RU2533827C2 - Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы - Google Patents
Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2533827C2 RU2533827C2 RU2010140668/04A RU2010140668A RU2533827C2 RU 2533827 C2 RU2533827 C2 RU 2533827C2 RU 2010140668/04 A RU2010140668/04 A RU 2010140668/04A RU 2010140668 A RU2010140668 A RU 2010140668A RU 2533827 C2 RU2533827 C2 RU 2533827C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- pyridin
- methyl
- group
- present
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 57
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title description 33
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 121
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- BEBPBUOGKNRLID-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[4-[2-[5-(1,3-dioxan-2-yl)pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CC(=CC=2)C2OCCCO2)C(F)=CC=1NC(=O)NC1CC1 BEBPBUOGKNRLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPCXDSGZQCUTGR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CC(CN3C(OCCC3)=O)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)NC1CC1 OPCXDSGZQCUTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- -1 for example Proteins 0.000 description 114
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 106
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 67
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 50
- PMDKYLLIOLFQPO-UHFFFAOYSA-N monocyclohexyl phthalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC1CCCCC1 PMDKYLLIOLFQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 38
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 23
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 23
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 23
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 22
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 0 NCIC1=CC=C*1 Chemical compound NCIC1=CC=C*1 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- MJTZFEDWIWIDTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-[7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 MJTZFEDWIWIDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 7-chlorothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1SC=C2 GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- JFALBUAQNSRJKS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[4-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound C1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4=NOC(C)=C4)=CC=3)F)=C2S1 JFALBUAQNSRJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGRGTERUJGZVLL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-(1,3-dioxan-2-yl)pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluoroaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CC(=CC=1)C1OCCCO1)=C2 YGRGTERUJGZVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 6
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- GQBVOCXIXVFDKR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-(3-methylsulfonylphenyl)propanediamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=3)F)=C2S1 GQBVOCXIXVFDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- IOGRJKUTAIKMMO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 IOGRJKUTAIKMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZFGORDUESPAVMU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 ZFGORDUESPAVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DQTQYVYXIOQYGN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound COCCOCCOCCOCCN DQTQYVYXIOQYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMRMXTPDVRPJNZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(1,3-dioxan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(Br)=CC=C1C1OCCCO1 XMRMXTPDVRPJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XURKSYZTQHPIPD-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]morpholine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CC(CN3CCOCC3)=CC=1)=C2 XURKSYZTQHPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- HLZYZADNYWGYIY-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[5-[[acetyl(2-methoxyethyl)amino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n-(3-methylsulfonylphenyl)propanediamide Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(C)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=3)F)=C2S1 HLZYZADNYWGYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MIXHRYVMQDTHQJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-fluorophenyl)propanediamide Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C(=CC=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 MIXHRYVMQDTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHVDJFPITLUEPG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[7-[2-fluoro-4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)carbamoylamino]phenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CN(CCOCCOCCOC)C(C)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4=NOC(C)=C4)=CC=3)F)=C2S1 NHVDJFPITLUEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- MVHFQOMCMQUEQO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC(C)C)=CC=3)F)=C2S1 MVHFQOMCMQUEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRMUUUALCDAOSB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)NC1CC1 KRMUUUALCDAOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAIANZPOYOIMDB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 XAIANZPOYOIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanamine Chemical compound COCCOCCN QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIGMUAAISHGQEU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-methoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(O)=O)=CC=3)F)=C2S1 KIGMUAAISHGQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIIKUEAQCXSYFB-UHFFFAOYSA-N 3-dimethylphosphorylaniline Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 AIIKUEAQCXSYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQUZFKYHSPGGIY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[5-(1,3-dioxan-2-yl)pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound S1C=2C(Cl)=CC=NC=2C=C1C(N=C1)=CC=C1C1OCCCO1 UQUZFKYHSPGGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008603 HGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- HMVMDUVSNFZXGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-methoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-3-oxopropanoate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)OC)=CC=3)F)=C2S1 HMVMDUVSNFZXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYIVLIGLQIQKS-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[6-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 PAYIVLIGLQIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- UXKGHPSIJCVSSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-[2-fluoro-4-(propan-2-ylcarbamoylamino)phenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC(C)C)=CC=3)F)=C2S1 UXKGHPSIJCVSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNTUQULSXNYYQG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-[7-[4-[(3-dimethylphosphorylphenyl)carbamoylamino]-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 XNTUQULSXNYYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBROFSJDSOZTED-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-amino-n-[[6-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)-3-methylbutanamide Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)[C@H](N)C(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 FBROFSJDSOZTED-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 3
- NFSCUSPKKAVOGR-NRFANRHFSA-N (2s)-2-amino-6-[[6-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methylamino]hexanoic acid Chemical compound N1=CC(CNCCCC[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 NFSCUSPKKAVOGR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- GGADIOHNCHTZOW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 GGADIOHNCHTZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNGPWOPJMVELCN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=CC(=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 ZNGPWOPJMVELCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUGVRZRBRXVAAL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 MUGVRZRBRXVAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVNBUOGWVUSDPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CC(CN3C(CCC3)=O)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)NC1CC1 DVNBUOGWVUSDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVAJMWCQNSHRGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-(2-methoxyethoxy)ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 YVAJMWCQNSHRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSJBCPMTUGRXNH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylsulfonyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NS(=O)(=O)C4CC4)=CC=3)F)=C2S1 HSJBCPMTUGRXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEOIRUGFEFHTSK-UHFFFAOYSA-N 1-dimethylphosphoryl-3-nitrobenzene Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AEOIRUGFEFHTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTTDOCZRNDCONI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,3-dioxan-2-yl)pyridin-2-yl]-7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CC(=CC=1)C1OCCCO1)=C2 QTTDOCZRNDCONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHTSFJWJIXUDGR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CC(CN3CCOCC3)=CC=1)=C2 UHTSFJWJIXUDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJIDXMQUWNKUAF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]benzaldehyde Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=CC(C=O)=CC=1)=C2 WJIDXMQUWNKUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFWMMTWCVREOIK-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methylamino]butanoic acid Chemical compound N1=CC(CNCCCC(=O)O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 IFWMMTWCVREOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- XRPPFMUYJVNXOU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-cyclopropylsulfonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1CC1 XRPPFMUYJVNXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- QYZSNPXYHRIRSV-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)C4CC4)=CC=3)F)=C2S1 QYZSNPXYHRIRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFNWWENKADCKLR-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 FFNWWENKADCKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNTMOHDLBNIATL-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CN(CCOCCOCCOC)C(C)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 HNTMOHDLBNIATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUKGLTIFGHCHQQ-KRWDZBQOSA-N n-[[6-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-[(2s)-1-methoxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1=CC(CN([C@@H](C)COC)C(C)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 JUKGLTIFGHCHQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XSWLVMSPIAFKRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(6-bromopyridin-3-yl)methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound COCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(Br)N=C1 XSWLVMSPIAFKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNGFVFMHNGPICN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 FNGFVFMHNGPICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVERHGGVTHNWEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 UVERHGGVTHNWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOOVOROXDOYNSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-[2-fluoro-4-[(2-fluorobenzoyl)amino]phenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 YOOVOROXDOYNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIZFZXDARHOPGC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-[4-[(2,4-difluorophenyl)carbamoylamino]-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 UIZFZXDARHOPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AODWDKJTJLEKJK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(CCOCCOCCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 AODWDKJTJLEKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYRXEENRCNVKPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-(7-chlorothieno[3,2-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(Cl)=C2S1 RYRXEENRCNVKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVEILVMIRDCMMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-[7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOCCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 UVEILVMIRDCMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHPPCWJYFTWVSJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 JHPPCWJYFTWVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- AMRBVKVBZBZPCS-LJAQVGFWSA-N (2s)-2-amino-n-[[2-[7-[4-[(2,4-difluorophenyl)carbamoylamino]-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)-3-methylbutanamide Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 AMRBVKVBZBZPCS-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SGHNXJTVAPBKBC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C=C(Cl)C(NC(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(F)(F)F)F)=CC=3)=C2S1 SGHNXJTVAPBKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPAQZAHMHVBMHJ-IBGZPJMESA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-[(3s)-oxolan-3-yl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)N[C@@H]4COCC4)=CC=3)F)=C2S1 DPAQZAHMHVBMHJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- JJYGXGZEHPOBAA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-methoxyethyl(methylsulfonyl)amino]methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CN(CCOC)S(C)(=O)=O)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 JJYGXGZEHPOBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(F)=C1 MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 403-19-0 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVUKGNBRJFTFNJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=N1 PVUKGNBRJFTFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000009481 Laryngeal Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010023845 Laryngeal oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CVGDUJKDLGUWEI-UHFFFAOYSA-N n-[(6-bromopyridin-3-yl)methyl]-2-methoxyethanamine Chemical compound COCCNCC1=CC=C(Br)N=C1 CVGDUJKDLGUWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCBLXQXJDGUPQ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-2-methoxyethanamine Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 JLCBLXQXJDGUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000036435 stunted growth Effects 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDAQRJUHRKKLHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-[2-fluoro-4-[[3-(2-fluoroanilino)-3-oxopropanoyl]amino]phenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C(=CC=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 SDAQRJUHRKKLHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJZMUFKRAMMQKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-[7-[4-(cyclopropylsulfonylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NS(=O)(=O)C4CC4)=CC=3)F)=C2S1 QJZMUFKRAMMQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COC[C@H](C)N NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGERDMPHHIUXQY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 XGERDMPHHIUXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNBLQMBTIOKLKW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-difluorophenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC=C(F)C=4)F)=CC=3)F)=C2S1 KNBLQMBTIOKLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGHXNGRVSTHKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(Br)C=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 FQGHXNGRVSTHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUPQVKQKDQMCI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[4-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 KSUPQVKQKDQMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESNQNLXHXOLQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 BESNQNLXHXOLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZASDYROXGJDK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-(2-methoxyethoxy)ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 FCZASDYROXGJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHGWPKAXMBKUNO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)P(C)(C)=O)=CC=3)F)=C2S1 XHGWPKAXMBKUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZPMDKQDLTJKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-dimethylphosphorylphenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[6-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound COCCNCC1=CC=CC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)NC=5C=C(C=CC=5)P(C)(C)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=N1 BOZPMDKQDLTJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZBJKBHHIOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-dimethylphosphoryl-2-fluorophenyl)-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)P(C)(C)=O)F)=CC=3)F)=C2S1 ZVZBJKBHHIOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFWYMINBNPSRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-cyclopropylurea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C=C(Cl)C(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)=C2S1 VRFWYMINBNPSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQSECKGYRJGF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(2-methylphenyl)urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC=CC=4)C)=CC=3)F)=C2S1 MCNQSECKGYRJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQCVMCTVJDHLH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=CC(OC)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 DAQCVMCTVJDHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAQWHLXCXNSGN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(F)(F)F)F)=CC=3)F)=C2S1 OHAQWHLXCXNSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQSWUCWZBBXEF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(1-methylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4=NN(C)C=C4)=CC=3)F)=C2S1 KEQSWUCWZBBXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOIBANWDKYQKA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(3-methylsulfonylphenyl)urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=3)F)=C2S1 JAOIBANWDKYQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWOJMCFGWKMDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4SC=C(C)N=4)=CC=3)F)=C2S1 WWOJMCFGWKMDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAQZAHMHVBMHJ-LJQANCHMSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-[(3r)-oxolan-3-yl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)N[C@H]4COCC4)=CC=3)F)=C2S1 DPAQZAHMHVBMHJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRWMBJIYFKMOLL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC(C)C)=CC=3)F)=C2S1 GRWMBJIYFKMOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIKRVWBNMFTNH-VWRJOHBLSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[(e)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1CN(C)CCN1\N=C\C1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)NC=5C(=CC=C(C=5)C(F)(F)F)F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)N=C1 JEIKRVWBNMFTNH-VWRJOHBLSA-N 0.000 description 1
- LHEGTLWKOJVZTB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-(2-methoxyethoxy)ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4=NOC(C)=C4)=CC=3)F)=C2S1 LHEGTLWKOJVZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZWWYJUNIOCFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4=NOC(C)=C4)=CC=3)F)=C2S1 NIZWWYJUNIOCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUZRICMZSHLJO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(F)(F)F)F)=CC=3)F)=C2S1 CRUZRICMZSHLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLTVEDNBLLQPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound CN1C(CNCCOC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C(Cl)=CC=4)C(F)(F)F)=CC=3)F)=C2S1 KQLTVEDNBLLQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJANLNFZGIKJF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CCC4)=CC=3)F)=C2S1 ASJANLNFZGIKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBYAQIXXMZMPGQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[2-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C=C(F)C(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)=C2S1 GBYAQIXXMZMPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWMVLLXKSKIOIS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-(5-formylpyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CC(C=O)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)NC1CC1 WWMVLLXKSKIOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHQZNWVKZNRAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CC(CN3C(OCC3)=O)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)NC1CC1 RWHQZNWVKZNRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABXTHIXSBZBQQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[(3-methoxypropylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 OABXTHIXSBZBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKERVZWENFQRSN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 RKERVZWENFQRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGGMVSDCZRVTB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)=C2S1 HIGGMVSDCZRVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMOCIRHTLIMHU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1,3-dioxan-2-yl)-1-methylimidazol-2-yl]-7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C(C2OCCCO2)=CN=C1C(SC1=2)=CC1=NC=CC=2OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F RLMOCIRHTLIMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAUSVTXNIONDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(dimethoxymethyl)-1-methylimidazol-2-yl]-7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C(C(OC)OC)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 OQAUSVTXNIONDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFMLHKMOQEPRU-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 PSFMLHKMOQEPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGKQCNIETGQNMZ-UHFFFAOYSA-N 2-iodothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC(I)=CC2=N1 OGKQCNIETGQNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006087 2-oxopyrrolodinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FOSLHFCACIMTPC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamoylamino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)N(C)C)=CC=3)F)=C2S1 FOSLHFCACIMTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWROZKBOILBBX-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamoylamino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(F)C(OC=3C=4SC(=CC=4N=CC=3)C=3N=CC(CNCCOC)=CC=3)=CC=2)=C1 BHWROZKBOILBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGOBBYNISGASE-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(O)=O)=CC=3)F)=C2S1 MAGOBBYNISGASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHWUQZCNAJOSS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamoylamino]benzamide Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(N)=O)=CC=3)F)=C2S1 WKHWUQZCNAJOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEQWXMWLXTUNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[5-[[acetyl(2-methoxyethyl)amino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]carbamoylamino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=CC(CN(CCOC)C(C)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)N(C)C)=CC=3)F)=C2S1 LKEQWXMWLXTUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYKZFOZWZMEJD-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC=C1C=O BNYKZFOZWZMEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDXCEIAQSPHYHA-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxan-2-yl)-2-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C(I)=NC=C1C1OCCCO1 VDXCEIAQSPHYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRSTHFWNMIWFS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[5-(1,3-dioxan-2-yl)-1-methylimidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C=1N=C(C=2SC3=C(Cl)C=CN=C3C=2)N(C)C=1C1OCCCO1 JYRSTHFWNMIWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDAVTSOEQEGMS-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroanthracene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3CC2=C1 WPDAVTSOEQEGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004411 C5-C6 heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PCZWQENEVZVRDQ-UHFFFAOYSA-N CC(N(CCOC)Cc1ccc(-c2cc(nccc3Oc(ccc(NC(Nc4cc(S(C)(=O)=O)ccc4)=O)c4)c4F)c3[s]2)nc1)=O Chemical compound CC(N(CCOC)Cc1ccc(-c2cc(nccc3Oc(ccc(NC(Nc4cc(S(C)(=O)=O)ccc4)=O)c4)c4F)c3[s]2)nc1)=O PCZWQENEVZVRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEKNNBYSQZCCM-UHFFFAOYSA-N CCN(CCCO1)C1=O Chemical compound CCN(CCCO1)C1=O AQEKNNBYSQZCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGKIVOAMBHKAB-UHFFFAOYSA-N CNC(NCC1CC1)=O Chemical compound CNC(NCC1CC1)=O DAGKIVOAMBHKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAQZAHMHVBMHJ-UHFFFAOYSA-N COCCNCc(cc1)cnc1-c1cc(nccc2Oc(ccc(NC(NC3COCC3)=O)c3)c3F)c2[s]1 Chemical compound COCCNCc(cc1)cnc1-c1cc(nccc2Oc(ccc(NC(NC3COCC3)=O)c3)c3F)c2[s]1 DPAQZAHMHVBMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVZCNPRGFYQCD-UHFFFAOYSA-N COCCNCc1ccc(-c2cc(nccc3Oc(ccc(NC(OC4CCC4)=O)c4)c4F)c3[s]2)nc1 Chemical compound COCCNCc1ccc(-c2cc(nccc3Oc(ccc(NC(OC4CCC4)=O)c4)c4F)c3[s]2)nc1 MLVZCNPRGFYQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKRTFXHEPOTMR-UHFFFAOYSA-N COCCOCCOCCOCCNCc1ccc(-c2cc(nccc3Oc(ccc(NC(Nc4n[o]cc4)=O)c4)c4F)c3[s]2)nc1 Chemical compound COCCOCCOCCOCCNCc1ccc(-c2cc(nccc3Oc(ccc(NC(Nc4n[o]cc4)=O)c4)c4F)c3[s]2)nc1 SIKRTFXHEPOTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- KENYTSGKNKUBSE-MWLSYYOVSA-N Cc1c(/C=C(/c2ccc(CNCCOC)cn2)\S)nccc1Oc(c(F)c1)ccc1NC(Nc1cc(S(N)(=O)=O)ccc1)=O Chemical compound Cc1c(/C=C(/c2ccc(CNCCOC)cn2)\S)nccc1Oc(c(F)c1)ccc1NC(Nc1cc(S(N)(=O)=O)ccc1)=O KENYTSGKNKUBSE-MWLSYYOVSA-N 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N Cc1c[nH]nc1 Chemical compound Cc1c[nH]nc1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N Cc1cncnc1 Chemical compound Cc1cncnc1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc[s]1 Chemical compound Cc1ncc[s]1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXOJLUHWBDVKZ-UHFFFAOYSA-N Cc1ncn[s]1 Chemical compound Cc1ncn[s]1 QLXOJLUHWBDVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000021089 Coats disease Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010069385 Ocular ischaemic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010065373 Papillophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008709 Retinal Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038935 Retinopathy sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 206010057431 Scleral oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- RDFCSSHDJSZMTQ-ZDUSSCGKSA-N Tos-Lys-CH2Cl Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)CCl)C=C1 RDFCSSHDJSZMTQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000029977 White Dot Syndromes Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000023564 acute macular neuroretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- BFAIMMGBWGSCPF-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-ol Chemical compound OC1=CCC=C1 BFAIMMGBWGSCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQQOMPOPYZIROF-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-2,4-dien-1-one Chemical group O=C1C=CC=C1 FQQOMPOPYZIROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUEYHEWXYWCDHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylthiadiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NSC=1C TUEYHEWXYWCDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ZMPXGSYLKFAGOV-UHFFFAOYSA-N hydron;3-methylsulfonylaniline;chloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMPXGSYLKFAGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000008747 mitogenic response Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJVGZGMPOTNAB-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[5-[[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-methyl-n'-phenylpropanediamide Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)N(C)C=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 KDJVGZGMPOTNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTRSYUZRGDMCI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CN(CCOCCOCCOC)C(C)=O)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 COTRSYUZRGDMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBKMQJBLAIVBQ-UHFFFAOYSA-N n-[[6-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-2-(2-methoxyethoxy)ethanamine Chemical compound N1=CC(CNCCOCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 VEBKMQJBLAIVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026475 palpebral edema Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004263 retinal angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N taurolithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QBYUNVOYXHFVKC-GBURMNQMSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PUKQMHFVQHZETM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[7-[4-(cyclopropylcarbamoylamino)-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-methylimidazol-4-yl]methyl]-n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound CN1C(CN(CCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4CC4)=CC=3)F)=C2S1 PUKQMHFVQHZETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTXFLNSKWKIKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(CCOCCOCCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 HRTXFLNSKWKIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDLJXDYELKAMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[7-[2-fluoro-4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)carbamoylamino]phenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CN(CCOCCOCCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)NC4=NOC(C)=C4)=CC=3)F)=C2S1 ISDLJXDYELKAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCRZRLWUCROJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[6-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl]methyl]-n-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]carbamate Chemical compound N1=CC(CN(CCOCCOC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 ISCRZRLWUCROJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- RBRCCWBAMGPRSN-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d][1,3]thiazole Chemical compound S1C=NC2=C1C=CS2 RBRCCWBAMGPRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли и к его энантиомеру, в которой D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R38; M обозначает , где * обозначает положение присоединения к D; и † обозначает положение присоединения к Z; Z обозначает -O-; Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R2; и
G обозначает ; в которой каждый R38 обозначает -C0-C6-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами); R2 в каждом случае независимо выбран из -H и галогена; каждый R13 обозначает -H; Q обозначает циклопропил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу ингибирования активности протеинкиназы рецепторов фактора роста и способу лечения хориоидальной неоваскуляризации. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в отношении ингибиторов протеинкиназы. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 табл., 27 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. №61/034005, поданной 5 марта 2008 г. Полное описание указанной выше заявки включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность протеинтирозинкиназы. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста, что приводит к ингибированию передачи сигналов рецепторов, например, к ингибированию передачи сигналов рецептора VEGF и передачи сигналов рецептора HGF. Точнее, настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF и передачи сигналов рецептора HGF.
Уровень техники
Тирозинкиназы можно классифицировать как киназы рецептора фактора роста (например, EGFR, PDGFR, FGFR и erbB2) или нерецепторные киназы (например, c-src и bcr-abi). Тирозинкиназы рецепторного типа образуют примерно 20 разных подсемейств. Тирозинкиназы нерецепторного типа образуют многочисленные подсемейства. Эти Тирозинкиназы характеризуются разнообразной биологической активностью. Рецепторные Тирозинкиназы являются большими ферментами, которые проходят через клеточную мембрану и содержат внеклеточный домен для факторов роста, трансмембранный домен и внутриклеточный участок, который действует в качестве киназы для фосфорилирования особого тирозинового остатка в белках и, следовательно, влияет на пролиферацию клеток. Аберрантная или нарушенная активность протеинкиназы может способствовать развитию патологических состояний, связанных с такой аберрантной активностью киназы.
Ангиогенез является нормальным компонентом некоторых физиологических процессов, таких как эмбриогенез и заживление ран, но аберрантный ангиогенез способствует некоторым патологическим нарушениям, в частности, росту опухолей. VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) является ключевым фактором, стимулирующим неоваскуляризацию (ангиогенез) опухолей. VEGF индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток путем передачи сигналов через два высокоаффинных рецептора, fms-подобный рецептор Тирозинкиназы, Flt-1, и рецептор киназы, содержащий домен вставки, KDR. Эти ответы на сигналы критически зависят от димеризации рецептора и активации специфического рецептора активности Тирозинкиназы (RTK). Связывание VEGF в виде дисульфидно-связанного гомодимера стимулирует димеризацию рецептора и активацию домена RTK. Воздействие киназы приводит к аутофосфорилированию тирозиновых остатков цитоплазматического рецептора, которые затем служат центрами связывания для молекул, участвующих в распространении каскада сигналов. Хотя для обоих рецепторов вероятно участие многих путей, передача сигналов KDR изучена наиболее полно и предполагается, что митогенный ответ играет роль в случае активированных митогеном протеинкиназ ERK-1 и ERK-2.
Нарушение передачи сигналов рецептора VEGF является весьма привлекательной терапевтической мишенью в случае рака, поскольку ангиогенез является предпосылкой роста всех солидных опухолей и зрелый эндотелий остается относительно неактивным (за исключением репродуктивной системы женщины и заживления ран). Исследован целый ряд экспериментальных методик ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF, включая использование нейтрализующих антител, антагонистов рецепторов, растворимых рецепторов, антисмысловых конструкций и доминантно-негативных стратегий.
Несмотря на привлекательность антиангиогенной терапии путем ингибирования только VEGF, несколько затруднений могут ограничивать этот подход. Степень экспрессирования VEGF сама может быть повышена многими разными стимулами и, вероятно, наиболее важно то, что гипоксическое состояние опухолей, обусловленное ингибированием VEGFr, может привести к индукции факторов, которые сами стимулируют инвазию и метастазирование опухоли и тем самым потенциально мешать влиянию ингибиторов VEGF, как средств лечения рака.
