CN103459388A - 新型呋喃酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供一种新型呋喃酮衍生物，及包含其的药物。该呋喃酮衍生物由式(I)表示，其中A表示-COOR1或氢原子；R1表示氢原子，任选取代的烃基，或任选取代的杂环；R2和R3是相同的或不同的并且各自独立地表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的苯基，任选取代的杂环，任选取代的杂环稠环，或任选取代的氨基；或备选地，R2和R3，与它们连接的氮原子一起，可以形成任选取代的杂环或任选取代的杂环稠环；并且R4表示氢原子或卤素原子；前提是当A表示-COOR1时，R2和R3不同时是任选取代的氨基，并且当A表示氢原子时，R3表示氢原子。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，特别地一种对Cdc7具有抑制作用的新型呋喃酮(furanone)衍生物或其药用盐。
背景技术
癌症是一类由活体内的细胞的不受控、不受限制的生长引起的疾病。因为癌细胞通常比正常细胞生长得快，所以在细胞分裂期间，特别是在染色体分裂期间，通过控制DNA的复制能够治疗癌症。实际上，具有抑制DNA复制作用的吉西他滨(gemcitabine)被广泛用于治疗非小细胞肺癌，胰腺癌，胆道癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌等。
Cdc7是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶并且是一种对于细胞周期中的DNA复制的启动来说必不可少的酶。具体地，Cdc7与辅因子如Dbf4(ASK)形成复合物，并且磷酸化其底物MCM(微型染色体维持)蛋白。据推测这种磷酸化导致Cdc45和DNA聚合酶在DNA上组装从而形成MCM复合物，由此启动DNA复制(参见非专利文献1)。此外，在最近的研究中已经显示，Cdc7不仅在DNA的复制中起重要作用，而且还在DNA损伤途径中起重要作用(参见非专利文献2).
近来，Cdc7作为抗癌药的靶标被关注，并且已经进行了对Cdc7的积极研究。例如，发现CDC7不仅在通常建立的来源于人肿瘤的细胞系中过表达，而且还在取自活组织如乳腺癌、结肠癌和肺癌的细胞中过表达(参见非专利文献3)。特别地，最近已经显示，CDC7在p53突变的三重阴性(ER-/PR-/Her2-)乳腺癌细胞中过表达(参见非专利文献4)，并且因此已经预期，Cdc7将是一种有希望的针对被认为是难以治疗的三重阴性型的乳腺癌的靶标分子。实际上，观察到，在使用RNA干扰技术抑制Cdc7表达的实验中，当Cdc7的表达被抑制时引起细胞周期的停滞。更重要地，使用RNA干扰技术的Cdc7抑制，抑制人肿瘤细胞如HeLa细胞和HCT116细胞的生长，并且仅展现对正常细胞(正常人皮肤成纤维细胞)的有限作用(参见非专利文献5)。
因此，可以预期Cdc7的选择性抑制剂针对多种类型的癌症具有有效的治疗效果。虽然过去已经报道了多种对Cdc7具有抑制作用的化合物，但是还没有其中本发明的新型呋喃酮衍生物或其药用盐对Cdc7具有抑制作用的报道。
引用列表
非专利文献
[非专利文献1]
H.Masai等，Journal of Cellular Ohysiology，190，2002，287-296
[非专利文献2]
JM.Kim等，Oncogene，27，2008，3475-3482
[非专利文献3]
D Bonte等，Neoplasia，10，2008，920-931
[非专利文献4]
S.Rodriguez-Acebes等，The American Journal of Pathology，177，2010，2034-2045
[非专利文献5]
A.Montagnoli等，Cancer Research，64，2004，7110-7116
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供一种药物，特别地一种对Cdc7具有抑制作用的新型呋喃酮衍生物或其药用盐。
解决问题的方案
本发明通过以下(1)至(3)实现：
(1)一种由式(I)表示的呋喃酮衍生物或其药用盐：
[化学式1]
其中A表示-COOR1或氢原子；R1表示氢原子，任选取代的烃基，或任选取代的杂环(heterocycle)；R2和R3是相同的或不同的并且各自独立地表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的苯基，任选取代的杂环，任选取代的杂环稠环(heterocyclic fused ring)，或任选取代的氨基；或者备选地，R2和R3，与它们连接的氮原子一起，可以形成任选取代的杂环或任选取代的杂环稠环；并且R4表示氢原子或卤素原子；前提是当A表示-COOR1时，R2和R3不同时是任选取代的氨基，并且当A表示氢原子时，R3表示氢原子；
(2)根据(1)所述的呋喃酮衍生物或其药用盐，其中A是-COOR1；以及
(3)根据(1)所述的呋喃酮衍生物或其药用盐，其中A是氢原子。
发明的有益效果
本发明的发明人进行了各种研究以解决上述问题，并且发现由式(I)表示的新型呋喃酮衍生物及其药用盐对Cdc7具有优异的抑制作用，从而导致本发明的完成。本发明提供的化合物能够控制细胞的生长。因此，对Cdc7具有抑制作用的本发明的化合物将可用作药物，特别是用于治疗源于细胞异常生长的疾病如癌症的药剂。
具体实施方式
以下将详细描述本发明。
本发明的新型呋喃酮衍生物是由式(I)表示的化合物：
[化学式2]
其中A表示-COOR1或氢原子；R1表示氢原子，任选取代的烃基，或任选取代的杂环；R2和R3是相同的或不同的并且各自独立地表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的苯基，任选取代的杂环，任选取代的杂环稠环，或任选取代的氨基；或者备选地，R2和R3，与它们连接的氮原子一起，可以形成任选取代的杂环或任选取代的杂环稠环；并且R4表示氢原子或卤素原子；前提是当A表示-COOR1时，R2和R3不同时是任选取代的氨基，并且当A表示氢原子时，R3表示氢原子。
在式(I)中，任选取代的烃基包括，例如，a)具有1至6个碳的直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，己基等)；
b)具有1至6个碳的直链或支链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-丁烯基等)；
c)具有2至6个碳的炔基(例如，乙炔基，炔丙基，2-丁炔基等)；
d)具有3至8个碳的环烷基(例如，环丙基，环戊基，环己基，环庚基等)；
e)具有3至8个碳的环烯基(例如，环己烯基，环庚烯基等)；
f)芳烷基，其芳基部分是具有6至14个碳的芳基(例如，苯基，萘基，茚基等)并且其亚烷基部分具有与从上述烷基去除一个氢原子的基团的相同含义；等等。
任选取代的杂环的杂环部分包括脂环族杂环基团和芳族杂环基团。脂环族杂环基团是，例如，含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至8元杂环基团。脂环族杂环基团的具体实例包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基等。芳族杂环基团是，例如，含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元单环芳族杂环基团。芳族杂环基团的具体实例包括咪唑基，吡唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基等
任选取代的杂环稠环的杂环稠环部分是，例如，这样的稠合杂环基团，其是通过稠合3至8元环的二环并且其含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。稠合杂环基团的具体实例包括苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，吲哚基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚胺等
任选取代的氨基是，例如，具有被取代或未被取代的并且含有1至6个碳的直链、支链或环状烷基、芳基或杂芳基的氨基，例如，可以连接未被取代的或被一个以上的取代基取代的烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基团、杂环稠环基团等的氨基。除非另外指明，在连接氨基的这些基团中的“一个以上的取代基”可以是相同或不同的任意一个以上的取代基，并且包括，例如，卤素原子，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烯基，取代的或未取代的炔基，取代的或未取代的烷氧基，氨基，硝基，氰基，羟基，取代的或未取代的烷基氨基，氨基甲酰基，羧基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等
除非另外指明，任选取代的烃基、任选取代的杂环、任选取代的苯基或任选取代的杂环稠环中的“取代基”是被允许位于任何化学可接受的位置处的任意类型的一个以上的取代基。当存在两个以上的取代基时，这些取代基可以是相同的或不同的并且包括，例如，卤素原子，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷氧基，取代的或未取代的氨基，硝基，氰基，羟基，取代的或未取代的烷基氨基，氨基甲酰基，羧基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等。
在其中R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂环稠环的情况下的杂环基团是，例如，含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至8元杂环基团，或作为通过稠合3至8元环的二环并且含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的稠合脂环族杂环基团。这样的杂环基团的具体实例包括吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂
基(azepinyl)，二氮杂
基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，异二氢吲哚基，二氢吲哚基，四氢苯并氮杂
基，苯并氮杂基，苯并二氮杂
基，苯并氧氮杂
基(benzoxyazepinyl)，苯并硫氮杂
基(benzothiazepinyl)等
卤素原子 包括，例如，氟，氯，溴等。
本发明的化合物(I)可以具有异构体，例如，取决于其取代基的类型。在说明书中，这样的化合物有时候通过其异构体形式中的仅一个的化学结构来被描述。然而，本发明包括这样的化合物的所有结构上可能的异构体(几何异构体，光学异构体，互变异构体等)，并且还包括其个体异构体或其混合物。
并且，本发明涵盖具体地由式(I-Z)和(I-E)表示的本发明的化合物的立体异构体，及其混合物。
[化学式3]
本发明的化合物(I)的药用盐包括与无机酸如盐酸，硫酸，碳酸，和磷酸的盐，以及与有机酸如甲酸，乙酸，富马酸，马来酸，甲磺酸和对甲苯磺酸的盐。还包括在本发明中的是，例如，与碱金属如钠和钾的盐，与碱土金属如镁和钙的盐，与有机胺如低级烷基胺和低级醇胺的盐，以及与碱性氨基酸如赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸的盐，并且此外，铵盐。
本发明的化合物(I)及其药用盐可以例如通过下述方法制备。在下述制备方法中，当在进行所述方法的条件下改变指定的基团时，或当指定的基团不适于进行所述方法时，所述制备可以容易地通过应用在有机合成化学中通常使用的方法如用于官能团的保护和去保护的方法来实现[T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999]。此外，如果需要，可以改变反应步骤(例如，用于引入一个取代基或多个取代基的那些步骤)的顺序。
其中A是-COOR1的化合物(Ia)可以例如通过方案1来制备：
[方案1]
[化学式4]
其中R1，R2，R3和R4具有与以上所述相同的含义。
本发明的化合物(Ia)可以通过以下方法获得：在溶剂中在用于Knoevenagel缩合反应的条件下，即，在催化性碱如哌啶存在下，加热并使化合物(III)和1至5、优选1至1.5摩尔当量的化合物(IV)反应。溶剂可以是在反应中为惰性的任何溶剂，并且不受特别限制。例如，低级醇，优选乙醇，可以用作溶剂。作为碱，哌啶或脯氨酸，例如，可以相对于化合物(III)以催化量到等量的量使用。该反应可以在室温到回流温度的范围内进行并持续3小时到2周的时间。优选地，该反应可以在乙醇中在回流条件下进行1至3天，由此合成所述化合物。此外，该反应也可以在通常用于Knoevenagel缩合反应的其他条件下，例如，在使用盐酸、乙酸等的酸性条件下进行，以制备所述化合物。
可以用作方案1中的一种起始物料的化合物(IV)是可商购的(例如，购自SIGMA-ALDRICH)或可以通过已知方法获得(见，例如，Rajesh H.Bahekar等，Bioorganic & Medicinal Chemistry(生物有机和药物化学)，15(21)，6782-6795(2007)；和Seung-Jun Oh等，Bioorganic & MedicinalChemistry(生物有机和药物化学)，12(21)，5505-5513(2004))。
另一方面，可以用作方案1中的另一种起始物料的化合物(III)可以例如通过方案2或3中显示的程序制备。
[方案2]
[化学式5]
其中R1，R2，和R3具有与以上所述相同的含义，并且R1’表示取代的或未取代的低级烷基。
步骤2-1
化合物(VII)可以通过以下方式获得：利用碱如氢化钠，在溶剂如无水四氢呋喃中将丙二酸二酯(V)转化为其烯醇化物，接着与氯乙酰氯(VI)反应。
步骤2-2
化合物(III)可以通过以下方式获得：在溶剂中在室温或在加热温度，将在前一步骤中获得的化合物(VII)与等量至过量的量、优选以1.2至3摩尔当量的量的胺(VIII)反应。
溶剂可以是在反应中为惰性的任何溶剂，并且不受特别限制。例如，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇等可以用作所述溶剂。
该反应依赖于所使用的胺(VIII)的反应性，并且通常在室温到溶剂的回流温度的温度下在1小时至1天的时间内完成。当该反应以显著低的速率进行时，所需的产物可以通过添加等量至过量的量的碱如氢化钠，氢氧化钠，三乙胺等来获得。
此外，化合物(III)也可以在不分离化合物(VII)的情况下借助于系列反应通过已知方法(见，例如，Sheng-Chu Kuo等，Chem.Pharm.Bull.，36(11)，4403-4407(1988))或其改进方法制备。即，化合物(III)可以通过以下方式获得：向在步骤2-1的反应后的溶液中添加等量至过量的量、优选以1.2至3摩尔当量的量的胺(VIII)，并且在室温或在加热温度进行反应。
可以用作方案2中的起始物料的丙二酸二酯(V)和胺(VIII)可商购获得或可以通过已知方法获得。
[方案3]
[化学式6]
其中R1和R2具有与以上所述相同的含义。
在所述化合物(III)之中，其中R3是氢原子的化合物(IIIa)可以通过已知方法(见，例如，Robert A.Mack等，J.Med.Chem.，31(10)，1910-1918(1988))或其改进方法制备。即，化合物(IIIa)可以通过化合物(IX)与1至5、优选1至1.5摩尔当量的异氰酸酯(X)在溶剂中在碱如三乙胺存在下的环化缩合获得。
所述溶剂可以是在反应中为惰性的任何溶剂，并且不受特别限制。例如，二乙醚或乙酸乙酯或它们的混合溶剂可以用作所述溶剂。
所述反应可以在冰冷温度至回流温度进行并持续30分钟至1天的时间。优选地，所述反应可以在室温进行1至3小时，由此合成所述化合物。
作为方案3中的起始物料化合物(IX)和异氰酸酯(X)可商购获得或可以通过已知方法获得。
此外，本发明的化合物(Ia)也可以通过化合物(Ia’)(其是低级烷基酯化合物)的转酯化反应制备，如在方案4中所示：
[方案4]
[化学式7]
其中R1，R2，R3，和R4具有与以上所述相同的含义，并且R1’表示取代的或未取代的低级烷基。
本发明的化合物(Ia)可以通过已知方法(见，例如，Takanori Iwasaki等，J.Org.Chem.，73(13)，5147-5150(2008))或其改进方法通过化合物(Ia’)的转酯化反应制备。即，化合物(Ia)可以通过以下方式制备：在溶剂中在四核锌簇催化剂存在下加热并使化合物(Ia’)与过量、优选超过10摩尔当量的醇(XI)反应。所述溶剂可以是在反应中为惰性的任何溶剂，并且不受特别限制。例如，二甲基乙酰胺，1，4-二
烷，二异丙基醚等可以用作所述溶剂。备选地，醇(XI)可以被用作所述溶剂。作为四核锌簇催化剂，使用可商购获得(例如，以产品名ZnTAC24，购自STREM CHEMICALS)或可以通过在上述文献中描述的方法制备的催化剂并且，以催化量、优选1至10％摩尔当量的量添加。此外，也可能的是，以催化量至1摩尔当量的量添加叔胺如二甲基氨基吡啶或三乙胺，以加速该反应。
所述反应可以在室温至回流温度进行并持续1小时至1周的时间。优选地，所述反应可以在回流条件下进行1至3天，由此合成所述化合物。备选地，该反应也可以使用微波反应器在60至150℃的温度条件下进行例如几分钟至几小时，由此合成所述化合物。
此反应也可以在通常用于转酯化反应的其他条件下进行，如在方案5中所示，例如，在酸性或碱性条件下，或在使用催化剂如四价钛的条件下。
[方案5]
[化学式8]
其中R1’，R2，R3，和R4具有与以上所述相同的含义。
本发明的化合物(Ib)可以在通常用于有机合成化学的反应条件下(使用在例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999，p.377中所述的方法，或其改进方法)通过化合物(Ia’)(其是低级烷基酯化合物)的水解获得。即，化合物(Ib)可以通过以下方式获得：在溶剂中在0℃至所用溶剂的沸点的温度，使化合物(Ia’)与等量至过量的量的碱或酸反应。
所述溶剂可以是在反应中为惰性的任何溶剂，并且不受特别限制。例如，1，4-二
烷，四氢呋喃，各种醇等可以用作溶剂。
作为所述碱或酸，可以使用例如氢氧化钠，氢氧化钾，或盐酸。
所述反应可以在0℃至所用溶剂的沸点的温度进行并持续1小时至1周的时间。优选地，该反应可以在回流条件下进行1小时至1天，由此合成所述化合物。
在本发明的化合物(I)之中，其中A和R3是氢原子的化合物(Ic)可以例如如在方案6中所示制备：
[方案6]
[化学式9]
其中R2和R4具有与以上所述相同的含义，并且R1”表示氢原子或者取代的或未取代的低级烷基。
本发明的化合物(Ic)可以使用已知方法(见，例如，Sheng-Chu Kuo等，Chem.Pharm.Bull.，38(2)，340-341(1990))或其改进方法合成自化合物(Ia”)，其是其中R1为取代的或未取代的低级烷基酯基团并且R3是氢的化合物(Ia)。
所述反应可以在100℃至所用溶剂的沸点的温度下通过加热化合物(Ia”)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的溶液或混悬液进行并持续1至24小时的时间。优选地，该反应可以在回流条件下进行1至12小时，由此合成所述化合物。
此反应也可以在碱存在下通过加热和搅拌进行。例如，该反应可以在醇溶剂如乙醇中，在高浓度的氢氧化钾水溶液存在下通过加热至回流进行，由此合成所述化合物。
此外，在所需位置具有所需官能团的本发明的化合物(I)可以通过以下方式获得：适当地对上述方法进行组合并且进行常用于有机合成化学的程序(例如，用于氨基的烷基化的反应，用于将烷硫基氧化为相应的亚砜或砜基团的反应，用于将烷氧基转化为羟基或反过来的反应)。
本发明的化合物(I)或其药用盐可以用作药物，特别是抗肿瘤药剂，以用于口服施用或肠胃外施用如滴注的常规药物制剂的形式。
用于口服施用的药物制剂包括固体制剂，如片剂，粒剂，粉剂，和胶囊，以及液体制剂，如糖浆。这些制剂可以通过常规方法制备。固体制剂可以使用常规药物载体如乳糖，淀粉如玉米淀粉，结晶纤维素如微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，滑石，硬脂酸镁等来制备。胶囊可以通过包封由此制备的粒剂或粉剂来制备。糖浆可以通过将本发明化合物(I)或其药用盐溶解或混悬在含蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中来制备。
用于肠胃外施用的药物制剂包括注射(如滴注)用制剂。注射用制剂也可以通过常规方法制备，并且在适当时可以结合到张性调节剂(例如，甘露醇，氯化钠，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，木糖醇，果糖，麦芽糖，甘露糖)，稳定剂(例如，亚硫酸钠，清蛋白)，杀菌剂(例如，苄醇，对羟基苯甲酸甲酯)中。
本发明的化合物(I)或其药用盐可以有效地用于药物，特别是用于治疗肿瘤的药物。肿瘤包括实体瘤，如乳腺癌，结肠癌，和肺癌，以及血液癌，如白血病，淋巴瘤和骨髓瘤。
本发明的化合物(I)或其药用盐的剂量可以根据疾病的严重性，患者的年龄和体重，其剂型等而变化，并且对于成年人通常在1mg至1,000mg/天的范围内，其可以通过口服途径或肠胃外途径施用一次、两次或三次。
实施例
以下将通过实施例和试验例来更具体地描述本发明，所述实施例和试验例不意在限制本发明。
利用氢核磁共振(1H-NMR)谱和质谱(MS)来进行化合物的鉴别。除非另外说明，1H-NMR谱在400MHz测得。在1H-NMR谱中，可交换的氢有时候没有被清楚地观察到，这取决于被测量的化合物和测量条件，并且br表示宽信号。除非另外说明，使用可商购获得的ODS柱进行HPLC制备型色谱法，并且使用梯度模式的水/甲醇体系(含有甲酸)作为洗脱剂来收集级分。
实施例1
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式10]
在环境温度，向7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.10g，0.70mmol)和4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.18g，0.70mmol)在乙醇(3.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.083mL，0.84mmol)。将该混合物回流12h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用冷的乙醇和异丙基醚洗涤，然后干燥从而获得标题化合物(0.13g，收率(y.)48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，10.58(s，1H)，8.23(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，7.98(d，J＝7.28Hz，1H)，7.79(d，J＝2.76Hz，1H)，7.52-7.64(m，4H)，7.43-7.51(m，1H)，6.80-6.99(m，2H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：376.0[M+H]+。
实施例2
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式11]
第一步
在氮气气氛下，向4-氯乙酰乙酸乙酯(0.82mL，6.0mmol)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(1.1g，7.2mmol)在二乙醚/乙酸乙酯(10mL/1.0mL)中的用冰浴冷却的混合溶液中逐滴加入三乙胺(0.96mL，6.9mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌1.5h然后通过过滤收集沉淀，用二乙醚、1M盐酸溶液、水和二乙醚洗涤，然后干燥从而获得作为固体的2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(1.3g，收率78％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.11(br.s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，6.90-6.96(m，2H)，4.65(s，2H)，4.38(q，J＝7.07Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.40(t，J＝7.20Hz，3H)；LCMS(m/z)：277.9[M+H]+。
第二步
在环境温度向2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.28g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.0mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.12mL，1.2mmol)。将该混合物回流12h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.092g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.47(s，1H)，8.24(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，7.94(d，J＝7.53Hz，1H)，7.77(d，J＝2.76Hz，1H)，7.50(d，J＝9.03Hz，2H)，7.09(d，J＝8.78Hz，2H)，6.81-6.92(m，2H)，4.26(q，J＝7.03Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：406.0[M+H]+。
实施例3
5-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式12]
第一步
向2-氨基-5-氯吡啶(2.6g，0.020mol)在乙酸/水(7.8mL/1.8mL)中的用冰浴冷却的混合溶液中逐滴加入浓硫酸(0.26mL，4.9mmol)，然后加入高碘酸(0.95g，4.2mmol)和碘(2.0g，8.0mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌6h。冷却至环境温度，该反应混合物倒入冰水中，并且通过5M氢氧化钠水溶液中和。在通过过滤除去沉淀后，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和硫代硫酸钠溶液，1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩从而获得作为固体的2-氨基-5-氯-3-碘吡啶(4.4g，收率85％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，4.93(s，2H)；LCMS(m/z)255.2[M+H]+。
第二步
在氮气气氛下，向2-氨基-5-氯-3-碘吡啶(4.2g，0.017mol)，碘化铜(I)(0.032g，0.17mmol)和三乙胺(7.0mL，0.050mol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.12g，0.17mmol)和乙炔基三甲基硅烷(3.0mL，0.021mol)并且将该混合物在环境温度搅拌2h。将该反应混合物用二乙醚稀释并利用硅藻土(Celite)通过过滤除去沉淀。浓缩滤液从而获得作为固体的2-氨基-5-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(4.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.94(d，1H，J＝2.28Hz)，7.49(d，1H，J＝2.32Hz)，5.02(s，2H)，0.18-0.25(m，9H)；LCMS(m/z)：225.5[M+H]+。
第三步
在氮气气氛下，向在80℃加热搅拌的叔丁醇钾(4.0g，0.036mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(8.0mL)中的溶液中逐滴加入2-氨基-5-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(4.0g，0.018mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(22mL)中的溶液并且将该混合物搅拌1h。冷却至环境温度，将所述反应混合物用盐水稀释并搅拌，然后用二乙醚萃取3次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩从而获得作为固体的5-氯-7-氮杂吲哚(2.3g，收率85％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.46(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.12Hz)，7.35(s，1H)，6.46(s，1H)；LCMS(m/z)：153.2[M+H]+。
第四步
在环境温度向5-氯-7-氮杂吲哚(0.50g，3.3mmol)在乙酸(5.0mL)中的溶液中加入六亚甲基四胺(0.69g，4.9mmol)。将该混合物回流8h。冷却至环境温度，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的5-氯-7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.13g，收率22％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.01(s，1H)，9.77(br.s，1H)，8.61(d，1H，J＝2.04Hz)，8.37(d，1H，J＝2.08Hz)，7.99(d，1H，J＝2.64Hz)；LCMS(m/z)：181.2[M+H]+。
第五步
在环境温度向5-氯-7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.019g，0.11mmol)和4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.025g，0.10mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.012mL，0.12mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂然后剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得标题化合物(0.0020g，收率4.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.52(br.s，1H)，10.58(s，1H)，8.42(d，J＝2.26Hz，1H)，8.26(d，J＝2.26Hz，1H)，7.71(d，J＝2.51Hz，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.51(t，J＝7.78Hz，2H)，7.35-7.44(m，1H)，7.00(s，1H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，1.30(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：410.0[M+H]+。
实施例4
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-哌啶子基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式13]
第一步
将丙二酸二乙酯(5.0mL，0.033mol)逐滴加入到氢化钠(60％w/w在油中，2.7g，0.066mol)在无水四氢呋喃(50mL)中的用冰浴冷却的溶液中。将该混合物回流5min。将反应混合物用冰浴冷却，将氯乙酰氯(2.8mL，0.035mol)逐滴加入到该反应混合物中并且将该混合物搅拌1h然后在45℃搅拌1h。将反应混合物再次用冰浴冷却然后逐滴加入哌啶(3.9mL，0.040mol)并在环境温度再搅拌12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取2次然后用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(氯仿/甲醇)上纯化从而获得作为固体的4-氧代-2-哌啶子基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(3.5g，收率45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.53(s，2H)，4.10(q，J＝7.03Hz，2H)，3.48-3.60(m，4H)，1.56-1.67(m，6H)，1.20(t，J＝7.03Hz，16H)；LCMS(m/z)：240.0[M+H]+。
第二步
在环境温度向4-氧代-2-哌啶子基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.42mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.061g，0.42mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.041mL，0.42mmol)。将该混合物回流24h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.045g，收率29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，8.37(dd，J＝1.25，8.03Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，7.96(d，J＝2.76Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.16(q，J＝7.19Hz，2H)，3.70-3.80(m，4H)，1.65-1.78(m，6H)，1.24(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：368.0[M+H]+.
