JP2007504122A - 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)で表される化合物、およびそのプロドラッグ、前記化合物または前記プロドラッグの薬学的な塩または溶媒和物に関し、X1〜X5およびR1〜R5はそれぞれ本明細書で定義される。本発明はまた、式(I)の化合物を含む医薬組成物、および式(I)の化合物を投与することにより哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。
【化1】
【化1】
Description
本出願は、2003年8月29日に出願された米国仮出願第60/499,077号の利益を主張する。同開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規チエノピリジン−フェニルアセトアミド、および、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物および代謝産物などの誘導体を含むその誘導体に関する。本発明の化合物は、細胞の増殖および分化ならびに血管形成に必要な、VEGFRおよびPDGRFなどの受容体キナーゼの活性を阻害する。特に、本発明の化合物は、VEGFR/KDRを阻害するため、VEGFR/KDR活性に関連する疾患および状態、例えば、癌ならびに加齢黄斑変性および糖尿病性網膜症などの眼疾患の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるそのような化合物の使用方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
細胞は、そのDNAの一部が癌遺伝子に形質転換されることにより癌性となることがある(すなわち、遺伝子が活性化されることで悪性腫瘍細胞が形成される)。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な原発癌性チロシンキナーゼが過剰発現して増殖性障害を生じ、時には悪性表現型を生じることもある。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通し、増殖因子のための細胞外結合領域、膜貫通領域、およびキナーゼとしてタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与える働きをする細胞内部分を有する大きい酵素である。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体(例えば、EGFR、PDGFR、FGFRおよびerbB2)または非受容体(例えば、c−srcおよびbcr−abl)キナーゼに分類できる。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌などの一般的なヒト癌において異常発現することがある。異常erbB2活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌および結腸癌と結びつけられてきた。上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、婦人科癌および甲状腺癌など多くのヒト癌において変異または過剰発現することが、研究により指摘されている。したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖に対する選択的な阻害剤として有用である。
EGFR阻害剤は、膵炎ならびに(増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患などの)腎疾患の治療に有用なことがあり、胚細胞の着床の成功率を低下させることができるため、避妊薬として有用なことがある。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT国際出願公報WO95/19970号(1995年7月27日公開)を参照。
ヒトキナーゼ挿入領域含有受容体(KDR)またはマウス胎児肝キナーゼ1(FLK−1)受容体と親和性が高い血管内皮細胞増殖因子(VEGF)等のポリペプチド増殖因子は、血管内皮細胞の増殖、より具体的には脈管形成および血管形成に関連づけられている。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT国際出願公報WO95/21613号(1995年8月17日公開)を参照。KDR/FLK−1受容体に結合し、またはそれを調節することができる薬剤は、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌などの脈管形成または血管形成に関連する障害の治療に使用することができる。
過剰増殖性疾患の治療に使用できると報告されている化合物および方法の例は、下記の特許および出願に開示されている。米国特許第6,534,524号、第6,531,491号および第6,071,935号、PCT国際特許出願公報WO00/38665号(2001年7月6日公開)、WO97/49688号(1997年12月31日公開)、WO98/23613号(1998年6月4日公開)、WO96/30347号(1996年10月3日公開)、WO96/40142号(1996年12月19日公開)、WO97/13771(1997年4月17日公開)、WO95/23141号(1995年8月31日公開)、WO03/006059号(2003年1月23日公開)、WO03/035047号(2003年5月1日公開)、WO02/064170号(2002年8月22日公開)、WO02/41882号(2002年5月30日公開)、WO02/30453号(2002年4月18日公開)、WO01/85796号(2001年11月15日公開)、WO01/74360号(2001年10月11日公開)、WO01/74296号(2001年10月11日公開)、WO01/70268号(2001年9月27日公開)およびWO98/51344号(1998年11月19日公開)、ならびに欧州特許出願EP1086705号(2001年3月28日公開)。上記の特許および出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書には、VEGFRおよびPDGRFなどの受容体キナーゼの活性を調節することができる化合物、ならびに癌および他の増殖性障害の治療においてそのような調節を利用する方法が、記載されている。タンパク質キナーゼの活性を媒介および/または阻害する化合物、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物も記載されている。そのような化合物および組成物の治療または予防における使用、ならびに有効量のそのような化合物を投与することによる、癌ならびに望ましくない血管形成および/または細胞増殖に関連する他の疾患の治療方法も記載されている。
一態様は、新規のチエノピリジン−フェニルアセトアミド化合物である。本発明の他の態様は、in vitroおよび/またはin vivoでKDR/VEGFR2キナーゼなどの受容体キナーゼの活性を調節する化合物である。本発明の他の態様は、KDR/VEGFR2キナーゼなどの受容体キナーゼの活性を選択的に調節することができる化合物である。本発明の他の態様では、その薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に許容できる塩を含むそのようなVEGFR2調節化合物の医薬組成物が提供される。本発明の他の態様では、そのようなVEGFR2調節化合物、およびその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に許容できる塩を調製するための合成スキームが提供される。本発明の他の態様では、本明細書に記載されるVEGFR2調節化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できる塩とKDR/VEGFR2キナーゼを接触させるステップを含む、KDR/VEGFR2キナーゼの調節方法が提供される。本発明の他の態様では、治療有効量のVEGFR2調節化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む患者の治療方法が提供される。本発明の他の態様では、抗悪性腫瘍薬および有効量のVEGFR2調節化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できる塩の投与を含む併用療法が提供される。
一態様は、式(I)の化合物、またはそのN−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である。
(a)X1はOまたはCR2aR2bであり、
(b)X2はNまたはCR1cであり、
(c)X3はNまたはCR1dであり、
(d)X4はOまたはSであり、
(e)X5はNまたはCR4cであり、
(f)R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルコキシおよび(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
(g)R2aおよびR2bは、H、ハロゲン、または1〜3個の独立に選択されるY1基で置換されていてもよい部分であって、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミンおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からそれぞれ独立に選択され、ここで、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルキル基上の任意の数の水素原子はFで置換されていてもよく、あるいは、R2aおよびR2bは一緒になって、オキソ、または1〜3個の独立に選択されるY1基で置換されていてもよい部分であって、(C3〜C6)シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルおよび=CH−(C1〜C5)アルキルからなる群から選択される部分、であってもよく、
(h)R3はH、または1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ1Z2)sCN、−(CZ1Z2)s−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CZ1Z2)s−(C5〜C8)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ1Z2)s−アリール、−(CZ1Z2)s−複素環および(C1〜C8)アルキルからなる群から選択される部分、であり、ここで、sは0、1、2または3であり、sが2または3の場合、CZ1Z2単位は同一または異なっていてもよく、
(i)R4a、R4bおよびR4cは、H、F、Cl、CF3、CH3、OCH3およびOCF3からなる群からそれぞれ独立に選択され、
(j)R5は、水素、ニトロ、ハロゲン、アジド、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SRa、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)tCN、ならびに、1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ3Z4)t−アリール、−(CZ3Z4)t−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)t−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)t(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からなる群から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、tが2または3の場合、CZ3Z4単位は同一または異なっていてもよく、
(k)R6aおよびR6bは、水素、ならびに、1〜3個の独立に選択されるY3基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、uは0、1、2または3であり、uが2または3の場合、CZ5Z6単位は同一または異なっていてもよく、あるいはR6aおよびR6bは隣接する原子と一緒になって複素環を形成してもよく、
(l)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはZ1とZ2、Z3とZ4、またはZ5とZ6はそれぞれ共に選択されて炭素環を形成し、あるいは隣接する炭素原子上の2個のZ1、Z3またはZ3基は共に選択されて炭素環を形成してもよく、
(m)Y1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−OH、−NH2、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(C3〜C6)シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
(n)Y2およびY3はそれぞれ独立に選択されるものであって、
(i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群(ここで、rは1、2、3または4であり、X6はO、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−または−S(O)3−であり、Z7およびZ8は、炭素数1〜12のアルキル、炭素数2〜12のアルケニル、炭素数2〜12のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数5〜8のシクロアルケニル、炭素数6〜14のアリール、環原子数5〜14の複素環、炭素数7〜15のアラルキルおよび環原子数5〜14のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Z7およびZ8は一緒になって複素環を形成してもよく、Z9およびZ10は水素、フッ素、炭素数1〜12のアルキル、炭素数6〜14のアリール、環原子数約5〜14のヘテロアリール、炭素数7〜15のアラルキルおよび環原子数5〜14のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Z9およびZ10は共に選択されて炭素環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2個のZ9基は共に選択されて炭素環を形成する。)から選択さるか、あるいは
(ii)隣接する炭素原子に結合している任意の2個のY2またはY3基が共に選択されて−O[C(Z9)(Z10)]rO−または−O[C(Z9)(Z10)]r+1−となってもよいか、あるいは
(iii)同一または隣接する炭素原子に結合している任意の2個のY2またはY3基が共に選択されて炭素環または複素環を形成してもよく、
上記において、ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子と結合していない、CH3(メチル)、CH2(メチレン)またはCH(メチン)基を含む任意の置換基には、任意にヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基が当該基上に置換していても良い。)。
一実施形態では、X2はCR1cであり、X3はCR1dである。
他の実施形態では、X4はOである。本実施形態の特定の態様では、X2はCR1cであり、X3はCR1dである。
他の実施形態では、X1はOである。本実施形態の特定の態様では、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、X5はCHである。
他の実施形態では、X1はCH2である。本実施形態の特定の態様では、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dである。
他の実施形態では、X5はCHである。本実施形態の特定の態様では、X1はCH2である。本実施形態の他の特定の態様では、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dである。本実施形態の他の特定の態様では、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dはそれぞれ独立にH、FまたはClである。本実施形態の他の特定の態様では、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dはそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4bおよびR4cはHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択される。本実施形態の他の特定の態様では、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dはそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4bおよびR4cはHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択され、R3は(a)1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルまたは(b)1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい複素環のいずれかである。本実施形態の他の特定の態様では、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dはそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4bおよびR4cはHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択され、R5は(a)−CONR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環のいずれかである。
他の実施形態では、R3は1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルである。
他の実施形態では、R3は1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい複素環である。
他の実施形態では、R5は−CONR6aR6bである。
他の実施形態では、R5は−(CZ3Z4)t−複素環である。
他の実施形態では、X5はCHであり、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dはそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4b、R4cはHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択され、R5は−CONR6aR6bである。
他の実施形態では、X5はCHであり、X1はCH2であり、X4はOであり、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dはそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4b、R4cはHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択され、R5は−(CZ3Z4)t−複素環である。
他の実施形態では、X3はCR1dである。本実施形態の特定の態様では、X2はCR1cである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環である。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環であり、R3は(C1〜C6)アルキルまたは−(CZ1Z2)s複素環である。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環であり、R3はヘテロアリールである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bまたはヘテロアリールであり、R3はヘテロアリールである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bであり、R6aおよびR6bは窒素原子と一緒になって複素環を形成し、あるいはR5はY3で置換されていてもよいイミダゾリエであり、R3はヘテロアリールである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bであり、R6aおよびR6bは窒素原子と一緒になって複素環を形成し、あるいはR5はY3で置換されていてもよいイミダゾリエであり、R3はヘテロアリールであり、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ独立に水素またはハロゲンである。本実施形態の他の特定の態様では、X2はCR1cであり、X5はCR4cであり、X1はCR2aR2bであり、X4はOであり、R5は−C(O)NR6aR6bであり、R6aおよびR6bは窒素原子と一緒になって複素環を形成し、あるいはR5はY3で置換されていてもよいイミダゾリエであり、R3はヘテロアリールであり、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R4a、R4bおよびR4cは水素である。
他の実施形態では、X2はCR1cであり、X3はCR1dであり、X5はCR4cである。本実施形態の特定の態様では、X4はOである。本実施形態の他の特定の態様では、X4はOであり、X1はCR2aR2bである。本実施形態の他の特定の態様では、X4はOであり、X1はCR2aR2bであり、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ独立に水素またはハロゲンである。本実施形態の他の特定の態様では、X4はOであり、X1はCR2aR2bであり、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ独立に水素またはハロゲンであり、R5は−C(O)NR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環である。本実施形態の他の特定の態様では、X4はOであり、X1はCR2aR2bであり、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ独立に水素またはハロゲンであり、R5は−C(O)NR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環であり、R3は(C1〜C6)アルキルまたは−(CZ1Z2)s−複素環である。
他の実施形態では、本発明は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
(a)X1はOまたはCR2aR2bであり、
(b)R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルコキシおよび(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
(c)R2aおよびR2bは、H、ハロゲン、または1〜3個の独立に選択されるY1基で置換されていてもよい部分であって、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミンおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からそれぞれ独立に選択され、ここで、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルキル基上の任意の数の水素原子はFで置換されていてもよく、あるいはR2aおよびR2bは一緒になって、オキソ、または1〜3個の独立に選択されるY1基で置換されていてもよい部分であって、(C3〜C6)シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルおよび=CH−(C1〜C5)アルキルからなる群から選択される部分、であってもよく、
(d)R3はH、または1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ1Z2)sCN、−(CZ1Z2)s−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CZ1Z2)s−(C5〜C8)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ1Z2)s−アリール、−(CZ1Z2)s−複素環および(C1〜C8)アルキルからなる群から選択される部分、であり、ここで、sは0、1、2または3であり、sが2または3の場合、CZ1Z2単位は同一または異なっていてもよく、
(e)R4a、R4bおよびR4cは、H、F、Cl、CF3、CH3、OCH3およびOCF3からなる群からそれぞれ独立に選択され、
(f)R5は、水素、ニトロ、ハロゲン、アジド、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)tCN、ならびに、1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ3Z4)t−アリール、−(CZ3Z4)t−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)t−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)t−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からなる群から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、tが2または3の場合、CZ3Z4単位は同一または異なっていてもよく、
(g)R6aおよびR6bは、水素、ならびに1〜3個の独立に選択されるY3基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、uは0、1、2または3であり、uが2または3の場合、CZ5Z6単位は同一または異なっていてもよく、あるいはR6aおよびR6bは隣接する原子と一緒になって複素環を形成することができ、
(h)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、Z1とZ2、Z3とZ4、またはZ5とZ6はそれぞれ共に選択されて炭素環を形成し、あるいは、隣接する炭素原子上の2個のZ1、Z3またはZ3基は共に選択されて炭素環を形成してもよく、
(i)Y1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−OH、−NH2、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(C3〜C6)シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
(j)Y2およびY3はそれぞれ独立に選択されるものであって、
(i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群(ここで、rは1、2、3または4であり、X6はO、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−または−S(O)3−であり、Z7およびZ8は、炭素数1〜12のアルキル、炭素数2〜12のアルケニル、炭素数2〜12のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数5〜8のシクロアルケニル、炭素数6〜14のアリール、環原子数5〜14の複素環、炭素数7〜15のアラルキルおよび環原子数5〜14のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Z7およびZ8は一緒になって複素環を形成してもよく、Z9およびZ10は水素、フッ素、炭素数1〜12のアルキル、炭素数6〜14のアリール、環原子数約5〜14のヘテロアリール、炭素数7〜15のアラルキルおよび環原子数5〜14のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはZ9およびZ10は共に選択されて炭素環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2個のZ9基は共に選択されて炭素環を形成する。)より選択されるか、あるいは
(ii)隣接する炭素原子に結合している任意の2個のY2またはY3基が共に選択されて−O[C(Z9)(Z10)]rO−または−O[C(Z9)(Z10)]r+1−となってもよいか、あるいは
(iii)同一または隣接する炭素原子に結合している任意の2個のY2またはY3基が共に選択されて炭素環または複素環を形成してもよく、
上記において、ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子と結合していない、CH3(メチル)、CH2(メチレン)またはCH(メチン)基を含む任意の置換基には、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される基が当該置換基上に置換していても良い。)。
本実施形態の好ましい態様には、式IIと不整合でない限り、式Iについて上述した好ましい態様が含まれる。
他の実施形態では、本発明は
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
2−{4−[2−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−フェニル−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミドおよび
ブチル−カルバミン酸4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニルエステルからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる塩を提供する。
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
2−{4−[2−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−フェニル−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミドおよび
ブチル−カルバミン酸4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニルエステルからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明の他の態様は、X1がCR2aR2bである式(I)の構造を有する化合物の製造方法であって、
(a)下記構造を有するカルボン酸と塩素化剤を反応させるステップと、
(a)下記構造を有するカルボン酸と塩素化剤を反応させるステップと、
さらなる実施形態は、下記構造を有するカルボン酸の製造方法であって、
他の実施形態は、X1がOである式(I)の構造を有する化合物の製造方法であって、
(a)下記化合物とカルボニル求電子剤を反応させるステップと、
(a)下記化合物とカルボニル求電子剤を反応させるステップと、
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効なある量の上記で定義した式1の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1種または複数の組合せを含むが、それだけに限定されない癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄(restinosis)を含むが、それだけに限定されない良性増殖性疾患である。
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効な、ある量の上記で定義した式1の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体および有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤の組合せを含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を治療する方法であって、異常細胞増殖の治療に有効な、ある量の上記で定義した式1の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。前記方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1種または複数の組合せを含むが、それだけに限定されない癌である。前記方法の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄(restinosis)を含むが、それだけに限定されない良性増殖性疾患である。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の血管形成に関連する障害を治療する方法であって、前記障害の治療に有効な、ある量の上記で定義した式1の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。そのような障害としては、黒色腫などの腫瘍、加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜新血管新生などの眼球障害、関節リウマチ、骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症などの骨量減少障害、冠血管再狭窄、ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、エルシニア属、百日咳菌およびA群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連するものを含むある種の微生物感染症が挙げられる。
本発明はまた、哺乳動物の異常細胞増殖を治療する方法(および医薬組成物)であって、ある量の式1の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、抗腫瘍剤、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択されるある量の1種または複数の物質の組合せを、両者の合計量が前記異常細胞増殖の治療に有効になるように含む方法(および医薬組成物)に関する。このような物質としては、いずれも2000年7月6日に公開されたPCT公報WO00/38715号、WO00/38716号、WO00/38717号、WO00/38718号、WO00/38719号、WO00/38730号、WO00/38665号、WO00/37107号およびWO00/38786号に開示された物質が挙げられる。これらの開示はあらゆる意味でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
抗腫瘍剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、式1の化合物と併用することができる。抗腫瘍剤としては例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチンビノレルビン、ビンデシン(vindescine)およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体、コルチンアロホチン(colchines allochochine)、ハリコンドリン、N−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸(colchicinic acid)、ドラスタチン10、マイスタンシン(maystansine)、リゾキシン(rhizoxine)、タキソール(パクリタキセル)、ドセタキセル(タキソテール)、2’−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]グルタラメート(タキソール誘導体)などのタキサン、チオコルヒチン(thiocholchicine)、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウリシル(fluorouricil)、シトシン(cytocine)アラビノシド、2’2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)、アドリアマイシンならびにマイタマイシン(mitamycin)が挙げられる。アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンオキシプラチン(oxiplatin)、イプロプラチン、N−アセチル−DL−サルコシル−1−ロイシンのエチルエステル(AsaleyまたはAsalex)、1,4−シクロヘキサジエン−1,4−ジカルバミン酸、2,5−ビス(1−アジルジニル(azirdinyl))−3,6−ジオキソ−、ジエチルエステル(ジアジコン)、1,4−ビス(メタンスルホニルオキシ)ブタン(ビスルファン(bisulfan)またはロイコスルファン(leucosulfan))クロロゾトシン、クロメゾン(clomesone)、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジゾン(cyclodisone)、ジアンヒドログラクチトール(dianhydroglactitol)、フルオロドパン(fluorodopan)、ヘプスルファム(hepsulfam)、マイトマイシンC、ヒカンテイオンマイトマイシン(hycantheonemitomycin)C、マイトゾールアミド(mitozolamide)、1−(2−クロロエチル)−4−(3−クロロプロピル)−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス(3−メシルオキシプロピル)アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア1−(2−クロロエチル)−3−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1−ニトロソ−ウレア、ビス(2−クロロエチル)ニトロソウレアなどのニトロソウレア剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、イフォサミド(ifosamide)、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、ストルプトゾイン(strptozoin)およびテモゾラマイド(temozolamide)などのナイトロジェンマスタード関連化合物。DNA代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、2−[(3ヒドロキシ−2−ピリノジニル(pyrinodinyl))メチレン]−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、5−ヒドロキシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α−2’−デオキシ−6−チオグアノシン、グリシン酸アフィジコリン、5−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン(macbecin)II、ピラゾルイミダゾール(pyrazolimidazole)、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、2−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウムなどのチミジレートシンターゼ阻害剤、クロファラビン、フロクスウリジンならびにフルダラビン。DNA/RNA代謝拮抗剤、例えばL−アラノシン、5−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびN−[2−クロロ−5−[[(2,4−ジアミノ−5−メチル−6−キナゾリニル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−アスパラギン酸、N−[4−[[(2,4−ジアミノ−5−エチル−6−キナゾリニル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−アスパラギン酸、N−[2−クロロ−4−[[(2,4−ジアミノプテリジニル)メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性のベーカーのアンチフォル(Baker’s antifol)、ジクロロアリルラウソン、ブレキナール、フトラフ(ftoraf)、ジヒドロ−5−アザシチジン、メトトレキセート、N−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸三ナトリウム塩、ピラゾフラン(pyrazofuran)、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンD、クリプトフィシン(cryptophycin)およびクリプトフィシン−52または例えばN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号に開示された好ましい代謝拮抗剤の1種などの類似体、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン、タンパク質、例えばインターフェロン、ならびに抗ホルモン、例えばノルバデックス(商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲン、または例えばカソデックス(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン。このような併用治療は、治療の各成分を同時、連続または別個に投与して行うことができる。
MMP−2(マトリックス−メタロプロティエナーゼ(metalloprotienase)2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロティエナーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管形成剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、式1の化合物と併用することができる。有用なCOX−II阻害剤としては例えば、セレブレックス(商標)(アレコキシブ(alecoxib))、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、例えばWO96/33172号(1996年10月24日公開)、WO96/27583号(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO98/07697号(1998年2月26日公開)、WO98/03516号(1998年1月29日公開)、WO98/34918号(1998年8月13日公開)、WO98/34915号(1998年8月13日公開)、WO98/33768号(1998年8月6日公開)、WO98/30566号(1998年7月16日公開)、欧州特許公報第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公報第931,788号(1999年7月28日公開)、WO90/05719号(1990年5月331日公開)、WO99/52910号(1999年10月21日公開)、WO99/52889号(1999年10月21日公開)、WO99/29667号(1999年7月17日公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許公報第780,386号(1997年6月25日)に記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1阻害活性をほとんどまたはまったく有さない阻害剤である。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)に対してMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害する阻害剤である。
本発明の化合物と組み合わせて有用なMMP阻害剤のいくつかの具体例としては、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、ならびに下記に列挙する化合物および該化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグが挙げられる。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸、
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸、
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
シグナル伝達阻害剤を、本明細書に記載の方法および医薬組成物中で、式1の化合物と併用することができる。シグナル伝達阻害剤としては例えば、EGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子などの、EGFR(上皮細胞増殖因子受容体)応答を阻害することができる薬剤、VEGF(血管内皮細胞増殖因子)阻害剤、ならびにerbB2受容体に結合する有機分子または抗体、例えばハーセプチン(商標)(米国カリフォルニア州南サンフランシスコのGenentech,Inc.)などのerbB2受容体阻害剤が挙げられる。
EGFR阻害剤は、例えばWO95/19970号(1995年7月27日公開)、WO98/14451号(1998年4月9日公開)、WO98/02434号(1998年1月22日公開)および米国特許第5,747,498号(1998年5月5日発行)に記載されている。EGFR阻害剤としては、モノクローナル抗体C225および抗EGFR 22Mab(米国ニューヨーク州ニューヨークのImClone Systems Incorporated)、化合物ZD−1839(AstraZeneca)、BIBX−1382(Boehringer Ingelheim)、MDX−447(米国ニュージャージー州アナンデイルのMedarex Inc.)およびOLX−103(米国ニュージャージー州ホワイトハウスステーションのMerck & Co.)、VRCTC−310(Ventech Research)ならびにEGF融合毒素(マサチューセッツ州ホプキントンのSeragen Inc.)が挙げられるが、それだけに限定されない。
VEGF阻害剤、例えばSU−5416およびSU−6668(米国カリフォルニア州南サンフランシスコのSugen Inc.)を式1の化合物と併用することもできる。VEGF阻害剤は、例えば2003年3月18日に発行された米国特許第6,534,524号、2003年3月11日に発行された米国特許第6,531,491号、WO99/24440号(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797号(1999年5月3日出願)、WO95/21613号(1995年8月17日公開)、WO99/61422号(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日発行)、WO98/50356号(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、WO99/10349号(1999年3月4日公開)、WO97/32856号(1997年9月12日公開)、WO97/22596号(1997年6月26日公開)、WO98/54093号(1998年12月3日公開)、WO98/02438号(1998年1月22日公開)、WO99/16755号(1999年4月8日公開)およびWO98/02437号(1998年1月22日公開)に記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(米国ワシントン州カークランドのCytran Inc.)、カリフォルニア州南サンフランシスコのGenentech,Inc.の抗VEGFモノクローナル抗体;ならびにRibozyme社(コロラド州ボルダー)およびChiron社(カリフォルニア州エマリービル)の合成リボザイム、アンジオザイム(angiozyme)である。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)ならびにモノクローナル抗体AR−209(米国テキサス州ウッドランズのAronex Pharmaceuticals Inc.)および2B−1(Chiron)などのErbB2受容体阻害剤を、式Iの化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなerbB2阻害剤としては、WO98/02434号(1998年1月22日公開)、WO99/35146号(1999年7月15日公開)、WO99/35132号(1999年7月15日公開)、WO98/02437号(1998年1月22日公開)、WO97/13760号(1997年4月17日公開)、WO95/19970号(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)に記載の阻害剤が挙げられる。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤は、1999年1月27日に出願された米国仮出願第60/117,341号、および1999年1月27日に出願された米国仮出願第60/117,346号にも記載されている。いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物と併用できる他の抗増殖剤としては、米国特許出願第09/221946号(1998年12月28日出願)、第09/454058号(1999年12月2日出願)、第09/501163号(2000年2月9日出願)、第09/539930号(2000年3月31日出願)、第09/202796号(1997年5月22日出願)、第09/384339号(1999年8月26日出願)および第09/383755号(1999年8月26日出願)で開示および特許請求されている化合物、ならびに米国仮出願第60/168207号(1999年11月30日出願)、第60/170119号(1999年12月10日出願)、第60/177718号(2000年1月21日出願)、第60/168217号(1999年11月30日出願)および第60/200834号(2000年5月1日出願)で開示および特許請求されている化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFr阻害剤が挙げられる。上記特許出願および仮出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式1の化合物は、CTLA4(細胞障害性リンパ球(lymphocite)抗原4)抗体およびCTLA4を遮断できる他の薬剤などの抗腫瘍免疫応答を増強できる薬剤、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記「背景技術」の項で引用した参照文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含むがそれだけに限定されない、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と併用することもできる。本明細書で使用することができる特定のCTLA4抗体としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願第60/113,647号(1998年12月23日出願)に記載の抗体が挙げられる。
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の膵炎または(増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む)腎疾患を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の胚細胞の着床を防止するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、腫瘍血管形成、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療を目的とする。
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、脳腫瘍、眼球癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓(renal)癌、腎臓(kidney)癌、卵巣癌、婦人科癌または甲状腺癌などの癌の治療に関する。他の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成(例えば乾癬)または前立腺の良性過形成(例えばBPH)などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤の組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
治療有効量のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の過剰増殖性障害の治療により、血圧が持続的に上昇する。本発明の化合物は、ファイザーから市販されているノルバスクまたはプロカルディアXLなど、哺乳動物の過剰増殖性障害治療用の降圧薬と併用することができる。
本発明はまた、(a)治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、(b)治療有効量の腫瘍壊死因子α阻害剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物、ならびに(c)薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、(a)治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、(b)治療有効量のNADPHオキシダーゼ阻害剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物、ならびに(c)薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の望ましくない血管形成、内皮細胞遊走または内皮細胞増殖に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効なある量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、ある量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物と、ある量の化学療法剤の組合せを含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、式(I)の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグおよび化学療法剤の合計量が異常細胞増殖の阻害に有効である医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知である。一実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモン、例えば抗アンドロゲンからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、有効量の自己分泌刺激を阻害する小分子VEGF−1受容体アンタゴニストおよび有効量の式(I)の化合物を投与することによる、機能的VEGF−1受容体を発現する腫瘍細胞の増殖を防止または減少させる方法に使用することができる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
本明細書に記載の化合物は、選択的COX−2阻害剤と同時に、別々にまたは連続的に併用することもできる。本明細書に記載の化合物を、可溶性の切断されたFlkl/KDR受容体と併用して、VEGF関連疾患を有する患者を治療することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
本明細書に記載の化合物は、上皮細胞増殖因子(EGF)の活性を減少させ、それに結合し、またはそれを阻害する第2の有効成分と併用することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
本明細書に記載の化合物は、組織とNADPHオキシダーゼ阻害剤および有効量の式1の化合物を接触させる方法、組織と反応性酸素種(ROS)阻害剤および有効量の式(I)の化合物を接触させる方法、または組織とスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)阻害剤および有効量の式1の化合物を接触させる方法を含むがそれだけに限定されないいくつかの方法により、組織中のVEGF媒介性血管形成を阻害するために使用することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
本明細書に記載の化合物は、胎盤増殖因子誘発性の病理的血管形成、血管漏洩(浮腫)、肺性高血圧、腫瘍形成および/または炎症性障害を抑制または予防するために胎盤増殖因子に特異的に結合する分子と併用することもできる。
本明細書に記載の化合物は、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体またはその任意の断片、胎盤増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体−1に特異的に結合する小分子、血管内皮細胞増殖因子受容体−1アンタゴニストまたはその任意の断片、胎盤増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体−1をコードする核酸に対するリボザイム、および胎盤増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体−1をコードする核酸とハイブリダイズするアンチセンス核酸を含む群から選択される分子と併用することもできる。そのような組成物の有効成分は、遊離形態または薬学的に許容できる塩の形態で、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と共に存在することができる。
本明細書に記載の化合物は、哺乳動物内で(VEGFR2キナーゼを含むがそれだけに限定されない)血管内皮細胞増殖因子受容体のリガンドにより刺激される非固形腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物を有効量の式(I)の化合物で治療するステップを含む方法において使用することができる。本明細書に記載の化合物は、哺乳動物内で(VEGFR2キナーゼを含むがそれだけに限定されない)血管内皮細胞増殖因子受容体のリガンドにより刺激される非固形腫瘍の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物を有効量の式(I)の化合物と放射線の組合せで治療するステップを含む方法において使用することができる。
本明細書に記載の化合物は、G2/M剤、およびその治療有効性が少なくとも部分的に標的細胞上のインターナライズ細胞表面構造の存在に依存する治療薬と併用することもできる。そのようなG2/M剤としては、酒石酸ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、5FU、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、アピゲニン、ゲニステイン、シクロキサゾリン(cycloxazoline)が挙げられるが、それだけに限定されない。本明細書に記載の化合物は、ヒトVEGF受容体Flt−1により媒介されるシグナル伝達を阻害する物質と併用することもできる。
本明細書に記載の化合物は、腫瘍壊死因子αアンタゴニストおよび有効量の式(I)の化合物を共に患者に投与することを含む、腫瘍壊死因子媒介性疾患の治療または予防に使用することもできる。企図される腫瘍壊死因子媒介性疾患としては、自己免疫疾患、急性または慢性免疫疾患、炎症性疾患および神経変性疾患が挙げられるが、それだけに限定されない。
本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法であって、ある量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を放射線療法との組合せで哺乳動物に投与するステップを含み、化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量が放射線療法との組合せで哺乳動物の異常細胞増殖の阻害に有効である方法に関する。放射線療法を施す技法は当技術分野で公知であり、これらの技法は本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与量は、本明細書に記載のように決定することができる。
式(I)の化合物は、異常細胞の放射線治療に対する感受性を高めて、そのような細胞を死滅させ、かつ/またはその増殖を阻害することができると考えられている。したがって、本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞の放射線治療に対する感受性を高める方法であって、ある量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を哺乳動物に投与するステップを含み、その量が異常細胞の放射線治療に対する感受性を高め、または放射線治療の効果を増強するのに有効である方法に関する。本方法における式(I)の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。
本発明はさらに、哺乳動物の脈管形成および血管形成に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物と治療有効量の降圧薬の組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の化合物は、CHK−1阻害剤と併用することができる。特定のCHK−1阻害剤が癌治療用に提案されている(Sanchez,Y.、et.al.(1997)Science 277:1497〜1501およびFlaggs,G.、et.al.(1997)Current Biology 7:977〜986、米国特許第6,413,755号、第6,383,744号および第6,211,164号、ならびに国際公報WO01/16306号、WO01/21771号、WO00/16781号およびWO02/070494号を参照)。本実施形態では、CHK−1阻害剤は、単剤として、または抗悪性腫瘍薬を含む他の抗悪性腫瘍療法および放射線療法との併用療法で投与することができる。
各種の利用可能な抗悪性腫瘍薬が、本発明に係るCHK−1との併用療法において企図される。好ましい一実施形態では、プログラム細胞死またはアポトーシスを活性化することによりその細胞障害作用を発揮する抗悪性腫瘍薬をCHK−1阻害剤と併用することができる。本発明において企図される抗悪性腫瘍薬としては、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロマイドおよびSARCnuを含むアルキル化剤、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、L−アスパラギナーゼ、マイトマイシンC、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、VM−26およびVP−16−213を含む抗生物質および植物アルカロイド、5αレダクターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、DES、ドロモスタノロン、エストラムチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、ロイプロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、SERM3、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアミクノロン(triamicnolone)およびゾラデックスを含むホルモンおよびステロイド、全トランスレチノイン酸、BCNU(カルムスチン)、CBDCAカルボプラチン(パラプラチン)、CCNU(ロムスチン)、シス−ジアミンジクロロプラチナム(シスプラチン)、ダカルバジン、グリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトキサントロン、o,p’−DDD(リソドレン、ミトタン)、オキサリプラチン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、グリベックを含む合成物質、クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、2’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、5−フルオロウラシル、5−FUDR、ゲムシタビン、カンプトテシン、6−メルカプトプリン、メトトレキセート、MTAおよびチオグアニンを含む代謝拮抗剤、ならびにα−インターフェロン、BCG、G−CSF、GM−CSF、インターロイキン−2、ハーセプチンを含む生物物質などが挙げられるが、それだけに限定されない。
本発明の好ましい一実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、アルキル化剤、抗生物質および植物アルカロイド、ホルモンおよびステロイド、抗悪性腫瘍活性を有する合成薬剤、代謝拮抗剤、ならびに抗悪性腫瘍活性を有する生物分子からなる群から選択される。
本発明の好ましい一実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、Ara−c、VP−16、シス−プラチン、アドリアマイシン、2−クロロ−2−デオキシアデノシン、9−β−D−アラビノシル−2−フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトテシン、パクリタキセル、BCNU、5−フルオロウラシル、イリノテカンおよびドキソルビシンからなる群から選択され、より好ましくはゲムシタビンである。
本発明において特定されるCHK−1阻害剤とVEGF阻害剤の組合せも、放射線療法の抗悪性腫瘍作用を増強することができる。通常、放射線を使用して固形腫瘍部位を直接治療するか、または放射線を近接照射療法インプラントにより照射することができる。本発明の併用療法で企図される各種の治療用放射線としては、X線、γ線、高エネルギー電子、ならびに陽子、中性子およびα粒子などの高LET(線エネルギー付与)放射線を含むがそれだけに限定されない、癌治療に使用される放射線が挙げられる。電離放射線は、当業者に公知の技法により使用することができる。例えば、X線およびγ線は、直線加速器または放射線源から外部および/または中間手段により照射される。高エネルギー電子は直線加速器により生成することができる。また、高LET放射線は中間的に移植された放射線源から照射される。
式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩もしくは薬学的に許容できる溶媒和物は、本明細書に記載の疾患に関連する症状および異常細胞増殖に関連する症状の緩和における緩和的ネオアジュバント/アジュバント療法に、それぞれ独立に使用することができる。そのような療法は、単独療法でもよいし、化学療法および/または免疫療法と組み合わせてもよい。
置換基自体が本発明の合成方法に適合していない場合、これらの方法に用いる反応条件で安定な好適な保護基で置換基を保護することができる。保護基を本方法の反応順序の適当な時点で除去して、所望の中間化合物または標的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に公知である。その例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるT.Greene and P.Wuts、Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)、John Wiley & Sons、NY(1999)にみられる。場合によっては、本発明の方法に用いる反応条件下で反応性のある置換基を具体的に選択してもよい。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法の中間化合物において有用な、または標的化合物の所望の置換基である置換基に転換する。
本発明の化合物は不斉炭素原子を有していてもよい。そのようなジアステレオマー混合物は、その各ジアステレオマーに、その物理化学的差異に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出によって分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを転換(例えば加水分解)して対応する純粋なエナンチオマーにすることにより分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むそのような異性体はすべて本発明の一部とみなす。
本発明の化合物は、場合によっては互変異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびその混合物の使用に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも90%光学的に純粋な形態、すなわち、単独の異性体を少なくとも90%(エナンチオマー過剰率(「e.e.」)またはジアステレオマー過剰率(「d.e.」)80%)、より好ましくは少なくとも95%(90%e.e.またはd.e.)、さらに好ましくは少なくとも97.5%(95%e.e.またはd.e.)、最も好ましくは少なくとも99%(98%e.e.またはd.e.)含む形態で使用される。
また、式は同定された構造の溶媒和した形態および溶媒和していない形態を包含するものとする。例えば、式Iは水和した形態および水和していない形態の指示された構造の化合物を含む。溶媒和物のさらなる例としては、上記構造とイソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンの組合せが挙げられる。
固体である薬剤の場合、本発明の化合物および塩が異なる結晶形または多形として存在することができ、これらの形態がいずれも本発明および特定の式の範囲内にあるとされることが当業者には理解される。
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、および式Iの化合物のプロドラッグを投与することによる細菌感染症の治療方法に関する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または2個以上(例えば2個、3個もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して式1の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に3文字記号で指定される20種類の天然アミノ酸が挙げられるが、それだけに限定されず、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews、1996、19、115で概説されるヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれだけに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよい、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグはJ.Med.Chem.1996、39、10に記載されている。遊離アミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基を含んでいてもよい。
定義
本明細書で使用する下記の用語は、特記なき限りにおいて、下記の意味を有する。
本明細書で使用する下記の用語は、特記なき限りにおいて、下記の意味を有する。
「含む」(comprising)および「含む」(including)という用語は、オープンで非限定的な意味で使われる。
「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は、本出願では互換的に使われる。
「異常細胞増殖」とは、正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な調節機構とは無関係な細胞増殖(例えば、接触阻害の喪失)を意味する。異常細胞増殖としては、(1)活性化Ras癌遺伝子を発現する良性および悪性の腫瘍細胞(腫瘍)、(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果として活性化される良性および悪性の腫瘍細胞、(3)異常Ras活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が挙げられるが、それだけに限定されない。そのような良性増殖性疾患としては例えば、乾癬、良性前立腺肥大症、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および再狭窄(restinosis)が挙げられる。また、「異常細胞増殖」とは、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性による良性および悪性腫瘍の異常増殖を意味し、それを含む。
「アシル」という用語は、カルボニル官能基を介して化合物に結合しているアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基(例えば−C(O)−アルキル、−C(O)−アリールなど)を意味する。
「アシルアミノ」という用語は、アミノまたはアルキルアミノ基に結合しているアシル基を意味し、RおよびR’がアルキルアミノに関して定義する通りである−C(O)−NH2および−C(O)−NRR”基を含む。
「アシルオキシ」という用語は、RがH、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるエステル基−OC(O)−Rを意味する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、前記アルケニル部分のEおよびZ異性体を含む。この用語はまた、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル部分、例えばシクロアルケニルを含む。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4−ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、プロプ−2−エニル、ブト−2−エニル、ブト−3−エニル、2−メチルプロプ−2−エニル、ヘキス−2−エニルなどが挙げられる。アルケニル基は置換されていてもよい。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む2価の直鎖、分岐または環状飽和脂肪族基を意味し、前記アルケニレン部分のEおよびZ異性体を含む。アルケニレン基は置換されていてもよい。
「アルコキシ」という用語はO−アルキル基を意味する。アルコキシ基としては例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、直鎖、環状または分岐部分を有する1価の炭化水素基を意味する。「アルキル」基は、炭素−炭素二重または三重結合を含むことがあり、その場合、アルキル基は少なくとも2個の炭素原子を含む。シクロアルキル部分には少なくとも3個の炭素原子が必要である。直鎖または分岐アルキル基としては例えば、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキル基は置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」という用語は、−NRR’基を意味し、RおよびR’は水素(ただし、RおよびR’の両方が水素とはならない)、アルキルおよびアリール基から独立に選択され、あるいはRおよびR’は一緒になって環構造を形成することができる。
「アルキレン」という用語は、2価の直鎖、分岐または環状飽和脂肪族基を意味する。後者の基をより具体的にシクロアルキレン基と呼んでもよい。アルキレン基は置換されていてもよい。
「アルキルチオ」という用語は、単独または組合せで、置換されていてもよいアルキルチオ基、アルキル−S−を意味する。
「アルキニル」という用語は、炭素数2〜12の、好ましくは炭素数2〜6の、より好ましくは炭素数2〜4の直鎖または分岐アルキニル基を意味する。アルキニル基としては例えば、プロプ−2−イニル、ブト−2−イニル、ブト−3−イニル、2−メチルブト−2−イニル、ヘキス−2−イニルなどが挙げられる。アルキニル基は置換されていてもよい。
「アミド」という用語は−C(O)N(R’)(R”)基を意味し、R’およびR”は、上記定義の水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールからそれぞれ独立に選択され、あるいはR’およびR”が窒素と一緒に環化してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
「アミノ」という用語は−NH2基を意味する。
「抗悪性腫瘍薬」という用語は、新生物の増殖を阻害もしくは防止し、または悪性(癌)細胞の成熟および増殖を点検することができる薬剤を意味する。
「芳香族」という用語は、複数の共役二重結合を含む化合物または部分を意味する。芳香族部分としては例えば、非限定的に、アリールまたはヘテロアリール環構造が挙げられる。
「アリール」(Ar)という用語は、フェニルまたはナフチルなどの、単環または多環芳香族炭化水素から1個の水素を除去して得られた有機基を意味する。好ましいアリール基は、4〜20個の環原子、より好ましくは6〜14個の環原子を有する。アリール基は置換されていてもよい。アリール基としては例えば、下記の部分などが挙げられる。
「アリールオキシ」という用語はアリール−O−を意味する。
「アリールチオ」という用語はアリールチオ基、アリール−S−を意味する。
「カルバモイル」または「カルバメート」という用語は、−O−C(O)−NRR”基を意味し、RおよびR”は水素、アルキルおよびアリール基から独立に選択され、RおよびR”は一緒になって環構造を形成することができる。
「複素環」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキルおよびアリール部分を含む。また、「炭素環」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルケニル部分を含む。
「カルボキシエステル」という用語は、Rがアルキルまたはアリールである−C(O)ORを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含み、飽和、部分不飽和または完全不飽和でもよい単環式または多環式基を意味する。シクロアルキル基は置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、3〜12個の環原子、より好ましくは5〜10個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基としては例えば、下記の部分および同様の化合物が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシという用語は、1個または複数のハロ基またはその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組合せから選択される1個または複数の骨格鎖原子を有する、置換されていてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。
「ヘテロアリール」(ヘテロAr)という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を意味する。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。多環式ヘテロアリール基は縮合していても縮合していなくてもよい。アリール基としては例えば、下記の部分などが挙げられる。
「複素環」(heterocycle)という用語は、O、SおよびNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環基であって、各複素環基がその環構造中に4〜10個の原子を有するが、ただし、前記基の環が2個の隣接するOまたはS基を含まない複素環基を意味する。非芳香族複素環としては、その環構造に4個しか原子を有さない基が挙げられるが、芳香族複素環は、その環構造に少なくとも5個の原子を有する必要がある。複素環基としてはベンゾ縮合環構造が挙げられる。4員複素環基の一例は(アゼチジンから誘導される)アゼチジニルである。5員複素環基の一例はチアゾリルである。6員複素環基の一例はピリジルであり、10員複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環としては例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環基としては例えば、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。上記で列挙した基から誘導された上記の基は、可能であればC結合またはN結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導された基はピロール−1−イル(N結合)であってもピロール−3−イル(C結合)であってもよい。また、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−1−イルまたはイミダゾール−3−イル(両方ともN結合)でも、イミダゾール−2−yl、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル(すべてC結合)でもよい。複素環基としては、ベンゾ縮合環構造、およびピロリジン−2−オンなどの1個または2個のオキソ(=O)部分で置換された環構造が挙げられる。複素環基は置換されていてもよい。
「複素環」(heterocyclic)という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。
「ヘテロシクロアルキル」基とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味する。これらの基はアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。アリール基としては例えば、下記の基などが挙げられる。
「5員複素環」、「5または6員複素環」、「5〜8員複素環」、「5〜10員複素環」または「5〜13員複素環」という用語は、O、SおよびNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環基であって、各複素環基がその環構造に5、6個、5〜8個、5〜10個または5〜13個の原子をそれぞれ有する複素環基を含む。
「員環」という用語は任意の環構造を含むことができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すものとする。したがって、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは5員環である。
「新生物」という用語は、ステッドマン医学大辞典第25版(1990)で定義されており、細胞増殖によって正常組織よりも急速に増殖し、新しい増殖を開始させた刺激が中止した後も増殖を続ける異常組織を意味する。新生物は、正常組織に比べて構造機構および機能的協調が部分的または完全に欠如しており、通常、良性(良性腫瘍)または悪性(癌)である明瞭な組織の塊を形成する。
「置換されていてもよい」基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、「置換されていてもよい」基の置換基としては、非限定的に、下記の基またはその指定されたサブセットから独立に選択される1個または複数の置換基が挙げられる。(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ヘテロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、フェニル−S−、オキソ、(C1〜C6)カルボキシエステル、(C1〜C6)カルボキサミド、(C1〜C6)アシルオキシ、H、ハロゲン、CN、NO2、NH2、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、ピリジニル、チオフェン、フラニル、(C1〜C6)カルバメートおよび(C1〜C6)ウレア。置換されていてもよい基は、置換されていなくてもよく(例えば−CH2CH3)、完全に置換されていてもよく(例えば−CF2CF3)、一置換されていてもよく(例えば−CH2CH2F)、完全置換と一置換の間の任意のレベルで置換されていてもよい(例えば−CH2CF3)。
「オキソ」という用語は「O」基を意味する。
「パーハロ」という用語は、脂肪族またはアリール基上の各C−H結合がC−ハロ結合で置換されている基を意味する。パーハロアルキル基としては例えば、−CF3および−CFCl2が挙げられる。
「置換された」という用語は、対象となる基、例えばアルキル基などが1個または複数の置換基を有することができることを意味する。
「ウレイル」または「ウレア」という用語は、−N(R)−C(O)−NR’R”基を意味し、R、R’およびR”は水素、アルキルおよびアリールから独立に選択され、R−R’、R’−R”またはR−R”はそれぞれ一緒になって環構造を形成することができる。
医薬製剤および組成物
式Iの化合物以外に、本発明はN−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる代謝産物、ならびにそのような化合物、プロドラッグ、溶媒和物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含む。
式Iの化合物以外に、本発明はN−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる代謝産物、ならびにそのような化合物、プロドラッグ、溶媒和物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含む。
「薬学的に許容できる」という用語は、薬理学的に許容でき、薬剤が投与された対象には実質的に無毒であることを意味する。
「薬理組成物」とは、本明細書に記載の化合物の1種もしくは複数またはその生理学的に許容できる塩と、生理学的に許容できる担体および/または賦形剤などの他の化学成分の混合物を意味する。薬理組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることである。
「生理学的に許容できる担体」とは、生物に対して重大な、そうでなければ許容できない刺激作用を引き起こさず、投与された化合物の生物活性および特性を許容できないほど抑制することのない担体または希釈剤を意味する。
「賦形剤」とは、薬理組成物に添加され、そうでなければ媒体として使用されて化合物の投与をさらに容易にする物質、多くの場合は不活性物質を意味する。賦形剤としては例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖および各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが挙げられるが、それだけに限定されない。
「プロドラッグ」という用語は、投与後にある種の化学的または生理学的プロセスを介してin vivoで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する(例えば、プロドラッグは生理学的pHに達すると、所望の薬物形態に転換される)。
プロドラッグとしては、アミノ酸残基または2個以上(例えば2個、3個もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して式(I)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、一般に3文字記号で指定される20種類の天然アミノ酸が挙げられるが、それだけに限定されず、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews、1996、19、115で概説されるヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれだけに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよい、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグはJ.Med.Chem.1996、39、10に記載されている。遊離アミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれだけに限定されない基を含んでいてもよい。
「薬学的に許容できるプロドラッグ」とは、生理条件下または加溶媒分解で特定の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩に転換することができる化合物である。「薬学的に活性な代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩の身体中での代謝により生成される薬理学的に活性な生成物を意味するものとする。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当技術分野で公知の日常的な技法を用いて同定することができる。例えばBertolini、et al.、J.Med.Chem.、40、2011〜2016(1997);Shan、et al.、J.Pharm.Sci、86(7)、765〜767;Bagshawe、Drug Dev.Res.、34、220〜230(1995);Bodor、Advances in Drug Res.、13、224〜331(1984);Bundgaard、Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985);およびLarsen、Design and Application of Prodrugs、Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen et al.、eds.、Harwood Academic Publishers、1991)を参照。
「薬学的に許容できる塩」とは、特定の化合物の遊離酸および塩基の生理学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の意味で望ましくないということがない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、したがって、多くの無機または有機塩基ならびに無機および有機酸のうち任意のものと反応して薬学的に許容できる塩を形成することができる。薬学的に許容できる塩としては例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオール酸塩、ヘキシン−1,6−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む塩などの、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機酸の反応により調製されるそのような塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル(pyranosidyl)酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの無機酸を用いた遊離塩基の処理により調製することができる。
本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容できる塩は、任意の好適な方法、例えば(第一級、第二級もしくは第三級)アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基を用いた遊離酸の処理により調製することができる。好適な塩としては例えば、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導された有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物の代わりに、またはそれ以外に、有効成分として薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、ならびにそのような化合物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含むことができる。そのような化合物、プロドラッグ、多量体、塩および代謝産物を、本明細書では「有効薬剤」または「薬剤」と総称することがある。
式(I)の化合物およびそのプロドラッグの任意の溶媒和物(例えば水和物)の形態を本発明で使用することができると理解されたい。
治療有効量の本発明の有効薬剤を使用して、タンパク質キナーゼの調節または制御により媒介される疾患を治療することができる。「有効量」とは、真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を著しく阻害し、その脱分化を防止し、指示された有用性、例えば特定の治療上の処置に有効である、薬剤の量を意味するものとする。
本明細書に記載の化合物を含む組成物は、予防および/または治療上の処置のために投与することができる。治療用途では、(癌を含むがそれだけに限定されない)増殖性障害または状態にかかっている患者に、組成物を上記のように十分な量で投与して、増殖性障害または状態の症状を治療または少なくとも部分的に停止させる。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。この用途に有効な量は、増殖性障害または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療医の判断に依存する。予防用途では、本明細書の記載の組成物を、特定の増殖性障害または状態に感受性が高いか、そうでなければその危険性がある患者に投与する。そのような量を「予防有効量」と定義する。この用途でも、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。そのような治療有効量または予防有効量を日常の実験法(例えば用量漸増臨床試験)により決定することは十分当技術分野の技術の範囲内であると考えられる。
「増強する」(「enhance」または「enhancing」)という用語は、効力または持続時間において、所望の効果を増大または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間において、系(例えば腫瘍細胞)上の他の治療薬の効果を増大または延長する能力を意味する。本明細書で用いる「増強有効量」とは、(単なる例として患者の腫瘍細胞を含む)所望の系内の他の治療薬の効果を増強するのに十分な量を意味する。患者に使用する場合、この用途に有効な量は、(癌を含むがそれだけに限定されない)増殖性障害の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療医の判断に依存する。そのような増強有効量を日常の実験法により決定することは十分当技術分野の技術の範囲内であると考えられる。
患者の状態が改善したら、必要であれば維持量を投与する。続いて、用量もしくは投与頻度またはその両方を、症状に応じて、改善された増殖性障害または状態を維持するレベルに減少させることができる。症状が所望のレベルまで緩和されたときに、治療を中止することができる。ただし、患者は、疾患症状の再発があった場合には、長期にわたる間欠治療を必要とすることがある。
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の特性(例えば体重)などの要因に応じて異なるにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて、当技術分野で公知の方法で日常的に決定することができる。「治療する」とは、少なくとも部分的には1種または複数のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの活性により発症し、哺乳動物(例えばヒト)などの対象における疾患状態の少なくとも緩和を意味するものとし、特に哺乳動物が疾患状態を有しやすいことが分かっているが、まだそれを有していると診断されていない場合に、哺乳動物において疾患状態の発症を予防すること、疾患状態を調節および/または阻害すること、ならびに/あるいは疾患状態を緩和することを含む。
細胞増殖を強力に制御、調節または阻害する薬剤が好ましい。ある種の機構では、とりわけCDK複合体に関連するタンパク質キナーゼ活性の阻害剤、ならびに血管形成および/または炎症を阻害する薬剤が好ましい。本発明はさらに、式(I)の化合物を投与することで、例えば哺乳動物組織のタンパク質キナーゼ活性を調節または阻害する方法を対象とする。抗増殖剤としての薬剤の活性は、公知の方法、例えばMTTアッセイで全細胞培養液を使用することにより容易に測定される。キナーゼの活性などの、タンパク質キナーゼ活性の調節物質としての式(I)の化合物の活性は、in vivoおよび/またはin vitroアッセイを含む、当業者に利用可能な任意の方法で測定することができる。活性測定に好適なアッセイとしては例えば、国際公報WO99/21845号;Parast et al.、Biochemistry、37、16788〜16801(1998);Connell−Crowley and Harpes、Cell Cycle:Materials and Methods、(Michele Pagano、ed.Springer、Berlin、Germany)(1995);国際公報WO97/34876号;および国際公報WO96/14843号に記載のアッセイが挙げられる。これらの特性は、例えば下記の実施例で述べる生物試験手順の1つまたは複数を使用することで評価することができる。
本発明の有効薬剤を、下記の医薬組成物に調剤することができる。本発明の医薬組成物は、有効な調節、制御または阻害量の式Iの化合物、および不活性の、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。医薬組成物の一実施形態では、抗増殖能力を含む治療上の利点を与えるために、有効レベルの式(I)の化合物が提供される。「有効レベル」とは、増殖が阻害または制御されるレベルを意味する。これらの組成物は、投与形式、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形態で調製される。
式(I)の化合物は、有効成分としての治療有効量の薬剤(例えば式Iの化合物)と適切な医薬担体または希釈剤を、通常の手順に従って組み合わせることで調製された通常の剤形として投与することができる。これらの手順は、各成分を適切に混合、造粒、圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含み得る。
使用される医薬担体は固体でも液体でもよい。固体担体としては例えば、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体担体としては例えば、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤として、単独またはワックスと併用するモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの、当技術分野で公知の時間遅延または経時放出材料を挙げることができる。
各種の医薬形態を使用することができる。したがって、固形担体を用いる場合、製剤を錠剤にするか、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル内に入れるか、トローチまたは舐剤の形態にすることができる。固体担体の量は異なるが、一般に約25mg〜約1gである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性液体懸濁液の形態である。
安定した水溶性の剤形を得るために、式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の0.3M溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解することができる。可溶な塩の形態が入手できない場合は、薬剤を好適な共溶媒または共溶媒の組合せに溶解してもよい。好適な共溶媒としては例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどが挙げられるが、それだけに限定されず、濃度は全体積の0〜60%の範囲である。一実施形態では例えば、式Iの化合物をDMSOに溶解し、水で希釈する。組成物は、有効成分の塩の形態の水または等張生理食塩水もしくはデキストロース溶液などの適切な媒体中溶液という形態であってもよい。
本発明の組成物で使用される薬剤の実際の用量は、使用される特定の複合体、調剤される特定の組成物、投与形態ならびに治療される特定の部位、宿主および疾患に応じて異なると理解されたい。所与の一組の条件に対する最適用量は、通常の用量決定試験を用いて、薬剤に関する実験データに照らして、当業者が確定することができる。経口投与では、一般に用いられる代表的な1日用量は、体重1kg当たり約0.001〜約1000mgであり、治療過程は適切な間隔で繰り返される。プロドラッグは通常、完全に活性な形態の重量レベルと化学的に同等な重量レベルで投与される。
本発明の組成物は、医薬組成物の調製について一般に知られる方法で、例えば混合、溶解、造粒、糖剤形成、湿式粉砕、乳化、封入、包括または凍結乾燥などの通常の技法を用いて製造することができる。医薬組成物は、有効化合物を加工して薬学的に使用可能な製剤にすることを容易にする賦形剤および補助剤から選択できる、1種または複数の生理学的に許容できる担体を使って常法により調剤することができる。
適当な製剤法は、選択される投与経路に依存する。注射用には、本発明の薬剤を、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生体適合性緩衝液に調剤することができる。経粘膜投与用には、透過すべき関門に対して適切な浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。
経口投与用には、化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容できる担体と組み合わせることで、化合物を容易に調剤することができる。そのような担体により、本発明の化合物を、治療対象の患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、溶液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに調剤することができる。経口用医薬製剤は、固体賦形剤を有効成分(薬剤)と混合して使用し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望であれば好適な補助剤を加えた後で顆粒混合物を加工して錠剤または糖剤コアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤、およびセルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
糖剤コアには好適なコーティングが施される。このために濃縮糖液を使用することができ、濃縮糖液はアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、ならびに/あるいは二酸化チタン、ラッカー液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。識別用に、または薬剤の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖剤コーティングに加えてもよい。
経口使用できる医薬製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封ソフトカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、薬剤とラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、ならびに/あるいはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および場合によって安定化剤との混合物を含むことができる。ソフトカプセルでは、薬剤を脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁することができる。安定化剤も加えることができる。すべての経口投与用製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。頬側投与では、これらの組成物は、通常の方法で調製される錠剤またはトローチの形態をとる。
鼻腔内または吸入投与では、本発明に従って用いられる化合物は、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用した、加圧包装体または噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形で送達するのが便利である。加圧エアロゾルの場合、バルブを提供することで単位用量を決定して、計量された量を送達することができる。吸入器または注入器中で用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジなどは、化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含むものとして調剤することができる。
化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続点滴による非経口投与用に調剤することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えた単位剤形、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの調製用剤を含むこともできる。
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態の薬剤の水溶液が挙げられる。また、薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘性を上昇させる物質を含むことができる。場合によっては、懸濁液は、化合物の溶解度を上昇させて高濃度溶液の調製を可能にする好適な可溶化剤または薬剤を含んでいてもよい。
目に対する投与では、薬剤が薬学的に許容できる眼科用媒体中で送達されることで、化合物は十分な時間、眼球表面との接触が維持されて、化合物が目の角膜および内部領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩/毛様体、水晶体、脈絡膜/網膜および強膜に浸透することが可能になる。薬学的に許容できる眼科用媒体は、軟膏、植物油または封入材料であることができる。本発明の化合物は、硝子体液および房水に直接注射することもできる。
あるいは、薬剤を粉末の形態にして、使用前に好適な媒体、例えば発熱物質を含まない滅菌水を使って構成することもできる。化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐薬基剤を含む坐薬または保留浣腸などの直腸用組成物として調剤することもできる。
薬剤は、上記製剤以外に、デポー製剤として調剤することもできる。このような持効性製剤は、(例えば皮下もしくは筋肉内)移植または筋肉内注射により投与することができる。したがって、化合物は例えば、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料(例えば、許容できる油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として調剤することができる。
疎水性化合物用の医薬担体の一例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。共溶媒系はVPD共溶媒系であることができる。VPDは、ベンジルアルコール3%(w/v)、非極性界面活性剤ポリソルベート80 8%(w/v)およびポリエチレングリコール300 65%(w/v)の無水エタノールで体積を合わせた溶液である。VPD共溶媒系(VPD:5W)は、5%ブドウ糖水溶液で1:1に希釈したVPDを含む。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、それ自体、全身投与時の毒性が低い。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性に関する特性を損なうことなく大きく変化させることができる。また、共溶媒成分の属性も異なっていてもよい。例えば、ポリソルベート80の代わりに他の低毒性の非極性表面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコール画分のサイズが異なっていてもよく、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてもよく、ブドウ糖の代わりに他の糖または多糖を用いてもよい。
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物用の送達媒体または担体の公知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよいが、通常は毒性がより大きいという代償がある。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。各種の持続放出材料が確立され、当業者に公知になっている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日を超える期間、化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のさらなる戦略を採用することができる。
医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
本発明の化合物の一部は、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸と形成することができる。塩は、対応する遊離塩基の形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に対する可溶性が高い傾向にある。
本発明の薬剤は、シスプラチンまたはドキソルビシンなどのDNA相互作用剤、エトポシドなどのトポイソメラーゼII阻害剤、CPT−11またはトポテカンなどのトポイソメラーゼI阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなどのチューブリン相互作用剤、タモキシフェンなどのホルモン剤、5−フルオロウラシルなどのチミジレート(thymidilate)シンターゼ阻害剤、およびメトトレキセートなどの代謝拮抗剤など、公知の抗癌治療薬と組み合わせて有用となり得る。これらは一緒にまたは順時に投与することができ、順時投与する場合、薬剤の投与は公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前でも後でもよい。
本明細書で用いる「化学療法剤」という用語は、例えばホルモン剤、代謝拮抗剤、DNA相互作用剤、チューブリン相互作用剤、およびアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレアなどの他の化学療法剤が挙げられる。
DNA相互作用剤としては例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アルトレタミンなどのアルキル化剤、ブレオマイシンなどのDNA鎖切断剤、介在性トポイソメラーゼII阻害剤、例えばダクチノマイシンおよびドキソルビシン)、エトポシドおよびテニポシドなどの非介在性トポイソメラーゼII阻害剤、ならびにDNA副溝結合剤プリカマイジン(plicamydin)が挙げられる。
アルキル化剤は、細胞DNA、RNAまたはタンパク質分子と、あるいはより小さいアミノ酸、グルタチオンまたは同様の化学物質と共有結合性化学付加体を形成することができる。典型的なアルキル化剤としては例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド(isofamide)、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、チオテパなどのアジリジン、ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体、マイトマイシンなどの生体還元性アルキル化剤、ならびにプロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミンが挙げられるが、それだけに限定されない。DNA鎖切断剤としては、例えばブレオマイシンが挙げられる。
DNAトポイソメラーゼII阻害剤としては、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシンおよびミトキサントロンなどのインターカレーター、ならびにエトポシドおよびテニポシドなどの非インターカレーターを挙げることができる。
DNA副溝結合剤の一例はプリカマイシンである。
代謝拮抗剤は一般に、2つの主要機構のうち1つにより、核酸の生成を妨害し、そのため細胞の増殖を妨害する。ある種の薬物は、DNA合成の前駆体であるデオキシリボヌクレオシド三リン酸の生成を阻害し、したがってDNA複製を阻害する。これらの化合物としては例えば、タンパク同化性ヌクレオチド経路に組み込まれるプリンまたはピリミジンの類似体が挙げられる。これらの類似体は、その正常な対応物の代わりに、DNAまたはRNAに置換される。
化学療法剤として有用な代謝拮抗剤としては、メトトレキセートおよびトリメトレキセートなどの葉酸アンタゴニスト、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビンおよびフロクスウリジンなどのピリミジンアンタゴニスト、メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンなどのプリンアンタゴニスト、ならびにヒドロキシウレアなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が挙げられるが、それだけに限定されない。
チューブリン相互作用剤は、重合して細胞微小管を形成するタンパク質であるチューブリンの特定部位に結合することにより働く。微小管は重要な細胞構造単位であり、細胞分裂を必要とする。これらの治療薬は微小管の形成を中断させる。チューブリン相互作用剤としては例えば、いずれもアルカロイドであるビンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびにパクリタキセル(タキソール)が挙げられる。
ホルモン剤もまた癌および腫瘍の治療に有用だが、B細胞悪性疾患の場合は稀にしか有用ではない。これらはホルモンに感受性の高い腫瘍に用いられ、通常は自然源に由来する。ホルモン剤としては、エストロゲン、共役エストロゲンおよびエチニルエストラジオールならびにジエチルスチルベステロール、クロルトリアニセン(chlortrianisen)およびイデンストロール(idenestrol)、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロールなどのプロゲスチン、ならびにテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンなどのアンドロゲンが挙げられるが、それだけに限定されない。
副腎コルチコステロイドは、天然の副腎コルチゾールまたはヒドロコルチゾンに由来し、B細胞悪性疾患の治療に使用される。それらが使用される理由は、その抗炎症性の利点、ならびにそれらの一部に有糸分裂を阻害し、DNA合成を中止する能力があることである。これらの化合物としては、プレドニゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンが挙げられるが、それだけに限定されない。
黄体形成ホルモン放出ホルモン剤または生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニストは、主に前立腺癌の治療に使用される。これらとしては、酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。これらは、精巣中でのステロイドの生合成を妨げる。
抗ホルモン抗原としては例えば、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、ならびにミトタンおよびアミノグルテチミドなどの抗副腎剤が挙げられる。
他の薬剤としては、ヒドロキシウレア(主に酵素リボヌクレオチドレダクターゼの阻害を通じて働くものと思われる)、およびアスパラギナーゼ(アスパラギンをアスパラギン酸に変換し、したがってタンパク質合成を阻害する酵素)が挙げられる。
Zevalin(商標)(IDEC Pharmaceuticals Corp.)およびBexxar(商標)(Corixa,Inc.)を含むがそれだけに限定されない放射標識抗体、新生物により発現される抗原を認識する抗体または抗体断片と結合している任意の他の放射線同位元素(例えば90Yおよび131I)の使用、外部放射線または患者に放射線を照射する他の方法が、癌治療薬の範囲に含まれる。
細胞毒に結合している抗体または抗体断片を含むがそれだけに限定されない細胞毒、または腫瘍細胞に細胞毒性剤を選択的に送達する任意の他の方法も、癌治療薬の範囲に含まれる。
DNAを破壊する選択的な方法、または、単なる例示としてナノ粒子を含む、腫瘍細胞に熱を送達する任意の方法も、癌治療薬の範囲に含まれる。
単なる例示としてRituxan(商標)(IDEC Pharmaceuticals Corp.)およびHerceptinTM(商標)(Genentech)を含む、腫瘍細胞を死滅させるか除去することが可能な、非標識抗体または抗体断片の使用も、癌治療薬の範囲に含まれる。
薬剤は、下記の反応経路および合成スキームによって、当技術分野で公知の一般的技法を用いて、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。本発明の好ましい化合物の調製を以下の例で詳述するが、下記の化学反応は、本発明の多くの他の抗増殖剤またはタンパク質キナーゼ阻害剤の調製に容易に応用することができることが、当業者には認識されよう。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者には明らかな改変形態、例えば、干渉基を適切に保護すること、当技術分野で公知の他の好適な試薬に変更すること、または反応条件を日常的に改変することにより、首尾よく行うことができる。あるいは、本明細書に開示された、または当技術分野で一般に公知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適用可能であることが認識されよう。
式(I)の化合物はVEGFR2のアンタゴニストとして働くことができる。任意の特定の理論に拘束されるものではないが、結合された環は、標的タンパク質の活性部位の好ましい空間充填および静電的相補性を提供するものと考えられる。
下記の実施例では、特記なき限り、温度はすべて摂氏で表され、部およびパーセントはすべて重量部および重量パーセントである。試薬はAldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.などの供給業者から購入し、特記なき場合はさらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、トルエンおよびジオキサンはAldrichからシュアシールボトルに入れた状態で購入し、受け取った状態で使用した。すべての溶媒は、特記なき場合、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製した。
下記に示す反応は一般に、アルゴンもしくは窒素の圧下でまたは乾燥チューブを用いて、無水溶媒中、(特記なき場合)周囲温度で行い、反応フラスコにはシリンジを通して基質および試薬を導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥および/または熱乾燥した。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtechのガラスで支持されたシリカゲル60 F 254プレート(0.25mm)上で行い、溶出は、必要に応じて示す適切な溶媒比(v/v)で行った。反応は、TLCで試験し、出発原料が消失したと判断された時点で終了した。
TLCプレートの可視化は、p−アニスアルデヒドスプレー試薬またはリンモリブデン酸試薬(Aldrich Chemical、エタノール中20重量%)を用い、熱で活性化することにより行った。後処理は、通常、反応体積を反応溶媒または抽出溶媒で2倍にした後、特記なき場合は抽出体積の25体積%である指示された水溶液で洗浄することにより行った。生成物溶液を無水Na2SO4で乾燥した後、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧蒸発させ、「溶媒を減圧(in vacuo)除去」と記した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Still、et al.、J.Org.Chem.、43、2923(1978))は、ベーカーグレードのフラッシュシリカゲル(47〜61μm)とシリカゲルを、特記なき場合は粗材料比約20:1〜50:1で使用して行った。水素化分解は、実施例に示す圧力または周囲圧力で行った。
1H−NMRスペクトルは、300MHzで動作するBruker社の装置上で記録し、13C−NMRスペクトルは、75MHzで動作する同装置上で記録した。NMRスペクトルは、参照標準としてクロロホルム(7.25ppmおよび77.00ppm)もしくはCD3OD(3.4および4.8ppmならびに49.3ppm)または適切な場合には内部標準としてテトラメチルシラン(0.00ppm)を使用して、CDCl3溶液(ppmで報告)として得た。他のNMR溶媒を必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合には以下の略語を使用する。s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、m(多重項)、br(ブロード)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)。結合定数を示す場合はヘルツ(Hz)で報告する。
赤外線(IR)スペクトルは、Perkin−ElmerのFT−IR分光計上で、ニートオイルとして、KBrペレットとして、またはCDCl3溶液として記録した。IRスペクトルを示す場合は波数(cm−1)で記録する。質量スペクトルはLSIMSまたはエレクトロスプレーを用いて得た。すべての融点(mp)は未補正である。
チエノピリジン化合物の調製に使用される一般的合成スキーム
調製方法
以下の方法は、特定の材料を用いた典型的合成手順を表す。本発明の多くの実施形態は、記載される方法を用いて合成することができる。以下の記載においては、異なる酸、酸塩化物、アミン、フェノール、クロロピリジン誘導体およびメチルエーテルが、所望の実施形態の調製に合わせて置換されていてもよいことが、当業者には認識されよう。以下の方法は、所望の材料の量に合わせてその規模を大きくしても小さくしてもよい。
調製方法
以下の方法は、特定の材料を用いた典型的合成手順を表す。本発明の多くの実施形態は、記載される方法を用いて合成することができる。以下の記載においては、異なる酸、酸塩化物、アミン、フェノール、クロロピリジン誘導体およびメチルエーテルが、所望の実施形態の調製に合わせて置換されていてもよいことが、当業者には認識されよう。以下の方法は、所望の材料の量に合わせてその規模を大きくしても小さくしてもよい。
(A)方法A
方法Aは、スキームIで与えられる一般的手順に従う。スキームIは、カルボン酸およびアミンを出発原料とするアミド結合形成の一般的方法である。アミンとカルボン酸塩の結合には多くの方法が存在し、本明細書に記載の方法は例示として与えられることが、当業者には認識されよう。
方法Aは、スキームIで与えられる一般的手順に従う。スキームIは、カルボン酸およびアミンを出発原料とするアミド結合形成の一般的方法である。アミンとカルボン酸塩の結合には多くの方法が存在し、本明細書に記載の方法は例示として与えられることが、当業者には認識されよう。
(B)方法Aの例
酸、例えば{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸(126mg、0.329mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液または溶液に、CH2Cl2中2M塩化オキサリル(0.49mL、0.987mmol、3当量)を加え、続いてDMF3滴を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮し、減圧乾燥した。粗塩化フェニルアセチルをCH2Cl2(5mL)に再溶解し、対応するアミン、例えば2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(60mg、0.492mmol、1.5当量)を加え、続いてDMAP(触媒量)およびトリエチルアミン(1〜1.5当量)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌し、濃縮し、水中の30%〜70%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC、またはCHCl3中の1%〜10%MeOHもしくはヘキサン中EtOAcグラジエント(生成物の極性による)で溶出する順相シリカゲルカラムで精製して、所望のアミドを収率20〜90%で得た。
酸、例えば{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸(126mg、0.329mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液または溶液に、CH2Cl2中2M塩化オキサリル(0.49mL、0.987mmol、3当量)を加え、続いてDMF3滴を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮し、減圧乾燥した。粗塩化フェニルアセチルをCH2Cl2(5mL)に再溶解し、対応するアミン、例えば2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(60mg、0.492mmol、1.5当量)を加え、続いてDMAP(触媒量)およびトリエチルアミン(1〜1.5当量)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌し、濃縮し、水中の30%〜70%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC、またはCHCl3中の1%〜10%MeOHもしくはヘキサン中EtOAcグラジエント(生成物の極性による)で溶出する順相シリカゲルカラムで精製して、所望のアミドを収率20〜90%で得た。
(A)方法B
方法Bは、スキームIIで与えられる一般的手順に従う。方法Bは方法Aと同様であるが、アミド結合の形成がチエノピリジン−アリール(フェニル)エーテル結合の形成に先行する場合があることを示している。
方法Bは、スキームIIで与えられる一般的手順に従う。方法Bは方法Aと同様であるが、アミド結合の形成がチエノピリジン−アリール(フェニル)エーテル結合の形成に先行する場合があることを示している。
(B)方法Bの例
酸塩化物、例えば塩化4−メトキシフェニルアセチル(1.00g、5.42mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(661mg、5.42mmol)などのアミンを加え、続いてDMAP(触媒量)およびトリエチルアミン(1当量)を加えた。周囲温度で終夜攪拌した後、混合物を濃縮し、ヘキサン中EtOAcグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のアミドを収率50〜90%で得た。
酸塩化物、例えば塩化4−メトキシフェニルアセチル(1.00g、5.42mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(661mg、5.42mmol)などのアミンを加え、続いてDMAP(触媒量)およびトリエチルアミン(1当量)を加えた。周囲温度で終夜攪拌した後、混合物を濃縮し、ヘキサン中EtOAcグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のアミドを収率50〜90%で得た。
(A)方法C
方法Cは、スキームIIIで与えられる一般的手順に従う。方法Cは、チエノピリジン部分とフェニル酢酸部分をエーテル結合を介して結合させる一般的な方法である。この方法では、塩素をフェノレートで置換してアリールフェニルエーテルを得る。
方法Cは、スキームIIIで与えられる一般的手順に従う。方法Cは、チエノピリジン部分とフェニル酢酸部分をエーテル結合を介して結合させる一般的な方法である。この方法では、塩素をフェノレートで置換してアリールフェニルエーテルを得る。
(B)方法Cの例
クロロピリジン誘導体、例えば7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン(300mg、1.20mmol)およびフェノール、例えば3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(phenylactic acid)(245mg、1.44mmol、1.2当量)のDMSO3mLの溶液に、Cs2CO3(984mg、3.00mmol、2.5当量)を加えた。混合物を100℃で12時間加熱し、室温に冷却した。EtOAcおよび水を加え、混合物を1N HClで中和した。沈殿物を形成し、濾過し、水洗した。固体を60℃の真空オーブンで乾燥して、次のステップにそのまま使用するか、CHCl3中の1〜10%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。所望のフェニルエーテルを収率40〜80%で得た。
クロロピリジン誘導体、例えば7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン(300mg、1.20mmol)およびフェノール、例えば3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(phenylactic acid)(245mg、1.44mmol、1.2当量)のDMSO3mLの溶液に、Cs2CO3(984mg、3.00mmol、2.5当量)を加えた。混合物を100℃で12時間加熱し、室温に冷却した。EtOAcおよび水を加え、混合物を1N HClで中和した。沈殿物を形成し、濾過し、水洗した。固体を60℃の真空オーブンで乾燥して、次のステップにそのまま使用するか、CHCl3中の1〜10%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。所望のフェニルエーテルを収率40〜80%で得た。
(A)方法D
方法Dは、スキームIVで与えられる一般的手順に従う。方法Dは、アルキルフェニルエーテルを脱アルキル化してフェノールを形成する一般的な方法である。
方法Dは、スキームIVで与えられる一般的手順に従う。方法Dは、アルキルフェニルエーテルを脱アルキル化してフェノールを形成する一般的な方法である。
(B)方法Dの例
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(720mg、2.67mmol)などのメチルエーテルのCH2Cl2 15mL中の0℃溶液に、1.0M BBr3(8.00mL、8.00mmol、3〜4当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をMeOHでクエンチし、濃NH4OH水溶液で中和してpHを約7にした。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、水中に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーでさらに精製して所望のフェノールまたはアルコールを収率70〜100%で得た。
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(720mg、2.67mmol)などのメチルエーテルのCH2Cl2 15mL中の0℃溶液に、1.0M BBr3(8.00mL、8.00mmol、3〜4当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をMeOHでクエンチし、濃NH4OH水溶液で中和してpHを約7にした。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、水中に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーでさらに精製して所望のフェノールまたはアルコールを収率70〜100%で得た。
(実施例1)
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
中間体1a:{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸
中間体1aおよび2−アミノ−4,6−ジメチルピリジンから、方法Aに従って実施例1の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(d,1H,J=5.65Hz)、7.73(s,1H)、7.65(s,1H)、7.35〜7.24(m,4H)、7.03(s,1H)、6.77(s,1H)、6.62(d,2H,J=4.52Hz)、3.95(s,3H)、3.74(s,2H)、2.32(s,3H)、2.23(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値488、実測値488。元素分析(C26H22N5O2SF・1.0H2O・1.2CH3COOH)C,H,N。
(実施例2)
2−{3−フルオロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−{3−フルオロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
中間体2a:2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
中間体2b:(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
中間体2aおよび2bを方法Cに従って結合させることで、実施例2の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(d,1H,J=5.46Hz)、7.85(d,1H,J=17.33,Hz)、7.28〜7.12(m,3H)、6.62(d,1H,J=5.46Hz)、4.41(bs,1H)、3.95〜3.89(m,2H)、3.73〜3.60(m,3H)、3.47(s,2H)、2.65(s,3H)、2.13〜1.94(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値430、実測値430。元素分析(C21H20N3O4SF・0.4CH2Cl2)C,H,N。
(実施例3)
2−{4−[2−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−{4−[2−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)アセトアミド
中間体3a:N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
中間体3b:N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド
中間体3c:3,4−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
中間体3d:3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
中間体3e:3,4−シス−ジメトキシ−ピロリジン
中間体3f:7−クロロ−2−[メソ−3,4−ジメトキシピロリジン−1−カルボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン
中間体3g:(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(3g)およびN−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(3b)から、方法Cに従って実施例3の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(d,1H,J=5.47Hz)、7.81(d,1H,J=6.60Hz)、7.64(s,1H)、7.42(d,2H,J=8.67Hz)、7.14(d,2H,J=8.47Hz)、6.75(s,1H)、6.66(d,1H,J=5.46Hz)、4.19(s,2H)、4.03〜3.98(m,1H)、3.74〜3.68(m,4H)、3.57〜3.52(m,1H)、2.30(s,3H)、2.21(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値519、実測値519。元素分析(C27H26N4O5S・0.6EtOAc・0.2CHCl3)C,H,N。
(実施例4)
2−{4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
中間体4a:(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3R−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3R−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(4a)および中間体3bから、方法Cに従って実施例4の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(d,1H,J=5.46Hz)、7.84(d,1H,J=6.40Hz)、7.65(s,1H)、7.43(d,2H,J=8.48Hz)、7.16(d,2H,J=8.47Hz)、6.76(s,1H)、6.67(d,1H,J=5.46Hz)、4.14〜3.95(m,3H)、3.95〜3.77(m,2H)、3.72(s,2H)、3.65〜3.35(m,2H)、2.31(s,6H)、2.22(s,6H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値530、実測値530。元素分析(C29H31N5O3S・1.0CH3COOH)C,H,N。
(実施例5)
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド
中間体5a:7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド
7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミド(5a)および中間体3bから、方法Cに従って実施例5の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,1H,J=5.27Hz)、7.76(d,1H,J=8.67Hz)、7.65(s,1H)、7.43(d,2H,J=8.48Hz)、7.15(d,2H,J=8.48Hz)、6.75(s,1H)、6.65(d,1H,J=5.65Hz)、3.71(s,2H)、3.56〜3.51(m,2H)、3.08(s,3H)、2.60〜2.43(m,2H)、2.30(s,6H)、2.22(s,6H)、1.90〜1.81(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値532、実測値532。元素分析(C29H33N5O3S・1.1CH3COOH)C,H,N。
(実施例6)
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド
中間体6a:7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド
7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド(6a)および中間体3bから、方法Cに従って実施例6の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,1H,J=5.56Hz)、7.75(m,1H)、7.65(s,1H)、7.44(d,2H,J=8.59Hz)、7.15(d,2H,J=8.59Hz)、6.76(s,1H)、6.67(d,1H,J=5.56Hz)、3.72(s,2H)、3.22(s,5H)、2.86〜2.72(m,2H)、2.44(s,6H)、2.31(s,3H)、2.22(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値518、実測値518。元素分析(C28H31N5O3S・1.0H2O・0.8CH3COOH)C,H,N。
(実施例7)
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
中間体7a:7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(7a)および中間体3bから、方法Cに従って実施例7の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(d,1H,J=5.27Hz)、7.78(d,1H,J=8.67Hz)、7.60(s,1H)、7.48(d,2H,J=8.48Hz)、7.18(d,2H,J=8.48Hz)、6.78(s,1H)、6.68(d,1H,J=5.65Hz)、3.78(s,2H)、3.14(s,3H)、3.08(s,3H)、2.33(s,3H)、2.28(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値461、実測値461。元素分析(C25H24N4O3S・1.0H2O・0.4CH3COOH)C,H,N。
(実施例8)
7−{4−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
7−{4−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
中間体8a:[4−(2−ジメチルカルバモイル−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−フェニル]−酢酸
中間体8aおよび2−アミノ−5−クロロピリジンから、方法Aに従って実施例8の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H,J=5.27Hz)、8.32(s,1H)、8.22(m,1H)、7.68(d,2H,J=6.03Hz)、7.43(d,2H,J=8.29Hz)、7.15(d,2H,J=8.48Hz)、6.70(d,1H,J=4.71Hz)、3.74(s,2H)、3.21(s,6H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値467、実測値467。元素分析(C23H19N4O3SCl・0.6H2O・0.6CH3COOH)C,H,N。
(実施例9)
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
中間体9a:{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸
中間体9aおよび2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジンから、方法Aに従って実施例9の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H,J=5.84Hz)、8.19(d,1H,J=5.65Hz)、7.85(s,1H)、7.52(m,2H)、7.21(m,3H)、7.04(s,1H)、6.89(s,1H)、6.71(d,1H,J=6.05Hz)、3.98(s,3H)、3.90(s,2H)、2.59(s,3H)、2.45(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値470、実測値470。元素分析(C26H23N5O2S・0.6H2O・1.0CH3COOH)C,H,N。
(実施例10)
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
(実施例11)
2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例12)
N−イソキノリン−3−イル−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
N−イソキノリン−3−イル−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
(実施例13)
2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例14)
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
中間体14a:{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸
中間体14aおよび2−アミノ−4,6−ジメチルピリジンから、方法Aに従って実施例14の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.45(d,1H,J=5.84Hz)、7.82(s,1H)、7.65(s,1H)、7.44(d,2H,J=8.48Hz)、7.11(d,2H,J=8.67Hz)、6.76(s,1H)、6.67(d,1H,J=5.65Hz)、4.51(bs,1H)、4.01〜3.91(m,2H)、3.85(s,2H)、3.75〜3.72(m,3H)、2.31(s,3H)、2.22(s,3H)、2.15〜1.94(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値503、実測値503。元素分析(C27H26N4O4S・0.8H2O・0.8CH3COOH)C,H,N。
(実施例15)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例16)
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド
(実施例17)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド
(実施例18)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例19)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
(実施例20)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−フェニル−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−フェニル−アセトアミド
(実施例21)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
中間体21a:アゼチジン−1−イル−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノン
中間体21b:{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸
中間体21bおよび5−アミノ−2−メトキシ−ピリジンから、方法Aに従って実施例21の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(d,1H,J=5.66Hz)、8.23(d,1H,J=2.45Hz)、7.83〜7.79(m,1H)、7.74(s,1H)、7.43(d,2H,J=8.48Hz)、7.15(d,2H,J=8.67Hz)、6.71〜6.66(m,2H)、4.64〜4.57(m,2H)、4.22〜4.13(m,2H)、3.79(s,3H)、3.67(s,2H)、2.44〜2.34(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値475、実測値475。
(実施例22)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例23)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例24)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例25)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例26)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例27)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例28)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例29)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例30)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例31)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド
(実施例32)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−1−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−1−イル−アセトアミド
(実施例33)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−キノリン−2−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−キノリン−2−イル−アセトアミド
(実施例34)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−3−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−3−イル−アセトアミド
(実施例35)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド
(実施例36)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(1H−インダゾール−5−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(1H−インダゾール−5−イル)−アセトアミド
(実施例37)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ベンゾチアゾール−6−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ベンゾチアゾール−6−イル−アセトアミド
(実施例38)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
(実施例39)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
(実施例40)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
(実施例41)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アセトアミド
(実施例42)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド
(実施例43)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
(実施例44)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(実施例45)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロプロピル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロプロピル−アセトアミド
(実施例46)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロブチル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロブチル−アセトアミド
(実施例47)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロペンチル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロペンチル−アセトアミド
(実施例48)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロヘキシル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−シクロヘキシル−アセトアミド
(実施例49)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
中間体49a:1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メトキシ−ベンゼン
中間体49b:(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アセトニトリル
中間体49c:(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸
中間体49d:(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル
中間体49e:(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル
中間体49f:{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロフェニル}−酢酸メチルエステル
中間体49g:{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロフェニル}−酢酸
中間体49gおよび2−アミノ−4,6−ジメチルピリジンから、方法Aに従って実施例49の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(d,1H,J=5.47Hz)、7.75(s,1H)、7.65(s,1H)、7.47(d,2H,J=8.29Hz)、7.33(d,1H,J=2.45Hz)、7.18〜7.11(m,1H)、6.69〜6.75(m,1H)、4.67〜4.63(m,2H)、4.34〜4.22(m,2H)、3.90(s,2H)、2.46〜2.34(m,2H)、2.31(s,3H)、2.21(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値507、実測値507。
(実施例50)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(実施例51)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
(実施例52)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アセトアミド
(実施例53)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
(実施例54)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−アセトアミド
(実施例55)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
(実施例56)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド
(実施例57)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アセトアミド
(実施例58)
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アセトアミド
中間体58a:{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−酢酸
中間体58aおよびC−(5−メチルフラン−2−イル)−メチルアミンから、方法Aに従って実施例58の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.37(d,1H,J=5.66Hz)、7.66(s,1H)、7.36(d,1H,J=8.29Hz)、7.25(d,1H,J=2.26Hz)、7.19(s,1H)、7.10〜7.03(m,1H)、6.98(d,1H,J=1.32Hz)、6.65(d,1H,J=5.46Hz)、6.00(d,1H,J=3.02Hz)、5.80〜5.78(m,1H)、4.22(s,2H)、3.90(s,3H)、3.64(s,2H)、2.12(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値493、実測値493。元素分析(C25H21N4O3SCl・0.2CH2Cl2)、C,H,N。
(実施例59)
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(3−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド
(実施例60)
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
(実施例61)
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
中間体61a:2−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(2b)と中間体61aを方法Cに従って結合させることで、実施例61の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(d,1H,J=5.46Hz)、8.20(d,1H,J=5.46Hz)、7.98(d,1H,J=8.47Hz)、7.85(d,1H,J=17.33Hz)、7.70〜7.60(m,1H)、7.40(d,1H,J=8.48Hz)、7.31(d,1H,J=2.45Hz)、7.16〜7.10(m,1H)、7.04〜6.98(m,1H)、6.76(d,1H,J=5.46Hz)、4.41(bs,1H)、4.03〜3.96(m,4H)、3.75〜3.57(m,3H)、2.13〜1.94(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+Na]/z 計算値510、実測値510。元素分析(C25H21N4O4SCl・0.5CH2Cl2)、C,H,N。
(実施例62)
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
中間体62a:(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(62a)と中間体61aを方法Cに従って結合させることで、実施例62の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(d,1H,J=5.46Hz)、8.20(d,1H,J=6.03Hz)、7.98(d,1H,J=8.10Hz)、7.84(d,1H,J=6.31Hz)、7.71〜7.62(m,1H)、7.46(d,1H,J=8.48Hz)、7.31(d,1H,J=2.44Hz)、7.16〜7.10(m,1H)、7.04〜6.98(m,1H)、6.66(d,1H,J=5.46Hz)、4.08〜3.96(m,3H)、3.92(s,3H)、3.79(s,2H)、3.71〜3.57(m,2H)、2.43〜2.33(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値524、実測値524。元素分析(C26H23N4O4SCl・0.5CH2Cl2・1.5EtOAc)、C,H,N。
(実施例63)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
中間体2−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(63a)
アゼチジン−1−イル−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノン(21a)と中間体63aを方法Cに従って結合させることで、実施例63の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(d,1H,J=5.46Hz)、7.76(s,1H)、7.42(d,1H,J=8.48Hz)、7.30(d,1H,J=2.45Hz)、7.15〜7.09(m,1H)、6.76(d,1H,J=5.46Hz)、4.67〜4.57(m,2H)、4.23〜4.13(m,2H)、3.65(s,2H)、2.68(s,3H)、2.45〜2.33(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値416、実測値416。元素分析(C20H18N3O3SCl・0.3CH2Cl2)C,H,N。
(実施例64)
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
(実施例65)
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
(実施例66)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アクリルアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アクリルアミド
中間体66a:2−(4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
中間体66b:2−(4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド
中間体66c:2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アクリルアミド
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(2b)と中間体66cを方法Cに従って結合させることで、実施例66の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,1H,J=5.46Hz)、7.83(d,1H,J=16.96Hz)、7.46(d,2H,J=8.66Hz)、7.16(d,2H,J=8.86Hz)、6.67(d,1H,J=5.46Hz)、5.70(d,2H,J=8.86Hz)、4.42(bs,1H)、3.98〜3.88(m,2H)、3.71〜3.57(m,3H)、2.75(s,3H)、2.13〜1.93(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値424、実測値424。元素分析(C22H21N3O4S・0.6CH2Cl2)C,H,N。
(実施例67)
1−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
1−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
中間体67a:1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
中間体67b:1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(2b)と中間体67bを方法Cに従って結合させることで、実施例67の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(d,1H,J=5.28Hz)、7.82(d,1H,J=17.52Hz)、7.43(d,2H,J=8.47Hz)、7.15(d,2H,J=8.47Hz)、6.76(d,1H,J=5.46Hz)、4.42(bs,1H)、4.01〜3.88(m,2H)、3.76〜3.57(m,3H)、2.59(s,3H)、2.13〜1.93(m,2H)、1.46〜1.39(m,2H)、1.02〜0.96(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計算値438、実測値438。元素分析(C23H23N3O4S・0.3CH2Cl2)C,H,N。
(実施例68)
2−{4−[2−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−{4−[2−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
中間体68a:2−(4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
中間体68b:2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
中間体68c:(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3−(S)−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−(3(S)−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(68c)および中間体68bから、方法Cに従って実施例68の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.39(d,1H,J=5.46Hz)、7.80(d,1H,J=4.53Hz)、7.34(d,2H,J=8.48Hz)、7.10(d,2H,J=8.67Hz)、6.60(d,1H,J=5.47Hz)、4.05〜3.80(m,3H)、3.70〜3.58(m,2H)、3.46(s,2H)、3.29(s,3H)、2.65(s,3H)、2.11〜1.95(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z計算値426、実測値426。元素分析(C22H23N3O4S・0.2CH2Cl2)C,H,N。
(実施例69)
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
(実施例70)
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
中間体70a:2−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
中間体70b:2−ブロモ−2−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
中間体70c:2−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(2b)と中間体70cを方法Cに従って結合させることで、実施例70の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.46(d,1H,J=5.46Hz)、7.85(d,1H,J=17.33Hz)、7.45(d,1H,J=8.47Hz)、7.31(d,1H,J=2.26Hz)、7.18〜7.13(m,1H)、6.73(d,1H,J=5.46Hz)、5.07(s,1H)、4.42(bs,1H)、4.03〜3.90(m,2H)、3.74〜3.58(m,3H)、3.31(s,3H)、2.72(s,3H)、2.06〜1.97(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値476、実測値476。元素分析(C22H22N3O5SCl・0.2CH2Cl2・0.2EtOAc)、C,H,N。
(実施例71)
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド
(実施例72)
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
(実施例73)
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド
2−{2−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド
(実施例74)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド
中間体74a:2−(4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−オキソ−アセトアミド
中間体74b:2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−2−オキソ−アセトアミド
中間体74c:2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
アゼチジン−1−イル−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノン(21a)と中間体74cを方法Cに従って結合させることで、実施例74の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(d,1H,J=5.47Hz)、7.72(s,1H)、7.52(d,2H,J=8.48Hz)、7.14(d,2H,J=8.48Hz)、6.61(d,1H,J=5.47Hz)、4.97(s,1H)、4.67〜4.57(m,2H)、4.23〜4.13(m,2H)、2.69(s,3H)、2.45〜2.33(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値398、実測値398。元素分析(C20H19N3O4S・0.6CH2Cl2)C,H,N。
(実施例75)
2−ヒドロキシ−2−(4−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド
2−ヒドロキシ−2−(4−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド
(実施例76)
2−ヒドロキシ−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−ヒドロキシ−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
(実施例77)
2−ヒドロキシ−2−{4−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
2−ヒドロキシ−2−{4−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
(実施例78)
2−{4−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−2−オキソ−アセトアミド
2−{4−[2−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−メチル−2−オキソ−アセトアミド
(実施例79)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
中間体79a:アセトキシ−(4−メトキシ−フェニル)−酢酸
中間体79b:酢酸(4−メトキシ−フェニル)−(3−メチル−イソキサゾール−5−イルカルバモイル)−メチルエステル
中間体79c:2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メトキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
アゼチジン−1−イル−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノン(21a)と中間体79cを方法Cに従って結合させることで、実施例79の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(d,1H,J=5.46Hz)、7.70(s,1H)、7.55(d,2H,J=8.67Hz)、7.20(d,2H,J=8.47Hz)、6.62(d,1H,J=5.46Hz)、6.14(s,1H)、4.87(s,1H)、4.63〜4.52(m,2H)、4.21〜4.09(m,2H)、3.39(s,3H)、2.43〜2.29(m,2H)、2.14(s,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値479、実測値479。元素分析(C24H22N4O5S・0.1CH2Cl2)C,H,N。
(実施例80)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アセトアミド
(実施例81)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ブチル−2−メトキシ−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ブチル−2−メトキシ−アセトアミド
中間体81a:酢酸ブチルカルバモイル−(4−メトキシ−フェニル)−メチルエステル
中間体81b:N−ブチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メトキシ−アセトアミド
アゼチジン−1−イル−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノンと中間体81bを方法Cに従って結合させることで、実施例81の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(d,1H,J=5.46Hz)、7.74(s,1H)、7.53(d,2H,J=8.66Hz)、7.16(d,2H,J=8.48Hz)、6.63(d,1H,J=5.47Hz)、4.62(s,1H)、4.62〜4.54(m,2H)、4.19〜4.00(m,2H)、3.33(s,3H)、3.21〜3.09(m,2H)、2.44〜2.30(m,2H)、1.49〜1.36(m,2H)、1.31〜1.18(m,2H)、0.89〜0.77(m,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値454、実測値454。元素分析(C24H27N3O4S・0.1CH2Cl2)C,H,N。
(実施例82)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ブチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ブチル−2−ヒドロキシ−アセトアミド
(実施例83)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
中間体83a:酢酸(4−メトキシ−フェニル)−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチルエステル
中間体83b:2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
アゼチジン−1−イル−(7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノン(21a)と中間体83bを方法Cに従って結合させることで、実施例83の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.38(d,1H,J=5.28Hz)、8.24〜8.15(m,1H)、8.00(d,1H,J=8.29Hz)、7.72〜7.62(m,2H)、7.55(d,2H,J=8.29Hz)、7.18(d,2H,J=8.29Hz)、7.09〜6.99(m,1H)、6.61(d,1H,J=5.27Hz)、5.39(s,1H)、4.63〜4.48(m,2H)、4.21〜4.08(m,2H)、3.40(s,3H)、2.45〜2.28(m,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値475、実測値475。元素分析(C25H22N4O4S・0.4EtOAc・0.3CH2Cl2)C,H,N。
(実施例84)
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−2−ヒドロキシ−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
(実施例85)
2−メトキシ−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
2−メトキシ−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド
(実施例86)
ブチル−カルバミン酸4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニルエステル
ブチル−カルバミン酸4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニルエステル
中間体86a:アゼチジン−1−イル−[7−(4−メトキシ−フェノキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−メタノン
中間体86b:アゼチジン−1−イル−[7−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−メタノン
アゼチジン−1−イル−[7−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−メタノン(86b)(41mg、0.126mmol)のトルエン3mL懸濁液に、トルエン中の20%ホスゲン(1.38mL)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、Et3N(0.021ml、0.151mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌し、濃縮した。それをTHF3mLに再溶解した。この溶液にn−ブチルアミン(0.014mL、0.139mmol)を加え、続いてEt3N(0.021ml、0.151mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、EtOAc:CH2Cl2:MeOH(1:1:0.05)で溶出する分取TLCプレートで精製して、オフホワイト固体14mgを標記化合物として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,1H,J=5.65Hz)、7.72(s,1H)、7.16(s,4H)、6.65(d,1H,J=5.47Hz)、4.65〜4.54(m,2H)、4.23〜4.11(m,2H)、3.14〜3.05(m,2H)、2.39〜2.33(m,2H)、1.53〜1.40(m,2H)、1.39〜1.27(m,2H)、0.92〜0.83(m,3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値426、実測値426。元素分析(C22H23N3O4S)C,H,N。
(実施例87)
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−[4−(7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−[4−(7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド
中間体4−クロロ−7−メトキシ−キノリン
化合物C(4.2g)およびKOH(3g、3当量)のEtOH/H2O(1:1)40mLの溶液をマイクロ波で50分間、180℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水(100mL)中に注ぎ、AcOHで中和してpH7にし、NaClで飽和させた。溶液をTHF(3×300mL)で抽出し、濃縮して7−メトキシキノリン−4−オールD 3.1gを固体として得た。
化合物D(7.4g)をPOCl3 20mLに溶解した。溶液を2時間加熱還流した。過剰量のPOCl3を減圧蒸発により除去した。残渣をNH4OHで中和してpHを約7にし、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−7―メトキシキノリンE6.5gを黄色固体として得た。
中間体87a:[4−(7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−酢酸
中間体87aおよび2−アミノ−5−クロロピリジンから、方法Aに従って実施例87の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,1H,J=5.47Hz)、8.20(s,1H)、8.18(d,1H,J=6.97Hz)、8.05(d,1H,J=8.86Hz)、7.71〜7.65(m,1H)、7.43(d,2H,J=8.47Hz)、7.43(d,1H,J=2.26Hz)、7.22〜7.10(m,1H)、7.12(d,2H,J=8.67Hz)、6.24(d,1H,J=5.47Hz)、3.89(s,3H)、3.73(s,2H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z 計算値420、実測値420。元素分析(C23H18N3O3Cl・0.2CH2Cl2・0.5MeOH)C,H,N。
生物学的試験−酵素アッセイ
VEFG、FGFなどの増殖因子による細胞増殖の刺激は、それらの各受容体のチロシンキナーゼの自己リン酸化をそれらが誘発することに依存する。したがって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、それらの増殖因子により誘発される細胞増殖を遮断する能力は、受容体の自己リン酸化を遮断する能力に直接関係がある。化合物のタンパク質キナーゼ阻害能力を測定するため、以下のコンストラクトが考案された。
VEFG、FGFなどの増殖因子による細胞増殖の刺激は、それらの各受容体のチロシンキナーゼの自己リン酸化をそれらが誘発することに依存する。したがって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、それらの増殖因子により誘発される細胞増殖を遮断する能力は、受容体の自己リン酸化を遮断する能力に直接関係がある。化合物のタンパク質キナーゼ阻害能力を測定するため、以下のコンストラクトが考案された。
(i)アッセイ用VEGF−R2コンストラクト
このコンストラクトは、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。キナーゼ挿入領域の68残基のうち中央の50残基が欠落した、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGF−R2)のサイトゾル領域のコンストラクト(VEGF−R2D50)を、バキュロウイルス/昆虫細胞系中で発現させた。VEGF−R2D50は、完全長VEGF−R2の1356残基のうち806〜939番および990〜1171番の残基を含み、野生型VEGFR2に対してキナーゼ挿入領域内の1点変異(E990V)も含む。精製されたコンストラクトの自己リン酸化は、3mM ATP、グリセロール5%を含む100mM HEPES(pH7.5)中の40mM MgCl2、および5mM DTTの存在下、濃度4mMの酵素を4℃で2時間インキュベートすることで行った。自己リン酸化の後、このコンストラクトは野生型自己リン酸化キナーゼ領域コンストラクトと本質的に同等な触媒能力を有していることがわかった。Parast et al.、Biochemistry、37、16788〜16801(1998)参照。
このコンストラクトは、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。キナーゼ挿入領域の68残基のうち中央の50残基が欠落した、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGF−R2)のサイトゾル領域のコンストラクト(VEGF−R2D50)を、バキュロウイルス/昆虫細胞系中で発現させた。VEGF−R2D50は、完全長VEGF−R2の1356残基のうち806〜939番および990〜1171番の残基を含み、野生型VEGFR2に対してキナーゼ挿入領域内の1点変異(E990V)も含む。精製されたコンストラクトの自己リン酸化は、3mM ATP、グリセロール5%を含む100mM HEPES(pH7.5)中の40mM MgCl2、および5mM DTTの存在下、濃度4mMの酵素を4℃で2時間インキュベートすることで行った。自己リン酸化の後、このコンストラクトは野生型自己リン酸化キナーゼ領域コンストラクトと本質的に同等な触媒能力を有していることがわかった。Parast et al.、Biochemistry、37、16788〜16801(1998)参照。
(ii)アッセイ用FGF−R1コンストラクト
ヒトFGF−R1の細胞内キナーゼ領域は、Mohammadi et al.、Mol.Cell.Biol.、16、977〜989(1996)の残基ナンバリングシステムによる、456番内在性メチオニン残基から766番グルタメートまでのバキュロウイルスベクター発現系を用いて発現させた。また、コンストラクトは以下の3つのアミノ酸置換、L457V、C488AおよびC584Sも有している。
ヒトFGF−R1の細胞内キナーゼ領域は、Mohammadi et al.、Mol.Cell.Biol.、16、977〜989(1996)の残基ナンバリングシステムによる、456番内在性メチオニン残基から766番グルタメートまでのバキュロウイルスベクター発現系を用いて発現させた。また、コンストラクトは以下の3つのアミノ酸置換、L457V、C488AおよびC584Sも有している。
(実施例A)
VEGF−R2アッセイ:結合分光光度(FLVK−P)アッセイ
ホスホリル転移に伴うATPからのADPの生成を、ホスホエノールピルビン酸(PEP)ならびにピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を有する系を用いたNADHの酸化と組み合わせた。NADHの酸化は、BeckmanのDU650分光光度計を用いて340nmでの吸光度(e340=6.22cm−1mM−1)の低下を追跡することで監視した。(下記表でFLVK−Pとして示す)リン酸化VEGF−R2D50のアッセイ条件は以下の通りであった。1mM PEP、250mM NADH、LDH50単位/mL、PK20単位/mL、5mM DTT、5.1mMポリ(E4Y1)、1mM ATP、200mM HEPES(pH7.5)中の25mM MgCl2。(下記表でFLVKとして示す)非リン酸化VEGF−R2D50のアッセイ条件は以下の通りであった。1mM PEP、250mM NADH、LDH50単位/mL、PK20単位/mL、5mM DTT、20mMポリ(E4Y1)、3mM ATP、200mM HEPES(pH7.5)中の60mM MgCl2および2mM MnCl2。アッセイは5〜40nMの酵素で開始した。K1値は、異なる濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより決定した。50nmでの阻害パーセント(阻害%@50nm)は、時間関数としての吸光度の線形最小二乗法回帰分析により決定した。結合阻害率は、Morrisonにより説明される式に当てはめた。Enzyme KineticおよびKaleidagraphソフトウェアを用いてデータを分析した。
VEGF−R2アッセイ:結合分光光度(FLVK−P)アッセイ
ホスホリル転移に伴うATPからのADPの生成を、ホスホエノールピルビン酸(PEP)ならびにピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を有する系を用いたNADHの酸化と組み合わせた。NADHの酸化は、BeckmanのDU650分光光度計を用いて340nmでの吸光度(e340=6.22cm−1mM−1)の低下を追跡することで監視した。(下記表でFLVK−Pとして示す)リン酸化VEGF−R2D50のアッセイ条件は以下の通りであった。1mM PEP、250mM NADH、LDH50単位/mL、PK20単位/mL、5mM DTT、5.1mMポリ(E4Y1)、1mM ATP、200mM HEPES(pH7.5)中の25mM MgCl2。(下記表でFLVKとして示す)非リン酸化VEGF−R2D50のアッセイ条件は以下の通りであった。1mM PEP、250mM NADH、LDH50単位/mL、PK20単位/mL、5mM DTT、20mMポリ(E4Y1)、3mM ATP、200mM HEPES(pH7.5)中の60mM MgCl2および2mM MnCl2。アッセイは5〜40nMの酵素で開始した。K1値は、異なる濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより決定した。50nmでの阻害パーセント(阻害%@50nm)は、時間関数としての吸光度の線形最小二乗法回帰分析により決定した。結合阻害率は、Morrisonにより説明される式に当てはめた。Enzyme KineticおよびKaleidagraphソフトウェアを用いてデータを分析した。
(実施例B)
FGF−Rアッセイ
分光光度法アッセイを、濃度を下記の通り変更した以外は、VEGF−R2について記載した通りに行った。FGF−R=50nM、ATP=2mM、ポリ(E4Y1)=15mM。
FGF−Rアッセイ
分光光度法アッセイを、濃度を下記の通り変更した以外は、VEGF−R2について記載した通りに行った。FGF−R=50nM、ATP=2mM、ポリ(E4Y1)=15mM。
(実施例C)
HUVEC+VEGF増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、増殖因子により刺激されるヒト臍静脈内皮細胞(「HUVEC」)の増殖を阻害する能力を決定する。HUVEC細胞(継代3〜4、Clonetics,Corp.)を解凍してT75フラスコ中のEGM2培地(Clonetics Corp)に投入した。24時間後、新鮮なEGM2培地をフラスコに加えた。4または5日後、細胞を別の培地(10%ウシ胎児血清(FBS)、60mg/mL内皮細胞増殖サプリメント(ECGS)および0.1mg/mLヘパリンを補充したF12K培地)にさらした。指数関数的に増殖するHUVEC細胞をその後の実験で使用した。10000〜12000個のHUVEC細胞を、(上記の)高濃度培地100ml中の96ウェル皿にプレーティングした。細胞を24時間この培地に付着させた。次に、培地を吸引除去し、飢餓培地(F12K+FBS1%)を各ウェルに加えた。24時間後、飢餓培地中1%のDMSOに試験剤15mlを溶解するか、この媒体を単独で各処理ウェルに加えた。最終DMSO濃度は0.1%であった。1時間後、飢餓培地中のVEGF(30ng/mL)30mlを、未処理の対照を含むウェルを除くすべてのウェルに加えた。最終VEGF濃度は6ng/mLであった。細胞増殖は、MTT色素還元により72時間後に定量した。その時点では、細胞はMTT(Promega Corp.)に4時間さらされていた。色素還元は停止液(Promega Corp.)を加えることで停止し、595nmでの吸光度を96ウェル分光光度計プレートリーダー上で決定した。
HUVEC+VEGF増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、増殖因子により刺激されるヒト臍静脈内皮細胞(「HUVEC」)の増殖を阻害する能力を決定する。HUVEC細胞(継代3〜4、Clonetics,Corp.)を解凍してT75フラスコ中のEGM2培地(Clonetics Corp)に投入した。24時間後、新鮮なEGM2培地をフラスコに加えた。4または5日後、細胞を別の培地(10%ウシ胎児血清(FBS)、60mg/mL内皮細胞増殖サプリメント(ECGS)および0.1mg/mLヘパリンを補充したF12K培地)にさらした。指数関数的に増殖するHUVEC細胞をその後の実験で使用した。10000〜12000個のHUVEC細胞を、(上記の)高濃度培地100ml中の96ウェル皿にプレーティングした。細胞を24時間この培地に付着させた。次に、培地を吸引除去し、飢餓培地(F12K+FBS1%)を各ウェルに加えた。24時間後、飢餓培地中1%のDMSOに試験剤15mlを溶解するか、この媒体を単独で各処理ウェルに加えた。最終DMSO濃度は0.1%であった。1時間後、飢餓培地中のVEGF(30ng/mL)30mlを、未処理の対照を含むウェルを除くすべてのウェルに加えた。最終VEGF濃度は6ng/mLであった。細胞増殖は、MTT色素還元により72時間後に定量した。その時点では、細胞はMTT(Promega Corp.)に4時間さらされていた。色素還元は停止液(Promega Corp.)を加えることで停止し、595nmでの吸光度を96ウェル分光光度計プレートリーダー上で決定した。
(実施例D)
マウスPKアッセイ
マウスにおける薬物の薬物動態(例えば吸収および排出)を以下の実験で分析した。試験化合物を、30:70(PEG400:酸性化H2O)媒体中の懸濁液として調剤した。この溶液を、86匹の雌のマウスからなる2つの別個の群(n=4)に、50mg/kgで経口(p.o.)および腹腔内(i.p.)投与した。血液サンプルを、投与後0時間(投与前)、0.5時間、1.0時間、2.0時間および4.0時間の時点で、眼窩採血により回収した。血漿を、各サンプルから2500rpmで5分間遠心分離することで得た。試験化合物を、有機タンパク質沈殿法により血漿から抽出した。各採血の時点で、血漿50μLをアセトニトリル1.0mLと結合させ、2分間ボルテックスした後、4000rpmで15分間回転させて、タンパク質を沈殿させ、試験化合物を抽出した。次に、アセトニトリル上清液(試験化合物を含む抽出液)を新しい試験管に注ぎ、N2ガス蒸気下のホットプレート(25℃)上で蒸発させた。乾燥した試験化合物抽出物を含む各管に、移動相(60:40、0.025M NH4H2PO4+2.5mL/L TEA:アセトニトリル)125μLを加えた。試験化合物を移動相中にボルテックスにより再懸濁し、タンパク質をさらに、4000rpmで5分間遠心分離することで除去した。各サンプルを、UV検出付きHewlett Packard 1100シリーズHPLC上の、試験化合物分析用HPLCバイアルに注いだ。各サンプルから95μLをPhenomenex−Prodigy逆相C−18 150×3.2mmカラムに注入し、アセトニトリル45〜50%のグラジエントランで10分かけて溶出した。試験化合物の血漿中濃度(μg/mL)を、検量線(ピーク面積対濃度μg/mL)との比較により、上記のように血漿サンプルから抽出した試験化合物の既知の濃度を用いて決定した。標準試料および未知試料と共に、3群(n=4)の品質管理試料(0.25μg/mL、1.5μg/mLおよび7.5μg/mL)を流して分析の一貫性を保証した。検量線はR2>0.99であり、品質管理試料はいずれもその予測値の10%内であった。定量した試験サンプルを、Kalidagraphソフトウェアで視覚表示用にプロットし、その薬物動態パラメータはWIN NONLINソフトウェアで決定した。
マウスPKアッセイ
マウスにおける薬物の薬物動態(例えば吸収および排出)を以下の実験で分析した。試験化合物を、30:70(PEG400:酸性化H2O)媒体中の懸濁液として調剤した。この溶液を、86匹の雌のマウスからなる2つの別個の群(n=4)に、50mg/kgで経口(p.o.)および腹腔内(i.p.)投与した。血液サンプルを、投与後0時間(投与前)、0.5時間、1.0時間、2.0時間および4.0時間の時点で、眼窩採血により回収した。血漿を、各サンプルから2500rpmで5分間遠心分離することで得た。試験化合物を、有機タンパク質沈殿法により血漿から抽出した。各採血の時点で、血漿50μLをアセトニトリル1.0mLと結合させ、2分間ボルテックスした後、4000rpmで15分間回転させて、タンパク質を沈殿させ、試験化合物を抽出した。次に、アセトニトリル上清液(試験化合物を含む抽出液)を新しい試験管に注ぎ、N2ガス蒸気下のホットプレート(25℃)上で蒸発させた。乾燥した試験化合物抽出物を含む各管に、移動相(60:40、0.025M NH4H2PO4+2.5mL/L TEA:アセトニトリル)125μLを加えた。試験化合物を移動相中にボルテックスにより再懸濁し、タンパク質をさらに、4000rpmで5分間遠心分離することで除去した。各サンプルを、UV検出付きHewlett Packard 1100シリーズHPLC上の、試験化合物分析用HPLCバイアルに注いだ。各サンプルから95μLをPhenomenex−Prodigy逆相C−18 150×3.2mmカラムに注入し、アセトニトリル45〜50%のグラジエントランで10分かけて溶出した。試験化合物の血漿中濃度(μg/mL)を、検量線(ピーク面積対濃度μg/mL)との比較により、上記のように血漿サンプルから抽出した試験化合物の既知の濃度を用いて決定した。標準試料および未知試料と共に、3群(n=4)の品質管理試料(0.25μg/mL、1.5μg/mLおよび7.5μg/mL)を流して分析の一貫性を保証した。検量線はR2>0.99であり、品質管理試料はいずれもその予測値の10%内であった。定量した試験サンプルを、Kalidagraphソフトウェアで視覚表示用にプロットし、その薬物動態パラメータはWIN NONLINソフトウェアで決定した。
(実施例E)
ヒト肝ミクロソーム(HLM)アッセイ
ヒト肝ミクロソームの化合物の代謝を、下記のLC−MS分析アッセイ手順で測定した。まず、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を解凍し、冷100mMリン酸カリウム(KPO4)緩衝液で5mg/mLに希釈した。適量のKPO4緩衝液、(B−NADP、グルコース−6−ホスフェート、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびMgCl2を含む)NADPH再生溶液ならびにHLMを、13×100mmガラス管中で37℃で10分間プレインキュベートした(試験化合物当たり管3本の3つ組)。試験化合物(最終5μM)を各管に加えて反応を開始し、緩やかにボルテックスして混合した後、37℃でインキュベートした。t=0、2時間の時点で、250μLサンプルを各インキュベート管から除去し、氷冷アセトニトリル1mLと0.05μMレセルピンを含む別個の12×75mmガラス管に入れた。サンプルを4000rpmで20分間遠心分離して、タンパク質と塩を沈殿させた(Beckman Allegra 6KR、S/N ALK98D06、#634)。上清液を新しい12×75mmガラス管に移し替え、Speed−Vac遠心分離真空エバポレーターで蒸発させた。サンプルを0.1%ギ酸/アセトニトリル(90/10)200μL中で再構成し、激しくボルテックスすることで溶解した。次に、サンプルを個別のポリプロピレン微小遠心管に移し替え、14000×gで10分間遠心分離した(Fisher Micro 14、S/N M0017580)。各時点(0および2時間)での各複製物(#1〜3)について、各試験化合物のアリコートサンプルを組み合わせて1つのHPLCバイアルインサートに入れ(全6サンプル)、以下に記載のLC−MS分析に供した。
ヒト肝ミクロソーム(HLM)アッセイ
ヒト肝ミクロソームの化合物の代謝を、下記のLC−MS分析アッセイ手順で測定した。まず、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を解凍し、冷100mMリン酸カリウム(KPO4)緩衝液で5mg/mLに希釈した。適量のKPO4緩衝液、(B−NADP、グルコース−6−ホスフェート、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびMgCl2を含む)NADPH再生溶液ならびにHLMを、13×100mmガラス管中で37℃で10分間プレインキュベートした(試験化合物当たり管3本の3つ組)。試験化合物(最終5μM)を各管に加えて反応を開始し、緩やかにボルテックスして混合した後、37℃でインキュベートした。t=0、2時間の時点で、250μLサンプルを各インキュベート管から除去し、氷冷アセトニトリル1mLと0.05μMレセルピンを含む別個の12×75mmガラス管に入れた。サンプルを4000rpmで20分間遠心分離して、タンパク質と塩を沈殿させた(Beckman Allegra 6KR、S/N ALK98D06、#634)。上清液を新しい12×75mmガラス管に移し替え、Speed−Vac遠心分離真空エバポレーターで蒸発させた。サンプルを0.1%ギ酸/アセトニトリル(90/10)200μL中で再構成し、激しくボルテックスすることで溶解した。次に、サンプルを個別のポリプロピレン微小遠心管に移し替え、14000×gで10分間遠心分離した(Fisher Micro 14、S/N M0017580)。各時点(0および2時間)での各複製物(#1〜3)について、各試験化合物のアリコートサンプルを組み合わせて1つのHPLCバイアルインサートに入れ(全6サンプル)、以下に記載のLC−MS分析に供した。
組み合わせた化合物サンプルを、Hewlett−Packard HP1100ダイオードアレイHPLC、および(各試験化合物の分子イオンを特にスキャンするようプログラムされた)陽エレクトロスプレーSIRモードで動作するMicromass Quattro II三重極/四重極質量分析計で構成されるLC−MSシステムに注入した。各試験化合物のピークを各時点で積分した。各化合物について、各時点(n=3)でのピーク面積の平均値を求め、2時間の時点でのこの平均ピーク面積を0時間の時点での平均ピーク面積で割って、2時間の時点で残存する試験化合物のパーセントを得た。
(実施例F)
PAE−KDR細胞のKDR(VEGFR2)リン酸化アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、ブタ大動脈内皮(PAE)−KDR細胞のKDRの自己リン酸化を阻害する能力を決定する。ヒトKDRを過剰発現するPAE細胞をこのアッセイで使用した。細胞は、10%のウシ胎児血清(FBS)および400μg/mL G418を補充したハムF12培地で培養した。30000個の細胞を、96ウェルプレートの各ウェル中、増殖培地75mL中に播種し、6時間、37℃で付着させた。次に、細胞を飢餓培地(0.1%FBSを補充したハムF12培地)に16時間さらした。飢餓期間の終了後、飢餓培地中の5%DMSO内の試験剤10mLを試験ウェルに加え、媒体(飢餓培地中の5%DMSO)10mLを対照ウェルに加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5%であった。プレートを37℃で1時間インキュベートした後、細胞を、500ng/ml VEGF(R&D Systemから市販)により、2mM Na3VO4の存在下で8分間刺激した。細胞をHBSS中1mM Na3VO4で1回洗浄し、溶解緩衝液をウェル当たり50mL加えることで溶解した。次に、希釈緩衝液100mLを各ウェルに加え、希釈された細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトAnti−flk−1 C−20抗体(Santa Cruzから市販)で予めコートされた、96ウェルヤギ抗ウサギコートプレート(Pierceから市販)に移した。プレートを室温で2時間インキュベートし、PBS中の1% Tween20で7回洗浄した。HRP−PY20(Santa Cruzから市販)を希釈してプレートに加え、30分間インキュベートした。次に、プレートを再度洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perryから市販)を加えて10分間インキュベートした。0.09N H2SO4 100mLを96ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。リン酸化状態を分光光度計で、450nmで読み取って評価した。IC50値は、4パラメータ分析を用いたカーブフィッティングにより計算した。
PAE−KDR細胞のKDR(VEGFR2)リン酸化アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、ブタ大動脈内皮(PAE)−KDR細胞のKDRの自己リン酸化を阻害する能力を決定する。ヒトKDRを過剰発現するPAE細胞をこのアッセイで使用した。細胞は、10%のウシ胎児血清(FBS)および400μg/mL G418を補充したハムF12培地で培養した。30000個の細胞を、96ウェルプレートの各ウェル中、増殖培地75mL中に播種し、6時間、37℃で付着させた。次に、細胞を飢餓培地(0.1%FBSを補充したハムF12培地)に16時間さらした。飢餓期間の終了後、飢餓培地中の5%DMSO内の試験剤10mLを試験ウェルに加え、媒体(飢餓培地中の5%DMSO)10mLを対照ウェルに加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5%であった。プレートを37℃で1時間インキュベートした後、細胞を、500ng/ml VEGF(R&D Systemから市販)により、2mM Na3VO4の存在下で8分間刺激した。細胞をHBSS中1mM Na3VO4で1回洗浄し、溶解緩衝液をウェル当たり50mL加えることで溶解した。次に、希釈緩衝液100mLを各ウェルに加え、希釈された細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトAnti−flk−1 C−20抗体(Santa Cruzから市販)で予めコートされた、96ウェルヤギ抗ウサギコートプレート(Pierceから市販)に移した。プレートを室温で2時間インキュベートし、PBS中の1% Tween20で7回洗浄した。HRP−PY20(Santa Cruzから市販)を希釈してプレートに加え、30分間インキュベートした。次に、プレートを再度洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perryから市販)を加えて10分間インキュベートした。0.09N H2SO4 100mLを96ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。リン酸化状態を分光光度計で、450nmで読み取って評価した。IC50値は、4パラメータ分析を用いたカーブフィッティングにより計算した。
(実施例G)
PAE−PDGFRB細胞のPAE−PDGFRbリン酸化アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、ブタ大動脈内皮(PAE)−PDGFRb細胞のPDGFRbの自己リン酸化を阻害する能力を決定する。ヒトPDGFRbを過剰発現するPAE細胞をこのアッセイで使用した。細胞は、ウシ胎児血清(FBS)および400ug/ml G418を補充したハムF12培地で培養した。20000個の細胞を、増殖培地50mL中の96ウェルプレートの各ウェルに播種し、6時間、37℃で付着させた。次に、細胞を飢餓培地(0.1%FBSを補充したハムF12培地)に16時間さらした。飢餓期間の終了後、飢餓培地中の5%DMSO内の試験剤10mLを試験ウェルに加え、媒体(飢餓培地中の5%DMSO)10mLを対照ウェルに加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5%であった。プレートを37℃で1時間インキュベートした後、細胞を、1mg/ml PDGFBB(R&D System)により、2mM Na3VO4の存在下で8分間刺激した。細胞をHBSS中1mM Na3VO4で1回洗浄し、溶解緩衝液をウェル当たり50mL加えることで溶解した。次に、希釈緩衝液100mLを各ウェルに加え、希釈された細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトPDGFRb抗体(Santa Cruz)で予めコートされた、96ウェルヤギ抗ウサギコートプレート(Pierce)に移した。プレートを室温で2時間インキュベートし、PBS中の1% Tween20で7回洗浄した。HRP−PY20(Santa Cruz)を希釈して加え、30分間インキュベートした。次に、プレートを再度洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perry)を加えて10分間インキュベートした。0.09N H2SO4 100mLを96ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。リン酸化状態を分光光度計で、450nmで読み取って評価した。IC50値は、4パラメータ分析を用いたカーブフィッティングにより計算した。
PAE−PDGFRB細胞のPAE−PDGFRbリン酸化アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、ブタ大動脈内皮(PAE)−PDGFRb細胞のPDGFRbの自己リン酸化を阻害する能力を決定する。ヒトPDGFRbを過剰発現するPAE細胞をこのアッセイで使用した。細胞は、ウシ胎児血清(FBS)および400ug/ml G418を補充したハムF12培地で培養した。20000個の細胞を、増殖培地50mL中の96ウェルプレートの各ウェルに播種し、6時間、37℃で付着させた。次に、細胞を飢餓培地(0.1%FBSを補充したハムF12培地)に16時間さらした。飢餓期間の終了後、飢餓培地中の5%DMSO内の試験剤10mLを試験ウェルに加え、媒体(飢餓培地中の5%DMSO)10mLを対照ウェルに加えた。各ウェルの最終DMSO濃度は0.5%であった。プレートを37℃で1時間インキュベートした後、細胞を、1mg/ml PDGFBB(R&D System)により、2mM Na3VO4の存在下で8分間刺激した。細胞をHBSS中1mM Na3VO4で1回洗浄し、溶解緩衝液をウェル当たり50mL加えることで溶解した。次に、希釈緩衝液100mLを各ウェルに加え、希釈された細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトPDGFRb抗体(Santa Cruz)で予めコートされた、96ウェルヤギ抗ウサギコートプレート(Pierce)に移した。プレートを室温で2時間インキュベートし、PBS中の1% Tween20で7回洗浄した。HRP−PY20(Santa Cruz)を希釈して加え、30分間インキュベートした。次に、プレートを再度洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perry)を加えて10分間インキュベートした。0.09N H2SO4 100mLを96ウェルプレートの各ウェルに加えて反応を停止した。リン酸化状態を分光光度計で、450nmで読み取って評価した。IC50値は、4パラメータ分析を用いたカーブフィッティングにより計算した。
各種アッセイを用いた化合物の試験結果を表1にまとめて示す。
医薬製剤の実施例
上記に例示した化合物は、以下の一般例に従って医薬組成物に調剤することができる。
上記に例示した化合物は、以下の一般例に従って医薬組成物に調剤することができる。
実施例I:非経口組成物
注射による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するには、式Iの化合物の水溶性塩100mgをDMSOに溶解した後、0.9%滅菌生理食塩水10mLと混合する。混合物を、注射による投与に好適な投与単位形態に組み込む。
注射による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するには、式Iの化合物の水溶性塩100mgをDMSOに溶解した後、0.9%滅菌生理食塩水10mLと混合する。混合物を、注射による投与に好適な投与単位形態に組み込む。
実施例II:経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するには、式Iの化合物100mgをラクトース750mgと混合する。混合物を、経口投与に好適なハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するには、式Iの化合物100mgをラクトース750mgと混合する。混合物を、経口投与に好適なハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込む。
以上の記載は本質的に例示および説明に関するものであり、本発明およびその好ましい実施形態を例示することを意図すると理解されたい。日常の実験法を通じて、本発明の精神から逸脱することなく行うことができる改変形態および変形形態が、当業者には認識されよう。したがって、本発明は、上記の記載ではなく、下記の特許請求の範囲およびその等価物により定義されるものとする。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物、またはそのN−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物
(a)X1はOまたはCR2aR2bであり、
(b)X2はNまたはCR1cであり、
(c)X3はNまたはCR1dであり、
(d)X4はOまたはSであり、
(e)X5はNまたはCR4cであり、
(f)R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルコキシおよび(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
(g)R2aおよびR2bは、H、ハロゲン、または1〜3個の独立に選択されるY1基で置換されていてもよい部分であって、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミンおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からそれぞれ独立に選択され、ここで、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルキル基上の任意の数の水素原子はFで置換されていてもよく、あるいはR2aおよびR2bは一緒になって、オキソ、または1〜3個の独立に選択されるY1基で置換されていてもよい部分であって、(C3〜C6)シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルおよび=CH−(C1〜C5)アルキルからなる群から選択される部分、であってもよく、
(h)R3はH、または1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ1Z2)sCN、−(CZ1Z2)s−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CZ1Z2)s−(C5〜C8)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ1Z2)s−アリール、−(CZ1Z2)s−複素環および(C1〜C8)アルキルからなる群から選択される部分、であり、ここで、sは0、1、2または3であり、sが2または3の場合、CZ1Z2単位は同一または異なっていてもよく、
(i)R4a、R4bおよびR4cは、H、F、Cl、CF3、CH3、OCH3およびOCF3からなる群からそれぞれ独立に選択され、
(j)R5は、水素、ニトロ、ハロゲン、アジド、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)tCN、ならびに、1〜3個の独立に選択されるY2基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ3Z4)t−アリール、−(CZ3Z4)t−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)t−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)t−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からなる群から選択され、ここで、tは0、1、2または3であり、tが2または3の場合、CZ3Z4単位は同一または異なっていてもよく、
(k)R6aおよびR6bは、水素、ならびに、1〜3個の独立に選択されるY3基で置換されていてもよい部分であって、−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部分、からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、uは0、1、2または3であり、uが2または3の場合、CZ5Z6単位は同一または異なっていてもよく、あるいはR6aおよびR6bは隣接する原子と一緒になって複素環を形成してもよく、
(l)Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6は、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいはZ1とZ2、Z3とZ4、またはZ5とZ6はそれぞれ共に選択されて炭素環を形成し、あるいは隣接する炭素原子上の2個のZ1、Z3またはZ3基は共に選択されて炭素環を形成してもよく、
(m)Y1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−OH、−NH2、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(C3〜C6)シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
(n)Y2およびY3はそれぞれ独立に選択されるのものであって、
(i)ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群(ここで、rは1、2、3または4であり、X6はO、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−または−S(O)3−であり、Z7およびZ8は、炭素数1〜12のアルキル、炭素数2〜12のアルケニル、炭素数2〜12のアルキニル、炭素数3〜8のシクロアルキル、炭素数5〜8のシクロアルケニル、炭素数6〜14のアリール、環原子数5〜14の複素環、炭素数7〜15のアラルキルおよび環原子数5〜14のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Z7およびZ8は一緒になって複素環を形成してもよく、Z9およびZ10は水素、フッ素、炭素数1〜12のアルキル、炭素数6〜14のアリール、環原子数約5〜14のヘテロアリール、炭素数7〜15のアラルキルおよび環原子数5〜14のヘテロアラルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、Z9およびZ10は共に選択されて炭素環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の2個のZ9基は共に選択されて炭素環を形成する。)より選択されるか、あるいは
(ii)隣接する炭素原子に結合している任意の2個のY2またはY3基が共に選択されて−O[C(Z9)(Z10)]rO−または−O[C(Z9)(Z10)]r+1−となってもよいか、あるいは
(iii)同一または隣接する炭素原子に結合している任意の2個のY2またはY3基が共に選択されて炭素環または複素環を形成してもよく、
上記において、ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子と結合していない、CH3(メチル)、CH2(メチレン)またはCH(メチン)基を含む任意の置換基には、任意にヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基が当該基上に置換してもよい。)。 - X2がCR1cであり、X3がCR1dである、請求項1に記載の化合物。
- X4がOであり、X2がCR1cであり、X3がCR1dである、請求項1に記載の化合物。
- X1がOであり、X4がOであり、X2がCR1cであり、X3がCR1dであり、X5がCHである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCH2であり、X4がOであり、X2がCR1cであり、X3がCR1dである、請求項1に記載の化合物。
- X5がCHであり、X1がCH2であり、X4がOであり、X2がCR1cであり、X3がCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dがそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4bおよびR4cがHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択され、R5が−CONR6aR6bである、請求項1に記載の化合物。
- X5がCHであり、X1がCH2であり、X4がOであり、X2がCR1cであり、X3がCR1dであり、R1a、R1b、R1cおよびR1dがそれぞれ独立にH、FまたはClであり、R4a、R4b、R4cがHまたはFからなる群からそれぞれ独立に選択され、R5が−(CZ3Z4)t−複素環である、請求項1に記載の化合物。
- X3がCR1dであり、X2がCR1cであり、X5がCR4cであり、X1がCR2aR2bであり、X4がOである、請求項1に記載の化合物。
- R5が−C(O)NR6aR6bまたは−(CZ3Z4)t−複素環である、請求項8に記載の化合物。
- N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
2−{4−[2−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
7−{4−[(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド、
2−{4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−フェニル−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N−イソキノリン−3−イル−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−2−クロロ−フェニル}−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミドおよび
ブチル−カルバミン酸4−[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニルエステルからなる群から選択される化合物、またはそのN−酸化物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 塩素化剤が塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩素からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
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