KR20140056164A - 신규 푸라논 유도체 - Google Patents

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KR20140056164A
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에스비아이 바이오테크 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신규 푸라논 유도체 및 이를 포함하는 의약을 제공한다.
Figure pct00568

(식 중, A는 -COOR1 또는 수소 원자를 나타내고, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환 또는 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 치환기를 가질 수도 있는 복소환 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환을 형성할 수도 있고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내되, 단, A가 -COOR1을 나타내는 경우는, R2, R3은 동시에 치환기를 가질 수도 있는 아미노기가 되지 않으며, A가 수소 원자를 나타내는 경우는, R3은 수소 원자를 나타냄)

Description

신규 푸라논 유도체{NOVEL FURANONE DERIVATIVE}
본 발명은, 의약, 특히 Cdc7 저해 작용을 갖는 신규한 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
암은 생체의 세포가 컨트롤을 잃어 무제한으로 증식함으로써 야기되는 질환이다. 통상, 암 세포는 정상 세포보다도 증식이 빠르기 때문에, 세포 분열, 특히 염색체 분열시에서의 DNA 복제를 제어함으로써, 암의 치료가 가능하다고 생각되어지고 있다. 실제로, DNA 복제 저해 작용을 갖는 겜시타빈은, 비소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 방광암, 유방암 또는 난소암 등의 치료에 널리 이용되고 있다.
Cdc7은 세린트레오닌프로테인키나아제의 일종으로, 세포 주기에서 DNA 복제를 개시하는 데에 있어서 필수적인 효소이다. 구체적으로는, Cdc7은 Dbf4(ASK) 등의 코팩터와 복합체를 형성하고 있으며, 기질인 MCM(미니크로모솜 메인터넌스) 단백질을 인산화한다. 이 인산화에 의해 Cdc45와 DNA 폴리머라아제가 DNA 상에 집합되어 MCM 복합체가 형성되어, DNA 복제가 개시된다고 생각되어지고 있다(비특허문헌 1 참조). 또한 최근의 연구에서, Cdc7은 DNA 복제뿐만 아니라 DNA 손상 경로에 있어서도 중요한 역할을 하는 것이 드러났다(비특허문헌 2 참조).
최근에, Cdc7은 항암제의 타겟으로서 주목받아, 활발히 연구가 행하여지고 있다. 예를 들면, Cdc7은, 일반적인 인간 종양 유래 주화 세포뿐만 아니라, 유방암, 대장암, 폐암 등의 생체로부터 채취한 세포에 있어서도 과잉 발현되고 있는 것이 분명해졌다(비특허문헌 3 참조). 특히, 최근 p53 변이 트리플 네거티브(ER-/PR-/Her2-)의 유방암 세포에서 Cdc7이 과잉 발현되고 있는 것이 드러났고(비특허문헌 4 참조), 지금까지 치료 곤란하다는 트리플 네거티브 타입의 유방암에 대하여, Cdc7이 유망한 표적 분자로 되는 것이 기대되고 있다. 실제로, RNA 간섭 기술을 이용한 Cdc7 발현 억제 실험에 있어서, Cdc7 발현을 저해하면 세포 주기의 정지가 유발되는 것이 확인되었다. 또한 중요한 점으로서, RNA 간섭 기술에 의한 Cdc7 저해는, HeLa 및 HCT116 등의 인간 종양 세포의 증식은 억제하지만, 정상 세포(정상적인 인간 피부 섬유아세포)에 대해서는 한정된 효과밖에 나타내지 않았다(비특허문헌 5 참조).
따라서, Cdc7 선택적 저해제는 여러 암에 대하여 유효한 치료 효과를 갖는 것이 기대된다. 지금까지도, Cdc7 저해 작용을 갖는 여러 화합물이 보고되고 있지만, 본 발명의 신규 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 Cdc7 저해 작용을 갖는 것은 보고되지 않았다.
H.Masai 외, Journal of Cellular Ohysiology, 190, 2002, 287-296 JM.Kim 외, Oncogene, 27, 2008, 3475-3482 D Bonte 외, Neoplasia, 10, 2008, 920-931 S.Rodriguez-Acebes 외, The American Journal of Pathology, 177, 2010, 2034-2045 A.Montagnoli 외, Cancer Research, 64, 2004, 7110-7116
본 발명은, 의약, 특히 Cdc7 저해 작용을 갖는 신규한 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (3)에 의하여 달성된다.
(1) 하기 식 (I)로 표시되는 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00001
(식 중, A는 -COOR1 또는 수소 원자를 나타내고, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환 또는 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환기를 가질 수도 있는 복소환 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환을 형성할 수도 있고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내되, 단, A가 -COOR1을 나타내는 경우는, R2, R3은 동시에 치환기를 가질 수도 있는 아미노기가 되지 않으며, A가 수소 원자를 나타내는 경우는, R3은 수소 원자를 나타냄)
(2) 상기 (1)에 있어서, A가 -COOR1인 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(3) 상기 (1)에 있어서, A가 수소 원자인 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명자들은, 상기한 과제를 해결하기 위하여 다양한 검토를 거듭한 결과, 상기 식 (I)로 표시되는 신규한 푸라논 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 우수한 Cdc7 저해 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 본 발명에 의해 제공된 화합물에 의해, 세포 증식을 제어할 수 있다. 따라서, Cdc7 저해 작용을 갖는 본 발명 화합물은, 의약, 특히 암 등의 세포 증식 이상에서 유래하는 질환의 치료제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 신규한 푸라논 유도체는 하기 식 (I)로 표시되는 화합물이다.
Figure pct00002
(식 중, A는 -COOR1 또는 수소 원자를 나타내고, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환 또는 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환기를 가질 수도 있는 복소환 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환을 형성할 수도 있고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내되, 단, A가 -COOR1를 나타내는 경우는, R2, R3은 동시에 치환기를 가질 수도 있는 아미노기가 되지 않으며, A가 수소 원자를 나타내는 경우는, R3은 수소 원자를 나타냄)
상기 식 (I)에 있어서,
치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기로서는, 예를 들면 a) 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 헥실 등),
b) 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기(예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐 등),
c) 탄소수 2 내지 6의 알키닐기(예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐 등),
d) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기(예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등),
e) 탄소수 3 내지 8의 시클로알케닐기(예를 들면, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등),
f) 아랄킬기, 아랄킬기의 아릴 부분으로서는, 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있으며(예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐 등), 아랄킬기의 알킬렌 부분으로서는, 상기 알킬기로부터 수소 원자를 1개 제외한 것과 동의인 것, 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 복소환의 복소환 부분으로서는, 지환식 복소환기 및 방향족 복소환기를 들 수 있으며, 지환식 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 8원의 복소환기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있다. 또한, 방향족 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환의 복소환식 축합환 부분으로서는, 예를 들면 3 내지 8원의 환이 축합된 이환성이며, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는 축합 복소환기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 프탈이미드 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 아미노기로서는, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등을 갖는 아미노기 등을 들 수 있으며, 예를 들면 1 또는 2 이상의 치환기를 갖거나 또는 비치환의, 알킬기, 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 복소환기, 복소환식 축합환기 등이 결합되어 있을 수도 있는 아미노기를 들 수 있으며, 아미노기에 결합되는 이들 기의 "1 또는 2 이상의 치환기"로서는, 특별히 기재가 없는 한, 1 또는 2 이상의 동일 또는 상이한 임의의 치환기일 수도 있고, 예를 들면 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 카르바모일기, 카르복실기, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환의 "치환기"로서는, 특별히 기재가 없는 한, 1 또는 2개 이상의 임의의 종류의 치환기를 화학적으로 가능한 임의의 위치에 가질 수도 있고, 치환기가 2개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수도 있고, 예를 들면 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 카르바모일기, 카르복실기, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
R2 및 R3이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환기를 가질 수도 있는 복소환 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환을 형성하는 경우에 있어서의 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 8원의 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환성이며, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는 축환식 지환식 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족시아제피닐, 벤조티아제피닐 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)은, 예를 들면 치환기의 종류에 따라, 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서, 이들 이성체의 일 형태만의 화학 구조로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명은 구조상 생길 수 있는 모든 이성체(기하 이성체, 광학 이성체, 호변 이성체 등)도 함유하고, 이성체 단체, 또는 이들의 혼합물도 함유한다.
또한, 본 발명의 화합물인 식 (I-Z) 및 (I-E)로 구체적으로 표시되는 이들 입체 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
Figure pct00003
또한, 본 발명의 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 염산, 황산, 탄산, 인산 등과의 무기산염, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, p 톨루엔술폰산 등과의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 나트륨, 칼륨 등과의 알칼리금속염, 마그네슘, 칼슘 등과의 알칼리토류 금속염, 저급 알킬아민, 저급 알코올아민 등과의 유기 아민염, 리신, 아르기닌, 오르니틴 등과의 염기성 아미노산염 외에, 암모늄염 등도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 이하의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 또한, 이하에 기재된 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 변화되거나, 또는 방법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 통상 이용되는 방법, 예를 들면 관능기의 보호, 탈보호[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999] 등의 수단을 부여함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
A가 -COOR1인 화합물 (Ia)는, 예를 들면 반응식 1에 의하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00004
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동의임)
본 발명의 화합물 (Ia)는, 화합물 (III)과 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 화합물 (IV)를 용매 중, 노베나겔(Knoevenagel) 축합 반응의 조건, 즉 피페리딘 등의 촉매 염기 존재하에서, 가열 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 용매는 반응에 불활성인 것이면 무엇이든 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다. 염기는, 예를 들면 화합물 (III)에 대하여, 촉매량 내지 당량의 피페리딘 또는 프롤린을 사용할 수 있다. 반응은 실온 내지 환류 온도의 범위에서, 3 시간 내지 2 주간 실시할 수 있지만, 바람직하게는 에탄올 중 환류 조건하에서, 1 내지 3 일간 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또한 본 반응은, 노베나겔 축합 반응에서 이용되는 다른 통상의 조건, 예를 들면 염산이나 아세트산 등의 산성 조건하에서도 제조할 수 있다.
반응식 1의 원료로서 이용되는 화합물 (IV)는 시판품(예를 들면, 시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH)사 제조품), 또는 공지된 방법[예를 들면 Rajesh H. Bahekar et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(21), 6782-6795(2007)나 Seung-Jun Oh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12(21), 5505-5513(2004) 참조]에 의해 얻을 수 있다.
또한, 반응식 1의 원료로서 이용되는 화합물 (III)은, 예를 들면 반응식 2 또는 3으로 표시되는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
(식 중, R1, R2 및 R3은 상기와 동의이다. R1'은 치환 또는 비치환의 저급 알킬기를 나타냄)
공정 2-1
말론산디에스테르 (V)를 무수 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기에 의해 에놀레이트로 변환한 후, 클로로아세틸클로라이드 (VI)와 반응시킴으로써 화합물 (VII)을 얻을 수 있다.
공정 2-2
화합물 (III)은, 전 공정에 의해 얻어진 화합물 (VII)과, 당량 내지 과잉량, 바람직하게는 1.2 내지 3 몰당량의 아민 (VIII)을 용매 중, 실온 또는 가열 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매는 반응에 불활성인 것이면 무엇이든 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 에탄올 등을 사용할 수 있다.
반응은, 이용하는 아민 (VIII)의 반응성의 차이에 따라 상이하지만, 일반적으로는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 1 시간 내지 1 일 사이에 완료된다. 반응이 현저하게 느린 경우는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 등의 염기를 당량 내지 과잉량 첨가함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
또한 화합물 (III)은, 공지된 방법[예를 들면, Sheng-Chu Kuo et al. Chem. Pharm. Bull., 36(11), 4403-4407(1988) 참조] 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (VII)을 단리하지 않고 연속으로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 즉, 공정 2-1의 반응 후의 용액에, 당량 내지 과잉량, 바람직하게는 1.2 내지 3 몰당량의 아민 (VIII)을 첨가하여, 실온 또는 가열 반응시킴으로써 화합물 (III)을 얻을 수 있다.
반응식 2의 원료로서 이용되는 말론산디에스테르 (V)와 아민 (VIII)은, 시판품으로서, 또는 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00006
(식 중, R1 및 R2는 상기와 동의임)
화합물 (III) 중, R3이 수소 원자인 화합물 (IIIa)는, 공지된 방법[예를 들면, Robert A. Mack et al. J. Med. Chem., 31(10), 1910-1918(1988) 참조] 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (IX)과 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 이소시아네이트 (X)를 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서, 환화 축합시킴으로써 얻을 수 있다.
용매는 반응에 불활성인 것이면 무엇이든 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르나 아세트산에틸, 또는 그의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응은, 빙냉 내지 환류 온도의 범위에서, 30 분간 내지 1 일간 실시할 수 있지만, 바람직하게는 실온하에서 1 내지 3 시간 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
반응식 3의 원료인 화합물 (IX)과 이소시아네이트 (X)는, 시판품으로서, 또는 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ia)는, 반응식 4로 표시되는 저급 알킬에스테르체인 화합물 (Ia')의 에스테르 교환 반응에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00007
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동의이다. R1'은 치환 또는 비치환의 저급 알킬기를 나타냄)
본 발명의 화합물 (Ia)는, 공지된 방법[예를 들면, Takanori Iwasaki et al. J. Org. Chem., 73(13), 5147-5150(2008) 참조] 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (Ia')의 에스테르 교환 반응에 의하여 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (Ia')와 과잉량, 바람직하게는 10 몰당량 이상의 알코올 (XI)을 용매 중, 아연사핵 클러스터 촉매 존재하에서, 가열 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 용매는 반응에 불활성인 것이면 무엇이든 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산 또는 디이소프로필에테르 등을 사용할 수 있다. 또는, 알코올 (XI)을 용매로서 이용할 수도 있다. 아연사핵 클러스터 촉매는, 시판품(예를 들면, STREM CHEMICALS사 제조, 제품명: ZnTAC24) 또는 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 제조한 것을 이용하여, 촉매량, 바람직하게는 1 내지 10％몰당량을 첨가하고, 반응을 가속시키기 위하여 촉매량 내지 1 몰당량의 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민 등의 3급 아민을 더 첨가할 수 있다.
반응은, 실온 내지 환류 온도의 범위에서, 1 시간 내지 1 주간 실시할 수 있지만, 바람직하게는 환류 조건하에서, 1 내지 3 일간 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또는, 마이크로웨이브 합성 장치를 이용하여, 예를 들면 60 내지 150℃의 온도 조건에서, 수분 내지 수시간 반응시킴으로써도 합성할 수 있다.
또한 본 반응은, 반응식 5로 표시되는 에스테르 교환 반응에서 이용되는 다른 통상의 조건, 예를 들면 산 또는 염기 조건이나, 4가 티탄 등의 촉매를 이용한 조건 등에서도 실시할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00008
(식 중, R1', R2, R3 및 R4는 상기와 동의임)
본 발명의 화합물 (Ib)는, 저급 알킬에스테르체인 화합물 (Ia')를 통상의 유기 합성 화학에서 이용되는 반응 조건[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, p.377 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법]에서 가수분해함으로써 얻을 수 있다. 즉, 화합물 (Ia')와 당량 내지 과잉량의 염기 또는 산을 용매 중, 0℃ 내지 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매는, 반응에 불활성인 것이면 무엇이든 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 각종 알코올 등을 사용할 수 있다.
염기 또는 산은, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 염산 등을 사용할 수 있다.
반응은, 0℃ 내지 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1 시간 내지 1 주간 실시할 수 있지만, 바람직하게는 환류 조건하에서, 1 시간 내지 1 일 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 중, A 및 R3이 수소 원자인 화합물 (Ic)는, 예를 들면 반응식 6에 의하여 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00009
(식 중, R2 및 R4는 상기와 동의이다. R1"는 수소 원자 및 치환 또는 비치환의 저급 알킬기를 나타냄)
본 발명의 화합물 (Ic)는, 화합물 (Ia) 중 R1이 치환 또는 비치환의 저급 알킬에스테르체이고, R3이 수소인 화합물 (Ia")을, 공지된 방법[예를 들면, Sheng-Chu Kuo et al. Chem. Pharm. Bull. 38(2) 340-341(1990) 참조] 또는 그것에 준한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
반응은, 화합물 (Ia")의 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 용액 또는 현탁액을, 100℃ 내지 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1 내지 24 시간 가열함으로써 실시할 수 있지만, 바람직하게는 환류 조건하에서, 1 내지 12 시간 가열함으로써 합성할 수 있다.
또한, 본 반응은, 염기 존재하에서, 가열 교반함으로써도 실시할 수 있다. 예를 들면, 고농도의 수산화칼륨 수용액 존재하에서, 에탄올 등의 알코올 용매로 가열 환류시킴으로써 합성할 수 있다.
또한 상기한 방법을 적절하게 조합하여, 유기 합성 화학에서 통상 이용되는 방법(예를 들면, 아미노기의 알킬화 반응, 알킬티오기를 술폭시드기 또는 술폰기로 산화하는 반응, 알콕시기를 히드록실기 또는 그 역으로 변환하는 반응)을 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 관능기를 갖는 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 경구 투여 또는 점적 주입 등의 비경구 투여를 위한 종래의 약학 제제의 형태로, 의약, 특히 항종양제로서 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는, 정제, 과립, 분말, 캡슐 등의 고형제 및 시럽 등의 액체 제제를 포함한다. 이들 제제는 종래의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 고형제는, 락토오스, 옥수수 전분 등의 전분, 미결정성 셀룰로오스 등의 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 탈크, 스테아르산마그네슘 등과 같은 종래의 약학적 담체를 이용함으로써 제조할 수 있다. 캡슐은, 이와 같이 제조한 과립 또는 분말을 캡슐로 감쌈으로써 제조할 수 있다. 시럽은, 자당, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함하는 수용액 중에, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 용해 또는 현탁함으로써 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는, 점적 주입 등의 주입물을 포함한다. 주입 제제도 또한 종래의 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 등장화제(예를 들면, 만니톨, 염화나트륨, 글루코오스, 소르비톨, 글리세롤, 자일리톨, 과당, 말토오스, 만노오스), 안정화제(예를 들면, 아황산나트륨, 알부민), 방부제(예를 들면, 벤질알코올, p-옥시벤조산메틸) 중에 적절하게 조립될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 의약, 특히 종양의 치료를 위해 효과적이다. 종양으로서는, 유방암, 대장암, 폐암 등의 고형 종양이나, 백혈병, 림프종, 골수종 등의 혈액암 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량은, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 투약 형태 등에 따라 변화시킬 수 있지만, 통상은 성인에 있어서 1일당 1 mg 내지 1,000 mg의 범위이고, 그것은 경구 경로 또는 비경구 경로에 의해, 1회, 또는 2회 또는 3회로 분할하여 투여할 수 있다.
[실시예]
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠지만, 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
화합물의 동정은 수소 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 및 질량 스펙트럼(MS)에 의해 행하였다. 1H-NMR은, 특별히 지시가 없는 한은 400 MHz에서 측정된 것이고, 또한 화합물 및 측정 조건에 따라서는 교환성 수소가 명료하게 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, br.은 폭넓은 시그널(브로드)을 의미한다. HPLC 분취 크로마토그래피는 시판되는 ODS 컬럼을 이용하며, 특별히 기재가 없는 한은 물/메탄올(포름산을 포함함)을 용출액으로 하여 구배 모드로써 분취하였다.
실시예 1
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00010
7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.10 g, 0.70 mmol) 및 에틸 4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.18 g, 0.70 mmol)의 에탄올 용액(3.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.083 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고, 12 시간 열환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 냉에탄올, 이소프로필에테르로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.13 g, 수율 48％)을 얻었다.
Figure pct00011
실시예 2
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00012
(제1 공정)
질소 분위기하에서, 4-클로로아세토아세트산에틸(0.82 mL, 6.0 mmol) 및 4-메톡시페닐이소시아네이트(1.1 g, 7.2 mmol)의 디에틸에테르/아세트산에틸 혼합 용액(10 mL/1.0 mL)에, 빙냉하에서 트리에틸아민(0.96 mL, 6.9 mmol)을 적하하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르, 1 M 염산, 물, 디에틸에테르로 순서대로 세정하고, 건조 후, 에틸 2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 1.3 g, 수율 78％).
Figure pct00013
(제2 공정)
에틸 2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.28 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.0 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.12 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 12 시간 열환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.092 g, 수율 22％)을 얻었다.
Figure pct00014
실시예 3
에틸 5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00015
(제1 공정)
2-아미노-5-클로로피리딘(2.6 g, 0.020 mol)의 아세트산/물 혼합 용액(7.8 mL/1.8 mL)에, 빙냉하에서 농황산(0.26 mL, 4.9 mmol)을 적하한 후, 과요오드산(0.95 g, 4.2 mmol) 및 요오드(2.0 g, 8.0 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 6 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 빙수에 첨가하고, 5 M 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화티오황산나트륨 수용액, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 2-아미노-5-클로로-3-요오드피리딘을 고체로서 얻었다(수량 4.4 g, 수율 85％).
Figure pct00016
(제2 공정)
질소 분위기하에서, 2-아미노-5-클로로-3-요오드피리딘(4.2 g, 0.017 mol),요오드화구리(I)(0.032 g, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(7.0 mL, 0.050 mol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(10 mL)에, 실온에서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.12 g, 0.17 mmol) 및 에티닐트리메틸실란(3.0 mL, 0.021 mol)을 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 디에틸에테르를 첨가하여, 석출된 고체를 셀라이트 여과로 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하여 2-아미노-5-클로로-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘을 고체로서 얻었다(수량 4.2 g).
Figure pct00017
(제3 공정)
질소 분위기하에서, 80℃로 가열한 tert-부톡시칼륨(4.0 g, 0.036 mol)의 1-메틸-2-피롤리돈 용액(8.0 mL)에, 2-아미노-5-클로로-3-[(트리메틸)실릴에티닐]피리딘(4.0 g, 0.018 mol)의 1-메틸-2-피롤리돈 용액(22 mL)을 적하하고, 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하여 교반하고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 5-클로로-7-아자인돌을 고체로서 얻었다(수량 2.3 g, 수율 85％).
Figure pct00018
(제4 공정)
5-클로로-7-아자인돌(0.50 g, 3.3 mmol)의 아세트산 용액(5.0 mL)에, 실온에서 헥사메틸렌테트라민(0.69 g, 4.9 mmol)을 첨가하고, 8 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 5-클로로-7-아자인돌-3-카르복시알데히드를 고체로서 얻었다(수량 0.13 g, 수율 22％).
Figure pct00019
(제5 공정)
5-클로로-7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.019 g, 0.11 mmol) 및 에틸 4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.025 g, 0.10 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.012 mL, 0.12 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(수량 0.0020 g, 수율 4.6％)을 얻었다.
Figure pct00020
실시예 4
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-피페리디노-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00021
(제1 공정)
수소화나트륨(오일 중 60％ w/w, 2.7 g, 0.066 mol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(50 mL)에, 빙냉하에서 말론산디에틸(5.0 mL, 0.033 mol)을 적하하고, 5 분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 클로로아세틸클로라이드(2.8 mL, 0.035 mol)을 적하하고, 1 시간 교반 후, 45℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 다시 빙냉 후, 피페리딘(3.9 mL, 0.040 mol)을 적하하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸(2회)로 추출한 후, 재차 클로로포름(1회)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 에틸 4-옥소-2-피페리디노-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 3.5 g, 수율 45％).
Figure pct00022
(제2 공정)
에틸 4-옥소-2-피페리디노-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.42 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.061 g, 0.42 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.041 ml, 0.42 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.045 g, 수율 29％)을 얻었다.
Figure pct00023
실시예 5
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(3-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00024
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(3-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.28 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.2 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.12 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.17 g, 수율 29％)을 얻었다.
Figure pct00025
실시예 6
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(2-피리디닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00026
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 4-옥소-2-(2-피리디닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.080 g, 0.32 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.047 g, 0.32 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.038 ml, 0.39 mmol)을 첨가하고, 10 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0030 g, 수율 2.5％).
Figure pct00027
실시예 7
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00028
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.28 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.2 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.12 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.30 g, 수율 74％)을 얻었다.
Figure pct00029
실시예 8
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸렌)-2-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00030
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.18 g, 0.61 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.088 g, 0.61 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.0044 ml, 0.044 mmol)을 첨가하고, 6 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 헥산으로 순서대로 세정한 후 건조시켜, 표제 화합물(수량 0.061 g, 수율 23％)을 얻었다.
Figure pct00031
실시예 9
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00032
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.36 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.051 g, 0.35 mmol)의 에탄올 용액(3.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.0035 ml, 0.035 mmol)을 첨가하고, 6 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후 건조시켜, 표제 화합물(수량 0.061 g, 수율 23％)을 얻었다.
Figure pct00033
실시예 10
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(벤질아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00034
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-(벤질아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.026 g, 0.10 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.015 g, 0.10 mmol)의 2 M 염산/에탄올 용액(1.0 mL)을 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르로 순서대로 세정한 후 건조시켜, 표제 화합물(수량 0.024 g, 수율 56％)을 얻었다.
Figure pct00035
실시예 11
5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-피페리디노-4,5-디히드로푸란-3-카르복실산
Figure pct00036
실시예 4의 화합물(0.010 g, 0.027 mmol)의 디옥산 용액(0.5 mL)에, 실온에서 2 M 수산화나트륨 수용액(0.50 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 1.5 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 2 M 염산으로 중화하여, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(수량 0.0044 g, 수율 45％)을 얻었다.
Figure pct00037
실시예 12
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸렌)-2-(에틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00038
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-(에틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.033 g, 0.17 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.024 g, 0.17 mmol)의 에탄올 용액(1.5 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.17 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.026 g, 수율 42％)을 얻었다.
Figure pct00039
실시예 13
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(페네틸아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00040
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 4-옥소-2-(페네틸아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.041 g, 0.15 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.022 g, 0.15 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.16 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.023 g, 수율 32％)을 얻었다.
Figure pct00041
실시예 14
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-피롤리디닐-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00042
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 4-옥소-2-피롤리디닐-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.034 g, 0.15 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.022 g, 0.15 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.16 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.038 g, 수율 61％)을 얻었다.
Figure pct00043
실시예 15
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00044
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.14 g, 0.50 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.073 g, 0.50 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.054 ml, 0.55 mmol)을 첨가하고, 12 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.099 g, 수율 48％)을 얻었다.
Figure pct00045
실시예 16
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00046
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.073 g, 0.20 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.029 g, 0.20 mmol)의 에탄올 용액(1.5 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.33 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.034 g, 수율 35％)을 얻었다.
Figure pct00047
실시예 17
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(디에틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00048
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-(디에틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.034 g, 0.15 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.022 g, 0.15 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.16 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.023 g, 수율 38％)을 얻었다.
Figure pct00049
실시예 18
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로헥실아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00050
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-(시클로헥실아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.019 g, 0.075 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.011 g, 0.075 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.079 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.0070 g, 수율 22％)을 얻었다.
Figure pct00051
실시예 19
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-브로모페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00052
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(4-브로모페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.46 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.067 g, 0.46 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.85 ml, 0.92 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.075 g, 수율 36％)을 얻었다.
Figure pct00053
실시예 20
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(p-톨루일아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00054
실시예 19에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00055
실시예 21
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00056
실시예 19에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00057
실시예 22
5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌)-4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실산
Figure pct00058
실시예 1의 화합물(0.050 g, 0.13 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(0.5 ml, 0.13 mmol)을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정하였다. 얻어진 조결정의 물/테트라히드로푸란 혼합 용액(0.5 mL/0.5 mL)에 2 M 염산(0.023 ml, 0.046 mmol)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여, 물, 디에틸에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.012 g, 수율 26％)을 얻었다.
Figure pct00059
실시예 23
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-히드록시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00060
실시예 4에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(2-히드록시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.050 g, 0.19 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.023 g, 0.16 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.0010 ml, 0.010 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후 건조시켜, 표제 화합물(수량 0.008 g, 수율 11％)을 얻었다.
Figure pct00061
실시예 24
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00062
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.35 g, 1.1 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.12 g, 1.1 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.5 ml, 4.6 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물(수량 0.13 g, 수율 26％)을 얻었다.
Figure pct00063
실시예 25
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-카르바모일페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00064
실시예 24에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00065
실시예 26
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00066
실시예 24에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00067
실시예 27
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(3-피리디닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00068
실시예 24에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00069
실시예 28
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00070
실시예 24에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00071
실시예 29
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00072
(제1 공정)
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(2-히드록시페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.38 mmol), 2-클로로에탄올(0.038 mL, 0.57 mmol) 및 탄산칼륨(0.11 g, 0.80 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 mL)을 90℃에서 2 일간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 시트르산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르를 첨가하고 얻어진 고체를 여과 취출하여, 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 에틸 2-{[2-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.041 g, 수율 35％).
Figure pct00073
(제2 공정)
에틸 2-{[2-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.021 g, 0.068 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0087 g, 0.060 mmol)의 에탄올 용액(0.5 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.030 mL, 0.059 mmol)을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.021 g, 수율 72％).
Figure pct00074
실시예 30
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00075
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-{[2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.021 g, 0.054 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0070 g, 0.048 mmol)의 에탄올 용액(0.5 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.024 mL, 0.048 mmol)을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.024 mL, 0.048 mmol)을 적하하여 중화하고, 1 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 추가로 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0054 g, 수율 21％).
Figure pct00076
실시예 31
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00077
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(2-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.38 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.050 g, 0.34 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.0034 mL, 0.034 mmol)을 첨가하고, 36 시간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.037 g, 수율 27％).
Figure pct00078
실시예 32
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(o-톨루일아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00079
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 4-옥소-2-(o-톨루일아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.098 g, 0.38 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.050 g, 0.34 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.0034 mL, 0.034 mmol)을 첨가하고, 32 시간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.019 g, 수율 27％).
Figure pct00080
실시예 33
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00081
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.010 g, 0.031 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0042 g, 0.029 mmol)의 2-프로판올 용액(0.3 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.00028 mL, 0.0028 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0029 g, 수율 22％).
Figure pct00082
실시예 34
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-피페리디노-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00083
4-클로로아세토아세트산메틸 및 페닐이소시아네이트를 이용하여, 실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.047 g, 0.20 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.029 g, 0.20 mmol)의 메탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.022 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하고, 먼저 용출한 분획을 분취하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0075 g, 수율 11％).
Figure pct00084
실시예 35
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00085
4-클로로아세토아세트산메틸 및 페닐이소시아네이트를 이용하여, 실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 4-옥소-2-(페닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.047 g, 0.20 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.029 g, 0.20 mmol)의 2-프로판올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.022 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.031 g, 수율 43％).
Figure pct00086
실시예 36
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(4-메틸피페라지닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00087
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(4-메틸피페라지닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.038 g, 0.15 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.022 g, 0.15 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/메탄올 용액(0.17 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 40 분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0069 g, 수율 9％).
Figure pct00088
실시예 37
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-이소프로필페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00089
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(4-이소프로필페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.26 g, 0.90 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.13 g, 0.90 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.045 mL, 0.45 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.13 g, 수율 35％).
Figure pct00090
실시예 38
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(5-피리미디닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00091
실시예 37에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00092
실시예 39
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(1,1'-비페닐)-4-일아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00093
실시예 37에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00094
실시예 40
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-니트로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00095
실시예 37에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00096
실시예 41
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00097
(제1 공정)
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.32 g, 0.88 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.13 g, 0.88 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.18 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정, 건조시켜 에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.095 g, 수율 21％).
Figure pct00098
(제2 공정)
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(tert-부톡시카르보닐)아미노페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.090 g, 0.18 mmol)의 4 M 염산/디옥산 용액(3.0 mL)을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 석출된 고체를 여과 취출하여, 디에틸에테르로 세정한 후 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.066 g, 수율 92％).
Figure pct00099
실시예 42
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00100
실시예 41의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00101
실시예 43
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(4-피리디닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00102
실시예 41의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00103
실시예 44
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(6-퀴놀리닐아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00104
실시예 41의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00105
실시예 45
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로벤질)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00106
실시예 41의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00107
실시예 46
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-플루오로벤질)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00108
실시예 41의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00109
실시예 47
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)-N-메틸아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00110
(제1 공정)
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.38 mmol), 탄산칼륨(0.063 g, 0.45 mmol) 및 요오드화메틸(0.026 mL, 0.42 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 mL)을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 에틸 2-[(4-플루오로페닐)-N-메틸아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.13 g).
Figure pct00111
(제2 공정)
에틸 2-[(4-플루오로페닐)-N-메틸아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.050 g, 0.18 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.026 g, 0.18 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.19 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.011 g, 수율 13％).
Figure pct00112
실시예 48
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00113
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.50 g, 2.2 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.32 g, 2.2 mmol)의 에탄올 용액(3.0 mL)에, 실온에서 피페리딘(5방울)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
Figure pct00114
실시예 49
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-[(2-피페리디노에틸)아미노]-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00115
실시예 48에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00116
실시예 50
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(벤질-N-메틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00117
실시예 48에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00118
실시예 51
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00119
4-클로로아세토아세트산메틸 및 4-플루오로페닐이소시아네이트를 이용하여, 실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.25 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.0 mmol)의 2-프로판올 용액(5.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.023 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.26 g, 수율 68％).
Figure pct00120
실시예 52
n-부틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00121
(제1 공정)
4-클로로아세토아세트산메틸 및 4-플루오로페닐이소시아네이트를 이용하여, 실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.13 g, 0.50 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0062 g, 0.0065 mmol)의 1-부탄올 용액(2.0 mL)을 질소 분위기하에서, 80℃에서 3 일간 가열 교반 후, 실온에서 3 일간 더 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-프로판올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 n-부틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.078 g, 수율 53％).
Figure pct00122
(제2 공정)
n-부틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.035 g, 0.12 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.018 g, 0.12 mmol)의 2-프로판올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.0028 g, 0.024 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.019 g, 수율 36％).
Figure pct00123
실시예 53
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00124
실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.54 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.074 g, 0.50 mmol)의 2-프로판올 용액(2.5 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.25 mL, 0.50 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.024 mL, 0.048 mmol)을 적하하여 중화하여, 1 시간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.14 g, 수율 69％).
Figure pct00125
실시예 54
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00126
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.084 g, 0.30 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.041 g, 0.28 mmol)의 2-프로판올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.14 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 18 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.13 mL, 0.26 mmol)을 적하하여 중화하고, 에탄올(5.0 mL)을 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.051 g, 수율 44％).
Figure pct00127
실시예 55
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-{[4-(1-프로폭시)페닐]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00128
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 4-옥소-2-{[4-(1-프로폭시)페닐]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.50 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.072 g, 0.50 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.0060 g, 0.05 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.060 g, 수율 28％).
Figure pct00129
실시예 56
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(이소프로필아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00130
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(이소프로필아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.50 g, 2.3 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.34 g, 2.3 mmol)의 에탄올 용액(15 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.027 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.45 g, 수율 56％).
Figure pct00131
실시예 57
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00132
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00133
실시예 58
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(3-플루오로벤질)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00134
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00135
실시예 59
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로헵틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00136
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00137
실시예 60
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-[(2-티에닐메틸)아미노]-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00138
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00139
실시예 61
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로프로필아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00140
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00141
실시예 62
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(3,5-디메틸피페리디노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00142
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00143
실시예 63
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00144
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00145
실시예 64
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00146
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00147
실시예 65
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00148
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00149
실시예 66
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(4-아세틸피페라지닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00150
실시예 56에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00151
실시예 67
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(3-피라졸릴)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00152
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(3-피라졸릴)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.3 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.19 g, 1.3 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.015 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.20 g, 수율 35％).
Figure pct00153
실시예 68
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(6-인다졸릴)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00154
실시예 67에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00155
실시예 69
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[4-(히드록시메틸)피페리디노-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00156
실시예 67에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00157
실시예 70
2-메톡시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00158
(제1 공정)
4-클로로아세토아세트산메틸 및 4-플루오로페닐이소시아네이트를 이용하여, 실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.063 g, 0.25 mmol), 2-메톡시에탄올(0.2 mL, 2.5 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0048 g, 0.0050 mmol)의 무수 1,4-디옥산 용액(1.0 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지(Biotage)사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 120℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/아세트산에틸)로 정제하여, 2-메톡시에틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.024 g, 수율 33％).
Figure pct00159
(제2 공정)
2-메톡시에틸 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.023 g, 0.078 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.011 g, 0.078 mmol)의 2-프로판올 용액(1.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.0018 g, 0.016 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.046 g, 수율 14％).
Figure pct00160
실시예 71
2-(디메틸아미노)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00161
질소 분위기하에서, 실시예 51에 의해 얻어진 메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.038 g, 0.10 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.10 mL, 1.0 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.9 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 130℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.016 g, 수율 36％).
Figure pct00162
실시예 72
2-히드록시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00163
실시예 51의 화합물(0.038 g, 0.10 mmol), 에틸렌글리콜(0.50 mL, 9.0 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.5 mL)을 질소 분위기하에서, 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 150℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0040 g, 수율 10％).
Figure pct00164
실시예 73
2-모르폴리노에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00165
실시예 51의 화합물(0.038 g, 0.10 mmol), N-(2-히드록시에틸)모르폴린(0.20 mL, 1.6 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.8 mL)을 질소 분위기하에서, 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 150℃에서 40 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0075 g, 수율 15％).
Figure pct00166
실시예 74
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00167
(제1 공정)
4-니트로-m-크레졸(1.4 g, 9.4 mmol), 2-브로모에탄올(1.0 mL, 0.014 mol) 및 탄산칼륨(3.3 g, 0.024 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10 mL)을 70℃에서 12 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-(3-메틸-4-니트로페녹시)에탄올을 고체로서 얻었다(수량 1.3 g, 수율 70％).
Figure pct00168
(제2 공정)
질소 분위기하에서, 2-(3-메틸-4-니트로페녹시)에탄올(1.0 g, 5.3 mmol)의 메탄올/테트라히드로푸란 혼합 용액(30 mL/30 mL)에, 실온에서 10％ 팔라듐/탄소(0.37 g)를 첨가하고, 수소 치환 후, 4 시간 교반하였다. 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸아닐린을 고체로서 얻었다(수량 0.80 g, 수율 90％).
Figure pct00169
(제3 공정)
수소화나트륨(오일 중 60％ w/w, 4.2 g, 0.11 mol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(130 mL)에, 빙냉에서 말론산디에틸(8.0 mL, 0.052 mol)을 적하하고, 7 분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 클로로아세틸클로라이드(4.2 mL, 0.052 mol)를 적하하고, 1 시간 교반 후, 45℃에서 1 시간 더 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하여, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 5.0 g, 수율 48％).
Figure pct00170
(제4 공정)
4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸아닐린(0.69 g, 4.1 mmol) 및 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.83 g, 4.2 mmol)의 에탄올 용액(8.3 mL)을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사에 에탄올을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 건조시켜 에틸 2-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.55 g, 수율 42％).
Figure pct00171
(제5 공정)
7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.16 g, 1.1 mmol) 및 에틸 2-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.36 g, 1.1 mmol)의 에탄올 용액(11 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.022 g, 0.19 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.24 g, 수율 48％).
Figure pct00172
실시예 75
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00173
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.070 g, 0.23 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.034 g, 0.23 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.0030 g, 0.023 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.045 g, 수율 45％).
Figure pct00174
실시예 76
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00175
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.35 g, 1.2 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.18 g, 1.2 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.12 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.050 g, 수율 10％).
Figure pct00176
실시예 77
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸렌)-2-(4-히드록시피페리디노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00177
실시예 76에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00178
실시예 78
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸렌)-2-(4-메틸피페리디노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00179
실시예 76에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00180
실시예 79
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-모르폴리노-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00181
실시예 76에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00182
실시예 80
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00183
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.011 g, 0.032 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0045 g, 0.031 mmol)의 에탄올 용액(0.2 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.016 mL, 0.032 mmol)을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.015 mL, 0.029 mmol)을 적하하여 중화하고, 에탄올(1.5 mL)을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0051 g, 수율 32％).
Figure pct00184
실시예 81
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00185
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.017 g, 0.052 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0075 g, 0.051 mmol)의 에탄올 용액(0.2 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.052 mL, 0.10 mmol)을 첨가하고, 8.5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.047 mL, 0.094 mmol)을 적하하여 중화하고, 에탄올(0.5 mL)을 첨가하고, 16 분간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.014 g, 수율 59％).
Figure pct00186
실시예 82
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(2-메톡시에톡시)-4-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00187
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-(2-메톡시에톡시)-4-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.015 g, 0.045 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0067 g, 0.046 mmol)의 에탄올 용액(0.2 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.023 mL, 0.045 mmol)을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0090 g, 수율 43％).
Figure pct00188
실시예 83
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00189
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.011 g, 0.030 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0044 g, 0.030 mmol)의 에탄올 용액(0.2 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.045 mL, 0.091 mmol)을 첨가하고, 9 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.041 mL, 0.082 mmol)을 적하하여 중화하고, 에탄올(0.5 mL)을 첨가하고, 16 분간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.00079 g, 수율 5％).
Figure pct00190
실시예 84
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00191
실시예 21의 화합물(0.039 g, 0.10 mmol), 4-디메틸아닐린(0.0024 g, 0.020 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0012 g, 0.0013 mmol)의 2-프로판올/N,N-디메틸아세트아미드 혼합 용액(1.0 mL/1.0 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 1.5 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.011 g, 수율 27％).
Figure pct00192
실시예 85
시클로프로필메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00193
실시예 51의 화합물(0.038 g, 0.10 mmol), 시클로프로필카르비놀(0.10 mL, 1.3 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.9 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0080 g, 수율 19％).
Figure pct00194
실시예 86
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00195
4-클로로아세토아세트산메틸 및 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트를 이용하여, 실시예 2의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.27 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.0 mmol)의 2-프로판올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.023 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 12 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.30 g, 수율 75％).
Figure pct00196
실시예 87
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[비스(2-메톡시에틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00197
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[비스(2-메톡시에틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.0 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.023 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.048 g, 수율 11％).
Figure pct00198
실시예 88
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00199
실시예 87에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
실시예 89
3-히드록시프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸렌)-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00201
실시예 51의 화합물(0.038 g, 0.10 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol)의 1,3-프로판디올/N,N-디메틸아세트아미드 혼합 용액(0.5 mL/0.5 mL)을 120℃에서 2 시간, 100℃에서 12 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하여, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 또한, 여과액에는 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 이들 고체를 합하고, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0067 g, 수율 16％).
Figure pct00202
실시예 90
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00203
실시예 86의 화합물(0.040 g, 0.10 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0012 g, 0.0013 mmol)의 2-프로판올 용액(0.5 mL)을 95℃에서 4 일간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0061 g, 수율 13％).
Figure pct00204
실시예 91
2-(디메틸아미노)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00205
실시예 86의 화합물(0.040 g, 0.10 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.10 mL, 1.0 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.9 mL)을 100℃에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 22％).
Figure pct00206
실시예 92
5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실산
Figure pct00207
실시예 53의 화합물(0.20 g, 0.45 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에 실온에서50％ w/v 수산화칼륨 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 95℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하고, 농염산을 적하하여 중화하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.19 g, 수율 98％).
Figure pct00208
실시예 93
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(2-히드록시에톡시)-4-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00209
실시예 29의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.017 g, 0.052 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.0075 g, 0.051 mmol)의 에탄올 용액(0.2 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.052 mL, 0.10 mmol)을 첨가하고, 8.5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.047 mL, 0.094 mmol)을 적하하여 중화하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0066 g, 수율 28％).
Figure pct00210
실시예 94
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로프로필아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00211
말론산디메틸, 클로로아세틸클로라이드 및 시클로프로필아민을 이용하여, 실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-(시클로프로필아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.50 g, 2.5 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.37 g, 2.5 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.029 g, 0.25 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.012 g, 수율 30％).
Figure pct00212
실시예 95
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-히드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00213
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(2-히드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.36 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.061 g, 0.42 mmol)의 에탄올 용액(2.5 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.56 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 19 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.49 mL, 0.97 mmol)을 적하하여 중화하고, 에탄올(8.0 mL)을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 더 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.027 g, 수율 18％).
Figure pct00214
실시예 96
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00215
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(4-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.37 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.063 g, 0.43 mmol)의 에탄올 용액(2.5 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.46 mL, 0.92 mmol)을 첨가하고, 2.5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.46 mL, 0.92 mmol)을 적하하여 중화하고, 에탄올(11 mL)을 첨가하고, 40 분간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.10 g, 수율 70％).
Figure pct00216
실시예 97
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00217
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 에틸 2-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.1 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.16 g, 1.1 mmol)의 에탄올 용액(7.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.013 g, 0.10 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.25 g, 수율 58％).
Figure pct00218
실시예 98
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00219
실시예 97에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00220
실시예 99
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00221
(제1 공정)
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(4-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.36 mmol), 2-메톡시에탄올(0.051 mL, 0.65 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.19 g, 0.72 mmol)의 디클로로메탄 용액(2.0 mL)에 빙냉에서 2.2 M 아조디카르복실산디에틸(40％ 톨루엔 용액, 0.33 mL, 0.73 mmol)을 적하하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 에틸 2-{[4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.30 g, 조생성물).
(제2 공정)
제1 공정에서 얻어진 에틸 2-{[4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트의 조생성물(0.12 g, 0.36 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.043 g, 0.30 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.30 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.30 mL, 0.60 mmol)을 적하하여 중화하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 현탁시켜 여과 취출하고, 물, 에탄올, 헥산으로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.028 g, 수율 12％).
Figure pct00222
실시예 100
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00223
실시예 99의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-({2-메틸-4-[2-(N-모르폴리노)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.14 g, 0.36 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.038 g, 0.26 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에 실온에서 2 M 염산/에탄올 용액(0.60 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.57 mL, 1.1 mmol)을 적하하여 중화하고, 10 분간 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 물, 아세트산에틸로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 5％).
Figure pct00224
실시예 101
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-플루오로벤질)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00225
말론산디메틸, 클로로아세틸클로라이드 및 2-플루오로벤질아민을 이용하여, 실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-[(2-플루오로벤질)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.35 g, 1.5 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.22 g, 1.5 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.018 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.13 g, 수율 24％).
Figure pct00226
실시예 102
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00227
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.60 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.091 g, 0.60 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.0070 g, 0.060 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.037 g, 수율 14％).
Figure pct00228
실시예 103
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로펜틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00229
실시예 102에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00230
실시예 104
메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00231
말론산디메틸, 클로로아세틸클로라이드 및 시클로프로필메틸아민을 이용하여, 실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 메틸 2-[(시클로프로필메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.4 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.21 g, 1.4 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.016 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.065 g, 수율 14％).
Figure pct00232
실시예 105
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-이소인돌리닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00233
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-이소인돌리닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.20 g, 0.70 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.11 g, 0.70 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.0080 g, 0.070 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.080 g, 수율 27％).
Figure pct00234
실시예 106
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-[(1-페닐에틸)아미노]-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00235
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 4-옥소-2-[(1-페닐에틸)아미노]-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.40 g, 1.5 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.21 g, 1.5 mmol)의 에탄올 용액(20 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.017 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.20 g, 수율 34％).
Figure pct00236
실시예 107
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[3-(2,6-디메틸피리디닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00237
실시예 106에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00238
실시예 108
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00239
실시예 106에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00240
실시예 109
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-티오모르폴리노-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00241
실시예 106에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00242
실시예 110
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(3-히드록시피페리디노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00243
실시예 106에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00244
실시예 111
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00245
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.070 g, 0.20 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.029 g, 0.20 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.020 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.016 g, 수율 16％).
Figure pct00246
실시예 112
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-[(2-페닐-2-프로피닐)아미노]-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00247
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 4-옥소-2-[(2-페닐-2-프로피닐)아미노]-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.40 g, 1.4 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.20 g, 1.4 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.016 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.15 g, 수율 26％).
Figure pct00248
실시예 113
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(2-아다만틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00249
실시예 112에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00250
실시예 114
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[3-(6-메틸피리디닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00251
실시예 112에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00252
실시예 115
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[4-(3-메틸피리디닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00253
실시예 112에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00254
실시예 116
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00255
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.1 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.16 g, 1.1 mmol)의 에탄올 용액(20 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.013 g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.14 g, 수율 40％).
Figure pct00256
실시예 117
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[4-(2-플루오로피리디닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00257
실시예 116에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00258
실시예 118
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(5-인다졸릴)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00259
실시예 116에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00260
실시예 119
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(5-벤조이미다졸릴)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00261
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(5-벤조이미다졸릴)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.15 g, 1.0 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.20 mL, 3.1 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 4％).
Figure pct00262
실시예 120
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-인돌리닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00263
(제1 공정)
tert-부톡시칼륨(0.56 g, 5.0 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5.0 mL)에, 빙냉하에 인돌린(0.36 g, 3.0 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5.0 mL)을 적하하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 용액을 빙냉하고, 실시예 74의 제3 공정에서 제조한 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.50 g, 2.5 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5.0 mL)을 적하하여, 실온에서 16 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-인돌리닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.095 g, 수율 8％).
Figure pct00264
(제2 공정)
2-인돌리닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.090 g, 0.32 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.048 g, 0.32 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.0040 g, 0.030 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.076 g, 수율 58％).
Figure pct00265
실시예 121
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(1,1-디옥시드티오모르폴리노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00266
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(1,1-디옥시드티오모르폴리노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.027 g, 0.092 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.014 g, 0.092 mmol)의 에탄올 용액(0.5 mL)에 실온에서 피페리딘(0.00092 mL, 0.0093 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.037 g, 수율 47％).
Figure pct00267
실시예 122
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[3-(히드록시메틸)피페리디노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00268
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[3-(히드록시메틸)피페리디노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.30 g, 1.0 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.16 g, 1.0 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.0040 g, 0.030 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.045 g, 수율 10％).
Figure pct00269
실시예 123
2-(디메틸아미노)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00270
실시예 63의 화합물(0.052 g, 0.14 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.14 mL, 1.4 mmol), 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0019 g, 0.0020 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.0049 g, 0.040 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.0 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.018 g, 수율 24％).
Figure pct00271
실시예 124
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(3-메틸티에닐)메틸]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00272
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-(3-메틸티에닐)메틸]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.38 g, 1.4 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.20 g, 1.4 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.014 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 5 일간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.12 g, 수율 21％).
Figure pct00273
실시예 125
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00274
(제1 공정)
5-플루오로-2-니트로톨루엔(1.5 g, 9.6 mmol), N-메틸에탄올아민(0.90 mL, 0.012 mol) 및 트리에틸아민(1.6 mL, 0.012 mol)의 1-메틸-2-피롤리돈 용액(15 mL)을 60℃에서 12 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 2-[(3-메틸-4-니트로페닐)-N-메틸아미노]에탄올을 고체로서 얻었다(수량 2.0 g, 수율 98％).
Figure pct00275
(제2 공정)
2-[(3-메틸-4-니트로페닐)-N-메틸아미노]에탄올(0.70 g, 3.3 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 10％ 팔라듐/탄소(0.050 g)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 교반하였다. 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여, 2-[(4-아미노-3-메틸페닐)-N-메틸아미노]에탄올을 고체로서 얻었다(수량 0.58 g, 수율 97％).
Figure pct00276
(제3 공정)
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.70 g, 3.5 mmol) 및 2-[(4-아미노-3-메틸페닐)-N-메틸아미노]에탄올(0.60 g, 3.5 mmol)의 에탄올 용액(8.3 mL)을 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올에 현탁하여, 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 에탄올 세정, 건조시켜 2-({4-[(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.60 g, 수율 60％).
Figure pct00277
(제4 공정)
2-({4-[(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.20 g, 0.60 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.097 g, 0.60 mmol)의 에탄올 용액(11 mL)에 실온에서 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.055 g, 수율 19％).
Figure pct00278
실시예 126
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00279
실시예 125에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00280
실시예 127
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00281
실시예 74의 제1 공정부터 제4 공정까지에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.17 g, 0.50 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.070 g, 0.50 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.054 g, 수율 23％).
Figure pct00282
실시예 128
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-메틸-4-[2-(메틸티오)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00283
실시예 127에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00284
실시예 129
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00285
(제1 공정)
3-메틸-4-니트로벤질브로마이드(1.0 g, 4.3 mmol), 무수 디메틸아민(0.34 mL, 5.1 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 0.011 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(4.5 mL)을 70℃에서 12 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 N,N-디메틸-1-(3-메틸-4-니트로페닐)메탄아민을 유상물로서 얻었다(수량 0.80 g, 수율 95％).
Figure pct00286
(제2 공정)
N,N-디메틸-1-(3-메틸-4-니트로페닐)메탄아민(0.80 g, 4.1 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 10％ 팔라듐/탄소(0.18 g)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 교반하였다. 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여, 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸아닐린을 유상물로서 얻었다(수량 0.65 g, 수율 96％).
Figure pct00287
(제3 공정)
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.47 g, 2.3 mmol) 및 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸아닐린(0.35 g, 2.1 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)을 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 에탄올을 첨가하여 얻어진 고체를 여과 취출하여, 에틸 2-({4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트의 조생성물을 고체로서 얻었다(0.26 g).
Figure pct00288
(제4 공정)
에틸 2-({4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.26 g, 0.82 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.12 g, 0.82 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.16 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 4％).
Figure pct00289
실시예 130
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-{[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00290
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 4-옥소-2-{[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.090 g, 0.31 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.045 g, 0.30 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.0035 g, 0.031 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.018 g, 수율 14％).
Figure pct00291
실시예 131
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00292
실시예 74의 제1 공정부터 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-({4-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.50 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.070 g, 0.50 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.010 g, 0.087 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.031 g, 수율 15％).
Figure pct00293
실시예 132
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(3-히드록시프로폭시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00294
실시예 131에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00295
실시예 133
에틸 2-({4-[2-(1H-피롤-1-일)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00296
실시예 131에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00297
실시예 134
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(1-피롤리디닐메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00298
실시예 129의 제1 공정부터 제3 공정까지에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 2-{[2-메틸-4-(1-피롤리디닐메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.25 g, 0.70 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.10 g, 0.70 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 실온에서 피페리딘(0.014 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.035 g, 수율 10％).
Figure pct00299
실시예 135
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-메틸-4-[(4-메틸피페라지닐)메틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00300
실시예 134에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00301
실시예 136
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(모르폴리노메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00302
실시예 134에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00303
실시예 137
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00304
실시예 125의 제1 공정부터 제3 공정까지에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(4-{[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.27 g, 0.70 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.11 g, 0.70 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 8％).
Figure pct00305
실시예 138
2-메톡시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00306
(제1 공정)
빙냉하에 에틸말로닐클로라이드(0.10 mL, 0.78 mmol) 및 2-메톡시에탄올(0.061 mL, 0.78 mmol)의 디클로로메탄 용액(1.5 mL)에 트리에틸아민(0.13 mL, 0.94 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 에틸(2-메톡시에틸)말로네이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.10 g, 수율 69％).
Figure pct00307
(제2 공정)
빙냉하에 수소화나트륨(오일 중 60％ w/w, 0.043 g, 1.1 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(2.0 mL)에 에틸(2-메톡시에틸)말로네이트(0.10 g, 0.53 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(1.5 mL)을 적하하고, 5 분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 클로로아세틸클로라이드(0.042 mL, 0.53 mmol)를 적하하고, 1 시간 교반한 후, 45℃에서 1 시간 더 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 헥사메틸렌이민(0.071 mL, 0.63 mmol)을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-메톡시에틸 2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.065 g, 수율 43％).
Figure pct00308
(제3 공정)
2-메톡시에틸 2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.065 g, 0.23 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.033 g, 0.23 mmol)의 에탄올 용액(0.5 mL)에 실온에서 헥사메틸렌이민(0.026 mL, 0.023 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 에탄올, 헥산으로 순서대로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.019 g, 수율 20％).
Figure pct00309
실시예 139
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00310
실시예 4의 제1 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 이소프로필 2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.033 g, 0.12 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.019 g, 0.13 mmol)의 2-프로판올 용액(1.0 mL)에 실온에서 헥사메틸렌이민(0.0014 mL, 0.012 mmol)을 첨가하고, 12 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.024 g, 수율 49％).
Figure pct00311
실시예 140
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(2-피리디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00312
실시예 74의 제1 공정부터 제4 공정까지에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-메틸-4-(2-피리디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드를 원료로 이용하여, 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
Figure pct00313
실시예 141
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(3-피리디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00314
실시예 74의 제1 공정부터 제4 공정까지에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-메틸-4-(3-피리디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.080 g, 0.20 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.032 g, 0.20 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.0050 g, 0.043 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 9％).
Figure pct00315
실시예 142
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(모르폴리노아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00316
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.50 mmol) 및 4-아미노모르폴린(0.046 mL, 0.48 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.061 g, 0.42 mmol) 및 피페리딘(0.0048 mL, 0.048 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 석출물을 신속히 여과 취출하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.045 g, 수율 24％).
Figure pct00317
실시예 143
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(4-피리디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00318
실시예 141에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00319
실시예 144
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00320
실시예 141과 마찬가지의 방법에 의해 얻어진 혼합물을 HPLC 분취 크로마토그래피 정제(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00321
실시예 145
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라지닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00322
(제1 공정)
4-니트로-m-크레졸(2.0 g, 0.013 mol), 1-브로모-2-클로로에탄(1.7 mL, 0.020 mol) 및 탄산칼륨(4.7 g, 0.034 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(21 mL)을 70℃에서 18 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-(2-클로로에톡시)-2-메틸-1-니트로벤젠을 고체로서 얻었다(수량 2.1 g, 수율 73％).
Figure pct00323
(제2 공정)
4-(2-클로로에톡시)-2-메틸-1-니트로벤젠(2.1 g, 9.7 mmol), N-메틸피페라진(1.5 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨(3.4 g, 0.025 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(15 mL)을 70℃에서 18 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 1-메틸-4-[2-(3-메틸-4-니트로페녹시)에틸]피페라진(수량 1.8 g, 수율 64％)을 고체로서 얻었다.
Figure pct00324
(제3 공정)
1-메틸-4-[2-(3-메틸-4-니트로페녹시)에틸]피페라진(0.69 g, 2.5 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에 10％ 팔라듐/탄소(0.055 g)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 교반하였다. 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여, 2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라지닐)에톡시]아닐린을 유상물로서 얻었다(수량 0.60 g, 수율 97％).
Figure pct00325
(제4 공정)
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.32 g, 1.6 mmol) 및 2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라지닐)에톡시]아닐린(0.40 g, 1.6 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)을 60℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 2-({2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라지닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.30 g, 수율 46％).
Figure pct00326
(제5 공정)
2-({2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라지닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.22 g, 0.55 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.080 g, 0.55 mmol)의 에탄올 용액(14 mL)에 실온에서 L-프롤린(0.014 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.032 g, 수율 11％).
Figure pct00327
실시예 146
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2-히드록시-2-메틸 프로폭시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00328
실시예 141에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00329
실시예 147
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-메틸-4-{[2-(피롤리디노)에틸]아미노}페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00330
실시예 125의 제1 공정부터 제3 공정까지에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 2-[(2-메틸-4-{[2-(피롤리디노)에틸]아미노}페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.32 g, 0.85 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.13 g, 0.85 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 실온에서 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 3％).
Figure pct00331
실시예 148
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00332
말론산디이소프로필 및 클로로아세틸클로라이드를 이용하여, 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 이소프로필 2-이소프로폭시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.44 mmol), N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아민(0.061 mg, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol)의 2-프로판올 용액(2.0 mL)을 7 일간 교반한 후, 24 시간 더 가열 환류하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.065 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0038 g, 수율 2％).
Figure pct00333
실시예 149
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로헥실아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00334
말론산디이소프로필 및 클로로아세틸클로라이드를 이용하여, 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 이소프로필 2-이소프로폭시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.44 mmol) 및 시클로헥실아민(0.055 mL, 0.48 mmol)의 2-프로판올 용액(2.0 mL)을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.065 g, 0.44 mmol) 및 피페리딘(0.0044 mL, 0.044 mmol)을 첨가하고, 8 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0079 g, 수율 4％).
Figure pct00335
실시예 150
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00336
말론산디이소프로필 및 클로로아세틸클로라이드를 이용하여, 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻은 이소프로필 2-이소프로폭시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.44 mmol) 및 아미노메틸시클로헥산(0.063 mL, 0.48 mmol)의 2-프로판올 용액(2.0 mL)을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.065 g, 0.44 mmol) 및 피페리딘(0.0044 mL, 0.044 mmol)을 첨가하고, 8 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.036 g, 수율 19％).
Figure pct00337
실시예 151
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00338
말론산디이소프로필 및 클로로아세틸클로라이드를 이용하여, 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 이소프로필 2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.44 mmol) 및 트랜스-4-아미노메틸시클로헥산올(0.056 mg, 0.49 mmol)의 2-프로판올 용액(1.0 mL)을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.065 g, 0.44 mmol) 및 L-프롤린(0.0050 g, 0.044 mmol)을 첨가하고, 1.5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 신속히 여과하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.0076 g, 수율 4％).
Figure pct00339
실시예 152
시클로프로필메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00340
실시예 111에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.033 g, 0.070 mmol), 시클로프로필카르비놀(0.10 mL, 1.3 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0033 g, 0.0035 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.9 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0029 g, 수율 8％).
Figure pct00341
실시예 153
시클로프로필메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00342
실시예 74의 화합물(0.032 g, 0.070 mmol), 시클로프로필카르비놀(0.10 mL, 1.3 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0033 g, 0.0035 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.9 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0040 g, 수율 11％).
Figure pct00343
실시예 154
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00344
실시예 111과 마찬가지의 방법에 의해 얻어진 에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.033 g, 0.070 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0033 g, 0.0035 mmol)의 2-프로판올/N,N-디메틸아세트아미드 혼합 용액(0.5 mL/0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0046 g, 수율 11％).
Figure pct00345
실시예 155
n-부틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00346
실시예 111과 마찬가지의 방법에 의해 얻어진 에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.033 g, 0.070 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0033 g, 0.0035 mmol)의 n-부탄올/N,N-디메틸아세트아미드 혼합 용액(0.5 mL/0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.011 g, 수율 31％).
Figure pct00347
실시예 156
n-부틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00348
실시예 74의 화합물(0.032 g, 0.070 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0033 g, 0.0035 mmol)의 n-부탄올/N,N-디메틸아세트아미드 혼합 용액(0.5 mL/0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 44％).
Figure pct00349
실시예 157
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00350
실시예 74의 화합물(0.032 g, 0.070 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0033 g, 0.0035 mmol)의 2-프로판올/N,N-디메틸아세트아미드 혼합 용액(0.5 mL/0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 28％).
Figure pct00351
실시예 158
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(시클로프로필아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00352
말론산디이소프로필 및 클로로아세틸클로라이드를 이용하여 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 이소프로필 2-이소프로폭시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.44 mmol) 및 시클로프로필아민(0.034 mL, 0.48 mmol)의 2-프로판올 용액(2.0 mL)을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.065 g, 0.44 mmol) 및 피페리딘(0.0044 mL, 0.044 mmol)을 첨가하고, 12 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0020 g, 수율 1％).
Figure pct00353
실시예 159
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00354
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.51 mmol) 및 아미노메틸시클로헥산(0.072 mL, 0.55 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.073 g, 0.50 mmol) 및 L-프롤린(0.012 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 신속히 여과하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.024 g, 수율 12％).
Figure pct00355
실시예 160
2-히드록시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00356
실시예 108의 화합물(0.050 g, 0.12 mmol), 에틸렌글리콜(0.20 mL, 3.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.0030 g, 0.024 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0058 g, 0.0061 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0061 g, 수율 10％).
Figure pct00357
실시예 161
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-메틸-4-(2-피리미디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00358
(제1 공정)
4-니트로-m-크레졸(0.25 g, 1.6 mmol), 2-(클로로메틸)피리미딘 염산염(0.40 g, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨(0.50 g, 4.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(6.0 mL)을 70℃에서 18 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 2-[(3-메틸-4-니트로페녹시)메틸]피리미딘의 조생성물을 고체로서 얻었다(수량 0.32 g, 수율 81％).
Figure pct00359
(제2 공정)
2-[(3-메틸-4-니트로페녹시)메틸]피리미딘(0.18 g, 0.7 mmol)의 에탄올/물(4 mL/1 mL) 용액에 철(0.40 g, 7.2 mmol) 및 염화암모늄(0.020 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 불필요물을 셀라이트 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 2-메틸-4-(2-피리미디닐메톡시)아닐린을 고체로서 얻었다(수량 0.15 g, 조생성물).
Figure pct00360
(제3 공정)
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.14 g, 0.60 mmol) 및 2-메틸-4-(2-피리미디닐메톡시)아닐린(0.13 g, 0.6 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)을 60℃에서 30 시간 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 에틸 2-{[2-메틸-4-(2-피리미디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.035 g, 수율 15％).
Figure pct00361
(제4 공정)
에틸 2-{[2-메틸-4-(2-피리미디닐메톡시)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.035 g, 0.10 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.014 g, 0.10 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에 피페리딘(0.050 mL, 0.50 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올에 현탁시켜 얻어진 고체를 여과 취출하고, 에탄올로 세정, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 9.0 mg, 수율 19％).
Figure pct00362
실시예 162
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-메틸-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00363
실시예 161과 마찬가지의 방법에 의해 얻어진 혼합물을 HPLC 분취 크로마토그래피 정제(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00364
실시예 163
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-메틸-4-[2-(메틸술포닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00365
실시예 128의 화합물(0.070 g, 0.14 mmol) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(0.80 mL)의 메탄올/디클로로메탄 혼합 용액(0.4 mL/1.6 mL)에 빙냉에서 3-클로로과벤조산(0.050 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 13％).
Figure pct00366
실시예 164
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(7,8-디히드로-1,6-나프틸리딘-6(5H)-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00367
5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프틸리딘 2염산염(0.049 g, 0.24 mmol)의 에탄올 용액(1.0 mL)에 실온에서 4 M 수산화나트륨 수용액(0.13 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.049 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름 및 물을 첨가하여 분층하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.027 g, 0.18 mmol), 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프틸리딘(0.0063 g, 0.047 mmol) 및 에탄올(1.0 mL)을 첨가하고, 14 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 신속히 여과하여, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0058 g, 수율 5％).
Figure pct00368
실시예 165
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(5,6-디히드로-1,7-나프틸리딘-7(8H)-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00369
5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프틸리딘 2염산염(0.050 g, 0.24 mmol)의 에탄올 용액(1.3 mL)에 4 M 수산화나트륨 수용액(0.13 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.049 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름 및 물을 첨가하여 분층하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.023 g, 0.15 mmol), 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프틸리딘 2염산염(0.0056 g, 0.042 mmol) 및 에탄올(1.0 mL)을 첨가하고, 14 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0033 g, 수율 3％).
Figure pct00370
실시예 166
2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00371
(제1 공정)
빙냉하에 트리에틸아민(0.65 mL, 4.7 mmol)의 에틸렌글리콜 용액(1.8 mL, 0.031 mol)에 에틸말로닐클로라이드(0.40 mL, 3.1 mmol)를 적하하고, 2.5 시간 교반하였다. 10％ 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 정지한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 에틸(2-히드록시에틸)말로네이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.37 g, 수율 66％).
Figure pct00372
(제2 공정)
에틸(2-히드록시에틸)말로네이트(0.36 mg, 2.1 mmol) 및 2탄산 디-t-부틸(0.57 mL, 2.5 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2.0 mL)에 빙냉하에 트리에틸아민(0.43 mL, 3.1 mmol)을 적하한 후, 4-디메틸아미노피리딘(0.019 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 주간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]에틸 에틸말로네이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.37 g, 수율 43％).
Figure pct00373
(제3 공정)
수소화나트륨(오일 중 60％ w/w, 0.10 g, 2.6 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(4.0 mL)에 빙냉하에 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]에틸 에틸말로네이트(0.36 g, 1.3 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(1.0 mL)을 적하하였다. 14 분간 가열 환류한 후, 반응 용액을 다시 빙냉하고, 클로로아세틸클로라이드(0.11 mL, 1.3 mmol)를 적하하여 1 시간 교반한 후, 45℃로 가열하여, 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사(약 0.11 g)의 에탄올 용액(3.0 mL)에 헥사메틸렌이민(0.046 mL, 0.41 mmol)을 적하하고, 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.043 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 4 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.020 g, 수율 3％).
Figure pct00374
실시예 167
2-메톡시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00375
실시예 108의 화합물(0.050 g, 0.12 mmol), 2-메톡시에탄올(0.20 mL, 2.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.0030 g, 0.024 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0058 g, 0.0061 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 150℃에서 3.5 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0029 g, 수율 5％).
Figure pct00376
실시예 168
n-부틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00377
실시예 108의 화합물(0.050 g, 0.12 mmol), 1-부탄올(0.50 mL, 5.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.0030 g, 0.024 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.0058 g, 0.0061 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 150℃에서 1.5 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0044 g, 수율 6％).
Figure pct00378
실시예 169
2-히드록시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아제피닐-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 염산염
Figure pct00379
실시예 166의 화합물(0.018 g, 0.037 mmol)의 디옥산/클로로포름 혼합 용액(0.2 mL/1.0 mL)에 빙냉에서 4 M 염산/디옥산 용액(0.25 mL, 1.0 mmol)을 적하하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 클로로포름, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 6.3 mg, 수율 37％).
Figure pct00380
실시예 170
2-(디메틸아미노)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00381
실시예 108의 화합물(0.10 g, 0.25 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.40 mL, 4.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.0060 g, 0.049 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.012 g, 0.012 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(0.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여, 150℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0023 g, 수율 2％).
Figure pct00382
실시예 171
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00383
(제1 공정)
4-니트로-m-크레졸(3.0 g, 0.020 mmol) 및 트리페닐포스핀(7.7 g, 0.029 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(50 mL)에, 빙냉에서 아조디카르복실산디이소프로필(5.8 mL, 0.030 mmol)을 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 2-피리딘에탄올(2.6 mL, 0.024 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5.0 mL)을 적하하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]-1-니트로벤젠을 고체로서 얻었다(수량 2.0 g, 수율 40％).
Figure pct00384
(제2 공정)
질소 분위기하에 2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]-1-니트로벤젠(2.0 g, 7.7 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(40 mL)에, 실온에서 10％ 팔라듐/탄소(0.20 g)를 첨가하여 수소 치환한 후, 4 시간 교반하였다. 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여, 2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]아닐린을 고체로서 얻었다(수량 1.4 g, 수율 80％).
Figure pct00385
(제3 공정)
실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.35 g, 1.8 mmol) 및 2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]아닐린(0.40 g, 1.8 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)을 실온에서 1.5 일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-({2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 0.15 g, 수율 22％).
Figure pct00386
(제4 공정)
에틸 2-({2-메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.39 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.057 g, 0.39 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(5.0 mg, 0.043 mmol)을 첨가하여 3 일간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 8％).
Figure pct00387
실시예 172
2-히드록시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00388
실시예 15의 화합물(0.10 g, 0.24 mmol), 에틸렌글리콜(0.14 mL, 2.5 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.012 g, 0.012 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(2.0 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 130℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.030 g, 수율 29％).
Figure pct00389
실시예 173
2-메톡시에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00390
실시예 172와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00391
실시예 174
3-히드록시프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00392
실시예 172와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00393
실시예 175
(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00394
실시예 21의 화합물(0.10 g, 0.25 mmol), (1R,2S)-1,2-시클로펜탄디올(0.26 g, 2.5 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.012 g, 0.012 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 130℃에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.025 g, 수율 20％).
Figure pct00395
실시예 176
4-히드록시시클로헥실 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00396
실시예 175와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00397
실시예 177
3-히드록시-2,2-디메틸프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00398
실시예 21의 화합물(0.10 g, 0.25 mmol), 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(0.40 g, 3.8 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.018 g, 0.019 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.5 mL)을 마이크로파 합성 장치(바이오타지사 제조 InitiatorTM)를 이용하여 130℃에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.020 g, 수율 17％).
Figure pct00399
실시예 178
2-(1-피롤리디닐)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00400
실시예 177과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00401
실시예 179
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-메틸-1-피페라지닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00402
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(4-메틸-1-피페라지닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.080 g, 0.30 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.040 g, 0.30 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.020 g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 1.5 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.017 g, 수율 14％).
Figure pct00403
실시예 180
1-메틸-4-피페리디닐 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00404
실시예 21의 화합물(0.10 g, 0.25 mmol), 4-히드록시-1-메틸피페리딘(0.44 g, 3.8 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.018 g, 0.019 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.0 mL)을 180℃에서 16 시간, 추가로 130℃에서 16 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.016 g, 수율 13％).
Figure pct00405
실시예 181
이소부틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00406
실시예 180에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00407
실시예 182
2-(디메틸아미노)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00408
실시예 15의 화합물(0.10 g, 0.24 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.40 mL, 4.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.010 g, 0.082 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.018 g, 0.019 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(2.0 mL)을 130℃에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.012 g, 수율 11％).
Figure pct00409
실시예 183
3-히드록시시클로헥실 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00410
실시예 21의 화합물(0.10 g, 0.25 mmol), 1,3-시클로헥산디올(0.44 g, 3.8 mmol) 및 아연 클러스터 촉매 Zn4(OCOCF3)6O(0.018 g, 0.019 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.0 mL)을 130℃에서 1.5 일간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 13％).
Figure pct00411
실시예 184
(1-메틸-2-피페리디닐)메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00412
실시예 183에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00413
실시예 185
2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00414
실시예 183에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00415
실시예 186
2-(N,N-디메틸아미노)-2-메틸프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00416
실시예 183에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00417
실시예 187
(1-메틸-4-피페리디닐)메틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00418
실시예 183에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00419
실시예 188
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00420
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.31 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.045 g, 0.31 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.020 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.018 g, 수율 13％).
Figure pct00421
실시예 189
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(3-카르바모일피페리디노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00422
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(3-카르바모일피페리디노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.53 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.078 g, 0.53 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에, 실온에서 피페리딘(0.020 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.018 g, 수율 9％).
Figure pct00423
실시예 190
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(3-옥소피페라지노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00424
실시예 189에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00425
실시예 191
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(4-아세틸-1,4-디아제파닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00426
실시예 189에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00427
실시예 192
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(4-메틸-1,4-디아제파닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00428
실시예 189에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다. 단, 정제에는 HPLC 분취 크로마토그래피(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)를 이용하였다.
Figure pct00429
실시예 193
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(2-메틸-2-페닐히드라지닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00430
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-(2-메틸-2-페닐히드라지닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.36 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.053 g, 0.36 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.020 g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 10％).
Figure pct00431
실시예 194
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[4-(디에틸아미노)피페리디노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00432
(제1 공정)
질소 분위기하에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 0.025 mol) 및 디에틸아민(9.1 mL, 0.090 mol)의 메탄올 용액(40 mL)에, 실온에서 10％ 팔라듐/탄소(0.50 g)를 첨가하여 수소 치환한 후, 16 시간 교반하였다. 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, tert-부틸 4-(디에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 6.1 g, 수율 95％).
Figure pct00433
(제2 공정)
빙냉하에 tert-부틸 4-(N,N-디에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(6.1 g, 0.024 mol)에 4 M 염산/디옥산(25 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르에 현탁시켜 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정, 건조시켜 4-(디에틸아미노)피페리딘 2염산염을 고체로서 얻었다(수량 3.9 g, 수율 99％).
(제3 공정)
4-(디에틸아미노)피페리딘 2염산염(3.0 g, 0.019 mmol)의 수용액(20 mL)에, 실온에서 2 M 수산화나트륨 수용액(5.0 mL)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 잔사를 여과 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축한 후, 건조시켜 4-(디에틸아미노)피페리딘을 고체로서 얻었다(수량 1.7 g, 수율 77％).
Figure pct00434
(제4 공정)
4-(디에틸아미노)피페리딘(0.50 g, 3.2 mmol), 실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.76 g, 3.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.60 mL, 4.3 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(10 mL)을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 에틸 2-[4-(디에틸아미노)피페리디노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.29 g, 수율 30％).
Figure pct00435
(제5 공정)
에틸 2-[4-(디에틸아미노)피페리디노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.30 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.047 g, 0.30 mmol)의 에탄올 용액(5.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.0040 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 에탄올, 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.035 g, 수율 25％).
Figure pct00436
실시예 195
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-(N-피페리디노아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00437
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 4-옥소-2-(N-피페리디노아미노)-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.25 g, 0.98 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.14 g, 0.98 mmol)의 에탄올 용액(10 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.011 mg, 0.096 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 4％).
Figure pct00438
실시예 196
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(2,2-디메틸히드라지닐)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00439
실시예 195에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00440
실시예 197
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 포름산염
Figure pct00441
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.20 g, 0.78 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.11 g, 0.78 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.0093 mg, 0.078 mmol)을 첨가하고, 20 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.035 g, 수율 12％).
Figure pct00442
실시예 198
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(1,4-옥소아제판-4-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 아세트산염
Figure pct00443
실시예 197에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다. 단, 정제에는 HPLC 분취 크로마토그래피(아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴)를 이용하였다.
Figure pct00444
실시예 199
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00445
(제1 공정)
빙냉하에 시클로헥사논옥심(4.0 g, 0.035 mol)의 디클로로메탄/에탄올 혼합 용액(40 mL/5.0 mL)에 차아염소산 tert-부틸(4.7 mL, 0.038 mol)을 적하하고, -20℃까지 냉각하고, 30 분간 교반하였다. 1,3-시클로헥사디엔(5.0 mL, 0.052 mol)을 적하하고, 0℃로 승온하여 4 일간 교반하였다. 반응 용액이 절반량이 될 때까지 감압 농축하고, 실온에서 디에틸에테르(80 mL)를 첨가하고, 1 일간 교반하였다. 에탄올(10 mL)을 첨가하여 4 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르/에탄올 혼합 용액(10/1), 디에틸에테르 및 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 2-옥사-3-아자비시클로[2.2.2]-5-옥텐 염산염을 고체로서 얻었다(수량 4.2 g, 수율 82％).
Figure pct00446
(제2 공정)
질소 분위기하에 2-옥사-3-아자비시클로[2.2.2]-5-옥텐 염산염(0.20 g, 1.4 mol)의 에탄올/메탄올 혼합 용액(2.0 mL/1.0 mL)에, 실온에서 산화백금(IV)(0.12 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 수소 치환한 후 6.5 시간 교반하였다. 산화백금을 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액에 빙냉하에 2 M 염산/에탄올(1.6 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 2-프로필알코올(2.0 mL) 및 에탄올(0.20 mL)을 첨가하고, 40 분간 가열 환류한 후, 열시 여과를 하였다. 여과액을 다시 10 분간 가열 환류한 후, 실온에서 14 시간 교반하고, 추가로 빙냉하에서 30 분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 빙냉한 2-프로필알코올, 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 시스-4-아미노시클로헥산올 염산염을 고체로서 얻었다(수량 0.056 g, 수율 27％).
Figure pct00447
(제3 공정)
시스-4-아미노시클로헥산올 염산염(0.051 g, 0.34 mmol) 및 실시예 74의 제3 공정에서 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.073 g, 0.37 mmol)의 에탄올 용액(0.8 mL)에, 실온에서 트리에틸아민(0.052 mL, 0.37 mmol)을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.044 g, 0.30 mmol) 및 피페리딘(0.0067 mL, 0.067 mmol)을 첨가하고, 4 일간 가열 환류하였다. 에탄올(2.0 mL)을 추가하여 1 시간 가열 환류한 후, 반응 용액을 신속히 여과하고, 가열한 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.013 g, 수율 11％).
Figure pct00448
실시예 200
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[4-(디메틸아미노)피페리디노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00449
실시예 194에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00450
실시예 201
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]에틸}-N-메틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00451
(제1 공정)
실시예 74의 제4 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-[(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.5 g, 2.18 mmol)의 디클로로메탄 용액(6.0 mL)에, 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(0.75 mL, 4.36 mmol), 이어서 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(0.5 mL, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 복귀시키고, 그대로 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회에 걸쳐 추출하였다. 추출액을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 에틸 2-({2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]에틸}-N-메틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 유상물로서 얻었다(수량 0.31 g, 수율 46％).
Figure pct00452
(제2 공정)
에틸 2-({2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]에틸}-N-메틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.146 g, 0.46 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(0.067 g, 0.46 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.005 g, 0.046 mmol)을 첨가하고, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.035 g, 수율 17％).
Figure pct00453
실시예 202
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00454
실시예 201에서 얻어진 에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-({2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]에틸}-N-메틸아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(0.020 mg, 0.046 mmol)에 빙냉한 4 M 염산/디옥산 용액(4.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하여, 석출된 고체를 디에틸에테르에 현탁하고, 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.012 g, 수율 75％).
Figure pct00455
실시예 203
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-{4-[(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]피페리디노}-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00456
실시예 194에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00457
실시예 204
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(페닐아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00458
실시예 1에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.13 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 mL)을 6 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 25％).
Figure pct00459
실시예 205
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-메톡시페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00460
실시예 2에서 얻어진 화합물(0.31 g, 0.76 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 18 M 수산화칼륨 수용액(0.41 mL, 7.4 mmol)을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.031 g, 수율 12％).
Figure pct00461
실시예 206
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-클로로페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00462
실시예 8에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 mL)을 6 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0072 g, 수율 17％).
Figure pct00463
실시예 207
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(3-클로로페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00464
실시예 9에서 얻어진 화합물(0.040 g, 0.098 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 mL)을 6 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0075 g, 수율 23％).
Figure pct00465
실시예 208
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2-클로로페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00466
실시예 15에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 mL)을 150℃에서 6 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0050 g, 수율 11％).
Figure pct00467
실시예 209
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2,4-디메톡시페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00468
실시예 24에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.23 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.0 mL)을 7시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 18％).
Figure pct00469
실시예 210
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-이소프로필페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00470
실시예 37에서 얻어진 화합물(0.12 g, 0.29 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.0 mL)을 6 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-이소프로필페닐)아미노]푸란-3(2H)-온을 고체로서 얻었다(수량 0.0050 g, 수율 5％).
Figure pct00471
실시예 211
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(3-피리디닐아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00472
실시예 27에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 210에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00473
실시예 212
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-카르바모일페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00474
실시예 25에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 210에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00475
실시예 213
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2,4-디메틸페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00476
실시예 26에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 210에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00477
실시예 214
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(p-톨루일아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00478
실시예 20에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 210에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00479
실시예 215
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-브로모페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00480
실시예 19에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 210에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00481
실시예 216
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00482
실시예 28에서 얻어진 화합물(0.043 g, 0.099 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.2 mL)을 6 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(수량 0.0050 g, 수율 12％).
Figure pct00483
실시예 217
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-플루오로페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00484
실시예 21에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 216에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00485
실시예 218
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(1,1'-비페닐)-4-일아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00486
실시예 39에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 216에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00487
실시예 219
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-{[2-(2-히드록시에톡시)페닐]아미노}푸란-3(2H)-온
Figure pct00488
실시예 29에서 얻어진 화합물(0.015 g, 0.034 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(0.50 mL)을 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0013 g, 수율 11％).
Figure pct00489
실시예 220
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(6-퀴놀리닐아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00490
실시예 44에서 얻어진 화합물(0.075 g, 0.18 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(4.0 mL)을 6 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0080 g, 수율 13％).
Figure pct00491
실시예 221
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2-메톡시페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00492
실시예 7에서 얻어진 화합물(0.099 g, 0.24 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 mL)을 9시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 2-부탄올로 희석하고, 4 M 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0097 g, 수율 12％).
Figure pct00493
실시예 222
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00494
실시예 53에서 얻어진 화합물(0.099 g, 0.24 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 mL)을 4 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0030 g, 수율 4％).
Figure pct00495
실시예 223
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-모르폴리노페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00496
실시예 42에서 얻어진 화합물(0.080 g, 0.17 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(3.0 mL)을 160℃에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 물, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 22％).
Figure pct00497
실시예 224
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-플루오로벤질)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00498
실시예 45에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.31 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(3.0 mL)을 7시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 물 및 디에틸에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0070 g, 수율 9％).
Figure pct00499
실시예 225
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2-티에닐메틸)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00500
실시예 60에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.26 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(0.80 mL)을 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 클로로포름으로 희석하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 개체를 클로로포름/메탄올(10/1) 및 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.019 g, 수율 22％).
Figure pct00501
실시예 226
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(시클로헵틸아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00502
실시예 59에서 얻어진 화합물(0.040 g, 0.10 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 mL)을 8시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0040 g, 수율 12％).
Figure pct00503
실시예 227
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(이소프로필아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00504
실시예 56에서 얻어진 화합물(0.15 g, 0.43 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.5 mL)을 12 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 개체를 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.015 g, 수율 12％).
Figure pct00505
실시예 228
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(3-피라졸릴)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00506
실시예 67에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 227에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00507
실시예 229
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(3-플루오로벤질)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00508
실시예 58에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.12 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1.5 mL)을 12 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 물로 희석하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 개체를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.012 g, 수율 30％).
Figure pct00509
실시예 230
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(시클로프로필아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00510
실시예 94에서 얻어진 화합물(0.25 g, 0.76 mmol)의 에탄올 용액(7.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(4.0 mL, 0.071 mol)을 첨가하여 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 물로 희석하고, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 한 후, 재차 감압 농축하였다. 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0090 g, 수율 4％).
Figure pct00511
실시예 231
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2-메톡시에틸)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00512
실시예 98에서 얻어진 화합물(0.070 g, 0.20 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(1.0 mL, 0.018 mol)을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올/물 혼합 용액(2.0 mL/2.0 mL)을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0060 g, 수율 12％).
Figure pct00513
실시예 232
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00514
실시예 65에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 231에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00515
실시예 233
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00516
실시예 97에서 얻어진 화합물(0.15 g, 0.37 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(2.0 mL, 0.036 mol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 물, 디에틸에테르, 아세트산에틸 및 헥산의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.12 g, 수율 93％).
Figure pct00517
실시예 234
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2,6-디메틸3-피리디닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00518
실시예 107에서 얻어진 화합물(0.090 g, 0.20 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(2.0 mL, 0.036 mol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 물 및 디에틸에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.037 g, 수율 50％).
Figure pct00519
실시예 235
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2-플루오로벤질)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00520
실시예 101에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.25 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(2.0 mL, 0.036 mol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정하고, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.012 g, 수율 14％).
Figure pct00521
실시예 236
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(2-페닐-2-프로파닐)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00522
실시예 112에서 얻어진 화합물(0.060 g, 0.14 mmol)의 에탄올 용액(2.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(1.0 mL, 0.018 mol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하고, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 물 및 디에틸에테르의 순서로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 20％).
Figure pct00523
실시예 237
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(2-아다만틸아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00524
실시예 113에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 236에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00525
실시예 238
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-(시클로펜틸아미노)푸란-3(2H)-온
Figure pct00526
실시예 103에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.27 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(2.0 mL, 0.036 mol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하고, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0015 g, 수율 5％).
Figure pct00527
실시예 239
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(5-인다졸릴)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00528
실시예 118에서 얻어진 화합물(0.14 g, 0.33 mmol)의 에탄올 용액(4.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(2.2 mL, 0.039 mol)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 석출된 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.010 g, 수율 9％).
Figure pct00529
실시예 240
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(5-벤조이미다졸릴)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00530
실시예 119에서 얻어진 화합물(0.055 g, 0.13 mmol)의 에탄올 용액(6.0 mL)에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액(3.0 mL, 0.053 mol)을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 1 M 염산을 첨가하여 액성을 산성으로 하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 석출된 잔사를 HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.0090 g, 수율 20％).
Figure pct00531
실시예 241
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(1-페닐에틸)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00532
실시예 106에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 240에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00533
실시예 242
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-{[(3-메틸-2-티에닐)메틸]아미노}푸란-3(2H)-온
Figure pct00534
실시예 124에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 mL)을 16 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, HPLC 분취 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 0.012 g, 수율 28％).
Figure pct00535
실시예 243
2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-5-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]푸란-3(2H)-온
Figure pct00536
실시예 116에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 240에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 표제 화합물(고체)을 얻었다.
Figure pct00537
실시예 244
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00538
(제1 공정)
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염(2.10 g, 10.5 mmol)의 테트라히드로푸란 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(3.48 mL, 25.0 mmol)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 이어서, 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(2.00 g, 10.0 mmol)를 첨가하고, 실온 그대로 5 일간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어지는 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 에틸 2-[7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 유상물로서 얻었다(수량 2.85 g, 수율 89％).
Figure pct00539
(제2 공정)
에틸 2-[7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(2.58 g, 8.98 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(1.31 g, 8.98 mmol)의 에탄올 용액(12 mL)에, 실온에서 L-프롤린을 첨가하고, 24 시간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 에탄올에 이어서 디이소프로필에테르로 세정, 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 1.20 g, 수율 30％).
Figure pct00540
실시예 245
이소프로필 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-(모르폴리노아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00541
(제1 공정)
말론산디이소프로필 및 클로로아세틸클로라이드를 이용하여 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어진 이소프로필 2-이소프로폭시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(12.2 g, 53.6 mmol)의 에탄올 용액(45 mL)에, 4-아미노모르폴린(5.7 ml, 59.2 mmol)을 실온에서 적하하고, 그 후 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 얻어지는 고체를 메틸 tert-부틸에테르로 현탁하여 여과 취출하고, 메틸 tert-부틸에테르, 이어서 헥산으로 세정, 건조시켜, 이소프로필 2-(모르폴리노아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 11.2 g, 수율 75％).
Figure pct00542
(제2 공정)
이소프로필 2-(모르폴리노아미노)-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(5.00 g, 18.5 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(2.49 g, 17.1 mmol)의 에탄올 용액(25 mL)에, 실온에서 L-프롤린(0.24 g, 2.04 mmol)을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 신속히 여과 취출하고, 가열한 에탄올, 이어서 헥산으로 세정, 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 4.22 g, 수율 62％).
Figure pct00543
실시예 246
에틸 5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-4-옥소-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라지닐]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트
Figure pct00544
(제1 공정)
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진(4.88 g, 29.0 mmol)의 수용액(4.9 mL)에, 빙냉하에 아질산나트륨(4.04 g, 58.6 mmol)의 수용액(20 mL), 이어서 아세트산(5.0 mL, 87.0 mmol)을 천천히 적하하고, 그 후 1 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, 추가로 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 탄산나트륨을 첨가하고, 액성을 pH 9로 조정한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여, 1-니트르소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진을 유상물로서 얻었다(수량 5.57 g, 수율 97％).
Figure pct00545
(제2 공정)
수소화알루미늄리튬(2.22 g, 58.5 mmol)의 테트라히드로푸란 현탁액(100 mL)에, 빙냉하에 1-니트르소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진(5.43 g, 27.5 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(10 mL)을 적하하고, 실온으로 복귀시켜 5 일간 교반하였다. 반응 용액을 다시 빙냉하여, 발포가 수습될 때까지 아세트산에틸을 첨가하고, 이어서 물(2.1 mL)을 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 15％ w/v 수산화나트륨 수용액(2.1 mL), 물(6.3 mL)을 차례로 첨가하고, 얻어지는 현탁액을 실온으로 복귀시켜 1 시간 격하게 교반하였다. 또한, 무수 황산마그네슘을 첨가하여 잠시 교반한 후, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-아민을 유상물로서 얻었다(수량 4.72 g, 수율 94％).
Figure pct00546
(제3 공정)
4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-아민(4.72 g, 25.8 mmol)의 에탄올 용액(43 mL)에, 실시예 74의 제3 공정에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 얻어지는 에틸 2-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(4.70 g, 23.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르, 이어서 헥산으로 세정, 건조시켜, 에틸 4-옥소-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라지닐]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트를 고체로서 얻었다(수량 5.64 g, 수율 71％).
Figure pct00547
(제4 공정)
에틸 4-옥소-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라지닐]아미노}-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트(3.01 g, 8.93 mmol) 및 7-아자인돌-3-카르복시알데히드(1.25 g, 8.55 mmol)의 에탄올 용액(25 mL)에, 실온에서 L-프롤린(99 mg, 0.86 mmol)을 첨가하고, 2 일간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 신속히 여과 취출하고, 가열한 에탄올, 이어서 헥산으로 세정, 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(수량 2.64 g, 수율 66％).
Figure pct00548
하기 표 1-1 내지 표 1-10의 실시예의 화합물은, 각각 대응하는 원료(시판품, 또는 시판 화합물로부터 공지된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 유도체화한 화합물)를 이용하여, 상술한 실시예에 기재된 방법에 따라, 필요에 따라 유기 합성 화학으로 통상 이용되는 방법을 적절하게 조합하여 제조하였다. 또한, 각각의 화합물의 물리 화학 데이터를 하기 표 2-1 내지 표 2-6에 나타내었다.
[표 1-1]
Figure pct00549
[표 1-2]
Figure pct00550
[표 1-3]
Figure pct00551
[표 1-4]
Figure pct00552
[표 1-5]
Figure pct00553
[표 1-6]
Figure pct00554
[표 1-7]
Figure pct00555
[표 1-8]
Figure pct00556
[표 1-9]
Figure pct00557
[표 1-10]
Figure pct00558
[표 2-1]
Figure pct00559
[표 2-2]
Figure pct00560
[표 2-3]
Figure pct00561
[표 2-4]
Figure pct00562
[표 2-5]
Figure pct00563
[표 2-6]
Figure pct00564
본 발명 화합물의 생물학적 활성은 이하의 방법에 따라 측정하였다.
[피검 화합물 용액의 조정 및 보존]
피검 화합물은 10 mM 또는 1 mM이 되도록 DMSO에 용해 또는 현탁하여 스톡 용액으로 하고, 시험할 때까지 -20℃의 암소에 보존하였다.
시험예 1
[Cdc7 프로테인 키나아제 저해 작용]
키나아제 활성의 측정은, MSA 어세이 키트(퀵스코트 스크리닝 어시스트(QuickScout Screening Assist)TM Kit, 카나 바이오사이언스사 제조)를 이용하여 행하였다.
어세이 버퍼(20 mM 헤페스(HEPES), 0.01％ 트리톤(Triton) X-100(상표), 2 mM 디티오트레이톨, pH 7.5)를 이용하여, 키나아제 반응의 기질(FITC 표지 MCM2 펩티드) 4 μM, 40 mM MgCl2, 20 μM ATP의 기질 혼합액을 조정하였다.
키트 부속의 효소(인간 Cdc7/인간 ASK 복합체 단백질)는 7 nM이 되도록 어세이 버퍼로 희석하여 효소 용액을 제조하였다.
피검 화합물은 스톡 용액을 DMSO로 희석하여, 10개 농도(0.00003 mM, 0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM)의 희석 DMSO 용액을 제조하고, 각 DMSO 용액을 어세이 버퍼로 추가로 25배 희석하여, 약물 용액으로 하였다(4％ DMSO 용액).
키나아제 반응은 약물 용액 또는 용매(4％ DMSO를 포함하는 어세이 버퍼) 5 ㎕, 기질 혼합액 5 ㎕, 및 효소 용액 10 ㎕를 폴리프로필렌제 384구멍 플레이트의 웰 중에서 혼합하여 행하였다. 또한, 블랭크 웰에는 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하였다. 5시간 실온에서 반응시킨 후, 키트 부속의 60 ㎕ 터미네이션 버퍼를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 저해율은 LabChip EZ ReaderII 시스템(캘리퍼 라이프 사이언스즈(Caliper Life Sciences)사 제조)을 이용하여, 어세이 키트의 프로토콜에 따라 측정하였다. 이 때, 분리된 기질 및 인산화된 기질의 각 피크의 높이를 각각 S 및 P로 하고, 피검 화합물의 저해율(％)을 다음 식에 따라 산출하였다.
저해율(％)=(1-(C-A)/(B-A))×100
여기서, A: 블랭크 웰의 P/(P+S), B: 용매 웰의 P/(P+S), C: 화합물 첨가 웰의 P/(P+S)를 나타낸다.
또한, IC50값은 저해율과 피검 화합물 농도(대수)의 회귀 분석에 의해 산출하였다.
본 발명 화합물의 Cdc7에 대한 IC50값은 이하의 표 4에 나타내는 바와 같이, 전부 1 μM 미만이었다.
시험예 2
[세포를 이용한 인산화 저해 작용]
배양 세포
인간 결장선암 유래의 COLO205 세포(RCB2127, RIKEN BRC)를 10 cm 디쉬에서, 10％ FCS(이퀴테크-바이오(Equitech-bio)) 5％ 페니실린스트렙토마이신(깁코(GIBCO) 15140) 첨가 RPMI-1640 배지(시그마 R8758)를 이용하여 배양하였다. 70 내지 90％ 콘플루언트(confluent)가 될 때까지 세포를 배양한 후, 배지를 제거하고, 트립신(2 mL, 트리플 익스프레스(TrypLE Express), 깁코, 12604-021) 처리 후, 배지를 이용하여 회수하였다.
배양 세포에의 약제 첨가
COLO205 세포를 6웰 플레이트(팔콘(FALCON), 35046)에 1 웰당 2.5×105 세포(1 ml)가 되도록 번종하고, 5％ CO2 인큐베이터 내에서 밤새 배양하였다. 피검 화합물의 0.1 mM DMSO 스톡 용액 1.5 ㎕를 배지 500 ㎕에 첨가하여 조정한 약물 용액을 각 웰에 첨가하고(최종 약제 농도가 0.1 μM), 추가로 24 시간 배양을 행하였다.
MCM2 인산화 저해 작용의 측정
피검 화합물 존재하에 24 시간 세포를 배양하고, 상기와 마찬가지의 방법을 이용하여 세포를 회수하고, PBS에서 세포를 세정한 후, 펠릿상으로 하여 -80℃에서 보존하였다. 세포를 복원한 후, 즉시 2×SDS-PAGE 영동 완충액에 (1×105 세포/10㎕) 현탁하고, 95℃에서 10 분간 가열하여, 단백질을 용해, 변성시켰다. 얻어진 샘플 용액은 5 내지 20％의 그래디언트 아크릴아미드겔(e-PAGEL(5 내지 20％): ATTO E-T520L)을 이용하여 SDS-PAGE를 행하였다. 영동 종료 후, 겔을 20％ 메탄올 첨가 트리스-글리신 완충액에 침지하고, 세미 드라이 전사 장치(BIO RAD TRNS-BLOT SD SEMI-DRY TRANSFER CELL)를 이용하여 PVDF막(밀리포어 이모빌론(MILLIPORE Immobilon)-P IPVH00010)에 겔 중의 단백질을 전사하였다.
전사한 PVDF막을 5％ 스킴 밀크(Difco Skim Milk BD 232100)로 블록킹 처리한 후, 일차 항체로서 항MCM2 염소 항체(N-19; 산타크루즈(Santa Cruz) sc-9839) 또는 항인산화 MCM2 토끼 항체(S53)(베틸(Bethyl) A300-756A), 추가로 내재 대조군으로서 항α-튜블린 마우스 항체(클론(Clone) DM 1A; 시그마, 9026)와 반응시켰다. 각 밴드는, 이차 항체로서 HRP 라벨한 항염소 IgG 당나귀 항체(산타크루즈, sc2020), 항토끼 IgG 양 항체(로체(Roche), 12015218001), 항마우스 IgG 당나귀 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 715-035-151)를 이용하여 화학 발광으로 검출하였다. 일차 항체와 이차 항체의 조합 및 희석 농도는 이하와 같다.
[표 3]
Figure pct00565
얻어진 밴드는, 내재 α-튜블린의 양을 기준으로서 표준화하고, MCM2의 인산화율을 산출하였다. MCM2 인산화 저해 작용은, 얻어진 MCM2의 인산화율이 20％ 미만인 것은 ***, 20％ 이상 50％ 미만인 것은 **, 50％ 이상 70％ 미만인 것은 * 표시로 나타내었다.
본 시험에 의해, 하기 표 4와 같이 본 발명 화합물은 0.1 μM의 농도로 MCM2의 인산화를 저해하였다.
[표 4]
Figure pct00566
본 발명에 의해 제공된 화합물에 의해, Cdc7 저해 작용을 통해 세포 증식을 제어할 수 있다. 따라서, Cdc7 저해 작용을 갖는 본 발명 화합물은, 의약, 특히 암 등의 세포 증식 이상에서 유래되는 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00567

    (식 중, A는 -COOR1 또는 수소 원자를 나타내고, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 복소환, 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환 또는 치환기를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 치환기를 가질 수도 있는 복소환 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식 축합환을 형성할 수도 있고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내되, 단, A가 -COOR1을 나타내는 경우는, R2, R3은 동시에 치환기를 가질 수도 있는 아미노기가 되지 않으며, A가 수소 원자를 나타내는 경우는, R3은 수소 원자를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, A가 -COOR1인 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 수소 원자인 푸라논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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