实施例5
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式14]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.28g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.2mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.12mL，1.2mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.17g，收率29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.52(s，1H)，8.25(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.03(d，J＝7.03Hz，1H)，7.84(d，J＝2.76Hz，1H)，7.45(t，J＝8.03Hz，1H)，7.13-7.26(m，2H)，7.04(dd，J＝2.01，8.28Hz，1H)，6.86-6.95(m，2H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.30(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：406.0[M+H]+。
实施例6
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(2-吡啶基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式15]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-(2-吡啶基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.080g，0.32mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.047g，0.32mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.038mL，0.39mmol)。将该混合物回流10h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀并且滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0030g，收率2.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(br.s，1H)，10.74(br.s，1H)，8.60(d，J＝3.26Hz，1H)，8.35(d，J＝7.78Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.24(br.s，1H)，7.97(dt，J＝1.88，7.84Hz，1H)，7.61(d，J＝8.03Hz，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.02-7.14(m，2H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：377.0[M+H]+。
实施例7
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式16]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.28g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.2mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.12mL，1.2mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.30g，收率74％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.35(s，1H)，8.25(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.02(d，J＝7.03Hz，1H)，7.85(d，J＝2.76Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.38，7.91Hz，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.28(d，J＝7.53Hz，1H)，7.12(t，J＝7.65Hz，1H)，6.88-6.99(m，2H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.30(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：406.0[M+H]+。
实施例8
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式17]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.18g，0.61mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.088g，0.61mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入哌啶(0.0044mL，0.044mmol)。将该混合物回流6天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.061g，收率23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，10.61(s，1H)，8.26(d，J＝3.26Hz，1H)，7.96(d，J＝7.53Hz，1H)，7.82(d，J＝2.76Hz，1H)，7.58-7.67(m，4H)，6.87-6.95(m，2H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：409.9[M+H]+。
实施例9
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(3-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式18]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-[(3-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.36mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.051g，0.35mmol)在乙醇(3.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.0035mL，0.035mmol)。将该混合物回流6天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.061g，收率23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，10.63(s，1H)，8.26(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.01(d，J＝7.28Hz，1H)，7.82(d，J＝2.76Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.50-7.61(m，3H)，6.89-6.96(m，2H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：409.9[M+H]+。
实施例10
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式19]
将根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-(苄基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.026g，0.10mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.015g，0.10mmol)在乙醇中的2M盐酸(1.0mL)中的溶液回流4h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.024g，收率56％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25-12.56(m，1H)，9.54(br.s，1H)，8.25-8.42(m，2H)，7.86(s，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.24-7.33(m，1H)，7.08-7.18(m，1H)，6.87(s，1H)，4.86(d，J＝6.53Hz，2H)，4.23(q，J＝7.19Hz，2H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：390.0[M+H]+。
实施例11
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-哌啶子基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸
[化学式20]
在环境温度向实施例4的化合物在二
烷(0.5mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠溶液(0.50mL，1.0mmol)。将该混合物在110℃搅拌1.5h。冷却至环境温度，该反应混合物通过2M盐酸溶液中和然后在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得标题化合物(0.0044g，收率45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，8.39(d，J＝8.03Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.92(d，J＝2.26Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.35-3.62(m，4H)，1.45-1.69(m，6H)；LCMS(m/z)：339.9[M+H]+。
实施例12
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式21]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-(乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.033g，0.17mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.024g，0.17mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.17mL，0.34mmol)。将该混合物回流4h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.026g，收率42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.46(br.s，1H)，9.03(t，J＝6.02Hz，1H)，8.45-8.54(m，1H)，8.35(dd，J＝1.25，4.77Hz，1H)，8.01(d，J＝1.25Hz，1H)，7.25(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.25-4.50(m，1H)，4.21(q，J＝7.19Hz，2H)，3.61-3.71(m，2H)，1.30(t，J＝7.15Hz，3H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：328.0[M+H]+。
实施例13
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(苯乙基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式22]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-(苯乙基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.041g，0.15mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.022g，0.15mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.16mL，0.32mmol)。将该混合物回流3h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.023g，收率32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.45(br.s，1H)，9.02(t，J＝6.15Hz，1H)，8.40(d，J＝6.78Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.94(d，J＝2.26Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)，7.11-7.22(m，2H)，6.84(s，1H)，4.21(q，J＝7.19Hz，2H)，3.85(q，J＝6.94Hz，2H)，3.00(t，J＝7.28Hz，2H)，1.25(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：404.0[M+H]+。
实施例14
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-吡咯烷基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式23]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-吡咯烷基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.034g，0.15mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.022g，0.15mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.16mL，0.32mmol)。将该混合物回流3h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.038g，收率61％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.38(br.s，1H)，8.46(d，J＝8.03Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.95(d，J＝2.26Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.16(q，J＝7.03Hz，2H)，3.79-3.98(m，3H)，3.63-3.73(m，2H)，1.92-2.05(m，4H)，1.24(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：354.0[M+H]+。
实施例15
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式24]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2[(2-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.14g，0.50mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.073g，0.50mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.054mL，0.55mmol)。将该混合物回流12h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.099g，收率48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.65(s，1H)，8.22(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.70-7.83(m，4H)，7.51-7.64(m，2H)，6.92(s，1H)，6.81(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，4.29(q，J＝7.11Hz，2H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：409.8[M+H]+。
实施例16
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式25]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.073g，0.20mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.029g，0.20mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.33mL，0.66mmol)。将该混合物回流1h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.034g，收率35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.51(br.s，1H)，10.47(br.s，1H)，8.23-8.33(m，1H)，8.10(d，J＝7.78Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.50(d，J＝8.03Hz，2H)，7.16(br.s，2H)，6.95(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.40-5.20(m，1H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，3.08(s，6H)，1.29(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：419.0[M+H]+。
实施例17
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(二乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式26]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-(二乙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.034g，0.15mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.022g，0.15mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.16mL，0.32mmol)。将该混合物回流3h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.023g，收率38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.78Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.25，4.77Hz，1H)，7.93(d，J＝2.26Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.18(q，J＝7.11Hz，2H)，3.50-3.84(m，5H)，1.11-1.38(m，9H)；LCMS(m/z)：356.0[M+H]+。
实施例18
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环己基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式27]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-(环己基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.019g，0.075mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.011g，0.075mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.079mL，0.16mmol)。将该混合物回流4h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.0070g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.40(br.s，1H)，8.53(d，J＝8.53Hz，1H)，8.46(d，J＝7.78Hz，1H)，8.34(dd，J＝1.26，4.52Hz，1H)，7.99(d，J＝2.26Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.21(q，J＝7.03Hz，2H)，3.91-4.09(m，1H)，1.98(d，J＝9.79Hz，2H)，1.79(d，J＝13.05Hz，2H)，1.55-1.70(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.16-1.29(m，4H)；LCMS(m/z)：382.4[M+H]+。
实施例19
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-溴苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式28]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(4-溴苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.46mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.067g，0.46mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.85mL，0.92mmol)。将该混合物回流24h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.075g，收率36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.61(br.s，1H)，8.26(d，J＝3.42Hz，1H)，7.95(d，J＝7.34Hz，1H)，7.84(br.s，1H)，7.72(d，J＝8.31Hz，2H)，7.57(d，J＝8.31Hz，2H)，6.77-7.05(m，2H)，4.07-4.42(m，2H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：382.4[M+H]+。
实施例20
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(对甲苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式29]
该标题化合物根据实施例19中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，10.51(br.s，1H)，8.24(d，J＝3.42Hz，1H)，7.97(d，J＝7.34Hz，1H)，7.80(br.s，1H)，7.46(d，J＝7.82Hz，2H)，7.34(d，J＝8.31Hz，2H)，6.74-7.02(m，2H)，4.14-4.37(m，2H)，2.44(s，3H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：390.6[M+H]+。
实施例21
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式30]
该标题化合物(固体)根据实施例19中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.57(br.s，1H)，8.24(br.s，1H)，7.95(d，J＝7.82Hz，1H)，7.75(br.s，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.38(t，J＝8.31Hz，2H)，6.85-6.93(m，2H)，4.11-4.50(m，2H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：394.2[M+H]+。
实施例22
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸
[化学式31]
在环境温度向实施例1的化合物在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入50％氢氧化钾溶液(0.5mL，0.13mmol)。将该混合物回流1h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤。将该粗物料溶解在水(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中，然后加入2M盐酸(0.023mL，0.046mmol)并且将该混合物搅拌30min。通过过滤收集沉淀，用水和二乙醚洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.012g，收率26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.11(br.s，2H)，8.21(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，8.06(d，J＝7.78Hz，1H)，7.73(d，J＝2.26Hz，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.32(d，J＝7.53Hz，2H)，7.19-7.27(m，1H)，6.91(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.66(s，1H)；LCMS(m/z)：347.9[M+H]+。
实施例23
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-羟基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式32]
在环境温度向根据实施例4中所述的程序类似地制备的2-[(2-羟基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.050g，0.19mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.023g，0.16mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.0010mL，0.010mmol)。将该混合物回流2天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。己烷洗涤固体然后干燥从而获得标题化合物(0.008g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，10.35(s，1H)，10.30(s，1H)，8.25(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.06(d，J＝7.03Hz，1H)，7.87(d，J＝2.76Hz，1H)，7.58(d，J＝7.03Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.07(dd，J＝1.00，8.28Hz，1H)，6.90-7.01(m，3H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，1.30(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：392.0[M+H]+。
实施例24
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式33]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.35g，1.1mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.12g，1.1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入哌啶(0.5mL，4.6mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得标题化合物(0.13g，收率26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.14(br.s，1H)，8.24(br.s，1H)，7.94(d，J＝7.82Hz，1H)，7.80(br.s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz，1H)，6.78-6.93(m，3H)，6.68(d，J＝8.31Hz，1H)，4.26(d，J＝6.85Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，1.29(t，J＝6.60Hz，3H)；LCMS(m/z)：436.2[M+H]+。
实施例25
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式34]
该标题化合物(固体)根据实施例24中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.67(br.s，1H)，8.24(br.s，1H)，7.95-8.13(m，4H)，7.84(br.s，1H)，7.67(d，J＝7.34Hz，2H)，7.49(br.s，1H)，6.75-7.08(m，2H)，4.28(d，J＝6.85Hz，2H)，1.30(t，J＝6.36Hz，3H)；LCMS(m/z)：419.0[M+H]+。
实施例26
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式35]
该标题化合物(固体)根据实施例24中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，10.35(br.s，1H)，8.21(d，J＝3.91Hz，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.39(d，J＝8.31Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.20(d，J＝7.82Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.73(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，4.27(q，J＝7.01Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：404.0[M+H]+。
实施例27
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(3-吡啶基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式36]
该标题化合物(固体)根据实施例24中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，10.72(br.s，1H)，8.82(br.s，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.24(br.s，1H)，7.90-8.11(m，2H)，7.73(br.s，1H)，7.54-7.62(m，1H)，6.87-6.97(m，2H)，4.28(d，J＝6.85Hz，2H)，1.30(t，J＝6.36Hz，3H)；LCMS(m/z)：377.6[M+H]+。
实施例28
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式37]
该标题化合物(固体)根据实施例24中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，10.44(s，1H)，8.24(d，J＝3.91Hz，1H)，7.96(d，J＝7.82Hz，1H)，7.82(br.s，1H)，7.24(s，1H)，7.06-7.14(m，2H)，6.78-6.94(m，2H)，4.27(q，J＝7.01Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：436.5[M+H]+。
实施例29
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式38]
第一步
将根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(2-羟基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.38mmol)，2-氯乙醇(0.038mL，0.57mmol)和碳酸钾(0.11g，0.80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在90℃搅拌2天。冷却至环境温度，将乙酸乙酯添加到该反应混合物，有机层用5％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。向剩余物中添加叔丁基甲基醚以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀，用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的2-{[2-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.041g，收率35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.40(s，1H)，7.66(d，J＝7.53Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.97-7.05(m，1H)，4.82(br.s，1H)，4.75(s，2H)，4.24(q，J＝7.03Hz，2H)，4.15(t，J＝5.14Hz，2H)，3.72-3.80(m，2H)，1.26(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：308.0[M+H]+。
第二步
在环境温度向2-{[2-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.021g，0.068mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0087g，0.060mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.030mL，0.059mmol)。将该混合物回流4h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得固体的标题化合物(0.021g，收率72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，10.33(s，1H)，8.24-8.29(m，1H)，8.07(d，J＝6.78Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.29(d，J＝7.78Hz，1H)，7.11(t，J＝7.65Hz，1H)，6.92-6.99(m，2H)，4.41(br.s，1H)，4.28(q，J＝7.20Hz，2H)，4.10(t，J＝5.14Hz，2H)，3.65(t，J＝5.02Hz，2H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：436[M+H]+。
实施例30
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(2-吗啉代乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式39]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的2-{[2-(2-吗啉代乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.021g，0.054mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0070g，0.048mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.024mL，0.048mmol)。将该混合物回流4h。将该反应混合物用冰浴冷却。逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(0.024mL，0.048mmol)以中和并且将该混合物搅拌1h。通过过滤收集沉淀然后通过制备型HPLC纯化从而获得固体的标题化合物(0.0054g，收率21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.35(br.s，1H)，8.24(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，7.94(d，J＝7.78Hz，1H)，7.83(d，J＝2.01Hz，1H)，7.62(d，J＝7.03Hz，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.28(d，J＝7.78Hz，1H)，7.12(t，J＝7.28Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.88(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，4.14(t，J＝5.14Hz，2H)，3.36-3.42(m，4H)，2.59(t，J＝5.02Hz，2H)，2.25-2.35(m，4H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：505.4[M+H]+。
实施例31
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式40]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(2-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.38mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.050g，0.34mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.0034mL，0.034mmol)。将该混合物回流36h。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.037g，收率27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.55(s，1H)，8.22(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.84(d，J＝7.78Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，6.92(s，1H)，6.83(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：393.9[M+H]+。
实施例32
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(邻甲苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式41]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-(邻甲苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.098g，0.38mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.050g，0.34mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.0034mL，0.034mmol)。将该混合物回流32h。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.019g，收率27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，10.43(s，1H)，8.18-8.22(m，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.54(d，J＝7.78Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，6.85(s，1H)，6.78(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，4.28(q，J＝7.19Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：390[M+H]+。
实施例33
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式42]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.010g，0.031mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0042g，0.029mmol)在2-丙醇(0.3mL)中的溶液中加入哌啶(0.00028mL，0.0028mmol)。将该混合物回流24h。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.0029g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，8.23(dd，J＝1.26，4.52Hz，1H)，7.98(d，J＝7.53Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J＝7.28Hz，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.28(d，J＝7.53Hz，1H)，7.13(t，J＝7.53Hz，1H)，6.89(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.26(q，J＝7.19Hz，2H)，4.15(t，J＝5.52Hz，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.19(s，6H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：463[M+H]+。
实施例34
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-哌啶子基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式43]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序，使用4-氯乙酰乙酸甲酯和异氰酸苯酯类似地制备的4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.047g，0.20mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.029g，0.20mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.022mL，0.22mmol)。将该混合物回流5天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，然后通过制备型HPLC纯化，收集前一个级分从而获得作为固体的标题化合物(0.0075g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.35-8.43(m，1H)，8.31(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.97(d，J＝2.51Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.70-3.82(m，4H)，3.68(s，3H)，1.64-1.80(m，6H)；LCMS(m/z)：354.0[M+H]+。
实施例35
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式44]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序，使用4-氯乙酰乙酸甲酯和异氰酸苯酯类似地制备的4-氧代-2-(苯基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.047g，0.20mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.029g，0.20mmol)在2-丙醇(1.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.022mL，0.22mmol)。将该混合物回流5天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.031g，收率43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.59(s，1H)，8.23(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.98(d，J＝7.53Hz，1H)，7.77(d，J＝2.51Hz，1H)，7.52-7.64(m，4H)，7.44-7.51(m，1H)，6.93(s，1H)，6.89(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，3.77(s，3H)；LCMS(m/z)：361.9[M+H]+。
实施例36
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式45]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.038g，0.15mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.022g，0.15mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入在甲醇中的2M盐酸(0.17mL，0.34mmol)。将该混合物回流40min。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.0069g，收率9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32-12.49(m，1H)，10.69(br.s，1H)，8.39(d，J＝8.03Hz，1H)，8.29-8.36(m，1H)，8.08(d，J＝2.76Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.19(q，J＝7.19Hz，2H)，3.57-3.75(m，4H)，3.33-3.40(m，4H)，2.87(br.s.，3H)，1.16-1.34(m，3H)；LCMS(m/z)：383.0[M+H]+。
实施例37
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式46]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(4-异丙基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.26g，0.90mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.13g，0.90mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.045mL，0.45mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.13g，收率35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，10.50(br.s，1H)，8.24(d，J＝3.42Hz，1H)，8.04(d，J＝7.82Hz，1H)，7.82(br.s，1H)，7.33-7.58(m，4H)，6.82-6.96(m，2H)，4.08-4.44(m，2H)，2.86-3.17(m，1H)，1.31(s，3H)，1.29(s，6H)；LCMS(m/z)：418.0[M+H]+。
实施例38
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(5-嘧啶基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式47]
该标题化合物(固体)根据实施例37中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.80(br.s，1H)，9.19(s，1H)，9.02-9.12(m，2H)，8.25(d，J＝4.40Hz，1H)，8.03(d，J＝7.82Hz，1H)，7.71(br.s，1H)，6.86-7.00(m，2H)，4.28(q，J＝6.85Hz，2H)，1.30(t，J＝6.00Hz，3H)；LCMS(m/z)：378.2[M+H]+。
实施例39
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(1，1’-联苯)-4-基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式48]
该标题化合物(固体)根据实施例37中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.63(br.s，1H)，8.20(br.s，1H)，8.09(d，J＝6.85Hz，1H)，7.75-7.93(m，5H)，7.62-7.74(m，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.39-7.48(m，1H)，6.94(br.s，1H)，6.83-6.91(m，1H)，4.29(d，J＝6.36Hz，2H)，1.31(br.s，3H)；LCMS(m/z)：452.6[M+H]+。
实施例40
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式49]
该标题化合物(固体)根据实施例37中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.39(br.s，1H)，10.89(br.s，1H)，8.35(d，J＝8.80Hz，2H)，8.27(d，J＝3.91Hz，1H)，8.17(d，J＝7.82Hz，1H)，7.88(d，J＝8.80Hz，2H)，7.84(d，J＝2.45Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.98(dd，J＝4.65，8.07Hz，1H)，4.28(q，J＝7.17Hz，2H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：421.4[M+H]+。
实施例41
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氨基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式50]
第一步
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.32g，0.88mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.13g，0.88mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.18mL，1.8mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.095g，收率21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.30(br.s，1H)，10.44(br.s，1H)，9.60(s，1H)，8.20(d，J＝3.76Hz，1H)，7.91(d，J＝7.72Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝8.40Hz，2H)，7.45(d，J＝8.56Hz，2H)，6.82-6.92(m，2H)，4.26(q，J＝6.86Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.29(t，J＝6.90Hz，3H)；LCMS(m/z)：491.4[M+H]+。
第二步
将5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[(4-(叔丁氧基羰基)氨基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.090g，0.18mmol)在二
烷中的4M盐酸(3.0mL)中的溶液在环境温度搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且添加二乙醚以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.066g，收率92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.44(br.s，1H)，10.61(br.s，1H)，8.26(d，J＝3.91Hz，1H)，8.02(d，J＝7.82Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝8.31Hz，2H)，7.40(d，J＝7.34Hz，2H)，7.01(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.68(br.s，3H)，4.27(q，J＝7.01Hz，2H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：391.2[M+H]+。
实施例42
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式51]
该标题化合物(固体)根据实施例41第一步中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.39(br.s，1H)，8.24(br.s，1H)，7.99(d，J＝7.34Hz，1H)，7.79(br.s，1H)，7.42(d，J＝8.31Hz，2H)，7.07(d，J＝8.31Hz，2H)，6.81-6.96(m，2H)，4.26(d，J＝6.85Hz，2H)，3.28-3.40(m，4H)，3.15-3.28(m，4H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：461.4[M+H]+。
实施例43
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(4-吡啶基氨基)-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式52]
该标题化合物(固体)根据实施例41第一步中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，11.18(br.s，1H)，8.59(d，J＝3.91Hz，2H)，8.28(d，J＝3.91Hz，1H)，8.19(d，J＝7.34Hz，1H)，7.88(br.s，1H)，7.55(br.s，2H)，7.02(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，6.93(br.s，1H)，4.23(d，J＝6.85Hz，2H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：377.6[M+H]+。
实施例44
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(6-喹啉基氨基)-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式53]
该标题化合物(固体)根据实施例41第一步中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.82(s，1H)，9.01(d，J＝3.42Hz，1H)，8.39(d，J＝8.31Hz，1H)，8.23(br.s，1H)，8.17(d，J＝8.80Hz，1H)，8.11(d，J＝3.91Hz，1H)，8.00(d，J＝8.80Hz，1H)，7.88(d，J＝7.34Hz，1H)，7.83(br.s，1H)，7.62(dd，J＝4.16，8.07Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.26-6.51(m，1H)，4.30(q，J＝6.85Hz，2H)，1.32(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：427.4[M+H]+。
实施例45
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苄基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式54]
该标题化合物(固体)根据实施例41第一步中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，9.51(br.s，1H)，8.22-8.37(m，2H)，7.86(br.s，1H)，7.47(t，J＝6.30Hz，2H)，7.22(t，J＝8.31Hz，2H)，7.05-7.15(m，1H)，6.87(s，1H)，4.84(d，J＝5.87Hz，2H)，4.23(q，J＝6.52Hz，2H)，1.27(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：408.2[M+H]+。
实施例46
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氟苄基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式55]
该标题化合物(固体)根据实施例41第一步中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，9.44(br.s，1H)，8.15-8.42(m，2H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J＝7.34Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.07(dd，J＝5.14，7.58Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.91(s，2H)，4.23(q，J＝7.17Hz，2H)，1.27(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：408.0[M+H]+。
实施例47
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)-N-甲基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯盐酸盐
[化学式56]
第一步
将根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.38mmol)，碳酸钾(0.063g，0.45mmol)和甲基碘(0.026mL，0.42mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在环境温度搅拌12h。将该反应混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取3次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩从而获得作为固体的2-[(4-氟苯基)-N-甲基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.13g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.38-7.47(m，2H)，7.21-7.32(m，2H)，4.65(s，2H)，3.60(q，J＝7.03Hz，2H)，3.43(s，3H)，0.96(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：279.9[M+H]+。
第二步
在环境温度向2-[(4-氟苯基)-N-甲基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.050g，0.18mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.026g，0.18mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.19mL，0.38mmol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.011g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.38(br.s，1H)，8.28(dd，J＝1.25，4.77Hz，1H)，8.12(d，J＝7.78Hz，1H)，7.81(d，J＝2.01Hz，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.05(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.80(q，J＝7.03Hz，2H)，3.63(s，3H)，1.01-1.10(m，3H)；LCMS(m/z)：407.9[M+H]+。
实施例48
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式57]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.50g，2.2mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.32g，2.2mmol)在乙醇(3.0mL)中的溶液中加入哌啶(5滴)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，8.89(br.s，1H)，8.43(d，J＝7.34Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.19(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.21(q，J＝7.17Hz，2H)，3.79(d，J＝4.40Hz，2H)，3.62(t，J＝5.14Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.26(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：358.4[M+H]+。
实施例49
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-[(2-哌啶子基乙基)氨基]-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式58]
该标题化合物(固体)根据实施例48中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.83(br.s，1H)，8.38-8.47(m，1H)，8.31(br.s，1H)，8.02(br.s，1H)，7.20(br.s，1H)，6.88(br.s，1H)，4.12-4.28(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，2.25-2.70(m，6H)，1.32-1.53(m，6H)，1.18-1.32(m，3H)；LCMS(m/z)：411.5[M+H]+。
实施例50
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(苄基-N-甲基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式59]
该标题化合物(固体)根据实施例48中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，8.24-8.39(m，2H)，7.88(br.s，1H)，7.29-7.47(m，5H)，7.10(br.s，1H)，6.87(s，1H)，5.01(s，2H)，4.14(d，J＝6.85Hz，2H)，3.25(br.s，3H)，1.19(t，J＝6.36Hz，3H)；LCMS(m/z)：404.6[M+H]+。
实施例51
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式60]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序，使用4-氯乙酰乙酸甲酯和4-氟异氰酸苯酯类似地制备的2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.25g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.0mmol)在2-丙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.023g，0.20mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.26g，收率68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.58(s，1H)，8.25(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.96(d，J＝8.03Hz，1H)，7.74(d，J＝2.51Hz，1H)，7.59-7.69(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，6.92(s，1H)，6.89(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，3.76(s，3H)；LCMS(m/z)：379.8[M+H]+。
实施例52
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸正丁酯
[化学式61]
第一步
在氮气气氛下，将根据实施例2第一步中所述的程序，使用4-氯乙酰乙酸甲酯和4-氟异氰酸苯酯类似地制备的2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.13g，0.50mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0062g，0.0065mmol)在1-丁醇(2.0mL)中的溶液在80℃搅拌3天然后在环境温度再搅拌3天。通过过滤收集沉淀，用2-丙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸正丁酯(0.078g，收率53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.25(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.21-7.31(m，2H)，4.65(s，2H)，4.17(t，J＝6.53Hz，2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.33-1.45(m，2H)，0.92(t，J＝7.40Hz，3H)；LCMS(m/z)：293.8[M+H]+。
第二步
在环境温度向2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸正丁酯(0.035g，0.12mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.018g，0.12mmol)在2-丙醇(1.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0028g，0.024mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.019g，收率36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.56(s，1H)，8.25(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.95(d，J＝7.78Hz，1H)，7.75(d，J＝2.76Hz，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，4.22(t，J＝6.65Hz，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.37-1.49(m，2H)，0.94(t，J＝7.40Hz，3H)；LCMS(m/z)：421.9[M+H]+。
实施例53
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式62]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序类似地制备的2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.54mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.074g，0.50mmol)在2-丙醇(2.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.25mL，0.50mmol)然后回流24h。用冰浴冷却，逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(0.024mL，0.048mmol)以中和并且将该混合物回流1h。通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.14g，收率69％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.51(s，1H)，8.24(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.84(d，J＝7.78Hz，1H)，7.66-7.77(m，2H)，7.50-7.59(m，1H)，7.29(t，J＝7.78Hz，1H)，6.80-6.89(m，2H)，4.26(q，J＝7.03Hz，2H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：411.8[M+H]+。
实施例54
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式63]
向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.084g，0.30mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.041g，0.28mmol)在2-丙醇(2.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.14mL，0.28mmol)。将该混合物回流18h。用冰浴冷却，逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(0.13mL，0.26mmol)以中和，加入乙醇(5.0mL)并将该混合物回流1.5h。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.051g，收率44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.07(br.s，1H)，10.63(br.s，1H)，8.22(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.00(d，J＝7.78Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33-7.51(m，2H)，7.13(br.s，1H)，6.88(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.56(br.s，1H)，4.16(q，J＝6.86Hz，2H)，1.24(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：411.8[M+H]+。
实施例55
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-{[4-(1-丙氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式64]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-{[4-(1-丙氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.50mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.072g，0.50mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0060g，0.05mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.060g，收率28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，10.44(br.s，1H)，8.22(br.s，1H)，7.85-7.99(m，1H)，7.79(br.s，1H)，7.48(d，J＝6.85Hz，2H)，7.07(d，J＝7.34Hz，2H)，6.86(br.s，2H)，4.18-4.37(m，2H)，3.93-4.11(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，1.22-1.38(m，3H)，0.98-1.12(m，3H)；LCMS(m/z)：433.9[M+H]+.
