KR20130058006A - 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 - Google Patents

단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20130058006A
KR20130058006A KR1020127030161A KR20127030161A KR20130058006A KR 20130058006 A KR20130058006 A KR 20130058006A KR 1020127030161 A KR1020127030161 A KR 1020127030161A KR 20127030161 A KR20127030161 A KR 20127030161A KR 20130058006 A KR20130058006 A KR 20130058006A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
substituted
compound
formula
Prior art date
Application number
KR1020127030161A
Other languages
English (en)
Inventor
스테파네 래펠
프란크 래펠
스테판 윌리엄 클라리지
리지에 잔
프레드릭 고데트
마이클 마니온
노리후미 사토
요헤이 유키
마사시 키시다
아카디 바이스버그
Original Assignee
메틸진 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메틸진 인코포레이티드 filed Critical 메틸진 인코포레이티드
Publication of KR20130058006A publication Critical patent/KR20130058006A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 화합물, 바람직하게 하기 화학식 (II) 및 (III)의 화합물이 기술된다. 특히, 상기 화합물은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여, 수용체 신호전달의 억제, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제를 초래한다. 본 발명은 또한, 세포 증식성 질환 및 증상, 및 안질환, 질병 및 증상을 치료하기 위한 상기 화합물, 이의 조성물, 및 치료하는 방법을 제공한다.

