KR20130100234A - 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제 및 안구 질환을 치료하는 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
단백질 티로신 키나아제 억제제인 화합물, 및 이의 조성물이 본원에 개시된다. 이러한 화합물은 안구 질환, 장애 및 질병의 치료에서 그 용도가 입증되었다. 이러한 화합물은 하기 화학식 (I), (II) 또는 (III)이며, 이러한 구조식에서, R은 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) 또는 (XII)이다:
Description
관련 출원
본 출원은 2010년 4월 16일자 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/324,803호의 우선권을 주장한다. 본원에서는 상기 참조된 출원의 전체 교시 내용을 참조로 통합한다.
본 발명의 분야
본 발명은 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성장 인자 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제하여 수용체 신호 전달을 억제하는, 예를 들어, VEGF 수용체 신호 전달 및 HGF 수용체 신호 전달을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 안구 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
티로신 키나아제는 성장 인자 수용체(예, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비수용체(예, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로서 분류될 수 있다. 수용체형 티로신 키나아제는 약 20개의 상이한 서브패밀리로 구성된다. 비수용체형 티로신 키나아제는 수많은 서브패밀리로 구성된다. 이러한 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 지닌다. 수용체 티로신 키나아제는 세포막을 가로지르고 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 단백질 내 특정 티로신 잔기를 인산화시키는 키나아제로 작용하는 세포내 영역을 가짐으로써 세포 증식에 영향을 미치는 거대한 효소이다. 비정상적이거나 부적합한 단백질 키나아제 활성은 이러한 비정상적인 키나아제 활성과 관련된 질환 상태를 발생시키는 원인이 될 수 있다.
예를 들어, 티로신 키나아제는 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD) 및 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy: DR)과 같은 안구 질환, 장애 및 질병의 병리학의 원인이다. 혈관신생은 특정 정상 생리 과정, 예컨대, 배발생 및 상처 치유의 중요한 성분이지만, 비정상 혈관신생은 몇몇 병리학상의 장애의 원인이다. 새로운 혈관의 혈성은 VEGF 및 HGF와 같은 성장 인자에 의해 조절되는데, 이들은 수용체 티로신 키나아제를 활성화시켜 신호전달 경로를 개시함으로써 황반으로 혈장을 누출시키고 시력 손실을 야기한다. 따라서, 이러한 키나아제는 혈관신생을 포함하는 눈 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이다.
따라서, 눈의 혈관신생을 조절하기 위한 전략을 개발하고, 안구 질환을 치료하기 위한 전략을 개발할 필요가 있다.
본원에서 본 발명자들은 단백질 티로신 키나아제 활성의 효능이 있는 억제제인 소분자를 기술한다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 화합물 및 이의 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 화합물 또는 이의 조성물로 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 예컨대, 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어, 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성, 또는 예를 들어, 수용체형 티로신 키나아제 신호 전달의 억제제이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 구조식을 지니는 화합물 및 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합체, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 제공한다:
제 2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물, 또는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 조성물을 안구 질환, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 질환은 맥락막 혈관신생(choroidal angiogenesis)에 의해 유발된다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 질환은 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증 또는 망막 부종이다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 환자는 포유류, 예를 들어, 영장류, 예를 들어, 사람이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 의약의 제조를 위한, 또는 이러한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 안구 질환, 장애 또는 질병은 맥락막 혈관신생에 의해 유발된다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 질환은 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증 또는 망막 부종이다.
제 5 양태에서, 본 발명은 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 안구 질환, 장애 또는 질병은 맥락막 혈관신생에 의해 유발된다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 질환은 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증 또는 망막 부종이다.
상기 양태들은 본 발명의 특정 양태를 요약한 것에 불과하며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 이하에서는 이러한 양태 및 그 밖의 양태 및 구체예가 보다 상세히 설명된다.
상세한 설명
본 발명은 신규한 화합물 및 이의 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 화합물 또는 이의 조성물에 의해 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 언급된 특허 및 학술 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 반영한다. 본원에 인용된 등록 특허, 공개된 특허 출원 및 참고문헌은 각각이 참조로 포함되는 것으로 명확하게 그리고 개별적으로 나타나 있는 경우와 동일한 정도로 여기에 참조로 포함된다. 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 기재를 우선으로 할 것이다.
용어 "키나아제 억제제" 및 "키나아제 활성의 억제제" 등은 키나아제와 상호작용하여 이의 효소적 활성을 억제할 수 있는 화합물을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "키나아제 효소적 활성을 억제하는" 등은 포스페이트기를 공여 분자, 예컨대, ATP로부터 특정 표적 분자(기질)로 이동시키는 키나아제의 능력을 감소시킴을 의미하기 위해 이용된다. 예를 들어, 키나아제 활성의 억제는 적어도 약 10%일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 키나아제 활성의 이러한 감소는 적어도 약 25%, 대안적으로 적어도 약 50%, 대안적으로 적어도 약 75%, 대안적으로 적어도 약 90%이다. 다른 구체예에서, 키나아제 활성은 적어도 95%만큼, 대안적으로 적어도 99%만큼 감소된다. IC50 값은 키나아제의 활성을 억제되지 않은 효소의 50%까지 감소시키는 키나아제 억제제의 농도이다.
용어 "VEGF 수용체 신호전달의 억제제"는 VEGF 수용체와 상호작용하고 VEGF 수용체의 활성을 억제할 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 구조를 지니는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 몇몇 구체예에서, 활성의 그러한 감소는 적어도 약 50%, 대안적으로 적어도 약 75%, 대안적으로 적어도 약 90%이다. 다른 구체예에서, 활성은 적어도 95%만큼, 대안적으로 적어도 99%만큼 감소된다.
용어 "억제 유효량"은 키나아제 활성의 억제를 유발하기에 충분한 투여량을 나타내기 위한 것이다. "억제 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 및 키나아제 등에 좌우하여 달라질 것이다. 억제 유효량은 당업자에 의해 일반적으로 결정될 수 있다. 카나아제는 세포에 존재할 수 있다. 바꾸어 말해서, 다세포 유기체에 존재할 수 있다. 다세포 유기체는, 예를 들어, 동물, 예를 들어, 포유류 및 예를 들어, 인간일 수 있다.
예시적인 구체예에서, 그러한 억제는 특이적이며, 즉 키나아제 억제제는 또 다른 무관한 생물학적 효과를 발생시키는데 필요한 억제제의 농도 미만의 농도에서 포스페이트기를 공여 분자, 예컨대, ATP로부터 특정 표적 분자(기질)로 운반하는 키나아제의 능력을 감소시킨다. 예를 들어, 키나아제 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 무관한 생물학적 효과를 발생시키는데 필요한 농도보다 적어도 2배, 대안적으로 적어도 5배, 대안적으로 적어도 10배, 대안적으로 적어도 20배 더 낮다.
따라서, 키나아제를 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 키나아제 효소 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 키나아제는 유기체이다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 억제 유효량의 화합물 또는 조성물을 유기체에 투여하는 것을 포함하여, 유기체에서 키나아제 효소 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 유기체는 포유류, 예를 들어, 가축이다. 몇몇 구체예에서, 유기체는 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여시 요망되는 치료 효과를 유도하는 본 발명의 화합물의 양이다. 치료 효과는 치료하려는 질환 및 요망되는 결과에 의존적이다. 이와 같이, 치료 효과는 질환-상태의 치료일 수 있다. 추가로, 치료 효과는 키나아제 활성의 억제일 수 있다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 질환의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령 등에 따라 다를 것이다. 치료적 유효량은 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 치료 효과는 안구 질환, 장애 또는 질병의 치료이다. 표현 "안구 질환, 장애 또는 질병의 치료"는 (a) 노인성 황반 변성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 맥락막 혈관신생에 의해 유발된 질환 장애 또는 질병, 또는 (b) 당뇨 망막병증 또는 망막 부종을 치료하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하고자 의도된 것이다. 몇몇 구체예에서, 표현 "안구 질환, 장애 또는 질병의 치료"는 삼출 및/또는 염증 안구 질환, 장애 또는 질병, 손상된 망막 혈관 투과성 및/또는 완전성과 관련된 장애, 국소 출혈을 초래하는 망막 미세혈관 파열과 관련된 장애, 눈 뒤쪽의 질환, 망막 질환, 또는 눈 앞쪽의 질환, 또는 기타 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하고자 의도된 것이다.
몇몇 구체예에서, 안구 질환, 장애 또는 질병에는 노인성 황반 변성(ARMD), 삼출성 황반 변성(exudative macular degeneration)("웨트(wet)" 또는 혈관신생 노인성 황반 변성(wet-AMD)으로서도 공지됨), 황반 부종(macular oedema), 노인성 원반 황반 변성(aged disciform macular degeneration), 포막 황반 부종(cystoid macular oedema), 안검 부종(palpebral oedema), 망막 부종, 당뇨 망막병증, 급성 황반 신경망막병증(Acute Macular Neuroretinopathy), 중심 장액 맥락망막병증(Central Serous Chorioretinopathy), 맥락망막병증(chorioretinopathy), 맥락막 혈관신생, 신생혈관 황반병증(neovascular maculopathy), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 폐쇄 동맥 및 정맥 망막병증(obstructive arterial and venous retinopathies) (예컨대, 망막 정맥 폐색 또는 망막 동맥 폐색), 중심 망막 정맥 폐색(Central Retinal Vein Occlusion), 파종 혈관내 응고병증(Disseminated Intravascular Coagulopathy), 가지 망막 정맥 폐색(Branch Retinal Vein Occlusion), 고혈압 안저 변화(Hypertensive Fundus Changes), 안구 허혈 증후군(Ocular Ischemic Syndrome), 망막 동맥 미세동맥류(Retinal Arterial Microaneurysms), 코우츠병(Coat's Disease), 중심와부근 모세혈관확장증(Parafoveal Telangiectasis), 반-망막 정맥 폐색(Hemi-Retinal Vein Occlusion), 유두정맥염(Papillophlebitis), 중심 망막 동맥 폐색(Central Retinal Artery Occlusion), 가지 망막 동맥 폐색(Branch Retinal Artery Occlusion), 목동맥 질환(Carotid Artery Disease: CAD), 서리가지 동맥염(Frosted Branch Angitis), 낫적혈구 망막병증(Sickle Cell Retinopathy) 및 기타 혈색소병증(Hemoglobinopathies), 혈관무늬 병증(Angioid Streaks), 질환과 같은 병인의 결과로서 발생한 황반 부종 (예, 당뇨 황반 부종), 눈 상해 또는 눈 수술, 예를 들어, 상해, 외상에 의해 생성된 망막 허혈 또는 변성, 포도막염(uveitis), 홍채염(iritis), 망막 혈관염(retinal vasculitis), 안구내염(endophthalmitis), 전체안구염(panophthalmitis), 전이 안염(metastatic ophthalmia), 맥락막염(choroiditis), 망막 색소 상피염(retinal pigment epithelitis), 결막염(conjunctivitis), 섬모체염(cyclitis), 공막염(scleritis), 겉공막염(episcleritis), 시각 신경염(optic neuritis), 눈뒤 시각 신경염(retrobulbar optic neuritis), 각막염(keratitis), 눈꺼풀염(blepharitis), 삼출 망막 박리(exudative retinal detachment), 각막 궤양(corneal ulcer), 결막 궤양(conjunctival ulcer), 만성 동전 각막염(chronic nummular keratitis), 타이거슨 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren's ulcer), 세균이나 바이러스 감염 또는 안과 수술에 의해 야기된 안구 염증 질환, 눈에 대한 물리적 손상에 의해 야기된 안구 염증 질환, 및 가려움, 흐림, 부종 및 궤양, 홍반, 다형 삼출 홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 부종성 경화, 피부염, 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성분 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 굴염, 후두염 또는 중이염을 포함하는 안구 염증 질환에 의해 야기된 증상이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 안구 질환, 장애 또는 질병은 (a) 노인성 황반 변성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 맥락막 혈관신생에 의해 유발된 질환 장애 또는 질병, 또는 (b) 당뇨 망막병증 또는 망막 부종이다.
몇몇 구체예에서, 안구 질환, 장애 또는 질병에는 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 부종, 망막 정맥 폐색, 신생혈관 녹내장, 미숙아 망막병증, 망막 색소 변성, 포도막염, 각막 혈관신생 또는 증식성 유리체망막병증이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 안구 질환, 장애 또는 질병은 노인성 황반 변성, 당뇨 막망병증 또는 막막 부종이다.
따라서, 본 발명은 안구 질환, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 동물에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하여, 동물의 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 동물은 포유류, 예를 들어, 가축이다. 몇몇 구체예에서, 동물은 인간이다.
몇몇 구체예에서, 치료 효과는 망막 혈관신생의 억제이다. 표현 "망막 혈관신생의 억제"는 눈의 혈관, 예를 들어, 망막 정맥에서 비롯된 새로운 혈관의 성장을 저지하고, 예를 들어, 망막 정맥에서 비롯되어 망막의 내(유리체)면을 따라 확장되는 새로운 혈관의 성장을 저지하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하고자 의도된 것이다.
예시적인 구체예에서, 망막 혈관신생은 비-접촉된 혈관의 망막 혈관신생에 비해 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 대안적으로 적어도 99%만큼 저지된다. 대안적으로 망막 혈관신생은 100% 억제된다(즉, 혈관이 크기나 수에 있어서 증가되지 않는다). 몇몇 구체예에서, 표현 "망막 혈관신생의 억제"는 비-접촉된 혈관에 비해 혈관의 수 또는 크기에 있어서의 퇴화를 포함한다. 따라서, 망막 혈관신생을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 저지, 혈관 성장 억제를 유도할 수 있거나, 혈관 성장의 퇴화를 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명은 망막 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하여, 동물의 망막 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 동물은 포유류, 예를 들어, 가축이다. 몇몇 구체예에서, 동물은 인간이다.
본 발명의 목적을 위해 본원에서 사용된 용어 "환자"는 인간 및 다른 동물들, 예를 들어 포유류를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료법 및 수의적 용도 둘 모두에 적용가능하다. 몇몇 구체예에서, 환자는 포유류, 예를 들어, 사람이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는", 또는 "치료" 등은 유기체의 질환-상태의 치료를 포함하고, (i) 특히 상기 동물이 질환-상태로 되기 쉬우나 아직 질환-상태로 진단되지 않았을 때, 질환-상태가 발생하는 것을 예방; (ii) 질환-상태의 억제, 즉 부분적으로 또는 완전히 이의 진행을 정지; (iii) 질환-상태의 경감, 즉 질환-상태의 징후를 역행시키거나, 질병의 징후를 개선; 및 (iv) 질환-상태의 반전 또는 역행, 예컨대, 질환의 제거 또는 치유 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 유기체는 동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어 영장류, 예를 들어, 인간이다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 전신적 대 국소적 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도 등에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의한 통상적인 실험으로 확인될 것이다. 특정 구체예에서, 용어 "치료하는", 또는 "치료" 등은 유기체의 질환-상태의 치료를 포함하고, 상기 (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 포함한다.
투여 경로의 예에는 전신, 눈주위, 눈뒤, 소관내, 유리체내 주입, 국소 (예, 점안제), 결막밑 주입, 테논밑(subtenon), 공막(transcleral), 앞방내(intracameral), 망막밑, 전기천공 및 서방성 임플란트가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 눈 상태에 따라 다른 투여 경로, 다른 주입 부위 또는 다른 형태의 투여가 당업자에게 알려져 있거나 고려될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 투여 경로에는 국소, 결막밑 주입, 유리체내 주입, 또는 다른 안구 경로, 전신 주입, 또는 눈 수술 이후의 환자에 대하여 당업자에게 공지된 다른 방법이 포함된다.
본 발명의 몇몇 다른 구체예에서, 투여 경로에는 국소, 유리체내, 공막, 눈주위, 결막, 테논밑, 앞방내, 망막밑, 결막밑, 눈뒤 또는 소관내가 포함된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 투여 경로에는 국소 투여 (예, 점안제), 전신 투여 (예, 경구 또는 정맥내), 결막밑 주입, 눈주위 주입, 유리체내 주입, 및 국부 전달용 수술 임플란트가 포함된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 투여 경로에는 유리체내 주입, 눈주위 주입 및 국부 전달용 서방성 임플란트가 포함된다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 안구내 주입은 유리체 (유리체내)로, 결막 아래로 (결막밑), 눈 뒤로 (눈 뒤), 공막으로, 테논의 캡슐 아래로 (테논밑)일 수 있거나, 데포 형태일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 투여는, 전달 장치를 통해, 이를 비제한적으로 포함하여, 눈, 안구 및/또는 안구 주위 조직 및 공간에 대한 국소, 유리체내, 눈주위, 안구 내 및 다른 국부 투여를 비제한적으로 포함하여, 국부적이다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성한다
본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 염을 나타낸다. 다른 염도, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 분리 또는 정제 단계에서 유용하나, 약제학적으로 허용되는 (즉, 비독성 (요망되지 않는 독성 효과가 최소이거나 없음)의 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 당량과 같은 산과, 염이 침전되는 배지 또는 수성 배지 중에서 반응시킨 후, 냉동 건조시킴으로써 형성될 수 있다.
염기성 부분, 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 예에는 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드록시에탄설포네이트 (예, 2-하이드록시에탄설포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예, 2-나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트 (예, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트 (예, 황산으로 형성된 것들), 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대, 토실레이트, 및 운데카노에이트 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상기 언급된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소로 나타내거나 나타내지 않는 염을 의미하고자 의도된 것이다. 그러한 염의 예는 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산 등)으로 형성된 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔모익산(palmoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈라투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 다른 염은 특이적으로 화학식 --NR + Z--(여기서, R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, --O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 상대이온임)의 4차 암모늄 염을 포함하는, 당업자들에게 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 4차 염을 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물의 염은 키랄 또는 라세미산 또는 이의 부분입체이성질체로 형성될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 지닐 수 있다. 라세믹 형태는, 예를 들어, 분획 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분석될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 키랄 전구체/중간체 또는 라세메이트로부터 출발하여, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화와 같은 통상적인 방법을 비제한적으로 포함하는 어떠한 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 몇몇 구체예에서, 조성물은 적어도 약 30%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 전구약물은 적어도 약 50%, 적어도 약 80%, 또는 심지어 적어도 약 90%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 전구약물은 적어도 약 95%, 대안적으로 적어도 약 98%, 대안적으로 적어도 약 99%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 전구약물은 실질적으로 라세믹 혼합물로서 존재한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 전구약물이 포유동물 피검체에 투여되는 경우 활성 성분을 방출할 수 있는 담체에 공유 결합된 화합물을 나타내고자 의도된 것이다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 발생한다. 전구약물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 주어진 화합물의 적절한 작용기를 변형시킨다. 그러나, 이러한 변형된 작용기는 통상적인 조작에 의하거나 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 하이드록시, 아미노, 카르복실 또는 유사한 기가 변형되는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물의 하이드록시 또는 아미노 작용기의 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예, N,N-디메틸아미노카르보닐), 및 아미드 (예, 트리플루오로아세틸아미노, 및 아세틸아미노 등) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 그대로 또는 전구 약물로서, 예를 들어, 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 생체내 가수분해가능한 아미드의 형태로 투여될 수 있다. 카르복시 또는 하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(parent) 산 또는 알코올을 생성시키는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 대해 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1 -C6알콕시메틸 에스테르 (예, 메톡시메틸), C1 -C6알카노일옥시메틸 에스테르 (예, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3-C8시클로알콕시카르보닐옥시 C1 -C6알킬 에스테르 (예, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 (예, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 -C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예, 1-메톡시카르보닐옥시 에틸)을 포함하고, 이는 본 발명의 화합물 내의 어떠한 적절한 카르복시기에서 형성될 수 있다.
하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 하이드록시기를 제공하는, 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물과 같은 무기 에스테르를 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대한 기를 형성하는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3-위치 또는 4-위치로 연결된 피페라지노 및 모르폴리노를 포함한다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 아미드에 대해 적합한 것은, 예를 들어, N-C1 -C6알킬 또는 N,N-디-C1 -C6알킬 아미드, 예컨대, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
피검체에 투여할 때, 전구약물은 대사 또는 화학 처리에 의해 화학 전환이 진행되어 본 발명의 화합물이 수득된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 하나 이상의 용매 분자와 화합물의 분자 복합체를 지칭한다. 화합물 또는 화합물 부분과 용매의 분자 복합체는 비공유 분자내 힘, 예컨대, 정전력, 반 데르 발스 힘, 또는 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다. 유기 화학 분야의 당업자들은 다수의 유기 화합물이 용매와 그러한 복합체를 형성시킬 수 있고, 용매 중에서 수득되거나, 제조되거나, 합성되거고, 또는 용매로부터 침전되거나 결정화됨을 인지할 것이다. 용어 "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 물인 복합체를 지칭하고, 이러한 수화물은 단수화물, 반수화물, 이수화물, 및 육수화물 등을 포함한다. 단어 "용매화물" 및 "수화물"의 의미는 당업자에게 잘 알려져 있다. 용매화물의 제조에 대한 교시 내용은 당해 분야에 잘 확립되어 있다[참조예: Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Dekker, New York, 1999; Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley, Weinheim, Germany, 2006].
이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 용매는 무기 용매(예, 물)이다. 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 용매는 유기 용매(이로 제한되지는 않지만 예컨대, 알코올, 이로 제한되지는 않지만, 예컨대, 메탄올, 에칸올, 및 이소프로판올 등, 아세트산, 케톤, 및 에스테르 등)이다. 특정 구체예에서, 용매는 약제학적 분야에서 일반적으로 사용되는 용매이며, 그러한 용매화물(예, 물 및 에탄올 등)이 투여되는 수용자에게 무해하고, 바람직한 구체예에서는 용질의 생물학적 활성과 상호작용하지 않는 것으로 알려져 있다.
화합물
본 발명은 하기 구조식을 지니는 화합물 및 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 복합체, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다:
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 상기 화학식의 화합물의 호변이성질체 및 용매화물(예, 수화물)은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 용매화 방법은 일반적으로 당해 분야에 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 수화물 또는 염 형태일 수 있고, 이하에서 하기 반응식에 의해 예시되는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
하기 실시예 및 제조는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법 및 공정을 기재한 것이고, 제한하는 것이라기보다는 예시한 것이다. 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 다른 구체예가 있을 수 있음을 이해해야 한다.
화합물은 Cambridgesoft(www.Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140)를 통해 이용가능한 Chemdraw Ultra(버젼 10.0 또는 버젼 8.0.3)를 사용하여 명명되고, 그것으로부터 유도되었다.
본원에 제공된 데이터는 본 발명의 키나아제 억제제의 억제 효과를 입증한다. 이러한 데이터로부터 본 발명의 화합물이 키나아제 활성, 단백질 티로신 키나아제 활성, 또는 이의 구체예, 예컨대, VEGF 수용체 신호전달의 억제뿐만 아니라, 안구 질환, 장애 및 질병의 치료를 위한 치료제로서 유용하다는 것을 분명하게 예상할 수 있다.
합성 반응식 및 실험 과정
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 하기에 예시된 반응식 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 절차를 예시하는 작용을 한다. 당업자는 다른 일반적인 합성 절차가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 시중에서 구입가능한 출발 성분으로부터 제조될 수 있다. 어떤 종류의 치환이 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 따라 본 발명의 화합물을 얻기 위해 출발 성분에 대해 이루어질 수 있다.
모든 시약 및 용매는 시중의 공급원으로부터 얻어졌으며, 수령 즉시 사용하였다. 지시된 용매의 Mercury Plus Varian 400 MHz 기기 상에서 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 저 해상도 질량-스펙트럼(low resolution mass-spectra: LRMS)을 Agilent MSD 기기 상에서 획득하였다. 분취용 HPLC를 Zorbax 3 μm, XDB-C8, 2.1 × 50 mm 컬럼을 사용하고; 메탄올/물 함유 0.1% 포름산을 15분 동안 구배 5-95% 메탄올로 용리시켜 Agilent 1100 기기 상에서 수행하였다. Biotage SP1 또는 Biotage SP4 기기 상에서 Biotage®SNAP, SiliaSep™ 또는 SiliaFlash® 카트리지를 사용하여 자동화 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔(SiliaFlash F60, 40 내지 63 μM, 공극 크기 60 Å SiliCycle®)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. Phenomenex Luna 15 μm, C18(2) 100A, 250 × 21 mm 컬럼을 사용하고; 메탄올/물 함유 0.05% 포름산 혼합물을 60분 이하 동안 구배 0-95% 메탄올로 용리시켜 Gilson 215 상에서 제조용 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.
특정
실시예
반응식 1
실시예
1
N
-[3-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
)]-
N
-(1-에틸)-
N
-[3-(2-
메톡시에틸
)]
우레아
(2)
THF (5 mL) 중의 1-사이클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (1, 100 mg, 0.197 mmol)와 에틸 이소시아네이트 (25 μL, 0.315 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다(잠시 동안 초음파 처리함). 반응 혼합물을 농축시키고, Biotage (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 이후 5 CV에 걸쳐 10/90)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt (미량의 MeOH 존재)/헥산 중에 공침시키고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 공기-건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2 (63 mg, 0.11 mmol, 56% 수율)를 백색의 솜털 유사 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.64 (bd, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 579.46 (M+H).
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실시예
2
N
-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
)-
N
-(2-
메톡시에틸
)
포름아미드
(6)
RT에서 20분 동안 교반된 포름산 (2 mL) 중의 아세트산 무수물 (150 μL, 1.17 mmol)의 용액에 1 (150 mg, 0.296 mmol)을 한번에 첨가하였다. 2 시간 후, 200 μL의 아세트산 무수물 (1.57 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, MeOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 이어서 5 CV에 걸쳐 10/90)에 의해 정제하여 표제 화합물 6 (96 mg, 0.18 mmol, 76% 수율)을 회백색의 솜털 유사 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 8.75 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.37 및 8.34 (2s, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 10.2 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 4.60 및 4.56 (2s, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.21 및 3.19 (2s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.47-0.38 (m, 2H). MS (m/z): 536.4 (M+H).
반응식 3
실시예
3
N
-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2,3-
디플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)-피리딘-3-일)
메틸
)-
N
-(2-
메톡시에틸
)
아세트아미드
(
26
)
단계 1.
삼차
-부틸 (6-(7-(4-아미노-2,3-
디플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
(2-
메톡시에틸
)
카바메이트
(
23
)
질소 하에 RT에서 교반된 DMSO (11.5 mL) 중의 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 (1.471 g, 10.14 mmol)의 용액에 포타슘 삼차-부톡사이드 (1.345 g, 11.98 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 삼차-부틸 (6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (22, 4.0 g, 9.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 이후 RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (90 mL)에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 염화 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형물을 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 Biotage (40+M 카트리지; AcOEt/헥산: 3 CV에 걸쳐 50/50, 6 CV에 걸쳐 50/50 내지 100% AcOEt, 이어서 8 CV에 걸쳐 100% AcOEt)에 의해 정제하여, 제공된 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 23 (1.94 g, 3.58 mmol, 38% 수율)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 543.3 (M+H).
단계 2.
삼차
-부틸 (6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2,3-
디플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]-피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
(2-
메톡시에틸
)
카바메이트
(
24
)
-25℃에서 질소 하에 THF (18 mL) 중의 아닐린 23 (500 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL, 4.61 mmol)의 교반 용액에 THF (2 mL) 중의 트리포스젠 (273 mg, 0.920 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 교반하고, 사이클로프로필아민 (0.32 mL, 4.61 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 1.5시간에 걸쳐 가온시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 AcOEt과 물로 분배하였다. 유기 층을 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 1N NaOH 및 브라인으로 연속 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 24을 회백색 고형물로서 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 어떠한 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 626.6 (M+H).
단계
3. 1-사이클로프로필-3-(2,3-
디플루오로
-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-
일
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (
25
)
DCM (50 mL) 중의 중간체 24 (0.92 mmol) 및 TFA (10 mL)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 최소의 MeOH로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 4N NaOH로 pH를 Ca pH 12로 조절하였다. 미세 현탁액을 15분 동안 초음파처리하고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 25 (578 mg, 0.9 mmol, 98% 수율, TFA 염)을 연한 아이보리색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.78-8.61 (m, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 526.6 (M+H).
단계 4.
N
-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2,3-
디플루오로페녹시
)
티에노
[
3,2-
b
]피리딘
-2-일)-피리딘-3-일)
메틸
)-
N
-(2-
메톡시에틸
)
아세트아미드
(
26
)
아세트산 무수물 (1 mL) 중의 화합물 25 (100 mg, 0.156 mmol, TFA 염)의 현탁액을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 미세 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 물, 1N NaOH, 물로 연속 세정하고, 공기-건조시켰다. 미정제 생성물을 Biotage (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90, 이어서 5CV에 걸쳐 10/90V)에 의해 정제하여 표제 화합물 26 (34 mg, 0.06 mmol, 38% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 회전이성질체들의 혼합물, 8.57-8.44 (m, 3H), 8.38 및 8.34 (2s, 1H), 8.30 및 8.24 (2d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (bt, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.87 (bd, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.71 and 4.59 (2s, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.24 및 3.21 (2s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.13 및 2.05 (2s, 3H), 0.73-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 568.6 (M+H).
반응식 4
실시예
4
1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(5-((4-(2-
하이드록시아세틸
)피페라진-1-일)
메틸
)피리딘-2-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
74
)
단계 1.
삼차
-부틸 4-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹
시)
티에노
[3,2-
b
]-피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
)피페라진-1-
카복실레이트
(
48
)
NMP (50 mL) 중의 1-사이클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-포르밀피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (47, 3 g, 5.90 mmol, 아세테이트 염), 1-boc-피페라진 (1.65 g, 8.85 mmol) 및 아세트산 (675 μL, 11.80 mmol)의 현탁액을 RT에서 질소 하에 3시간 동안 초음파 처리하여 용액을 얻은 후, NaBH(OAc)3 (3.95 g, 17.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 후, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 4N NaOH로 pH를 12 내지 13으로 조절하고, 현택액을 교반하고, 1시간 동안 초음파 처리하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 50g KP-Sil 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90)에 의해 2회 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 농축시키고, 미량의 메탄올/헥산을 지니는 AcOEt로 공침시켜 화합물 48 (1.511 g, 2.44 mmol, 41% 수율)을 백색 솜털 유사 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.56 (bd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bdd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 4H는 물의 피크에 의해 가려짐, 2.59-2.51 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 619.4 (M+H).
단계 2. 1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(5-(피페라진-1-
일메틸
)피리딘-2-일)
티에노
[3,2-
b
]-피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
49
)
DCM (50 mL) 중의 48 (1.456 g, 2.35 mmol)과 TFA (15 mL)의 용액을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. TFA를 DCM으로 공증발시킴으로써 제거하고, 잔여물을 물로 희석시키고, 1N NaOH로 pH를 12 내지 13으로 조절하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하였다. 여과에 의해 고형물을 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 49 (1.227 g, 미량의 TFA)을 회백색 솜털 유사 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.76 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 10.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 4H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H), 하나의 NH 파악불가. MS (m/z): 519.6 (M+H).
단계
3. 1-사이클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)
메틸
)피리딘-2-일)
티에노
[3,2-b]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
74
)
질소 하에서 DMF (4 mL) 중의 화합물 49 (122 mg, 0.235 mmol, 반응식 15), 글리콜 산 (36 mg, 0.47 mmol)과 DIPEA (123 μL, 0.71 mmol)의 교반 용액에 HATU 시약 (224 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 및 1N NaOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 2시간 동안 교반하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2% 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90; 이어서 SiliaFlash 40 g 카트리지, MeOH/DCM 중의 2% 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90 이어서 20 CV에 걸쳐 10/90 내지 15/85)에 의해 2회 정제하여 생성된 물질을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 74 (53 mg, 0.09 mmol, 39% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.77-8.69 (m, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2H는 가려짐, 2.59-2.51 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 4H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 577.5 (M+H).
실시예
5
단계 1. (
S
)-2-(4-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)티에노[
3,2-
b
]피리딘
-2-일)피리딘-3-일)
메틸
)피페라진-1-일)-2-
옥소에틸
2-(
삼차
-부톡시카보닐아미노)-3-
메틸부타노에이트
(
74-A
)
질소 하에서 무수 DMF (4 ml) 중의 74 (117 mg, 0.20 mmol), Boc-L-발린 (132 mg, 0.61 mmol)과 DMAP (25 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 DCC 시약 (251 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 분배하였다. 분리 후, 유기 층을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 브라인으로 연속 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (Snap 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 10/90, 이어서 5 CV에 걸쳐 10/90)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 74-A (151 mg, 0.195 mmol, 96% 수율)을 무색 내지 백색의 점성 포움으로서 수득하였다. MS (m/z): 776.7 (M+H).
단계 2. (
S
)-2-(4-((6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[
3,2-
b
]피리딘
-2-일)피리딘-3-일)
메틸
)피페라진-1-일)-2-
옥소에틸
2-아미노-3-메
틸부타노에이
트 (
80
)
Boc-발린 에스테르 74-A (151 mg, 0.195 mmol), 그리고 무수 DCM (10 ml) 중의 HCl (0.49 ml, 1.95 mmol, 1,4-디옥산 중의 4M)의 용액의 현탁액을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 희석하였다. 수용액을 미량의 메탄올을 함유하는 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (Silia Flash 12g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2% 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 1/99 내지 15/85, 이어서 10 CV에 걸쳐 15/85 내지 20/80)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 80 (80 mg, 0.118 mmol, 60% 수율)을 회백색의 점성 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 회전이성질체들의 혼합물, 8.73 (s, 1H), 8.58 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.59 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 4H), 2.00-1.60 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 577.6 및 676.7 (M+H).
반응식 5
실시예
6
1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(5-((2-(
메틸설포닐
)
에틸아미노
)
메틸
)피리딘-2-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(100)
단계 1.
N
-((6-(7-(2-
플루오로
-4-
니트로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
)-2-(
메틸티오
)
에탄아민
(
95
)
디클로로메탄 (20 mL) 중의 화합물 94 (300 mg, 0.759 mmol)의 현탁액에 2-(메틸티오)에틸아민 (141 μL, 1.518 mmol) 및 아세트산 (87 μl)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (482 mg, 2.276 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Biotage (Snap 50g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물 95 (357 mg, 정량 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 471.5 (M+H).
단계 2.
삼차
-부틸 (6-(7-(2-
플루오로
-4-
니트로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
(2-(
메틸티오
)에틸)
카바메이트
(
96
)
DCM (20 mL) 중의 95 (357 mg, 0.759 mmol), Boc-무수물 (414 mg, 1.897 mmol), DMAP (93 mg, 0.759 mmol)과 트리에틸아민 (106 μL, 0.61 mmol)의 혼합물을 RT에서 이틀 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 및 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물 96 (220 mg, 0.386 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 571.6 (M+H).
단계 3.
삼차
-부틸 (6-(7-(2-
플루오로
-4-
니트로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
(2-(
메틸설포닐
)에틸)
카바메이트
(
97
)
MeOH (29 mL) 및 물 (10 mL) 중의 96 (220 mg, 0.386 mmol)의 용액에 Oxone™(486 mg, 0.790 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 1N NaHSO3 용액으로 처리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물 97 (232 mg, 0.385 mmol)을 다음 단계에서 어떠한 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 603.6 (M+H).
단계 4.
삼차
-부틸 (6-(7-(4-아미노-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-2-일)피리딘-3-일)
메틸
(2-(
메틸설포닐
)에틸)
카바메이트
(
98
)
MeOH (17.5 mL) 및 물 (1.75 mL) 중의 97 (232 mg, 0.385 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (62 mg, 1.16 mmol) 및 철 분말 (215 mg, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 이어서 RT에서 환류 가열하였다. 현탁액을 celite™을 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물 98 (241 mg, 정량 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 573.7 (M+H).
단계 5.
삼차
-부틸 (6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)티에노[
3,2-
b
]피리딘
-2-일)피리딘-3-일)
메틸
(2-(
메틸설포닐
)에틸)
카바메이트
(
99
)
-25 ℃에서 THF (20 mL) 중의 98 (115 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DIPEA (140 μl, 0.80 mmol) 이어서 트리포스젠 (59.6 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 사이클로프로필아민 (71 μl, 1.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 가온시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시키고, EtOAc와 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 분배하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Biotage (Snap 25g; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물 99 (120 mg, 0.18 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 656.6 (M+H).
단계 6. 1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(5-((2-(
메틸설포닐
)
에틸아미
노)
메틸
)-피리딘-2-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
100
)
DCM (20 mL) 중의 99 (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (5.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Biotage (SNAP 25 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물 100 (90 mg, 0.13 mmol, 72% 수율, TFA 염)을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 556.5 (M+H).
반응식 6
실시예
7
1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(1-(2-((2-하이드록시에틸)(
메틸
)아미노)에틸)-1H-
피라졸
-4-일)
티에노
[3,2-b]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
151
)
단계 1: 2-(1-((1,3-
디옥솔란
-2-일)
메틸
)-1H-
피라졸
-4-일)-7-(2-
플루오로
-4-니트로페녹시)
티에노
[3,2-b]피리딘 (
145
)
DME (50 mL) 및 물 (5 mL) 중의 144 (3.57 g, 8.57 mmol)의 현탁액에 1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2 g, 7.14 mmol), CsF (3.25 g, 21.42 mmol), NaHCO3 (1.799 g, 36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.825 g, 0.714 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고형물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 145 (3 g, 95% 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) = 443.51 (M+H).
단계
2: 2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-
피라졸
-1-일)
아세트
알
데히드
(
146
)
THF (20 mL) 중의 145 (900 mg, 2.034 mmol)의 용액에 3M HCl (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여 수용액을 고형 소듐 바이카보네이트로 처리한 후, DCM으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 알데히드 146 (810 mg, 100% 수율)를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) = 399.3 (M+H)
단계
3: 2-((2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로
페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-
피라졸
-1-일)에틸)(
메틸
)아미노)에탄올 (
147
)
DCM (40 mL) 중의 146 (810 mg, 2.033 mmol)의 용액에 HOAc (0.233 mL, 4.07 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (305 mg, 4.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.293 g, 6.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석한 후, 고형 NaHCO3을 첨가하여 산을 중화시켰다. DCM 층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용되는 표제 화합물 147 (930 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (m/z) = 458.50 (M+H).
단계 4: 삼차-부틸 2-((2-(4-(7-(2-
플루오로
-4-
니트로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-
피라졸
-1-일)에틸)(
메틸
)아미노)에틸
카보네이트
(
148
)
DCM (40 mL) 중의 147 (930 mg, 2.033 mmol)의 용액에 Boc2O (1.331 g, 6.10 mmol) 및 DMAP (49.7 mg, 0.407 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중의 20% MeOH)를 통해 정제하여 표제 화합물 148 (420 mg, 37% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (m/z) = 558.49 (M+H)
단계 5: 2-((2-(4-(7-(4-아미노-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-
피라졸
-1-일)에틸)(
메틸
)아미노)에틸 삼차-부틸
카보네이트
(
149
)
MeOH (20 mL) 중의 148 (420 mg, 0.753 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중의 암모늄 클로라이드(81 mg, 1.506 mmol), 및 아연 분말 (197 mg, 3.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용되는 표제 화합물 149 (397 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (m/z) = 528.49 (M+H).
단계 6: 삼차-부틸 2-((2-(4-(7-(4-(3- 사이클로프로필우레이도 )-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸)( 메틸 )아미노)에틸 카보네이트 ( 150 )
0℃에서 질소 하에서 DMF (20 mL) 중의 149 (0.397 mg, 0.752 mmol) 및 피리딘 (0.183 mL, 2.257 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (295 mg, 1.881 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 사이클로프로필아민 (215 mg, 3.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 소듐 바이카보네이트 수용액으로 분배한 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 내지 EtOAc 중의 30% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 150 (150 mg, 33% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z) = 611.70 (M+H).
단계
7: 1-사이클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-((2-하이드록시
에틸
)(메틸)아미노)에틸)-1H-
피라졸
-4-일)
티에노
[3,2-b]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
151
)
DCM (10 mL) 중의 150 (150 mg, 0.246 mmol)의 용액에 디옥산 (0.307 mL, 1.118 mmol) 중의 HCl을 첨가하고, 백색 침전물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, 10분 동안 교반한 후, 층이 분리되었다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중의 30% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 151 (100 mg, 80% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS (m/z) = 511.60 (M+H).
반응식 7
실시예
8
N-((2-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-일)
메틸
)-2-
하이드록시
-N-(2-
메톡시에틸
)
아세트
아미드 (
209
)
단계 1: 2-(((2-(7-(2-
플루오로
-4-
니트로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-
이미다졸
-5-일)
메틸
)(2-
메톡시에틸
)아미노)-2-
옥소에틸아세테이트
(
206
)
DMF (18 mL) 중의 158 (423 mg, 0.925 mmol)의 용액에 2-아세톡시아세트산 (164 mg, 1.387 mmol), DIPEA (0.565 mL, 3.24 mmol) 및 HATU 시약 (1055 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 포화 수용액 (200 mL) 및 EtOAc (300mL)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 폐기하였다. 여과액의 유기 층을 수집하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고형물을 제공하고, 이를 에테르로 분쇄하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물 206 (570 mg, 111 % 수율, 미정제)을 제공하였다. MS: 558 (MH)+.
단계 2: 2-(((2-(7-(4-아미노-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-
이미다졸
-5-일)
메틸
)(2-
메톡시에틸
)아미노)-2-
옥소에틸아세테이트
(
207
)
에탄올 (6 mL)/물 (3.0 mL) 중에 206 (300 mg, 0.538 mmol), 암모늄 클로라이드 (24.75 mg, 0.463 mmol) 및 철 분말 (255 mg, 4.57 mmol)로 구성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 동안 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (MeOH/DCM, 0-20%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해 정제하여 표제 화합물 207 (133 mg, 0.252 mmol, 47 % 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. MS: 528(MH)+.
단계
3: 2-(((2-(7-(4-(3-사이클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-
일
)-1-메틸-1H-
이미다졸
-5-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-2-
옥소에틸
아세테이트 (
208
)
0℃에서 THF (20 mL) 중의 207 (130 mg, 0.246 mmol)의 용액에 DIPEA (0.172 mL, 0.986 mmol) 및 트리포스젠 (43.9 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 사이클로필아민 (70.3 mg, 1.232 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (MeO/DCM, 0 내지 20%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해 정제하여 표제 화합물 208 (104 mg, 0.170 mmol, 69 % 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. MS: 611 (MH)+.
단계
4: N-((2-(7-(4-(3-사이클로프로필우레이도)-2-플루오로페녹시)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-
일
)-1-메틸-1H-
이미다졸
-5-일)메틸)-2-하이드록시-N-(2-
메톡시에틸
)
아세트아미드
(
209
)
THF (18 mL) 중의 208 (104 mg, 0.170 mmol)의 용액에 물 (6 mL) 중의 LiOH (32.6 mg, 1.362 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (MeOH/DCM, 0-20%, SNAP 25 g 카트리지)에 의해 정제하여 표제 화합물 209 (40 mg, 0.070 mmol, 41 % 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.94 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.5Hz), 7.41 (t, 1H, J=9.0Hz), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=5.5Hz), 6,60 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.68-4.66 (m,1H), 4.24 (d, 2H, J=5.7Hz), 3.87 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.48-0.45 (m, 2H). MS: 569.6 (MH)+
실시예
9
1-((2-(7-(4-
이소프로필아미노카보닐아미노
-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)-1-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-일)
메틸
)-3-이소프로필-1-(2-
메톡시에틸
)우레
아
(
192
)
화합물 209의 합성에 대한 반응식 7에서 사용된 과정과 유사한 과정에 따라, DIPEA 및 HATU 시약의 존재 하에서 2-아세톡시아세트산을 트리포스젠, 이어서 단계 1의 이소프로필아민으로, 그리고 사이클로프로필아민을 단계 3의 이소프로필아민으로 치환함으로써 화합물 192을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (dd, J1=2.6 Hz, J2=13.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.14-6.09 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.06-1.04 (m, 12H). MS (m/z) = 598.6 (M+H).
반응식 8
실시예 10
1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(5-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)
티에노
[3,2-b]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
234
)
단계 1: 6-(7-(4-(3-
사이클로프로필우레이도
)-2-
플루오로페녹시
)
티에노
[3,2-b]피리딘-2-일)니코틴산 (
225
)
RT에서 DMF (10 mL) 중의 알데히드 47 (200 mg, 0.446 mmol)의 현탁액에 Oxone® (330 mg, 0.535 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 HCl (20 mL)로 처리하고, RT에서 추가 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 225 (165 mg, 80% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 8.98 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.50-0.37 (m, 2H). [카복실 OH는 보이지 않음]. MS: 465.3 (MH)+
단계 2: 1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(5-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)피페리딘-1-
카보닐
)피리딘-2-일)
티에노
[3,2-b]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
234
)
0℃에서 DMF (10 mL) 중의 산 225 (300 mg, 0.646 mmol)의 교반 용액에 HOBT (198 mg, 1.292 mmol), EDC (248 mg, 1.292 mmol) 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (118 mg, 0.646 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (MeOH/EtOAc, 0-50%, 25g 컬럼)에 의해 3회 정제하고, 이어서 Gilson [MeOH/H2O, 50-95%, HCOOH (0.05%)] 상에서 정제하여 표제 화합물 234 (50 mg, 0.079 mmol, 12.29 % 수율)을 모노-포르메이트 염으로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.67 (dd, J1=0.8 Hz, J2=2.1 Hz, 1H,), 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (dd, J1=0.8 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (dd, J1=2.2Hz, J2=8.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J1=2.4Hz, J2=13.1Hz, 1H), 7.29 (t, 1H, J=8.8 Hz, H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.65 (dd, J1=0.8 Hz, J2=5.5 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.01 (br. s, 6H), 2.85 (br. s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61-2.57(m, 1H), 2.02 (br. s, 1H), 1.91-1.85 (br. s, 1H), 1.56-1.49 (br. s, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H), 0.55-0.51(m, 2H). MS: 630.4 (MH)+
반응식 9
실시예
11
1-사이클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노
에틸
)-1
H
-
이미다졸
-4-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
265
)
단계 1. 1-(2,2-
디에톡시에틸
)-4-
아이오도
-1
H
-
이미다졸
(
260
)
DMSO (30 mL) 중의 4-아이오도이미다졸 (10 g, 51.6 mmol) 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (9.31 mL)의 교반 용액에 K2CO3 (10.69 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 80 g 카트리지; AcOEt/Hex: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물 260 (11.29 g, 36.4 mmol, 71% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 310.97 (M+H).
단계 2. 7-
클로로
-2-(1-(2,2-
디에톡시에틸
)-1
H
-
이미다졸
-4-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘 (
261
)
-15℃에서 THF (88 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (9.26 g, 54.6 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (21.84 mL, 54.6 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, -15℃에서 THF (109 mL, 54.6 mmol) 중의 ZnCl2 0.5M의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 45분에 걸쳐 가온시켰다. THF (33 mL) 중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.841 g, 0.73 mmol) 및 아이오다이드 260 (11.29 g, 36.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 후, 농축시켰다. 잔여물을 물 및 암모늄 하이드록사이드로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 80 g 카트리지; AcOEt/Hex: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 100/0)에 의해 정제하여 생성된 물질을 MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 261 (1.2 g, 3.41 mmol, 9% 수율)을 연갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 437.45 (M+H).
단계 3. 4-(2-(1-(2,2-
디에톡시에틸
)-1
H
-
이미다졸
-4-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)-3-
플루오로아닐린
(
262
)
DMSO (20 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (1.39 g, 8.53 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (1.99 g, 17.76 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 클로라이드 261 (2.5 g, 7.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
분별 플라스크에서 DMSO (20 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드 (1.39 g, 8.53 mmol)의 용액을 t-BuOK (1.99 g, 17.76 mmol)로 처리하고, 생성된 페놀레이트 용액을 100℃에서 원래의 반응 혼합물에 첨가하여다. 30분 후, 혼합물을 물 (300 mL)에 넣어 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 262 (2.86 g, 6.46 mmol, 91% 수율)을 연갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 443.44 (M+H).
단계
4. 1-사이클로프로필-3-(4-(2-(1-(2,2-
디에톡시에틸
)-1
H
-
이미다졸
-4-
일
)
티에노
[3,2-
b
]피리딘
e
-7-일옥시)-3-플루오로페닐)우레아 (
263
)
0℃에서 DMF (50 mL) 중의 아민 262 (2.86 g, 6.46 mmol) 및 피리딘 (1.04 mL, 12.93 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (973 μl, 7.76 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 사이클로프로필아민 (1.14 mL, 16.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가 사이클로프로필아민 (1 mL, 14.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 10분 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 침전물을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 80 g 카트리지; MeOH/DCM: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 10/90)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 농축시키고, MTBE로 분쇄하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 263 (2.95 g, 5.61 mmol, 87% 수율)을 분홍색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 526.60 (M+H).
단계 5. 1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(1-(2-
옥소에틸
)-1
H
-
이미다졸
-4-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
264
)
AcOH/H2O (20/20 mL) 중의 아세탈 263 (2.95 g, 5.61 mmol)의 용액에 고농도 HCl (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 4M NaOH로 pH 10으로 조절하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이후, 물질을 Biotage (SNAP 100 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2% 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 15/85)에 의해 정제하여 표제 화합물 264 (1.2 g, 2.66 mmol, 47% 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 484.51 (M+H).
단계 6. 1-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로
-4-(2-(1-(2-
모르폴리노에틸
)-1
H
-
이미다졸
-4-일)
티에노
[3,2-
b
]피리딘-7-
일옥시
)
페닐
)
우레아
(
265
)
NMP (10 mL) 중의 264 (200 mg, 0.443 mmol), 모르폴린 (46 μl, 0.532 mmol) 및 AcOH (51 μl, 0.886 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (282 mg, 1.329 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 브라인으로 연속 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (SNAP 40 g 카트리지; MeOH/DCM 중의 2% 암모늄 하이드록사이드: 20 CV에 걸쳐 0/100 내지 15/85)에 의해, 그리고 Gilson (Phenomenex, Luna 15μ, C18(2) 100A, 250 × 50.0 mm, 15μm; MeOH/물 중의 0.05% 포름산: 60분에 걸쳐 20/80 내지 95/5, 유속; 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 265 (30 mg, 0.057 mmol, 13% 수율, 포르메이트 염)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 9.52 (bs, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 및 14.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6 및 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H). MS (m/z): 523.55 (M+H).
약제학적 조성물
몇몇 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 알려진 어떠한 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 전달 장치를 포함하여, 눈 및 안구 및/또는 안구 주위 조직 및 공간에 대한 국소적, 유리체내, 눈 주위, 안구 내 및 국부 투여의 다른 방법을 포함하는, 여러 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
담체, 부형제 또는 희석제의 특성은 투여 경로에 의존적일 것이다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 세포, 세포 배양물, 조직 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템과 양립가능하고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효능을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제에 더하여, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 당해 분야에 널리 공지되어 있는 그 밖의 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제조는, 예를 들어, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기재되어 있다.
활성 화합물은 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않으며 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효 용량 범위는 전달되어야 하는 모 화합물의 중량에 기초하여 산출될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 용량은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이 추산되거나, 당업자들에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 추산될 수 있다.
검정
실시예
VEGF
활성의 억제
하기 프로토콜을 이용하여 본 발명의 화합물을 검정하였다.
검정
실시예
1
시험관내
수용체 티로신
키나아제
검정 (
VEGF
수용체
KDR
)
이러한 실험은 재조합 인간 VEGF 수용체 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 것이다.
VEGFR2(KDR)(Genbank 수탁 번호 AF035121 아미노산 806 내지 1356)의 촉매 도메인에 상응하는 1.6-kb cDNA를 효소의 GST-태깅된 유형의 생성을 위해 pDEST20 Gateway 벡터 (Invitrogen) 의 Pst I 부위 내로 클로닝시켰다. 이러한 작제물을 사용하여 제조업자의 지시 (Invitrogen)에 따라 Bac-to-BacTM 시스템을 사용하여 재조합 바큘로바이러스를 생성시켰다.
GST-VEGFR2806-1356 단백질은 재조합 바큘로바이러스 작제물에 의한 감염시 Sf9 세포 (Spodoptera frugiperda)에서 발현되었다. 요약하면, 현탁액에서 성장시키고 무혈청 배지 (겐타마이신이 보충된 Sf900 II)에서 약 2 × 106 세포/ml의 세포 밀도로 유지시킨 Sf9 세포를 회전 진탕기상에서 120rpm에서 교반하며 27℃에서 72시간 동안 상기 언급된 바이러스를 사용하여 0.1의 감염 다중도(MOI)로 감염시켰다. 감염된 세포를 398g에서 15분간 원심분리시킴으로써 수거하였다. 세포 펠렛을 정제가 수행될 때까지 -80℃에서 동결시켰다.
세포 추출 및 정제에서 설명된 모든 단계는 4℃에서 수행하였다. GST-VEGFR2806-1356 재조합 바큘로바이러스로 감염된 동결된 Sf9 세포 펠렛을 해동시키고, 세포 그램 당 완충액 3 ml를 사용하여 완충액 A (1㎍/ml 펩스타틴, 2㎍/ml 아프로티닌 및 류펩틴, 50㎍/ml PMSF, 50㎍/ml TLCK 및 10μM E64 및 0.5mM DTT가 보충된 PBS pH 7.3)에 천천히 재현탁시켰다. 현탁액을 다운스 균질화시키고 1% 트리톤 X-100을 균질화물에 첨가시킨 후, 이를 22500g에서 4℃에서 30분간 원심분리시켰다. 상청액 (세포 추출물)을 GST-VEGFR2806-1356의 정제를 위한 출발 물질로서 사용하였다.
상청액을 PBS pH 7.3으로 평형시킨 GST-아가로오스 컬럼 (Sigma) 상으로 로딩시켰다. PBS pH 7.3 + 1% 트리톤 X-100으로 4 컬럼 부피 (CV) 세척하고, 완충액 B (50mM Tris pH 8.0, 20% 글리세롤 및 100mM NaCl)로 4 CV 세척한 후, 결합된 단백질을 5mM DTT 및 15mM 글루타티온이 보충된 완충액 B의 5 CV로 단계 용리시켰다. 이러한 크로마토그래피 단계로부터의 GST-VEGFR2806-1356 부화 분획, 즉, 높은 O.D.280을 지닌 분획을 U.V. 추적을 기초로 하여 풀링시켰다. 최종 GST-VEGFR2806-1356 단백질 제제 농도는 약 0.7 mg/ml이고, 순도는 약 70%였다. 정제된 GST-VEGFR2806-1356 단백질 저장액을 분액화하고, 효소 검정에서 사용할 때까지 -80℃에서 동결시켰다.
VEGFR/KDR의 억제는 DELFIATM 검정 (Perkin Elmer)에서 측정하였다. 기질 폴리(Glu4, Tyr)를 흑색의 고결합성 폴리스티렌 96-웰 플레이트상으로 고정시켰다. 코팅된 플레이트를 세척하고, 4℃에서 저장하였다. 검정 동안, 효소를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 4분간 얼음상에서 억제제 및 Mg-ATP와 사전 인큐베이션시킨 후, 코팅된 플레이트로 옮겼다. 후속 키나아제 반응은 10 내지 30분간 30℃에서 일어났다. 검정에서 ATP 농도는 VEGFR/KDR에 대해 0.6 uM (2X Km)이었다. 효소 농도는 5 nM (VEGFR/KDR) 이었다. 인큐베이션 후, 키나아제 반응을 EDTA로 켄칭시키고, 플레이트를 세척하였다. 인산화된 생성물을 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 MoAb와 인큐베이션시킴으로써 검출하였다. 플레이트를 세척한 후, 결합된 MoAb를 제미니 스펙트라맥스 (Gemini SpectraMax) 판독기 (Molecular Devices)로 시간 분석 형광에 의해 검출하였다. 화합물을 농도 범위에 걸쳐 평가하고, IC50 값(효소 활성의 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도)을 측정하였다. 결과는 표 1에 기재되어 있다. 표에서, "a"는 50 나노몰 미만의 IC50 값을 나타내고; "b"는 50 나노몰 이상이나 100 나노몰 미만의 IC50 값을 나타내고; "c"는 100 나노몰 이상이나 250 나노몰 미만의 IC50 값을 나타내고; "d"는 250 나노몰 이상의 IC50 값을 나타낸다.
표 1
검정
실시예
2
VEGF
의존성
Erk
인산화
세포 및 성장 인자: HUVEC 세포를 Cambrex Bio Science Walkersville, Inc 로부터 구매하고, 판매자의 설명에 따라 배양했다. VEGF165의 전체 길이 코딩 서열을, 바큘로바이러스 발현 Sf9 세포을 위해 게이트웨이 클로닝 기술(Gateway Cloning Technology; Invitrogen)을 사용하여 클로닝했다. VEGF165를, HiTrap 헤파린 컬럼(GE Healthcare Life Sciences)로부터 NaCl 구배 용리, 그 다음 HiTrap 킬레이트 컬럼(GE Healthcare Life Sciences)으로부터 이미다졸 구배 용리를 사용하여 조건 배지로부터 정제하고, 그 다음, 완충용액을 0.1% BSA를 보충한 PBS에 보관하고, 필터를 살균했다.
세포 검정: 세포를 96 웰 플레이트의 8000 세포/웰에서 뿌리고, 48시간 동안 성장시켰다. 그 다음, 세포를 혈청 및 성장 인자 없는 배지에서 밤새 성장시키고, 1.5시간 동안 화합물 희석액에 노출시켰다. 배지에서 15분 배양 후, VEGF165 (150 ng/ml) 세포를, 1 mM 4-(2 아미노에틸)벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드, 200 μM 나트륨 오르토바나데이트, 1 mM 나트륨 플루오라이드, 10 μg/mL 류펩틴, 10 μg/mL 아프로티닌, 1 μg/mL 펩스타틴 및 50 μg/mL Na-p-토실-L-리신 클로로메틸 케톤 하이드로클로라이드를 함유하는 빙냉의 분리(lysis) 완충용액 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤)에서 분리하고, 웨스턴블롯(Western blot)으로서 처리하여 항-포스포 ERK1/2 (T202/Y204)(세포 신호전달 기술)을 검출했다.
웨스턴 블롯 분석: 단일 처리 웰로부터의 용해물 샘플을 5-20% SDS-PAGE 겔 상에서 분리하고, 면역블롯팅(immunobloting)을, 제조자의 설명에 따라 임모빌론(Immobilon) 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막 (Amersham)을 사용하여 수행했다. 블롯(blot)을, 0.1% Tween 20 세정제(TBST)를 갖는 트리스-완충된 염수에서 세정하고, 포스포-Thr202/Tyr204-ERK (세포 신호전달 기술)에 대해 항체를 위해 탐침으로 검사했다. 화학발광 검출 (Amersham, ECL 플러스)을, 제조자의 설명에 따라 이미징(imaging) 및 밀도측정 분석용 스톰(Storm) 농도계 (GE Healthcare; 800 PMT, 100 nM 분해능)를 사용하여 수행했다. 희석의 범위의 값을 사용하여, 4-파라미터 적합 모델을 사용하여 IC50 곡선을 준비했다. 이들 곡선을, GraFit 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산했다.
검정
실시예
3
생체내 콜로이드 혈관신생(CNV) 모델
이 시험은 CNV 진행을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 것이다. CNV는 노인성 황반 변성(AMD)을 겪는 환자에서 심각한 시력 상실의 주된 원인이다.
수컷 브라운-노르웨이 래트 (Japan Clea Co., Ltd.)를 이 연구에 이용하였다.
래트를 펜토바르비탈의 복막내 주입에 의해 마취시키고, 오른쪽 동공을 0.5% 트로피카미드 및 0.5%의 페닐에프린 하이드로클로라이드로 확장시켰다. 오른쪽 눈에 그린 레이져 포토코아귤레이터 (Green laser Photocoagulator, Nidex Inc., Japan)의 슬릿 램프 전달 시스템을 이용하여 망막 혈관 사이에 6회의 레이져 화상을 입혔고 힐론(Healon™, AMO Inc)을 구비한 현미경 슬라이드 글라스를 콘택트 렌즈로서 이용하였다. 레이져 파워는 0.1초 동안 100 또는 200 mW였고, 스폿 직경은 100 ㎛였다. 레이져 화상시, 버블 생성이 관찰되었고, 이것은 CNV 생성에 중요한 브루크 막의 파열을 나타낸다.
레이져 조사 후 (0일) SAS 소프트웨어 (SAS institute Japan, R8.1)를 이용하여 래트를 이들의 체중에 따라 그룹으로 나누었다. 동물을 마취시킨 후, 오른쪽 동공을 확장시키고 (상기 언급된 바와 같음), 동물의 오른쪽 눈에 화합물 또는 비히클을 주입 (10 μL/눈)에 의해 10 또는 30 nmol/눈의 용량으로 3일째에 투여하였다. 화합물은 주입 전에 CBS, PBS, 또는 다른 적절한 비히클에 용해되거나 현탁되었다.
10일째에, 동물을 에테르로 마취시키고, 고분자량 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-덱스트란 (SIGMA, 2 x 106 MW)을 꼬리 정맥을 통해 주입하였다 (20 mg/래트). FITC-덱스트란을 주입한 지 30분 후, 동물을 에테르나 이산화탄소로 안락사시키고, 눈을 제거하여 10% 포르말린 중성 완충 용액으로 고정하였다. 1시간에 걸친 고정 후에, 안구로부터 각막, 수정체 및 망막을 제거함으로써 RPE-맥락막-공막의 편평한 대를 수득하였다. 편평한 대를 현미경 슬라이드 상에서 50% 글리세롤에 놓고, 레이져에 의해 태워진 부분을 형광 현미경을 이용하여 사진으로 찍었다 (Nikon Corporation, 여기 필터: 465-495 nm, 흡수 필터: 515-555 nm). 사진 상에서 관찰된 고-형광 구역을 싸이언(Scion) 이미지를 이용하여 측정함에 의해 CNV 구역을 수득하였다.
6회 화상의 평균 CNV 구역을 CNV 구역의 개별 값으로서 이용하였고, 화합물 처리군의 평균 CNV 구역을 비히클 처리군의 것과 비교하였다. 본 발명의 일부 화합물을 이용한 결과를 표 2에 제시하며, 이는 CNV 진행의 억제%로서 표시된다 ("A"는 60%를 초과하거나 이와 동등한 억제를 나타내고, "B"는 40% 이상 60% 미만의 억제를 나타낸다).
표 2
검정
실시예
4
래빗의
VEGF
-유도된 망막 혈관 투과성
물질 및 방법
이 시험은 VEGF-유도된 망막 혈관 투과성을 억제하는 화합물의 능력을 측청하는 것이다. 혈관 투과성은 노인성 황반 변성(AMD)을 겪는 환자에서 심각한 시력 상실의 주된 원인이다. 암컷 덧치 래빗(~2 kg; Kitayama LABES CO., LTD, Nagano, Japan)을 펜토바르비탈, 전형적으로, 0.4% 옥시부프로카인 하이드로클로라이드로 마취시켰다. 0.5% 트로피카미드 점안액으로 동공을 확장시킨 후, 유리체강 내에 시험 물품 또는 비히클을 주입하였다. 재조합 인간 VEGF165(500 ng; Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO)를 48시간 유리체내로 주입한 후, 유리체의 플루오레세인 농도를 측정하였다. 래빗을 펜토바르비탈로 마취시키고, 연속하여 귀 정맥을 통해 소듐 플루오레세인(2 mg/kg)을 주입하였다. 동공을 0.5% 트로피카미드 점안액으로 마취시키고, 플루오레세인 주입 30분 후에 FM-2 Fluorotron Master (Ocumetrics, Mountain View, CA)를 사용하여 안구의 플루오레세인 수준을 측정하였다. 광학 축을 따라 뒤 끝부분으로부터 0.25 mm 떨어진 데이터 점에서 유리체 내 플루오레세인 농도를 얻었다. 유리체의 플루오레세인 농도를 망막 혈관으로부터의 프루오레세인 손실로 간주하였다. 시험 물품으로 처리된 군의 평균 플루오레세인 피크를 비히클-처리된 군의 피크와 비교하였다. 화합물 26 및 74는 비히클-처리된 군과 비교하여 플루오레세인의 손실의 상당한 억제를 나타냈다.
Claims (15)
- 하기 구조식으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 복합체, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물:
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 안구 질환, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 안구 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 안구 질환, 장애 또는 질병이 (a) 맥락막 혈관신생(choroidal angiogenesis)에 의해 야기된 질환, 장애 또는 질병, (b) 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy) 및 망막 부종(retinal edema)으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 14항에 있어서, 안구 질환, 장애 또는 질병이 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration)인 방법.
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