環構成員からなり、環構成員のうち1個は窒素であり、他の環構成員は炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される芳香族炭素環部分を意味する。アザヘテロアリール基の例はベンンズイミダゾリル、イミダゾリル、インダゾリニル、インドリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニルおよびテトラヒドロインドリジニルである。
【0029】
「環状アミン」は環炭素原子のうち1個が窒素により置換され、(i)さらにO、S、SO2またはNY7(ここで、Y7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−C(=O)−R7、−C(=O)−OR7または−SO2R7である)から選択されるヘテロ原子含有基を含有し;また(ii)別のアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して二環式または三環式環系を形成する3〜8員の単環式シクロアルキル環系を意味する。環状アミンの例はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピルインドリン、テトラヒドロキノリンなどである。
【0030】
「シクロアルケニル」は少なくとも1個の炭素一炭素二重結合を含有し、約3〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。
「シクロアルキル」は約3〜約10個の炭素原子からなり、場合によりオキソにより置換される単環式または二環式飽和環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのようなC3-8シクロアルキル環である。
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基(ここで、シクロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りである)を意味する。単環式シクロアルキルアルキル基の例はシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルである。
【0031】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロおよびクロロである。
「ヘテロアロイル」はヘテロアリール−C(=O)−基(ここで、ヘテロアリール基は下記で定義される通りである)を意味する。ヘテロアロイル基の例はピリジルカルボニルである。
「ヘテロアロイルアミノ」はヘテロアロイル−NH−基(ここで、ヘテロアロイル部分は上記で定義された通りである)を意味する。
【0032】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は(i)約5〜約10個の環構成員からなり、1個またはそれ以上の環構成員が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である場合により置換される単環式または多環式芳香族有機部分(このような基の例は特に断りがなければ、場合により上記で定義されたような1個以上のアリール基置換基により置換されるベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基である);(ii)ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の場合により置換される多環式ヘテロ炭素環部分(このような基の例は特に断りがなければ、場合により上記で定義されたような1個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されるピルインダニル基である)を意味する。場合により存在する置換基には特に断りがなければ、上記で定義されたような1個またはそれ以上のアリール基置換基が含まれる。
【0033】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル−基(ここで、ヘテロアリールおよびアルキル部分は前記の通りである)を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基はC1-4アルキル部分を含有する。ヘテロアリールアルキル基の例はピリジルメチルである。
「ヘテロアリールアルキルオキシ」はヘテロアリールアルキル−O−基(ここで、ヘテロアリールアルキル基は前記の通りである)を意味する。ヘテロアリールアルキルオキシ基の例は場合により置換されるピリジルメトキシである。
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−O−基(ここで、ヘテロアリール基は前記の通りである)を意味する。ヘテロアリールオキシ基の例は場合により置換されるピリジルオキシである。
【0034】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」はヘテロアリール−SO2−NH−C(=O)−基(ここで、ヘテロアリール基は前記の通りである)意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は(i)O、SおよびNY7から選択される1個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基を含有し、場合によりオキソにより置換される約3〜7個の環構成員のシクロアルキル基;(ii)それぞれ場合により1個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されるアリール(またはヘテロアリール)環およびヘテロシクロアルキル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の多環式ヘテロ炭素環部分(このような基の例はクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピルインドリニル基である)を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基(ここで、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りである)を意味する。
【0035】
「プロドラッグ」は生体内で代謝作用(例えば加水分解)により式(I)の化合物(そのN−オキシドを含む)に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。別法として、カルボキシ基を含有する式(I)の化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の適当なエステルは例えばアセテート、シノレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチゼート、イセチオネート、ジ−P−トルオイルタルトレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、P−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。
【0036】
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物の適当なエステルは例えば F. J. LeinweberのDrug Metab. Res., 18, 第379頁(1987年)に記載されているものである。
−L′−Y部分にカルボキシ基およびヒドロキシ基の両方を含有する式(I)の化合物の適当なエステルにはこのカルボキシおよびヒドロキシ基から水が失われて生成したラクトンがある。このようなラクトンの例はカプロラクトンおよびブチロラクトンである。
【0037】
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の特に有用なクラスのエステルはBundgaardらの J. Med. Chem., 32, 第2503〜2507頁(1989年)に記載のものから選択される酸部分から生成し、置換(アミノメチル)−ベンゾエート、例えば2つのアルキル基が一緒に結合し、そして/または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断されるジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、さらに詳しくは(モルホリノ−メチル)ベンゾエート、例えば3−または4−(モルホリノメチル)−ベンゾエート、および(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエート、例えば3−または4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエートを含む。
【0038】
本発明の化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、塩基付加塩が生成し、これは使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は好ましくは遊離酸と化合させると薬学的に許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がカチオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内でアルカリおよびアルカリ土類金属から誘導されるものを含む薬学的に許容しうる塩には次の塩基;水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミンメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものがある。
【0039】
幾つかの本発明の化合物は塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。
酸付加塩は使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は本質的に遊離塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を製造するために使用することができる酸は好ましくは遊離塩基と化合させると薬学的に許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。この塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は特定の塩そのものが単に中間体生成物として必要な場合でも、例えば塩が精製や確認のためにだけ生成する場合、またはイオン交換法により薬学的に許容しうる塩を製造するための中間体として使用される場合に遊離塩基源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には鉱酸および有機酸から誘導されるものがあり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−b−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−p−トルオイル酒石酒塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。
【0040】
本発明の化合物の塩は活性化合物として有用なだけでなく、例えば塩と親化合物、副生成物および/または出発物質の溶解度の違いを利用して当業者に知られている方法により本化合物を精製するのに有用である。
【0041】
上記式(I)に関して、好ましい特定の基は次の通りである:
R1は特に場合により置換されるヘテロアリール、とりわけ場合により置換されるアザヘテロアリールである。場合により置換されるアザヘテロアリールの例はインドリル、フラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、テトラヒドロインドリジニルおよびインダゾリニルである。場合により存在する置換基にはアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシ(または酸生物等価体)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R4、−C(=O)−R4、−C(=O)−NY1Y2、−NY1Y2および−OR4から選択される1個またはそれ以上の基が含まれる。より好ましくは、R1は場合により置換されるインドリル、場合により置換されるインドリジニル、または場合により置換されるピロリルであり、とりわけ場合により置換されるインドール−3−イル、インドリジン−1−イルまたは場合により置換されるピロール−3−イルである。
【0042】
さらに、R1は特に場合により置換されるアリール、とりわけ場合により置換されるフェニルである。場合により存在する置換基にはアルキレンジオキシ、ハロ、R4、−NY1Y2および−OR4から選択される1個またはそれ以上の基が含まれる。さらに好ましくはR1は4−置換フェニル、とりわけ4−t−ブチルフェニルである。
【0043】
R2は特に水素である。
さらに、R2は特にハロである。
さらに、R2は特に場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、テトラゾリルまたは−CONY3Y4により置換される低級アルキルである。
さらに、R2は特に低級アルケニルである。
R3は特に水素である。
さらに、R3は特に場合により置換されるアリール、とりわけ場合により置換されるフェニルである。
さらに、R3は特に低級アルキル(例えばメチル)である。
【0044】
X1は特にNである。
さらに、X1は特にCHである。
さらに、X1は特にC−低級アルコキシ、とりわけC−OCH3である。
さらに、X1は特にC−アリール、とりわけC−フェニルである。
さらに、X1は特にC−ハロ、とりわけC−Clである。
さらに、X1は特にC−CNである。
【0045】
本発明はここで挙げた特定の好ましい基の適当な組合せのすべてを包含することは理解されよう。
特に好ましい本発明の化合物群は式(1a)
【化7】
[式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり;R9は水素、R4、アルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり;R10はアルケニルオキシ、カルボキシ(または酸生物学的等価体)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、R4、−C(=O)−R4、−C(=O)−NY1Y2、−OR4、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−SO2−R7または−NY1Y2であり;そしてpは0、1または2の整数である]の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ia)の化合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグである。
【0046】
R2が水素である式(Ia)の化合物が好ましい。
R3が水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素である式(Ia)の化合物が好ましい。
X1がCH、C−低級アルコキシ(例えばC−OCH3)、C−アリール(例えばC−フェニル)、C−ハロ(例えばC−Cl)、C−CNまたはNである式(Ia)の化合物が好ましい。
【0047】
R9が:
(i) 水素;
(ii) C1-4アルキル[例えば−CH3];
(iii) ヒドロキシにより置換されるC1-4アルキル[例えば−CH2OH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2CH2OH];
(iv) −N(R6)C(=O)−R7により置換されるC1-4アルキル[例えば−CH2CH2CH2NHC(=O)CH3];
(v) −C(=O)−NY1Y2により置換されるC1-4アルキル[例えば
【化8】
または
(vi) ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル[例えば
【化9】
である式(Ia)の化合物が好ましい。R9が水素または−CH3である式(Ia)の化合物が特に好ましい。
【0048】
R10が:
(i) ヒドロキシ;
(ii) R4がアルキルである−OR4[例えば−OCH3];
(iii) R4が1個以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−OR4[例えば−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH(CH3)CH2OH、−OCH2CH(OH)CH3、
【化10】
−OCH(OH)CH2OHまたは−OCH2CH(OH)CH2OH];
【0049】
(iv) R4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである−OR4[例えば−OCH(CH3)CH2OCH3];
(v) R4が1個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである−OR4[例えば−OCH2CO2H、−OCH(CH3)CO2Hまたは
【化11】
【0050】
(vi) R4が−C(=O)−NY1Y2により置換されるシクロアルキルである−OR4[例えば
【化12】
【0051】
(vii) −N(R6)−C(=O)−R7[例えば−NHC(=O)CH3];
(viii) −CONY1Y2[例えば−CONH2、−CONHCH3、−CONHCH(CH2OH)2、−CONHCH2CH2OH、CONHC(CH3)2CH2OH、−CONHCH2CH2OCH3、−CONHCH2CH2CO2H、−CONHCH2CH2CONH2または
【化13】
【0052】
(ix) カルボキシ
(x) カルボキシにより置換されるアルキル[例えば−CH2CH2CO2H];
(xi) ヘテロアリール[例えば
【化14】
またはピリジル];
【0053】
(xii) R4がアルキルである−C(=O)−R4[例えば−C(=O)−CH3]
である式(Ia)の化合物が好ましい。R10が−OCH3、
【化15】
である式(Ia)の化合物が特に好ましい。
pが1である場合、R10は好ましくはインドリル環の5位に結合する。
pが2である場合、R10基は好ましくはインドリル環の5および6位に結合する。
【0054】
好ましい本発明の化合物群は式(Ia) [式中、R2は水素であり;R3は水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はCH、C−低級アルコキシ[特にC−OCH3]、C−アリール[特にC−フェニル]、C−ハロ[特にC−Cl]またはC−CNであり;R9は(i)水素、(ii)C1-4アルキル[例えば−CH3]、(iii)ヒドロキシにより置換されるC1-4アルキル[例えば−CH2OH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2CH2OH]、(iv)−N(R6)C(=O)−R7により置換されるC1-4アルキル[例えば−CH2CH2CH2NHC(=O)CH3]、(v)−C(=O)−NY1Y2により置換されるC1-4アルキル[例えば
【化16】
または(vi)ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル[例えば
【化17】
であり;R10は(i)ヒドロキシ、(ii)R4がアルキルである−OR4[例えば−OCH3]、(iii)R4が1個以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−OR4 例えば−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2CH(OH)CH2OH、−OCH2CH(OH)CH3、−OCH(CH3)CH2OHまたは
【化18】
【0055】
(iv)R4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである−OR4 例えば−OCH(CH3)CH2OCH3]、(v)R4が1個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである−OR4 [例えば−OCH2CO2H、−OCH(CH3)CO2Hまたは
【化19】
(vi)R4が−C(=O)−NY1Y2により置換されるシクロアルキルである−OR4[例えば
【化20】
(vii)−N(R6)−C(=O)−R7[例えば−NHC(=O)CH3];(viii)−CONY1Y2[例えば−CONH2、−CONHCH3、−CONHCH(CH2OH)2、−CONHCH2CH2OH、−CONHC(CH3)2CH2OH、−CONHCH2CH2OCH3、−CONHCH2CH2CO2H、−CONHCH2CH2CONH2または
【化21】
【0056】
(ix)カルボキシ、(x)カルボキシにより置換されるアルキル[例えば−CH2CH2CO2H]、(xi)ヘテロアリール[例えば
【化22】
またはピリジル]、(xii)R4がアルキルである−C(=O)−R4[例えば−C(=O)−CH3]または(xii)テトラゾリルまたはN−メチルテトラゾリルであり;pが1である場合、R10基はインドリル環の5位に結合し、そしてpが2である場合、R10基はインドリル環の5および6位に結合する]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0057】
さらに好ましい本発明の化合物群は式(Ia)[式中、R2は水素であり;R3は水素または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はNであり;R9は(i)水素、(ii)C1-4アルキル[例えば−CH3]、(iii)ヒドロキシにより置換されるC1-4アルキル[例えば−CH2OH、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2CH2OH]、(iv)−N(R6)C(=O)−R7により置換されるC1-4アルキル[例えば−CH2CH2CH2NHC(=O)CH3]、(v)−C(=O)−NY1Y2により置換されるC1-4アルキル[例えば
【化23】
または(vi)ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル[例えば
【化24】
であり;R10は(i)ヒドロキシ、(ii)R4がアルキルである−OR4[例えば−OCH3]、(iii)R4が1個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−OR4[例えば−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2CH(OH)CH2OH、−OCH2CH(OH)CH3、−OCH(CH3)CH2OHまたは
【化25】
【0058】
(iv)R4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである−OR4[例えば−OCH(CH3)CH2OCH3]、(v)R4が1個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである−OR4[例えば−OCH2CO2H、−OCH(CH3)CO2Hまたは
【化26】
(vi)R4が−C(=O)−NY1Y2により置換されるシクロアルキルである−OR4[例えば
【化27】
(vii)−N(R6)−C(=O)−R7[例えば−NHC(=O)CH3];(viii)−CONY1Y2[例えば−CONH2、−CONHCH3、−CONHCH(CH2OH)2、−CONHCH2CH2OH、−CONHC(CH3)2CH2OH、−CONHCH2CH2OCH3、−CONHCH2CH2CO2H、−CONHCH2CH2CONH2または
【化28】
【0059】
(ix)カルボキシ、(x)カルボキシにより置換されるアルキル[例えば−CH2CH2CO2H]、(xi)ヘテロアリール[例えば
【化29】
またはピリジル]、(xii)R4がアルキルである−C(=O)−R4[例えば−C(=O)−CH3]または(xii)テトラゾリルまたはN−メチルテトラゾリルであり;pが1である場合、R10基はインドリル環の5位に結合し、そしてpが2である場合、R10基はインドリル環の5および6位に結合する]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ; 並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0060】
他の特定の本発明の化合物群は式(Ib)
【化30】
[式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは前記で定義された通りである]の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ib)の化合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグである。
【0061】
R2が水素である式(Ib)の化合物が好ましい。
R3が水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素である式(Ib)の化合物が好ましい。
X1がCH、C−低級アルコキシ(例えばC−OCH3)、C−アリール(例えばC−フェニル)、C−ハロ(例えばC−Cl)、C−CNまたはNである式(Ib)の化合物が好ましい。
R9が水素である式(Ib)の化合物が好ましい。
R9がC1-4アルキル[例えば−CH3]である式(Ib)の化合物もまた好ましい。
pが0である式(Ib)の化合物が好ましい。
【0062】
好ましい本発明の化合物群は式(Ib)[式中、R2は水素であり;R3は水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はCH、C−低級アルコキシ[特にC−OCH3]、C−アリール[特にC−フェニル]、C−ハロ[特にC−Cl]またはC−CNであり;R9は水素またはC1-4アルキル[例えば−CH3]であり;pは0である]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0063】
さらに、好ましい本発明の化合物群は式(Ib)[式中、R2は水素であり;R3は水素または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はNであり;R9は水素またはC1-4アルキル[例えば−CH3]であり;pは0である]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ; 並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0064】
他の特定の本発明の化合物群は式(Ic)
【化31】
[式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは前記で定義された通りである]の化合物およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Ic)の化合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグである。
【0065】
R2が水素である式(Ic)の化合物が好ましい。
R3が水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素である式(Ic)の化合物が好ましい。
X1がCH、C−低級アルコキシ(例えばC−OCH3)、C−アリール(例えばC−フェニル)、C−ハロ(例えばC−Cl)、C−CNまたはNである式(Ic)の化合物が好ましい。
R9がC1-4アルキル[例えば−CH3]である式(Ic)の化合物もまた好ましい。
pが1である式(Ic)の化合物が好ましい。
R10がアリール[例えばフェニル]である式(Ic)の化合物が好ましい。
R10は好ましくはピロール環の4位に結合する。
【0066】
好ましい本発明の化合物群は式(Ic)[式中、R2は水素であり;R3は水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はCH、C−低級アルコキシ[特にC−OCH3]、C−アリール[特にC−フェニル]、C−ハロ[特にC−Cl]またはC−CNであり;R9はC1-4アルキル[例えば−CH3]であり;pは1であり;R10はアリール[例えばフェニル]であり、そしてR10はピロール環の4位に結合する]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。R3は水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はCH、C−低級アルコキシ[特にC−OCH3]、C−アリール[特にC−フェニル]、C−ハロ[特にC−Cl]またはC−CNである。
【0067】
さらに、好ましい本発明の化合物群は式(Ic)[式中、R2は水素であり;R3は水素であり;X1はNであり;R9はC1-4アルキル[例えば−CH3]であり;pは1であり;R10はアリール[例えばフェニル]であり、そしてR10はピロール環の4位に結合する]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0068】
他の特定の本発明の化合物群は式(Id)
【化32】
(式中、R2、R3、R10、X1およびpは前記で定義された通りである)の化合物およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式(Id)の化合物の溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのプロドラッグである。
【0069】
R2が水素、低級アルキル(例えばメチル)、−CONY3Y4により置換される低級アルキル(例えば−CH2CH2CONH2または−CH2CH2CONHCH3)、カルボキシにより置換される低級アルキル(例えば−CH2CH2CO2H)、テトラゾリルにより置換される低級アルキル(例えば
【化33】
またはヒドロキシにより置換される低級アルキル[例えば−CH2CH2CH2OH]である式(Id)の化合物が好ましい。
【0070】
R3が水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素である式(Id)の化合物が好ましい。
X1がCH、C−低級アルコキシ(例えばC−OCH3)、C−アリール(例えばC−フェニル)、C−ハロ(例えばC−Cl)、C−CNまたはNである式(Id)の化合物が好ましい。
pが1である式(Id)の化合物が好ましい。
R10がアルキル[例えばt−ブチル]である式(Id)の化合物が好ましい。
R10は好ましくは4位に結合する。
【0071】
好ましい本発明の化合物群は式(Id)[式中、R2は水素、低級アルキル(例えばメチル)、−CONY3Y4により置換される低級アルキル(例えば−CH2CH2CONH2または−CH2CH2CONHCH3)、カルボキシにより置換される低級アルキル(例えば−CH2CH2CO2H)、テトラゾリルにより置換される低級アルキル(例えば
【化34】
またはヒドロキシにより置換される低級アルキル[例えば−CH2CH2CH2OH]であり;R3は水素、場合により置換されるアリール(例えばフェニル)または低級アルキル(例えばメチル)、特に水素であり;X1はCH、C−低級アルコキシ[特にC−OCH3]、C−アリール[特にC−フェニル]、C−ハロ[特にC−Cl]またはC−CNであり;pは1であり;R10はアルキル[例えばt−ブチル]であり、そしてR10は4位に結合する]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0072】
さらに、好ましい本発明の化合物群は式(Id)[式中、R2は水素、低級アルキル(例えばメチル)、−CONY3Y4により置換される低級アルキル(例えば−CH2CH2CONH2または−CH2CH2CONHCH3)、カルボキシにより置換される低級アルキル(例えば−CH2CH2CO2H)、テトラゾリルにより置換される低級アルキル(例えば
【化35】
またはヒドロキシにより置換される低級アルキル[例えば−CH2CH2CH2OH]であり;R3は水素であり;X1はNであり;pは1であり;R10はアルキル[例えばt−ブチル]であり、そしてR10は4位に結合する]の化合物および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN−オキシドおよびプロドラッグである。
【0073】
特定の本発明の式(Ia)の化合物は表1に示したアザインドールフラグメント(A1〜A28)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したフラグメント(B1〜B19)の1つの5員環の炭素原子(*C)と結合させることにより、また表2に示したフラグメント(B1〜B19)の1つのフェニル環の炭素原子(C*)を表3に示したフラグメント(C1〜C19)の1つの酸素原子(*O)と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0074】
特定の本発明の式(Ia)の化合物はまた、表1に示したアザインドールフラグメント(A1〜A28)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したフラグメント(B1〜B19)の1つの5員環の炭素原子(*C)と結合させることにより、また表2に示したフラグメント(B1〜B19)の1つのフェニル環の炭素原子(C*)を表3に示したフラグメント(C20〜C44)の1つの炭素原子(*C)と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0075】
特定の本発明の式(Ia)の化合物はまた、表1に示したアザインドールフラグメント(A1〜A28)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したフラグメント(B1〜B19)の1つの5員環の炭素原子(*C)と結合させることにより、また表2に示したフラグメント(B1〜B19)の1つのフェニル環の炭素原子(C*)を表3に示したフラグメント(C45)の窒素原子(*N)または水素原子(*H、フラグメント(C46))と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0076】
特定の本発明の式(Ib)の化合物は表1に示したアザインドールフラグメント(A1〜A28)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したインドリジンフラグメント(B20またはB21)の1つの5員環の炭素原子(*C)と結合させることにより、また表2に示したインドリジンフラグメント(B20またはB21)の1つの6員環の炭素原子(*C)を表3に示した(i)フラグメント(C1〜C19)の1つの酸素原子(*O)、(ii)フラグメント(C20〜C42)の1つの炭素原子(*C)、(iii)フラグメント(C45)の窒素原子(*N)または水素原子(*H、フラグメント(C46))と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0077】
特定の本発明の式(Ib)の化合物はまた、表1に示したアザインドールフラグメント(A1〜A28)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したインドリジンフラグメント(B22)の炭素原子(*C)と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0078】
特定の本発明の式(Ic)の化合物は表1に示したアザインドールフラグメント(A1〜A28)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したピロールフラグメント(B23〜B32)の1つの炭素原子(*C)と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0079】
特定の本発明の式(Id)の化合物は表1に示したアザインドールフラグメント(A29〜A41)の1つの炭素原子(C*)を表2に示したフラグメント(B33〜B44)の1つの炭素原子(*C)と結合させることにより生成する化合物から選択される。
【0080】
【表1】
【0081】
【表2】
【0082】
【表3】
【0083】
【表4】
【0084】
【表5】
【0085】
【表6】
【0086】
【表7】
【0087】
【表8】
【0088】
【表9】
【0089】
【表10】
【0090】
【表11】
【0091】
【表12】
【0092】
特に好ましい例のフラグメント“A”、“B”および“C”を下記に示す:
【0093】
【0094】
【0095】
【0096】
【0097】
【0098】
【0099】
【0100】
【0101】
【0102】
【0103】
【0104】
【0105】
【0106】
【0107】
【0108】
【0109】
【0110】
【0111】
【0112】
【0113】
【0114】
【0115】
【0116】
【0117】
【0118】
【0119】
【0120】
【0121】
【0122】
【0123】
【0124】
【0125】
【0126】
【0127】
【0128】
【0129】
【0130】
【0131】
【0132】
【0133】
【0134】
【0135】
【0136】
【0137】
【0138】
【0139】
【0140】
【0141】
【0142】
【0143】
【0144】
【0145】
【0146】
【0147】
【0148】
【0149】
【0150】
【0151】
【0152】
【0153】
【0154】
【0155】
【0156】
【0157】
【0158】
【0159】
【0160】
【0161】
【0162】
【0163】
【0164】
【0165】
【0166】
【0167】
【0168】
【0169】
【0170】
【0171】
【0172】
【0173】
【0174】
【0175】
【0176】
【0177】
したがって、例えば上記のリストでA1−B1−C1と表示された化合物は表1のA1および表2のB1および表3のC1からなる組合せ、すなわち式
【化36】
(下記の実施例1(a))の生成物である。
【0178】
特定の本発明の化合物は:
6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(3-ブロモフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
7-イソ-プロピル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
2-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
2-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-キノリン;
3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-イソキノリン;
6-[1-メチル-1H-インドール-5-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
3-メチル-6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-インドリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(3-メチル-インドリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(3-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-1イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-フラン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
ジメチル-[4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-アミン;
6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
【0179】
6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-t-ブチルフェニル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-アミノフェニル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
7-(プロパ-2-エニル)-6-[4-(t-ブチル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(3-メトキシルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(ピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール;
3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール;
2-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-エタノール;
2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-エタノール;
3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミン;
【0180】
3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミン;
N-{3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピル}-アセトアミド;
6-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-{1-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール;
6-(2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド;
4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド;
[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノール;
[4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノール;
6-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン;
[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-酢酸;
4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
5-フェニル-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
【0181】
2-[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン;
1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸アミド;
1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルアミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド;
【0182】
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミド;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド;
3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-N-メチルプロピオンアミド;
3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-N,N-ジメチルプロピオンアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-メトキシエチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-チエン-2-イルエチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-フルオロエチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-カルボエトキシエチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(ヒドロキシメチル)-カルボメトキシ-メチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-ヒドロキシエチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミド;