Description

단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제{INHIBITORS OF PROTEIN TYROSINE KINASE ACTIVITY}
관련 출원
본 출원은 2010년 4월 16일에 출원된 미국가출원번호 제61/324,803호를 우선권으로 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여 수용체 신호전달의 억제, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제를 야기시키는 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제를 위한, 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
티로신 키나아제는 성장 인자 수용체(예를 들어, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비-수용체(예를 들어, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로서 분류될 수 있다. 수용체 타입 티로신 키나아제는 약 20개의 상이한 서브패밀리(subfamily)로 이루어진다. 비-수용체 타입 티로신 키나아제는 다수의 서브패밀리로 이루어진다. 이러한 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 갖는다. 수용체 티로신 키나아제는 세포막을 가로지르고 성장 인자를 위한 세포외 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 단백질에서 특정 티로신 잔기를 포스포릴화하여 세포 증식에 영향을 미치게 하기 위한 키나아제로서 작용하는 세포내 부분을 갖는 큰 효소이다. 이상 또는 부적합한 단백질 키나아제 활성은 이러한 이상 키나아제 활성과 관련된 질환을 일으키는데 기여할 수 있다.
혈관신생(angiogenesis)은 배형성(embryogenesis) 및 상처 치유와 같은 특정의 정상적인 생리학적 공정들의 중요한 구성요소이지만, 이상 혈관신생은 일부 병리학적 질병에, 특히 종양 성장에 기여한다. VEGF-A (혈관내피 성장 인자 A(vascular endothelial growth factor A))는 종양의 신혈관 형성(neovascularization)(혈관신생)을 촉진시키는 중요한 인자이다. VEGF는 두 개의 고친화력 수용체, fms-유사 티로신 키나아제 수용체, Flt-1, 및 키나아제 삽입 도메인-함유 수용체, KDR을 통한 신호전달에 의해 내피 세포 증식 및 이동을 유도한다. 이러한 신호전달 반응은 수용체 다이머화 및 고유한 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 활성의 활성화에 상당히 의존적이다. 디설파이드-연결된 호모다이머로서 VEGF의 결합은 수용체 다이머화 및 RTK 도메인의 활성화를 자극한다. 키나아제는 세포질 수용체 티로신 잔기를 자동포스포릴화하는데, 이는 이후에 신호전달 케스케이드의 전파와 관련된 분자들에 대한 결합 사이트로서 제공된다. 다수의 경로들이 두 개의 수용체 모두에 대해 밝혀질 가능성이 있지만, ERK-1 및 ERK-2 미토겐-활성화된 단백질 키나아제와 관련있다는 것을 시사하는 분열촉진 반응(mitogenic response)과 함께, KDR 신호전달이 가장 집중적으로 연구되고 있다.
VEGF 수용체 신호전달의 붕괴는, 혈관신생이 모든 고형 종양 성장에 대한 전제 조건이며 성숙 내피가 비교적 휴지 상태로 유지되기 때문에(여성 생식기 계통 및 상처 치유는 제외), 암에서 매우 매력적인 치료학적 타겟이다. 중화 항체, 수용체 길항제, 가용성 수용체, 안티센스 작제물 및 우세-음성 전략의 사용을 포함한, VEGF 신호전달을 억제하기 위한 여러 실험 방법들이 시험되었다.
VEGF 억제 단독에 의한 항-혈관형성 치료법의 매력에도 불구하고, 여러 가지 문제들이 이러한 방법을 제한할 수 있다. VEGF 발현 수준은 여러 다양한 자극에 의해 자체적으로 상승될 수 있고, 아마도 가장 중요하게, VEGFr 억제를 야기시키는 종양의 저산소 상태는 종양 침습 및 전이를 촉진시키는 인자들의 유도를 초래하여 암 치료법으로서 VEGF 억제제의 영향을 잠재적으로 약화시킬 수 있다.
HGF (간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor)) 및 HGF 수용체, c-met는 VEGF 억제의 활성을 약화시키기 위한 종양 세포의 능력과 관련있는 것으로 나타난다. 종양 세포 주변의 간질 섬유모세포로부터 유도되거나 종양 자체로부터 발현된 HGF는 종양 혈관신생, 침습, 및 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 시사되었다. 예를 들어, 특정 암 세포의 침습적 성장은 HGF/c-Met (HGF 수용체) 경로를 수반하는 종양-간질 상호작용에 의해 크게 향상된다. 본래 간세포에 대한 강력한 미토겐으로서 확인된 HGF는 주로 간질 세포로부터 분비되며, 분비된 HGF는 주변분비 방식으로 c-Met를 발현시키는 다양한 암 세포의 운동성 및 침습을 촉진시킬 수 있다. c-Met에 대한 HGF의 결합은 수용체 포스포릴화 및 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAPK) 신호전달 경로의 활성화를 초래하며, 이에 의해 암 세포의 악성 거동을 증대시킨다. 또한, HGF/c-met 경로 자체의 자극은 VEGF 발현의 유도를 초래하여, 혈관형성 활성에 직접적으로 기여할 수 있다.
이에 따라, VEGF/VEGFr 신호전달 또는 HGF/c-met 신호전달을 타겟화하는 항-종양 항-혈관형성 전략 또는 방법은 개선된 암 치료법을 나타낼 수 있다.
티로신 키나아제는 또한, 안질환, 질병 및 증상, 예를 들어 나이 관련 황반 변성 (AMD) 및 당뇨 망막증 (DR)의 병리학에 기여한다. 이러한 질환으로부터의 실명은 망막 혈관신생에서의 기형과 관련된다. 새로운 혈관의 형성은 신호전달 경로의 개시를 초래하는 수용체 티로신 키나아제를 활성화시켜 황반으로 혈장 누출을 야기시고 시력력을 손실시키는 VEGF 및 HGF와 같은 성장 인자에 의해 조절된다. 이에 따라, 키나아제는 혈관신생과 관련된 안구 질환의 치료를 위한 매력적인 타겟이다.
이에 따라, 안구의 신혈관 형성을 제어하기 위한 전력을 개발하고 안구 질환의 치료를 위한 전략을 개발하는 것이 요구된다.
본원에서, 본 발명자들은 단백질 티로신 키나아제 활성의 강력한 억제제인 소분자를 기술한다.
본 발명은 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환, 예를 들어 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 대해 반응하는 질환, 또는 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하기 위한 신규한 화합물, 및 이를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 질환은 세포 증식성 질환이다. 다른 구체예에서, 질환은 안질환이다. 본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성, 또는 예를 들어 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달의 억제제이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 키나아제 억제제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, D, M, Z, Ar 및 G는 본원에서 정의된 바와 같다. 이에 따라, 본 발명의 화합물이 키나아제 억제제로서 유용하기 때문에, 이러한 화합물들은 정상 상태 및 질환 상태 둘 모두에서 키나아제 역할의 연구를 위한 연구 툴(research tool)로서 유용하다. 일부 구체예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제제로서 유용하고 이에 따라 정상 상태 및 질환 상태 둘 모두에서 VEGF 역할의 연구를 위한 유용한 연구 툴인 화합물을 제공한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제제인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제, 예를 들어 성장 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 방법으로서, 키나아제를, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 방법을 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 억제는 세포 또는 다세포 유기체에서의 억제일 수 있다. 세포인 경우에, 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 세포를 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 다세포 유기체인 경우에, 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 유기체에 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함한다. 일부 구체예에서, 유기체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 혈관신생의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 혈관 신생을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 억제되는 혈관신생은 종양 성장에서 관여된다. 일부 다른 구체예에서, 억제되는 혈관신생은 망막 혈관신생이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제 5 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환, 에를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 대해 반응하는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 유기체에 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 유기체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제 6 양태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 세포 증식성 질환은 암이다. 일부 구체예에서, 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제 7 양태에서, 본 발명은 안질환, 질병 또는 증상을 치료하는 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 맥락막 혈관신생에 의해 야기된다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제 8 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하기 위한 약제를 위한 또는 이의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달을 억제하기 위한 약제를 위한 또는 이러한 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하기 위한 약제를 위한 또는 이러한 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어, 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응성이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 대해 반응성이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 안질환, 질병, 또는 증상이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 안질환, 질병 또는 증상은 맥락막 혈관신생에 의해 야기된다. 이러한 구체예의 일부 구체예에서, 질환은 나이 관련 황반 변성(age-related macular 변성), 당뇨 망막증(diabetic retinopathy) 또는 망막 부종(retinal edema)이다.
제 9 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 수용체 타입 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하기 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달을 억제하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.
제 10 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 대해 반응성인 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응성인 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하기 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 수용체 타입 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 대해 반응성인 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하기 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 질환은 안질환, 질병 또는 증상이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 안질환, 질병 또는 증상은 맥락막 혈관신생에 의해 야기된다.
상기 내용은 단지 본 발명의 일부 양태들의 개요로서 실제로 제한적으로 의도되지 않는다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 구체예는 하기에서 보다 상세히 기술된다.
본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 수용체 단백질 키나아제 활성, 예를 들어 VEGF 수용체 KDR을 억제하기 위한 화합물, 조성물, 및 이를 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 혈관신생을 억제하고 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하고 세포 증식성 질환 및 증상을 치료하고 안질환, 질병 및 증상을 치료하는 화합물, 조성물 및 이를 위한 방법을 제공한다. 본원에 기술된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용 가능한 지식을 반영한다. 본원에 인용된 발행된 특허, 공개된 특허출원, 및 참고문헌은 각각이 상세하고 개별적으로 참고로 포함되는 경우와 동일한 범위로 본원에 참고로 포함된다. 일치하지 않는 경우에, 본 발명의 설명이 우선시될 것이다.
본 발명의 목적을 위하여, 하기 정의들이 사용될 것이다(달리 명확하게 기술되지 않는 한):
단순화하기 위하여, 화학적 부분은 전반에 걸쳐 주로 일가 화학적 부분(예를 들어, 알킬, 아릴 등)으로서 규정되고 언급된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 용어들은 또한 당업자에게 적절한 구조적 환경 하에서 상응하는 다가 부분을 전달하기 위해 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분이 일반적으로 일가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)로 칭하여 지지만, 특정 환경에서, 2가 연결 부분은 "알킬"일 수 있으며, 이러한 경우에, 당업자는 알킬을 용어 "알킬렌"과 같은 이가 라디칼(에를 들어, CH2-CH2-)인 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 2가 부분이 "아릴"인 것으로서 요구되고 기술되는 환경 하에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 이가 부분, 아릴렌으로 칭하여 지는 것으로 이해할 것이다. 모든 원자들은 결합 형성을 위한 이들의 일반적인 원자가(즉, 탄소의 경우 4, 질소의 경우 3, 산소의 경우 2, 및 황의 경우, S의 산화 상태에 따라 2, 4 또는 6)을 갖는 것으로 이해된다. 가끔, 부분은 예를 들어 (A)a-B로서 규정될 수 있으며 여기서 a는 0 또는 1이다. 이러한 경우에, a가 0일 때, 부분은 B이며, a가 1일 때, 부분은 A-B-이다.
단순화하기 위하여, "Cn-Cm"헤테로시클릴 또는 "Cn-Cm"헤테로아릴"에 대한 언급은 "n"개 내지 "m"개의 환형 원자를 갖는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하며, 여기서 "n" 및 "m"은 정수이다. 이에 따라, 예를 들어, C5-C6헤테로시클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리로서 피롤리디닐 (C5) 및 피페라지닐 및 피페리디닐 (C6)을 포함하며, C6헤테로아릴은 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "하이드로카르빌"은 각각 본원에서 규정된 바와 같은 선형, 분지형 또는 환형의 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 칭한다. "C0" 하이드로카르빌은 공유 결합을 칭하기 위해 사용된다. 이에 따라, "C0-C3 하이드로카르빌"은 공유 결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 및 시클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 1개 내지 8개의 탄소 원자, 및 대안적으로 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 2개 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 2개 내지 8개의 탄소 원자, 및 대안적으로 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "C0" 알킬 ("C0-C3알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과 함께, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 2개 내지 8개의 탄소 원자, 및 대안적으로 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 알케닐 기는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합과 함께, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 2개 내지 8개의 탄소 원자, 및 대안적으로 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 알키닐 기는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌," "알케닐렌," 또는 "알키닐렌"은 두 개의 다른 화학적 기들 사이에 위치하여 이들을 연결시키기 위해 제공되는, 상기에서 각각 규정된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 의도된다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알케닐렌 기의 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알키닐렌 기의 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클"은 시클로알킬 또는 아릴 부분을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "시클로알킬"은 약 3개 내지 15개의 탄소, 대안적으로 3개 내지 12개의 탄소, 대안적으로 3개 내지 8개의 탄소, 대안적으로 3개 내지 6개의 탄소, 및 대안적으로 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 포화된, 일부 불포화된, 또는 불포화된, 모노, 바이-, 트리-, 또는 폴리-사이클 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기에 융합된다. 시클로알킬 기의 예는, 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 포화된, 일부 불포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 기에서 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 독립적으로 대체된다.
용어 "아릴"은 1개 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는, 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릴 방향족 부분을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 아릴은 C6-C14방향족 부분이며, 대안적으로 아릴 기는 C6-C10아릴 기, 대안적으로 C6 아릴 기이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 기에 공유 결합된 아릴 기를 포함하는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 아르알킬 기가 "치환되거나 비치환되는" 것으로서 기술되는 경우에, 아릴 및 알킬 부분 중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 아르알킬 기는 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴로서, 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 단순화하기 위하여, 이러한 용어 및 이와 관련된 용어를 "아릴알킬"로서 기술하는 경우에, 이는 화합물에서 기들의 순서를 "아릴-알킬"로서 명시하는 것으로 의도된다. 유사하게, "알킬-아릴"은 화합물에서 기들의 순서를 "알킬-아릴"로서 명시하는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 약 3개 내지 약 14개의 원자, 대안적으로 3개 내지 8개의 원자, 대안적으로 4개 내지 7개의 원자, 대안적으로 5개 또는 6개의 원자를 갖는 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미하는 것으로 의도되는데, 여기서 하나 이상의 원자, 예를 들어 1 또는 2개의 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 나머지 고리-구성 원자는 탄소 원자이다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나, 일부 불포화될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 비-방향족이며, 이러한 경우에, 기는 또한 헤테로시클로알킬로서 알려져 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴은 스피로-헤테로시클릴, 예를 들어 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난, 2-옥사-8-아자스피로[5.5]운데칸, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난, 2-옥사-8-아자스피로[5.5]운데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 및 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄이다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리는 방향족일 수 있으며, 예를 들어 인단 및 9,10-디히드로-안트라센에서와 같이, 바이시클릭 헤테로사이클의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로사이클의 하나 또는 두 개의 고리는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는, 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 모르폴리노, 티에닐, 피리딜, 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피페라지노, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페라지노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴, 및 아제파닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬 기에 융합된다. 이러한 융합된 헤테로사이클의 예는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상세하게, 이러한 용어의 범위에서, 환형 O 또는 S 원자가 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물이 배제된다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 기이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 15개의 고리 원자, 대안적으로 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자; 환형 어레이에서 공통된 6, 10, 또는 14 pi 전자; 및 탄소 원자 이외에 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기의 다른 예는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "아릴렌," "헤테로아릴렌," 또는 "헤테로시클릴렌"은 두 개의 다른 화학적 기 사이에 위치되고 이들을 연결시키기 위해 제공되는, 본원에서 각각 규정된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기를 의미하는 것으로 의도된다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아제티디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조피라닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 1,3-디옥솔란, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 푸라닐, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 푸릴, 푸라자닐, 헥사히드로디아제피닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 2-옥소아제피닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소포릴로디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로피리딜, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아지닐아제피닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 및 크산테닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아졸릴"은 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된, 고리 원자로서의 두 개 이상의 헤테로-원자를 함유한 5원의 포화되거나 불포화된 헤테로시클릭 기를 의미하는 것으로 의도되는데, 여기서 헤테로-원자들 중 하나 이상은 질소 원자이다. 아졸릴 기의 예는 치환되거나 비치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 경우, 부분(예를 들어 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 등)이 "치환되거나 비치환되는" 것으로서 기술되는 경우에, 기는 임의적으로 1개 내지 4개, 대안적으로 1개 내지 3개, 대안적으로 1개 또는 2개의, 독립적으로 선택된 비-수소 치환체를 갖는 것으로 의도된다. 적합한 치환체는 할로, 하이드록시, 옥소 (예를들어, 옥소로 치환된 환형 -CH-는 -C(O)-임), 니트로, 할로하이드로카르빌, 하이드로카르빌, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카바모일, 아릴카바모일, 아미노알킬, 아실, 카복시, 하이드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
그 자체가 추가로 치환되지 않는(명확하게 달리 명시되지 않는 한) 치환체의 예는 하기와 같다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카바모일, 아지도, 카복사미도, 머캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C2-C8아실, C2-C8아실아미노, C1-C8알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6N-알킬 카바모일, C2-C15N,N-디알킬카바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7헤테로사이클, C5-C15헤테로아릴 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 임의의 이러한 고리, 여기서 상술된 것 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환됨; 및
(c) -(CR32R33)s-NR30R31,
[여기서 s는 0 (이러한 경우에, 질소는 치환된 부분에 직접 결함됨) 내지 6이며,
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실 또는 C1-C4알킬이며,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 하이드록실, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C2-C8알케닐, 카복사미도, C1-C3알킬-카복사미도, 카복사미도-C1-C3알킬, 아미디노, C2-C8하이드록시알킬, C1-C3알킬아릴, 아릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C3알킬 C1-C3알킬시클로알킬, 시클로알킬-C1-C3알킬, C2-C8알콕시, C2-C8알콕시-C1-C4알킬, C1-C8알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴-C1-C3알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카보닐, C1-C8아실, C0-C8알킬-카보닐, 아릴-C0-C8알킬-카보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-카보닐, C0-C8알킬-NH-카보닐, 아릴-C0-C8알킬-NH-카보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-NH-카보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-NH-카보닐, C0-C8알킬-O-카보닐, 아릴-C0-C8알킬-O-카보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카보닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, C1-C8알킬-NH-설포닐, 아릴알킬-NH-설포닐, 아릴-NH-설포닐, 헤테로아릴알킬-NH-설포닐, 헤테로아릴-NH-설포닐 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬, 헤테로시클릴-C1-C3알킬, 헤테로아릴-C1-C3알킬, 또는 보호기이며, 상술된 것 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 비치환되거나;
R30 및 R31은 이에 결합된 N과 함께, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 상기 (a), 보호기, 및 (X30-Y31-)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되며, 상기 헤테로시클릴 은 또한 브릿징(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 갖는 바이시클릭 부분을 형성함)될 수 있으며;
X30은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R30)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알케닐, N(R30)(R31)-C0-C3알키닐, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 (a)로부터의 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
Y31은 직접 결합, -O-, -N(R30)-, C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, C(NR31)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-N(R31)-, N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, N(R30)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 N(R30)-SO2N(R31)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환되는 부분은 하나 이상 (예를 들어, 1개 내지 4개, 대안적으로 1개 내지 3개, 및 대안적으로 1개 또는 2개)의 수소가 다른 화학적 치환체로 독립적으로 대치되는 부분이다. 비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 이러한 정의 내에는 카보닐 (-CO-)을 형성하기 위해 산소로 치환된 메틸렌(-CH2-)이 포함된다.
고리 구조의 인접한 원자에 결합된 두 개의 임의 치환체, 예를 들어 페닐, 티오페닐, 또는 피리디닐이 존재하는 경우에, 치환체는, 이에 결합된 원자와 함께, 임의적으로 1, 2, 또는 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, 하이드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴 기는 비치환된다.
일부 구체예에서, 하이드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴 기는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다.
알킬 기 상의 치환체의 예는 하이드록실, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환체 또는 다수의 할로 치환체; 후자의 경우에, CF3 또는 Cl3을 지닌 알킬기와 같은 기), 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, -S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRbRc, -NRdS(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, -NRbC(=O)Ra 또는 -NRbP(=O)2Re를 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이며; Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이거나, 상기 Rb 및 Rc는 이에 결합된 N과 함께, 임의적으로 헤테로사이클을 형성하며; Re는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이다. 상술된 대표적인 치환체에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기 자체는 치환되거나 비치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐 기 상의 치환체의 예는 알킬, 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 알킬 치환체의 예로서 기술된 기들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
시클로알킬 기 상의 치환체의 예는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 알킬 치환체의 예로서 상기에 기술된 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 치환체의 다른 예는 스피로-결합되거나 융합된 환형 치환체, 예를 들어 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서 상술된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환체 자체는 치환되거나 비치환될 수 있다.
시클로알케닐 상의 치환체의 예는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 알킬 치환체의 예로서 기술된 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 치환체의 다른 예는 스피로-결합된 또는 융합된 환형 치환체, 예를 들어 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서 상술된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환체 자체는 치환되거나 비치환될 수 있다.
아릴 기 상의 치환체의 예는 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 알킬 치환체의 예로서 상기에 기술된 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 치환체의 다른 예는 융합된 환형 기, 예를 들어 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서 상술된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환체 자체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴 기(비제한적인 예로서 페닐) 상의 치환체의 또 다른 예는 할로알킬, 및 알킬 치환체로서 기술된 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
헤테로시클릭 기 상의 치환체의 예는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =O), 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 뿐만 아니라 알킬 치환체의 예로서 기술된 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 기 상의 치환체의 다른 예는 임의의 이용 가능한 포인트 또는 결합점에서의 스피로-결합되거나 융합된 환형 치환체, 예를 들어 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴 배제)-, 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 및 융합된 아릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서 상술된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환체 자체는 치환되거나 비치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 탄소, 질소 및/또는 황 상의 하나 이상의 위치에서 치환된다. 질소 상의 치환체의 예는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 알콕시카보닐, 또는 아르알콕시카보닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 황 상의 치환체의 예는 옥소 및 C1 - 6알킬을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 산화되거나 비산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 독립적으로 4차화되거나 비-4차화될 수 있다.
일부 구체예에서, 고리 기, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 상의 치환체는 할로겐, 알콕시 및/또는 알킬을 포함한다.
일부 구체예에서, 알킬 기 상의 치환체는 할로겐 및/또는 하이드록시를 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로하이드로카르빌"은 1개 내지 모든 수소가 할로로 대체된 하이드로카르빌 부분이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "아실"은 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 치환체를 칭한다. 용어 "아실아미노"는 질소 원자에 결합된 아미드 기(즉, R-CO-NH-)를 칭한다. 용어 "카바모일"은 카보닐 탄소 원자에 결합된 아미드 기(즉, NH2-CO-)를 칭한다. 아실아미노 또는 카바모일 치환체의 질소 원자는 추가적으로 치환되거나 비치환된다. 용어 "설폰아미도"는 황 또는 질소 원자 중 어느 하나에 의해 결합된 설폰아미드 치환체를 칭한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이할 수 있음), 아릴아미노, 및 환형 아미노 기를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어 "우레이도"는 치환되거나 비치환된 우레아 부분을 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "라디칼"은 하나 이상의 쌍을 이루어지 않은 전자를 포함하는 화학적 부분을 의미한다.
임의 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우에, 이러한 정의는 특정된 특정된 기들 중 하나 내에 또는 특정된 기들 중 모든 것의 조합 내에서 선택된 모든 치환체를 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 환형 부분(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴) 상의 치환체는 바이- 또는 트리-환형 융합된 고리 시스템을 형성하기 위해 모 환형 부분에 융합되는 5원 내지 6원의 모노- 및 9원 내지 14원 바이-환형 부분을 포함한다. 환형 부분 상의 치환체는 바이- 또는 트리-환형 바이-고리 시스템을 형성하기 위해 공유 결합에 의해 모 환형 부분에 결합된 5원 내지 6원 모노- 및 9원 내지 14원 바이-사이클 부분을 포함한다. 예를 들어, 치환되거나 비치환된 페닐은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00002
"비치환된" 부분(예를 들어, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로아릴 등)은 임의 임의적 치환체를 갖지 않는 상기 규정된 바와 같은 부분을 의미한다.
포화되거나, 일부 불포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보시클릴 고리는 예를 들어 4원 내지 6원, 대안적으로 5원 또는 6원의, 포화되거나 불포화된 카보시클릭 고리이다. 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보시클릭 고리의 예는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다.
포화되거나 불포화된 카보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 다른 포화된 또는 헤테로시클릭 기와 축합하여 바이시클릭 기, 예를 들어 포화되거나 불포화된 9원 내지 12원 바이시클릭 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있다. 바이시클릭 기는 나프틸, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,4-벤족사닐, 인다닐, 인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함한다.
카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 두 개의 C1-C6알킬 기에 의해 치환될 때, 두 개의 알킬 기는 함께 조합되어 알킬렌 사슬, 예를 들어 C1-C3알킬렌 사슬을 형성한다. 이러한 가교된 구조를 갖는 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기는 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 포함한다.
용어 "키나아제 억제제" 및 "키나아제 활성의 억제제" 등은 키나아제와 상호작용하고 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 확인하기 위해 사용된다.
용어 "키나아제 효소 활성을 억제하는" 등은 포스페이트 기를 도너 분자, 예를 들어 ATP에서 특정 타겟 분자(기질)로 이동시키는 키나아제의 능력을 감소시키는 것을 의미하기 위해 사용된다. 예를 들어, 키나아제 활성의 억제는 적어도 약 10%일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 키나아제 활성의 이러한 감소는 적어도 약 25%, 대안적으로 적어도 약 50%, 대안적으로 적어도 약 75%, 및 대안적으로 적어도 약 90%이다. 다른 구체예에서, 키나아제 활성은 적어도 95% 및 대안적으로 적어도 99%로 감소된다. IC50 값은 억제되지 않은 효소의 50%까지 키나아제의 활성을 감소시키는 키나아제 억제제의 농도이다.
용어 "VEGF 수용체 신호전달의 억제제"는 VEGF 수용체와 상호작용하고 VEGF 수용체의 활성을 억제할 수 있는, 본원에 규정된 바와 같은 구조를 갖는 화합물을 확인하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 이러한 활성이 감소는 적어도 약 50%, 대안적으로 적어도 약 75%, 및 대안적으로 적어도 약 90%이다. 일부 구체예에서, 활성은 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99%로 감소된다.
용어 "억제하는 유효량"은 키나아제 활성의 억제를 야기시키기에 충분한 용량을 나타내기 위해 의도된다. "억제하는 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 키나아제 등에 따라 다양할 것이다. 억제하는 유효량은 일반적으로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 키나아제는 세포 중에 존재할 수 있으며, 이는 또한 다세포 유기체에 존재할 수 있다. 다세포 유체는 예를 들어, 식물, 균류 또는 동물, 예를 들어 포유동물 및 예를 들어 인간일 수 있다. 균류는 식물 또는 포유동물, 예를 들어 인간을 감염시킬 수 있고, 이에 따라 식물 또는 포유동물에 및/또는 식물 또는 포유동물 상에 위치될 수 있다.
대표적인 구체예에서, 이러한 억제는 특이적이며, 즉 키나아제 억제제는 다른 관련되지 않은 생물학적 효과를 형성시키기 위해 요구되는 억제제의 농도 보다 낮은 농도에서, 포스페이트 기를 도너 분자, 예를 들어 ATP에서 특정 타겟 분자(기질)로 이동하는 키나아제의 능력을 감소시킨다. 예를 들어, 키나아제 억제 활성을 위해 요구되는 억제제의 농도는 관련되지 않은 생물학적 효과를 형성시키기 위해 요구되는 농도 보다 적어도 2배 낮고, 대안적으로 적어도 5배 낮고, 대안적으로 적어도 10배 낮고, 대안적으로 적어도 20배 낮다.
이에 따라, 본 발명은 키나아제를 억제하는 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는 키나아제 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 키나아제는 유기체에 존재한다. 이에 따라, 본 발명은 유기체에 억제하는 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 유기체에서 키나아제 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 유기체는 포유동물, 예를 들어 가축 포유동물이다. 일부 구체예에서, 유기체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 환자에게 투여될 때 요망되는 치료학적 효과를 이끌어 내는 본 발명의 화합물의 양이다. 치료학적 효과는 치료될 질환 및 요망되는 결과에 의존적이다. 이와 같이, 치료학적 효과는 질환-상태의 치료일 수 있다. 또한, 치료학적 효과는 키나아제 활성의 억제일 수 있다. "치료학적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료될 환자의 나이 등에 따라 다양할 것이다. 치료학적 유효량은 일반적으로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 치료학적 효과는 혈관신생의 억제이다. 구 "혈관신생의 억제"는 혈관, 예를 들어 접촉하지 않은 혈관과 비교하여 억제제와 접촉된 혈관의 성장을 지연시키기 위한 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 혈관신생은 종양 혈관신생이다. 구 "종양 혈관신생"은 종양을 투과하거나 암종 성장, 예를 들어 종양을 접촉하는 혈관의 증식을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 혈관신생은 안구에서 비정상적인 혈관 형성이다.
대표적인 구체예에서, 혈관신생은 비-접촉된 혈관의 혈관신생과 비교하여 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99% 지연된다. 대안적으로, 혈관신생은 100% 억제된다(즉, 혈관은 크기 및 갯수를 증가시키지 않는다). 일부 구체예에서, 구 "혈관신생의 억제"는 비-접촉된 혈관과 비교하여 혈관의 갯수 또는 크기의 퇴행을 포함한다. 이에 따라, 혈관신생을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 지연, 혈관 성장 저지를 유도하거나 혈관 성장의 퇴행을 유도할 수 있다.
이에 따라, 본 발명은, 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 동물에서 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 예를 들어 가축 포유동물이다. 일부 구체예에서, 동물은 인간이다.
일부 구체예에서, 치료 효과는 안질환, 질병 또는 증상의 치료이다. 구 "안질환, 질병 또는 증상의 치료"는 (a) 나이 관련 황반 변성을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 맥락막 혈관신생에 의해 야기된 질환, 질병 또는 증상, 또는 (b) 당뇨 망막증 또는 망막 부종을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 구 "안질환, 질병 또는 증상의 치료"는 삼출성 및/또는 염증성 안질환, 질병 또는 증상, 손상된 망막 혈관 투과성 및/또는 보존성과 관련된 질병, 소상성 출혈(focal hemorrhage)을 초래하는 망막 미세혈관 파괴와 관련된 질병, 안구 후면(back)의 질병, 망막 질환, 또는 안구 전면(front)의 질병, 또는 다른 안질환, 질병 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 구체예에서, 안질환, 질병 또는 증상은 나이 관련 황반 변성(ARMD), 삼출성 황반 변성(또한, "습윤" 또는 혈관신생성 나이 관련 황반 변성(습윤-AMD), 황반 부종, 나이 원반 황반 변성, 낭포 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨 망막증, 급성 황반 시신경망막병증, 중심 장액 맥락망막병증, 맥락망막병증, 맥락막 혈관신생, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 폐쇄성 동맥 및 정맥 망막증 (예를 들어 망막 정맥 폐쇄 또는 망막 동맥 폐쇄), 망막 중심정맥 폐쇄, 범발성 혈관내 응고증, 분기 망막정맥 폐쇄, 고혈압성 안저 변화, 안 허혈 증후군, 망막 동맥 미세혈관류, 코우츠병, 중심와부근 모세혈관 확장증, 헤미-망막정맥 폐쇄, 유두정맥염, 망막 중심 동맥 폐쇄, 분지 망막 동맥 폐쇄, 경동맥질환(CAD), 언가지 모양 혈관염, 겸상 적혈구 망막증 및 다른 이상 혈색소증, 망막색소선조, 질환 (예를 들어, 당뇨성 황반 부종), 안구 손상 또는 안구 수술과 같은 병인학의 결과로서 발생하는 황반 부종, 예를 들어 손상, 외상 또는 종양에 의해 형성된 망막 허혈 또는 변성, 포도막염, 홍채염, 망막혈관염, 안구내염, 범안구염, 전이성 눈염증, 맥락막염, 망막색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 안구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 타이거슨 각막염, 진행성 잠식성 각막 궤양, 박테리아 또는 바이러스 감염에 의해 또는 안구 작동에 의해 야기된 안구 염증 질환, 눈에 대한 물리적 손상에 의해 야기된 안구 염증 질환, 및 가려움, 발적, 부종 및 궤양, 홍반, 다형 삼출성 홍반, 결정성 홍반, 환상 홍반, 경화부종, 피부염, 혈관 신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 축농증, 후두염 또는 중이염을 포함한 안구 염증 질환에 의해 야기된 증상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 안질환, 질병 또는 증상은 (a) 나이 관련 황반 변성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 맥락막 혈관신생에 의해 야기된 질환, 질병 또는 증상, 또는 (b) 당뇨 망막증 또는 망막 부종이다.
일부 구체예에서, 안질환, 질병 또는 증상은 나이 관련 황반 변성, 당뇨 망막증, 망막 부종, 망막정맥 폐쇄, 신생혈관 녹내장, 미숙아 망막병증, 망막색소변성, 포도막염, 각막혈관신생 또는 증식유리체 망막병증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 안질환, 질병 또는 증상은 나이 관련 황반 변성, 당뇨 망막증 또는 망막 부종이다.
이에 따라, 본 발명은 안질환, 질병 또는 증상의 치료를 필요로 하는 동물에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 동물에서 안질환, 질병, 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 예를 들어 가축 포유동물이다. 일부 구체예에서, 동물은 인간이다.
일부 구체예에서, 치료 효과는 망막 혈관신생의 억제이다. 구 "망막 혈관신생의 억제"는 안구에서의 혈관, 예를 들어 망막 정맥으로부터 유래된 신규한 혈관의 성장을 지연시키기 위한, 예를 들어 망막 동맥으로부터 유래되고 망막의 내부 (수정체) 표면을 따라 연장하는 신규한 혈관의 성장을 지연시키기 위한 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하는 것으로 의도된다.
대표적인 구체예에서, 망막 혈관신생은 비-접촉된 혈관의 망막 혈관신생과 비교하여 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99% 지연된다. 대안적으로, 망막 혈관신생은 100% 억제된다(즉, 혈관은 크기 또는 갯수가 증가되지 않는다). 일부 구체예에서, 구 "망막 혈관신생의 억제"는 비-접촉된 혈관과 비교하여, 혈관의 갯수 또는 크기의 퇴행을 포함한다. 이에 따라, 망막 혈관신생을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 지연 ,혈관 성장 저지를 유도하거나 혈관 성장의 퇴행을 유도할 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 망막 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 동물에서 망막 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 예를 들어 가축 포유동물이다. 일부 구체예에서, 동물은 인간이다.
일부 구체예에서, 치료 효과는 세포 증식의 억제이다. 구 "세포 증식의 억제"는 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교하여 억제제와 접촉된 세포의 성장을 지연시키기 위한 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 세포 증식의 평가는 Coulter Cell Counter(Coulter, Miami, Fla.) 또는 혈구 계산기를 이용하여 접촉된 세포와 비-접촉된 세포를 계수함으로써 이루어질 수 있다. 세포가 고체 성장(예를 들어, 고형 종양 또는 기관)에 존재하는 경우에, 이러한 세포 증식의 평가는 캘리퍼스로 성장을 측정하거나 접촉된 세포의 성장의 크기를 비-접촉된 세포와 비교함으로써 이루어질 수 있다.
대표적인 구체예에서, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 비-접촉된 세포의 성장과 비교하여, 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99% 지연된다. 대안적으로, 세포 증식은 100% 억제된다(즉, 접촉된 세포는 갯수가 감소된다). 일부 구체예에서, 구 "세포 증식의 억제"는 비-접촉된 세포와 비교하여, 접촉된 세포의 갯수 또는 크기의 감소를 유발시킨다. 이에 따라, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 성장을 지연시키거나 성장을 저지하거나, 프로그래밍된 세포 사멸(즉, 아폽토즈)을 일으키거나 괴사성 세포 사멸을 일으키도록 접촉된 세포를 유도할 수 있다.
일부 구체예에서, 접촉된 세포는 신생 세포이다. 용어 "신생 세포"는 이상(aberrant) 세포 성장을 나타내는 세포를 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 신생 세포의 이상 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생 세포는 증식 세포(hyperplastic cell), 시험관내 성장의 접촉 억제의 부족을 나타내는 세포, 생체내에서 전이가 불가능한 양성 종양 세포, 또는 생체내에서 전이될 수 있고 제거가 시도된 후 재발할 수 있는 암 세포일 수 있다. 용어 "종양 형성"은 신생물 성장의 발달을 일으키는 세포 증식의 유도를 나타내기 위해 사용된다.
일부 구체예에서, 접촉된 세포는 동물에 존재한다. 이에 따라, 본 발명은 세포 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 동물에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 동물에서 세포 증식성 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물, 예를 들어 가축 포유동물이다. 일부 구체예에서, 동물은 인간이다.
용어 "세포 증식성 질환 또는 증상"은 이상 세포 성장, 예를 들어 비정상적으로 증가된 세포 증식에 의해 특징되는 임의의 증상을 칭하는 것으로 의도된다. 억제 및 치료로 처리될 수 있는 이러한 세포 증식성 질환 또는 증상의 예는 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 타입의 암의 예는, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 방광암, 전립선암, 백혈병 및 신장암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 신체에 존재하는 적어도 하나의 신생 세포를 갖는 동물에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 동물에서 신생 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적을 위해 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 인간 및 다른 동물, 예를 들어 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 인간 치료 및 수의과 적용 둘 모두에 적용 가능하다. 일부 구체예에서, 환자는 포유동물, 예를 들어 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는," "치료" 등은 유기체에서 질환-상태의 치료를 포함하고 (i) 이러한 동물이 질환-상태에 취약하지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지 않을 때 질환-상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 이의 발달을 일부 또는 전부 저지하는 것; (iii) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환-상태의 증상을 퇴행시키거나 질환의 증상을 완화시키는 것; 및 (iv) 질환-상태의 반전 또는 퇴행, 예를 들어 질환의 제거 또는 치료 중 적어도 하나를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 유기체는 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 약물 상호작용, 증상의 중증도 등에 대한 조정이 필수적일 수 있고 당업자에 의해 통상적인 실험으로 확인될 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료하는," 치료" 등은 유기체에서 질환-상태의 치료를 포함하고 상기 (ii), (iii) 및 (iv) 중 적어도 하나를 포함한다.
비-안질환, 질병 또는 증상에 대한 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내 또는 직장내를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원에서 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
안질환, 질병 및 증상에 대한 투여 경로의 예는 전신, 눈주위, 안구후, 관내, 유리체강내(intravitral) 주사, 국소(예를 들어, 점안액), 결막하 주사, 테논낭하(subtenon), 공막으로, 앞방내, 망막하, 전기 천공 및 지연방출 임플란트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 눈 상황에 대한 다른 투여 경로, 다른 주사 부위 또는 다른 투여 형태는 당업자에 의해 공지되거나 고려될 것이고 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 인질환, 질병 및 증상에 대한 투여 경로는 국소, 결막하 주사, 안구내 주사, 또는 다른 안구 경로, 전신으로, 또는 안구 수술 후 환자에 대해 당업자에게 공지된 다른 방법들을 포함한다.
본 발명의 일부 다른 구체예에서, 안질환, 질병 및 증상에 대한 투여 경로는 국소, 안구내, 공막, 눈주위, 결막으로, 테논하, 전방내, 망막하, 결막하, 안구후, 또는 소관내를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 안질환, 질병 및 증상에 대한 투여 경로는 국소 투여 (예를 들어, 점안액), 전신 투여 (예를 들어, 경구 또는 정맥내), 결막하 주사, 눈주위 주사, 안구내 주사, 및 국소 전달을 위한 외과적 임플란트를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 안질환, 질병 및 증상에 대한 투여 경로는 안구내 주사, 눈주위 주사, 및 국소 전달을 위한 지연-방출된 임플란트를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 안구내 주사는 유리체로(안구내), 결막 아래로(결막하), 안구 뒤로(안구후), 결막으로, 테논의 낭 아래로(테논하)일 수 있거나 데폿 형태일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 투여는 국소, 안구내, 안와골, 안내, 및 안구에 대한 다른 국부 투여, 전달 장치를 통한(이로 제한되지 않음) 안구 및/또는 안주위 조직 및 공간을 포함하지만 이로 제한되지 않는 국부 투여이다.
본 발명의 화합물들은 또한 본 발명의 범위내에 존재하는 염을 형성한다.
본원에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기와 함께 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 부분, 예를 들어 피리딘 또는 이미다졸(이로 제한되지 않음), 및 산성 부분, 예를 들어 카복실산(이로 제한되지 않음) 둘 모두를 함유할 때, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있고 본원에서 사용되는 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 (즉, 비-독성(요망되지 않는 독성학적 효과를 최소한으로 나타내거나 전혀 나타내지 않는), 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염이 또한 예를 들어 제조 동안에 사용될 수 있는 분리 또는 정제에서 유용하다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 염을 침전시키는 매질에서 또는 이후에 동결건조되는 수성 매질에서 본 발명의 화합물을 소정량의 산 또는 염기, 예를 들어 균등양의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성된다.
염기성 부분, 예를 들어 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리(이로 제한되지 않음)를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기산 및 무기산을 갖는 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 예는 아세테이트(예를 들어, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 함게 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 하이드록시에탄설포네이트 (예를 들어, 2-하이드록시에탄설포네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설포네이트, 페닐프로피오네이트(예를 들어, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트(예를 들어, 황산과 함께 형성된 것), 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 예를 들어 토실레이트, 운데카노에이트, 등을 포함한다.
산성 부분, 예를 들어 카복실산(이로 제한되지 않음)을 함유한 본 발명의 화합물은 다양한 유기 염기 및 무기 염기를 갖는 염을 형성할 수 있다. 염기성 염의 예는 암모늄 염, 알칼리금속 염, 예를 들어 소듐, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 지닌 염(예를 들어, 유기 아민), 예를 들어 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카마이드, t-부틸 아민, 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등을 갖는 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알칼 할라이드(예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상술된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 유지하고 요망되지 않은 독성학적 효과를 최소한으로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)과 함께 형성된 염, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈락투론산과 함께 형성된 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다른 염들은 당업자에 의해 공지된 약제학적으로 허용되는 4차 염을 포함하는데, 이는 상세하게 화학식 --NR+Z--의 4차 암모늄 염을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 또는 벤질이며, Z는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, --O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트 (예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질레이트, 및 디페닐아세테이트를 포함하는 반대이온이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 구체예에서, 조성물은 화합물, 또는 적어도 30% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합물 또는 프로드러그를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합물 또는 프로드러그는 적어도 약 50%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합물 또는 프로드러그는 적어도 약 95%, 대안적으로 적어도 약 98%, 및 대안적으로 적어도 약 99% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합물 또는 프로드러그는 실질적으로 라세믹 혼합물로서 존재한다.
본 발명의 일부 화합물들은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심(E 및 Z 이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명이 이러한 광학적, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우에, 본 발명은 거울상이성질체로 및/또는 부분입체이성질체로 순수한 이러한 화합물의 이성질체, 이러한 화합물의 거울상이성질체로 및/또는 부분입체이성질체로 풍부한 혼합물, 이러한 화합물의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 30% 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 과량의 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 약 50% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 적어도 약 80% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 또는 적어도 약 90% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 약 95% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 대안적으로 적어도 약 98% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 및 대안적으로 적어도 약 99% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다.
본 발명의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 라세믹 형태는 물리적 방법, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다. 개개의 광학적 이성질체는 키랄 전구체/중간체로부터 또는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예를 들어 광학적 활성 산을 지닌 염 형성 이후 결정화를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 담체에 공유 결합된 화합물을 나타내도록 의도되며, 이러한 프로드러그가 포유동물 피검체에 투여될 때 프로드러그는 활성 성분을 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 프로드러그는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술들은 일반적으로 제공된 화합물에서 적절한 작용기를 개질시킨다. 그러나, 이러한 개질된 작용기는 일반적인 조작 또는 생체 내에서 본래 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 하이드록시, 아미노, 카복실 또는 유사한 기가 개질된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물에서 하이드록시 또는 아미노 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐), 아미드(예를 들어, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노, 등), 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 프로드러그와 같이, 예를 들어 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 생체 내에서 가수분해 가능한 아미드의 형태로 투여될 수 있다. 카복시 또는 하이드록시 기를 함유한 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들어, 부모 산 또는 알코올을 형성시키기 위해 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되는 약제학적으로 허용되는 에스테르이다. 카복시에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1-C6알콕시메틸 에스테르(예를 들어, 메톡시메틸), C1-C6알카노일옥시메틸 에스테르(예를 들어, 예를 들어 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3-C8시클로알콕시카보닐옥시-C1-C6알킬 에스테르(예를 들어, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔란-2-오닐메틸 에스테르(예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-오닐메틸; 및 C1-C6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르(예를 들어, 1-메톡시카보닐옥시에틸)을 포함하고 본 발명의 화합물에서 임의의 적절한 카복시 기에서 형성될 수 있다.
하이드록시 기를 함유한 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 무기산 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르, 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 생체내 가수분해의 결과로서 에스테르가 분해되어 모 하이드록시 기를 제공하는 관련된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카보닐 (알킬 카보네이트 에스테르를 제공), 디알킬카바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 (카바메이트를 제공), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 예는 고리 질소 원자로부터 메틸렌 기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다. 카복시 기를 함유한 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드에 대한 적합한 기는 예를 들어 N-C1-C6알킬 또는 N,N-디-C1-C6알킬 아미드, 예를 들어 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
피검체에 투여시에, 프로드러그는 본 발명의 화합물을 획득하기 위해 대사작용 또는 화학적 공정에 의해 화학적 변환을 일으킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 하나 이상의 용매 분자를 갖는 화합물의 분자 착물을 칭한다. 화합물 또는 화합물의 부분 및 용매의 분자 착물은 비-공유 분자내 힘, 예를 들어 정전기력, 반 데르 발스력, 또는 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다. 유기 화학의 당업자는, 다수의 유기 화합물들이 용매와 함께 이러한 착물을 형성할 수 있는 것으로 인식할 것이며, 여기서 이러한 것들은 얻어지거나, 제조되거나, 합성되거나, 이로부터 침전되거나 결정화된다. 용어 "수화물"은 하나 이상의 용매 분자 물인 착물을 칭하는 것으로서, 일수화물, 헤미-수화물, 이수화물, 육수화물 등을 포함한다. 단어 "용매화물" 및 "수화물"의 의마는 당업자에게 널리 알려져 있다. 용매화물의 제조를 위한 기술은 당해 분야에서 널리 입증되었다[참조, 예를 들어, Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Dekker, New York, 1999; Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley, Weinheim, Germany, 2006].
이러한 양태의 일부 구체예에서, 용매는 무기 용매(예를 들어, 물)이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 용매는 유기 용매(예를 들어, 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 등(이로 제한되지 않음), 아세트산, 케톤, 에스테르 등(이로 제한되지 않음))이다. 특정 구체예에서, 용매는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되고, 이러한 용매화물이 투여되는 수용체에 대해 무해한 것으로 알려져 있고(예를 들어, 물, 에탄올 등), 바람직한 구체예에서, 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다.
명세서 전반에 걸쳐, 하나 이상의 화학적 치환체의 구체예가 확인된다. 또한, 다양한 구체예들의 조합이 포함된다. 예를 들어, 본 발명은 화합물에서 D의 일부 구체예를 기술하고 기 G의 일부 구체예를 기술한다. 이에 따라, 일 예로서, 또한 본 발명의 범위 내에, D의 예가 기술되고 기 G의 예가 기술된 화합물이 고려된다.
화합물
일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, D는 방향족, 헤테로방향족, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 시스템, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-, PivO-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-, (C1-C6알킬)(Box)N-헤테로시클릴-C(O)-, HO-헤테로시클릴-C(O)-, HO-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, (R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C(O)- 및 (R6)(R6)N-헤테로시클릴-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 방향족, 헤테로방향족, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기 각각은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R38로 치환되거나 비치환되며;
M은 치환되거나 비치환된 융합된 헤테로시클릭 부분이며;
Z는 -O-, -S(O)0-2- 및 -NR5-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C5)아실 및 C1-C6 알킬-O-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-C6 알킬은 치환되거나 비치환되며;
Ar은 하기 화학식 C의 기이며,
Figure pct00004
여기서, A4, A5, A6 및 A7은 N 및 -CH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 A4, A5, A6 및 A7 중 두 개 이하는 N일 수 있으며, 여기서 Ar은 치환되거나 비치환되며;
G는 기 B-L-T이며, 여기서,
B는 공유 결합, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L은 공유 결합, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)C1- 2알킬-N(R13)-, -N(R13)C1- 2알킬-C(=O)-, -C(=O)C0-1알킬-C(=O)N(R13)-, -C0 - 4알킬렌, -C(=O)C0- 1알킬-C(=O)OR3-, -C(=NR14)-C0-1알킬-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)C0- 1알킬-C(=O)- 및 하나 이상의 질소를 포함하는 하나 내지 세 개의 환형 헤테로원자를 함유한 치환되거나 비치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알킬렌은 치환되거나 비치환되며;
T는 -H, -R13, -C0 - 4알킬, -C0 - 4알킬-Q, -O-C0 - 4알킬-Q, -C0 - 4알킬-O-Q, -N(R13)C0-4알킬-Q, -SO2C0 - 4알킬-Q, -C(=O)C0- 4알킬-Q, -C0 - 4알킬-N(R13)Q 및 -C(=O)N(R13)-C0-4알킬-Q로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각 C0 - 4알킬은 치환되거나 비치환되며;
여기서,
R38은
C2-C6알키닐-헤테로시클릴,
H(O)C- 및 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-,
C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-,
R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-,
R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-,
R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-,
(HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-,
(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-,
시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-,
R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-,
(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-,
(치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-,
F-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-O-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C1-C6알킬-O-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
(하나 이상의 C1-C6알킬로 치환된 헤테로아릴)-N(R6)-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)2N-C1-C6알킬-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)2N-C1-C6알킬-C(O)-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C1-C6알킬-O-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
(R6)2N-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로아릴-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-S(O)2-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(하나 이상의 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)2N-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C(O)-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로아릴-N(R6)-C(O)-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)2N-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
헤테로아릴-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-C1-C6알킬-,
(Boc)(H)N-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
Boc-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
Ac-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
(Boc)(H)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
NH2-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)(H)N-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
NH2-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
C1-C6알킬-O-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-,
(R6)(R6)N-헤테로시클릴-C(O)-,
(R6)(R6)N-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-O-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-,
(R6)(R6)N-C(O)-헤테로시클릴-O-C1-C6알킬-,
C2-C6알케닐-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-O-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
할로-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
할로-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37-O-C(O)-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)(H)N-C(O)-헤테로시클릴 -N[C1-C6알킬-C(O)-OH]-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
HO-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-CO)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-[(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)헤테로시클릴]-C1-C6알킬-,
C2-C6알케닐-C(O)-[(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)헤테로시클릴]-C1-C6알킬-,
R37-O-C1-C6알킬-[(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)헤테로시클릴]-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-NR(6)-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-N[C(O)-NH-C1-C6알킬]-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-N[C(O)-C1-C6알킬]-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-[C(O)-C1-C6알킬-OH]-C1-C6알킬-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
스피로-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-스피로-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(R6)(R6)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(R6)(R6)N-C2-C6알케닐-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C2-C8알케닐-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
헤테로시클릴-C(O)-,
(R6)(R6)N-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
C2-C6알케닐-C(O)-O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
(R6)(R6)N-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-,
R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-(헤테로시클릴)-,
R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-,
C1-C6알킬-O-C(O)-N(R6)-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
HO-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
R37O-시클로알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-
및
R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10), (R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(=NR37)-H 및 -C1-C6알킬-CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
R37은 H, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R37a는 H, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
j는 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2 범위의 정수이며;
i는 2 또는 3이며;
x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
i1은 2 또는 3이며;
j1은 0 내지 4의 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
n은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
R39는 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CH2)n2(C6-C10 아릴), -(CH2)n2(C5-C10 헤테로아릴), -(CH2)n2(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH2)n2O(CH2)i2OR37 및 -(CH2)n2OR37로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 R39의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환되며;
R9는 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CH2)n3(C6-C10 아릴), -(CH2)n3(C5-C10 헤테로아릴), -(CH2)n3(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH2)n3O(CH2)i3OR37 및 -(CH2)n3OR37로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 R9의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환되며;
R10은 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CH2)n4(C6-C10 아릴), -(CH2)n4(C5-C10 헤테로아릴), -(CH2)n4(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH2)n4O(CH2)i4OR37 및 -(CH2)n4OR37로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 R10 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분이 치환되거나 비치환되며;
n2는 0 내지 6 범위의 정수이며;
i2는 2 내지 6 범위의 정수이며;
n3은 0 내지 6 범위의 정수이며;'
i3은 2 내지 6 범위의 정수이며;
n4는 0 내지 6 범위의 정수이며;
i4는 2 내지 6 범위의 정수이며;
R2는 각 경우에, -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -O(CH2)n아릴, -O(CH2)n헤테로아릴, -(CH2)0-5(아릴), -(CH2)0-5(헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2(CH2)0-4-T2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 T2는 -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt 및 -NEt2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 치환되거나 비치환되며;
q는 0 내지 4 범위의 정수이며;
R13은 -H, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, -C(O)SR3, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -O(CH2)n5아릴, -O(CH2)n5헤테로아릴, -(CH2)n5(아릴), -(CH2)n5(헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2(CH2)0-4-T2, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬카보닐, 및 치환되거나 비치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 T2는 -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt 및 -NEt2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 치환되거나 비치환되며;
두 개의 R13은, 이러한 기에 결합된 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 하나 내지 네 개의 R60으로 치환되거나 비치환된 헤테로지환족을 형성할 수 있으며, 헤테로지환족은 네 개 이하의 환형 헤테로원자를 가질 수 있으며, 헤테로지환족은 여기에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 가질 수 있으며, 이러한 경우에, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가의 하나 내지 네 개의 R60으로 치환되거나 비치환되며;
n5는 0 내지 6 범위의 정수이며;
R60은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
두 개의 R60은, 비-방향족 탄소에 결합될 때, 옥소일 수 있으며;
각 R3은 -H 및 R4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 (C1-C6)알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 저급 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되거나,
R3 및 R4는, 이들에 결합된 공통의 질소와 함께 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하며, 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 환형 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며;
R14는 -H, -NO2, -NH2, -N(R3)R4, -CN, -OR3, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로지환족-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는 0, 하나 이상의 R20으로 치환되거나 비치환되는 3원 내지 10원 고리 시스템이며;
R20은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)SR3, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -O(CH2)n6아릴, -O(CH2)n6헤테로아릴, -(CH2)n6(아릴), -(CH2)n6(헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2(CH2)0-4-T2, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬카보닐, C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬로 치환되거나 비치환된 아미노, -(CH2)n6P(=O)(C1-C6알킬)2, 포화되거나 불포화된 3원 내지 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기, -SiMe3 및 -SbF5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n6은 0 내지 6 범위의 정수이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 각각이 하나 이상의 R38로 치환된 -아릴 또는 -헤테로아릴인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고 하기 기의 원(member)이 하나 이상의 R38로 치환된 화학식 (I)을 갖는다:
Figure pct00005
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고 하기 기의 원(member)이 하나 이상의 R38로 치환된 화학식 (I)을 갖는다:
Figure pct00006
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 페닐, 피리딘, 이미다졸, 피라졸 및 테트라히드로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고 D가 이미다졸일 때, 상기 이미다졸이 하나의 C1-C6알킬로 추가로 치환되거나 비치환된 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 페닐 또는 피리딘인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4- 또는 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-이고 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-H인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 임의 치환체가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH 및 -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이고 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)- 또는 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이고 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이고 R38이 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬- 또는 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬- 또는 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 또는 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, 대안적으로 CH3-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, 대안적으로 CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-CH2-, EtO-C(O)-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, HO-C(O)-피페리딘-CH2-, HO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2- HO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, (CH3)3C-O-C(O)-피페라진-CH2- 또는 HO-C(O)-피롤리딘-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, 대안적으로 CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 CH3-CH2-O-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)- 또는 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, 대안적으로 HOOC-(CH2)3-N(A)-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, 대안적으로 (HOOC)(NH2)CH-(CH2)4-N(A)-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 HO-C(O)-(CH2)2-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, 대안적으로 C3시클로알킬-NH-C(O)-O-(CH2)2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 MeO-(CH2)2-O-CH2-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00009
,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00012
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 NC-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 F3C-CH2-피페라진-CH2-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00013
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
인 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00016
인 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고
G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2가 CH 또는 N이고;
G3가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G4가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G5가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G6이 CH 또는 N이고;
G7이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rs가 임의 치환체이고;
Rs1이 임의 치환체이고,
단, 두 개의 O 원자가 서로 인접하지 않는, 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고 G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고 G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고 Rs가 임의 치환체인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs1이 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 임의 치환체가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH 및 -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), 대안적으로 -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2 또는 -C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH-C(O)-CH2-NH2)인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-NH-CH2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CH(CH3)2, -C(O)-NH-CH(CH3)2 또는 -C(O)-N(CH3)2인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(=NR37)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(=NH)H인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-CH2-S(O)2-Me인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-시클로알킬, 대안적으로 -C(O)-NH-시클로펜틸 또는 -C(O)-NH-C3시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R9)(R10), 대안적으로 -C(O)-NH2인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 (R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 (HO)2P(O)O-CH2-C(O)-인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 M이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조이고
Figure pct00019
*는 D에 대한 결합점을 나타내고
Figure pct00020
는 Z에 대한 결합점을 나타내고
A1이 CH, -O-, -S-, -N(H)-, -N(C1-C6 알킬)-, -N-(Y-아릴)-, -N-OMe, -NCH2OMe 및 N-Bn으로 이루어진 군으로부터 선택되고
Y가 결합 또는 -(C(Rx)(H))t-이고 여기서 t가 1 내지 6의 정수이고
각 경우에 Rx가 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 C1-C6 알킬이 치환되거나 비치환되고
A2가 N 및 CR로 이루어진 군으로부터 선택되고 R이 -H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -COOH 및 -C(O)O알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 -C(O)O알킬이 치환되거나 비치환되고
각 A3가 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
각 R80이 H, 할로겐, NO2, 시아노, OR83, N(R83)2, CO2R83, C(O)N(R83)2, SO2R83, SO2N(R83)2, NR83SO2R83, NR83C(O)R83, NR83CO2R83, -CO(CH2)1R83, -CONH(CH2)1R83, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알키닐, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 하이드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
각 R83이 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나
두 개의 R83이 이에 결합된 N 원자와 함께, 헤테로사이클 고리를 형성하는, 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 M이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조이고
Figure pct00021
J가 CR80 또는 N이고
R82가 H, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬, -Y-(아릴), -Y-(헤테로아릴), -알콕시 및 -CH2OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고
*,
Figure pct00022
, R80 및 Y가 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 M이 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조이고
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
는 상기에서 정의된 바와 같고
R22가 -H, -C1-C6알킬, -Y-아릴, 알콕시, -CH2-O-Me 및 -Bn으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 M이
Figure pct00026
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Z가 O인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Ar이 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘 각각이 0 내지 4개의 R2로 치환되거나 비치환되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Ar이 0 내지 4개의 R2로 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Ar이 0 내지 4개의 할로로 치환된 페닐인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
R13, R14, Q, R3 및 R4가 상기에서 정의된 바와 같고
W가 S, O 또는 NH이고
임의 메틸렌 기가 독립적으로 R25로 치환되거나 비치환되고
R25가 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고
두 개의 R25가, 이에 결합된 탄소 또는 탄소들과 함께, 결합하여 3원 내지 7원 지환족 또는 헤테로지환족을 형성하고
단일 탄소 상의 두 개의 R25가 옥소일 수 있고
R9가 하나 이상의 수소 원자가 -R21, -T1-R15, 또는 -NR16R17, -N(R18)(R19) 부분으로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 및 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 -6 알콕시 카보닐, 시아노, 시아노 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴로 치환되거나 비치환된 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 두 개의 C1 -6 알킬 기에 의해 치환되고 두 개의 알킬 기가 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 다른 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기와 축합된 바이시클릴 기일 수 있고
T1이 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고
R21이 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기이고
R15, R16, 및 R17이 동일하거나 상이할 수 있고, C1 -6 알킬 또는 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기이고, R21, R15, R16, 및 R17로 표시되는 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 -6 알콕시 카보닐, 시아노, 시아노 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리로 치환되거나 비치환되고 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 두 개의 C1 -6 알킬 기로 치환될 때, 두 개의 알킬 기가 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있고, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 다른 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기로 축합된 바이사이클 기일 수 있고
R18 및 R19가 동일하거나 상이할 수 있고, (1) 수소 원자, (2) C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 또는 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 [여기서, 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-6 알콕시 카보닐, 시아노, 시아노 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리로 치환되거나 비치환되고 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 두 개의 C1 -6 알킬 기로 치환될 때, 두 개의 알킬 기가 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 다른 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기로 축합된 바이사이클 기일 수 있음], 또는 (3) C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 -6 알콕시 카보닐, 시아노, 시아노 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리로 치환되거나 비치환되고 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 두 개의 C1 -6 알킬 기로 치환될 때, 두 개의 알킬 기가 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기가 다른 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기로 축합된 바이사이클 기일 수 있는, 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로시클릴 기이고
X 및 X1 각각이 -H, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
X 및 X1이 이에 결합된 원자와 함께 C3-C4 시클로알킬을 형성하고
E가 -O-, -N(R13)-, -CH2- 및 -S(O)0-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고
M이 -O-, -N(R13)-, -CH2- 및 -C(=O)N(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택되고
M1이 -C(R26)(R27)-이고
R26 및 R27이 수소 원자, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 -N(R12)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
R12가 수소 원자 또는 C1 -4 알킬이고
각 V가 =N- 및 =C(H)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)을 갖는다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다:
Figure pct00033
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다:
Figure pct00034
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다:
Figure pct00035
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가
Figure pct00036
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가
Figure pct00037
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가
Figure pct00038
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가
Figure pct00039
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가
Figure pct00040
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가
Figure pct00041
인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Q가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는데,
Figure pct00042
여기서, P1은 P1이 융합되는 방향족 고리의 두 개의 공통의 탄소 원자를 포함하는 5원 내지 7원 고리이며, P1은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Q가 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐,테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티엘리일(benzothieliyl), 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각이 1개 내지 4개의 R20으로 치환되거나 비치환되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Q가 페닐 또는 C3시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Q가 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R20으로 치환된 페닐인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Q가 하나의 R20으로 치환된 페닐이고 R20이 -P(O)(Me)2, -CH3, F, -CF3, -C(O)-NH2, -S(O)2CH3, Cl, -OCF3, -OMe, Br, -S(O)2-NH2, -COOCH3, -C(O)NH(CH3) 및 -C(O)N(CH3)(CH3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Q가 C3시클로알킬인 화학식 (I)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00043
상기 식에서, R38이 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 7- 또는 8원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 브릿징된 바이사이클 고리 시스템)-C1-C6알킬-, (치환된 피페라진)-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, C1-C6알킬-S(O)0-2-C1-C6알킬-(5 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R37S(O)0-2-아릴-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진C1-C6알킬-, R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R11-C1-C6알킬-C(O)-피페라진-C1-C6알킬-, C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-S(O)0-2-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (R23)(R24)P(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-N(R37)-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C(H)(R28)-, R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- 및 (치환된 피페리딘)-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 제외하고 D, M, Z, Ar 및 G는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같으며;
여기서,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R11은 -OH, -O-C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 또는 -O-(아미노산)이며;
R23은 H, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴, -O-아릴, 시클로알킬, -O-시클로알킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -C1-C6알킬-아릴, -O-C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, -O-C1-C6알킬-헤테로아릴, -C1-C6알킬-시클로알킬, -O-C1-C6알킬-시클로알킬, -C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R24는 H, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴, -O-아릴, 시클로알킬, -O-시클로알킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -C1-C6알킬-아릴, -O-C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, -O-C1-C6알킬-헤테로아릴, -C1-C6알킬-시클로알킬, -O-C1-C6알킬-시클로알킬, -C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R28은 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, CN, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R29는 H, C1-C6알킬 및 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R29a는 H, C1-C6알킬 및 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리딘, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 피페라지닐, 아자티아닐, 옥세파닐, 티에파네일, 아제파닐, 디옥세파닐, 옥사티에파닐, 옥사아제파닐, 디티에파닐, 티에아제파닐 및 디아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 7원 또는 8원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 7원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 7원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 1개 또는 2개의 N 원자를 갖는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 1개 또는 2개의 N 원자를 갖는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00044
인 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고
G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G2가 CH 또는 N이며;
G3이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G4가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G5가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G6이 CH 또는 N이며;
G7이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rs가 임의 치환체이며;
Rs1은 임의 치환체이며,
단, 두 개의 O 원자가 서로 인접하지 않는, 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택된, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택된, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고 G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며; G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rs가 임의 치환체인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴이 치환되거나 비치환된 [4-4] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [4-5] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [4-6] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [5-4] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [5-5] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [5-6] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [6-4] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [6-5] 스피로-헤테로시클릴 및 치환되거나 비치환된 [6-6] 스피로-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴이 치환되거나 비치환된 [4-4] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [4-5] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [4-6] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [5-4] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [5-5] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [5-6] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [6-4] 스피로-헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 [6-5] 스피로-헤테로시클릴 및 치환되거나 비치환된 [6-6] 스피로-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 임의 치환체가 융합된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 스피로-헤테로시클릴이 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 그 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴이
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되고 Rs 및 Rs1이 임의 치환체인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴이
Figure pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (Ia)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs1이 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 브릿징된 바이사이클 고리 시스템)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 브릿징된 바이사이클 고리 시스템)-C1-C6알킬-이고 브릿징된 바이사이클 고리 시스템이 [1.1.0], [2.2.0], [2.2.1], [2.2.2], [3.2.0], [3.2.1], [3.2.2], [3.3.0], [3.3.1], [3.3.2], [4.2.0], [4.2.1], [4.3.0], [4.3.1], [4.3.2], [4.4.0], [4.4.1], [4.4.2] 브릿징된 바이사이클 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 브릿징된 바이사이클 고리 시스템)-C1-C6알킬-이고 브릿징된 바이사이클 고리 시스템이 브릿징된 바이사이클 아민인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00049
으로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환되거나 비치환된 브릿징된 바이사이클 고리 시스템)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환된 피페라진)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00050
으로 이루어진 군으로부터 선택된, (치환된 피페라진)-C1-C6알킬-이고 Rs가 임의 치환체인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00051
인 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)0-2-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)0-2-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00052
인 C1-C6알킬-S(O)0-2-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴이고 R37 및 R37a 각각이 H인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00053
인 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37S(O)0-2-아릴-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37S(O)0-2-아릴-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00054
인 R37S(O)0-2-아릴-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-이고 D가
Figure pct00055
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00056
인 R37O-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 D가
Figure pct00057
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴이고 D가
Figure pct00058
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00059
인 R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-이고 D가
Figure pct00060
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-이고 R9 및 R10이 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-이고 R9 및 R10이 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고 D가
Figure pct00061
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00062
인 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 D가
Figure pct00063
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴이고 D가
Figure pct00064
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00065
인 R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R11-C1-C6알킬-C(O)-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R11-C1-C6알킬-C(O)-피페라진-C1-C6알킬-이고 D가
Figure pct00066
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R11-C1-C6알킬-C(O)-피페라진-C1-C6알킬-이고 R11이 -O-(아미노산)인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R11-C1-C6알킬-C(O)-피페라진-C1-C6알킬-이고 R11이 -O-(아미노산)이고 D가
Figure pct00067
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-이고 D가
Figure pct00068
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 6원 헤테로사이클인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클이 5원 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00069
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 6원 헤테로사이클이고 옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클이 5원 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00070
인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00071
으로 이루어진 군으로부터 선택된, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-인 화학식 (Ia)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 6원 헤테로사이클인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클이 5원 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00072
인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 6원 헤테로사이클이고 옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클이 5원 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00073
인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00074
으로 이루어진 군으로부터 선택된, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-이고 5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 6원 헤테로사이클이고 옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클이 5원 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00075
인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클)-C1-C6알킬-S(O)0-2-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클)-C1-C6알킬-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)P(O)-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-N(R37)-C1-C6알킬-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C(H)(R28)-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리딘, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 피페라지닐, 아자티아닐, 옥세파닐, 테이파네일(theipaneyl), 아제파닐, 디옥세파닐, 옥사테이파닐(oxatheipanyl), 옥사아제파닐, 디티에파닐, 티에아제파닐 및 디아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리딘, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 피페라지닐, 아자티아닐, 옥세파닐, 테이파네일, 아제파닐, 디옥세파닐, 옥사테이파닐, 옥사아제파닐, 디티에파닐, 티에아제파닐 및 디아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R23이 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, -C1-C6알킬-시클로알킬 및 -C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R23이 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -O-C1-C6알킬-아릴, -O-C1-C6알킬-헤테로아릴, -O-C1-C6알킬-시클로알킬 및 -O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R24가 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, -C1-C6알킬-시클로알킬 및 -C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R24가 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -O-C1-C6알킬-아릴, -O-C1-C6알킬-헤테로아릴, -O-C1-C6알킬-시클로알킬 및 -O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R28이 -CF3, -CHF2, -CH2F, CN, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R28이 -CF3, -CHF2, -CH2F 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R29가 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R29a가 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R29가 양이온, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 양이온, 예를 들어 Li+, Na+, K+, Mg2 +/2 및 Ca2 +/2로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R29가 Na+ 또는 K+인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R29a가 양이온, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 양이온, 예를 들어 Li+, Na+, K+, Mg2 +/2 및 Ca2 +/2로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R29a가 Na+ 또는 K+인 화학식 (1a)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II) 및 화학식 (III), 및 이들의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00076
상기 식에서,
D는 피리딘, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 및 테트라히드로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피리딘, 페닐, 이미다졸, 피라졸 및 테트라히드로피리딘은 하나의 R38로 치환되거나, D는 비치환된 테트라히드로피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬- (여기서, 옥소 치환된 헤테로시클릴은 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환됨), R37O-(CH2)n-O-(CH2)n1C(O)-N(R40)-CH2-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-, (헤테로시클릴)-C(O)- (여기서, 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환됨), C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, HO-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (C1-C6알킬)-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, R37-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, C1-C6알킬-SO2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (HO- 치환된 C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-S(O)2-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, H(O)C- 및 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
D가 이미다졸일 때, 이미다졸은 C1-C6알킬로 추가로 치환되거나 비치환되며;
R37은 H, C1-C6알킬이며;
R37a는 H, C1-C6알킬이며;
A는 H, Ac, -C(O)-CH2-OMe, -C(O)-CH(NH2)-C(CH3)3, -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-H, -C(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10), (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, C1-C6알킬 및 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)-C(O)-OBn이며;
j는 0 내지 4의 범위, 대안적으로 0 내지 2의 범위의 정수이며;
i는 2 또는 3이며;
x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
i1은 2 또는 3이며;
j1은 0 내지 4의 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
n은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
n1은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
R39는 H, C1-C6알킬이며;
R40은 C1-C6알킬-OR41이며;
R41은 H, C1-C6알킬이며;
R9는 H, C1-C6알킬이며;
R10은 H, C1-C6알킬이며;
R23은 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴 및 -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R24는 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H 또는 F이며;
R2a는 H, F, Cl이며;
G는
Figure pct00077
으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이며;
각 R20은 H, 할로, -PO(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬) 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4- 또는 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-이고 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-H인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬-인 화학식 (II)를 가지며; 제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38-D-가
Figure pct00078
인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C0-C6알킬-(7원 헤테로시클릴)-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다. 일부 구체예에서, C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-은 CH3-(7원 헤테로시클릴)-CH2-, 예를 들어 C0-C6알킬-(1,4-디아제파닐)-CH2-, 예를 들어 CH3-(1,4-디아제파닐)-CH2-이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 기 G의 페닐 고리가 -PO(C1-C6알킬)2인 하나의 R20으로 치환되고 상기 R20이 페닐 고리에 결합된 질소 원자의 결합 포인트에 대해 오르쏘인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 기 G의 페닐 고리가 -PO(C1-C6알킬)2인 하나의 R20으로 치환되고 상기 R20이 페닐 고리에 결합된 질소 원자의 결합 포인트에 대해 오르쏘인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 기 G의 페닐 고리가 -PO(C1-C6알킬)2인 하나의 R20으로 치환되고 상기 R20이 페닐 고리에 결합된 질소 원자의 결합 포인트에 대해 오르쏘인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 임의 치환체가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH 및 -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38 및 하나의 C1-C6알킬 (예를 들어, -CH3)로 치환된 이미다졸인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38 및 하나의 C1-C6알킬로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, 예를 들어, 피페라진-(CH2)2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
인 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인, 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고 R37이 H이고 -(CH2)1-6-이 -(CH2)1-2-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-N(R39)-시클로알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이고 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)- 또는 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이고 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이고 R38이 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬- 또는 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬- 또는 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (II)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-인 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 헤테로사이클-C≡C-, 대안적으로 모르폴린-C≡C-의 군으로부터 추가로 선택되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, (C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬-이고 옥소 치환된 헤테로시클릴이 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다. 대안적으로, R38은
Figure pct00081
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬-이고 옥소 치환된 헤테로시클릴이 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환된 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다. 대안적으로 R38은
Figure pct00082
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬-이고 옥소 치환된 헤테로시클릴이 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-, 대안적으로 C1-C6알킬-피페라진-CH2- 또는 CH3-피페라진-(CH2)2-)인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (헤테로시클릴)-C(O)-이고 헤테로시클릴이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다. 대안적으로, R38은
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (헤테로시클릴)-C(O)-이고 헤테로시클릴이 C1-C6알킬로 치환된 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다. 대안적으로 R38은
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, 대안적으로 헤테로시클릴-(CH2)-, 피페라진-CH2-,
Figure pct00087
, 모르폴린-CH2-, 모르폴린-(CH2)2-, CH3-피페라진-(CH2)2-, 모르폴린-(CH2)3- 또는 피페라진-(CH2)2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HO-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 HO-피롤리딘-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 NH2-피롤리딘-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 N(CH3)2-피롤리딘-C(O)- 또는 (CH(CH3)2)2N-(CH2)2-피페라진-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (C1-C6알킬)-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 CH3-C(O)-피페라진-CH2-)인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 HO-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 HO-(CH2)-C(O)-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, 대안적으로 모르폴린-(CH2)2-NH-C(O)-, 모르폴린-(CH2)3-NH-C(O)- 또는 CH3-피페라진-(CH2)2-NH-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 EtO-C(O)-피페리딘-C(O)-, BuO-C(O)-모르폴린-C(O)-, HO-C(O)-피페리딘-C(O)- 또는 HO-C(O)-모르폴린-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 모르폴린-(CH2)2-피페라진-C(O)-, CH3-피페리딘-CH2-피페라진-C(O)- 또는 CH3-피페라진-피페리딘-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 CH3-피페라진-피페리딘-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-SO2-, 대안적으로 Me-S(O)2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 MeO-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (HO-치환된 C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, 대안적으로 HO-CH2-[CH(OH)]4-CH2-N(Me)-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 모르폴린-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)2-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 Me-S(O)2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 이미다졸-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-, 대안적으로 HO-(CH2)4-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 또는 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, 대안적으로 CH3-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, 대안적으로 CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-CH2-, EtO-C(O)-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, HO-C(O)-피페리딘-CH2-, HO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2- HO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, (CH3)3C-O-C(O)-피페라진-CH2- 또는 HO-C(O)-피롤리딘-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, 대안적으로 CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 CH3-CH2-O-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)- 또는 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, 대안적으로 HOOC-(CH2)3-N(A)-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, 대안적으로 (HOOC)(NH2)CH-(CH2)4-N(A)-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 HO-C(O)-(CH2)2-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, 대안적으로 C3시클로알킬-NH-C(O)-O-(CH2)2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 MeO-(CH2)2-O-CH2-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00090
인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00091
인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 NC-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 F3C-CH2-피페라진-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00092
인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00093
인 (치환되거나 비치환된 8원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고
G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G2가 CH 또는 N이며;
G3이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G4가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G5가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G6이 CH 또는 N이며;
G7이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rs가 임의 치환체이며;
Rs1이 임의 치환체이며,
단, 두 개의 O 원자가 서로 인접하지 않는, 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00094
로 이루어진 군으로부터 선택된, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00095
으로 이루어진 군으로부터 선택된, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고 G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며; G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rs가 임의 치환체인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs1이 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 임의 치환체가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH 및 -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 두 개의 플루오로 치환체가 동일한 탄소 원자 상의 치환체인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고 R37이 H이고 -(CH2)1-6-이 -(CH2)1-2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬 및 -C(O)-N(R9)(R10), (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 H인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 H가 아닌 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 Ac인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-CH2-OMe인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-CH(NH2)-C(CH3)3인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-H, -C(O)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-CH3, -C(O)-CH2-CH3인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, 대안적으로 -(CH2)2-OMe)인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-OH인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), 대안적으로 -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2 또는 -C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH-C(O)-CH2-NH2)인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-NH-CH2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CH(CH3)2, -C(O)-NH-CH(CH3)2 또는 -C(O)-N(CH3)2인 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(=NR37)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(=NH)H인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-CH2-S(O)2-Me인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-시클로알킬, 대안적으로 -C(O)-NH-시클로펜틸 또는 -C(O)-NH-C3시클로알킬인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R9)(R10), 대안적으로 -C(O)-NH2인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 (HO)2P(O)O-CH2-C(O)-인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 C1-C6알킬인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 C1-C6알킬이 아닌 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R13이 H인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 각 R20이 독립적으로 H 또는 할로(예를 들어, Br, Cl 또는 F, 대안적으로 F)인 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 단일 R20 치환체를 포함하는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 G가 -PO(C1-C6알킬)2 (예를 들어, -PO(Me)2), -S(O)2-C1-C6알킬) (예를 들어, -S(O)2Me) 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 R20 치환체를 포함하는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은
R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, (C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고
A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (IV), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00096
상기 식에서,
D는 피리딘, 페닐, 이미다졸 및 헤테로사이클-C≡C- (예를 들어, 모르폴린-C≡C-)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 피리딘, 페닐 및 이미다졸은 각각 하나의 R38로 치환되며;
R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2- (예를 들어, R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-), (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- (예를 들어
Figure pct00097
), 및 (헤테로시클릴)-C(O)- (예를 들어,
Figure pct00098
)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
D가 이미다졸일 때, 이미다졸은 C1-C6알킬 (예를 들어, -CH3)로 추가로 치환되거나 비치환되며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 H 또는 Ac이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
각 R20은 H, -PO(C1-C6알킬)2 (예를 들어, -PO(Me)2), -S(O)2-C1-C6알킬) (예를 들어, -S(O)2Me) 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.,
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하나의 R20이 H이고 다른 R20이 -PO(C1-C6알킬)2이고 상기 -PO(C1-C6알킬)2가 기 G의 페닐 고리에 결합된 질소 원자의 결합 포인트에 대해 오르쏘인 화학식 (IV)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (VI), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00099
상기 식에서,
D는 피리딘, 페닐, 이미다졸, 피라졸 및 테트라히드로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나의 R38로 치환되거나, D는 비치환된 테트라히드로피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, R37O-(CH2)n-O-(CH2)n1C(O)-N(R40)-CH2-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-, (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- (여기서, 옥소 치환된 헤테로시클릴은 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), -OH 및 (헤테로시클릴)-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환되고 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환됨), C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, HO-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-헤테로시클릴-CH2-, (C1-C6알킬)-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH)1-6-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-헤테로시클릴-C(O)-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬- 헤테로시클릴-C(O)-, HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, R37-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, C1-C6알킬-SO2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (HO-치환된 C1-C6알킬)-N(R39)-C(O)-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-S(O)2-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-, N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- 및 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
D가 이미다졸일 때. 이미다졸은 C1-C6알킬로 추가로 치환되거나 비치환되며;
R37은 H, C1-C6알킬이며;
R37a는 H, C1-C6알킬이며;
A는 H, Ac, -C(O)-CH2-OMe, -C(O)-CH(NH2)-C(CH3)3, -C(O)-(CH2)n-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10) -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-H, -C(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(=NH)-H, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10), (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)- 및 C1-C6알킬이며;
j는 0 내지 4의 범위, 대안적으로 0 내지 2의 범위의 정수이며;
i는 2 또는 3이며;
x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
i1은 2 또는 3이며;
j1은 0 내지 4의 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
n은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
n1은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R40은 -C1-C6알킬-OR41이며;
R41은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R9는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R10은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R23은 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴 및 -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R24는 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H 또는 F이며;
R2a는 H, F 또는 Cl이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 페닐인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환되고 C1-C6알킬 (예를 들어 -CH3)로 추가로 치환되거나 비치환된 이미다졸인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피라졸인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이거나 D가 비치환된 테트라히드로피리딘인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬- 헤테로시클릴-C(O)-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2- 및 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 또는 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)n-O-(CH2)n1C(O)-N(R40)-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-, 예를 들어, C1-C6알킬-피페라진-CH2- 또는 CH3-피페라진-(CH2)2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 C1-C6알킬-(7원 헤테로시클릴)-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다. 일부 구체예에서, C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-는 CH3-(7원 헤테로시클릴)-CH2-, 예를 들어 C1-C6알킬-(1,4-디아제파닐)-CH2-, 예를 들어 CH3-(1,4-디아제파닐)-CH2-이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 임의 치환체가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH 및 -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는, 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 두 개의 플루오로 치환체가 동일한 탄소 원자 상의 치환체인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 옥소 치환된 헤테로시클릴이 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환되는 화학식 (VI)을 갖는다. 예를 들어, R38은
Figure pct00100
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00101
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (헤테로시클릴)-C(O)-, 예를 들어
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
이고 헤테로시클릴이 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, 예를 들어 CH3-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, 예를 들어 헤테로시클릴-(CH2)-, 피페라진-CH2-,
Figure pct00104
, 모르폴린-CH2-, 모르폴린-(CH2)2-, CH3-피페라진-(CH2)2-, 모르폴린-(CH2)3- 또는 피페라진-(CH2)2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은, R38이 HO-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어 HO-피롤리딘-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어 NH2-피롤리딘-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (C1-C6알킬)-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어 CH3-C(O)-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어 HO-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어 HO-(CH2)-C(O)-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, 예를 들어, 모르폴린-(CH2)2-NH-C(O)-, 모르폴린-(CH2)3-NH-C(O)- 또는 CH3-피페라진-(CH2)2-NH-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, 예를 들어, CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-CH2-, EtO-C(O)-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, HO-C(O)-피페리딘-CH2-, HO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2-, HO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, (CH3)3C-O-C(O)-피페라진-CH2-, 또는 HO-C(O)-피롤리딘-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-헤테로시클릴-C(O)-, 예를 들어, N(CH3)2-피롤리딘-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, 예를 들어, CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 예를 들어, CH3-CH2-O-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)- 또는 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, 예를 들어, HOOC-(CH2)3-N(A)-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, 예를 들어, (HOOC)(NH2)-CH-(CH2)4-N(A)-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, 예를 들어, EtO-C(O)-피페리딘-C(O)-, BuO-C(O)-모르폴린-C(O)-, HO-C(O)-피페리딘-C(O)- 또는 HO-C(O)-모르폴린-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C0-C6알킬- 헤테로시클릴-C(O)-, 예를 들어, N(CH3)2-피롤리딘-C(O)-, (CH(CH3)2)2N-(CH2)2-피페라진-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 예를 들어, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 모르폴린-(CH2)2-피페라진-C(O)-, CH3-피페리딘-CH2-피페라진-C(O)- 또는 CH3-피페라진-피페리딘-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, 예를 들어, HO-C(O)-(CH2)2-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, 예를 들어, C3시클로알킬-NH-C(O)-O-(CH2)2인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-O-CH2-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-SO2-, 예를 들어, Me-S(O)2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
또는
Figure pct00109
인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어,
Figure pct00110
인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (HO- 치환된 C1-C6알킬)-N(R39)-C(O)-, 예를 들어, HO-CH2-[CH(OH)]4-CH2-N(Me)-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, NC-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, 모르폴린-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, F3C-CH2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-S(O)2-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, Me-S(O)2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, 이미다졸-(CH2)2-피페라진-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-, 예를 들어, HO-(CH2)4-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어,
Figure pct00111
인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
인 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00114
인 (치환되거나 비치환된 8원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는데, 여기서,
G는 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G1은 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G2는 CH 또는 N이며;
G3는 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G4는 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G5는 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G6은 CH 또는 N이며;
G7은 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rs는 임의 치환체이며;
Rs1은 임의 치환체이며,
단, 두 개의 O 원자는 서로 인접하지 않는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00115
로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이
Figure pct00116
로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬이고 G가 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며; G1이 CH2, O, NH, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rs는 임의 치환체인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 Rs1이 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH, -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군으로부터 선택되며 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 임의 치환체가 H, 할로, -N(R9)(R10), 니트로, -OH, 옥소, C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, Ac, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)0-2-C1-C6알킬, -S(O)0-2-시클로알킬, -S(O)0-2-헤테로시클릴, -S(O)0-2-아릴, -S(O)0-2-헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10), -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-C(O)-OH 및 -C1-C6알킬-C(O)-N(R9)(R10)이고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기 자체가 예를 들어 할로 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 비치환되는 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 두 개의 플루오로 치환체가 동일한 탄소 원자 상의 치환체인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고 R37이 H이고 -(CH2)1-6-이 -(CH2)1-2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-(CH2)n-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10) -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10)-C(=NH)-H, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬 -C(O)-N(R39)-시클로알킬 -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 H인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 H가 아닌 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 Ac인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-CH2-OMe인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-CH(NH2)-C(CH3)3인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-(CH2)n-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), 예를 들어, -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-NH-CH2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CH(CH3)2 또는 -C(O)-N(CH3)2인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-H인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-CH3 또는 -C(O)-CH2-CH3인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, 예를 들어, -(CH2)2-OMe인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-OH인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), 예를 들어, -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2 또는 -C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH-C(O)-CH2-NH2인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(=NH)-H인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-CH2-S)2-Me인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-시클로알킬, 예를 들어, -C(O)-NH-시클로펜틸 또는 -C(O)-NH-C3시클로알킬인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R9)(R10), 예를 들어, -C(O)-NH2인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, 예를 들어, (HO)2P(O)O-CH2-C(O)-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 C1-C6알킬인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 C1-C6알킬이 아닌 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 D가 R38로 치환된 피리딘인 화학식 (VI)을 갖는 화합물에 관한 것이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 D가 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-인 화학식 (VI)을 갖는 화합물에 관한 것이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 본 발명은 D가 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-이고 A가 -C(O)-(CH2)n-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (VI)을 갖는 화합물에 관한 것이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬-인 화학식 (VI)의 화합물에 관한 것이며, 제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38-D-가
Figure pct00117
인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이고 헤테로시클릴이 6원 헤테로시클릴인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
인 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-, 예를 들어, HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴 이 5원 또는 6원 헤테로시클릴인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-이고 헤테로시클릴이 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고 R37이 H이고 -(CH2)1-6-이 -(CH2)1-2-인 화학식 (VI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (VII), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00120
상기 식에서,
D는 피리딘 또는 이미다졸이며, 여기서 피리딘 및 이미다졸은 하나의 R38로 치환되며;
R38은 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (헤테로시클릴)-C(O)-, CC1-C6알킬, R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, 헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
D가 이미다졸일 때, 이미다졸은 C1-C6알킬 (예를 들어, -CH3)로 추가로 치환되거나 비치환되며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, 예를 들어,
Figure pct00121
또는 인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (헤테로시클릴)-C(O)-, 예를 들어,
Figure pct00123
인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬이 아닌 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, 예를 들어 모르폴린-(CH2)2-NH-C(O)-인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, 바람직하게 모르폴린-CH2-인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-NH-CH(CH3)2 또는 -C(O)-NH-CH2-CH3인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-CH3인 화학식 (VII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (VIII), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00124
상기 식에서,
D는 하나의 R38로 치환된 피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-이며;
A는 H 또는 -C(O)-C1-C6알킬, 예를 들어 -C(O)-CH3이며;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R37은 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
R20은 H 또는 F이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (IX), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00125
상기 식에서,
D는 하나의 R38로 치환된 피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-이며;
A는 H 또는 -C(O)-C1-C6알킬이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (X), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00126
상기 식에서,
D는 R38로 치환된 피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2- 및 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R9는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R10은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H 또는 F이며;
R23은 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴 및 -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R24는 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
j는 0 내지 4의 범위, 대안적으로 0 내지 2의 범위의 정수이며;
i는 2 또는 3이며;
x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
i1은 2 또는 3이며;
j1은 0 내지 4의 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
G는
Figure pct00127
이다.
화학식 (X)의 화합물의 일부 구체예에서, R38은 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 -C(O)-피페리딘-피페라진-CH3를 추가로 포함한다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 또는 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, 대안적으로 CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-CH2-, EtO-C(O)-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2-, EtO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, HO-C(O)-피페리딘-CH2-, HO-C(O)-CH2-피페리딘-CH2- HO-C(O)-CH2-피페라진-CH2-, (CH3)3C-O-C(O)-피페라진-CH2- 또는 HO-C(O)-피롤리딘-CH2-인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, 대안적으로 CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-C(O)-인 화학식 (X)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 CH3-CH2-O-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)- 또는 HO-C(O)-(CH2)2-피페라진-C(O)-인 화학식 (X)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00128
,
Figure pct00129
또는
Figure pct00130
인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00131
인 화학식 (X)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로 F3C-CH2-피페라진-CH2-인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 대안적으로
Figure pct00132
인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, 예를 들어
Figure pct00133
인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), 대안적으로 -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2 또는 -C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH-C(O)-CH2-NH2)인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-NH-CH2-CH3, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CH(CH3)2, -C(O)-NH-CH(CH3)2 또는 -C(O)-N(CH3)2인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(=NR37)-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(=NH)H인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, 대안적으로 -C(O)-CH2-S(O)2-Me인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R9)(R10), 대안적으로 -C(O)-NH2인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 (HO)2P(O)O-CH2-C(O)-인 화학식 (X)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XI), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00134
상기 식에서,
D는 하나의 R38로 치환되고 C1-C6알킬로 추가로 치환된 이미다졸이며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
G는
Figure pct00135
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 및 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 (XI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XII), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00136
상기 식에서,
D는 R38로 치환된 페닐이며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
G는
Figure pct00137
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 및 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XII)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-C3-6시클로알킬, -C(O)-N(R39)-C3시클로알킬, -C(O)-N(R39)-C4시클로알킬, -C(O)-N(R39)-C5시클로알킬 및 -C(O)-N(R39)-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XII)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XIII), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00138
상기 식에서,
D는 하나의 R38로 치환되고 C1-C6알킬로 추가로 치환된 이미다졸이며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
G는
Figure pct00139
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 및 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XIV), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00140
상기 식에서,
D는 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이며;
R38은 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
G는
Figure pct00141
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 HO-C(O)-(CH2)2-C(O)-인 화학식 (XIV)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, 대안적으로 MeO-(CH2)2-O-CH2-C(O)-인 화학식 (XIV)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XV), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00142
상기 식에서,
D는 R38로 치환된 피라졸이며;
R38은 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
G는
Figure pct00143
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, 대안적으로 C3시클로알킬-NH-C(O)-O-(CH2)2-인 화학식 (XV)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 예를 들어, R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 및 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XV)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XVI), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00144
상기 식에서,
D는 R38로 치환된 피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2이며;
A는 H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 및 -C(O)-C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R37은 H, C1-C6알킬이며;
R39는 H, C1-C6알킬이며;
R2는 H이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-인 화학식 (XVI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-CH3)인 화학식 (XVI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 예를 들어, -C(O)-NH-CH2-CH3인 화학식 (XVI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 -C(O)-C1-C6알킬-OH, 예를 들어, -C(O)-CH2-OH인 화학식 (XVI)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XVII), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00145
상기 식에서,
D는 R38로 치환된 피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 H이며;
G는
Figure pct00146
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R38이 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2- 및 MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (XXVII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 (XVIII), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00147
상기 식에서,
D는 각각 R38로 치환된 피리딘 또는 이미다졸이며, 이미다졸은 -C1-C6알킬, 예를 들어 -CH3로 추가로 치환되며;
R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4- 또는 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-이며;
R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-H이며;
R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 H 또는 F이며;
R2a는 H 또는 F이며;
G는
Figure pct00148
또는
Figure pct00149
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이고 G가
Figure pct00150
인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-H인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-H인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-H이고 G가
Figure pct00151
인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환되고 하나의 -CH3로 추가로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, 대안적으로 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환되고 하나의 -CH3로 추가로 치환된 이미다졸이고 R38이 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환되고 하나의 -CH3로 추가로 치환된 이미다졸이고 R38이 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환되고 하나의 -CH3로 추가로 치환된 이미다졸이고 R38이 HO-(CH2)2-N(A)-(CH2)-이고 A가 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이고 G가
Figure pct00152
인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-CH2-C(O)-피페라진-CH2-인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고 R38이 HO-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 예를 들어, HO-CH2-C(O)-피페라진-CH2-이고 G가
Figure pct00153
인 화학식 (XVIII)을 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XIX), 및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 이의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 갖는다:
Figure pct00154
상기 식에서,
D는 하나의 R38로 치환된 피리딘이며;
R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-이며;
R37은 C1-C6알킬이며;
A는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R2는 F이며;
R2a는 H이며;
G는
Figure pct00155
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 A가 H인 화학식 (XIX)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 R37이 -CH3인 화학식 (XIX)를 갖는다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, G는
Figure pct00156
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서,
Figure pct00157
는
Figure pct00158
이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, Ar은
Figure pct00159
이며, 여기서 Ar은 치환되거나 비치환된다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, D는 각각 하나의 R38로 치환된, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, R38은 R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, (R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬- 및 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 및 헤테로시클릴 각각은 치환되거나 비치환된다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, D는 하나의 R38로 치환된 피리디닐이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, R38이 C1-C6알킬에 의해 D에 결합될 때, C1-C6알킬은 -CH2-이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, D는 C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬 -N(R6)-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-, PivO-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-, (C1-C6알킬)(Box)N-헤테로시클릴-C(O)-, HO-헤테로시클릴-C(O)-, HO-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, (R6)(R6)N-C1-C6알킬 -N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C(O)- 및 (R6)(R6)N-헤테로시클릴-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 및 헤테로시크릴 각각은 치환되거나 비치환된다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, R6은 H이다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 양태의 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화합물들, 및 이들의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합물, 및 라세믹 및 비라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00160

제 1 양태의 일 구체예에서, 화합물은
Figure pct00161
이다.
제 1 양태의 일 구체예에서, 화합물은
Figure pct00162
이다.
제 1 양태의 일 구체예에서, 화합물은
Figure pct00163
이다.
상기 화학식의 화합물들은 일반적으로 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 상기 화학식의 화합물들의 토토머 및 용매화물(예를 들어, 수화물)은 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 용매화 방법은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물들은 자유, 수화물, 또는 염 형태일 수 있고, 하기 반응식에 의해 대표되는 방법들에 의해 수득될 수 있다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방식 및 공정을 기술한 것으로서 제한적이기 보다는 예시적이다. 본원에 첨부된 청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 다른 구체예들이 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물들은 하기 실시예에 기술되는 화합물들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 화합물들은 Cambridgesoft (www.Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140)를 통해 입수 가능하거나 이로부터 유래된 Chemdraw Ultra (버젼 10.0, 10.0.4 또는 버젼 8.0.3)을 이용하여 명명되었다.
본원에 기술된 데이타는 본 발명의 키나아제 억제제의 억제 효과를 입증한 것이다. 이러한 데이타는, 본 발명의 화합물들이 키나아제 활성, 단백질 티로신 키나아제 활성, 또는 이들의 구체예, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제를 위한 것 뿐만 아니라 암 및 종양 성장 및 안질환, 질병 및 증상을 포함하는 증식성 질환의 치료를 위한 치료제로서 유용하다는 것을 합리적으로 예상케 한다.
합성 반응식 및 실험 절차
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 하기에 예시된 반응식 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응식들은 본 발명의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있는 일부 절차들을 대표하기 위해 제공된다. 당업자는 다른 일반적인 합성 절차들이 사용될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 본 발명의 화합물들은 상업적으로 입수 가능한 출발 성분들로부터 제조될 수 있다. 임의 부류의 치환은 당업자에게 널리 공지된 절차에 따라 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 출발 성분들에 대해 이루어질 수 있다.
모든 시약 및 용매들은 상업적 공급처로부터 획득되었고 받은 바와 같이 사용하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 명시된 용매 중에서 Mercury Plus Varian 400 MHz 기기 상에서 기록하였다. 저분해능 질량-스펙트럼(LRMS)을 Agilent MSD 기기 상에서 획득하였다. 분석용 HPLC를 15분에 5 내지 95% 메탄올 구배로 메탄올/0.1% 포름산을 함유한 물로 용리하면서, Zorbax 3 μm, XDB-C8, 2.1 x 50 mm 컬럼을 이용하여 Agilent 1100 기기 상에서 수행하였다. 자동화된 컬럼 크로마토그래피를 바이오테이지® SNAP, SiliaSep™ 또는 SiliaFlash® 카트리지를 이용한 바이오테이지 SP1 또는 바이오테이지 SP4 기기 상에서 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 (SiliaFlash F60, 40-63 μM, 기공 크기 60 Å, SiliCycle®)을 이용하여 수행하였다. 제조용 컬럼 크로마토그래피를 60분 이하로 0 내지 95% 메탄올 구배로 메탄올/0.05% 포름산을 함유한 물의 혼합물로 용리하면서 Phenomenex Luna 15 μm, C18(2) 100A, 250 x 21 mm 컬럼을 이용하여 Gilson 215 기기 상에서 수행하였다.
실시예
반응식 2
Figure pct00164
실시예 2
N-[3-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )]-N-(1- 메틸 )-N-[3-(2- 메톡시에틸 )] 우레아
질소 하, -78℃에서 THF (9 mL) 중의 화합물 1 (150 mg, 0.296 mmol)의 교반된 용액에 THF (1 mL) 중 트리포스겐 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -25℃로 가온시키고, THF 중의 메틸아민의 용액 (0.6 mL, 2.0 M)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, THF (2 mL) 중의 트리포스겐 (120 mg, 0.40 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. -20 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF 중 메틸아민의 용액 (1 mL, 2.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반한 후에, AcOEt와 물로 분별하였다. 유기층을 수집하고 1N NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; 20 CV에 걸쳐 MeOH/DCM: 0/100 내지 10/90, 이후 5 CV에 걸쳐 10/90)로 정제하여 표제 화합물 3 (35 mg, 0.06 mmol, 25% 수율)을 백색의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.38 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 565.2 (M+H).
반응식 3
Figure pct00165
실시예 3
N-[3-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )]-N-(1,1-디메틸)-N-[3-(2- 메톡시에틸 )] 우레아
질소 하, -35℃에서 THF (25 mL) 중 화합물 1 (200 mg, 0.394 mmol)의 교반된 현탁액에 THF (5 mL) 중 트리포스겐 (222 mg, 0.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물 (현탁액)을 1.5시간에 걸쳐 -10℃로 가온시키고, MeOH 중 디메틸아민의 용액 (1.87 mL, 2.0 M)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, DIPEA (300 ㎕, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5일 동안 교반한 후에 AcOEt와 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 분별하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 4 (32 mg, 0.055 mmol, 14% 수율)를 아이보리 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 579.6 (M+H).
반응식 4
Figure pct00166
실시예 4
N-[3-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )]-N-[3-(2- 메톡시에틸 )] 우레아
질소 하, -35℃에서 THF (28 mL) 중 화합물 1 (200 mg, 0.394 mmol) 및 DIPEA (200 ㎕, 1.12 mmol)의 교반된 현탁액에 THF (2 mL) 중 트리포스겐 (133 mg, 0.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 -35℃ 내지 -15℃에서 교반하고, i-PrOH 중 암모니아 용액 (1.87 mL, 2.0 M)을 -25℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 28% 수중 암모늄 하이드록사이드 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, AcOEt와 물로 분별하였다. 유기층을 물과 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 이후 5 CV에 걸쳐 10/90)로 정제하여 표제 화합물 5 (151 mg, 0.27 mmol, 73% 수율)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 551.5 (M+H).
반응식 6
Figure pct00167
실시예 6
N-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-N-(2- 메톡시에틸 ) 포름이미드아미드
MeCN/EtOH (10 mL/5 mL) 중 화합물 1 (150 mg, 0.296 mmol) 및 에틸포름이미데이트 하이드로클로라이드 (130 mg, 1.18 mmol)의 현탁액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 추가의 에틸포름이미데이트 하이드로클로라이드 (130 mg, 1.18 mmol), MeCN (20 mL) 및 EtOH (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 농축시키고, AcOEt와 물로 분별하였다. 수성 층을 농축시켰다(요망되는 화합물은 대략 4 내지 5의 pH에서 수용성임). 잔부를 Gilson (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, 0.05%의 MeOH/물 중 포름산: 60분에 걸쳐 20/80 내지 95/5, 유속=30 mL/분)으로 정제하여 표제 화합물 7 (30 mg, 0.056 mmol, 23% 수율)을 황색-머스타드 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 이성질체 및/또는 회전이성질체들의 혼합물, 9.62-9.48 (m, ~ 0.5H), 8.70-8.56 (m, ~ 0.5H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.45-8.25 (m, 4H), 8.15-7.80 (m, ~ 2H), 7.75 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, ~ 1H), 7.24 (bd, J = 10.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4H는 물 피크에 의해 마스킹됨, 3.24 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H). MS (m/z): 535.6 (M+H).
반응식 7
Figure pct00168
실시예 7
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-(((2- 메톡시에틸 )(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)- 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아
DMSO (4 mL) 중 화합물 1 (150 mg, 0.296 mmol), DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) 및 2-아이오도-1,1,1-트리플루오로에탄 (2 mL, 20.29 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt와 물로 분별하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 12 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 00/100 내지 10/90, 이후 5 CV에 걸쳐 10/90)로 3 차례 정제한 후에 Gilson (Phenomenex, Luna 15μ C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, 0.05% MeOH/물 중 포름산: 60분에 걸쳐 60/40 내지 95/5, 유속=30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 8 (2.6 mg, 0.004 mmol, 2% 수율)을 무색의 점착성 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ (ppm) : 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 5.51 (bs, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H). MS (m/z): 590.6 (M+H).
반응식 8
Figure pct00169
실시예 8
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 하이드록시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일)- 티에노[3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아
질소 하, -50℃에서 무수 DCM 중 화합물 1 (400 mg, 0.788 mmol)의 용액에 DCM 중 BBr3 (6.3 mL, 1.0 M)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 메탄올의 첨가로 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔부를 메탄올/1N HCl/DMSO의 혼합물에 용해시키고, Gilson (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, 0.05% of MeOH/물 중 포름산 : 60분에 걸쳐 20/80 내지 95/5, 유속= 30 mL/분)으로 2차례 정제한 후에 (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, 0.05%의 MeOH/물 중 포름산 : 60분에 걸쳐 20/80 내지 70/30, 유속= 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 9 (53 mg, 0.107 mmol, 15% 수율, 포르메이트 염)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (bd, J = 2.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H), 하나의 NH 및 하나의 OH는 보이지 않음. MS (m/z): 494.6 (M+H).
화합물 10 (실시예 9)을, 화합물 9 (실시예 8, 반응식 8)과 유사하게 N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드를 BBr3 시약과 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 1. 화합물 10(실시예 9)의 특징분석
Figure pct00170
반응식 9
Figure pct00171
실시예 10
2- 시클로프로필 -N-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일)- 티에노[3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 아세트아미드
단계 1. 3차-부틸 (6-(7-(4-(2- 시클로프로필아세트아미도 )-2- 플루오로페녹 시) 티에노 [3,2-b]-피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카바메이트 (12)
질소 하, DMF (10 mL) 중 3차-부틸 (6-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (11, 500 mg, 0.95 mmol), 시클로프로필아세트산 (115 mg, 1.149 mmol) 및 트리에틸아민 (400 ㎕, 2.86 mmol)의 교반된 용액에 HOBT 수화물 (161 mg, 1.05 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드 (457 mg, 2.38 mmol) 시약을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 시클로프로필아세트산 (115 mg, 1.149 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드 (500 mg, 2.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물의 첨가로 켄칭하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물(x2), 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SiliaFlash 40 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0 내지 10/90 및 SiliaFlash 40 g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 5/95, 이후 10 CV에 걸쳐 5/95 내지 10/90)로 2 차례 정제하여 표제 화합물 12를 엷은 황색의 점착성 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 607.7 (M+H).
단계 2. 2- 시클로프로필 -N-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일)- 티에노[3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 아세트아미드 (13)
DCM (50 mL) 중 12 (0.94 mmol) 및 TFA (10 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM 및 MeOH로의 동시-증발로 제거하고, 잔부를 물로 희석시키고, 4N NaOH로 pH를 12 내지 13으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 10분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시키고, 바이오테이지 (SiliaSep 25 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90, 이후 10 CV에 걸쳐 10/90 내지 20/80)로 정제하여 물질을 제공하고 이를 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물 13 (245 mg, 0.48 mmol, 2 단계에 걸쳐 50%)을 백색의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.20 (s, 1H), 8.57 (bd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.28-0.15 (m, 2H). MS (m/z): 507.5 (M+H).
반응식 10
Figure pct00172
실시예 11
4,4,4- 트리플루오로 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐아미노 )-N- 페닐부탄아미드 (19)
단계 1. N-(1- 에톡시 -2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 )- 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )아닐린 (14)
EtOH (50 mL) 중 11 (2 g, 3.62 mmol), PTSA 일수화물 (0.76 g, 3.98 mmol) 및 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (2.38 mL, 18.11 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 추가의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (1.2 mL, 9.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 다시 한번, 추가의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (2 mL, 15.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 마지막으로, 다른 부분의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (2 mL, 15.22 mmol) 및 PTSA 일수화물 (0.76 g, 3.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, AcOEt와 물로 분별하였다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 14 (1.519 g, 2.76 mmol, 76% 수율)를 엷은 오렌지색의 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.77-3.59 (m, 2H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 하나의 NH 양성자는 보이지 않음. MS (m/z): 551.6 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 (6-(7-(4-(1- 에톡시 -2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 )-2- 플루오로페녹시 )- 티에노[3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카바메이 트 (15)
DCM (45 mL) 중 14 (1.354 g, 2.46 mmol) 및 DMAP (10 % mol)의 용액에 DCM (5 mL) 중 Boc2O (0.751 g, 3.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, AcOEt와 물로 분별하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (Snap 50g, HP-Sil; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 요망되는 분획들을 수집하고, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 15 (1.484 g, 2.28 mmol, 93% 수율)를 무색의 점착성 포움으로서 수득하였다. MS (m/z): 651.7 (M+H).
단계 3. 디에틸 2-(1-(4-(2-(5-((3차- 부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노 ) 메틸 )-피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-2,2,2-트 리플루오로에틸 )-말로네이트 (16)
질소 하, 무수 THF (25 mL) 중 화합물 15 (1.484 g, 2.28 mmol) 및 디에틸 말로네이트 (0.415 mL, 2.74 mmol)의 용액에 NaH (274 mg, 6.84 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (x2) 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 50 g 카트리지, MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 16 (1.794 g, 2.346 mmol, 103 % 수율, 미정제물)을 엷은 황색의 점착성 오일을 수득하였다. MS (m/z): 765.6 (M+H).
단계 4. 2-(1-(4-(2-(5-((3차- 부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-2,2,2- 트리플루오로에틸 )말론산 (17)
EtOH/1N NaOH (25 mL/11.7 mL)의 혼합물 중 화합물 16 (1.794 g, 2.346 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반ㅎ였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 1N HCl을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 17 (1.217 g; 산 18과 혼합됨)을 엷은 황색의 거품형 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 665.5 및 709.5 (M+H).
단계 5. 3-(4-(2-(5-((3차- 부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-4,4,4- 트리플루오로부 탄산 (18)
톨루엔 (50 mL) 중 17 (1.21 g, 화합물 17 및 화합물 18의 혼합물)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH에 다시 용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔부를 AcOEt/헥산의 혼합물로 분쇄시켰다. 얻어진 현탁액(겔)을 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하고, 공기-건조시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 18 (1.157 g, 1.74 mmol, quant. 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 665.6 (M+H).
단계 6. 4,4,4- 트리플루오로 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 )메틸)피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐아미노 )-N- 페닐부탄아미드 (19)
질소 하, DMF (4 mL) 중 18 (200 mg, 0.30 mmol), 아닐린 (42 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (158 ㎕, 0.90 mmol)의 용액에 HATU 시약 (229 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액의 첨가로 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 19를 무색의 점착성 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 740.8 (M+H).
DCM (25 mL) 중 이러한 물질 (0.3 mmol) 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 MeOH로 희석시키고, 물의 첨가로 동시-침전시켰다. 1N NaOH로 pH를 11 내지 12로 조정하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 19 (161 mg, 0.25 mmol, 2 단계에 걸쳐 84% 수율)를 아이보리 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (bd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (bt, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 15.3, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.4, 9.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H). MS (m/z): 640.5 (M+H).
화합물 20 및 21 (실시예 12 및 13)을 산 18 및 화합물 19와 유사한 상응하는 아민(실시예 11, 반응식 10)으로부터 두 단계로 제조하였다.
표 2. 화합물 20 및 21 (실시예 12 및 13)의 특징분석
Figure pct00173
반응식 11
Figure pct00174
실시예 14
1- 시클로프로필 -3-(2,3- 디플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (25)
단계 1. 3차-부틸 (6-(7-(4-아미노-2,3- 디플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카바메이트 (23)
질소 하, 실온에서 DMSO (11.5 mL) 중 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 (1.471 g, 10.14 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 3차-부톡사이드 (1.345 g, 11.98 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 3차-부틸 (6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (22, 4.0 g, 9.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (90 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 소듐 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (40+M 카트리지; AcOEt/헥산: 3 CV에 걸쳐 50/50, 6 CV에 걸쳐 50/50 내지 100% AcOEt, 이후 8 CV에 걸쳐 100% AcOEt)로 정제하여 물질을 tnerm하고, 이를 디에틸에테르로 분쇄하여 표제 화합물 23 (1.94 g, 3.58 mmol, 38% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 543.3 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 (6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2,3- 디플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]-피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카바메이트 (24)
질소 하, -25℃에서 THF (18 mL) 중 아닐린 23 (500 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL, 4.61 mmol)의 교반된 용액에 THF (2 mL) 중 트리포스겐 (273 mg, 0.920 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 교반하고, 시클로프로필아민 (0.32 mL, 4.61 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 AcOEt와 물로 분별하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액, 1N NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 24를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 임의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 626.6 (M+H).
단계 3. 1- 시클로프로필 -3-(2,3- 디플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 )메틸)피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (25)
DCM (50 mL) 중 중간체 24 (0.92 mmol) 및 TFA (10 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 MeOH로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 4N NaOH로 pH를 ca pH12로 조정하였다. 미세 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하고, 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 25 (578 mg, 0.9 mmol, 98% 수율, TFA 염)를 엷은 아이보리 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.78-8.61 (m, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 526.6 (M+H).
반응식 12
Figure pct00175
실시예 16
1- 시클로프로필 -3-(5-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]-피리딘-7- 일옥시 )피리딘-2-일) 우레아 (29)
단계 1. 3차-부틸 (6-(7-(6- 아미노피리딘 -3- 일옥시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카바메이트 (27)
질소 하, DMSO (20 mL) 중 화합물 2 (1.0 g, 2.3 mmol), 2-아미노-5-하이드록시피리딘 하이드로클로라이드 (405 mg, 2.77 mmol) 및 칼륨 3차-부톡사이드 (817 mg, 6.91 mmol)의 교반된 현탁액을 1시간 동안 95℃로 가열시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 물 및 AcOEt로 분별하였다. 유기층을 물, 0.1 N NaOH, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 50g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90 및 Silia Flash 80g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 2 차례 정제하여 표제 화합물 27 (634 mg, 1.249 mmol, 54% 수율)을 엷은 황색의 점착성 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 508.6 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 (6-(7-(6-(3- 시클로프로필우레이도 )피리딘-3- 일옥시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카바메이트 (28)
질소 하, 0℃에서 DMF (15 mL) 중 아닐린 27 (634 mg, 1.249 mmol) 및 피리딘 (303 ㎕, 3.746 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트 (415 ㎕, 3.308 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 시클로프로필아민 (433 ㎕, 6.250 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 55℃에서 5시간 동안 가열시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 분별하였다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 1N NaOH, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SiliaFlash 40 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 요망되는 분획들을 수집하고, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 28 (754 mg, 1.27 mmol, quant. 수율)을 엷은 황색의 점착성 오일을 수득하였다. MS (m/z): 591.6 (M+H).
단계 3. 1- 시클로프로필 -3-(5-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]-피리딘-7- 일옥시 )피리딘-2-일) 우레아 (29)
DCM (25 mL) 중 28 (754 mg, 1.27 mmol) 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM으로 동시-증발시켜 제거하고, 소량의 메탄올로 용해시키고, 물로 희석시키고, 1N NaOH로 pH를 대략 13으로 조정하였다. 얻어진 점착성의 현탁액을 소량의 메탄올의 존재 하에 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SiliaSep 40 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90)로 정제하여 물질을 수득하고, 이를 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 29 (360 mg, 0.734 mmol, 2 단계에 걸쳐 67% 수율)를 백색의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.23 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.66 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 3H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.52-0.39 (m, 2H), 하나의 NH 는 보이지 않음. MS (m/z): 491.6 (M+H).
반응식 13
Figure pct00176
실시예 17
N-((6-(7-(6-(3- 시클로프로필우레이도 )피리딘-3- 일옥시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-2- 하이드록시 -N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 (31)
단계 1. 2-(((6-(7-(6-(3- 시클로프로필우레이도 )피리딘-3- 일옥시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )(2- 메톡시에틸 )아미노)-2- 옥소에틸 아세테 이트 (30)
질소 하, DMF (3 mL) 중 화합물 29 (108 mg, 0.22 mmol), 아세톡시아세트산 (73 mg, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (114 ㎕, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 EDC 하이드로클로라이드 (118 mg, 0.62 mmol) 및 HOBT 일수화물 (39 mg, 0.25 mmol) 시약을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응을 물의 첨가로 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 물, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물 30을 임의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 591.7 (M+H).
단계 2. N-((6-(7-(6-(3- 시클로프로필우레이도 )피리딘-3- 일옥시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-2- 하이드록시 -N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 (31)
MeOH/THF (15/5 mL) 중 30(이전 단계로부터)의 교반된 용액에 1N NaOH (2.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 15분 동안 흔들었다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SiliaSep 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 물질을 수득하고, 이를 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물 31 (79 mg, 0.144 mmol, 2 단계에 걸쳐 72%)을 백색의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 9.23 (bs, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.38-8.20 (m, 3H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.66 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.82-4.57 (m, 3H), 4.23 및 4.13 (2d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52-3.39 (m, 4H), 3.23-3.21 (2s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.53-0.37 (m, 2H). MS (m/z): 549.6 (M+H).
반응식 14
Figure pct00177
실시예 18
2-(((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )(2- 메톡시에틸 )아미노)-2- 옥소에틸 디하이드로겐 포스 페이트 (34)
단계 1. 디-3차-부틸 2-(((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]-피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )(2- 메톡시에틸 )아미노)-2-옥소 에틸 포스페이트 (33)
아르곤 하, DMF (3 mL) 중 화합물 32 (200 mg, 0.35 mmol) 및 테트라졸 (74 mg, 1.06 mmol)의 교반된 현탁액에 (t-BuO)2PNEt2 (750 ㎕, 2.70 mmol)를 5시간에 걸쳐 3부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, -25℃로 냉각시키고, 과산화수소 (0.217 mL, 3.54 mmol, 수중 50%)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 -20℃로 다시 냉각시키고, 소듐 메타비설파이트의 수용액(10 mL 물 중 1.5 g)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 물 및 AcOEt로 분별하였다. 유기층을 물, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SiliaSep 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 33을 점착성 오일로서 수득하였으며, 이를 임의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 646.5, 702.5, 758.7 (M+H).
단계 2. 2-(((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )(2- 메톡시에틸 )아미노)-2- 옥소에틸 디하이 드로겐 포스페이트 (34)
DCM (15 mL) 중 이전 단계로부터의 화합물 33의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.44 mL, 1.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 (현탁액)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, DCM으로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 잔부를 MeOH에 현탁시키고, 농축시키고, 소량의 메탄올/물로 분쇄하여 표제 화합물 34 (136 mg, 0.21 mmol, 3 단계에 걸쳐 60%)를 오프-화이트의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 8.71 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 8.37 및 8.33 (2 s, 1H), 8.29 및 8.24 (2d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.74-4.50 (m, 4H), 3.47 (bs, 4H), 3.24 및 3.21 (2s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.73-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 646.7 (M+H).
화합물 35 내지 38 (실시예 19 내지 22)을, 상응하는 2차 아민 전구체 25 (반응식 11), 179 (반응식 43), 29 (반응식 12) 및 288 (반응식 64)을 에틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 3. 화합물 35 내지 38 (실시예 19 내지 22)의 특징분석
Figure pct00178
Figure pct00179
화합물 39 내지 44 (실시예 23 내지 28)를, 상응하는 아민 전구체 20 (표 2), 29 (반응식 12), 288 (반응식 64), 13 (반응식 9), 98 (반응식 25) 및 108 (반응식 28)을 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 4. 화합물 39 내지 44 (실시예 23 내지 28)의 특징분석
Figure pct00180
Figure pct00181
화합물 45 및 46 (실시예 29 및 30)을, 상응하는 2차 전구체 179 (반응식 43) 및 288 (반응식 64), 및 화합물 31 (실시예 17, 반응식 13)와 유사한 아세톡시아세트산으로부터 두 단계로 제조하였다.
표 5. 화합물 45 및 46 (실시예 29 및 30)의 특징분석
Figure pct00182
반응식 15
Figure pct00183
실시예 31 및 32
3차-부틸 4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에 노[3,2-b]-피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 (48) 및 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]-피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (49)
단계 1. 3차-부틸 4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 )티에노[3,2-b]-피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트 (48)
질소 하, 실온에서 NMP (50 mL) 중 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-포르밀피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (47, 3 g, 5.90 mmol, 아세테이트 염), 1-boc-피페라진 (1.65 g, 8.85 mmol) 및 아세트산 (675 ㎕, 11.80 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 초음파 처리하여 용액을 수득하고, 이후에 NaBH(OAc)3 (3.95 g, 17.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 물의 첨가로 켄칭하였다. 4N NaOH로 pH를 12 내지 13으로 조정하고, 현탁액을 교반하고, 1시간 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 50g KP-Sil 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90)로 2 차례 정제하였다. 요망되는 분획들을 수집하고, 농축시키고, 소량의 메탄올/헥산을 지닌 AcOEt로 동시-침전시켜 표제 화합물 48 (1.511 g, 2.44 mmol, 41% 수율)을 백색의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.56 (bd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bdd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 4H는 물 피크로 보이지 않음, 2.59-2.51 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 619.4 (M+H).
단계 2. 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-(피페라진-1- 일메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]-피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (49)
DCM (50 mL) 중 48 (1.456 g, 2.35 mmol) 및 TFA (15 mL)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM으로 동시 증발시켜 제거하고, 잔부를 물로 희석시키고, 1N NaOH로 pH를 ~12 내지 13으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 49 (1.227 g, 소량의 TFA)를 오프-화이트의 거품형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 10.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 4H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H), 하나의 NH는 보이지 않음. MS (m/z): 519.6 (M+H).
화합물 50 내지 60 (실시예 33 내지 43)을, 화합물 47을 화합물 48 (실시예 31, 반응식 15)와 유사한 적절한 아민과 환원성 아민화로 한 단계로 제조하였다.
표 6. 화합물 50 내지 60 (실시예 33 내지 43)의 특징분석
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
반응식 16
Figure pct00193
실시예 44
2-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)아세트산 (61)
MeOH/THF (5/5 mL)의 혼합물 중 에스테르 60 (85 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, 소량의 물로 희석시키고, 1N HCl로 켄칭시켜 pH를 중성화시키고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 10 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 5/95 내지 30/70, 이후 10 CV에 걸쳐 100% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 44 (72 mg, 0.118 mmol, 84% 수율)를 아이보리 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.95 (s, 1H), 8.55 (bd, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.00 (m, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (bd, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.69 (bs, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48 (bs, 2H, 일부 보이지 않음), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H), 4H는 물 피크에 의해 보이지 않음, 1당량의 메탄올 존재. MS (m/z): 577.6 (M+H).
화합물 62 및 63 (실시예 45 및 46)을, 에스테르 58 및 59를 화합물 61(실시예 44, 반응식 16)과 유사하게 소듐 하이드록사이드의 가수분해, 및 제조용 HPLC에 의한 최종 정제를 수행하여 한 단계로 제조하였다.
표 7. 화합물 62 및 63 (실시예 45 및 46)의 특징분석
Figure pct00194
반응식 17
Figure pct00195
실시예 47
1-(4-(2-(5-((4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아 (66)
단계 1. 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-( 하이드록시메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (64)
1 L 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (200 mL)/MeOH (20 mL)의 혼합물 중 47 (5.60 g, 12.49 mmol)의 현탁액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.29 g, 24.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.29 g, 24.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, NaBH4 (2 g, 52.9 mmol)를 실온에서 24시간 동안 교반한 반응 혼합물에 첨가하였다. 마지막으로, 추가의 NaBH4 (2 g, 52.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열시킨 후에, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 10% HCl (100 mL)로 켄칭시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (200 mL)로 서서히 중화시켜 회색 침전물을 수득하였다. 현탁액을 15분 동안 흔들고, 고체를 여과로 수집하고, 물 (2x 25 mL)로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 64 (5.34 g, 11.85 mmol, 94% 수율)를 밝은 회색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 451.5 (M+H). 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 1-(4-(2-(5-( 클로로메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아 (65)
화합물 64 (5.34 g, 11.85 mmol)를 함유한 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 SOCl2 (30 mL, 411 mmol)를 서서히 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (150 g) 및 물 (100 mL)의 첨가로 켄칭시키고, 황색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 흔들었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 AcOEt로 분쇄하여 표제 화합물 65 (5.55 g, HPLC에 의한 순도 ~ 40%, 데스-시클로프로필 부산물로 오염됨)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 469.1 (M+H). 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1-(4-(2-(5-((4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아 (66)
DMSO (20 mL) 중 화합물 65 (1 g, 2.13 mmol, 40%, 이전 단계로부터), 1-아세틸-피페라진 (328 mg, 2.56 mmol) 및 DIPEA (1.12 mL, 6.40 mmol)의 교반된 용액을 70℃에서 밤새 가열한 후에, 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1N NaOH의 첨가로 켄칭하였다. 얻어진 현탁액을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 50 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 이후 10 CV에 걸쳐 10/90 내지 15/85; SiliaFlash 120 g 카트리지, 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 이후 10 CV에 걸쳐 10/90 내지 20/80)로 2차례 정제하여 물질을 수득하고, 이를 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 66 (79 mg, 0.14 mmol, 6% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 561.5 (M+H).
화합물 67 내지 69 (실시예 48 내지 50)를, 적절한 아민을 화합물 66(실시예 47, 반응식 17)과 유사하게 클로라이드 65와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 8. 화합물 67 내지 69 (실시예 48 내지 50)의 특징분석
Figure pct00196
Figure pct00197
반응식 18
Figure pct00198
실시예 51
3-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)프로판산 (70)
MeOH/THF (5/5 ml)의 혼합물 중 화합물 68 (100 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH (2.42 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 40분 동안 가열시킨 후에 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 1N HCl로, 침전물-겔(pH 대략 4-5)이 형성될 때까지 중화시키고, 1시간 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 미정제 고체를 분쇄시키고, 소량의 메탄올로 초음파 처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 요망되는 생성물 (66 mg, 0.11 mmol, 69% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 하나의 OH 카복실산은 보이지 않음, 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.65-2.30 (m, 13H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 591.5 (M+H).
반응식 19
Figure pct00199
실시예 52
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 옥소피페라진 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (72)
단계 1. 3차-부틸 4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 )티에노[ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-3- 옥소피페라진 -1- 카복실레이트 (71)
질소 하, 0℃에서 DMF (15 mL) 중 NaH (426 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 10.66 mmol)의 교반된 현탁액에 DMF (5 mL) 중 3차-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (512 mg, 2.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 후에, DMF (5 mL) 중 클로라이드 65 (1 g, 2.13 mmol, 40%, 반응식 17)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 1N HCl 및 물의 첨가로 켄칭시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고체 물질을 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 현탁시키고, 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 모액 및 세척액을 수집하고, 농축시키고, 잔부를 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 71 (60 mg, 0.095 mmol, 4% 수율)을 오프-화이트의 점착성 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 633.6 (M+H).
단계 2. 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 옥소피페라진 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (72)
DCM (20 mL) 중 71 (60 mg, 0.095 mmol) 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM 및 MeOH로의 동시-증발로 제거하고, 물로 희석시키고, pH를 1N NaOH로 대략 12로 조정하였다. 얻어진 겔을 소량의 MeOH를 함유한 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 10 g 컬럼; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 10 CV에 걸쳐 10/90 내지 20/80, 이후 5 CV에 걸쳐 20/80)로 정제하여 표제 화합물 72 (35 mg, 0.066 mmol, 69% 수율, 소량의 TFA)를 백색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H), 하나의 NH 는 보이지 않음. MS (m/z): 533.4 (M+H).
화합물 73 (실시예 53)을, 화합물 72 (실시예 52, 반응식 19)와 유사하게, 화합물 69 (실시예 50)의 Boc-탈보호를 수행하여 한 단계로 제조하였다.
표 9. 화합물 73 (실시예 53)의 특징분석
Figure pct00200
반응식 20
Figure pct00201
실시예 55
(S)-1-(4-(2-(5-((4-(2-아미노-3- 메틸부타노일 )피페라진-1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아 (76)
단계 1. (S)-3차-부틸 1-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)-3- 메틸 -1-옥소 부탄 -2- 일카바메이트 (75)
질소 하에서 DMF (5 mL) 중 화합물 49 (150 mg, 0.289 mmol, 반응식 15), Boc-L-발린 (94 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (120 ㎕, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 HOBT 일수화물 (49 mg, 0.32 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 시약을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 AcOEt 및 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 분별하였다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (Snap 25g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 75 (171 mg, 0.238 mmol, 82% 수율)를 무색의 점착성 필름으로서 수득하였다. MS (m/z): 718.4 (M+H).
단계 2. (S)-1-(4-(2-(5-((4-(2-아미노-3- 메틸부타노일 )피페라진-1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아 (76)
DCM (10 mL) 중 75 (171 mg, 0.238 mmol) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM으로의 동시-증발로 제거하고, 소량의 물로 희석시키고, pH를 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액 및 최종적으로 몇 방울의 1N NaOH로 대략 10으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SiliaFlash 12 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 5/95 내지 15/85, 이후 10 CV에 걸쳐 15/85 내지 20/80)로 정제하여 표제 화합물 76 (110 mg, 0.178 mmol, 74% 수율)을 백색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.61 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.54-3.42 (m, 5H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 4H), 2.20-1.80 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 519.6 및 618.7 (M+H).
화합물 77 (실시예 56)을, 화합물 76 (실시예 55, 반응식 20)과 유사하게 피페라진 49로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다.
표 10. 화합물 77 (실시예 56)의 특징분석
Figure pct00202
반응식 21
Figure pct00203
실시예 57
(S)-2-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)에틸 2-아미노-3- 메틸부타노에이트 (79)
단계 1. (S)-2-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)에틸 2-(3차- 부톡시카보닐아미노 )-3- 메틸부타노에이트 (78)
질소 하에서, DMF (4 mL) 중 화합물 55 (실시예 38, 표 6) (100 mg, 0.178 mmol), Boc-L-Val-OH (58 mg, 0.27 mmol) 및 DMAP (4.4 mg, 0.036 mmol)의 교반된 용액에 DCC 시약 (73 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 Boc-L-Val-OH (60 mg, 0.28 mmol), DCC (95 mg, 0.46 mmol) 및 DMF (2 mL)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다시 한번, 추가의 Boc-L-Val-OH (60 mg, 0.28 mmol), DCC (95 mg, 0.46 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, AcOEt 및 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액으로 분별하였다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 77 (115 mg, 0.15 mmol, 85% 수율)을 백색의 점착성 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 762.4 (M+H).
단계 2. (S)-2-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)에틸 2-아미노-3- 메틸부 타노에이트 (79)
DCM (10 mL) 중 78 (115 mg. 0.15 mmol) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM으로의 동시-증발로 제거하고, 소량의 물로 희석시키고, pH를 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액 (및 최종적으로 몇 방울의 1N NaOH)로 대략 9로 조정하였다. 수용액을 소량의 메탄올을 함유한 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 10 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 5/95 내지 20/80)로 정제하여 표제 화합물 79 (36 mg, 0.05 mmol, 36% 수율)를 백색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.2 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.59-2.30 (m, 11H), 1.88-1.78 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H), NH2는 보이지 않음. MS (m/z): 662.7 (M+H).
반응식 22
Figure pct00204
실시예 59
3-(4-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)-N- 메틸프로판아미드 (81)
아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 49 (100 mg, 0.19 mmol, 반응식 15) 및 N-메틸아크릴아미드 (1.5 mL)의 교반된 현탁액을 시일링된 플라스크에서 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔부를 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 5/95 내지 15/85, 및 SiliaFlash 12 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 5/95 내지 15/85, 이후 5 CV에 걸쳐 15/85)로 두 차례 정제하여 표제 화합물 81 (50 mg, 0.08 mmol, 43% 수율)을 백색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (bd, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 6H), 2.47-2.11 (m, 10H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS 604.4 (m/z): (M+H).
화합물 82 및 83 (실시예 60 및 61)을, 화합물 81 (실시예 59, 반응식 22)과 유사하게, 화합물 49 (실시예 32)를 적절한 마이클 수용체와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 12. 화합물 82 및 83 (실시예 60 및 61)의 특징분석
Figure pct00205
실시예 62.
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일) 메틸 )-피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (84)
THF (15 mL) 중 9 (200 mg, 0.39 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로methane설포네이트 (134 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.16 mmol)의 용액을 교반하고 시일링된 플라스크에서 85℃에서 4시간 동안 가열시킨 후에, 실온에서 교반하였다(반응식 22). 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 수중 메탄올로 희석시켰다. pH를 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액 및 몇 최종적으로 방울의 1N NaOH로 10 내지 11로 조정하였다. 현탁액을 15분 동안 흔들고, 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SiliaFlash 25 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90)로 정제하여 표제 화합물 84 (26 mg, 0.043 mmol, 11% 수율)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 5H), 2.48-2.35 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS 601.6 (m/z): (M+H).
반응식 23
Figure pct00206
실시예 63
N-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-2- 메톡시 -N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 (85)
질소 하에서, THF (4.2 mL) 중 화합물 1 (107 mg, 0.211 mmol, 반응식 1) 및 메톡시 아세틸 클로라이드 (38.5 ㎕, 0.422 mmol)의 용액에 DIPEA (110 ㎕, 0.632 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (SNAP 50 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)로 정제하여 요망되는 생성물 (39 mg, 0.067 mmol, 31% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 8.71 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 2H), 8.36 및 8.33 (2s, 1H), 8.29 및 8.24 (2d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.66 및 4.61 (2s, 2H), 4.24 및 4.14 (2s, 2H), 3.50-3.18 (m, 10H), 2.60-2.50 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 580.6 (M+H).
화합물 86 (실시예 64)을, 화합물 85 (실시예 63, 반응식 23)과 유사하게, 1을 상응하는 카보닐 클로라이드와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 12a. 화합물 86 (실시예 64)의 특징분석
Figure pct00207
실시예 65
(S)-2-아미노-N-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-N-(2- 메톡시에틸 )-3,3- 디메틸부탄아미드 (88)
단계 1. (S)-3차-부틸 1-(((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )(2- 메톡시에틸 )아미노)-3,3- 디메 틸-1- 옥소부탄 -2- 일카바메이트 (87)
질소 하, 실온에서 DMF (10 mL) 중 화합물 1 (100 mg, 0.197 mmol, 반응식 1) 및 Boc-L-TLE-OH (51 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.120 mL, 0.69 mmol)를 첨가한 후에 HATU (225 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 포화된 암모늄 클로라이드, 및 포화된 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (Snap 25g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)로 정제하여 표제 화합물 87을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정된다.
단계 2. (S)-2-아미노-N-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-N-(2- 메톡시에틸 )-3,3- 디메틸부탄아미드 (88)
DCM (10 mL) 중 87 (142 mg, 0.197 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 38.9 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 소듐 바이카보네이트의 포화 수용액, 1N NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 50 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 40/60)로 정제하여 표제 화합물 88 (39 mg, 0.064 mmol, 32% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 8.75 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.37 및 8.32 (2s, 1H), 8.28 및 8.24 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 및 7.80 (2dd, J = 8.0 및 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 5.18-4.40 (m, 2H), 3.88-2.95 (m, 8H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.93 및 0.91 (2s, 9H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H), 1차 아민은 보이지 않음. MS (m/z): 621.7 (M+H).
화합물 89 내지 91 (실시예 66 내지 68)을, 화합물 88 (실시예 65, 반응식 23)과 유사하게, 1을 적절한 카복실산과 커플링시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 화합물 92 (실시예 69) 및 92-A (실시예 69-A)를, 화합물 88 (실시예 65, 반응식 23)과 유사하게, 2-아미노-N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다.
표 13. 화합물 89 내지 92 (실시예 66 내지 69)
Figure pct00208
Figure pct00209
반응식 24
Figure pct00210
실시예 70
(S)-2-(2- 아미노아세트아미도 )-N-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 )- 티에노[3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-N-(2- 메톡시에틸 )-3-메틸부탄아미드 (93)
MeOH (20 mL) 중 화합물 91 (270 mg, 0.338 mmol, 표 13)의 용액에 팔라듐 블랙 (180 mg, 1.692 mmol)을 첨가하고, 질소를 10분 동안 버블링시킴으로써 용액을 탈시켰다. 혼합물을 수소(벌룬) 하에서 배치시키고, 수소 하에서 밤새 교반한 후에, 용액에 질소를 버블링시킴으로써 질소 및 피리딘 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 농축시켰다. 잔부를 Gilson (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, 0.05%의 MeOH/물 중 포름산 : 60분에 걸쳐 20/80 내지 95/5, 유속= 30 mL/분)로 정제한 후에 (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 5 0.00 mm, 15 μm, 0.05%의 MeOH/물 중 포름산 (30 mL/분): 60분에 걸쳐 20/80 내지 95/05)로 정제하여 표제 화합물 93 (24 mg, 0.037 mmol, 10% 수율, 수화된 포르메이트 염)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 9.10-8.97 (m, 1H), 8.60-8.47 (m, 2H), 8.38-8.05 (m, 4H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92-6.81 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.06-4.50 (m, 3H), 3.90-2.80 (m, 9H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 0.94-0.78 (m, 6H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H). MS (m/z): 664.8 (M+H).
반응식 26
Figure pct00211
실시예 72
1-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 우레아 (105)
단계 1. (6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메탄올 (101)
질소 하, 실온에서 DCM (50 mL) 중 화합물 94 (3 g, 7.59 mmol)의 교반된 현탁액에 NaBH(OAc)3 (3.39 g, 15.99 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% HCl의 첨가로 켄칭시키고, 물 및 DCM의 혼합물에 현탁시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물, DCM으로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 101 (2.26 g, 5.69 mmol, 75% 수율)을 황색-머스타드 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 398.1 (M+H).
단계 2. 2-(5-( 클로로메틸 )피리딘-2-일)-7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]-피리딘 (102)
질소 하에서 티오닐 클로라이드 (8.14 mL) 중 화합물 101 (2.23 g, 5.61 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 102 (2.06 g, 4.96 mmol, 88% 수율)를 황색의 거품형 고체로서 수득하였으며, 이를 임의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 416.4 및 418.4 (M+H).
단계 3. 1-((6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )- 피롤리딘 -2-온 (103)
질소 하에서, 아세토니트릴 (12 mL) 중 화합물 102 (500 mg, 1.202 mmol), 에틸 4-아미노부타노에이트 (403 mg, 2.405 mmol) 및 DIPEA (0.630 mL, 3.61 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3일 동안 가열시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (25M 컬럼; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 요망되는 분획들을 수집하고, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 103 (270 mg, 0.58 mmol, 48% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 465.5 (M+H).
단계 4. 1-((6-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2-온 (104)
MeOH (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 103 (270 mg, 0.581 mmol), 철 (649 mg, 11.63 mmol), 및 암모늄 클로라이드 (187 mg, 3.49 mmol)의 현탁액을 환류 하에 3시간 동안 가열시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올로 세정하였다. 모액을 농축시키고, NaHCO3의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트로 분별하였다. 수성 상을 DCM으로 3 차례 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 1N NaOH로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 50 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)로 정제하여 표제 화합물 104 (220 mg, 0.50 mmol, 87% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 435.5 (M+H).
단계 5. 1-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 우레아 (105)
질소 하, -78℃에서 THF (2.3 mL) 중 화합물 104 (50 mg, 0.115 mmol)의 용액에 DIPEA (201 ㎕, 1.151 mmol)를 첨가한 후에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (116 mg, 0.575 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 3-(메틸설포닐)아닐린 하이드로클로라이드 (143 mg, 0.690 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 메탄올의 첨가로 켄칭시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, NH4Cl 및 NaHCO3로 순차적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)로 정제하여 표제 화합물 105 (14.8 mg, 0.023 mmol, 20% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.28 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.70 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H, 물 피크로 보이지 않음), 3.21 (s, 3H), 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.95 (quint, J = 7.6 Hz, 2H). MS (m/z): 632.5 (M+H).
반응식 27
Figure pct00212
실시예 73
3-(3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레이도 ) 벤즈아미드 (106)
-10℃에서 THF (19 mL) 중 화합물 104 (83 mg, 0.191 mmol, 반응식 26)의 용액에 DIPEA (334 ㎕, 1.910 mmol) 및 트리포스겐 (56.7 mg, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 90분 동안 교반한 후에, 3-아미노벤즈아미드 (104 mg, 0.764 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔부를 2 mL의 MeOH에서 현탁시키고, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과로 수집하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 30/70)로 정제하여 물질을 수득하고, 이를 Gilson (Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, 0.05%의 MeOH/물 중 포름산 (30 mL/분): 60분에 걸쳐 30/70 내지 95/5)로 추가로 정제하여 표제 화합물 106 (8.7 mg, 0.015 mmol, 7% 수율, 포르메이트 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.41 (s, 4H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.77 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.95 (quint, J = 8.0 Hz, 2H). MS (m/z): 597.5 (M+H).
반응식 28
Figure pct00213
실시예 74
(S)-1-(4-(2-(5-((3-아미노-2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아 (108)
단계 1. (S)-3차-부틸 1-((6-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]-피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-2- 옥소피롤리딘 -3- 일카바메이트 (107)
DCM (5.1 mL) 중 화합물 47 (230 mg, 0.51 mmol, 반응식 15)의 현탁액에 (S)-4-아미노-2-(3차-부톡시카보닐아미노)부탄산 (224 mg, 1.03 mmol) 및 아세트산 (59 ㎕, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (326 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 1N NaOH의 첨가로 켄칭시키고, 농축시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 바이오테이지 (SNAP 50g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)로 정제하여 표제 화합물 107 (120 mg, 0.19 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 633.7 (M+H).
단계 2. (S)-1-(4-(2-(5-((3-아미노-2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일)티에노[ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3- 시클로프로필우레아
DCM (20 mL) 중 화합물 107 (120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 및 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층들(MeOH에 용해되고 유기층들과 합쳐지는 분별 깔대기의 벽 상에 존재하는 다수의 불용성 물질)을 농축시켰다. 1N NaOH 용액을 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 미정제 생성물을 바이오테이지 (SNAP 50 g 카트리지; 2%의 MeOH/DCM 중 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 40/60)로 정제하여 표제 화합물 108 (77 mg, 0.14 mmol, 76% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15-3.65 (m, 2H), 3.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 2H). MS (m/z): 533.6 (M+H).
화합물 109 내지 111 (실시예 75 내지 77)을, 화합물 108 (실시예 74, 반응식 28)와 유사하게, 47을 적절하게 치환된 γ-아미노산과 환원성 아민화시킴으로써 두 단계로 제조하였다.
표 14. 화합물 109 내지 111 (실시예 75 내지 77)의 특징분석
Figure pct00214
Figure pct00215
반응식 29
Figure pct00216
실시예 78:
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(4-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (113)
단계 1: 3차-부틸 4-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)벤질(2- 메톡시에틸 ) 카바메이트 (112)
THF (15 mL) 중 화합물 111-A (760 mg, 1.451 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 TEA (0.607 mL, 4.35 mmol) 및 트리포스겐 (431 mg, 1.451 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (166 mg, 2.90 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에 DCM 및 NaHCO3 포화 용액으로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 112 (560 mg, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 607.2 (M+H).
단계 2: 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(4-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )페닐) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (113)
DCM (10 mL) 중 화합물 112 (560 mg, 0.923 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0M HCl (0.923 mL, 3.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 113 (350 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.41Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.19 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.41 (m, 2H). MS (m/z) = 507.5 (M+H).
실시예 79
N-(4-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 (114)
피리딘 (3 mL) 중 화합물 113 (100 mg, 0.197 mmol)의 현탁액에 Ac2O (30.2 mg, 0.296 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후에, EtOAc에 재용해시키고 CuSO4 포화 용액으로 세척한 후에 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 114 (97 mg, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.03 (s, 1H, 회전 이성질체), 7.83 (m, 2H, 회전 이성질체), 7.70 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.57 (s, 2H, 회전 이성질체) 3.43 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.20 (s, 2H, 회전 이성질체), 2.49 (m, 1H), 2.06 (s, 3H, 회전 이성질체), 0.63 (m, 2H), 0.41 (m, 2H). MS (m/z) = 549.57 (M+H).
실시예 80
N-(4-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-2-(2- 메톡시에톡시 )-N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 (115)
THF (3 mL) 중 화합물 113 (120 mg, 0.237 mmol)의 현탁액에 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드 (54.2 mg, 0.355 mmol) 및 TEA (71.9 mg, 0.711 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후에 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 115 (113 mg, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48, 1H), 8.05 (s, 1H, 회전 이성질체), 7.90 (m, 2H, 회전 이성질체), 7.75 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.61 (s, 1H, 회전 이성질체), 4.31 (s, 2H, 회전 이성질체), 3.61 (m, 2H), 3.49 (m, 6H), 3.23 (m, 7H), 2.55 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.43 (m, 2H). MS (m/z) = 623.66 (M+H).
실시예 80-A
N-(4-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-2- 하이드록시 -N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 (115-A)
실온에서 DMF (8 mL) 중 화합물 113 (168 mg, 0.332 mmol)의 용액에 DIPEA (0.203 mL, 1.161 mmol)를 첨가한 후에 HATU 시약 (378 mg, 0.995 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 물, 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔부를 바이오테이지 (0-50% MeOH/EtOAc; SNAP 50 g 카트리지)로 정제하여 오프-화이트 고체를 수득하였으며, 이를 에테르/아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물 115-A (20mg, 11% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2개의 회전 이성질체를 함유함: 8.74 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.10, 8.07 (2s, 1H), 7.94, 7.89 (2d, 2H, J=8.2 Hz), 7.78 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=13.5 Hz), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 2H), 4.73-4.61 (m, 3H), 4.28, 4.14 (2d, 2H, J=5.5 Hz), 3.51-3.40(m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 0.71-0.67 (m,2H), 0.48-0.44 (m, 2H). MS: 565.5(MH+).
화합물 116 및 117 (실시예 81 및 82)을, 화합물 114 (실시예 79, 반응식 29)와 유사하게, WO 2009/109035 A1에 기술된 상응하는 NH-전구체를 Ac2O와 반응시킴으로써 제조하였다.
표 15. 화합물 116 및 117-A (실시예 81 및 82-A)의 특징분석
Figure pct00217
반응식 30
Figure pct00218
실시예 83
1-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(3- 플루오로 -4-(2-(3- 모르폴리노프로프 -1- 이닐 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (119)
DCM (7 mL) 중 화합물 118 (150 mg, 0.391 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (121 mg, 0.782 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고, DCM에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 119 (71 mg, 34% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.28, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.71 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.52 (m, 4H). MS (m/z) = 539.62 (M+H)
실시예 84
1-(3- 플루오로 -4-(2-(3- 모르폴리노프로프 -1- 이닐 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )-3- 페닐우레아 (120)
DCM (7 mL) 중 화합물 118 (150 mg, 0.391 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (93 mg, 0.782 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집한 후에 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc +1% NH4OH 내지 EtOAc +1% NH4OH 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 120 (37 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z) = 503.62 (M+H).
반응식 31
Figure pct00219
실시예 85
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((3- 옥소모르폴리노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (123)
단계 1: 4-((6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )모르폴린-3-온 (121)
THF (10 mL) 중 화합물 102 (350 mg, 0.842 mmol, 반응식 26)의 용액에 THF (5 mL) 중 음이온[모르폴린-3-온 (340 mg, 4 eq., 3.37 mmol) 및 NaH (81 mg, 4 eq., 3.37 mmol)로부터 제조됨]의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, DCM로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물 121 (135 mg, 33% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 481.2 (M+H)
단계 2: 4-((6-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )모르폴린-3-온 (122)
MeOH (10 mL) 중 화합물 121 (135 mg, 0.281)의 현탁액에 수 (1 mL)중 아연 분말 (184 mg, 2.81 mmol) 및 NH4Cl (60.1 mg, 1.124 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반한 후에, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, DCM 및 MeOH에 용해시키고, 이후에 얻어진 용액을 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체 122 (65 mg, 51% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/z) = 451.49 (M+H)
단계 3: 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((3- 옥소모르폴리노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (123)
THF (7 mL) 중 화합물 122 (65 mg, 0.144 mmol)의 용액에 THF (2 mL) 중 TEA (0.06 mL, 0.433 mmol) 및 트리포스겐 (42.8 mg, 0.144 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (16.48 mg, 0.289 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 아세톤으로 분쇄시켜 표제 화합물 123 (18 mg, 23% 수율)을 올리브색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.42 (m, 2H). MS (m/z) = 534.51 (M+H)
반응식 32
Figure pct00220
실시예 86:
1-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(3- 플루오로 -4-(2-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (127)
단계 1: (4-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일) 페닐 )( 피롤리딘 -1-일) 메탄온 (125)
DME (30 mL) 중 화합물 124 (1.685 g, 4.57 mmol)의 용액에 수 (5 mL) 중 4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐보론산 (1 g, 4.57 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (0.32 g, 0.457 mmol), CsF (2.080 g, 13.70 mmol), Na2CO3 (1.452 g, 13.70 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 4시간 동안 가열시키기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 검정색 고체를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 125 (1.5 g, 71% 수율)를 진한 갈색의 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 464.48 (M+H)
단계 2: (4-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일) 페닐 )( 피롤리딘 -1-일) 메탄온 (126)
MeOH (60 mL) 중 화합물 125 (1.5 g, 3.24 mmol)의 현탁액에 아연 분말 (1.693 g, 25.9 mmol) 및 NH4Cl (0.346 g, 6.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 126 (1.3 g, 93% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 고진공에서 잔부 용액을 제거한 후에 퍼피 고체(puffy solid)가 되었다. MS (m/z) = 434.50 (M+H)
단계 3: 1-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(3- 플루오로 -4-(2-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (127)
DCM (6 mL) 중 화합물 126 (125 mg, 0.288 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (134 mg, 0.865 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 고체를 아세톤으로 분쇄하고, 여과로 수집하여 표제 화합물 127 (100 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 1.85 (m, 4H). MS (m/z) = 589.546 (M+H)
실시예 87
1-(3- 플루오로 -4-(2-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )-3- 이소프로필우레아 (128)
DCM (7 mL) 중 화합물 126 (150 mg, 0.346 mmol)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (265 mg, 3.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 128을 수득하였으며, 이를 Et2O로 추가 분쇄하여 백색 고체(90 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 9.19 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.60 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.46 Hz, 6H). MS (m/z) = 519.65 (M+H)
실시예 88
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (129)
DCM (7 mL) 중 화합물 126 (150 mg, 0.346 mmol)의 용액에 TEA (105 mg, 1.038 mmol) 및 트리포스겐 (103 mg, 0.346 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (39.5 mg, 0.692 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 재용해시킨 후에 NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 129 (40 mg, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s,1H), 8.51 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.61 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.47-3.42 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.411 (m, 2H). MS (m/z) = 517.533 (M+H)
실시예 89
1-(3- 플루오로 -4-(2-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 우레아 (130)
THF (6 mL) 중 화합물 126 (150 mg, 0.346 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 TEA (175 mg, 1.730 mmol) 및 트리포스겐 (103 mg, 0.346 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-(메틸설포닐)벤젠암모늄 클로라이드 (144 mg, 0.692 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 농축시키고, 얻어진 고체를 아세톤, DCM 및 MeOH으로 분쇄한 후에 고온의 DMF로부터 재결정화하였다. 아세톤으로 추가 분쇄하여 130 (25 mg, 11% 수율)을 회색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 3H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 4H). MS (m/z) = 631.437 (M+H).
반응식 33
Figure pct00221
실시예 90
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -5-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-1H-이 미 다졸-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (137)
단계 1: 3차-부틸 4-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸아미노 ) 부타노에이트 (132)
DCM (10 mL) 중 알데하이드 131 (200 mg, 0.502 mmol)의 현탁액에 3차-부틸 5-아미노-2-옥소펜타노에이트 (282 mg, 1.506 mmol) 및 AcOH (0.029 mL, 1 eq., 0.502 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. NaB(OAc)3H (266 g, 1.255 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 과량의 DCM로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 132를 오일 (272 mg, 100% 수율, 미정제물)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 541.59 (M+H).
단계 2: 4-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H- 이미다졸 -5-일) 메틸아미노 )부탄산 (133)
DCM (10 mL) 중 화합물 132 (272 mg, 0.502 mmol)의 용액에 HCl (Et2O 중 4 M) (0.502 mg, 2.009 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 133을 황색 고체 (244 mg, 100% 수율, 미정제물)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 486.1 (M+H).
단계 3: 메틸 4-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸아미노 ) 부타노에이트 (134)
건조 MeOH (10 mL) 중 화합물 133 (242 mg, 0.498 mmol)의 용액을 PTSA (95 mg, 0.498 mmol)의 존재 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 이후에, 혼합물을 농축시키고, 물 및 DCM으로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 134 (249 mg, 100% 수율, 미정제물)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/z) = 500.1 (M+H).
단계 4: 1-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2-온 (135)
톨루엔 (9 mL) 및 DME (1 mL) 중 화합물 134 (249 mg, 0.498 mmol)의 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 135 (125 mg, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) 467.41 (M+H).
단계 5: 1-((2-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2-온 (136)
MeOH (10 mL) 중 화합물 135 (125 mg, 0.267 mmol)의 용액에 수 (1 mL) 중 아연 분말 (140 mg, 2.14 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (42.9 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고,여과하고, 농축시켰다. 잔부를 물 및 DCM/MeOH로 분별하고, 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 136 (77 mg, 66% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제물로서 사용하였다. MS (m/z) = 438.50 (M+H).
단계 6: 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -5-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (137)
THF (10 mL) 중 화합물 136 (77 mg, 0.176 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 TEA (0.074 mL, 0.528 mmol) 및 트리포스겐 (52.2 mg, 1.451 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (10.5 mg, 0.176 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 및 NaHCO3 포화 용액으로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 137 (47 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.40 (m, 2H). MS (m/z) = 521.638 (M+H)
반응식 34
Figure pct00222
실시예 91
1- 시클로프로필 -3-(4-(2-(5-((2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 우레아 (140)
단계 1: 1-((6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2,5- 디온 (138)
DMF (5 mL) 중 화합물 102 (200 mg, 0.481 mmol, 반응식 26)의 용액에 Cs2CO3 (313 mg, 0.962 mmol) 및 숙신이미드 (95 mg, 0.962 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 138 (100 mg, 43% 수율)을 수득하였으며, 이를 Et2O로 분쇄하고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) = 479.50 (M+H)
단계 2: 1-((6-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2,5- 디온 (139)
MeOH (10 mL) 중 화합물 138 (100 mg, 0.209 mmol)의 현탁액에 수 (1 mL) 중 아연 (109 mg, 1.672 mmol) 및 NH4Cl (44.7 mg, 0.836 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH/DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 139 (80 mg, 85% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) = 448.47 (M+H).
단계 3: 1- 시클로프로필 -3-(4-(2-(5-((2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 우레아 (140)
-35℃에서 THF (6 mL) 중 화합물 139 (101 mg, 0.225 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 TEA (0.094 mL, 1.126 mmol) 및 트리포스겐 (80 mg, 0.270 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 시클로프로필아민 (64.3 mg, 1.126 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후에 NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 140 (20 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.021, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.19 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.62 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.53 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.41 (m, 2H). M (m/z) = 532.543 (M+H)
반응식 35
Figure pct00223
실시예 92
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((3- 메틸 -2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)메틸)피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (141)
DMF (10 mL) 중 1-메틸이미다졸리딘-2-온 (192 mg, 1.919 mmol)의 용액에 NaH (79 mg, 6.2 eq., 0.1.983 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 65 (150 mg, 0.320 mmol, 반응식 17)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 141 (17 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.48 hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 7.33 (m, 4H, H2O 피크에 의해 일부 보이지 않음), 2.69 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.43 (m, 2H). MS (m/z) = 533.49 (M+H).
실시예 93
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-(2,2- 디옥소 -2- 티아피롤리딘 -1- 일메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (142)
DMF (10 mL) 중 1,3-프로판설탐 (155 mg, 1.280 mmol)의 용액에 NaH (53.7 mg, 4.2 eq., 1.343 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 65 (150 mg, 0.320 mmol, 반응식 17)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 142 (17 mg, 9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.36(s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, J1=1.9Hz, J2=8.2Hz), 7.77 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 6H), 2,62-2.57 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 16H), 0.71-0.66 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H). MS (m/z) = 554.518 (M+H).
실시예 94
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (143)
DMF (10 mL) 중 이미다졸리딘-2-온 (165 mg, 6 eq., 1.919 mmol)의 용액에 NaH (79 mg, 0.1.983 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 65 (150 mg, 0.320 mmol, 반응식 17)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 143을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 5.3Hz), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.85(dd, 1H, J = 2.1Hz 및 8.2 Hz), 7.77(dd, 1H, J = 2.5 및 13.7Hz), 7.42(t, 1H, J 9.2Hz), 7.25 - 7.23(m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 5.3Hz), 6.60 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.60-2.58(m, 1H), 0.70-0.67(m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H). MS (m/z) = 519.5 (M+H).
반응식 37
Figure pct00224
실시예 96
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (154)
단계 1: 2-(1-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-(2- 플루오로 -4-니트로페녹시) 티에노 [3,2-b]피리딘 (145)
DME (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 144 (3.57 g, 8.57 mmol)의 현탁액에 1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2 g, 7.14 mmol), CsF (3.25 g, 21.42 mmol), NaHCO3 (1.799 g, 36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.825 g, 0.714 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 145 (3 g, 95% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 443.51 (M+H).
단계 2: 2-(4-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일) 아세트알데하이드 (146)
THF (20 mL) 중 화합물 145 (900 mg, 2.034 mmol)의 용액에 3M HCl (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류 수용액을 고체 소듐 바이카보네이트로 처리한 후에, DCM으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 알데하이드 146 (810 mg, 100% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 399.3 (M+H)
단계 3: 7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-2-(1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일) 티에노 [3,2-b]피리딘 (152)
NMP (10 mL) 중 화합물 146 (450 mg, 1.13 mmol, 반응식 36)의 용액에 AcOH (0.129 mL, 2.259 mmol) 및 1-메틸피페라진 (113 mg, 2.259 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (718 mg, 6.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 희석시킨 후에 고체 NaHCO3를 첨가하여 산을 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 중 10% MeOH 내지 50% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 152 (250 mg, 27% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS (m/z) = 483.53 (M+H).
단계 4: 3- 플루오로 -4-(2-(1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )아닐린 (153)
MeOH (20 mL) 중 화합물 152 (150 mg, 0.311 mmol)의 용액에 수 (5 mL) 중 암모늄 클로라이드 (33.3 mg, 0.622 mmol) 및 아연 분말 (81 mg, 3.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 153 (132 mg, 92% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/z) = 453.2 (M+H).
단계 5: 1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (154)
질소 하, 0℃에서 DMF (10 mL) 중 153 (203 mg, 0.449 mmol) 및 피리딘 (0.109 mL, 1.346 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트 (1.76 mg, 1.121 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (128 mg, 2.243 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 분별한 후에, 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 154 (30 mg, 12% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 8.43 (s, J = 5.48 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.32 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.40 (m, 4H). MS (m/z) = 536.54 (M+H).
실시예 97
1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)티에노[ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (155)
Figure pct00225
표제 화합물 155를, 1-메틸피페라진 대신에 환원성 아민화 단계에서 모르몰린을 사용하여 화합물 154 (실시예 96, 반응식 37)와 유사하게 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.69, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.51 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.53 (t, J = 4.11 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.45 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.41 (BS, 4H), 0.63 (m, 2H), 0.40 (m, 2H). MS (m/z) = 523.57.
반응식 38
Figure pct00226
실시예 98
2-(4-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸 시클로프로필카바메이트 (157)
단계 1: 2-(4-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (156)
DCM (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 화합물 146 (3 g, 7.53 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.57 g, 15.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시킨 후에 DCM로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 156 (1 g, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 371.40 (M+H).
단계 2: 2-(4-(7-(4-(3- 시클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸 시클로프로필카바메이트 (157)
질소 하, 0℃에서 DMF (10 mL) 중 화합물 156 (900 mg, 2.430 mmol) 및 피리딘 (0.59 mL, 7.29 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트 (951 mg, 6.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (694 mg, 12.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 분별하였다. 유기상을 수집한 후에, 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 157 (300 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.19 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.34 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.54 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 0.36 (m, 2H). MS (m/z) = 537.58 (M+H).
반응식 39
Figure pct00227
실시예 99
1-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 시클로프로필아미노카보닐아미노페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-3- 시클로프로필 -1-(2- 메톡시에틸 )우레아 (161)
단계 1: 3- 시클로프로필 -1-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 우레아 (159)
THF (5 mL) 중 화합물 158 (150 mg, 0.294 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 TEA (0.123 mL, 0.881 mmol) 및 트리포스겐 (43.6 mg, 0.147 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (84 mg, 1.469 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에 DCM 및 NaHCO3 포화 용액으로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 159 (40 mg, 25% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS (m/z) = 541.54 (M+H)
단계 2: 1-((2-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-3- 시클로프로필 -1-(2- 메톡시에틸 ) 우레아 (160)
MeOH (10 mL) 중 화합물 159 (300 mg, 0.555 mmol)의 용액에 아연 분말 (145 mg, 2.22 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (59.4 mg, 1.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔부를 DCM으로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 표제 화합물 160 (283 mg, 100% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 511.2 (M+H).
단계 3: 1-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 시클로프로필아미노카보닐아미노페녹시 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-3- 시클로프로필 -1-(2-메 톡시에틸 ) 우레아 (161)
질소 하, 0℃에서 DMF (10 mL) 중 화합물 160 (283 mg, 0.554 mmol) 및 피리딘 (0.134 mL, 1.663 mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트 (158 mg, 1.386 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (0.195 mL, 2.77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 소듐 바이카보네이트 포화 용액으로 분별한 후에 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 161 (100 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.19 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.48 hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.37 (m, 2H). MS (m/z) = 594.61 (M+H).
실시예 99-A
1-((2-(7-(4- 이소프로필아미노카보닐아미노 -2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-3-에틸-1-(2- 메톡시에틸 ) 우레아 (161-A)
Figure pct00228
표제 화합물 161-A (실시예 99-A)를, 화합물 158로부터 개시하고 제 1 단계에서 에틸이소시아네이트, 및 제 3 단계에서 이소프로필이소시아네이트를 사용하여, 화합물 161 (실시예 99, 반응식 39)과 유사하게 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73(s, 1H), 8.55(d, 1H, J= 5.5Hz), 7.93(s,1H), 7.73(dd, 1H, J1=2.5Hz, J2=13.5Hz), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.17-7.15(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=5.3Hz), 6.46(t, 1H, J=5.5Hz), 6.18(d, 1H, J=7.8Hz), 4.61(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.35-3.34(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.16-3.08(m, 2H), 1.15(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.05(t, 3H, J=7.2Hz). MS: 584.6 (MH+).
실시예 99-B
1-((2-(7-(4-시클로프로필아미노카보닐아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)우레아 (161-B)
Figure pct00229
표제 화합물 161-B (실시예 99-B)를 화합물 158로부터 출발하고 첫 번째 단계에서 에틸이소시아네이트를 사용하여 화합물 161 (실시예 99, 반응식 39)과 유사하게 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.93 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.24-7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.60 (m, 1H), 6.46 (t, 1H, J=5.7Hz), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H). MS: 582.6 (MH+).
반응식 40
Figure pct00230
실시예 100
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-옥시피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (166)
단계 1: 1-(2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (162)
THF (100 mL)중의 3-브로모피라졸 (5 g, 34 mmol), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온 (5.75 g, 51 mmol), PPh3 (13.38 g, 51 mmol)의 용액에 DEAD (8.89 g, 51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, Et2O와 동시-증발시키고, 이어서, Et2O에 용해시키고, 3 시간 동안 냉장고에서 냉각시켰으며, 이때, Ph3P=O가 침전되었다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축시켜서 표제 화합물 162 (8.78 g, 100% 수율)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 259.12/261.12 (M+H).
단계 2: 1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (163)
톨루엔 (150 mL)중의 화합물 162 (8.78 g, 34 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (12.96 g, 51 mmol), KOAc (8.35 g, 85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.96 g, 1.701 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 25% MeOH/EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물 163 (6.3 g, 60% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) = 306.4 (M+H).
단계 3: 1-(2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (164)
실온에서 DME (60 mL)중의 아이오다이드 144 (2.1 g, 5.05 mmol, 반응식 36)의 용액에 보로네이트 163 (2.31 g, 7.57 mmol), H2O (5 mL)중의 NaHCO3 (1.272 g, 15.14 mmol), CsF (2.3 g, 15.14 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (0.583 g, 0.505 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시킨 후에 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 추가의 H2O로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 164 (2 g, 85% 수율)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) = 468.48 (M+H).
단계 4: 1-(2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-2-온 (165)
MeOH (20 mL)중의 화합물 164 (0.5 g, 1.07 mmol)의 현탁액에 아연(0.28 g, 4.28 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.114 g, 2.139 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성 오일을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수거하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성 고형물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 165(0.468 mg, 100% 수율, 미정제)를 검정색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) = 438.4 (M+H).
단계 5: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-옥시피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (166)
질소하에 0℃에서 DMF (10 mL)중의 화합물 165 (400 mg, 0.914 mmol) 및 피리딘 (0.222 mL, 2.74 mmol)의 교반용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.287 mg, 2.286 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (0.322 mL, 4.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 중탄산나트륨 포화용액에 분배시키고, 이어서, 암모늄 클로라이드 포화용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc중 20% MeOH)에 의해서 정제하여 표제 화합물 166 (250 mg, 53% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.035 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.28 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.42 (m, 2H). MS (m/z) = 521.38 (M+H)
반응식 41
Figure pct00231
실시예 101
4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2,3-디플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸아미노)부탄산 (168)
알데하이드 167 (0.075 g, 0.16 mmol, 반응식 67), O-3차-부틸-4-아미노부티르산 (0.077 g, 0.48 mmol) 및 아세트산 (0.03 mL, 0.5 mmol)을 2:1 혼합물 디클로로메탄/NMP (75 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 이를 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.136 g, 0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켜서, 백색 침전물을 생성시켜 흡인 여과에 의해서 분리하였다. 분리된 고형물을 1:1 혼합물 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 5-15 % 메탄올/클로로포름)에 의해서 정제하여 무색 고형물을 수득하였다. 이러한 물질을 아세트산 (15 mL)에 현탁시키고, 디옥산 중의 HCl(4M, 1.05 mL)을 첨가하여 고무질 침전물을 형성시켰다. 이러한 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 상청액을 따라냈다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 60/35/5 % 클로로포름/메탄올/NH4OH)에 의해서 정제하여 표제 화합물 168 (29 mg, 31 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.60 (d, J=1.8, 1H); 8.54 (d, J=5.5, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.27 (d, J=8.0, 1H); 8.07-8.01 (m, 1H); 7.94 (dd, J=8.0, 2.0, 1H); 7.31-7.25 (m, 1H); 6.96 (d, J=2.9, 1H); 6.76 (d, J=5.3, 1H); 3.85 (s, 2H); 2.62 (t, J=6.6, 2H); 2.56 (m, 1H); 2.29 (t, J=7.2, 2H); 1.69 (quint, J=6.9, 2H); 0.69-0.63 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H). LRMS (M+H): 554.6
실시예 102
1-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(5-((2-옥시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (169)
DMF (10 mL) 중의 알데하이드 167 (200 mg, 0.429 mmol)의 용액에 4-아미노부티르산 (133 mg, 1.286 mmol) 및 아세트산 (0.049 mL, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (454 mg, 2.144 mmol)를 첨가하였다. 추가로 18 시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 여과에 의해서 수거하고, 바이오테이지(Biotage)[선형 구배 0-20%, (메탄올+2%NH4OH)/디클로로메탄; SiliaFlash 25 g 카트리지]를 통해서 정제한 다음 메탄올로 분쇄하였다. 표제 화합물 169을 오프-화이트 고형물(131.8 mg, 57.4 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 536.6 (M+H).
실시예 103
2-아미노-6-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2,3-디플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸아미노)헥산산 (170)
알데하이드 167 (0.110 g, 0.236 mmol), N-Boc-라이신 (0.105 g, 0.424 mmol) 및 아세트산 (0.05 mL, 0.9 mmol)을 2:1 혼합물 디클로로메탄/NMP (75 mL)에 용해시켜 무색 용액을 생성시켰다. 이를 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.150 g, 0.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켜, 백색 침전물을 생성시키고, 흡인 여과에 의해서 분리하고, 메탄올/디클로로메탄의 1:1 혼합물에 용해시키고, 이어서, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 70/25/5 % 클로로포름/메탄올/NH4OH)에 의해서 정제하여 무색 고형물을 제공하였다. 이러한 물질을 아세트산 (20 mL)에 현탁시키고, 디옥산 중의 HCl(4M, 0.6 mL)를 첨가하여 고무질 침전물을 형성시켰다. 이러한 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 상청액을 따라냈다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 170 (100 mg, 60% 수율)을 아마도 트리-하이드로클로라이드 염으로서의 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.53 (br s, 2H); 8.81 (d, J=1.8, 1H); 8.62 (d, J=5.7, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.41 (d, J=8.2, 1H); 8.38-8.25 (br s, 3H); 8.22 (dd, J=8.4, 2.0, 1H); 8.05-8.01 (m, 1H); 7.33-7.27 (m, 1H); 7.03 (d, J=2.4, 1H); 6.88 (d, J=5.5, 1H); 4.25-4.20 (br s, 2H); 3.90-3.85 (m, 1H); 2.98-2.90 (m, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 1.85-1.78 (m, 2H); 1.78-1.70 (m, 2H); 1.55-1.45 (m, 1H); 1.45-1.35 (m, 1H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H). LRMS (M+H): 597.5
화합물 171-172 (실시예 104-105)을 화합물 48 (실시예 31, 반응식 15)과 유사하게 알데하이드 167의 환원성 아민화에 의해서 한 단계로 제조하였다. 화합물 173 (실시예 106)을 알데하이드 47 (반응식 15)로부터 출발하여 화합물 168 (실시예 101, 반응식 41)과 유사하게 합성하였다.
표 16. 화합물 171-173의 특징분석 (실시예 104-106)
Figure pct00232
반응식 42
Figure pct00233
실시예 107
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (178)
단계 1. 4-(2-(6-브로모피리딘-3-일)에틸)모르폴린 (175)
알데하이드 174 (0.76 g, 3.8 mmol), 모르폴린 (3.3 g, 38 mmol) 및 아세트산 (0.44 mL, 7.6 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켜 무색 용액을 생성시키고, 이를 20분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.42 g, 11.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (50 mL)로 켄칭시키고, 층을 분리하고, 유기 상을 추가의 1M HCl (50 mL)로 세척하였다. 합한 산성 수성 상을 3M NaOH로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 10 % 메탄올/클로로포름)에 의해서 정제하여 표제 화합물 175 (1.04 g, 100 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (d, J=1.5, 1H); 7.41-7.39 (m, 2H); 3.73-3.70 (m, 4H); 2.75 (t, J=7.0, 2H); 2.56 (t, 6.8, 2H); 2.51-2.47 (m, 4H). LRMS (M+H):271.1, 273.1.
단계 2. 4-(2-(6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸)모르폴린 (176)
-78℃에서 THF (100 mL)중의 7-클로로티에노피리딘 (0.81 g, 4.8 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 2.1 mL, 5.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 염화아연 (디에틸 에테르 중의 1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온하였다. THF (75 mL) 중의 브로마이드 175 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.85 g, 0.74 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 암모늄 클로라이드 (2.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜서, 걸쭉한 침전물을 생성시켰다. 이를 흡인 여과에 의해서 분리하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 표제 화합물 176 (1.35 g, 100 % 수율, 미정제)을 황색 고형물로서 수득하였다. LRMS (M+H): 360.4
단계 3: 3-플루오로-4-(2-(5-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (5)
DMSO (50 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (0.792 g, 4.84 mmol)의 용액에 포타슘 3차-부톡사이드 (1.05 g, 9.31 mmol)를 첨가하고, 어두운 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (25 mL) 중의 화합물 176 (1.34 g, 3.72 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 140℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 10% 메탄올/클로로포름)하여 표제 화합물 177 (0.15 g, 9 % 수율)을 수득하였다. LRMS (M+H): 451.5
단계 4: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (178)
0℃에서 DMF (75 mL) 중의 화합물 177 (0.15 g, 0.33 mmol) 및 피리딘 (0.06 mL, 0.07 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.05 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 시클로프로필아민 (0.07 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 부어서, 침전물을 형성시키고, 이를 흡인 여과하였다. 고형물을 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 이러한 물질의 실리카 겔 크로마토그래피(5-10 % MeOH/EtOAc)에 이어진, 길슨 역상(Gilson Reverse Phase) HPLC (Luna C18, 30-55% MeOH/물, 45 분) 및 동결건조, 이어서, 잔류물의 디클로로메탄과 1M NaOH 사이의 분배, 염수에 의한 유기 상의 세척, 무수 MgSO4에 의한 건조, 여과 및 농축에 의해서 표제 화합물 178 (47 mg, 27 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) :8.78 (s, 1H); 8.53 (d, J=1.6, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.19 (d, J=8.2, 1H); 7.83 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.4, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.65-6.61 (m, 2H); 3.59-3.55 (m, 4H); 2.81 (t, J=7.2, 2H); 2.60-2.51 (m, 3H); 2.48-2.42 (m, 4H); 0.66-0.63 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H). LRMS (M+H): 534.3.
반응식 43
Figure pct00234
실시예 108
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-메틸-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자펜타데실)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (180)
아민 179 (0.15 g, 0.23 mmol), 40% 수성 포름알데하이드 (0.70 g, 23 mmol) 및 아세트산 (0.13 mL, 2.3 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시켜 무색 용액을 생성시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.199 g, 0.938 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조신키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 실리카 겔 크로마토그래피(15 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 생성시키고, 이를 길슨 역상 HPLC (Luna C18, 30-55% MeOH/물, 45 분)에 의해서 정제하고, 이어서, 동결건조시켰다. 이러한 물질을 1M NaOH와 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기 상을 수거하고, 농축시켜서 표제 화합물 180 (0.071 g, 46 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.74 (s, 1H); 8.55 (d, J=1.4, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2, 1H); 7.86 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5, 1H); 7.38 (t, J= 8.8, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.64 (d, J=5.3, 1H); 6.60 (d, J=2.4, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.55 (t, J=5.9, 2H); 2.53-3.47 (m, 10H); 3.39 (t, J=5.7, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.58-2.52 (m, 3H); 2.21 (s, 3H); 0.66-0.63 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H). LRMS (M+H): 654.7
반응식 44
Figure pct00235
실시예 109
1-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아 (183)
단계 1: 3차-부틸 2-(6-(7-(2-플루오로-4-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (182)
0℃에서 THF (60 mL)중의 화합물 181 (0.25 g, 0.46 mmol, 반응식 64) 및 DIPEA (0.20 mL, 1.2 mmol)의 용액에 트리포스진(triphosgene)(0.055 g, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노-5-메틸이속사졸(0.091 g, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 20분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 트리포스진을 1mL 물로 켄칭시키고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시키고, 유기 상을 수거하고, 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 3 % 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 표제 화합물 182 (0.17 g, 56 % 수율)를 수득하였다.
단계 2: 1-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아 (183)
화합물 182 (0.17 g, 0.26 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 현탁시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 3M NaOH와 염수로 세척하고, 이어서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 183 (0.125 g, 87 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.74 (s, 1H); 9.33 (s, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.51-8.50 (m, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.18 (d, J=8.0, 1H); 7.81 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.74 (J=12.9, 2.5, 1H); 7.46 (t, J=9.0, 1H); 7.30-7.27(m, 1H); 6.66 (d, J=5.5, 1H); 6.55 (s, 1H); 3.37 (t, J=5.7, 2H); 3.22 (s, 1H); 2.82-2.75 (m, 4H); 2.68 (t, J=5.5, 2H); 2.37 (s, 3H). LRMS (M+H): 563.5.
반응식 45
Figure pct00236
실시예 110
N-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사미드 (185)
단계 1: 3차-부틸 2-(6-(7-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르바미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트, (184)
DMF (25 mL)중의 화합물 181 (0.25 g, 0.46 mmol, 반응식 64), 1-(4-플루오로페닐카르바모일) 시클로프로판카르복실산 (0.21 g, 0.93 mmol), 및 DIPEA (0.32 mL, 1.9 mmol)의 용액에 HATU 시약 (0.44 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 암모늄 클로라이드 포화수용액, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 184 (0.23 g, 67 % 수율)을 수득하였다.
단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사미드 (185)
화합물 184 (0.23 g, 0.31 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 현탁시키고, TFA (1.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 수거하고, 3M NaOH 및 염수로 세척하고, 이어서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 185 (0.16 g, 81% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.41 (s, 1H); 10.02 (s, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.50-8.48 (m, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.18 (d, J=8.2, 1H); 7.90 (dd, J=13.1, 2.2, 1H); 7.81 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.64-7.60 (m, 2H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.18-7.12 (m, 2H); 6.65 (d, J=5.5, 1H); 3.37 (t, J=5.7, 2H); 3.22 (s, 3H); 2.82-2.74 (m, 4H); 2.70-2.66 (m, 2H); 1.47 (s, 4H). LRMS (M+H): 644.6
반응식 46
Figure pct00237
실시예 111
N-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (187).
단계 1: 3차-부틸 2-(6-(7-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)thio우레이도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (186).
2-프로판올 (50 mL)중의 화합물 181 (0.24 g, 0.45 mmol, 반응식 64)의 용액에 아세토니트릴 (8 mL)중의 4-플루오로페닐아세틸 이소티오시아네이트 (0.1M, 0.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 70℃로 1 시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 5 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 186 (0.19 g, 58% 수율)을 수득하였다.
단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (187).
아세트산 (10 mL) 중의 화합물 186 (0.19 g, 0.26 mmol)의 용액에 수성 HCl (3M, 1.0 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 수거하고, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 15 % 메탄올/클로로포름)에 의해서 정제하여 표제 화합물 187 (80 mg, 49 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53(d, J = 5.5, 1H), 8.50(d, J = 1.6, 1H), 8.30(s, 1H), 8.18(d, J = 7.8, 1H), 8.04(dd, J = 11.2, 1.6, 1H), 7.89(dd, J = 8.2, 2.2, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.22-7.15(m, 2H), 6.67(d, J = 5.5, 1H), 3.83(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.37(t, J = 5.7, 2H), 3.22(s, 3H), 2.82-2,75 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.7, 2H). LRMS (M+H): 634.4
반응식 47
Figure pct00238
실시예 112
1-((2-(7-(2-플루오로-4-시클로프로필아미노카보닐아미노페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-이소프로필-1-(2-메톡시에틸)우레아 (189)
DCM (5 mL) 중의 화합물 188 (85 mg, 0.166 mmol)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (70.8 mg, 0.832 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 20% MeOH)에 의해서 정제하여 표제 화합물 189 (57 mg, 58% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.10 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.45 Hz, 6H), 0.63 (m, 2H), 0.40 (m, 2H). MS (m/z) = 596.43 (M+H).
화합물 190, 193-195 (실시예 113, 115-117)을 WO 2009/109035 A1에 기재된 전구체로부터의 화합물 189 (실시예 112, 반응식 47) 및 화합물 113 (실시예 78, 반응식 29)과 유사하게 제조하였다.
표 17. 화합물 190-195 (실시예 113-117)의 특징분석
Figure pct00239
Figure pct00240
반응식 48
Figure pct00241
실시예 118
1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (201)
단계 1: 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸아미노)프로판-1-올 (196)
DCM (25 mL)중의 6-브로모니코틴알데하이드 (1.25 g, 6.72 mmol)의 용액에 3-아미노프로판-1-올 (1.514 g, 20.16 mmol) 및 아세트산 (0.385 mL, 6.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.56 g, 16.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 따라냈다. 수성 상을 농축시키고, 생성 고형물을 DCM과 아세톤의 혼합물과 함께 교반하고, 이어서, 여과하였다. 여액을 수거하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 노르스름한 물질을 생성시키고, 이를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 196 (0.9g, 55% 수율)을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. MS: 246 (MH+).
단계 2: 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-1,3-옥사지난-2-온 (197)
DCM (30 mL)중의 화합물 196 (0.9 g, 3.67 mmol)의 용액에 CDI (0.595 g, 3.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐서 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물 197 (373 mg, 38 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 271(HM+).
단계 3: 3-((6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-1,3-옥사지난-2-온 (199)
톨루엔 (10 mL) 중의 화합물 197 (373 mg, 1.376 mmol)의 용액에 7-클로로-2-(트리부틸스태닐)티에노[3,2-b]피리딘 198 (631 mg, 1.376 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (159 mg, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 199 (363mg, 73% 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 360(MH+).
단계 4: 3-((6-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-1,3-옥사지난-2-온 (200)
DMSO (5 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 (70.7 mg, 0.556 mmol)의 용액에 소듐 3차-부톡사이드(53.4 mg, 0.556 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 클로라이드 199 (100 mg, 0.278 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, 여과에 의해서 수거하고, 바이오테이지(MeOH/EtOAc 0-50%, SNAP 25g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 200 (147 mg, 33 % 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 451(MH+).
단계 5: 1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (201)
DCM (3mL) 중의 아민 200 (100mg, 0.222 mmol) 및 2-이소시아네이토프로판 (434mg, 5.10mmol)으로 이루어진 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 바이오테이지(SiliaFlash 12 g 카트리지, 0-12% MeOH/CHCl3)에 의해서 정제하여 분리한 후에 표제 화합물 201 (35 mg, 29.4 % 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.50 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.84 (dd, 1H, J1=2.2Hz, J2=8.2Hz), 7.69 (dd, J1=2.5Hz, J2=13.7Hz), 7.35 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J=5.1Hz), 6.14 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.50 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J=5.1Hz), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS: 536.4 (MH)+
반응식 49
Figure pct00242
실시예 119
1-(3-플루오로-4-(2-(4-((2-옥시피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (205)
단계 1: 1-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일) 벤질) 피롤리딘-2-온 (203)
아세토니트릴 (12 mL)중의 화합물 202 (1 g, 2.411 mmol), 에틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드 (0.808 g, 4.82 mmol) 및 DIPEA (1.263 mL, 7.23 mmol)의 혼합물을 2 일 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 암모늄 클로라이드 포화용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(MeOH/EtOAc, 0-20%, SNAP 50 g 카트리지)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 203 (580 mg, 52 % 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 464(MH+).
단계 2: 1-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질) 피롤리딘-2-온 (204)
EtOH/물 혼합물 (16 mL/8 mL)중의 니트로 화합물 203 (580 mg, 1.25 mmol), 철 분말 (594 mg, 10.64 mmol), 및 암모늄 클로라이드 (57.6 mg, 1.076 mmol)로 이루어진 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거울 때 여과하였다. 여액을 농축시켜서 표제 화합물 204 (542 mg, 100 % 수율)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS: 434(MH)+.
단계 3: 1-(3-플루오로-4-(2-(4-((2-옥시피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (205)
표제 화합물 205를 화합물 204로부터 출발하고 화합물 201 (실시예 118, 반응식 48)의 합성에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1H: 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H, J1=0.8Hz, J2=5.3Hz), 6.13 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.41 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.27 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.29 (t, 2H, J=8.2Hz), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS: 519.5(MH+).
반응식 50
Figure pct00243
실시예 120
2-(((2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (208)
단계 1: 2-(((2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (206)
DMF (18 mL)중의 화합물 158 (423 mg, 0.925 mmol, 반응식 39)의 용액에 2-아세톡시아세트산 (164 mg, 1.387 mmol), DIPEA (0.565 mL, 3.24 mmol) 및 HATU 시약 (1055 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, NaHCO3 포화용액 (200 mL) 및 EtOAc (300mL)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해서 수거하고, 따라냈다. 여액의 유기 층을 수거하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 노르스름한 고형물을 생성시키고, 이를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 206 (570 mg, 111 % 수율, 미정제)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 558 (MH)+.
단계 2: 2-(((2-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (207)
에탄올 (6 mL)/물 (3.0 mL)중의 화합물 206 (300 mg, 0.538 mmol), 암모늄 클로라이드 (24.75 mg, 0.463 mmol) 및 철 분말 (255 mg, 4.57 mmol)로 이루어진 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 동안 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 (MeOH/DCM, 0-20%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 207 (133 mg, 0.252 mmol, 47 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 528(MH)+.
단계 3: 2-(((2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (208)
0℃에서 THF (20 mL) 중의 화합물 207 (130 mg, 0.246 mmol)의 용액에 DIPEA (0.172 mL, 0.986 mmol) 및 트리포스진 (43.9 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 사이클로프로필아민 (70.3 mg, 1.232 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축 전에 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 바이오테이지(MeO/DCM, 0-20%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 208 (104 mg, 0.170 mmol, 69 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 611 (MH)+.
반응식 51
Figure pct00244
실시예 121
N-((2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 (212)
단계 1: N-((2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 (210)
0℃에서 피리딘 (6 mL) 중의 화합물 158 (100 mg, 0.219 mmol, 반응식 51)의 용액에 아세트산 무수물 (0.022 mL, 0.230 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 CuSO4 (1M) 용액 사이에 분배시키고, 유기 층을 수거하고, 1N HCl에 이어서 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 (MeOH/DCM, 0-15%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 210 (80 mg, 0.160 mmol, 73 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 500(MH)+.
단계 2: N-((2-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 (211)
표제 화합물 211을 화합물 210으로부터 출발하고 화합물 207의 합성(반응식 50)에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라 얻었다. MS: 470 (MH)+.
단계 3: N-((2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 (212)
표제 화합물 212를 화합물 211로부터 출발하고 화합물 208의 합성(반응식 50)에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라 얻었다.. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.95 및 7.93 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.08 및 6.92 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.60 (m, 1H), 4.74 및 4.70 (s, 2H), 3.88 및 3.86 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.14 및 2.12 (s, 3H), 0.71-0.66 (m,2H), 0.48-0.44 (m, 2H). MS: 553 (MH)+.
반응식 52
Figure pct00245
실시예 122
2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-카복사미드 (217)
단계 1: 2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (214).
THF (10 mL)중의 에스테르 213 (1.5 g, 3.50 mmol)의 현탁액에 물(10.00 mL) 중의 LiOH (0.419 g, 17.51 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 1N HCl로 pH 1로 산성화시켜서 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜서 표제 화합물 214 (1.4 g, 3.38 mmol, 96 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS 415(MH)+.
단계 2: 2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-카복사미드 (215)
DMF (8 mL) 중의 산 214 (180 mg, 0.434 mmol)의 용액에 2-모르폴리노에탄아민 (0.114 mL, 0.869 mmol), DIPEA (0.266 mL, 1.520 mmol) 및 HATU 시약 (1.303 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화용액(5mL) 및 EtOAc (5mL)를 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하였다. 여액의 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 수거된 침전물과 합하여 표제 화합물 215 (180 mg, 0.342 mmol, 79% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 527.5(MH)+.
단계 3: 2-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-카복사미드 (216)
EtOH/물 혼합물(10mL/5mL) 중의 니트로 화합물 215 (180 mg, 0.342mmol), 철 분말 (162 mmol), 및 암모늄 클로라이드 (15.7 mg, 0.294 mmol)의 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 뜨거울 때 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 216 (130 mg, 0.262 mmol, 77 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 497.5(MH)+.
단계 4: 2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-카복사미드 (217)
0℃에서 THF (10 mL) 중의 아닐린 216 (130 mg, 0.262 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.137 mL, 0.785 mmol) 및 트리포스진(38.8 mg, 0.131 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 시클로프로필아민 (0.054 mL, 0.785 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 주말 내내 교반하고, 이어서, NaHCO3 포화용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층(현탁액)을 농축시키고, 잔류물을 컬럼((Biotage, MeOH/DCM, 0- 25%, SNAP 10 g 카트리지)에 건식-부하시켜 2회 정제하고, 에테르 및 아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물 217 (30.4 mg, 0.052 mmol, 20% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.5Hz), 8.48(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.42(t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.22(m, 1H), 6.74(d, 1H, J=5.5Hz), 6.61-6.60(m, 1H), 4.22(s, 3H), 3.62(t, 4H, J=4.5Hz), inside 3.38-3.33(m, 2H), 2.60-2.57(m, 1H), 2.52-2.46(m, 6H), 0.71-0.67(m, 2H), 0.48-0.46(m, 2H). MS: 580.6 (MH)+
실시예 123
2-(7-(2-플루오로-4-(3-이소프로필우레이도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다졸-5-카복사미드 (218)
표제 화합물 218을 화합물 216으로부터 출발하고, 화합물 201의 합성(반응식 48)에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.3Hz), 8.48(t, 1H, J=5.5Hz), 8.07(s, 1H), 7.76-7.71(m, 2H), 7.41(t, 1H, J=9.0Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.73(d,1H, J=5.1Hz), 6.19(d, 1H, J=7.7Hz), 4.21(s, 3H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.61(m, 4H), inside 3.39(m, 2H), 2.51-2.46(m,6H), 1.15(s, 3H), 1.14(s, 3H). MS: 582.6 (MH)+
반응식 53
Figure pct00246
실시예 124
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (222)
단계 1: 2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카보닐 클로라이드 (219)
THF (12.07 mL)중의 산 214 (1.25 g, 3.02 mmol, 반응식 52)의 사전-냉각된 용액에 DMF (0.023 mL, 0.302 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.660 mL, 7.54 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 높은 진공하에 건조시켜서 표제 화합물 219 (1.306 g, 3.02 mmol, 100 % 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 429.2 (MH+, COOMe), 433.1 (COCl, MH+).
단계 2: (2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (220)
DCM (50 mL) 중의 아실 클로라이드 219 (700 mg, 1.617 mmol) 및 피롤리딘 (0.3 mL, 3.63 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 220 (756 mg, 1.617 mmol, 100 % 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 468.3(MH+).
단계 3: (2-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (221)
표제 화합물 221을 화합물 220으로부터 출발하고, 화합물 207의 합성(반응식 50)에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라서 얻었다. MS: 438.4 (MH+).
단계 4: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (222)
표제 화합물 222을 화합물 221로부터 출발하고, 화합물 208의 합성 (반응식 50)에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.06 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J1=2.1Hz, J2=13.5Hz), 7.59 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.74 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.60 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 4H), 0.70-0.67 (m, 2H), 0.47-0.45 (m, 2H). MS: 521.5 (MH)+
실시예 125
1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (223)
표제 화합물 223을 화합물 221로부터 출발하고, 화합물 201의 합성(반응식 48)에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.06 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J1=2.1Hz, J2=13.5Hz), 7.5 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J=5.4Hz), 6.19 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). MS: 523.2 (MH)+
실시예 126
2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-이미다졸-5-카복사미드 (224)
Figure pct00247
표제 화합물 224를 화합물 222 (실시예 123, 반응식 53)과 유사하게 아실 클로라이드 219로부터 출발하여 3 단계로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75(s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.53 (m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.71 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.74 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H). MS: 594.6(MH)+
반응식 54
Figure pct00248
실시예 127
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (226)
단계 1: 6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)니코틴산 (225)
DMF (10 mL)중의 알데하이드 47 (200 mg, 0.446 mmol, 반응식 15)의 현탁액에 실온에서 Oxone® (330 mg, 0.535 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N 수성 HCl (20 mL)로 처리하고, 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물(30 mL)로 세척하고 건조시켰다. 미정제 생성물을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 225 (165 mg, 80% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 8.98 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H). [카르복실산 OH가 보이지 않음]. MS: 465.3 (MH)+.
단계 2. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (226)
DMF (4 mL)중의 산 225 (70 mg, 0.151 mmol), DIPEA (0.105 mL, 0.603 mmol) 및 피롤리딘 (0.025 mL, 0.301 mmol)의 용액에 HATU 시약 (143 mg, 0.377 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수거하고, 물, 1M NaOH, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(MeOH/DCM, 0-15%, SNAP 10 g 카트리지)에 이어서, 크로마토트론(chromatotron)(용리액 MEOH/DCM, 5-10%)을 사용하여 정제한 다음, 혼합물 Et2O/MeOH/아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물 226 (15 mg, 0.029 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 카르복실산으로부터 OH는 없음, 9.66 (bs, 1H), 8.98 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H). MS (m/z): 465.3 (M+H)
화합물 227-233 및 235-238(실시예 128-134 및 136-139)을 화합물 226 (실시예 127, 반응식 54)과 유사하게 산 225로부터 출발하여 한 단계로 제조하였다. 화합물 239-241(실시예 140-142)을 화합물 61 (실시예 44, 반응식 16)과 각각 유사하게 화합물 236-238의 알칼리성 가수분해에 의해서 얻었다.
표 18. 화합물 227-241 (실시예 128-142)의 특징분석
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
반응식 55
Figure pct00255
실시예 143
6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-메틸-N-((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)니코틴아미드 (244)
단계 1: (2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타키스(3차-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸헥산-1-아민 (242)
0℃의 아세토니트릴 (25.6 mL) 중의 N-메틸-D-글루카민 (0.5 g, 2.56 mmol)의 용액에 TBDMSCl (1.930 g, 12.81 mmol) 및 DBU (1.930 mL, 12.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에 이를 실온으로 가온하고, 이어서, 밤새 교반하였다. MS에서는 트리- 및 테트라-TBDMS 보호된 화합물의 혼합물을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/H2O 사이에 분배시키고, 유기 상을 수거하고, 물, 1N HCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 242 (1.53 g, 2.346 mmol, 92 % 수율)을 노르스름한 시럽으로서 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. MS: 538.6, 652.7.
단계 2: 6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-메틸-N-((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타키스(3차-부틸디메틸실릴옥시)헥실)니코틴아미드 (243)
DMF (5mL) 중의 산 225 (220 mg, 0.474 mmol, 반응식 54), 아민 242 (309 mg, 0.474 mmol) 및 DIPEA (0.331 mL, 1.895 mmol)의 용액에 HATU 시약(270 mg, 0.710 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수거하고, 물, 1M NaOH, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(MeOH/DCM, 0-15%, SNAP 10g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 243 (250 mg, 0.254 mmol, 54 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 985.4 (MH+).
단계 3: 6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-메틸-N-((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)니코틴아미드 (244)
THF (5 mL)중의 화합물 243 (250 mg, 0.228 mmol)의 용액에 TBAF (THF중의 1.0M) (0.273 mL, 0.273 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지, (MeOH/DCM, 20-50%, SNAP 25 g 카트리지) 및 길슨(Phenomenex, Luna, 15 μ, C18(2) 100A, 250 x 50.00 mm, 15 μm, MeOH/H2O 둘 모두 중의 0.05%의 포름산, 40-90%, 유량 = 30 mL/min)에 의해서 정제하여 표제 화합물 244 (10 mg, 0.016 mmol, 7 % 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.72 (d, 1H, J=3.9Hz), 8.47 (s, br, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H),8.13-8.00 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H, J1=2.5Hz, J2=13.1Hz), 7.29 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=5.3Hz), 4.20-4.18 (m, 0.45H), 4.07-4.04 (m, 0.55H), 3.83-3.53 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.54-0.50 (m, 2H). MS: 642.6(MH+).
반응식 56
Figure pct00256
실시예 144
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (247)
단계 1. 3차-부틸 2-(4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (246)
0℃의 DMF (30 mL)중의 3차-부틸 2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (245, 1.22 g, 2.312 mmol) 및 피리딘 (374 μL, 4.62 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (348 μl, 2.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (407 μl, 5.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가의 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 및 암모늄 클로라이드 포화용액의 첨가에 의해서 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하였다. 요망되는 분획을 수거하고, 농축시켜 표제 화합물 246 (722 mg, 0.18 mmol, 61% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 611.63 (M+H).
단계 2. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (247)
DCM (30 mL)중의 화합물 246 (722 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (7 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 4M NaOH으로 pH 11로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 50 g 카트리지; MeOH/DCM중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 물질을 생성시키고, 이를 AcOEt로 분쇄하여 표제 화합물 247 (3.15 mg, 0.617 mmol, 52% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 511.54 (M+H).
반응식 57
Figure pct00257
실시예 145
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (253)
단계 1. 2-(4-아이오도-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄아민 (248)
질소 하에 0℃의 THF (200 mL)중의 4-아이오도이미다졸 (8.8 g, 45.4 mmol)의 교반 용액에 NaH 60% (1.99 g, 49.9 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 15분 후에, 1-브로모-2-클로로에탄(4.53 mL, 54.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 (SNAP 340 g 카트리지; MeOH/AcOEt: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95)에 의해서 정제하여 반응식 57에는 도시되지 않은 미정제 1-(2-클로로에틸)-4-아이오도-1H-이미다졸(7 g, 27.26 mmol, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 256.83 (M+H).
DMSO (20 mL) 중의 미정제 1-(2-클로로에틸)-4-아이오도-1H-이미다졸 (7 g, 27.26 mmol)의 교반 용액에, 2-메톡시에틸아민 (7.75 mL, 89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 340 g 카트리지; MeOH/AcOEt: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 13/87)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 248 (2.64 g, 8.94 mmol, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 296.12 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 2-(4-아이오도-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (249)
DCM (30 mL)중의 화합물 248 (2.64 g, 8.94 mmol)의 교반 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트 (2.75 g, 12.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 100 g 카트리지; AcOEt/헥산: 20 CV에 걸쳐서 20/80 내지 100/0)에 의해서 정제하여 표제 화합물 249 (2.16 g, 5.47 mmol, 56% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 396.07 (M+H).
단계 3. 3차-부틸 2-(4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (250)
-15℃의 THF (30 mL)중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1.39 g, 8.20 mmol)의 교반용액에, n-BuLi (3.28 mL, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, ZnCl2 (1.12 g, 8.20 mmol)를 -15℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. THF (10 mL)중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.126 g, 0.11 mmol) 및 아이오다이드 249 (2.16 g, 5.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 반응 혼합물을 물 및 수산화암모늄으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 340 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 250 (2.37 g, 5.43 mmol, 99% 수율)을 담갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 437.45 (M+H).
단계 4. 3차-부틸 2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (251)
NMP (15 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (1.96 g, 11.96 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (2.93 g, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 클로라이드 250 (4.75 g, 10.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다.
별도의 플라스크에서, NMP (15 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 HCl (1.96 g, 11.96 mmol)의 용액을 t-BuOK (2.93 g, 26.1 mmol)로 처리하고, 생성 페놀레이트 용액을 100℃에서 최초 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여 표제 화합물 251 (1.2 g, 2.27 mmol, 21% 수율)을 담갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 528.64 (M+H).
단계 5. 3차-부틸 2-(4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (252)
0℃의 DMF (11 mL)중의 아민 251(1.2 g, 2.27 mmol) 및 피리딘 (368 μL, 4.55 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (342 μl, 2.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (401 μl, 5.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 및 염화암모늄 포화용액으로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여 표제 화합물 252 (1 g, 1.63 mmol, 72% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 611.70 (M+H).
단계 6. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (253)
DCM (50 mL) 중의 화합물 252 (1 g, 1.63 mmol)의 용액에 TFA (15 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시키고, 물로 희석시키고 4M NaOH로 pH 11로 조정하고, DCM/MeOH로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 (SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여 표제 화합물 253 (800 mg, 1.56 mmol, 96% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.69(s, 1H), 8.42(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.36(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 6.57(d, J = 2.85 Hz, 1H), 6.54(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 2.89(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.6. Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 511.56 (M+H).
화합물 254 (실시예 146)을 화합물 247 (반응식 56)로부터 출발하고, 화합물 114의 합성(실시예 79, 반응식 29)을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 254-A (실시예 146-A)을 화합물 253 (반응식 57)로부터 출발하고, 화합물 114의 합성(실시예 79, 반응식 29)을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 255 - 256 (실시예 147 - 148)을 상응하는 이차 아민 전구체 247 (반응식 56) 및 253 (반응식 57)을 에틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 19. 화합물 254 - 256(실시예 146 -148)의 특징분석
Figure pct00258
Figure pct00259
화합물 257 - 259 (실시예 149 - 151)을 화합물 31 (실시예 17, 반응식 13)과 유사하게 상응하는 이차 아민 전구체 247 (반응식 56), 253 (반응식 57) 및 171 (표 16); 및 아세톡시아세트산으로부터 2 단계로 제조하였다. 화합물 259-A (실시예 151-A)을 화합물 115-A의 합성(실시예 80-A, 반응식 29)을 위한 상기 나타낸 과정을 따름으로써 아민 전구체 25(반응식 11)로부터 제조하였다..
표 20. 화합물 257 -259 (실시예 149 - 151)의 특징분석
Figure pct00260
Figure pct00261
반응식 58
Figure pct00262
실시예 153
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (266)
단계 1. 1-(2,2-디에톡시에틸)-4-아이오도-1H-이미다졸 (260)
DMSO (30 mL) 중의 4-아이오도이미다졸 (10 g, 51.6 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈 (9.31 mL)의 교반 용액에 K2CO3 (10.69 g, 77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; AcOEt/Hex: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 50/50)에 의해서 정제하였다. 요망되는 분획을 수거하고, 농축시켜서 표제 화합물 260 (11.29 g, 36.4 mmol, 71% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 310.97 (M+H).
단계 2. 7-클로로-2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (261)
-15℃의 THF (88 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (9.26 g, 54.6 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (21.84 mL, 54.6 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 THF중의 ZnCl2 0.5M (109 mL, 54.6 mmol)의 용액을 -15℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. THF (33 mL) 중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.841 g, 0.73 mmol) 및 아이오다이드 260 (11.29 g, 36.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 수산화암모늄으로 희석시키고, DCM로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; AcOEt/Hex: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 100/0)에 의해서 정제하여 물질을 생성시키고, 이를 MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 261 (1.2 g, 3.41 mmol, 9% 수율)을 담갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 437.45 (M+H).
단계 3. 4-(2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (262)
DMSO (20 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (1.39 g, 8.53 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (1.99 g, 17.76 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 클로라이드 261 (2.5 g, 7.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다.
별도의 플라스크에서, DMSO (20 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (1.39 g, 8.53 mmol)의 용액을 t-BuOK (1.99 g, 17.76 mmol)으로 처리하고, 생성 페놀레이트 용액을 100℃에서 최초 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 물(300 mL)에 부어 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 높은 진공하에 건조시켜서, 표제 화합물 262 (2.86 g, 6.46 mmol, 91% 수율)를 담갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 443.44 (M+H).
단계 4. 1-시클로프로필-3-(4-(2-(1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (263)
0℃의 DMF (50 mL) 중의 아민 262 (2.86 g, 6.46 mmol) 및 피리딘 (1.04 mL, 12.93 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (973 μl, 7.76 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 시클로프로필아민 (1.14 mL, 16.16 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 시클로프로필아민 (1 mL, 14.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시켜서 침전물을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 2 시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하였다. 요망되는 분획을 수거하고, 농축시키고, MTBE로 분쇄하고, 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물 263 (2.95 g, 5.61 mmol, 87% 수율)을 핑크색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 526.60 (M+H).
단계 5. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (264)
AcOH/H2O (20/20 mL)중의 아세탈 263 (2.95 g, 5.61 mmol)의 용액에 진한 HCl (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 4M NaOH로 pH 10으로 희석시켜서, 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이어서, 물질을 바이오테이지(SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 표제 화합물 264 (1.2 g, 2.66 mmol, 47% 수율)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 484.51 (M+H).
단계 6. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (266)
NMP (10 mL)중의 264 (300 mg, 0.66 mmol), N-메틸피페라진 (74 μl, 0.66 mmol) 및 AcOH (76 μl, 1.33 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (422 mg, 1.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 컨칭시키고, DCM로 추축하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 40 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85) 및 길슨(Phenomenex, Luna 15μ, C18(2) 100A, 250 x 50.0 mm, 15μm; MeOH/물 둘 모두 중의 0.05%의 포름산: 60분에 걸쳐서 20/80 내지 95/5, 유량; 30 mL/min)에 의해서 정제하여 표제 화합물 266 (180 mg, 0.33 mmol, 51 % 수율, 디-포르메이트 염)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.42 (bs, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (bs, 2H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H). MS (m/z): 536.3 (M+1).
화합물 267을 화합물 169 (실시예 102, 반응식 41)와 유사하게 알데하이드 264로부터 제조하였다.
표 21. 화합물 267 (실시예 154)의 특징분석
Figure pct00263
반응식 59
Figure pct00264
실시예 155
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (271-A)
단계 1: 3-플루오로-4-(2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (268)
DMSO (30 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 (1.83 g, 14.38 mmol)의 용액에 포타슘 3차-부톡사이드(1.61 g, 14.38 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 7-클로로-2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘 (2.5 g, 8.46 mmol, Ragan J. A. et al, Organic Process Research and Development, 2003, 7, 676-683)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 40 내지 45℃의 물(250 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산 중의 60% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물 268 (1.06 g, 32% 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57-6.45 (m, 3H), 3.83 (s, 2H).
단계 2: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (269)
DMF (7 mL) 중의 아민 268 (1.7 g, 3.98 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘 (0.55 mL, 6.77 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 Ar 대기하에 10분 동안 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.75 mL, 5.97 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (1.1 mL, 15.9 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 물(150 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물 269 (1.75 g, 86% 수율)를 옅은-보라색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (br, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.56 (br, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H).
단계 3: 3차-부틸 4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (270)
아이오다이드 269 (2 g, 4.26 mmol), 1-N-Boc-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘 (1.85 g, 5.96 mmol), NaHCO3 (1.1 g, 12.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.49 g, 0.43 mmol)을 DME/물의 혼합물(80 mL/16 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 Ar 흐름으로 탈기시키고, 80℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트(Celite)의 패드를 통해서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액, DCM중의 3% MeOH)에 의해서 정제하여 표제 화합물 270 (1.7 g, 78% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H).
단계 4: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 디-하이드로클로라이드 염(271)
EtOAc (20 mL)중의 화합물 270 (996 mg, 1.90 mmol)의 현탁액에 1N HCl-EtOAc (11.4 mL, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, EtOAc (30 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 271 (962 mg, 100% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.22 (br, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.80-4.30 (br, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H).
단계 5: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (271-A )
EtOAc (50 mL) 중의 디하이드로클로라이드 271 (150 mg, 0.302 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (50 mL)의 포화용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 현탁액을 생성시켰다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 진공하에 건조시키고, 바이오테이지(SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 물질을 생성시키고, 이를 AcOEt로 분쇄하여 표제 화합물 271-A (45 mg, 0.106 mmol, 35% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0 및 13.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.40 (bs, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.46 (bs, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 425.42 (M+H)
반응식 60
Figure pct00265
실시예 156
4-(4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-4-옥소부탄산 (273)
단계 1. 메틸 4-(4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-4-옥소부타노에이트 (272)
DMF (10 mL)중의 271 (150 mg, 0.302 mmol) 및 DIPEA (123 μL, 0.707 mmol)의 교반 현탁액에 메틸 석시닐 클로라이드(65 μl, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여 표제 화합물 272 (120 mg, 0.223 mmol, 63% 수율)을 오프-화이드 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 539.5 (M+H).
단계 2. 4-(4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-4-옥소부탄산 (273)
THF/MeOH (5/5 mL)중의 화합물 272 (120 mg, 0.223 mmol)의 교반 현탁액에 NaOH 1M (3 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM/MeOH로 추출하였다. 유기 층을 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 물질을 수득하고, 이를 AcOEt로 분쇄하여 표제 화합물 273 (10 mg, 0.019 mmol, 9% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.90-8.79 (bs, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.27-6.96 (m, 4H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.48-6.40 (m, 1H), 5.14-5.01 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 0.57-0.52 (m ,2H), 0.34-0.30 (m, 2H). MS (m/z): 525.39 (M+H).
화합물 274 (실시예 157)를 화합물 272 (반응식 60)와 유사하게 화합물 271 및 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드로부터 제조하였다.
표 22. 화합물 274 (실시예 157)의 특징분석
Figure pct00266
반응식 61
Figure pct00267
실시예 158
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (275)
DMF (10 mL)중의 화합물 27l (150 mg, 0.302 mmol) 및 K2CO3 (180 mg, 1.302 mmol)의 교반 현탁액에 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일 메탄설포네이트 (112 mg, 0.39 mmol, K. Fukase, et.al. SynLett., 2005, 2342-2346)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 물질을 생성시키고, 이를 Et2O/헥산으로 분쇄하여 예상치 못한 화합물 275 (35 mg, 0.07 mmol, 21% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.8 및 13.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.02-5.95 (m ,2H), 6.44 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.44-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 503.3 (M+H).
실시예 159
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(3-모르폴리노프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (276)
DMF (10 mL)중의 화합물 271 (150 mg, 0.302 mmol) 및 DIPEA (227 μl, 1.302 mmol)의 교반 용액에 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (53.3 mg, 0.325 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (212 mg, 1.3 mmol)을 4시간 이내에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 19시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 물질을 생성시키고, 이를 AcOEt로 분쇄하여 표제 화합물 276 (40 mg, 0.07 mmol, 22% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.56 (q, J = 4.8 Hz, 4H), 3.12 (bs, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.44-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 552.4. (M+H).
반응식 62
Figure pct00268
실시예 160
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(4-하이드록시부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (277)
DCM (10 mL) 중의 화합물 271-A (80 mg, 0.188 mmol) 및 AcOH (12 μl, 0.207 mmol)의 교반 현탁액에 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-알 (78 mg, 0.377 mmol, L. Gorini, et.al. SynLett., 2006, 948-950)을 첨가하였다. 30분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (120 mg, 0.565 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 및 THF (2 mL)를 현탁액에 첨가하고, 이를 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85)에 의해서 정제하여 물질을 수득하고, 이를 MTBE로 분쇄하여 예상치 못한 화합물 277 (30 mg, 0.06 mmol, 32% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 5H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 4H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 497.2 (M+H).
반응식 63
Figure pct00269
실시예 161
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(6-((2-옥시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (283)
단계 1. 5-브로모-2-(1,3-디옥산-2-일)피리딘 (278)
톨루엔 (30 mL) 중의 5-브로모-2-포르밀피리딘 (10 g, 53.8 mmol), 1,3-프로판디올 (3.89 mL, 53.8 mmol)의 용액에 CSA (1.249 g, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩으로 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액의 첨가에 의해서 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 278 (13.37 g, 54.8 mmol, 101% 수율, 미정제)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 244.06-246.06 (M+H).
단계 2. 2-(6-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-3-일)-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (279)
-15℃의 THF (138 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (12.08 g, 71.2 mmol)의 교반 현탁액에 n-BuLi (30.7 mL, 77.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, THF중의 ZnCl2 0.5 M(142 mL, 71.2 mmol)의 용액을 -15℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. THF (18.5 mL)중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.266 g, 1.096 mmol) 및 브로마이드 278 (13.37 g, 54.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 수산화암모늄으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 279 (10.70 g, 32.2 mmol, 59% 수율)를 담갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 333.33 (M+H).
단계 3. 4-(2-(6-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (280)
DMSO (40 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (5.79 g, 35.4 mmol)의 교반 용액에t-BuOK (8.66 g, 77.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 클로라이드 279 (10.70 g, 32.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. DMSO (4 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 HCl (860 mg, 7.70 mmol) 및 t-BuOK (0.86 g, 7.70 mmol)의 추가의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 추가로 15 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(300 mL)에 부어 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 진공하에 건조시키고, MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 280 (12.39 g, 29.3 mmol, 91% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 424.39 (M+H).
단계 4. 1-(4-(2-(6-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (281)
0℃의 DMF (70 mL)중의 화합물 280 (6.32 g, 14.92 mmol) 및 피리딘 (2.41 mL, 17.91 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (2.25 mL, 17.91 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 시클로프로필아민 (2.63 mL, 37.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 45 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시켜서 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 건조시키고, 바이오테이지(SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 물질을 생성시키고, 이를 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물 281 (2.71 g, 5.35 mmol, 36% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 507.2 (M+H).
단계 5. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(6-포르밀피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (282)
혼합물 AcOH/물 (32 mL/8 mL)중의 화합물 281 (2.71 mg, 5.35 mmol)의 용액을 90℃에서 29 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시켜서 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 282 (2.25 g, 5.02 mmol, 94% 수율)를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 449.2 (M+H).
단계 6. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(6-((2-옥시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (283)
DMF (10 mL)중의 알데하이드 282 (0.5 g, 1.115 mmol) 및 AcOH (128 μl, 2.23 mmol)의 교반 용액에 4-아미노부티르산 (345 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 40분 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (945 mg, 4.46 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시켜서 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 진공하에 건조시키고, 바이오테이지(SNAP 50 g 카트리지; MeOH/DCM중의 2%의 수산화암모늄: 20CV에 걸쳐서 0/100 내지 15/85) 및 길슨(Phenomenex, Luna 15μ, C18(2) 100A, 250x50.0 mm, 15μm; MeOH/물 둘 모두 중의 0.05%의 포름산: 60분에 걸쳐서 30/80 내지 95/5, 유량; 30 mL/min)에 의해서 정제하여 표제 화합물 283 (20 mg, 0.04 mmol, 3% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.28 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.26 (dd, J = 2.4 및 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0 및 13.6 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 518.5 (M+H).
반응식 64
Figure pct00270
실시예 162
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (288)
단계 1. 2-(6-브로모피리딘-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄아민 (284)
0℃의 DCM (77 mL)중의 알데하이드 174 (6.93 g, 34.6 mmol, 반응식 42), 2-메톡시에틸아민 (9.04 mL, 104 mmol) 및 AcOH (2.08 mL, 36.4 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (18.36 g, 87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl 10%의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 HCl 10%로 추출하였다. 산성의 수성 추출물을 0℃에서 4M NaOH 수용액으로 염기성화시키고(pH 10), DCM으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 284 (6.79 g, 26.2 mmol, 76% 수율, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H. MS (m/z): 258.9-260.9 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 2-(6-브로모피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (285)
DCM (52 mL)중의 미정제 284 (6.79 g, 26.2 mmol)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(9.13 mL, 93.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 100 g 카트리지; AcOEt/Hex: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 30/70)에 의해서 정제하였다. 요망되는 분획을 수거하고, 농축시켜서 표제 화합물 285 (5.53 g, 15.39 mmol, 59% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 359.1-361.1 (M+H).
단계 3. 3차-부틸 2-(6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (286)
-15℃의 THF (64 mL)중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (4.26 g, 25.09 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (10.77 mL, 25.09 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, ZnCl2 (3.42 g, 25.09 mmol)를 -15℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분에 걸쳐서 가온하였다. THF (20 mL)중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.387 g, 0.335 mmol) 및 브로마이드 285 (6.01 g, 16.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 교반하고, 농축시켰다. 반응물을 물 및 수산화암모늄의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 DCM로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 340 g 카트리지; AcOEt/Hex: 20 CV에 걸쳐서 50/50 내지 100/0)에 의해서 정제하여 표제 화합물 286 (3.74 g, 8.35 mmol, 50% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 448.48 (M+H).
단계 4. 3차-부틸 2-(6-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (181, 반응식 44)
NMP (13 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 HCl (2.01 g, 12.32 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (3.0 g, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 클로라이드 286 (4.6 g, 10.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부어 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 건조시키고, MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 181 (2.98 g, 5.53 mmol, 54% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 538.8 (M+H).
단계 5. 3차-부틸 2-(6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (287)
0℃의 DMF (25 mL)중의 화합물 181 (1.0 g, 1.58 mmol) 및 피리딘 (450 mL, 5.56 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (582 μl, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후에, 시클로프로필아민 (643 μl, 9.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 물, NaOH 1N, 염화암모늄 포화용액, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 1/99 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 287(840 mg, 1.35 mmol, 86% 수율)을 핑크색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 622.5 (M+H).
단계 6. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (288)
DCM (25 mL) 중의 화합물 287 (840 mg, 1.35 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 4N NaOH로 pH 13으로 희석시켜 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 바이오테이지(SNAP 50g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 1/99 내지 15/85)에 의해서 2회 정제하여 물질을 생성시키고, 이를 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 288 (338 mg, 0.65 mmol, 48% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.00-1.50 (m,1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). ). MS (m/z): 522.6 (M+H).
반응식 65
Figure pct00271
실시예 163
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-옥시피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (295)
단계 1. 2-(6-브로모피리딘-3-일)에탄올 (289)
메탄올 (100 mL)중의 알데하이드 174 (1.4 g, 7.0 mmol, 반응식 42 및 64)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.27 g, 7.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 289 (1.0 g, 71 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H): 202.1, 204.1
단계 2. 2-브로모-5-(2-브로모에틸)피리딘 (290)
알콜 289 (1.75 g, 8.66 mmol)을 삼브롬화인(5.0 mL, 53 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 고형물이 용융될 때까지 5분 동안 가열하고, 재고형화시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음으로 처리하고, 중탄산나트륨 포화수용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수거하고, 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 DCM)하여 표제 화합물 290(2.0 g, 7.6 mmol, 87 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H): 266.0
단계 3. 1-(2-(6-브로모피리딘-3-일)에틸)피롤리딘-2-온 (291)
실온의 2-피롤리돈(10 mL, 130 mmol)중의 디브로마이드 290 (1.7 g, 6.4 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨, 미네랄 오일중의 40% 분산액(1.16 g, 19.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이러한 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수거하고, 물, 염화암모늄 포화수용액, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 291(1.3 g, 75 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.17-8.16 (m, 1H); 7.42-7.37 (m, 2H); 3.49 (t, J=7.4, 2H); 3.28 (t, J=6.9, 2H); 2.79 (t, J=7.2, 2H); 2.30 (t, J=7.8, 2H); 1.95 (quintet, 7.6, 2H). MS (M+H): 269.1, 271.1
단계 4. 1-(2-(6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸)피롤리딘-2-온 (292)
-78℃의 THF (75 mL)중의 7-클로로티에노피리딘 (0.95 g, 5.6 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 2.4 mL, 6.0 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 가온하고, 염화아연(에테르 중의 1.0 M, 6.5 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, THF (15 mL)중의 브로마이드 291 (1.25 g, 4.64 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.54 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 염기를 1 mL 염화암모늄 포화수용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르에 분배시켜서, 황색 침전물을 생성시키고, 이를 흡인 여과에 의해서 분리하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 292 (1.2 g, 72 %)을 수득하였다. MS (M+H): 358.3
단계 5: 1-(2-(6-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸)피롤리딘-2-온 (293)
디페닐 에테르(20 mL)중의 클로로티에노피리딘 292 (1.2 g, 3.4 mmol)에 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.58 g, 10.1 mmol) 및 탄산칼륨(2.32 g, 16.8 mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 200℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 추가의 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.58 g, 10.1 mmol) 및 탄산칼륨(2.32 g, 16.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 200℃에서 추가로 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 1M 수성 NaOH 사이에 분배시키고, 이어서, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 유기 상을 수거하고, 물과 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 % 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여, 약 10%의 출발물질 292로 오염된 표제 화합물 293 (0.76 g, 47 % 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (M+H): 479.5
단계 6: 1-(2-(6-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)에틸)피롤리딘-2-온 (294)
EtOH (75 mL)중의 순수하지 않은 화합물 293 (0.76 g, 1.6 mmol)에 아연 더스트(zinc dust)(1.04 g, 15.9 mmol), 철가루(0.89 g, 16 mmol) 및 염화암모늄 포화수용액(2 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시켰다. 용액을 물, 1 M NaOH, 및 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % MeOH/클로로포름)에 의해서 정제하여 표제 화합물 294 (0.33 g, 46 % 수율)를 수득하였다. MS (M+H): 449.2
단계 7: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(2-(2-옥시피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (295)
0℃의 DMF (15 mL)중의 화합물 294 (0.33 g, 0.74 mmol) 및 피리딘 (0.13 mL, 1.6 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.12 mL, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서, 시클로프로필아민 (2.0 mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 18 시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 수거하고, 물, 1M NaOH, 및 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 표제 화합물 295 (0.21 g, 54 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H); 8.52-8.50 (m, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.20 (d, J=8.2, 1H); 7.82 (dd, J=8.2, 2.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.64 (d, J=5.5, 1H); 6.59 (d, J=2.5, 1H); 3.48 (t, J=7.0, 2H); 3.35 (t?, 물 피크에 의해서 모호함), 2.85 (t, J=6.8, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 2.16 (t, J=7.8, 2H); 1.89 (quintet, J=7.4, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H). MS: (계산치) 531.17 (실측치) 532.4 (MH)+
반응식 66
Figure pct00272
실시예 164
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (298)
단계 1: 4-((2-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)모르폴린 (296)
디클로로메탄 (40.2 mL)중의 알데하이드 131 (0.8 g, 2.008 mmol, 반응식 33) 및 모르폴린 (0.437 mL, 5.02 mmol)의 현탁액에 아세트산 (0.230 mL, 4.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시가 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.277 g, 6.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 추출하고, 유기 상을 따라냈다. 수성 상을 3M NaOH로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. DCM 추출물을 염수로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4)시키고, 증발시켜서, 표제 화합물 296 (907 mg, 1.932 mmol, 96% 수율, 미정제)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 470(MH)+.
단계 2: 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (297)
용매 시스템 에탄올 (24.0 mL) 및 물 (12.0 mL)중의 니트로 화합물 296 (907 mg, 1.932 mmol), 철 분말 (917 mg, 16.42 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (89 mg, 1.661 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 뜨거울 때 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(MeOH.DCM, 0-20%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 297 (700 mg, 1.593 mmol, 82 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 440(MH+).
단계 3: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (298)
0℃의 THF (20 mL) 중의 아닐린 297 (200 mg, 0.455 mmol)의 용액에 DIPEA (0.318 mL, 1.820 mmol) 및 트리포스진(81 mg, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 시클로프로필아민 (0.160 mL, 2.275 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간에 걸쳐서 가온하였다. 혼합물을농축시키고, 바이오테이지(MeOH/DCM, 0-22%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해서 정제하여 표제 화합물 298 (54 mg, 0.103 mmol, 22.7 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=5.5Hz), 7.89(s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.9Hz), 7.35 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.55-6.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (t, 4H, J=3.4Hz), 3.51 (s, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). MS: 523.6 (MH)+
실시예 165
1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (299)
표제 화합물 299를 화합물 297로부터 출발하고 화합물 201 (반응식 48)의 합성에서 이용된 과정과 유사한 과정에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=5.4Hz), 7.94(s, 1H), 7.73(dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=13.5Hz), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.17-7.15(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=5.5Hz), 6.19(d, 1H, 7.6Hz), 3.97(s, 3H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.62-3.60(t, 4H, J=4.1Hz), 3.57(s, 2H), 2.43(m, 4H), 1.15(s, 3H), 1.14(s, 3H). 525.5 (MH)+
반응식 67
Figure pct00273
1-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(5-포르밀피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (167, 반응식 41)
단계 1: 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (300)
톨루엔 (400 mL)중의 6-브로모니코틴알데하이드 (10.1 g, 51.6 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (11.4 mL, 206 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.98 g, 5.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 딘-스타크 드랩을 사용하여 물의 공비 제거와 함께 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 300 (11.7 g, 98% 수율)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H).
단계 2: 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (301)
THF (137 mL)중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (14 g, 82.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (34.4 mL, 89.3 mmol, 헥산중의 2.6 M)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. ZnCl2 (89 mL, 89.3 mmol, Et2O 중의 1.0 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. Pd(PPh3)4 (3.18 g, 2.75 mmol)를 THF (50 mL)중의 화합물 300 (15.8 g, 68.7 mmol)의 용액과 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 N2 가스 대기 하에 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄 포화용액과 EtOAc 사이에 분해시켰다. 유기 상을 수거하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성되는 물질을 EtOAc으로 분쇄하여 표제 화합물 301 (21.4 g, 98% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 4H).
단계 3: 4-(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2,3-디플루오로아닐린 (302)
DMSO (10 mL)중의 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 (1.59 g, 7.49 mmol)의 용액에 칼륨 3-부톡사이드(1.1 g, 8.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 클로라이드 301 (1.6 g, 4.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서, 40 내지 45℃의 물에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 밤새 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산 (2/1, 100 mL)으로 1 시간 동안 분쇄하여 표제 화합물 302 (1.7 g, 79% 수율)를 옅은 자주색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.16-3.96 (m, 4H).
단계 4: 1-(4-(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (303)
DMF (7 mL)중의 화합물 302 (1.7 g, 3.98 mmol)의 용액에 실온의 피리딘 (0.55 mL, 6.77 mmol)을 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 Ar 대기하에 10분 동안 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.75 mL, 5.97 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (1.1 mL, 15.9 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물(150 mL)에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 밤새 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로 1 시간 동안 분쇄하고, 여과에 의해서 수거하여 표제 화합물 303 (1.75 g, 86% 수율)을 옅은 자주색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H)
단계 5: 1-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(5-포르밀피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (167, 반응식 41)
THF (56 mL)중의 화합물 303 (1.75 g, 3.43 mmol)의 현탁액에 0℃의 5N HCl 수용액(14 mL, 70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 5N NaOH 수용액으로 염기성화시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 표제 화합물 167 (1.55 g, 97% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.89 (br, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H)
반응식 68
Figure pct00274
실시예 166
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (308)
단계 1. 3차-부틸 4-(2-(4-아이오도-1H-이미다졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (304)
질소 하에 DMSO (250 ml)중의 4-아이오도이미다졸 (25 g, 129 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (12.87 ml, 155 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(26.7 g, 193 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 추가의 1-브로모-2-클로로에탄 (1.28 ml, 15.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 최종적으로, 1-Boc-피페라진(28.8 g, 155 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물과 AcOEt 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수거하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 340 g 카트리지; 헥산/AcOEt: 15 CV에 걸쳐서 40/60 내지 0/100)에 의해서 정제한 다음, 상이한 조건 (SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM: 15 CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95)하에 또 다른 정제에 의해서 표제 화합물 304 (4 g, 9.85 mmol, 8% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 407.18 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 4-(2-(4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (305)
-15℃의 THF (60 ml)중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (2.95 g, 17.39 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (2.5M, 6.96 ml, 17.39 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, Et2O 중의 ZnCl2(1M, 17.39 mL, 17.39 mmol)의 용액을 -15℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 가온하였다. THF (18 ml)중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.268 g, 0.232 mmol) 및 화합물 304 (4.71 g, 11.59 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 수산화암모늄으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE/헥산의 혼합물로 분쇄하여, 표제 화합물 305 (3.75 g, 8.37 mmol, 72% 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 448.46 (M+H).
단계 3. 3차-부틸 4-(2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (306)
NMP (30 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 x HCl (1.64 g, 10.05 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (2.25 g, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 화합물 305 (3.75 g, 8.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 별도의 플라스크에서 NMP (30 mL)중의 4-아미노-2-플루오로페놀 HCl (1.64 g, 10.05 mmol)의 용액을 t-BuOK (2.25 g, 20.1 mmol)로 처리하고, 생성되는 페놀레이트 용액을 100℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시키고, MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 306 (2.10 g, 3.90 mmol, 47% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 539.39 (M+H).
단계 4. 3차-부틸 4-(2-(4-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (307)
0℃의 DMF (20 ml)중의 화합물 306 (2.10 g, 3.90 mmol) 및 피리딘 (631 μl, 4.68 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (587 μl, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 45분 후에, 시클로프로필아민 (687 μl, 9.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 307(1.4 g, 2.25 mmol, 58% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 622.33 (M+H).
단계 5. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (308)
DCM (30 ml)중의 화합물 307 (1.4 g, 2.25 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시키고, 물 및 1M NaOH로 pH 11로 희석시켰다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 30 CV에 걸쳐서 0/100 내지 35/65)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 308 (870 mg, 1.67 mmol, 74% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 4H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 522.6 (M+H).
화합물 309 (실시예 167) 및 화합물 310 (실시예 168)을, 화합물 30 (반응식 13)과 유사하게, 화합물 307 (반응식 68) 및 화합물 49 (반응식 15)을 아세톡시아세트산과 반응시킴으로써 제조하였다. 화합물 311 (실시예 169)을 화합물 49 (반응식 15)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 312(실시예 170) 및 화합물 313 (실시예 171)을 화합물 31 (반응식 13)과 유사하게 얻었다. 화합물 314 (실시예 172)를 화합물 75 (반응식 20)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다.
표 23. 화합물 309-314 (실시예 167-172)의 특징분석
Figure pct00275
Figure pct00276
반응식 69
Figure pct00277
실시예 173
1-시클로프로필-3-(4-(2-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아, (315)
3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.200 g, 1.39 mmol)을 DCM에 현탁시키고, 3M NaOH로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 실온에서 20분 동안 교반된 10:1 디클로로메탄/DMF 혼합물(45 mL) 중의 알데하이드 47 (0.090 g, 0.20 mmol) 및 아세트산 (0.03 mL, 0.5 mmol)의 용액 내로 여과하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.128 g, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 이어서, 건조(무수 MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 메탄올/에틸 아세테이트)한 다음, 두 번째 컬럼(10 % 메탄올/클로로포름)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 315 (0.045 g, 42 % 수율)를 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.74 (s, 1H); 8.57 (d, J=2.7, 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.26 (d, J=8.0, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.1, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.5, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.19 (m, 1H); 6.65 (d, J=5.3, 1H); 6.60 (d, J=2.7, 1H); 3.71 (s, 2H); 2.92 (t, J=13.3, 2H); 2.73 (t, J=7.0, 2H); 2.57-2.52 (m, 1H); 2.27 (septet, J=7.0, 2H); 0.67-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 540.6 (M+1).
실시예 174
1-시클로프로필-3-(4-(2-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (316)
3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.250 g, 2.06 mmol)를 DCM에 현탁시키고, 3M NaOH로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 실온에서 20분 동안 교반된 10:1 디클로로메탄/DMF 혼합물(45 mL) 중의 알데하이드 47 (0.100 g, 0.22 mmol) 및 아세트산 (0.04 mL, 0.7 mmol)의 용액내로 여과하였다. 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.142 g, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 이어서, 건조(무수 MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)하여 표제 화합물 316 (0.055 g, 45 % 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H); 8.56 (d, J=2.7, 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.0, 1H); 7.88 (d, J=8.2, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.65 (d, J=5.3, 1H); 6.60 (s, 1H); 3.62 (s, 2H); 3.35-3.30 (m, 4H?, 물 피크하에); 2.57-2.52 (m, 1H); 2.00-1.90 (m 2H); 0.67-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 554.6 (M+1).
화합물 317 (실시예 175) 및 화합물 318 (실시예 176)을 화합물 49 (반응식 15)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 319 (실시예 177) 및 화합물 320 (실시예 178)을 화합물 31 (반응식 13)과 유사하게 화합물 317 및 화합물 318로부터 제조하였다. 화합물 321 (실시예 179)을 화합물 315 및 316 (반응식 69)의 합성에 대한 상기 기재된 과정에 따라서 얻었다. 화합물 322 (실시예 180)을 화합물 308 (반응식 68)로부터 합성하였다[(2-브로모에톡시)(3차-부틸)디메틸실란의 알킬화에 이어진, TBAF에 의한 3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-중간체의 보호].
표 24. 화합물 317-322 (실시예 175-180)의 특징분석
Figure pct00278
Figure pct00279
화합물 323 (실시예 181)을 화합물 315 (실시예 173, 반응식 69)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 324-328 (실시예 182-186) 및 화합물 330 (실시예 188)을 화합물 48 (실시예 31, 반응식 15)과 유사하게 화합물 47로부터 한 단계로 제조하였다. 화합물 329 (실시예 187)을 화합물 31 (실시예 17, 반응식 13)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 328의 알칼리성 가수분해에 의해서 얻었다.
표 25. 화합물 323-330 (실시예 181-188)의 특징분석
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
반응식 70
Figure pct00283
실시예 189
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-(2-모르폴리노에톡시)페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (331)
DMF (5 mL) 중의 알데하이드 47 (0.161 g, 0.359 mmol), 4-(2-모르폴리노에톡시)아닐린 (0.120 g, 0.540 mmol), 및 디부틸틴 디클로라이드 (0.197 g, 0.648 mmol)의 용액에 DMF (2 mL)중의 페닐실란 (0.047 g, 0.434 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 염수/NAHCO3 포화용액의 혼합물로 처리하였다. 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피, 용리액 AcOEt중의 MeOH 10 내지 20% 구배 - 에 의해서 정제하여 표제 화합물 331 (139 mg, 59.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.72 (s, 1H); 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.51 (dd, J=5.5 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=8.8 1.2 Hz, 1H); 6-72-6.69 (m, 2H); 6.63 (dd, J=5.5, 0.8 Hz 1H); 6.58-6.54 (m, 3H); 5.95 (t, J=6.3 Hz, 1H); 4.30 (d, J=6.1 Hz, 2H); 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H); 3.55 (t, J=4.5 Hz, 4H); 2.60 (t, J=5.7 Hz, 2H); 2.57-2.62 (m, 1H); 2.42 (t, J= 4.5 Hz, 4H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.47-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 655.6 (M+1)+
화합물 332 - 335 및 화합물 339-341 (실시예 190-193 및 197-199, 표 26)을 화합물 331 (실시예 190, 반응식 70)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정을 따름으로써 합성하였다.
표 26. 화합물 332-341 (실시예 190 -199)의 특징분석
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
*(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일옥시)아닐린의 합성의 경우, 반응식 99 참조.
반응식 71
Figure pct00287
실시예 200
1-(4-(2-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (343)
단계 1. 3차-부틸 1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일카르바메이트 (342)
3차-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.34 g, 6.69 mmol)를 NMP (20 mL) 및 빙(glacial) AcOH (0.250 mL)의 혼합물 중의 알데하이드 47 (2.0 g, 4. 46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액에 부었다. 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 미정제 물질을 용리액으로서 EtOAc중의 MeOH의 5 내지 20% 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물 343 (1.45 g, 51.4 % 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 633.6 (M+1)+.
단계 2. 1-(4-(2-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (343).
TFA (25 mL)중의 Boc-보호된 화합물 342의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서, 증발시켰다. 잔류물에 3N NaOH 수용액을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 343 (1.177 g, 96 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.75 (s, 1H); 8.53-8.51 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.84 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.3 Hz, 1H); 7.38 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=8.8 1.2 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.5 Hz 1H); 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.74 (d, J=11.3 Hz, 2H); 2.58-2.52 (m, 1H); 1.99 (t, J=9.8 Hz, 2H); 1.66 (d, J=11.3 Hz, 2H); 1.29-1.20 (m, 2H); 0.68-0.63 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H). [NH2-기의 신호는 보이지 않음; NH2-CH-신호는 잔류 물의 피크에 의해서 모호함].MS (m/z): 533.5 (M+1)+.
화합물 342-A (실시예 199-A)를 알데하이드 47 및 3차-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트로부터 화합물 342와 유사하게 합성하였다. 화합물 344-350 (실시예 201-207)을 화합물 343 (반응식 71)로부터 화합물 30 및 화합물 31 (반응식 13)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 351-355 (실시예 208-212)를 화합물 128 (실시예 87, 반응식 32)과 유사하게 화합물 343로부터 한 단계로 제조하였다.
표 27. 화합물 342-A, 344-355 (실시예 199-A, 201 -212)의 특징분석
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
반응식 72
Figure pct00293
실시예 213
N-(1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진-1-카복사미드 (357)
단계 1. 페닐 1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-yl카르바메이트 (356)
0℃의 NMP (10 mL)중의 아민 343 (0.9 g, 1.69 mmol)의 용액에 피리딘 (0.3 ml, 3.71 mmol)을 첨가한 다음, 클로로포르메이트 (0.3 mL, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 120 분 동안 교반하고, 염수/ NaHCO3 용액의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM중의 MeOH (2% 암모니아 함유)의 5 내지 10% 구배)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 356(0.528 g, 47.9 % 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 653.6 (M+1)+.
단계 2. N-(1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진-1-카복사미드 (357).
실온의 DMF중의 페닐카르바메이트 356 (0.11 g, 0.169 mmol)의 용액에 N-메틸피페라진 (0.057 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 95℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서, 염수 및 NaHCO3 포화용액으로 처리하였다. 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM중의 12 내지 30% MeOH(2% 암모니아 함유))에 의해서 정제하여, 표제 화합물 357 (0.088 g, 79 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ(ppm): 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H); 8.47 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.15-8.11 (m, 2H); 7.98 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H); 7.67 (dd, J=13.1, 2.3 Hz, 1H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.20 (br. d, J=9.0 Hz, 1H); 6.64 (d, J=5.5 Hz 1H); 3.94 (s, 2H); 3.68-3.65 (m, 1H); 3.57 (br. s, 4H); 3.18 (br. d, J=10.4 Hz, 2H); 2.89 (br. s, 4H); 2.65 (s, 3H); 2.63-2.58 (m, 3H); 1.98 (br. d, J=11.7 Hz, 2H); 1.69 (br. d, J=11.0 Hz, 2H); 0.79-0.74 (m, 2H); 0.55-0.52 (m, 2H). [NH-부분의 신호는 보이지 않음].MS (m/z): 659.5 (M+1)+
실시예 214
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-((2-하이드록시에틸-메틸아미노)카보닐아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (358)
표제 화합물 358을 화합물 357 (실시예 214)의 합성에 대한 상기 기재된 과정에 따라서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ(ppm): 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H); 8.47 (d, J=5.7 Hz, 1H); 8.12-8.09 (m, 2H); 7.93 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H); 7.67 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H); 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H); 7.20 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H); 6.64 (dd, J=5.5, 1.0 Hz 1H); 3.72 (s, 2H); 3.66 (t, J=5.5 Hz, 2H); 3.63-3.57 (m, 1H); 3.37 (t, J=5.2 Hz, 2H); 2.98 (br. d, J=11.2 Hz, 2H); 2.93 (br. s, 3H); 2.63-2.58 (m, 1H); 2.33 (br. t, J=11.0 Hz, 2H); 1.92 (br. d, J=10.0 Hz, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.90-0.74 (m, 2H); 0.55-0.52 (m, 2H). [OH- 및 NH-부분의 신호는 보이지 않음].MS (m/z): 634.5 (M+1)+.
반응식 73
Figure pct00294
실시예 215
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (362)
단계 1: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘, (360)
DMSO (5 mL)중의 NaN3 (49.6 mg, 0.764 mmol)의 용액에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 (102 mg, 1.2 eq, 0.764 mmol) 및 KI (127 mg, 1.2 eq, 0.764 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 화합물 359 (200 mg, 0.636 mmol) 및 Cu(OAc)2.H2O (34.7 mg, 0.3 eq, 0.191 mmol)를 첨가하고, 짙은 적색의 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해서 수거하여 표제 화합물 360 (150 mg, 52% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 455.5 (M+H).
단계 2: 3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (361)
MeOH (10 mL)중의 화합물 360 (150 mg, 0.329 mmol)의 용액에 물(1mL) 중의 암모늄 클로라이드 (35.3 mg, 2 eq, 0.660 mmol) 및 아연 분말(86 mg, 4 eq, 1.320 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 수거하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 361 (98 mg, 70% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 425.5 (M+H)
단계 3: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (362).
0℃의 DMF (5 mL) 중의 화합물 361 (98 mg, 0.231 mmol) 및 피리딘 (0.057 mL, 3 eq, 0.9 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.072 ml, 2.5 eq, 0.577 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민(66 mg, 5 eq, 1.154 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액, 염화암모늄 포화용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 30% MeOH)에 의해서 정제한 후, Et2O에 의한 추가의 분쇄에 의해서, 표제 화합물 362 (50 mg, 42% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.8 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.48 hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 0.65 (m, 2H), 0.41 (m, 2H). MS (m/z): 508.54.
화합물 363-369 (실시예 216-222)을 화합물 362 (실시예 215, 반응식 73)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 359 (반응식 73)로부터 출발하여 합성하였다.
표 28. 화합물 363-369 (실시예 216-222)의 특징분석
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
반응식 74
Figure pct00298
실시예 223
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아
단계 1: 4-(2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (370)
EtOH (5 ml)중의 화합물 359 (120 mg, 0.382 mmol)의 용액에 SnCl2.2H2O (431 mg, 5 eq, 1.91 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다(Bellamy, F. D.; Ou, K. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839). 혼합물을 약하게 냉각시키고, 얼음 상에 부었다. NaHCO3 포화용액 및 DCM을 첨가하고, 생성되는 탁한 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 이상(biphasic) 여액을 분리되게 하였다. 수성 상을 추가의 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 370 (102 mg, 94% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 285.17 (M+H).
단계 2: 1-시클로프로필-3-(4-(2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (371)
0℃의 THF (5 ml)/DMF (2 ml) 중의 화합물 370 (102 mg, 0.359 mmol) 및 피리딘 (0.058 mL, 2 eq, 0.718 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.068 mL, 1.5 eq, 0.538 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (102 mg, 5 eq, 1.794 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 이어서, NH4Cl의 포화용액, NaHCO3의 포화용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc중 40% MeOH)을 통해서 정제한 후에, Et2O로 분쇄하여, 표제 화합물 371 (100 mg, 76% 수율)을 오프-화이트 분말로서 수득하였다. MS (m/z): 368.23 (M+H)
단계 3: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (372).
DMSO (2 ml)중의 2-클로로-1-(피페리딘-1-일)에타논(106 mg, 2 eq, 0.653 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (42.5 mg, 2 eq, 0.653 mmol) 및 KI (108 mg, 2 eq, 0.653 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 알킨(120 mg, 0.0.327 mmol), Cu(OAc)2.2H2O (17.8 mg, 0.3 eq, 0.098 mmol) 및 소듐 아스코르베이트(38.8 mg, 0.6 eq, 0.196 mmol)를 첨가하고, 옅은 오랜지색 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고, 몇 방울의 NH4OH를 첨가하였다(pH 약 10). 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 수거하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc중의 20% MeOH)에 의해서 정제하여 오일을 수득하고, 이를 아세톤/Et2O의 혼합물에 용해시켰다. 추가의 Et2O를 첨가하고, 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하여 표제 화합물 372 (84 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.64 (6, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.43 (m, 2H). MS (m/z): 536.52 (M+H)
화합물 373, 375-388 (실시예 224, 226-239)을 화합물 372 (실시예 223, 반응식 74)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 359로부터 출발하여 합성하였다.
표 29. 화합물 373-388 (실시예 224-239)의 특징분석
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
반응식 75
Figure pct00305
실시예 240
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (389)
DCM (70 mL) 및 DMF (10 mL)의 용매 혼합물중의 화합물 388 (800 mg, 1.256 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl(0.882 mL, 10 eq, 12.56 mmol, 4.0 M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화용액에 붓고, 생성되는 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 이어서, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 389 (350 mg, 52% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.6 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.05 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.76 (d, J = 11.50 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J - 9.1 Hz, 1H), 7.24 Hz (m, 1H), 6.62 (m, 1H)4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.42 (m, 2H). MS (m/z) = 537.4 (M+H).
화합물 390-392 (실시예 241-243)을 화합물 30 및 화합물 31 (반응식 13)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 389 (실시예 239, 반응식 75)으로부터 출발하여 합성하였다. 화합물 393 (실시예 244)을 화합물 389 (실시예 240, 반응식 75)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 392로부터 출발하여 합성하였다. 화합물 394 (실시예 245)를 화합물 128 (실시예 87, 반응식 32)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 389로부터 출발하여 합성하였다. 화합물 395 (실시예 246)를 화합물 13 (실시예 10, 반응식 9)의 합성을 위한 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 따라서 화합물 387로부터 출발하여 합성하였다.
표 30. 화합물 390-395 (실시예 241-246)의 특징분석
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
화합물 396-398 (실시예 247-249)을 화합물 226 (실시예 127, 반응식 54)과 유사하게 제조하였다. 화합물 399 및 화합물 400 (실시예 249 및 실시예 250)을 화합물 72 (실시예 52, 반응식 19)와 유사하게 화합물 397 및 화합물 398의 Boc-보호에 의해서 한 단계로 제조하였다. 화합물 401-402 (실시예 252-253)를 화합물 49 (반응식 15)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다.
표 31. 화합물 396-401 (실시예 247-252)의 특징분석
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
반응식 76
Figure pct00312
실시예 254
1-(4-(2-(5-((아제티딘-3-일옥시)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (405)
단계 1. (6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (403)
0℃의 DMF (15 mL)중의 화합물 64 (510 mg, 1.13 mmol, 반응식 17)의 용액에 TEA (0.79 mL, 5.65 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 추가의 TEA (0.48 mL, 3.39 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.22 mL, 2.82 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하여 표제 화합물 403 (미정제)을 베이지색 분말로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 529.39 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 3-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메톡시)아제티딘-1-카복실레이트 (404)
0℃의 DMF (2 mL)중의 NaH (271 mg, 미네랄 오일 중의 60% 분산액, 6.72 mmol)의 교반 현탁액에 3차-부틸-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, DMF (6 mL) 및 KI (183 mg, 1.13 mmol)중의 화합물 403 (1.13 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물의 추가에 의해서 켄칭시키고, 혼합물을 AcOEt/MeOH로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 [선형 구배 0-10%, (메탄올/디클로로메탄; SiliaFlash 25 g 카트리지]를 통해서 정제하였다. 표제 화합물 404를 베이지색 고형물(221 mg, 2 단계에 대해서 32 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.57 (brd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 606.48 (M+H).
단계 3. 1-(4-(2-(5-((아제티딘-3-일옥시)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (405)
DCM (5 mL)중의 화합물 404 (221 mg, 0.365 mmol)의 현탁액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 물 및 1M NaOH로 pH 11로 희석시켰다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 10/90 내지 30/70)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 405 (155 mg, 84% 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.55 (brd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40-4.41 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 506.14 (M+H).
화합물 406-409 (실시예 255-258)를 화합물 128 (실시예 87, 반응식 32)과 유사하게 상응하는 아민 전구체 399, 401, 402 (표 31) 및 405 (반응식 76)을 에틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 화합물 410 (실시예 259)을 화합물 401 (표 31)을 에틸 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조하였다.
표 32. 화합물 406-410 (실시예 255-259)의 특징분석
Figure pct00313
Figure pct00314
화합물 411-412 (실시예 260-261)를 화합물 30 (반응식 13)과 유사하게 아민 전구체 401 (표 31)을 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 화합물 413 (실시예 262)을 화합물 31 (반응식 13)과 유사하게 얻었다. 화합물 414-415 (실시예 263-264)를 화합물 31 (반응식 13)과 유사하게 상응하는 아민 전구체 402 (표 31) 및 405 (반응식 76)를 반응시킴으로써 제조하였다.
화합물 416-418 (실시예 265-267)을 화합물 275 (반응식 61)와 유사하게 아민 전구체 401 (표 31)을 상응하는 알킬화제와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 33. 화합물 411-418 (실시예 255-267)의 특징분석
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
반응식 77
Figure pct00318
실시예 268
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (420)
단계 1. 2-플루오로에틸 메탄설포네이트 (419)
0℃의 DCM (2 mL)중의 2-플루오로에탄올 (0.100 mL, 1.72 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.312 mL, 2.24 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.16 mL, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수거하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 419 (140 mg, 57% 수율)를 오랜지색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 4.75-4.72 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.08 (s, 3H).
단계 2. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (420)
DMF (2 mL)중의 화합물 49 (70 mg, 0.111 mmol, 반응식 26)의 용액에 K2CO3 (77 mg, 0.555 mmol) 및 화합물 419 (79 mg, 0.555 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 바이오테이지 [선형 구배 0-20%, (메탄올/디클로로메탄; SiliaFlash 10 g 카트리지]를 통해서 정제하였다. 표제 화합물 420를 백색 고형물 (38.9 mg, 62 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (bd, J = 2.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.50-2.32 (m, 8H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 565.23 (M+H).
실시예 269
Figure pct00319
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (421)
화합물 421 (실시예 269)을 화합물 420 (실시예 268, 반응식 77)와 유사하게 아민 전구체 401 (표 31)를 화합물 419와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (bd, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 593.59 (M+H).
반응식 78
Figure pct00320
실시예 270
에틸 2-((1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)아세테이트 (422)
DMF (2 mL)중의 화합물 401 (109 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (33 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 바이오테이지 [선형 구배 0-20%, (메탄올/디클로로메탄; SiliaFlash 10 g 카트리지]를 통해서 정제하였다. 표제 화합물 422를 베이지색 고형물(92 mg, 72 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.56 (bd, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 633.45 (M+H).
실시예 271
2-((1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)아세트산 (423)
MeOH (3 mL)중의 화합물 422 (78 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 1N NaOH (0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, pH를 1N HCl의 첨가에 의해서 6 내지 7로 조정하였다. 생성되는 현탁액을 30 분 동안 교반하고, 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시키고, 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물 423 (50.3 mg, 67% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.81 (s, 1H), 8.55 (brd, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.59-6.42 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 605.59 (M+H).
실시예 272
3-((1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)프로판산(424)
화합물 424 (실시예 272)를 화합물 423 (실시예 271, 반응식 77)과 유사하게 아민 전구체 401 (표 31)로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.55 (brd, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 619.54 (M+H).
반응식 79
Figure pct00321
실시예 273
에틸 2-(3-(1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)우레이도)아세테이트 (425)
THF (3 mL) 중의 화합물 343 (106 mg, 0.20 mmol, 반응식 71)의 현탁액에 에톡시카보닐메틸 이소시아네이트 (0.068 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF (2 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 바이오테이지 [선형 구배 2-20%, (메탄올/디클로로메탄; SiliaFlash 10 g 카트리지]를 통해서 정제하였다. 표제 화합물 425를 백색 고형물 (79.5 mg, 60 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.54 (brd, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.59 (bd, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.50 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 662.28 (M+H).
실시예 274
2-(3-(1-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)우레이도)아세트산 (426)
MeOH (3 mL)중의 화합물 425 (78 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 1N NaOH (0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물로 희석시키고, pH를 1N HCl의 첨가에 의해서 6 내지 7로 조정하였다. 생성되는 현탁액에 MeOH를 첨가하여 혼합물을 완전히 용해시키고, 바이오테이지 [KP-C18-HS 30 g, 구배 20-95% (메탄올/물)]을 통해서 정제하였다. 표제 화합물 426을 백색 고형물 (79.5 mg, 60 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 카르복실산의 하나의 H가 보이지 않음, 10.17 (brs, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H). MS (m/z): 634.5 (M+H).
화합물 427-428 (실시예 275-276)을 화합물 426 (실시예 274, 반응식 79)과 유사하게 상응하는 아민 전구체 401 및 402 (표 31)으로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다. 화합물 429 (실시예 277)를 첫 번째 단계에서 에톡시카보닐메틸 이소시아네이트 대신에 에틸 3-이소시아네이토프로파노에이트를 사용하여 화합물 426 (실시예 274, 반응식 79)과 유사하게 제조하였다.
표 34. 화합물 427-429 (실시예 275-277)의 특징분석
Figure pct00322
Figure pct00323
반응식 80
Figure pct00324
실시예 278
2-(((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)(1-(에틸카르바모일)아제티딘-3-일)아미노)아세트산 (434)
단계 1. 3차-부틸 3-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (430)
NMP (12 mL)중의 알데하이드 47 (1.0 g, 2.25 mmol, 반응식 15)의 현탁액에 3-아미노-1-N-Boc-아제티딘 (0.600 g, 3.38 mmol) 및 아세트산 (0.19 mL, 3.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (1.2 g, 5.63 mmol)을 첨가하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액에 부어 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 바이오테이지 [선형 구배 2-20%, (메탄올/디클로로메탄; SiliaFlash 25 g 카트리지]를 통해서 정제하였다. 표제 화합물 430을 베이지색 고형물(960 mg, 71 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (bd, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62-3.47 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H), 하나의 NH가 보이지 않음. MS (m/z): 605.46 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 3-(((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (431)
DMF (6 mL)중의 화합물 430 (300 mg, 0.496 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (0.06 mL, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수거하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 10 g 카트리지; MeOH/DCM: 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 431(93 mg, 27% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.76 (s, 1H), 8.54 (brd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.61 (brd, J = 2.8 Hz, 1H), 4.05 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.75 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H).MS (m/z): 691.64 (M+H).
단계 3. 에틸 2-(아제티딘-3-일((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)아미노)아세테이트 (432)
DCM (5 mL)중의 화합물 431 (93 mg, 0.135 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(0.17 mL, 0.675 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 432 (아마도 하이드로클로라이드 염)를 베이지색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.13 (s, 1H), 8.98-8.86 (m, 1H), 8.78-8.66 (m, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (brs, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15-3.80 (m, 7H), 3.16 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H). MS (m/z): 591.58 (M+H).
단계 4. 에틸 2-(((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)(1-(에틸카르바모일)아제티딘-3-일)아미노)아세테이트 (433)
THF (5 mL)중의 화합물 432 (0.135 mmol)의 현탁액에 TEA (0.094 mL, 0.675 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.032 mL, 0.405 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 433(78 mg, 2 단계에 대해서 88% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 662.60 (M+H).
단계 5. 2-(((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)(1-(에틸카르바모일)아제티딘-3-일)아미노)아세트산 (434)
MeOH (3 mL)중의 화합물 433 (78 mg, 0.118 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.59 mL, 0.59 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, pH를 1N HCl의 첨가에 의해서 6 내지 7로 조정하였다. 생성되는 현탁액에 MeOH를 첨가하여 혼합물을 완전히 용해시키고, 바이오테이지 [KP-C18-HS 30 g, 구배 20-95% (메탄올/물)]를 통해서 정제하였다. 표제 화합물 434를 백색 고형물 (79.5 mg, 60 % 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.94 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 5H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.97 (t, j = 7.2 Hz, 3H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 634.60 (M+H).
반응식 81
Figure pct00325
실시예 279
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (429)
단계 1. (7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (436)
1-메틸피페라진 (0.574 mL, 5.17 mmol)을 DCM (50 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (435, 1 g, 4.31 mmol) 및 Et3N (1.80 mL, 12.93 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 염화암모늄 포화수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염화암모늄 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 25g 카트리지; MeOH/DCM: 20CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 436 (1.16 g, 3.93 mmol, 91% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 296.2 (M + H).
단계 2. (7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (437)
MgSO4(1.41 g, 11.78 mmol)를 Ph2O (10 mL)중의 화합물 436 (1.16 g, 3.93 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀(1.23 g, 7.85 mmol) 및 Na2CO3 (1.24 g, 11.78 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 160℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 190℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, DCM (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 25g 카트리지; AcOEt/헥산: 5 CV에 걸쳐서 10/90에 이어서, MeOH/DCM: 20CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 437 (1.20 g, 2.88 mmol, 73% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 417.2 (M + H).
단계 3: (7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (438)
아연(0.75 g, 11.53 mmol)을 MeOH (30 mL) 및 물(5.10 mL)의 혼합물 중의 화합물 437 (1.2 g, 2.88 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.31 g, 5.76 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 50분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM, 물 및 수산화암모늄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수거하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 50g 카트리지; MeOH/DCM: 30CV에 걸쳐서 0/100 내지 20/80)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 438 (733 mg, 1.89 mmol, 66% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 387.4 (M + H).
단계 4: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (439)
페닐클로로포르메이트 (0.136 mL, 1.08 mmol)를 0℃의 DMF (10 mL) 중의 화합물 438 (350 mg, 0.91 mmol) 및 피리딘 (0.147 mL, 1.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 시클로프로필아민 (0.16 mL, 2.26 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. 추가의 시클로프로필아민(0.16 mL, 2.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 및 염화암모늄 포화수용액으로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 25g 카트리지; MeOH/DCM: 20CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하고, MTBE (25 mL)로 분쇄하고, 건조시켜, 표제 화합물 439 (330 mg, 0.70 mmol, 78% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1H: 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (s, H), 7.73 (dd, J = 2.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.21 (s, H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 470.4 (M + H).
화합물 440-458 (실시예 280-298)을 화합물 439 (실시예 279, 반응식 81)의 합성을 위한 과정과 유사한 과정에 따라서 4 단계로 제조하였다.
표 35. 화합물 440-458 (실시예 280-298)의 특징분석
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
화합물 460-466 (실시예 300-306)을 화합물 31 (실시예 17) (반응식 13)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 467-470 (실시예 307-310)을 화합물 114 (실시예 79) (반응식 29)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 471-474 (실시예 311-314)를 화합물 13 (실시예 10) (반응식 9)의 합성을 위한 상기 기재된 과정에 따라서 상응하는 아민을 사용하여 합성하였다.
표 36. 화합물 460-474 (실시예 300-314)의 특징분석
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
화합물 475-481 (실시예 315-321)을 화합물 48 (실시예 31) (반응식 15)의 합성을 위한 상기 기재된 과정에 따라서 상응하는 아민을 사용하여 합성하였다.
표 37. 화합물 475-481 (실시예 315-321)의 특징분석
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
화합물 482-494 (실시예 322-334)를 화합물 12 (반응식 9)의 합성을 위한 상기 기재된 과정에 따라서 산 62 (실시예 45, 표 7) 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 합성하였다.
표 38. 화합물 482-494 (실시예 322-334)의 특징분석
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
화합물 495-496 (실시예 335-336)을 화합물 13 (실시예 10, 반응식 9)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 497-499 (실시예 337-339)를 화합물 17 (실시예 31, 반응식 13)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 500 (실시예 340)을 화합물 582 (실시예 412, 반응식 91)의 합성에 대해서 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다.
표 39. 화합물 495-500 (실시예 335-340)의 특징분석
Figure pct00346
Figure pct00347
반응식 82
Figure pct00348
실시예 502
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)티오우레아 (502)
단계 1. 3차-부틸 (6-(7-(4-(3-시클로프로필티오우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (501)
시클로프로필 이소티오시아네이트 (0.353 mL, 3.81 mmol)를 NMP (20 mL) 중의 화합물 11 [1 g, 1.91 mmol 반응식 9]의 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고, 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 100g 카트리지; MeOH/DCM: 20CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 501 (1.3 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 624.7 (M + H).
단계 2. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)티오우레아 (502)
AcOH (10 mL) 중의 화합물 501 (1.3 g)의 용액에 HCl 1M (5.72 mL, 5.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 HCl 1M (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 NaOH 4M의 첨가에 의해서 pH 9로 조정하였다. 마지막으로, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SNAP 100g 카트리지; MeOH/DCM: 20CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하고, MTBE/EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물 502 (325 mg, 0.62 mmol, 33% 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H). MS (m/z): 524.6 (M+1).
화합물 503 (실시예 342)을 화합물 128 (실시예 87) (반응식 32)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 504 (실시예 343)를 화합물 114 (실시예 79) (반응식 29)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다. 화합물 505 (실시예 344)를 화합물 17 (실시예 31) (반응식 13)의 합성을 위한 상기 기재된 과정을 따름으로써 합성하였다.
표 40. 화합물 503-505 (실시예 342-344)의 특징분석
Figure pct00349
화합물 506 (실시예 345)을 화합물 85 (실시예 63, 반응식 23)와 유사하게 화합물 49 (실시예 32, 반응식 15,)를 메틸 말로닐 클로라이드 시약과 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 화합물 507-509 (실시예 346-348)를 화합물 81 (실시예 59, 반응식 22)과 유사하게 화합물 49 (실시예 32, 반응식 15)를 적절한 마이클 수용체(Michael acceptor)와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 화합물 510-511 (실시예 349-350)을 제조용 HPLC에 의한 최종 정제가 수행되는 화합물 61 (실시예 44, 반응식 16)과 유사하게 실온 또는 60℃에서 에테르 506 및 509를 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 한 단계로 제조되었다.
표 41. 화합물 506-511 (실시예 345-350)의 특징분석
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
반응식 83
Figure pct00353
실시예 351
1-(4-(2-(5-((4-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (512)
실온의 질소 하의 DMSO (5 ml) 중 화합물 49 (300 mg, 0.578 mmol, 반응식 15) 및 DIPEA (303 μl, 1.74 mmol)의 교반 현탁액에 5-(2-클로로에틸)-1H-테트라졸 (137 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 60℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 실온에서 교반하였다. 추가의 5-(2-클로로에틸)-1H-테트라졸(300 mg, 2.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 24 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 음파파쇄하였다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 물질을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지: MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 5/95 내지 25/75, 이어서, 20 CV에 걸쳐서 25/75 내지 50/50; Silia Sep HP 12 g 카트리지: MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 10/90 내지 30/70, 이어서, 20 CV에 걸쳐서 30/70 내지 40/60; Snap 30 g KP-C18-HS (역상): MeOH/물(밀리포어): 40 CV에 걸쳐서 20/80 내지 95/05)에 의해서 3회 정제하여, 요망되는 생성물 512 (14 mg, 0.02 mmol, 3.9% 수율)를 베이지색 점착성 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 하나의 NH가 보이지 않음, 8.74 (s, 1H), 8.54 (bd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.32 (m, 9H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H). MS (m/z): 615.7 (M+H).
반응식 84
Figure pct00354
실시예 352
에틸 3-(4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)부타노에이트 (515)
단계 1. 3차-부틸 4-(4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (513)
DCM (30 ml) 중의 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 5.37 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (883 μl, 6.98 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서, (2.4 g, 10.74 mmol) NaBH(OAc)3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 15분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액 (pH 약 8-9)으로 서서히 희석시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 진탕시켰다. 분리 후에, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(Snap 50 g 카트리지, MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95 , UV 활성이 아님)에 의해서 정제하여 요망되는 생성물 513 (1.03 g, 3.43 mmol, 63% 수율)을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 301.4 (M+H).
단계 2. 에틸 3-(피페라진-1-일)부타노에이트 (514)
DCM (50 ml) 중의 화합물 513 (1.02 g, 3.40 mmol) 및 TFA (10 ml)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축(DCM과 함께 공비)시키고, 물에 희석시키고, pH를 중탄산나트륨 포화수용액 및 1N NaOH로 약 8 내지 9로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 요망되는 생성물 514 (411 mg, 2.05 mmol, 60% 수율)를 황색의 점성 오일로서 수득하고, 이를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다. MS (m/z): 201.3 (M+H).
단계 3. 에틸 3-(4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)부타노에이트 (515).
질소하에 실온의 NMP (5 ml)중의 화합물 47 (500 mg, 1.12 mmol, 반응식 15), 화합물 514 (268 mg, 1.34 mmol) 및 아세트산 (128 μl, 2.23 mmol)의 용액을 음파파쇄하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (746 mg, 3.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 20 분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 서서히 희석시켰다. 생성되는 혼합물을 10 분 동안 진탕시키고, 음파파쇄하였다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시키고, 이어서, 바이오테이지(Snap 50 g 카트리지, MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 1/99 내지 12/88; Silia Flash 40 g 카트리지, MeOH/DCM: 30 CV에 걸쳐서 1/99 내지 15/85)를 통해서 2회 정제하여 요망되는 생성물 514 (297 mg, 0.469 mmol, 42% 수율)를 아이보리색 점착성 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.53 (bd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.01 (hex, J = 7.0 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 9H), 2.22 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 633.5 (M+H).
실시예 353
3-(4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)부탄산 (516)
MeOH/THF (10/10 ml)의 혼합물 중의 화합물 515 (252 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 1N NaOH (3.19 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 염화암모늄 포화수용액으로 중화(pH 약 5 내지 6)시키고, 음파파쇄에 의해서 30분 동안 분쇄하였다. 생성되는 겔을 여과에 의해서 분리하고, 공기 건조시켰다. 고형 잔류물을 MeOH 및 물에 현탁시키고, 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시키고, 높은 진공하에 건조시켰다. 건조한 고형물을 DCM과 MeOH의 혼합물에 재용해시키고, 용액을 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 MeOH 중에서 분쇄하고, 10 분 동안 음파파쇄하고, 여과에 의해서 수거하고, MeOH으로 세정하고, 공기 건조시키고, 높은 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물 515 (130 mg, 0.206 mmol, 51% 수율)을 오프-그레이 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 카르복실산으로부터의 하나의 OH가 보이지 않음, 8.75 (s, 1H), 8.56 (bd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.62-2.34 (m, 8H), 2.15 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 605.5 (M+H).
반응식 85
Figure pct00355
실시예 355
5-(4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)펜탄산 (518)
단계 1. 에틸 5-(4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)펜타노에이트 (517)
질소하에 실온에서 DMSO (5 ml)중의 화합물 49 (200 mg, 0.39 mmol, 반응식 15) 및 DIPEA (202 μl, 1.16 mmol)의 교반 용액에 에틸 4-브로모발레레이트(85 μl, 0.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(SiliaFlash 25 g 카트리지: MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 1/99 내지 10/90, 이어서, 10 CV에 걸쳐서 10/90 내지 15/85; Snap 25 g 카트리지: MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 30 CV에 걸쳐서 1/99 내지 15/85)에 의해서 2회 정제하여 요망되는 생성물 517 (94 mg, 0.145 mmol, 37% 수율)을 무색의 점착성 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 647.75 (M+H).
단계 2. 5-(4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)펜탄산 (518)
MeOH/THF (5/5 mL)의 혼합물 중의 화합물 517 (94 mg, 0.145 mmol)의 교반 용액에 1N NaOH (1.45 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 침전이 발생할 때까지 1N HCl로 중화(pH 약 5 내지 6)시켰다. 현탁액을 15분 동안 진탕시키고, 겔을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 높은 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물 518 (66 mg, 0.107 mmol, 73% 수율)을 백색 솜털 모양의 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 카르복실산 OH가 보이지 않음, 8.78 (s, 1H), 8.56 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.70-2.30 (m, 11H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 619.5 (M+H).
화합물 519 - 522 (실시예 356 - 359)를 화합물 518 (실시예 355, 반응식 85)과 유사하게 화합물 49 (실시예 32, 반응식 15)로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다.
표 43. 화합물 519 - 522 (실시예 356 - 359)의 특징분석
Figure pct00356
Figure pct00357
화합물 523, 525, 527 및 530 (실시예 360, 362, 364 및 367)을 화합물 49 (실시예 32, 반응식 15)와 유사하게 두 단계로 제조하였다. 화합물 524, 526, 529 및 531 (실시예 361, 363, 366 및 368)을 화합물 31 (실시예 17, 반응식 13)과 유사하게 각각 화합물 523, 525, 527 및 530로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다. 화합물 529 (실시예 366)의 전구체인 화합물 528 (실시예 365)은 화합물 30 (반응식 13)과 유사하게 제조하였다.
표 44. 화합물 523-531 (실시예 360-368)의 특징분석
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
화합물 532-533 (실시예 369-370)을 화합물 48 (실시예 31, 반응식 15)과 유사하게 적절한 아민에 의한 화합물 47의 환원성 아민화에 의해서 한 단계로 제조하였다.
표 45. 화합물 532-534 (실시예 369-371)의 특징분석
Figure pct00362
화합물 535-543 (실시예 372-380)을 화합물 75 (반응식 20)와 유사하게 적절한 카르복실산에 의한 화합물 49의 아미드 커플링 반응에 의해서 한 단계로 제조하였다.
표 46. 화합물 535-543 (실시예 372-380)의 특징분석
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
화합물 544-546 (실시예 381-383)을 제조용 HPLC에 의한 최종 정제가 수행되는 화합물 61 (실시예 44, 반응식 16)과 유사하게 45 내지 60℃에서 수산화나트륨의 존재하에 각각 에스테르 541 및 542 또는 락톤 543의 가수분해에 의해서 한 단계로 제조하였다.
표 47. 화합물 544-546 (실시예 381-383)의 특징분석.
Figure pct00367
Figure pct00368
반응식 86
Figure pct00369
실시예 384
(E)-1-시클로프로필-3-(4-(2-(5-((4-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (547)
아르곤 하의 NMP (10 ml) 중의 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.75 mmol), EDC-하이드로클로라이드 (248 mg, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 (139 μl, 0.995 mmol)의 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 49 (150 mg, 0.25 mmol, 0.7 TFA 염)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.75 mmol), EDC-하이드로클로라이드 (248 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 이어서, 실온에서 교반하였다. 최종적으로, 반응물을 물 및 중탄산나트륨 포화수용액의 첨가에 의해서 켄칭시켰다(겔의 형성). 겔을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지: MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 30 CV에 걸쳐서 1/99 내지 30/70)에 의해서 정제하여 요망되는 생성물 547 (38 mg, 0.06 mmol, 24% 수율)을 옅은 아이보리색의 점착성 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 1H), 8.56 (bd, J = 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (bd, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.36 (bd, J = 11.6 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.55-3.43 (m, 4H), 2H가 물의 피크에 의해서 숨겨짐, 2.59-2.23 (m, 11H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.47-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 630.6 (M+H).
반응식 87
Figure pct00370
실시예 385
1-시클로프로필-3-(4-(2-(5-((4-((2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸사이클로헥스-1-에닐)노나-2,4,6,8-테트라에노일)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (548)
질소하에 0℃에서 DMF (1 ml) 및 DCM (6.5 ml)의 혼합물 중의 모든-트랜스 레티산 (ATRA) (130 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (76 μl, 0.87 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하고(가열 없이!), 잔류 용액을 DMF (2 ml)으로 희석시켰다. 질소하에 0℃에서 DMF (5 ml)중의 화합물 49 (150 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (120 μl, 0.87 mmol)의 교반 용액에 아실 클로라이드 중간체의 용액을 서서히 첨가하였다. 1 시간 후에, 0℃의 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 생성되는 현탁액을 진탕시키고, 이어서, 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 물질을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 30 CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95, 이어서, 10 CV에 걸쳐서 05/95 내지 10/90; Snap 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 30 CV에 걸쳐서 1/99 내지 10/90)에 의해서 2회 정제하였다. 요망되는 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 침전이 발생할 때까지 농축시켰다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, MeOH로 세정하고, 건조시켜 요망되는 생성물 548 (56 mg, 0.07 mmol, 24 % 수율)을 밝은 황색 솜털 모양의 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.72 (s, 1H), 8.57 (bd, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 15.3, 11.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.59 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.25-6.10 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.57-3.43 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 801.8 (M+H).
반응식 88
Figure pct00371
실시예 386
1-시클로프로필-3-(4-(2-(5-((4-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (549)
질소 하에 DCM (10 ml) 중의 화합물 49 (100 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (107 μl, 0.77 mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (19 μl, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸에틸렌 디아민 (134 μl, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 40℃에서 5 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 몇 방울의 1N NaOH로 희석시키고, 음파파쇄하였다. 생성되는 겔을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지[Snap 30 g 카트리지 KP-C18-HS (역상) x2: MeOH/물 (밀리포어): 40 CV에 걸쳐서 20/80 내지 95/05; Analogix SF 25-40 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 60 CV에 걸쳐서 1/99 내지 50/50]에 의해서 3회 정제하여, 요망되는 화합물 549 (13 mg, 0.02 mmol, 10% 수율)를 옅은 황색의 점착성 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.75 (s, 1H), 8.56 (bd, J = 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.61 (bd, J = 1.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43-2.31 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H), 하나의 NH 이차 아민이 보이지 않음. MS (m/z): 647.6 (M+H).
화합물 550 (실시예 387)을 화합물 226 (실시예 127, 반응식 54)과 유사하게 화합물 225 (반응식 54)를 1-Boc-피페라진과 커플링시키고, 화합물 49 (실시예 32, 반응식 15)와 유사하게 Boc-보호에 의해서 두 단계로 제조하였다.
표 48. 화합물 550 (실시예 387)의 특징분석.
Figure pct00372
화합물 551-555 (실시예 388-392)를 화합물 128 (실시예 87, 반응식 32)과 유사하게 화합물 49 (실시예 32)를 이소시아네이트 시약과 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다. 화합물 556 및 557 (실시예 393 및 394)을 화합물 527 (실시예 364, 표 44) 및 550 (실시예 387, 표 48)을 각각 에틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 49. 화합물 551-557 (실시예 388-394)의 특징분석
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
화합물 558-560 (실시예 395-397)을 제조용 HPLC에 의한 최종 정제가 수행되는 화합물 61 (실시예 44, 반응식 16)과 유사하게 실온에서 수산화나트륨의 존재하에 에스테르 553-555의 가수분해에 의해서 한 단계로 제조하였다.
표 50. 화합물 558-560 (실시예 395-397)의 특징분석
Figure pct00376
Figure pct00377
화합물 562 (실시예 399)를 화합물 512 (실시예 351, 반응식 83)와 유사하게 화합물 49 (실시예 32, 반응식 15) 및 상응하는 알킬화제로부터 출발하여 한 단계로 제조하였다.
표 51. 화합물 562 (실시예 399)의 특징분석.
Figure pct00378
반응식 89
Figure pct00379
2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올 (564)
단계 1. 3차-부틸 4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-카복실레이트 (563)
질소 하에 실온에서 DMSO (20 ml)중의 1-Boc-피페라진 (1.00 g, 5.37 mmol) 및 DIPEA (1.41 ml, 8.05 mmol)의 교반 용액에 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 (1.65 ml, 16.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 밤새 가열하였다. NaI (161 mg, 1.07 mmol) 및 추가의 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 (1.65 ml, 16.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 내지 75℃에서 주말 내내 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물 중의 10% Na2S2O5, 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지: MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95, 이어서, 5 CV에 걸쳐서 5/95 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 563 (460 mg, 1.78 mmol, 33% 수율)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 203.11 및 259.23 (M+H).
단계 2. 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-2-올 (564)
DCM (20 ml)중의 화합물 563 (460 mg, 1.78 mmol) 및 TFA (5 ml)의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축(DCM과 함께 공비)시키고, 물로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. pH를 1N NaOH로 약 10으로 조정하고, 알칼리 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 요망되는 생성물 564 (170 mg, 1.07 mmol, 60% 수율)를 어두운 오랜지색 점착성 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 159.13 (M+H).
(R)-메틸 2-메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (566)
단계 1. (R)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피페라진-1-카복실레이트 (565)
질소 하에 실온에서 DMSO (20 ml) 중의 1-Boc-피페라진 (1.00 g, 5.37 mmol) 및 DIPEA (2.81 ml, 16.11 mmol)의 교반 용액에 메틸 (S)-(-)-3-브로모-2-메틸 프로피오네이트(1.03 ml, 8.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 주말 내내 가열하였다. 추가의 메틸 (S)-(-)-3-브로모-2-메틸 프로피오네이트(1.03 ml, 8.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지: MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐서 0/100 내지 5/95, 이어서, 5 CV에 걸쳐서 05/95 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 565 (523 mg, 1.83 mmol, 34 % 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 231.13 및 287.27 (M+H).
단계 2. (R)-메틸 2-메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (566)
DCM (15 ml)중의 화합물 565 (523 mg, 1.83 mmol) 및 TFA (5 ml)의 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축(DCM와 함께 공비)시키고, 물로 희석시키고, 10 분 동안 교반하고, pH를 중탄산나트륨 포화수용액 및 1N NaOH로 약 9로 조정하였다. 알칼리 용액을 DCM으로 추출하고; 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 요망되는 생성물 566 (314 mg, 1.68 mmol, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다. MS (m/z): 187.2 (M+H).
메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (569).
단계 1. 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트 (567).
질소 하에 0℃에서 DCM (50 ml) 중의 메틸 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피오네이트 (1 g, 7.57 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (3.21 g, 7.57 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH 용액 (30 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수거하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 부분 증발(약 25℃에서)시켜 화합물 567의 용액을 수득하고, 이를 냉동고에 저장하고 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)피페라진-1-카복실레이트 (568).
DCM (50 ml) 중의 화합물 567 (0.57 mmol, 25 ml의 DCM 중의 미정제 물질) 및 1-Boc-피페라진 (1.175 g, 6.31 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 NaBH(OAc)3 (4.22 g, 18.93 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하고, 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 1 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 서서히 중화시켰다(pH = 7 내지 8). 알칼리 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출울을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지, MeOH/DCM: 30 CV에 걸쳐서 0/100 내지 10/90)에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 568 (1.137 g, 3.79 mmol, 60% 수율)을 무색의 오일성 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 301.3 (M+H).
단계 3. 메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (569)
DCM (30 ml)중의 화합물 568 (1.137 g, 3.79 mmol) 및 TFA (15 ml)의 용액을 시온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축(DCM과 함께 공비)시키고, 물로 희석시키고, 1 시간 동안 교반하고, pH를 1N NaOH로 약 9 내지 10으로 조정하였다. 알칼리 용액을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 높은 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물 569 (667 mg, 3.33 mmol, 88% 수율)를 옅은-황색의 점성 액체로서 수득하였다. 미정제 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 201.1 (M+H).
화합물 570-572 (실시예 400-402)를 화합물 48 (실시예 31, 반응식 15)과 유사하게 상기 기재된 적절한 아민에 의한 화합물 47의 환원성 아민화에 의해서 한 단계로 제조하였다. 화합물 573 (실시예 403)을 화합물 226 (실시예 127, 반응식 54)와 유사하게 화합물 225 (반응식 54)를 메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 569와 커플링시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 52. 화합물 570-573 (실시예 400-403)의 특징분석
Figure pct00380
Figure pct00381
화합물 574-576 (실시예 404-406)을 제조용 HPLC에 의한 최종 정제가 수행되는 화합물 61 (실시예 44, 반응식 16)과 유사하게 65 내지 70℃에서 과량의 수산화나트륨의 존재하에 에스테르 571-573의 가수분해에 의해서 한 단계로 제조하였다.
표 53. 화합물 474-576 (실시예 404-406)의 특징분석.
Figure pct00382
Figure pct00383
중간체 577-579 (실시예 407-409)를 화합물 512 (실시예 351, 반응식 83)와 유사하게 각각 화합물 550 (실시예 387), 화합물 527 (실시예 364) 및 화합물 530 (실시예 367), 및 과량의 (2-브로모에톡시)-3차-부틸디메틸실란로부터 출발하여 한 단계로 제조하였다. 화합물 580 (실시예 410)을 화합물 512 (실시예 351, 반응식 83)와 유사하게 화합물 550 (실시예 351) 및 과량의 메틸 3-브로모프로피오네이트로부터 출발하여 한 단계로 제조하였다.
표 54. 중간체 577-579 및 최종 화합물 580 (실시예 410)의 특징분석.
Figure pct00384
Figure pct00385
반응식 90
Figure pct00386
실시예 411
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (581)
DCM (5 ml) 중의 화합물 577 (190 mg, 0.275 mmol) 및 습윤 TFA (2 ml)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 냉동고에서 밤새 저장하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축(DCM와 함께 공비)시키고, 물에 희석시키고, 5 분 동안 교반하고, pH를 1N NaOH로 약 12 내지 13으로 조정하였다. 생성되는 현탁액을 교반하고, 30분 동안 음파파쇄하고; 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지, MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 30 CV에 걸쳐서 1/99 내지 15/85)에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 581 (109 mg, 0.19 mmol, 68% 수율)을 오프-화이트 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.51 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 하나의 CH2가 보이지 않음, 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H). MS (m/z): 577.4 (M+H).
반응식 91
Figure pct00387
실시예 412
(S)-1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (582)
-30℃의 THF (5 ml) 중의 화합물 578 (134 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 TBAF (0.4 ml, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간에 걸쳐서 가온하고, 추가로 TBAF (1 ml, 1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 30 분 동안 음파파쇄하였다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 바이오테이지(Snap 25 g 카트리지, MeOH/DCM 중의 2%의 수산화암모늄: 20 CV에 걸쳐서 1/99 내지 20/80)에 의해서 정제하여, 요망되는 생성물 578 (99 mg, 0.17 mmol, 86% 수율)을 백색 점착성 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.54 (bd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.50-4.22 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.88-2.51 (m, 5H), 2.48-2.10 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 577.5 (M+H).
화합물 583 (실시예 413)을 화합물 582 (실시예 412)와 유사하게 TBAF에 의한 보호에 의해서 화합물 579 (실시예 409)로부터 출발하여 한 단계로 제조하였다. 화합물 584 (실시예 414)를 화합물 31 (실시예 17, 반응식 13)과 유사하게 화합물 550 (실시예 387)으로부터 출발하여 두 단계로 제조하였다. 화합물 585 (실시예 415)를 DMAP 및 DCC의 존재하에 화합물 78 (반응식 21)과 유사하게 화합물 74 (실시예 54, 반응식 20)을 상응하는 보호된 아미노산과 커플링시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 55. 화합물 583-585 (실시예 413-415)의 특징분석
Figure pct00388
Figure pct00389
반응식 92
Figure pct00390
실시예 418
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (588)
NMP (1 mL) 중의 화합물 49 (0.050 g, 0.10 mmol, 반응식 15), 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸 산(0.35 g, 0.20 mmol), 및 TEA (0.040 g, 0.40 mmol)의 용액에 EDCI (0.037 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로세척하고; MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해서 정제하여 표제 화합물 588(0.022 g, 34% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 13.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.70-3.54 (m, 14H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (tt, J = 3.9 Hz, 1H), 2.61-2.54 (m, 4H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H). [두 NH 프로톤의 피크가 관찰되지 않음]. MS (m/z): 679.2 (M+H).
화합물 589 (실시예 419)를 화합물 588 (실시예 418, 반응식 92)과 유사하게 화합물 49를 적절한 산과 커플링시킴으로써 한 단계로 제조하였다.
표 56. 화합물 589-591 (실시예 419-421)의 특징분석.
Figure pct00391
반응식 94
Figure pct00392
실시예 495
4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카복사미드 (596)
단계 1. 4-니트로페닐 4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (595)
DMF (4 mL) 중의 화합물 49 (0.50 g, 0.96 mmol, 반응식 15) 및 피리딘 (0.11 g, 1.4 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로카르보네이트 (0.23 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액으로 희석시키고, EtOAc-THF(4:1 혼합물)로 추출하였다. 유기 층을 수거하고, NaHCO3 포화수용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-BuOMe로 분쇄하여 표제 화합물 595 (0.42 g, 64 % 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.65 (brs, 4H), 3.49 (brs, 2H), 3.34 (brs, 4H), 2.58-2.54 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 2H).
단계 2. 4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카복사미드 (596)
NMP (4 mL)중의 화합물 595 (0.10 g, 0.15 mmol)의 용액에 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄아민 (0.073 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 32 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액으로 희석시키고, EtOAc-THF (4:1 혼합물)로 추출하였다. 유기 층을 수거하고, NaHCO3 포화수용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH)에 의해서 정제하여 표제 화합물 596 (0.058 g, 56% 수율)을 비정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 13.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.40-3.25 (m,5H), 2.64 (tt, J = 3.6 Hz, 1H), 2.62-2.49 (m, 4H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H). [두 개의 NH 프로톤의 피크가 관찰되지 않음]. MS (m/z): 708.4 (M+H).
반응식 95
Figure pct00393
실시예 498
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (599)
DCM (9 mL) 및 DMF (3 mL)의 혼합물 중의 알데하이드 47 (0.3 g, 0.669 mmol)의 현탁액에 4-하이드록시피페리딘 (0.135 g, 1.34 mmol) 및 아세트산 (0.08 mL, 1.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고; NaBH(OAc)3 (0.425 g, 2.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 4-하이드록시피페리딘 (0.135 g, 1.34 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.425 g, 2.00 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서, NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해서 켄칭시키고, DCM/MeOH로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 90/10 내지 75/25)에 의해서 정제하고, 이어서, MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 599 (0.17 g, 48% 수율)를 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71(s, 1H), 8.56-8.53(m, 1H), 8.52(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.23(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.73(dd, J = 13.5, 2.4Hz, 1H), 7.38(t, J = 9.0Hz, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 6.65(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.56(d,J = 2.1Hz, 1H), 4.58(d, J = 4.2Hz, 1H), 3.54(s, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.50-1.35(m, 2H), 0.71-0.64(m, 2H), 0.48-0.40(m, 2H).
반응식 98
Figure pct00394
실시예 501
N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (609)
단계 1. 3차-부틸 4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (607)
DCM (9 mL) 및 DMF (3 mL)의 혼합물 중의 알데하이드 47 (0.3 g, 0.669 mmol)의 현탁액에 4-아미노-Boc-피페리딘 (0.27 g, 1.34 mmol) 및 아세트산 (80 μL, 1.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, NaBH(OAc)3 (0.425 g, 2.00 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하고, 이어서, NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해서 켄칭시키고, DCM/MeOH로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH: 93/7 내지 84/16)에 의해서 정제하여 표제 화합물 607 (0.355 g, 84% 수율)을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 1.8Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.4Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).
단계 2. 3차-부틸 4-(N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트 (608)
DMF (5 mL) 중의 화합물 607 (0.355 g, 0.561 mmol)의 용액에 TEA (0.2 mL, 1.4 mmol) 및 Ac2O (0.12 mL, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc/MeOH로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/MeOH: 90/10)에 의해서 정제하여, 표제 화합물 608 (0.314 g, 83%)을 백색 비정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.55-8.47 (m, 2H), 8.34 (s, 0.32H), 8.30 (s, 0.78H), 8.26 (d, J = 8.4Hz, 0.3H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 0.7H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.7Hz, 1H), 4.67 (s, 0.7H), 4.54 (s, 1.3H), 4.05-3.85 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 9H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).
단계 3. N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (609)
EtOAc (6 mL)중의 화합물 608 (0.314 g, 0.465 mmol)의 현탁액에 1N HCl-EtOAc (2.0 ml, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 농축시키고, EtOAc와 공동-증발시켰다. 잔류물을 아미노 실리카 겔이 충진된 Hi-Flash 컬럼(Yamazen Corporation)을 사용하는 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 96/4 내지 80/20)에 의해서 정제하여 표제 화합물 609 (0.193 g, 72% 수율)을 백색 비정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.34 (s, 0.3H), 8.30 (s, 0.7H), 8.26 (d, J = 8.1Hz, 0.3H), 8.18 (d, J = 8.1Hz, 0.7H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.66 (s, 0.7H), 4.54 (s, 1.3H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.65-1.40 (m, 4H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).
화합물 611 (실시예 503)을 화합물 115-A (실시예 80-A, 반응식 29)와 유사하게 1-하이드록시시클로프로판카르복실산과의 화합물 49 (반응식 15)의 아미드 커플링 반응을 통해서 한 단계로 제조하였다. 화합물 613(실시예 504)을 2[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산와의 화합물 343 (실시예 200, 반응식 71)의 아미드 커플링 반응을 통해서 제조하였다.
표 59. 화합물 611-613 (실시예 503-505)의 특징분석
Figure pct00395
Figure pct00396
약제 조성물
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 본 기술분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서 제형화될 수 있으며, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 어떠한 경로, 기관내(intratracheal) 또는 직장내를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 어떠한 경로에 의해서 투여하기 위해서 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 병원에서 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다.
담체, 부형제 또는 희석제의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물계, 예컨대, 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 기관과 양립 가능하며 활성 물질(들)의 생물학적 활성에 영향을 주지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제에 추가로, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 본 기술분야에 공지된 그 밖의 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제조는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990]에 기재되어 있다.
활성 화합물은 치료되는 환자에서의 심각한 독성 효과를 유발시키지 않으면서 치료 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 효과적인 용량 범위는 전달되는 모 화합물의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 유도체가 자 자체로 활성을 나타내면, 유효량은 유도체의 중량을 시용하여 상기 기재된 바와 같이 산정될 수 있거나, 당업자에게는 공지된 다른 수단에 의해서 산정될 수 있다.
VEGF 수용체 신호전달의 억제
일부 구체예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제가 필요한 세포를 본 발명에 따른 VEGF 수용체 신호전달의 억제제와 접촉시킴으로 포함하여 세포에서의 VEGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 신호전달을 억제하기 때문에, 이들은 생물학적 과정에서 VEGF 수용체 신호전달의 역할의 시험관내 연구를 위한 유용한 조사 도구이다.
일부 구체예에서, VEGF 수용체 신호전달을 억제하는 것은 접촉된 세포의 세포 증식의 억제를 유발시킨다.
검정 실시예
VEGF 활성의 억제
하기 원안은 본 발명의 화합물을 검정하기 위해서 이용될 수 있다.
검정 실시예 1
시험관내 수용체 티로신 키나아제 검정(VEGF 수용체 KDR)
본 시험은 재조합 인간 VEGF 수용체 효소 활성의 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
VEGFR2 (KDR) (유전자은행 수납번호 AF035121 아미노산 806 내지 1356)의 촉매 도메인에 상응하는 1.6-kb cDNA가 그 효소의 GST-태깅된 형태의 생산을 위한 pDEST20 게이트웨이 벡터(pDEST20 Gateway vector (Invitrogen))의 Pst I 부위내로 클로닝된다. 이러한 작제물은 제조자의 지시(Invitrogen)에 따른 Bac-to-BacTM 시스템을 사용한 재조합 배큐로바이러스(baculovirus)를 생성시키기 위해서 사용된다.
GST-VEGFR2806-1356 단백질은 재조합 배큐로바이러스 작제물로 감염 후에 Sf9 세포(Spodoptera frugiperda)에서 발현된다. 요약하면, 현탁액에서 성장하고, 약 2 X 106 세포/ml의 세포 밀도로 무혈청 배지(젠타마이신으로 보충된 Sf900 II)에서 유지된 Sf9 세포가 회전 진탕기 상에서 120rpm으로 진탕되면서 27℃에서 72 시간 동안 0.1의 감염 다중도(MOI)로 상기 언급된 바이러스로 감염된다. 감염된 세포는 398g에서 15 분 동안 원심분리에 의해서 수거된다. 세포 펠릿을 정제가 수행될 때까지 -80℃에서 동결시킨다.
세포 추출 및 정제에 기재된 모든 단계는 4℃에서 수행된다. GST-VEGFR2806-1356 재조합 배큐로바이러스로 감염된 동결 Sf9 세포 펠릿이 해동되고, 세포의 그램당 3 ml의 완충액을 사용한 완충액 A(1μg/ml 펩스타틴, 2μg/ml 아프로티닌(Aprotinin) 및 류펩틴(leupeptin), 50μg/ml PMSF, 50μg/ml TLCK 및 10μM E64 및 0.5mM DTT으로 보충된 PBS pH 7.3)에서 서서히 재현탁된다. 현탁액을 다운스(Dounce) 균질화기로 균질화시키고 1% Triton X-100을 균질화물에 첨가한 후에, 이를 22500g에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액(세포 추출물)을 GST-VEGFR2806-1356의 정제를 위한 출발 물질로서 사용하였다.
상청액을 PBS pH 7.3로 평형된 GST-한천 컬럼(Sigma)에 넣었다. PBS pH 7.3 + 1% Triton X-100에 의한 4 컬럼 용적(CV) 세척 및 완충액 B(50mM Tris pH 8.0, 20% 글리세롤 및 100mM NaCl)에 의한 4CV 세척 후에, 결합된 단백질을 5mM DTT와 15mM 글루타티온으로 보충된 5 CV의 완충액 B로 단계식으로 용리시켰다. 크로마토그래피 단계로부터의 GST-VEGFR2806-1356 부화된 분획을 U.V. 추적을 기반으로 하여 모았다. 즉, 높은 O.D.280을 지닌 분획을 모았다. 최종 GST-VEGFR2806-1356 단백질 제조물 농도는 약 70% 순도로 약 0.7 mg/ml이었다. 정제된 GST-VEGFR2806-1356 단백질 원액을 분취하여 효소 검정에 사용하기 전에 -80℃에서 동결시켰다.
VEGFR/KDR의 억제는 DELFIATM 검정(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 기질 폴리(Glu4,Tyr)을 검은색의 높은-결합성 폴리스티렌 96-웰 플레이트상에 고정시켰다. 코팅된 플레이트를 세척하고, 4℃에서 저장하였다. 검정 동안, 효소를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트내의 얼음상에서 4 분 동안 억제제 및 Mg-ATP와 함께 사전-인큐베이션하고, 이어서, 코팅된 플레이트에 옮겼다. 후속 키나아제 반응을 30℃에서 10 내지 30 분 동안 수행시켰다. 검정 중의 ATP 농도는 VEGFR/KDR (2X Km)에 대해서 0.6 uM이었다. 효소 농도는 5nM이었다. 인큐베이션 후에, 키나아제 반응물을 EDTA로 켄칭시키고, 플레이트를 세척하였다. 포스포릴화된 생성물을 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 MoAb와 함께 인큐베이션시킴으로써 검출하였다. 플레이트를 세척한 후에, 결합된 MoAb를 Gemini SpectraMax 판독기(Molecular Devices)에서의 시분해 형광(time-resolved fluorescence)에 의해서 검출하였다. 화합물을 일련의 농도에 걸쳐서 평가하고, IC50 값(50% 효소 활성 억제를 나타내는 화합물의 농도)을 측정하였다. 결과를 표 60에 나타낸다. 그러한 표에서, "a"는 50 나노몰 미만의 IC50 값을 나타내고; "b"는 ≥50 및 <100 나노몰의 IC50 값을 나타내고; "c"는 ≥100 및 <250 나노몰의 IC50 값을 나타내고; "d"는 ≥250 나노몰의 IC50 값을 나타낸다.
표 60
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00401
검정 실시예 2
VEGF-의존성 Erk 포스포릴화
세포 및 성장 인자: HUVEC 세포를 Cambrex Bio Science Walkersville, Inc로부터 구매하고, 판매자의 지시에 따라서 배양하였다. VEGF165의 전장 코딩 서열을 배큐로바이러스 발현 Sf9 세포에 대해서 케이트웨이 클로닝 기술(Gateway Cloning Technology)(Invitrogen)을 이용하여 클로닝시켰다. VEGF165를 HiTrap 헤파린 컬럼(GE Healthcare Life Sciences)으로부터의 NaCl 구배 용리에 이어진 HiTrap 킬레이팅 컬럼(GE Healthcare Life Sciences)으로부터의 이미다졸 구배 용리를 이용하여 적용용 배지(conditioned media)로부터 정제하고, 이어서, 0.1% BSA로 보충된 PBS에 완충 저장하고, 여과 무균화하였다.
세포 검정: 세포를 96 웰 플레이트의 웰 당 8000개의 세포로 씨딩하고, 48 시간 동안 성장시켰다. 이어서, 세포를 혈청 및 성장 인자 비함유 배지에서 밤새 성장시키고, 화합물 희석액에 1.5 시간 동안 노출시켰다. 배지에서의 15 분 인큐베이션 후에, VEGF165 (150 ng/ml) 세포를 1 mM 4-(2 아미노에틸)벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드, 200 μM 소듐 오르토바나데이트, 1 mM 소듐 플루오라이드, 10 μg/mL 류펩틴, 10 μg/mL 아프로티닌, 1 μg/mL 펩스타틴 및 50 μg/mL Na-p-토실-L-라이신 클로로메틸 케톤 하이드로클로라이드를 함유하는 빙-냉 용해 완충액(50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1% Triton X-100, 10% 글리세롤)에서 용해시키고, 웨스턴 블롯(Western blot)으로서 처리하여 항-포스포 ERK1/2 (T202/Y204)(Cell Signaling Technologies)를 검출하였다.
웨스턴 블롯 분석: 단일 처리 웰로부터의 용해물 샘플을 5-20% SDS-PAGE 겔상에서 분리하고, 제조자의 지시에 따라서 Immobilon 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막(Amersham)을 사용하여 면역블롯팅을 수행하였다. 블롯을 0.1% Tween 20 세정제(TBST)를 함유한 Tris-완충된 염수로 세척하고, 포스포-Thr202/Tyr204-ERK (Cell signaling technologies)에 대한 항체에 대해서 탐침하였다. 영상화 및 밀도계측 분석을 위한 Storm 밀도계(GE Healthcare; 800 PMT, 100 nM 분해능)를 사용하여 제조자의 지시에 따라서 화학발광 검출(Amersham, ECL plus)을 수행하였다. 희석 범위에 걸친 값을 이용하여 4-파라미터 피트 모델(4-parameter fit model)을 사용하여 IC50 곡선을 작도하였다. 이들 곡선을 GraFit 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
검정 실시예 3
생체내 고형 종양 질환 모델
본 시험은 고형 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
이종이식 종양을 1X106 U87, A431 또는 SKLMS 세포/마우스의 피하 주사에 의해서 암컷 무흉선 CD1 마우스(Charles River Inc.)의 옆구리에 확립시켰다. 종양이 확립되면, 종양을 누드 마우스 숙주에 연속적으로 피하 접종시켰다. 이들 숙주 동물로부터 종양 단편을 후속 화합물 평가 시험에서 사용하였다. 화합물 평가 시험을 위해서, 약 20g의 체중을 지닌 암컷 누드 마우스를 공여 종양으로부터의 약 30mg의 종양 단편으로 수술 방식으로 이식함으로써 피하 이식하였다. 종양의 크기가 약 100 mm3이 되는 때에(이식 후, 약 7 내지 10일), 동물을 처리 및 대조군으로 무작위로 분리하였다. 각각의 그룹은 6 내지 8 마리의 종양-함유 마우스를 포함하고 있으며, 이들 각각은 이어-태깅되고(ear-tagged) 실험 전체에 걸쳐서 개별적으로 추적된다.
첫째 날부터 시작해서, 마우스의 체중을 재고, 캘리퍼스에 의해서 매주 3회 종양을 측정하였다. 이들 종양 측정은 공지된 식(L+W/4)3 4/3π에 의해서 종양 용적으로 전환된다. 실험은 대조 종양이 약 1500 mm3의 크기에 도달하는 때에 종료되었다. 이러한 모델에서, 화합물 처리된 군의 평균 종양 용적의 변화/대조군(미처리 또는 비히클 처리됨)의 평균 종양 용적의 변화 x 100 (ΔT / ΔC)를 100으로부터 빼면 각각의 시험 화합물에 대한 종양 성장 억제 백분율(%TGI)이 나온다. 종양 용적에 추가로, 동물의 체중이 3 주에 이르는 동안 주 2회 모니터링된다.
검정 실시예 4
생체내 맥락막 혈관신생(CNV) 모델
본 시험은 CNV 진행을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. CNV는 노인성 황반변성(age-related macular degeneration: AMD)을 앓고 있는 환자에서의 심각한 시력 손실의 주 원인이다.
숫컷 브라운-노르웨이 래트(Male Brown-Norway rat)(Japan Clea Co., Ltd.)를 본 연구에서 사용하였다.
래트를 펜토바르비탈의 복강내 주사에 의해서 마취시키고, 우측 동공을 0.5% 트로픽아미드 및 0.5% 페닐에프린 하이드로클로라이드으로 확대시켰다. Green laser Photocoagulator (Nidex Inc., Japan)의 슬릿 램프 전달 시스템 및 수정체로서 사용된 HealonTM (AMO Inc)을 지닌 현미경 슬라이드 글라스를 사용하여 우측 눈에 망막 혈관들 사이에 6회 레이저 번(laser burn)을 가하였다. 레이저 파워는 0.1 초에 대해서 100 또는 200mW였으며, 스팟 직경(spot diameter)은 100 μm였다. 레이저 번을 가할 때, 버블 생성이 관찰되었으며, 이는 CNV 생성에 중요한 브루크막(Bruch's membrane)의 파열을 나타낸다.
래트를 레이저 조사(0 일) 후에 SAS 소프트웨어(SAS institute Japan, R8.1)를 사용한 이들의 체중을 기초로 하여 군들로 분할하였다. 동물을 마취시키고, 우측 동공을 확대(상기 언급된 바와 같이)시킨 후에, 동물의 우측 눈에 3 일째에 10 또는 3nmol/눈의 도즈(dose)로 주사(10 μL/눈)에 의해서 화합물 또는 비히클을 주입시켰다. 화합물을 주사 전에 CBS, PBS, 또는 다른 적당한 비히클에 용해 또는 현탁시켰다.
10 일째에, 동물을 에테르로 마취시키고, 고분자량 형광 이소티오시아네이트 (FITC)-덱스트란(SIGMA, 2 × 106 MW)을 꼬리 정맥을 통해서 주사(20mg/래트)하였다. FITC-덱스트란 주사 후 약 30분 후에, 동물을 에테르 또는 이산화탄소에 의해서 안락사시키고, 눈들을 제거하고, 10% 포르말린 중성 완충액과 함께 고정시켰다. 고정 1 시간 초과 후에, RPE-공막-맥락막 플랫 마운트(RPE-choroid-sclera flat mount)를 안구로부터 각막, 수정체 및 망막을 제거함으로써 얻었다. 플랫 마운트를 현미경 슬라이드상의 50% 글리세롤에 설치하고, 레이저에 의해서 연소된 부분을 형광 현미경(Nikon Corporation, 여기 필터(excitation filter):465-495nm, 흡수 필터(absorption filter):515-555nm)을 이용하여 촬영하였다. CNV 면적을 사이언 이미지(Scion image)를 사용한 사진 상에서 관찰된 과형광 면적의 측정에 의해서 얻었다.
6회의 번(burn)의 평균 CNV 면적을 각각의 CNV 면적 값으로서 사용하고, 화합물 처리된 군의 평균 CNV 면적을 비히클-처리된 군의 면적과 비교하였다. 본 발명의 일부 화합물에 의한 결과를 표 61에 나타내며, CNV의 진행의 억제 %로서 표시한다("A"는 60% 억제 또는 그 초과를 나타내며, "B"는 ≥40% 내지 <60% 억제를 나타낸다).
표 61
Figure pct00402
검정 실시예 4
토끼에서의 VEGF-유도된 망막 혈관 투과성
물질 및 동물
본 시험은 VEGF-유도된 망막 혈관 투과성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. 혈관 투과성은 노인성 황반변성(AMD)을 앓고 있는 환자에서의 심각한 시력 손상의 원인이다. 암컷 더치 레빗(Dutch rabbit)(약 2kg; Kitayama LABES CO., LTD, Nagano, Japan)을 펜토바르비톨 및 국소 0.4% 옥시부프로카인 하이드로클로라이드에 의해서 마취시켰다. 0.5% 트로픽아미드를 눈에 점적시켜 동공을 확대시킨 후에, 시험 물질 또는 비히클을 유리체강(vitreous cavity)내로 주사하였다. 재조합 인간 VEGF165 (500 ng; Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO)를 유리체 형광 농도의 측정 48 시간 전에 유리체내 주사하였다. 토끼를 펜토바르비탈로 안락사시키고, 후속하여 귀 정맥을 통해서 소듐 플루오레세인(2 mg/kg)을 주사하였다. 0.5% 트로픽아미드를 눈에 점적시켜 동공을 확대시키고, 플루오레세인 주사 30 분 후에, 안구 플루오레세인 수준을 FM-2 플루오로트론 마스터(FM-2 Fluorotron Master)(Ocumetrics, Mountain View, CA)를 사용하여 측정하였다. 유리체중의 플루오레세인 농도를 광학 축을 따른 후단(posterior-end)으로부터 0.25mm 떨어진 데이터 점들에서 얻었다. 유리체 형광 농도는 망막 맥관구조로부터의 플루오레세인 누출물인 것으로 여겨진다. 시험 물질 처리된 군의 평균 형광 피크를 비히클-처리된 군의 피크와 비교하였다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00403

    상기 식에서, D는 방향족, 헤테로방향족, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 시스템, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-, PivO-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-, (C1-C6알킬)(Box)N-헤테로시클릴-C(O)-, HO-헤테로시클릴-C(O)-, HO-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, (R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C(O)- 및 (R6)(R6)N-헤테로시클릴-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 방향족, 헤테로방향족, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기 각각은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R38로 치환되거나 비치환되며;
    M은 치환되거나 비치환된 융합된 헤테로시클릭 부분이며;
    Z는 -O-, -S(O)0-2- 및 -NR5-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C5)아실 및 C1-C6 알킬-O-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-C6 알킬은 치환되거나 비치환되며;
    Ar은 하기 화학식 C의 기이며,
    Figure pct00404

    여기서, A4, A5, A6 및 A7은 N 및 -CH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 A4, A5, A6 및 A7 중 두 개 이하는 N일 수 있으며, 여기서 Ar은 치환되거나 비치환되며;
    G는 기 B-L-T이며, 여기서,
    B는 공유 결합, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L은 공유 결합, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)C1- 2알킬-N(R13)-, -N(R13)C1- 2알킬-C(=O)-, -C(=O)C0-1알킬-C(=O)N(R13)-, -C0 - 4알킬렌, -C(=O)C0- 1알킬-C(=O)OR3-, -C(=NR14)-C0-1알킬-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)C0- 1알킬-C(=O)- 및 하나 이상의 질소를 포함하는 하나 내지 세 개의 환형 헤테로원자를 함유한 치환되거나 비치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알킬렌은 치환되거나 비치환되며;
    T는 -H, -R13, -C0 - 4알킬, -C0 - 4알킬-Q, -O-C0 - 4알킬-Q, -C0 - 4알킬-O-Q, -N(R13)C0-4알킬-Q, -SO2C0 - 4알킬-Q, -C(=O)C0- 4알킬-Q, -C0 - 4알킬-N(R13)Q 및 -C(=O)N(R13)-C0-4알킬-Q로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각 C0 - 4알킬은 치환되거나 비치환되며;
    여기서,
    R38은
    C2-C6알키닐-헤테로시클릴,
    H(O)C- 및 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-,
    C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-,
    R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-,
    R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
    R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-,
    R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
    HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-,
    (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-,
    (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-,
    시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-,
    R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-,
    (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
    (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
    NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
    F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-,
    C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-,
    (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-,
    F-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-O-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C1-C6알킬-O-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
    (하나 이상의 C1-C6알킬로 치환된 헤테로아릴)-N(R6)-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)2N-C1-C6알킬-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)2N-C1-C6알킬-C(O)-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C1-C6알킬-O-아릴-N(R6)-C1-C6알킬-,
    (R6)2N-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로아릴-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-S(O)2-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (하나 이상의 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)2N-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로아릴-N(R6)-C(O)-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)2N-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    헤테로아릴-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-C1-C6알킬-,
    (Boc)(H)N-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    Boc-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    Ac-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    (Boc)(H)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    NH2-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)(H)N-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    NH2-헤테로시클릴-C(O)-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-,
    (R6)(R6)N-헤테로시클릴-C(O)-,
    (R6)(R6)N-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-O-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-,
    (R6)(R6)N-C(O)-헤테로시클릴-O-C1-C6알킬-,
    C2-C6알케닐-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-O-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    할로-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    할로-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37-O-C(O)-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)(H)N-C(O)-헤테로시클릴 -N[C1-C6알킬-C(O)-OH]-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    HO-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-CO)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (C1-C6알킬)(C1-C6알킬)N-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-[(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)헤테로시클릴]-C1-C6알킬-,
    C2-C6알케닐-C(O)-[(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)헤테로시클릴]-C1-C6알킬-,
    R37-O-C1-C6알킬-[(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)헤테로시클릴]-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-NR(6)-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-N[C(O)-NH-C1-C6알킬]-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-N[C(O)-C1-C6알킬]-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-[C(O)-C1-C6알킬-OH]-C1-C6알킬-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    스피로-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-스피로-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (R6)(R6)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (R6)(R6)N-C2-C6알케닐-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C2-C8알케닐-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    헤테로시클릴-C(O)-,
    (R6)(R6)N-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    C2-C6알케닐-C(O)-O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    (R6)(R6)N-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-,
    R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-(헤테로시클릴)-,
    R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
    R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-,
    R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-,
    C1-C6알킬-O-C(O)-N(R6)-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    HO-헤테로시클릴-C1-C6알킬-,
    R37O-시클로알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-
    및
    R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10), (R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, -C(=NR37)-H 및 -C1-C6알킬-CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R37은 H, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R37a는 H, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    j는 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2 범위의 정수이며;
    i는 2 또는 3이며;
    x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
    i1은 2 또는 3이며;
    j1은 0 내지 4의 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
    n은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
    R39는 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CH2)n2(C6-C10 아릴), -(CH2)n2(C5-C10 헤테로아릴), -(CH2)n2(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH2)n2O(CH2)i2OR37 및 -(CH2)n2OR37로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 R39 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환되며;
    R9는 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CH2)n3(C6-C10 아릴), -(CH2)n3(C5-C10 헤테로아릴), -(CH2)n3(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH2)n3O(CH2)i3OR37 및 -(CH2)n3OR37로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 R9 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 비치환되며;
    R10은 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CH2)n4(C6-C10 아릴), -(CH2)n4(C5-C10 헤테로아릴), -(CH2)n4(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH2)n4O(CH2)i4OR37 및 -(CH2)n4OR37로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 R10 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분이 치환되거나 비치환되며;
    n2는 0 내지 6 범위의 정수이며;
    i2는 2 내지 6 범위의 정수이며;
    n3은 0 내지 6 범위의 정수이며;'
    i3은 2 내지 6 범위의 정수이며;
    n4는 0 내지 6 범위의 정수이며;
    i4는 2 내지 6 범위의 정수이며;
    R2는 각 경우에, -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -O(CH2)n아릴, -O(CH2)n헤테로아릴, -(CH2)0-5(아릴), -(CH2)0-5(헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2(CH2)0-4-T2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 T2는 -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt 및 -NEt2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 치환되거나 비치환되며;
    q는 0 내지 4 범위의 정수이며;
    R13은 -H, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, -C(O)SR3, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -O(CH2)n5아릴, -O(CH2)n5헤테로아릴, -(CH2)n5(아릴), -(CH2)n5(헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2(CH2)0-4-T2, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬카보닐, 및 포화되거나 불포화된 3원 내지 7원 카복실릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 T2는 -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt 및 -NEt2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 치환되거나 비치환되며;
    두 개의 R13은, 이러한 기에 결합된 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 하나 내지 네 개의 R60으로 치환되거나 비치환된 헤테로지환족을 형성할 수 있으며, 헤테로지환족은 네 개 이하의 환형 헤테로원자를 가질 수 있으며, 헤테로지환족은 여기에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 가질 수 있으며, 이러한 경우에, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가의 하나 내지 네 개의 R60으로 치환되거나 비치환되며;
    n5는 0 내지 6 범위의 정수이며;
    R60은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    두 개의 R60은, 비-방향족 탄소에 결합될 때, 옥소일 수 있으며;
    각 R3은 -H 및 R4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 (C1-C6)알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 저급 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환되거나,
    R3 및 R4는, 이들에 결합된 공통의 질소와 함께 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하며, 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 환형 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며;
    R14는 기 -H, -NO2, -NH2, -N(R3)R4, -CN, -OR3, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로지환족-알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로지환족으로부터 선택되며;
    Q는 0, 하나 이상의 R20으로 치환되거나 비치환되는 3원 내지 10원 고리 시스템이며;
    R20은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)SR3, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -O(CH2)n6아릴, -O(CH2)n6헤테로아릴, -(CH2)n6(아릴), -(CH2)n6(헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2(CH2)0-4-T2, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬카보닐, C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬로 치환되거나 비치환된 아미노, -(CH2)n6P(=O)(C1-C6알킬)2, 포화되거나 불포화된 3원 내지 7원 카복실릭 또는 헤테로시클릭 기, -SiMe3 및 -SbF5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n6은 0 내지 6 범위의 정수이다.
  2. 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물:
    Figure pct00405

    상기 식에서, D, M, Z, Ar 및 G는 하기 정의를 제외하고 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다:
    R38은 (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 7원 또는 8원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 스피로-헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 브릿징된 바이사이클 고리 시스템)-C1-C6알킬-, (치환된 피페라진)-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, C1-C6알킬-S(O)0-2-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R37S(O)0-2-아릴-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, R37aO-C(O)-C1-C6알킬-N(R37)-C(O)-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R11-C1-C6알킬-C(O)-피페라진-C1-C6알킬-, C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-O-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-N(R1)-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (5원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-S(O)0-2-(옥소 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (R23)(R24)P(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R23)(R24)(O)P-C1-C6알킬-N(R37)-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C(H)(R28)-, R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, R29O-C(O)-C(H)(C(O)-OR29a)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- 및 (치환된 피페리딘)-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R11은 -OH, -O-C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 또는 -O-(아미노산)이며;
    R23은 H, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴, -O-아릴, 시클로알킬, -O-시클로알킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -C1-C6알킬-아릴, -O-C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, -O-C1-C6알킬-헤테로아릴, -C1-C6알킬-시클로알킬, -O-C1-C6알킬-시클로알킬, -C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R24는 H, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아릴, -O-아릴, 시클로알킬, -O-시클로알킬, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴), -C1-C6알킬-아릴, -O-C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, -O-C1-C6알킬-헤테로아릴, -C1-C6알킬-시클로알킬, -O-C1-C6알킬-시클로알킬, -C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -O-C1-C6알킬-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R28은 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, CN, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R29는 H, C1-C6알킬 및 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R29a는 H, C1-C6알킬 및 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (III), 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00406

    상기 식에서,
    D는 피리딘, 페닐, 이미다졸, 피라졸, 및 테트라히드로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 피리딘, 페닐, 이미다졸, 피라졸 및 테트라히드로피리딘은 하나의 R38로 치환되거나, D는 비치환된 테트라히드로피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C2알킬- (여기서, 옥소 치환된 헤테로시클릴은 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환됨), R37O-(CH2)n-O-(CH2)n1C(O)-N(R40)-CH2-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-, (헤테로시클릴)-C(O)- (여기서, 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환됨), C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, HO-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (C1-C6알킬)-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH2)1-6-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, R37-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, C1-C6알킬-SO2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (HO-치환된 C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-S(O)2-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, C0-C6알킬-(5원 또는 6원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-피페라진-C1-C6알킬-, H(O)C- 및 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, D가 이미다졸일 때, 이미다졸은 C1-C6알킬로 추가로 치환되거나 비치환되며;
    R37은 H, C1-C6알킬이며;
    R37a는 H, C1-C6알킬이며;
    A는 H, Ac, -C(O)-CH2-OMe, -C(O)-CH(NH2)-C(CH3)3, -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-H, -C(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10), (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-, C1-C6알킬 및 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)-C(O)-OBn이며;
    j는 0 내지 4의 범위, 대안적으로 0 내지 2의 범위의 정수이며;
    i는 2 또는 3이며;
    x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
    i1은 2 또는 3이며;
    j1은 0 내지 4의 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
    n은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
    n1은 0 내지 4의 범위의 정수이며;
    R39는 H, C1-C6알킬이며;
    R40은 C1-C6알킬-OR41이며;
    R41은 H, C1-C6알킬이며;
    R9는 H, C1-C6알킬이며;
    R10은 H, C1-C6알킬이며;
    R23은 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴 및 -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R24는 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 H 또는 F이며;
    R2a는 H, F, Cl이며;
    G는
    Figure pct00407
    으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R13은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    각 R20은 H, 할로, -PO(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬) 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (IV)를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00408

    상기 식에서,
    D는 피리딘, 페닐, 이미다졸 및 헤테로사이클-C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 피리딘, 페닐 및 이미다졸 각각은 하나의 R38로 치환되며;
    R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2- (예를 들어, R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-), (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- (예를 들어,
    Figure pct00409
    ), 및 (헤테로시클릴)-C(O)- (예를 들어,
    Figure pct00410
    )로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서, D가 이미다졸일 때, 이미다졸은 C1-C6알킬 (예를 들어, -CH3)로 추가로 치환되거나 비치환되며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 H 또는 Ac이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    각 R20은 H, -PO(C1-C6알킬)2 (예를 들어, -PO(Me)2), -S(O)2-C1-C6알킬) (예를 들어, -S(O)2Me) 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (VI)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00411

    상기 식에서,
    D는 피리딘, 페닐, 이미다졸, 피라졸 및 테트라히드로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나의 R38로 치환되거나, D는 비치환된 테트라히드로피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-, R37O-(CH2)n-O-(CH2)n1C(O)-N(R40)-CH2-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-2-, (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- (여기서, 옥소 치환된 헤테로시클릴은 -N(R9)(R10), C1-C6알킬, -N(R37)(Ac), -OH 및 (헤테로시클릴)-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환되거나 비치환되고 헤테로시클릴은 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환됨), C1-C6알킬-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-(CH2)1-3-, HO-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-헤테로시클릴-CH2-, (C1-C6알킬)-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-(CH)1-6-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-헤테로시클릴-C(O)-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬- 헤테로시클릴-C(O)-, HOOC-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-C1-C6알킬-N(A)-CH2-, R37-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-, C1-C6알킬-SO2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (HO-치환된 C1-C6알킬)-N(R39)-C(O)-, NC-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로시클릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-S(O)2-헤테로시클릴-CH2-, 헤테로아릴-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-C1-C6알킬-, N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (치환되거나 비치환된 8원 내지 10원 융합된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬- 및 (디-플루오로 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    D가 이미다졸일 때. 이미다졸은 C1-C6알킬로 추가로 치환되거나 비치환되며;
    R37은 H, C1-C6알킬이며;
    R37a는 H, C1-C6알킬이며;
    A는 H, Ac, -C(O)-CH2-OMe, -C(O)-CH(NH2)-C(CH3)3, -C(O)-(CH2)n-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10) -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-H, -C(O)-C1-C6알킬, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(=NH)-H, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬, -C(O)-N(R9)(R10), (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)- 및 C1-C6알킬이며;
    j는 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2 범위의 정수이며;
    i는 2 또는 3이며;
    x는 0 내지 6의 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
    i1은 2 또는 3이며;
    j1은 0 내지 4 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
    n은 0 내지 4 범위의 정수이며;
    n1은 0 내지 4 범위의 정수이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R40은 -C1-C6알킬-OR41이며;
    R41은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R9는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R10은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R23은 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴 및 -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R24는 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 H 또는 F이며;
    R2a는 H, F 또는 Cl이다.
  6. 하기 화학식 (VII)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00412

    상기 식에서,
    D는 피리딘 또는 이미다졸로서, 상기 피리딘 및 이미다졸은 하나의 R38로 치환되며;
    R38은 (옥소 치환된 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-, (헤테로시클릴)-C(O)-, C1-C6알킬, R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-, 헤테로시클릴-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    D가 이미다졸일 때, 이미다졸은 C1-C6알킬 (예를 들어, -CH3)로 추가로 치환되거나 비치환되며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이다.
  7. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00413

    상기 식에서,
    D는 하나의 R38로 치환된 피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-이며;
    A는 H 또는 -C(O)-C1-C6알킬, 예를 들어 -C(O)-CH3이며;
    R13은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R37은 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    R20은 H 또는 F이다.
  8. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (IX)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00414

    상기 식에서,
    D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2-, 예를 들어, MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-이며;
    A는 H 또는 -C(O)-C1-C6알킬이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이다.
  9. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (X)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00415

    상기 식에서,
    D는 R38로 치환된 피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-, R37O-C(O)-C0-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, (R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, F3C-C1-C6알킬-헤테로시클릴-CH2-, N(R9)(R10)N-C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2- 및 C1-C6알킬-C(O)-O-C1-C6알킬-C(O)-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)-C1-C6알킬-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-C1-C6알킬-N(R39)-C(O)-C1-C6알킬-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(=NR37)-C1-C6알킬, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6알킬, -C(O)-N(R9)(R10) 및 (R23)(R24)P(O)O-C1-C6알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 4 범위의 정수이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R9는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R10은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H 또는 F이며;
    R23은 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴 및 -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R24는 -OH, C1-C6알콕시, -O-아릴, -O-시클로알킬, -O-헤테로아릴, -O-(5원 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    j는 0 내지 4 범위, 대안적으로 0 내지 2 범위의 정수이며;
    i는 2 또는 3이며;
    x는 0 내지 6 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3이며;
    i1은 2 또는 3이며;
    j1은 0 내지 4 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2이며;
    G는
    Figure pct00416
    이다.
  10. 제 9항에 있어서, R38이 C0-C6알킬-헤테로시클릴-C0-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, 대안적으로 -C(O)-피페리딘-피페라진-CH3을 추가로 포함하는 화합물.
  11. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XI)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00417

    상기 식에서,
    D가 R38로 치환되고 C1-C6알킬로 추가로 치환된 이미다졸이며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    G는
    Figure pct00418
    이다.
  12. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XII)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00419

    상기 식에서,
    D는 R38로 치환된 페닐이며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-시클로알킬이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    G는
    Figure pct00420
    이다.
  13. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XIII)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00421

    상기 식에서,
    D가 R38로 치환되고 C1-C6알킬로 추가로 치환된 이미다졸이며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    G는
    Figure pct00422
    이다.
  14. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XIV)를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00423

    상기 식에서, D는 R38로 치환된 테트라히드로피리딘이며;
    R38은 R37O-C(O)-C1-C6알킬-C(O)-, R37-O-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-C(O)-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    G는
    Figure pct00424
    이다.
  15. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XV)를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00425

    상기 식에서,
    D는 R38로 치환된 피라졸이며;
    R38은 시클로알킬-N(R39)-C(O)-O-C1-C6알킬-, R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    G는
    Figure pct00426
    이다.
  16. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XVI)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00427

    상기 식에서,
    D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이고;
    R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-CH2이며;
    A는 H, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, 및 -C(O)-C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R37은 H, C1-C6알킬이며;
    R39는 H, C1-C6알킬이며;
    R2는 H이다.
  17. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XVII)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00428

    상기 식에서,
    D는 R38로 치환된 피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 H이며;
    G는
    Figure pct00429
    이다.
  18. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 (XVIII)을 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00430

    상기 식에서,
    D는 피리딘 또는 이미다졸로서, 각각은 R38로 치환되며, 이미다졸은 -C1-C6알킬, 예를 들어 -CH3로 추가로 치환되며;
    R38은 R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4- 또는 R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-CH2-이며;
    R37은 H 또는 C1-C6알킬이며;
    A는 -C(O)-N(R39)-C1-C6알킬, -C(O)-H이며;
    R39는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 H 또는 F이며;
    R2a는 H 또는 F이며;
    G는
    Figure pct00431
    또는
    Figure pct00432
    이다.
  19. 하기 화학식 (XIX)를 갖는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00433

    상기 식에서,
    D가 하나의 R38로 치환된 피리딘이며;
    R38은 R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-이며;
    R37은 C1-C6알킬이며;
    A는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R2는 F이며;
    R2a는 H이며;
    G는
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    또는
    Figure pct00436
    이다.
  20. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 토토머, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합물, 또는 이들의 라세믹 또는 비-라세믹, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체:
    Figure pct00437
  21. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, G가
    Figure pct00438
    인 화합물.
  22. 제 1항, 제 2항 또는 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00439
    이
    Figure pct00440
    인 화합물.
  23. 제 1항, 제 2항, 제 21항 또는 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이
    Figure pct00441
    이며, Ar이 치환되거나 비치환된 화합물.
  24. 제 1항, 제 2항, 또는 제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, D가 피리디닐, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각이 하나의 R38로 치환된 화합물.
  25. 제 1항, 제 2항 또는 제 21항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R38이 R37O-C(O)-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, (R6)(R6)N-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-, R37O-C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬- 및 R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C1-C6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 및 헤테로시클릴 각각이 치환되거나 비치환된 화합물.
  26. 제 1항, 제 2항, 또는 제 21항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, D가 하나의 R38로 치환된 피리디닐인 화합물.
  27. 제 1항, 제 2항, 또는 제 21항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R38이 C1-C6 알킬에 의해 D에 결합될 때, C1-C6 알킬이 -CH2-인 화합물.
  28. 제 1항, 제 2항, 또는 제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, D가 C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C1-C6알킬-N(R6)-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-, PivO-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-O-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-N(R6)-헤테로시클릴-C(O)-, (C1-C6알킬)(Box)N-헤테로시클릴-C(O)-, HO-헤테로시클릴-C(O)-, HO-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-C(O)-O-헤테로시클릴-C(O)-, (R6)(R6)N-C1-C6알킬 -N(R6)-C(O)-헤테로시클릴-C(O)-, C1-C6알킬-헤테로시클릴-C(O)-헤테로시클릴-C(O)- 및 (R6)(R6)N-헤테로시클릴-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 및 헤테로시클릴 각각이 치환되거나 비치환된, 화합물.
  29. 제 1항, 제 2항 또는 제 21항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  31. 키나아제를, 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  32. 혈관신생의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 혈관신생을 억제하는 방법.
  33. 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의, 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 키나아제 활성의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  34. 세포 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의, 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  35. 안질환, 증상 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의, 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, 안질환, 증상 또는 질병을 치료하는 방법.
KR1020127030161A 2010-04-16 2011-04-08 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 KR20130058006A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32480310P 2010-04-16 2010-04-16
US61/324,803 2010-04-16
PCT/CA2011/000394 WO2011127567A1 (en) 2010-04-16 2011-04-08 Inhibitors of protein tyrosine kinase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130058006A true KR20130058006A (ko) 2013-06-03

Family

ID=44788641

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127030161A KR20130058006A (ko) 2010-04-16 2011-04-08 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제
KR1020127029841A KR20130100234A (ko) 2010-04-16 2011-04-08 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제 및 안구 질환을 치료하는 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127029841A KR20130100234A (ko) 2010-04-16 2011-04-08 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제 및 안구 질환을 치료하는 이의 용도

Country Status (18)

Country Link
US (3) US8455484B2 (ko)
EP (2) EP2563795A4 (ko)
JP (2) JP2013523846A (ko)
KR (2) KR20130058006A (ko)
CN (2) CN103025740B (ko)
AR (2) AR080871A1 (ko)
AU (2) AU2011241420B2 (ko)
CA (2) CA2796008A1 (ko)
CO (2) CO6630193A2 (ko)
EA (2) EA201291052A1 (ko)
MX (2) MX2012012032A (ko)
MY (1) MY157319A (ko)
NZ (2) NZ602954A (ko)
SG (2) SG184882A1 (ko)
TW (2) TW201204735A (ko)
UA (1) UA108878C2 (ko)
WO (2) WO2011127565A1 (ko)
ZA (2) ZA201207482B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0816064B8 (pt) * 2007-08-29 2021-05-25 Methylgene Inc composto inibidor da atividade de proteína tirosina quinase, seu uso, e composição farmacêutica
AU2009221583B2 (en) * 2008-03-05 2013-06-20 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CN103025740B (zh) * 2010-04-16 2015-07-01 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂及其治疗眼科疾病的用途
WO2013044361A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2013044362A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Methylgene Inc. Selected inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2013044360A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CA2857603C (en) 2011-12-15 2016-08-02 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2016040554A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
WO2016183150A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel sigma-2 receptor binders and their method of use
CN108530464B (zh) * 2017-03-02 2020-10-27 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种多靶点激酶抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020619A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Patrick Betschmann Thienopyridine kinase inhibitors
AU2005266803B2 (en) * 2004-07-30 2011-10-27 Methylgene Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
AU2006229343A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2008041053A2 (en) 2005-05-20 2008-04-10 Methylgene, Inc. Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
BRPI0610382A2 (pt) * 2005-05-20 2010-06-15 Methylgene Inc inibidores de sinalização de receptor de vegf e receptor de hgf
EP2183255A4 (en) * 2007-08-29 2011-06-15 Methylgene Inc METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF CONDENSED HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS
BRPI0816064B8 (pt) * 2007-08-29 2021-05-25 Methylgene Inc composto inibidor da atividade de proteína tirosina quinase, seu uso, e composição farmacêutica
AU2009221583B2 (en) 2008-03-05 2013-06-20 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CN103025740B (zh) * 2010-04-16 2015-07-01 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂及其治疗眼科疾病的用途
WO2013044361A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011241422B2 (en) 2015-05-07
US20110257175A1 (en) 2011-10-20
NZ602948A (en) 2014-09-26
CO6640224A2 (es) 2013-03-22
CN103025740B (zh) 2015-07-01
CO6630193A2 (es) 2013-03-01
AU2011241420B2 (en) 2015-04-16
US20110257100A1 (en) 2011-10-20
CA2796008A1 (en) 2011-10-20
JP2013523846A (ja) 2013-06-17
AR080875A1 (es) 2012-05-16
AR080871A1 (es) 2012-05-16
US20140315801A1 (en) 2014-10-23
ZA201207482B (en) 2013-09-25
CA2796054A1 (en) 2011-10-20
MX2012012032A (es) 2012-12-17
WO2011127565A1 (en) 2011-10-20
JP2013525286A (ja) 2013-06-20
EP2563794A4 (en) 2013-12-04
CN102947315A (zh) 2013-02-27
EP2563795A4 (en) 2013-10-23
ZA201207557B (en) 2013-06-26
NZ602954A (en) 2014-11-28
TW201204734A (en) 2012-02-01
EP2563795A1 (en) 2013-03-06
KR20130100234A (ko) 2013-09-10
UA108878C2 (ru) 2015-06-25
MX2012012031A (es) 2012-12-17
CN103025740A (zh) 2013-04-03
EA201291055A1 (ru) 2013-09-30
WO2011127567A1 (en) 2011-10-20
EA201291052A1 (ru) 2013-04-30
SG184882A1 (en) 2012-11-29
US8906852B2 (en) 2014-12-09
SG184883A1 (en) 2012-11-29
AU2011241422A1 (en) 2012-11-01
MY157319A (en) 2016-05-31
TW201204735A (en) 2012-02-01
EP2563794A1 (en) 2013-03-06
US8455484B2 (en) 2013-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130058006A (ko) 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제
JP5661485B2 (ja) タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤
CA2697795C (en) Thieno[3,2,b]pyridinyl compounds as inhibitors of protein tyrosine kinase activity
TWI789381B (zh) 雜環化合物
ES2944304T3 (es) Pirazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
CN111918863B (zh) 杂环化合物
US20130096088A1 (en) Inhibitors of Protein Tyrosine Kinase Activity

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid