JP2011105735A - タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年3月5日に出願された、米国特許仮出願第61/034,005号の利益を主張する。上記に参照した出願の教示全体を、参照することにより本明細書に援用する。
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキル若しくはアルケニル若しくはアリールアルキル、イミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、Cl〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N−アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくはヘテロサイクル若しくは別のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7ヘテロサイクル、C5〜C15ヘテロアリール、或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはアリールに縮合又はスピロ縮合したこれらの環のいずれかであって、前述のそれぞれは上記(a)で列挙された1以上の部分によって任意選択でさらに置換されているもの、並びに
(c)−(CR32R33)s−NR30R31(式中、sは0(この場合、窒素は置換された部分に直接結合する)〜6であり、
R32及びR33は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル又はC1〜C4アルキルであり、
R30及びR31は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−C1〜C3アルキル、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル、C2〜C8アルコキシ、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル、C1〜C8アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C8アシル、C0〜C8アルキル−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−カルボニル、C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−NH−カルボニル、C0〜C8アルキル−O−カルボニル、アリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、ヘテロアリール−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、シクロアルキル−C0〜C8アルキル−O−カルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルキル−NH−スルホニル、アリール、アルキル−NH−スルホニル−、アリール−NH−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−NH−スルホニル、ヘテロアリール−NH−スルホニル、アロイル−、アリール−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル、又は保護基であり、前述のそれぞれは上記(a)で列挙された1以上の部分によって任意選択で更に置換されており、或いは、
R30及びR31は、それらは結合しているNと一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、それらは、それぞれ、上記の(a)、保護基、及び(X30−Y31−)から成る群から選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、架橋されていてもよく(メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋によって二環式部分を形成する)、
X30は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル−、C2〜C8アルキニル−、−C0〜C3アルキル−C2〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル、C0〜C3アルキル−O−C0〜C3アルキル−、HO−C0〜C3アルキル−、C0〜C4アルキル−N(R30)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルケニル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキニル−、(N(R30)(R31))2−C=N−、C0〜C3アルキル−S(O)0〜2−C0〜C3アルキル−、CF3−C0〜C3アルキル−、C1〜C8ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1〜C3アルキル−、シクロアルキル−C1〜C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル−から成る群から選択され、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、(a)からの1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、
Y31は、直接結合、−O−、−N(R30)−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−N(R30)−C(O)−、−C(O)−N(R30)−、−N(R30)−C(S)−、−C(S)−N(R30)−、−N(R30)−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR30)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR31)−、−C(NR31)−N(R30)、−N(R30)−C(S)−N(R31)−、−N(R30)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(S)−O−、−O−C(S)−N(R31)−、−S(O)0〜2−、−SO2N(R31)−、−N(R31)−SO2−及び−N(R30)−SO2N(R31)−から成る群から選択される)。
1つの実施形態によると、本発明は、式(I)
ここで式中、
Dは、芳香環系、芳香族複素環系、シクロアルキル環系、又は複素環系から成る群から選択され、それらは、それぞれ、任意選択で1〜5個の独立して選択されるR38で置換され;
Mは、任意選択で置換された縮合複素環式部分であり;
Zは−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基で置換された5〜7員芳香環系であり;
Gは、基B−L−Tであり、式中、
Bは、−N(R13)−又は−C(=S)−であり;
Lは、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C0〜C1アルキル−C(=O)N(R13)−、及び−C(=O)−から成る群から選択されて、式中、上述のL基のアルキル基は任意選択で置換され;
Tは、−C0〜C5アルキル、−C0〜C5アルキル−Q、−O−C0〜C5アルキル−Q、−O−C0〜C5アルキル、−C(=S)−N(R13)−C0〜C5アルキル−Q、−C0〜C5アルキル−S(O)2−Q、及び−C(=S)−N(R13)−C0〜C5アルキルから成る群から選択されて、式中、各C0〜C5アルキルは任意選択で置換され;
式中、
各R38は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−(任意選択で置換されたヘテロシクリル)、任意選択で置換された−C2〜C6アルケニル=N−ヘテロサイクル−C1〜C6アルキル、任意選択で置換された−CH=N−ヘテロサイクル、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36、−(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、−(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3、−(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)、−(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99、及び−(CH2)jNR39(CH2)jCOOHから成る群から選択され;
式中、
各jは、独立して0〜4、或いは1〜2の範囲の整数であり;
nは、0〜6の範囲の整数であり;
xは、0〜6、或いは2〜3の範囲の整数であり;
各iは、独立して2又は3であり;
前述のR38基の−(CH2)n−部分は、任意選択でC1〜C6アルキルで置換され;
R36は、H又は−(CH2)n3OR37であり、
式中、
n3は、0〜6の範囲の整数であるが、但し、R36及びR39が両方とも同じ窒素に結合しているとき、R36及びR39の双方共が酸素を通して直接窒素に結合することはなく;
各R37は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−(CH2)nO(CH2)aO−C1〜C6アルキル、−(CH2)nCH(NH)(CH2)nO−C1〜C6アルキル、−(CH2)nCH(NH)(CH2)nC1〜C6アルキル、−(CH2)nO(CH2)aO−C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nCH(NH)(CH2)nO−C3〜C10シクロアルキル、及び−(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3〜C10シクロアルキルから選択されて、式中、各nは独立して0〜6の範囲の整数であり、aは2〜6の範囲の整数であって、前述のR37のアルキル及びシクロアルキル部分は、任意選択で1つ以上の独立して選択される置換基で置換され;
R39は、H、C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)O−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6アルキル−NR3R3、−C1〜C6アルキル−O−C1〜C6アルキル、−C(O)(CH2)0〜4O(CH2)1〜4OC1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6アルキル−OH、−C(O)−CF3、及び−C(O)CH[CH(C1〜C6アルキル)2]NR3R3、及び2級アミノ基を保護するために用いられる保護基から成る群から選択されるが、但し、R36及びR39が両方とも同じ窒素に結合しているとき、R36及びR39の双方共が酸素を通して直接窒素に結合することはなく;
R99は、存在時各々、独立して−H、−NH2、又は−OR3であり;
R2は、存在時各々、独立して−H及びハロゲンから選択され;
各R3は、独立して、−H及びR4から成る群から選択され;
R4は、(C1〜C6)アルキルであり;
各R13は、独立して、−H、−C(O)NR3R3、及びC1〜C6アルキルから成る群から選択され;
Qは、任意選択で0〜4個のR20で置換された、3〜10員環系であり;
各R20は、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−OR3、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2から成る群から選択されて、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、ヘテロアリール及びC1〜C6アルキルは任意選択で置換される。
Dは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、又はテトラヒドロピリジルであり、それらは、それぞれ、1又は2個の独立して選択されるR38基で置換され;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば0〜4個のハロで置換されたフェニルであり;
Gは、
Dは、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、−C0〜C6アルキル−(任意選択で1又は2個のオキソで置換されたヘテロサイクル)、−(CH2)jNR39(CH2)jCOOH、−(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99、又は−(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)で置換されたピリジルであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
Dは、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、−C0〜C6アルキル−(1個のオキソで置換されたヘテロサイクル)、−(CH2)jNR39(CH2)jCOOH、又は−(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)で置換されたピリジルであり;
R99はOMeであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qは、任意選択で1又は2個の独立して選択されるR20で置換されたフェニルであり、各R20は、独立して、−P(=O)(Me)2、メチル、ハロ(例えばF)、トリハロメチル、メトキシ、−C(O)NH2、ヘテロアリール、−COOH、−SO2NH2、−C(O)NH2、−COOMe、−C(O)N(H)(Me)、−C(O)N(Me)2、及び−SO2Meから成る群から選択されるか、又はQは、任意選択でメチルで置換されたピラゾリルであるか、又はQは、シクロプロピル、シクロブチル、若しくはテトラヒドロフランであるか、又はQは、メチルで置換されたイソキサゾリルである。
Dは、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99、−C0〜C6アルキル−(1個のオキソで置換されたヘテロサイクル)、−(CH2)jNR39(CH2)jCOOH、又は−(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)で置換されたピリジルであり;
R99はOMeであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qはシクロプロピルである。
Dは、−C0〜C6アルキル−(任意選択で置換されたヘテロサイクル)で置換されたピリジルであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qはシクロプロピルである。
Dは、−C0〜C6アルキル−(任意選択で1又は2個のオキソで置換されたヘテロサイクル)、例えば−CH2−(0、1、又は2個のオキソで置換された5又は6員ヘテロシクリル)で置換されたピリジルであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qはシクロプロピルである。
Dは、
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qはシクロプロピルである。
Dは、−(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99で置換されたピリジルであり;
R99はOMeであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qはシクロプロピルである。
Dは、1個のC1〜C6アルキル及び1個の−(CH2)jNR39(CH2)nR36で置換されたイミダゾリルであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
Dは、1個のC1〜C6アルキル及び1個の−(CH2)jNR39(CH2)nR36で置換されたイミダゾリルであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qは、任意選択で0〜4個の独立して選択されるR20で置換されるフェニルである。
Dは、1個のC1〜C6アルキル及び1個の−(CH2)jNR39(CH2)nR36で置換されたイミダゾリルであり;
Mは、
Zは、−O−であり;
Arは、任意選択で0〜4個のR2基、例えば1個のFで置換されたフェニルであり;
Gは、
式中、
R13はHであり;
Qは、任意選択で、独立して、−P(=O)(Me)2、メチル、ハロ(例えばF)、トリハロメチル(例えば、トリフルオロメチル)、メトキシ、−C(O)NH2、及びヘテロアリール(例えばオキサゾリル)から成る群から選択される、1若しくは2個の基で置換されたフェニルであるか、又はQはシクロプロピルである。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を利用して、以下に例示する反応スキーム又は実施例に従って調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するために用い得る幾つかの手順を例証するために役立つ。当業者は、他の一般的な合成手順用いてもよいことを理解するであろう。本発明の化合物は、市販の出発物質から調製することができる。当業者に周知の手順に従って本発明の化合物を得るために、出発物質に任意の種類の置換を施すことができる。
工程1.5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール(38)[Shafiee A.,Rastkary N.,Jorjani M.,Shafaghi B.,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002,2,69−76]
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(2.9g、26.3mmol)のトルエン溶液(20mL)に、プロパン−1,3−ジオール(4.01g、52.7mmol)及びCSA(0.306g、1.317mmol)を添加し、反応混合物を加熱して、24時間、発生した水の共沸除去を行いながら還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、DCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAcの80%ヘキサン溶液からEtOAc)、黄色油として38(2.53g、収率57%)を得、放置すると、黄色固体に固化した。MS(m/z):169.2(M+H).
−78℃で、38(295g、1.754mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n−BuLi(0.772mL、1.929mmol、2.5Mヘキサン溶液)を添加し、反応混合物を20分間攪拌した。ヨウ素(445mg、1.754mmol)のTHF溶液(2mL)を、温度を−78℃に維持しながらゆっくりと滴下し、反応混合物を更に30分間攪拌し、水を添加することにより反応停止し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製(20% EtOAc/ヘキサン)して、白色固体として39(305mg、収率59%)を得た。MS(m/z):294.1(M+H).
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1)[Klemm,L.H.;Louris,J.N.;Boisvert,W.;Higgins,C.;Muchiri,D.R.;J.Heterocyclic Chem.,22,1985,1249−1252](11.7g、69.0mmol)のTHF(300mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(30.46mL、76mmol、2.5Mヘキサン溶液)溶液を添加し、反応混合物を10分間攪拌した。ZnCl2(76.15mL、76mmol、Et2O中1.0M)溶液を添加し、混合物を10分間室温で攪拌した。Pd(PPh3)4(2.287mg、0.104mmol)を、39(5.82g、19.79mmol)のTHF溶液(20mL)とともに添加し、反応混合物を加熱して、4時間N2ガス雰囲気下で還流させた。次いで、反応物を室温にまで冷却し、水酸化アンモニウム及びEtOAcで希釈した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた物質をEt2Oとともに粉砕して、白色固体として標題の化合物40(5.79g、収率87%)を得た。MS(m/z):336.1(M+H).
40(5.9g、17.57mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(5.52g、35.1mmol)、及びNaHCO3(1.346g、16.02mmol)のPh2O(7mL)中混合物を、180℃にまで4時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、DCMで希釈し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 EtOAc)、黄色固体として41(2.5g、収率31%)を得た。MS(m/z):457.1(M+H).
41(2.5g、5.48mmol)のMeOH(200mL)溶液に、CSA(127mg、0.548mmol)を添加し、反応混合物を加熱して、5時間還流させた。次いで、室温にまで冷却し、固体NaHCO3を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残った固体をDCMに溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体をEt2Oとともに粉砕して、42(1.8g、収率74%)を得、更に精製することなく用いた。MS(m/z):445.1(M+H).
42(1.8g、4.05mmol)のアセトン(100mL)溶液及び水(100mL)に、希釈したHCl(20mL、2M、40.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、濃縮して乾燥させた。残った固体をDCMに溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体を、Et2Oとともに粉砕して、43(1.3g、収率81%)を得、更に精製することなく用いた。MS(m/z):399.2(M+H).
43(1.3g、3.26mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、室温で、2−メトキシエタンアミン(1.226g、16.32mmol)、酢酸(0.98g、16.32mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.46g、16.32mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、更なるDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、乾燥させ、黄色油として44(1.5g、収率100%)を得、更に精製することなく次の工程で粗製物を用いた。MS(m/z):458.2(M+H).
44(1.5g、3.28mmol)のDCM(50mL)溶液に、室温で、Boc2O(1.073mg、4.92mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 EtOAc)、黄色固体として45(1.3g、収率71%)を得た。MS(m/z):558.2(M+H).
45(1.1g、0.717mmol)のMeOH(30mL)及び水(10mL)溶液に、塩化アンモニウム(211mg、3.95mmol)及び亜鉛(1.61g、17.76mmol)を添加し、反応混合物を加熱して、24時間還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで濃縮して乾燥させた。残留物をDCMと水に分配し、有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物46(1.04g、収率100%)を得、更に精製することなく次の工程で粗製物のままで用いた。MS(m/z):528.1(M+H).
工程1. N−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシエタンアミン(143)
6−ブロモピリジン−3−カルバルデヒド(5g、26.9mmol)のDCM(40mL)溶液に、2−メトキシエチルアミン(2.80mL、32.3mmol)を添加した。10分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.98g、37.6mmol)を混合物に添加し、17時間室温で攪拌した。DCM(100mLの水(50mL及びNH4Cl(50mL)を反応混合物に添加した。有機相を回収し、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。まとめた有機溶液を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶出剤 98/2〜95/5 DCM/MeOH)、茶色油として標題の143(2.958g、収率45%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.31(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),3.69(s,2H),3.37(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H),2.60(t,J=5.8Hz,2H).MS(m/z):245.1(M+H).
143(13.072g、53.3mmol)のTHF(40mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(14.86mL、64.0mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 ヘキサン/EtOAc:7/3,6/4,5/5)、黄色油として標題化合物144(16.196g、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.26(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),7.64−7.58(m,2H),4.39(s,2H),3.40−3.33(m,4H),3.20(s,3H),1.41−1.31(m,9H).MS(m/z):345.2(M+H).
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1)(8.84g、52.1mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(20.86mL、52.1mmol)を添加した。30分後、塩化亜鉛(52.1mL、52.1mmol)(1Mエーテル溶液)を−78℃で添加し、反応混合物を室温にまで加温した。1時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.004g、0.869mmol)及び144(6g、17.38mmol)のTHF(25mL)溶液を添加し、混合物を加熱して、1時間還流させた。次いで、飽和NaHCO3溶液及びEtOAcに分配した。有機層を回収し、水層をEtOAcで抽出し(3×100mL)、まとめた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 ヘキサン/EtOAc:5/5,3/7,0/10)、化合物145(5.41g、収率72%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.65(d,J=5.1Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.43−3.35(m,4H),3.22(s,3H),1.43−1.33(m,9H).MS(m/z):434.2(M+H).
4−アミノ−2−フルオロフェノール(1.933g、15.21mmol)のDMSO(30mL)溶液に、tert−ブトキシドカリウム(2.017g、17.97mmol)を添加した。30分後、塩化物145(6g、13.83mmol)を添加し、反応混合物を100℃で45分間加熱した。混合物を冷却し、次いで40〜45℃にて水に水(250mL)注ぎ、30分間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、水(2×30mL)で洗浄し、一晩乾燥させた。粗固体をEt2Oとともに1時間粉砕して(50mL)、茶色固体として標題化合物126(4.18g、収率58%)を得た。MS(m/z):525.2(M+H).
1−(3−(ジメチルホスホリル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)尿素(289)
耐圧瓶内の1−ヨード−3−ニトロベンゼン(2.4g、9.6mmol)の無水1,4−ジオキサン溶液(24mL)に、窒素下、室温にて、ジメチルホスフィンオキシド[国際公開第2005/009348号](1.5g、19.2mmol)、Pd2(dba)3(0.44g、0.48mmol)、Xantphos(0.56g、0.96mmol)、及び炭酸セシウム(4.38g、13.5mmol)を添加した。混合物を、窒素を溶液に10分間吹きこむことにより脱気した。耐圧瓶を閉じ、90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%、メタノール/酢酸エチル;25Mカラム)、茶色固体ととして標題化合物286(1.52g、7.63mmol、79%)を得た。MS(m/z):200.1(M+H).
化合物286(1.5g、7.5mmol)のメタノール(62mL)及び水(12mL)溶液に、窒素下、室温にて塩化アンモニウム(0.604g、11.3mmol)、及び鉄(1.68g、30.1mmol)を添加した。得られた混合物を加熱して、30分間還流させ、次いでceliteを通して濾過した。celiteパッドをメタノールですすいだ。濾液及び洗浄液をまとめ、濃縮し、残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%、メタノール/ジクロロメタン;25M カラム)、黄色固体として化合物287(1.27g、7.51mmol、定量的)を得た。MS(m/z):170.1(M+H).
化合物126(スキーム6又は9)(200mg、0.381mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(8mL)に、窒素下、−20℃にて、4−ニトロフェニルクロロホルメート(115mg、0.572mmol)を添加した。反応混合物を−20℃で2時間攪拌した。3−(ジメチルホスホリル)アニリン287(97mg、0.57mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.200mL、1.14mmol)混合物の、無水テトラヒドロフラン(2mL)及び無水N,N’−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、−20℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、更に16時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Biotageを介して精製することにより(直線勾配 0〜20%、メタノール/ジクロロメタン;25M カラム)、化合物288(230mg、0.32mmol、84%)を得た。MS(m/z):720.4(M+H).
化合物288(230mg、0.32mmol)のジクロロメタン溶液(7mL)に、窒素下、室温にて、トリフルオロ酢酸(2.5mL、32mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、まとめた有機層を濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%、メタノール/ジクロロメタン;25M カラム)、オフホワイトの固体として化合物289(75.3mg、0.122mmol、38.0 %)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.15(s,1H),9.06(s,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.92−7.83(m,2H),7.76(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),7.67−7.62(m,1H),7.49−7.42(m,2H),7.41−7.33(m,1H),7.32−7.26(m,1H),6.67(d,J=5.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.54−3.34(2H,水シグナル下に隠れていた),3.24(s,3H),2.65(t,J=5.6Hz,2H),1.65(d,J=13.2Hz,6H).MS(m/z):620.4(M+H).
1−(4−(ジメチルホスホリル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)尿素(290)
化合物289(実施例179)について上述した手順に従って化合物290を得た。化合物290及び化合物295〜300の特性を表1に提供する。
工程1. tert−ブチル(2−(7−(2−フルオロ−4−(3−イソプロピルウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(314)
アニリン46(200mg、0.379mmol)及び2−イソシアナトプロパン(64.5mg、0.758mmol)の反応混合物を、マイクロ波反応器内で15分間100℃に加熱した。反応混合物Biotageに直接充填した(Silicycle、HR、12g カラム、50〜100% EA/ヘキサン、次いでMeOH/EA、0〜20%)。回収した画分から白色固体ととして所望の生成物314(150mg、0.245mmol、収率64.6%)が得られた。MS:613(MH)+、非常に弱いシグナル。
尿素314(150mg、0.245mmol)及びTFA(1mL、12.98mmol)のDCM(20mL)溶液を、室温で4時間攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAc/NaHCO3飽和溶液に分配した。固体を濾過により回収し、有機層と合わせた。混合物を濃縮し、残留物をBiotageを介して精製した(EA/MeOH 0〜40%、12g Silicycle HRカラム)。回収した画分から、白色固体として所望の生成物315(70mg、0.137mmol、収率55.8%)を得た。1HNMR(dmso−d6)δ(ppm)1H:8.67(s,1H),8.48(d,1H,J=5.5Hz),7.91(s,1H),7.65(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=2.6Hz),7.32(t,1H,J=9.0Hz),7.07(m,2H),6.63(d,1H,J=5.5Hz),6.13(d,1H,J=7.6Hz),4.04(s,br,2H),3.08(s,3H),3.72(m,1H),3.47(t,2H,J=5.2Hz),3.24(s,3H),2.94(m,2H),1.07(s,3H,1.05(s,3H)(推定上モノ−TFA塩).MS:513.4(MH)+
工程1. 2−ブロモ−5−(1,3−ジオキサン−2−イル)ピリジン(316)
6−ブロモピリジン−3−カルバルデヒド(25g、134mmol)のトルエン(130mL)溶液に、1,3−プロパンジオール(20.45g、269mmol)及び10−カンファースルホン酸(3.12g、13.44mmol)を添加した。反応混合物を加熱して、50分間、発生した水を共沸除去しながら、還流させた、室温にまで冷却し、濃縮した。残留物を、EtOAc(150mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)に分配した。有機相を回収し、水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。まとめた有機画分を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体を得、それをEt2O及びヘキサン(10/200mL)とともに粉砕して、ベージュの固体として中間体316(27.7g、収率84%)を得た.MS(m/z):244.1,246.1(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,0.4Hz,1H),5.61(s,1H),4.15(ddd,J=11.8,5.0,1.2Hz,2H),3.98−3.91(m,2H),2.028−1.95(m,1H),1.46(d quint,J=13.2,1.2Hz,1H).
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1)(13.33g、79mmol)のTHF(204mL)溶液に、−5℃/−10℃で、50分にわたってn−BuLi(ヘキサン中2.5M、31.6mL、79mmol)を添加した。30分後、塩化亜鉛のエーテル溶液(1M,79mL、79mmol)を−5℃/−10℃で50分にわたって添加し、反応混合物を室温にまで加温させた。45分後、2−ブロモ−5−(1,3−ジオキサン−2−イル)ピリジン(316)(15.98g、65.5mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(2.27g、1.964mmol)のTHF(28mL)溶液を添加し、混合物を加熱して、2時間還流させ、室温にまで冷却し、濃縮した。残留物をDCM(600mL)、H2O(500mL)及びNH4OH(100mL)で希釈し、室温で1時間攪拌し、相を分離した。水相をDCM(2×100mL)で抽出した。まとめた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。 残留物をMTBE(150mL)とともに粉砕して、ベージュの固体として中間体317(12.796g、収率59%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.66−8.65(m,2H),8.43(d,J=0.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.59(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),5.68(s,1H),4.19(dd,J=11.6,4.8Hz,2H),3.99(t,J=11.4Hz,2H),2.07−2.01(m,1H),1.49(d,J=13.2Hz,1H).MS(m/z):333.1(M+H).
317(22.48g、67.5mmol)のフェニルエーテル(65mL)懸濁液に、炭酸ナトリウム(14.32g、135mmol)及び2−フルオロ−4−ニトロフェノール(15.92g、101mmol)を添加した。反応混合物を180℃で2時間加熱し、40℃にまで冷却し、DCM(300mL)で希釈し、室温で15分間攪拌し、濾過した。濾液を回収し、最小体積に濃縮し、Et2O(200mL)を添加し、形成された懸濁液を30分間攪拌した。固体物質を濾過により回収して、ベージュの固体として中間体318(25.20g、55.6mmol、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.63−8.62(m,2H),8.48(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.21(dt,J=8.8,1.2Hz,1H),7.94(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.71(t,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),5.67(s,1H),4.19(dd,J=10.8,5.2Hz,2H),3.98(td,J=12.0,2.0Hz,2H),2.08−1.99(m,1H),1.46(d,J=13.6Hz,1H).MS(m/z):454.2(M+H).
方法A
318(10g、22.05mmol)のEtOH(216mL)及び水(108mL)懸濁液に、鉄粉末(10.47g、187mmol)及び塩化アンモニウム(1.015g、18.97mmol)を添加した。混合物を加熱して、30分間還流させ、濾過した白色熱固体をエーテル(200mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液をまとめ、濃縮して、ベージュの固体として標題化合物319(9.62g、収率99%)を得た。この物質を、更に精製することなく次の工程(スキーム18)で用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.51(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.28(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.13(t,J=9.0Hz,1H),6.61(dd,J=5.4,0.6Hz,1H),6.54(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),6.46(ddd,J=8.8,2.8,0.6Hz,1H),5.67(s,1H),5.56(s,2H),4.19(dd,J=10.6,5.0Hz,2H),3.98(td,J=12.0,2.5Hz,2H),2.09−1.99(m,1H),1.49(dt,J=13.2,1.3Hz,1H).MS(m/z):424.1(M+H).
4−アミノ−2−フルオロフェノール(7.42g、58.4mmol)のDMSO(65mL)溶液に、tert−ブトキシドカリウム(7.75g、69.0mmol))を添加した。30分後、中間体317(17.67g、53.1mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間加熱し、室温にまで冷却し、40〜45℃にて水(300mL)に注ぎ、30分間攪拌した。固体を濾過により回収し、水(2×30mL)で洗浄し、2時間乾燥させた。この物質を、エーテル(60mL)とともに粉砕して、茶色固体として標題化合物319(19.80g、収率88%)を得た。MS(m/z):424.1(M+H).
1−(4−(2−(5−5,8,11,14−テトラオキサ−2−アザペンタデシルピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル尿素(323)
工程1:1−(4−(2−(5−(1,3−ジオキサン−2−イル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル尿素(320)
100mLの丸底フラスコに、319(0.55g、1.3mmol)及びDIPEA(0.91mL、5.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(55mL)溶液を充填して、無色の溶液を得た。反応混合物を0℃にまで冷却し、次いでトリホスゲン(0.154g、0.520mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いでシクロプロピルアミン(1.8mL、26mmol)を添加した。最終的に、反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルに分配し、高粘度の白色固体が形成された。これを、吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させて、粗製物320(0.65g、1.2mmol、収率99%)を得、これを更に精製することなく用いた。MS:507.2(M+H).
320(0.65g、1.3mmol)の5:2:1 アセトン/水/TFA(100mL)懸濁液を加熱して、6時間還流させた。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。得られた固体残留物を水に懸濁させ、吸引濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、321(0.49g、1.1mmol、収率85%)を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。MS:449.0(M+H).
テトラエチレングリコールモノメチルエーテル(10.0mL、47.5mmol),フタルイミド(7.20g、48.9mmol)、及びトリフェニルホスフィン(12.8g、48.8mmol)を、無水テトラヒドロフラン(200mL)に懸濁させて、無色の懸濁液を得た。ジエチルアゾジカルボキシレート(8.0mL、50.5mmol)を、シリンジにより滴下し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、エタノール(50mL)を添加し、混合物を更に30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/ヘキサン(100mL)に溶解させ、0℃で2時間攪拌し、得られた白色沈殿物を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し(13.5g、40.0mmol、収率84%)し、更に精製することなく次の工程で用いた。
カルボキシアルデヒド321(0.45g、1.0mmol)及びアミン322(1.4g、6.75mmol)のジクロロメタン(75mL)懸濁液に、酢酸(0.12mL、2.0mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.64g、3.0mmol)を添加し、得られた混合物を18時間攪拌した。次いで、混合物を水及びジクロロメタンに分配し、1M NaOH及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Gilson逆相HPLC(35〜75% MeOH/H2O、Aquasil C18、30分)により精製し、凍結乾燥させた。精製した生成物(HPLCから、幾らかのギ酸を含有している)を、温ジクロロメタン及び1M NaOHに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物323(0.264g、0.413mmol、収率41.1%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:8.80(s,1H);8.57(s,1H);8.51(d,J=5.5,1H);8.31(s,1H);8.23(d,J=8.0,1H);7.89(dd,J=8.0,1.5,1H);7.73(dd,J=13.5,2.2,1H);7.38(t,J=9.0,1H);7.20(d,J=8.2,1H);6.67(d,J=2.7,1H);6.64(d,J=5.5,1H);3.78(s,2H);3.56−45(m,12H);3.41(t,J=5.7,2H);3.21(s,3H);2.66(d,J=5.7,2H);2.58−2.51(m,1H);0.66−0.62(m,2H);0.44−0.41(m,2H).LRMS:640.5(M+H).
(S)−2−アミノ−6−((6−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)ヘキサン酸(324)
321(0.26g、0.58mmol)及びN−Boc−リシン(1.1g、4.6mmol)のジクロロメタン(75mL)懸濁液に、酢酸(0.066mL、1.2mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.37g、1.7mmol)を添加し、得られた混合物を18時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタンに分配し、固体残留物を、celiteを通して吸引濾過により除去した。生成物は大部分が固体濾過ケーキ中に存在していたため、これを1:1ジクロロメタン/メタノールで洗浄することにより溶解した。この溶液を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC(35〜75% MeOH/H2O、Aquasil C18、30分)により精製し、凍結乾燥させて、BOC−保護生成物を得た。これを、ジクロロメタン(75mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解させ、3時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC(35〜75% MeOH/H2O、Aquasil C18、30分)により精製し、凍結乾燥させて、標題化合物324(44mg、収率69%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:9.02(s,1H);8.66(s,1H);8.53(d,J=5.3,1H);8.35(s,1H);8.28(d,J=8.4,1H);7.98(d,J=6.3,1H);7.72(dd,J=13.5,2.3,1H);7.37(t,J=9.0,1H);7.21(d,J=10.0,1H);6.89(s,1H);6.68(d,J=5.3,1H);4.00(s,2H);2.75−2.70(m,2H);2.55−2.52(m,1H);2.45(m,1H);1.70−1.30(m,6H);0.67−0.62(m,2H);0.44−0.40(m,2H).LRMS:579.5(M+H).
1−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−(2−メトキシエトキシ)エチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)尿素
工程1:6−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアルデヒド(325).
318(2.64g、5.82mmol)の80%含水酢酸(42mL)懸濁液を90℃で18時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を吸引濾過により回収した。固体を丸底フラスコに移し、残りの水をトルエンを用いて共沸蒸留により除去し(4回)、固体を真空中で乾燥させて、325(1.76g、76%)を得た。LRMS(M+H):396.3
ジエチルグリコールモノメチルエーテル(9.8mL、83mmol)、フタルイミド(14.7g、100mmol)、及びトリフェニルホスフィン(26.2g、100mmol)を、無水テトラヒドロフラン(200mL)に懸濁させて、無色の懸濁液を得た(スキーム18、工程3を参照)。ジエチルアゾジカルボキシレート(15.8mL、100mmol)をシリンジにより滴下し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、エタノール(50mL)を添加し、混合物を更に30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を1:1 酢酸エチル/ヘキサン(100mL)に溶解させ、0℃で2時間攪拌し、得られた白色沈殿物を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し、更に精製することなく次の工程で用いた。
カルバルデヒド 325(0.50g、1.3mmol)、アミン326(0.30g、2.5mmol)、及び酢酸(0.14mL、2.5mmol)のジクロロメタン(20mL)懸濁液を、室温で1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.80g、3.8mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。次いで、更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.0g)を添加し、2時間攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン及び1N NaOHに分配した。黄色懸濁液を濾過により除去し、.ジクロロメタン及び1N NaOHですすいだ。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%、メタノール/ジクロロメタン;Snap 100gカラム)、黄色固体として327(280mg、0.562mmol、44%)を得た。LRMS(M+H):499.4
化合物327(0.28g、0.56mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.25mL、1.7mmol)、DMAP(0.017g、0.14mmol)、及びBoc2O(0.26g、1.1mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌し、次いで混合物を水、飽和塩化アンモニウム、及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル)、化合物328(0.20g、収率60%)を得た。LRMS(M+H):599.5
ニトロ化合物328(0.20g、0.33mmol)のMeOH(75mL)溶液に、鉄塵(0.37g、6.7mmol)及び塩化アンモニウム(0.089g、1.7mmol)の水(5mL)溶液を添加した。得られた混合物を加熱して、4時間還流させ、次いで冷却し、celiteを通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物329(0.18g、95%)を、次の工程で粗製物として用いた。LRMS(M+H):569.5
アミン330(0.17g、0.30mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.12g、0.90mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.035g、0.12mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。シクロプロピルアミン(0.26g、4.6mmol)を添加し、混合物を室温に加温し、18時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物330(0.15g、収率77%)を得た。LRMS(M+H):652.6
化合物330(0.15g、0.23mmol)をジクロロメタン(20mL)及びトリフルオロ酢酸(0.9mL)に溶解させ、反応混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC(40〜80% MeOH/H2O、Aquasil C18、30分)により精製し、凍結乾燥させた。精製した生成物(HPLCから幾らかのギ酸を含有している)を、温ジクロロメタン及び1M NaOHに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物331(0.110g、収率72%)(NaOHによる処理にもかかわらずモノTFA塩)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:8.84(s,1H);8.65(d,J=1.3,1H);8.53(d,J=5.5,1H);8.37(s,1H);8.30(d,J=8.2,1H);7.99(dd,J=8.2,2.0,1H);7.73(dd,J=13.7,2.5,1H);7.38(t,J=9.0,1H);7.22−7.18(m,1H);6.68−6.64(m,2H);4.03(s,2H);3.60−3.52(m,4H);3.48−3.44(m,2H);3.25(s,3H);2.92−2.88(m,2H);2.55(septet,J=3.1,1H);0.69−0.62(m,2H);0.44−0.40(m,2H).LRMS:(M+H):552.5.
4−((6−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)ブタン酸(332)、及び1−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)尿素(333)
カルバルデヒド 321(0.20g、0.45mmol)及び4−アミノ酪酸(1.0g、9.7mmol)のジクロロメタン(75mL)懸濁液に、酢酸(0.051mL、0.89mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、1.8mmol)を添加し、得られた混合物を18時間攪拌した。次いで、混合物を水及びジクロロメタンに分配し、固体沈殿物をceliteを通して吸引濾過することにより除去した。MS分析は、環化産物333は濾液中に存在するが、一方酸生成物332は大部分が固体濾過ケーキ中に存在していることを示した。濾液から有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(10% MeOH/酢酸エチル)、精製された333(35mg、収率15%)を得た。celite濾過ケーキ中の生成物を、1:1 ジクロロメタン/メタノールで洗浄することにより溶解した。この溶液を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLC で精製し(35〜75% MeOH/H2O、Aquasil C18、30分)、凍結乾燥させて、酸332(44mg、収率69%)を得た。化合物332の特性を以下に提供する。
化合物332(実施例206):1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:9.23(s,1H);8.58(s,1H);8.51(d,J=5.4,1H);8.36(s,1H);8.32(s,1H);8.24(d,J=8.2,1H);7.91(dd,J=8.4,2.0,1H);7.74(dd,J=13.7,2.3,1H);7.37(t,J=9.0,1H);7.22(d,J=9.0,1H);6.63(d,J=5.3,1H);3.79(s,2H);2.56(t,J=5.1,2H);2.47−2.43(m,1H);2.27(t,J=7.2,2H);1.65(quint,J=6.7,2H);0.66−0.61(m,2H);0.44−0.40(m,2H).LRMS:(M+H)536.4.
化合物333(実施例207)::1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:8.76(s,1H);8.52(s,1H);8.52(d,J=5.5,1H);8.35(s,1H);8.26(d,J=8.2,1H);7.79(dd,J=8.2,2.1,1H);7.73(dd,J=13.5,2.5,1H);7.38(t,J=9.2,1H);7.20(d,J=8.4,1H);6.65(d,J=5.3,1H);6.62(s,1H);4.46(s,2H);3.30−3.20(t,2H,水ピークにより不明瞭);2.55(quint,J=3.3,1H);2.31(t,J=7.8,2H);1.95(quint,J=7.6,2H);0.67−0.62(m,2H);0.45−0.40(m,2H).LRMS:(M+H)518.4
工程1.(S)−1−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−((1−メトキシプロパン−2−ylアミノ)メチル)−ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)尿素(334)
カルバルデヒド321(336mg、0.749mmol),(S)−1−メトキシ−2−アミノプロパン(200mg、2.248mmol)、及び酢酸(68mg、1.124mmol)のDCM(20mL)攪拌懸濁液に、室温、窒素下にて、NaBH(OAc)3(418mg、1.873mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、10%のHCl溶液で反応停止した。層を分離し、水層を回収し、DCMで2回洗浄し、4N NaOH(pH12)で塩基性化して、懸濁液を形成し、30分間攪拌した。固体を濾過により回収し、水ですすぎ、空気乾燥させ、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 水酸化アンモニウムの2%MeOH溶液/DCM:10/90)、黄色のふわふわした固体として標題の化合物334(182mg、0.35mmol、収率46%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.71(s,1H),8.58(d,J=1.6Hz,1H),8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H),7.91(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.73(dd,J=13.6,2.4Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.23−7.17(m,1H),6.64(d,J=5.5Hz,1H),6.57(bd,J=2.7Hz,1H),3.84(d,J=14.5Hz,1H),3.78(d,J=14.5Hz,1H),3.27(dd,J=9.4,6.3Hz,1H),3.24(s,3H),3.19(dd,J=9.2,5.5Hz,1H),2.81−2.71(m,1H),2.59−2.51(m,1H),2.36−2.10(m,1H),0.98(d,J=6.3Hz,3H),0.69−0.62(m,2H),0.46−0.40(m,2H).MS(m/z):522.4(M+H).
尿素 334(66mg、0.127mmol)の無水酢酸(2mL)懸濁液を、2日間室温で攪拌した。反応混合物を、メタノール及び水の添加により反応停止し、AcOEtで分配した。分離後、有機層を回収し、水、1N NaOH(×4)、水及び塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗固体を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 水酸化アンモニウムの2%MeOH溶液/DCM:05/90〜10/90)、オフホワイトのふわふわした固体として標題の化合物335(46mg、0.08mmol、収率64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):回転異性体の混合物,8.70(s,1H),8.58−8.48(m,2H),8.34及び8.30(2s,1H),8.27及び8.19(2d,J=8.3Hz,1H),7.85−7.69(m,2H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.20(bd,J=9.0Hz,1H),6.67−6.54(m,2H),4.74−4.16(m,3H),3.41−3.22(m,2H),3.15及び3.13(2s,3H),2.59−2.52(m,1H),2.16及び1.96(2s,3H),1.09及び1.04(2d,J=6.9Hz,3H),0.72−0.58(m,2H),0.50−0.36(m,2H).MS(m/z):564.4(M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(337)
工程1. tert−ブチル(6−(7−(4−(シクロプロパンカルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(336)
アニリン126(200mg、0.36mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃、窒素下にて、DIPEA(127μl、0.72mmol)及びシクロプロピルカルボニルクロリド(50μl、0.54mmol)を添加した。反応混合物ゆっくりと室温にまで加温させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(×4)、1N NaOH(×2)、水、及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を最低限のAcOEtのヘキサン溶液中に共沈させた。固体を濾過により回収し、ヘキサンですすぎ、空気乾燥させ、高真空下で乾燥させて、薄茶色固体として標題の化合物A(定量的収率)を得た。MS(m/z):593.4(M+H).
アミド336(215mg、粗混合物)のDCM(10mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、水及びAcOEtに分配し、1N NaOH溶液で塩基性化した。層の分離後、有機層を回収し、1N NaOH(×2)、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 水酸化アンモニウムの2%MeOH溶液/DCM:05/95〜15/95)、鮭肉色の粘着性固体として、標題の化合物336(87mg、0.177mmol、収率48%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.57(s,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.52(d,J=5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.93−7.83(m,2H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.9,2.0,1H),6.66(d,J=5.3Hz,1H),3.78(s,2H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.24(s,3H),2.66(t,J=5.7Hz,2H),1.79(quint.,J=6.2Hz,1H),0.90−0.80(m,4H),1つのNHが失われた。MS(m/z):493.4(M+H).
メチル(6−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(340)、及び(R)−2−アミノ−N−((6−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(2−メトキシエチル)−3−メチルブタンアミド(341)
工程1:tert−ブチル(6−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(338)
アミン126(0.24g、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.054g、0.18mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。DIPEA(0.40mL、0.30g、2.3mmol)及びシクロプロピルアミン(0.26g、4.6mmol)を順次添加し、混合物を室温にまで加温し、3時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチルから5% メタノール/酢酸エチル)、338(0.19g、収率67%)を得た。MS(m/z):608.4(M+H).
338(0.19g、0.31mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、TFA(3mL)を添加した。溶液を6時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を、98:2 ジクロロメタン/メタノール混合物及び1M NaOH(水溶液)に分配し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた油を、ジエチルエーテル及び酢酸エチルとともに粉砕して、339(0.13g、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1H:8.80(s,1H);8.57(s,1H);8.51(d,J=5.5,1H);8.31(s,1H);8.23(d,J=8.0,1H);7.89(dd,J=8.0,1.5,1H);7.73(dd,J=13.5,2.2,1H);7.38(t,J=9.0,1H);7.20(d,J=8.2,1H);6.66−6.62(m,2H);3.78(s,2H);3.41(t,J=5.7,2H);3.24(s,3H);2.65(d,J=5.7,2H);2.57−2.51(m,1H);0.66−0.62(m,2H);0.44−0.41(m,2H).MS(m/z):508.3(M+H).
化合物339(220mg、0.433mmol)及びクロロギ酸メチル(50.2μl,0.65mmol)のTHF(4mL)溶液に、DIPEA(227μL、1.30mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHとともに粉砕し、固体懸濁液を濾過により回収し、Biotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%、メタノール/ジクロロメタン;Snap 25gカラム)、ベージュの固体として化合物340(123.1mg、0.218mmol、収率50.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.70(s,1H),8.56−8.50(m,2H),8.33(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.84−7.77(m,1H),7.73(dd,J=13.6,2.4Hz,1H),7.38(t,J=9.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),6.65(d,J=5.6Hz,1H),6.56(d,J=2.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.64(s,2H),3.44(s,3H),3.22(s,2H),2.59−2.51(m,1H),0.69−0.62(m,2H),0.46−0.40(m,2H).MS(m/z):566.4(M+H).
339(48mg、0.095mmol)、N−Boc−バリン(41mg、0.19mmol)、及びDIPEA(0.083mL、0.47mmol)のDMF(20mL)溶液に、HATU(90mg、0.236mmol)を添加した。得られた溶液を3時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水に分配し、1M HCl及び塩水に分配し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗BOC−保護生成物を得た。この物質を、ジクロロメタン(75mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解させ、室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をGilson逆相HPLCにより精製し(35〜95% MeOH/H2O、Aquasil C18、30 分)、凍結乾燥させた。残留物(HPLCから幾らかのギ酸を含有している)を、ジクロロメタン及び1M NaOHに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1H NMR による7:3 回転異性体の混合物として341(18mg、収率50%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:8.73(s,1H);8.57−8.51(m,2H);8.36(s,0.3H);8.32(s,0.7H);8,29−8.24(m,1H);7.84−7.71(m,2H);7.38(t,J=8.8,1H);7.21(d,J=8.3,1H);6.66−6.64(m,1H);6.59(s,1H);4.90(d,J=17.6,0.3H);4.73(d,J=15.6,0.7H);4.64(d,J=17.1,0.3H);4.53(d,J=15.6,0.7H);3.73−3.39(m,5H);3.25(s,2.2H);3.22(s,1.1H);2.58−2.52(m,1H);1.80−1.70(m,1H);0.89−0.84(m,6H);0.68−0.64(m,2H);0.45−0.41(m,2H).LRMS:(M+H)607.5.
N1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)マロンアミド(345)、及びN1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((N−(2−メトキシエチル)アセトアミド)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)マロンアミド(346)
工程1:メチル3−(4−(2−(5−((tert−ブトキシカルボニル(2−メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパノエート(342)
化合物126(480mg、0.915mmol)及びDIPEA(479μL、2.74mmol)のDCM(9mL)溶液に、室温で、メチル マロニルクロリド(196μL、1.83mmol)を添加した。混合物を18時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水相をDCMで2回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%,メタノール/ジクロロメタン;Snap 50gカラム)、黄色油として化合物342(540mg、0.86mmol、収率94%)を得た。MS(m/z):625.5(M+H).
化合物342(540mg、0.864mmol)のTHF(12mL)及び水(6mL)溶液にLiOH一水和物(363mg、8.64mmol)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、THFを減圧下で除去した。水溶液を水(10mL)で希釈し、1N HClを用いてpH4に酸性化した。懸濁液を濾過し、沈殿物を高真空下で乾燥させて、ベージュの固体として化合物343(485mg、0.79mmol、収率92%)を得た。MS(m/z):611.5(M+H).
化合物343(120mg、0.197mmol),3−メチルスルホニルアニリン ヒドロクロリド(82mg、0.393mmol)、及びDIPEA(172μL、0.983mmol)のDMF(4mL)溶液に、BOP 試薬(261mg、0.59mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%,メタノール/ジクロロメタン;Snap 25gカラム)、黄色固体として(キャラクタライズされていない)化合物344を得、これをDCM(10mL)に溶解させ、TFA(4.5mL、59mmol)で処理した。混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N NaOHで抽出した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、まとめた有機層を濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜30%,メタノール/ジクロロメタン;Snap 50gカラム)、ベージュの固体として化合物345(39mg、0.059mmol、収率29.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.65(s,1H),10.61(s,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.92−7.85(m,3H),7.66−7.60(m,2H),7.51(t,J=8.8Hz,1H),7.45(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),6.68(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.57(s,2H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.24(s,3H),3.21(s,3H),2.66(t,J=5.6Hz,2H).MS(m/z):664.5(M+H).
化合物345(18.5mg、0.028mmol)の無水酢酸(1.31mL、13.9mmol)溶液を室温で60時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とともに3時間粉砕した。固体懸濁液を濾過し、沈殿物を水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、ベージュの固体として化合物346(6.4mg、9.07μmol、32.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):回転異性体の混合物,10.64(s,1H),10.60(s,1H),8.55−8.49(m,2H),8.38−8.21(m,3H),7.91−7.86(m,2H),7.78(td,J=8.8,2.0Hz,1H),7.66−7.60(m,2H),7.51(t,J=8.8Hz,1H),7.44(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),6.71−6.67(m,1H),4.71及び4.59(2s,2H),3.58−3.23(m,14H),3.21(s,3H),2.13及び2.05(2s,3H).MS(m/z):706.5(M+H).
N−((2−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−N−(2−メトキシエチル)メタンスルホンアミド(349)
工程1:tert−ブチル(2−(7−(4−(3−シクロプロピルウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(347).
アニリン46(400mg、0.758mmol)溶液に、トリホスゲン(1125mg、5eq、3.79mmol)及びiPr2NEt(490mg、5eq、3.79mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。シクロプロピルアミン(6103mg、141eq、107mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いでDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの20% EtOAc溶液)、黄色油として所望の化合物347(426mg、収率92%)を得た。MS(m/z)=611.4(M+H).
347(426mg、0.698mmol)のDCM(10mL)溶液に、HClのジオキサン(0.7mL、4.01eq、2.80mmol、ジオキサン中4M)溶液を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体NaHCO3を添加した。反応混合物をEtOAcで十分抽出し、次いで有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの25%EtOAc溶液〜MeOHの50%EtOAc溶液)、黄色粉末として所望の化合物348(211mg、収率59%)を得た。MS(m/z)=511.4(M+H).
アミン348(61mg、0.119mmol)のDCM(5mL)懸濁液に、塩化メタンスルホニル(20.53mg、1.5eq、0.179mmol)及びiPr2NEt(46.3mg、3eq、0.358mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、次いで飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの25%EtOAc溶液)薄黄色固体として所望の化合物349(34mg、48%)を得た。1H NMR(d6 DMSO)8.27(s,1H),8.10(d,J=5.48Hz,1H),7.53(s,1H),7.25(m,1H),6.95(t,J=9.0Hz,1H),6.76(m,1H),6.71(s,1H),6.24(d,J=5.48Hz,1H),6.14(s,1H),4.06(s,2H),3.49(s,3H),2.72(s,3H),2.63(s,3H),2.12(m,3H),0.23(m,2H),0.00(s,2H).
工程1:tert−ブチル(2−(7−(4−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(350)
アニリン46(500mg、0.948mmol)のDCM(10mL)溶液に、2,4−ジフルオロ−1−イソシアナトベンゼン(441mg、3eq、2.84mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して(溶出剤 MeOHの10%EtOAc溶液)、白色固体として350(600mg、93%)を得た。MS(m/z)=683.7(M+H)
350(600mg、0.879mmol)のDCM(15mL)溶液に、HCl のジオキサン溶液(2mL、7.17eq、8mmol、ジオキサン中4M)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体NaHCO3を添加した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いで有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をEtOAcとともに粉砕することにより、オフホワイトの固体として所望の化合物351(314mg、収率61%)を得た。1H NMR(d6−DMSO):10.90(s,1H),8.89(s,1H),8.50(d,J=5.48Hz,1H),7.98(m,1H),7.95(s,1H),7.72(m,1H),7.41(m,1H),7.28−7.20(m,3H),7.04(m,1H),6.68(d,J=5.28Hz,1H),4.28(s,2H),3.92(s,3H),3.61(m,2H),3.27(s,3H),3.13(m,2H).
化合物351(280mg、0.481mmol)のDMF(10mL)溶液に、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(209mg、2eq、0.961mmol)、iPr2NEt(0.252mL、3eq、0.1.442mmol)、及びHATU(365mg、2eq、0.961mmol)を添加し、反応混合物 を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、NaHCO3溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの20%EtOAc溶液)、オフホワイトの固体として所望の化合物352(200mg、収率53%)を得た。MS(m/z)=782.7(M+H).
化合物352(200mg、0.256mmol)のDCM(10mL)溶液にに、HClのジオキサン(0.7mL、10.95eq、2.80mmol,ジオキサン中4M)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体NaHCO3 を添加した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いで有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの30%EtOAc溶液)、薄黄色粉末として所望の化合物353(155mg、収率89%)を得た。1H NMR(d6−DMSO)9.36(s,1H),8.60(s,1H),8.49(m,1H),8.01(m,1H),7.87(s,1H),7.71(m,1H),7.41(t,J=8.99Hz,1H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),7.02(m,1H),6.98(s,1H),6.65(d,J=5.09Hz,1H),4.83(d,J=15.65Hz,1H),4.48(d,J=15.65Hz,1H),3.81(s,1H),3.80(s,2H),3.40(m,1H),3.39−3.295(m,6H),1.71(m,2H),0.81(m,6H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド(355)
工程1. tert−ブチル(2−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(354)
アニリン46(300mg、0.569mmol)、酸2(224mg、1.137mmol)、及びDIPEA(0.397mL、2.274mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(540mg、1.422mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水に分配し、有機層を回収し、水、1M NaOH、及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで濾過して、濃縮した。残留物をBiotageにより精製して(溶出剤 1〜30%MeOH/EA、Silicycle 12gカラム)、ベージュの固体として354(230mg、0.325mmol、収率57.2%)を得た。
TLC:Rf =0.35(溶出剤 10%MeOH/EtOAc),
354(230mg、0.325mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc及びNaHCO3飽和溶液に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して(0−50%MeOH/EA;10g SNAPカラム)、赤みを帯びた固体を得、これを再びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOH/EA,20−25%)、黄色を帯びた固体を得、エーテとともに粉砕して、オフホワイトの固体として標題化合物355(80mg、0.132mmol、収率40.5%)を得た。HNMR(dmso)δ(ppm)1H:10.53(s,1H),10.01(s,1H),8.47(d,1H,J=5.5Hz),7.95(m,1H),7.85−7.81(m,2H),7.46(t,1H,J=8.8Hz),7.39(d,1H,J=10.9Hz),7.15−7.09(m,2H),6.91(s,1H),6.65(d,1H,J=5.5Hz),3.81(s,3H),3.72(s,2H),3.58(s,2H),3.35(t,2H,J=5.6Hz),3.20(s,3H),2.64(t,2H,J=5.6Hz).MS:607.2(MH)+.
2−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)ベンズアミド(357)
工程1. tert−ブチル(2−(7−(2−フルオロ−4−(2−フルオロベンズアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(356)
アニリン46(300mg、0.569mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で、DIPEA(0.199mL、1.137mmol)及び2−フルオロベンゾイルクロリド(135mg、0.853mmol)を添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc及び水に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを用いて精製して(溶出剤 EtOAc、25g Silicycle HR カラム)、白色固体として標題の化合物356(400mg、0.616mmol、定量的収率)を得た。
MS:650(MH)+.
356(400mg、0.616mmol)及びTFA(0.047mL、0.616mmol)のDCM(15mL)溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc及びNaHCO3飽和溶液に分配した、生成物は両層で見出された。層をまとめ、濃縮した。残留物をMeOHで抽出し、無機固体を濾し取った。濾液を濃縮し、残留物をBiotageを用いて精製して(溶出剤 MeOH/EtOAc、10〜50%、25g Silicycleカラム)、固体を得、EtOAc/エーテルの混合物とともに粉砕して、白色固体として358(40mg、0.073mmol、収率11.82%)を得た。HNMR:(dmso)δ(ppm)1H:10.77(s,1H),8.51(d,1H,J=5.5Hz),7.94−7.91(m,2H),7.68−7.63(m,1H),7.60−7.56(m,2H),7.49(t,1H),J=8.8Hz),7.36−7.30(m,2H),7.15(s,1H),6.70(d,1H,J=5.5Hz),4.13(s,2H),3.89(s,3H),3.51(t,2H,J=5.3Hz),3.26(s,3H),3.01(m,2H).MS:550(MH)+
1−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)尿素(360)
工程1. 4−((6−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン(358)
カルバルデヒド321(0.5g、1.265mmol)のDCM(12.65mL)懸濁液に、モルホリン0.220mL、2.53mmol)及び酢酸(0.145mL、2.53mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.804g、3.79mmol)を添加した。一晩攪拌を続けた。次いで、混合物をDCM及び1N NaOHに分配した。相を分離し、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageを介して精製して(直線勾配 0〜20%,MeOH/EtOAc;10g SNAPカラム)、ベージュの固体として標題の化合物358(341mg、0.731mmol、収率57.8%)を得た。MS:467(MH)+.
ニトロ化合物358(432mg、0.926mmol)、鉄粉(440mg、7.87mmol)、及び塩化アンモニウム(42.6mg、0.796mmol)の混合物の、水(3.00mL)及びエタノール(6mL)混合物溶液を30分間80℃に加熱した。次いで、Celiteのパッドを通して加熱しながら、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をBiotageを用いて精製して(溶出剤 0〜20%EtOAc/MeOH,10g SNAP カラム)、白色固体としてアミン359(136mg、0.312mmol、収率33.6%)を得た。MS:437(MH)+.
アニリン359(136mg、0.312mmol)及びDIPEA(0.218mL、1.246mmol)のTHF(6mL)溶液を0℃にまで冷却し、次いでトリホスゲン(46.2mg、0.156mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、続いてシクロプロピルアミン(89mg、1.558mmol)を添加した。反応混合物を室温で更に3時間攪拌し、次いで濃縮し、水及び酢酸エチルに分配した。高粘度の固体が形成され、これを吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させた。次いで、この物質をGilsonを用いて精製して(溶出剤 20〜95%MeOH/H2O,1h)、白色固体として標題の化合物360(30mg、0.058mmol、収率18.53%)を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:HNMR 9.16(s,br,1H),8.16(d,1H,J=1.6HZ),8.11(d,1H,J=5.4Hz),7.91(s,1H),7.83(d,1H,J=8.2Hz),7.46(dd,1H,J1=2.1Hz,J2=8.2Hz),7.34(dd,1H,J1=2.6Hz,J2=13.9Hz),6.97−7.45(m,2H),6.84−6.81(m,1H),6.23(d,1H,J=4.7Hz),3.18(t,4H),3.14(s,2H),2.15−2.12(m,1H),1.98(m,4H),0.23−0.19(m,2H),0.02−0.005(m,2H).MS:520.4(MH)+.
1−(4−(2−(4−5,8,11−トリオキサ−2−アザドデシルフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)尿素(368)
工程1:4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(362)
ヨードチエノピリジン361(米国特許出願公開第2006/0287343号)(2.10g、5.05mmol),4−ホルミルフェニルボロン酸(1.51g、10.1mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.29g、0.25mmol)を、無水ジオキサン(80mL)に溶解させた。フッ化セシウム(0.92g、6.1mmol)及び重炭酸ナトリウム(2.12g、25.2mmol)を水(各5mL)に溶解させ、反応混合物に添加し、これをN2流で脱気し、次いで加熱して3時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、高粘度の沈殿物を得た。これを吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすいで、362(1.92g、96%)を得た。LRMS(M+H):395.2
362(0.90g、2.3mmol)、アミン363(0.93g、5.7mmol)[アミン363は、アミン322(スキーム18)及び326(スキーム20)の合成に使用した手順に従って合成した]、及び酢酸(0.26mL、4.6mmol)のジクロロメタン(50mL)懸濁液を、室温で1時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.45g、6.85mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5g)を添加し、2時間攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン及び1N HClに分配した。有機相を廃棄した。水相を3M NaOHで塩基性化し(pH=13)、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として364(0.72g、58%)を得た。LRMS(M+H):542.4
364(0.72g、1.3mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、室温でDMAP(0.041g、0.33mmol)及びBoc2O(0.58g、2.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間更に攪拌し、次いで混合物を水,塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 EtOAc次いでMeOHの1%EtOAc溶液)、化合物365(0.51g、収率60%)を得た。LRMS(M+H):642.5
365(0.49g、0.76mmol)のMeOH(100mL)溶液に、鉄塵(0.43g、7.6mmol)及び塩化アンモニウム(0.12g、2.3mmol)の水溶液(5mL)を添加した。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、次いで冷却し、celiteパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの2%EtOAc溶液)、366(0.41g、収率88%)を得た。LRMS(M+H):612.6
366(0.15g、0.25mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.080g、0.61mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.029g、0.098mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(0.025g、0.25mmol)を添加し、混合物を室温にまで加温し、3時間攪拌し、次いで1mLの水で反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの2%EtOAc溶液)、367(0.074g、収率4%)を得た。
367(0.074g、0.10mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮し、残留物をジクロロメタン及び飽和NaHCO3に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物Gilson逆相HPLCにより精製して(35〜75%MeOH/H2O、Aquasil C18、30分)、凍結乾燥させた。精製した生成物(HPLCから幾らかのギ酸を含有している)をジクロロメタン及び1M NaOH)に分配した。有機相を回収し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、化合物368(0.033g、0.052mmol、収率52%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:9.71(s,1H);9.31(s,1H);8.48(d,J=5.5,1H);8.01(s,1H);7.82−7.79(m,2H);7.73(dd,J=13.1,2.5,1H)7.46−7.41(m,3H);7.28−7.26(m,1H);6.60(d,J=5.5,1H);6.54(d,J=0.8,1H);3.75(s,2H);3.51−3.45(m,8H);3.41−3.35(m,2H);3.20(s,3H);2.63(t,J=5.7,2H);2.35(d,J=0.6,3H).LRMS(M+H):636.5
N−(4−(7−(2−フルオロ−4−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(371)
工程 1:N−(4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(369)
364(0.50g、0.92mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液に、無水酢酸(1.0mL、11mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4),濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤EtOAc)、369(0.36g、収率67%)を得た。LRMS(M+H):584.4
369(0.36g、0.62mmol)のMeOH(100mL)溶液に、鉄塵(0.68g、12mmol)及び塩化アンモニウム(0.13g、2.5mmol)の水溶液(5mL)を添加した。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、次いで冷却し、celiteを通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 MeOHの2%EtOAc溶液)、370(0.35g、収率100%)を得た。LRMS(M+H):554.4
370(0.14g、0.25mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.080g、0.61mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.030g、0.10mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で0.5時間攪拌した。3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(0.074g、0.76mmol)を添加し、混合物を室温にまで加温し、3時間攪拌し、次いで1mLの水で反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(MeOHの10%EtOAc溶液)、続いてGilson逆相HPLCにより精製して(35−65%アセトニトリル/H2O、Aquasil C18、30分)、凍結乾燥させた。残留物(HPLCから幾らかのギ酸を含有している)を、ジクロロメタン及び1M NaOHに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1H NMRにより2:1回転異性体の混合物として371(65mg、収率38%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)1H:9.64(s,1H);9.19(s,1H);8.50−8.48(m,1H);8.04(s,0.4H);8.01(s,0.6H);7.89(d,J=8.2,0.4H);7.82(d,J=8.2,0.6H);7.72(dd,J=12.9,2.5,1H);7.45(t,J=9.2,1H);7.33(d,J=8.4,2H);7.27−7.24(m,1H);6.61−6.59(m,1H);6.54(d,J=0.8,1H);4.68(s,0.4H);4.59(s,0.6H);3.52−3.38(m,12H);3.21(s,1.8H);3.20(s,1.2H);2.35(d,J=0.4,3H);2.12(s,1.8H);2.00(1.2 H).LRMS(M+H):678.8
2,2,2−トリフルオロエチル3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバメート(373)
工程1. 4−(2−(5−((tert−ブトキシカルボニル(2−メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル2,2,2−トリフルオロエチルメチルカルバメート(372)
ジホスゲン(0.017mL、0.143mmol)をアニリン126(0.15g、0.286mmol)のTHF(2.86mL)溶液に添加し、反応混合物を2時間激しく攪拌した。反応混合物に2,2,2−トリフルオロエタノール(0.042mL、0.572mmol)及びDIPEA(0.100mL、0.572mmol)のTHF(2.86mL)溶液を添加した。反応混合物を一晩激しく攪拌し、DCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Biotage、Snap10カラム、勾配:3%10CV、3%〜5%2CV、及び10CV MeOHの5%DCM溶液)、薄黄色固体として372(0.1097g、0.169mmol、収率59.0%)を得た。m/z:651.4(M+H)+.
372(0.1097g、0.169mmol)のDCM(1.0mL)懸濁液に、TFA(1.0mL、12.98mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解させ、1N NaOH溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として373(0.0543g、0.097mmol、収率57.3%)を得た。1H−NMR(DMSO−D6,400MHz)10.55(s,1H),8.57(s,1H),8.52(d,J=5.62Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.10Hz,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.52(d,J=13.5Hz,1H),7.39(t,J=9.0Hz,1H),6.66(d,J=6.7Hz,1H),4.85(q,J=9.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.41(t,J=5.5Hz,2H),3.24(s,3H),2.66(t,J=5.5Hz,2H).m/z:(M+H)+551.4.
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモイル)シクロプロパンスルホンアミド(376)
工程1:エチルシクロプロピルスルホニルカルバメート(374)
シクロプロパンスルホンアミド(Li,J. et al;Synlett 2006,5,725−728)(800mg、6.60mmol)のアセトン(25mL)溶液に、炭酸カリウム(2.738g、3eq、19.81mmol)及びクロロギ酸エチル(1.075g、1.5eq、9.90mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、濃HClで酸性化し(pH1)、次いでEtOAcで抽出した。抽出物を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 EtOAcの30%ヘキサン溶液)、無色の油として374(800mg、63%)を得た。1H NMR(DMSO,d6)11.47(s,1H),4.10(q,J=10.27Hz,2H),2.90(m,1H),1.19(t,J=7.24Hz,3H),1.039(m,4H).
アミン126(500mg、0.953mmol)のDME(4mL)溶液に、カルバメート374(460mg、2.5eq、2.383mmol)を添加し、反応混合物を1日間120℃にまで加熱した。混合物を室温にまで冷却し、EtOAc及び水で希釈し、有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤 EtOAc〜アセトンの50%EtOAc溶液)、茶色の油として375(130mg、55%)を得た。MS(m/z)=672.5(M+H)
375(140mg、0.208mmol)のDCM(5mL)溶液に、HClのジオキサン(0.5mL、2mmol、9.6eq、ジオキサン中4M)溶液を添加し、反応混合物を4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc/アセトンで抽出した。有機相を回収し、廃棄した。水相を濃縮し、残留物をDCM及びアセトンの混合物に懸濁させた。溶液相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、更にEt2Oとともに粉砕した後、ベージュの固体として376を得た(収量8mg、7%)。1H NMR(DMSO−d6):8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,J=5.28,1H),8.27(s,1H),8.19(d,J=8.02Hz,1H),7.85(m,2H),7.80(s,1H),7.22(m,2H),6.59(d,J=5.28Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(m,2H),3.20(s,3H),2.76(m,1H),2.60(m,2H),0.75(m,2H),0.65(m,2H).LRMS(ESI):(計算値)571.64(実測値)572.58(MH)+.
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、当該技術分野において周知である任意の方法により配合することができ、制限されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、任意の経路により投与するために調製することができる。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、病院の設定で静脈内投与される。幾つかの実施形態では、投与は、経口経路によってもよい。
幾つかの実施形態では、本発明は、VEGF受容体シグナル伝達の阻害が望ましい細胞を、本発明に係るVEGF受容体シグナル伝達の阻害剤と接触させることを含む、細胞内のVEGF受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、VEGF受容体シグナル伝達を阻害するため、それらは、生物学的プロセスにおけるVEGF受容体シグナル伝達の役割をインビトロで研究するための有用な研究手段である。
VEGF活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物をアッセイした。
インビトロ受容体型チロシンキナーゼアッセイ(VEGF受容体KDR)
この試験は、化合物の、組み換えヒトVEGF受容体酵素活性の酵素活性を阻害する能力を測定する。
VEGFR2(KDR)(Genbankアクセッション番号AF035121のアミノ酸806〜1356)の触媒ドメインに対応する、1.6kbのcDNAを、その酵素のGST−タグ付バージョンを作製するために、pDEST20 Gatewayベクター(Invitrogen)のPstI部位にクローニングする。このコンストラクトを用いて、製造業者の取扱説明書(Invitrogen)に従って、Bac−to−Bac(商標)システムを用いて、組み換えバキュロウイルスを作製する。
VEGF依存性Erkリン酸化
細胞及び増殖因子:HUVEC細胞をCambrex Bio Science Walkersville,Incから購入し、販売者の取扱説明書に従って培養した。VEGF165の完全長コード配列を、Gateway Cloning Technology(Invitrogen)を用いて、バキュロウイルス発現Sf9細胞にクローニングした。VEGF165を、HiTrapヘパリンカラム(GE Healthcare Life Sciences)からNaCl勾配溶出、続いてHiTrapキレート化カラム(GE Healthcare Life Sciences)からイミダゾール勾配溶出を用いて、条件培地から精製し、次いで0.1%BSAを添加したPBS中に緩衝液に保存し、濾過滅菌した。
インビトロ固形腫瘍疾患モデル
この試験は、化合物の、固形腫瘍増殖を阻害する能力を測定する。
インビボ脈絡膜新生血管形成(CNV)モデル
この試験は、化合物のCNV進行を阻害する能力を測定する。CNVは、加齢性黄斑変性症(AMD)に罹患している患者の重篤な視力喪失の主な原因である。
Claims (19)
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む組成物、並びに薬学的に受容可能な担体。
- 眼疾患、状態、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその組成物を投与する工程を含む、方法。
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HRP20231699T1 (hr) | 2019-12-30 | 2024-05-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene |
WO2023155777A1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Beigene (Suzhou) Co., Ltd. | N- [ (6-bromopyridin-3-yl) methyl] -2-methoxyethan-1-amine salts and preparation thereof |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7000A (en) * | 1850-01-08 | Smut-machine | ||
US7019A (en) * | 1850-01-15 | Improvement in obstetrical supporters | ||
WO2006010264A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
WO2006104161A1 (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | c-Met自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 |
CA2605680A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2007004749A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
WO2007054831A2 (en) * | 2005-05-20 | 2007-05-18 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
JP2009504804A (ja) * | 2005-05-20 | 2009-02-05 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 |
JP2010536887A (ja) * | 2007-08-29 | 2010-12-02 | メチルジーン インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
JP2011513339A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-04-28 | 9222−9129 ケベック インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
BR9814018A (pt) | 1997-11-11 | 2000-09-26 | Pfizer Prod Inc | Derivados de tienopirimidina e tienopiridina úteis como agentes anticâncer |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
KR20010052570A (ko) | 1998-06-04 | 2001-06-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물 |
EP1181296A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-02-27 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
JP2003535867A (ja) | 2000-06-06 | 2003-12-02 | ファイザー プロダクツ インコーポレイテッド | 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体 |
US20020004511A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-10 | Luzzio Michael Joseph | Thiophene derivatives useful as anticancer agents |
IL155447A0 (en) * | 2000-10-20 | 2003-11-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogenous aromatic ring compounds |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
CL2003002287A1 (es) | 2002-11-25 | 2005-01-14 | Wyeth Corp | COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS |
WO2005009348A2 (en) | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purine derivatives |
ES2314444T3 (es) | 2003-08-29 | 2009-03-16 | Pfizer Inc. | Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos. |
WO2005052872A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Facil, Llc | Financial transaction system and method |
AU2005207946A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
WO2005121125A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7977345B2 (en) | 2004-07-02 | 2011-07-12 | Exelixis, Inc. | c-MET modulators and method of use |
MX2007000631A (es) | 2004-07-16 | 2007-03-30 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa. |
CA2587642C (en) | 2004-11-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
EP1874759A4 (en) | 2005-04-06 | 2009-07-15 | Exelixis Inc | C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE |
EP1989211A2 (en) * | 2006-01-30 | 2008-11-12 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic thiophene compounds for the treatment of cancer |
US20080064718A1 (en) | 2006-03-22 | 2008-03-13 | Saavedra Oscar M | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
US7298968B1 (en) * | 2007-01-05 | 2007-11-20 | Rheem Manufacturing Company | Pumpless combination instantaneous/storage water heater system |
JP2013525286A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | メチルジーン・インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
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2010
- 2010-08-17 ZA ZA2010/05868A patent/ZA201005868B/en unknown
- 2010-09-02 IL IL207946A patent/IL207946A0/en unknown
- 2010-10-01 CO CO10121775A patent/CO6290684A2/es active IP Right Grant
- 2010-10-21 IL IL208882A patent/IL208882A0/en unknown
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- 2010-11-26 AR ARP100104383A patent/AR079208A2/es unknown
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2011
- 2011-01-21 JP JP2011010326A patent/JP5661485B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-28 US US14/194,155 patent/US20140179632A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7000A (en) * | 1850-01-08 | Smut-machine | ||
US7019A (en) * | 1850-01-15 | Improvement in obstetrical supporters | ||
WO2006010264A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
WO2006104161A1 (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | c-Met自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 |
CA2605680A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2006116713A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2007054831A2 (en) * | 2005-05-20 | 2007-05-18 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
CA2608726A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-05-18 | Methylgene Inc. | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
JP2009504804A (ja) * | 2005-05-20 | 2009-02-05 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 |
WO2007004749A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
JP2010536887A (ja) * | 2007-08-29 | 2010-12-02 | メチルジーン インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
JP2011513339A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-04-28 | 9222−9129 ケベック インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
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