HGF (фактор роста гепатоцитов) и рецептор HGF, c-met, вносят вклад в способность опухолевых клеток препятствовать активности ингибирования VEGF. HGF, образованный из стромальных фибробластов, окружающих опухолевые клетки, или экспрессирующийся из самой опухоли, предположительно играет критически важную роль в ангиогенезе, инвазии и метастазировании опухоли. Например, инвазивный рост некоторых раковых клеток резко усиливается взаимодействиями опухоли со стромой, включающими путь HGF/c-Met (рецептора HGF). HGF, который первоначально идентифицировали, как активного митогена для гепатоцитов, в основном вырабатывается клетками стромы и выработанный HGF может стимулировать подвижность и инвазию различных раковых клеток, которые экспрессируют с-Met паракринным образом. Связывание HGF с c-Met приводит к фосфорилированию рецептора и активации пути передачи сигналов Ras/активированной митогеном протеинкиназы (МАРК) и тем самым усиливает злокачественное поведение раковых клеток. Кроме того, стимулирование пути HGF/c-met само может привести к индуцированию экспрессии VEGF, что само непосредственно способствует ангиогенной активности.
Таким образом, противоопухолевые или антиангиогенные стратегии или подходы, которые направлены на передачу сигналов VEGF/VEGFr или на передачу сигналов HGF/c-met, могут представлять собой улучшенные средства борьбы с раком.
Тирозинкиназы также способствуют патологии офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) и диабетическая ретинопатия (DR). Слепоту, вызванную такими заболеваниями, связывали с аномалиями неоваскуляризации сетчатки. Образование новых кровеносных сосудов регулируется факторами роста, такими как VEGF и HGF, которые активируют рецепторные тирозинкиназы, что приводит к инициированию путей передачи сигналов, приводящему к вытеканию плазмы в желтое пятно, вызывающему потерю зрения. Поэтому киназы являются привлекательными мишенями для лечения заболеваний глаз, включающих неоваскуляризацию.
Таким образом, необходима разработка стратегии для борьбы с неоваскуляризацией глаз и разработка стратегии для лечения болезней глаз.
В настоящем изобретении мы описываем небольшие молекулы, которые являются активными ингибиторами активности протеинтирозинкиназы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста, например, заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа или например, заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF. В одном варианте осуществления заболеванием является пролиферативное заболевание клеток. В другом варианте осуществления заболеванием является офтальмологическое заболевание. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами активности киназы, такой как активность протеинтирозинкиназы, например, активность протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста, или например передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа.
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые применимы в качестве ингибиторов киназы:
и их N-оксиды, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, и их рацемические и скалемические смеси, диастереоизомеры и энантиомеры, в которой D, M, Z, Ar и G являются такими, как определено в настоящем изобретении. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов киназы, они являются полезными средствами исследования роли киназ при нормальных и патологических состояниях. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые применимы в качестве ингибиторов передачи сигналов рецептора VEGF и поэтому являются полезными средствами исследования роли VEGF при нормальных и патологических состояниях.
Указание на "соединение формулы (I)" (или, эквивалентно, на "соединение, соответствующее первому объекту" или "соединение, предлагаемое в настоящем изобретении" и т.п.) в настоящем изобретении включает указание на его N-оксиды, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы и его рацемические и скалемические смеси, диастереоизомеры и энантиомеры, если не указано иное.
Вторым объектом настоящего изобретения является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель. Например, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение, которое является ингибитором передачи сигналов рецептора VEGF, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности киназы, например, протеинтирозинкиназы, например, активности тирозинкиназы рецептора фактора роста, способ включает взаимодействие киназы с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с композицией, предлагаемой в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к способу ингибирования передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF. Ингибирование может происходить в клетке или многоклеточном организме. В случае клетки способ, соответствующий этому объекту настоящего изобретения, включает взаимодействие клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с композицией, предлагаемой в настоящем изобретении. В случае многоклеточного организма способ, соответствующий этому объекту настоящего изобретения, включает введение в организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления организмом является млекопитающее, например, примат, например, человек.
Четвертым объектом настоящего изобретения является способ ингибирования ангиогенеза, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве, или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта ангиогенез, подвергающийся ингибированию, участвует в росте опухоли. В некоторых других вариантах осуществления ангиогенез, подвергающийся ингибированию, представляет собой ангиогенез сетчатки. В некоторых вариантах осуществления этого объекта пациентом является млекопитающее, например, примат, например, человек.
Пятым объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF, способ включает введение в нуждающийся в нем организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта организмом является млекопитающее, например примат, например человек.
Шестым объектом настоящего изобретения является способ лечения пролиферативного заболевания клеток, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта пролиферативным заболеванием клеток является рак. В некоторых вариантах осуществления пациентом является млекопитающее, например примат, например человек.
Седьмым объектом настоящего изобретения является способ лечения офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболевание вызвано хориоидальным ангиогенезом. В некоторых вариантах осуществления этого объекта пациентом является млекопитающее, например, примат, например, человек.
Восьмым объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления или при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности киназы, например, для ингибирования активности протеинтирозинкиназы, например, для ингибирования активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления или при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, для ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления или при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболевание реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, на ингибирование активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболевание реагирует на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, передачи сигналов рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления заболеванием является пролиферативное заболевание клеток, например, рак. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние. В некоторых вариантах осуществления этого объекта офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние вызвано хориоидальным ангиогенезом. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия или отек сетчатки.
Девятым объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для ингибирования активности киназы, например, для ингибирования активности тирозинкиназы рецепторного типа, например, для ингибирования активности тирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для ингибирования передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, для ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF.
Десятым объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование или активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является пролиферативное заболевание клеток, например, рак. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние. В некоторых вариантах осуществления этого объекта офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние вызвано хориоидальным ангиогенезом.
Выше в основном описаны некоторые объекты настоящего изобретения и подразумевается, что это описание по характеру не является ограничивающим. Эти объекты и другие объекты и варианты осуществления более подробно описаны ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам ингибирования активности киназы, например, активности протеинтирозинкиназы, например, активности рецепторной протеинкиназы, например, рецептора VEGF KDR. Настоящее изобретение также относится к соединениям, композициям и способам ингибирования ангиогенеза, лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, лечения пролиферативных заболеваний и патологических состояний клеток и лечения офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний. Патенты и научная литература, на которые приведены ссылки в настоящем изобретении, отражают уровень знаний, который доступен специалистам в данной области техники. Выданные патенты, опубликованные заявки на патенты и ссылки, цитированные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в такой степени, как если бы каждая из них была специально и по отдельности указана, как включенная в настоящее изобретение в качестве ссылки. В случае противоречий настоящее описание обладает приоритетным значением.
Для задач настоящего изобретения используются следующие определения (если явно не указано иное):
Для простоты химические фрагменты определены и используются преимущественно, как одновалентные химические фрагменты (например, алкил, арил и т.п.). Тем не менее, такие термины также используются для описания соответствующих многовалентных фрагментов в соответствующих структурах, понятных специалистам в данной области техники. Например, если "алкильный" фрагмент обычно означает одновалентный радикал (например, СН3-СН2-), в некоторых случаях двухвалентный связывающий фрагмент может быть "алкилом" и в этих случаях специалисты в данной области техники должны понимать, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -СН2-СН2-), что эквивалентно термину "алкилен". Аналогичным образом, в случаях, когда необходим двухвалентный фрагмент и он обозначен как "арил", специалисты в данной области техники должны понимать, что термин "арил" означает соответствующий двухвалентный фрагмент арилен. Подразумевается, что при образовании связей все атомы обладают нормальными валентностями (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для О и 2, 4 или 6 для S в зависимости от степени окисления S). Иногда фрагмент может быть обозначен, например (А)а-В-, где а равно 0 или 1. В таких случаях, если а равно 0, то фрагмент представляет собой В-, и если а равно 1, то фрагмент представляет собой А-В-.
Для простоты указание на «Cn-Cm»-гетероциклил или «Cn-Cm»-гетероарил означает гетероциклил или гетероарил, содержащий от «n» до «m» кольцевых атомов, где «n» и «m» являются целыми числами. Так, например, C5-C6-гетероциклил означает 5- или 6-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, и включает пирролидинил (C5) и пиперазинил и пиперидинил (С6); С6-гетероарил включает, например, пиридил и пиримидил.
Термин «гидрокарбил» означает линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является таким, как определено в настоящем изобретении. «C0»-Гидрокарбил используется для обозначения ковалентной связи. Таким образом, «С0-С3-гидрокарбил» включает ковалентную связь, метил, этил, этинил, этинил, пропил, пропенил, пропинил и циклопропил.
Термин «алкил» означает обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, альтернативно 1-8 атомов углерода и альтернативно 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат от 2 до 12 атомов углерода, альтернативно 2-8 атомов углерода и альтернативно 2-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без наложения ограничений, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. «C0»-Алкил (как для «С0-С3-алкила») означает ковалентную связь.
Термин «алкенил» означает ненасыщенную, обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, альтернативно 2-8 атомов углерода и альтернативно 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, без наложения ограничений, этинил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
Термин «алкинил» означает ненасыщенную, обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных тройных связей, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, альтернативно 2-8 атомов углерода и альтернативно 2-6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, без наложения ограничений, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термины «алкилен», «алкенилен» или «алкинилен» при использовании в настоящем изобретении означают алкильную, алкенильную или алкинильную группу соответственно, определенную в настоящем изобретении, которая расположена между двумя другими группами и служит для их связывания. Примеры алкиленовых групп включают, без наложения ограничений, метилен, этилен, пропилен и бутилен. Примеры алкениленовых групп включают, без наложения ограничений, этенилен, пропенилен и бутенилен. Примеры алкиниленовых групп включают, без наложения ограничений, этинилен, пропинилен и бутинилен.
Термин «карбоцикл» при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкильный или арильный фрагмент.
Термин «циклоалкил» означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную моно-, би-, три- или полициклическую углеводородную группу, содержащую примерно от 3 до 15 атомов углерода, альтернативно, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, альтернативно от 3 до 8 атомов углерода, альтернативно от 3 до 6 атомов углерода и альтернативно 5 или 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа сконденсирована с арильной, гетероарильной или гетероциклической группой. Примеры циклоалкильных групп включают, без наложения ограничений, циклопентен-2-енон, циклопентен-2-енол, циклогекс-2-енон, циклогекс-2-енол, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и т.п.
Термин «гетероалкил» означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, причем один или большее количество атомов углерода в этой группе независимо заменен гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S и N.
Термин «арил» означает моно-, би-, три- или полициклический ароматический фрагмент, содержащий от 1 до 3 ароматических колец. В некоторых вариантах осуществления арил означает С6-С14-ароматический фрагмент, альтернативно арильная группа означает С6-С10-арильную группу, альтернативно С6-арильную группу. Примеры арильных групп включают, без наложения ограничений, фенил, нафтил, антраценил и флуоренил.
Термин «арилалкил» означает группу, содержащую арильную группу, ковалентно связанную с алкильной группой. Если арилалкильная группа описана, как «необязательно замещенная», это означает, что арильный и алкильный фрагменты или они оба независимо могут быть необязательно замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С1-С6-)алкил(С6-С10)арил, включая, без наложения ограничений, бензил, фенетил и нафтилметил. Для простоты термин «арилалкил» и родственные термины означают порядок групп в соединении, как «арилалкил». Аналогичным образом, «алкиларил» означают порядок групп в соединении, как «алкиларил».
Термины «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикл» означают группу, которая обладает моно-, би- или полициклической структурой и содержит от примерно 3 до примерно 14 атомов, альтернативно от 3 до 8 атомов, альтернативно от 4 до 7 атомов, альтернативно 5 или 6 атомов, где один или большее количество атомов, например, 1 или 2 атома, независимо выбраны из группы, включающей N, О и S, остальные атомы, образующие цикл, являются атомами углерода. Кольцевая структура может быть насыщенной, ненасыщенной или частично ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа является неароматической и в этом случае эта группа также известна, как гетероциклоалкил. В бициклической или полициклической структуре одно или большее количество колец могут быть ароматическими; например, одно кольцо бициклического гетероцикла или одно или два кольца трициклического гетероцикла могут быть ароматическими, как в индане и 9,10-дигидроантрацене. Примеры гетероциклических групп включают, без наложения ограничений, эпоксигруппу, азиридинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, морфолиновую группу, тиенил, пиридил, 1,2,3-триазолил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, пиперазиновую группу, пиперидил, пиперидиновую группу, морфолинил, гомопиперазинил, гомопиперазиновую группу, тиоморфолинил, тиоморфолиновую группу, тетрагидропирролил и азепанил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа сконденсирована с арильной, гетероарильной или циклоалкильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, без наложения ограничений, тетрагидрохинолин и дигидробензофуран. Из объема этого термина специально исключены соединения, в которых кольцевой атом О или S расположен рядом с другим атомом О или S.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой гетероарильную группу. При использовании в настоящем изобретении термин «гетероарил» означает моно-, би-, три- или полициклическую группу, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, альтернативно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов, содержащую например, 6, 10 или 14 пи-электронов, обобщенных в циклической группировке, и в дополнение к атомам углерода содержащую один или большее количество гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S. Например, гетероарильная группа включает, без наложения ограничений, пиримидинил, пиридинил, бензимидазолил, тиенил, бензотиазолил, бензофуранил и индолинил. Другие примеры гетероарильных групп включают, без наложения ограничений, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, тетразолил, оксазолил, тиазолил и изоксазолил.
Термины «арилен», «гетероарилен» или «гетероциклилен» означает арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу соответственно, определенную выше в настоящем изобретении, которая расположена между двумя другими химическими группами и соединяет их.
Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, азепинил, азетидинил, акридинил, азоцинил, бензиндолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензофурил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензопиранил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, кумаринил, декагидрохинолинил, 1,3-диоксолан, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), фуранил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), фурил, фуразанил, гексагидродиазепинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолинил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксетанил, 2-оксоазепинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролопиридил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тиазолидинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил), тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, триазинилазепинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил) и ксантенил.
Термин «азолил» при использовании в настоящем изобретении означает 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую два или большее количество гетероатомов, as кольцевых атомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой атом азота. Примеры азолильных групп включают, но не ограничиваются только ими, необязательно замещенный имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.
При использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, если фрагмент (например, алкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п.) описан как «необязательно замещенный», это означает, что указанная группа необязательно содержит от 1 до 4, альтернативно от 1 до 3, альтернативно 1 или 2 независимо выбранных заместителя, не являющихся атомами водорода. Подходящие заместители включают, без наложения ограничений, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу (например, кольцевая группа -СН-, замещенная оксогруппой, представляет собой -С(O)-), нитрогруппу, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, арилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбоксигруппу, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидную группу, аренсульфонамидную группу, арилалкилсульфонамидную группу, алкилкарбонил, ацилоксигруппу, цианогруппу и уреидную группу.
Примеры заместителей, которые сами не замещены (если явно не указано иное), включают:
(a) галоген, цианогруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, формил, нитрогруппу, аминогруппу, амидиновую группу, гуанидиновую группу,
(b) С1-С5-алкил или алкенил или арилалкил, иминогруппу, карбамоил, азидную группу, карбоксамидную группу, меркаптогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C1-C8-алкил, C1-C8-алкенил, C1-C8-алкоксигруппу, С1-С8-алкиламиногруппу, C1-C8-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С2-С8-ацил, С2-С8-ациламиногруппу, C1-C8-алкилтиогруппу, арилалкилтиогруппу, арилтиогруппу, C1-C8-алкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, C1-C8-алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, С0-С6-N-алкилкарбамоил, С2-С15-N,N-диалкилкарбамоил, С3-С7-циклоалкил, ароил, арилоксигруппу, простую эфирную арилалкильную группу, арил, арил, сконденсированный с циклоалкилом или гетероциклом или другим арильным кольцом, С3-С7-гетероцикл, С5-С15-гетероарил или любое из этих колец, сконденсированное или спиросочлененное с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждый из указанных выше дополнительно является необязательно замещенным одним или большим количеством фрагментов, указанных в (а) выше; и
(c) -(CR32R33)s-NR30R31,
где s равно от 0 (в этом случае атом азота непосредственно связан с замещенным фрагментом) до 6,
R32 и R33 все независимо обозначают водород, галоген, гидроксигруппу или С1-С4-алкил, и R30 и R31 все независимо обозначают водород, цианогруппу, оксогруппу, гидроксигруппу, С1-С8-алкил, С1-С8-гетероалкил, C1-C8-алкенил, карбоксамидную группу, C1-С3-алкилкарбоксамидную группу, карбоксамидо-С1-С3-алкил, амидиновую группу, С2-С8-гидроксиалкил, C1-С3-алкиларил, арил-С1-С3-алкил, C1-С3-алкилгетероарил, гетероарил-С1-С3-алкил, С1-С3-алкилгетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил C1-С3-алкилциклоалкил, циклоалкил-С1-С3-алкил, C2-C8-алкоксигруппу, С2-С8-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С3-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-С1-С3-алкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероарил-С1-С3-алкоксикарбонил, C1-C8-ацил, C0-C8-алкилкарбонил, арил-С0-С8-алкилкарбонил, гетероарил-С0-С8-алкилкарбонил, циклоалкил-С0-С8-алкилкарбонил, С0-С8-алкил-NH-карбонил, арил-С0-С8-алкил-NH-карбонил, гетероарил-С0-С8-алкил-NH-карбонил, циклоалкил-С0-С8-алкил-NH-карбонил, C0-C8-алкил-О-карбонил, арил-С0-С8-алкил-О-карбонил, гетероарил-С0-С8-алкил-О-карбонил, циклоалкил-С0-С8-алкил-О-карбонил, С1-C8-алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилалкилсульфонил, гетероарилсульфонил, С1-С8-алкил-NH-сульфонил, арилалкил-NH-сульфонил, арил-NH-сульфонил, гетероарилалкил-NH-сульфонил, гетероарил-NH-сульфонил ароил, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил-С1-С3-алкил-, циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил-С1-С3-алкил-, гетероарил-С1-С3-алкил- или защитную группу, где каждый из указанных выше дополнительно является необязательно замещенным одним или большим количеством фрагментов, указанных в (а) выше; или
R30 и R31 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей указанные в (а) выше, защитную группу и (X30-Y31-), где указанный гетероциклил также может содержать мостик (образует бициклический фрагмент с метиленовым, этиленовым или пропиленовым мостиком); где
Х30 выбран из группы, включающей C1-C8-алкил, С2-С8-алкенил-, C2-C8-алкинил-, -С0-С3-алкил-С2-С8-алкенил-С0-С3-алкил,С0-С3-алкил-С2-С8-алкинил-С0-С3-алкил, С0-С3-алкил-O-С0-С3-алкил-, НО-С0-С3-алкил-, С0-С4-алкил-N(R30)-С0-С3-алкил-, N(R30)(R31)-С0-С3-алкил-, N(R30)(R31)-С0-С3-алкенил-, N(R30)(R31)-С0-С3-алкинил-, (N(R30)(R31))2-C=N-, С0-С3-алкил-S(O)0-2-С0-С3-алкил-, CF3-С0-С3-алкил-, С1-С8-гетероалкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил-С1-С3-алкил-, циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил-С1-С3-алкил-, гетероарил-С1-С3-алкил-, N(R30)(R31)-гетероциклил-C1-C3-алкил-, где арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из числа указанных в (а); и
Y31 выбран из группы, включающей непосредственную связь, -O-, -N(R30)-, -С(O)-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -N(R30)-С(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- и -N(R30)-SO2N(R31)-.
Фрагмент, который является замещенным, является таким, в котором один или большее количество (например, от 1 до 4, альтернативно от 1 до 3 и альтернативно 1 или 2) атомов водорода независимо замещены другим химическим заместителем. В качестве неограничивающего примера, замещенные фенилы включают 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, замещенные н-октилы включают 2,4-диметил-5-этилоктил и 3-циклопентилоктил, В это определение включены метилены (-СН2-), замещенные кислородом с образованием карбонила -СО-.
Если имеются 2 необязательных заместителя, связанные с соседними атомами кольцевой структуры, такой как например, фенил, тиофенил или пиридинил, то заместители вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно образуют 5- или 6- членный циклоалкил или гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.
В некоторых вариантах осуществления гидрокарбильная, гетероалкильная, гетероциклическая и/или арильная группа является незамещенной.
В некоторых вариантах осуществления гидрокарбильная, гетероалкильная, гетероциклическая и/или арильная группа содержит от 1 до 3 независимо выбранных заместителей.
Примеры заместителей алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, гидроксигруппу, галоген (например, один галогенидный заместитель или несколько галогенидных заместителей; в последнем случае это такие группы, как CF3 или алкильная группа, содержащая Cl3), оксогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, -S(=O)2ORe, -Р(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, -S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRbRc, -NRdS(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, -NRbC(=O)Ra или -NRbP(=O)2Re, где Ra обозначает водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; Rb, Rc и Rd независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или арил или указанные Rb и Rc вместе с атомом N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и Rc обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. В указанных выше типичных заместителях такие группы, как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероцикл и арил сами могут быть необязательно замещенными.
Примеры заместителей алкенильных и алкинильных групп включают, но не ограничиваются только ими, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные, как примеры алкильных заместителей.
Примеры заместителей циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, нитрогруппу, цианогруппу, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные выше, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей включают, но не ограничиваются только ими, спиросочлененные или конденсированные циклические заместители, например, спиросочлененный циклоалкил, спиросочлененный циклоалкенил, спиросочлененный гетероцикл (исключая гетероарил), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.
Примеры заместителей циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются только ими, нитрогруппу, цианогруппу, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей включают, но не ограничиваются только ими, спиросочлененные или конденсированные циклические заместители, например, спиросочлененный циклоалкил, спиросочлененный циклоалкенил, спиросочлененный гетероцикл (исключая гетероарил), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.
Примеры заместителей арильных групп включают, но не ограничиваются только ими, нитрогруппу, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, цианогруппу, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные выше, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей включают, но не ограничиваются только ими, конденсированные циклические группы, такие как конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными. Другие примеры заместителей арильных групп (фенил, в качестве неограничивающего примера) включают, но не ограничиваются только ими, галогеналкил и группы, указанные, как примеры алкильных заместителей.
Примеры заместителей гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, нитрогруппу, оксогруппу (т.е. =O), цианогруппу, алкил, замещенный алкил, а также группы, указанные, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, спиросочлененные или конденсированные циклические заместители по любому возможному положению или положениям присоединения, например, спиросочлененный циклоалкил, спиросочлененный циклоалкенил, спиросочлененный гетероцикл (исключая гетероарил), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл и конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа замещена по атому углерода, азота и/или серы в одном или большем количестве положений. Примеры заместителей атома азота включают, но не ограничиваются только ими, алкил, арил, арилалкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилкарбонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил или арилалкоксикарбонил. Примеры заместителей атома серы включают, но не ограничиваются только ими, оксогруппу и С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления гетероатомы азота и серы необязательно независимо могут быть окислены и гетероатомы азота необязательно независимо могут быть кватернизированы.
В некоторых вариантах осуществления заместители кольцевых групп, таких как арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил, включают галоген, алкоксигруппу и/или алкил.
В некоторых вариантах осуществления заместители алкильных групп включают галоген и/или гидроксигруппу.
«Галогенгидрокарбил» при использовании в настоящем изобретении означает гидрокарбильный фрагмент, в котором от одного до всех атомов водорода могут быть заменены одним или большим количеством галогенов.
Термин «галоген» при использовании в настоящем изобретении означает хлор, бром, фтор или йод. При использовании в настоящем изобретении термин «ацил» означает алкилкарбонильный или арилкарбонильный заместитель. Термин «ациламиногруппа» означает амидную группу, присоединенную к атому азота (т.е. R-CO-NH-). Термин «карбамоил» означает амидную группу, присоединенную к карбонильному атому углерода (т.е. NH2-CO-). Атом азота ациламиногруппы или карбамоильного заместителя дополнительно необязательно является замещенным. Термин «сульфонамидная группа» означает сульфонамидный заместитель, присоединенный с помощью атома серы или атома азота. Термин «аминогруппа» включает NH2, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу (где каждый алкил может быть одинаковым или разным), ариламиногруппу и циклические аминогруппы. Термин «уреидная группа» при использовании в настоящем изобретении означает замещенный или незамещенный мочевинный фрагмент.
Термин «радикал» при использовании в настоящем изобретении означает химический фрагмент, содержащий один или большее количество неспаренных электронов.
Если необязательные заместители выбраны из «одной или большего количества» групп, следует понимать, что это определение включает все заместители, выбранные из указанных групп или из числа комбинаций указанных групп.
Кроме того, заместители циклических фрагментов (т.е. циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила) включают 5-6-членные моно- и 9-14-членные бициклические фрагменты, сконденсированные с исходным циклическим фрагментом с образованием би- или трициклической конденсированной кольцевой системы. Заместители циклических фрагментов также включают 5-6-членные моно- и 9-14-членные бициклические фрагменты, связанные с исходным циклическим фрагментом ковалентной связью с образованием би- или трициклической кольцевой системы. Например, необязательно замещенный фенил включает, но не ограничивается только ими, следующие системы:
«Незамещенный» фрагмент (например, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероарил и т.п.) означает фрагмент, определенный выше, которые не содержит никаких необязательных заместителей.
Насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо представляет собой, например, 4-7-членное, альтернативно 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо. Примеры насыщенных или ненасыщенных 3-8-членных карбоциклических колец включают фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Насыщенная или ненасыщенная карбоциклическая и гетероциклическая группа может быть сконденсирована с другой насыщенной или гетероциклической группой с образованием бициклической группы, например, насыщенной или ненасыщенной 9-12-членной бициклической карбоциклической или гетероциклической группы. Бициклические группы включают нафтил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,4-бензоксанил, инданил, индолил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Если карбоциклическая или гетероциклическая группа замещена двумя C1-С6-алкильными группами, то эти две алкильные группы могут объединяться с образованием алкиленовой цепи, например, С1-С3-алкиленовой цепи. Карбоциклические или гетероциклические группы, содержащие эти сшитые структуры, включают бицикло[2.2.2]октанил и норборнанил.
Термины «ингибитор киназы» и «ингибитор активности киназы» и т.п. используется для указания на соединения, которые способны взаимодействовать с киназой и ингибировать ее ферментативную активность.
Термин «ингибирование ферментативной активности киназы» означает уменьшение способности киназы переносить фосфатную группу от молекулы-донора, такой как АТФ (аденозинтрифосфат), на специфическую молекулу-мишень (субстрат). Например, степень ингибирования активности киназы может составлять не менее примерно 10%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения такое уменьшение активности киназы составляет не менее примерно 25%, альтернативно не менее примерно 50%, альтернативно не менее примерно 75% и альтернативно не менее примерно 90%. В других вариантах осуществления активность киназы уменьшается не менее чем на 95%, и альтернативно не менее чем на 99%. Значение IC50 представляет собой концентрацию ингибитора киназы, которая уменьшает активность киназы на 50% по сравнению со значением для неингибированного фермента.
Термин «ингибитор передачи сигналов рецептора VEGF» используется для указания на соединение, обладающее структурой, определенной в настоящем изобретении, которое способно взаимодействовать с рецептором VEGF и ингибировать активность рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления такое уменьшение активности составляет не менее примерно 50%, альтернативно не менее примерно 75% и альтернативно не менее примерно 90%. В некоторых вариантах осуществления активность уменьшается не менее чем на 95%, и альтернативно не менее чем на 99%.
Термин «эффективно ингибирующее количество» означает дозу, достаточную для ингибирования активности киназы. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует «эффективно ингибирующее количество», будет меняться в зависимости от соединения, киназы и т.п. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может установить эффективно ингибирующее количество по стандартным методикам. Киназа может находиться в клетке, которая, в свою очередь, может находиться в многоклеточном организме. Многоклеточным организмом может быть, например, растение, гриб или животное, например млекопитающее и, например человек. Грибы могут инфицировать растение или млекопитающее, например, человека и поэтому могут находиться в растении или человеке и/или на них.
В типичном варианте осуществления такое ингибирование является специфическим, т.е. ингибитор киназы уменьшает способность киназы переносить фосфатную группу от молекулы-донора, такой как АТФ, на специфическую молекулу-мишень (субстрат) при концентрации, которая меньше концентрации ингибитора, которая необходима для проявления другого, не связанного с этим биологического эффекта. Например, концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования активности киназы, является не менее чем в 2 раза меньшей, альтернативно не менее, чем в 5 раз меньшей, альтернативно не менее чем в 10 раз меньшей, и альтернативно не менее, чем в 20 раз меньшей, чем концентрация, необходимая для проявления не связанного с этим биологического эффекта.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ферментативной активности киназы, включающему взаимодействие киназы с композицией или соединением, предлагаемым в настоящем изобретении в эффективно ингибирующем количестве. В некоторых вариантах осуществления киназа находится в организме. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ферментативной активности киназы в организме, включающему введение в организм композиции или соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективно ингибирующем количестве. В некоторых вариантах осуществления организмом является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления организмом является человек.
Термин «терапевтически эффективное количество» при использовании в настоящем изобретении означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении пациенту оказывает необходимый терапевтический эффект. Терапевтический эффект зависит от подвергающегося лечению заболевания и необходимых результатов. Сам по себе терапевтический эффект может представлять собой лечение патологического состояния. Кроме того, терапевтический эффект может представлять собой ингибирование активности киназы. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует «терапевтически эффективное количество», будет меняться в зависимости от соединения, патологического состояния и его тяжести, возраста подвергающегося лечению пациента и т.п. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может установить терапевтически эффективное количество по стандартным методикам.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой ингибирование ангиогенеза. предлагаемого в настоящем изобретении, замедлять рост кровеносных сосудов, таких как кровеносные сосуды, взаимодействовавшие с ингибитором, по сравнению с кровеносными сосудами, не взаимодействовавшими с ингибитором, В некоторых вариантах осуществления ангиогенез представляет собой ангиогенез опухоли. Выражение «ангиогенез опухоли» означает пролиферацию кровеносных сосудов, которые проникают в злокачественное новообразование, такое как опухоль, или иным образом взаимодействуют с ним. В некоторых вариантах осуществления ангиогенез представляет собой аномальное образование кровеносных сосудов в глазе.
В типичном варианте осуществления ангиогенез замедляется не менее, чем на 25%, по сравнению с ангиогенезом кровеносных сосудов, не взаимодействовавших с ингибитором, альтернативно не менее чем на 50%, альтернативно не менее чем на 75%, альтернативно не менее чем на 90%, альтернативно не менее чем на 95% и альтернативно, не менее чем на 99%. Альтернативно, ангиогенез ингибируется на 100% (т.е. размер или количество кровеносных сосудов не увеличиваются). В некоторых вариантах осуществления выражение «ингибирование ангиогенеза» включает уменьшение количества или размера кровеносных сосудов по сравнению с кровеносными сосудами, не взаимодействовавшими с ингибитором. Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует ангиогенез, может вызывать замедление роста кровеносных сосудов, остановку роста кровеносных сосудов или вызывать регрессию роста кровеносных сосудов.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ангиогенеза у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой лечение офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния. Выражение «лечение офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния» означает способность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, лечить экссудативное и/или воспалительное офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние, нарушение, связанное с нарушенной проницаемостью и/или целостностью сосудов сетчатки, нарушение, связанное с разрывом микрососудов сетчатки, приводящее к фокальному кровотечению, заболевание задней части глаза, заболевание сетчатки или заболевание передней части глаза или другое офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние включает, но не ограничивается только ими, возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), экссудативную дегенерацию желтого пятна (так же известное, как «мокрая» или неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна (wet-AMD)), отек желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, пальпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, острую нейроретинопатию желтого пятна, центральную серозную хориоретинопатию, хориоретинопатию, хориоидальную неоваскуляризацию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, обструктивную артериальную и венозную ретинопатии (например, окклюзию вен сетчатки или окклюзию артерий сетчатки), окклюзию центральной вены сетчатки, диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию, окклюзию ветки вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерий сетчатки, болезнь Коатса, идиопатическую парафовеолярную телеангиэктазию, геми-окклюзию ветки вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию ветки артерии сетчатки, заболевание сонной артерии (CAD), ангиит по типу заиндевелых веток, серповидно-клеточную ретинопатию и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, отек желтого пятна, вызванный такими причинами, как заболевание (например, диабетический отек желтого пятна), поражение глаза или операция глаза, ишемия сетчатки или дегенерация, вызванная, например, повреждением, травмой или опухолями, увеит, ирит, васкулит сетчатки, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическая офтальмия, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативное отслоение сетчатки, язва роговицы, язва конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тайджессона, прогрессирующая разъедающая язва роговицы, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией или операцией глаза, воспалительное заболевание глаз, вызванное механическим повреждением глаза, и симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, экссудативную полиморфную эритему, нодозную эритему, кольцевидную эритему, отек склеры, дерматит, ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подсвязочный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит, ларингит или отит среднего уха.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние включает, но не ограничивается только ими, возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, отек сетчатки, окклюзию вены сетчатки, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, пигментную дегенерацию сетчатки, увеит, неоваскуляризацию роговицы или пролиферативную витреоретинопатию.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию или отек сетчатки.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическим эффектом является ингибирование неоваскуляризации сетчатки. Выражение «ингибирование неоваскуляризации сетчатки» означает способность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, замедлять рост кровеносных сосудов в глазу, например, новых кровеносных сосудов, образующихся из вен сетчатки, например, замедлять рост новых кровеносных сосудов, образующихся из вен сетчатки и располагающихся вдоль внутренней (витреальной) поверхности сетчатки.
В типичном варианте осуществления неоваскуляризация сетчатки замедляется не менее чем на 25% по сравнению с неоваскуляризацией сетчатки в случае не подвергавшихся воздействию соединения кровеносных сосудов, альтернативно не менее чем на 50%, альтернативно не менее чем на 75%, альтернативно не менее чем на 90%, альтернативно не менее, чем на 95% и альтернативно, не менее чем на 99%. Альтернативно, неоваскуляризация сетчатки ингибируется на 100% (т.е. размер или количество кровеносных сосудов не увеличиваются). В некоторых вариантах осуществления выражение «ингибирование неоваскуляризации сетчатки» включает уменьшение количества или размера кровеносных сосудов по сравнению с не подвергавшимися воздействию соединения кровеносными сосудами. Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует неоваскуляризацию сетчатки, может вызвать замедление роста кровеносных сосудов, остановку роста кровеносных сосудов или вызывать регрессию роста кровеносных сосудов.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования неоваскуляризации сетчатки у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой ингибирование пролиферации клеток. Выражение «ингибирование пролиферации клеток» означает способность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, замедлять рост клеток, взаимодействовавших с ингибитором, по сравнению с ростом клеток, не взаимодействовавших с ингибитором. Оценку пролиферации клеток можно провести путем подсчета взаимодействовавших и не взаимодействовавших клеток с помощью счетчика клеток Coulter (Coulter, Miami, Fla) или гемоцитометра. Если клетки находятся в растущем солидном объекте (например, в солидной опухоли или органе), такую оценку пролиферации клеток можно провести путем измерения роста штангенциркулем или путем сопоставления величины роста взаимодействовавших и не взаимодействовавших клеток.
В типичном варианте осуществления рост клеток, взаимодействовавших с ингибитором, замедляется не менее, чем на 25% по сравнению с ростом не взаимодействовавших клеток, альтернативно не менее, чем на 50%, альтернативно не менее, чем на 75%, альтернативно не менее, чем на 90%, альтернативно не менее, чем на 95% и альтернативно, не менее, чем на 99%. Альтернативно, пролиферация клеток ингибируется на 100% (т.е. количество взаимодействовавших клеток не увеличиваются). В некоторых вариантах осуществления выражение «ингибирование пролиферации клеток» включает уменьшение количества или размера взаимодействовавших клеток по сравнению с не взаимодействовавшими клетками. Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует пролиферацию взаимодействовавших клеток, может для взаимодействовавших клеток вызвать замедление роста, остановку роста, программированную гибель (т.е. апоптоз) или некротическую гибель.
В некоторых вариантах осуществления взаимодействовавшая клетка представляет собой опухолевую клетку. Термин «опухолевая клетка» означает клетку, для которой обнаруживается аберрантный рост. В некоторых вариантах осуществления аберрантный рост опухолевых клеток представляет собой усиленный рост клеток. Опухолевая клетка может быть гиперпластической клеткой, т.е. клеткой, для которой не наблюдается контактное ингибирование роста in vitro, злокачественной опухолевой клеткой, которая неспособна к метастазированию in vivo, или раковой клеткой, которая способна к метастазированию in vivo и которая после попытки удаления может рецидивировать. Термин «онкогенез» означает индукцию пролиферации клеток, которая приводит к возникновению злокачественного роста.
В некоторых вариантах осуществления взаимодействовавшая клетка находится в животном. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания или патологического состояния клеток у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.
Термин «пролиферативное заболевание или патологическое состояние клеток» означает любое патологическое состояние, характеризующееся аберрантным ростом клеток, такое как аномально усиленная пролиферация клеток. Примеры таких пролиферативных заболеваний или патологических состояний клеток, подверженных ингибированию и лечению, включают, но не ограничиваются только ими, рак. Примеры конкретных типов рака включают, но не ограничиваются только ими, рак молочной железы, легких, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лейкоз и рак почек. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования пролиферации неопластических клеток, включающему введение животному, в организме которого содержится по меньшей мере одна неопластическая клетка, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащую его композицию в терапевтически эффективном количестве.
Термин «пациент» при использовании в настоящем изобретении для задач настоящего изобретения включает людей и других животных, например, млекопитающих, и другие организмы. Таким образом соединения, композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения людей и в ветеринарии. В некоторых вариантах осуществления пациентом является млекопитающее, например, человек.
Термины «лечение», «лечить» и т.п. при использовании в настоящем изобретении включает лечение патологического состояния организма и включает по меньшей мере одно из следующих: (i) предупреждение возникновения патологического состояния, в частности, когда такое животное предрасположено к патологическому состоянию, но оно у него еще не диагностировано; (ii) ингибирование патологического состояния, т.е. частичную или полную остановку его развития; (iii) облегчение патологического состояния, т.е. обеспечение регрессии симптомов патологического состояния или смягчение симптома заболевания; и (iv) обращение или регрессию патологического состояния, такое как устранение или излечение заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения организмом является животное, например, млекопитающее, например, примат, например, человек. Как известно в данной области техники, может быть необходимым выбор между системной и местной доставкой, учет возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола диеты, времени введения, лекарственных взаимодействий, тяжести патологического состояния и т.п., и это с помощью стандартных экспериментов может выполнить специалист с общей подготовкой в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления термины «лечение», «лечить» и т.п. при использовании в настоящем изобретении включает лечение патологического состояния организма и по меньшей мере одно из (ii), (iii) и (iv), приведенных выше.
Введение для неофтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний можно проводить любым путем, включая, без наложения ограничений, патентеральный, пероральный, сублингвальный, чрескожный, местный, назальный, внутритрахеальный или ректальный. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят внутривенно в стационаре. В некоторых вариантах осуществления введение можно проводить пероральным путем.
Примеры путей введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают, но не ограничиваются только ими, системный, периокулярный, ретробульбарный, внутриканаликулярный, инъекцию в стекловидное тело, местный (например, глазные капли), субконъюнктивальную инъекцию, в субтеноново пространство, чрезсклеральный, внутрикамеральный, субретинальный, элекропорацию и с помощью имплантата пролонгированного действия. Другие пути введения, другие положения инъекции или другие формы введения при офтальмологических нарушениях известны или могут предполагаться специалистом в данной области техники и входят в объем настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают местный, субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию в стекловидное тело или другие пути введения в глаза, системный или другие методики, известные специалисту в данной области техники, проводимые пациенту после операции на глазах.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают местный, в стекловидное тело, чрезсклеральный, периокулярный, конъюнктивальный, в субтеноново пространство, внутрикамеральный, субретинальный, субконъюнктивальный, ретробульбарный или внутриканаликулярный.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают местное введение (например, глазные капли), системное введение (например, пероральное или внутривенное), субконъюнктивальную инъекцию, периокулярную инъекцию, инъекцию в стекловидное тело и хирургическое введение имплантата.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают инъекцию в стекловидное тело, периокулярную инъекцию и введение имплантата пролонгированного действия.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутриглазную инъекцию можно проводить в стекловидное тело, под конъюнктиву (субконъюнктивально), позади глазного яблока (ретробульбарно), в склеру, в субтеноново пространство или можно вводить в форме депо.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, образуют соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Указание на соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, например, соединение формулы (I), в настоящем изобретении следует понимать, как включающее указание на его соли, если не указано иное.
Термин «соль (соли)» при использовании в настоящем изобретении означает соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит и основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, карбоксигруппа, то могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли») и при использовании в настоящем изобретении они включены в термин «соль (соли)». Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные (оказывающие минимальные или не являющиеся нежелательными токсические эффекты), физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя применимы и другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут использоваться при получении. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить, например, по реакции соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, из которой соли осаждаются, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которое содержит основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, амин или пиридиновое или имидазольное кольцо, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры солей присоединения с кислотами включают ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, карбоксигруппу, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры солей с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как низш. алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.
При использовании в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, в которых сохраняется необходимая биологическая активность указанных выше соединений и проявляются минимальные или не являющиеся нежелательными токсические эффекты. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются только ими, соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Другие соли включают фармацевтически приемлемые четвертичные соли, известные специалистам в данной области техники, и, в частности, включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR+Z-, где R обозначает водород, алкил или бензил и Z обозначает противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамат, манделат, бензоат и дифенилацетат).
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция содержит соединение, N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемую соль, комплекс или пролекарство соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащееся в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 30%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, комплекс или пролекарство содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 50%, не менее примерно 80% или даже не менее примерно 90%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, комплекс или пролекарство содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 95%, альтернативно не менее примерно 98% и альтернативно не менее примерно 99%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, комплекс или пролекарство содержится в основном в виде рацемической смеси.
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать хиральные центры и/или центры геометрической изомарии (Е- и Z-isomers) и следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все такие оптические, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические изомеры. В объем настоящего изобретения также входят все таутомерные формы соединений, раскрытых в настоящем изобретении. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат хиральные центры, то в объем настоящего изобретения входят энантиомерно и/или диастереоизомерно чистые изомеры таких соединений, энантиомерно и/или диастереоизомерно обогащенные смеси таких соединений, и рацемические и скалемические смеси таких соединений. Например, композиция может содержать смесь энантиомеров или диастереоизомеров соединения формулы (I) в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 30%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 80% или даже в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 90%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 95%, альтернативно в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 98% и альтернативно в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 99%.
Хиральные центры в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут обладать S- или R-конфигурацией. Рацемические формы можно разделить с помощью физических методик, таких как, например фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры можно получить исходя из хиральных предшественников/промежуточных продуктов или исходя из рацематов с помощью любой подходящей методики, включая, без наложения ограничений, обычные методики, такие как, например образование соли с оптически активной кислотой и последующую кристаллизацию.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин «пролекарство» означает соединение, ковалентно связанное с носителем, и это пролекарство способно высвобождать активный ингредиент после введения пролекарства млекопитающему. Высвобождение активного ингредиента происходит in vivo. Пролекарства можно приготовить по методикам, известным специалисту в данной области техники. С помощью этих методик обычно прооводят модификацию функциональных групп в данном соединении. Однако эти функциональные группы обеспечивают регенерацию исходных функциональных групп с помощью стандартных процедур или in vivo. Пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения, в которых гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксигруппа или аналогичная группа модифицирована. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, сложные эфиры (например, ацетаты, формиаты и бензоаты), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксигрупп или аминогрупп в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении), амиды (например, трифторацетиламин, ацетиламин и т.п.) и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, например, в исходном виде или в виде пролекарства, например, в виде гидролизующегося in vivo сложного эфира или гидролизующегося in vivo амида. Гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащего карбоксигруппу или гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, подходящие для карбоксигруппы, включают C1-С6-алкоксиметиловые сложные эфиры (например, метоксиметиловый), С1-С6-алканоилоксиметиловые сложные эфиры (например, например, пивалоилоксиметиловый), фталидиловые сложные эфиры, С3-С8-циклоалкилоксикарбонилокси-С1-С6-алкиловые сложные эфиры (например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый); 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры (например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и C1-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры (например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый) и их можно получить для любой подходящей карбоксигруппы в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении.
Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащие гидроксигруппу, включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфаты, и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, в которых в результате гидролиза in vivo происходит расщепление сложноэфирной группы с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметоксигруппу. Выбираемые гидролизующиеся in vivo группы, образующие сложные эфиры с гидроксигруппой, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием алкилкарбонатов), диалкилкарбамоил и N-(N,N-диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), N,N-диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей бензоила включают морфолиновую группу и пиперазиновую группу, присоединенную через кольцевой атом азота с помощью метиленовой группы, находящейся в положении 3 или 4 бензоильного кольца. Подходящим гидролизующимся in vivo амидом соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащим карбоксигруппу, является, например, N-C1-С6-алкил- или N,N-ди-С1-С6-алкиламид, такой как N-метил-, N-этил-, N-пропил-, N,N-диметил-, N-этил-N-метил- или N,N-диэтиламид.
После введения субъекту пролекарство подвергается химическому превращению вследствие метаболических или химических процессов с образованием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, например, его соли и/или сольвата. Сольваты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, гидраты.
В настоящей заявке определены варианты осуществления одного или большего количества химических заместителей. В объем настоящего изобретения также входят все комбинации различных вариантов осуществления. Например, в настоящем изобретении описаны некоторые варианты осуществления группы D в соединениях и описаны некоторые варианты осуществления группы G. Так, в качестве примера, в объем настоящего изобретения также входят соединения для которых примеры группы D являются такими, как описанные, и в которых примеры группы G являются такими, как описанные.
Соединения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
включая его N-оксиды, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, и их рацемические и скалемические смеси, диастереоизомеры и энантиомеры, где
D выбран из группы, включающей ароматическую, гетероароматическую, циклоалкильную или гетероциклическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1-5 независимо выбранными группами R38;
М обозначает необязательно замещенный конденсированный гетероциклический фрагмент;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает 5-7-членную ароматическую кольцевую систему, которая необязательно замещена 0-4 группами R2; и
G обозначает группу B-L-T, в которой
В обозначает -N(R13)- или -C(=S)-;
L выбран из группы, включающей -C(=O)N(R13)-, -С(=O)С0-С1-алкил -C(=O)N(R13) и -С(=O)-, где алкильная группа указанной выше группы L необязательно является замещенной; и
Т выбран из группы, включающей -С0-С5-алкил, -С0-С5-алкил-Q, -O-С0-С5-алкил-Q, -O-С0-С5-алкил, -С(=S)-N(R13)-С0-С5-алкил-Q, -С0-С5-алкил-S(O)2-Q, и -C(=S)-N(R13)-С0-С5-алкил, где каждый С0-С5-алкил необязательно является замещенным;
где
каждый R38 независимо выбран из группы, включающей галоген, необязательно замещенный C1-С6-алкил, -С0-С6-алкил-(необязательно замещенный гетероцикл), необязательно замещенный -С2-С6-алкенил=N-гетероцикл-С1-С6-алкил, необязательно замещенный -СН=N-гетероцикл, -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 и -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH;
где каждый j обозначает целое число, независимо равное 0-4, альтернативно 1-2,
n обозначает целое число, равное 0-6,
x обозначает целое число, равное 0-6, альтернативно 2-3,
каждый i независимо равен 2 или 3, и
фрагменты -(СН2)n- указанных выше групп R38 необязательно замещены С1-С6-алкилом;
R36 обозначает Н или -(CH2)n3OR37;
где
n3 обозначает целое число, равное 0-6;
при условии, что, если R36 и R39 оба присоединены к одному атому азота, то R36 и R39 оба не присоединены к этому атому азота непосредственно через атом кислорода;
каждый R37 независимо выбран из группы, включающей Н, C1-С6-алкил, -(СН2)nO(СН2)аО-С1-С6-алкил, -(СН2)nCH(NH)(СН2)nO-С1-С6-алкил, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC1-C6-алкил, -(CH2)nO(CH2)aO-C3-C10-циклоалкил, -(СН2)nCH(NH)(СН2)nO-С3-С10-циклоалкили-(СН2)nCH(NH)(СН2)nC3-С10-циклоалкил, где каждый n обозначает целое число, независимо равное 0-6, и а обозначает целое число, равное 2-6, где алкильные и циклоалкильные фрагменты указанных выше групп R37 необязательно являются замещенными одним или более независимо выбранных заместителей;
R39 выбран из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, -SO2-С1-С6-алкил, -С(O)-С1-С6-алкил, -С(O)-O-С1-С6-алкил, -С(O)-С1-С6-алкил-NR3R3, -C1-С6-алкил-O-С1-С6-алкил,-С(O)(СН2)0-4O(СН2)1-4OC1-С6-алкил, -С(O)-С1-С6-алкил-ОН, -С(O)-CF3 и -С(O)CH[CH(С1-С6-алкил)2]NR3R3 и защитную группу, использующуюся для защиты вторичной аминогруппы, при условии, что если R36 и R39 оба присоединены к одному атому азота, то R36 и R39 оба не присоединены к этому атому азота непосредственно через атом кислорода;
R99 в каждом случае независимо обозначает -Н, -NH2 или -OR3;
R2 в каждом случае независимо выбран из -Н и галогена;
каждый R3 независимо выбран из группы, включающей -Н и R4;
R4 обозначает (С1-С6-)алкил;
каждый R13 независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(O)NR3R3 и C1-С6-алкил;
Q обозначает 3-10-членную кольцевую систему, необязательно замещенную 0-4 группами R20; и
каждый R20 независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, тригалогенметил, -OR3, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -С(O)NR3R3, -(СН2)0-5(гетероарил), С1-С6-алкил, -(СН2)nP(=O)(С1-С6-алкил)2, где n обозначает целое число, равное 0-6, и гетероарил и C1-С6-алкил необязательно являются замещенными.
В некоторых вариантах осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, D обозначает ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 5- или 6-членную гетероароматическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 6-членную ароматическую кольцевую систему или 6-членную гетероароматическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 6-членную ароматическую кольцевую систему, замещенную 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 6-членную гетероароматическую кольцевую систему, замещенную 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 5-членную гетероароматическую кольцевую систему, замещенную 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D выбран из группы, включающей
где представители указанной группы замещены 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D выбран из группы, включающей
где представители указанной группы замещены 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D замещен одной группой R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил, пиридил, имидазолил или тетрагидропиридил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R38 обозначает
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил, замещенный 1 группой R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный 1 или 2 независимо выбранными группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает имидазолил, замещенный одной или двумя группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает имидазолил, замещенный двумя группами R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает тетрагидропиридил, замещенный 1 группой R38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R38 независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH))(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39(CH2)j(COOH), -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 и -С0-С6-алкил- (необязательно замещенный гетероцикл).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R38 независимо выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 и -(СН2)jNR39(СН2)nR36.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R38 независимо обозначает -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 или -(CH2)jNR39(CH2)nR36.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R38 обозначает -(CH2)jNR39(CH2)nR36, где j равно 1 и n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R38 обозначает -(CH2)NR39(CH2)2ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R38 обозначает -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R38 обозначает -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, где j равно 1, i равно 2 и х равно 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH2)jNR39(CH2)nR36, альтернативно одной группой -(CH2)jNR39(CH2)nR36, где j равно 1 и n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH2)jNR39(CH2)j[O(CH2)i]x(CH2)jR99, альтернативно одной группой -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jOMe, где j равно 1, i равно 2 и х равно 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -С0-С6-алкил-(необязательно замещенный гетероцикл), например, -С0-С6-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает тетрагидропиридил, замещенный одной группой -СН=N-гетероцикл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает тетрагидропиридил, замещенный одной группой -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает имидазолил, замещенный одним С1-С6-алкилом и одним -(CH2)jNR39(CH2)nR36.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил, замещенный одной группой -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R39 выбран из группы, включающей Н, -С(O)-С1-С6-алкил (например, -С(О)-Ме), -С(O)-O-С1-С6-алкил, -С(O)-O-С1-С6-алкил-NH2, -SO2-Me, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4OC1-C6-алкили-C(O)CH[CH(C1-C6-алкил)2]NR3R3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R39 выбран из группы, включающей Н, -С(O)-Ме, -С(O)(CH2)О(CH2)2OC1-алкил и -C(O)CH(CHMe2)NH2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R39 обозначает Н или -С(O)-Ме.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R39 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R36 обозначает -ОМе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R99 обозначает -ОМе.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения М обозначает
где * обозначает положение присоединения к D; и
† обозначает положение присоединения к Z.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar выбран из группы, включающей фенил, пиразин, пиридазин, пиримидин и пиридин, где каждый из указанных фенила, пиразина, пиридазина, пиримидина и пиридина необязательно замещен 0-4 группами R2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, альтернативно замещенный 1 или 2 группами R2, альтернативно 0, 1 или 2 галогенами.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar обозначает фенил замещенный одним галогеном, например одним F.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения G выбран из группы, включающей
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения G выбран из группы, включающей
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения G выбран из группы, включающей
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из группы, включающей фенил, циклопропил, изоксазолил, циклогексил, тиазолил, тетрагидрофуран, пиразолил, циклобутил и циклопентил, необязательно замещенный 0-2 группами R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает тетрагидрофуран.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает пиразолил, необязательно замещенный одной группой R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R20 независимо выбран из группы, включающей -Р(=O)(Ме)2, метил, галоген (например F), тригалогенметил, метоксигруппу, -С(O)NH2, гетероарил, -СООН, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 и -SO2Me.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q замещен одной группой R20, выбранной из группы, включающей -Р(=O)(Ме)2, метил и метоксигруппу.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает фенил, замещенный одной группой -Р(=O)(Ме)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает пиразолил, изоксазолил или тиазолил, замещенный одним метилом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает фенил, пиридил, имидазолил или тетрагидропиридил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранных групп R38;
М обозначает
Z обозначает -О-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например 0-4 галогенами; и
G выбран из группы, включающей
где Q необязательно замещен 0-4 независимо выбранными группами R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -С0-С6-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99, или -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH);
M обозначает
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например одним F; и G обозначает
где Q необязательно замещен 0-4 независимо выбранными группами R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный -(CH2)jNR39(СН2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH или -(CH2)jNR39(CH)(NH2)(COOH);
R99 обозначает ОМе;
М обозначает
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 независимо выбранными группами R20, где каждый R20 независимо выбран из группы, включающей -Р(=O)(Ме)2, метил, галоген (например, F), тригалогенметил, метоксигруппу, -C(O)NH2, гетероарил, -СООН, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 и -SO2Me, или Q обозначает пиразолил, необязательно замещенный метилом или Q обозначает циклопропил, циклобутил или тетрагидрофуран.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает пиридил, замещенный -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -С0-С6-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH или -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH);
R99 обозначает ОМе;
М обозначает
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает пиридил, замещенный -С0-С6-алкил-(необязательно замещенный гетероцикл);
М обозначает
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает пиридил, замещенный -С0-С6-алкил-(гетероцикл, необязательно замещенный 1 или 2 оксогруппами), например, -СН2-(5- или 6-членный гетероциклил, замещенный 0, 1 или 2 оксогруппами);
М обозначает
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный
М обозначает
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает пиридил, замещенный -(CH2)jNR39(CH2)-[O(CH2)i]x(CH2)jR99;
R99 обозначает ОМе;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает имидазолил, замещенный одним С1-С6-алкилом и одним -(CH2)jNR39(CH2)nR36;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, одним F; и
G обозначает
где Q необязательно замещен 0-4 независимо выбранных R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает имидазолил, замещенный одним C1-С6-алкилом и одним (CH2)jNR39(CH2)nR36;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
где
R13 обозначает Н; и
Q обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 независимо выбранных R20.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
D обозначает имидазолил, замещенный одним C1-С6-алкилом и одним -(CH2)jNR39(CH2)nR36;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R2, например, фенил, замещенный одним F; и
G обозначает
R13 обозначает Н; и
Q обозначает фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей -Р(O)Ме2, метил, галоген (например, F), тригалогенметил (например, трифторметил), метоксигруппу, -C(O)NH2 и гетероарил (например, оксазолил) или Q обозначает циклопропил.
Соединения приведенных выше формул обычно можно получить по приведенным ниже схемам. Таутомеры и сольваты (например, гидраты) соединений приведенных выше формул также входят в объем настоящего изобретения. Методики сольватации в целом известны в данной области техники. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в свободной форме, в форме гидрата или соли и их можно получить по методикам, примеры которых приведены на представленных ниже схемах.
В приведенных ниже примерах и препаратах описаны методики и способ получения и применения настоящего изобретения и они являются иллюстративными, а не ограничивающими. Следует понимать, что могут быть другие варианты осуществления, которые входят в сущность и объем настоящего изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, описанные в приведенных ниже примерах. Названия соединений получены с помощью программного обеспечения Chemdraw Ultra version 10.0 или version 8.0.3, которые выпускаются фирмой Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, или образованы из них.
Данные, приведенные в настоящем изобретении, демонстрируют ингибирующее воздействие соединений, предлагаемых в настоящем изобретении на киназы. Эти данные приводят к логичному заключению о том, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы не только для ингибирования активности киназы активности, протеинтирозинкиназы или их вариантов, таких как, передача сигналов рецептора VEGF, но и в качестве терапевтических средств для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак и рост опухолей, и офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний.
Схемы синтеза и экспериментальные методики
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по схемам реакций или в соответствии с приведенными ниже примерами по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Эти схемы служат в качестве примеров некоторых методик, которые можно использовать для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Специалист в данной области техники должен понимать, что можно использовать другие общие методики синтеза. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить из исходных компонентов, которые имеются в продаже. В исходные компоненты можно ввести любые заместители и получить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Конкретные примеры
Схема 1
трет-Бутил-(2-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (46)
Стадия 1. 5-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол (38) [Shafiee A., RastkaryN., Jorjani M., Shafaghi В., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002, 2, 69-76]
К раствору 1-метил-1H-имидазол-5-карбальдегида (2,9 г, 26,3 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли пропан-1,3-диол (4,01 г, 52,7 ммоля) и CSA (0,306 г, 1,317 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч с удалением выделяющейся воды путем азеотропной отгонки. Реакционную смесь охлаждали до КТ (комнатная температура), разбавляли с помощью ДХМ (дихлорметан) и промывали раствором NaHCO3. Затем ее сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (от 80% EtOAc в гексане до EtOAc) давала 38 (2,53 г, выход 57%) в виде желтого масла, которое при выдерживании затвердевало с образованием желтого твердого вещества. МС (масс-спектроскопия) (m/z): 169,2 (М+Н).
Стадия 2. 5-(1,3-Диоксан-2-ил)-2-йод-1-метил-1Н-имидазол (39).
К раствору 38 (295 г, 1,754 ммоля) в сухом ТГФ (тетрагидрофуран) (10 мл) при -78°С добавляли n-BuLi (0,772 мл, 1,929 ммоля, 2,5 М раствор в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. По каплям медленно добавляли йод (445 мг, 1,754 ммоля) в ТГФ (2 мл), поддерживая температуру равной -78°С, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, и реакцию останавливали путем добавления воды и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали раствором тиосульфата натрия, отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (20% EtOAc/гексан) давала 39 (305 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 294,1 (М+Н).
Стадия 3. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-7-хлортиено[3,2-b]пиридин (40).
К раствору 7-хлортиено[3,2-b]пиридина (1) [Klemm, L.H.; Louris, J.N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D.R.; J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11,7 г, 69,0 ммоля) в ТГФ (300 мл) при -78°С добавляли раствор n-BuLi (30,46 мл, 76 ммоля, 2,5 М в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор ZnCl2 (76,15 мл, 76 ммоля, 1,0 М in Et2O) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (2,287 мг, 0,104 ммоля) и раствор 39 (5,82 г, 19,79 ммоля) в ТГФ (20 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли гидроксидом аммония и EtOAc. Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество растирали с Et2O и получали искомое соединение 40 (5,79 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 336,1 (М+Н).
Стадия 4. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин, (41).
Смесь 40 (5,9 г, 17,57 ммоля), 2-фтор-4-нитрофенола (5,52 г, 35,1 ммоля) и NaHCO3 (1,346 г, 16,02 ммоля) в Ph2O (7 мл) нагревали при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли с помощью ДХМ, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc) давала 41 (2,5 г, выход 31%) в виде желтого твердого вещества. МС (m/z): 457,1 (М+Н).
Стадия 5. 2-(5-(Диметоксиметил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин (42).
К раствору 41 (2,5 г, 5,48 ммоля) в МеОН (200 мл) добавляли CSA (127 мг, 0,548 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем ее охлаждали до КТ и твердый NаНСО3 добавляли. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Оставшееся твердое вещество растворяли в ДХМ, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с Et2O и получали 42 (1,8 г, выход 74%), который использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (m/z): 445,1 (М+Н).
Стадия 6. 2-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (43).
К раствору 42 (1,8 г, 4,05 ммоля) в ацетоне (100 мл) и воде (100 мл) добавляли HCl (20 мл, 2М, 40,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем ее концентрировали досуха. Оставшееся твердое вещество растворяли в ДХМ, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с Et2O и получали 43 (1,3 г, выход 81%), который использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 399,2 (М+Н).
Стадия 7. N-((2-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-метоксиэтанамин (44)
К суспензии 43 (1,3 г, 3,26 ммоля) в сухом ДХМ (50 мл) при КТ добавляли 2-метоксиэтанамин (1,226 г, 16,32 ммоля), уксусную кислоту (0,98 г, 16,32 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (3,46 г, 16,32 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Затем ее разбавляли с помощью дополнительного количества ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха и получали 44 (1,5 г, выход 100%) в виде желтого масла, которое использовали неочищенным на следующей стадии. МС (m/z): 458,2 (М+Н).
Стадия 8. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (45)
К раствору 44 (1,5 г, 3,28 ммоля) в ДХМ (50 мл) при КТ добавляли Boc2O (1,073 мг, 4,92 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc) и получали 45 (1,3 г, выход 71%) в виде желтого твердого вещества. МС (m/z): 558,2 (М+Н).
Стадия 9. трет-Бутил-(2-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (46).
К раствору 45 (1,1 г, 0,717 ммоля) в МеОН (30 мл) и воде (10 мл) добавляли хлорид аммония (211 мг, 3,95 ммоля) и цинк (1,61 г, 17,76 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем концентрировали досуха. Остаток подвергали распределению между ДХМ и водой и органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение 46 (1,04 г, выход 100%), которое использовали неочищенным на следующей стадии. МС (m/z): 528,1 (М+Н).
Схема 9
трет-Бутил-(6-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (126)
Стадия 1. N-((6-Бромпиридин-3-ил)метил)-2-метоксиэтанамин (143)
К раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (5 г, 26,9 ммоля) в ДХМ (40 мл). добавляли 2-метоксиэтиламин (2,80 мл, 32,3 ммоля). Через 10 мин к смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (7,98 г, 37,6 ммоля) и ее перемешивали при КТ в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли ДХМ (100 мл), воду (50 мл) и NH4Cl (50 мл). Органическую фазу собирали и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюент от 98/2 до 95/5 ДХМ/МеОН, и получали искомое соединение 143 (2,958 г, выход 45%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 (диметилсульфоксид)) δ (част./млн): 8,31 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,22 (s, 3H), 2,60 (t, J=5,8 Гц, 2Н). МС (m/z): 245,1 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутил(6-бромпиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (144)
К раствору 143 (13,072 г, 53,3 ммоля) в ТГФ (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (14,86 мл, 64,0 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюент гексан/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, и получали искомое соединение 144 (16,196 г, выход 88%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,26 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,20 (s, 3Н), 1,41-1,31 (m, 9H). MC (m/z): 345,2 (M+H).
Стадия 3. трет-Бутил-(6-(7-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (145)
К раствору 7-хлортиено[3,2-b]пиридина (1) (8,84 г, 52,1 ммоля) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (20,86 мл, 52,1 ммоля). Через 30 мин при -78°С добавляли хлорид цинка (52,1 мл, 52,1 ммоля) (1М в эфире) и реакционную смесь нагревали при КТ. Через 1 ч добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (1,004 г, 0,869 ммоля) и 144 (6 г, 17,38 ммоля) в ТГФ (25 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем ее подвергали распределению между насыщенным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюенты гексан/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, и получали соединение 145 (5,41 г, выход 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,65 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 3,22 (s, 3Н), 1,43-1,33 (m, 9H). MC (m/z): 434,2 (M+H).
Стадия 4. трет-Бутил-(6-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (126)
К раствору 4-амино-2-фторфенола (1,933 г, 15,21 ммоля) в ДМСО (30 мл) добавляли трет-бутоксид калия (2,017 г, 17,97 ммоля). Через 30 мин добавляли хлорид 145 (6 г, 13,83 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали, затем выливали в воду (250 мл) при 40-45°С и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (2×30 мл) и сушили в течение ночи. Неочищенное твердое вещество растирали с Et2O (50 мл) в течение 1 ч и получали искомое соединение 126 (4,18 г, выход 58%) в виде коричневого твердого вещества. МС (m/z): 525,2 (М+Н).
Схема 14
Пример 179
1-(3-(Диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (289)
Стадия 1. 1-(диметилфосфорил)-3-нитробензол (286)
К раствору 1-йод-3-нитробензола (2,4 г, 9,6 ммоля) в сухом 1,4-диоксане (24 мл) в сосуде высокого давления в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли диметилфосфиноксид [WO 2005/009348] (1,5 г, 19,2 ммоля), Pd2(dba)3 (0,44 г, 0,48 ммоля), Xantphos (0,56 г, 0,96 ммоля) и карбонат цезия (4,38 г, 13,5 ммоля). Смесь дегазировали путем пропускания азота через раствор в течение 10 мин. Сосуд высокого давления закрывали и нагревали при 90°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/этилацетат; колонка 25М) и получали искомое соединение 286 в виде коричневого твердого вещества (1,52 г, 7,63 ммоля, 79%). МС (m/z): 200,1 (М+Н).
Стадия 2. 3-(Диметилфосфорил)анилин (287)
К раствору соединения 286 (1,5 г, 7,5 ммоля) в метаноле (62 мл) и воде (12 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (0,604 г, 11,3 ммоля) и железо (1,68 г, 30,1 ммоля). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. затем фильтровали через целит. Слой целита промывали метанолом. Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка 25М) и получали соединение 287 в виде желтого твердого вещества (1,27 г, 7,51 ммоля, количественный выход). МС (m/z): 170,1 (М+Н).
Стадия 3. трет-Бутил-(6-(7-(4-(3-(3-(диметилфосфорил)фенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (288)
К раствору соединения 126 (схемы 6 или 9) (200 мг, 0,381 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота при -20°С добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (115 мг, 0,572 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. При -20°С добавляли раствор 3-(диметилфосфорил)анилина 287 (97 мг, 0,57 ммоля) и N,N'-диизопропилэтиламина (0,200 мл, 1,14 ммоля) в смеси сухого тетрагидрофурана (2 мл) и сухого N,N'-диметилформамида (2 мл), реакционной смеси медленно давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка 25М) давала соединение 288 (230 мг, 0,32 ммоля, 84%). МС (m/z): 720,4 (М+Н).
Стадия 4. 1-(3-(Диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (289)
К раствору соединения 288 (230 мг, 0,32 ммоля) в дихлорметане (7 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл, 32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×), объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; 25М колонка) и получали соединение 289 в виде почти белого твердого вещества (75,3 мг, 0,122 ммоля, 38,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,15 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,76 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,54-3,34 (2H, замаскирован сигналом воды), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,65 (d, J=13,2 Гц, 6Н). МС (m/z): 620,4 (М+Н).
Пример 180
1-(4-(Диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (290)
Соединение 290 получали по методикам, описанным выше для соединения 289 (пример 179). Характеристики соединения 290 и соединений 295-300 приведены в таблице 1.
Таблица 1 | |||
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
290 | 180 | 1-(4-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,38 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J=13,4 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,46 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=10,0 Гц, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,8 Гц, 2H), 1,61 (d, J=13,2 Гц, 6Н), один сигнал NH в спектре не виден. МС (m/z): 620,3 (М+Н). |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
295 | 185 | 1-(4-(2-(5-5,8,11-Триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н: 9,54 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,58-8,56 (m, 2H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (d, J=8,4, 1H); 7,88 (dd, J=7,8, 1,8, 1H); 7,76 (dd. J=12,9, 2,4, 1H); 7,53-7,41 (m, 3H); 7,26-7,24 (m, 1H); 6,66 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,50-3,44 (m, 8H); 3,40-3,37 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,66-2,62 (m, 2H). MC (M/Z): (рассчитано) 718,2 (найдено) 718,4 |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
296 | 186 | N1-(4-(2-(5-5,8,11-Триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N3-метил-N3-фенилмалонамид |
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н: 10,29 (s, 1H); 8,55 (d, J=1,4, 1H); 8,49 (d, J=5,5, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,21 (d, J=7,8, 1H); 7,87 (dd, J=8,2, 1H); 7,77 (d, J=12,5, 1H); 7,49-7,29 (m, 7H); 6,64 (d, J=5,3, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,50-3,43 (m, 8H); 3,41-3,38 (m, 2H); 3,22-3,18 (m, 8H); 2,63 (t, J=5,9, 2H). MC (M/Z): (рассчитано) 688,3 (найдено) 688,5 |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
297 | 187 | 1-(4-(2-(5-5,8,11-Триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина |
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н; 9,69 (s, 1H); 9,25 (s, 1Н); 8,58 (s, 1H); 8,52 (d, J=5,3, 1H); 8,32 (s, 1Н); 8,23 (d, J=8,0, 1Н); 7,92-7,88 (m, 1H); 7,74 (dd, J=13,1, 2,5, 1Н); 7,47 (t, J=9,0, 1Н); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,66 (d, J=5,9, 1Н); 6,56 (d, J=0,9, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,52-3,47 (m, 8H); 3,42-3,38 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,68-2,64 (m, 2H); 2,37 (d, J=1,0, 3H). MC (M/Z): (рассчитано) 637,2 (найдено) 637,4 |
300 | 190 | (Е)-1-(3-Фтор-4-(2-(5-((4-метилпиперазин-1-илимино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н; 9,73 (s, 1H); 9,20 (d, J=2,5, 1H); 8,75 (d, J=2,0, 1Н); 8,57 (dd, J=7,7, 2,2, 1Н); 8,53 (d, J=5,5, 1Н); 8,33 (s, 1Н); 8,26-8,24 (m, 2H); 8,06 (dd, J=8,4, 2,0, 1Н); 7,78 (dd, J=13,1, 2,5, 1H); 7,69 (s, 1Н); 7,54-7,43 |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
(m, 3H); 7,30-7,26 (m, 1Н); 6,67 (d, J=5,5, 1H); 5,76 (s, 2H); 3,22-3,16 (m, 4Н); ~2,54 (m, 4Н?, замаскирован пиком ДМСО); 2,24 (s, 3H). MC: (рассчитано) 668,2 (найдено) 668,3 (МН)+ |
Схема 16
Пример 202
Стадия 1. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-(3-изопропилуреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (314)
Реакционную смесь, содержащую анилин 46 (200 мг, 0,379 ммоля) и 2-изоцианатопропан (64,5 мг, 0,758 ммоля), нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь загружали непосредственно в систему Biotage (Silicycle, HR, колонка 12g, 50-100% ЭА/гексан, затем МеОН/ЭА (этилацетат), 0-20%). Собранные фракции давали искомый продукт 314 (150 мг, 0,245 ммоля, выход 64,6%) в виде белого твердого вещества. МС: 613 (МН)+, очень слабый сигнал.
Стадия 2. 1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-изопропилмочевина (315)
Раствор мочевины 314 (150 мг, 0,245 ммоля) и ТФК (трифторуксусная кислота) (1 мл, 12,98 ммоля) в ДХМ (20 мл) перемешивали 4 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc/насыщенный водный раствор NaHCO3. Твердое вещество собирали фильтрованием и объединяли с органическим слоем. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (ЭА/МеОН 0-40%, колонка 12g Silicycle HR). Собранные фракции давали искомый продукт 315 (70 мг, 0,137 ммоля, выход 55,8%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1H: 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J1=13,7 Гц, J2=2,6 Гц), 7,32 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,07 (m, 2Н), 6,63 (d, 1H, J=5,5 Гц), 6,13 (d, 1H, J=7,6 Гц), 4,04 (s, br, 2Н), 3,08 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,47 (t, 2Н, J=5,2 Гц), 3,24 (s, 3H), 2,94 (m, 2Н), 1,07 (s, 3H, 1,05 (s, 3H) (предположительно моносоль с ТФК), МС: 513,4 (МН)+.
Схема 17
Стадия 4. 4-(2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторанилин (319)
Стадия 1. 2-Бром-5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин (316)
К раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (25 г, 134 ммоля) в толуоле (130 мл) добавляли 1,3-пропандиол (20,45 г, 269 ммоля) и 10-камфорсульфоновую кислоту (3,12 г, 13,44 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с удалением выделяющейся воды путем азеотропной отгонки в течение 50 мин, охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали коричневое твердое вещество, которое растирали с Et2O и гексан (10/200 мл), и получали промежуточный продукт 316 (27,7 г, выход 84%) в виде бежевого твердого вещества, МС (m/z): 244,1, 246,1 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,40 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=8,0, 0,4 Гц, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 4,15 (ddd, J=11,8, 5,0, 1,2 Гц, 2Н), 3,98-3,91 (m, 2H), 2,028-1,95 (m, 1H), 1,46 (d квинтет, J=13,2, 1,2 Гц, 1H).
Стадия 2. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)-7-хлортиено[3,2-b]пиридин (317)
К раствору 7-хлортиено[3,2-b]пиридина (1) (13,33 г, 79 ммоля) в ТГФ (204 мл) при -5°С/-10°С в течение 50 мин добавляли n-BuLi (2,5 М в гексанах, 31,6 мл, 79 ммоля). Через 30 мин при -5°С/-10°С в течение 50 мин добавляли раствор хлорида цинка в эфире (1М, 79 мл, 79 ммоля) и реакционной смеси давали нагреться до КТ. Через 45 мин добавляли 2-бром-5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин (316) (15,98 г, 65,5 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (2,27 г, 1,964 ммоля) в ТГФ (28 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (600 мл), Н2О (500 мл) и NH4OH (100 мл), перемешивали при КТ в течение 1 ч и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2×100 мл); объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир) (150 мл), и получали промежуточный продукт 317 (12,796 г, выход 59%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,66-8,65 (m, 2H), 8,43 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=5,0, 0,6 Гц, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,19 (dd, J=11,6, 4,8 Гц, 2H), 3,99 (t, J=11,4 Гц, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,49 (d, J=13,2 Гц, 1H). MC (m/z): 333,1 (M+H).
Стадия 3. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)-7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин (318)
К суспензии 317 (22,48 г, 67,5 ммоля) в фениловом эфире (65 мл) добавляли карбонат натрия (14,32 г, 135 ммоля) и 2-фтор-4-нитрофенол (15,92 г, 101 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 2 ч, охлаждали до 40°С, разбавляли с помощью ДХМ (300 мл), перемешивали при КТ в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат собирали и концентрировали до минимального объема; добавляли Et2O (200 мл) и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и получали промежуточный продукт 318 (25,20 г, 55,6 ммоля, выход 82%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,63-8,62 (m, 2Н), 8,48 (dd, J=10,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (dt, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 5,67 (s, 1Н), 4,19 (dd, J=10,8, 5,2 Гц, 2Н), 3,98 (td, J=12,0, 2,0 Гц, 2Н), 2,08-1,99 (m, 1Н), 1,46 (d, J=13,6 Гц, 1Н). MC (m/z); 454,2 (M+H).
Стадия 4. 4-(2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторанилин (319)
Методика А
К суспензии 318 (10 г, 22,05 ммоля) в EtOH (216 мл) и воде (108 мл) добавляли порошкообразное железо (10,47 г, 187 ммоля) и хлорид аммония (1,015 г, 18,97 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, фильтровали в горячем виде и твердые вещества промывали эфиром (200 мл). Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали и получали искомое соединение 319 (9,62 г, выход 99%) в виде бежевого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии (схема 18) без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,51 (dd, J=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=5,4, 0,6 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,46 (ddd, J=8,8, 2,8, 0,6 Гц, 1Н), 5,67 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 4,19 (dd, J=10,6, 5,0 Гц, 2Н), 3,98 (td, J=12,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,49 (dt, J=13,2, 1,3 Гц, 1H). MC (m/z): 424,1 (M+H).
Методика В
К раствору 4-амино-2-фторфенола (7,42 г, 58,4 ммоля) в ДМСО (65 мл) добавляли трет-бутоксид калия (7,75 г, 69,0 ммоля)). Через 30 мин добавляли промежуточный продукт 317 (17,67 г, 53,1 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (300 мл) при 40-45°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2×30 мл) и сушили в течение 2 ч. Это вещество растирали с эфиром (60 мл) и получали искомое соединение 319 (19,80 г, выход 88%) в виде коричневого твердого вещества. MC (m/z): 424,1 (M+H).
Схема 18
Пример 203
1-(4-(2-(5-5,8,11,14-Тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина (323)
Стадия 1: 1-(4-(2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина (320)
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 319 (0,55 г, 1,3 ммоля) и ДИПЭА (N,N,N-диизопропилэтиламин) (0,91 мл, 5,2 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (55 мл) и получали бесцветный раствор. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли трифосген (0,154 г, 0,520 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли циклопропиламин (1,8 мл, 26 ммоля). В заключение реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом, что приводило к образованию белого твердого вещества. Его отделяли фильтрованием с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили в вакууме и получали неочищенный 320 (0,65 г, 1,2 ммоля, выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки. МС: 507,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-формилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (321).
Суспензию 320 (0,65 г, 1,3 ммоля) в смеси 5:2:1 ацетон/вода/ТФК (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали. Полученный твердый остаток суспендировали в воде, отделяли фильтрованием с отсасыванием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме и получали 321 (0,49 г, 1,1 ммоля, выход 85%), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. МС: 449,0 (М+Н).
Стадия 3. 2,5,8,11-Тетраоксатридекан-13-амин (322)
Монометиловый эфир тетраэтиленгликоля (10,0 мл, 47,5 ммоля), фталимид (7,20 г, 48,9 ммоля) и трифенилфосфин (12,8 г, 48,8 ммоля) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и получали бесцветную суспензию. Шприцем по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (8,0 мл, 50,5 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли этанол (50 мл), смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 этилацетат/гексаны (100 мл), перемешивали при 0°С в течение 2 ч и образовавшийся белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием. Фильтрат концентрировали (13,5 г, 40,0 ммоля, выход 84%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Полученный неочищенный продукт растворяли в этаноле (100 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли гидразингидрат (2,3 мл, 40 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем ее охлаждали, добавляли концентрированную HCl (10,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч еще. Затем ее охлаждали до КТ, белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали распределению между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу экстрагировали эфиром (органическую фазу, по данным МС в основном содержащую PPh3O, отбрасывали), затем подщелачивали с помощью 3М NaOH (50 мл) до рН 13. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и несколько раз экстрагировали дихлорметаном (~10×50 мл). Органический экстракт сушили (MgSO4) и концентрировали и получали 322 (7,0 г, 33,8 ммоля, выход 84%, 71% за 2 стадии). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m+1)=208,1.
Стадия 4: 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-Тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина (323).
К суспензии карбоксальдегида 321 (0,45 г, 1,0 ммоля) и амина 322 (1,4 г, 6,75 ммоля) в дихлорметане (75 мл) добавляли уксусную кислоту (0,12 мл, 2,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,64 г, 3,0 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном, промывали с помощью 1М NaOH и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали. Очищенный продукт (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты (высокоэффективная жидкостная хроматография)) подвергали распределению между теплым дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение 323 (0,264 г, 0,413 ммоля, выход 41,1%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1H: 8,80 (s, 1Н); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=8,2, 1H); 6,67 (d, J=2,7, 1H); 6,64 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,56-45 (m, 12H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,66 (d, J=5,7, 2H); 2,58-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44-0,41 (m, 2H). MCHP (масс-спектроскопия низкого разрешения): 640,5 (М+Н).
Схема 19
Пример 204
(S)-2-Амино-6-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метиламино)гексановая кислота (324)
К суспензии 321 (0,26 г, 0,58 ммоля) и N-Boc-лизина (1,1 г, 4,6 ммоля) в дихлорметане (75 мл) добавляли уксусную кислоту (0,066 мл, 1,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,37 г, 1,7 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном и твердый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием через целит. Продукт в основном находился в твердом осадке на фильтре, так что его солюбилизировали путем промывки смесью 1:1 дихлорметан/метанол. Этот раствор концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали и получали продукт, содержащий защитную группу ВОС. Его растворяли в дихлорметане (75 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали, и получали искомое соединение 324 (44 мг, выход 69%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 9,02 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,53 (d, J=5,3, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,28 (d, J=8,4, 1H); 7,98 (d, J=6,3, 1H); 7,72 (dd, J=13,5, 2,3, 1H); 7,37 (t, J=9,0, 1H); 7,21 (d, J=10,0, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,68 (d, J=5,3, 1H); 4,00 (s, 2H); 2,75-2,70 (m, 2H); 2,55-2,52 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,30 (m, 6H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). MCHP: 579,5 (M+H).
Схема 20
Пример 205
1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина
Стадия 1: 6-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)никотиновый альдегид (325).
Суспензию 318 (2,64 г, 5,82 ммоля) в 80% водном растворе уксусной кислоты (42 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием. Твердое вещество переносили в круглодонную колбу, оставшуюся воду удаляли путем азеотропной перегонки с толуолом (4 раза) и твердое вещество сушили в вакууме и получали 325 (1,76 г, 76%). МСНР (М+Н): 396,3
Стадия 2: 2-(2-метоксиэтокси)этанамин (326)
Монометиловый эфир диэтиленгликоля (9,8 мл, 83 ммоля), фталимид (14,7 г, 100 ммоля) и трифенилфосфин (26,2 г, 100 ммоля) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и получали бесцветную суспензию (см. схему 18, стадия 3). Шприцем по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (15,8 мл, 100 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли этанол (50 мл), смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 этилацетат/гексаны (100 мл), перемешивали при 0°С в течение 2 ч и оставшийся белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием. Фильтрат концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Полученный неочищенный продукт растворяли в этаноле (200 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли гидразингидрат (5,1 мл, 104 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем ее охлаждали, добавляли концентрированную HCl (16 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч еще. Затем ее охлаждали до КТ, белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (органическую фазу, по данным МС в основном содержащую PPh3O, отбрасывали), затем подщелачивали с помощью 3М NaOH (50 мл) до рН 13. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и несколько раз экстрагировали дихлорметаном (~10×50 мл). Органический экстракт сушили (MgSO4) и концентрировали и получали 326 (6,6 г, 56 ммоля, выход 67% за 2 стадии). Его использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (m+1)=120,2,
Стадия 3: N-((6-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-метоксиэтокси)этанамин (327).
Суспензию карбальдегида 325 (0,50 г, 1,3 ммоля), амина 326 (0,30 г, 2,5 ммоля) и уксусной кислоты (0,14 мл, 2,5 ммоля) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,80 г, 3,8 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (1,0 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между дихлорметаном и 1 н. NaOH. Желтую суспензию удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном и 1 н. NaOH. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка Snap 100g) и получали 327 (280 мг, 0,562 ммоля, 44%) в виде желтого твердого вещества. МСНР (М+Н): 499,4
Стадия 4: трет-Бутил-(6-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамат (328).
К соединению 327 (0,28 г, 0,56 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,25 мл, 1,7 ммоля), ДМАП (4-диметиламинопиридин) (0,017 г, 0,14 ммоля) и Boc2O (0,26 г, 1,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь последовательно промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали соединение 328 (0,20 г, выход 60%). МСНР (М+Н): 599,5
Стадия 5: трет-Бутил-(6-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамат (329)
К нитросоединению 328 (0,20 г, 0,33 ммоля) в МеОН (75 мл) добавляли железную пыль (0,37 г, 6,7 ммоля) и хлорид аммония (0,089 г, 1,7 ммоля) в воде (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт 329 (0,18 г, 95%) использовали неочищенным на следующей стадии. МСНР (М+Н): 569,5
Стадия 6: трет-бутил-(б-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамат (330)
К амину 330 (0,17 г, 0,30 ммоля) и ДИПЭА (0,16 мл, 0,12 г, 0,90 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,035 г, 0,12 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли циклопропиламин (0,26 г, 4,6 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу промывали насыщенным раствором NH4Cl(aq) и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный 330 (0,15 г, выход 77%). МСНР (М+Н): 652,6
Стадия 7: 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (331).
Соединение 330 (0,15 г, 0,23 ммоля) растворяли в дихлорметане (20 мл) и трифторуксусной кислоте (0,9 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (40-80% МеОН/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали. Очищенный продукт (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между теплым дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение 331 (0,110 г, выход 72%) (моно-соль с ТФК несмотря на обработку с помощью NaOH). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 8,84 (s, 1Н); 8,65 (d, J=1,3, 1H); 8,53 (d, J=5,5, 1H); 8,37 (s, 1Н); 8,30 (d, J=8,2, 1H); 7,99 (dd, J=8,2, 2,0, 1H); 7,73 (dd, J=13,7, 2,5, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,22-7,18 (m, 1H); 6,68-6,64 (m, 2H); 4,03 (s, 2H); 3,60-3,52 (m, 4H); 3,48-3,44 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 2,92-2,88 (m, 2H); 2,55 (септет, J=3,1, 1H); 0,69-0,62 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). MCHP: (M+H): 552,5.
Схема 21
Примеры 206 и 207
4-((6-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метиламино)бутановая кислота (332) и 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (333)
К суспензии карбальдегида 321 (0,20 г, 0,45 ммоля) и 4-аминомасляной кислоты (1,0 г, 9,7 ммоля) в дихлорметане (75 мл) добавляли уксусную кислоту (0,051 мл, 0,89 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,38 г, 1,8 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном и твердый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием через целит. Анализ с помощью МС показывал, что циклизованный продукт 333 находился в фильтрате, а кислота 332 находилась в основном в твердом осадке на фильтре. Органическую фазу из фильтрата концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% МеОН/этилацетат) и получали очищенный 333 (35 мг, выход 15%). Продукт, содержащийся в осадке на фильтре из целита, солюбилизировали путем промывки смесью 1:1 дихлорметан/метанол. Этот раствор концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали и получали кислоту 332 (44 мг, выход 69%). Характеристики соединений 332 и 333 приведены ниже.
Соединение 332 (пример 206): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 9,23 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,4, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,24 (d, J=8,2, 1H); 7,91 (dd, J=8,4, 2,0, 1H); 7,74 (dd, J=13,7, 2,3, 1H); 7,37 (t, J=9,0, 1H); 7,22 (d, J=9,0, 1H); 6,63 (d, J=5,3, 1H); 3,79 (s, 2H); 2,56 (t, J=5,1, 2H); 2,47-2,43 (m, 1H); 2,27 (t, J=7,2, 2H); 1,65 (квинтет, J-6,7, 2H); 0,66-0,61 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). MCHP: (M+H) 536,4.
Соединение 333 (пример 207): 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 8,76 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,52 (d, J=5,5, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,26 (d, J=8,2, 1H); 7,79 (dd, J=8,2, 2,1, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,5, 1H); 7,38 (t, J=9,2, 1H); 7,20 (d, J=8,4, 1H); 6,65 (d, J=5,3, 1H); 6,62 (s, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,30-3,20 (t, 2H, замаскирован пиком воды?); 2,55 (квинтет, J=3,3, 1H); 2,31 (t, J=7,8, 2H); 1,95 (квинтет, J=7,6, 2H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,45-0,40 (m, 2H). MCHP: (M+H) 518,4
Схема 22
Примеры 208 и 209
Стадия 1. (S)-1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((1-метоксипропан-2-иламино)метил)-пиридин-2-ил)тиено[3,2-6]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (334)
При перемешивании к суспензии карбальдегида 321 (336 мг, 0,749 ммоля), (S)-1-метокси-2-аминопропана (200 мг, 2,248 ммоля) и уксусной кислоты (68 мг, 1,124 ммоля) в ДХМ (20 мл) при КТ в атмосфере азота добавляли NaBH(ОАс)3 (418 мг, 1,873 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и реакцию останавливали 10% раствором HCl. Слои разделяли, водный слой собирали, дважды промывали с помощью ДХМ и подщелачивали с помощью 4 н. NaOH (pH 12) и получали суспензию, которую перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили воздухом и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 2% гидроксида аммония в смеси МеОН/ДХМ: 10/90) и получали искомое соединение 334 (182 мг, 0,35 ммоля, выход 46%) в виде желтого рыхлого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн); 8,71 (s, 1Н), 8,58 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (m, 1Н), 6,64 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,57 (bd, J=2,7 Гц, 1Н), 3,84 (d, J=14,5 Гц, 1Н), 3,78 (d, J=14,5 Гц, 1Н), 3,27 (dd, J=9,4, 6,3 Гц, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,19 (dd, J=9,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,81-2,71 (m, 1Н), 2,59-2,51 (m, 1Н), 2,36-2,10 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,69-0,62 (m, 2Н), 0,46-0,40 (m, 2H). MC (m/z): 522,4 (M+H).
Стадия 2. (S)-N-((6-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(1-метоксипропан-2-ил)ацетамид (335)
Суспензию мочевины 334 (66 мг, 0,127 ммоля) в уксусном ангидриде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 дней. Реакцию останавливали путем добавления метанола и воды и подвергали распределению между AcOEt. После разделения органический слой собирали, промывали водой, 1 н. NaOH (×4), водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 2% гидроксида аммония в смеси МеОН/ДХМ: от 05/90 до 10/90) и получали искомое соединение 335 (46 мг, 0,08 ммоля, выход 64%) в виде почти белого рыхлого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,70 (s, 1Н), 8,58-8,48 (m, 2H), 8,34 и 8,30 (2s, 1Н), 8,27 и 8,19 (2d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,20 (bd, J=9,0 Гц, 1Н), 6,67-6,54 (m, 2H), 4,74-4,16 (m, 3Н), 3,41-3,22 (m, 2H), 3,15 и 3,13 (2s, 3Н), 2,59-2,52 (m, 1Н), 2,16 и 1,96 (2s, 3Н), 1,09 и 1,04 (2d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,72-0,58 (m, 2H), 0,50-0,36 (m, 2H). MC (m/z): 564,4 (M+H).
Схема 23
Пример 210
N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)циклопропанкарбоксамид (337)
Стадия 1. трет-Бутил-(6-(7-(4-(циклопропанкарбоксамидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (336)
К раствору анилина 126 (200 мг, 0,36 ммоля) в ДХМ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли ДИПЭА (127 мкл, 0,72 ммоля) и циклопропилкарбонилхлорид (50 мкл, 0,54 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли в AcOEt и последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (×4), 1 н. NaOH (×2), водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток совместно осаждали в минимальном количестве AcOEt в гексанах. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексанами, сушили воздухом и сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение А (количественный выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС (m/z); 593,4 (М+Н).
Стадия 2. N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)циклопропанкарбоксамид (337)
К раствору амида 336 (215 мг, неочищенная смесь) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФК (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, подвергали распределению между водой и AcOEt и подщелачивали 1 н. раствором NaOH. После разделения слоев органический слой собирали, промывали с помощью 1 н. NaOH (×2), водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 2% гидроксида аммония в смеси МеОН/ДХМ: от 05/95 до 15/95) и получали искомое соединение 336 (87 мг, 0,177 ммоля, выход 48%) в виде оранжево-розового липкого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,57 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=8,9, 2,0, 1Н), 6,66 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 1,79 (квинтет, J=6,2 Гц, 1Н), 0,90-0,80 (m, 4Н), один NH отсутствует. МС (m/z): 493,4 (М+Н).
Схема 24
Примеры 340 и 341
Метил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (340) и (R)-2-амино-N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутанамид (341)
Стадия 1: трет-Бутил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (338)
К амину 126 (0,24 г, 0,46 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,054 г, 0,18 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Последовательно добавляли ДИПЭА (0,40 мл, 0,30 г, 2,3 ммоля) и циклопропиламин (0,26 г, 4,6 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NH4Cl(aq) и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от этилацетата до 5% метанол/этилацетат) и получали 338 (0,19 г, выход 67%). МС (m/z): 608,4 (М+Н).
Стадия 2: 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (339)
К 338 (0,19 г, 0,31 ммоля) в дихлорметане (40 мл) добавляли ТФК (3 мл). Раствор перемешивали в течение 6 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между смесью 98:2 дихлорметан/метанол и 1М NaOH (водный раствор), промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло растирали с диэтиловым эфиром и этилацетатом и получали 339 (0,13 г, выход 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н: 8,80 (s, 1Н); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=8,2, 1H); 6,66-6,62 (m, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3.24 (s, 3H); 2,65 (d, J=5,7, 2H); 2,57-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44-0,41 (m, 2H). МС (m/z): 508,3 (М+Н).
Стадия 3. Метил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (340)
К раствору соединения 339 (220 мг, 0,433 ммоля) и метилхлорформиата (50,2 мкл, 0,65 ммоля) в ТГФ (4 мл) добавляли ДИПЭА (227 мкл, 1,30 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с МеОН и твердую суспензию собирали фильтрованием и очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка Snap 25g) и получали соединение 340 (123,1 мг, 0,218 ммоля, выход 50,2%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,70 (s, 1Н), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1H), 6,65 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (s, 3Н), 3,22 (s, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). MC (m/z): 566,4 (M+H).
Стадия 4: (R)-2-Амино-N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутанамид (341)
К раствору 339 (48 мг, 0,095 ммоля), N-Boc-валина (41 мг, 0,19 ммоля) и ДИПЭА (0,083 мл, 0,47 ммоля) в ДМФ (диметилформамид) (20 мл) добавляли HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат) (90 мг, 0,236 ммоля). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой, промывали с помощью 1М HCl и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, содержащий защитную группу ВОС. Это вещество растворяли в дихлорметане (75 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-95% МеОН/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали. Остаток (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали и получали 341 (18 мг, выход 50%) в виде 7:3 смеси поворотных изомеров по данным 1Н ЯМР. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 8,73 (s, 1H); 8,57-8,51 (m, 2H); 8,36 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,29-8,24 (m, 1H); 7,84-7,71 (m, 2H); 7,38 (t, J=8,8, 1H); 7,21 (d, J=8,3, 1H); 6,66-6,64 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 4,90 (d, J=17,6, 0,3H); 4,73 (d, J=15,6, 0,7H); 4,64 (d, J=17,1, 0,3H); 4,53 (d, J=15,6, 0,7H); 3,73-3,39 (m, 5H); 3,25 (s, 2,2H); 3,22 (s, 1,1H); 2,58-2,52 (m, 1H); 1,80-1,70 (m, 1H); 0,89-0,84 (m, 6H); 0,68-0,64 (m, 2H); 0,45-0,41 (m, 2H). MCHP: (M+H) 607,5.
Схема 25
Примеры 213 и 214
N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (345) и N1-(3-фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (346)
Стадия 1: Метил-3-(4-(2-(5-((трет-бутоксикарбонил(2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфениламино)-3-оксопропаноат (342)
К раствору соединения 126 (480 мг, 0,915 ммоля) и ДИПЭА (479 мкл, 2,74 ммоля) в ДХМ (9 мл) при комнатной температуре добавляли метилмалонилхлорид (196 мкл, 1,83 ммоля). Смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка Snap 50g) и получали соединение 342 (540 мг, 0,86 ммоля, выход 94%) в виде желтого масла. МС (m/z): 625,5 (М+Н).
Стадия 2. 3-(4-(2-(5-((трет-Бутоксикарбонил(2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфениламино)-3-оксопропановая кислота (343)
К раствору соединения 342 (540 мг, 0,864 ммоля) в ТГФ (12 мл) и воде (6 мл) добавляли моногидрат LiOH (363 мг, 8,64 ммоля). Смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре и ТГФ удаляли при пониженном давлении. Водный раствор разбавляли водой (10 мл) и подкисляли до рН 4 с помощью 1 н. HCl. Суспензию фильтровали и осадок сушили в высоком вакууме и получали соединение 343 (485 мг, 0,79 ммоля, выход 92%) в виде бежевого твердого вещества. МС (m/z): 611,5 (М+Н).
Стадии 3 и 4. N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (345)
К раствору соединения 343 (120 мг, 0,197 ммоля), 3-метилсульфониланилингидрохлорида (82 мг, 0,393 ммоля) и ДИПЭА (172 мкл, 0,983 ммоля) в ДМФ (4 мл) добавляли реагент ВОР (бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)-гексафторфосфат) (261 мг, 0,59 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; Snap 25g колонка) и получали соединение 344 в виде желтого твердого вещества (не охарактеризовано), которое растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали с помощью ТФК (4,5 мл, 59 ммоля). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом и органический слой экстрагировали с помощью 1 н. NaOH. Водную фазу 3 раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-30%, метанол/дихлорметан; Snap 50g колонка) и получали соединение 345 (39 мг, 0,059 ммоля, выход 29,9%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,65 (s, 1Н), 10,61 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,68 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 3,79 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2H). MC (m/z): 664,5 (M+H).
Стадия 5. N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (346)
Раствор соединения 345 (18,5 мг, 0,028 ммоля) в уксусном ангидриде (1,31 мл, 13,9 ммоля) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой в течение 3 ч. Твердую суспензию фильтровали, осадок промывали водой и сушили в высоком вакууме и получали соединение 346 (6,4 мг, 9,07 мкмоля, 32,5%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 10,64 (s, 1Н), 10,60 (s, 1Н), 8,55-8,49 (m, 2H), 8,38-8,21 (m, 3H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,78 (td, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,71-6,67 (m, 1Н), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,58-3,23 (m, 14H), 3,21 (s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3H). MC (m/z): 706,5 (M+H).
Схема 26
Пример 215
N-((2-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид (349)
Стадия 1: трет-Бутил-(2-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (347).
К раствору анилина 46 (400 мг, 0,758 ммоля) добавляли трифосген (1125 мг, 5 экв., 3,79 ммоля) и iPr2NEt (490 мг, 5 экв., 3,79 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли циклопропиламин (6103 мг, 141 экв., 107 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали водой. Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 20% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение 347 в виде желтого масла (426 мг, выход 92%). МС (m/z)=611,4 (М+Н).
Стадия 2: 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (348)
К раствору 347 (426 мг, 0,698 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли HCl в диоксане (0,7 мл, 4,01 экв., 2,80 ммоля, 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и добавляли твердый NaHCO3. Реакционную смесь тщательно экстрагировали с помощью EtOAc, затем органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент от 25% МеОН в EtOAc до 50% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение 348 в виде желтого порошкообразного вещества (211 мг, выход 59%). МС (m/z)=511,4 (М+Н).
Стадия 3: N-((2-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид (349)
К суспензии амина 348 (61 мг, 0,119 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (20,53 мг, 1,5 экв., 0,179 ммоля) и iPr2NEt (46,3 мг, 3 экв., 0,358 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, затем промывали насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 25% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение 349 в виде бледно-желтого твердого вещества (34 мг, 48%). 1Н ЯМР (d6 ДМСО) 8,27 (s, 1Н), 8,10 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,25 (m, 1Н), 6,95 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 6,76 (m, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 6,24 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,06 (s, 2H), 3,49 (s, 3Н), 2,72 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,12 (m, 3Н), 0,23 (m, 2H), 0,00 (s, 2H).
Схема 27
Пример 216
Стадия 1: трет-Бутил-(2-(7-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (350)
К раствору анилина 46 (500 мг, 0,948 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли 2,4-дифтор-1-изоцианатобензол (441 мг, 3 экв., 2,84 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 10% МеОН в EtOAc) и получали 350 (600 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z)=683,7 (М+Н)
Стадия 2: 1-(2,4-Дифторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (351)
К раствору 350 (600 мг, 0,879 ммоля) в ДХМ (15 мл) добавляли HCl в диоксане (2 мл, 7,17 экв., 8 ммоля, 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и добавляли твердый NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с EtOAc давало искомое соединение 351 в виде почти белого твердого вещества (314 мг, выход 61%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО): 10,90 (s, 1Н), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,48 Гц, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3Н), 3,61 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,13 (m, 2H).
Стадия 3: (S)-трет-Бутил 1-(((2-(7-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)(2-метоксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (352)
К раствору соединения 351 (280 мг, 0,481 ммоля) в ДМФ (10 мл) добавляли (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (209 мг, 2 экв., 0.961 ммоля), iPr2NEt (0,252 мл, 3 экв., 0,1,442 ммоля) и HATU (365 мг, 2 экв., 0,961 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3, затем рассолом. Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали, затем концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент 20% МеОН в EtOAc) давала искомое соединение 352 в виде почти белого твердого вещества (200 мг, выход 53%). МС (m/z)=782,7 (М+Н).
Стадия 4: (S)-2-Амино-N-((2-(7-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутанамид (353)
К суспензии соединения 352 (200 мг, 0,256 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли HCl в диоксане (0,7 мл, 10,95 экв., 2,80 ммоля, 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и добавляли твердый NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент 30% МеОН в EtOAc) давала искомое соединение 353 в виде бледно-желтого порошкообразного вещества (155 мг, выход 89%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) 9,36 (s, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,65 (d, J=5,09 Гц, 1H), 4,83 (d, J=15,65 Гц, 1H), 4,48 (d, J=15,65 Гц, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,39-3,295 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Схема 28
Пример 217
N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(2-фторфенил)малонамид (355)
Стадия 1. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-(3-(2-фторфениламино)-3-оксопропанамидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (354)
К раствору анилина 46 (300 мг, 0,569 ммоля), кислоты 2 (224 мг, 1,137 ммоля) и ДИПЭА (0,397 мл, 2,274 ммоля) в ДМФ (15 мл) добавляли HATU (540 мг, 1,422 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем подвергали распределению между этилацетатом и водой, органический слой собирали, промывали водой, 1М NaOH и рассолом, сушили (Na2SO4), затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент 1-30% МеОН/ЭА, колонка Silicycle 12g) и получали 354 (230 мг, 0,325 ммоля, выход 57,2%) в виде бежевого твердого вещества, ТСХ (тонкослойная хроматография): Rf=0,35 (элюент 10% MeOH/EtOAc).
Стадия 2. N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(2-фторфенил)малонамид (355)
К раствору 354 (230 мг, 0,325 ммоля) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой собирали, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (0-50% МеОН/ЭА; колонка 10g SNAP) и получали красноватое твердое вещество, которое повторно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент МеОН/ЭА, 20-25%) и получали желтоватое твердое вещество, которое растирали с эфиром и получали искомое соединение 355 (80 мг, 0,132 ммоля, выход 40,5%) в виде почти белого твердого вещества. Н ЯМР (ДМСО) d (част./млн) 1H: 10,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7,95 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2Н), 7,46 (t, 1H, J=8,8 Гц), 7,39 (d, 1H, J=10,9 Гц), 7,15-7,09 (m, 2Н), 6,91 (s, 1H), 6,65(d, 1H, J=5,5 Гц), 3,81 (s, 3Н), 3,72 (s, 2Н), 3,58 (s, 2Н), 3,35 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 3,20 (s, 3Н), 2,64 (t, 2Н, J=5,6 Гц). MC: 607,2 (MH)+.
Пример 218
2-Фтор-N-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил- 1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)бензамид (357)
Стадия 1. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-(2-фторбензамидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (356)
К раствору анилина 46 (300 мг, 0,569 ммоля) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли ДИПЭА (0,199 мл, 1,137 ммоля) и 2-фторбензоилхлорид (135 мг, 0,853 ммоля) и суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой собирали, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент EtOAc, колонка 25g Silicycle HR) и получали искомое соединение 356 (400 мг, 0,616 ммоля, количественный выход) в виде белого твердого вещества. МС: 650(МН)+.
Стадия 2. 2-Фтор-N-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)бензамид (357)
Раствор 356 (400 мг, 0,616 ммоля) и ТФК (0,047 мл, 0,616 ммоля) в ДХМ (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Продукт обнаруживался в обоих слоях. Слои объединяли и концентрировали. Остаток экстрагировали с помощью МеОН и неорганическое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент МеОН/EtOAc, 10-50%, колонка 25g Silicycle) и получали твердое вещество, которое растирали со смесью EtOAc/эфир и получали 358 (40 мг, 0,073 ммоля, выход 11,82%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР: (ДМСО) d (част./млн) 1H: 10,77(s, 1H), 8,51 (d, 1Н, J=5,5 Гц), 7,94-7,91 (m, 2Н), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,49 (t, 1H), J=8,8 Гц), 7,36-7,30 (m, 2Н), 7,15 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J=5,5 Гц), 4,13 (s, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,51 (t, 2Н, J=5,3 Гц), 3,26 (s, 3H), 3,01 (m, 2Н). МС: 550 (MH)+
Схема 29
Пример 219
1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (360)
Стадия 1. 4-((6-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин (358)
К суспензии карбальдегида 321 (0,5 г, 1,265 ммоля) в ДХМ (12,65 мл) добавляли морфолин (0,220 мл, 2,53 ммоля) и уксусную кислоту (0,145 мл, 2,53 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,804 г, 3,79 ммоля). Перемешивание продолжали в течение ночи. Затем смесь подвергали распределению между ДХМ и 1 н. NaOH. Фазы разделяли; органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, MeOH/EtOAc; колонка 10g SNAP) и получали искомое соединение 358 (341 мг, 0,731 ммоля, выход 57,8%) в виде бежевого твердого вещества. МС: 467 (МН)+.
Стадия 2. 3-Фтор-4-(2-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)анилин (359)
Смесь нитросоединения 358 (432 мг, 0,926 ммоля), порошкообразного железа (440 мг, 7,87 ммоля) и хлорида аммония (42,6 мг, 0,796 ммоля) в смеси воды (3,00 мл) и этанола (6 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь в горячем виде фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент 0-20% EtOAc/MeOH, колонка 10g SNAP) и получали амин 359 (136 мг, 0,312 ммоля, выход 33,6%) в виде белого твердого вещества. МС; 437 (МН)+.
Стадия 3. 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (360)
Раствор анилина 359 (136 мг, 0,312 ммоля) и ДИПЭА (0,218 мл, 1,246 ммоля) в ТГФ (6 мл) охлаждали до 0°С и затем добавляли трифосген (46,2 мг, 0,156 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли циклопропиламин (89 мг, 1,558 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 3 ч, затем концентрировали, подвергали распределению между водой и этилацетатом. Образовывалось плотное твердое вещество, которое отделяли фильтрованием с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили в вакууме. Это вещество затем очищали с помощью системы Gilson (элюент 20-95% МеОН/Н2О, 1 ч) и получали искомое соединение 360 (30 мг, 0,058 ммоля, выход 18,53%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) d (част./млн) 1Н: Н ЯМР 9,16 (s, br, 1Н), 8,16 (d, 1H, J=1,6 HZ), 8,11 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7,46 (dd, 1H, J1=2,1 Гц, J2=8,2 Гц), 7,34 (dd, 1H, J1=2,6 Гц, J2=13,9 Гц), 6,97-7,45 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,23 (d, 1H, J=4,7 Гц), 3,18 (t, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 0,23-0,19 (m, 2H), 0,02-0,005 (m, 2H). МС: 520,4 (MH)+.
Схема 30
Пример 220
1-(4-(2-(4-5,8,11-Триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина (368)
Стадия 1: 4-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензальдегид (362)
Йодтиенопиридин 361 (US 2006/0287343) (2,10 г, 5,05 ммоля), 4-формилфенилбороновую кислоту (1,51 г, 10,1 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,29 г, 0,25 ммоля) растворяли в сухом диоксане (80 мл). Фторид цезия (0,92 г, 6,1 ммоля) и бикарбонат натрия (2,12 г, 25,2 ммоля) растворяли в воде (по 5 мл для каждого) и добавляли к реакционной смеси, которую дегазировали потоком N2, затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой и получали густой осадок. Его отделяли фильтрованием с отсасыванием и промывали водой и этилацетатом и получали 362 (1,92 г, 96%). МСНР (М+Н): 395,2
Стадия 2: N,N-(4-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамин (364)
Суспензию 362 (0,90 г, 2,3 ммоля), амина 363 (0,93 г, 5,7 ммоля) [амин 363 синтезировали по методике, использованной для синтеза аминов 322 (схема 18) и 326 (схема 20)] и уксусной кислоты (0,26 мл, 4,6 ммоля) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,45 г, 6,85 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (1,5 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между дихлорметаном и 1 н. HCl. Органическую фазу отбрасывали. Водную фазу подщелачивали (рН 13) с помощью 3М NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали 364 (0,72 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. МСНР (М+Н): 542,4.
Стадия 3: трет-Бутил 4-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамат (365)
К раствору 364 (0,72 г, 1,3 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли ДМАП (0,041 г, 0,33 ммоля) и Вос2О (0,58 г, 2,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь последовательно промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc, затем 1% МеОН в EtOAc) и получали соединение 365 (0,51 г, выход 60%). МСНР (М+Н): 642,5
Стадия 4: трет-Бутил 4-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамат (366).
К раствору 365 (0,49 г, 0,76 ммоля) в МеОН (100 мл) добавляли железную пыль (0,43 г, 7,6 ммоля) и хлорид аммония (0,12 г, 2,3 ммоля) в воде (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент 2% МеОН в EtOAc) и получали 366 (0,41 г, выход 88%), МСНР (М+Н): 612,6
Стадия 5: трет-бутил 4-(7-(2-фтор-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамат (3 67)
К раствору 366 (0,15 г, 0,25 ммоля) и ДИПЭА (0,11 мл, 0,080 г, 0,61 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,029 г, 0,098 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли 3-амино-5-метилизоксазол (0,025 г, 0,25 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем реакцию останавливали с помощью 1 мл воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент 2% МеОН в EtOAc) и получали 367 (0,074 г, выход 4%).
Стадия 7: 1-(4-(2-(4-5,8,11-Триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина (368)
К раствору 367 (0,074 г, 0,10 ммоля) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, затем концентрировали и остаток подвергали распределению между дихлорметаном и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% MeOH/H2O, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали. Очищенный продукт (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между дихлорметаном и 1М NaOH), Органическую фазу собирали, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали и получали соединение 368 (0,033 г, 0,052 ммоля, выход 52%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 9,71 (s, 1Н); 9,31 (s, 1H); 8,48 (d, J=5,5, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82-7,79 (m, 2H); 7,73 (dd, J=13,1, 2,5, 1H)7,46-7,41 (m, 3H); 7,28-7,26 (m, 1H); 6,60 (d, J=5,5, 1H); 6,54 (d, J=0,8, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,51-3,45 (m, 8H); 3,41-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,63 (t, J=5,7, 2H); 2,35 (d, J=0,6, 3H). МСНР (М+Н): 636,5
Схема 31
Пример 221
N-(4-(7-(2-Фтор-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид (371)
Стадия 1: N-(4-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид (369)
К раствору 364 (0,50 г, 0,92 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,0 мл, 11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc) и получали 369 (0,36 г, выход 67%). МСНР (М+Н): 584,4
Стадия 2: N-(4-(7-(4-Амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид, (370).
К раствору 369 (0,36 г, 0,62 ммоля) в МеОН (100 мл) добавляли железную пыль (0,68 г, 12 ммоля) и хлорид аммония (0,13 г, 2,5 ммоля) в воде (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент 2% МеОН в EtOAc) и получали 370 (0,35 г, выход 100%). МСНР (М+Н): 554,4
Стадия 3: N-(4-(7-(2-Фтор-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид (371)
К раствору 370 (0,14 г, 0,25 ммоля) и ДИПЭА (0,11 мл, 0,080 г, 0,61 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,030 г, 0,10 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. Добавляли 3-амино-5-метилизоксазол (0,074 г, 0,76 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем реакцию останавливали с помощью 1 мл воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% МеОН в EtOAc), затем с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-65% ацетонитрил/Н2О, Aquasil C18, 30 мин) и лиофилизировали. Остаток (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали и получали 371 (65 мг, выход 38%) в виде 2:1 смеси поворотных изомеров по данным 1Н ЯМР. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн) 1Н: 9,64 (s, 1Н); 9,19 (s, 1H); 8,50-8,48 (m, 1H); 8,04 (s, 0,4H); 8,01 (s, 0,6H); 7,89 (d, J=8,2, 0,4H); 7,82 (d, J=8,2, 0,6H); 7,72 (dd, J=12,9, 2,5, 1H); 7,45 (t, J=9,2, 1H); 7,33 (d, J=8,4, 2H); 7,27-7,24 (m, 1H); 6,61-6,59 (m, 1H); 6,54 (d. J=0,8, 1H); 4,68 (s, 0,4H); 4,59 (s, 0,6H); 3,52-3,38 (m, 12H); 3,21 (s, 1,8H); 3,20 (s, 1,2H); 2,35 (d, J=0,4, 3H); 2,12 (s, 1,8H); 2,00 (1,2Н). МСНР (М+Н): 678,8
Схема 32
Пример 222 2,2,2-Трифторэтил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат (373)
Стадия 1. 4-(2-(5-((трет-Бутоксикарбонил(2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил-2,2,2-трифторэтилметилкарбамат (372)
Дифосген (0,017 мл, 0,143 ммоля) добавляли к раствору анилина 126 (0,15 г, 0,286 ммоля) в ТГФ (2,86 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 2,2,2-трифторэтанол (0,042 мл, 0,572 ммоля) и раствор ДИПЭА (0,100 мл, 0,572 ммоля) в ТГФ (2,86 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи, разбавляли с помощью ДХМ, промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, Snap 10 колонка, градиентный режим: 3% 10 OK, от 3% до 5% 2 OK и 5% 10 OK МеОН в ДХМ) и получали 372 (0,1097 г, 0,169 ммоля, выход 59,0%) в виде светло-коричневого твердого вещества. m/z; 651,4 (M+H)+.
Стадия 2. 2,2,2-Трифторэтил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат (373)
К суспензии 372 (0,1097 г, 0,169 ммоля) в ДХМ (1,0 мл) добавляли ТФК (1,0 мл, 12,98 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ, промывали 1 н. раствором NaOH, водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 373 (0,0543 г, 0,097 ммоля, выход 57,3%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 10,55 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,62 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8.10 Гц, 1H), 7,63 (d, J=9 Гц, 1H), 7,52 (d, J=13,5 Гц, 1H), 7,39 (t, J=9,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,85 (q, J=9,0 Гц, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,24 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,5 Гц, 2H). m/z: (M+H)+ 551,4.
Схема 33
Пример 223
N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамоил)циклопропансульфонамид (376)
Стадия 1: Этилциклопропилсульфонилкарбамат (374)
К раствору циклопропансульфонамида (Li, J. et al; Synlett 2006, 5, 725-728) (800 мг, 6,60 ммоля) в ацетоне (25 мл) добавляли карбонат калия (2,738 г, 3 экв., 19,81 ммоля) и этилхлорформиат (1,075 г, 1,5 экв., 9,90 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и подкисляли (рН 1) с помощью концентрированной HCl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракт собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент 30% EtOAc в гексанах) давала 374 в виде бесцветного масла (800 мг, 63%). 1H ЯМР (ДМСО, d6) 11,47 (s, 1H), 4,10 (q, J=10,27 Гц, 2Н), 2,90 (m, 1H), 1,19 (t, J=7,24 Гц, 3Н), 1,039 (m, 4H).
Стадия 2: трет-Бутил-(6-(7-(4-(3-(циклопропилсульфонил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (375)
К раствору амина 126 (500 мг, 0,953 ммоля) в ДМЭ (диметиловый эфир) (4 мл) добавляли карбамат 374 (460 мг, 2,5 экв., 2,383 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 дня. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с помощью EtOAc и водой и органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент от EtOAc до 50% ацетон в EtOAc) давала 375 в виде коричневого масла (130 мг, 55%). МС (m/z)=672,5 (М+Н)
Стадия 3: N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамоил)циклопропансульфонамид (376)
К раствору 375 (140 мг, 0,208 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляли HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоля, 9,6 экв., 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, подщелачивали раствором NaHCO3 и экстрагировали смесью EtOAc/ацетон. Органическую фазу собирали и отбрасывали. Водную фазу концентрировали и остаток суспендировали в смеси ДХМ и ацетона. Растворенную фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и после растирания с Et2O получали 376 в виде бежевого твердого вещества (выход 8 мг, 7%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,28, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,02 Гц, 1H), 7,85 (m, 2Н), 7,80 (s, 1H), 7,22 (m, 2Н), 6,59 (d, J=5,28 Гц, 1H), 3,76 (s, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 3,20 (s, ЗН), 2,76 (m, 1H), 2,60 (m, 2Н), 0,75 (m, 2Н), 0,65 (m, 2Н). MCHP (ИЭР (ионизация электрораспылением)): (рассчитано) 571,64 (найдено) 572,58 (МН)+.
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 2.
Таблица 2
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
377 | 224 | 1-(3-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР {ДМСО-d6) δ (част./млн): 1H: 8,50 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J1=2,4 Гц, J2=13,3 Гц), 7,62 (m, 1H), 7,44-7,26 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J=5,5 Гц), 3,89 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,38 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 3,22 (8, 3H), 2,66(m, 2H), 1,98 (m, 1H), l,62 (d, 6Н, J=13,3 Гц), MCHP (ИЭР): (рассчитано) 622,2 (найдено)623,5 (МН)+ |
378 | 225 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-о-толилмочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1H: 9,37 (s, 1H), 8,48 (d,J=5,48 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 6,64 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,65 (t, J=5,48 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H) MCHP (ИЭР): (рассчитано) 560,64 (найдено) 561,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
379 | 226 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,56(s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,55 (d, 1Н, J=7,3 Гц), 8,48 (d, 1Н, J=5,3Гц), 7,85 (s, 1H), 7,73 (dd, J1=13,1 Гц, J2=2,3 Гц), 7,50-7,21 (m, 3Н), 7,22 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 6,92 (s, 1H), 6,64(d, 1H, J=5,5 Гц), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2,65 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2,02 (s, br, 1H), MCHP (ИЭР): (рассчитано) 632,2 (найдено) 633,5 (МН)+ |
380 | 227 | 1-(2,5-дифторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,55 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,0) m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,64 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,72 (s, 2H), 3,36 (t, J=5,67 Гц, 2H), 3,20 (s, 3Н), 2,64 (t, J=5,67 Гц, 2Н). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 582,60 (найдено) 583,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
381 | 228 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(4-метоксифенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,96 (s, 1Н), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1Н, J=5,5 Гц), 7,85 (s, 1H), 7,70 (dd, 1Н, J1=2,3 Гц, J2=13,3 Гц), 7,38 (1,1Н, J=9,0 Гц), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,21-7,18(m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,63 (d, 1H, J=5,3 Гц), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J=5,6 Гц), 3,19 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J=5,5 Гц). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 576,2 (найдено) 577,5 (МН)+ |
382 | 229 | 1-(3-бромфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,15 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,28 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,28 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,375 (t, J=5,48 Гц, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,69 (t, J=5,48 Гц, 2H) MCHP (ИЭР): (рассчитано) 625,51 (найдено) 625,4/627,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
383 | 230 | 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,35 (s, 1Н), 9,29 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,48 Гц, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1Н), 7,25 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (d, J=5,48 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35 (t, J=5,67 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 2,64 (t, J=5,67 Гц, 2H) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 649,06 (найдено) 649,5 (М)+ |
384 | 231 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,16 (s, br. 1H), 9,94 (s, br, 1H), 8,52 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,98-7,90 (m, 3Н), 7,81 (dd, 1H, J1=2,5 Гц, J2=13,2 Гц), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 3Н), 6,96 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J=5,4 Гц), 3,92 (s, 3Н), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, 2Н, J=5,4 Гц), 3,35 (s, 3Н), 2,69 (t, 2H, J=5,2 Гц), 1,81 (s, 1H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 589,2 (найдено) 590,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
385 | 232 | 4-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид |
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,16 (s, 1Н), 9,07 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,48 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1Н), 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,73 (s, 2H), 3,36 (t, J=5,67 Гц, 2H), 3,2 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,67 Гц, 2H) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 589,64 (найдено) 590,4 (МН)+ |
386 | 233 | N1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(3-(оксазол-5-ил)фенил)малонамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,55 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,48 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (d, J=5,28 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,34 (t, J=6,26 Гц, 2H), 3,2 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,67 Гц, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 655,70 (найдено) 656,6 (МН)+ |
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 3.
Таблица 3 | |||
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
387 | 234 | 1-(3-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(6-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,10 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=5,5 Гц), 8,32 (s, 1Н), 8,10 (d, 1H, J=7,9 Гц), 7,89 (t, 1H, J=7,9 Гц), 7,84 (d, 1H, J=12,7 Гц), 7,74 (dd, 1Н, J=2,6 Гц, J=13,3 Гц), 7,62 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,4-7,5 (m, 3Н), 7,33 (m, 1Н), 7,26 (m, 1Н), 6,62 (d, 1H, J=5,7 Гц), 3,85 (s, 2H), 3,22 (s, 3Н), 2,72 (t, 2Н, J=5,5 Гц), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 619,2 (найдено) 620,4 (МН)+ |
388 | 235 | 1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,80 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=8,2, 1H); 6,67 (d, J=2,7, 1H); 6,64 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,56-45 (m, 12H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,21 (s, 3Н); 2,66 (d, J=5,7, 2H); 2,58-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44-0,41 (m, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 595,7 (найдено) 596,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
389 | 236 | 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част,/млн): 9,66 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,52 (d, J=5,3, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,90 (dd, J=8,2, 2,2, 1H); 7,74 (dd, J=13,1, 2,5, 1H); 7,47 (t, J=9,0, 1H); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,66 (d, J=5,9, 1H); 6,56 (d, J=0,9, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,52-3,47 (m, 12H); 3,40-3,36 (m, 2H); 3,21 (s, 3Н); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 2,37 (s, 3Н). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 680,8 (найдено) 681,6 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
390 | 237 | 1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(3-(диметилфосфорил)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,77 (dd, J=12,8, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, J=10,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,46 (m, 8H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,67 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,64 (d, J=13,2 Гц, 6H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 707,23 (найдено) 708,7 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
391 | 238 | 1-(3-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,12 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 гц, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,77 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, J=10,8, 7,0 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (d,J=5,2 Гц, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,52-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,64 (d, J= 13,2 Гц, 6H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 663,21 (найдено) 664,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
392 | 239 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,64 (s, 1H), 9,23 (bs, 1Н), 8,58 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=13,0, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,56 (s, 1Н), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,67 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 592,19 (найдено) 593,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
393 | 240 | N-((6-(7-(4-(3-(3-(диметилфосфорил)фенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): (смесь поворотных изомеров) 9,22 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 8,38-8,32 (2s, 1H), 8,29 и 8,23 (2d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (d, J=12,8 Гц, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J=10 Гц, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 7,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,54-3,36 (m, 4Н), 3,24 и 3,21 (2s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3H), 1,64 (d, J=13,6 Гц, 6Н). МСНР (ИЭР); (рассчитано) 661,19 (найдено) 662,6 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
394 | 241 | 1-(5-(диметилфосфорил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (MeOH-d4) δ (част./млн): два NH мочевины отсутствуют, 8,73 (s, 1H), 8,62 (ddd, J=12,9, 7,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,34 (bs, 1Н, формиат), 8,19 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=12,96 2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (m, 1Н), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J=8,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,34 (s, 2H), 3,70 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=13,5 Гц, 6Н), один NH отсутствует. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 637,64 (найдено) 638,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
395 | 242 | 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,56 (s, 1H); 8,52 (d, J=8,5, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,25-8,18 (m, 2H); 7,89 (dd, J=8,0, 2,1, 1H); 7,34 (dd, J=11,7, 2,5, 1H); 7,09 (dd, J=8,8, 1,8, 1H); 6,82 (d, J=2,7, 1H); 6,69 (d, J=5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 2,56 (септет, J=3,3, 1H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,43-0.40 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 507,6 (найдено) 508,4 (МН)+ |
396 | 243 | 1-циклопропил-3-(4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,59 (s, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (dd,J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,61 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,56 (bs, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (J=5,6 Гц, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 489,18 (найдено) 490,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
397 | 244 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(4-метилтиазол-2-ил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,40 (s, 1Н), один NH мочевины отсутствует, 8,58 (bs, 1H), 8,53 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=13,0, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,35 (bd, J=10,3, 1H), 6,67 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), один пик СН2 замаскирован пиком воды, 3,25 (s, 3Н), 2,69 (t, J=5,6 Гц,2Н), 2,23 (s, 3Н), один NH отсутствует. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 564,65 (найдено) 565,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
398 | 245 | 1-(2-хлор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,7 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,65 (dd, J=2,1 Гц, J=7,3 Гц, 1H), 8,56 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,26 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=2,1 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 7,6 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,5 Гц, J=10,6 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,32 (dd, J=2,6 Гц, J=9,1 Гц, 1H), 6,74 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,78 (s, 2Н), 3,41 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J=5,8 Гц, 2Н) m/z: (M+2)+2/2 323,7 (100%), (MH)+ 646,5 (32%) |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
399 | 246 | 1-(2-хлор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-циклопропилмочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (dd, J=2,1 Гц, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=2,9 Гц, J=9,2 Гц, 1H), 7,20 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 0,67-0,66 (m, 2H), 0,44-0,42 (m, 2H) m/z: (M+2)+2/2 262,7 (100%), 263,5 (42%); (M+1)+ 524,4 (50%), 526,4 (20%) |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
400 | 247 | 3-(3-(4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,02 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,96-7,87 (m, 3Н), 7,65 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,65 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 2Н), 3,42 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,24 (s, 3Н), 2,67 (t, J=5,6 Гц, 2Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 568,19 (найдено) 569,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
401 | 248 | 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((3-метоксипропиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,77 (s, 1H); 8,63 (d, J=1,4, 1H); 8,52 (d, J=5,3, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,28 (d, J=8,0, 1H); 7,97 (dd, J=8,2, 2,0, 1H); 7,73 (dd, J=13,7, 2,3, 1H); 7,38 (t, J=9,2, 1H); 7,20 (d, J=8,6, 1H); 6,65 (d, J=5,3, 1H); 6,60 (d, J=2,4, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,38 (t, J=6,3, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,72-2,68 (m, 2H); 2,55 (септет, J=3,1, 1H); 1,74 (квинтет, J=6,9, 2H); 0,68-0,63 (m, 2H); 0,45-0,40 (m, 2H); MCHP (ИЭР): (рассчитано) 521,6 (найдено) 522,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
402 | 249 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензойная кислота |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,85-9,68 (bs, 1H), 9,68-9,57 (bs, 1H), 8,59 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H). 6,68 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,25 (s, 3Н), 2,71 (t, J=5,6 Гц, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 587,16 (найдено) 588,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
403 | 250 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензолсульфонамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,27 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1H); 8,53 (d, J=5,5, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,2, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 2,0, 1H); 7,77 (dd, J=13,1, 2,3, 1H); 7,58 (d, J=8,0, 1H); 7,52-7,44 (m, 3H); 7,38 (s, 2H); 7,38-7,31 (m, 1H); 6,67 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 2,33 (brs, 1H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 622,7 (найдено) 623,3 (МН)+ |
404 | 251 | 3-(3-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)уреидо)бензамид |
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,35 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 8,60 (d, J=1,5, 1H); 8,53 (d, J=5,5, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,25 (d, J=8,0, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,77 (dd, J=13,3, 2,5, 1H); 7,64 (dd, J=8,0, 1,4, 1H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,38-7,33 (m, 2H); 7,29-7,26 (m, 1H); 6,68 (d, J=5,3, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,52-3,49 (m, 6H); 3,43-3,40 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,75-2,70 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 674,7 (найдено) 675,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
405 | 252 | метил-3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензоат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,14 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 7,90 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60 (dt, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,32 (bs, 1H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 601,18 (найдено) 602,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
406 | 253 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)-N-метилбензамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,3 Гц,1H), 7,96-90 (m, 2H), 7,78 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,8Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 3,89 (s, 2H), 3,45 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,26 (s, 3Н), 2,89-2,75 (m, 5H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 600,20 (найдено) 601,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
407 | 254 | (R)-1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)мочевина |
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,83 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,53 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=13,7, 2,4 Гц, 1H), 7,39 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,83-3,68 (m, 3Н), 3,55 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,50 (dd, J=8,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,30 (s, 3Н), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H)(предположительно моно-соль с ТФК) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 537,2 (найдено) 538,3 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
408 | 255 | (S)-1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)мочевина |
(ДМСО-d6) d (част./млн) 1H: 8,77 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,4, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (d, J=8,3, 1H); 7,89 (dd, J=8,3, 1,5, 1H); 7,70 (dd, J=13,7, 2,4, 1H); 7,38 (t, J=8,8, 1H); 7,17-7,14 (m, 1H); 6,64 (d, J=5,4, 1H); 6,61 (s, 1H); 4,23-4,21 (m, 1H); 3,82-3,68 (m, 3H); 3,79 (s, 2H); 3,54-3,48 (m, 1H); 3,41 (t, J=5,4, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,66 (t, J=5,4, 2H); 2,16-2,11 (m, 1H); 1,76-1,72 (m, 1H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 537,2 (найдено) 538,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
409 | 256 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60-8,48 (m, 2H), 8,40-8,18 (m, 2H), 7,92 (bs, 2H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,45 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,73-6,64 (m, 1H), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,55-3,40 (m, 4H), 3,24 и 3,21 (2s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 628,67 (найдено) 629,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
410 | 257 | N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)ацетамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,74 (s, 1H); 8,53-8,50 (m, 2H); 8,34 (s, 0,3H), 8,31 (s, 0,7H); 8,27 (d, J=8,3, 0,3H); 8,21 (d, J=8,3, 0,7H); 7,80-7,70 (m, 2H), 7,37 (t, J=8,8, 1H), 7,20 (d, J=8,8, 1H); 6,66-6,63 (m, 2H), 6,59 (s, 1H); 4,75 (s, 0,6H); 4,60 (s, 1,4H); 3,55-3,45 (m, 14H); 3,40 (t, J=4,9, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,56-2,50 (m, 1H); 2,14 (s, 2,2H); 2,06 (s, 0,8H); 0,67-0,64 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). Смесь поворотных изомеров 7:3 поданным 1H ЯМР. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 681,8 (найдено) 704,5 (MNa)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
411 | 258 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,32 (bs, 1H), 9,07 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,44 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,66 (dd, J=5,5, 0,8 Гц, 1H), 6,23 (d, J=2,2, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,32 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2Н). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 547,6 (найдено) 548,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
412 | 259 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)-N,N-диметилбензамид |
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,17 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (t, J=1,2 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (dt, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,01 (dt, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,99 (s, 3H), 2,92 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 614,21 (найдено) 615,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
413 | 260 | N-((6-(7-(2-фтор-4-(3-(3-(метилсульфонил)фенил)уреидо)фенокси) тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 9,30 (bs, 1Н), 9,23 (bs, 1H), 8,56-8,49 (m, 2H), 8,37 и 8,33 (2s, 1H), 8,29 и 8,23 (2d, J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,67 (m, 3Н), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,53-3,41 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 663,74 (найдено) 664,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
414 | 261 | 1-циклобутил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,77 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=1,9 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,3 Гц, J=10,1 Гц, 1H), 7,36 (t, J=10,1 Гц, 1Н), 7,15 (m, 1H), 6,36 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,60 (J=7,8 Гц, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,52 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H) m/z: (M+2)+2/2 261,7 (100%), (M+1)+ 522,5 (5%). |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
415 | 262 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)-N,N-диметилбензамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): (смесь поворотных изомеров) 9,12 (s, 1Н), 8,95 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 8,38-8,26 (m, 2H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,53-3,40 (m, 4H), 3,24 и 3,21 (2s, 3H), 2,98 и 2,93 (2s, 6H), 2,13 и 2,05 (2s, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 656,22 (найдено) 657,6 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
416 | 263 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-изопропилмочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,90 (s, 1Н), 8,55 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,49 (d, 1H, J=5,5), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,87 (dd, 1Н, J1=2,2 Гц, J2=8,3 Гц), 7,71 (dd, 1H, J1=2,3 Гц, J2=3,5 Гц), 7,34 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J=5,5 Гц), 6,36 (d, 1H, J=7,4 Гц), 3,76 (m, 3H), 3,39 (t, 2H, J=5,6 Гц), 3,22 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J=5,7 Гц), 1,09 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 509,2 (найдено) 510,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
417 | 264 | 1-(2,4-дифторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,38 (s, 1Н), 8,69 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,62 (dd, 1Н, J1=0,4 Гц, J2=2,3 Гц), 8,53 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=7,8 Гц), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,74 (dd, 1Н, J1=2,6 Гц, J2=13,1 Гц), 7,44 (t, 1Н, J=9,0 Гц), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,68(dd, 1H, J1=0,8 Гц, J2=5,3 Гц), 4,22 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J=5,2 Гц), 3,30 (s, 3H), 3,12 (m, 2H) (предположительно моно-соль с ТФК) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 579,2 (найдено) 580,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
418 | 265 | 1-(4-(2-(5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част,/млн): 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1H), 8,31 (dd, J=8,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,21 (bd, J=9,6 Гц, 1H), 6,72 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,68 (s, 1Н), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,99 (td, J=12,1, 2,5 Гц, 2Н), 2,59-2,52 (m, 1Н), 2,11-1,97 (m, 1Н), 1,53-1,45 (m, 1Н), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H), MCHP (ИЭР): (рассчитано) 506,55 (найдено) 507,4 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
419 | 266 | метил-(6-(7-(4-(3-(3-карбамоилфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн); 9,11 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,92 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,77 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,68 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (bs, 3Н), 3,44 (bs, 4H), 3,22 (s, 3Н). MCHP (ИЭР); (рассчитано) 644,67 (найдено) 645,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
420 | 267 | метил-(6-(7-(2-фтор-4-(3-(3-(метилсульфонил)фенил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,28 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,77 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (tt, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 1Н), 6,68 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 4,54 (s, 2H), 3,64 (bs, 3Н), 3,44 (bs, 4H), 3,22 и 3,21 (2s, 6H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 679,74 (найдено) 680,3 |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
421 | 268 | этил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,0, 1H), 7,73 (dd, J=13,6, 2,8 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,26-1,08 (m,3H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 579,20 (найдено) 580,5 (МН)+ |
422 | 269 | циклопентил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,98 (s, 1H), 8,63 (s, 1H),8,52 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,45 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,65 (d, J=5,8 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 1,89-1,88 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 6H) m/z: (M+2)+2/2 269,2 (100%), (M+1)+ 537,5 (9%) |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
423 | 270 | циклогексил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,01 (s, 1H). 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,89 (m 2H), 1,72 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 4H), 1,22 (m, 1H) m/z: (M+2)+2/2 276,2 (100%), (M+1)+ 551,5 (31%) |
424 | 271 | циклобутил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,08 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=13,0 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,63 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 4,94 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,42 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 1H) m/z: (M+2)+2/2 262,2 (100%), (M+1)+ 523,4 (31%) |
Соединение | Пример | Характеристики Структура |
425 | 272 | N-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,39 (s, 1Н); 10,00 (s, 1H); 8,55 (d, J=1,6, 1H); 8,50 (d, J=5,3, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22-8,18 (m, 1H); 7,91-7,86 (m, 2H); 7,64-7,60 (m, 2H); 7,51-7,42 (m, 2H); 7,17-7,11 (m, 2H); 6,63 (s, J=5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,50-3,43 (m, 6H); 3,49 (s, 3H); 3,39-3,37 (m, 2H); 2,66-2,62 (m, 2H); 1,45 (s, 4H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 717,8 (найдено) 718,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
426 | 273 | N1-(3-карбамоилфенил)-N3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)малонамид |
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,71 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J=12,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,71 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,59 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14-3,08 (m, 2H) (предположительно моно-соль с ТФК). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 628,19 (найдено) 629,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
427 | 274 | N1-циклопропил-Н3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)малонамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн):10,11 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,4 Гц), 8,10 (d, 1H, J=5,3 Гц), 7,91 (s, 1Н), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H) 7,08 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,26 (d, 1H, J=5,5 Гц), 3,37 (s, 2H), 3,00 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2,88 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,24 (t, 2H, J=4,5 Гц), 0,24-0,22 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 549,1 (найдено) 550,4 (MH)+ |
428 | 275 | N1-циклобутил-N3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)малонамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=5,4 HZ), 8,40 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 7,91-7,68 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,42 (d, 1H, J=8,2 Гц), 6,67 (d, 1H, J=4,9 Гц), 4,20 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,65 (t, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 563,2 (найдено) 564,5 (MH)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
429 | 276 | N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид |
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,71 (s, 1H), 8,61 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 6,57 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,38-3,30 (m, 2H, замаскирован пиком воды), 3,20 (s, 3Н), 3,06 (s, 3Н), 2,59-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 585,15 (найдено) 586,55 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
430 | 277 | N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-метоксиэтокси)-Н-(2-метоксиэтил)ацетамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,76 (s, 1H); 8,54-8,51 (m, 2H); 8,36 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,28 (d, J=8,2, 0,3H); 8,23 (d, J=8,2, 0,7H); 7,84-7,76 (m, 1H); 7,72 (dd, J=13,5, 2,5, 1H); 7,36 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=9,0, 1H); 6,65-6,60 (m, 2H); 4,67 (s, 0,6H); 4,61 (s, 1,4H); 4,31 (s, 1,5H); 4,21 (s, 0,5H); 3,60-3,15 (m, 14H); 2,55 (септет, J=3,5, 1H); 0,68-0,62 (m, 2H); 0,45-0,41 (m, 2H). (смесь двух поворотных изомеров в соотношении примерно 7:3 по данным ЯМР. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 623,2 (найдено) 624,5 (МН)+ |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
431 | 278 | 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(3-(метилсульфонил)фенил)мочевина 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,34 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=13,3, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (dt, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (dt, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,67 (dd, J=5,5, 0,8 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54-3,46 (m, 12H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,31 (bs, 1H), 3,21 и 3,208 (2s, 6H), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 753,86 (найдено) 754,7 (МН)+ |
|
432 | 279 | N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)ацетамид |
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): (смесь поворотных изомеров), 8,69 (s, 1H), 8,53-8,48 (m, 2H), 8,34 и 8,31 (2s, 1H), 8,27 и 8,22 (2d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,71 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H)б 7,36 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,80-4,58 (m, 3H), 4,22 и 4,12 (2d, J=5,6 Гц, 2H), 3,49-3,38 (m, 4H), 3,21 и 3,19 (2s, 3H), 2,57-2,50 (m, 1H), 0,67-0,60 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 565,18 (найдено) 566,5 (МН)+ |
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 4.
Таблица 4 | ||
Соед. | Пример | Структура и характеристики |
433 | 280 | 1-(4-(2-(4-5,8,11-триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(3-(диметилфосфорил)фенил)мочевина 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,41(m, 3Н), 7,36 (dd, J=11,2, 7,6 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,53-3,46 (m, 6H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,22 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 1,64 (d, J=13,2 Гц, 6Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 706,24 (найдено) 354,3 (М+2/2) |
434 | 281 | N-(4-(2-(4-5,8,l 1-триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,42 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,91 (dd, J=13,1, 2,2, 1H); 7,83 (d, J=8,2, 2H); 7,65-7,62 (m, 2H); 7,53-7,44 (m, 4H); 7,18-7,13 (m, 2H); 6,60 (d, J=5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,52-3,44 (m, 8H); 3,42-3,39 (m, 2H); 3,22 (s, 3Н); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 1,48-1,45 (m, 4H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 716,8 (найдено) 717,6 (МН)+ |
Соед. | Пример | Структура и характеристики |
435 | 282 | N-(4-(2-(4-(2-ацетил-5,8,11-триокса-2-азадодецил)фенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,42 (s, 1H); 10,02 (s,1H); 8,51 (d, J=5,5, 0,4H); 8,50 (d, J=5,5, 0,6H); 8,06 (s, 0,4H); 8,04 (s, 0,6H); 7,94-7,82 (m, 3H); 7,66-7,62 (m, 2H); 7,54-7,44 (m, 2H); 7,35 (d, J=8,2, 2H); 7,18-7,13 (m, 2H); 6,62-6,59 (m, 1H); 4,70 (s, 0,7H); 4,60 (s, 1,3H); 3,55-3,40 (m, 12H); 3,23 (s, 3H); 2,13 (s, 2,1H); 2,03 (s, 0,9H); 1,46 (s, 4H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 758,8 (найдено) 391,2 (M+H+Na/2)+ |
436 | 283 | 1-(4-(2-(4-5,8,11-триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн); 9,71 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 8,48 (d, J=5,5, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82-7,79 (m, 2H); 7,73 (dd, J=13,1, 2,5, 1H) 7,46-7,41 (m, 3H); 7,28-7,26 (m, 1H); 6,60 (d, J=5,5, 1H); 6,54 (d, J=0,8, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,51-3,45 (m, 8H); 3,41-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,63 (t, J=5,7, 2H); 2,35(d, J=0,6, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 635,7 (найдено) 636,5 (МН)+ |
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 5.
Таблица 5 | |||
Соединени | Пример | Структура и характеристики | |
437 | 284 | гидрохлорид 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевины (ДМСО) d (част./млн) 1Н: 9,55 (br, 2H), 9,38 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,72 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=13,5, 2,1 Гц, 1H), 7,44 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,82 (br, 1H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,66 (t, J=5,1Н, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 2H). |
|
439 | 286 | 3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамидгидрохлорид (ДМСО) d (част./млн) 1H: 9,75 (s, 1H), 9,39 (br, 3H),8,79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,45(s, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,1, 2,4Гц, 1H), 7,94 (br, 2H), 7,81 (dd, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 3H), 6,89 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,40-4,21 (m, 2H), 3,65 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H). |
Соединение | Пример | Структура и характеристики |
440 | 287 | гидрохлорид 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(3-(метилсульфонил)фенил)мочевины (ДМСО) d (част./млн) 1Н: 9,73 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,30 (br, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,64 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,80 (dd, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J-9,3 Гц, 1H), 6,84 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,30-4,25 (m, 2H), 3,64 (t, J-5,1 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H). |
441 | 288 | 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-изопропилмочевина (ДМСО) d (част./млн) 1H: 8,70 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (dd, J=2,4, 13,8 Гц, 1H), 7,37 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,17 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,92 (s, 3H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (t,5,4 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,70 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 1,11 (d, J=6,6 Гц, 6Н). |
Соединение | Пример | Структура и характеристики |
442 | 289 | 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (ДМСО) d (част./млн) 1Н: 9,00 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=13,5, 2,1, 1H), 7,38 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,22 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,54-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). |
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 5а.
Таблица 5а | |||
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
443 | 290 | N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-(2-метоксиэтил)ацетамид |
1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,71 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,38 и 8,35 (2s, 1H), 8,30 и 8,28 (2d, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,73 (dd, J=13,6,2,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 4,84 и 4,75 (2s, 2H), 3,71-3,50 (m, 4H), 3,23 (s,3H), 2,59-2,50 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 603,16 (найдено) 604,6 (МН)+. |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
444 | 291 | 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)пи-ридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,65 (s, 1H), 8,54 (m, 3H), 8,03 (d, J=8,02 Гц, 1Н), 7,88 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,43 Гц, 1H),6,86 (d, J=6,26 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,08, 2H), 3,35 (t, d=6,06, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,799 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 533,37 (найдено) 534,659 (МН)+. |
445 | 292 | 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-(1',1'-диоксотиоморфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,75 (s, 1H), 8,61 (bs, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (dd, J=8,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=13,7, 2,5 Гц, 1H), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,65 (d, J=5,3, 0,8 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 4H), 2,59-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 567,65 (найдено) 568,6 (МН)+. |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
446 | 293 | 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина |
1Н ЯМР ((400 МГц, MeCN-d3 и MeOH-d4) δ (част./млн): 2 NH мочевины отсутствуют, 8,56-8,53 (m, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,26 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,62 (d, J=6,6, 1,1 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,52-0,46 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 519,55 (найдено) 520,5 (МН)+. |
447 | 294 | метил-(2-(7-(2-фтор-4-(3-изопропилуреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)метил(2 метоксиэтил)карбамат |
1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): 1H: 8,96 (s, 1H), 8,49 (d, 1Н, J=5,3 Гц), 7,89 (s, 1H), 7,68(dd, 1H, J1=2,5 Гц, J2=13,7 Гц), 7,34 (t, 1H, J1=9,0 Гц), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,02 (s, br, 1H), 6,64 (d, 1H, J=5,6 Гц), 6,30 (d, 1H, J=7,6 Гц), 4,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3Н), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,09 (s, 3Н), 1,08 (s, 3H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 570,2 (найдено) 571,6 (МН)+. |
Соединение | Пример | Структура | Характеристики |
448 | 295 | 2-амино-N-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид |
1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,89 (s, 1H), 8,55-8,48 (m, 2H), 8,36 и 8,33 (2s, 1H), 8,28 и 8,23 (2d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4,66 и 4,62 (2s, 2Н), 3,55-3,14 (m, 9H), 2,59-2,50 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 564,2 (найдено) 565,6 (МН)+. |
Фармацевтические композиции
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить по любой методике, хорошо известной в данной области техники, и можно приготовить для введения любым путем, включая, без наложения ограничений, парентеральный, пероральный, сублингвальный, чрескожный, местный, назальный, интратрахеальный или ректальный. В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят внутривенно в стационаре. В некоторых вариантах осуществления введение можно проводить пероральным путем.
Характеристики носителя, инертного наполнителя или разбавителя зависят от пути введения. При использовании в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемое» означает нетоксичное вещество, которое совместимо с биологической системой, такой как клетка, клеточная культура, ткань или организм, и не препятствует проявлению биологической эффективности активного ингредиента (ингредиентов). Таким образом, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в дополнение к ингибитору могут содержать разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие вещества, хорошо известные в данной области техники. Приготовление фармацевтически приемлемых препаратов описано, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.
Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества без оказания на пациента тяжелого токсического воздействия. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемого производного можно рассчитать с учетом массы исходного соединения, которое необходимо доставить. Если само производное обладает активностью, то эффективную дозу можно рассчитать по массе производного или по другим методикам, известным специалистам в данной области техники.
Ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF в клетке, включающему взаимодействие клетки, для которой желательно ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF, с ингибитором передачи сигналов рецептора VEGF, предлагаемым в настоящем изобретении. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигналов рецептора VEGF, они применимы в качестве средств исследования in vitro роли передачи сигналов рецептора VEGF в биологических процессах.
В некоторых вариантах осуществления ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF вызывает ингибирование пролиферации взаимодействовавших клеток.
ПРИМЕРЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Ингибирование активности VEGF
Для исследования соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использовали следующую методику.
Пример исследования 1
Исследование рецепторной тирозинкиназы in vitro (рецептор VEGF KDR)
В этом исследовании определяют способность соединений ингибировать ферментативную активность рекомбинантного рецептора VEGF человека.
1,6-кб кДНК, соответствующую каталитическому домену VEGFR2 (KDR) (порядковый номер в Genbank AF035121, аминокислоты от 806 до 1356) клонируют в сайт Pst I вектора pDEST20 Gateway (Invitrogen) для продуцирования содержащей метку GST версии этого фермента. Эту конструкцию используют для генерации рекомбинантного бакуловируса с использованием системы Bac-to-BacTM в соответствии с инструкциями изготовителя (Invitrogen).
Белок GST-VEGFR2806-1356 экспрессируют в клетки Sf9 (Spodoptera frugiperda) после инфицирования конструкцией рекомбинантного бакуловируса. Вкратце, методика заключается в следующем: клетки Sf9, выращенные в суспензии и содержащиеся в бессывороточной среде (Sf900 II с добавлением гентамицина) при плотности клеток, равной примерно 2×106 клеток/мл, инфицируют указанными выше вирусами при множественности заражения (МНЗ), равной 0,1, в течение 72 ч при 27°С при перемешивании со скоростью 120 об/мин на ротационном встряхивающем устройстве. Инфицированные клетки собирают центрифугированием при 398 g в течение 15 мин. Таблетки клеток замораживают при -80°С до проведения очистки.
Все описанные стадии экстракции и очистки клеток проводят при 4°С. Замороженные таблетки клеток Sf9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусом GST-VEGFR2806-1356, оттаивают и осторожно повторно суспендируют в буфере А (ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) рН 7,3 с добавлением 1 мкг/мл пепстатина, 2 мкг/мл апротинина и лейпептина, 50 мкг/мл ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 50 мкг/мл ТЛХК (тозиллизилхлорметилкетон) и 10 мкМ Е64 и 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитол)) с использованием 3 мл буфера на 1 г клеток. Суспензию гомогенизируют с помощью устройства Dounce и к гомогенизату добавляют 1% Triton X-100 и затем его центрифугируют при 22500 g в течение 30 мин при 4°С. Надосадочную жидкость (экстракт клеток) используют в качестве исходного вещества для очистки GST-VEGFR2806-1356.
Надосадочную жидкость загружают в колонку с GST-агарозой (Sigma), приведенную в равновесие с ЗФФ рН 7,3. После промывки с помощью равного 4 объемам колонки (OK) количества ЗФФ рН 7,3+1% Triton X-100 и промывки с помощью равного 4 OK буфера В (50 мМ Tris [трис(гидроксиметиламинометан)] рН 8,0, 20% глицерин и 100 мМ NaCl, связанные белки в ступенчатом режиме элюируют с помощью 5 OK буфера В с добавлением 5 мМ ДТТ и 15 мМ глутатиона. Обогащенные с помощью GST-VEGFR2806-1356 фракции, полученные на этой стадии хроматографии, объединяют в соответствии с данными УФ-спектров, т.е. фракции с высокой оптической плотностью, равной 80. В конечных препаратах белка GST-VEGFR2806-1356 концентрация равняется примерно 0,7 мг/мл при чистоте, равной примерно 70%. Очищенные исходные растворы белка GST-VEGFR2806-1356 делят на аликвоты и до проведения исследования фермента хранят в замороженном виде при -80°С.
Ингибирование VEGFR/KDR исследуют с помощью анализа DELFIATM (Perkin Elmer). Субстрат поли(Glu4, Tyr) иммобилизуют в характеризующихся сильным связыванием черных 96-луночных планшетах из полистирола. Планшеты с покрытием промывают и хранят при 4°С. При проведении исследования фермент предварительно инкубируют с ингибитором и Mg-АТФ на льду в 96-луночных планшетах из полипропилена в течение 4 мин и затем переносят в планшеты с покрытием. Последующую реакцию киназы проводят при 30°С в течение 10-30 мин. Концентрация АТФ в этом исследовании равна 0,6 мкМ для VEGFR/KDR (2×Km). Концентрация фермента равна 5 нМ. После инкубации реакции киназы останавливают с помощью ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и планшеты промывают. Фосфорилированный продукт детектируют путем инкубации с меченным европием анти-фосфотирозином MoAb. После промывки планшетов связанный MoAb детектируют с помощью флуоресценции с разрешением по времени посредством считывающего устройства Gemini SpectraMax (Molecular Devices). Соединения исследуют в диапазоне концентраций и определяют значения IC50 (концентрации соединений, приводящие к 50% ингибированию активности фермента). Результаты приведены в таблице 6. В таблице «а» означает ингибирующую активность при концентрации, равной менее 250 нМ; «b» означает ингибирующую активность при концентрации ≥250, но <500 нМ, «с» означает ингибирующую активность при ≥500, но <1000 нМ; и «d» означает ингибирующую активность ≥1000 нМ.
Пример исследования 2
Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk
Клетки и фактор роста: Клетки HUVEC приобретают у фирмы Cambrex Bio Science Walkersville, Inc и выращивают в соответствии с инструкциями продавца. Полноразмерную кодирующую последовательность VEGF165 клонируют с помощью технологии клонирования Gateway (Invitrogen) для экспрессии бакуловируса в клетки Sf9. VEGF165 очищают от кондиционирующих сред путем элюирования с помощью NaCl в градиентном режиме из колонки HiTrap с гепарином (GE Healthcare Life Sciences), последующего элюирования имидазолом в градиентном режиме из хелатной колонки HiTrap (GE Healthcare Life Sciences), затем хранят в буфере ЗФФ, к которому добавлен 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), и стерилизуют фильтрованием.
Исследования с клетками: Клетки высевают по 8000 клеток/лунка в 96-луночный планшет и выращивают в течение 48 ч. Затем клетки выращивают в течение ночи в среде без сыворотки и фактора роста и в течение 1,5 ч обрабатывают разведенными соединениями. После инкубации в течение 15 мин в среде, VEGF165 (150 нг/мл) клетки подвергают лизису в охлажденном льдом литическом буфере (50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl2, 1% Triton X-100, 10% глицерина), содержащем 1 мМ 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторидгидрохлорида, 200 мкМ ортованадата натрия, 1 мМ фторида натрия, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл апротинина, 1 мкг/мл пепстатина и 50 мкг/мл гидрохлорида Na-п-тозил-b-лизинхлорметилкетона и обрабатывают путем вестерн-блоттинга для детектирования анти-фосфо-ЕКК1/2 (T202/Y204) (Cell Signaling Technologies).
Анализ с помощью вестерн-блоттинга: образцы лизатов из лунок, подвергнутых обработке, разделяют с помощью 5-20% SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с добавлением додецилсульфата натрия) и проводят иммуноблоттинг с использованием мембран из поливинилидендифторида Immobilon (Amersham) в соответствии с инструкциями изготовителя. Пятна промывают забуференным с помощью Tris физиологическим раствором с добавлением моющего средства 0,1% Tween 20 (TBST) и исследуют на антитела к фосфо-Thr202/Tyr204-ЕКК (Cell signaling technologies). Хемилюминесценцию исследуют (Amersham, ECL plus) в соответствии с инструкциями изготовителя с использованием денситометра Storm (GE Healthcare; 800 РМТ, разрешение 100 нМ) для визуализации и денситометрического анализа. Значения, полученные для диапазона разведении, используют для построения зависимостей IC50 с помощью 4-параметрической аппроксимации. Эти зависимости рассчитывают с помощью программного обеспечения GraFit 5.0. Результаты приведены в таблице 6. В таблице, «а» означает ингибирующую активность при концентрации, равной менее 250 нМ; «b» означает ингибирующую активность при концентрации ≥250, но <500 нМ, «с» означает ингибирующую активность при ≥500, но <1000 нМ; и «d» означает ингибирующую активность ≥1000 нМ.
Соединение | VEGFR2 IC50 (мМ) | Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ) |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a |
Соединение | VEGFR2 IC50 (мМ) | Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ) |
d | a | |
a | a | |
с | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a |
Соединение | VEGFR2 IC50 (мМ) | Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ) |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
b | a | |
a | a | |
a | a |
Соединение | VEGFR2 IC50 (мМ) | Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ) |
с | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a | |
a | a |
Пример исследования 3
Модель сóлидного опухолевого заболевания in vivo
В этом исследовании определяют способность соединений ингибировать рост солидной опухоли.
Ксенотрансплантаты опухоли образуют в боку лишенных вилочковой железы самок мышей линии CD1 (Charles River Inc.) путем подкожной инъекции клеток 1Х106 U87, А431 или SKLMS. После образования опухолей проводят их серийный подкожный пассаж голым мышам. Фрагменты опухолей от этих животных-хозяев используют в последующих экспериментах по изучению соединений. Для проведения экспериментов по изучению соединений самкам голых мышей массой примерно 20 г подкожно хирургически имплантируют фрагменты взятых у доноров опухолей массой ~30 мг. После того как размеры опухолей становятся равными примерно 100 мм3 (через ~7-10 дней после имплантации), животных рандомизируют и разделяют на группы, в которых проводят лечение, и контрольные группы. Каждая группа содержит 6-8 мышей с опухолями, к каждой из которых прикрепляют ушную бирку и в течение эксперимента наблюдают за каждой мышью.
Мышей взвешивают и опухоли измеряют штангенциркулем 3 раза в неделю, начиная с первого дня. Результаты этих измерений опухолей пересчитывают в объемы по хорошо известной формуле (L+W/4)3 4/3π. Эксперимент завершают, когда объемы контрольных опухолей становятся равными примерно 1500 мм3. В этой модели значение (изменение среднего размера опухоли для группы, в которой проводят лечение соединением)/(изменение среднего размера опухоли для контрольной группы (в которой не проводят лечение или которым вводят разбавитель))×100 (ΔТ/ΔС) вычитают из 100 и получают выраженное в процентах ингибирование роста опухоли (% TGI) для каждого исследуемого соединения. Кроме объема опухолей для животных 2 раза в неделю в течение до 3 недель определяют массу тела.
Пример исследования 4
Модель хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) in vivo
В этом исследовании определяют способность соединений ингибировать прогрессирование ХНВ. ХНВ является основной причиной сильной потери зрения у пациентов, страдающих возрастной дегенерацией желтого пятна (ДЖП).
В этих исследованиях используют самцов крыс Brown-Norway (Japan Clea Co., Ltd.).
Крыс анестезируют путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала и правый зрачок расширяют с помощью 0,5% тропикамида и 0,5% фенилэфрингидрохлорида. В правом глазе с помощью лазера между сосудами сетчатки создают 6 ожогов с использованием системы зеленого лазера со щелевой лампой Photocoagulator (Nidex Inc., Japan) и предметное стекло микроскопа с Healon™ (AMO Inc) используют в качестве контактной линзы. Мощность лазера составляет 100 или 200 мВт в течение 0,1 с и диаметр пятна равен 100 мкм. Во время ожога лазером наблюдается образование пузырьков, свидетельствующее о разрыве оболочки Бруха, что важно для образования ХНВ.
После облучения лазером (день 0) крыс разделяют на группы с использованием программного обеспечения SAS (SAS institute Japan, R8.1). После анестезирования животных и расширения правого зрачка (как указано выше) в день 3 в правый глаз животного с помощью инъекции вводят соединение или разбавитель (10 мкл/глаз) в дозах, равных 30 нмоль/глаз. Перед инъекцией соединения растворяют или суспендируют в ЗКФ (забуференный карбонатом физиологический раствор), ЗФФ или другие подходящих разбавителях.
В день 10 животных анестезируют эфиром и путем инъекции в хвостовую вену вводят высокомолекулярный флуоресцеинизотиоцианат (FITC)-декстран (SIGMA, молекулярная масса 2×106) (20 мг/крыса). Примерно через 30 мин после инъекции FITC-декстран животных умерщвляют эфиром или диоксидом углерода и глаза извлекают и фиксируют нейтральным буферным раствором, содержащим 10% формалина. Через более 1 ч после фиксации путем удаления роговицы, хрусталика и сетчатки из глазного яблока готовят плоские препараты RPE-сосудистая оболочка-склера. Плоские препараты монтируют на предметном стекле в 50% глицерине и участки, обожженные лазером, фотографируют с помощью флуоресцентного микроскопа (Nikon Corporation, фильтр возбуждения: 465-495 нм, фильтр поглощения: 515-555 нм). Площадь ХНВ определяют путем измерения области гиперфлуоресценции, наблюдающейся на фотографии, с помощью устройства визуализации Scion.
Среднюю площадь ХНВ для 6 ожогов используют в качестве отдельного значения площади ХНВ и среднее значение площади ХНВ для группы, в которой проводили лечение соединением, сопоставляли со значением для группы, в которой проводили лечение разбавителем. Результаты для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в таблице 7 и они представляют собой выраженное в % ингибирование прогрессирования ХНВ («А» указывает на ингибирование, большее или равное 60%, и «В» указывает на ингибирование, составляющее от ≥40% до <60%).
Таблица 7 | |
Соединение № (ПРИМЕР №) | Ингибирование прогрессирования ХНВ |
315(202) | А |
323(203) | А |
324(204) | В |
331(205) | В |
333(207) | А |
335(209) | В |
341(212) | А |
348(215) | В |
349(215) | А |
351(216) | В |
387(235) | В |
390(238) | В |
Соединение № (ПРИМЕР №) | Ингибирование прогрессирования ХНВ |
392(240) | В |
397(245) | В |
403(251) | А |
413(261) | А |
414(262) | В |
419(267) | В |
434(282) | А |
Claims (7)
1. Соединение формулы (I):
и его фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры, в которой
D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R38;
M обозначает ,
где
* обозначает положение присоединения к D; и
† обозначает положение присоединения к Z;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R2; и
G обозначает ;
в которой
каждый R38 обозначает -C0-C6-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами);
R2 в каждом случае независимо выбран из -H и галогена;
каждый R13 обозначает -H;
Q обозначает циклопропил.
и его фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры, в которой
D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R38;
M обозначает ,
где
* обозначает положение присоединения к D; и
† обозначает положение присоединения к Z;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R2; и
G обозначает ;
в которой
каждый R38 обозначает -C0-C6-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами);
R2 в каждом случае независимо выбран из -H и галогена;
каждый R13 обозначает -H;
Q обозначает циклопропил.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
1-(4-(2-(5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевину и
1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевину,
или его фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.
1-(4-(2-(5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевину и
1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевину,
или его фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ингибиторов протеинкиназы, содержащая в эффективном количестве соединение по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель.
6. Способ ингибирования активности протеинкиназы рецепторов фактора роста, включающий взаимодействие протеинкиназы с соединением по любому из пп.1-4 или содержащей его композицией по п.5.
7. Способ лечения хориоидальной неоваскуляризации, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по любому из пп.1-4 или содержащей его композиции по п.5 в терапевтически эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3400508P | 2008-03-05 | 2008-03-05 | |
US61/034,005 | 2008-03-05 | ||
PCT/CA2009/000228 WO2009109035A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-02-27 | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010145459/04A Division RU2498988C2 (ru) | 2008-03-05 | 2009-02-27 | Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010140668A RU2010140668A (ru) | 2012-04-10 |
RU2533827C2 true RU2533827C2 (ru) | 2014-11-20 |
Family
ID=41055503
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010140668/04A RU2533827C2 (ru) | 2008-03-05 | 2009-02-27 | Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы |
RU2010145459/04A RU2498988C2 (ru) | 2008-03-05 | 2009-02-27 | Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010145459/04A RU2498988C2 (ru) | 2008-03-05 | 2009-02-27 | Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8729268B2 (ru) |
EP (2) | EP2262815A4 (ru) |
JP (2) | JP2011513339A (ru) |
KR (2) | KR20100132068A (ru) |
CN (2) | CN102015723B (ru) |
AR (2) | AR070539A1 (ru) |
AU (2) | AU2009221583B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0908573A2 (ru) |
CA (2) | CA2763168A1 (ru) |
CO (1) | CO6290684A2 (ru) |
IL (2) | IL207946A0 (ru) |
MX (1) | MX2010009729A (ru) |
NZ (2) | NZ588355A (ru) |
RU (2) | RU2533827C2 (ru) |
SG (1) | SG182146A1 (ru) |
TW (2) | TWI438205B (ru) |
UA (2) | UA100262C2 (ru) |
WO (1) | WO2009109035A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201005868B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2734418C2 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-10-16 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2763168A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Michael Mannion | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
NZ598455A (en) | 2009-09-03 | 2014-03-28 | Allergan Inc | Compounds as tyrosine kinase modulators |
US9340555B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-05-17 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
JP2013525286A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | メチルジーン・インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
MX2012014386A (es) * | 2010-06-09 | 2013-05-01 | Abbvie Inc | Formas cristalinas de inhibidores de cinasa. |
TWI482770B (zh) * | 2010-06-09 | 2015-05-01 | Abbvie Bahamas Ltd | 結晶型激酶抑制劑 |
TWI492949B (zh) * | 2010-06-09 | 2015-07-21 | Abbvie Bahamas Ltd | 結晶型激酶抑制劑 |
ES2545352T3 (es) * | 2010-08-27 | 2015-09-10 | Merck Patent Gmbh | Derivados de la furopiridina |
EP2616441B1 (en) * | 2010-09-17 | 2019-08-07 | Purdue Pharma L.P. | Pyridine compounds and the uses thereof |
BRPI1004176A2 (pt) * | 2010-10-25 | 2015-08-11 | Univ Rio De Janeiro | Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos |
US20130096088A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-18 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Protein Tyrosine Kinase Activity |
WO2013044360A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
WO2013044362A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Methylgene Inc. | Selected inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
RU2020123953A (ru) * | 2014-12-09 | 2020-09-18 | Эббви Инк. | Ингибирующие bcl-xl соединения, обладающие низкой клеточной проницаемостью, и конъюгаты антитело-лекарственное средство, включающие их |
EA202091761A1 (ru) | 2018-01-31 | 2020-12-14 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Комбинированная терапия для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей |
AU2020329956B2 (en) | 2019-08-12 | 2023-11-16 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc. | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
AU2020417282B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-08-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
HRP20231699T1 (hr) | 2019-12-30 | 2024-05-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene |
WO2023155777A1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Beigene (Suzhou) Co., Ltd. | N- [ (6-bromopyridin-3-yl) methyl] -2-methoxyethan-1-amine salts and preparation thereof |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2005120018A (ru) * | 2002-11-25 | 2006-05-10 | Уайт (Us) | Тиено {3,2-b} пиридин-6-карбонитрилы и тиено {2,3-b} пиридин -5-карбонитрилы в качестве ингибиторов протеинкиназы |
CA2605680A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
CA2611370A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-20 | Oscar Mario Saavedra | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
CA2608726A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-05-18 | Methylgene Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
EP1870414A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-26 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-met autophosphorylation inhibiting potency |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7000A (en) * | 1850-01-08 | Smut-machine | ||
US7019A (en) * | 1850-01-15 | Improvement in obstetrical supporters | ||
US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
BR9814018A (pt) | 1997-11-11 | 2000-09-26 | Pfizer Prod Inc | Derivados de tienopirimidina e tienopiridina úteis como agentes anticâncer |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
KR20010052570A (ko) | 1998-06-04 | 2001-06-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물 |
EP1181296A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-02-27 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
JP2003535867A (ja) | 2000-06-06 | 2003-12-02 | ファイザー プロダクツ インコーポレイテッド | 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体 |
US20020004511A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-10 | Luzzio Michael Joseph | Thiophene derivatives useful as anticancer agents |
IL155447A0 (en) * | 2000-10-20 | 2003-11-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogenous aromatic ring compounds |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
WO2005009348A2 (en) | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purine derivatives |
ES2314444T3 (es) | 2003-08-29 | 2009-03-16 | Pfizer Inc. | Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos. |
WO2005052872A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Facil, Llc | Financial transaction system and method |
AU2005207946A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
WO2005121125A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7977345B2 (en) | 2004-07-02 | 2011-07-12 | Exelixis, Inc. | c-MET modulators and method of use |
MX2007000631A (es) | 2004-07-16 | 2007-03-30 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa. |
US7772247B2 (en) * | 2004-07-30 | 2010-08-10 | Methylgene Inc. | Substituted thieno[3,2-d]pyridines as inhibitors of the VEGF receptor and HGF receptor |
CA2587642C (en) | 2004-11-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
EP1874759A4 (en) | 2005-04-06 | 2009-07-15 | Exelixis Inc | C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE |
TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
EP1989211A2 (en) * | 2006-01-30 | 2008-11-12 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic thiophene compounds for the treatment of cancer |
US20080064718A1 (en) | 2006-03-22 | 2008-03-13 | Saavedra Oscar M | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
US7298968B1 (en) * | 2007-01-05 | 2007-11-20 | Rheem Manufacturing Company | Pumpless combination instantaneous/storage water heater system |
CN105777776B (zh) * | 2007-08-29 | 2021-06-08 | 梅特希尔基因公司 | 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂 |
CA2763168A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Michael Mannion | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
JP2013525286A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | メチルジーン・インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
-
2009
- 2009-02-27 CA CA2763168A patent/CA2763168A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-27 CA CA2717816A patent/CA2717816A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-27 SG SG2012040093A patent/SG182146A1/en unknown
- 2009-02-27 KR KR1020107025059A patent/KR20100132068A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-27 UA UAA201013462A patent/UA100262C2/ru unknown
- 2009-02-27 JP JP2010548992A patent/JP2011513339A/ja active Pending
- 2009-02-27 CN CN200980107358.1A patent/CN102015723B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 WO PCT/CA2009/000228 patent/WO2009109035A1/en active Application Filing
- 2009-02-27 BR BRPI0908573-4A patent/BRPI0908573A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 NZ NZ588355A patent/NZ588355A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 BR BRPI0923670-8A patent/BRPI0923670A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 CN CN201010549696.5A patent/CN102161663B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 AU AU2009221583A patent/AU2009221583B2/en not_active Ceased
- 2009-02-27 US US12/920,676 patent/US8729268B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 EP EP09716596A patent/EP2262815A4/en not_active Withdrawn
- 2009-02-27 MX MX2010009729A patent/MX2010009729A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-27 RU RU2010140668/04A patent/RU2533827C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 TW TW099142241A patent/TWI438205B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 AR ARP090100693A patent/AR070539A1/es unknown
- 2009-02-27 EP EP10015089A patent/EP2332536A1/en not_active Withdrawn
- 2009-02-27 KR KR1020107022142A patent/KR20100137495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-27 UA UAA201011785A patent/UA101362C2/ru unknown
- 2009-02-27 NZ NZ589336A patent/NZ589336A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 TW TW098106618A patent/TW200940549A/zh unknown
- 2009-02-27 RU RU2010145459/04A patent/RU2498988C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-17 ZA ZA2010/05868A patent/ZA201005868B/en unknown
- 2010-09-02 IL IL207946A patent/IL207946A0/en unknown
- 2010-10-01 CO CO10121775A patent/CO6290684A2/es active IP Right Grant
- 2010-10-21 IL IL208882A patent/IL208882A0/en unknown
- 2010-10-21 ZA ZA2010/07517A patent/ZA201007517B/en unknown
- 2010-11-26 AR ARP100104383A patent/AR079208A2/es unknown
- 2010-11-30 AU AU2010246540A patent/AU2010246540B2/en not_active Ceased
- 2010-12-09 US US12/964,289 patent/US8759522B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-21 JP JP2011010326A patent/JP5661485B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-28 US US14/194,155 patent/US20140179632A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2005120018A (ru) * | 2002-11-25 | 2006-05-10 | Уайт (Us) | Тиено {3,2-b} пиридин-6-карбонитрилы и тиено {2,3-b} пиридин -5-карбонитрилы в качестве ингибиторов протеинкиназы |
EP1870414A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-26 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-met autophosphorylation inhibiting potency |
CA2605680A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
CA2611370A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-20 | Oscar Mario Saavedra | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
CA2608726A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-05-18 | Methylgene Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2734418C2 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-10-16 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2533827C2 (ru) | Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы | |
EP2183254B1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
KR20130100234A (ko) | 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제 및 안구 질환을 치료하는 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150228 |