实施例56
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(异丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式65]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-(异丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.50g，2.3mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.34g，2.3mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.027g，0.23mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.45g，收率56％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，8.56(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.82Hz，1H)，8.32(d，J＝3.91Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.20(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.39(br.s，1H)，4.21(q，J＝7.01Hz，2H)，1.38(d，J＝6.36Hz，6H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：342.3[M+H]+。
实施例57
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式66]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(br.s，1H)，8.82(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.20(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.20(q，J＝7.34Hz，2H)，3.68-3.80(m，2H)，2.38-2.65(m，2H)，2.23(s，6H)，1.26(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：371.2[M+H]+。
实施例58
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(3-氟苄基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式67]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，9.54(br.s，1H)，8.28(d，J＝5.87Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.44(q，J＝7.34Hz，1H)，7.20-7.33(m，2H)，7.03-7.18(m，2H)，6.87(s，1H)，4.87(br.s，2H)，4.23(q，J＝6.85Hz，2H)，1.27(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：408.0[M+H]+。
实施例59
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环庚基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式68]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(br.s，1H)，8.56(d，J＝8.16Hz，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.32(d，J＝3.91Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.19(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.21(q，J＝6.85Hz，2H)，3.39-3.50(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)，1.77-1.91(m，2H)，1.48-1.76(m，8H)，1.26(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：396.0[M+H]+。
实施例60
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-[(2-噻吩基甲基)氨基]-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式69]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，9.55(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(d，J＝3.91Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.45(d，J＝4.89Hz，1H)，7.09-7.22(m，2H)，7.00(t，J＝3.96Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.01(br.s，2H)，4.22(q，J＝7.01Hz，2H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：395.8[M+H]+。
实施例61
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环丙基氨基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式70]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.86(br.s，1H)，8.57(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.21(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.19(q，J＝7.01Hz，2H)，3.08-3.20(m，1H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)，0.84-1.01(m，4H)；LCMS(m/z)：340.0[M+H]+。
实施例62
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(3，5-二甲基哌啶子基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式71]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.11-7.26(m，1H)，6.84(s，1H)，4.00-4.25(m，4H)，2.81(t，J＝11.98Hz，2H)，1.74-1.93(m，3H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)，0.82-1.02(m，7H)；LCMS(m/z)：396.0[M+H]+。
实施例63
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-氮杂环庚烷基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式72]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.78Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.51，4.77Hz，1H)，7.93(d，J＝2.26Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.17(q，J＝7.19Hz，2H)，3.73-3.84(m，4H)，1.75-1.93(m，4H)，1.51-1.64(m，4H)，1.24(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：382.0[M+H]+。
实施例64
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(环丙基甲基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式73]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，9.06(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.00(br.s，1H)，7.19(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.22(q，J＝7.01Hz，2H)，3.52(t，J＝6.36Hz，2H)，1.15-1.35(m，4H)，0.52(d，J＝6.85Hz，2H)，0.36(d，J＝4.40Hz，2H)；LCMS(m/z)：354.2[M+H]+。
实施例65
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式74]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.58(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.83Hz，1H)，8.33(d，J＝3.42Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.19(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.21(q，J＝6.85Hz，2H)，3.90-4.07(m，1H)，2.79(d，J＝10.27Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.08(t，J＝10.27Hz，2H)，1.80-1.99(m，4H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：397.2[M+H]+。
实施例66
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-乙酰基哌嗪基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式75]
该标题化合物(固体)根据实施例56中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.34Hz，1H)，8.32(d，J＝3.42Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.21(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.18(q，J＝7.34Hz，2H)，3.77-3.95(m，4H)，3.62-3.77(m，4H)，2.07(s，3H)，1.25(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：411.4[M+H]+。
实施例67
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(3-吡唑基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式76]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(3-吡唑基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，1.3mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.19g，1.3mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.015g，0.13mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.20g，收率35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.07(br.s，1H)，12.34(br.s，1H)，10.46(br.s，1H)，8.27(d，J＝3.91Hz，1H)，8.14(d，J＝7.82Hz，1H)，7.91-8.20(m，2H)，7.08(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.47(br.s，1H)，4.26(q，J＝6.85Hz，2H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：366.0[M+H]+。
实施例68
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(6-吲唑基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式77]
该标题化合物(固体)根据实施例67中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.22(br.s，1H)，12.24(br.s，1H)，10.66(br.s，1H)，8.22(br.s，1H)，8.12(br.s，1H)，7.91(d，J＝8.31Hz，1H)，7.71-7.86(m，3H)，7.33(d，J＝7.83Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.33(br.s，1H)，4.29(d，J＝6.85Hz，2H)，1.31(t，J＝6.60Hz，3H)；LCMS(m/z)：416.4[M+H]+。
实施例69
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[4-(羟甲基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式78]
该标题化合物(固体)根据实施例67中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，7.97(br.s，1H)，7.19(dd，J＝4.40，7.82Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.57(t，J＝4.89Hz，1H)，4.08-4.32(m，4H)，3.22-3.40(m，4H)，1.70-1.95(m，3H)，1.37(q，J＝11.09Hz，2H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：398.0[M+H]+。
实施例70
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯
[化学式79]
第一步
将根据实施例2第一步中所述的程序，使用4-氯乙酰乙酸甲酯和4-氟异氰酸苯酯类似地制备的2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.063g，0.25mmol)，2-甲氧基乙醇(0.2mL，2.5mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0048g，0.0050mmol)在无水二烷(1.0mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在120℃搅拌1h。冷却至环境温度，将该反应混合物在减压下浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(氯仿/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯(0.024g，收率33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.27(t，J＝8.78Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.22-4.37(m，2H)，3.52-3.66(m，2H)，3.30(s，3H)；LCMS(m/z)：295.8[M+H]+
第二步
在环境温度向2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯(0.023g，0.078mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.011g，0.078mmol)在2-丙醇(1.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0018g，0.016mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀。固体通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.046g，收率14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.22(br.s，1H)，10.65(br.s，1H)，8.24(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，7.96(d，J＝7.53Hz，1H)，7.72(d，J＝2.26Hz，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.35(t，J＝8.78Hz，2H)，6.89(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，6.82(br.s，1H)，4.32(t，J＝4.77Hz，2H)，3.54-3.72(m，2H)，3.33(s，3H)；LCMS(m/z)：423.8[M+H]+。
实施例71
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯甲酸盐
[化学式80]
在氮气气氛下，将在实施例51中获得的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.038g，0.10mmol)，2-(二甲基氨基)乙醇(0.10mL，1.0mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.9mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在130℃搅拌1h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.016g，收率36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.15(br.s，1H)，8.23(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.53Hz，1H)，7.68(d，J＝2.01Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.14，8.41Hz，2H)，7.27-7.36(m，2H)，6.89(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.30(t，J＝5.77Hz，2H)，2.80(t，J＝5.77Hz，2H)，2.41(s，6H)；LCMS(m/z)：436.9[M+H]+。
实施例72
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-羟基乙酯
[化学式81]
在氮气气氛下，将实施例51的化合物，乙二醇(0.50mL，9.0mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌1h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0040g，收率10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，10.52(br.s，1H)，8.21-8.28(m，1H)，7.96(d，J＝7.78Hz，1H)，7.74(d，J＝2.40Hz，1H)，7.58(br.s，2H)，7.36(t，J＝8.66Hz，2H)，6.80-6.94(m，2H)，4.90(br.s，1H)，4.22(t，J＝5.27Hz，2H)，3.67(t，J＝5.27Hz，2H)；LCMS(m/z)：409.8[M+H]+。
实施例73
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-吗啉代乙酯甲酸盐
[化学式82]
在氮气气氛下，将实施例51的化合物，N-(2-羟基乙基)吗啉(0.20mL，1.6mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.8mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌40min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0075g，收率15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.24(d，J＝4.02Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J＝7.78Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.60(br.s，2H)，7.33-7.43(m，2H)，6.84-6.93(m，2H)，4.31(t，J＝5.77Hz，2H)，3.47-3.58(m，4H)，2.78(s，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)；LCMS(m/z)：478.9[M+H]+。
实施例74
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式83]
第一步
将4-硝基-间甲酚(1.4g，9.4mmol)，2-溴乙醇(1.0mL，0.014mol)和碳酸钾(3.3g，0.024mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在70℃加热搅拌12h。冷却至环境温度，将该反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙醇(1.3g，收率70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.04(d，J＝9.08Hz，1H)，7.03(br.s，1H)，6.98(dd，J＝2.44，9.04Hz，1H)，4.92(t，J＝5.42Hz，1H)，4.11(t，J＝4.80Hz，2H)，3.73(q，J＝4.99Hz，2H)，2.55(s，3H)；LCMS(m/z)：198.3[M+H]+。
第二步
在氮气气氛下，在环境温度将2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙醇(1.0g，5.3mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(30mL/30mL)中并加入10％碳载钯(0.37g)。将该反应混合物在氢气气氛下搅拌4h。通过利用硅藻土过滤除去碳载钯并在减压下除去溶剂从而获得作为固体的4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯胺(0.80g，收率90％)。
1H NMR DMSO-d6)δ(ppm)6.57(br.s，1H)，6.52(br.s，2H)，4.74(t，J＝5.56Hz，1H)，4.34(br.s，2H)，3.82(t，J＝5.16Hz，2H)，3.63(q，J＝5.30Hz，2H)，2.02(s，3H)；LCMS(m/z)：168.0[M+H]+。
第三步
将丙二酸二乙酯(8.0mL，0.052mol)逐滴加入到氢化钠(60％w/w在油中，4.2g，0.11mol)在无水四氢呋喃(130mL)中的用冰浴冷却的溶液中。将该混合物回流7min。将该反应混合物用冰浴冷却，将氯乙酰氯(4.2mL，0.052mol)逐滴加入到该反应混合物并搅拌1h然后在45℃搅拌1h。冷却至环境温度，将该反应混合物用水稀释，并且用氯仿萃取4次。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(氯仿/甲醇)上纯化从而获得作为固体的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(5.0g，收率48％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.58-4.70(m，4H)，4.30(q，J＝7.03Hz，2H)，1.53(t，J＝7.03Hz，3H)，1.33(t，J＝7.15Hz，3H)
第四步
将4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯胺(0.69g，4.1mmol)和2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.83g，4.2mmol)在乙醇(8.3mL)中的溶液在环境温度搅拌16h。在减压下除去溶剂，并添加乙醇以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀然后干燥从而获得作为固体的2-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.55g，收率42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.99(br.s，1H)，7.24(d，J＝7.84Hz，1H)，6.89(br.s，1H)，6.80(d，J＝8.40Hz，1H)，4.83-4.91(m，1H)，4.56(br.s，2H)，4.20(q，J＝6.95Hz，2H)，3.97(t，J＝4.88Hz，2H)，3.65-3.74(m，2H)，2.20(s，3H)，1.24(t，J＝7.04Hz，3H)；LCMS(m/z)：322.2[M+H]+。
第五步
在环境温度向7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.16g，1.1mmol)和2-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.36g，1.1mmol)在乙醇(11mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.022g，0.19mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.24g，收率48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.29(br.s，1H)，8.19(d，J＝3.91Hz，1H)，7.75(br.s，1H)，7.68(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(d，J＝8.31Hz，1H)，7.03(br.s，1H)，6.94(d，J＝8.31Hz，1H)，6.72-6.86(m，2H)，4.97(t，J＝5.38Hz，1H)，4.26(q，J＝6.85Hz，2H)，4.09(t，J＝4.65Hz，2H)，3.80(dd，J＝5.14，9.98Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：450.2[M+H]+。
实施例75
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式84]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.070g，0.23mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.034g，0.23mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0030g，0.023mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.045g，收率45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，10.77(br.s，1H)，9.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.23(d，J＝8.80Hz，1H)，8.12(d，J＝3.42Hz，1H)，7.69-7.85(m，3H)，6.89(s，1H)，6.36(t，J＝5.94Hz，1H)，4.16-4.47(m，2H)，1.31(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：433.2[M+H]+。
实施例76
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式85]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.35g，1.2mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.18g，1.2mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.12mL，1.4mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.050g，收率10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.20(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.50(br.s，1H)，4.16(q，J＝7.34Hz，2H)，3.71-3.88(m，4H)，3.55(t，J＝5.87Hz，2H)，2.57-2.72(m，4H)，2.40-2.58(m，2H)，1.24(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：413.2[M+H]+。
实施例77
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-羟基哌啶子基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式86]
该标题化合物(固体)根据实施例76中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.42Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.19(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.92(d，J＝3.91Hz，1H)，4.17(q，J＝6.85Hz，2H)，3.92-4.02(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，3.58(t，J＝9.29Hz，2H)，1.94(d，J＝3.42Hz，2H)，1.52-1.69(m，2H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：384.2[M+H]+。
实施例78
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-甲基哌啶子基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式87]
该标题化合物(固体)根据实施例76中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.34Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.19(dd，J＝4.40，7.82Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.08-4.29(m，4H)，3.22-3.40(m，2H)，1.68-1.92(m，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)，0.96(d，J＝5.87Hz，3H)；LCMS(m/z)：382.2[M+H]+。
实施例79
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-吗啉代-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式88]
该标题化合物(固体)根据实施例76中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.42Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.20(dd，J＝4.40，7.82Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.16(q，J＝7.17Hz，2H)，3.73-3.89(m，8H)，1.24(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：370.4[M+H]+。
实施例80
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式89]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的2-{[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.011g，0.032mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0045g，0.031mmol)在乙醇(0.2mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.016mL，0.032mmol)。将该混合物回流4h。用冰浴冷却，将2M氢氧化钠溶液(0.015mL，0.029mmol)逐滴加入以中和，并且加入乙醇(1.5mL)。将该混合物再回流30min。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.0051g，收率32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.38(s，1H)，8.21(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.81(d，J＝7.53Hz，1H)，7.75(d，J＝2.51Hz，1H)，7.58(t，J＝9.03Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.51，12.05Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.26，8.78Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.82(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，4.20-4.31(m，4H)，3.71-3.77(m，2H)，3.37(br.s，3H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：467.9[M+H]+。
实施例81
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式90]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的2-{[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.017g，0.052mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0075g，0.051mmol)在乙醇(0.2mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.052mL，0.10mmol)。将该混合物回流8.5h。用冰浴冷却，将2M氢氧化钠溶液(0.047mL，0.094mmol)逐滴加入以中和，并加入乙醇(0.5mL)并再回流16min。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.014g，收率59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.14(br.s，1H)，10.38(s，1H)，8.21(dd，J＝1.20，4.80Hz，1H)，7.87(d，J＝7.20Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，7.38(br.s，1H)，6.95-7.07(m，1H)，6.85-6.95(m，1H)，6.83(dd，J＝4.80，8.00Hz，1H)，6.64(br.s，1H)，4.96(t，J＝5.40Hz，1H)，4.15-4.25(m，2H)，4.09(t，J＝4.80Hz，2H)，3.78(q，J＝5.07Hz，2H)，1.26(t，J＝7.00Hz，3H)；LCMS(m/z)：453.8[M+H]+。
实施例82
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式91]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.015g，0.045mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0067g，0.046mmol)在乙醇(0.2mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.023mL，0.045mmol)。将该混合物回流4h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0090g，收率43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.25(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.00(d，J＝7.03Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.49(d，J＝7.78Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.84-6.95(m，3H)，4.26(q，J＝7.03Hz，2H)，4.09-4.17(m，2H)，3.53-3.60(m，2H)，3.17(s，3H)，2.43(s，3H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：463.9[M+H]+。
实施例83
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式92]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的2-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.011g，0.030mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0044g，0.030mmol)在乙醇(0.2mL)中的搅拌溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.045mL，0.091mmol)。将该混合物回流9h。用冰浴冷却，2M氢氧化钠溶液(0.041mL，0.082mmol)逐滴加入以中和，并加入乙醇(0.5mL)。将该混合物再回流16min。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.00079g，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，8.24(d，J＝4.52Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.96(d，J＝8.03Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.46(d，J＝7.53Hz，1H)，7.09-7.12(m，1H)，6.93(d，J＝7.53Hz，1H)，6.81-6.89(m，2H)，4.25(q，J＝6.94Hz，2H)，4.10(t，J＝4.64Hz，2H)，2.52-2.58(m，2H)，2.43(s，3H)，2.13(s，6H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：477.0[M+H]+。
实施例84
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式93]
在氮气气氛下，将实施例21的化合物，4-二甲基苯胺(0.0024g，0.020mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0012g，0.0013mmol)在2-丙醇(1.0mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液利用微波合成器(BiotageInitiatorTM)在150℃搅拌1.5h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.011g，收率27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.54(s，1H)，8.25(dd，J＝1.51，4.77Hz，1H)，7.94(d，J＝7.03Hz，1H)，7.76(d，J＝2.76Hz，1H)，7.56-7.70(m，2H)，7.28-7.44(m，2H)，6.80-6.98(m，2H)，5.08-5.17(m，1H)，，1.31(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：408.0[M+H]+。
实施例85
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸环丙基甲酯
[化学式94]
在氮气气氛下，将实施例51的化合物，环丙基甲醇(0.10mL，1.3mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.9mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0080g，收率19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.57(s，1H)，8.25(d，J＝3.51Hz，1H)，7.95(d，J＝7.78Hz，1H)，7.75(d，J＝2.51Hz，1H)，7.60-7.69(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，4.08(d，J＝7.03Hz，2H)，1.16-1.31(m，1H)，0.55(dd，J＝1.51，8.03Hz，2H)，0.36(d，J＝5.02Hz，2H)；LCMS(m/z)：419.8[M+H]+。
实施例86
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式95]
在环境温度向根据实施例2第一步中所述的程序，使用4-氯乙酰乙酸甲酯和2,4-二氟异氰酸苯酯类似地制备的2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.27g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.0mmol)在2-丙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.023g，0.20mmol)。将该混合物回流12h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.30g，收率75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，10.53(s，1H)，8.24(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.74-7.87(m，2H)，7.70(d，J＝2.51Hz，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，6.94(s，1H)，6.84(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，3.77(s，3H)；LCMS(m/z)：397.9[M+H]+。
实施例87
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式96]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.0mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.023g，0.20mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.048g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝4.89Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.19(dd，J＝4.65，8.07Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.16(q，J＝6.85Hz，2H)，3.97(t，J＝5.14Hz，4H)，3.57-3.67(m，4H)，3.25(s，6H)，1.24(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：416.2[M+H]+。
实施例88
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(羟甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式97]
该标题化合物(固体)根据实施例87中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.66(br.s，1H)，8.22(d，J＝3.42Hz，1H)，7.97(d，J＝7.34Hz，1H)，7.79(br.s，1H)，7.42-7.55(m，4H)，6.86-6.94(m，1H)，6.84(br.s，1H)，5.34(br.s，1H)，4.62(d，J＝4.40Hz，2H)，4.26(d，J＝6.85Hz，2H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：406.4[M+H]+。
实施例89
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸3-羟基丙酯
[化学式98]
将实施例51的化合物和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)在1，3-丙二醇(0.5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液在120℃搅拌2h然后在100℃搅拌12h。冷却至环境温度，将该反应混合物用水稀释，并通过过滤收集沉淀。将乙酸乙酯添加到滤液，并通过过滤收集沉淀。合并那些沉淀然后通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0067g，收率16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.22(br.s，1H)，10.72(br.s，1H)，8.24(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.97(d，J＝7.03Hz，1H)，7.72(d，J＝2.51Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.35(t，J＝8.78Hz，2H)，6.89(dd，J＝4.52，8.03Hz，1H)，6.81(br.s，1H)，4.77(br.s，1H)，4.25(t，J＝6.27Hz，2H)，3.59(t，J＝5.77Hz，2H)，1.79-1.87(m，2H)；LCMS(m/z)：423.8[M+H]+。
实施例90
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式99]
将实施例86的化合物和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0012g，0.0013mmol)在2-丙醇(0.5mL)中的溶液在95℃搅拌4天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0061g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，10.47(s，1H)，8.24(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，7.67-7.88(m，3H)，7.54-7.63(m，1H)，7.26-7.38(m，1H)，6.88(s，1H)，6.83(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，5.10-5.18(m，1H)，1.31(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：426.2[M+H]+。
实施例91
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
[化学式100]
将实施例86的化合物，2-二甲基氨基乙醇(0.10mL，1.0mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.9mL)中的溶液在100℃搅拌24h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.97(br.s，1H)，8.19(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93(d，J＝7.78Hz，1H)，7.52(br.s，1H)，7.16-7.36(m，2H)，7.03-7.13(m，1H)，6.83(dd，J＝4.89，7.91Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.35(t，J＝5.27Hz，2H)，3.22(t，J＝5.27Hz，2H)，2.67-2.87(m，6H)；LCMS(m/z)：455.2[M+H]+。
实施例92
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸
[化学式101]
在环境温度向实施例53的化合物在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入50％w/v氢氧化钾水溶液(0.5mL)。将该混合物在95℃搅拌3h。冷却至环境温度，用水稀释并逐滴加入浓盐酸以中和。通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.19g，收率98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.25(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，7.86(d，J＝7.03Hz，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.57(ddd，J＝2.76，8.97，10.35Hz，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)；LCMS(m/z)：381.9[M-H]-
实施例93
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式102]
在环境温度向根据实施例29第一步中所述的程序类似地制备的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.017g，0.052mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.0075g，0.051mmol)在乙醇(0.2mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.052mL，0.10mmol)。将该混合物回流8.5h。用冰浴冷却，2M氢氧化钠溶液(0.047mL，0.094mmol)逐滴加入以中和然后在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0066g，收率28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，10.22(br.s，1H)，8.25(d，J＝3.51Hz，1H)，8.03(d，J＝7.78Hz，1H)，7.83(br.s，1H)，7.43-7.56(m，1H)，7.10(s，1H)，6.85-6.95(m，3H)，4.79(br.s，1H)，4.26(q，J＝7.19Hz，2H)，4.06(t，J＝5.14Hz，2H)，3.62(t，J＝5.20Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.29(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：449.5[M+H]+。
实施例94
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式103]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序使用丙二酸二甲酯、氯乙酰氯和环丙基胺类似地制备的2-(环丙基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.50g，2.5mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.37g，2.5mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.029g，0.25mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.012g，收率30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.88(br.s，1H)，8.57(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.20(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.94(s，1H)，3.69(s，3H)，3.08-3.20(m，1H)，0.84-1.00(m，4H)；LCMS(m/z)：326.0[M+H]+。
实施例95
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-羟基-4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式104]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(2-羟基-4-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.36mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.061g，0.42mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.56mL，1.1mmol)。将该混合物回流19h。用冰浴冷却，逐滴加入2M氢氧化钠溶液(0.49mL，0.97mmol)以中和，并加入乙醇(8.0mL)并将该混合物回流30min。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.027g，收率18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，10.21(s，1H)，10.19(s，1H)，8.22-8.30(m，1H)，8.04(d，J＝7.53Hz，1H)，7.87(d，J＝2.26Hz，1H)，7.44(d，J＝8.03Hz，1H)，6.84-6.94(m，3H)，6.77(d，J＝8.03Hz，1H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：405.9[M+H]+。
实施例96
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-羟基-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式105]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(4-羟基-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.37mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.063g，0.43mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.46mL，0.92mmol)。将该混合物回流2.5天。用冰浴冷却，逐滴加入2M氢氧化钠溶液(0.46mL，0.92mmol)以中和，并加入乙醇(11mL)并将该混合物再回流40min。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.10g，收率70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.20(s，1H)，9.76(s，1H)，8.20(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，7.81(d，J＝2.51Hz，1H)，7.64(d，J＝7.53Hz，1H)，7.28(d，J＝8.28Hz，1H)，6.72-6.87(m，4H)，4.26(q，J＝7.03Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：405.8[M+H]+。
实施例97
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式106]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，1.1mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.16g，1.1mmol)在乙醇(7.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.013g，0.10mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.25g，收率58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.40(s，1H)，8.22(d，J＝3.91Hz，1H)，7.66-7.76(m，2H)，7.59(dd，J＝5.62，8.56Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.45，9.78Hz，1H)，7.18-7.28(m，1H)，6.85(s，1H)，6.78(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，4.27(q，J＝7.01Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：408.4[M+H]+。
实施例98
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式107]
该标题化合物(固体)根据实施例97中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.94(br.s，1H)，8.44(d，J＝7.83Hz，1H)，8.31(d，J＝4.40Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.19(dd，J＝4.40，7.82Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.76-3.84(m，2H)，3.71(s，3H)，3.62(t，J＝5.14Hz，2H)，3.31(br.s，3H)；LCMS(m/z)：344.2[M+H]+。
实施例99
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式108]
第一步
向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(4-羟基-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.36mmol)，2-甲氧基乙醇(0.051mL，0.65mmol)和三苯基膦(0.19g，0.72mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的用冰浴冷却的溶液中逐滴加入2.2M偶氮二甲酸二乙酯(40％在甲苯中，0.33mL，0.73mmol)，然后将该混合物在环境温度搅拌24h。将该反应混合物用水稀释，并用氯仿萃取。有机层用1M氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩从而获得作为油状物的2-{[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，粗物料)。
第二步
在环境温度向在前一步骤中获得的2-{[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.12g，0.36mmol，粗物料)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.043g，0.30mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.30mL，0.60mmol)。将该混合物回流24h。用冰浴冷却，逐滴加入2M氢氧化钠溶液(0.30mL，0.60mmol)以中和，并在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在氯仿中，然后通过过滤收集沉淀，用水、乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.028g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.78(br.s，1H)，8.13(d，J＝3.51Hz，1H)，7.89(d，J＝7.53Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.77-6.90(m，3H)，6.72(d，J＝8.28Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.05-4.14(m，2H)，3.66-3.74(m，2H)，3.36(s，3H)，3.28-3.35(m，2H)，2.08(s，3H)，1.22(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：464.0[M+H]+.