【0183】
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミド;
[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]モルホリン-4-イルケトン;
4-ヒドロキシ-[1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルピペリジン
3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルアミノプロピオン酸メチルアミド;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸3-ヒドロキシプロピルアミド;
3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオン酸メチルアミド;
3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミド;
3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオンアミド;
3-{6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオンアミド;
3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミド;
[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸;
2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸;
1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸;
【0184】
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-オール;
1-{1-(シクロブタンカルボン酸)-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ}-シクロブタンカルボン酸;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸;
3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-プロピオン酸;
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸;
[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸;
3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]プロピオン酸;
2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-エタノール;
2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オール;
{1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノール;
2-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-エタノール;
3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルアミノプロピオン酸;
2-[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-エタノール;
3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-プロパン-1-オール;
3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロパノール;
【0185】
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール;
3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オール;
3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オール;
2-[1-メチル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-エタノン;
2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-[6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール;
6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-オール;
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-[5-(ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
【0186】
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル;
4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルアミン;
N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド;
N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-アセトアミド;
{1-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブトキシ)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-シクロブチル}-メタノール;
{1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノール;
2-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]エチル-2H-テトラゾール;
3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-2H-プロピオニトリル;
3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオンアミド;
3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン酸;
3-{6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオン酸;
3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸;
3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸;
【0187】
3-[6-(4-t-ブチル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロパン-1-オール;
[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸エチルエステル;
2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェノール;
3-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
3-{6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオン酸;
エチル3-{6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル}プロピオネート;
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル;
6-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
6-(4-メチルスルホニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}アセトアミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}シクロプロピルカルボン酸アミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}ブチルアミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}メトキシアセトアミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}チエン-2-イルカルボン酸アミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}-N′-プロピル尿素;
【0188】
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}-N′-カルボエトキシメチル尿素;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}-N′,N′-ジエチル尿素;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}メタンスルホンアミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}チエン-2-イルスルホンアミド
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}ジメチルイソキサゾール-4-イルスルホンアミド;
N-{3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル}-1-メチルイミダゾール-4-イルスルホンアミド;
および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ; 並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。
【0189】
好ましい本発明の化合物は:
6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(A1-B1-C1と表示した化合物);
1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸アミド(A2-B1-C31と表示した化合物);
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-yl)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(A3-B1-C28と表示した化合物);
{1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノール(A1-B1-C28と表示した化合物);
および相当するN−オキシド、およびそれらのプロドラッグ; 並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。
【0190】
本発明の化合物は有用な薬理活性を示すため、医薬組成物中に含まれ、特定の病気にかかっている患者の治療において使用される。したがって、別の見地において、本発明は治療に使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【0191】
本発明の範囲内の化合物は文献に記載の、また下記の試験管内での方法に記載の試験においてキナーゼの触媒活性をブロックし、その試験結果はヒトおよび他の哺乳動物での薬理活性と相関関係があると考えられる。したがって、他の態様において、本発明はプロテインキナーゼ阻害剤(例えばSyk、 FAK、 KDRまたはオーロラ2)の投与により改善することができる症状の患者の治療において使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は炎症性疾患、例えば喘息;炎症性皮膚疾患(例え乾せん、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性および皮膚脈管炎、水泡性疾患);アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎;関節の炎症、例えば関節炎、リウマチ性関節炎および他の関節炎の症状、例えばリウマチ様脊推炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾せん性関節炎および骨関節炎の治療において有用である。本化合物はまた、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心血管疾患、多発性硬化症、再発狭搾症、B細胞ルンパ腫、全身紅斑性狼瘡、対宿主移植片反応および他の移植に伴う拒絶反応、ガンおよび腫瘍(例えば結腸、直腸、前立腺、胸部、甲状腺、結腸および肺ガン)および炎症性腸疾患の治療において有用である。さらに、本化合物は腫瘍の抗血管形成剤として有用である。
【0192】
本発明の治療法の特定の態様は喘息の治療である。
本発明の治療法の他の特定の態様は乾せんの治療である。
本発明の治療法の他の特定の態様は関節の炎症の治療である。
本発明の治療法の他の特定の態様は炎症性腸疾患の治療である。
本発明の治療法の特定の態様はガンおよび腫瘍の治療である。
【0193】
本発明の別の特徴によれば、プロテインキナーゼ阻害剤(例えばSyk、FAK、KDRまたはオーロラ2)の投与により改善することができる症状、例えば前記の症状のヒトまたは動物の患者に有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物を投与することからなる前記患者の治療法が提供される。「有効量」はSyk、FAK、KDRまたはオーロラ2のようなプロテインキナーゼの触媒活性を阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【0194】
ここで、治療は確立した症状の治療だけでなく予防的治療もまた包含する。
本発明はまた、その範囲内に少なくとも1種の本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を包含する。
本発明の化合物は適当な手段で投与することができる。実際上、本発明の化合物は一般に非経口的に、局所的に、経腸的に、経口的に、または吸入により、特に経口ルートにより投与することができる。
【0195】
本発明の組成物は1種以上の薬学的に許容しうる補助剤または賦形剤を使用して慣用の方法により製造することができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶媒である。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末、水性液剤または懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で存在し、薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤から選択される1種以上の物質を含有することができる。ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に活性化合物の溶解度および化学的性質、投与方法および製薬実務で行われている慣例に従って決定される。例えば、錠剤を製造するのにラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよび崩壊剤、例えばスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合体のような賦形剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用することができる。カプセル剤を製造する場合、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁剤を製造する場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはその混合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【0196】
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油またはオリーブ油、あるいは水およびプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液、並びに薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。純粋な蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた、静脈内投与に使用することができるが、これらの溶液のpHは適当に調整され、また溶液は適切に緩衝剤で処理され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線またはマイクロろ過により滅菌される。
【0197】
局所投与の場合、本発明の化合物を含有する(水またはアルコールを基剤とする)ゲル剤、クリーム剤または軟膏剤を使用することができる。本発明の化合物はまた、経皮バリヤーを通して化合物の持続した放出を可能にするパッチ剤で使用するゲルまたはマトリックス基剤に含ませることができる。
吸入投与の場合、本発明の化合物は噴霧器で使用される適当な担体または懸濁液や溶液のエアゾール剤中に溶解または懸濁することができ、あるいは乾燥粉末吸入噐で使用される適当な固体状担体上に吸収または吸着させることができる。 経腸投与用固体組成物には少なくとも1種の本発明の化合物を含有し、既知方法に従って製剤化される座剤がある。
【0198】
本発明の組成物中における活性成分の百分率は変動し、適当な投与量となるような割合を構成する必要がある。明らかに、幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与することができる。使用される投与量は医者により決定され、所望の治療効果、投与経路、治療期間および患者の症状に依存する。成人では、その投与量は一般に吸入の場合は1日あたり約0.001〜約50、好ましくは約0.001〜約5mg/kg体重であり、経口投与の場合は1日あたり約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、とりわけ0.5〜10mg/kg体重であり、そして静脈内投与の場合は約0.001〜約10、好ましくは0.01〜1mg/kg体重である。それぞれの症例において、投与量は治療する患者に特有の要因、例えば年令、体重、全身の健康状態、および薬剤の効能に影響を与える他の特徴に従って決定される。
【0199】
本発明の化合物は所望の治療効果を達成するために必要に応じて頻繁に投与することができる。患者によっては高めまたは低めの投与量にすぐ反応する者もいれば、持続する程度の非常に少ない投与量で十分な者もいる。それぞれの患者の生理的な要求に従って1日あたり1〜4回の投与で長期間の治療をする必要のある患者もいる。一般に、活性物質は1日あたり1〜4回、経口投与される。もちろん、1日あたり1または2回以下の投与を指示する必要のある患者もいる。
本発明の化合物は既知方法の適用または適合により製造することができ、ここで既知方法とは従来から使用されている、または文献記載の方法、例えばR. C. Larockの「総合有機変換」、VCH出版社(1989年)に記載の方法を意味する。
【0200】
下記の方法において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物で所望される場合、反応へのこれらの望ましくない関与を回避するため、これらを保護する必要がある。慣用の保護基は標準法に従って使用することができ、例えばT. W. GreenおよびP. G. M. Wutsの「有機化学の保護基」、John Wiley & Sons社(1991年)を参照。
【0201】
式 (I) (式中、R1、R2およびR3は前記で定義された通りであり、そしてX1はNまたはCHである)の化合物はDavisらのTetrahedron, 48, 第939〜952頁(1992年)に記載の方法の適用または適合により、例えば
(i) 式(III)
【化37】
Hである)の化合物を約−26℃以上の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド(またはブチルリチウム)のような適当な塩基と反応させ;
(ii) 得られたアニオンを約−15℃〜室温くらいの温度において式(IV)
R1−CN (IV)
(式中、R1は前記で定義された通りである)のニトリルで処理することにより製造することができる。
【0202】
この方法は特に式(I) (式中、R1は場合により置換されるN−メチルインドール−3−イルであり、R2およびR3は水素であり、そしてX1はNまたはCHである)の化合物の製造に適している。
【0203】
式(I) (式中、R1、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物もまた、ChangおよびBagのJ. Org. Chem., 21, 第7030〜7032頁(1995年)に記載の方法の適用または適合により、例えば式(V)
【化38】
(式中、R1、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり、そしてX2はハロゲン原子、好ましくは沃素、またはトリフレート基である)の化合物を式(VI)
R1−B(OH)2 (VI)
(式中、R1は前記で定義された通りである)のボロン酸と反応させることにより製造することができる。カップリング反応は好都合には例えば還流温度までの温度において水性ジメチルホルムアミド中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような金属錯体触媒および重炭酸ナトリウムの存在下で行なうことができる。
【0204】
本発明の化合物は他の本発明の化合物の相互変換により製造することもできる。
したがって、例えばカルボキシ基を含有する式(I)の化合物は相当するエステルの加水分解により製造することができる。加水分解は好都合には周囲温度〜還流温度くらいの温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性/有機溶媒混合物の存在下でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を使用してアルカリ加水分解により行なうことができる。エステルの加水分解は約50℃〜約80℃の温度でジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用する水性/不活性有機溶媒混合物の存在下で塩酸のような無機酸を使用して酸加水分解により行なうこともできる。
【0205】
他の例として、カルボキシ基を含有する式(I)の化合物は標準反応条件を使用して、例えば室温くらいの温度でトリフルオロ酢酸と反応させて相当するt-ブチルエステルのt-ブチル基を酸触媒で除去することにより製造することができる。 他の例として、カルボキシ基を含有する式(I)の化合物は相当するベンジルエステルの水素化により製造することができる。反応は好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、還流温度くらいの温度でギ酸アンモニウムおよび炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存在下で行なうことができる。別法として、反応は好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、場合により炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下で行なうことができる。
【0206】
他の相互変換法の例として、−C(=O)−NY1Y2基を含有する式(I)の化合物は標準ペプチドカップリング法を使用して、例えば室温でテトラヒドロフラン(またはジメチルホルムアミド)中、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン(またはジイソプロピルエチルアミン)の存在下でカップリングすることによりカルボキシ基を含有する式(I)の化合物を式HNY1Y2のアミンとカップリングしてアミド結合を生成して製造することができる。カップリングは室温くらいの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下でカルボキシ基を含有する式(I)の化合物をN−{(ジメチルアミノ)(1H−1,2,3−トリアザオロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチレン}−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシドと反応させ、次に式HNY1Y2のアミンと反応させることにより行なうこともできる(−C(=O)−NH2基を含有する式(I)の化合物の製造に塩化アンモニウムを使用することができる)。
【0207】
他の相互変換法の例として、−CH2OH基を含有する式(I)の化合物は−CHOまたは−CO2R7 (ここで、R7は低級アルキルである)基を含有する相当する式(I)の化合物を還元することにより製造することができる。例えば、還元は好都合には室温〜還流温度くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより行なうことができる。
【0208】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1は−CO2Meにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は
(i) 式(I) (式中、R1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を約−78℃の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し;
(ii) 得られたトリフレートを約1気圧の圧力および室温くらいの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当な触媒(例えば酢酸パラジウム)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、トリエチルアミンおよびメタノールの存在下で一酸化炭素と反応させることにより製造することができる。
この方法は特に式(I) (式中、R1は5−カルボキシメチル−N−メチルインドール−3−イルである)の化合物の製造に適している。
【0209】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1は−SO2NY1Y2により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は
(i) 式(I) (式中、R1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を上記のようにしてN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し;
(ii) 得られたトリフレートを約110〜120℃の温度でトルエンのような不活性溶媒中、ナトリウムt-ブトキシド、酢酸パラジウム、塩化リチウムおよびR(+)−2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルの存在下でt−ブチルメルカプタンで処理し;
(iii) 得られた式(I) (式中、R1は−StBuにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を室温くらいの温度でトルエンのような不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸および酢酸水銀と反応させ、次に硫化水素で処理し;
(iv) 得られた式(I) (式中、R1は−SHにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を室温くらいの温度で酢酸水溶液中の塩素と反応させ;
(v) 得られた式(I) (式中、R1は−SO2Clにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を式HNY1Y2のアミンと反応させることにより製造することができる。
【0210】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1はアリール(またはヘテロアリール)により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は式(I) (式中、R1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を上記のようにしてN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し、次に得られたトリフレートを約120〜150℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当な触媒(例えばパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン))および水性重炭酸ナトリウムの存在下でアリール(またはヘテロアリール)ボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。
【0211】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は相当する式(I) (式中、R1はメトキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を約0℃〜室温くらいの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、三臭化ホウ素のようなルイス酸と反応させることにより製造することができる。
【0212】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1は−OR4により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は標準アルキル化条件を使用して相当する式(I) (式中、R1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を式(VII)
R4−X3 (VII)
(式中、R4は前記で定義された通りであり、X3はハロゲン原子、好ましくはブロモ、またはトシル基である)の化合物でアルキル化することにより製造することができる。アルキル化は例えば約0℃〜約100℃の温度でジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばカリウムt-ブトキシド)またはアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)のような塩基の存在下で行なうことができる。
【0213】
別法として、式(I) (式中、R1は−OR4により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は相当する式(I) (式中、R1はヒドロキシにより置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を室温くらいの温度でトルエンのような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン、およびジイソプロピルアセチレンジカルボキシレートまたはジメチルアセチレンジカルボキシレートのようなジアルキルアセチレンジカルボキシレートの存在下で適当な式(VIII)
R4−OH (VIII)
(式中、R4は前記で定義された通りである)のアルコールと反応させることにより製造することができる。この方法は特に式(I) (式中、R1は−OR4により置換されるヘテロアリールである)の化合物の製造に適している。
【0214】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1は−OR4 (ここで、R4はヒドロキシにより置換されるプロピルである)により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は相当する式(I) (式中、R1は−OR4 (ここで、R4はプロペニルである)により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物をボランと反応させ、次に水酸化ナトリウムの存在下で過酸化水素と反応させることにより製造することができる。この方法は特に式(I) (式中、R1は−OCH2CH(CH3)OHおよび−OCH2CH2CH2OHにより置換されるインドリルである)の化合物の製造に適している。
【0215】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R1は−OR4 (ここで、R4は1,3−ジヒドロキシアルキレン基である)により置換されるアリールまたはヘテロアリールである)の化合物は相当する化合物(ここで、R4はアルケニルである)を4-メチル-モルホリンN−オキシドの存在下で四酸化オスミウムと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には室温くらいの温度でアセトンのような不活性溶媒中で行なうことができる。
【0216】
他の相互変換法の例として、式(Ia) (式中、R9はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−C(=O)NY1Y2、−OR6、−C(=O)−OR7、−NY1Y2により置換されるアルキルである)の化合物は前記のような標準アルキル化条件を使用して相当する式(Ia) (式中、R9は水素である)の化合物を適当な式(IX)
R9−X4 (IX)
(式中、R9はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−C(=O)NY1Y2、−OR7、−C(=O)−OR5、−NY1Y2により置換されるアルキルであり、X4はハロゲン原子、好ましくは臭素である)のハロゲン化物でアルキル化することにより製造することができる。
【0217】
他の相互変換法の例として、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4基(ここで、R6およびY3は共に水素であり、Y4は前記で定義された通りである)を含有する式(I)の化合物はアミノ基を含有する相当する式(I)の化合物を室温くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で式O=C=NY4のイソシアネートと反応させることにより製造することができる。
【0218】
他の相互変換法の例として、スルホキシド結合を含有する式(I)の化合物は−S−結合を含有する相当する化合物の酸化により製造することができる。例えば、酸化は好ましくは室温付近で、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中、3−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸と反応させることにより、あるいは約0℃〜室温で緩衝剤を加えて約pH5とした水性メタノールのような溶媒中のペルオキソモノ硫酸水素カリウムを使用することにより好都合に行なうことができる。この後者の方法は酸に不安定な基を含有する化合物の場合好ましい。
【0219】
他の相互変換法の例として、スルホン結合を含有する式(I)の化合物は−S−またはスルホキシド結合を含有する相当する化合物の酸化により製造することができる。例えば、酸化は好ましくは室温付近で、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中、3−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸と反応させることにより好都合に行なうことができる。
【0220】
他の相互変換法の例として、シアノ基を含有する式(I)の化合物は−C(=O)−NH2基を含有する相当する式(I)の化合物をトリエチルアミンの存在下で五塩化リンと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には還流温度くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行なうことができる。
【0221】
他の相互変換法の例として、テトラゾリル基を含有する式(I)の化合物はシアノ基を含有する相当する式(I)の化合物をアジドトリブチルスズと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には還流温度くらいの温度においてトルエンのような不活性溶媒中で行なうことができる。
【0222】
他の相互変換法の例として、式(I) (式中、R2はフルオロである)の化合物は相当する式(I) (式中、R2は水素である)の化合物を(約0℃の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中)臭化メチルマグネシウムと反応させ、次に約0℃〜還流温度くらいの温度で1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)と反応させることにより製造することができる。
【0223】
本発明の化合物が不斉中心を含有しうることは理解されよう。これらの不斉中心は独立してRまたはS配置のどちらかである。特定の本発明の化合物が幾何異性を示すこともまた当該技術分野では明らかである。本発明が上記式(I)の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物を包含することは理解されよう。このような異性体はクロマトグラフィー法および再結晶法のような既知方法の適用または適合によりそれらの混合物から分離することができ、あるいはそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。
【0224】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含有する水、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮により得ることができる。
【0225】
本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの酸付加塩を重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液のようなアルカリで処理することにより再生することができる。
本発明の化合物は既知方法の適用または適合によりそれらの塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの塩基付加塩を塩酸のような酸で処理することにより再生することができる。
【0226】
本発明の化合物は本発明の製造工程中に溶媒和物(例えば水和物)として好都合に製造または生成することができる。本発明の化合物の水和物は好都合にはジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性/有機溶媒混合物からの再結晶により製造することができる。
【0227】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用または適合により遊離酸を適当な塩基と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は適当な塩基を含有する水、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離酸を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離酸および塩基を有機溶媒中で反応させることにより製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮により得ることができる。
【0228】
出発物質および中間体は既知方法、例えば参照例に記載の方法またはそれらの明らかに化学的に等価な方法の適用または適合により製造することができる。
【0229】
式(IV) (式中、R1は前記で定義された通りである)の化合物は約150℃の温度においてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で相当する式(1)
R1−CHO (1)
(式中、R1は前記で定義された通りである)の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。
【0230】
式(IV) (式中、R1は式(IIa) (式中、R10およびpは前記で定義された通りであり、R9はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、または−C(=O)NY1Y2、−OR4、−C(=O)−OR7、−NY1Y2により置換されるアルキルである)により表される)の化合物は標準アルキル化条件を使用して相当する式(IV) (式中、R1は式(IIa) (式中、R10およびpは前記で定義された通りであり、R9は水素である)により表される)の1H−インドールを適当なハロゲン化(場合により置換される)アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルでアルキル化することにより製造することができる。アルキル化は例えば室温くらいの温度〜約100℃でジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で行なうことができる。
【0231】
式(IV) (式中、R1は5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−イルである)の化合物は
(i) ピペリジン−2−カルボン酸を室温くらいの温度でギ酸および無水酢酸と反応させ;
(ii) 得られたナトリウム−1−ホルミル-ピペリジン−2−カルボキシレートを室温くらいの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、塩化4−トルエンスルホニルで処理し;
(iii) 室温くらいの温度においてトリエチルアミンの存在下でアクリロニトリルと反応させることにより製造することができる。
【0232】
式(1) (式中、R1は前記で定義された通りである)の化合物は標準反応条件を使用して、例えばジメチルホルムアミド中でオキシ塩化リンを用いるVilsmeier-Haackホルミル化反応を使用して式(2)
R1−H (2)
(式中、Rは上記で定義された通りである)の化合物をホルミル化することにより製造することができる。この方法は特に式(1) (式中、R1は場合により置換されるN−メチルインドール−3−イルである)の化合物の製造に適している。
【0233】
式(V)(式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X2は沃素原子である)の化合物は式(3)
【化39】
(式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物の沃素化により製造することができる。沃素化反応は好都合にはSaulnierおよびGribbleのJ. Org. Chem.,47,1982 (1982年)に記載の方法の適用または適合により、例えば式(3)の化合物を約−78℃の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドで処理し、次に得られたアニオンを沃素と反応させることにより行なうことができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。
【0234】
式(3) (式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は式(4)
【化40】
(式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物の環化により製造することができる。環化反応は好都合には室温〜還流温度くらいの温度でエタノールのような不活性溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下で行なうことができる。
【0235】
式(3) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、R2は水素である)の化合物は式(5)
【化41】
(式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物の環化により製造することができる。環化反応は好都合には約120℃〜約200℃の温度でN-メチルアニリン中、ナトリウムアミドの存在下で行なうことができる。
【0236】
式(3) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、R2はメチル(または場合により−Z1R8 (ここで、Z1およびR8は前記で定義された通りである)により置換されるC1-4アルキル)である)の化合物は式(6)
【化42】
(式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、R11は水素(または場合により−Z1R8 (ここで、Z1およびR8は前記で定義された通りである)により置換されるC1-3アルキル)であり、X5はハロゲン原子、好ましくは臭素、またはトリフレート基である)の化合物の環化により製造することができる。環化は好都合には約60℃〜約120℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような金属錯体触媒、トリエチルアミンのような第3アミン、およびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で行なうことができる。この方法は特に式(3) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X1はNであり、そしてR2はC−CH3である)の化合物の製造に適している。
【0237】
式(3)(式中、R3、R2およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は
(i) 式(7)
【化43】
(式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X6はハロゲン原子、好ましくは沃素である)の化合物を約100℃までの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)クロライドのような金属錯体触媒、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの存在下で式(8)
R2−C≡C−SiMe3 (8)
(式中、R2は前記で定義された通りである)のアセチレンと反応させ、
(ii) 脱シリルすることにより製造することができる。
【0238】
式(4) (式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は式(9)
【化44】
(式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物をギ酸および無水酢酸の混合物と反応させることにより製造することができる。
【0239】
式(5) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は相当する式(9) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、R2は水素である)の化合物を室温〜還流温度くらいの温度でエタノール中、塩化水素のような酸触媒の存在下でトリエチルオルトホルメートと反応させることにより製造することができる。
【0240】
式(6) (式中、R3、R11およびX1は前記で定義された通りであり、X5はハロゲン原子である)の化合物は式(7)(式中、R3、X1およびX6は前記で定義された通りである)の化合物を式(10)
R11CH=CH−CH2−X7 (10)
(式中、R11は前記で定義された通りであり、X7はハロゲン原子、好ましくは臭素である)の適当なハロゲン化アルケニルでアルキル化することにより製造することができる。アルキル化は好都合には室温くらいの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で行なうことができる。
【0241】
式(7) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X6は臭素原子である)の化合物はジメチルスルホキシド中における式(11)
【化45】
(式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物の臭素化により製造することができる。
【0242】
式(7) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X5は沃素原子である)の化合物は式(11) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物の沃素化により製造することができる。沃素化はW-W. SyのSynth.Comm., 22, 第3215〜3219頁 (1992年)に記載の方法の適用または適合により行なうことができる。
【0243】
式(V) (式中、R1、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X5はトリフレート基である)の化合物は式(12)
【化46】
(式中、R2、R3およびX1は上記で定義された通りである)の化合物を約0℃の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、Hunigs塩基の存在下で無水トリフル酸と反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。
【0244】
式(12) (式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は式(13)
【化47】
(式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物を約5℃の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、メタ-クロロ過安息香酸と反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。
【0245】
式(13)(式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は式(14)
【化48】
(式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物を約−78℃の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドと反応させ、次にジメチルホルムアミドと反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。
【0246】
式(14) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りである)の化合物は式(7) (式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X6はヨードである)の化合物を[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)クロライドのような金属錯体触媒の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応させ、次に脱シリルすることにより製造することができる。
【0247】
式(VI) (式中、R1は前記で定義された通りである)の化合物は式(15)
R1−X8 (15)
(式中、Rは前記で定義された通りであり、X8はハロゲン原子、好ましくは臭素である)の化合物を約−100℃の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ホウ酸トリブチルの存在下でブチルリチウムのような適当な塩基と反応させることにより製造することができる。
【0248】
式(VI) (式中、R1は前記で定義された通りである)の化合物は式(15) (式中、R1は前記で定義された通りであり、X8は-HgOAc基である)の化合物を室温くらいの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ボランで処理することにより製造することもできる。
【0249】
式(15) (式中、R1は場合により置換されるインドール−3−イルであり、X8は臭素原子である)の化合物は場合により置換されるインドールを室温くらいの温度においてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で臭素と反応させることにより製造することができる。
【0250】
式(13) (式中、R1は場合により置換されるインドール−3−イルであり、X8は-HgOAc基である)の化合物は場合により置換されるインドリンを室温くらいの温度において氷酢酸中で酢酸水銀と反応させることにより製造することができる。
【0251】
本発明を次の実施例および参照例により詳しく説明するが、これらに限定されない。
400MHz 1H核磁気共鳴スペクトル(NMR)はVarian Unity INOVA装置で記録した。核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、化学シフト(δ)はテトラメチルシランを基準とするppmで表わす。略語は次の意味を有する: s=1重項; d=2重項; t=3重項; m=多重項; q=4重項; dd=2重項の2重項; ddd=2重の2重項の2重項。
【0252】
高圧液体クロマトグラフィーの保持時間(HPLC: RT値)は(i) 方法A、移動相として0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物(0〜1分 5%アセトニトリル; 1〜12分95%アセトニトリルまで連続的に変える; 12〜14.95分95%アセトニトリル; 14.95〜15分0%アセトニトリル)を用いたグラジエント溶離を使用するC18 Phenomenex (150×4.6mm)カラム; または方法B、移動相として0.1%ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物([95/5/0.1% (A)〜5/95/0.1% (B)]および0.4ml/分の流量)を用いたグラジエント溶離を使用するYMC ODS-AQ (2×50mm)カラム; または方法C、移動相として0.1%ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物(95/5/0.1%の水/ アセトニトリル/ギ酸( 0.1分)から5/95/ 0.1%の水/アセトニトリル/ギ酸 ( 2分)まで直線勾配、その後3.5分まで維持する)を用いたグラジエント溶離を使用するカラム(不明)により測定した。
【0253】
薄層クロマトグラフィー(TLC) RF値はMerckシリカプレートを使用して測定した。
【0254】
【実施例】
実施例1
(a) 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
窒素下、-15℃のテトラヒドロフラン(1400ml)中におけるジイソプロピルアミン(59.9ml)の攪拌溶液を温度を-10℃以下に維持しながらヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液(131ml、1.6M)で25分にわたって処理した。30分間攪拌した後、混合物をメチルピラジン(26.8g)で15分にわたって処理し、1時間攪拌し、温度を-10℃以下に維持しながら1時間にわたってテトラヒドロフラン(600ml)中における5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル[53g、参照例1(a)]の溶液で処理した。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、次に水(100ml)で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を酢酸エチル(500ml)および水(20ml)に分配した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(200ml)で抽出した。合一した有機物を水(500ml)で洗浄し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(19:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(19.4g)を灰色の固体として得た。融点270〜272℃。MS: 279 (MH+)。
【0255】
(b) 1-メチル-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(b)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点264〜266℃。
元素分析値(C15H12N4として): 計算値: C 72.56%、H 4.87%、N 22.57%、実測値: C 72.34%、H 4.68%、N 22.28%。
(c) 3-ブロモベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(3-ブロモフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを無色の固体として製造した。融点247〜249℃。MS: 276 (MH+)。
【0256】
(d) 2-イソブチルピラジンおよびベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、7-イソ-プロピル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを無色の固体として製造した。融点216〜218℃。MS: 238 (MH+)。
(e) 4-ブロモベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-ブロモフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを無色の固体として製造した。融点326〜329℃。MS: 276 (MH+)。
(f) 2-(4-シアノフェニル)-1,3-ジオキサン(実施例3aで米国特許出願第5750723号に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点288〜289℃。TLC: RF = 0.34 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。
(g) 2-(3-シアノフェニル)-1,3-ジオキサン(実施例3aで米国特許出願第5750723号に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点205〜206℃。
元素分析値(C16H15N3O2として): 計算値: C 68.31%、H 5.37%、N 14.94%、実測値: C 68.28%、H 5.46%、N 15.02%。
【0257】
(h) 2-キノリンカルボニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、2-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-キノリンを淡黄色の固体として製造した。融点293〜295℃。MS: 247 (MH+)。
元素分析値(C16H15N3O2として): 計算値: C 73.16%、H 4.09%、N 22.56%、実測値: C 72.76%、H 3.82%、N 22.56%。
(i) 3-イソキノリンカルボニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-イソキノリンを緑色の固体として製造した。融点281〜285℃。MS: 247 (MH+)。
【0258】
(j) 1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル[参照例2(c)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[1-メチル-1H-インドール-5-イル]-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点260〜265℃。MS: 249 (MH+)。
(k) 2,6-ジメチルピラジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。MS: 293 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.2-12.3 (1H,ブロード s); 8.54, 8.56 (各々 1H, s); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 および 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91, 3.87 および 2.57(各々 3H, s).
【0259】
(l) 2,5-ジメチルピラジンおよび1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(c)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、3-メチル-6-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点170〜175℃。MS: 263 (MH+)。
(m) 1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(g)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点240〜244℃。TLC: RF = 0.5 (ジクロロメタン/メタノール : 19/1)。
(n) 1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル[参照例2(i)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点211〜213℃。MS: 199 (MH+)。
【0260】
(o) 1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル[参照例2(j)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点208〜209℃。MS: 199 (MH+)。
(p) インドリジン-1-カルボニトリル[参照例5]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-インドリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点224〜225℃(分解)。MS: 235 (MH+)。
(q) 3-メチル-インドリジン-1-カルボニトリル[参照例6]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(3-メチル-インドリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点233〜235℃(分解)。MS: 249 (MH+)。
【0261】
(r) 1-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル[参照例2(k)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点221〜222℃(分解)。MS: 275 (MH+)。
(s) 5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-1-カルボニトリル[参照例8]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点236〜238℃(分解)。MS: 239 (MH+)。
(t) 3-フロニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-フラン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体として製造した。MS: 186.79 (MH+)。TLC: RF = 0.45 (ジクロロメタン/メタノール : 19/1)。
【0262】
(u) 4-N,N-ジメチルアミノベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、ジメチル-[4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-アミンを黄色の固体として製造した。融点297〜298℃。MS: 239 (MH+)。
(v) エチルピラジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点243〜244℃。HPLC (方法A): RT = 6.73分。
(w) 4-t-ブチルベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。LCMS: RT = 3.29分; 252 (MH+)。
【0263】
(x) 2-エチルピラジンおよび4-t-ブチルベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-t-ブチルフェニル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点213〜214℃。MS: 266 (MH+)。
(y) 3,4-ジメトキシ-ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色/オレンジ色の固体として製造した。融点212〜214℃。MS: 256 (MH+)。
(z) 2-エチルピラジンおよび4-アミノベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-アミノフェニル)-7-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを褐色の固体として製造した。融点330〜332℃。MS: 225 (MH+)。
【0264】
(aa) 4-(1-メチル)-エトキシベンゾニトリル[参照例51]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。MS: 254 (MH+)。HPLC (方法B): RT = 1.64分。
(ab) 1H-5-シアノ-1-メチル-2-メチルチオイミダゾール[参照例52]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点230℃。MS: 246 (MH+)。
(ac) 3-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール[参照例56(a)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。MS: 250 (MH+)、248 (MH-)。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ12.5-12.6 (1H, ブロード s); 8.38 (1H, d, J=2.4 Hz); 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J=2.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.29 (s, 1H); 4.18 (s, 3H).
【0265】
(ad) 3-シアノ-1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール[参照例56(b)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを固体として製造した。融点195℃(分解)。MS: 275 (MH+)。
(ae) 4-フルオロベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 213 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (s, 1H). MS: 213(MH+).
【0266】
(af) 4-メトキシ-ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオフホワイト色の固体として製造した。融点244〜246℃(分解)。MS: 225 (MH+)。
(ag) 4-(t-ブチル)ベンゾニトリルおよび4-(ピラジニル)-1-ブテン[参照例59]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[4-(t-ブチル)フェニル]-7-(プロペニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点207〜208℃。MS: 292 (MH+)。
(ah) 4-(メチルチオ)ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.48 (1H, s); 8.37 (1H, s); 8.18 (1H, s); 7.98 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.11 (1H, s); 2.52 (3H, s).
【0267】
(ai) 3-メトキシベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(3-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点194〜196℃。MS: 226 (MH+)。
(aj) 1-メチル-4-シアノピラゾール(YoshidaのJ. Het. Chem., 32, 第701頁(1995年)に記載の方法に従って製造した)を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点232〜234℃。MS: 200 (MH+)。
(ak) 1-メチル-3-シアノ-5-フェニルピラゾール[参照例1(k)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点222〜223℃。HPLC RT = 7.36分。
(al) 2-シアノ-ピリジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(ピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点234〜235℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.71 (1H, d, J=4.1 Hz); 8.38 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.41 (1H, m); 7.36 (1H, s).
【0268】
(am) 4-シアノ-ピリジンを使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-(ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点324〜326℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.69 (2H, d, J=7.1 Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 (1H, s); 8.00 (2H, d, J=7.1 Hz); 7.47 (1H, s).
【0269】
実施例2
(a) 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール
窒素下でテトラヒドロフラン(500ml)中における6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[29g、参照例3(a)]の溶液をテトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(144ml、1.0M)で処理した。周囲温度で4時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で処理して固体を得、それをろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(17.5g)を黄褐色の固体として得た。融点220〜221℃。MS: 293 (MH+)。
(b) 6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[参照例3(b)]を使用することを除けば上記実施例2(a)と同様にして処理することにより、3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オールを黄色の固体として製造した。融点225〜228℃。MS: 323 (MH+)。TLC: RF = 0.16 (ジクロロメタン/メタノール : 19/1)。
【0270】
(c) 6-[1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[参照例3(c)]を使用することを除けば上記実施例2(a)と同様にして処理することにより、2-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-エタノールを黄色の固体として製造した。融点272〜273℃。MS: 279 (MH+)。
(d) 6-[1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[参照例3(d)]を使用することを除けば上記実施例2(a)と同様にして処理することにより、2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-エタノールを灰色の固体として製造した。融点270〜273℃。MS: 309.43 (MH+)。
【0271】
実施例3
(a) 3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミン
周囲温度でジクロロメタン(300ml)中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール[12g、実施例2(a)]の溶液を5分にわたってジクロロメタン(100ml)中におけるトリフェニルホスフィン(12.9g)の溶液で処理した。周囲温度で3時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、固体を少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液および洗浄液を蒸発させて褐色のゴム状物を得、それを密封した圧力容器中で液体アンモニア(約80ml)と混合し、周囲温度で18時間攪拌した。次に、容器を-78℃まで冷却し、注意しながらガス抜きをした。アンモニアを蒸発させ、残留物をジクロロメタン、メタノールおよび濃アンモニアの混合物(900:100:7、v/v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体(3g)として得た。融点170℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.28 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10, 7.64 (各々 1H, d, J=7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (各々 1H, td, J=7.1 および 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 (2H, t, J=7.0 Hz); 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz); 1.89 (2H, クインテット, J=6.4 Hz).
【0272】
(b) 3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール[実施例2(b)]を使用することを除けば上記実施例3(a)と同様にして処理することにより、3-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミンを黄色の固体として製造した。融点95〜100℃および150〜160℃。MS: 322 (MH+)。TLC: RF = 0.2 (ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア:900/100/7、v/v/v)。
【0273】
実施例4
N-[3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピル]-アセトアミド
窒素雰囲気下、周囲温度で3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミン[100mg、実施例3(a)]およびトリエチルアミン(52.2μl)およびジクロロメタン(20ml)の溶液に塩化アセチル(31μl)を滴加した。周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(82mg)を黄色の固体として得た。融点260℃。MS: 334 (MH+)。
【0274】
実施例5
(a) 6-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
エチルメチルケトン中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルブロミド[250mg、参照例4]、モルホリン(0.5ml)、炭酸カリウム(100mg)および沃化カリウム(2結晶)の混合物を2時間加熱還流した。次に、混合物を16時間にわたって周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して黄色のガラス状物を得、それを酢酸エチルおよびペンタンで摩砕して表題化合物(40mg)を黄色の固体として得た。融点180〜185℃。MS: 362 (MH+)。
(b) ピペリジンを使用することを除けば上記実施例5(a)と同様にして処理することにより、6-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを黄色の固体として製造した。融点240℃。MS: 360 (MH+)。
【0275】
実施例6
6-[1-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(2.5ml)中におけるトリフェニルホスフィン(359mg)の溶液にテトラヒドロフラン(0.5ml)中におけるジイソプロピルアゾジカルボキシレート(269μM)の溶液を2分にわたって滴加した。この温度で20分間攪拌した後、混合物を1分にわたってテトラヒドロフラン(1ml)中における3-ヒドロキシピリジン(65mg)の溶液、次にテトラヒドロフラン(2ml)中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール[200mg、実施例2(a)]の懸濁液で処理した。混合物を18時間にわたって周囲温度まで加温し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(110mg)を黄色の固体として得た。融点208〜209℃。MS: 370 (MH+)。
【0276】
実施例7
1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール
6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[200mg、実施例1(a)]、臭化水素酸(48%、500μl)および氷酢酸(3ml)の混合物を14時間加熱還流した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物を中和した。得られた暗色の固体をろ過し、乾燥して表題化合物(180mg)を黒色の固体として得た。融点289〜290℃。MS: 264 (MH+)。
【0277】
実施例8
6-(2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
-78℃まで冷却した、ジメトキシエタノール(25ml)中における6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[100mg、実施例1(a)]の溶液をヘキサン中におけるn-ブチルリチウムの溶液(172μl、2.5M)で処理した。30分間攪拌した後、混合物を4-トルエンスルホニルクロライド(82mg)で処理し、周囲温度までゆっくりと加温し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(19:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(45mg)を黒色の固体として得た。MS: 313 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.39 (1H, d, J=3 Hz); 8.21 (1H, d, J=3 Hz); 7.54 (1H, d, J=9 Hz); 7.30 (1H, d, J=2 Hz); 6.96 (1H, dd, J=9 および 2 Hz); 6.84 (1H, d, J=2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H, s).
【0278】
実施例9
(a) 3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(50ml)中における6-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[1.6g、実施例1(g)]の溶液をトリフルオロ酢酸(5ml)で処理した。得られた混合物を6時間加熱還流し、一晩冷却し、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して黄色の固体を得、それを酢酸エチルから再結晶して表題化合物(0.6g)を黄色の結晶性固体として得た。融点268〜270℃。
元素分析値(C13H9N3Oとして): 計算値: C 69.95%、H 4.06%、N 18.82%、実測値: C 69.96%、H 3.92%、N 18.69%。
(b) 6-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(f)]を使用することを除けば上記実施例9(a)と同様にして処理することにより、4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド水和物を黄色の固体として製造した。融点>295℃。
元素分析値(C13H9N3O・H2Oとして): 計算値: C 67.23%、H 4.34%、N 18.09%、実測値: C 67.57%、H 4.33%、N 18.04%。
【0279】
実施例10
(a) [3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノール
エタノール(50ml)中における3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド[0.4g、実施例9(a)]の懸濁液をホウ水素化ナトリウム(200mg)で処理した。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、水(10ml)で処理し、次に蒸発させた。残留固体を水(50ml)で摩砕して淡黄色の固体を得、それを水で洗浄し、メタノールから再結晶して表題化合物(0.35g)を黄色の結晶性固体として得た。融点225〜226℃。
元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 69.32%、H 4.92%、N 18.65%、実測値: C 68.72%、H 4.73%、N 18.44%。
(b) 4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-ベンズアルデヒド[実施例9(b)]を使用することを除けば上記実施例10(a)と同様にして処理することにより、[4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-メタノールを黄色の固体として製造した。融点284〜285℃。
元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 69.32%、H 4.92%、N 18.65%、実測値: C 68.61%、H 4.65%、N 18.28%。
【0280】
実施例11
6-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
テトラヒドロフラン(20ml)中における6-(1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[50mg、実施例1(m)]の冷却(-78℃)溶液を液体アンモニア(20ml)、次にナトリウム(100mg)で処理した。-78℃で30分間攪拌した後、反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、水(50ml)で処理し、次に酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(14mg)を褐色の固体として得た。融点268〜271℃。MS: 265.24 (MH+)。
【0281】
実施例12
2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中における6-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[70mg、実施例11]の攪拌溶液を水素化ナトリウム(21.6mg、鉱油中の60%分散液)で処理した。30分間攪拌した後、混合物をジメチルホルムアミド(1ml)中における4-(2-クロロアセチル)モルホリン(44.1mg)の溶液で処理し、攪拌をさらに3時間続けた。反応混合物を水(20ml)に注ぎ、次に酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(55mg)を黄色の固体として得た。融点263〜267℃。MS: 392.21 (MH+)。
【0282】
実施例13
(a) [5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-酢酸
[5-メトキシ-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-インドール-1-イル]-酢酸エチルエステル[4.67g、参照例13(a)]、メタノール(250ml)および水酸化カリウム水溶液(5M、25ml)の混合物を7時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水(20ml)で処理し、濃塩酸を加えてこの溶液のpHを7に調整した。得られた黄色の固体をろ過し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物(7:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.69g)を白色の固体として得た。MS: 320 (M-H+)。HPLC (方法A): RT = 6.67分。
【0283】
(b) 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例2(l)]を使用することを除けば実施例13(a)と同様にして処理することにより、4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点288〜289℃。MS: 307 (MH+)。
(c) 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例39)を使用することを除けば実施例13(a)と同様にして処理することにより、4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点294〜295℃。MS: 294 (MH+)。
(d) 4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(j)]を使用することを除けば実施例13(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体として製造した。TLC: RF = 0.71 (酢酸エチル/ヘプタン 1:1)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.52 (1H, s); 8.16 (1H, d, J=6.1 Hz); 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.50 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.21 (1H, d, J=6.1 Hz); 6.96 (1H, s); 1.30 (9H, s).
【0284】
(e) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例13(j)]を使用することを除けば実施例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体として製造した。融点240〜242℃。MS: 354 (MH+)。
【0285】
実施例14
(a) 2-[[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル]-エタノン
乾燥ジメチルホルムアミド(7ml)中における[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-酢酸[60mg、実施例13(a)]の懸濁液をN-[(ジメチルアミノ)(1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(71mg)およびジイソプロピルエチルアミン(45μl)で処理した。室温で30分間攪拌した後、モルホリン(18μl)を加え、混合物を周囲温度でさらに12時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中で懸濁した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して表題化合物(10mg)をすみれ色の固体として得た。融点243〜247℃。MS: 391 (MH+)。
【0286】
(b) 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸[実施例15(c)]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸アミドを薄いライラック色の固体として製造した。融点267〜268℃。MS: 361 (MH+)。
(c) 1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸[実施例15(c)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルアミドを薄いライラック色の固体として製造した。融点249〜250℃。MS: 375 (MH+)。
【0287】
(d) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミドを薄いオレンジ色の固体として製造した。融点186℃。MS: 304 (MH+)。
(e) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点256〜257℃。MS: 335 (MH+)。
【0288】
(f) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]および2-アミノエチルモルホリンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドを無色の固体として製造した。融点268〜270℃。MS: 404 (MH+)。
(g) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]およびβ-アラニン-アミドを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル)-アミドを無色の固体として製造した。融点286〜288℃。MS: 362 (MH+)。
(h) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]およびジエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点230〜232℃。MS: 379 (MH+)。
【0289】
(i) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点330〜332℃。MS: 291 (MH+)。
(j) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点205〜206℃。MS: 395 (MH+)。
【0290】
(k) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点180〜182℃。MS: 379 (MH+)。
(l) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]および3-アミノ-1,2-プロパンジオールを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点171〜172℃。MS: 365 (MH+)。
(m) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]および2-アミノ2-メチル-1-プロパノールを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点161〜162℃。MS: 365 (MH+)。
【0291】
(n) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(d)]およびセリノールを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点178〜179℃。MS: 365.41 (MH+)。
(o) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸[実施例15(g)]および3-アミノ-プロピオンアミド塩酸塩を使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル)-アミドを薄い黄色の固体として製造した。融点277〜280℃。MS: 362 (MH+)。
【0292】
(p) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸[実施例15(g)]およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを褐色の固体として製造した。融点264〜267℃。MS: 335 (MH+)。
(q) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸[実施例15(g)]および1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点343〜345℃。MS: 358 (MH+)。
(r) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸[実施例15(g)]およびセリノールを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを明褐色の固体として製造した。融点247〜249℃。MS: 365 (MH+)。
【0293】
(s) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミドを黄色の固体として製造した。融点210〜214℃。MS: 364 (MH+)。
(t) 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸[実施例25(a)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-N-メチルプロピオンアミドをオフホワイト色の固体として製造した。融点222〜228℃。MS: 337 (MH+)。
(u) 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸[実施例25(a)]およびジメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-N,N-ジメチルプロピオンアミドをオフホワイト色の固体として製造した。融点203〜204℃。MS: 351 (MH+)。
【0294】
(v) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]および2-メトキシエチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-メトキシエチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS: 350 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.27分。
(w) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]および2-チエン-2-イルエチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-チエン-2-イルエチルアミドを黄色の固体として製造した。MS 402 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.45分。
【0295】
(x) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[15(i)]および2-フルオロエチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-フルオロエチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS: 338 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.30分。
(y) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]およびアラニンエチルエステル塩酸塩を使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-カルボエトキシエチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS: 392 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.38分。
(z) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]およびセリンメチルエステル塩酸塩を使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(ヒドロキシメチル)-カルボメトキシ-メチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS: 394 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.24分。
【0296】
(aa) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-ヒドロキシエチルアミドを黄色の固体として製造した。融点171〜173℃(分解)。MS: 336 (MH+)。
(ab) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルアミドをベージュ色の固体として製造した。MS: 304 (MH+)。
NMR 1H : ? 溶媒: δ 8.64 (1H, broad s); 8.59 (d, 1H, J=1.0 Hz); 8.27(d, 1H, J=2.4 Hz); 8.17 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.82(dd, 1H, J=1.0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).
【0297】
(ac) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]およびジメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸ジメチルアミドを黄色の固体として製造した。MS: 320 (MH+)。
NMR 1H : ? 溶媒: δ 8.26 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.18 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.62(d, J=8.1 Hz); 7.372 (dd, 1H, J= 1.0 Hz, 8.1 Hz); 6.98 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.05 (s, 6H).
【0298】
(ad) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]およびモルホリンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]モルホリン-4-イルケトンを黄色の固体として製造した。MS: 362 (MH+)。
(ae) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]および4-ヒドロキシピペリジンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、4-ヒドロキシ-[1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルピペリジンを黄色の固体として製造した。MS: 376 (MH+)、398 (MNa+)。
(af) 3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルアミノプロピオン酸[実施例15(l)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルアミノプロピオン酸メチルアミドを黄色の固体として製造した。MS: 377 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.20分。
【0299】
(ag) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例15(i)]および3-ヒドロキシプロピルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸3-ヒドロキシプロピルアミドを黄色の固体として製造した。MS: 350 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.22分。
(ah) 3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸[実施例25(b)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミドを黄色の固体として製造した。MS: 339 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.49分。
(ai) 3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸[実施例25(d)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミドをオフホワイト色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H) 2.5 (s, 3H). MS: 310 (MH+).
【0300】
(aj) 3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸[参照例25(b)]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオンアミドを白色の固体として製造した。MS: 325 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.44分。
(ak) 3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸[実施例30]および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオンアミドを白色の固体として製造した。MS: 283 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.18分。
(al) 3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸[実施例25(c)]およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸メチルアミドをオフホワイト色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.5 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s, 3H). MS: 298 (MH+).
【0301】
実施例15
(a) [1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸
メタノール(25ml)中における[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル[500mg、参照例15(b)]の溶液を水酸化カリウム(5N、3ml)で処理し、次に16時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10ml)で処理した。酢酸を加えてこの混合物のpHを7に調整し、得られた無色の固体をろ過により集め、乾燥して表題化合物(170mg)を無色の固体として得た。融点>300℃。MS: 322 (MH+)。
(b) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸エチルエステル[参照例15(c)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸を無色の固体として製造した。融点177~178℃。MS: 336 (MH+)。
【0302】
(c) 1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル[参照例15(d)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸を無色の固体として製造した。融点168〜169℃。MS: 362 (MH+)。
(d) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル[参照例19(a)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸を黄色の固体として製造した。融点>300℃。MS: 291 (MH+)。
(e) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[参照例14(a)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-オールを黄色の固体として製造した。融点199〜200℃。MS: 264 (MH+)。
【0303】
(f) 1-[1-(シクロブタンカルボン酸エチルエステル)-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル[参照例23(d)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-[1-(シクロブタンカルボン酸)-3-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸を黄色の固体として製造した。融点240℃(分解)。MS: 444 (MH-)。
(g) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル[参照例13(g)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸を黄色の固体として製造した。融点359〜361℃。MS: 292 (MH+)。
【0304】
(h) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル[参照例38(a)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-プロピオン酸を黄色の固体として製造した。融点268〜270℃。MS: 320 (MH+)。
(i) メチル1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート[参照例19(b)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸を褐色の固体として製造した。融点350℃。HPLC (方法A): RT = 5.85分。
(j) [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-酢酸エチルエステル[実施例27]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸を白色の固体として製造した。融点330〜332℃。MS: 300 (MH+)。
【0305】
(k) エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プロピオネート[参照例38(b)]を使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]プロピオン酸をオレンジ色の固体として製造した。融点269〜271℃。MS: 311 (MH+)。
(l) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸2-カルボエトキシエチルアミド[実施例14(y)]および水酸化ナトリウムを使用することを除けば上記実施例15(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル]カルボニルアミノプロピオン酸をオレンジ色の固体(35mg)として製造した。MS: 364 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.24分。
【0306】
実施例16
(a) 2-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-エタノール
窒素雰囲気下、0℃で乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中における[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル[120mg、参照例15(b)]の溶液を水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液、50μl)で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、次に3時間攪拌し、注意しながら水(75ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合一した有機抽出物をブライン(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物(45mg)を無色の固体として得た。融点209〜210℃。MS: 308 (MH+)。
【0307】
(b) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸エチルエステル[参照例15(c)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オールを無色の固体として製造した。融点164〜165℃。MS: 320 (MH+)。
(c) 1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル[参照例15(d)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、[1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル]-メタノールを無色の固体として製造した。融点144〜146℃。MS: 348 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.37分。
(d) (6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-酢酸[参照例35]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、2-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-エタノールを無色の固体として製造した。融点201〜202℃。MS: 348 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.37分。
元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 70.28%、H 5.48%、N 17.56%、実測値: C 70.68%、H 5.77%、N 17.44%。
【0308】
(e) [2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-酢酸エチルエステル[実施例27]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、2-[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]-エタノールを黄色の固体として製造した。融点203〜205℃。MS: 286 (MH+)。
(f) エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プロピオネート[参照例38(b)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェニル]-プロパン-1-オールを黄色の固体として製造した。融点203〜204℃。MS: 297 (MH+)。
(g) 3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸[実施例25(b)]を使用することを除けば上記実施例16(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロパノールを黄色の固体(7mg)として製造した。MS: 312 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.9分。
【0309】
実施例17
(a) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
メタノール(100ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[1.45g、参照例13(b)]の溶液を水酸化カリウム(5N、15ml)で処理し、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次に蒸発させた。残留物を水(150ml)で処理し、得られた固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.75g)を淡褐色の固体として得た。融点226〜227℃。MS: 278 (MH+)。
【0310】
(b) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例16]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールを無色の固体として製造した。融点202〜203℃。MS: 338 (MH+)。
(c) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オール[参照例17]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オールを黄色の固体として製造した。融点192〜193℃。MS: 322 (MH+)。
(d) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オール[参照例17]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オールを黄色の固体として製造した。融点201〜202℃。MS: 322 (MH+)。
【0311】
(e) 2-[1-メチル-5-(1-トリメチルスタナニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例20]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点303℃。MS: 316 (MH+)。
(f) 2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例21]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点299〜300℃(分解)。MS: 330 (MH+)。
(g) 2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例21]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点286〜289℃(分解)。MS: 330 (MH+)。
【0312】
(h) 1-[1-メチル-3-[(1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-エタノン[参照例22]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-エタノンをベージュ色の固体として製造した。融点210℃(分解)。MS: 290 (MH+)。
(i) 2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例13(d)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点283〜285℃(分解)。MS: 308 (MH+)。
(j) (S)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例24(a)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、(S)-3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールを無色の固体として製造した。融点182〜185℃。MS: 338 (MH+)。
【0313】
(k) (R)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例24(b)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、(R)-3-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールを無色の固体として製造した。融点153〜156℃。MS: 338 (MH+)。
(l) 2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例25]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点150〜151℃。MS: 336 (MH+)。
(m) 2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例27]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体として製造した。融点290〜294℃。MS: 330 (MH+)。
【0314】
(n) (S)-3-[6-メトキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール[参照例24(c)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、(S)-3-[6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールをクリーム色の固体として製造した。MS: 368 (MH+)。HPLC (方法A): RT 5.81分。
(o) 2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例28]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、6-メトキシ-1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-オールを褐色の固体として製造した。MS: 294 (MH+)。HPLC (方法A): RT 6.37分。
(p) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例2(m)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]; δ 11.98 (1H, s); 8.21 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J=8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz); 7.17(1H, d, J=3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz); 6.82 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.82 (3H, s).
【0315】
(q) 2-[5-(ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例60)を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-[1-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点325〜330℃。
1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.65 (2H, d, J=7.2 Hz); 8.20 (1H, s); 8.15 (1H, m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz); 6.96 (1H, s); 3.93 (3H, s).
【0316】
(r) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル[参照例13(h)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリルをオレンジ色の固体として製造した。融点304〜305℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.60 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.50 (3H, m); 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz); 6.88 (1H, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s).
【0317】
(s) 4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例13(i)]を使用することを除けば上記実施例17(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点250〜252℃。MS: 312 (MH+)。
【0318】
実施例18
1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルアミン
ジクロロメタン中における[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル[0.2g、参照例30]の攪拌溶液をトリフルオロ酢酸(2ml)で処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)中で懸濁し、得られた固体をろ過し、乾燥して表題化合物を黄色の固体として得た。融点247〜248℃。MS: 263 (MH+)。
【0319】
実施例19
(a) N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(5ml)中における1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イルアミン[52.4mg、実施例18]の溶液をトリエチルアミン(30μl)、次に塩化メタンスルホニル(17μl)で処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄し、ブライン(10ml)で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留固体をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体として得た。融点223〜224℃。MS: 341 (MH+)。
(b) 塩化アセチルを使用することを除けば上記実施例19(a)と同様にして処理することにより、N-[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-アセトアミドを黄色の固体として製造した。融点220〜221℃。MS: 305 (MH+)。
【0320】
実施例20
(a) [1-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブトキシ)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-シクロブチル]-メタノール
窒素下、0℃でテトラヒドロフラン(50ml)中における1-[1-(シクロブタンカルボン酸エチルエステル)-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル[0.54g、参照例23(d)]の攪拌溶液をテトラヒドロフラン中におけるリチウムテトラヒドリドアルミネートの溶液(4.9ml、1.0M)で滴加処理した。0℃で2時間攪拌した後、反応混合物を周囲温度でさらに18時間放置し、水(20ml)で滴加処理し、次にHyflo Super Cel (登録商標): 珪藻土を通してろ過した。ろ過パッドを酢酸エチル(20ml)で洗浄し、2相のろ液を分離し、水層を酢酸エチル(25ml)で2回抽出した。合一した有機相をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、不溶物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(19:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.19g)をクリーム色の固体として得た。融点165〜166℃。MS: 418 (MH+)。
【0321】
(b) [1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチルカルボン酸エチルエステル(参照例15(e))を使用することを除けば上記実施例20(a)と同様にして処理することにより、[1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル]-メタノールを褐色の固体として製造した。融点267〜271℃。MS: 349 (MH+)。
【0322】
実施例21
(a) 2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンメタンスルホネート
メタンスルホン酸(70μl)を周囲温度でテトラヒドロフラン(20ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[300mg、実施例17(a)]の溶液に加えた。混合物を45分間攪拌し、得られた沈殿物をろ過により単離して表題化合物(390mg)を黄色の固体として得た。融点256〜257℃。
元素分析値(C13H11N3Oとして): 計算値: C 57.90%、H 5.13%、N 11.25%、実測値: C 57.60%、H 4.77%、N 10.90%。
(b) 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(a)]を使用することを除けば上記実施例21(a)と同様にして処理することにより、6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点245〜250℃。MS: 279 (MH+)。
【0323】
(c) 2-[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン[実施例14(a)]を使用することを除けば上記実施例21(a)と同様にして処理することにより、2-[5-メトキシ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノンメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点214〜215℃。MS: 391 (MH+)。
(d) 1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド[実施例14(m)]を使用することを除けば上記実施例21(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミドメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点190〜192℃。MS: 363 (MH+)。
(e) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド [実施例 14(s)]を使用することを除けば実施例21(a)と同様にして処理することにより、2-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジンメタンスルホネートを褐色の固体として製造した。融点240℃(分解)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.50 (1H, s); 8.37 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.32 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s); 1.38 (6H, s).
【0324】
(f) 2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン (実施例 12)を使用することを除けば実施例21(a)と同様にして処理することにより、2-[5-メトキシ-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン メタンスルホネートを製造した。融点250℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.32 (1H, s); 8.22 (1H, s); 8.11 91H, s); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 91H, d, J=8.8 Hz); 5.36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).
【0325】
実施例22
5-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)エチル-2H-テトラゾール
窒素下、室温でトルエン(25ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオニトリル[0.2g、実施例23]の攪拌溶液にアジドトリブチルスズ(0.61ml)を加えた。反応混合物を117℃で加熱した。24時間後、追加量のアジドトリブチルスズ(0.21ml)を加え、反応混合物をさらに24時間加熱した。反応混合物を氷酢酸(44ml)で急冷し、15分間攪拌した後、水および酢酸エチルに分配した。2つの層を分離し、有機フラクションを水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.06g)をオフホワイト色の固体として得た。MS: 348 (MH+)。
HPLC (方法B): RT = 1.64分。
【0326】
実施例23
3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-2H-プロピオニトリル
室温でテトラヒドロフラン(15ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオンアミド[0.1g、実施例24]の溶液にトリエチルアミン(1ml)およびオキシ塩化リン(1ml)を加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、10%炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を最初に酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)、次に酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。融点215〜216℃。MS: 305 (MH+)。
【0327】
実施例24
3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオンアミド
窒素下、室温でジメチルホルムアミド(15ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸[0.51g、実施例25(a)]の溶液にO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.54g)およびトリエチルアミン(0.22ml)を加えた。アンモニア気体を溶液中で5分間泡立たせ、栓をした反応混合物を室温で一晩放置した。次に、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥して表題化合物をさらに精製することなく白色の固体として得た。MS: 323 (MH+)。HPLC (方法 B): RT = 4.49 分。
【0328】
実施例25
(a) 3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸
メタノール(20ml)中におけるジメチル3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン-1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[0.4g、参照例44(a)]の溶液に1N水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱し、次に室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて除去し、6N硫酸溶液(50ml)を加え、反応混合物を2時間還流した。冷却した後、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてpH 4とし、得られた沈殿物をろ過により単離し、真空下で乾燥して表題化合物(0.26g)をさらに精製することなくオフホワイト色の固体として得た。融点274〜275℃。MS: 324 (MH+)。
(b) ジメチル3-[6-(4-(1-メチル)エトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[参照例44(b)]を使用することを除けば実施例25(a)と同様にして処理することにより、3-[6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸を黄色の固体として製造した。MS: 326 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 1.56分。
【0329】
(c) ジメチル3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[参照例44(c)]を使用することを除けば実施例25(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸をオフホワイト色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.7 (t, 2H). MS: 285 (MH+).
【0330】
(d) ジメチル3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[参照例44(d)]を使用することを除けば上記実施例25(a)と同様にして処理することにより、3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸をオフホワイト色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8(s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H). MS: 297 (MH+).
【0331】
実施例26
3-[6-(4-t-ブチル-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロパン-1-オール
ジオキサン中の4N塩酸およびメタノールの混合物(5ml、1:1、v/v)に3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオン酸[0.02g、実施例25(a)]を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発させた後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液(10%)および酢酸エチル中で懸濁した。相を分離し、有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させた後、残留物をジエチルエーテル(50ml)中で懸濁した。水素化リチウムアルミニウム(0.12mlの1M溶液、ジエチルエーテル中)を加え、懸濁液を2時間加熱還流した。追加量の水素化リチウムアルミニウム(0.12mlの1M溶液、ジエチルエーテル中)を加え、反応混合物をさらに1時間加熱した。水素の発生が止むまで硫酸水素カリウムの冷水溶液(10%)を滴加して反応混合物を急冷し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合一した有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.035g)をオフホワイト色の固体として得た。融点187〜189℃。MS: 310 (MH+)。
【0332】
実施例27
[2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(10ml)および炭酸セシウム(0.67g)中における2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-フェノール[0.5g、実施例28]の溶液にクロロ酢酸エチル(0.025g)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。冷却した後、ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中の2.5%メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。この生成物をさらに酢酸エチルおよびペンタンの混合物で摩砕して表題化合物を白色の固体として得た。融点183〜184℃。MS: 328 (MH+)。
【0333】
実施例28
2-メトキシ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェノール
テトラヒドロフラン(50ml)中における6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[1.0g、参照例49]の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(5.63mlの1M溶液、テトラヒドロフラン中)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物を水中で懸濁した。得られた固体をろ過により集め、真空下で乾燥して表題化合物を白色の固体(0.56g)として得、それをさらに精製することなく使用した。MS: 242 (MH+)。HPLC (方法B): RT = 3.02分。
【0334】
実施例29
3-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
0℃で乾燥テトラヒドロフラン(4ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[0.1g、実施例17(a)]の溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.042ml)で処理し、0℃でさらに20分間攪拌した後、この混合物を1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(0.13g)で処理した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、室温で一晩放置し、40℃で4時間加熱し、80℃で2時間加熱し、次に室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合一した抽出物および分配した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで摩砕して表題化合物(0.057g)を白色の固体として得た。融点248〜250℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.24 (1H, m); 7.81 (1H, s); 7.79 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.27 (1H, s); 7.18 (1H, dd, J=13.1, 6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J=9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).
【0335】
実施例30
3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸
メタノール(45ml)中におけるジメチル3-[6-(4-(1-メチル)エトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸1,1-ジカルボキシレート[0.77g、参照例44(b)]の溶液に1N水酸化ナトリウム溶液(7.7ml)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱し、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて除去し、6N硫酸溶液(20ml)を加え、反応混合物を12時間還流した。冷却した後、溶液を4N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてpH 4とし、得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥して表題化合物(0.42g)を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。MS: 284 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.3分。
【0336】
実施例31
エチル3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオネート
エタノール(2ml)中における3-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]プロピオン酸(0.02g)[実施例30]の溶液を触媒量のパラトルエンスルホン酸で処理した。混合物を4時間還流し、溶媒を蒸発させて除去し、沈殿物をろ過した。次に、固体を酢酸エチル中に取り、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黄色の固体を得、それを酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。MS: 298 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.58分。
【0337】
実施例32および参照例100
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル[参照例62(a)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理することにより、表題化合物を黄色の固体、融点303〜304℃、TLC RF = 0.07 (酢酸エチル/ヘプタン 1:1)として、また2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル[参照例100]を褐色の油状物として製造した。MS: 443 (MH+)。TLC: RF = 0.38 (酢酸エチル/ヘプタン 1:1)。
【0338】
実施例33
6-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
ジクロロメタン(20ml)中における6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[0.2362g、実施例1(ah)]の攪拌懸濁液をTBAオキソン(2.545g)で処理した。2時間後、得られたオレンジ色の溶液を蒸発させた。残留物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS: 258 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.66 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).
【0339】
実施例34
6-(4-メチルスルホニルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
ジクロロメタン(15ml)中における6-(4-メチルチオフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[0.125g、実施例1(ah)]の攪拌懸濁液をTBAオキソン(1.35g)で処理した。4時間後、反応混合物を蒸発させた。残留物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS: 274 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.78 (1H, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (3H, m); 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).
【0340】
実施例35
3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン
乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中における3-[6-(4-t-ブチルフェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-プロピオンアミド[0.2g、実施例24]の溶液をジエチルエーテル中における水素化リチウムアルミニウムの溶液(5ml、1M)で処理した。溶液を室温で24時間攪拌し、次に水(20ml)で処理した。この混合物をセライトを通してろ過し、セライトを酢酸エチル(20ml)で2回洗浄した。合一したろ液および洗浄液を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を黄色の固体(0.12g)として得た。MS: 309 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 2.54 分。
【0341】
実施例36
(a) N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]アセトアミド
テトラヒドロフラン(1.5ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン(0.0324ミリモル)[実施例35]の溶液を塩化アセチル(0.0324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0788ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、次に水および酢酸エチルで処理した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、次に酢酸エチルおよびメタノールの混合物(9:1、v/v)で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。MS: 351 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.05分。
【0342】
(b) シクロプロピルカルボニルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]シクロプロピルカルボン酸アミドを黄色のゴム状固体として製造した。MS: 377 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.25分。
(c) n-ブチロイルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]ブチルアミドを黄色のゴム状固体として製造した。MS: 379 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.28分。
【0343】
(d) メトキシアセチルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]メトキシアセトアミドを白色の固体として製造した。MS: 381 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.15分。
(e) チエン-2-イルカルボニルクロライドを使用することを除けば上記実施例36(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]チエン-2-イルカルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。MS: 419 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.28分。
【0344】
実施例37
(a) N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]-N'n-プロピル尿素
テトラヒドロフラン(2ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン(0.0324ミリモル) [実施例24]の溶液をn-プロピル-イソシアネート(0.0324ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、次に水(3ml)で処理した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥して表題化合物をベージュ色の固体として得た。MS: 394 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.25分。
(b) エチル-イソシアナトアセテートを使用することを除けば上記実施例37(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]-N'-カルボエトキシメチル尿素を黄色の固体として製造した。MS: 437 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.18分。
【0345】
実施例38
N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]-N',N'-ジエチル尿素
テトラヒドロフラン(1.5ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン[0.0324ミリモル、実施例24]の溶液をジエチルカルバミルクロライド(0.0324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0788ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、次に酢酸エチル中の10%メタノール)により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。MS: 408 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.43分。
【0346】
実施例39
(a) N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(1.5ml)中における3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルアミン[0.0324ミリモル、実施例24]の溶液をメタンスルホニルクロライド(0.0324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0788ミリモル)で処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、次に酢酸エチル中の10%メタノール)により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。MS: 387 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.23分。
(b) チエン-2-イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピルチエン-2-イルスルホンアミドを黄色の固体として製造した。MS: 455 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.56分。
【0347】
(c) 3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]ジメチルイソキサゾール-4-イルスルホンアミドを白色のゴム状固体として製造した。MS: 468 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.55分。
(d) 1-メチルイミダゾール-4-イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39(a)と同様にして処理することにより、N-[3-(6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)プロピル]1-メチルイミダゾール-4-イルスルホンアミドを白色のゴム状固体として製造した。MS: 453 (MH+)。HPLC (方法C): RT = 3.13分。
【0348】
参照例1
(a) 5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル
5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド[76g、参照例2(a)]およびヒドロキシルアミン塩酸塩(55.9g)を一緒にジメチルホルムアミド(900ml)中で1時間攪拌しながら還流した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、次に蒸発させて表題化合物(53g)を淡褐色の固体として得た。融点100〜104℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.17 (1H, s); 7.54 (1H, d, J= 9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J=9.0および2.4 Hz); 3.82および3.84 (6H, s).
【0349】
(b) 1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-カルボアルデヒド[参照例53(b)]を使用することを除けば上記参照例1(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-シアノ-5-フェニルピラゾールを製造した。
【0350】
参照例2
(a) 5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド
窒素下、ジメチルホルムアミド(1l)中における5-メトキシインドール-3-カルボキシアルデヒド(80g)の溶液を15分にわたって水素化ナトリウム(20.1g、鉱油中の60%分散液)で少しずつ処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を10分にわたって沃化メチル(31.3ml)で滴加処理し、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を注意しながら水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンで摩砕して表題化合物(76g)を淡褐色の固体として得た。融点133〜134℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.86 (1H, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 および 2.6 Hz); 3.86 および 3.80 (6H, s).
【0351】
(b) インドール-3-カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリルを無色の結晶性固体として製造した。融点61〜63℃。
(c) インドール-5-カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリルを無色の結晶性固体として得た。融点77〜79℃。
(d) インドール-3-カルボニトリルおよび(3-ブロモプロポキシ)-t-ブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-カルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。TLC: RF = 0.6 (ジクロロメタン)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J=8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J=8 Hz); 7.27 (1H, t, J=8 Hz); 7.22 (1H, t, J=8 Hz); 4.25 (2H, t, J=6 Hz); 3.49 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, クインテット, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
【0352】
(e) 5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例1(a)]および(3-ブロモプロポキシ)-t-ブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.18 (1H, s); 7.55 (1H, d, J=9 Hz); 7.09 (1H, d, J=2 Hz); 6.95 (1H, dd, J=9 および 2 Hz); 4.27 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (3H, s); 3.53 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, クインテット, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).
【0353】
(f) インドール-3-カルボニトリルおよび(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-カルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。TLC: RF = 0.65 (ジクロロメタン)。
(g) 5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例1(a)]および臭化ベンジルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-ベンジル-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを褐色の固体として製造した。MS: 263.22 (MH+)。TLC: RF = 0.8 (ジクロロメタン/メタノール:19/1)。
【0354】
(h) 5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例1(a)]および2-ブロモエトキシ-ジメチル-t-ブチルシランを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリルを淡黄色の固体として製造した。MS: 331.23 (MH+)。TLC: RF = 0.6 (ペンタン/酢酸エチル:8/2)。
(i) 1H-ピロール-3-カルボニトリル(Tetrahedron Letters, 52, 5337〜5340(1972年)に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルを褐色の油状物として製造した。MS: 107 (MH+)。
1H NMR [CDCl3]: δ 7.09 (1H, m); 6.60 (1H, m); 6.40 (1H, m); 3.68 (3H, s).
【0355】
(j) 1H-ピロール-2-カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを無色の液体として製造した。MS: 106 (MH+)。
1H NMR [CDCl3]: δ 6.80 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.15 (1H, m); 3.79 (3H, s).
【0356】
(k) 2-フェニル-1H-ピロール-4-カルボニトリル(Synthetic Communications, 25, 6, 795〜802 (1995年)に記載のようにして製造した)を使用することを除けば上記参照例2(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-4-カルボニトリルをクリーム色の固体として製造した。融点50〜51℃。MS: 183 (MH+)。
(l) 4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例39)を使用することを除けば参照例2(a)と同様にして処理することにより、4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを暗色の油状物として製造した。HPLC (方法A): RT 9.49分。TLC: RF 0.50 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。
【0357】
(m) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例12(g))を使用することを除けば参照例2(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを淡褐色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.39 (1H, d, J=4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.63 (3H, m); 7.52 (2H, t, J=8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J=7.2 Hz); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.71 (3H, s); 2.29 (3H, s).
【0358】
参照例3
(a) 6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(d)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、表題化合物を固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.1-12.2 (1H, ブロード s); 8.27 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.14 (1H, s); 8.10, 7.59 (各々 1H, d, J=7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (各々 1H, td, J=7.1 および 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.33 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.03 (2H, クインテット, J=6.2 Hz); 0.89 (9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407(MH+).
【0359】
(b) 1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(e)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを固体として製造した。TLC: RF = 0.4 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。
1H NMR (d6 DMSO) 8.27 (1H, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96 (1H, s); 6.91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).
【0360】
(c) 1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(f)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[1-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを固体として製造した。TLC: RF = 0.3 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。MS: 393 (MH+)。
(d) 1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボニトリル[参照例2(h)]を使用することを除けば上記実施例1(a)と同様にして処理することにより、6-[1-[2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを褐色の固体として製造した。TLC: RF = 0.4 (ジクロロメタン/メタノール : 19/1)。MS: 423 (MH+)。
【0361】
参照例4
3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロピルブロミド
周囲温度でジクロロメタン(40ml)中における3-[3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-インドール-1-イル]-プロパン-1-オール[1g、実施例2(a)]および四臭化炭素(1.59g)の溶液に2分にわたってジクロロメタン(10ml)中におけるトリフェニルホスフィン(1.1g)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、次に18時間放置し、蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
【0362】
参照例5
インドリジン-1-カルボニトリル
2-ピリジルアセトニトリル(5g)およびクロロアセトアルデヒド(4.42gの50重量%水溶液)の混合物を1,4-ジオキサン(25ml)中で5.5時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100ml)および塩酸(100ml、1M)に分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合一した有機相をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.83g)を無色の固体として得た。融点53〜54℃。MS: 143 (MH+)。
【0363】
参照例6
3-メチル-インドリジン-1-カルボニトリル
窒素下、5℃でジエチルエーテル(200ml)および1,4-ジオキサン(1.7ml)中におけるプロピオンアルデヒド(36ml)の溶液を温度を5℃に維持しながら2時間にわたって臭素(24.7ml)で滴加処理した。添加終了後、反応混合物をさらに30分間攪拌し、注意しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下、10℃で濃縮し、次にアセトン(50ml)中における2-ピリジルアセトニトリル(8.36ml)の溶液に直接加えた。得られた混合物を窒素下で6時間加熱還流し、周囲温度で一晩放置し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(500ml)および塩酸(100ml、1M)に分配した。有機相をブライン(100ml)で洗浄し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(4.0g)を白色の固体として得た。融点98〜100℃。MS: 157 (MH+)。
【0364】
参照例7
ナトリウム-1-ホルミル-ピペリジン-2-カルボキシレート
ギ酸(230ml)中におけるピペリジン-2-カルボン酸(30g)の溶液に無水酢酸(147ml)を滴加した。反応混合物を氷/水浴中で冷却することにより発熱を制御した。周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、真空下で濃縮した。得られた油状物をメタノール(50ml)およびアセトニトリル(500ml)の混合物に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(10M、23ml)を加え、反応混合物を8時間攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、アセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄し、真空オーブンで乾燥して表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。
【0365】
参照例8
5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-1-カルボニトリル
窒素下、周囲温度でジクロロメタン(50ml)中におけるナトリウム-1-ホルミル-ピペリジン-2-カルボキシレート(2.0g)(参照例7)の溶液にパラ-トルエンスルホニルクロライド(2.31g)を加えた。10分間攪拌した後、混合物をアクリロニトリル(0.88ml)およびトリエチルアミン(1.5ml)で滴加処理し、攪拌をさらに1時間続けて2回目のトリエチルアミン(1.0ml)を加えた。反応混合物を18時間攪拌し、ジクロロメタンを真空下で除去した。残留物を水(50ml)に取り、酢酸エチル(200ml)で抽出した。合一した有機抽出物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.38g)をオレンジ色の油状物として得た。MS: 147 (MH+)。
1H NMR(CDCl3): δ 6.48 (1H, d, J=3.1 Hz); 6.36 (1H, d, J=3.1 Hz); 3.91 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J=6.0 Hz); 1.98 (2H, m); 1.88 (2H, m).
【0366】
参照例9
(a) 1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
乾燥トルエン(300ml)中における7-アザインドール(25g)、パラ-トルエンスルホニルクロライド(44.5g)および触媒量の硫酸テトラブチルアンモニウムの溶液に水酸化ナトリウム(160g、500mlの水中)を加えた。2相の溶液を周囲温度で3時間攪拌し、トルエン(100ml)で2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、60℃で真空乾燥して表題化合物(39.74g)を薄黄色の固体として得た。融点136〜138℃。
【0367】
(b) 4-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(A. IppolitoらのJ. Med. Chem., 25(10), 1258-61 (1982年)に記載の方法に従って製造した)を使用することを除けば参照例9(a)と同様にして処理することにより、4-ニトロ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをオレンジ色の固体として製造した。融点145〜146℃。HPLC (方法A): RT = 10.80分。
【0368】
(c) 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例64)を使用することを除けば参照例9(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。MS: 307 (MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d,1H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).
【0369】
(d) 5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを使用することを除けば参照例9(a)と同様にして処理することにより、5-ブロモ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。融点138〜140℃。
(e) 4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(参照例42)を使用することを除けば参照例9(a)と同様にして処理することにより、4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを白色の固体として製造した。それをさらに精製しなかった。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.44 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, d, J=6.8Hz); 7.57 (tt, J=6.2, 1.8Hz); 7.51 (1H, tt, J=6.8, 1.8Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=4.5Hz); 6.92 (1H, d, J=4.5Hz)
【0370】
参照例10
2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
-78℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(1200ml)中における1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[54.4g、参照例9(a)]の溶液を20分間にわたってブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M、92ml)で処理した。溶液を-78℃で30分間維持し、次に沃素の色が持続するまでテトラヒドロフラン(600ml)中における沃素(101g)の溶液を加えた(約300ml)。混合物をゆっくりと周囲温度まで加温し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(1000ml)および水(500ml)に分配し、水を酢酸エチル(2×500ml)で再抽出した。有機抽出物を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で除去して黄色の固体を得、それをジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(79.6g)を薄黄色の固体として得た。融点105〜107℃。MS: 399(MH+)。
【0371】
参照例11
(a) 3-ブロモ-5-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル
周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)中における5-メトキシインドール(10g)の溶液を温度が30℃以上に上昇しないようにして臭素(4ml)で滴加処理した。混合物をトリエチルアミン(28ml)および4-ジメチルアミノピリジン(0.5g)、次に乾燥ジメチルホルムアミド(80ml)中におけるジ-t-ブチルジカーボネート(18g)の溶液で直接処理し、攪拌をさらに4時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(250ml)および水(200ml)に分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。合一した有機相を水(100ml)、次にブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンおよび酢酸エチルの混合物(19/1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(23.4g)を無色の固体として得た。融点111〜112℃。
【0372】
(b) 5-シアノ-インドールを使用することを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、3-ブロモ-5-シアノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステルを灰色の固体として製造した。融点172〜174℃。MS: 322 (MH+)。
(c) 5,6-ジメトキシ-インドールを使用することを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、3-ブロモ-5,6-ジメトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステルをライラック色の固体として製造した。TLC: RF = 0.6 (ペンタン/酢酸エチル : 19/1)。
【0373】
(d) 5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-インドール[Benigni, J. D.およびMinnis, R. L.の「複素環」, 387, 2 (1965年)に記載の方法に従って製造した]を使用することを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステルを無色の固体として製造した。MS: 433 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 13.99分。
(e) 5-アミノ-インドールおよび過剰のジ-t-ブチルジカーボネートを使用することを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、3-ブロモ-5-t-ブトキシカルボニルアミノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステルをオレンジ色の油状物として製造した。MS: 412 (MH+)。TLC: RF = 0.8 (ペンタン/酢酸エチル : 9/1)。
(f) 1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル[参照例31]を使用することを除けば上記参照例11(a)と同様にして処理することにより、3-ブロモ-インドール-1,6-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル6-メチルエステルを薄すみれ色の固体として製造した。融点117〜119℃。MS: 355 (MH+)。
【0374】
参照例12
(a) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
窒素下、テトラヒドロフラン(800ml)中における3-ブロモ-5-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[50g、参照例11(a)]の攪拌溶液をトリブチルボレート(49.5ml)で処理し、-100℃まで冷却し、温度を-90℃以下に保持しながらn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(94ml、2.5M)で処理した。添加が終了した後、混合物を1時間にわたって室温までゆっくりと加温し、氷(10g)を加えて急冷した。有機物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(500ml)および水(400ml)に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得られたボロン酸、クリーム色の固体(28g)をジメチルホルムアミド(600ml)に溶解し、溶液を2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[38.3g、参照例10]、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0] (3g)で処理した。混合物を4時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。残留物を水(400ml)および酢酸エチル(500ml)に分配し、水相を酢酸エチル(300ml)で2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留した褐色のゴム状物を酢酸エチルで摩砕して表題化合物(27g)を薄緑色の固体として得た。MS: 418.43 (MH+)。
【0375】
(b) 3-ブロモ-5-シアノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[参照例11(b)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することにより、3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリルを無色の固体として製造した。融点209〜214℃。MS: 413 (MH+)。
(c) 3-ブロモ-5,6-ジメトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[参照例11(c)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することにより、2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを褐色の固体として製造した。MS: 446 (M-H+)。
(d) 5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[参照例11(d)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することにより、2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを無色の固体として製造した。MS: 524 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 10.09分。
【0376】
(e) 3-ブロモ-5-t-ブトキシカルボニルアミノ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル[参照例11(e)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することにより、[3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS: 503 (MH+)。TLC: RF = 0.62 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。
(f) 3-ブロモ-インドール-1,6-ジカルボン酸1-t-ブチルエステル6-メチルエステル[参照例11(f)]を使用することを除けば上記参照例12(a)と同様にして処理することにより、3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを薄黄色の固体として製造した。融点214〜216℃。MS: 446 (MH+)。
【0377】
(g) 2-ヨード-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例62(d)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。HPLC (方法A): RT = 11.63分。MS: 494 (MH+)。
(h) 4-クロロ-2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例62(b)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。MS: 452 (MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
【0378】
(i) 2-ヨード-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例62(c)]を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを製造した。MS: 494 (MH+)。
(j) 4-クロロ-2-ヨード-1-(パラ-トルエンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例62(b)]および4-t-ブチルフェニルボロン酸を使用することを除けば参照例12(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(4-t-ブチルフェニル)-1-(パラ-トルエンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。MS: 439 (MH+)。TLC RF = 0.78 (酢酸エチル/ヘプタン、1:1)。
【0379】
参照例13
(a) [5-メトキシ-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-インドール-1-イル]-酢酸エチルエステル
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(100ml)中における2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[6.6g、参照例12(a)]の溶液を水素化ナトリウム(700mg、油中の60%分散液)で処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物をクロロ酢酸エチル(2.0ml、23.75ミリモル)で滴加処理し、攪拌をさらに4時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物(5.77g)を黄色の固体として得た。MS: 504(MH+)。HPLC (方法A): RT = 11.88分。
(b) 沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点103〜105℃。MS: 432 (MH+)。
【0380】
(c) 3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[参照例12(b)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリルを無色の固体として製造した。融点189〜191℃。MS: 427 (MH+)。
(d) 2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(c)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5,6-ジメトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを褐色の固体として製造した。MS: 462 (MH+)。
【0381】
(e) 2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(d)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを無色の固体として製造した。MS: 538 (MH+)。HPLC (方法A): RT =11.57分。
(f) [3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル[参照例12(e)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS: 517 (MH+)。TLC: RF = 0.7 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。
【0382】
(g) 3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル[参照例12(f)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS: 460 (MH+)。TLC: RF = 0.6 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。
(h) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(参照例100)を使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリルを黄色の油状物として製造した。TLC: RF = 0.40 (酢酸エチル:ヘプタン 1:1)。MS: 457 (MH+)。
【0383】
(i) 4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(h)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 466 (MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (d,1H); 7.56 (d, 2H), 7.39 (s, 1H); 7.16-7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H) 6.6 (s, 1H) 3.9 (s,3H) 3.8 (s, 3H) 2.3 (s, 3H).
(j) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(i)]および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13(a)と同様にして処理することにより、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の固体として製造した。融点181〜183℃。MS: 508 (MH+)。
【0384】
参照例14
(a) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール
窒素雰囲気下、0℃でジクロロメタン(500ml)中における2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[24.5g、参照例13(b)]の溶液にジクロロメタン中における三臭化ホウ素の溶液(60ml、1.0M)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、攪拌を12時間続けた。炭酸ナトリウムの溶液(1M、250ml)を混合物に加え、激しい攪拌を3時間続けた。沈殿した固体をろ過により集め、ジクロロメタン(100ml)で洗浄し、乾燥して表題化合物(18.75g)を無色の固体として得た。融点256〜257℃。MS: 418 (MH+)。
(b) 2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例12(a)]を使用することを除けば上記参照例14(a)と同様にして処理することにより、3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オールをベージュ色の固体として製造した。融点188〜191℃。MS: 403 (MH+)。
【0385】
参照例15
(a) 2-(5-アリルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
乾燥ジメチルホルムアミド(50ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[2.1g、参照例14(a)]の溶液を窒素下、0℃でカリウムt-ブトキシド(620mg)で処理した。10分間攪拌した後、混合物を臭化アリル(480μl)で処理し、周囲温度までゆっくりと加温した。攪拌をさらに6時間続け、その後混合物を注意しながら水に注ぎ、水相を酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機抽出物をブライン(100ml)で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.2g)を黄色の泡状物として得た。融点257〜259℃。MS: 458(MH+)。
(b) エチル-2-クロロアセテートを使用することを除けば上記参照例15(a)と同様にして処理することにより、[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステルを黄色の固体として製造した。TLC: RF = 0.45 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。MS: 504 (MH+)。
【0386】
(c) エチル2-ブロモプロピオネートを使用することを除けば上記参照例15(a)と同様にして処理することにより、3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロピオン酸エチルエステルを黄色の固体として製造した。TLC: RF = 0.47 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。MS: 519 (MH+)。
(d) エチル-1-ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上記参照例15(a)と同様にして処理することにより、1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを無色の固体として製造した。融点189〜190℃。MS: 544 (MH+)。
(e) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール(実施例7)およびエチル1-ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上記参照例15(a)と同様にして処理することにより、[1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチルカルボン酸エチルエステルを淡褐色の固体として製造した。TLC: RF = 0.23 (ジクロロメタン/メタノール、19:1)。HPLC (方法A): RT = 7.71分。
【0387】
参照例16
3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール
アセトン(10ml)中における2-(5-アリルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[45.7mg、参照例15(a)]の溶液を水(1ml)中における4-メチルモルホリン-N-オキシド(6mg)の溶液で処理した。次に、この混合物を四酸化オスミウム(t-ブタノール中の2.5重量%、6滴)で処理し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(75ml)で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機物をブライン(75ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(33mg)を無色の固体として得た。TLC: RF = 0.25 (酢酸エチル)。MS: 492 (MH+)。
【0388】
参照例17
3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オールおよび3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オール
乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中における2-(5-アリルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[91mg、参照例15(a)]の溶液をテトラヒドロフラン中におけるボラン-テトラヒドロフラン複合体の溶液(1200μl、1.0M)で処理した。周囲温度で7時間攪拌した後、反応混合物をエタノール(9滴)、5N水酸化カリウム(4滴)および過酸化水素(6滴)で処理し、攪拌を12時間続け、その間に白色の固体が沈殿した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、水酸化カリウム溶液(1M)を加えてこの混合物のpHを10に調整し、その後酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1-オール(50mg)を無色の固体[TLC: RF = 0.15 (酢酸エチル)。MS: 476 (MH+)]および3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オール(8mg)を無色の固体として得た。[TLC: RF = 0.3 (酢酸エチル); MS: 476 (MH+)]。
【0389】
参照例18
(a) トリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル
窒素雰囲気下、-78℃に冷却したジクロロメタン(10ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[398mg、参照例14(a)]の懸濁液をトリエチルアミン(0.15ml)、次にN-フェニルイルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.7g)で処理した。得られた混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、攪拌をさらに12時間続け、飽和重炭酸ナトリウム(20ml)を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(20ml)で2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(380mg)を無色の固体として得た。MS: 492 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 2.02分。
【0390】
(b) 1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-オール(実施例7)を使用することを除けば参照例18(a)と同様にして処理することにより、2-(1-メチル-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシインドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを紫色の固体として製造した。HPLC (方法A): RT = 8.12分。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.30 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J=3.5 Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.08 (1H, s); 3.96 (3H, s).
【0391】
参照例19
(a) 1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)、メタノール(6ml)およびトリエチルアミン(2ml)の混合物中におけるトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[300mg、参照例18(a)]の溶液を酢酸パラジウム(24mg)および1,3ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンで処理し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。セプタムを通して一酸化炭素を一定速度で反応容器に入れ、TLC(酢酸エチル/ペンタン : 2/3)により出発物質の存在が確認されなくなるまで混合物を90℃で加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を塩化リチウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(200mg)を無色の固体として得た。MS: 460(MH+)。HPLC (方法A): RT = 10.23分。
(b) 2-(1-メチル-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシインドール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(参照例18(b))を使用することを除けば参照例19(a)と同様にして処理することにより、メチル1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレートを褐色の固体として製造した。MS: 307 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.64 分。
【0392】
参照例20
2-[1-メチル-5-(1-トリメチルスタナニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
トルエン(10ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[100mg、参照例13(c)]の溶液をトリメチルスズアジド(56mg、0.28ミリモル)で処理し、14時間加熱還流した。白色の沈殿物をろ過により集め、トルエン(10ml)で洗浄し、乾燥して表題化合物(125mg)を無色の固体として得た。融点240〜243℃(分解)。MS: 633(MH+)。
【0393】
参照例21
2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
沃化メチル(2.5ml)を周囲温度で2-[1-メチル-5-(1-トリメチルスタナニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[620mg、参照例20]の溶液に加えた。次に、混合物を周囲温度で4時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して2-[1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(191mg)を無色の固体 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.39 (dd, 1H, J=4.8 および 1.6 Hz); 7.97 (m, 1H); 7.96 (d, 1H, J=4.0 Hz); 7.90 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H, J=8.7 および 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=8.7 および 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.30 (dd, 1H, J=7.7 および 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 4.19 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 2.23 (s, 3H)] として、また2-[1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(77mg)を無色の固体として得た。融点215〜218℃ [MS : 506 (MNa+)]。
【0394】
参照例22
1-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-エタノン
窒素下、周囲温度で乾燥、ガス抜きしたジメチルホルムアミド(110ml)にトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[2.2g、参照例18]、トリエチルアミン(1.15ml)、n-ブチルビニルエーテル(2.87ml)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノプロパン) (413mg)および酢酸パラジウム(232mg)を連続して加えた。混合物を2時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、塩酸(90ml、1M)に加えた。この混合物をジクロロメタン(200ml)で抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.1g)を黄色の固体として得た。融点177〜178℃。MS: 444 (MH+)。
【0395】
参照例23
(a)2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メチル-1H-インド ール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
乾燥ジメチルホルムアミド(50ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[1.17g、参照例14(a)]の溶液を炭酸セシウム(1.1g)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(40mg)で処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を(R)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-パラトルエンスルホネート(0.96g)で処理し、120℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(100ml)および水(50ml)に分配し、水層をジクロロメタン(100ml)で抽出した。合一した有機相をブライン(150ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(199:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.04g)を黄色の油状物として得た。MS: 532 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1.30 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.76 (1H, dd, J=8.3 および 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H, dd, J=8.20 および 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J=8.8 および 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 および 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.56 (1H, d, J=8.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.7 および 1.6 Hz); 8.33. (1H, dd, J=4.9 および 1.7 Hz).
【0396】
(b) (S)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-パラトルエンスルホネートを使用することを除けば上記実施例23(a)と同様にして処理することにより、2-[5-([R]-(-)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色の油状物として製造した。MS: 532 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 1.33 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.77 (1H, dd, J=8.3 および 6.5 Hz); 3.88 (3H, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H, dd, J=8.3 および 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J=8.8 および 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 および 4.9 Hz); 7.44 (1H. d. J=8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J=7.81 および 1.7 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.88 および 1.7 Hz).
【0397】
(c) 2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例28(a)]を使用することを除けば上記実施例23(a)と同様にして処理することにより、2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをクリーム色の固体として製造した。MS: 548(MH+)。HPLC (方法A): RT = 11.60分。
【0398】
(d) 3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[参照例14(b)]およびエチル1-ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上記実施例23(a)と同様にして処理することにより、1-[1-(シクロブタンカルボン酸エチルエステル)-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステルをクリーム色の固体として製造した。MS: 657(MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.35 (1H, dd, J =4.8 および 1.6 Hz); 7.9 (2H, m); 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J=7.7 および 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.71 (1H, dd, J=8.9 および 2.4 Hz); 6.68 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J=8.8 および 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4H, m); 3.66 (1H, dd, J=9.4 および 9.4 Hz); 2.64-1.82 (13H, m); 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz); 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz).
【0399】
参照例24
(a) (S)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオール
メタノール(20ml)中における2-[5-([R]-(-)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[1.04g、参照例23(b)]の溶液を塩酸(20ml、1M)で処理し、3時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(380mg)を透明な油状物として得た。TLC: RF = 0.2 (ペンタン/酢酸エチル : 1/2)。MS: 492 (MH+)。
(b) 2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例23(a)]を使用することを除けば実施例24(a)と同様にして処理することにより、(R)-3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールを透明な油状物として製造した。MS: 492 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.33 (1H, dd, 4.9, J=1.7 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.8 および 1.7 Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 および 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J=8.8 および 2.3 Hz); 6.75 (1H, s); 4.93 (1H, s); 4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=5.13 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (2H, d, J=5.9 Hz); 3.46 (2H, s); 2.23 (3H, s).
【0400】
(c) 2-[5-([S]-(+)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例23(c)]を使用することを除けば上記実施例24(a)と同様にして処理することにより、(R)-3-[6-メトキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-1,2-ジオールをクリーム色の固体として製造した。MS: 522 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 8.15分。
【0401】
参照例25
2-[5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
乾燥トルエン(15ml)中におけるトリフェニルホスフィン(470mg)およびジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(350μl)の溶液を1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-オール[150mg、参照例14(a)]、次に1-メトキシ-2-プロパノール(150μl)で処理した。得られた混合物を5時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(50mg)を透明な油状物として得た。TLC: RF = 0.65 (ペンタン/酢酸エチル : 1/1)。MS: 480 (MH+)。
【0402】
参照例26
N-ヒドロキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキシアミジン
周囲温度でエタノール(150ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[2.11g、参照例13(c)]の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(1.72g)および炭酸カリウム(3.43g)で処理した。反応混合物を窒素下で15時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を蒸発させて表題化合物(2.8g)を暗緑色の固体として得た。MS: 460 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 6.19分。
【0403】
参照例27
2-[1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
窒素下、周囲温度でトルエン(30ml)中におけるN-ヒドロキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキシアミジン[0.7g、参照例26]の懸濁液に無水酢酸(0.467g)を加えた。反応混合物を4.5時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を蒸発させて表題化合物(0.32g)を暗赤色の油状物として得、それをさらに精製することなく直接使用した。
【0404】
参照例28
2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
アセトニトリル(500ml)中における2-(5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[6.26g、参照例13(e)]の溶液を沃化ナトリウム(4.38g)、次に塩化トリメチルシリル(3.17ml)で処理した。混合物を40℃で3時間攪拌し、次に追加の沃化ナトリウム(4.38g)および塩化トリメチルシリル(3.17ml)で処理した。40℃でさらに12時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を水(200ml)で処理し、混合物を酢酸エチル(200ml)で3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留する褐色の泡状物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで摩砕して表題化合物(3.04g)を明褐色の固体として得た。融点211〜214℃。HPLC (方法A): RT = 9.30分。
【0405】
参照例29
1-[6-メトキシ-1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム(43mg、鉱油中の60%分散液)を窒素雰囲気下、周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)中における2-(5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[400mg、参照例28(a)]の攪拌溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、エチル-1-ブロモシクロブタンカルボキシレート(216μl)で処理し、攪拌を一晩続けた。追加の水素化ナトリウム(43mg、鉱油中の60%分散液)およびエチル1-ブロモシクロブタンカルボキシレート(216μl)を加え、次に混合物を50℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。黄色の残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(2:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(266mg)を黄色の油状物として得た。MS: 576 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 11.07分。
【0406】
参照例30
[1-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
メタノール(15ml)中における[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル[0.3g、参照例13(f)]の溶液を水酸化カリウム溶液(5N、2ml)で処理し、4時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で摩砕して表題化合物(0.2g)を淡褐色の固体として得た。MS: 263 (MH+)。TLC: RF = 0.3 (酢酸エチル)。
【0407】
参照例31
1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル
メタノール(300ml)中における1H-インドール-6-カルボン酸(10g)の溶液を濃硫酸(0.5ml)で処理し、蒸気浴で10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150ml)およびジクロロメタン(150ml)に分配した。水層をさらにジクロロメタン(150ml)で2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(7:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(7.4g)を白色の固体として得た。融点79〜81℃。MS: 176 (MH+)。
【0408】
参照例32
ジメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルメチル)-アミン
0℃でテトラヒドロフラン(0.5ml、2.0M)中におけるジメチルアミンの溶液を氷酢酸(15μl)、次にホルムアルデヒド(75μl、40%溶液)で処理した。0℃で10分間攪拌した後、この混合物を6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[0.195g、実施例2(c)]、次にテトラヒドロフラン(3ml)で処理して完全に溶解した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌し、酢酸エチル(5ml)で希釈し、塩酸(5ml、1N)で3回抽出した。合一した酸抽出物を水酸化カリウム溶液(5N)の添加によりpH6〜7に調整した。得られた薄黄色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(0.16g)を薄黄色の固体として得た。融点191〜192℃。
【0409】
参照例33
沃化トリメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルメチル)-アンモニウム
0℃で酢酸エチル(100ml)中におけるジメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルメチル)-アミン[5.1g、参照例32]の溶液をエタノール(150ml)中におけるヨードメタン(40ml)の溶液で処理した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(10ml)、次にジエチルエーテル(20ml)で洗浄して表題化合物を黄色の固体(4.5g)として得た。融点224〜225℃。
【0410】
参照例34
6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-アセトニトリル
水(20ml)中におけるシアン化カリウム(0.84g)の溶液をジメチルホルムアミド(20ml)中における沃化トリメチル-(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イルメチル)-アンモニウム[1.1g、参照例33]の攪拌溶液に素早く加え、混合物を75℃で6時間加熱した。冷却した溶液を水(100ml)で希釈し、沈殿した固体をろ過して表題化合物を黄色の固体として得た。融点247〜248℃。
【0411】
参照例35
(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-酢酸
水酸化カリウム(10M、5ml)中における(6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-アセトニトリル[70mg、参照例34]の溶液を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(25ml)で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしてpH1とした。得られた薄黄色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(40mg)を黄色の固体として得た。融点276〜277℃。
【0412】
参照例36
1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボアルデヒド
0℃でテトラヒドロフラン(20ml)中における1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボニトリル[500mg、参照例13(c)]の溶液に窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム(12ml、テトラヒドロフラン中の1M)を加えた。次に、得られた溶液を周囲温度まで加温し、この温度で2時間攪拌した。次に、反応混合物を冷1N塩酸水溶液(20ml)に注いだ。1時間後、混合物を飽和水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル(40ml)で抽出した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機抽出物を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物(221mg)を白色の固体として得た。融点188〜189℃。MS: 430 (MH+)。
【0413】
参照例37
3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスホノアセテート(60ml)を0℃でジメトキシエタン(3ml)中における水素化ナトリウム(22.4mg、鉱油中の60%分散液)の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した。ジメトキシエタン(2ml)中の1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボアルデヒド[120mg、参照例36]を加え、攪拌を3時間続けた。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。次に、合一した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物(126mg)を黄色の固体として得た。融点159〜162℃。MS: 500 (MH+)。
【0414】
参照例38
(a) 3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]プロピオン酸エチルエステル
パラジウム(15.7mg、活性炭上10%)を工業用変性アルコール(25ml)中における3-[1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル[100mg、参照例37]の懸濁液に加えた。次に、得られた懸濁液を水素雰囲気下で16時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。得られた固体を水で摩砕し、ろ過し、乾燥して表題化合物(92mg)を白色の固体として得た。融点280〜282℃。MS: 502 (MH+)。
(b) エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プロパ-2-エノネート(参照例47)を使用することを除けば上記実施例38(a)と同様にして処理することにより、エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プロピオネートをオレンジ色のゴム状物として製造し、それを次の反応で直接使用した。
1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.33 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J=7.6 Hz); 3.38 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J=7.1 Hz); 2.70 (6H, s); 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz).
【0415】
参照例39
4-メトキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
2-(1-N-t-ブチルオキシカルボニル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-メトキシ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例40)を使用することを除けば実施例18と同様にして処理することにより、表題化合物を淡褐色の固体として製造した。HPLC (方法A): RT = 8.49分。MS: 448 (MH+)。
【0416】
参照例40
2-(1-t-ブチルオキシカルボニル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-4-メトキシ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
窒素下、-70℃でテトラヒドロフラン(5ml)中におけるジイソプロピルアミン(0.21ml)の攪拌溶液を温度を-65℃以下に維持しながら5分間にわたってn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.6ml、2.5M)で処理した。1時間攪拌した後、温度を-25℃以下に維持しながら混合物を-30℃でテトラヒドロフラン(10ml)中における4-メトキシ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(参照例41、280mg)の溶液に加えた。1時間かけて-15℃まで加温した後、温度を-10℃以下に維持しながらテトラヒドロフラン中における塩化亜鉛の溶液(2.8ml、0.5M)を加えた。30分後、反応混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0] (54mg)および3-ブロモ-5-メトキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル(参照例11(a)、152mg)で処理し、60℃で16時間攪拌し、水(30ml)で処理した。混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合一した有機物をブライン(2×15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(45mg)を白色の泡状物として得た。TLC RF = 0.34 (酢酸エチル/ペンタン : 1/1)。HPLC (方法A): RT = 9.72分。
【0417】
参照例41
4-メトキシ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-ニトロ-1-(1-トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例9(b)、0.77g]および乾燥ジメチルホルムアミド(25ml)の混合物をナトリウムメトキシド(0.17g)で処理し、50℃で16時間攪拌した。次に、追加のナトリウムメトキシド(0.085g)を加え、攪拌を8時間続け、ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水/ブライン混合物(1/1、60ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物をクリーム色の固体として得た。HPLC: RT = 9.73分。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.96 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.71 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H, s).
【0418】
参照例42
4-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
テトラヒドロフラン(100ml)中における1-(2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-オン)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウムテトラフルオロボレート(参照例43、1.0g)の懸濁液をテトラヒドロフラン中におけるフェニルマグネシウムブロミドの溶液(9.6ml、1M)で処理し、室温で72時間攪拌し、水(100ml)を加え、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残留物をクロロホルム(3×100ml)で抽出し、合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(99:1 v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(83mg)を白色の固体として得た。MS: 195 (MH+)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.27 (1H, d, J=4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.57 (3H, m); 7.48 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.19 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.60 (1H, s).
【0419】
参照例43
1-(2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-オン)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウムテトラフルオロボレート
過塩素酸(160ml、70%)中におけるエチルO-2,4,6-トリメチルスルホニルアセトヒドロキサメート(28.5g)の混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタン(30ml)を加えた。混合物を氷/水(1リットル)に注ぎ、ジクロロメタン(100ml)で3回素早く抽出した。合一した有機物をブライン(100ml)で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、有機物をジクロロメタン(100ml)中における1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(11.8g)の溶液にゆっくりと加えた。ろ過により1-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウム2,4,6-トリメチルフェニルスルホネートを得、それを次の工程で直接使用した。濃塩酸(40ml)中における1-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウム2,4,6-トリメチルフェニルスルホネート(16.6g)および3-アセチル-6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(8.8g)の混合物を還流下で4時間攪拌し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をエタノール(30ml)に溶解し、ジエチルエーテル中におけるテトラフルオロホウ酸の溶液(54% v/v、30ml)で希釈し、室温で1時間攪拌した。ろ過により表題化合物(15.0g)を白色の固体として得た。融点247〜248℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.24 (1H, d, J=7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.08 (1H, d, J=4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=7.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=4.2 Hz); 6.83 (2H, s); 1.96 (6H, s).
【0420】
参照例44
(a) ジメチル3-[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレート
窒素下、0℃でN-メチルピロリジノン(30ml)に溶解したマロン酸ジメチル(1.3g)の溶液に水素化ナトリウム(0.39g)を加えた。10分後、沃化[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウム[1.12g、参照例45(a)]の溶液を加え、反応混合物を室温まで加温し、3時間攪拌した。反応混合物を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。合一した有機フラクションを硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.5g)を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 9.48 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J=8.2 Hz); 3.63 (2H, d, J=8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H, s).
【0421】
(b) 沃化[6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウム[参照例45(b)]を使用することを除けば上記参照例44(a)と同様にして処理することにより、ジメチル3-[6-(4-(1-メチル)エトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレートをベージュ色の固体として製造した。MS: 398 (MH+)。
1H NMR[CDCl3]: δ 10.1(ブロード s, 1H); 8.41(d, 1H, J=2.3 Hz); 8.16(d, 1H, J=2.3 Hz); 7.62(d, 2H, J=8.21 Hz); 7.03(d, 2H, J=8.20 Hz); 4.64(m, 1H); 4.45(t, 1H); 3.78(d, 1H); 3.60(s, 6H); 1.41(d, 6H, J=4.41 Hz).
(c) 沃化[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウム[参照例45(c)]を使用することを除けば上記参照例44(a)と同様にして処理することにより、ジメチル3-[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレートをオフホワイト色の固体として製造した。
NMR DMSO 12.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4 (t, 1H) 3.7 (s, 6H), 3.6 (d, 2H). MS: 357 (MH+).
(d) 沃化[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウム[参照例45(d)]を使用することを除けば上記参照例44(a)と同様にして処理することにより、ジメチル3-[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-プロピオン-1,1-二酸 1,1-ジカルボキシレートをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 369 (MH+)。
【0422】
参照例45
沃化[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウム
(a) 窒素下、40℃でテトラヒドロフラン(50ml)中における[6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミン[0.8g、参照例46(a)]の溶液に沃化メチル(4.5ml)を加えた。反応混合物を4時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエン(30ml)で追跡し、真空下で乾燥して表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
(b) [6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミン[参照例46(b)]を使用することを除けば上記参照例45(a)と同様にして処理することにより、沃化[6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウムをベージュ色の固体として製造し、それをさらに精製することなく直接使用した。
【0423】
(c) [6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミン[参照例46(c)]を使用することを除けば上記参照例45(a)と同様にして処理することにより、沃化[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウムを黄色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 13.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9 (s, 9H). MS: 285 (MH+).
(d) [6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミン[参照例46(d)]を使用することを除けば上記参照例45(a)と同様にして処理することにより、沃化[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルトリメチルアンモニウムをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 297 (MH+)。
【0424】
参照例46
(a) [6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミン
0℃でジメチルアミン(15mlの2M溶液、テトラヒドロフラン中)および酢酸(0.45ml)の溶液にホルムアルデヒド(2.25mlの40%水溶液)を加えた。反応混合物を10分間攪拌した。テトラヒドロフラン(400ml)中における6-(4-t-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[6.9g、実施例1(w)]の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(0.8g)を黄色の固体として得た。MS: 309 (MH+)。HPLC (方法A): RT = 1.93分。
【0425】
(b) 6-[4-(1-メチル)エトキシフェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(aa)]を使用することを除けば上記参照例46(a)と同様にして処理することにより、6-(4-(1-メチル)エトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチル-ジメチルアミンをベージュ色の固体として製造した。
(c) 6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(ae)]を使用することを除けば上記参照例46(a)と同様にして処理することにより、[6-(4-フルオロフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミンをオフホワイト色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 6H). MS: 270 (MH+).
【0426】
(d) 6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[実施例1(af)]を使用することを除けば上記参照例46(a)と同様にして処理することにより、[6-(4-メトキシフェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]メチルジメチルアミンをオフホワイト色の固体として製造した。MS: 282 (MH+)。
【0427】
参照例47
エチル3-[2-ジメチルアミノ-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル]プロパ-2-エノネート
シュレンク管において乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中における6-(4-アミノ-3-ブロモ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン[0.1g、参照例48]の溶液にアクリル酸エチル(0.25ml)、酢酸パラジウム(II) (0.05g)、トリ-(2-メチルフェニル)ホスフィン(0.07g)およびトリブチルアミン(0.8g)を加えた。管を密封し、95℃で24時間加熱し、室温でさらに24時間放置した。反応混合物を水(150ml)で急冷し、酢酸エチル(100ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮した後、得られたオレンジ色のゴム状物をトルエンで摩砕して表題化合物をオレンジ色の固体(0.04g)として得た。TLC: RF = 0.46 (酢酸エチル)。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12.40 (1H, s); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, s); 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J=16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.19 (1H, s); 6.81 91H, d, J=16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz); 2.78 (6H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz).
【0428】
参照例48
6-(3-ブロモ-4-ジメチルアミノ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
クロロホルム(15ml)中における4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル(2.19g)の攪拌溶液にピリジン(1.2ml)を加え、クロロホルム(15ml)中における臭素(0.75ml)の溶液を45分にわたって滴加した。添加終了後、混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて黄色の油状物の3-ブロモ-4-ジメチルアミノベンゾニトリルを得、それをテトラヒドロフラン(25ml)に溶解した。一方、窒素下、-15℃でテトラヒドロフラン(50ml)中におけるジイソプロピルアミン(2.7ml)の攪拌溶液を温度を-10℃以下に維持しながら30分にわたってn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(7.70ml、2.5M)で処理した。30分間攪拌した後、混合物を15分にわたってメチルピラジン(1.21g)で処理し、1時間攪拌した。温度を-10℃以下に維持しながら3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルの溶液を1時間にわたって加えた。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、水(10ml)で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を水および酢酸エチルの混合物(1:1 v/v)で処理し、その混合物を15分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過により集め、水/酢酸エチル(1:1 v/v)で完全に洗浄して表題化合物を黄色の固体(1.0g)として得た。TLC: RF = 0.41 (酢酸エチル)。
【0429】
参照例49
6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシ)フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
窒素下、-15℃でテトラヒドロフラン(133ml)中におけるジイソプロピルアミン(3.6ml)の攪拌溶液を温度を-10℃以下に維持しながら30分にわたってn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(11.21ml、2.5M)で処理した。30分間攪拌した後、混合物を15分にわたってメチルピラジン(2.04g)で処理し、1時間攪拌し、温度を-10℃以下に維持しながら1時間にわたってテトラヒドロフラン(20ml)中における3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシベンゾニトリル(5.7g、参照例50)の溶液で処理した。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、水(10ml)で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。2層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(32:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.62g)を淡褐色の固体として得、それを次の工程で直接使用した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.12 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.82 (9H, s); 0.01 (6H, s).
【0430】
参照例50
3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシ)ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド(100ml)中におけるイソ-バニリン(10.0g)の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(9.14g)で処理し、1時間加熱還流した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性フラクションを酢酸エチルで完全に抽出し、合一した有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して褐色の固体を得、それをテトラヒドロフラン(200ml)に溶解した。水素化ナトリウム(2.8g)で処理した後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(50ml)中におけるt-ブチルジメチルシリルクロライド(10.9g)の溶液を加え、混合物を窒素下で一晩攪拌した。混合物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、ペンタンおよびジクロロメタンの混合物(1:3、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物(14.7g)を無色の油状物として得、それを次の反応で直接使用した。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).
【0431】
参照例51
4-(1-メチル)エトキシベンゾニトリル
ヘキサメチレンテトラミン(10ml)中における4-シアノベンゼン(1g)の溶液を周囲温度で攪拌して溶解した。次に、25%水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)を加え、得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌した。沃化1-メチルエチル(5.71g)を滴加し、得られた溶液を周囲温度で5時間攪拌し、水(30ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(30ml)で3回抽出し、合一した有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.2g)を白色の固体として得た。MS: 162 (MH+)。
1H NMR(CD3)2SO: δ:7.58(d, 2H, J=8.12 Hz); 6.84(d, 2H, J=8.12 Hz); 4.62(m, 1H); 1.38(d, 6H, J=5.4 Hz).
【0432】
参照例52
1H-5-シアノ-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール
ジメチルホルムアミド(15ml)中における1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5-カルボキシアルデヒド(0.76g)[参照例53(a)]の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(0.68g)で処理した。混合物を4時間還流し、周囲温度まで冷却し、水に注いだ。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物(0.47g)をベージュ色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。融点115℃。MS: 154 (MH+)。
【0433】
参照例53
(a) 1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5-カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン(160ml)中における1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5イルメタノール(8.1g)[参照例54]および二酸化マンガン(28.97g)の攪拌溶液を7時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ジクロロメタンを蒸発させて表題化合物(6.61g)を黄色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。
(b) 1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-イルメタノール[参照例66]を使用することを除けば上記参照例53(a)と同様にして処理することにより、1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-カルボアルデヒドとして製造した。融点106〜108℃。
【0434】
参照例54
1H-1-メチル-2-(メチルチオ)イミダゾール-5イルメタノール
メタノール(500ml)中における1H-1-メチル-2-(チオ)イミダゾール-5イルメタノール(5g) [参照例55]の攪拌懸濁液に、室温で1N水酸化ナトリウム溶液(36ml)を滴加した。懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した。ヨードメタンを滴加し、攪拌を12時間続けた。メタノールを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解し、水を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルから結晶させて表題化合物(4.3g)を白色の固体として得た。融点51℃。
【0435】
参照例55
1H-1-メチル-2-(チオ)イミダゾール-5イルメタノール
12.8gのジヒドロキシアセトン二量体、20.7gのカリウムチオシアネートおよび12.4gのメチルアミンの混合物を16mlの酢酸および100mlのブタノールの溶液に加えた。得られた白色の混合物を70時間攪拌し、その後それを50mlの水中で懸濁し、ろ過した。固体を水(60ml)、次にジエチルエーテル(60ml)で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物(16g)を白色の固体として得た。融点204℃。
【0436】
参照例56
(a) 3-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール
水素化ナトリウム(0.37g、鉱油中の60%分散液)を窒素雰囲気下、周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド(30ml)中における3-シアノ-1H-インダゾール(1.20g、参照例57)の溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、沃化メチル(0.85ml)で処理し、攪拌を1時間続けた。次に、反応混合物を氷-水(15ml)に注いだ。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(0.80g)をベージュ色の固体として得た。融点73℃。
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.91 (m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (s, 3H).
【0437】
(b) 3-シアノ-4-フェニル-1H-ピロール[参照例58]を使用することを除けば上記参照例56(a)と同様にして処理することにより、3-シアノ-1-メチル-4-フェニル-1H-ピロールを製造した。
【0438】
参照例57
3-シアノ-1H-インダゾール
1N塩酸水溶液(9.6ml)中におけるシアン化o-アミノベンジル(0.5g)の溶液を1N亜硝酸ナトリウム水溶液(3.85ml)で処理した。室温で15分間攪拌した後、反応混合物をろ過した。固体をエタノールから再結晶して表題化合物(0.4g)を黄色の固体として得た。融点138〜140℃。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.89 (d, 1H, J=7.7Hz) ; 7.76 (d, 1H, J=7.9Hz) ; 7.48 (t, 1H) ; 7.41 (t, 1H).
【0439】
参照例58
3-シアノ-4-フェニル-1H-ピロール
エーテルおよびジメチルスルホキシドの混合物(450ml、2:1)中におけるシンナモニトリル(16.53g)および(パラ-トルエンスルホニル)メチルイソシアニド(25g)の溶液をエーテル(50ml)中における水素化ナトリウム(6.14g、鉱油中の60%分散液)の攪拌懸濁液に滴加した。発熱反応が起こった。次に、反応混合物を室温で2時間攪拌し、水(500ml)で希釈し、この混合物をエーテル(250ml)で3回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1L、1:4、v/v)、次に酢酸エチルおよびペンタン(2L、2:3、v/v)の混合物で溶離するシリカパッド上のろ過クロマトグラフィーに付した。所望の物質を含有するフラクションを蒸発させ、残留物を攪拌しながらペンタン(500ml)中で懸濁し、ろ過して表題化合物を固体として得た。融点120〜122℃。MS: 167 (MH-)。
【0440】
参照例59
4-ピラジニル-1-ブテン
リチウムジイソプロピルアミンの溶液[-35℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(100ml、2.5M)およびジイソプロピルアミン(25.3g)から製造した]を-20℃で乾燥テトラヒドロフラン(300ml)中における2-メチルピラジン(23.5g)の溶液で処理した。混合物を-20℃で1時間攪拌し、-78℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(300ml)中における臭化アリル(30.8g)の溶液で処理した。この混合物を室温まで加温し、この温度で2時間攪拌し、一晩放置し、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)、次に水(200ml)で処理した。次に、混合物をエーテル(200ml)で2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を蒸留して表題化合物(22g)を無色の油状物として得た。沸点70℃/1mm Hg。
【0441】
参照例60
2-[5-(ピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
2-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.7g、参照例61)、エタノール(53ml)およびパラジウム/炭素(0.35g)の混合物を水素の存在下で4時間攪拌し、室温で一晩放置した。数日後、追加量のパラジウム/炭素(0.18g、10%)を加え、攪拌を水素の存在下でさらに8時間続けた。室温で4日間放置した後、反応混合物をハイフロ(Hyflo)を通してろ過し、ろ過パッドをエタノールでよく洗浄した。合一したろ液および洗浄液をパラジウム/炭素(0.35g)で処理し、混合物を水素の存在下で攪拌した。混合物をハイフロを通してろ過し、ろ過パッドをエタノールでよく洗浄した。合一したろ液および洗浄液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(4:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を明褐色の固体として得た。融点82〜85℃。
【0442】
参照例61
2-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
窒素下、ベンジル1-[3,6-ジヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) (2H)ピリジンカルボキシレート(2g、P. EastwoodのTetrahedron Letters, 41, 第3705〜3708頁(2000年)に記載の手順に従って製造した)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン ]パラジウム[II] (0.25g)および炭酸カリウム(2.42g)の混合物をジメチルホルムアミド(76ml)中におけるトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[1.6g、参照例18(a)]の溶液で処理した。混合物を80℃で4時間加熱し(TLCは出発物質がまだ存在することを示した)、追加量のトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル(0.15g)で処理し、還流温度で4時間加熱し、室温で一晩放置した。追加量のトリフルオロ-メタンスルホン酸1-メチル-3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-イルエステル[0.15g、参照例18(a)]を加え、混合物を還流温度でさらに4時間加熱し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、水層を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を明褐色の粘稠な液体として得、それをさらに精製することなく使用した。
【0443】
参照例62
(a) 2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
窒素下、-70℃でテトラヒドロフラン(7ml)中におけるジイソプロピルアミン(0.38ml)の攪拌溶液を温度を-65℃以下に維持しながら5分にわたってn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.06ml、2.5M)で処理した。20分間攪拌した後、混合物を-70℃でテトラヒドロフラン(15ml)中における1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(0.65g、参照例63)の溶液に加え、-70℃で45分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(10ml)中における沃素(0.9g)の溶液を-70℃で加えた。反応混合物を1時間にわたって室温まで加温し、18時間攪拌し、水(10ml)で処理した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)および水(50ml)に分配した。不溶物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物(0.45g)を白色の固体として得た。ろ液を分離し、有機物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2×30ml)、水(30ml)およびブライン(30ml)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物(0.25g)をクリーム色の固体として得た。TLC RF = 0.43 (酢酸エチル/ヘプタン 1:1)。MS: 424 (MH+)。
【0444】
(b) 4-クロロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例9(c)]を使用することを除けば参照例62(a)と同様にして処理することにより、4-クロロ-2-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをオフホワイト色の泡状物として製造した。MS: 432 (MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 2.4 (s,3H)
(c) 5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例67]を使用することを除けば参照例62(a)と同様にして処理することにより、2-ヨード-5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを明褐色の固体として製造した。
(d) 4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[参照例9(e)]を使用することを除けば参照例62(a)と同様にして処理することにより、2-ヨード-4-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色の固体として製造した。
1H NMR [(CD3)2SO]; δ 8.43 (1H, d, J=4.5Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5Hz); 7.69 (2H, dd, J=7.2, 1.9Hz); 7.56 (2H, tt, J=7.2, 1.9Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2Hz); 7.42 (1H, d, J=5.0Hz), 6.92 (1H, d, J=4.0Hz).
それをさらに精製することなく使用した。
【0445】
参照例63
1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
1-(2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-オン)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニウムテトラフルオロボレート(参照例43、5.0g)および水(80ml)の混合物を飽和シアン化カリウム水溶液(25ml)で処理し、室温で48時間攪拌した。トルエン(100ml)中におけるトルエン-4-スルホニルクロライド(2.9g)の溶液、水(10ml)中における水酸化ナトリウム(4.0g)の溶液および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.05g)を加え、室温で72時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合一した有機物を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(3/7、v/v)で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物(1.1g)を白色の固体、TLC: RF = 0.60 (酢酸エチル/ヘプタン、3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.54 (1H, d, J=4.7 Hz); 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J=4.3 Hz); 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J=3.3 Hz); 2.39 (3H, s);として; また1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(0.13g)を白色の固体、TLC RF = 0.24 (酢酸エチル/ヘプタン 3:7); 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10.19 (1H, s); 8.44 (1H, d, J=4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.78 (1H, m) として得た。
【0446】
参照例64
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-N-オキシド(参照例65) (10.0g)をオキシ塩化リン(75ml)中で8時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を水に取り、溶液をpH=8〜9にし、得られた沈殿物をろ過し、自然乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体(10.2g)として得た。MS: 152 (MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (d,,1H), 7.2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H).
【0447】
参照例65
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシド
ジクロロメタン(1500ml)中における3-クロロ過安息香酸(224.3g)の溶液を0℃まで冷却した。これにジクロロメタン(500ml)中における1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(59.1g)の溶液を30分にわたって滴加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、メタノール(1500ml)で希釈し、10%炭酸カリウム水溶液(300ml)で処理した。スラリーをろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン中の20%メタノールで中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を淡褐色の固体(47.0g)として得た。MS: 135 (MH+)。
1HNMR (CDCl3): δ 13.1 (s, 1H), 8.2 (d,1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.55 (d, 1H).
【0448】
参照例66
1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-イルメタノール
乾燥テトラヒドロフラン(80ml)中におけるホウ水素化ナトリウム(1.28g)の攪拌懸濁液を塩化カルシウム(1.88g)で処理した。混合物を1時間攪拌し、乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中におけるエチル1-メチル-5-フェニルピラゾール-3-イルカルボキシレート(5.2g、MartinsらのJ. Heterocycl. Chem., 36(1), 217〜220 (1999年)に記載の方法に従って製造した)の溶液で処理した。室温で3日間、還流温度で8時間攪拌した後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(50ml、1N)で処理した。この混合物を室温で1時間攪拌し、蒸発させて有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(140ml)で3回抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を白色の固体として得た。融点95〜99℃。
【0449】
参照例67
5-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
窒素下、フェニルボロン酸(1.74g)、5-ブロモ-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[5g、参照例9(d)]、(テトラキス)トリフェニルホスフィンパラジウム[0] (0.49g)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(133ml)およびジメチルホルムアミド(266ml)の混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物をハイフロを通してろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(50ml)および水(25ml)に分配し、水層を酢酸エチル(25ml)で抽出した。合一した有機相を水(25ml)、次にブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンおよびエーテルの混合物(1;1、v/v)で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。融点151〜152℃。MS: 335 (MH+)。
【0450】
試験管内での試験法
A.SYKの対する試験管内での試験法
1.Sykキナーゼにおける化合物の阻害効果
時間分解ケイ光アッセイを使用してSykキナーゼにおける化合物の阻害効果を測定した。
Sykキナーゼの触媒ドメイン(残基A340〜N635)を酵母細胞の融合タンパク質として発現させ、精製して均質化した。キナーゼ活性は50mMのNaCl、5mMのMgCl2、5mMのMnCl2、1μMのアデノシントリホスフェートおよび10μMの合成ペプチドビオチン−(β−アラニン)3−DEEDYEIPP−NH2を含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.0)中で測定した。ストレプトアビジン−XL 665抱合体およびユウロピウムクリプテート(Eu−K)と結合した単クローン性リン特異的抗体を含有し、0.4MのKF、133mMのEDTAを含有する緩衝液(pH7.0)を加えて酵素反応を停止させた。2種のケイ光物質(fluorophores)、XL−665およびEu-KはG. Mathisらの「抗ガン研究」、17、 第3011〜3014頁(1997年)に記載されている。合成ペプチドがSykによりリン酸化された時にだけ発生するXL−665の特定の長時間の信号をパッカードディスカバリーマイクロプレート分析器で測定した。本発明の化合物によるSyk活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表わした。特定の本発明の化合物は100ミクロモル〜10ナノモルにIC50でSyk活性を阻害する。好ましい本発明の化合物は100ナノモル〜10ナノモルのIC50でSyk活性を阻害する。
【0451】
2.[3H]5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)の放出により測定される抗原が誘発するラット好塩基球性白血病(RBL)細胞の脱顆粒
2.1 RBL−2H3細胞の細胞培養、標識およびアッセイの実施
24−ウエルの培養プレートを設置し、細胞数が6×106個のRBL−2H3細胞を洗浄し、25μlの1mCi/ml[3H]−セロトニン(最終濃度0.5μCi/ml)および1μg/ml(15ml)の抗−DNPIgEを含有する15mlのDMEM−10で再懸濁した。0.5mlの細胞懸濁液を24−ウエルプレートの各ウエルに入れた。細胞を37℃で2日間インキュベートして融合させた。培養液を各ウエルから穏やかに吸引し、次に細胞をアッセイ緩衝液で洗浄した。次に、最終容量が200mlのアッセイ緩衝液(+または−適当な濃度の試験化合物)を三重反復試験の各ウエルに加えた。次に、100ng/mlのDNP(抗原)をすべてのウエル(陰性の、すなわち受容体架橋のない自然の[3H]−セロトニン放出を測定するための対照ウエルを除く)に加えた。細胞を37℃で30分間インキュベートし、各試料の上澄み100μlを氷の上に置いた液体シンチレーションマイクロタイタープレートに移して反応を停止させた。次に、200μlのシンチラント−40をマイクロタイタープレートの各ウエルに加え、プレートをトップカウント溶液シンチレーションカウンターで読取った。
【0452】
2.2 結果の計算
(i) 各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差(s.e.m.)を計算した。
(ii) 最大反応は抗原(10ng/ml)を含有するが化合物を含まない陽性の対照ウエルであった。
(iii) 最小反応は抗原および化合物の両方を含まない対照ウエルであった。
(iv) これらの値をそれぞれ最大値(100%)および最小値(0%)として使用し、データを正規化して最大反応の百分率を得た。
(v) 用量−反応曲線をプロットし、化合物のIC50を計算した。
本発明の化合物は100ミクロモル〜0.01ミクロモルのEC50で抗原が誘発するラット好塩基球性白血病(RBL)細胞の脱顆粒を阻害する。
【0453】
B.KDRに対する試験管内での試験法
1.KDRにおける化合物の阻害効果
KDR−基質のリン酸化アッセイにおける化合物の阻害効果はフラッシュプレート(96−マルチウエルプレート、ニューイングランド、ニュークリア)アッセイを使用して測定した。
ヒト酵素の細胞質ドメインをpFastBac-GSTダグ付き(読取りフレーム)Bバクロウイルス表現ベクターへのグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合としてクローン化した。タンパク質をSF 21細胞で発現させ、精製して約60%の均質性とした。
【0454】
キナーゼ活性は10mMのMgCl2、100μMのNa3VO4、1mMのNaFを含有する20mMの4−モルホリンプロパンスルホン酸ナトリウム塩、10mMのMgCl2、10mMのMnCl2、1mMのジチオトレイトール、2.5mMのエチレングリコール、ビス(ベーターアミノエチルエーテル)−N,N′−四酢酸、10mMのβ−グリセロホスフェート(pH7.2)中で測定した。10μlの化合物を4℃で100ngのキナーゼドメイン受容体(KDR)酵素を含有する70μlのキナーゼ緩衝液に加えた。2μgの基質(GST融合タンパク質として発現したPLCγのSH2−SH3フラグメント)、2μCiのγ33P[ATP]および2μMの冷ATPを含有する20μlの溶液を加え反応を開始した。37℃で1時間インキュベートした後、1容量(100μl)の200mMのEDTAを加えて反応を停止させた。次に、アッセイ緩衝液を捨て、ウエルを300μlのリン酸緩衝溶液で3回洗浄した。パッカードモデルトップカウントNXT測定器を使用して各ウエルの放射能を測定した。キナーゼ緩衝液中に放射性ATPおよび基質だけを含有する4プレートウエルの放射能を測定してバックグラウンドの信号を推定した。試験化合物のない完全アッセイカクテル(γ33P−[ATP]、KDRおよびPLCg基質)を含有する4プレートウエルの放射能を測定して対照活性を推定した。
【0455】
本発明の化合物によるKDR活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表した。
1μMのSU 5614(Calbiochem)を阻害対照として4プレートの各プレートに入れた。用量一反応曲線をプロットして本発明の化合物のIC50を計算した。IC50はキナーゼ活性の50%を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。
特定の本発明の化合物は100ミクロモル〜0.3ミクロモルのIC50でKDR活性を阻害する。
【0456】
2.内皮細胞における細胞活性
2.1 血管の内皮成長因子(VEGF)に依存するヒト皮膚の微小血管内皮細胞(HDMEC)増殖の阻害
本発明の分子の抗−KDR活性をVEGFに反応するHDMEC(ヒト皮膚の微小血管内皮細胞)の[14C]−チミジン吸収により評価した。第1日に37℃、5%CO2で100μlのHDMEC(Promocell、 継代5〜7)を付着因子(AF, Cascad Biologics)が予め塗布されたCytostar 96−マルチウエルプレート(Amer sham)において5000個の細胞/ウエルとなるように接種した。第2日に、完全細胞培地(5%のウシ胎児血清(FCS)および成長因子カクテルを補足した基礎培地)を最少培地(5%のFCSを補足した基礎培地)に代え、細胞をさらに24時間インキュベートした。第3日に、培地を100ng/mlのVEGF(R&Dシステム)を補足した、または補足しない、本発明の化合物および0.1μCiの[14C]−チミジンを含む、または含まない200μlの新しい最少培地に代えた。細胞を37℃、5%CO2で4日間インキュベートした。次に、放射能を計数することにより[14C]−チミジン吸収を定量した。アッセイは三重反復試験ウエルで行った。アッセイのDMSOの最終濃度は0.1%である。阻害率(%)は
【数1】
として計算した。
【0457】
2.2 VEGFに依存しないHDMEC増殖における本発明の分子効果
第1日に37℃、5%CO2でHDMEC(5,000個の細胞/ウエル)を付着因子(AF, Cascad Biologics)が予め塗布されたCytostar 96−マルチウエルプレート(Amersham)において完全培地(CM)に接種した。次に、完全培地を除去し、細胞を本発明の分子および[14C]−チミジン(0.1μCi)を含有する200μlの完全培地でインキュベートした。3日間のインキュベーション後、ワラックベータプレートを使用して[14C]−チミジンの吸収を定量した。阻害率(%)は
【数2】
として計算した。
【0458】
C.オーロラ2に対する試験管内での試験法
1.オーロラ2キナーゼにおける化合物の阻害効果
オーロラ2キナーゼにおける化合物の阻害効果はニッケル−キレートフラッシュプレート放射性アッセイを使用して測定した。
N−末端にHis−タグが付いた全長組み換えオーロラ2を大腸菌(E. coli)で発現させ、精製してほぼ均質にした。
N−末端にHis−タグが付いたNuMA(分裂装置と会合する核タンパク質)C−末端フラグメント(Q 1687-H 2101)を大腸菌(E. coli)で発現させ、ニッケルキレートクロマトグラフィーにより精製し、オーロラ2キナーゼアッセイで基質として使用した。キナーゼ活性を測定するために、NuMA基質をファーマシアPD 10カラムでのクロマトグラフィーにより10%(v/v)のグリセロールおよび0.05%(w/v)のNP40を補足したキナーゼ緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、50mMのNaCl、10mMのMgCl2)中で新たに平衡させた。
【0459】
オーロラ2のキナーゼ活性をニッケルキレートフラッシュプレート(ニューイングランドニュークリア、SMP107モデル)で測定した。各ウエルは100μlの次の溶液を含有した:0.02μMのオーロラ2;0.5μMのNuMA基質;0.5μCiの[γ−33P]−ATPを補足した1μMのATP。溶液を37℃で30分間インキュベートした。次にアッセイ緩衝液を捨て、各ウエルを300μlのキナーゼ緩衝液で2回洗浄した。パッカードモデルトップカウントNXT測定器を使用して各ウエルの放射能を測定した。
【0460】
他の試料よ同様に処理したキナーゼ緩衝液中に放射性ATPだけを含有する二重反復試験ウエルの放射能を測定してバックグラウンドの信号を推定した。試験化合物のない完全アッセイカクテル(ATP、オーロラ2およびNuMA基質)を含有する二重反復試験ウエルの放射能を測定して対照活性を推定した。
本発明の化合物によるオーロラ2活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表した。スタウロスポリンを阻害対照として各プレートに入れた。
用量−反応曲線をプロットして本発明の化合物のIC50を計算した。IC50はキナーゼ活性の50%を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。
特定の本発明の化合物は100ミクロモル〜0.3ミクロモルのIC50でオーロラ2活性を阻害する。
【0461】
C.FAKに対する試験管内での試験法
1.FAKにおける化合物の阻害効果
時間分解ケイ光アッセイを使用してFAKキナーゼ−自己リン酸化アッセイ−における化合物の阻害効果を測定した。
ヒト酵素の全長cDNAをpFastBac HTcバクロウィルス表現ベクターにつなぎクローン化した。タンパク質を発現させ、精製して約70%の均質性とした。
キナーゼ活性は10mMのMgCl2、100μMのNa3VO4、15μMのアデノシントリホスフェートを含有する50mMのヘペス(pH7.5)中で測定した。XL 665で標識された抗−6His抗体(FAKはHis−タグ付きである)およびユウロピウムクリプテート(Eu−K)と結合した単クローン性チロシンリン特異抗体を含有し、0.4MのKF、133mMのEDTA、0.1%BSAを含有するヘペス緩衝液(pH7.0)を加えて酵素反応を停止させた。2種のケイ光物質、XL−665およびEu−KはG. Mathisらの「抗ガン研究」、17、第3011〜3014頁(1997年)に記載されている。FAK酵素が自己リン酸化した時にだけ発生するXL−665の特定の長時間の信号をパッカードディスカバリーマイクロプレート分析器で測定した。本発明の化合物によるFAK活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表した。
【0462】
2.[14C] チミジンの吸収により測定されるヒト黒色腫SK−Mel−28細胞の増殖/生存率
2.1 SK−Mel−28細胞の細胞培養、標識およびアッセイの実施
第1日に37℃、5%CO2で5,000個の細胞/ウエルのSK−Mel−28をCytostar 96−マルチウエルプレート(Amersham)において接種した。第2日に、細胞培地を10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウムを補足した培地であり、0.1μCiの[14C]−チミジンを含有し、200μlの最終容量で化合物の濃度を増加させる新しいイーグルの最少必須培地(MEM)に代えた。細胞を37℃、5%CO2で48時間インキュベートした。処理を開始してから48時間後に放射能を計数することにより[14C]−チミジン吸収を定量した。アッセイは三重反復試験ウエルで行った。
【0463】
2.2 結果の計算
(i) 各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差(s.e.m.)を計算した。
(ii) 最大反応は細胞を含有するが化合物を含まない陽性の対照ウエルであった。
(iii) 最小反応は細胞および化合物の両方を含まない対照ウエルであった。
(iv) これらの値をそれぞれ最大値(100%)および最小値(0%)として使用し、データを正規化して最大反応の百分率を得た。
(v) 用量−反応曲線をプロットし、化合物のIC50([14C]−チミジンの吸収を50%減少させる薬物の濃度)を計算した。
【0464】
3.フィブロネクチンマトリックスにおけるヒト黒色腫SK−Mel−28細胞の移動
3.1 細胞培地およびアッセイの実施
SK−Mel−28(250,000個の細胞)を37℃、5%CO2において増加する濃度の化合物で15分間前処理した。次に、これらを12μmの12−マルチウエル走化性ボイデンチェンバー(Becton Dickinson)の上室に化合物の存在下で入れ、37℃、5%CO2で24時間。RPMI基礎培地に化学誘引物質としてフィブロネクチン(10μg/mg)を含有する下室に移動させた。次に、細胞をディフークイック(Diff-Quick Fix、IおよびII溶液、Dade Behring)で固定・染色し、上室側の細胞を除去した。下室側の付着細胞から色素を溶解させ、光学濃度を測定して細胞の移動を定量した。アッセイは二重反復試験ウエルで行った。
【0465】
3.2 結果の計算
(i) 各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差(s.e.m.)を計算した。
(ii) 最大反応は細胞を含有するが化合物を含まず、フィブロネクチンに向かう移動が可能な陽性の対照ウエルである。
(iii) 最小反応は細胞を含有するが化合物を含まず、化学誘引物質のない基礎培地に向かう移動が可能な対照ウエルである。
(iv) これらの値をそれぞれ最大値(100%)および最小値(0%)として使用し、データを正規化して最大反応の百分率を得た。
(v) 用量−反応曲線をプロットし、化合物のIC50(細胞の移動をを50%減少させる薬物の濃度)を計算した。
特定の本発明の化合物は100ミクロモル〜0.3ミクロモルのIC50でFAK活性を阻害する。
【0466】
生体内での試験法
1.抗原が誘発する気道炎症の阻害−1日および数日の経口投与試験
本発明の化合物をアレルギーのブラウンノルウェーラットで評価した。これらの生体内試験で使用したモデルはアレルギー性気道疾患の病状に関してよく似ている。これらの試験により、本発明の化合物は抗原吸入の24時間後のアレルギー性気道において炎症性細胞の蓄積を阻害することが証明された。気管支肺胞の洗浄液(BALF)、すなわち肺消化液、および組織病理学的分析により定量されるような組織における炎症性白血球の出現を測定の終点とした。
【0467】
感作および抗原投与のプロトコル
第0、12および21日に、水酸化アルミニウム(100mg、腹腔内)と共にオボアルブミン(100μg、腹腔内)を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1%エアゾールに30分間暴露した。その後、動物を小屋に戻した。
【0468】
投与のプロトコル
アレルゲン吸入投与を開始する1時間前に試験薬物を経口投与した。抗原の吸入を投与を終了してから4時間後、2回目の薬物投与を経口的に行った。所定量の化合物を半分にして3〜100mg/kgの分割量で投与した。
別の試験では、抗原の吸入前に薬物を1日に2回、4日間投与した。これらの試験でも、抗原投与の4時間後に化合物の最終投与を行った。
【0469】
気管支肺胞の洗浄(BAL)による回収のプロトコル
抗原吸入投与の24時間後に、動物を安楽死させ、その肺を5mlのRPMI/FCSで3回洗浄することにより細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄により回収した。洗浄液をそれぞれ30秒間肺の中に留めてからゆっくり取り出した。3つの試料をプールし、BAL試料のすべての白血球百分率数を測定した。ARGOSシステムを使用して全細胞を評価し、ライト−ギームザ法により染色した細胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。
【0470】
肺の組織病理学のプロトコル
BALの直後、肺に30cmの水圧で10%中性緩衝ホルマリン液(NBF)を注入した。肺を取り出し、10%NBFの広口びんの中に入れた。10%NBF中で少なくとも24時間固定した後、肺を等級アルコールで処理してワックスロックに入れた。肺を縦にブロックし、各動物について主要な気管支のレベルで1個の2μmの縦断面を切り取った。次に、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。断片の病理学的評価を行い、気管支上皮および粘膜下組織について等級を付けた。
【0471】
肺消化のプロトコル
ある試験では、組織中に局在する炎症性細胞を回収するために、肺そのものが消化された。これらの試験において、細胞はBAL直後に細胞の血液プールを除去するために左肺をRPMI/FCSで潅流することにより得られた。これらの試験において、組織病理学分析のために右手側の肺に緩衝ホルマリンを注入し、固定した。300mgの肺組織切片を採取し、それをコラギナーゼ消化に暴露することにより全動物の消化される肺を標準化した。これにより肺組織中の細胞は自由になり、回収が可能になった。これらの回収した細胞について、すべての白血球百分率を測定した。
【0472】
結果
(i) 抗原吸入後、薬物で処置していないグループの好酸球および好中球の数が有意に増加した。このことは肺の組織病理学スコアだけでなく、BALおよび組織消化液中の好酸球および好中球 の数の有意な増加によってもまた立証された。
(ii) 抗原投与または薬物処理によるBALのマクロファージ/単球の細胞数の変化は観察されなかった。
(iii) 上記の3つの方法のすべてで証明されたように、本化合物は薬物で処理していない対照と比べて抗原投与の24時間後の好中球および好酸球の浸潤を有意に阻害することができた。有効な投与量は経口で3〜100mg/kg範囲である。
(iv) 薬物投与を数日間行なう実験では、1日だけの実験と定量的に同様の細胞流入の阻害が観察された。
これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する白血球浸潤ラットモデルにおいて予防的に投与されると抗炎症活性を示すことがわかる。
【0473】
2.抗原が誘発する気道炎症の阻害−1日の腹腔内投与試験
感作および抗原投与のプロトコル
第0、12および21日に、水酸化アルミニウム(100mg、腹腔内)と共にオボアルブミン(100μg、腹腔内)を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1%エアゾールに30分間暴露した。その後、動物を小屋に戻した。
【0474】
投与のプロトコル
試験薬物を経口よりはむしろ腹腔内的に4回投与した。その投与時間はアレルゲン吸入投与の30分前と2、4および8時間後であった。
気管支肺胞の洗浄(BAL)による回収のプロトコル
抗原吸入投与の24時間後に、動物を安楽死させ、その肺を5mlのRPMI/FCSで3回洗浄することにより細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄により回収した。洗浄液をそれぞれ30秒間肺の中に留めてからゆっくり取り出した。3つの試料をプールし、BAL試料のすべての白血球百分率数を測定した。ARGOSシステムを使用して全細胞を評価し、ライト−ギームザ法により染色した細胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。
【0475】
肺の組織病理学のプロトコル
BALの直後、肺に30cmの水圧で10%中性緩衝ホルマリン液(NBF)を注入した。肺を取り出し、10%NBFの広口びんの中に入れた。10%NBF中で少なくとも24時間固定した後、肺を等級アルコールで処理してワックスロックに入れた。肺を縦にブロックし、各動物について主要な気管支のレベルで1個の2μmの縦断面を切り取った。次に、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。断片の病理学的評価を行い、気管支上皮および粘膜下組織について等級を付けた。
【0476】
肺消化のプロトコル
ある試験では、組織中に局在する炎症性細胞を回収するために、肺そのものが消化された。これらの試験において、細胞はBAL直後に細胞の血液プールを除去するために左肺をRPMI/FCSで潅流することにより得られた。これらの試験において、組織病理学分析のために右手側の肺に緩衝ホルマリンを注入し、固定した。300mgの肺組織切片を採取し、それをコラギナーゼ消化に暴露することにより全動物の消化される肺を標準化した。これにより肺組織中の細胞は自由になり、回収が可能になった。これらの回収した細胞について、すべての白血球百分率を測定した。
【0477】
結果
(i) 抗原吸入後、薬物で処置していないグループの好酸球および好中球の数が有意に増加した。このことは肺の組織病理学スコアだけでなく、BALおよび組織消化液中の好酸球および好中球の数の有意な増加によってもまた立証された。
(ii) 上記の3つの方法のすべてで証明されたように、本発明の化合物は薬物で処理していない対照と比べて抗原投与の24時間後の好中球および好酸球の浸潤を有意に阻害することができた。有効な投与量は経口で3〜100mg/kg範囲である。
これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する白血球浸潤ラットモデルにおいて予防的に経口または腹腔内投与されると抗炎症活性を示すことがわかる。
【0478】
3.アレルギーのラットにおける抗原が誘発する急性気管支収縮の阻害
感作および抗原投与のプロトコル
第0、12および21日に、水酸化アルミニウム(100mg、腹腔内)と共にオボアルブミン(100μg、腹腔内)を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。試験当日、肺の機構を測定するためにラットを外科的に処置し、機械的に換気した。5分間の平衡期間後、動物にオボアルブミンの濃縮塊(1mg/ラット)を投与した。次に、動物を15分間追跡し、ベースラインの耐性からのピーク変化を抗原投与に対する反応として記録した。
【0479】
投与のプロトコル
濃縮塊のオボアルブミンの静脈注射の24および2時間前に、試験薬物を経口または腹腔内投与した。これらの試験における化合物の投与量は経口で10〜100mg/kgの範囲である。
結果
抗原投与後、薬物で処置していない動物および対照のブテソニドで処置した動物において、気道の耐性がベースラインを越えて有意に増加した。対照的に、本発明の化合物は抗原が誘発する気管支収縮を有意に阻害した。
これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する気管支収縮を阻害することがわかる。
【0480】
4.アレルギーラットにおけるセファデックスが誘発するラット肺浮腫およびサイトキン遺伝子発現の阻害
セファデックス投与のプロトコル
雄のスプレーグ・ドーリーラット(400g)にハロタン麻酔下(酸素中4%、3分間)、1ml/kgの投与量でビヒクル(生理的食塩水)またはセファデックス(5mg/kg)を気管内投与した。
【0481】
投与のプロトコル
1ml/kgの投与量のセファデックス気管内投与の1時間前および5時間後に薬物を経口投与した。
終点として浮腫を評価するためのプロトコル
セファデックス投与の24時間後に、動物をユーサタール(Euthatai;1ml/kg、腹腔内)で致死させ、心臓および肺を一塊として取り出した。湿量の増加を浮腫の指数として使用した。湿量を測定し。100gの初期体重に対して補正した。
【0482】
RT−PCR(サイトキン遺伝子発現の測定)のプロトコル
RNAをグアニジウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出法により肺組織から単離した。AMV逆転写酵素を使用してRNAをcDNAに逆転写した。既知の塩基配列から合成したオリゴヌクレオチド配列(Gibco)を使用してIL−5、IL−4、エオタキシンおよびGAPDH(対照遺伝子)のcDNAをPCRにより増幅した。
PCR試薬の上に鉱油を重ね、そして95℃で1分間変性し、55〜65℃で1分間アニールし、72℃で7分間延長するサイクルを25〜35回行って増幅した。PCR生成物を臭化エチジウムで染色し、2%アガロースゲル中で電気泳動にかけてcDNAバンドを可視化した。
【0483】
それぞれの標的フラグメントのバンドを紫外線透過法により可視化し、写真を撮った。写真を濃度計でスキャンし、各バンドの積分した光学密度(OD×mm)を画像分析ソフトウエア(イメージマスター、Pharmacia)により計算した。各動物について、それぞれのサイトキンPCR生成物の量を正規化してGAPDH PCR生成物の量とした。
【0484】
結果
(i) セファデックス点滴注入だけが有意な32%の浮腫を引き起こした。
(ii) 本発明の化合物は10、30および100mg/kgの投与量で浮腫の発生を投与量に依存して阻害した。
(iii) セファデックスは抗原投与の24時間後の肺中でCCケモキンエオタキシンと共にTh−2サイトキンIL−4およびIL−5の発現の増加を引き起こした。IL−5およびエオタキシンmRNAの発現において増加傾向があった。
(iv) L−4 mRNAの発現は本発明の化合物により投与量に依存して阻害された。
本発明の化合物はセファデックスが誘発するラットの肺浮腫を阻害し、このことはIL−4のセファデックス誘導の減少と関係がある。
【0485】
5.アレルギーのブラウンノルウェーラットにおける抗原が誘発するヒスタミン放出の阻害
感作および抗原投与のプロトコル
第0、12および21日に、水酸化アルミニウム(100mg、腹腔内)と共にオボアルブミン(100μg、腹腔内)を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。試験当日、抗原を注入するためにラットを外科的に処置した。5分間の平衡期間後、動物にオボアルブミンの濃縮塊(1mg/ラット)を投与した。オボアルブミンの投与の2分後に血液試料を採取し、ヒスタミンELISAを使用して血漿中のヒスタミン量を測定した。
【0486】
投与のプロトコル
試験薬物をオボアルブミン投与の30分前に腹腔内投与した。この試験では、腹腔内で30mg/kgの濃度を1回だけ使用した。
結果
抗原投与後、Sykキナーゼ阻害剤はビヒクルで処置したグループと比べて抗原が誘発するヒスタミン放出を有意に阻害した。
これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発するヒスタミン放出を阻害することがわかる。
【0487】
6.ラット肺組織のED−1+肺胞マクロファージの阻害
感作および抗原投与のプロトコル
第0、12および21日に、水酸化アルミニウム(100mg、腹腔内)と共にオボアルブミン(100μg、腹腔内)を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1%エアゾールに30分暴露した。その後、動物を小屋に戻した。
【0488】
投与のプロトコル
濃縮塊のオボアルブミンの静脈注射の24および2時間前に、試験薬物を経口または腹腔内投与した。これらの試験における化合物の投与量は経口で10〜100mg/kgの範囲である。
【0489】
ED1定量のプロトコル
肺組織切片を包埋したパラフィン中でED−1抗体を用いて免疫染色した後、肺胞マクロファージを定量した。
結果
(i) オボアルブミン投与により、肺胞床のED1+マクロファージの数が10倍増加した。。
(ii) Sykキナーゼの阻害はオボアルブミンが誘発するED1肺胞マクロファージの増加を投与量に依存して有意に減少させた。
本発明の化合物の経口投与はオボアルブミン投与後のED−1+肺胞マクロファージの投与量と関係のある減少を引き起こした。
【0490】
7.ブラウンノルウェーラットにおける抗原が誘発する気道の好中球増加症の阻害
感作および抗原投与のプロトコル
第0、12および21日に、水酸化アルミニウム(100mg、腹腔内)と共にオボアルブミン(100μg、腹腔内)を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1%エアゾールに30分間暴露した。その後、動物を小屋に戻した。
薬物投与のプロトコル
抗原投与の1時間前に、薬物をラットに経口投与した。この試験における化合物の投与量は経口で1〜100mg/kgの範囲である。
【0491】
細胞分析のプロトコル
抗原投与の4時間後に、細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄(前記のようなRPMI/FCS)により回収した。洗浄直後に、肺をRPMI/FCSで潅流して細胞の血液プールを除去した。300mgの組織を切り刻み、細胞を酵素的(コラゲナーゼ)分解により回収した。ライト−ギームザ染色法により染色した細胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。
結果
(i) 抗原投与の4時間後BALおよび肺組織の両方において好中球の有意な増加が観察された。
(ii) 肺組織ではないがBAL中のオボアルブミンが誘発する好中球の増加は、本発明の化合物により有意に抑制された。
Claims (40)
- 一般式(I)
R2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-Z1R8、-C(=O)-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4および1種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルであり;
R3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C(=O)-OR5または-C(=O)-NY3Y4であり;
R4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-CHO (またはその5-、6-もしくは7-員の環状アセタール誘導体)、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7および1個またはそれ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基により置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6は水素または低級アルキルであり;
R7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8は水素または低級アルキルであり;
Y1およびY2は独立して水素であるか、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、-C(=O)-NY3Y4、-C(=O)-OR5、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4および-OR7から選択される1個またはそれ以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルであり; または-NY1Y2基は環状アミンを形成することができ;
Y3およびY4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり; または-NY3Y4基は環状アミンを形成することができ;
Z1はOまたはSであり;
Z2はOまたはS(O)nであり;
nは0、1または2の整数であり;
前記アリール基は、特に断りがなければ、場合により1個またはそれ以上の同一または異なるアリール基置換基で置換され、該アリール基置換基はアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−NY3Y4、−CONY3Y4、−SO2NY3Y4、NY3−C(=O)アルキル、−NY3SO2アルキル、および場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、または−NY3Y4で置換されるアルキルからなる群より選択され、
但し、化合物6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(2-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、3-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、2-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンおよび7-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを除く]の化合物、その相当するN-オキシド、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - R1は場合により置換されるヘテロアリールである請求項1記載の化合物。
- R1は場合により置換されるアザヘテロアリールである請求項2記載の化合物。
- R1は場合により置換されるインドリル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるピロリル、場合により置換されるピラゾリル、場合により置換されるキノリニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換されるインダゾリル、場合により置換されるインドリジニル、場合により置換されるテトラヒドロインドリジニルまたは場合により置換されるインダゾリニルである請求項1記載の化合物。
- 場合により存在するR1の置換基はアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R4、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2および-OR4から選択される1個またはそれ以上の基である請求項2〜4の何れかの項記載の化合物。
- R1は場合により置換されるアリールである請求項1記載の化合物。
- R1はアルキレンジオキシ、ハロ、R4、-NY1Y2および-OR4から選択される1個またはそれ以上の基により置換されるフェニルである請求項6記載の化合物。
- R2は水素である請求項1〜7の何れかの項記載の化合物。
- R2はハロである請求項1〜7の何れかの項記載の化合物。
- R2は場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、テトラゾリルまたは-CONY3Y4により置換される低級アルキルである請求項1〜7の何れかの項記載の化合物。
- R2は低級アルケニルである請求項1〜7の何れかの項記載の化合物。
- R3は水素である請求項1〜11の何れかの項記載の化合物。
- R3は場合により置換されるアリールである請求項1〜11の何れかの項記載の化合物。
- R3は場合により置換されるフェニルである請求項1〜11の何れかの項記載の化合物。
- R3は低級アルキルである請求項1〜11の何れかの項記載の化合物。
- R2は水素である請求項16記載の化合物。
- R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項16または17記載の化合物。
- R9は
(i) 水素;
(ii) C1-4アルキル;
(iii) ヒドロキシにより置換されるC1-4アルキル;
(iv) -N(R6)-C(=O)-R7により置換されるC1-4アルキル;
(v) -C(=O)-NY1Y2により置換されるC1-4アルキル;または
(vi) ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル
である請求項16〜18の何れかの項記載の化合物。 - R10は
(i) ヒドロキシ;
(ii) R4がアルキルである-OR4;
(iii) R4がそれぞれ1個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである-OR4;
(iv) R4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである-OR4;
(v) R4がそれぞれ1個またはそれ以上のカルボキシにより置換されるアルキルまたはシクロアルキルである-OR4;
(vi) R4が-C(=O)-NY1Y2により置換されるシクロアルキルである-OR4;
(vii) -N(R6)-C(=O)-R7;
(viii) -CONY1Y2;
(ix) カルボキシ;
(x) カルボキシにより置換されるアルキル;
(xi) ヘテロアリール;または
(xii) テトラゾリルまたはN-メチルテトラゾリル
である請求項16〜19の何れかの項記載の化合物。 - R10はインドリル環の5位に結合する請求項20記載の化合物。
- R2は水素である請求項22記載の化合物。
- R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項22または23記載の化合物。
- R9は水素またはC1-4アルキルである請求項22〜24の何れかの項記載の化合物。
- pは0である請求項22〜24の何れかの項記載の化合物。
- R2は水素である請求項27記載の化合物。
- R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項27または28記載の化合物。
- R9は水素またはC1-4アルキルである請求項27〜29の何れかの項記載の化合物。
- pは1である請求項27〜30の何れかの項記載の化合物。
- R10はヘテロアリールである請求項27〜31の何れかの項記載の化合物。
- R10はピロール環の4位に結合する請求項32記載の化合物。
- R2は水素、低級アルキル、-CONY3Y4により置換される低級アルキル、カルボキシにより置換される低級アルキル、テトラゾリルにより置換される低級アルキル、またはヒドロキシにより置換される低級アルキルである請求項34記載の化合物。
- R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項34または35記載の化合物。
- pは1である請求項34〜36の何れかの項記載の化合物。
- R10はアルキルである請求項34〜37の何れかの項記載の化合物。
- R10はフェニル環の4位に結合する請求項38記載の化合物。
- 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
[1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル]-メタノールからなる群より選択される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9930698.7A GB9930698D0 (en) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | Chemical compounds |
GB9930698.7 | 1999-12-24 | ||
US21581800P | 2000-07-05 | 2000-07-05 | |
US60/215,818 | 2000-07-05 | ||
PCT/GB2000/004993 WO2001047922A2 (en) | 1999-12-24 | 2000-12-27 | Azaindoles |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011195789A Division JP5436507B2 (ja) | 1999-12-24 | 2011-09-08 | アザインドール |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003519144A JP2003519144A (ja) | 2003-06-17 |
JP2003519144A5 JP2003519144A5 (ja) | 2008-02-07 |
JP4871474B2 true JP4871474B2 (ja) | 2012-02-08 |
Family
ID=10867079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001549392A Expired - Fee Related JP4871474B2 (ja) | 1999-12-24 | 2000-12-27 | アザインドール |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4871474B2 (ja) |
AT (2) | ATE552258T1 (ja) |
DE (1) | DE60044946D1 (ja) |
DK (2) | DK1263759T3 (ja) |
ES (2) | ES2348861T3 (ja) |
GB (1) | GB9930698D0 (ja) |
ME (1) | MEP49908A (ja) |
PL (1) | PL218884B1 (ja) |
PT (2) | PT1263759E (ja) |
RS (2) | RS20100123A (ja) |
UA (1) | UA76410C2 (ja) |
ZA (1) | ZA200204126B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0422057D0 (en) * | 2004-10-05 | 2004-11-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1962830B1 (en) * | 2005-12-23 | 2013-03-27 | GlaxoSmithKline LLC | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
CL2007002617A1 (es) * | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
JP5274805B2 (ja) * | 2006-09-20 | 2013-08-28 | 三菱化学株式会社 | フッ素化芳香族化合物の製造方法 |
CA2744507A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors |
CA2771939A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Nycomed Gmbh | Methylpyrrolopyridinecarboxamides |
BR112015023187A2 (pt) * | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Abbvie Inc | inibidores de pirrolo[2,3 - b] piridina cdk9 kinase |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998022457A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Amgen Inc. | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
WO1998047899A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases |
WO1999020624A1 (en) * | 1997-10-20 | 1999-04-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
-
1999
- 1999-12-24 GB GBGB9930698.7A patent/GB9930698D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-27 DK DK00985695.6T patent/DK1263759T3/da active
- 2000-12-27 RS RSP-2010/0123A patent/RS20100123A/sr unknown
- 2000-12-27 PL PL386205A patent/PL218884B1/pl unknown
- 2000-12-27 PT PT00985695T patent/PT1263759E/pt unknown
- 2000-12-27 ES ES00985695T patent/ES2348861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 ES ES08162392T patent/ES2382759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 ME MEP-499/08A patent/MEP49908A/xx unknown
- 2000-12-27 DK DK08162392.8T patent/DK1990343T3/da active
- 2000-12-27 UA UA2002076056A patent/UA76410C2/uk unknown
- 2000-12-27 PT PT08162392T patent/PT1990343E/pt unknown
- 2000-12-27 AT AT08162392T patent/ATE552258T1/de active
- 2000-12-27 JP JP2001549392A patent/JP4871474B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 DE DE60044946T patent/DE60044946D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 RS YUP-462/02A patent/RS51303B/sr unknown
- 2000-12-27 AT AT00985695T patent/ATE480537T1/de active
-
2002
- 2002-05-23 ZA ZA200204126A patent/ZA200204126B/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998022457A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Amgen Inc. | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
WO1998047899A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases |
WO1999020624A1 (en) * | 1997-10-20 | 1999-04-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic kinase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1990343T3 (da) | 2012-07-23 |
RS51303B (sr) | 2010-12-31 |
PL218884B1 (pl) | 2015-02-27 |
JP2003519144A (ja) | 2003-06-17 |
ZA200204126B (en) | 2003-08-25 |
GB9930698D0 (en) | 2000-02-16 |
DE60044946D1 (de) | 2010-10-21 |
DK1263759T3 (da) | 2011-01-10 |
ATE480537T1 (de) | 2010-09-15 |
PT1263759E (pt) | 2010-11-02 |
YU46202A (sh) | 2005-06-10 |
UA76410C2 (en) | 2006-08-15 |
RS20100123A (sr) | 2010-12-31 |
PT1990343E (pt) | 2012-05-22 |
ES2348861T3 (es) | 2010-12-16 |
ATE552258T1 (de) | 2012-04-15 |
MEP49908A (en) | 2011-02-10 |
ES2382759T3 (es) | 2012-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5436507B2 (ja) | アザインドール | |
JP4409938B2 (ja) | アザインドール | |
JP4871474B2 (ja) | アザインドール |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071213 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110308 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110601 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110601 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111012 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111108 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141125 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |