TW201329085A - 蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療對激酶活性抑制有應答的疾病之新型化合物和方法，例如對蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病；例如對生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病；例如對受體類型酪氨酸激酶信號之抑制有應答的疾病；或者例如對VEGF受體信號之抑制有應答的疾病。

Description

蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑
本發明係有關於抑制蛋白酪氨酸激酶活性之化合物。特別地，本發明係有關於抑制生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性之化合物，引起受體信號之抑制，例如，VEGF受體信號和HGF受體信號之抑制。更特別地，本發明係有關於用於抑制VEGF受體信號之化合物、組合物和方法。
酪氨酸激酶可以分類為生長因數受體(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非-受體(例如c-src和bcr-abl)激酶。受體類型酪氨酸激酶由約20種不同亞族組成。非-受體類型酪氨酸激酶由許多種亞族組成。這些酪氨酸激酶具有不同生物活性。受體酪氨酸激酶是跨過細胞膜的大型酶以及具有生長因數細胞外結合結構域、跨膜結構域、和用作磷酸化蛋白質中特定酪氨酸殘基因而影響細胞增殖的激酶的細胞內部分。異常或不合適的蛋白激酶活性可導致與這些異常激酶活性相關的疾病症狀的加重。
血管生成是諸如胚胎發育和傷口癒合的某些正常生理過程的重要組成，但是異常血管生成導致一些生理紊亂以及特別是腫瘤生長。VEGF-A(血管內皮生長因數A)是促進腫瘤的新血管形成(血管生成)的關鍵因數。通過發信號通過兩種高親合力受體，fms-樣酪氨酸激酶受體Flt-1和包含激酶插入結構域的受體KDR使VEGF誘導內皮細胞增殖和遷移。這些信號應答極其依賴受體二聚化和固有受體酪氨酸 激酶(RTK)活性的啟動。作為二硫化物-連接的同源二聚體的VEGF的結合刺激受體二聚化和RTK結構域的啟動。激酶自身磷酸化細胞質受體酪氨酸殘基，其隨後用作在信號級聯放大的傳播中包括的分子的結合部位。儘管對於兩種受體可闡述多種途徑，但KDR信號研究最為廣泛，其具有促有絲分裂應答，這表明其包括ERK-1和ERK-2促有絲分裂原活化蛋白激酶。
由於血管生成對於所有實體瘤生長為先決條件，以及成熟內皮細胞保持相對靜止(除了女性生殖系統和傷口癒合外)，VEGF受體信號的破壞在癌症中是高度受關注的治療靶。已試驗大量抑制VEGF信號的實驗方法，包括使用中和抗體、受體拮抗劑、可溶性受體、反義結構和顯性陰性的措施。
酪氨酸激酶也促進眼科疾病、疾患和病症的病變，例如例如與年齡相關的黃斑變性(AMD)和糖尿病性視網膜病(DR)。由這些疾病導致的失明與視網膜新血管形成的異常現象相關。通過諸如VEGF和HGF的生長因數來調節新血管的形成，該生長因數啟動受體酪氨酸激酶，從而啟動信號途徑，導致血漿滲透至視網膜中區(macula)，致使視力減退。因此，激酶是治療包括新血管形成的眼睛疾病備受關注的靶。
因此，有需求開發用於控制眼睛新血管形成的措施和開發用於治療眼病的措施。
在此，本文描述有效蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑的小分 子。
發明概要
本發明提供用於治療對激酶活性抑制有應答的疾病之新型化合物和方法，例如對蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病；例如對生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病；例如對受體類型酪氨酸激酶信號之抑制有應答的疾病；或者例如對VEGF受體信號之抑制有應答的疾病。在一些實施例中，疾病是細胞增殖疾病。在其他實施例中，疾病是眼科疾病。本發明之化合物是激酶活性之抑制劑，例如蛋白酪氨酸激酶活性、例如生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性、或例如受體類型酪氨酸激酶信號。
在第一方面中，本發明提供用作激酶抑制劑及其化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體的化合物。因為本發明之化合物用作激酶抑制劑，所以它們是用於研究在正常狀況和疾病狀況下激酶作用的有用的研究工具。在一些實施例中，本發明提供用作VEGF受體信號之抑制劑，因而其是用於研究在正常和疾病狀況下VEGF之作用的有用研究工具。
在第二方面中，本發明提供包含根據本發明之化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑之組合物。例如，本發明提供包含作為VEGF受體信號之抑制劑或其藥學上 可接受的鹽的化合物、和藥學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑之組合物。
在第三方面中，本發明提供抑制諸如蛋白酪氨酸激酶、諸如生長因數受體的酪氨酸激酶活性的激酶活性之方法；本方法包括使激酶接觸根據本發明之化合物，或接觸根據本發明之組合物。在該方面之一些實施例中，本發明提供抑制受體類型酪氨酸激酶信號的方法，例如抑制VEGF受體信號。抑制可以在細胞或多細胞機體中。如果在細胞中，根據本發明該方面的方法包括使細胞接觸根據本發明之化合物，或接觸根據本發明之組合物。如果在多細胞機體中，根據本發明該方面的方法包括向機體施用根據本發明之化合物、或根據本發明之組合物。在一些實施例中，機體是哺乳動物，例如靈長類動物，例如人。
在第四方面中，本發明提供抑制血管生成的方法；本方法包括向需要其之患者施用治療有效量的根據本發明之化合物、或治療有效量的根據本發明之組合物。在該方面之一些實施例中，在腫瘤生長中包括待抑制的血管生成。在一些其他實施例中，待抑制的血管生成是視網膜血管生成。在該方面之一些實施例中，患者是哺乳動物，例如靈長類動物，例如人。
在第五方面中，本發明提供治療對激酶活性抑制有應答的疾病的方法，例如對蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病；例如對生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病。在該方面之一些實施例中，本發明提供 治療對受體類型酪氨酸激酶信號之抑制有應答的疾病的方法，例如對VEGF受體信號之抑制有應答的疾病；本方法包括向需要其的機體施用治療有效量的根據本發明之化合物、或根據本發明之組合物。在該方面之一些實施例中，機體是哺乳動物，例如靈長類動物，例如人。
在第六方面，本發明提供治療細胞增殖疾病的方法，本方法包括向需要其之患者施用治療有效量的根據本發明之化合物、或治療有效量的根據本發明之組合物。在該方面之一些實施例中，細胞增殖疾病是癌症。在一些實施例中，患者是是哺乳動物，例如靈長類動物，例如人。
在第七方面中，本發明提供治療眼科疾病、疾患或病症的方法，本方法包括向需要其之患者施用治療有效量的根據本發明之化合物、或治療有效量的根據本發明之組合物。在該方面之一些實施例中，疾病由脈絡膜血管生成導致。在該方面之一些實施例中，患者是哺乳動物，例如靈長類動物，例如人。
在第八方面中，本發明提供根據本發明之化合物用於或在抑制激酶活性的藥物製備中的用途，例如抑制蛋白酪氨酸激酶活性；例如抑制生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性。在該方面之一些實施例中，本發明提供根據本發明之化合物用於或在抑制受體類型酪氨酸激酶信號的藥物製備中的用途，例如抑制VEGF受體信號。在該方面之一些實施例中，本發明提供根據本發明之化合物用於或在治療對激酶活性抑制有應答的疾病的藥物製備中的用途。在該方 面之一些實施例中，疾病對蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答，例如生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性抑制。在該方面之一些實施例中，疾病對受體類型酪氨酸激酶信號之抑制有應答，例如VEGF受體信號。在該方面之一些實施例中，疾病是細胞增殖疾病，例如癌症。在該方面之一些實施例中，疾病是眼科疾病、疾患或病症。在該方面之一些實施例中，眼科疾病、疾患或病症由脈絡膜血管生成導致。在該方面之一些實施例中，疾病是與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病或視網膜水腫。
在第九方面中，本發明提供根據本發明之化合物、或其組合物抑制激酶活性的用途，例如抑制受體類型酪氨酸激酶活性；例如抑制生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性。在該方面之一些實施例中，本發明提供根據本發明之化合物、或其組合物抑制受體類型酪氨酸激酶信號的用途，例如抑制VEGF受體信號。
在第十方面中，本發明提供根據本發明之化合物、或其組合物治療對激酶活性抑制有應答的疾病的用途，例如對蛋白酪氨酸激酶活性之抑制有應答的疾病；例如對生長因數受體之蛋白酪氨酸激酶活性抑制應答的疾病。在該方面之一些實施例中，本發明提供根據本發明之化合物、或其組合物治療對受體類型酪氨酸激酶信號之抑制有應答的疾病的用途，例如對VEGF受體信號之抑制有應答的疾病。在該方面之一些實施例中，疾病是細胞增殖疾病，例如癌症。在該方面之一些實施例中，疾病是眼科疾病、疾患或 病症。在該方面之一些實施例中，眼科疾病、疾患或病症由脈絡膜血管生成導致。
以上僅僅概述本發明之一些方面，並且並非旨在限制其本身。這些方面和其他方面以及實施例更為詳細描述如下。
本發明提供用於治療抑制激酶活性之化合物、組合物和方法，例如蛋白酪氨酸激酶活性，例如受體蛋白激酶活性，例如VEGF受體KDR。本發明還提供用於抑制血管生成、治療對激酶活性抑制有應答的疾病、治療細胞增殖疾病和病症以及治療眼科疾病、疾患和病症的化合物、組合物和方法。本文中引用的專利和科學文獻反映熟諳技藝人士可獲知的知識。本文中引用的發行專利、公開的專利申請、和參考文獻同樣通過引用併入本文中，只要這些文獻各自明確和單獨通過引用併入。在出現不一致時，以本公開為准。
為了本發明，使用以下縮寫(除非另有明確說明)。
為了本發明，使用以下定義(除非另有明確說明)：為了簡便，將化學部分全部定義和指代為主要是單價化學部分(例如，烷基、芳基等)。然而，在熟諳技藝人士熟知的合適結構條件下，這些術語也用於表示相應多價部分。例如，儘管「烷基」部分通常是指單價基團(例如 CH3-CH2-)，但在某些情況下，二價連接部分可以是「烷基」，在這種情況下，熟諳技藝人士應當將烷基理解為二價基團(例如，-CH2-CH2-)，其等同於術語「亞烷基」。類似地，在需要二價部分和表示為「芳基」的情況下，熟諳技藝人士應當將術語「芳基」理解為對應二價部分亞芳基。所有原子理解為具有形成鍵的原子價的常規數目(即，碳為4；氮為3；氧為2；及取決於S的氧化狀況，硫為2、4、或6)。在定義部分的情況下，例如，當(A)a-B-，其中a是0或1。在這些情況下，當a是0，部分是B-；及當a是1，則部分是A-B-。
為了簡便，引用「Cn-Cm」雜環基或「Cn-Cm」雜芳基是指具有「n」至「m」個環形原子的雜環基或雜芳基，其中「n」和「m」是整數。因此，例如，C5-C6雜環基是具有至少一個雜原子的5-或6-元環，以及包括吡咯烷基(C5)和呱嗪基以及呱啶基(C6)；C6雜芳基包括例如吡啶基和嘧啶基。
術語「烴基」是指直鏈、支鏈、或環烷基、烯基、或炔基，各自根據本文定義。「C0」烴基用於表示共價鍵。因此，「C0-C3烴基」包括甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和環丙基的共價鍵。
術語「烷基」是指具有1至12個碳原子、可選擇地1-8個碳原子、以及1-6個碳原子的直鏈或支鏈脂族基。在一些實施例中，烷基具有1-4個碳原子。在一些實施例中，烷基具有2至12個碳原子，可選擇地2-8個碳原子和可選擇地 2-6個碳原子。在一些實施例中，烷基具有2-4個碳原子。烷基的例子包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等。「C0」烷基(當在「C0-C3烷基」時)是共價鍵。
術語「烯基」是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的不飽和的直鏈或支鏈脂族基，其具有2至12個碳原子、可選擇地2-8個碳原子、以及可選擇地2-6個碳原子。在一些實施例中，烯基具有2-4個碳原子。烯基的例子包括但不限於：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、和己烯基。
術語「炔基」是指具有一個或多個碳-碳三鍵的飽和的直鏈或支鏈脂族基，其具有2至12個碳原子、可選擇地2-8個碳原子、以及選擇地2-6個碳原子。在一些實施例中，炔基具有2-4個碳原子。炔基的例子包括但不限於：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、和己炔基。
如本文所使用的術語「亞烷基」、「亞烯基」或「亞炔基」分別是指定位元在兩其他化學基團之間以及用於連接兩其他化學基團的如上文所定義的烷基、烯基、或炔基。亞烷基的例子包括但不限於：亞甲基、亞乙基、亞丙基、和亞丁基。亞烯基的例子包括但不限於：乙亞烯基、丙亞烯基、和丁亞烯基。亞炔基的例子包括但不限於：乙亞炔基、丙亞炔基、和丁亞炔基。
如本文所採用的術語「碳環」是指環烷基或芳基部分。
術語「環烷基」是指具有約3至15個碳、可選擇地具有3至12個碳、可選擇地3至8個碳、可選擇地3至6個碳、以及 可選擇地5或6個碳的飽和的、部分未飽和的或未飽和的單-、二-、三-、或多-環烴基。在一些實施例中，環烷基稠合為芳基、雜芳基或雜環基。環烷基的例子包括但不限於：環戊-2-烯酮、環戊-2-烯醇、環己-2-烯酮、環己-2-烯醇、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基等。
術語「雜烷基」是指飽和的、部分未飽和的或未飽和的直鏈或支鏈脂族基，其中基團中一個或多個碳原子被選自O、S、和N的雜原子獨立地取代。
術語「芳基」是指包含一個至三個芳香環的單-、二-、三-、或多環芳香部分。在一些實施例中，芳基是C6-C14芳香部分；可選擇地，芳基是C6-C10芳基、可選擇為C6芳基。芳基的例子包括但不限於：苯基、萘基、蒽基、和芴基。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」是指包含共價連接烷基的芳基。如果芳烷基描述為「任選取代的」，其旨在表示芳基和/或烷基部分可獨立地任選取代或未取代。在一些實施例中，芳烷基是(C1-C6)烷(C6-C10)芳基，包括但不限於：苯甲基、苯乙基、和萘基甲基。為了簡便，當書寫為「芳基烷基」時，該術語以及與其相關術語是指在化合物中基團順序為「芳基-烷基」。類似地，「烷基-芳基」是指在化合物中基團順序為「烷基-芳基」。
術語「雜環基」、「雜環的」或「雜環」是指其為單-、二-、或多環結構的基團，其具有約3至約14個原子、可 選擇地3至8個原子、可選擇地4至7個原子、可選擇地5或6個原子，其中一個或多個原子，例如1或2個原子獨立地選自N、O、和S，剩餘的組成環的原子為碳原子。環結構可以為飽和、未飽和、或部分飽和。在一些實施例中，雜環基是非-芳香的，在這種情況下，基團也稱為雜環烷基。在一些實施例中，雜環基是螺-雜環基，例如2,7-雙氮雜螺[4.4]壬烷、2,8-雙氮雜螺[5.5]十一烷、2,8-雙氮雜螺[4.5]癸烷、2,7-雙氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-雙氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、2-氧雜-8-氮雜螺[5.5]十一烷、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、2-氧雜-8-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷和2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷。在二環或多環結構中，一個或多個環可以為芳香環；例如，如在茚滿和9,10-二氫蒽中，二雜環的一個環或者三雜環的一個或兩個環可以為芳香環。雜環基的例子包括但不限於：環氧、氮丙啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、嗎啉代、噻吩基、吡啶基、1,2,3-三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、呱嗪代(piperazino)、呱啶基、呱啶子基、嗎啉基、高呱嗪基、高呱嗪代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代、四氫吡咯基、和氮雜環庚烷基。在一些實施例中，雜環基稠合為芳基、雜芳基、或環烷基。這些稠合的雜環的例子包括但不限於四氫喹啉和二氫苯並呋喃。具體而言，環形 O或S原子鄰接另一O或S原子的化合物排除在該術語範圍。
在一些實施例中，雜環基是雜芳基。如本文所使用，術語「雜芳基」是指具有5至14個環原子、可選擇地5、6、9、或10個環原子的單-、二-、三-或多環基團；其在環陣列中具有例如6、10、或14個共用的π電子；除了碳原子外，其具有獨立地選自N、O、和S的一個或多個雜原子。例如，雜芳基包括但不限於嘧啶基、吡啶基、苯並咪唑基、噻吩基、苯並噻唑基、苯並呋喃基和二氫吲哚基。雜芳基的其他例子包括但不限於噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、和異噁唑基。
術語「亞芳基」、「亞雜芳基」、或「亞雜環基」分別是指定位元在兩其他化學基團之間以及用於連接兩其他化學基團的如上文所定義的芳基、雜芳基、或雜環基。
雜環基和雜芳基的例子包括但不限於：氮雜環基、吖丁啶基、吖啶基、吖辛因基、benzidolyl、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯並硫代苯基(benzothiophenyl)、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並吡喃基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色原烯基、噌啉基、 香豆素基、十氫喹啉基、1,3-二氧戊環、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、呋喃基(furanyl)、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-b]吡啶基或呋喃並[2,3-b]吡啶基)、呋喃基(furyl)、呋咱基、六氫二氮雜環基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噁唑啉基、異噁唑基、亞甲基二羥基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧雜環丁烷基、2-氧氮雜環基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯並吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫-1,1-二氧噻吩基、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡喃基、四唑基、噻唑烷基、 6H-1,2,5-噻二嗪基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸(thiamorpholuiyl sulfone)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、苯硫基、三嗪基、三嗪基氮雜環基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基)、以及占噸基。
如本文所採用的術語「唑基」是指包含選自氮、硫、和氧的兩個或多個雜原子作為環原子的五元飽和的或未飽和的雜環基，其中至少一個雜原子是氮原子。唑基的例子包括但不限於：任選取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、和1,3,4-噁二唑基。
如本文所採用，以及除非另有說明，當某部分(例如，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基等)描述為「任選取代的」，其是指該基團任選具有一至四個、可選擇地一至三個、可選擇地一至兩個獨立選擇的非氫取代基。合適的取代基包括但不限於：鹵代、羥基、氧代(例如，被氧取代的環-CH-是-C(O)-)、硝基、鹵代烴基、烴基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、醯氨基、烷基氨基甲醯基、芳基氨基甲醯基、氨基烷基、醯基、羧基、羥基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、芳烷基磺醯氨基、烷基羰基、醯氧基、氰基、和脲基。
其自身未進一步取代的(除非另有明確說明)的取代基例子是：(a)鹵代、氰基、氧代、羧基、甲醯、硝基、氨基、脒基、胍基；(b)C1-C5烷基或烯基；或芳基烷基亞氨基；氨基甲醯基；疊氮基；羧醯氨基；巰基；羥基；羥基烷基；烷基芳基；芳基烷基；C1-C8烷基；C2-C8烯基；C1-C8烷氧基；C1-C8烷氨基；C1-C8烷氧基羰基；芳氧基羰基；C2-C8醯基；C2-C8醯氨基；C1-C8烷基硫代；芳基烷基硫代；芳硫基；C1-C8烷基亞硫醯基；芳基烷基亞硫醯基；芳基亞硫醯基；C1-C8烷基磺醯基；芳基烷基磺醯基；芳基磺醯基；C0-C6 N-烷基氨基甲醯基；C2-C15 N,N-二烷基氨基甲醯基；C3-C7環烷基；芳醯基；芳氧基，芳基烷基醚；芳基；稠合至環烷基或雜環或另一芳環的芳基；C3-C7雜環；C5-C15雜芳基；或者稠合或螺旋稠合至環烷基、雜環基、或芳基的任意這些環，其中上述各自進一步被一個或多個(a)中以上所列出部分任選取代；及(c)-(CR32R33)s-NR30R31；其中s為0(在這種情況下，氮直接鍵合至被取代的部分)至6；R32和R33各自獨立地為氫、鹵素、羥基或C1-C4烷基；及R30和R31各自獨立地為氫、氰基、氧代、羥基、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、羧醯氨基、C1- C3烷基-羧醯氨基、羧醯氨基-C1-C3烷基，脒基、C2-C8羥基烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜環基、雜環基-C1-C3烷基C1-C3烷基環烷基、環烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧基羰基、雜芳基氧代羰基、雜芳基-C1-C3烷氧基羰基、C1-C8醯基、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-羰基、環烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、環烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-O-羰基、環烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、C1-C8烷基-NH-磺醯基、芳基烷基-NH-磺醯基、芳基-NH-磺醯基、雜芳基烷基-NH-磺醯基、雜芳基-NH-磺醯基芳醯基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C3烷基-、環烷基-C1-C3烷基-、雜環基-C1-C3烷基-、雜芳基-C1-C3烷基-、或者保護基，其中上述各自進一步被一個或多個以上所列出部分部分(a)所任選取代；或者R30和R31與它們所附接的N儀器形成雜環基或雜芳基， 其各自被1至3個選自以上(a)、保護基、和(X30-Y31-)的取代基任選取代，其中該雜環基還可被橋接(與亞甲基、亞乙基或亞丙基橋形成二環部分)；其中X30選自C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C=N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8雜烷基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基-C1-C3烷基-、環烷基-C1-C3烷基-、雜環基-C1-C3烷基-、雜芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-雜環基-C1-C3烷基-，其中芳基、環烷基、雜芳基、和雜環基被1至3個來自(a)的取代基任選取代；及Y31選自直接的鍵、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-、和-N(R30)-SO2N(R31)-。
被取代的部分是其中一個或多個(例如一至四、可選擇 地一至三以及可選擇地一至二)氫被另一化學取代基獨立地取代的一個部分。作為非限制性例子，取代的苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作為另一非限制性例子，取代的n-辛基包括2,4-二甲基-5-乙基-辛基和3-環戊基-辛基。被氧取代以形成羰基(-CO-)的亞甲基(-CH2-)包括在該定義內。
當有鍵合至諸如苯基、苯硫基、或吡啶基的環結構的相鄰原子的兩個任選取代基時，取代基連同它們所鍵合的原子任選形成具有1、2、或3個環形雜原子的5-或6-元環烷基或雜環。
在一些實施例中，烴基、雜烷基、雜環基和/或芳基未被取代。
在一些實施例中，烴基、雜烷基、雜環基和/或芳基被1至3個獨立選擇的取代基取代。
在烷基上的取代基例子包括但不限於：羥基、鹵素(例如，單個鹵素取代基或多個鹵素取代基；在後者的情況下，基團為例如CF3或包含Cl3的烷基)、氧代、氰基、硝基、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環基、芳基、-ORa、-SRa、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-P(=O)2Re、-S(=O)2ORe、-P(=O)2ORe、-NRbRc、-NRbS(=O)2Re、-NRbP(=O)2Re、-S(=O)2NRbRc、-P(=O)2NRbRc、-C(=O)ORe、-C(=O)Ra、-C(=O)NRbRc、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRbRc、-NRbC(=O)ORe、-NRdC(=O)NRbRc、-NRdS(=O)2NRbRc、-NRdP(=O)2NRbRc、-NRbC(=O)Ra或-NRbP(=O)2Re，其中Ra是氫、烷基、環 烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基、環烷基、雜環或芳基；或該Rb和Rc連同它們所鍵合的N任選形成雜環；及Re是烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在上述示例性取代基中，諸如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環基、和芳基的基團自身可被任選取代。
在烯基和炔基上的取代基例子包括但不限於烷基或取代的烷基、以及引用作為烷基取代基例子的那些基團。
在環烷基上的取代基例子包括但不限於硝基、氰基、烷基或取代的烷基、以及以上引用作為烷基取代基例子的那些基團。取代基的其他例子包括但不限於螺環連接或稠合的環取代基，例如螺環連接的環烷基、螺環連接的環烯基、螺環連接的雜環(除雜芳基外)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環、或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環、和芳基取代基可自身被任選取代。
在環烯基上取代基例子包括但不限於硝基、氰基、烷基或取代的烷基、以及作為烷基取代基引用的那些基團。取代基的其他例子包括但不限於螺環連接或稠合的環取代基，例如螺環連接的環烷基、螺環連接的環烯基、螺環連接的雜環(除雜芳基外)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環、或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環、和芳基取代基自身可任選取代。
在芳基上取代基例子包括但不限於硝基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、氰基、烷基或取代的 烷基、以及以上引用作為烷基取代基例子的那些基團。取代基的其他例子包括但不限於稠合的環基，例如稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環、或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環、和芳基取代基可自身任選取代。在芳基(苯基，作為非限制性例子)上取代基另外的例子包括但不限於鹵代烷基和作為烷基取代基引用的那些基團。
在雜環基上取代基例子包括但不限於環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、硝基、氧代(即，=O)、氰基、烷基、取代的烷基、以及作為烷基取代基的例子引用的那些基團。在雜環基上取代基的其他例子包括但不限於在附接的任何可能的點上螺環連接或稠合的環取代基，例如螺環連接環烷基、螺環連接的環烯基、螺環連接的雜環(除雜芳基外)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環和稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環、和芳基取代基自身可被任選取代。
在一些實施例中，雜環基在碳、氮和/或硫上一個或多個位置處被取代。在氮上取代基的例子包括但不限於烷基、芳基、芳烷基，烷基羰基、烷基磺醯基、芳基羰基、芳基磺醯基、烷氧基羰基、或烷氧基羰基。在硫上取代基的例子包括但不限於氧代和C1-6烷基。在一些實施例中，氮和硫雜原子可獨立地被任選氧化以及氮雜原子可獨立地被任選季銨化。
在一些實施例中，在環基上取代基，例如芳基、雜芳 基、環烷基和雜環基包括鹵素、烷氧基和/或烷基。
在一些實施例中，在烷基上取代基包括鹵素和/或羥基。
如本文所採用的「鹵代烴基」是烴基部分，其中一個至所有氫可被鹵代。
如本文所採用的術語「鹵素」或「鹵代」是指氯、溴、氟、或碘。如本文所採用，術語「醯基」是指烷基羰基或芳基羰基取代基。術語「醯氨基」是指附接在氮原子上的醯氨基(即，R-CO-NH-)。術語「氨基甲醯基」是指附接在羰基碳原子上的醯氨基(即，NH2-CO-)。醯氨基或氨基甲醯基取代基的氮原子為另外任選的。術語「磺醯氨基」是指通過硫或氮原子附接的磺醯胺取代基。術語「氨基」旨在包括NH2、烷基氨基、二烷基氨基(其中各烷基可以相同或不同)、芳基氨基、和環基氨基。如本文所採用的術語「脲基」是指取代的或未取代的尿素部分。
如本文所使用的術語「基」是指包括一個或多個未配對電子的化學部分。
其中任選的取代基選自「一個或多個」基團，應當理解為該定義包括選自規定基團之一內或選自所有規定基團的組合內的所有取代基。
此外，在環部分(即，環烷基、雜環基、芳基、雜芳基)上取代基包括稠合母體環部分以形成二-或三-環稠合環體系的5-至6元單-和9-至14元二環部分。在環部分上取代基包括通過共價鍵附接母體環部分以形成二-環或三-環狀二 環體系的5-至6元單-和9-至14元二-環部分。例如，任選取代的苯基包括但不限於以下基團：
「未取代的」部分(例如，未取代的環烷基、未取代的雜芳基等)是指不具有如上所定義的任何任選取代基的部分。
飽和的、部分未飽和的或未飽和的三至八元碳環為例如四-至七-元、可選擇地五-或六元飽和的或未飽和的碳環。飽和的或未飽和的三-至八元碳環的例子包括苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。
飽和的或未飽和的碳環基和雜環基可與另一飽和基團或雜環基縮合以形成二環基團，例如飽和的或未飽和的九-至十二元二碳環或雜環基。二環基包括萘基、喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,4-苯並噁嗪基、茚滿基、吲哚基、和1,2,3,4-四氫萘基。
當碳環或雜環基被兩個C1-C6烷基取代時，兩個烷基可結合至一起以形成亞烷基鏈，例如C1-C3亞烷基鏈。具有該交聯結構的碳環或雜環基包括二環[2.2.2]辛基和降莰烷基。
術語「激酶抑制劑」和「激酶活性之抑制劑」等用於表示能夠與激酶相互作用以及抑制其酶活性之化合物。
術語「抑制激酶的酶活性」等用於表示降低激酶能力以從諸如三磷酸腺甙(ATP)的供體分子中轉移磷酸基至特定 靶分子(基質)。例如，激酶活性之抑制可以為至少約10%。在本發明之一些實施例中，激酶活性的這些降低為至少約25%；可選擇地至少約50%；可選擇地至少約75%；及可選擇地至少約90%。在其他實施例中，激酶活性降低至少95%以及可選擇地至少99%。IC50值是降低激酶活性至未經抑制酶的50%的激酶抑制劑的濃度。
術語「VEGF受體信號之抑制劑」用於表示具有如本文所定義的結構的化合物，其能夠與VEGF受體相互作用以及抑制VEGF受體的活性。在一些實施例中，活性的這些降低為至少約50%；可選擇地至少約75%；及可選擇地至少約90%。在一些實施例中，活性降低了至少95%以及可選擇地至少99%。
術語「抑制有效量」旨在表示足夠導致激酶活性抑制的劑量。組成「抑制有效量」的本發明化合物的量將根據化合物、激酶等變化。抑制有效量可由本領域普通技術人員常規測定。激酶可以在細胞中，其反之可以在多細胞機體中。多細胞機體可以為例如織物、真菌或動物，例如哺乳動物以及例如人。真菌可感染織物或哺乳動物，例如人，以及可因而位於織物或哺乳動物中和/或上。
在示例性實施例中，這些抑制為特定的，即，激酶抑制劑以低於產生另一、無關生物效應所需的抑制劑濃度的濃度來降低激酶轉移從諸如ATP的供體分子中磷酸基至特定靶分子(基質)的能力。例如，激酶抑制活性所需抑制劑濃度比產生無關生物效應所需濃度低至少2-倍、可選擇地至 少5-倍、可選擇地至少10-倍、以及可選擇地至少20-倍。
因此，本發明提供用於抑制激酶的酶活性之方法，包括使激酶接觸抑制有效量的根據本發明之化合物或組合物。在一些實施例中，激酶是在機體中。因此，本發明提供在機體中用於抑制激酶的酶活性之方法，包括向機體施用抑制有效量的根據本發明之化合物或組合物。在一些實施例中，機體是哺乳動物，例如飼養的哺乳動物。在一些實施例中，機體是人。
如本文所採用的術語「治療有效量」是當向患者施用時，得到期望治療效果的本發明化合物的量。治療效果取決於待治療的疾病和期望的結果。就其本文而官，治療效果可異為疾病狀態的治療。而且，治療效果可以為激酶活性之抑制。組成「治療有效量」的本發明化合物的量取決於化合物、疾病狀態和其嚴重性、待治療患者的年齡等變化。治療有效量可由本領域普通技術人員常規測定。
在一些實施例中，治療效果是血管生成抑制。措辭「血管生成抑制」用於表示與未接觸抑制劑的血管相比根據本發明之化合物延遲血管生長的能力，例如接觸抑制劑的血管。在一些實施例中，血管生成是腫瘤血管生成，措辭「腫瘤血管生成」是指滲入或接觸諸如腫瘤的癌生長的血管增殖。在一些實施例中，血管生成是眼睛中異常血管形成。
在示例性實施例中，與未接觸的血管相比，血管生成延遲至少25%；可選擇地至少50%；可選擇地至少75%；可 選擇地至少90%；可選擇地至少95%；及可選擇地至少99%。可選擇地，血管生成被抑制100%(即，血管尺寸或數目均未增加)。在一些實施例中，措辭「血管生成抑制」包括與未接觸的血管相比血管數目或尺寸退化。因此，抑制血管生成的根據本發明之化合物可包括誘導血管生長延緩、血管生長停滯、或者誘導血管生長的衰退。
因此，本發明提供在動物中用於抑制血管生成的方法，包括向需要這種治療的動物施用治療有效量的本發明之化合物或組合物。在一些實施例中，動物是哺乳動物，例如飼養的哺乳動物。在一些實施例中，動物是人。
在一些實施例中，治療的治療效果是眼科疾病、疾患或病症。措辭「眼科疾病、疾患或病症的治療」是指根據本發明之化合物治療以下疾病的能力：(a)由脈絡膜血管生成導致的疾病、疾患或病症，包括但不限於與年齡相關的黃斑變性；或者(b)糖尿病性視網膜病或視網膜水腫。在一些實施例中，措辭「眼科疾病、疾患或病症的治療」是指根據本發明之化合物治療滲出性和/或炎症性眼科疾病、疾患或病症；與受損腎血管滲透性和/或完整性相關的疾患；導致灶性出血與視網膜微血管破裂相關的疾患；眼後部疾病；視網膜疾病；或眼前部疾病；或者其他眼科疾病、疾患或病症的能力。
在一些實施例中，眼科疾病、疾患或病症包括但不限於與年齡相關的黃斑變性(ARMD)；滲出性黃斑變性(也稱為「濕」或新生血管與年齡相關的黃斑變性(濕-AMD))；黃 斑水腫；老化盤狀黃斑變性；囊樣黃斑水腫；眼瞼水腫；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病；急性黃斑視神經視網膜病；中心性漿液性脈絡膜視網膜病變；脈絡膜視網膜病；脈絡膜新血管形成；新生血管性黃斑病變；新生血管性青光眼；阻塞性動脈和靜脈視網膜病(例如視網膜靜脈閉塞或視網膜動脈閉塞)；視網膜中央靜脈阻塞；彌散性血管內凝血病；視網膜分支靜脈閉塞；高血壓眼底改變；眼部缺血綜合症；視網膜小動脈瘤(Retinal Arterial Microaneurysms)；柯氏症(Coat's Disease)；旁中心凹毛細血管擴張症；半側性視網膜靜脈阻塞；視乳頭靜脈炎(Papillophlebitis)；視網膜中央動脈閉塞；視網膜分支動脈閉塞；頸動脈疾病(CAD)；霜樣樹枝狀視網膜血管炎(Frosted Branch Angitis)；鐮狀紅細胞視網膜病和其他血紅蛋白病；血管樣紋；由於諸如疾病(例如糖尿病黃斑水腫)的病因發生的黃斑水腫；眼睛損傷或眼睛手術；視網膜缺血或由損傷引起的退化；創傷或腫瘤；葡萄膜炎；虹膜炎；視網膜脈管炎；眼內炎；全眼球炎；轉移性眼炎；脈絡膜炎；視網膜色素上皮炎；結膜炎；睫狀體炎；鞏膜炎；鞏膜外層炎；視神經炎；球後視神經炎；角膜炎；眼瞼炎；滲出性視網膜脫離；角膜潰瘍；結膜潰瘍；慢性錢狀角膜炎(chronic nummular keratitis)；淺層點狀角膜炎；進行性蠶蝕性角膜潰瘍(progressive Mooren's ulcer)；由細菌或病毒感染或者由眼科手術導致的眼睛炎性疾病；由對眼睛的物理損傷導致的眼睛炎性疾病；及由眼睛炎性疾病導致的症狀，包括 瘙癢、閃光、水腫和潰瘍、紅斑、滲出性多形紅斑、結節性紅斑、環形紅斑、硬化病、皮膚炎、血管神經性水腫、喉水腫、聲門水腫、聲門下喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽炎、鼻竇炎、喉炎或中耳炎。
在一些實施例中，眼科疾病、疾患或病症是(a)由脈絡膜血管生成導致的疾病、疾患或病症，括但不限於與年齡相關的黃斑變性；或者(b)糖尿病性視網膜病或視網膜水腫。
在一些實施例中，眼科疾病、疾患或病症包括但不限於與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、視網膜水腫、視網膜靜脈閉塞、新生血管性青光眼、早熟性視網膜病、視網膜色素變性、葡萄膜炎、角膜新血管形成或增殖性玻璃體視網膜病變。
在一些實施例中，眼科疾病、疾患或病症是與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病或視網膜水腫。
因此，本發明提供在動物中用於治療眼科疾病、疾患或病症的方法，包括向需要該治療的動物施用治療有效量的本發明之化合物或組合物。在一些實施例中，動物是哺乳動物，例如飼養的哺乳動物。在一些實施例中，動物是人。
在一些實施例中，治療效果為視網膜新血管形成的抑制。措辭「視網膜新血管形成的抑制」是指根據本發明之化合物延緩諸如起源於視網膜靜脈的新生血管的眼睛中血管生長的能力，例如延緩起源於視網膜靜脈以及沿著視網膜的內(玻璃體內)表面的新生血管生長。
在示例性實施例中，與未接觸的血管的視網膜新血管形成相比，視網膜新血管形成延緩至少25%；可選擇地至少50%；可選擇地至少75%；可選擇地至少90%；可選擇地至少95%；及可選擇地，至少99%。可選擇地，抑制視網膜新血管形成100%(即，血管尺寸或數目不會增加)。在一些實施例中，措辭「視網膜新血管形成的抑制」包括與未接觸的血管相比血管的數目或尺寸的退化。因此，抑制視網膜新血管形成的根據本發明之化合物可誘導血管生長延緩、血管生長停滯；或誘導血管生長退化。
因此，本發明提供在動物中用於抑制視網膜新血管形成的方法，包括向需要這種治療的動物施用治療有效量的本發明之化合物或組合物。在一些實施例中，動物是哺乳動物，例如飼養的哺乳動物。在一些實施例中，動物是人。
在一些實施例中，治療效果為細胞增殖的抑制。措辭「細胞增殖的抑制」用於表示根據本發明之化合物延緩與抑制劑接觸的細胞生長的能力(如與未接觸的細胞相比)。細胞增殖的評估可通過使用Coulter細胞計數儀(Coulter,Miami,Fla.)或血細胞計數器計數接觸的和未接觸的細胞來進行。在細胞為實體生長(例如，實體瘤或器官)的情況下，可通過卡尺測定生長或比較接觸的細胞與未接觸的細胞生長尺寸來進行細胞增殖的該評估。
在示例性實施例中，與未接觸的細胞生長相比，與抑制劑接觸的細胞生長延緩至少25%；可選擇地至少50%；可選擇地至少75%；可選擇地至少90%；可選擇地至少 95%；及可選擇地，至少99%。可選擇地，抑制細胞增殖100%(即，接觸的細胞的數目不會增加)。在一些實施例中，措辭「細胞增殖的抑制」包括與未接觸的細胞相比，接觸的細胞數目或尺寸的降低。因此，在接觸的細胞中抑制細胞增殖的根據本發明之化合物可誘導接觸的細胞經歷生長延緩；經歷生長停滯；經歷程式化細胞細胞死亡(即，凋亡)：或者經歷壞死性細胞死亡。
在一些實施例中，接觸的細胞是贅生性細胞。術語「贅生性細胞」用於表示顯示異常細胞生長的細胞。在一些實施例中，贅生性細胞的異常細胞生長為增加的細胞生長。贅生性細胞可以為增生性細胞；顯示缺乏體外生長接觸抑制的細胞；能夠體內新陳代謝的良性腫瘤細胞；或能夠體內新陳代謝以及在切除後可復發的癌症細胞。術語「腫瘤發生」用於表示誘導導致贅瘤生長進展的細胞增殖。
在一些實施例中，接觸的細胞是動物。因此，本發明提供用於在動物中治療細胞增殖疾病或病症的方法，包括向需要這種治療的動物施用治療有效量的本發明之化合物或組合物。在一些實施例中，動物是哺乳動物，例如飼養的哺乳動物。在一些實施例中，動物是人。
術語「細胞增殖疾病或病症」是指特徵在於異常細胞生長的任何病症，例如異常增加的細胞增殖。受抑制和治療影響的這些細胞增殖疾病或病症的例子包括但不限於癌症。特定類型癌症的例子包括但不限於：乳腺癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、前列腺癌症、血癌和腎癌。在 一些實施例中，本發明提供用於在動物中抑制贅瘤細胞增殖的方法，包括向在其體內具有至少一種贅生性細胞存在的動物施用本發明之化合物或其組合物。
為了本發明如本文所採用的術語「患者」包括人和諸如哺乳動物的其他動物、以及其他機體。因此，本發明之化合物、組合物和方法可應用於人類治療和獸類應用中。在一些實施例中，患者是哺乳動物，例如人。
如本文所使用的術語「使治療」、「治療」等包括在機體中治療疾病-症狀，以及包括以下至少一種：(i)預防疾病-症狀發生，特別是當該動物傾向於發生疾病-症狀，但尚未診斷已經有疾病-症狀；(ii)抑制疾病-症狀，即，部分或完全阻斷其進展；(iii)減輕疾病-症狀，即，導致疾病-症狀的症候減退；或者減輕疾病的症狀；及(iv)疾病-症狀的逆轉或減退，例如消除或治癒疾病。在本發明之一些實施例中，機體是動物，例如哺乳動物，例如靈長類動物，例如人。如本領域眾所周知，系統相對局部遞送的調節、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、藥物相互作用、病症嚴重性等為必要的，並且可通過本領域普通技術人員使用常規實驗來確定。在一些實施例中，如本文所使用的術語「使治療」、「治療」等包括在機體中治療疾病-症狀以及包括以上(ii)、(iii)和(iv)的至少一者。
非眼科疾病、疾患或病症的施用可以通過任何方式，包括但不限於胃腸外、口服、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內、或直腸內。在一些實施例中，在醫院環境下，靜脈 注射施用本發明之化合物。在一些實施例中，施用可以通過口服途徑。
眼科疾病、疾患或病症的施用途徑的例子包括但不限於全身；眼周；眼球後；小管內；玻璃體內注射；局部(例如，滴眼劑)；結膜下注射；眼筋膜囊下(subtenon)；經鞏膜；前眼房；視網膜下；電穿孔；及緩釋植入。施用的其他途徑、其他注射部位或眼用情況的其他施用形式是熟諳技藝人士已知的或者由熟諳技藝人士可考慮到，並且旨在本發明之範圍內。
在本發明之一些實施例中，眼科疾病、疾患和病症的施用途徑方式包括局部；結膜下注射；玻璃體內注射；或其他全身眼用途徑；或者熟諳技藝人士已知的在眼睛手術後患者的其他方法。
在本發明之一些其他實施例中，眼科疾病、疾患和病症的施用方式包括局部；玻璃體內；經鞏膜；眼周；結膜；眼筋膜囊下；前眼房；視網膜下；結膜下；眼球後；或管內。
在本發明之一些實施例中，眼科疾病、疾患和病症的施用途徑包括局部施用(例如，滴眼劑)；全身施用(例如，口服或靜脈內)；結膜下注射；眼周注射；玻璃體內注射；及用於局部遞送的手術植入。
在本發明之一些實施例中，眼科疾病、疾患和病症的施用途徑包括玻璃體內注射；眼周注射；和用於局部遞送的緩釋植入。
在本發明之一些實施例中，眼內注射可以進入玻璃體內(玻璃體內的)；在結膜下(結膜下的)；在眼睛後(眼球後的)；進入鞏膜內；在眼筋膜囊下(眼筋膜囊下的)；或者可以為藥性持久方式(depot form)。
在本發明之一些實施例中，施用為局部，包括但不限於外用、玻璃體內、眶周、眼內、和對眼睛的其他局部施用；施用為眼睛和/或眼周組織和空間，包括但不限於通過遞送設備。
本發明之化合物形成鹽，這也在本發明之範圍內。
如本文所採用的術語「鹽」表示使用無機和/或有機酸和堿形成的酸性和/或鹼性鹽。此外，當本發明之化合物包含例如但不限於吡啶或咪唑的鹼性部分和例如但不限於羧酸的酸性部分時，可以形成兩性離子(「內鹽」)，並且包括在如本文所使用的術語「鹽」內。藥學上可接受的(即，非毒性(具有最小或不是非期望毒性作用)、生理可接受的)鹽為優選的，儘管例如在分離或純化步驟中也可使用其他鹽，在製備中可採用其他鹽。例如通過使本發明之化合物與一定量(例如相當量)的酸或堿反應在介質(例如在其中鹽沉澱的一種介質或者在凍幹後的水性介質中)中可形成本發明化合物的鹽。
包含例如但不限於胺或、吡啶或咪唑環的鹼性部分的本發明之化合物可與各種有機和無機酸形成鹽。酸式加成鹽的例子包括乙酸鹽(例如使用乙酸或諸如三氟乙酸的三鹵代乙酸)；己二酸鹽；藻朊酸鹽；抗壞血酸鹽；天冬氨酸 鹽；苯甲酸鹽；苯磺酸鹽；硫酸氫鹽；硼酸鹽；丁酸鹽；檸檬酸鹽；樟腦酸鹽；樟腦磺酸鹽；環戊丙酸鹽；二葡糖酸鹽；十二烷基硫酸鹽；乙磺酸鹽；富馬酸鹽；古洛糖庚酸鹽；甘油磷酸鹽；半硫酸鹽；庚酸鹽；己酸鹽；鹽酸鹽；氫溴酸鹽；氫碘酸鹽；羥基乙磺酸鹽(例如，2-羥基乙磺酸鹽)；乳酸鹽；馬來酸鹽；甲磺酸鹽；萘磺酸鹽(例如，2-萘磺酸鹽)；煙酸鹽；硝酸鹽；草酸鹽；果膠酸鹽；過硫酸鹽；苯基丙酸鹽(例如，3-苯基丙酸鹽)；磷酸鹽；苦味酸鹽；新戊酸鹽；丙酸鹽；水楊酸鹽；琥珀酸鹽；硫酸鹽(例如使用硫酸形成的那些鹽)；磺酸鹽；酒石酸鹽；硫氰酸鹽；諸如對甲苯磺酸鹽的甲苯磺酸鹽；十一酸鹽等。
包含例如但不限於羧酸的酸性部分的本發明之化合物可與各種有機和無機堿形成鹽。鹼式鹽的例子包括銨鹽；諸如鈉、鋰和鉀鹽的鹼金屬鹽；諸如鈣和鎂鹽的鹼土金屬鹽；使用諸如苄星青黴素、二環己基胺、海巴明(hydrabamine)(使用N,N-雙(去氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑雙醯胺、叔丁胺的有機堿(例如，有機胺)形成的鹽；及使用諸如精氨酸、賴氨酸的氨基酸形成的鹽等。使用諸如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基鹵化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯 甲基和苯乙基溴化物)、以及其他試劑可將含有鹼性氮的基團季銨化。
如本文所使用，術語「藥學上可接受的鹽」是指保持上述指定化合物期望生物活性以及具有最小或無非期望毒性作用的鹽。這些鹽的例子包括但不限於：使用無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的鹽；及使用諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸和聚半乳糖醛酸的有機酸形成的鹽。其他鹽包括熟諳技藝人士已知的藥學上可接受的季鹽，其特別地包括式--NR+Z--的季銨鹽，其中R是氫、烷基、或苯甲基，以及Z是平衡離子，包括氯離子、溴離子、碘離子、--O-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根、或羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、羥乙酸根、馬來酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根(mandeloate))、benzyloate、和二苯基乙酸根)。
本發明之另一方面提供包括根據本發明之化合物的組合物。例如，在本發明之一些實施例中，組合物包含存在於至少約30%對映體或非對映體過量的化合物、根據本發明之化合物的N-氧化物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、複合物或前藥、或軟質藥。在本發明之一些實施例中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、複合物、或前藥、或軟質藥存在於至少約50%、 至少約80%、或甚至至少約90%對映體或非對映體過量中。在本發明之一些實施例中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、複合物、或前藥、或軟質藥存在於至少約95%，可選擇地至少約98%和可選擇地至少約99%的對映體或非對映體過量中。在本發明之其他實施例中，化合物、N-氧化物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、複合物、或前藥、或軟質藥作為基本上外消旋混合物存在。
本發明之一些化合物可具有手性中心和/或幾何異構體中心(E-和Z-異構體)，以及應當理解本發明涵蓋所有這些光學、對映、非對映和幾何異構體。本發明也包括本文所公開化合物的所有互變異構形式。在本發明之化合物包括手性中心處，本發明涵蓋這些化合物的對映和/或非對映純異構體；這些化合物的對映和/或非對映濃縮的混合物；及這些化合物的外消旋和呈比例混合物。例如，組合物可包括以至少約30%非對映體或對映體過量的式(I)化合物的對映體或非對映體的混合物。在本發明之一些實施例中，化合物存在於至少約50%對映體或非對映體過量；至少約80%對映體或非對映體過量；或甚至至少約90%對映體或非對映體過量。在本發明之一些實施例中，化合物存在於至少約95%、可選擇地至少約98%對映體或非對映體過量；及可選擇地至少約99%對映體或非對映體過量。
本發明之手性中心可具有S或R結構。通過諸如分步結晶、分離或非對映衍生物的結晶、或者通過手性柱層析法 分離的物理方法可解析消旋體。通過任何合適的方法可從手性前體/中間體或從外消旋物開始獲得單個光學異構體，包括但不限於例如在結晶後使用任選活性酸來形成鹽的常規方法。
本發明還包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」旨在表示共價鍵合至載體的化合物，當將前藥施用至哺乳動物受試者時，其前藥能夠釋放活性成分。活性成分的釋放發生在體內。通過熟諳技藝人士已知的技術可製備前藥。這些技術通常在給定化合物中改性合適的官能團。然而，通過常規操作或體內過程，這些改性的官能團再生出原始官能團。本發明化合物之前藥包括其中羥基、氨基、羧基、或類似基團被改性的化合物。前藥的例子包括但不限於酯(例如，乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物)；氨基甲酸酯(例如，本發明化合物中羥基或氨基官能團的N,N-二甲基氨基羰基)；醯胺(例如，三氟乙醯基氨基、乙醯基氨基等)等。
可將本發明之化合物施用例如為體內可水解酯或體內可水解醯胺的形式、或者作為其前藥。包含羧基或羥基的本發明化合物的體內可水解酯為例如藥學上可接受的酯，其在人或動物體內水解以產生母體酸或醇。合適的藥學上可接受的羧基酯包括C1-C6烷氧基甲酯(例如，甲氧基甲基)；C1-C6烷醯基氧基甲酯(例如，特戊醯基氧基甲基)；酞基酯；C3-C8環烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如，1-環己基羰基氧基乙基)；1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯(例 如，5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮基甲基)；及C1-C6烷氧基羰基氧基乙酯(例如，1-甲氧基羰基氧基乙基)以及可以在本發明之化合物中任何合適的羧基下形成。
包含羥基的本發明之化合物的體內可水解酯包括諸如磷酸酯的無機酯和α-醯氧基烷基醚以及相關的化合物，其是酯分解的體內水解的結果以得到母體羥基。α-醯氧基烷基醚的例子包括乙醯氧基甲氧基和2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基。形成羥基的體內可水解酯的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基和取代的苯甲醯基和苯乙醯基、烷氧基羰基(以得到碳酸酯)、二烷基氨基甲醯基和N-(N,N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲醯基(以得到氨基甲酸酯)、N,N-二烷基氨基乙醯基和羧基乙醯基。在苯甲醯基上取代基的例子包括通過亞甲基從環氮原子連接苯甲醯環的3-或4-位置的嗎啉代和呱嗪。包含羧基的本發明化合物的體內可水解醯胺的合適選擇是例如N-C1-C6烷基或N,N-二-C1-C6烷基醯胺；例如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N,N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基醯胺。
一旦施用至受試者，前藥通過代謝或化學過程經過化學轉化以產生本發明之化合物。
可將本發明之化合物施用為例如前藥或軟質藥。如果製備和施用本發明之化合物之前藥或軟質藥是熟諳技藝人士已知的。
本發明也係有關於本發明化合物的溶劑化物和水合物。術語「溶劑化物」是指化合物與一種或多種溶劑分子的化 學計量或非化學計量的分子絡合物。化合物或化合物部分以及溶劑的分子絡合物可以通過諸如靜電力、範德華力、或氫鍵的非鍵分子內力來穩定。有機化學的熟諳技藝人士理解，許多有機化合物可與他們獲得的、製備的或合成的溶劑形成這些絡合物，或者將其從其中沉澱或結晶。術語「水合物」是指一種或多種溶劑分子為水的絡合物，以及包括單水合物、半水合物、二水合物、六水合物等。辭彙「溶劑化物」和「水合物」的意思是熟諳技藝人士眾所周知的。製備溶劑化物的技術是本領域非常完善的(例如，參見Brittain,Polymorphism in Pharmaceutical solids.Marcel Dekker, New York, 1999； Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley, Weinheim, Germany, 2006)。
在該方面之一些實施例中，溶劑是無機溶劑(例如，水)。在該方面之一些實施例中，溶劑是有機溶劑(例如但不限於醇，例如但不限於甲醇、乙醇、異丙醇等；乙酸；酮；酯等)。在某些實施例中，溶劑是藥物領域通常使用的、已知對這些溶劑化物待施用的接收體無害(例如，水、乙醇等)以及在優選的實施例中，這些溶劑不會幹擾溶質的生物活性。
本發明提供用作激酶抑制劑和其N-氧化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體的化合物。
在第一方面之一些實施例中，本發明係有關於具有式(I)之化合物： 包括N-氧化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體及其對映體，其中，D選自芳香、雜芳香、環烷基或雜環體系、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-O-雜環基-C(O)-、雜環基-C(O)-、PivO-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(C1-C6烷基)(Box)N-雜環基-C(O)-、HO-雜環基-C(O)-、HO-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-O-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C(O)-和(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-，其中該芳香基、雜芳香基、環烷基和雜環基各自被1或多個獨立選擇的R38任選取代；M是一任選取代的稠合雜環部分；Z選自-O-、-S(O)0-2-、和-NR5-，其中R5選自H、任選取代的C1-C5烷基、任選取代的(C1-C5)醯基、和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基可被任選取代；Ar是一式C之基團， 其中，A4、A5、A6和A7獨立地選自N和-CH-，條件是A4、A5、A6和A7至多兩個可以為N，其中Ar可被任選取代；及G是基團 其中V是選自O、S(O)0-2、NH、NC1-4-烷基、NC1-4-醯基、NC1-4-烷氧基羰基、NCONHC1-4-烷氧基羰基、NSO2C1-4-烷基、NQ、NCH2Q、NCOQ、NCOCH2Q、NSO2Q的二價部分；其中R38選自C2-C6炔基-雜環基、H(O)C-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、C1-C6烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、HOOC-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、(HOOC)(NR9R10)-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-、R37- O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-、(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-、F-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-O-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基取代的雜芳基)-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-C(O)-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(R6)2N-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-S(O)2-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基任選取代的雜環基)-C1-C6 烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-雜芳基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Boc-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Ac-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-O-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、R37a-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)- C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-N[C1-C6烷基-C(O)-OH]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-CO)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、R37-O-C1-C6烷基-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-NR(6)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-NH-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-[C(O)-C1-C6烷基-OH]-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C2-C6烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C2-C8烯基-C(O)-雜 環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-(雜環基)-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-環烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-和R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-；A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R39)-環烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-、-C(=NR37)-H和-C1-C6烷基-CF3；R6各自獨立地為H或C1-C6烷基；R37選自H、C1-C6烷基和C3-C10環烷基；R37a選自H、C1-C6烷基和C3-C10環烷基；J是一範圍為0至4、可選擇地為0至2的整數； i是2或3；x是一範圍為0至6、可選擇地為2或3的整數；i1是2或3；j1是一範圍為0至4、可選擇地為1或2的整數；n是一範圍為0至4的整數；R39選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n2(C6-C10芳基)、-(CH2)n2(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n2(5-10元雜環基)、-(CH2)n2O(CH2)i2OR37和-(CH2)n2OR37，其中上述R39基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R9選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n3(C6-C10芳基)、-(CH2)n3(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n3(5-10元雜環基)、-(CH2)n3O(CH2)i3OR37和-(CH2)n3OR37，其中上述R9基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R10選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n4(C6-C10芳基)、-(CH2)n4(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n4(5-10元雜環基)、-(CH2)n4O(CH2)i4OR37和-(CH2)n4OR37，其中上述R10基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；n2是一範圍為0至6的整數；i2是一範圍為2至6的整數；n3是一範圍為0至6的整數；i3是一範圍為2至6的整數； n4是一範圍為0至6的整數；i4是一範圍為2至6的整數；R2在每一情況下獨立地選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n雜芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；及q是一從0至4的整數；R13選自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n5芳基、-O(CH2)n5雜芳基、-(CH2)n5(芳基)、-(CH2)n5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、和飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代； 兩個R13連同它們所附接的一個或多個原子可結合以形成被一至四個R60任選取代的雜脂環，其中該雜脂環可具有至多四個環形雜原子，以及該雜脂環可具有稠合至其的芳基或雜芳基，在這種情況下，該芳基或雜芳基被另外一至四個R60任選取代；n5是一範圍為0至6的整數；R60選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的芳基烷基；當附接非-芳香碳時，兩個R60可以被氧代；R3各自獨立地選自-H和R4；R4選自(C1-C6)烷基、芳基、低級芳基烷基、雜環基和低級雜環基-烷基，其各自被任選取代；或者R3和R4與它們所附接的共同的氮一起形成任選取代的五至七元雜環基，該任選取代的五至七元雜環基任選包含選自N、O、S、和P的至少一個另外的環形雜原子；Q是被零、一或多個R20任選取代的三至十元環體系；R20選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n6芳基、-O(CH2)n6雜芳基、-(CH2)n6(芳 基)、-(CH2)n6(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、被經C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基任選取代的氨基、-(CH2)n6P(=O)(C1-C6烷基)2、飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基、-SiMe3和-SbF5；及n6是一範圍為0至6的整數。
在第一方面之一些實施例中，本發明係有關於具有式(II)之化合物： 包括N-氧化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體及其對映體，其中，D選自芳香、雜芳香、環烷基或雜環體系、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-O-雜環基-C(O)-、雜環基-C(O)-、PivO-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(C1-C6烷基)(Box)N-雜環基-C(O)-、HO-雜環基-C(O)-、HO-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-O-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C(O)-和(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-，其中該芳香基、雜芳香基、環烷基和雜環 基各自被1或多個獨立選擇的R38任選取代；M是一任選取代的稠合雜環部分；Z選自-O-、-S(O)0-2-、和-NR5-，其中R5選自H、任選取代的C1-C5烷基、任選取代的(C1-C5)醯基、和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基可被任選取代；Ar是一式C之基團； 其中，A4、A5、A6和A7獨立地選自N和-CH-，條件是A4、A5、A6和A7至多兩個可以為N，其中Ar可被任選取代；及G是 W是選自O、S(O)0-2、NH、NC1-4-烷基、NC1-4-醯基、NC1-4-烷氧基羰基、NCONHC1-4-烷氧基羰基、NSO2C1-4-烷基的二價部分，其中G被1至3各R20任選取代；其中R38選自C2-C6炔基-雜環基、H(O)C-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、C1-C6烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)- (CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、HOOC-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、(HOOC)(NR9R10)-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-、R37-O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-、(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-、F-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-O-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基取代的雜芳基)-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-C(O)-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(R6)2N-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-C(O)- N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-S(O)2-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基任選取代的雜環基)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-雜芳基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Boc-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Ac-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-O-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷 基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、R37a-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-N[C1-C6烷基-C(O)-OH]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-CO)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、R37-O-C1-C6烷基-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-NR(6)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-NH-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-[C(O)-C1-C6烷基-OH]-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O- C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C2-C6烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C2-C8烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-(雜環基)-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-環烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、和R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-；A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R39)-環烷基、-C(O)- N(R9)(R10)、(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-、-C(=NR37)-H、和-C1-C6烷基-CF3；R6各自獨立地為H或C1-C6烷基；R37選自H、C1-C6烷基、和C3-C10環烷基；R37a選自H、C1-C6烷基、和C3-C10環烷基；J是一範圍為0至4、可選擇地為0至2的整數；i是2或3；x是一範圍為0至6、可選擇地為2或3的整數；i1是2或3；j1是一範圍為0至4、可選擇地為1或2的整數；n是一範圍為0至4的整數；R39選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n2(C6-C10芳基)、-(CH2)n2(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n2(5-10元雜環基)、-(CH2)n2O(CH2)i2OR37、和-(CH2)n2OR37，其中上述R39基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R9選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n3(C6-C10芳基)、-(CH2)n3(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n3(5-10元雜環基)、-(CH2)n3O(CH2)i3OR37、和-(CH2)n3OR37，其中上述R9基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R10選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n4(C6-C10芳基)、-(CH2)n4(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n4(5-10元雜環基)、-(CH2)n4O(CH2)i4OR37、和-(CH2)n4OR37，其中 上述R10基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；n2是一範圍為0至6的整數；i2是一範圍為2至6的整數；n3是一範圍為0至6的整數；i3是一範圍為2至6的整數；n4是一範圍為0至6的整數；i4是一範圍為2至6的整數；R2在每一情況下獨立地選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n雜芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；及q是一從0至4的整數；R13選自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n5芳基、-O(CH2)n5雜芳基、-(CH2)n5(芳基)、-(CH2)n5(雜芳基)、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、和飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；兩個R13同它們所附接的一個或多個原子可結合以形成被一至四個R60任選取代的雜脂環，其中該雜脂環可具有至多四個環形雜原子，以及該雜脂環可具有稠合至其的芳基或雜芳基，在這種情況下，該芳基或雜芳基被另外一至四個R60任選取代；n5是一範圍為0至6的整數；R60選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基烷基、和任選取代的芳基烷基；當附接非-芳香碳時，兩個R60可以被氧代；R3各自獨立地選自-H和R4；R4選自(C1-C6)烷基、芳基、低級芳基烷基、雜環基、和低級雜環基-烷基，其各自被任選取代；或者R3和R4與它們所附接的共同的氮一起形成任選取代的五至七元雜環基，該任選取代的五至七元雜環基任選包含選自N、O、S、和P的至少一個另外的環形雜原子； R20選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n6芳基、-O(CH2)n6雜芳基、-(CH2)n6(芳基)、-(CH2)n6(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、被經C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基任選取代的氨基、-(CH2)n6P(=O)(C1-C6烷基)2、飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基、-SiMe3、和-SbF5；及n6是一範圍為0至6的整數。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是-芳基或-雜芳基，其各自被1個或多個R38取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D選自：
其中該基團的成員被1個或多個R38取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)。其中D選自： 其中該基團的成員被1個或多個R38取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D選自被一個R38取代的苯基、吡啶、咪唑、吡唑、和四氫吡啶，其中當D是咪唑時，該咪唑被一個C1-C6烷基進一步任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的苯基或吡啶。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38選自R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1- N(A)-(CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C0-C6烷基-雜環基-C0-C6烷基-雜環基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-和N(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38選自R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、和N(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-或R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-；及A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、 和(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、可選擇地R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-、可選擇地R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-，以及A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、和(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，以及A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、和(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，以及A是-C(O)-H。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基； 在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是C0-C6烷基-雜環基-C0-C6烷基-雜環基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是N(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡啶，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-，其中任選的取代基選自H、鹵代、-N(R9)(R10)、硝基、-OH、氧代、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)0-2-C1-C6烷基、-S(O)0-2-環烷基、-S(O)0-2- 雜環基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0-2-雜芳基、-C(O)H、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C(O)-OH、和-C1-C6烷基-C(O)-N(R9)(R10)，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基自身被例如鹵素或-C1-C6烷基任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式I或式(II)，其中D是被一個R38和一個C1-C6烷基取代的咪唑。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式I或式(II)，其中D是被一個R38和一個C1-C6烷基取代的咪唑，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式I或式(II)，其中D是被一個R38和一個C1-C6烷基取代的咪唑，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基或-C(O)-N(R39)-環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式I或式(II)，其中D是被一個R38和一個C1-C6烷基取代的咪唑，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基或-C(O)-N(R39)-環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式I或式(II)，其中D是被一個R38和一個C1-C6烷基取代的咪唑，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式I或式(II)，其中D是被一個R38取代的咪唑，其中R38是C1-C6烷基- C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的苯基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的苯基，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的苯基，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基或-C(O)-N(R39)-環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的苯基，其中R38是R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基或-C(O)-N(R39)-環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的四氫吡啶。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的四氫吡啶，其中R38是R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-或R37-O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的四氫吡啶，其中R38是R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中D是被一個R38取代的四氫吡啶，其中R38是R37-O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑，其中R38是環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-或R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑，其中R38是環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-或R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑，其中R38是環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中D是被一個R38取代的吡唑，其中R38是R37O- (CH2)2-N(A)-(CH2)2-，以及A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-，可選擇地R37O-(CH2)2-N(A)-(CH2)1-2-、MeO-(CH2)2-N(A)-CH2-或MeO-(CH2)2-N(A)-(CH2)2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是C1-C6烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-，可選擇地CH3-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-，可選擇地CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-，可選擇地R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、可選擇地HO-C(O)-(CH2)2-呱嗪-CH2-、EtO-C(O)-呱啶-CH2-、EtO-C(O)-CH2-呱啶-CH2-、EtO-C(O)-CH2-呱嗪-CH2-、HO-C(O)-呱啶-CH2-、HO-C(O)-CH2-呱啶-CH2-HO-C(O)-CH2-呱嗪-CH2-、(CH3)3C-O-C(O)-呱嗪-CH2-或HO-C(O)-吡咯烷-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-，可選擇地CH3-O-[CH2-CH2-O]3-(CH2)2-N(A)-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-，可選擇地CH3-CH2-O-C(O)-(CH2)2-呱嗪-C(O)-或HO-C(O)- (CH2)2-呱嗪-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是HOOC-C1-C6烷基-N(A)-CH2-，可選擇地HOOC-(CH2)3-N(A)-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(HOOC)(NR9R10)-C1-C6烷基-N(A)-CH2-，可選擇地(HOOC)(NH2)CH-(CH2)4-N(A)-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-，可選擇地HO-C(O)-(CH2)2-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-，可選擇地
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-，可選擇地C3環烷基-NH-C(O)-O-(CH2)2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是R37-O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-，可選擇地MeO-(CH2)2-O-CH2-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中R38是(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-，可選擇地
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-，可選擇地。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-，可選擇地NC-(CH2)2-呱嗪-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-，可選擇地F3C-CH2-呱嗪-CH2-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-，可選擇地
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-，其中雜環基是6元雜環基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-，其是或
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基，其是，其中G選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；G1選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2； G2是CH或N；G3選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；G4選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；G5選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；G6是CH或N；G7選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；Rs是任選的取代基；及Rs1是任選的取代基，條件是兩個O原子彼此相鄰。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基，選自、、、、
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷 基，選自、、、 其中G選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；G1選自CH2、O、NH、S、SO、和SO2；及Rs是任選的取代基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Rs選自H、鹵代、-N(R9)(R10)、硝基、-OH、氧代、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)0-2-C1-C6烷基、-S(O)0-2-環烷基、-S(O)0-2-雜環基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0-2-雜芳基、-C(O)H、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C(O)-OH、-C1-C6烷基-C(O)-N(R9)(R10)，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基自身被鹵素或-C1-C6烷基任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Rs1選自H、鹵代、-N(R9)(R10)、硝基、-OH、氧代、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)0-2-C1-C6烷基、-S(O)0-2-環烷基、-S(O)0-2-雜環基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0-2-雜芳基、-C(O)H、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C(O)-OH、-C1-C6烷基-C(O)-N(R9)(R10)，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基自身被鹵素或-C1-C6烷基任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中R38是(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-，其中任選的取代基選自H、鹵代、-N(R9)(R10)、硝基、-OH、氧代、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基-OH、Ac、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-S(O)0-2-C1-C6烷基、-S(O)0-2-環烷基、-S(O)0-2-雜環基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0-2-雜芳基、-C(O)H、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C(O)-OH、和-C1-C6烷基-C(O)-N(R9)(R10)，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、和雜芳基自身被鹵素或-C1-C6烷基任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中A是-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)，可選擇地-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2或-C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH-C(O)-CH2-NH2)。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中A是-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基，可選擇地-C(O)-NH-CH2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-NH-CH(CH3)2、-C(O)-NH-CH(CH3)2或-C(O)-N(CH3)2。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中A是-C(=NR37)-C1-C6烷基，可選擇地-C(=NH)H。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中A是-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基，可選擇地-C(O)-CH2-S(O)2-Me。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中A是-C(O)-N(R39)-環烷基，可選擇地-C(O)-NH-環戊基或-C(O)-NH-C3環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中A是-C(O)-N(R9)(R10)，可選擇地-C(O)-NH2
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中A是(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-，可選擇地(HO)2P(O)O-CH2-C(O)-。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中M是選自下列的結構： 其中*表示附接至D的點；表示附接至Z的點；A1選自CH、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe、和N-Bn；Y是鍵或-(C(Rx)(H))t-，其中t是從1至6的整數；及Rx在每一情況下獨立地選自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可被任選取代；A2選自N和CR，其中R選自-H、鹵素、-CN、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、-COOH、和-C(O)O烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和-C(O)O烷基可被任選取代；A3各自獨立地選自CH和N；R80各自獨立地選自H、鹵素、NO2、氰基、OR83、N(R83)2、CO2R83、C(O)N(R83)2、SO2R83、SO2N(R83)2、NR83SO2R83、NR83C(O)R83、NR83CO2R83、-CO(CH2)1R83、-CONH(CH2)1R83、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基、取代的C3-C7環烷基，烯基、取代的烯基，炔基、取代的炔基、羥基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環烷基、和取代的雜環烷基；及R83各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環烷基、和取代的雜環烷基；或者兩個R83連同它們所附接的N原子一起形成雜環。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)，其中M是選自下列的結構：
其中J是CR80或N；R82選自H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、-Y-(芳基)、-Y-(雜芳基)、-烷氧基、和-CH2OMe；其中*、、R80和Y如上定義。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)，其中M是選自下列的結構：
其中如上定義；及R22選自-H、-C1-C6烷基、-Y-芳基，烷氧基、-CH2-O-Me、和Bn。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中M是。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Z是O。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式 (II)，其中Ar選自苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶，其中該苯基、吡嗪、噠嗪、嘧啶和吡啶各自被兩至四個R2任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Ar是被零至四個R2任選取代的苯基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Ar是被零至四個鹵素取代的苯基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Q選自苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚滿基、苯並二噁烷基、苯並呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫異喹啉基、吡咯基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基，四氫吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、噻吩基、benzothieliyl、和噁二唑基；其各自被一個至四個R20任選取代。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Q是苯基或C3環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Q是被一個或兩個獨立選擇的R20取代的苯基。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)， 其中Q是被一個R20取代的苯基，其中R20選自-P(O)(Me)2、-CH3、F、-CF3、-C(O)-NH2、-S(O)2CH3、Cl、-OCF3、-OMe、Br、-S(O)2-NH2、-COOCH3、-C(O)NH(CH3)、和-C(O)N(CH3)(CH3)。
在第一方面之一些實施例中，化合物具有式(I)或式(II)，其中Q是C3環烷基。
在第一方面之一些實施例中，化合物選自： 包括其N-氧化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體。
上式的化合物通常可根據下列流程來製備。上式化合物 的互變異構體和溶劑化物(例如，水合物)也在本發明之範圍內。溶劑化方法通常為本領域熟知。因此，本發明化合物可以為遊離、水合物或鹽形式，以及可通過以下流程所例證方法來獲得。
以下例子和製備描述進行和使用本發明之方式和流程，以及其為示意性而非限制性。應當理解，可以有根據申請專利範圍所定義的落入本發明之精神和範圍內的其他實施例。
根據本發明之化合物包括但不限於以下例子所描述的那些。使用Chemdraw Ultra(版本10.0、10.0.4或版本8.0.3)來命名化合物，其在Cambridgesoft(www.Cambridgesoft.com,100 Cambridge Park Drive,Cambridge,MA 02140)可得到或由此獲得。
本文所示出資料證實本發明之激酶抑制劑的抑制作用。這些資料使得人們合理地預期，本發明之化合物不僅可用於抑制激酶活性、蛋白酪氨酸激酶活性、或諸如VEGF受體信號的其實施例，而且可用作治療增殖性疾病的治療劑，包括癌症和腫瘤生長、以及眼科疾病、疾患和病症。
合成流程和實驗工序
本發明之化合物可通過利用本領域普通技術人員已知的方法以下示出的反應流程或例子來製備。這些流程用於示例可用於製備本發明之化合物的一些工序。熟諳技藝人士意識到可使用其他通常合成工序。本發明之化合物可由市 售起始組分來製備。對用任何類型的替代物來代替起始組分，從而獲得根據熟諳技藝人士已知之工序的本發明之化合物。
所有試劑和溶劑可由市售來源獲得以及以其原狀使用。1H-NMR光譜記錄在規定溶劑中Mercury Plus Varian 400 MHz儀器上。在Agilent MSD儀器上獲得低解析度質譜(LRMS)。使用Zorbax 3 μm,XDB-C8,2.1 x 50 mm柱；經包含0.1%甲酸的甲醇/水洗滌；使用梯度5-95%甲醇15分鐘，在Agilent 1100儀器上進行分析HPLC。使用Biotage® SNAP、SiliaSepTM或SiliaFlash®濾芯在Biotage SP1或Biotage SP4儀器上進行自動柱層析法。使用矽膠(濾芯SiliaFlash F60,40-63 μM，微孔大小60 Å,SiliCycle®)來進行快速柱層析。
可選擇地，1H-NMR光譜記錄在規定溶劑中JEOL AL300 300 MHz儀器上。在Applied Biosystems/MDS Sciex 4000 QTRAP®儀器上獲得低解析度質譜(LRMS)。在Shimazu SLC-10Avp機器上；柱子Cadenza 5CD-C18；包含0.1% TFA的洗脫水；使用5-95% MeCN的梯度15分鐘來進行分析HPLC。在Yamazen Parallel Frac FR-260設備(使用矽膠40 μM或氨基矽膠40 μM塞滿的濾芯HI-FLASHTM COLUMN)上進行自動柱層析。
具體實例
實例11 1-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(1-甲基吖丁啶-3-基)脲(19) 步驟1.(3-(3-(4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(15)
將氯甲酸苯酯(0.751 mL,5.96 mmol)加入在NMP(20 mL)中4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(14)(2.03 g,4.97 mmol,WO 2009/026720 A1)和吡啶(0.80 mL,9.94 mmol)的溶液。在15 min後，將在NMP(1 mL)中3-氨基-1-N-Boc-吖丁啶(1.17 g,9.94 mmol)的溶液加入反應混合物，將其在110℃下加熱3 h。將更多3-氨基-1-N-Boc-吖丁啶(0.2 g)加入以及將反 應混合物在110℃下加熱另外1 h。將反應混合物倒入水中以形成膠狀物質，將其通過過濾來收集，然後通過biotage(SNAP 100g濾芯；MeOH/EtOAc：0/100至100/0，在20 CV下)來純化，從而得到標題化合物15(2.80 g,4.61 mrnol,93%產率)之黃色固體。MS(m/z)：608.5(M+H)。
步驟2. 1-(4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(吖丁啶-3-基)脲(16)
將TFA(1.26 mL,16.46 mmol)加入在DCM(30 mL)中15(0.5 g,0.82 mmol)的溶液。將反應混合物攪拌30 min。加入更多TFA(1.26 mL,16.46 mmol)，以及將攪拌持續另外30 min。將水加入殘渣，隨後為NaOH的溶液，直至pH 12以形成沉澱。通過過濾來收集沉澱，使用水來洗滌以及真空乾燥，從而得到標題化合物16(248 mg,0.489 mmol,59%產率)之黃色固體。MS(m/z)：508.5(M+H)。
步驟3：1-(4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(1-甲基吖丁啶-3-基)脲(17)
將氰基硼氫鈉(46.14 mg,0.73 mmol)加入在MeOH(15 mL)中16(248 mg,0.48 mmol)和水性甲醛(44 μL,0.58 mmol)。將反應混合物攪拌15 min，使用碳酸氫鈉的溶液稀釋，然後濃縮。使殘渣在DCM/MeOH和水之間分層。收集有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。將粗品通過biotage(SNAP 25g濾芯；MeOH(+2%的NH4OH)/DCM：0/100至20/80，在25 CV下)純化，從而得到標題化合物 17(130 mg,0.25 mmol,51%產率)之白色固體。MS(m/z)：522.1(M+H)。
步驟4：1-(3-氟-4-(2-(5-甲醯吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(1-甲基吖丁啶-3-基)脲(18)
將HCl 4M(0.62 mL,2.49 mmol)加入在THF(15 mL)中17(130 mg,0.25 mmol)的混懸液。將反應混合物攪拌30 min，然後濃縮。將殘渣使用水和氫氧化鈉稀釋至pH 10，從而形成沉澱，通過過濾將其收集，使用水來洗滌以及真空乾燥從而得到標題化合物18(115 mg,0.24 mmol,97%產率)之黃色固體。
步驟4：1-(3-氟-4-(2-(5-甲醯吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(1-甲基吖丁啶-3-基)脲(19)
將三乙醯氧基硼氫化鈉(153 mg,0.73 mmol)加入在NMP(15 mL)中18(115 mg,0.24 mmol)、1-甲基呱嗪(53 μL,0.48 mmol)和乙酸(28 μL,0.48 mmol)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將更多三乙醯氧基硼氫化鈉(153 mg,0.73 mmol)加入，然後將反應混合物在55℃下加熱45 min。在冷卻至室溫後，使殘渣在EtOAc和碳酸氫鈉溶液之間分層。收集有機層，使用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。將殘渣通過Biotage(SNAP 25g濾芯；MeOH(+2%的NH4OH)/DCM：0/100至100/0，在40 CV下)純化以及在EtOAc中磨碎，從而得到標題化合物19(25 mg,0.045 mmol,18%產率)之白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)1H：8.98(s,1H),8.54(d,J=1.6 Hz,1H),8.52 (d,J=5.6 Hz,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J=8.0 Hz,1H),7.86(dd,J=2.0和8.0 Hz,1H),7.69(dd,J=2.4和13.6 Hz,1H),7.38(t,J=9.2 Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),6.90(d,J=7.2 Hz,1H),6.64(d,J=5.6 Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.74(t,J=7.6 Hz,2H),3.54(s,2H),3.22-3.12(m,2H),2.50-2.30(m,11H),2.19(s,3H)。MS(m/z)：562.4(M+H)。
實例22-A、23和24 1-((6-(7-(4-(3-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)脲基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-4-基氨基甲酸 叔丁酯(40，實例22-A)；1-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)-3-(4-(2-(5-((4-氨基呱啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲(41，實例23)和N-(1-((6-(7-(4-(3-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)脲基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-4-基)-2-羥基乙醯胺(43，實例24) 步驟1. 3-(3-(4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(37)
在RT下向在NMP(8 mL)中苯胺14(流程2)(.073 g,1.79 mmol)和吡啶(300 μL,3.58 mmol)的溶液加入氯甲酸苯酯(280 μL,2.15 mmol)，然後將反應混合物攪拌10 min。將3-氨基-1-Boc-吖丁啶(0.80 g,4.65 mmol)在RT下加入，然後將反應混合物在110℃下加熱另外的5小時。在冷卻至RT後，將反應混合物倒入水中以及攪拌過夜。過過濾來收集所得沉澱，使用水洗滌以及乾燥。通過Biotage(MeOH/DCM：0/100至5/95)來純化乾燥材料，從而得到標題化合物37(1.0 g,1.65 mmol,92%產率)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(s,1H),8.69(d,J=2.0 Hz,1H),8.53(d,J=5.2 Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H),7.98(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.70(dd,J=13.6,2.8 Hz,1H),7.39(t,J=9.0 Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.99(d,J=6.8 Hz,1H),6.66(dd,J=5.2,0.8 Hz,1H),5.89(s,1H),4.45-4.36(m,1H),4.10-3.97(m,6H), 3.77-3.69(m,2H),1.39(s,9H)。MS(m/z)：608.23(M+H)。
步驟2. 1-(吖丁啶-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(5-甲醯吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(38)
在RT下向在THF(18 mL)中37(1.0 g,1.65 mmol)的混懸液加入水性4N HCl溶液(12 mL,48 mmol)，然後在50℃下將反應混合物加熱過夜。將混合物濃縮，使用1N NaOH溶液鹼化，然後在RT下攪拌1小時以形成沉澱。通過過濾來收集沉澱和乾燥，從而得到標題化合物38(0.76 g，99%產率)之米色固體。MS(m/z)：464.34(M+H)。
步驟3. 1-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(5-甲醯吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(39)
在RT下向在THF中38(0.46 g,1.00 mmol)的混懸液加入吡啶(473 μL,5.0 mmol)和Ac2O(800 μL,10.0 mmol)，以及將反應混合物在60℃下加熱過夜，然後濃縮。使用EtOAc來磨碎殘渣，從而得到標題化合物39(0.46 mg,0.92 mmol,92%產率)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s,1H),9.34(brs,1H),9.14(dd,J=2.0,0.8 Hz,1H),8.59(s,1H),8.57(d,J=5.2 Hz,1H),8.52(d,J=8.4 Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.72(dd,J=13.6,2.8 Hz,1H),7.41(t,J=9.0 Hz,1H),7.33(brd,J=6.8 Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.70(dd,J=5.6,0.8 Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.11-4.04(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.74-3.67(m,1H),1.77(s,3H)。MS(m/z)：506.38(M+H)。
步驟4. 1-((6-(7-(4-(3-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)脲基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(40)
在RT下向在NMP(3 mL)中39(0.25 g,0.50 mmol)的溶液加入乙酸(29 μL,0.50 mmol)和4-N-Boc-氨基呱啶(0.150 g,0.75 mmol)。將反應混合物攪拌30 min；將NaBH(OAc)3(0.21 g,1.0 mmol)加入以及將攪拌持續另外3小時。將反應混合物倒入NaHCO3飽和的水性溶液以形成沉澱，通過過濾將其收集，使用水漂洗、乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：9/91)純化，從而得到標題化合物40(0.26 g,0.371 mmol,74%產率)之白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(brs,1H),8.55-8.50(m,2H),8.33(s,1H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),7.84(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.70(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.40(t,J=9.0 Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.05(d,J=6.8 Hz,1H),6.81(d,J=8.0 Hz,1H),6.64(dd,J=5.6,0.8 Hz,1H),4.49-4.38(m,1H),4.35(t,J=8.0 Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.51(s,2H),3.28-3.15(m,1H),2.80-2.73(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.77(s,3H),1.71-1.65(m,2H),1.43-1.32(m,2H),1.37(s,9H)。MS(m/z)：690.63(M+H)。
步驟5. 1-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)-3-(4-(2-(5-((4-氨基呱啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲(41，實例23)
在RT下向在DCM(6 mL)中40(0.22 g,0.319 mmol)的溶液加入在1,4-二噁烷溶液(0.4 mL,1.60 mmol)中4M HCl，然後將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物濃縮，使用水稀釋，使用NaOH的1M水性溶液鹼化，然後攪拌1小時。通過過濾來收集所得沉澱，使用水來漂洗、乾燥和通過Biotage(具有2% NH3/DCM：30/70-40/60的MeOH)來純化，從而得到標題化合物41(0.16 g,0.271 mmol,85%產率)之淡黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s,1H),8.53(d,J=1.6 Hz,1H),8.51(d,J=5.6 Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.71(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.53(brd,J=6.4 Hz,1H),7.38(t,J=9.0 Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.64(dd,J=5.2,0.8 Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.52(s,2H),2.78-2.72(m,2H),2.61-2.52(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.76(s,3H),1.71-1.66(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。NH2的2H缺失。MS(m/z)：590.50(M+H)。
步驟6. 2-(1-((6-(7-(4-(3-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)脲基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-4-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(42)
在RT下向在DMF(2 mL)中41(68 mg,0.115 mmol)的溶液加入乙醯氧基乙酸(27 mg,0.23 mmol)、EDC鹽酸鹽(44 mg,0.23 mmol)、HOBT一水合物(26 mg,0.17 mmol)和三乙胺(48 μL,0.35 mmol)，然後將反應混合物攪拌1小時。 然後加入水來猝滅反應混合物以及通過過濾來收集所得沉澱，使用水漂洗、乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：10/90-25/75)純化，從而得到標題化合物42(65 mg,0.094 mmol,82%產率)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.01(s,1H),8.54(brs,1H),8.52(d,J=5.6 Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=8.0 Hz,1H),7.92(d,J=7.6 Hz,1H),7.85(d,J=7.6 Hz,1H),7.70(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.39(t,J=9.0 Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.98(d,J=7.2 Hz,1H),6.65(d,J=5.2 Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.40(s,2H),4.11-4.06(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.64-3.50(m,1H),3.54(s,2H),2.82-2.75(m,2H),2.11-2.02(m,2H),2.07(s,3H),1.77(s,3H),1.74-1.66(m,2H),1.51-1.39(m,2H)。MS(m/z)：690.61(M+H)。
步驟7. N-(1-((6-(7-(4-(3-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)脲基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-4-基)-2-羥基乙醯胺(43，實例24)
向在MeOH/H2O(6/1 mL)中42(65 mg,0.094 mmol)的溶液加入3N NaOH(63 μL)。在RT下將反應混合物攪拌1小時，濃縮和使用水稀釋。將所得混懸物振盪15 min。通過過濾收集固體，使用水漂洗以及風乾，從而得到標題化合物43(41 mg,0.063 mmol,68%產率)之白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(s,1H),8.54(d,J=1.2 Hz,1H),8.52(d,J=5.6 Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.70(dd, J=13.6,2.4 Hz,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.40(t,J=9.0 Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.01(d,J=7.2 Hz,1H),6.64(dd,J=5.2,0.8 Hz,1H),5.42(t,J=5.6 Hz,1H),4.48-4.34(m,2H),4.11-4.05(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.77(d,J=5.6 Hz,2H),3.74-3.68(m,1H),3.67-3.55(m,1H),3.54(s,2H),2.82-2.74(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.77(s,3H),1.71-1.63(m,2H),1.59-1.47(m,2H)。MS(m/z)：648.58(M+H)。
通過使41(流程8)與異氰酸乙酯反應以一步驟來製備化合物44(實例25)。由化合物39、N-Boc-N-甲基呱啶-4-胺(N-Boc-呱嗪或3-Boc-氨基吖丁啶)來製備化合物45-48(實例26-29)，並且使用類似于合成化合物41和43(流程8)以上所述之工序。
實例30 3-(3-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(50，實例30) 步驟1. 3-(3-(3-氟-4-(2-(5-甲醯吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(49)
在RT下向在THF中38(0.23 g,0.5 mmol,流程8)的混懸物加入三乙胺(350 μL,2.5 mmol)和Boc2O(546 mg,2.5 mmol)，然後將反應混合物在60℃下加熱過夜。將混合物濃縮，然後通過Biotage(MeOH/DCM：3/97-20/80)純化殘渣，從而得到標題化合物49(170 mg,0.302 mmol,60%產率)之黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s,1H),9.14(dd,J=2.0,0.8 Hz,1H),9.02(brs,1H),8.58(s,1H),8.57(d,J=5.6 Hz,1H),8.51(d,J=8.4 Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.70(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.41(t,J=9.0 Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.03(d,J=7.2 Hz,1H),6.70(dd,J=5.6,0.8 Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.12-4.04(m,2H),3.78-3.70(m,2H),1.39(s,9H)。MS(m/z)：564.37(M+H)。
步驟2. 3-(3-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(50，實例30)
在RT下向在NMP(2 mL)中49,(56 mg,0.1 mmol)的溶液加入乙酸(30 μL,0.5 mmol)和1-甲基呱嗪(22 μL,0.2 mmol)。將反應混合物攪拌1小時；將NaBH(OAc)3(53 mg,0.25 mmol)加入，並且繼續攪拌另外2小時。將反應混合物倒入NaHCO3飽和水性溶液以形成沉澱，通過過濾將其收集，使用水漂洗，乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：10/90-30/70)純化，從而得到標題化合物50(36 mg,0.056 mmol,56%產率)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.02(s,1H),8.54(d,J=1.6 Hz,1H),8.51(d,J=5.6 Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.79(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.39(t,J=9.0 Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.03(d,J=7.2 Hz,1H),6.64(dd,J=5.2,0.8 Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.12-4.04(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.54(s,2H),2.58-2.24(m,8H),2.15(s,3H),1.39(s,9H)。MS(m/z)：648.48(M+H)。
通過由化合物38開始的兩步驟反應序列以及使用類似於以上所述合成化合物50(實例30，流程8)之工序來製備化合物51-55(實例31-35)。
實例36 1-(4-((6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-基)-2-羥基乙酮(61，實例36) 步驟1. N-(4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(56)
在RT下向在THF(3 mL)中苯胺14(0.41 g,1.0 mmol)的溶液加入1,1'-硫代羰基二咪唑(0.20 g,1.0 mmol,流程2)。將反應混合物攪拌1小時。在RT下向反應混合物中加入4-氯-1,2-苯二胺(0.15 g,1.0 mmol)。在RT下使用DCC(0.21 g,1.0 mmol)處理之前，將反應混合物攪拌另外1小時。然後將混合物在60℃下加熱4小時。然後通過加入水來猝滅反應，並且使用EtOAc來萃取混合物。使用鹽水洗滌提取物，濃縮以及通過Biotage(MeOH/EtOAc：0/100-10/90)來純化殘渣，從而得到標題化合物56(0.31 g,0.56 mmol,56%產率)之淺紅色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.26(d,J=19.2 Hz,1H),10.02(d,J=11.2 Hz,1H),8.70(d,J=2.4 Hz,1H),8.55(d,J=5.2 Hz,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J=8.0 Hz,1H),8.19-8.12(m,1H),7.99(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),7.55(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.49(t,J=9.0 Hz,1H),7.47-7.28(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.70(d,J=5.2 Hz,1H),5.89(s,1H),4.14-3.97(m,4H)。MS(m/z)：560.37(M+H)。
步驟2. 6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯 氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)煙鹼醛(57)
在RT下向在THF(6 mL)中56(0.31 g,0.56 mmol)的混懸物加入水性4N HCl溶液(1.4 mL,5.6 mmol)，然後在50℃下將反應混合物加熱5小時。將混合物濃縮，使用水洗滌，使用NaHCO3的飽和水性溶液鹼化，然後在RT下另外攪拌1小時以形成沉澱。通過過濾來收集沉澱以及乾燥，從而得到標題化合物57(0.30 g,定量)之棕色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.15-10.09(m,2H),9.14(dd,J=2.0,0.8 Hz,1H),8.60(s,1H),8.60-8.57(m,1H),8.52(d,J=8.4 Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.55(dd,J=13.2,2.4 Hz,1H),7.55(dd,J=9.2,2.0 Hz,1H),7,51(t,J=8.8 Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.06(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),6.75(dd,J=5.2,0.8 Hz,1H)。MS(m/z)：516.28(M+H)。
步驟3. 4-((6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(58)
在RT下向在NMP(2 mL)中57(0.10 g,0.19 mmol)的溶液加入乙酸(56 μL,0.97 mmol)和N-Boc-呱嗪(0.11 g,0.57 mmol)。將反應混合物攪拌1小時；將NaBH(OAc)3(0.08 g,0.38 mmol)加入以及連續攪拌過夜。將反應混合物倒入NaHCO3飽和水性溶以形成沉澱，通過過濾將其收集，使用水漂洗，乾燥以及通過Biotage(MeOH/DCM：0/100-20/80)純化，從而得到標題化合物58(0.087 g,0.127 mmol, 65%產率)之棕色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.34-11.23(m,1H),10.08-10.00(m,1H),8.56(d,J=2.0 Hz,1H),8.53(d,J=5.6 Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),8.20-8.12(m,1H),7.87(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.48(t,J=8.8 Hz,1H),7.46-7.29(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.69(d,J=5.6 Hz,1H),3.57(s,2H),3.38-3.28(m,2H),2.38-2.32(m,2H),1.39(s,9H)。MS(m/z)：686.49(M+H)。
步驟4. 5-氯-N-(3-氟-4-(2-(5-(呱嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(59)
在RT下向在DCM(6 mL)中58(87 mg,0.127 mmol)的溶液加入在1,4-二噁烷(0.64 mL,2.5 mmol)中4M HCl溶液。將反應混合物攪拌2小時，濃縮，使用水稀釋，使用NaHCO3飽和水性溶液鹼化，然後在RT下攪拌1小時。形成沉澱，將其通過過濾收集，使用水漂洗和乾燥，從而得到標題化合物59(73 mg,定量)之棕色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.56-8.81(m,2H),8.33(s,1H),8.24(d,J=8.0 Hz,1H),8.17(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.46(t,J=8.8 Hz,1H),7.36(d,J=2.4 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),6.69(d,J=5.2 Hz,1H),3.51(s,2H),2.71-2.65(m,2H),2.37-2.26(m,2H)。缺失三個NH質子。MS(m/z)：586.42(M+H)。
步驟5. 2-(4-((6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(60)
在RT下向在DMF(3 mL)中59(73 mg,0.126 mmol)的溶液加入乙醯氧基乙酸(30 mg,0.25 mmol)、EDC鹽酸鹽(48 mg,0.25 mmol)、HOBT一水合物(30 mg,0.19 mmol)和三乙胺(52 μL,0.37 mmol)，然後將反應混合物攪拌2小時。然後加入水來猝滅反應混合物，並且通過過濾來收集所得沉澱，使用水漂洗，乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：0/100-20/80)純化，從而得到標題化合物60(48 mg,0.070 mmol,56%產率)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.28(brs,1H),10.03(brs,1H),8.57(d,1.6 Hz,1H),8.54(d,J=5.2 Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),8.17(dd,J=13.2,2.0 Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.48(t,J=8.8 Hz,1H),7.47-7.28(m,2H),7.04(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),6.69(d,J=5.2 Hz,1H),4.76(s,2H),3.60(s,2H),3.47-3.35(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.07(s,3H)。MS(m/z)：686.42(M+H)。
步驟6. 1-(4-((6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-基)-2-羥基乙酮(61，實例36)
向在MeOH/H2O(5/1 mL)中60(48 mg,0.070 mmol)的攪拌的溶液加入3N NaOH(47 μL)。將反應混合物在RT下攪 拌過夜。在RT下向反應混合物中加入3N NaOH(100 μL)，並且攪拌持續另外5小時。將混合物濃縮和使用水稀釋。通過過濾來收集所得沉澱，使用水漂洗，乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：0/100-20/80)純化，從而得到標題化合物61(23 mg,0.036 mmol,51%產率)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(brs,1H),10.05(s,1H),8.57(d,J=1.2,1H),8.53(d,J=5.2 Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),8.16(d,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.49(t,J=8.8 Hz,1H),7.45-7.28(m,2H),7.04(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.69(d,J=5.2 Hz,1H),4.56(t,J=5.6 Hz,1H),4.06(d,J=5.6 Hz,2H),3.59(s,2H),3.52-3.44(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.44-2.34(m,4H)。MS(m/z)：644.41(M+H)。
實例37 5-氯-N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺 (62，實例37)
在RT下向在NMP(1 mL)中57(50 mg,0.093 mmol)的溶液加入乙酸(53 μL,0.93 mmol)和1-甲基呱嗪(52 μL,0.47 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，將NaBH(OAc)3(40 mg,0.19 mmol)加入，然後使攪拌持續另外2小時。將反應混合物倒入NaHCO3飽和水性溶液以形成沉澱，通過過濾收集，使用水漂洗，乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：10/90-30/70)純化，從而在使用MeOH研磨後得到標題化合物62(25 mg,0.042 mmol,45%產率)之淺紫色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.27(d,J=19.2 Hz,1H),10.04(d,J=11.2 Hz,1H),8.55(d,J=1.6 Hz,1H),8.53(d,J=5.2 Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),8.20-8.12(m,1H),7.86(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.59-7.29(m,4H),7.09-7.01(m,1H),6.69(d,J=5.2 Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.56(s,2H),2.62-2.36(m,7H),2.36-2.20(m,4H)。MS(m/z)：600.48(M+H)。
實例38 5-氯-N-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(63，實例38)
在RT下向在NMP(5 mL)中57(585 mg,1.13 mmol)的溶 液加入乙酸(323 μL,5.65 mmol)和2-甲氧基乙胺(294 μL,3.39 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，將NaBH(OAc)3(718 mg,3.39 mmol)加入，並且將攪拌持續過夜。將反應混合物倒入NaHCO3飽和水性溶液以形成沉澱，通過過濾來收集，使用水漂洗，乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：5/95-20/80)純化，從而在使用EtOAc研磨後得到標題化合物63(281 mg,0.489 mmol,43%產率)之淺紅色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(brs,1H),10.06(brs,1H),8.57(d,J=1.6 Hz,1H),8.53(d,J=5.2 Hz,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),8.16(d,J=13.2 Hz,1H),7.90(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.48(t,J=9.0 Hz,1H),7.44-7.28(m,2H),7.04(d,J=8.8 Hz,1H),6.68(dd,J=5.2,0.4 Hz,1H),3.78(s,2H),3.41(t,J=5.6 Hz,2H),3.24(s,3H),2.65(t,J=5.6 Hz,2H),缺失NH質子。MS(m/z)：575.36(M+H)。
實例39 N-((6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(64，實例39)
在0℃下向在DMF中63(0.10 g,0.17 mmol)的混懸物加入三乙胺(36 μL,0.26 mmol)和乙醯氯(14 μL,0.19 mmol)。將反應混合物攪拌30 min，通過加入水猝滅，然後通過過濾來收集所得沉澱，使用水漂洗，乾燥和通過Biotage(MeOH/DCM：0/100-15/85)純化，從而得到標題化合物64 (88 mg,0.143 mmol,83%產率)之淺紅色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(brs,1H),10.04(s,1H),8.57-8.49(m,2H),8.37,8.34(s,1H,旋轉異構體),8.29,8.23(d,J=8.4 Hz,1H,旋轉異構體),8.16(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.89,7.77(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H,旋轉異構體),7.55(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.48(t,J=9.0 Hz,1H),7.46-7.28(m,2H),7.04(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),6.71-6.66(m,1H),4.71,4.59(s,2H,旋轉異構體),3.52-3.40(m,4H),3.24,3.21(s,3H,旋轉異構體),2.12,2.05(s,3H,旋轉異構體)。MS(m/z)：617.42(M+H)。
實例40 N-((6-(7-(4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(65，實例40)
由化合物63開始以及使用類似於以上所述合成化合物43(實例24，流程8)之工序來製備化合物65(實例40)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：11.32(brs,1H),10.06(brs,1H),8.55-8.50(m,2H),8.37,8.35(s,1H，旋轉異構體),8.29,8.24(d,J=8.0 Hz,1H,旋轉異構體),8.15(dd,J=13.6,2.4 Hz,1H),7.79(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.55(dd, J=8.4,2.4 Hz,1H),7.48(t,J=8.8 Hz,1H),7.44-7.28(m,2H),7.04(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.69(d,J=5.2 Hz,1H),4.80,4.62(t,J=6.0 Hz,1H，旋轉異構體),4.63(s,2H),4.23,4.13(d,J=5.0 Hz,2H),3.50-3.41(m,4H),3.22,3.21(s,2H，旋轉異構體)。MS(m/z)：633.42(M+1)。
實例41 3-(3-(4-(2-(5-((叔-氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(67)
將氯甲酸苯酯(0.173 mL,1.37 mmol)加入在NMP(15 mL)中66(600 mg,1.14 mmol,WO 2009/109035 A1)和吡啶(0.18 mL,2.29 mmol)的溶液。在10 min後，將3-氨基-1-N-Boc-吖丁啶(492 mg,2.86 mmol)加入，然後在110℃下加熱反應混合物8小時。在冷卻至室溫後，將水加入反應混合物，並且將固體過濾。通過Biotage(SNAP 25g濾芯；MeOH/EtOAc：0/100至10/90，在20 CV下)來純化材料以得到粗品化合物67(300 mg)；再次通過Biotage(Snap 30 g KP-C18-HS(反相)：MeOH/水(微孔)：20/80至95/05，在40 CV下)來純化100 mg該材料，從而得到標題化合物67(55 mg)之米色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)1H：9.05(bs,1H),8.51(d,J=5.6 Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(dd,J=2.4和8.4 Hz,1H),7.70(dd,J=22.4和13.6 Hz,1H),7.38(t,J=9.2 Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),6.64(d,J==5.6 Hz,1H),4.47(s,2H),4.45-4.37(m,1H),4.12-4.04(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.46-3.33(m,4H),3.22(s,3H),1.47-1.30(m,9H),1.38(s,9H).MS(m/z)：723.5(M+H)。
實例42 N-乙基-3-(3-(4-(2-(5-((3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)脲基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲基)吖丁啶-1-氨甲醯(69) 步驟1. 1-(吖丁啶-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-甲氧基乙基 氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(68)
將TFA(1.52 mL,19.78 mmol)加入在DCM(20 mL)中67(286 mg,0.40 mmol)的溶液。將溶液攪拌1 h。將更多TFA(1 mL)加入，然後將反應混合物攪拌30 min，並且濃縮。在未另外純化下將殘渣用於下一步中。
步驟2：N-乙基-3-(3-(4-(2-(5-((3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)脲基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲基)吖丁啶-1-氨甲醯(69)
將異氰酸乙酯(0.21 mL,2.68 mmol)加入在THF(20 mL)中粗品68(70 mg,0.134 mmol)的溶液。在30 min後，將Et3N(1 mL),7.17 mmol)加入，然後將溶液攪拌2小時，並且濃縮。使殘渣在DCM和NaOH 1M之間分層。收集有機層，使用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。通過Biotage(SNAP 25g濾芯；MeOH(+2%的NH4OH)/DCM：0/100至25/75，在25 CV下)純化殘渣，從而得到標題化合物69(30 mg,0.045 mmol,38%產率)之白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)1H：8.95(s,1H),8.51(d,J=5.6 Hz,1H),8.48(d,J=2.0 Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.74(dd,J=2.0和8.0 Hz,1H),7.69(dd,J=2.4和13.6 Hz,1H),7.38(t,J=8.8 Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.00(d,J=7.2 Hz,1H),6.63(d,J=5.6 Hz,1H),6.43(t,J=5.6 Hz,1H),6.32(t,J=5.6 Hz,1H),4.53(s,2H),4.42-4.33(m,1H),4.01(t,J=8.0 Hz,2H),3.64(dd,J=5.6 和8.0 Hz,2H),3.43-3.31(m,4H),3.09(s,3H),3.12-3.06(m,2H),3.06-2.97(m,2H),1.02(t,J=9.2 Hz,3H),0.99(t,J=9.2 Hz,3H)。MS(m/z)：665.2(M+H)。
實例43 N-((6-(7-(4-(3-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)脲基)-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(70)
將Ac2O(0.126 mL,1.34 mmol)加入在THF(20 mL)中粗品68(70 mg,0.134 mmol)和Et3N(1 mL,7.17 mmol)的溶液。將反應混合物攪拌20 min，然後濃縮。使殘渣在DCM和NaOH 1M之間分層。收集有機層，使用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。通過Biotage(SNAP 25g濾芯；MeOH(+2%的NH4OH)/DCM：0/100至25/75，在30 CV下)純化殘渣，從而得到標題化合物70(45 mg,0.074 mmol,55%產率)之白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)1H：9.06(s,1H),8.54-8.49(m,2H),8.35和8.32(s,1H),8.28和8.22(d,J=8.0 Hz,1H),7.79和7.77(dd,J=2.0和8.0 Hz,1H),7.70(dd,J=2.4和13.6 Hz,1H),7.39(t,J=9.2 Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.02(d,J=6.8 Hz,1H),6.65和6.64(d,J=5.6 Hz,1H),4.71和4.59(s,2H),4.44-3.39(m,1H),4.35(t,J=2.8 Hz,1H),4.08(t,J=6.0 Hz,1H),3.97(dd,J=5.6和8.4 Hz,1H),3.70(dd,J=5.6和10.0 Hz,1H),3.52-3.33(m,4H),3.24和3.21(s,3H),2.12和2.05(s,3H),1.76(s,3H)。MS(m/z)：607.2(M+H)。
實例44 1-((6-(7-(2-氟-4-(3-氧雜環丁烷-3-基脲基)苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-3-羧酸乙酯(73) 步驟1. 1-(4-(2-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)脲(71)
將氯甲酸苯酯(0.918 mL,7.30 mmol)加入在NMP(20 mL)中苯胺14(2.49 g,6.08 mmol，流程2)和吡啶(0.98 mL,12.16 mmol)的溶液。在15 min後，將3-氨基氧雜環丁烷(1.11 g,15.20 mmol)加入，然後在60℃下將反應混合物加熱4 h。將反應混合物倒入水中，然後通過過濾來收集固體，並且使用MeOH研磨，從而得到標題化合物71(2.70 g,5.31 mmol,87%產率)之白色固體。MS(m/z)：509.3(M+H)。
步驟2. 1-(3-氟-4-(2-(5-甲醯吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)脲(72)
將HCl 4M(13.27 mL,53.1 mmol)加入在THF(30 mL)中71(2.70 g,5.31 mmol)的混懸物。在5 min後，反應混合物變為溶液，並且攪拌1 h。將反應混合物濃縮。將水加入殘渣，隨後為氫氧化鈉溶液(pH 7-8)以形成沉澱，將其通過過濾收集，使用水洗滌以及乾燥，從而得到標題化合物72(2.61 g)之黃色固體。MS(m/z)：465.2(M+H)。
步驟3： 1-((6-(7-(2-氟-4-(3-氧雜環丁烷-3-基脲基)苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱啶-3-羧酸乙酯(73)
將AcOH(0.074 mL,1.29 mmol)加入在NMP(20 mL)中72(600 mg,1.29 mmol)和呱啶酸乙酯(0.40 mL,2.58 mmol)。在30 min後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.82 mg,3.88 mmol)加入，然後將反應混合物攪拌2.5 h，使用水稀釋，並且使用氫氧化鈉溶液(pH 9)處理以形成沉澱，通過過濾收集，使用水洗滌，然後乾燥。通過Biotage(SNAP 50g濾芯；MeOH/DCM：0/100至10/90，在20 CV下)來純化材料，從而得到標題化合物73(60 mg,0.099 mmol,8%產率)之白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)1H：8.61(d,J=1.6 Hz,1H),8.51(d,J=5.6 Hz,1H),8.13(d,J=8.0 Hz,1H),8.12(s,1H),7.95(dd,J=2.4和8.4 Hz,1H),7.70(dd,J=2.4和12.8 Hz,1H),7.34(t,J=8.8 Hz,1H),7.20(ddd,J=1.2,2.4和8.8 Hz,1H),6.68(dd,J=1.2和5.6 Hz,1H),4.16(q,J=7.2 Hz,12),4.12-4.07(m,1H),3.34-3.27(m,3H),3.70(dd,J=6.4和11.2 Hz,1H),3.66(s,2H),2.99-2.91 (m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(m/z)：606.4(M+H)。
4-((6-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(82) 步驟1： 4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(81)
在10-13℃下向在CH2Cl2(320 mL)中6-溴煙鹼醛(16.0 g,0.086 mol)、呱嗪-1-羧酸叔丁酯(19.2 g,0.10 mol)、AcOH(8.0 mL)的溶液逐部分加入NaBH(OAc)3(23.0 g,0.11 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，使用飽和水性NaHCO3溶液處理，然後使用CH2Cl2萃取。使用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌萃取物，經MgSO4乾燥、過濾和在真空下濃縮。使用t-BuOMe(40 mL)研磨殘餘固體以得到標題化合物81的無色固體(16.1 g,52%產率)。在研磨後將濾液濃縮，使用t-BuOMe-己烷(1：1,20 mL)的混合物研磨殘渣，從而得到標題化合物81之第二次獲得物(4.10 g,14%產率)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.30(d, J=2.4 Hz,1H),7.56(dd,J=8.1,2.4 Hz,1H),7.45(d,J=8.1 Hz,1H),3.47(s,2H),3.42(t,J=5.1 Hz,4H),2.38(t,J=5.1 Hz,4H),1.46(s,9H)。
步驟2：4-((6-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(82)
在10 min內向在THF(330 mL)中7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(10.68 g,0.063 mol)的溶液加入n-BuLi(在己烷中2.6M,25.0 mL,0.065 mol)，保持溫度在-40和-27℃之間。將反應混合物在-40℃下攪拌40 min，然後使用ZnCl2(在2-甲基四氫呋喃(34.5 mL,0.066 mol)中1.9M)處理10 min，保持溫度在-40和-27℃之間。將合併的反應混合物在-40℃下攪拌10 min，然後使其加溫至室溫。向反應混合物加入化合物81(21.4 g,0.060 mol)和Pd(PPh3)4(0.69 g,0.60 mmol)，然後將所得混合物加熱回流40 min。在冷卻至室溫後，將飽和水性NH4Cl溶液(100 mL)加入，然後使用2-甲基四氫呋喃(100 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾和在真空下濃縮。使用EtOAc-MeOH(9：1,200 mL)研磨殘餘固體，通過過濾收集，然後使用EtOAc洗滌以得到標題化合物82(18.8 g,70%產率)之米色固體。將濾液濃縮，然後使用EtOAc-MeOH(9：1,20 mL)的混合物研磨殘渣，從而得到化合物82之第二次獲得物之米色固體(5.40 g,21%產率)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.66(dd,J=5.1,0.6 Hz,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.28(d,J=8.1 Hz,1H),7.89(d,J=8.1 Hz,1H), 7.59(dd,J=5.1,0.6 Hz,1H),3.59(s,2H),3.37-3.32(m,4H),2.40-2.32(m,4H),1.39(s,9H)。
實例49 1-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基乙醯基)呱嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)脲(88) 步驟1：4-((6-(7-(2-氟-4-(苯氧基羰基氨基)苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(84)
將在DMSO(15 mL)、2-氟-4-氨基酚(381 mg,3.0 mmol)和KOt-Bu(359 mg,3.2 mmol)中化合物82(667 mg,1.5 mmol)的溶液在80℃下加熱2 h。在冷卻至周圍溫度後，使用水(100 mL)稀釋反應混合物，然後在40℃下攪拌1 h以得到沉澱。通過過濾來收集沉澱，然後在50℃下真空乾燥過夜以得到粗品化合物83(1.11 g)。向在NMP(5 mL)中粗品化合物83(1.11 g,<1.5 mmol)和吡啶(178 mg,2.25 mmol)的溶液加入氯甲酸苯酯(258 mg,1.65 mmol)。將反應混合物攪拌30 min，使用水(30 mL)猝滅以得到沉澱。通過過濾來收集沉澱，然後在真空下乾燥以得到粗品標題化合物84(1.11 g)，在未另外純化和特徵化下將其用於下一步中。
步驟2：2-(4-((6-(7-(2-氟-4-(苯氧基羰基氨基)苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)呱嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(86)
將在MeOH(4.5 mL)中5-10% HCl的粗品化合物84(90 mg,<0.14 mmol)的溶液在室溫下攪拌18 h，然後濃縮以得到粗品化合物85。向在CH2Cl2(10 mL)中該材料的溶液加入Et3N(150 mg,1.48 mmol)和乙醯氧基乙醯氯(60 mg,0.44 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌10 min，然後濃縮以得到粗品化合物86之淺黃色固體，在未另外純化和特徵化下將其用於下一步中。
步驟3：1-(3-氟-4-(2-(5-((4-(2-羥基乙醯基)呱嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)脲(88)
在室溫下向在THF(5 mL)中粗品化合物86的溶液加入3-氧雜環丁胺(170 mg,2.3 mmol)。將反應混合物在50℃下加 熱3 h，然後濃縮以得到粗品化合物87之灰白色蠟狀固體。向在MeOH(5 mL)中粗品化合物87的溶液加入K2CO3(28 mg,0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後濃縮。通過快速柱層析(NH二氧化矽，CH2Cl2/MeOH=98/2-93/7)來純化殘渣以得到材料，在從MeOH再結晶後得到題化合物88(22 mg)的無色固體。由化合物82開始的六步中化合物88的總產率為31%。1H-NMR(CDCl3/CD3OD=1：1)δ ppm：8.57(d,J=1.8 Hz,1H),8.43(d,J=5.4 Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.86(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.58(dd,J=12.9,2.7 Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),6.56(d,J=5.4 Hz,1H),4.97-4.93(m,3H),4.60-4.57(m,2H),4.20(s,2H),3.69-3.64(m,4H),3.40-3.36(m,2H),2.56-2.52(m,4H).MS(m/z)：593.3(M+H)+；HPLC RT=6.79 min
實例50 1-(3-氟-4-(2-(5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)脲(93) 步驟1.(6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲醇(89)
在RT下向在DCM(50 mL)中1(3 g,7.59 mmol，流程1)的攪拌混懸物在氮氣下一次性加入NaBH(OAc)3(3.39 g,15.99 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜，通過加入10% HCl來猝滅，並且混懸在水和DCM的混合物中。通過過濾來收集固體，使用水、DCM漂洗，然後在真空下乾燥，從而得到標題化合物89(2.26 g,5.69 mmol,75%產率)之黃芥末固體，在未純化下將其用於下一步中。MS(m/z)：398.1(M+H)。
步驟2. 2-(5-(氯甲基)吡啶-2-基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩並[3,2-b]-吡啶(90)
在RT下將在亞硫醯二氯(8.14 mL)中89(2.23 g,5.61 mmol)的溶液在氮氣下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃下，然後將冰加入。將所得混懸物攪拌1 h，通過過濾收集固體，使用水漂洗，然後在高真空下乾燥，從而得到標題化合物90(2.06 g,4.96 mmol,88%產率)之黃色鬆軟固體，在未進行任何進一步純化下將其用於下一步中。MS(m/z)：416.4和418.4(M+H)。
步驟3. 1-((6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-吡咯烷-2-酮(91)
將在乙腈(12 mL)中90(500 mg,1.202 mmol)、4-氨基丁酸乙酯(403 mg,2.405 mmol)和DIPEA(0.630 mL,3.61 mmol)的混合物在氮氣下加熱回流3天，然後冷卻至RT。然後將反應混合物濃縮。通過Biotage(25M柱子；MeOH/DCM：0/100至20/80，在20 CV下)純化粗品化合物。收集所得餾分，濃縮和在高真空下乾燥，從而得到標題化合物91(270 mg,0.58 mmol,48%產率)。MS(m/z)：465.5(M+H)。
步驟4. 1-((6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮(92)
將在MeOH(10 mL)和水(1 mL)中91(270 mg,0.581 mmol)、鐵(649 mg,11.63 mmol)、和氯化銨(187 mg,3.49 mmol)的混懸物加熱回流3 h，然後冷卻至RT。然後通過矽膠過濾混合物，使用甲醇漂洗塊狀物。將母液濃縮，然後在NaHCO3飽和水性溶液和乙酸乙酯之間分層。使用DCM萃取水相3次。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮、再溶解在乙酸乙酯中，使用1N NaOH洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。通過Biotage(SNAP 50 g濾芯；MeOH/DCM：0/100至20/80，在20 CV下)純化粗品，從而得到標題化合物92(220 mg,0.50 mmol,87%產率)之米黃色固體。MS(m/z)：435.5(M+H)。
步驟5：1-((6-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮(93)
在室溫下向在NMP(1 mL)中化合物92(87 mg,0.20 mmol)的溶液加入吡啶(36 mg,4.5 mmol)和氯甲酸苯酯(34 mg,0.21 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後將3-氧雜環丁胺(58 mg,0.40 mmol)加入。將反應混合物在50℃下加熱1 h，冷卻至周圍溫度，然後使用水稀釋以得到沉澱，將其通過過濾收集和乾燥。通過快速柱層析(NH二氧化矽,CH2Cl2/MeOH 95/5-60/40)純化乾燥材料，從而得到標題化合物93(93 mg,87%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.95(s,1H),8.52-8.50(m,2H),8.32(s,1H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),7.67(dd,J=13.5,2.4 Hz,1H),7.38(t,J=9.0 Hz,1H),7.18(dd,J=9.0,1.2 Hz,1H),7.06(d,J=6.6 Hz,1H),6.63(d,J=5.7 Hz,1H),4.79-4.70(m,3H),4.47-4.43(m,4H),3.34-3.27(m,2H),2.33-2.27(m,2H),1.99-1.89(m,2H)。MS(m/z)：534.0(M+H)+。
3-((6-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)噁唑 烷-2-酮(97) 步驟1：(6-溴吡啶-3-基)甲醇(94)
在20-30℃下向在MeOH(108 mL)中6-溴煙鹼醛(20.0 g,0.11 mol)的溶液逐部分加入NaBH4(4.88 g,0.026 mol)，然後在室溫下攪拌反應混合物2小時，並且使用飽和水性NH4Cl溶液稀釋。將合併的混合物濃縮以去除MeOH，然後使用EtOAc萃取所得水性溶液。使用飽和水性NaHCO3溶液、鹽水洗滌萃取物，經MgSO4乾燥、過濾和濃縮以得到標題化合物94(18.61 g,92%產率)之淺黃色固體。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.36(d,J=2.7 Hz,1H),7.60(dd,J=8.1,2.7 Hz,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H),4.72(s,2H),1.95(s,1H)。
步驟2：(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(95)
在5-10℃下向在CH2Cl2(37 mL)中化合物94(7.00 g,0.037 mol)和TEA(4.52 g,0.045 mol)的溶液在10 min內逐滴加入MsCl(3.20 mL,0.041 mol)。將所得混合物在5℃下攪拌20 min，使用水猝滅，然後使用CH2Cl2萃取。收集有機萃取物，使用飽和水性NH4Cl溶液、飽和水性NaHCO3溶液、鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥，並且濃縮以得到標題化合物95(9.34 g,94%產率)之灰色固體。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=2.7 Hz,1H),7.65(dd,J=8.1,2.7 Hz,1H),7.56(d,J=8.1 Hz,1H),5.22(s,2H),3.04(s,3H)。
步驟3：3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)噁唑烷-2-酮(96)
在0℃下向在DMF(20 mL)中噁唑烷-2-酮(3.89 g,0.044 mol)的溶液逐部分加入NaH(在礦物油中60%,1.79 g,0.045 mol)，然後將所得混合物在0-℃下攪拌20 min。在5-15℃下向反應混合物在10 min內逐滴加入在DMF(17 mL)中化合物95(9.34 g,0.034 mol)的溶液，然後在室溫下將反應混合物攪拌1小時。通過加入水來猝滅混合物，然後使用EtOAc萃取。使用水、鹽水來洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥和濃縮。使用乙醚-己烷(1：1)來研磨殘餘固體，通過過濾收集以及使用己烷洗滌。將固體在真空下乾燥以得到標題化合物96的無色固體(4.35 g,45%產率)。將濾液濃縮，然後使用乙醚-己烷(1：1)來研磨殘渣，從而得到化合物96的無色固體之第二次獲得物(2.57 g,27%產率)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.31(d,J=2.4 Hz,1H),7.57(dd,J=8.1,2.4 Hz,1H),7.51(d,J=8.1 Hz,1H),4.42(s,2H),4.35(t,J=7.8 Hz,2H),3.46(t,J=7.8 Hz,2H)。
步驟4：3-((6-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)噁唑烷-2-酮(97)
在-70--60℃下向在THF(95 mL)中7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(3.16 g,0.019 mol)的溶液在5 min內加入n-BuLi(在己烷中2.6M，7.80 mL,0.020 mol)，然後將混合物在-70℃攪拌20 min。在-70--60℃下向所得混合物在10 min內加入ZnCl2(在乙醚,20 mL,0.020 mol中1.0M)。將合併的反應混合物在-70℃下攪拌20 min，然後將其加溫至室溫。向反應混合物加入化合物96(4.35 g,0.017 mol)和Pd(PPh3)4(0.98 g,0.85 mmol)，然後將所得混合物加熱回流2小時。在冷卻至室溫後，將飽和水性NH4Cl溶液加入，然後使用THF萃取混合物。使用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，然後濃縮。通過在矽膠上的快速層析(洗脫液EtOAc/MeOH)來純化殘渣以得到標題化合物97(3.35 g,57%產率)之淺黃色固體。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.67(d,J=5.1 Hz,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=8.1 Hz,1H),7.90(d,J=8.1 Hz,1H),7.60(d,J=5.1 Hz,1H),4.46(s,2H),4.31(t,J=7.8 Hz,2H),3.51(t,J=7.8 Hz,2H)。
N-((6-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(100) 步驟1：N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(99)
在室溫下向在THF(48 mL)中N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基乙胺(98)(5.94 g,0.024 mol,WO 2009/026717 A1)、TEA(3.68 g,0.036 mol)的溶液逐滴加入Ac2O(3.00 g,0.029 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，使用水性NaHCO3溶液猝滅，然後使用EtOAc萃取。收集有機萃取物，使用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，然後在真空下濃縮以得到標題化合物99(6.74 g,97%產率)之棕色油狀物，在未進一步純化下將其用於下一步中。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.28(d,J=2.7 Hz,0.7 H),8.26(d,J=2.7 Hz,0.3 H),7.54(dd,J=8.4,2.7 Hz,0.7 H),7.51(d,J=8.4 Hz,0.3H),7.44(d,J=8.4 Hz,0.7 H),7.40(dd,J=8.4,2.7 Hz,0.3 H),4.66(s,0.6 H),4.61(s,1.4 H),3.55(s,1.2 H),3.45(s,2.8H),3.30(s,3H),2.22(s,2.1H),2.14(s,0.9H)。
步驟2：N-((6-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(100)
在-70--60℃下向在THF(37 mL)中7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(3.10 g,0.018 mol)的溶液在10 min內加入n-BuLi(在己烷中2.6M,7.70 mL,0.020 mol)，然後在-70℃下將反應混合攪拌40 min。在-70--60℃下向所得混合物在10 min內加入ZnCl2(在乙醚，20 mL,0.020 mol中1.0M)。在-70℃下將合併的反應混合物攪拌20 min，然後將其加溫至室溫。向反應混合物加入在THF(17 mL)中化合物99(5.00 g,0.017 mol)的溶液和Pd(PPh3)4(0.40 g,0.35 mmol)，然後將反應混合物加熱回流4小時。在冷卻至室溫後，將飽和水性NH4Cl溶液加入，然後使用EtOAc萃取混合物。使用鹽水洗滌萃取物，經MgSO4乾燥，過濾和在真空下濃縮。使用 EtOAc研磨殘餘固體，從而得到標題化合物100(3.50 g,54%產率)之淺黃色固體。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.67(d,J=5.1 Hz,0.3 H),8.66(d,J=5.1 Hz,0.7 H),8.55-8.52(m,1H),8.45(s,0.3 H),8.42(s,0.7 H),8.32(d,J=8.1 Hz,0.3 H),8.26(d,J=8.1 Hz,0.7 H),7.82-7.75(m,1H),7.60(d,J=5.1 Hz,0.3 H),7.59(d,J=5.1 Hz,0.7 H),4.73(s,0.6 H),4.60(s,1.4 H),3.54-3.41(m,4 H),3.24(s,2.1 H),3.21(s,0.9 H),2.13(s,2.1H),2.05(s,0.9H)。
(S)-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(102)
在室溫下向在混合物DMSO/MeCN(1：1,40 mL)中-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸(1.10 mg,5.0 mmol)、EDC x HCl(1.05 g,5.5 mmol)和HOBt x H2O(676 mg,5.0 mmol)的溶液加入(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(571 mg,5.0 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2天，使用水(150 mL)猝滅，然後使用AcOEt萃取。經無水MgSO4乾燥萃取物，過濾和蒸發。通過快速柱層析(洗脫液己烷/AcOEt 90/10-10/90)來純化殘渣，從而得到標題化合物102(750 mg,48%產率)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(d,J=5.1 Hz,1H),7.86(s,1H),7.36 (d,J=5.1 Hz,1H),4.10-3.45(m,4H),2.88-2.76(m,1H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.28-2.18(m,1H),2.05-1.80(m,1H)。
(6-(7-(4-氨基-2,3-二氟苯氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(103)
在RT下向在DMSO(11.5 mL)中4-氨基-2,3-二氟苯酚(1.471 g,10.14 mmol)的攪拌的溶液在氮氣下加入叔丁醇鉀(1.345 g,11.98 mmol)。在30 min後，將化合物66(4.0 g,9.22 mmol，流程12)加入，然後將反應混合物在100℃下加熱2.5 h，然後冷卻至RT。將反應混合物倒入水(90 mL)中，然後攪拌30 min。將氯化鈉飽和水性溶液加入，然後將混合物在RT下攪拌3天。通過過濾收集固體，使用水漂洗和乾燥。通過Biotage(40+M濾芯；AcOEt/己烷：50/50，在3 CV下；50/50至100% AcOEt，在6 CV下；然後100% AcOEt，在8 CV下)純化粗品，從而得到材料，一旦使用二乙醚研磨該材料即得到標題化合物103(1.94 g,3.58 mmol,38%產率)之灰白色固體。MS(m/z)：543.3(M+H)。
由苯胺66開始以及按照類似於以上所述合成化合物67 (實例41，流程12)之工序來獲得化合物104(實例51)。
由氯化物97(流程20)開始以及按照類似於以上所述合成化合物87(流程18)之工序來獲得化合物105(實例52)。
由氯化物100(流程21)開始以及按照類似於以上所述合成化合物87(流程18)之工序來獲得化合物106(實例53)。
由氯化物102(流程22)開始以及按照類似於以上所述合成化合物87(流程18)之工序來獲得化合物107(實例54)。
由苯胺103(流程23)開始以及按照類似於以上所述合成化合物67(實例41，流程12)之工序來獲得化合物108(實例55)。
由氯化物100(流程21)開始、在第一步中使用4-氨基-2,3-二氟苯酚替代4-氨基-2-氟苯酚、以及按照類似於以上所述合成化合物87(流程18)之工序來獲得化合物109(實例56)。
由苯胺92(流程19)開始以及按照類似於以上所述合成化 合物37(流程8)之工序來獲得化合物110(實例57)。
由氯化物97(流程20)開始、按照類似於以上所述合成化合物87之工序，但在第五步中使用3-氨基-1-N-Boc-吖丁啶替代3-氨基氧雜環丁烷(流程18)來得到化合物111(實例58)。
實例59 1-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(112)
將在HCl/MeOH(5-10%,2.0 mL)中化合物110(46 mg,0.073 mmol，表8)的溶液在室溫下攪拌18 h。將反應混合物濃縮，將殘渣溶解在CH2Cl2(5 mL)，然後使用Ac2O(30 mg,0.29 mmol)和Et3N(100 mg,0.99 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌10 min，然後濃縮。通過快速柱層析(NH二氧化矽，CH2Cl2/MeOH=99/1-93/7)來純化殘渣以得到標題化合物112(28 mg,67%產率)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(s,1H),8.44(m,2H),7.95(s,1H),7.82(d,J=8.1 Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.56(dd,J=12.0,1.8 Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,8.4 Hz,1H),7.01(d,J=9.0 Hz,1H),6.59(d,J=5.7 Hz,1H),6.47(d,J=5.7 Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),4.51-4.45(m,3H),4.37-4.31(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.37(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.91(s,3H)。MS(m/z)：575.1(M+H)+。
實例60 1-(1-乙醯基吖丁啶-3-基)-3-(3-氟-4-(2-(5-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲(113)
由化合物111(表8)開始以及按照類似於以上所述合成化合物112(實例59，流程24)之工序來獲得化合物113(實例60)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.58(s,1H),8.52(d,J=5.4 Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(d,J=8.1 Hz,1H),7.86(d,J=8.1 Hz,1H),7.69(dd,J=13.5,2.1 Hz,1H),7.38(dd=9.3,8.7 Hz,1H),7.20(d,J=8.7 Hz,1H),7.97(d,J=6.6 Hz,1H),6.64(d,J=5.1 Hz,1H),4.44(m,3H),4.42-4.27(m,3H),4.07(dd,J=9.3,8.1 Hz,1H),3.96(dd,J=7.5,5.1 Hz,1H),3.70(dd,J=9.6,5.1 Hz,1H),3.50(dd,J=7.5,8.1 Hz,2H),1.76(s,3H)。MS(m/z)：577.1(M+H)+。
藥物組合物
在一些實施例中，本發明提供包含根據本發明之化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑的藥物組合物。通過本領域眾所周知的任何方法可配製本發明之組合物，以及可配製為通過任何途徑施用，包括但不限於胃腸外、口服、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內、或直腸內。在一些實施例中，本發明之組合物在醫院環境下經靜脈注射施用。在一些實施例中，可通過任何口服途徑來施用。
載體、賦形劑或稀釋劑之特徵取決於施用途徑。如本文所使用，術語「藥學上可接受的」是指可與諸如細胞、細 胞培養物、組織、或機體的生物體系相容以及不幹擾活性成分的生物活性有效性的無毒性材料。因此，除了抑制劑外，根據本發明之組合物可包含稀釋劑、填料、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑、和本領域熟知的其他材料。藥學上可接受的配製物的製備描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，ed.A.Gennaro,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990中。
以足夠治療有效量遞送至患者而未導致治療患者嚴重毒副作用的量使活性化合物包含在藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑中。可基於待遞送母體化合物的重量來計算藥學上可接受的衍生物的有效劑量範圍。如果衍生物表現出自身活性，則可使用衍生物的重量、或通過熟諳技藝人士所已知的其他方式如上估算有效劑量。
VEGF受體信號之抑制
在一些實施例中，本發明提供在細胞中抑制VEGF受體信號的方法，包括使需要抑制VEGF受體信號的細胞接觸根據本發明之VEGF受體信號之抑制劑。由於本發明之化合物抑制VEGF受體信號，它們是在生物步驟中VEGF受體信號作用體外研究的有用的研究工具。在一些實施例中，抑制VEGF受體信號導致接觸細胞之細胞增殖抑制。
分析實例 VEGF活性之抑制
以下方案用於分析本發明之化合物。
分析實例1 體外受體酪氨酸激酶分析(VEGF受體KDR)
該測試測定化合物抑制重組人VEGF受體酶活性的酶活性能力。
將對應於VEGFR2(KDR)(Genbank序列號AF035121氨基酸806至1356)的催化結構域的1.6-kb cDNA克隆至用於製備該酶GST-封端版本的pDEST20 Gateway載體(Invitrogen)的Pst I位點內。根據生產商說明書(Invitrogen)使用Bac-to-BacTM體系將該構建體用於產生重組杆狀病毒。
一旦經重組杆狀病毒構建體感染，則使GST-VEGFR2806-1356蛋白表達在Sf9細胞(Spodoptera frugiperda)中。簡而言之，以0.1的感染複數(MOI)、在72小時中、在27℃下、使用旋轉振盪器120 rpm振盪下將在混懸物中生長和保持在無血清培養基(使用慶大黴素補充的Sf900 II)的細胞密度為約2×106細胞/ml的Sf9細胞經以上所述病毒感染。通過以398g離心15 min來獲得感染的細胞。在-80℃下冷凍細胞小球直至進行純化。
在細胞提取和純化中所描述的所有步驟均在4℃下進行。將使用GST-VEGFR2806-1356重組杆狀病毒感染的冷凍Sf9細胞小球解凍，然後使用每克細胞3 ml的緩衝劑將其緩和地再混懸在緩衝劑A(使用1 μg/ml胃蛋白酶抑制劑、2 μg/ml抑蛋白酶肽和亮抑蛋白酶肽、50 μg/ml PMSF、50 μg/ml TLCK和10 μM E64、和0.5 mM DTT來補充的PBS pH 7.3)中。將混懸物經杜恩斯勻漿器勻漿以及將1% Triton X-100加入勻漿，在此後將其在22500 g,30 min.,4℃下離心。將上清液(細胞提取物)用作純化GST-VEGFR2806-1356的起始材料。
將上清液承載在經PBS pH 7.3平衡的GST-瓊脂柱(Sigma)上。在使用PBS pH 7.3+1% Triton X-100四柱體積(CV)和使用緩衝劑B(50 mM Tris pH 8.0,20%甘油和100 mM NaCl)四柱體積洗滌之後，將結合蛋白經使用5 mM DTT和15 mM谷胱甘肽補充的緩衝劑B的5 CV逐步洗脫。根據U.V.蹤跡將來自該色譜步驟的GST-VEGFR2806-1356聚集部分混合，即具有高O.D.280的部分。最終GST-VEGFR2806-1356蛋白製備濃度為約0.7 mg/ml，具有約70%的純度。在用於酶分析之前，將純化的GST-VEGFR2806-1356蛋白儲液等分和冷凍在-80℃下。
在DELFIATM分析(Perkin Elmer)中測定VEGFR/KDR的抑制。將底物聚(Glu4,Tyr)固定在黑色高結合聚苯乙烯96-孔板上。將塗覆的板洗滌以及儲存在4℃下。在測定中，在聚丙烯96-孔板中使用抑制劑和Mg-ATP在冰上預孵育酶4分鐘，然後轉移至塗覆的板。隨後在30℃下進行酶反應10-30分鐘。在分析中VEGFR/KDR(2X the Km)的ATP濃度為0.6 uM。酶濃度為5 nM。在孵育後，使用EDTA猝滅酶反應，然後洗滌板。通過使用銪-標記的抗-磷酸酪氨酸MoAb孵育來檢測磷酸化產物。在洗滌板之後，通過Gemini SpectraMax讀板儀(Molecular Devices)中時間-分辨螢光來檢測結合的MoAb。評估濃度範圍內的化合物，以及測定IC50值(產生50%酶活性抑制的化合物濃度)。結果顯 示在表5中。
分析實例2 體內脈絡膜新血管形成(CNV)模型
該測試測定化合物抑制CNV進展的能力。CNV是患有與年齡相關的黃斑變性(AMD)的患者嚴重視力喪失的主要原因。
雄性Brown-Norway鼠(Charles River Japan Co.,Ltd.)用於這些研究中。
通過腹膜內注射戊巴比妥來麻醉大鼠，並且使用0.5%鹽 酸去氧腎上腺素和0.5%托吡卡胺使右瞳孔擴張。使用Green laser Photocoagulator(Nidex Inc.,Japan)的裂隙燈遞送體系在視網膜血管之間使得右眼接受6次鐳射灼燒，並且使用10 mg/mL透明質酸(SIGMA)的顯微鏡載玻片用作接觸透鏡。鐳射強度為每0.1秒200 mW以及光斑直徑為100 μm。在鐳射灼燒時，觀察到產生氣泡，這是對CNV產生重要的布魯赫膜(Bruch’s membrane)破裂的跡象。
在將動物麻醉以及使右瞳孔擴裝(如上所示)之後，通過注射(3 μL/眼)以0.3至30 nmol/眼的劑量注射3天使動物右眼接收化合物或媒介物。在注射之前，將化合物溶解或混懸在CBS、PBS、或其他水性媒介物中。
在第10天，使用乙醚麻醉動物，然後將高分子量異硫氰酸螢光素(FITC)-葡聚糖(SIGMA,2×106 MW)通過尾靜脈(20 mg/鼠)注射。在約30 min FITC-葡聚糖注射之後，通過乙醚或二氧化碳處死動物，然後取出眼睛，並且10%甲醛中性緩衝溶液固定。在固定1小時之後，通過從眼球中去除角膜、晶狀體、和視網膜來獲得RPE-脈絡膜-鞏膜平整裝片(flat mount)。將平整裝片安裝在顯微鏡載片上50%甘油中，然後使用螢光顯微鏡(Nikon Corporation，激發濾光片：465-495 nm，吸收濾光片：515-555 nm)拍攝鐳射灼燒部分。通過測定使用Scion顯像的照片上超螢光面積來獲得CNV面積。
6處灼燒處的平均CNV面積用作CVN面積的個別值，然後比較化合物處理組和媒介物處理組的平均CNV面積。使 用本發明化合物64的結果顯示在表6和圖1中。
分析實例3 VEGF-依賴性Erk磷酸化
細胞和生長因數：從Cambrex Bio Science Walkersville,Inc購買HUVEC細胞，然後根據供應商說明書來培養。使用杆狀病毒表達Sf9細胞的Gateway Cloning Technology(Invitrogen)來克隆VEGF165的全長編碼序列。使用從HiTrap肝素柱(GE Healthcare Life Sciences)梯度洗脫來從條件培養基中純化VEGF165，隨後為從HiTrap螯合柱(GE Healthcare Life Sciences)中咪唑梯度洗脫，然後為儲備在 使用0.1% BSA補充和經篩檢程式殺菌的PBS中的緩衝劑。
細胞分析：將細胞以8000/孔接種至96孔板，然後使其生長48小時。然後使細胞在無血清和生長因數培養基中生長過夜，並且暴露在化合物稀釋液中1.5 h。在培養基中孵育15 min之後，使VEGF165(150 ng/ml)細胞裂解在包含1 mM 4-(2氨基乙基)苯磺醯氯鹽酸鹽、200 μM原釩酸鈉、1 mM氟化鈉、10 μg/mL亮抑蛋白酶肽、10 μg/mL抑蛋白酶肽、1 μg/mL胃蛋白酶抑制劑和50 μg/mL Na-p-甲苯磺醯基-L-賴氨酸氯甲酮鹽酸鹽的冰冷裂解緩衝劑(50 mM HEPES,pH 7.4,150 mM NaCl,1.5 mM MgCl2,1% Triton X-100,10%甘油)中，並且處理為蛋白質印跡以檢測抗磷酸ERK1/2(T202/Y204)(Cell Signaling Technologies)。
蛋白質印跡分析：將來自單個處理孔的裂解樣品製備在5-20% SDS-PAGE凝膠上，以及根據生產商說明書使用Immobilon聚偏二氟乙烯膜(Amersham)來進行免疫印跡。在具有0.1%吐溫20清潔劑(TBST)的Tris-緩衝鹽水來洗滌印跡，以及使用磷酸-Thr202/Tyr204-ERK(Cell signaling technologies)作為抗體探針。根據生產商說明書使用顯像和光密度測定的Storm光密度計(GE Healthcare；800 PMT,100 nM解析度)來進行化學發光檢測(Amersham,ECL plus)。使用4-參數擬合模型將稀釋範圍內的值用於得到IC50曲線。使用GraFit 5.0軟體計算這些曲線。
分析實例4 體內實體瘤疾病模型
該測試測定化合物抑制實體瘤生長能力。
通過皮下注射1X106 U87,A431或SKLMS細胞/小鼠來建模在雌性無胸腺CD1小鼠(Charles River Inc.)的肋骨處腫瘤異種移植物。一旦建模，則將腫瘤皮下植入裸小鼠宿主內。來自這些宿主動物中腫瘤碎片用於隨後化合物評估實驗中。對於化合物評估實驗，將來自供體腫瘤~30 mg的腫瘤碎片通過手術植入皮下植入重約20 g的雌性裸小鼠。當腫瘤尺寸為約100 mm3時(在植入後~7-10天)，將動物隨機分成處理組和對照組。各組包括6-8只移植有腫瘤的小鼠，其各自通過耳朵標記以及在整個實驗中各自追蹤。
稱重小鼠，並且從第1天開始通過卡尺每週測定腫瘤尺寸3次。通過眾所周知式(L+W/4)3 4/3π將這些腫瘤尺寸轉變為腫瘤體積。當對照腫瘤達到約1500 mm3的尺寸時，終止該實驗。在該模型中，將化合物處理組平均腫瘤體積改變/對照組(未處理或媒介物處理)平均腫瘤體積改變x 100(△T/△C)減去100，得到各測試化合物的腫瘤生長抑制百分比(%TGI)。除了腫瘤體積外，監測至多3週動物體重，每週兩次。
分析實例5 在兔子中VEGF-誘導的視網膜血管滲透 材料和方法
該測試測定化合物抑制VEGF-誘導的視網膜血管滲透能力。血管滲透是患有與年齡相關的黃斑變性(AMD)的患者中嚴重視力喪失的原因。使用戊巴比妥和局部施用0.4%鹽 酸丁氧普魯卡因來麻醉雌性荷蘭兔(~2 kg；Kitayama LABES CO.,LTD,Nagano,Japan)。在使用0.5%托品醯胺滴眼液擴張瞳孔後，將測試物品或媒介物注射至玻璃體腔內。在測定玻璃體螢光素濃度之前，將重組人VEGF165(500 ng；Sigma-Aldrich Co.,St Louis,MO)玻璃體內注射48 hr。使用戊巴比妥麻醉兔子，然後通過耳靜脈連續注射鈉螢光素(2 mg/kg)。使用0.5%托品醯胺滴眼液擴張瞳孔，然後在螢光素注射後30 min使用FM-2 Fluorotron Master(Ocumetrics,Mountain View,CA)測定眼睛螢光素濃度。在沿著光軸後端0.25 mm處的資料獲得玻璃體的螢光素濃度。玻璃體螢光素濃度認定為從視網膜脈管系統中螢光素洩露。比較測試物品處理組和媒介物處理組的平均螢光素峰值。
圖1證實本發明之化合物64對脈絡膜新血管形成(CNV)之作用。

Claims (7)

  1. 一種具有式(I)之化合物： 包括其N-氧化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體，其中，D選自芳香、雜芳香、環烷基或雜環體系、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-O-雜環基-C(O)-、雜環基-C(O)-、PivO-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(C1-C6烷基)(Box)N-雜環基-C(O)-、HO-雜環基-C(O)-、HO-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-O-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C(O)-和(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-，其中該芳香基、雜芳香基、環烷基和雜環基各自被1或多個獨立選擇的R38任選取代；M是一任選取代的稠合雜環部分；Z選自-O-、-S(O)0-2-、和-NR5-，其中R5選自H、任選取代的C1-C5烷基、任選取代的(C1-C5)醯基、和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基可被任選取代； Ar是一式C之基團； 其中，A4、A5、A6和A7獨立地選自N和-CH-，條件是A4、A5、A6和A7至多兩個可以為N，其中Ar可被任選取代；及G是基團 其中V是一選自O、S(O)0-2、NH、NC1-4-烷基、NC1-4-醯基、NC1-4-烷氧基羰基、NCONHC1-4-烷氧基羰基、NSO2C1-4-烷基、NQ、NCH2Q、NCOQ、NCOCH2Q、NSO2Q的二價部分；其中R38選自C2-C6炔基-雜環基、H(O)C-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、C1-C6烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、HOOC-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、(HOOC)(NR9R10)-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1- C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-、R37-O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-、(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-、F-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-O-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基取代的雜芳基)-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-C(O)-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(R6)2N-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-S(O)2-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-N(R6)-雜 環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基任選取代的雜環基)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-雜芳基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Boc-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Ac-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-O-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、R37a-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-雜 環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-N[C1-C6烷基-C(O)-OH]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-CO)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、R37-O-C1-C6烷基-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-NR(6)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-NH-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-[C(O)-C1-C6烷基-OH]-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6 烷基-、雜環基-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C2-C6烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C2-C8烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-(雜環基)-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-環烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-和R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-；A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R39)-環烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、(R37O)(R37aO)P(O)O-C1- C6烷基-C(O)-、-C(=NR37)-H和-C1-C6烷基-CF3；R6各自獨立地為H或C1-C6烷基；R37選自H、C1-C6烷基和C3-C10環烷基；R37a選自H、C1-C6烷基和C3-C10環烷基；j是一範圍為0至4、可選擇地為0至2的整數；i是2或3；x是一範圍為0至6、可選擇地為2或3的整數；i1是2或3；j1是一範圍為0至4、可選擇地為1或2的整數；n是一範圍為0至4的整數；R39選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n2(C6-C10芳基)、-(CH2)n2(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n2(5-10元雜環基)、-(CH2)n2O(CH2)i2OR37和-(CH2)n2OR37，其中上述R39基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R9選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n3(C6-C10芳基)、-(CH2)n3(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n3(5-10元雜環基)、-(CH2)n3O(CH2)i3OR37和-(CH2)n3OR37，其中上述R9基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R10選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n4(C6-C10芳基)、-(CH2)n4(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n4(5-10元雜環基)、-(CH2)n4O(CH2)i4OR37和-(CH2)n4OR37，其中上述R10基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部 分可被任選取代；n2是一範圍為0至6的整數；i2是一範圍為2至6的整數；n3是一範圍為0至6的整數；i3是一範圍為2至6的整數；n4是一範圍為0至6的整數；i4是一範圍為2至6的整數；R2在每一情況下獨立地選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n雜芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；及q是一從0至4的整數；R13選自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n5芳基、-O(CH2)n5雜芳基、-(CH2)n5(芳基)、-(CH2)n5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2 、任選取代的C1-4烷基羰基、和飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；兩個R13連同它們所附接的一個或多個原子可結合以形成被一至四個R60任選取代的雜脂環，其中該雜脂環可具有至多四個環形雜原子，以及該雜脂環可具有稠合至其的芳基或雜芳基，在這種情況下，該芳基或雜芳基被另外一至四個R60任選取代；n5是一範圍為0至6的整數；R60選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基烷基和任選取代的芳基烷基；當附接非-芳香碳時，兩個R60可以被氧代；R3各自獨立地選自-H和R4；R4選自(C1-C6)烷基、芳基、低級芳基烷基、雜環基和低級雜環基-烷基，其各自被任選取代；或者R3和R4與它們所附接的共同的氮一起形成任選取代的五至七元雜環基，該任選取代的五至七元雜環基任選包含選自N、O、S、和P的至少一個另外的環形雜原子； Q是被零、一或多個R20任選取代的三至十元環體系；R20選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n6芳基、-O(CH2)n6雜芳基、-(CH2)n6(芳基)、-(CH2)n6(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、被經C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基任選取代的氨基、-(CH2)n6P(=O)(C1-C6烷基)2、飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基、-SiMe3和-SbF5；及n6是一範圍為0至6的整數。
  2. 一種具有式(II)之化合物： 包括其N-氧化物、水合物、溶劑化物、互變體、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體，其中，D選自芳香、雜芳香、環烷基或雜環體系、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-O-雜環基-C(O)-、雜環基-C(O)-、PivO-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基- C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(C1-C6烷基)(Box)N-雜環基-C(O)-、HO-雜環基-C(O)-、HO-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-O-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C(O)-和(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-，其中該芳香基、雜芳香基、環烷基和雜環基各自被1或多個獨立選擇的R38任選取代；M是一任選取代的稠合雜環部分；Z選自-O-、-S(O)0-2-、和-NR5-，其中R5選自H、任選取代的C1-C5烷基、任選取代的(C1-C5)醯基、和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基可被任選取代；Ar是一式C之基團， 其中，A4、A5、A6和A7獨立地選自N和-CH-，條件是A4、A5、A6和A7至多兩個可以為N，其中Ar可被任選取代；及G是 W是選自O、S(O)0-2、NH、NC1-4-烷基、NC1-4-醯基、NC1-4-烷氧基羰基、NCONHC1-4-烷氧基羰基、NSO2C1-4- 烷基的二價部分，其中G被1至3各R20任選取代；其中R38選自C2-C6炔基-雜環基、H(O)C-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、C1-C6烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-雜環基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、HOOC-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、(HOOC)(NR9R10)-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-CH2-、環烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-、R37-O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、NC-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-雜環基-CH2-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元雜環基)-C1-C6烷基-、(任選取代的8-至10元稠合雜環基)-C1-C6烷基-、F-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-O-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基取代的雜芳基)-N(R6)-C1-C6烷 基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-C(O)-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(R6)2N-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-S(O)2-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(被一個或多個C1-C6烷基任選取代的雜環基)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-雜芳基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Boc-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、Ac-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1- C6烷基-、NH2-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-雜環基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-O-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-O-C1-C6烷基-、R37a-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、鹵代-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-雜環基-N[C1-C6烷基-C(O)-OH]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-CO)-雜環基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-、R37-O- C1-C6烷基-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)雜環基]-C1-C6烷基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-NR(6)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-NH-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-[C(O)-C1-C6烷基-OH]-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-螺-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C2-C6烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C2-C8烯基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、雜環基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C(O)-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C1-C6烷基-(雜環基)-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-雜環基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)- 雜環基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、HO-雜環基-C1-C6烷基-、R37O-環烷基-C(O)-雜環基-C1-C6烷基-、和R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-雜環基-C1-C6烷基-；A選自-C(O)-C1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R39)-環烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-、-C(=NR37)-H、和-C1-C6烷基-CF3；R6各自獨立地為H或C1-C6烷基；R37選自H、C1-C6烷基、和C3-C10環烷基；R37a選自H、C1-C6烷基、和C3-C10環烷基；j是一範圍為0至4、可選擇地為0至2的整數；i是2或3；x是一範圍為0至6、可選擇地為2或3的整數；i1是2或3；j1是一範圍為0至4、可選擇地為1或2的整數；n是一範圍為0至4的整數；R39選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n2(C6-C10芳基)、-(CH2)n2(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n2(5-10元雜環基)、-(CH2)n2O(CH2)i2OR37、和-(CH2)n2OR37，其中上述R39基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基 部分可被任選取代；R9選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n3(C6-C10芳基)、-(CH2)n3(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n3(5-10元雜環基)、-(CH2)n3O(CH2)i3OR37、和-(CH2)n3OR37，其中上述R9基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；R10選自H,-OH、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、-(CH2)n4(C6-C10芳基)、-(CH2)n4(C5-C10雜芳基)、-(CH2)n4(5-10元雜環基)、-(CH2)n4O(CH2)i4OR37、和-(CH2)n4OR37，其中上述R10基團的該烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分可被任選取代；n2是一範圍為0至6的整數；i2是一範圍為2至6的整數；n3是一範圍為0至6的整數；i3是一範圍為2至6的整數；n4是一範圍為0至6的整數；i4是一範圍為2至6的整數；R2在每一情況下獨立地選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n雜芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2選自-OH、-OMe 、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；及q是一從0至4的整數；R13選自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n5芳基、-O(CH2)n5雜芳基、-(CH2)n5(芳基)、-(CH2)n5(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、和飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基，其中T2選自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、和-NEt2，以及其中該芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基可被任選取代；兩個R13同它們所附接的一個或多個原子可結合以形成被一至四個R60任選取代的雜脂環，其中該雜脂環可具有至多四個環形雜原子，以及該雜脂環可具有稠合至其的芳基或雜芳基，在這種情況下，該芳基或雜芳基被另外一至四個R60任選取代；n5是一範圍為0至6的整數；R60選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、 任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基烷基、和任選取代的芳基烷基；當附接非-芳香碳時，兩個R60可以被氧代；R3各自獨立地選自-H和R4；R4選自(C1-C6)烷基、芳基、低級芳基烷基、雜環基、和低級雜環基-烷基，其各自被任選取代；或者R3和R4與它們所附接的共同的氮一起形成任選取代的五至七元雜環基，該任選取代的五至七元雜環基任選包含選自N、O、S、和P的至少一個另外的環形雜原子；R20選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫代、-O(CH2)n6芳基、-O(CH2)n6雜芳基、-(CH2)n6(芳基)、-(CH2)n6(雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任選取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、被經C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基任選取代的氨基、-(CH2)n6P(=O)(C1-C6烷基)2、飽和的或未飽和的三至七元羧基或雜環基、-SiMe3、和-SbF5；及n6是一範圍為0至6的整數。
  3. 如請求項1之化合物，選自： 及其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體。
  4. 如請求項2之化合物，選自： 及其水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、前藥、軟質藥及其複合物、以及外消旋和呈比例混合物、非對映體、和對映體。
  5. 一種包含如請求項1至4中任一項之化合物和藥學上可接受的載體之組合物。
  6. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其組合物之用途，其係用於製造供治療眼科疾病、病症或疾患之藥 物，其中該眼科疾病、疾患或病症選自：(a)因脈絡膜血管生成導致之疾病、疾患或病症；(b)糖尿病性視網膜病；及(c)視網膜水腫。
  7. 如請求項6之用途，其中該眼科疾病、疾患或病症是與年齡相關的黃斑變性。
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