实施例100
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式109]
在环境温度向根据实施例99第一步中所述的程序类似地制备的2-({2-甲基-4-[2-(N-吗啉代)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.14g，0.36mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.038g，0.26mmol)在乙醇(4.0mL)中的搅拌溶液中加入在乙醇中的2M盐酸(0.60mL，1.2mmol)。将该混合物回流2天。用冰浴冷却，逐滴加入2M氢氧化钠溶液(0.57mL，1.1mmol)以中和并再回流10min。然后在减压下除去溶剂。通过过滤收集沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.29(s，1H)，8.19(dd，J＝1.26，4.52Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.67(d，J＝7.78Hz，1H)，7.42(d，J＝8.53Hz，1H)，7.05(br.s，1H)，6.95(d，J＝8.28Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.74(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，4.27(q，J＝7.03Hz，2H)，4.15-4.23(m，2H)，3.58-3.68(m，4H)，2.74-2.82(m，2H)，2.50-2.60(m，4H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：519.0[M+H]+.
实施例101
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氟苄基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式110]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序，使用丙二酸二甲酯、氯乙酰氯和2-氟苄胺类似地制备的2-[(2-氟苄基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.35g，1.5mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.22g，1.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.018g，0.15mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.13g，收率24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，9.49(br.s，1H)，8.28(br.s，2H)，7.86(br.s，1H)，7.16-7.53(m，4H)，7.07(br.s，1H)，6.90(br.s，1H)，4.91(br.s，2H)，3.73(br.s，3H)；LCMS(m/z)：394.4[M+H]+。
实施例102
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式111]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.60mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.091g，0.60mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0070g，0.060mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.037g，收率14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.33(d，J＝3.91Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.17-7.37(m，5H)，6.90(s，1H)，4.98(br.s，2H)，4.21(q，J＝6.85Hz，2H)，3.97(br.s，2H)，3.09(t，J＝5.62Hz，2H)，1.27(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：416.2[M+H]+。
实施例103
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环戊基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式112]
该标题化合物(固体)根据实施例102中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，8.53(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.32(d，J＝4.40Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.20(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.50(br.s，1H)，4.21(q，J＝6.85Hz，2H)，2.02-2.15(m，2H)，1.57-1.71(m，6H)，1.26(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：368.0[M+H]+。
实施例104
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(环丙基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
[化学式113]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序，使用丙二酸二甲酯、氯乙酰氯和环丙基甲基胺类似地制备的2-[(环丙基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(0.30g，1.4mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.21g，1.4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.016g，0.14mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.065g，收率14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，9.08(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.42Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.19(dd，J＝4.40，7.34Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.72(s，3H)，3.52(d，J＝6.36Hz，2H)，1.23(br.s，1H)，0.52(d，J＝7.34Hz，2H)，0.37(d，J＝3.91Hz，2H)；LCMS(m/z)：340.4[M+H]+。
实施例105
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-异二氢吲哚基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式114]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-异二氢吲哚基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.20g，0.70mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.11g，0.70mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0080g，0.070mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.080g，收率27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.39(br.s，1H)，8.44(d，J＝7.34Hz，1H)，8.33(d，J＝3.91Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.33-7.43(m，2H)，7.23(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.37(br.s，2H)，5.17(br.s，2H)，4.23(q，J＝7.34Hz，2H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：402.0[M+H]+。
实施例106
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-[(1-苯基乙基)氨基]-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式115]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-[(1-苯基乙基)氨基]-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.40g，1.5mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.21g，1.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.017g，0.15mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.20g，收率34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.97(br.s，1H)，8.25-8.34(m，2H)，7.82(br.s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，6.86(s，1H)，5.41(br.s，1H)，4.24(q，J＝6.68Hz，2H)，1.70(d，J＝6.36Hz，3H)，1.27(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：403.8[M+H]+。
实施例107
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[3-(2，6-二甲基吡啶基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式116]
该标题化合物(固体)根据实施例106中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.47(s，1H)，8.21(d，J＝3.91Hz，1H)，7.81(d，J＝7.82Hz，1H)，7.64-7.76(m，2H)，7.27(d，J＝7.83Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.74(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，4.26(q，J＝7.17Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.41(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：405.0[M+H]+。
实施例108
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式117]
该标题化合物(固体)根据实施例106中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(d，J＝3.91Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝4.89Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，6.91(s，1H)，5.20(s，2H)，4.18(q，J＝7.34Hz，2H)，3.26(br.s，3H)，1.23(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：409.8[M+H]+。
实施例109
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-硫代吗啉代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式118]
该标题化合物(固体)根据实施例106中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.27-8.45(m，2H)，7.94-8.04(m，1H)，7.20(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.17(q，J＝6.85Hz，2H)，4.02(br.s，4H)，2.89(br.s，4H)，1.25(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：386.2[M+H]+。
实施例110
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(3-羟基哌啶子基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式119]
该标题化合物(固体)根据实施例106中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，8.39(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，7.93-8.00(m，1H)，7.20(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.11(br.s，1H)，4.17(q，J＝6.85Hz，2H)，3.85-3.94(m，1H)，3.72-3.84(m，2H)，3.54-3.65(m，1H)，3.41-3.53(m，1H)，1.83-2.02(m，2H)，1.51-1.69(m，2H)，1.25(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：384.0[M+H]+。
实施例111
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯甲酸盐
[化学式120]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.070g，0.20mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.029g，0.20mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.020mL，0.20mmol)。将该混合物回流5天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀然后通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.016g，收率16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.53(br.s，1H)，8.18(dd，J＝1.63，4.64Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝7.28Hz，1H)，7.41(d，J＝8.78Hz，1H)，7.04(d，J＝3.01Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.89，8.66Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.75(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，4.26(q，J＝7.03Hz，2H)，4.16(t，J＝5.77Hz，2H)，2.74(t，J＝5.65Hz，2H)，2.30(s，6H)，2.28(s，3H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：477.1[M+H]+。
实施例112
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-[(2-苯基-2-丙基)氨基]-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式121]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-[(2-苯基-2-丙基)氨基]-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.40g，1.4mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.20g，1.4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.016g，0.14mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.15g，收率26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.22(br.s，1H)，8.92(br.s，1H)，8.25(d，J＝3.42Hz，1H)，8.10(d，J＝7.82Hz，1H)，7.58(d，J＝7.34Hz，2H)，7.44-7.53(m，2H)，7.23-7.33(m，1H)，7.06(dd，J＝4.65，7.09Hz，1H)，6.90(br.s，1H)，6.78(br.s，1H)，4.27(q，J＝6.52Hz，2H)，1.85(br.s，6H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：418.0[M+H]+。
实施例113
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(2-金刚烷基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式122]
该标题化合物(固体)根据实施例112中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(br.s，1H)，8.71(d，J＝6.85Hz，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.32(d，J＝3.91Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.20(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.24(q，J＝7.01Hz，2H)，2.10-2.19(m，2H)，1.81-1.99(m，8H)，1.67-1.80(m，4H)，1.27(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：433.8[M+H]+。
实施例114
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[3-(6-甲基吡啶基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式123]
该标题化合物(固体)根据实施例112中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.23(br.s，1H)，8.41-8.61(m，2H)，8.25(d，J＝4.40Hz，1H)，8.02(br.s，1H)，7.79(d，J＝1.96Hz，1H)，7.50(br.s，1H)，6.89-7.00(m，1H)，6.78-6.89(m，1H)，4.08-4.28(m，2H)，2.27(s，3H)，1.18-1.30(m，3H)；LCMS(m/z)：391.4[M+H]+.
实施例115
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[4-(3-甲基吡啶基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式124]
该标题化合物(固体)根据实施例112中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.23(br.s，1H)，8.41-8.61(m，2H)，8.25(d，J＝4.40Hz，1H)，8.02(br.s，1H)，7.79(d，J＝1.96Hz，1H)，7.50(br.s，1H)，6.89-7.00(m，1H)，6.83(br.s，1H)，4.19(br.s，2H)，2.27(s，3H)，1.24(br.s，3H)；LCMS(m/z)：391.4[M+H]+。
实施例116
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式125]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，1.1mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.16g，1.1mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.013g，0.11mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.14g，收率40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.39-8.54(m，2H)，8.33(d，J＝4.40Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.20(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.69(d，J＝3.91Hz，1H)，4.20(q，J＝7.34Hz，2H)，3.97(br.s，1H)，3.41-3.53(m，1H)，1.86-2.03(m，4H)，1.61-1.76(m，2H)，1.29-1.42(m，2H)，1.25(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：398.1[M+H]+。
实施例117
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[4-(2-氟吡啶基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式126]
该标题化合物(固体)根据实施例116中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.44(br.s，1H)，10.86(br.s，1H)，8.30(d，J＝5.38Hz，2H)，8.21(d，J＝7.82Hz，1H)，7.94(d，J＝1.96Hz，1H)，7.63(d，J＝5.38Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.00-7.09(m，2H)，4.29(q，J＝7.01Hz，2H)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：395.0[M+H]+。
实施例118
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(5-吲唑基)氨基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式127]
该标题化合物(固体)根据实施例116中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.36(s，1H)，12.25(br.s，1H)，10.62(br.s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝3.91Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.78(d，J＝1.96Hz，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.52(d，J＝7.82Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.12-6.27(m，1H)，4.28(q，J＝7.01Hz，2H)，1.30(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：416.2[M+H]+。
实施例119
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(5-苯并咪唑基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式128]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(5-苯并咪唑基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.15g，1.0mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.20mL，3.1mmol)。将该混合物回流24h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用甲醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.82(s，1H)，9.55(s，1H)，8.16(d，J＝3.91Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(d，J＝8.80Hz，1H)，7.87(d，J＝7.34Hz，1H)，7.59-7.89(m，1H)，7.74(s，1H)，6.93(s，1H)，6.53(dd，J＝4.89，7.34Hz，1H)，4.30(q，J＝7.34Hz，2H)，1.31(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：416.2[M+H]+。
实施例120
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-二氢吲哚基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式129]
第一步
向叔丁醇钾(0.56g，5.0mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的用冰浴冷却的溶液中逐滴加入二氢吲哚(0.36g，3.0mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌30min。然后该反应混合物用冰浴冷却，逐滴加入溶解在四氢呋喃(5.0mL)中的在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.50g，2.5mmol)的溶液。将该混合物在环境温度再搅拌16h。将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶上纯化。用己烷/乙酸乙酯洗脱从而获得作为固体的2-二氢吲哚基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.095g，收率8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.49(d，J＝8.00Hz，1H)，7.35(d，J＝7.60Hz，1H)，7.24(t，J＝7.46Hz，1H)，7.13(t，J＝7.46Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.05-4.20(m，4H)，3.20(t，J＝8.12Hz，2H)，1.21(t，J＝7.08Hz，3H)；LCMS(m/z)：274.0[M+H]+。
第二步
在环境温度向2-二氢吲哚基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.090g，0.32mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.048g，0.32mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0040g，0.030mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.076g，收率58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.40(br.s，1H)，8.36(d，J＝6.85Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.44(d，J＝7.34Hz，1H)，7.33(t，J＝7.58Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.12(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.26(t，J＝7.82Hz，2H)，4.19(q，J＝7.17Hz，2H)，3.24-3.28(m，2H)，1.22(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：402.0[M+H]+。
实施例121
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(1，1-二氧硫代吗啉代)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式130]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-(1，1-二氧硫代吗啉代)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.027g，0.092mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.014g，0.092mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中加入哌啶(0.00092mL，0.0093mmol)。将该混合物回流2天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.037g，收率47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.40(br.s，1H)，8.38(d，J＝8.03Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.51，4.77Hz，1H)，8.03(d，J＝2.51Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.12-4.25(m，6H)，3.47-3.55(m，4H)，1.25(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：418.0[M+H]+。
实施例122
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[3-(羟甲基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式131]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(3-羟甲基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.30g，1.0mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.16g，1.0mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0040g，0.030mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.045g，收率10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝4.40Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.19(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.72(br.s，1H)，4.12-4.24(m，2H)，3.24-3.50(m，4H)，3.17(t，J＝11.74Hz，2H)，1.74-1.91(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.29-1.41(m，1H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：398.2[M+H]+。
实施例123
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-氮杂环庚烷基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯甲酸盐
[化学式132]
将实施例63的化合物，2-二甲基氨基乙醇(0.14mL，1.4mmol)，锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0019g，0.0020mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.0049g，0.040mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌1h。将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.018g，收率24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，8.39(dd，J＝1.25，7.78Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝1.76Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.22(t，J＝5.77Hz，2H)，3.72-3.92(m，4H)，2.54-2.60(m，2H)，2.24(s，6H)，1.78-1.90(m，4H)，1.52-1.63(m，4H)；LCMS(m/z)：425.1[M+H]+。
实施例124
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(3-甲基噻吩基)甲基]氨基}-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式133]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-{[2-(3-甲基噻吩基)甲基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.38g，1.4mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.20g，1.4mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.014mL，0.14mmol)。将该混合物回流5天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.12g，收率21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.38(br.s，1H)，9.47(t，J＝6.27Hz，1H)，8.35(d，J＝8.03Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.97(d，J＝2.26Hz，1H)，7.32(d，J＝5.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.88(d，J＝5.02Hz，1H)，4.95(d，J＝6.27Hz，2H)，4.22(q，J＝7.03Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：410.0[M+H]+。
实施例125
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式134]
第一步
将5-氟-2-硝基甲苯(1.5g，9.6mmol)，N-甲基乙醇胺(0.90mL，0.012mol)和三乙胺(1.6mL，0.012mol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的溶液在60℃搅拌12h。冷却至环境温度，将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩从而获得作为固体的2-[(3-甲基-4-硝基苯基)-N-甲基氨基]乙醇(2.0g，收率98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.99(d，J＝9.32Hz，1H)，6.58-6.71(m，2H)，4.78(t，J＝5.22Hz，1H)，3.46-3.63(m，4H)，3.06(s，3H)，2.56(s，3H)；LCMS(m/z)：211.2[M+H]+。
第二步
在环境温度将2-[(3-甲基-4-硝基苯基)-N-甲基氨基]乙醇(0.70g，3.3mmol)溶解在乙醇(10mL)中并加入10％碳载钯(0.050g)。将该反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌4h。通过利用硅藻土过滤除去碳载钯并在减压下除去溶剂从而获得作为固体的2-[(4-氨基-3-甲基苯基)-N-甲基氨基]乙醇(0.58g，收率97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.49(d，J＝8.44Hz，1H)，6.43(d，J＝2.60Hz，1H)，6.38(q，J＝6.13Hz，1H)，4.50(t，J＝5.38Hz，1H)，4.12(br.s，2H)，3.48(dd，J＝6.38，12.00Hz，2H)，3.16(t，J＝6.58Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.02(s，3H)；LCMS(m/z)：181.1[M+H]+。
第三步
将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.70g，3.5mmol)和2-[(4-氨基-3-甲基苯基)-N-甲基氨基]乙醇(0.60g，3.5mmol)在乙醇(8.3mL)中的溶液在环境温度搅拌16h。在减压下除去溶剂，并加入乙醇以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的2-({4-[(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.60g，收率60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.86(br.s，1H)，7.12(d，J＝8.76Hz，1H)，6.60(d，J＝2.60Hz，1H)，5.54(dd，J＝2.74，8.80Hz，1H)，4.65(br.s，1H)，4.57(s，2H)，4.20(q，J＝7.06Hz，2H)，3.53(t，J＝6.14Hz，2H)，3.38(t，J＝6.22Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.17(s，3H)；LCMS(m/z)：335.0[M+H]+。
第四步
在环境温度向2-({4-[(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.20g，0.60mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.097g，0.60mmol)在乙醇(11mL)中的溶液中加入哌啶(0.10mL，1.0mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.055g，收率19％)。
1H NMR DMSO-d6)δ(ppm)12.22(br.s，1H)，10.12(br.s，1H)，8.15(d，J＝4.40Hz，1H)，7.77(br.s，1H)，7.68(d，J＝7.82Hz，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.67-6.73(m，2H)，6.63(d，J＝8.31Hz，1H)，4.69(t，J＝5.14Hz，1H)，4.23(q，J＝6.85Hz，2H)，3.55-3.63(m，2H)，3.43-3.50(m，2H)，3.01(s，3H)，2.15(s，3H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：463.2[M+H]+。
实施例126
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[(2-羟基乙基)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式135]
该标题化合物(固体)根据实施例125中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，10.11(s1H)，8.18(d，J＝4.40Hz，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.70(d，J＝7.83Hz，1H)，7.16(d，J＝8.31Hz，1H)，6.75-6.87(m，2H)，6.53-6.67(m，2H)，5.85(t，J＝5.38Hz，1H)，4.75(t，J＝5.38Hz，1H)，4.26(q，J＝6.85Hz，2H)，3.63(q，J＝5.87Hz，2H)，3.20(q，J＝5.71Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：449.2[M+H]+。
实施例127
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式136]
在环境温度向根据实施例74第一步至第四步中所述的程序类似地制备的2-{[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.17g，0.50mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.070g，0.50mmol)在乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中加入哌啶(0.10mL，1.0mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.054g，收率23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.18(d，J＝2.93Hz，1H)，7.78(br.s，1H)，7.64(d，J＝7.34Hz，1H)，7.41(d，J＝8.31Hz，1H)，7.03(br.s，1H)，6.94(d，J＝7.34Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.70-6.79(m，1H)，5.06(d，J＝4.40Hz，1H)，4.76(t，J＝5.04Hz，1H)，4.20-4.32(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.93-4.02(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.47-3.57(m，2H)，2.22(br.s，3H)，1.29(t，J＝6.60Hz，3H)；LCMS(m/z)：480.2[M+H]+。
实施例128
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-甲基-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式137]
该标题化合物(固体)根据实施例127中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.19(d，J＝4.40Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，J＝7.82Hz，1H)，7.42(d，J＝8.80Hz，1H)，7.05(br.s，1H)，6.95(dd，J＝2.69，8.56Hz，1H)，6.82(br.s，1H)，6.76(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，4.21-4.32(m，4H)，2.94(t，J＝6.36Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：480.2[M+H]+。
实施例129
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式138]
第一步
将3-甲基-4-硝基苄基溴(1.0g，4.3mmol)，无水二甲基胺(0.34mL，5.1mmol)和碳酸钾(1.5g，0.011mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中的溶液在70℃搅拌12h。冷却至环境温度，将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩从而获得作为油状物的N，N-二甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)甲胺(0.80g，收率95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.65(d，J＝8.32Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.36(d，J＝8.36Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.52(s，3H)，2.15(s，6H)；LCMS(m/z)：195.4[M+H]+。
第二步
在环境温度将N，N-二甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)甲胺(0.80g，4.1mmol)溶解在乙醇(5.0mL)中并加入10％碳载钯(0.18g)。将该反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌4h。通过利用硅藻土过滤除去碳载钯并在减压下除去溶剂从而获得4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯胺(0.65g，收率96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.81(s，1H)，6.77(d，J＝7.92Hz，1H)，6.52(d，J＝7.96Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.16(s，2H)，2.07(s，6H)，2.02(s，3H)。
第三步
将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.47g，2.3mmol)和4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯胺(0.35g，2.1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在环境温度搅拌16h。在减压下除去溶剂，并加入乙醇以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀从而获得作为固体的2-({4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.26g，粗物料)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.18(br.s，1H)，7.48(d，J＝6.96Hz，1H)，7.25-7.40(m，2H)，4.65(s，2H)，4.23(q，J＝7.04Hz，2H)，2.40-2.60(m，9H)，1.26(t，J＝7.04Hz，3H)；LCMS(m/z)：319.2[M+H]+。
第四步
在环境温度向2-({4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.26g，0.82mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.12g，0.82mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.16mL，1.6mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，8.20(d，J＝3.91Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.82(d，J＝7.34Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.47(d，J＝7.83Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.30(d，J＝8.31Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.79(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，4.26(q，J＝7.17Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.22-2.29(m，9H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：447.4[M+H]+
实施例130
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式139]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.090g，0.31mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.045g，0.30mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0035g，0.031mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂然后剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.018g，收率14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.11(br.s，1H)，9.10(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.34Hz，1H)，8.26(d，J＝3.91Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，7.03(dd，J＝4.40，7.82Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.21(q，J＝6.85Hz，2H)，3.40-3.48(m，1H)，2.88-3.10(m，1H)，1.63-1.72(m，1H)，1.35-1.43(m，1H)，1.26(t，J＝7.08Hz，3H)；LCMS(m/z)：415.8[M+H]+.
实施例131
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式140]
在环境温度向根据实施例74，第一步至第四步中所述的程序类似地制备的2-({4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.50mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.070g，0.50mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.010g，0.087mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.031g，收率15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.29(br.s，1H)，8.20(d，J＝3.91Hz，1H)，7.75(br.s，1H)，7.68(d，J＝7.82Hz，1H)，7.42(d，J＝8.80Hz，1H)，7.05(br.s，1H)，6.95(dd，J＝2.40，8.60Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.77(dd，J＝4.40，7.83Hz，1H)，4.64-4.70(m，1H)，4.26(q，J＝6.85Hz，2H)，4.17-4.23(m，2H)，3.79-3.87(m，2H)，3.52-3.62(m，4H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：494.0[M+H]+。
实施例132
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(3-羟基丙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式141]
该标题化合物(固体)根据实施例131中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.19(d，J＝4.40Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，J＝7.82Hz，1H)，7.36(d，J＝8.80Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.31Hz，1H)，6.71-6.79(m，2H)，4.59-4.65(m，1H)，4.25(q，J＝6.85Hz，2H)，4.14(t，J＝6.11Hz，2H)，3.60-3.67(m，J＝5.38Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.94(t，J＝6.11Hz，2H)，1.28(t，J＝7.06Hz，3H)；LCMS(m/z)：464.2[M+H]+。
实施例133
2-({4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式142]
该标题化合物(固体)根据实施例131中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.04(br.s，1H)，8.08(d，J＝3.91Hz，1H)，7.60-7.76(m，2H)，7.16(br.s，1H)，6.88-6.94(m，3H)，6.84(d，J＝7.82Hz，1H)，6.60-6.68(m，1H)，6.48-6.57(m，1H)，6.02-6.07(m，2H)，4.22-4.37(m，4H)，4.13-4.22(m，2H)，2.14(s，3H)，1.25(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：499.2[M+H]+。
实施例134
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式143]
在环境温度向根据实施例129，第一步至第三步中所述的程序类似地制备的2-{[2-甲基-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.25g，0.70mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.10g，0.70mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入哌啶(0.014mL，0.14mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度然后该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.035g，收率10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，8.20(d，J＝3.91Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.48(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.34(d，J＝7.34Hz，1H)，6.76-6.86(m，2H)，4.26(q，J＝6.85Hz，2H)，3.81(br.s，2H)，2.57-2.69(m，4H)，2.27(s，3H)，1.70-1.85(m，4H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：473.2[M+H]+。
实施例135
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式144]
该标题化合物(固体)根据实施例134中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.43(br.s，1H)，8.18(br.s，1H)，8.01(br.s，1H)，7.41(br.s，1H)，6.99-7.17(m，3H)，6.87(br.s，2H)，6.40(d，J＝12.72Hz，1H)，4.26(br.s，2H)，3.57(br.s，2H)，2.42(br.s，8H)，2.28(br.s，3H)，2.08(br.s，3H)，1.12-1.39(m，3H)；LCMS(m/z)：502.4[M+H]+。
实施例136
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式145]
该标题化合物(固体)根据实施例134中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.38(br.s，1H)，8.21(d，J＝4.40Hz，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.46-7.54(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，6.86(s，1H)，6.75-6.81(m，1H)，4.27(q，J＝7.17Hz，2H)，3.51-3.74(m，6H)，2.35-2.59(m，4H)，2.27(s，3H)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：489.2[M+H]+。
实施例137
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯甲酸盐
[化学式146]
在环境温度向根据实施例125，第一步至第三步中所述的程序类似地制备的2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.27g，0.70mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.11g，0.70mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.10mL，1.0mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂然后剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.12(br.s，1H)，8.11-8.23(m，2H)，7.86(s，1H)，7.67(d，J＝7.82Hz，1H)，7.17(d，J＝8.31Hz，1H)，6.75-6.83(m，2H)，6.51-6.69(m，2H)，5.79(br.s，1H)，4.25(q，J＝6.85Hz，2H)，3.16-3.28(m，2H)，2.58(t，J＝6.11Hz，2H)，2.29(s，6H)，2.13(s，3H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：476.0[M+H]+。
实施例138
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-氮杂
基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯
[化学式147]
第一步
将丙二酸单乙酯酰氯(0.10mL，0.78mmol)和2-甲氧基乙醇(0.061mL，0.78mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液用冰浴冷却。向该溶液中加入三乙胺(0.13mL，0.94mmol)，并在环境温度搅拌1.5h。将该反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用洗涤盐水，用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为油状物的丙二酸乙酯2-甲氧基乙酯(0.10g，收率69％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.28-4.34(m，2H)，4.21(q，J＝7.11Hz，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.42(s，2H)，3.39(s，3H)，1.29(t，J＝7.15Hz，3H)
第二步
将丙二酸乙酯2-甲氧基乙酯(0.10g，0.53mmol)在无水四氢呋喃(1.5mL)中的溶液逐滴加入到氢化钠(60％w/w在油中，0.043g，1.1mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的用冰浴冷却的溶液中。将该混合物回流5min。将该反应混合物用冰浴冷却，将氯乙酰氯(0.042mL，0.53mmol)逐滴加入到该反应混合物并且将该混合物搅拌1h然后在45℃加热搅拌1h。将该反应混合物冷却至环境温度然后逐滴加入六亚甲基亚胺(0.071mL，0.63mmol)，并且将该混合物在环境温度再搅拌1h。将该反应混合物用水稀释，并用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶上纯化，用氯仿/甲醇洗脱从而获得作为油状物的2-氮杂环庚烷基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯(0.065g，收率43％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.51(s，2H)，4.35-4.39(m，2H)，3.56-3.75(m，6H)，3.40(s，3H)，1.80(br.s，4H)，1.61(br.s，4H)；LCMS(m/z)：284.1[M+H]+。
第三步
在环境温度向2-氮杂
基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯(0.065g，0.23mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.033g，0.23mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中加入六亚甲基亚胺(0.026mL，0.023mmol)。将该混合物回流3天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.019g，收率20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，8.39(dd，J＝1.38，7.91Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.20(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.21-4.28(m，2H)，3.70-3.90(m，4H)，3.54-3.62(m，2H)，3.29(s，3H)，1.78-1.91(m，4H)，1.51-1.63(m，4H)；LCMS(m/z)：412.1[M+H]+.
实施例139
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-氮杂
基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式148]
在环境温度向根据实施例4第一步中所述的程序类似地制备的2-氮杂基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.033g，0.12mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.019g，0.13mmol)在2-丙醇(1.0mL)中的搅拌溶液中加入六亚甲基亚胺(0.0014mL，0.012mmol)。将该混合物回流12天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.024g，收率49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.37(dd，J＝1.38，7.91Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.20(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.94-5.05(m，1H)，3.70-3.90(m，4H)，1.75-1.91(m，4H)，1.52-1.62(m，4H)，1.25(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：396.1[M+H]+.
实施例140
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式149]
使用根据实施例74第一步至第四步中所述的程序类似地制备的2-{[2-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯和7-氮杂吲哚-3-甲醛作为起始物料，根据实施例1中所述的程序类似地制备作为固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.63(d，J＝3.91Hz，1H)，8.17(d，J＝3.91Hz，1H)，7.89(t，J＝7.09Hz，1H)，7.67-7.79(m，2H)，7.62(d，J＝7.34Hz，1H)，7.34-7.49(m，2H)，7.16(br.s，1H)，7.04(d，J＝8.31Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.70-6.77(m，1H)，5.29(s，2H)，4.26(q，J＝6.85Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：497.0[M+H]+。
实施例141
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式150]
在环境温度向根据实施例74第一步至第四步中所述的程序类似地制备的2-{[2-甲基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.080g，0.20mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.032g，0.20mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0050g，0.043mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，10.25(br.s，1H)，8.76(s，1H)，8.59(d，J＝3.42Hz，1H)，8.18(d，J＝4.40Hz，1H)，7.96(d，J＝7.83Hz，1H)，7.69-7.79(m，2H)，7.45-7.53(m，1H)，7.41(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14(br.s，1H)，7.04(d，J＝8.31Hz，1H)，6.79(br.s，1H)，6.68-6.76(m，1H)，5.27(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：497.4[M+H]+。
实施例142
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(吗啉代氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式151]
在环境温度将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.50mmol)和4-氨基吗啉(0.046mL，0.48mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液搅拌15h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.061g，0.42mmol)和哌啶(0.0048mL，0.048mmol)。将该混合物回流3天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.045g，收率24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.07(s，1H)，8.93(d，J＝7.78Hz，1H)，8.33(d，J＝3.51Hz，1H)，8.12(br.s，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.88(s，1H)，4.21(q，J＝6.78Hz，2H)，3.74-3.88(m，4H)，3.02-3.14(br.s，4H)，1.26(t，J＝6.90Hz，3H)；LCMS(m/z)：385.1[M+H]+.
实施例143
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式152]
该标题化合物(固体)根据实施例141中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.62(d，J＝4.40Hz，2H)，8.17(d，J＝4.40Hz，1H)，7.67-7.79(m，2H)，7.52(d，J＝4.89Hz，2H)，7.45(d，J＝8.31Hz，1H)，7.15(br.s，1H)，7.03(d，J＝8.31Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.68-6.75(m，1H)，5.31(s，2H)，4.26(q，J＝7.17Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：496.8[M+H]+。
实施例144
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯乙酸盐
[化学式153]
根据实施例141中所述的程序类似地制备的粗物料通过制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈)纯化从而获得标题化合物(固体)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.17(br.s，1H)，8.16(d，J＝3.91Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝7.34Hz，1H)，7.34(d，J＝8.31Hz，1H)，7.00(br.s，1H)，6.91(d，J＝8.80Hz，1H)，6.70-6.79(m，2H)，4.19-4.30(m，2H)，4.10(t，J＝5.87Hz，2H)，2.86(t，J＝5.87Hz，2H)，2.61(q，J＝6.85Hz，4H)，2.20(s，3H)，1.90(s，3H)，1.28(t，J＝6.85Hz，3H)，1.02(t，J＝7.09Hz，6H)；LCMS(m/z)：505.6[M+H]+。
实施例145
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯乙酸盐
[化学式154]
第一步
将4-硝基-间甲酚(2.0g，0.013mol)，1-溴-2-氯乙烷(1.7mL，0.020mol)和碳酸钾(4.7g，0.034mol)在N，N-二甲基甲酰胺(21mL)的溶液在70℃搅拌18h。冷却至环境温度，将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的4-(2-氯乙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(2.1g，收率73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.05(d，J＝9.12Hz，1H)，7.08(d，J＝2.48Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.72，9.08Hz，1H)，4.38(t，J＝5.04Hz，2H)，3.98(t，J＝5.08Hz，2H)，2.55(s，3H)；LCMS(m/z)：216.2[M+H]+。
第二步
将4-(2-氯乙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(2.1g，9.7mmol)，N-甲基哌嗪(1.5g，15mmol)和碳酸钾(3.4g，0.025mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在70℃加热搅拌18h。冷却至环境温度，将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上纯化从而获得作为固体的1-甲基-4-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(1.8g，收率64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.03(d，J＝9.12Hz，1H)，7.05(d，J＝2.68Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.76，9.08Hz，1H)，4.18(t，J＝5.78Hz，2H)，2.69(t，J＝5.74Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.39-2.52(m，4H)，2.22-2.37(m，4H)，2.14(s，3H)；LCMS(m/z)：280.2[M+H]+。
第三步
在环境温度将1-甲基-4-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(0.69g，2.5mmol)溶解在乙醇(10mL)中并加入10重量％碳载钯(0.055g)。将该反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌4h。通过利用硅藻土过滤除去碳载钯并在减压下除去溶剂从而获得作为油状物的2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯胺(0.60g，收率97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.57(br.s，1H)，6.51(br.s，2H)，4.35(br.s，2H)，3.90(t，J＝5.90Hz，2H)，3.17(br.s，3H)，2.60(t，J＝5.88Hz，2H)，2.38-2.54(m，4H)，2.30(br.s，4H)，2.14(s，3H)；LCMS(m/z)：250.4[M+H]+。
第四步
将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.32g，1.6mmol)和2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯胺(0.40g，1.6mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液在60℃搅拌30min。在减压下除去溶剂，然后剩余物通过色谱法在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上纯化从而获得作为固体的2-({2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.30g，收率46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.99(br.s，1H)，7.26(d，J＝8.56Hz，1H)，6.91(d，J＝2.28Hz，1H)，6.78-6.86(m，1H)，4.58(s，2H)，4.21(q，J＝7.04Hz，2H)，4.03-4.12(m，2H)，3.31(s，3H)，2.27-2.80(m，10H)，2.20(s，3H)，1.25(t，J＝7.04Hz，3H)；LCMS(m/z)：404.2[M+H]+.
第五步
在环境温度向2-({2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.22g，0.55mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.080g，0.55mmol)在乙醇(14mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.014g，0.12mmol)。将该混合物回流2天。在减压下除去溶剂，然后剩余物通过制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈)纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.032g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.16(br.s，1H)，8.17(d，J＝4.40Hz，1H)，7.64-7.79(m，2H)，7.31(d，J＝8.31Hz，1H)，7.00(br.s，1H)，6.90(d，J＝8.31Hz，1H)，6.65-6.80(m，2H)，4.10-4.30(m，4H)，2.76(t，J＝5.62Hz，2H)，2.25-2.65(m，9H)，2.19-2.21(m，5H)，1.86(s，3H)，1.28(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：532.3[M+H]+。
实施例146
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式155]
该标题化合物(固体)根据实施例141中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.16(d，J＝3.91Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，J＝7.82Hz，1H)，7.40(d，J＝8.31Hz，1H)，7.03(br.s，1H)，6.94(d，J＝8.31Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.73(dd，J＝4.40，7.82Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.27(q，J＝7.17Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.22(s，3H)，1.25-1.33(m，9H)；LCMS(m/z)：478.2[M+H]+。
实施例147
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-甲基-4-{[2-(吡咯烷)乙基]氨基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯乙酸盐
[化学式156]
在环境温度向根据实施例125第一步至第三步中所述的程序类似地制备的2-[(2-甲基-4-{[2-(吡咯烷)乙基]氨基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸酯(0.32g，0.85mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.13g，0.85mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.10mL，1.0mmol)。将该混合物回流24h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈)纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.05(br.s，1H)，8.11-8.20(m，1H)，7.71-7.84(m，2H)，7.01-7.10(m，1H)，6.77-6.85(m，1H)，6.49-6.68(m，3H)，5.57(br.s，1H)，4.15-4.25(m，2H)，3.21(br.s，2H)，2.63-2.73(m，2H)，2.52-2.61(m，4H)，2.10(s，3H)，1.85(s，3H)，1.65-1.78(m，4H)，1.27(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：502.4[M+H]+。
实施例148
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式157]
将根据实施例74第三步中所述的程序，使用丙二酸二异丙酯和氯乙酰氯类似地制备的2-异丙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.10g，0.44mmol)，N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)胺(0.061mg，0.048mmol)和三乙胺(0.18mL，1.3mmol)在2-丙醇(2.0mL)中的溶液搅拌7天然后再回流24h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.065g，0.44mmol)，然后将该混合物回流24h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0038g，收率2％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.35(d，J＝8.03Hz，1H)，8.28-8.32(m，1H)，8.02(s，1H)，7.53(dd，J＝1.13，5.14Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.04(dd，J＝3.51，5.02Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.19(s，2H)，4.97-5.05(m，1H)，3.26(s，3H)，1.24(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：424.1[M+H]+。
实施例149
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环己基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式158]
将根据实施例74第三步中所述的程序，使用丙二酸二异丙酯和氯乙酰氯类似地制备的2-异丙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.10g，0.44mmol)和环己基胺(0.055mL，0.48mmol)在2-丙醇(2.0mL)中的溶液在环境温度搅拌14h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.065g，0.44mmol)和哌啶(0.0044mL，0.044mmol)，然后将该混合物再回流8天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0079g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.51(d，J＝8.28Hz，1H)，8.41(d，J＝7.78Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.99(d，J＝2.51Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.00-5.12(m，1H)，3.96-4.05(m，1H)，1.93-2.04(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.54-1.69(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.18-1.31(m，7H)；LCMS(m/z)：396.2[M+H]+。
实施例150
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(环己基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式159]
将根据实施例74第三步中所述的程序，使用丙二酸二异丙酯和氯乙酰氯类似地制备的2-异丙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.10g，0.44mmol)和氨基甲基环己烷(0.063mL，0.48mmol)在2-丙醇(2.0mL)中的溶液在环境温度搅拌14h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.065g，0.44mmol)和哌啶(0.0044mL，0.044mmol)，然后将该混合物再回流8天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.036g，收率19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.90-8.98(m，1H)，8.41(d，J＝6.78Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.19(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.00-5.13(m，1H)，3.45-3.53(m，2H)，1.56-1.81(m，5H)，1.27(d，J＝6.27Hz，6H)，1.08-1.24(m，4H)，0.94-1.07(m，2H)；LCMS(m/z)：410.2[M+H]+。
实施例151
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式160]
将根据实施例74第三步中所述的程序，使用丙二酸二异丙酯和氯乙酰氯类似地制备的2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.10g，0.44mmol)和反式-4-氨基甲基环己醇(0.056mg，0.49mmol)在2-丙醇(1.0mL)中的溶液在环境温度搅拌20h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.065g，0.44mmol)和L-脯氨酸(0.0050g，0.044mmol)，然后将该混合物再回流1.5天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.0076g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.46(d，J＝8.28Hz，1H)，8.42(d，J＝7.53Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.99(d，J＝2.51Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.01-5.09(m，1H)，4.69(d，J＝4.27Hz，1H)，3.93-3.99(m，1H)，3.43-3.51(m，1H)，1.86-2.03(m，4H)，1.60-1.73(m，2H)，1.29-1.42(m，2H)，1.26(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：412.1[M+H]+。
实施例152
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸环丙基甲酯甲酸盐
[化学式161]
将根据实施例111中所述的程序类似地制备的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.033g，0.070mmol)、环丙基甲醇(0.10mL，1.3mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0033g，0.0035mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.9mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0029g，收率8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.04-8.29(m，2H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝7.78Hz，1H)，7.38(d，J＝8.28Hz，1H)，7.03(d，J＝2.51Hz，1H)，6.93(d，J＝8.78Hz，1H)，6.70-6.83(m，2H)，6.55(br.s，1H)，4.15(t，J＝5.65Hz，2H)，4.06(d，J＝6.78Hz，2H)，2.70(t，J＝5.80Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.22(s，3H)，1.15-1.32(m，1H)，0.49-0.62(m，2H)，0.32-0.39(m，2H)；LCMS(m/z)：503.2[M+H]+。
实施例153
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸环丙基甲酯
[化学式162]
将实施例74的化合物，环丙基甲醇(0.10mL，1.3mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0033g，0.0035mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.9mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0040g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.23(br.s，1H)，10.36(br.s，1H)，8.19(d，J＝3.51Hz，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.38(d，J＝8.53Hz，1H)，7.01(d，J＝2.26Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.51，8.53Hz，1H)，6.72-6.84(m，2H)，4.95(t，J＝5.40Hz，1H)，4.01-4.12(m，4H)，3.79(q，J＝5.02Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.14-1.26(m，1H)，0.51-0.58(m，2H)，0.31-0.39(m，2H)；LCMS(m/z)：476.1[M+H]+。
实施例154
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯甲酸盐
[化学式163]
将根据实施例111中所述的程序类似地制备的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.033g，0.070mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0033g，0.0035mmol)在2-丙醇(0.5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0046g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.20(br.s，1H)，8.18(dd，J＝1.60，4.40Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J＝8.03Hz，1H)，7.42(d，J＝8.53Hz，1H)，7.04(d，J＝2.51Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.76，8.78Hz，1H)，6.72-6.81(m，2H)，5.10-5.17(m，1H)，4.16(t，J＝5.65Hz，2H)，2.75(t，J＝5.52Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.23(s，3H)，1.31(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：491.2[M+H]+。
实施例155
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸正丁酯甲酸盐
[化学式164]
将根据实施例111中所述的程序类似地制备的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.033g，0.070mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0033g，0.0035mmol)在正丁醇(0.5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.011g，收率31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.32(br.s，1H)，8.18(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝7.78Hz，1H)，7.41(d，J＝8.78Hz，1H)，7.04(d，J＝2.51Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.76，8.78Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，4.22(t，J＝6.78Hz，2H)，4.16(t，J＝5.65Hz，2H)，2.74(t，J＝5.65Hz，2H)，2.30(s，6H)，2.22(s，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.34-1.51(m，2H)，0.94(t，J＝7.40Hz，3H)；LCMS(m/z)：505.2[M+H]+。
实施例156
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸正丁酯
[化学式165]
将实施例74的化合物和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0033g，0.0035mmol)在正丁醇(0.5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.27(s，1H)，8.19(dd，J＝1.13，4.64Hz，1H)，7.74(d，J＝2.26Hz，1H)，7.69(d，J＝7.78Hz，1H)，7.42(d，J＝8.78Hz，1H)，7.03(d，J＝2.76Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.64，8.66Hz，1H)，6.74-6.85(m，2H)，4.88-5.05(m，1H)，4.22(t，J＝6.65Hz，2H)，4.09(t，J＝4.89Hz，2H)，3.75-3.85(m，2H)，2.23(s，3H)，1.59-1.73(m，2H)，1.36-1.49(m，2H)，0.94(t，J＝7.40Hz，3H)；LCMS(m/z)：478.2[M+H]+。
实施例157
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]氨基}-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式166]
将实施例74的化合物和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0033g，0.0035mmol)在2-丙醇(0.5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.22(s，1H)，8.19(dd，J＝1.26，4.77Hz，1H)，7.76(d，J＝2.51Hz，1H)，7.69(d，J＝7.78Hz，1H)，7.42(d，J＝8.53Hz，1H)，7.03(d，J＝2.51Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.76，8.78Hz，1H)，6.73-6.84(m，2H)，5.08-5.18(m，1H)，4.95(t，J＝5.40Hz，1H)，4.09(t，J＝4.89Hz，2H)，3.80(q，J＝5.27Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.31(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：464.1[M+H]+。
实施例158
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(环丙基氨基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式167]
将根据实施例74第三步中所述的程序，使用丙二酸二异丙酯和氯乙酰氯类似地制备的2-异丙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(0.10g，0.44mmol)和环丙基胺(0.034mL，0.48mmol)在2-丙醇(2.0mL)中的溶液在环境温度搅拌14h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.065g，0.44mmol)和哌啶(0.0044mL，0.044mmol)，然后将该混合物再回流12天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0020g，收率1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.81(br.s，1H)，8.56(d，J＝7.28Hz，1H)，8.31(d，J＝3.51Hz，1H)，8.06(d，J＝2.26Hz，1H)，7.21(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.99-5.10(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，1.26(d，J＝6.27Hz，6H)，0.89-0.97(m，4H)；LCMS(m/z)：354.1[M+H]+。
实施例159
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(环己基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式168]
将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.51mmol)和氨基甲基环己烷(0.072mL，0.55mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液在环境温度搅拌1.5h。向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.073g，0.50mmol)和L-脯氨酸(0.012mg，0.10mmol)，然后将该混合物再回流5天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.024g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.98(t，J＝6.27Hz，1H)，8.42(d，J＝7.78Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.99(d，J＝2.51Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.21(q，J＝7.03Hz，2H)，3.48(t，J＝6.40Hz，2H)，1.65-1.81(m，5H)，1.62(d，J＝9.29Hz，1H)，1.09-1.30(m，6H)，0.95-1.06(m，2H)；LCMS(m/z)：396.2[M+H]+。
实施例160
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-羟基乙酯
[化学式169]
将实施例108的化合物，乙二醇(0.20mL，3.6mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.0030g，0.024mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0058g，0.0061mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0061g，收率10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，11.7(br.s，1H)，8.35-8.44(m，1H)，8.30(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.53(dd，J＝1.13，5.14Hz，1H)，7.21(d，J＝3.01Hz，1H)，7.17(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，7.04(dd，J＝3.51，5.02Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.20(s，2H)，4.17(t，J＝5.14Hz，2H)，3.62(q，J＝5.52Hz，2H)，3.23-3.37(m，3H)；LCMS(m/z)：426.1[M+H]+。
实施例161
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-甲基-4-(2-嘧啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式170]
第一步
将4-硝基-间甲酚(0.25g，1.6mmol)，2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(0.40g，2.4mmol)和碳酸钾(0.50g，4.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液在70℃搅拌18h。冷却至环境温度，将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而获得作为固体的2-[(3-甲基-4-硝基苯氧基)甲基]嘧啶，为粗物料(0.32g，收率81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.84(d，J＝4.92Hz，2H)，8.03(d，J＝9.08Hz，1H)，7.48(t，J＝4.90Hz，1H)，7.10(d，J＝2.68Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.80，9.12Hz，1H)，5.43(s，2H)，2.53(s，3H)；LCMS(m/z)：246.4[M+H]+。
第二步
向2-[(3-甲基-4-硝基苯氧基)甲基]嘧啶(0.18g，0.7mmol)在乙醇(4.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入铁(0.40g，7.2mmol)和氯化铵(0.020g，0.37mmol)。将该混合物回流l.5h。冷却至环境温度，将该反应混合物用硅藻土过滤以除去不需要的物质并浓缩滤液从而获得作为固体的2-甲基-4-(2-嘧啶基甲氧基)苯胺(0.15g，粗物料)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.82(d，J＝4.88Hz，2H)，7.45(t，J＝4.90Hz，1H)，6.62(d，J＝2.64Hz，1H)，6.55(dd，J＝2.74，8.60Hz，1H)，6.50(d，J＝8.52Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.40(br.s，2H)，2.01(s，3H)；LCMS(m/z)：216.0[M+H]+。
第三步
将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.14g，0.60mmol)和2-甲基-4-(2-嘧啶基甲氧基)苯胺(0.13g，0.6mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液在60℃搅拌30h。在减压下除去溶剂，然后剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的2-{[2-甲基-4-(2-嘧啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.035g，收率15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.98(br.s，1H)，8.84(d，J＝4.88Hz，2H)，7.47(t，J＝4.90Hz，1H)，7.25(d，J＝8.76Hz，1H)，6.96(d，J＝2.72Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.82，8.70Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.57(s，2H)，4.21(q，J＝7.07Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.24(t，J＝7.04Hz，3H)；LCMS(m/z)：370.0[M+H]+。
第四步
在环境温度向2-{[2-甲基-4-(2-嘧啶基甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.035g，0.10mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.014g，0.10mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入哌啶(0.050mL，0.50mmol)，然后将该混合物回流3天。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。将剩余物混悬在乙醇中，然后通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(9.0mg，收率19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.27(br.s，1H)，8.88(d，J＝4.40Hz，2H)，8.19(d，J＝3.42Hz，1H)，7.77(br.s，1H)，7.68(d，J＝7.34Hz，1H)，7.50(t，J＝4.60Hz，1H)，7.42(d，J＝8.80Hz，1H)，7.10(br.s，1H)，6.98(d，J＝8.31Hz，1H)，6.74-6.86(m，2H)，5.39(s，2H)，4.19-4.32(m，J＝6.80Hz，2H)，2.22(br.s，3H)，1.18-1.47(m，3H)；LCMS(m/z)：498.4[M+H]+。
实施例162
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-甲基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯乙酸盐
[化学式171]
根据实施例161中所述的程序类似地制备的混合物通过制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈用作洗脱剂)纯化从而获得标题化合物(固体)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.16(d，J＝3.91Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，J＝7.82Hz，1H)，7.35(d，J＝7.82Hz，1H)，7.02(br.s，1H)，6.86-6.96(m，2H)，6.70-6.80(m，1H)，4.20-4.35(m，2H)，4.16(t，J＝5.62Hz，2H)，2.87(t，J＝5.62Hz，2H)，2.50-2.72(m，4H)，2.21(s，3H)，1.90(s，3H)，1.68-1.78(m，4H)，1.28(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：503.2[M+H]+。
实施例163
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-甲基-4-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式172]
在0℃向实施例128的化合物和饱和碳酸氢钠溶液(0.80mL)在甲醇(0.4mL)和二氯甲烷(1.6mL)中的用冰浴冷却的混合溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.050g，0.28mmol)。将该混合物搅拌1h。将该反应混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.18(br.s，1H)，10.4(br.s，1H)，8.19(d，J＝4.40Hz，1H)，7.74(br.s，1H)，7.64(d，J＝7.34Hz，1H)，7.36(d，J＝8.31Hz，1H)，7.06(br.s，1H)，6.97(d，J＝8.31Hz，1H)，6.66-6.80(m，2H)，4.44(t，J＝5.38Hz，2H)，4.18-4.30(m，J＝6.80Hz，2H)，3.66-3.76(m，2H)，3.15(s，3H)，2.21(s，3H)，1.28(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：512.2[M+H]+。
实施例164
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯甲酸盐
[化学式173]
在环境温度向5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐(0.049g，0.24mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入4M氢氧化钠溶液(0.13mL，0.52mmol)，并且将该混合物搅拌5min。向该反应混合物中加入在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.049g，0.24mmol)，并搅拌1h。在减压下除去溶剂，然后向剩余物添加氯仿和水并且分离两个相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。向剩余物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.027g，0.18mmol)，5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶(0.0063g，0.047mmol)和乙醇(1.0mL)，并将该混合物再回流14天。将该反应混合物过滤并用热乙醇洗涤。固体通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0058g，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.38(br.s，1H)，8.46(d，J＝3.51Hz，1H)，8.42(d，J＝7.78Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.13，4.64Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.71(d，J＝7.78Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.01-5.07(m，2H)，4.22(q，J＝7.03Hz，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.19(t，J＝5.90Hz，2H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：417.1[M+H]+.
实施例165
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯甲酸盐
[化学式174]
在环境温度向5,6,7,8-四氢-1，7-萘啶二盐酸盐(0.050g，0.24mmol)在乙醇(1.3mL)中的溶液中加入4M氢氧化钠溶液(0.13mL，0.52mmol)，并且将该混合物搅拌5min。向该反应混合物中加入在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.049g，0.24mmol)，并搅拌1h。在减压下除去溶剂，然后向剩余物中添加氯仿和水并分离两个相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。向剩余物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.023g，0.15mmol)，5,6,7,8-四氢-1，7-萘啶二盐酸盐(0.0056g，0.042mmol)和乙醇(1.0mL)，并再回流14天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0033g，收率3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.39(br.s，1H)，8.39-8.49(m，2H)，8.33(d，J＝4.52Hz，1H)，8.05(d，J＝2.26Hz，1H)，7.70(d，J＝7.03Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，7.21(dd，J＝4.77，7.78Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.00(br.s，2H)，4.22(q，J＝7.03Hz，2H)，4.02-4.10(m，2H)，3.12(t，J＝5.52Hz，2H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H)；LCMS(m/z)：417.1[M+H]+。
实施例166
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-氮杂
基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-[(叔丁氧基羰基)氧基]乙酯
[化学式175]
第一步
向三乙胺(0.65mL，4.7mmol)在乙二醇(1.8mL，0.031mol)中的用冰浴冷却的溶液中逐滴加入丙二酸单乙酯酰氯(0.40mL，3.1mmol)，并且将该混合物搅拌2.5h。该反应通过添加10％柠檬酸水溶液终止，将该反应混合物用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(氯仿/甲醇)上纯化从而获得作为油状物的丙二酸乙酯(2-羟基乙基)酯(0.37g，收率66％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.28-4.35(m，2H)，4.22(q，J＝7.19Hz，2H)，3.80-3.88(m，2H)，3.43(s，2H)，2.18(br.s，1H)，1.29(t，J＝7.15Hz，3H)
第二步
向丙二酸乙酯(2-羟基乙基)酯(0.36mg，2.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.57mL，2.5mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的用冰浴冷却的溶液中逐滴加入三乙胺(0.43mL，3.1mmol)，并加入4-二甲基氨基吡啶(0.019mg，0.16mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌2周。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为油状物的丙二酸乙酯2-[(叔丁氧基羰基)氧基]乙酯(0.37g，收率43％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.33-4.39(m，2H)，4.26-4.31(m，2H)，4.21(q，J＝7.03Hz，2H)，3.41(s，2H)，1.49(s，9H)，1.28(t，J＝7.15Hz，3H)
第三步
将丙二酸乙酯2-[(叔丁氧基羰基)氧基]乙酯(0.36g，1.3mmol)在无水四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中逐滴加入到氢化钠(60％w/w在油中，0.10g，2.6mmol)在无水四氢呋喃(4.0mL)中的用冰浴冷却的溶液。将该混合物回流14min。将该反应混合物用冰浴冷却，将氯乙酰氯(0.11mL，1.3mmol)逐滴加入到该反应混合物中并且将该混合物搅拌1h然后在45℃再搅拌1h。将该反应混合物用水稀释，用氯仿萃取2次。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇)上纯化然后浓缩。向在乙醇(3.0mL)中的该剩余物(约0.11g)中逐滴加入六亚甲基亚胺(0.046mL，0.41mmol)，并且将该混合物在环境温度搅拌30min。然后在环境温度向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.043g，0.30mmol)，然后将该混合物再回流4天。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.020g，收率3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，8.39(d，J＝8.03Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.95(d，J＝2.51Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.30-4.36(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，3.70-3.90(m，4H)，1.80-1.90(m，4H)，1.53-1.62(m，4H)，1.42(s，9H)；LCMS(m/z)：498.2[M+H]+.
实施例167
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯
[化学式176]
将实施例108的化合物，2-甲氧基乙醇(0.20mL，2.6mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.0030g，0.024mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0058g，0.0061mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌3.5h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0029g，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，8.38(d，J＝8.03Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.03(d，J＝2.26Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.00，5.02Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.04(dd，J＝3.51，5.02Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.20(s，2H)，4.23-4.28(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.22-3.32(m，6H)；LCMS(m/z)：440.1[M+H]+.
实施例168
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸正丁酯
[化学式177]
将实施例108的化合物，1-丁醇(0.50mL，5.5mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.0030g，0.024mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.0058g，0.0061mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌1.5h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0044g，收率6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.78Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，8.01-8.04(m，1H)，7.53(dd，J＝1.25，5.02Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.04(dd，J＝3.51，5.02Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.21(s，2H)，4.13(t，J＝6.53Hz，2H)，3.24--3.31(m，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.36-1.47(m，2H)，0.90(t，J＝7.40Hz，3H)；LCMS(m/z)：438.1[M+H]+。
实施例169
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-氮杂
基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-羟基乙酯盐酸盐
[化学式178]
向实施例166的化合物在二
烷(0.2mL)和氯仿(1.0mL)中的用冰浴冷却的混合溶液中逐滴加入在二
烷中的4M盐酸(0.25mL，1.0mmol)。将该混合物在环境温度搅拌24h。通过过滤收集沉淀，用氯仿和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(6.3mg，收率37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.39(br.s，1H)，8.44(d，J＝7.78Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.23(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.16(t，J＝5.27Hz，2H)，3.67-3.95(m，6H)，3.62(t，J＝5.14Hz，2H)，1.75-1.93(m，4H)，1.50-1.65(m，4H)；LCMS(m/z)：398.1[M+H]+。
实施例170
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
[化学式179]
将实施例108的化合物，2-(二甲基氨基)乙醇(0.40mL，4.0mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.0060g，0.049mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.012g，0.012mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在150℃搅拌30min。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0023g，收率2％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.38(d，J＝8.03Hz，1H)，8.28-8.32(m，1H)，8.03(s，1H)，7.53(dd，J＝1.00，5.02Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.04(dd，J＝3.51，5.02Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，4.21(t，J＝5.90Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.25-3.29(m，2H)，2.18(s，6H)；LCMS(m/z)：453.1[M+H]+.
实施例171
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式180]
第一步
向4-硝基-间甲酚(3.0g，0.020mmol)和三苯基膦(7.7g，0.029mmol)在四氢呋喃(50mL)中的用冰浴冷却的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(5.8mL，0.030mmol)。将该混合物在环境温度搅拌30min。将该反应混合物用冰浴冷却，并且将2-吡啶乙醇(2.6mL，0.024mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液逐滴加入到该反应混合物中然后将混合物在环境温度再搅拌16h。在减压下除去溶剂，然后剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-1-硝基苯(2.0g，收率40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.43-8.59(m，1H)，8.03(d，J＝9.08Hz，1H)，7.73(t，J＝7.62Hz，1H)，7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.25(t，J＝6.12Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝9.20Hz，1H)，4.49(t，J＝6.46Hz，2H)，3.22(t，J＝6.54Hz，2H)，2.53(s，3H)；LCMS(m/z)：259.0[M+H]+。
第二步
在氮气气氛下，在环境温度将2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-1-硝基苯(2.0g，7.7mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中并加入10％碳载钯(0.20g)。将该反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌4h。通过利用硅藻土过滤除去碳载钯并在减压下除去溶剂从而获得作为固体的2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯胺(1.4g，收率80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49(d，J＝4.36Hz，1H)，7.71(t，J＝7.64Hz，1H)，7.33(d，J＝7.76Hz，1H)，7.22(t，J＝6.10Hz，1H)，6.45-6.58(m，3H)，4.35(br.s，2H)，4.18(t，J＝6.66Hz，2H)，3.10(t，J＝6.62Hz，2H)，2.00(s，3H)；LCMS(m/z)：229.4[M+H]+。
第三步
将在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.35g，1.8mmol)和2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯胺(0.40g，1.8mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液在环境温度搅拌1.5天。在减压下除去溶剂，然后剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的2-({2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.98(br.s，1H)，8.51(d，J＝4.52Hz，1H)，7.70-7.78(m，1H)，7.37(d，J＝7.92Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，6.77-6.84(m，1H)，4.57(s，2H)，4.36(t，J＝6.62Hz，2H)，4.21(q，J＝7.06Hz，2H)，3.13-3.25(m，2H)，2.19(s，3H)，1.21(s，3H)；LCMS(m/z)：383.2[M+H]+.
第四步
在环境温度向2-({2-甲基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.39mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.057g，0.39mmol)在乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中加入L-脯氨酸(5.0mg，0.043mmol)。将该混合物回流3天。在减压下除去溶剂并且剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.57(d，J＝3.91Hz，1H)，8.11(d，J＝3.91Hz，1H)，7.78(t，J＝7.58Hz，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.44(d，J＝7.82Hz，1H)，7.24-7.33(m，2H)，6.97(br.s，1H)，6.88(d，J＝8.31Hz，1H)，6.63-6.72(m，2H)，4.45(t，J＝6.36Hz，2H)，4.21(d，J＝6.85Hz，2H)，3.23-3.27(m，2H)，2.17(s，3H)，1.27(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：511.2[M+H]+。
实施例172
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-羟基乙酯
[化学式181]
将实施例15的化合物，乙二醇(0.14mL，2.5mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.012g，0.012mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在130℃搅拌1h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.030g，收率29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.11(br.s，1H)，8.18(d，J＝4.24Hz，1H)，7.82(d，J＝7.34Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.29-7.55(m，3H)，6.79(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.62(br.s，1H)，4.12-4.22(m，2H)，3.65(t，J＝4.89Hz，2H)；LCMS(m/z)：426[M+H]+。
实施例173
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-甲氧基乙酯
[化学式182]
该标题化合物(固体)根据实施例172中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.12(br.s，1H)，8.18(d，J＝4.04Hz，1H)，7.82(d，J＝7.34Hz，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.32-7.54(m，3H)，6.79(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.63(br.s，1H)，4.22-4.32(m，2H)，3.56-3.66(m，2H)，3.30(s，3H)；LCMS(m/z)：440.2[M+H]+。
实施例174
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸3-羟基丙酯
[化学式183]
该标题化合物(固体)根据实施例172中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.23(br.s，1H)，10.70(br.s，1H)，8.20(d，J＝3.42Hz，1H)，7.62-7.85(m，4H)，7.43-7.58(m，2H)，6.73-6.83(m，2H)，4.72(br.s，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.58(t，J＝5.38Hz，2H)，1.75-1.89(m，2H)；LCMS(m/z)：440.2[M+H]+。
实施例175
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸(1R,2S)-2-羟基环戊酯
[化学式184]
将实施例21的化合物，(1R,2S)-1，2-环戊二醇(0.26g，2.5mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.012g，0.012mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在130℃搅拌2h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.025g，收率20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，10.60(br.s，1H)，8.26(d，J＝4.40Hz，1H)，8.05(d，J＝7.82Hz，1H)，7.77(br.s，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.36(t，J＝8.31Hz，2H)，6.94(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.87(br.s，1H)，5.37(br.s，1H)，4.88-4.98(m，1H)，4.09-4.18(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，1.43-1.69(m，2H)；LCMS(m/z)：450.2[M+H]+。
实施例176
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸4-羟基环己酯
[化学式185]
该标题化合物(固体)根据实施例175中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，10.65(br.s，1H)，8.25(d，J＝2.93Hz，1H)，7.95(d，J＝7.34Hz，1H)，7.75(br.s，1H)，7.55-7.65(br.s，2H)，7.36(t，J＝8.07Hz，2H)，6.87-6.94(m，1H)，6.82(br.s，1H)，4.94(br.s，1H)，4.53(br.s，1H)，3.56-3.68(m，1H)，1.79-1.95(m，2H)，1.46-1.77(m，6H)；LCMS(m/z)：463.8[M+H]+。
实施例177
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸3-羟基-2,2-二甲基丙酯
[化学式186]
将实施例21的化合物，2,2-二甲基-1，3-丙二醇(0.40g，3.8mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.018g，0.019mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液利用微波合成器(Biotage InitiatorTM)在130℃搅拌24h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.020g，收率17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.68(br.s，1H)，8.25(d，J＝3.91Hz，1H)，7.97(d，J＝7.82Hz，1H)，7.74(br.s，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.37(t，J＝8.31Hz，2H)，6.83-6.97(m，2H)，4.88(br.s，1H)，3.93-4.02(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，0.93(s，6H)；LCMS(m/z)：452.4[M+H]+.
实施例178
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(1-吡咯烷基)乙酯甲酸盐
[化学式187]
该标题化合物(固体)根据实施例177中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.11(br.s，1H)，8.21(d，J＝4.12Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝7.83Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，6.87(dd，J＝4.89，7.34Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.25-4.38(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，2.87-3.00(m，4H)，1.65-1.80(m，4H)；LCMS(m/z)：463.2[M+H]+。
实施例179
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式188]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(4-甲基-1-哌嗪基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.080g，0.30mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.040g，0.30mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.020g，0.17mmol)。将该混合物回流1.5天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.017g，收率14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，9.95(br.s，1H)，8.96(d，J＝7.34Hz，1H)，8.35(d，J＝3.42Hz，1H)，8.11(br.s，1H)，7.23(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.85(br.s，1H)，4.21(q，J＝7.30Hz，2H)，3.06(br.s，3H)，2.43-2.70(m，6H)，2.24-2.35(m，2H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：398.2[M+H]+。
实施例180
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸1-甲基-4-哌啶酯甲酸盐
[化学式189]
将实施例21的化合物，4-羟基-1-甲基哌啶(0.44g，3.8mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.018g，0.019mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液在180℃搅拌16h然后在130℃再搅拌16h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.016g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.15(br.s，1H)，8.23(d，J＝3.91Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝7.82Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.25-7.36(m，2H)，6.89(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.83-4.93(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)；LCMS(m/z)：463.2[M+H]+。
实施例181
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丁酯甲酸盐
[化学式190]
该标题化合物(固体)根据实施例180中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.17(br.s，1H)，8.23(d，J＝3.91Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96(d，J＝7.82Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.43-7.54(m，2H)，7.31(t，J＝8.07Hz，2H)，6.84-6.96(m，1H)，6.72(br.s，1H)，3.96(d，J＝5.87Hz，2H)，1.90-2.05(m，1H)，0.97(d，J＝6.36Hz，6H)；LCMS(m/z)：422.2[M+H]+。
实施例182
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯乙酸盐
[化学式191]
将实施例15的化合物，2-(二甲基氨基)乙醇(0.40mL，4.0mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.010g，0.082mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.018g，0.019mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液在130℃搅拌24h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈作为洗脱剂)纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.012g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.92(br.s，1H)，8.15(d，J＝3.91Hz，1H)，7.86(d，J＝7.82Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.15-7.23(m，2H)，6.73-6.79(m，1H)，6.39(s，1H)，4.30-4.39(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，2.73(br.s，6H)，1.91(s，3H)；LCMS(m/z)：453.0[M+H]+。
实施例183
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸3-羟基环己酯
[化学式192]
将实施例21的化合物，1，3-环己二醇(0.44g，3.8mmol)和锌簇催化剂(Zn4(OCOCF3)6O)(0.018g，0.019mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液在130℃搅拌1.5天。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.24(d，J＝3.91Hz，1H)，7.92-8.00(m，1H)，7.74(br.s，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.31-7.42(m，2H)，6.90(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.78-6.86(m，1H)，5.19-5.28(m，1H)，4.92-5.02(m，1H)，4.55(d，J＝3.42Hz，1H)，1.15-2.08(m，8H)；LCMS(m/z)：463.8[M+H]+。
实施例184
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸(1-甲基-2-哌啶基)甲酯甲酸盐
[化学式193]
该标题化合物(固体)根据实施例183中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.11(br.s，1H)，8.22(d，J＝4.40Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.98(d，J＝7.82Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.25-7.33(m，2H)，6.88(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.23-4.35(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.46-2.56(m，4H)，1.18-1.83(m，6H)；LCMS(m/z)：477.4[M+H]+。
实施例185
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酯甲酸盐
[化学式194]
该标题化合物(固体)根据实施例183中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.14(br.s，1H)，8.16-8.25(m，2H)，7.95(d，J＝6.85Hz，1H)，7.67(br.s，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.25-7.36(m，2H)，6.84-6.91(m，1H)，6.68(br.s，1H)，4.20-4.34(m，2H)，2.22-2.71(m，10H)，2.13(br.s，3H)；LCMS(m/z)：492.4[M+H]+。
实施例186
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基丙酯甲酸盐
[化学式195]
该标题化合物(固体)根据实施例183中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.01(br.s，1H)，8.15-8.29(m，2H)，7.98(d，J＝7.34Hz，1H)，7.60(br.s，1H)，7.05-7.33(m，4H)，6.83-6.93(m，1H)，6.47(s，1H)，4.20(br.s，2H)，2.55(br.s，6H)，1.22(br.s，6H)；LCMS(m/z)：465.0[M+H]+。
实施例187
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸(1-甲基-4-哌啶基)甲酯甲酸盐
[化学式196]
该标题化合物(固体)根据实施例183中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.09(br.s，1H)，8.18-8.24(m，2H)，7.96(d，J＝7.82Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.89(dd，J＝4.89，7.83Hz，2H)，6.59(s，1H)，4.01(d，J＝6.36Hz，2H)，2.88-2.96(m，2H)，2.29(s，3H)，2.03-2.15(m，2H)，1.62-1.82(m，3H)，1.26-1.41(m，2H)；LCMS(m/z)：477.3[M+H]+。
实施例188
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式197]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-(4-吗啉代哌啶-1-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.31mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.045g，0.31mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入哌啶(0.020mL，0.20mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.018g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.34Hz，1H)，8.31(d，J＝3.42Hz，1H)，7.97(br.s，1H)，7.16-7.23(m，1H)，6.85(s，1H)，4.11-4.30(m，4H)，3.52-3.64(m，4H)，3.23-3.43(m，7H)，1.90-2.02(m，2H)，1.54-1.76(m，2H)，1.24(t，J＝6.60Hz，3H)；LCMS(m/z)：453.2[M+H]+。
实施例189
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(3-氨基甲酰基哌啶子基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式198]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-(3-氨基甲酰基哌啶子基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.53mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.078g，0.53mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入哌啶(0.020mL，0.20mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.018g，收率9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.52Hz，1H)，8.31(d，J＝3.72Hz，1H)，7.97(br.s，1H)，7.44(br.s，1H)，7.13-7.23(m，1H)，6.99(br.s，1H)，6.85(s，1H)，4.10-4.22(m，4H)，3.25-3.46(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.60-1.74(m，2H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：411.4[M+H]+。
实施例190
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(3-氧代哌嗪基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式199]
该标题化合物(固体)根据实施例189中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.38(br.s，1H)，8.29-8.44(m，2H)，8.01(br.s，1H)，7.15-7.25(m，1H)，6.92(br.s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.11-4.23(m，2H)，3.92-4.04(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，1.18-1.31(m，3H)；LCMS(m/z)：383.0[M+H]+.
实施例191
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式200]
该标题化合物(固体)根据实施例189中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.68Hz，1H)，8.35(d，J＝4.36Hz，1H)，7.99(br.s，1H)，7.17-7.29(m，1H)，6.89(d，J＝3.91Hz，1H)，4.15-4.27(m，2H)，3.92-4.10(m，3H)，3.73-3.90(m，3H)，3.51-3.64(m，2H)，1.83-2.08(m，5H)，1.28(t，J＝6.60Hz，3H)；LCMS(m/z)：425.3[M+H]+。
实施例192
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯乙酸盐
[化学式201]
该标题化合物(固体)根据实施例189中所述的程序类似地制备。此外，使用制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈)作为纯化程序。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.48(br.s，1H)，8.36(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(d，J＝4.40Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.18(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.16(q，J＝7.34Hz，2H)，3.70-3.92(m，4H)，2.72-2.82(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.28(s，3H)，1.92-2.02(m，2H)，1.62(s，3H)，1.24(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：397.2[M+H]+.
实施例193
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(2-甲基-2-苯基肼基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式202]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-(2-甲基-2-苯基肼基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.36mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.053g，0.36mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.020g，0.17mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.79(s，1H)，8.48(d，J＝8.31Hz，1H)，8.22(d，J＝3.91Hz，1H)，7.90(br.s，1H)，7.32(t，J＝7.82Hz，2H)，6.83-7.05(m，5H)，4.25(q，J＝6.85Hz，2H)，3.34(s，3H)，1.29(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：405.2[M+H]+。
实施例194
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[4-(二乙基氨基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式203]
第一步
在氮气气氛下，在环境温度向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，0.025mol)和二乙基胺(9.1mL，0.090mol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入10％碳载钯(0.50g)。将该反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌16h。通过利用硅藻土过滤除去碳载钯并在减压下除去溶剂，然后剩余物通过色谱法在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上纯化从而获得作为固体的4-(二乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.1g，收率95％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.12(br.s，2H)，3.76-3.89(m，1H)，2.45-2.72(m，6H)，1.30-1.53(m，13H)，0.90-1.10(m，6H)
第二步
用冰浴冷却，将在二
烷(25mL)中的4M盐酸添加到4-(N，N-二乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.1g，0.024mol)中并且将该混合物在环境温度搅拌2h。在减压下除去溶剂，并将剩余物混悬在二乙醚中，然后通过过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的4-(二乙基氨基)哌啶二盐酸盐(3.9g，收率99％)。
第三步
在环境温度向4-(二乙基氨基)哌啶二盐酸盐(3.0g，0.019mmol)在水(20mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠溶液(5.0mL)。将该混合物搅拌30min。在减压下除去溶剂，并将甲醇(10mL)添加到粗物料中，然后剩余物通过过滤除去。浓缩滤液并干燥从而获得作为固体的4-(二乙基氨基)哌啶(1.7g，收率77％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.20-3.29(m，2H)，3.09-3.14(m，1H)，2.77-2.93(m，3H)，2.52-2.62(m，4H)，1.64-1.90(m，4H)，1.00(t，J＝7.04Hz，6H)
第四步
将在实施例74第三步获得的4-(二乙基氨基)哌啶(0.50g，3.2mmol)，2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.76g，3.8mmol)和三乙胺(0.60mL，4.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在环境温度搅拌24h。在减压下除去溶剂，然后粗物料通过色谱法在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上纯化从而获得作为油状物的2-[4-(二乙基氨基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.29g，收率30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.53(s，2H)，4.03-4.15(m，4H)，3.05-3.19(m，2H)，2.82(br.s，1H)，2.42-2.58(m，4H)，1.73-1.86(m，2H)，1.40-1.59(m，2H)，1.20(t，J＝7.08Hz，3H)，0.91-1.02(m，6H)；LCMS(m/z)：311.0[M+H]+
第五步
在环境温度向2-[4-(二乙基氨基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.10g，0.30mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.047g，0.30mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0040mg，0.035mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.035g，收率25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.19(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.11-4.33(m，4H)，3.27-3.37(m，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.41-2.60(m，4H)，1.82-1.92(m，2H)，1.56-1.71(m，2H)，1.24(t，J＝6.85Hz，3H)，0.98(t，J＝7.09Hz，6H)；LCMS(m/z)：439.4[M+H]+。
实施例195
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-(N-哌啶子基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式204]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的4-氧代-2-(N-哌啶子基氨基)-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.25g，0.98mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.14g，0.98mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.011mg，0.096mmol)。将该混合物回流2天。冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，用乙醇和二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，9.86(br.s，1H)，9.00(d，J＝7.82Hz，1H)，8.33(d，J＝3.91Hz，1H)，8.10(d，J＝2.45Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.65，8.07Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.20(q，J＝6.85Hz，2H)，2.95-3.05(m，4H)，1.69-1.79(m，4H)，1.42-1.53(m，2H)，1.26(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：383.2[M+H]+.
实施例196
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(2，2-二甲基肼基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式205]
该标题化合物(固体)根据实施例195中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.85(br.s，1H)，8.52(d，J＝7.82Hz，1H)，8.23(d，J＝3.91Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.10(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.02(q，J＝6.85Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.18(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：342.8[M+H]+。
实施例197
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯甲酸盐
[化学式206]
在环境温度向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.20g，0.78mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.11g，0.78mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.0093mg，0.078mmol)。将该混合物回流20h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.035g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.38(d，J＝7.83Hz，1H)，8.27-8.34(m，1H)，8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.16-7.22(m，1H)，6.85(s，1H)，4.17(q，J＝6.85Hz，2H)，3.83(t，J＝6.60Hz，2H)，3.29(br.s，3H)，2.54-2.61(m，2H)，2.19(s，6H)，1.21-1.28(m，3H)；LCMS(m/z)：385.0[M+H]+。
实施例198
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(1，4-氧代氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯乙酸盐
[化学式207]
该标题化合物(固体)根据实施例197中所述的程序类似地制备。此外，制备型HPLC(含水乙酸铵/乙腈)被用作纯化程序。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(d，J＝4.40Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.18(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.17(q，J＝7.17Hz，2H)，3.80-4.01(m，6H)，3.74(t，J＝5.14Hz，2H)，1.95-2.07(m，2H)，1.63(s，3H)，1.24(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：383.8[M+H]+。
实施例199
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式208]
第一步
用冰浴冷却，向环己酮肟(4.0g，0.035mol)在二氯甲烷(40mL)和乙醇(5.0mL)中的混合溶液中逐滴加入次氯酸叔丁酯(4.7mL，0.038mol)，并将该反应混合物冷却至-20℃然后搅拌30min。向该反应混合物中逐滴加入1，3-环己二烯(5.0mL，0.052mol)，并使该反应混合物温热至0℃然后搅拌4天。将该反应混合物在减压下浓缩至溶剂减半，然后在环境温度加入二乙醚(80mL)，然后将混合物再搅拌1天。向该反应混合物中加入乙醇(10mL)，并且将该混合物再搅拌4h，然后通过过滤收集沉淀。固体用二乙醚/乙醇(10/1)的混合溶液、二乙醚和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.2]-5-辛烯盐酸盐(4.2g，收率82％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)12.43(br.s，1H)，11.29(br.s，1H)，6.81-6.88(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，4.87-4.93(m，1H)，4.58-4.65(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，2.31-2.47(m，1H)，1.45-1.59(m，2H)
第二步
在氮气气氛下，在环境温度向2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.2]-5-辛烯盐酸盐(0.20g，1.4mol)在乙醇(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中的混合溶液中加入氧化铂(0.12g，0.53mmol)。将该反应混合物在氢气气氛下在环境温度搅拌6.5h。通过利用硅藻土过滤除去氧化铂，将该滤液用冰浴冷却，并加入在乙醇中的2M盐酸(1.6mL，3.2mmol)，然后将混合物搅拌10min。在减压下除去溶剂，然后将2-丙醇(2.0mL)和乙醇(0.20mL)加入到剩余物中，然后将该混合物回流40min并过滤。滤液再回流10min，在环境温度搅拌14h，然后用冰浴冷却并再搅拌30min。通过过滤收集沉淀，用冰冷的2-丙醇和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.056g，收率27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.92(br.s，3H)，4.47(br.s，1H)，3.70-3.82(m，1H)，2.89-3.04(m，1H)，1.57-1.76(m，6H)，1.37-1.51(m，2H)
第三步
向在实施例74第三步中获得的顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.051g，0.34mmol)和2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.073g，0.37mmol)在乙醇(0.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.052mL，0.37mmol)。将该混合物在环境温度搅拌1h。在环境温度向该反应混合物中加入7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.044g，0.30mmol)和哌啶(0.0067mL，0.067mmol)，然后将混合物回流4天。加入乙醇(2.0mL)，然后将该混合物再回流1h，通过过滤收集沉淀，用热乙醇洗涤。固体用己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.013g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.50(d，J＝8.03Hz，1H)，8.42(d，J＝7.78Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.02(d，J＝2.51Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.55(d，J＝3.26Hz，1H)，4.22(q，J＝7.03Hz，2H)，4.03-4.14(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，1.90-2.02(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.61-1.69(m，4H)，1.26(t，J＝7.15Hz，3H)；LCMS(m/z)：396.1[M+H]+。
实施例200
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶子基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式209]
该标题化合物(固体)根据实施例194中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(br.s，1H)，8.39(d，J＝7.00Hz，1H)，8.33(d，J＝5.16Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.21(dd，J＝5.12，7.72Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.35-4.45(m，2H)，4.13-4.23(m，2H)，3.88-3.98(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，2.50(s，6H)，2.18-2.28(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.25(t，J＝6.96Hz，3H)；LCMS(m/z)：411.2[M+H]+。
实施例201
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-N-甲基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式210]
第一步
向根据实施例74第四步中所述的程序类似地制备的2-[(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.5g，2.18mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的用冰浴冷却的溶液，加入二异丙基乙基胺(0.75mL，4.36mmol)，然后加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.5mL，4.36mmol)。使该反应混合物温热至环境温度并搅拌16h。将该反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为油状物的2-({2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-N-甲基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.31g，收率46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.62(s，2H)，4.54(s，2H)，4.10(q，J＝7.04Hz，2H)，3.63-3.80(m，4H)，3.52-3.62(m，2H)，3.38-3.48(m，2H)，3.24(s，3H)，3.12(s，3H)，1.20(t，J＝7.04Hz，3H)；LCMS(m/z)：230.0[M+H]+
第二步
在环境温度向2-({2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-N-甲基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.146g，0.46mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(0.067g，0.46mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(0.005g，0.046mmol)。将该混合物回流16h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.035g，收率17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.33(br.s，1H)，8.39(d，J＝7.34Hz，1H)，8.31(d，J＝4.40Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.19(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.64(s，2H)，4.16(q，J＝7.17Hz，2H)，3.93-4.00(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.25-3.37(m，3H)，3.17(s，3H)，1.24(t，J＝7.09Hz，3H)；LCMS(m/z)：446.2[M+H]+
实施例202
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-[(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式211]
用冰浴冷却，将在二
烷(4.0mL)中的4M盐酸添加到在实施例201中获得的5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-({2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-N-甲基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(0.020mg，0.046mmol)中。将该混合物在环境温度搅拌3h。在减压下除去溶剂，并将沉淀混悬在二乙醚中，然后通过过滤收集。固体用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.012g，收率75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.82Hz，1H)，8.32(d，J＝3.91Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.21(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.16(q，J＝6.85Hz，2H)，3.80-3.86(m，2H)，3.65-3.78(m，2H)，3.31(br.s.，3H)，1.24(t，J＝7.09Hz，4H)；LCMS(m/z)：358.2[M+H]+
实施例203
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-{4-[(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]哌啶子基}-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式212]
该标题化合物(固体)根据实施例194中所述的程序类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.31(d，J＝4.40Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.20(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.22-4.38(m，4H)，4.17(q，J＝6.85Hz，2H)，3.45(q，J＝5.87Hz，2H)，3.25-3.40(m，2H)，2.69-2.81(m，1H)，2.23(s，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.58-1.72(m，2H)，1.25(t，J＝6.85Hz，3H)；LCMS(m/z)：441.2[M+H]+.
实施例204
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(苯基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式213]
将实施例1的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液回流6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，10.74(s，1H)，8.42(d，J＝7.53Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.25，4.52Hz，1H)，8.10(d，J＝2.26Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.34(d，J＝7.53Hz，2H)，7.13-7.25(m，2H)，6.81(s，1H)，5.25(s，1H)；LCMS(m/z)：304.0[M+H]+。
实施例205
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-甲氧基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式214]
在环境温度向实施例2的化合物在乙醇(6.0mL)中的溶液中，加入18M氢氧化钾溶液(0.41mL，7.4mmol)。将该混合物回流24h。冷却至环境温度，通过过滤除去沉淀。滤液通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.031g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.56(s，1H)，8.39(d，J＝7.53Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.14(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.99-7.04(m，2H)，6.76(s，1H)，5.05(s，1H)，3.79(s，3H)；LCMS(m/z)：334.0[M+H]+。
实施例206
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-氯苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式215]
将实施例8的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液回流6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0072g，收率17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(br.s，1H)，10.87(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.28Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.08(d，J＝2.26Hz，1H)，7.48(d，J＝8.78Hz，2H)，7.36(d，J＝8.78Hz，2H)，7.17(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.27(s，1H)；LCMS(m/z)：337.9[M+H]+。
实施例207
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(3-氯苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式216]
将实施例9的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液回流6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0075g，收率23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.40(br.s，1H)，10.85(s，1H)，8.41(d，J＝7.28Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.09(d，J＝2.76Hz，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.32(d，J＝8.03Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.00，8.03Hz，1H)，7.17(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.31(s，1H)；LCMS(m/z)：337.9[M+H]+。
实施例208
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2-氯苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式217]
将实施例15的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液在150℃搅拌6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0050g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，10.63(br.s，1H)，8.21-8.32(m，2H)，8.01(br.s，1H)，7.63(d，J＝8.03Hz，1H)，7.57(d，J＝7.28Hz，1H)，7.45(t，J＝7.40Hz，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.06(dd，J＝4.77，7.53Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.89(br.s，1H)；LCMS(m/z)：337.9[M+H]+。
实施例209
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式218]
将实施例24的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液回流7h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型-PLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.27(br.s，1H)，10.11(br.s，1H)，8.25-8.36(br.s，2H)，8.03(br.s，1H)，7.30(d，J＝8.31Hz，1H)，7.08(br.s，1H)，6.72(d，J＝17.12Hz，2H)，6.60(d，J＝8.31Hz，1H)，4.74(br.s，1H)，3.75-3.92(m，6H)；LCMS(m/z)：364.2[M+H]+。
实施例210
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-异丙基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式219]
将实施例37的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液回流6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-异丙基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮(0.0050g，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.68(br.s，1H)，8.41(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(d，J＝3.91Hz，1H)，8.09(br.s，1H)，7.21-7.37(m，4H)，7.15(d，J＝4.40Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.18(br.s，1H)，2.84-3.00(m，1H)，1.22(d，J＝6.85Hz，6H)；LCMS(m/z)：346.2[M+H]+。
实施例211
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(3-吡啶基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式220]
该标题化合物(固体)根据实施例210中所述的程序使用实施例27的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)，8.58(br.s，1H)，8.35-8.43(m，2H)，8.27-8.33(m，1H)，8.06(br.s，1H)，7.76(d，J＝6.85Hz，1H)，7.38-7.53(m，1H)，7.09-7.24(m，1H)，6.81(br.s，1H)，5.27(br.s，1H)；LCMS(m/z)：305.2[M+H]+。
实施例212
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式221]
该标题化合物(固体)根据实施例210中所述的程序使用实施例25的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(br.s，1H)，8.42(d，J＝7.34Hz，1H)，8.32(br.s，1H)，8.12(br.s，1H)，7.85-8.04(m，4H)，7.28-7.44(m，3H)，7.14-7.21(m，1H)，6.83(br.s，1H)，5.38(br.s，1H)；LCMS(m/z)：347.2[M+H]+。
实施例213
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2,4-二甲基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式222]
该标题化合物(固体)根据实施例210中所述的程序使用实施例26的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.22(br.s，1H)，10.21(br.s，1H)，8.11-8.34(m，2H)，7.94(br.s，1H)，7.25(d，J＝7.92Hz，1H)，7.17(br.s，1H)，6.99-7.14(m，2H)，6.74(s，1H)，4.78(br.s，1H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)；LCMS(m/z)：332.2[M+H]+。
实施例214
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(对甲苯基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式223]
该标题化合物(固体)根据实施例210中所述的程序使用实施例20的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，8.40(d，J＝7.34Hz，1H)，8.30(br.s，1H)，8.06(br.s，1H)，7.10-7.36(m，5H)，6.74(br.s，1H)，5.12(br.s，1H)，2.32(s，3H)；LCMS(m/z)：318.4[M+H]+。
实施例215
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-溴苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式224]
该标题化合物(固体)根据实施例210中所述的程序使用实施例19的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，8.39(d，J＝7.76Hz，1H)，8.23-8.35(m，1H)，8.05(s，1H)，7.58(d，J＝8.31Hz，2H)，7.27(d，J＝8.31Hz，2H)，7.18(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.20(br.s，1H)；LCMS(m/z)：382.5[M+H]+。
实施例216
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式225]
将实施例28的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的溶液回流6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得标题化合物(0.0050g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(br.s，1H)，10.56(br.s，1H)，8.40(d，J＝7.34Hz，1H)，8.30(d，J＝3.91Hz，1H)，8.06(br.s，1H)，7.08-7.22(m，1H)，7.01(d，J＝8.31Hz，1H)，6.92(br.s，1H)，6.87(d，J＝8.31Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.12(s，1H)，3.78(s，6H)；LCMS(m/z)：364.0[M+H]+。
实施例217
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-氟苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式226]
该标题化合物(固体)根据实施例216中所述的程序使用实施例21的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.72(br.s，1H)，8.40(d，J＝7.34Hz，1H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.06(br.s，1H)，7.33-7.46(m，2H)，7.22-7.33(m，2H)，7.16(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.18(s，1H)；LCMS(m/z)：322.0[M+H]+。
实施例218
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(1，1’-联苯)-4-基氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式227]
该标题化合物(固体)根据实施例216中所述的程序使用实施例39的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，8.24-8.49(m，3H)，8.07(br.s，1H)，7.70(br.s，3H)，7.48(br.s，2H)，7.38(br.s，3H)，7.15(br.s，1H)，6.72(br.s，1H)，5.19(br.s，1H)；LCMS(m/z)：380.2[M+H]+。
实施例219
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-{[2-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}呋喃-3(2H)-酮
[化学式228]
将实施例29的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液回流4h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0013g，收率11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，8.44(br.s，1H)，8.24-8.35(m，2H)，8.03(br.s，1H)，7.32-7.41(m，1H)，6.96-7.25(m，4H)，6.67(br.s，1H)，4.90(br.s，1H)，4.01-4.12(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)；LCMS(m/z)：363.9[M+H]+.
实施例220
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(6-喹啉基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式229]
将实施例44的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液回流6h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0080g，收率13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(br.s，1H)，11.07(br.s，1H)，8.81-8.87(m，1H)，8.42(t，J＝8.56Hz，2H)，8.31(d，J＝3.91Hz，1H)，8.15(br.s，1H)，8.07(d，J＝8.80Hz，1H)，7.88(br.s，1H)，7.73(d，J＝8.80Hz，1H)，7.55(dd，J＝3.91，7.82Hz，1H)，7.15(d，J＝4.40Hz，1H)，6.85(br.s，1H)，5.56(br.s，1H)；LCMS(m/z)：355.2[M+H]+。
实施例221
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2-甲氧基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式230]
将实施例7的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液回流9h。冷却至环境温度，将该反应混合物用2-丁醇稀释并用4M氢氧化钠溶液洗涤。将有机层浓缩然后通过色谱法在硅胶(氯仿/甲醇)上纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0097g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.29(s，1H)，8.33(d，J＝7.78Hz，1H)，8.27-8.30(m，1H)，8.12(s，1H)，7.42(d，J＝7.78Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.18(d，J＝7.28Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，7.04(t，J＝7.65Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.90-4.94(m，1H)，3.88(s，3H)；LCMS(m/z)：333.9[M+H]+。
实施例222
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2,4-二氟苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式231]
将实施例53的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液回流4h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0030g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.31(br.s，1H)，10.60(br.s，1H)，8.26-8.36(m，2H)，8.01(br.s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.44-7.54(m，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.06-7.14(m，1H)，6.79(br.s，1H)，4.95(br.s，1H)；LCMS(m/z)：339.8[M+H]+。
实施例223
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-吗啉代苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式232]
将实施例42的化合物在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL)中的溶液在160℃搅拌4h。冷却至环境温度，将该反应混合物用水稀释并通过过滤收集沉淀。固体用水，四氢呋喃和二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(br.s，1H)，10.53(br.s，1H)，8.41(d，J＝8.12Hz，1H)，8.31(d，J＝4.28Hz，1H)，8.05(br.s，1H)，7.23(d，J＝8.31Hz，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.02(d，J＝8.31Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.05(s，1H)，3.70-3.83(m，4H)，3.05-3.18(m，4H)；LCMS(m/z)：389.4[M+H]+.
实施例224
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-氟苄基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式233]
将实施例45的化合物在N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL)中的溶液回流7h。冷却至环境温度，将该反应混合物用水稀释并通过过滤收集沉淀。固体用水和二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.0070g，收率9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.23(br.s，1H)，9.08(s，1H)，8.40(br.s，1H)，8.21-8.32(m，2H)，7.96(br.s，1H)，7.34-7.50(m，1H)，7.05-7.32(m，3H)，6.67(s，1H)，4.91(s，1H)，4.35-4.60(m，2H)；LCMS(m/z)：336.0[M+H]+。
实施例225
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2-噻吩基甲基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式234]
将实施例60的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(0.80mL)中的溶液回流16h。冷却至环境温度，将该反应混合物用氯仿稀释并通过过滤收集沉淀。固体用氯仿/甲醇(10/1)和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.019g，收率22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，9.20(t，J＝6.02Hz，1H)，8.41(d，J＝7.53Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.26，4.52Hz，1H)，7.99(d，J＝2.01Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.00，5.02Hz，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.02(dd，J＝3.51，5.02Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.96(br.s，1H)，4.69(br.s，2H)；LCMS(m/z)：324.0[M+H]+。
实施例226
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(环庚基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式235]
将实施例59的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液回流8h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0040g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，8.64(d，J＝7.82Hz，1H)，8.39(d，J＝7.34Hz，1H)，8.29(d，J＝3.91Hz，1H)，8.00(br.s，1H)，7.17(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.78(br.s，1H)，2.83-3.11(m，1H)，1.85-2.02(m，2H)，1.40-1.78(m，10H)；LCMS(m/z)：324.2[M+H]+.
实施例227
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(异丙基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式236]
将实施例56的化合物在N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液回流12h。冷却至环境温度，将该反应混合物用水稀释并通过过滤收集沉淀。固体用二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.015g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，8.58(d，J＝7.82Hz，1H)，8.38(d，J＝7.83Hz，1H)，8.27(d，J＝4.40Hz，1H)，7.97(br.s，1H)，7.15(dd，J＝4.89，7.82Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.79(br.s，1H)，3.53-3.69(m，1H)，1.22(d，J＝6.36Hz，6H)；LCMS(m/z)：270.2[M+H]+。
实施例228
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(3-吡唑基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式237]
该标题化合物(固体)根据实施例227中所述的程序使用实施例67的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.52(br.s，2H)，11.67(br.s，1H)，8.45(d，J＝6.85Hz，1H)，8.16(d，J＝3.42Hz，1H)，7.72(br.s，2H)，7.56(br.s，1H)，7.13-7.25(m，1H)，6.98-7.09(m，1H)，4.69(s，1H)；LCMS(m/z)：294.2[M+H]+。
实施例229
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(3-氟苄基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式238]
将实施例58的化合物在N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液回流12h。冷却至环境温度，将该反应混合物用水稀释并通过过滤收集沉淀。固体通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.012g，收率30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，9.13-9.23(m，1H)，8.41(br.s，1H)，8.29(d，J＝3.91Hz，1H)，7.98(br.s，1H)，7.38-7.53(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.16(d，J＝6.36Hz，2H)，6.66(s，1H)，4.91(br.s，1H)，4.41-4.60(m，2H)；LCMS(m/z)：336.0[M+H]+。
实施例230
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(环丙基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式239]
在环境温度向实施例94的化合物在乙醇(7.0mL)中的溶液中加入50％氢氧化钾溶液(4.0mL，0.071mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。剩余物用水稀释，添加1M盐酸以调节pH至酸性，然后在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0090g，收率4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，8.88(br.s，1H)，8.44(d，J＝6.85Hz，1H)，8.22-8.34(m，1H)，7.97(br.s，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.66(br.s，1H)，4.87(br.s，1H)，2.62-2.80(m，1H)，0.72-0.88(m，2H)，0.55-0.72(m，2H)；LCMS(m/z)：268.0[M+H]+.
实施例231
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式240]
在环境温度向实施例98的化合物在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入50％氢氧化钾溶液(1.0mL，0.018mol)。将该混合物回流1h。冷却至环境温度，添加1M盐酸以调节pH至酸性，然后在减压下除去溶剂。向剩余物中加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)，然后回流1h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂，并将剩余物通过制备型-PLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0060g，收率12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，8.65-8.90(m，1H)，8.41(d，J＝6.85Hz，1H)，8.29(br.s，1H)，8.01(br.s，1H)，7.08-7.32(m，1H)，6.53-6.70(m，1H)，4.72-4.97(m，1H)，3.30-3.55(m，4H)，3.26(br.s，3H)；LCMS(m/z)：286.2[M+H]+.
实施例232
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式241]
该标题化合物(固体)根据实施例231中所述的程序使用实施例65的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.61(d，J＝7.34Hz，1H)，8.39(d，J＝7.82Hz，1H)，8.23-8.34(m，1H)，8.17(br.s，1H)，7.99(br.s，1H)，7.06-7.24(m，1H)，6.62(s，1H)，4.77-4.99(m，1H)，2.73-2.85(m，2H)，2.22(s，3H)，2.00-2.14(m，2H)，1.82-1.97(m，2H)，1.49-1.67(m，2H)；LCMS(m/z)：325.4[M+H]+.
实施例233
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式242]
在环境温度向实施例97的化合物在乙醇(4.0mL)中的溶液，加入50％氢氧化钾溶液(2.0mL，0.036mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。向该剩余物中添加水，混合物用乙酸乙酯洗涤然后添加1M盐酸以调节pH至酸性。通过过滤收集沉淀，用水，二乙醚，乙酸乙酯和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.12g，收率93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，10.24(s，1H)，8.19-8.32(m，2H)，7.97(br.s，1H)，7.43(dd，J＝5.62，8.56Hz，1H)，7.26(d，J＝7.34Hz，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，6.74(s，1H)，4.72(s，1H)，2.31(s，3H)；LCMS(m/z)：335.8[M+H]+。
实施例234
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式243]
在环境温度向实施例107的化合物在乙醇(4.0mL)中的溶液，加入50％氢氧化钾溶液(2.0mL，0.036mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。向该剩余物中添加水，混合物用乙酸乙酯洗涤然后添加1M盐酸以调节pH至酸性。通过过滤收集沉淀，用水和二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.037g，收率50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，10.33(br.s，1H)，8.28(d，J＝4.40Hz，2H)，7.96(br.s，1H)，7.64(d，J＝8.31Hz，1H)，7.17(d，J＝7.82Hz，1H)，7.02-7.12(m，1H)，6.70(br.s，1H)，4.73(br.s，1H)，2.48(br.s，3H)，2.44(br.s，3H)；LCMS(m/z)：333.3[M+H]+。
实施例235
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2-氟苄基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式244]
在环境温度向实施例101的化合物在乙醇(4.0mL)中的溶液，加入50％氢氧化钾溶液(2.0mL，0.036mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。向该剩余物中添加水，混合物用乙酸乙酯洗涤然后添加1M盐酸以调节pH至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩然后通过色谱法在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.012g，收率14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.24(br.s，1H)，9.08-9.17(m，1H)，8.34-8.46(m，1H)，8.22-8.33(m，1H)，7.98(br.s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.20-7.31(m，2H)，7.10-7.19(m，1H)，6.65(s，1H)，4.83-4.97(m，1H)，4.40-4.64(m，2H)；LCMS(m/z)：335.8[M+H]+.
实施例236
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(2-苯基-2-丙基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式245]
在环境温度向实施例112的化合物在乙醇(2.0mL)中的溶液，加入50％氢氧化钾溶液(1.0mL，0.018mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。向该剩余物中添加水，混合物用乙酸乙酯洗涤然后添加1M盐酸以调节pH至酸性。通过过滤收集沉淀，用水和二乙醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(br.s，1H)，9.05(br.s，1H)，8.24-8.38(m，2H)，8.0(br，1H)，7.36-7.50(m，4H)，7.25-7.32(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，6.57(s，1H)，4.06(br.s，1H)，1.70(s，6H)；LCMS(m/z)：346.2[M+H]+。
实施例237
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(2-金刚烷基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式246]
该标题化合物(固体)根据实施例236中所述的程序使用实施例113的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，8.55(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(d，J＝4.40Hz，1H)，8.14(br.s，1H)，7.17(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.83(s，1H)，3.25-3.40(m，1H)，1.96-2.11(m，4H)，1.80-1.92(m，4H)，1.69-1.77(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.09(t，J＝7.00Hz，2H)；LCMS(m/z)：362.4[M+H]+.
实施例238
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-(环戊基氨基)呋喃-3(2H)-酮
[化学式247]
在环境温度向实施例103的化合物在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入50％氢氧化钾溶液(2.0mL，0.036mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，在减压下除去溶剂。向该剩余物中添加水，混合物用乙酸乙酯洗涤然后添加1M盐酸以调节pH至酸性，然后在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0015g，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，8.58-8.70(m，1H)，8.39(d，J＝7.83Hz，1H)，8.22-8.32(m，1H)，7.99(br.s，1H)，7.17(dd，J＝4.65，7.58Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.75-4.96(m，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)；LCMS(m/z)：296.2[M+H]+。
实施例239
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(5-吲唑基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式248]
在环境温度向实施例118的化合物在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入50％氢氧化钾溶液(2.2mL，0.039mol)。将该混合物回流2h。冷却至环境温度，添加1M盐酸以调节pH至酸性，并在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.010g，收率9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.16(br.s，1H)，12.30(br.s，1H)，8.42(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.76Hz，1H)，8.28(d，J＝3.91Hz，1H)，8.09(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.35(d，J＝8.80Hz，1H)，7.04-7.11(m，1H)，6.73(s，1H)，5.10(s，1H)；LCMS(m/z)：344.2[M+H]+。
实施例240
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(5-苯并咪唑基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式249]
在环境温度向实施例119的化合物在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入50％氢氧化钾溶液(3.0mL，0.053mol)。将该混合物回流1.5h。冷却至环境温度，添加1M盐酸以调节pH至酸性，并在减压下除去溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.0090g，收率20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.28(br.s，1H)，12.10(br.s，1H)，8.34(br.s，1H)，8.22-8.29(m，1H)，8.10-8.20(m，1H)，7.95(br.s，1H)，7.50-7.62(m，1H)，7.25-7.38(m，1H)，6.98-7.15(m，2H)，6.34-6.67(m，2H)，4.84(s，1H)；LCMS(m/z)：344.0[M+H]+。
实施例241
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(1-苯基乙基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式250]
该标题化合物(固体)根据实施例240中所述的程序使用实施例106的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.29(br.s，1H)，9.15(d，J＝7.83Hz，1H)，8.23-8.43(m，2H)，7.80(br.s，1H)，7.11-7.49(m，6H)，6.62(s，1H)，5.00-5.10(m，1H)，4.60-4.80(m，1H)，1.36-1.60(m，3H)；LCMS(m/z)：332.2[M+H]+。
实施例242
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-{[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}呋喃-3(2H)-酮
[化学式251]
将实施例124的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液回流16h。冷却至环境温度，将该反应混合物通过制备型HPLC纯化从而获得作为固体的标题化合物(0.012g，收率28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.25(br.s，1H)，9.09(t，J＝5.77Hz，1H)，8.40(d，J＝7.78Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，7.99(d，J＝2.26Hz，1H)，7.38(d，J＝5.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝4.77，8.03Hz，1H)，6.90(d，J＝5.02Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.92(br.s，1H)，4.59(br.s，2H)，2.25(s，3H)；LCMS(m/z)：338.1[M+H]+。
实施例243
2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]呋喃-3(2H)-酮
[化学式252]
该标题化合物(固体)根据实施例240中所述的程序使用实施例116的化合物类似地制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.23(br.s，1H)，8.51-8.60(m，1H)，8.34-8.43(m，1H)，8.24-8.32(m，1H)，7.92-8.10(m.，1H)，7.16(dd，J＝4.64，7.91Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.85(br.s，1H)，4.40-4.72(m，2H)，1.69-2.07(m，4H)，1.02-1.54(m，4H)；LCMS(m/z)：326.1[M+H]+.
实施例244
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式253]
第一步
在环境温度向7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.10g，10.5mmol)在四氢呋喃中的混悬液中加入三乙胺(3.48mL，25.0mmol)，并且将该混合物搅拌30min。向该反应混合物中加入在实施例74第三步中获得的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(2.00g，10.0mmol)，并且将该混合物搅拌5天。将水添加到该反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶(氯仿/甲醇)上纯化从而获得作为油状物的2-[7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(2.85g，收率89％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.54(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，3.79(d，J＝2.9Hz，3H)，2.86-3.04(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z)：318.2[M+H]+。
第二步
在环境温度向2-[7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(2.58g，8.98mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(1.31g，8.98mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中加入L-脯氨酸。将该混合物回流24h。通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙基醚洗涤然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(1.20g，收率30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.37(s，1H)，8.41(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.26-7.13(m，2H)，6.90(s，2H)，6.85(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.95(br.s，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85-4.05(m，2H)，3.76(s，3H)，3.00(t，J＝5.8Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z)：446.2[M+H]+。
实施例245
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-2-(吗啉代氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯
[化学式254]
第一步
在环境温度向根据实施例74第三步中所述的程序使用丙二酸二异丙酯和氯乙酰氯类似地制备的2-异丙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(12.2g，53.6mmol)在乙醇(45mL)中的溶液中加入4-氨基吗啉(5.7mL，59.2mmol)。将该混合物搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将粗产物混悬在甲基叔丁基醚中，然后通过过滤收集沉淀，用甲基叔丁基醚和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的2-(吗啉代氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(11.2g，收率75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.60(s，1H)，4.95-5.05(m，1H)，4.57(s，2H)，3.60-3.68(m，4H)，2.87-2.95(m，4H)，1.22(d，J＝6.40Hz，6H)；LCMS(m/z)：271.0[M+H]+
第二步
在环境温度向2-(吗啉代氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸异丙酯(5.00g，18.5mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(2.49g，17.1mmol)在乙醇(25mL)中的搅拌溶液中加入L-脯氨酸(0.24g，2.04mmol)。将该混合物回流3天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇然后用己烷洗涤，然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(4.22g，收率62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br.s，1H)，10.07(s，1H)，8.94(d，J＝7.78Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.38，4.64Hz，1H)，8.12(d，J＝2.76Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.52，8.03Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.99-5.12(m，1H)，3.75-3.86(m，4H)，3.03-3.13(m，4H)，1.27(d，J＝6.27Hz，6H)；LCMS(m/z)：399.1[M+H]+。
实施例246
5-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]-4-氧代-2-{[4-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯
[化学式255]
第一步
向1-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪(4.88g，29.0mmol)在水(4.9mL)中的用冰浴冷却的溶液中缓慢逐滴加入亚硝酸钠(4.04g，58.6mmol)在水(20mL)和乙酸(5.0mL，87.0mmol)中的溶液，然后将混合物搅拌1h。使该反应混合物温热至环境温度，再搅拌2h。使用碳酸钠将该反应混合物调节至pH9，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩从而获得作为油状物的1-亚硝基-4-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪(5.57g，收率97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.18-4.22(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，3.32(q，J＝10.13Hz，2H)，2.84-2.89(m，2H)，2.59-2.64(m，2H)。
第二步
向氢化铝锂(2.22g，58.5mmol)在四氢呋喃(100mL)中的用冰浴冷却的混悬液中，逐滴加入1-亚硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(5.43g，27.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并使该反应混合物温热至环境温度，然后搅拌5天。将该反应混合物用冰浴冷却，加入乙酸乙酯直至停止冒泡，并加入水(2.1mL)，然后将混合物搅拌20min。向该混合物中加入15％w/v氢氧化钠溶液(2.1mL)和水(6.3mL)，然后使该混悬液混合物温热至环境温度，然后将混合物剧烈搅拌1h。将硫酸镁添加到混合物中并同时搅拌，然后将混悬液过滤。浓缩滤液从而获得作为油状物的4-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪-1-胺(4.72g，收率94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.12(br.s，1H)，2.98(q，J＝9.6Hz，2H)，2.60-2.80(m，8H)。
第三步
在环境温度向4-(2，2,2-三氟乙基)哌嗪-1-胺(4.72g，25.8mmol)在乙醇(43mL)中的溶液中加入根据实施例74第三步中所述的程序类似地制备的2-乙氧基-4-氧代-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(4.70g，23.5mmol)。将该混合物搅拌2h。通过过滤收集沉淀，用二乙醚和己烷洗涤然后干燥从而获得作为固体的4-氧代-2-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(5.64g，收率71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.94(s，1H)，4.61(s，2H)，4.32(q，J＝7.07Hz，2H)，3.03(q，J＝9.47Hz，2H)，2.95-2.99(m，4H)，2.85-2.90(m，4H)，1.37(t，J＝7.20Hz，3H)；LCMS(m/z)：338.1[M+H]+。
第四步
在环境温度向4-氧代-2-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪基]氨基}-4,5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(3.01g，8.93mmol)和7-氮杂吲哚-3-甲醛(1.25g，8.55mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入L-脯氨酸(99mg，0.86mmol)，然后将该混合物回流2天。通过过滤收集沉淀，用热乙醇然后用己烷洗涤，然后干燥从而获得作为固体的标题化合物(2.64g，收率66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(s，1H)，10.09(s，1H)，8.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33(d，J＝4.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.30-7.16(m，1H)，6.80(s，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31-3.41(m，2H)，3.06(s，4H)，2.88(s，4H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS(m/z)：466.0[M+H]+。
在以下[表1-1]至[表1-10]中显示的各个实施例化合物是根据以上实施例中所述的程序或如果需要在有机化学领域中熟知的改进程序，使用适当的起始物料(可商购获得或通过已知方法或其改进方法由商购化合物衍生的那些材料)制备的。各个化合物的物化数据显示在以下[表2-1]至[表2-6]中。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
本发明的多种化合物的生物学活性根据下述方法测量。
[试验化合物的溶液的制备和储存]
将试验化合物溶解或混悬在DMSO中以使为10mM或1mM，由此制成储液，其在被测试前在-20℃在暗处储存。
试验例1
[对Cdc7蛋白激酶的抑制作用]
使用MSA测定试剂盒(QuickScout Screening AssistTM Kit，CarnaBiosciences，Inc.)进行激酶活性的测量。
测定缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100(TM)，2mM二硫苏糖醇，pH7.5)被用于制备底物混合物溶液，所述底物混合物溶液包含4μM的激酶反应底物(FITC标记的MCM2肽)、40mM MgCl2和20μMATP。
将所述试剂盒中提供的酶(人Cdc7/人ASK复合物蛋白)在测定缓冲液中稀释至为7nM，由此制备酶溶液。
将各个试验化合物的储液在DMSO中稀释以制备10个浓度(0.00003mM，0.0001mM，0.0003mM，0.001mM，0.003mM，0.01mM，0.03mM，0.1mM，0.3mM，1mM)的经稀释的DMSO溶液，其各自在测定缓冲液中再被稀释25倍以制成药物溶液(含4％DMSO的溶液)。
在其中混合有5μl的各个药物溶液或溶剂(含4％DMSO的测定缓冲液)、5μl的底物混合物溶液和10μl的酶溶液的聚丙烯384-孔板的孔中进行激酶反应。将测定缓冲液而不是酶溶液添加到空白孔中。在室温反应5小时后，将60μl的所述试剂盒中提供的终止缓冲液添加到每个孔中以终止反应。使用LabChip EZ Reader II系统(由Caliper Life Sciences生产)，根据与测定试剂盒一起提供的说明书，确定每个反应的抑制率。在这种情况下，分离的底物和磷酸化的底物的峰高分别表示为S和P，并且通过测试化合物的抑制率(％)根据下式计算：
抑制率(％)＝(1-(C-A)/(B-A))×100
其中A表示空白孔的P/(P+S)，B表示溶剂孔的P/(P+S)，而C表示添加有化合物的孔的P/(P+S)。
通过抑制率值相对于所测试化合物的(对数)浓度的回归分析来计算所测试化合物的IC50值。
本发明的多种化合物针对Cdc7的IC50值都小于1μM，如在以下表4中所示。
试验例2
[使用细胞对磷酸化的抑制作用]
培养的细胞
使用补充有10％FCS(Equitech-bio)和5％青霉素/链霉素(GIBCO，15140)的RPMI-1640培养基(SIGMA，R8758)，将源自人结肠腺癌的COLO205细胞(RCB2127，RIKEN BRC)在10cm皿中培养。在将细胞培养至70至90％汇合后，除去培养基，并将细胞用胰蛋白酶(2mL，TrypLEExpress，GIBCO，12604-021)处理，然后使用新的培养基收获。
将药物添加到培养的细胞中
将COLO205细胞接种在6孔板(FALCON，35046)中至2.5×105个细胞(1ml)/孔并在5％CO2培养箱中培养过夜。将药物溶液(其通过把1.5μl的试验化合物在DMSO中的0.1-mM储液添加到500μl培养基制备)添加到每个孔(至最终药物浓度为0.1μM)，然后再培养24小时。
对MCM2磷酸化的抑制作用的确定
在试验化合物存在下将细胞培养24小时，使用与以上所述类似的方式进行收获，用PBS洗涤，然后沉淀并储存在-80℃。将冷冻的细胞解冻，随后立即悬浮在2×SDS-PAGE电泳缓冲液(1×105个细胞/10μl)中，并且在95℃加热10分钟，这导致蛋白的溶解和变性。对所得的样品溶液进行SDS-PAGE，使用5-20％梯度丙烯酰胺凝胶(e-PAGEL(5-20％)，ATTO，E-T520L)。在完成电泳后，将该凝胶浸没在补充有20％甲醇的tris-甘氨酸缓冲液中，并将该凝胶中的蛋白质转移到PVDF膜(Immobilon-P，MILLIPORE，IPVH00010)上，使用半干转移装置(TRNS-BLOT SDSEMI-DRY TRANSFER CELL，BIO RAD)。
转移的PVDF膜用5％脱脂奶(Difco Skim Milk，BD，232100)封闭，然后将其与作为一抗的抗-MCM2山羊抗体(N-19，Santa Cruz，sc-9839)或抗-磷酸化的MCM2兔抗体(S53)(Bethyl，A300-756A)以及额外地作为内部对照的抗-α微管蛋白小鼠抗体(Clone DM 1A，SIGMA，9026)反应。使用HRP标记的抗-山羊IgG驴抗体(Santa Cruz，sc2020)、抗-兔IgG绵羊抗体(Roche，12015218001)，或抗-小鼠IgG驴抗体(Jackson ImmunoResearch，715-035-151)作为二抗，通过化学发光来检测每个带。一抗和二抗的组合及其稀释的浓度如下所示。
[表3]
使用作为参照的内源α-微管蛋白的量对检测到的条带进行归一化，并计算每种测试化合物的MCM2的磷酸化率。它们对MCM2磷酸化的抑制作用在MCM2的百分比磷酸化小于20％的情况下由三个星号(***)指示，在MCM2的磷酸化率不小于20％但小于50％的情况下由两个星号(**)指示，并且在MCM2的磷酸化率不小于50％但小于70％的情况下由一个星号(*)指示。
从这个测试发现，如表4中所显示的，所测试的本发明的化合物在0.1μM的浓度抑制MCM2的磷酸化。
[表4]
工业实用性
本发明提供的化合物能够通过它们对Cdc7的抑制作用而控制细胞生长。因此，对Cdc7具有抑制作用的本发明的化合物可用作药物，尤其是用于治疗源自细胞的异常生长的疾病如癌症的药剂。
Claims (3)
1.一种由式(I)表示的呋喃酮衍生物或其药用盐：
[化学式1]
其中A表示-COOR1或氢原子；R1表示氢原子，任选取代的烃基，或任选取代的杂环；R2和R3是相同的或不同的并且各自独立地表示氢原子，任选取代的烃基，任选取代的苯基，任选取代的杂环，任选取代的杂环稠环，或任选取代的氨基；或者备选地，R2和R3，与它们连接的氮原子一起，可以形成任选取代的杂环或任选取代的杂环稠环；并且R4表示氢原子或卤素原子；前提是当A表示-COOR1时，R2和R3不同时是任选取代的氨基，并且当A表示氢原子时，R3表示氢原子。
2.根据权利要求1所述的呋喃酮衍生物或其药用盐，其中A是-COOR1。
3.根据权利要求1所述的呋喃酮衍生物或其药用盐，其中A是氢原子。
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