JP2003519144A5

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Publication number: JP2003519144A5
Application number: JP2001549392A
Authority: JP
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2020-12-27

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式(Ｉ)
【化１】

［式中、R¹はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R⁴、-C(=O)-NY¹Y²、-C(=O)-OR⁵、-NY¹Y²、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-OR⁷、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴、-SO₂-NY¹Y²および-Z²R⁴から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
R²は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-Z¹R⁸、-C(=O)-NY³Y⁴、-CO₂R⁸、-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-OR⁷、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴および１種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルであり;
R³は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C(=O)-OR⁵または-C(=O)-NY³Y⁴であり;
R⁴はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-CHO (またはその5-、6-もしくは7-員の環状アセタール誘導体)、-C(=O)-NY¹Y²、-C(=O)-OR⁵、-NY¹Y²、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴、-OR⁷および１個またはそれ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基により置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R⁵は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールアルキルであり;
R⁶は水素または低級アルキルであり;
R⁷はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R⁸は水素または低級アルキルであり;
Y¹およびY²は独立して水素であるか、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、-C(=O)-NY³Y⁴、-C(=O)-OR⁵、-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴および-OR⁷から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルであり; または-NY¹Y²基は環状アミンを形成することができ;
Y³およびY⁴は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり; または-NY³Y⁴基は環状アミンを形成することができ;
Z¹はOまたはSであり;
Z²はOまたはS(O)_nであり;
nは0、1または2の整数である]の化合物、それらの相当するN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物、それらのN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)。
但し、化合物6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(4-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、6-(2-クロロ-フェニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、3-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、2-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンおよび7-メチル-6-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを除く。
【請求項２】 R¹は場合により置換されるヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R¹は場合により置換されるアザヘテロアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項４】 R¹は場合により置換されるインドリル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるピロリル、場合により置換されるピラゾリル、場合により置換されるキノリニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換されるインダゾリル、場合により置換されるインドリジニル、場合により置換されるテトラヒドロインドリジニルまたは場合により置換されるインダゾリニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】場合により存在するR¹の置換基はアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシ(または酸生物学的等価体)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R⁴、-C(=O)-R⁴、-C(=O)-NY¹Y²、-C(=O)-OR⁵、-NY¹Y²および-OR⁴から選択される１個またはそれ以上の基である請求項２〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】 R¹は場合により置換されるアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項７】 R¹はアルキレンジオキシ、ハロ、R⁴、-NY¹Y²および-OR⁴から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるフェニルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】 R²は水素である請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項９】 R²はハロである請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１０】 R²は場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、テトラゾリルまたは-CONY³Y⁴により置換される低級アルキルである請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１１】 R²は低級アルケニルである請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１２】 R³は水素である請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１３】 R³は場合により置換されるアリールである請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１４】 R³は場合により置換されるフェニルである請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１５】 R³は低級アルキルである請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
【請求項１６】式(Ia)
【化２】

［式中、R²およびR³は請求項１で定義された通りであり; R⁹は水素、R⁴、アルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり; R¹⁰はアルケニルオキシ、カルボキシ(または酸生物学的等価体)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、R⁴、-C(=O)-R⁴、-C(=O)-NY¹Y²、-OR⁴、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-R⁷または-NY¹Y²であり; そしてpは0、1または2の整数である]で表される請求項１記載の化合物およびそれらのプロドラッグ、並びに式(Ia)の化合物およびそれらのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)。
【請求項１７】 R²は水素である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】 R³は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項１６または１７記載の化合物。
【請求項１９】 R⁹は
(ｉ) 水素;
(ii) C_1-4アルキル;
(iii) ヒドロキシにより置換されるC_1-4アルキル;
(iv) -N(R⁶)-C(=O)-R⁷により置換されるC_1-4アルキル;
(ｖ) -C(=O)-NY¹Y²により置換されるC_1-4アルキル；または
(vi) ヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル
である請求項１６〜１８の何れかの項記載の化合物。
【請求項２０】 R¹⁰は
(ｉ) ヒドロキシ;
(ii) R⁴がアルキルである-OR⁴;
(iii) R⁴がそれぞれ１個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである-OR⁴;
(iv) R⁴が１個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである-OR⁴;
(ｖ) R⁴がそれぞれ１個またはそれ以上のカルボキシにより置換されるアルキルまたはシクロアルキルである-OR⁴;
(vi) R⁴が-C(=O)-NY¹Y²により置換されるシクロアルキルである-OR⁴;
(vii) -N(R⁶)-C(=O)-R⁷;
(viii) -CONY¹Y²;
(ix) カルボキシ;
(ｘ) カルボキシにより置換されるアルキル;
(xi) ヘテロアリール;
(xii) R⁴がアルキルである-C(=O)-R⁴；または
(xii) テトラゾリルまたはN-メチルテトラゾリル
である請求項１６〜１９の何れかの項記載の化合物。
【請求項２１】 R¹⁰はインドリル環の５位に結合する請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】式(Ib)
【化３】

［式中、R²、R³、R⁹、R¹⁰およびpは請求項１６で定義された通りである]で表される請求項１記載の化合物およびそれらのプロドラッグ、並びに式(Ib)の化合物およびそれらのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)。
【請求項２３】 R²は水素である請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】 R³は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項２２または２３記載の化合物。
【請求項２５】 R⁹は水素またはC_1-4アルキルである請求項２２〜２４の何れかの項記載の化合物。
【請求項２６】 pは０である請求項２２〜２４の何れかの項記載の化合物。
【請求項２７】式(Ic)
【化４】

［式中、R²、R³、R⁹、R¹⁰およびpは請求項１６で定義された通りである]で表される請求項１記載の化合物およびそれらのプロドラッグ、並びに式(Ic)の化合物およびそれらのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)。
【請求項２８】 R²は水素である請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】 R³は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項２７または２８記載の化合物。
【請求項３０】 R⁹は水素またはC_1-4アルキルである請求項２７〜２９の何れかの項記載の化合物。
【請求項３１】 pは１である請求項２７〜３０の何れかの項記載の化合物。
【請求項３２】 R¹⁰はヘテロアリールである請求項２７〜３１の何れかの項記載の化合物。
【請求項３３】 R¹⁰はピロール環の４位に結合する請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】式(Id)
【化５】

［式中、R²、R³、R¹⁰およびpは請求項１６で定義された通りである]で表される請求項１記載の化合物およびそれらのプロドラッグ、並びに式(Id)の化合物およびそれらのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)。
【請求項３５】 R²は水素、低級アルキル、-CONY³Y⁴により置換される低級アルキル、カルボキシにより置換される低級アルキル、テトラゾリルにより置換される低級アルキル、またはヒドロキシにより置換される低級アルキルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】 R³は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項３４または３５記載の化合物。
【請求項３７】 pは１である請求項３４〜３６の何れかの項記載の化合物。
【請求項３８】 R¹⁰はアルキルである請求項３４〜３７の何れかの項記載の化合物。
【請求項３９】 R¹⁰はフェニル環の４位に結合する請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】 6-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;
{1-[1-メチル-3-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノールからなる群より選択される請求項１記載の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びにこのような化合物およびそれらのプロドラッグの溶媒和物。
【請求項４１】選択的にキナーゼを阻害するのに有効な量の一般式(Ｉ)
【化６】

［式中、R¹はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R⁴、-C(=O)-NY¹Y²、-C(=O)-OR⁵、-NY¹Y²、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-OR⁷、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴、-SO₂-NY¹Y²および-Z²R⁴から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;
R²は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-Z¹R⁸、-C(=O)-NY³Y⁴、-CO₂R⁸、-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-OR⁷、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴および１種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルであり;
R³は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C(=O)-OR⁵または-C(=O)-NY³Y⁴であり;
R⁴はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-CHO (またはその5-、6-もしくは7-員の環状アセタール誘導体)、-C(=O)-NY¹Y²、-C(=O)-OR⁵、-NY¹Y²、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴、-OR⁷および１個またはそれ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基により置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R⁵は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R⁶は水素または低級アルキルであり;
R⁷はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R⁸は水素または低級アルキルであり;
Y¹およびY²は独立して水素であるか、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、-C(=O)-NY³Y⁴、-C(=O)-OR⁵、-NY³Y⁴、-N(R⁶)-C(=O)-R⁷、-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴、-N(R⁶)-SO₂-R⁷、-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴および-OR⁷から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルであり; または-NY¹Y²基は環状アミンを形成することができ;
Y³およびY⁴は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり; または-NY³Y⁴基は環状アミンを形成することができ;
Z¹はOまたはSであり;
Z²はOまたはS(O)_nであり;
nは0、1または2の整数である]の化合物、それらの相当するN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物、それらのN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項４２】 Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改善することができる症状の患者の治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】炎症性疾患の治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４４】喘息の治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４５】乾癬の治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】関節炎の治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４７】炎症性腸疾患の治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４８】ガンの治療に治療に使用される請求項４１記載の組成物。
【請求項４９】 Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改善することができる症状の患者を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物もしくは相当するプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５０】喘息を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物もしくは相当するプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５１】乾癬を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物もしくは相当するプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５２】関節炎を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物もしくは相当するプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５３】炎症性腸疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物もしくは相当するプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５４】ガンを治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物もしくは相当するプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。