DE60316440T2 - Benzo-kondensierte heteroarylamid-derivative von thienopyridinen nützlich als therapeutische agentien, entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen, und methoden für ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Patentanmeldung beansprucht die Priorität der US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 60/389110 , eingereicht am 14. Juni 2002, die durch diesen Hinweis in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke hierin einbezogen ist.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neues Thienopyridin und neue Thienopyridinderivate, die bei der Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten, wie Krebs, bei Säugern nützlich sind. Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten bei Säugern, insbesondere Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist bekannt, dass eine Zelle krebsartig werden kann, weil ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert bzw. umgewandelt wurde (d.h. ein Gen, das nach Aktivierung zu der Bildung von malignen Tumorzellen führt). Viele Onkogene codieren Proteine, die anormale bzw. aberrierende Thyrosinkinasen darstellen, welche in der Lage sind, Zelltransformation zu verursachen. Andererseits kann die Überexpression von einer normalen protoonkogenen Thyrosinkinase auch proliferative Störungen ergeben, die manchmal zu einem malignen Phänotyp führen.
  • Rezeptorthyrosinkinasen sind große Enzyme, die die Zellmembranen umspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren, wie epidermalen Wachstumsfaktor, eine Transmembrandomäne und einen intrazellulären Teil, besitzen, der als eine Kinase zum Phosphorylieren eines spezifischen Thyrosinrests in Proteinen und folglich zur Beeinflussung der Zellproliferation wirkt. Die vorangehenden Thyrosinkinasen können als Wachstumsfaktorrezeptor- (zum Beispiel EGFR, PDGFR, FGFR und erbB2) oder -nichtrezeptor- (zum Beispiel c-src und bcr-abl)-Kinasen eingeteilt werden. Es ist bekannt, dass solche Kinasen häufig in üblichen Humankrebsformen, wie Brustkrebs, Gastrointestinalkrebs, wie Darm-, Rektum- oder Magenkrebs, Leukämie und Eierstock-, Bronchial- und Pankreaskrebs, anormal exprimiert werden. Die anormale erbB2-Aktivität ist in Brust-, Eierstock-, nicht kleinzellige Lungen-, Pankreas-, Magen- und Dickdarmkrebsformen verwickelt. Es wurde auch gezeigt, dass epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei vielen Humankrebsformen, wie Hirn-, Lungen-, squamösen Zellen-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, ösophagialen, gynäkologischen und Thyroidkrebsformen, mutiert oder überexprimiert ist. Somit wird angenommen, dass Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, als selektive Inhibitoren für das Wachstum von malignen Krebszellen nützlich sind.
  • Es wurde auch gezeigt, dass EGFR-Inhibitoren bei der Behandlung von Pankreatitis und Nierenkrankheit (wie proliferative Glomerulonephritis und Diabetes-induzierte Nierenkrankheit) nützlich sein können und erfolgreich Blastozytenimplantation vermindern können und deshalb als ein Kontrazeptivum verwendbar sein können. Siehe internationale PCT-Anmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen.
  • Es ist bekannt, dass Polypeptidwachstumsfaktoren, wie vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), die eine hohe Affinität an den Humankinase-Insert-Domänen-enthaltenden Rezeptor (KDR) oder den murinen fötalen Leberkinase 1 (FLK-1)-Rezeptor aufweisen, mit der Proliferation von endothelialen Zellen und besonders Vaskulogenese und Angiogenese verbunden sind. Siehe internationale PCT-Anmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 95/21613 (veröffentlicht 17. August 1995), hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen. Mittel, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Lage sind, an den KDR/FLK-1-Rezeptor zu binden oder ihn zu modulieren, können verwendet werden, um Störungen, die mit Vaskulogenese oder Angiogenese verbunden sind, wie Diabetes, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Darm- und epidermoiden Krebs, verwendet werden können.
  • Verbindungen, die bei der Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten nützlich sind, werden auch in den nachstehenden Patenten und Anmeldungen offenbart: internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 00/38665 (veröffentlicht am 6. Juli 2001), internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 97/49688 (veröffentlicht am 31. Dezember 1997), internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 98/23613 (veröffentlicht am 4. Juni 1998), US-Patentanmeldung Nr. 60/360952 (eingereicht 1. März 2002), US-Patentanmeldung Nr. 60/299879 (eingereicht 21. Juni 2001), US-Patentanmeldung Nr. 09/502129 (eingereicht am 10. Februar 2000), US-Patentanmeldung Nr. 60/209686 (eingereicht 6. Juni 2000), US-Patentanmeldung Nr. 60/214373 (eingereicht 28. Juni 2000), US-Patentanmeldung Nr. 08/953078 (eingereicht am 17. Oktober 1997), US-Patent Nr. 6071935 , erteilt am 6. Juni 2000, internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 96/30347 (veröffentlicht am 3. Oktober 1996), internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 96/40142 (veröffentlicht am 19. Dezember 1996), internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 97/13771 (veröffentlicht am 17. April 1997) und internationale PCT-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 95/23141 (veröffentlicht am 31. August 1995). Die vorangehenden Patente und Anmeldungen sind jeweils durch diesen Hinweis in ihrer Gesamtheit hierin einbezogen.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • In einem der Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine durch die Formel I wiedergegebene Verbindung:
    Figure 00040001
    worin:
    Y -NH-, -O-, -S- oder -CH2- darstellt;
    Z -O-, -S- oder -N- darstellt;
    R14 eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Methylureidogruppe darstellt;
    R15 und R17 unabhängig H, Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen R5, darstellen;
    R16 H oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, darstellt, wenn Z N darstellt, und R16 nicht vorliegt, wenn Z -O- oder -S- darstellt;
    R11 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -C(O)NR12R13 -C(O)(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), -(CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 oder -CO2R12, wobei die C1-C6-Alkyl-, -C(O)(C6-C10-Aryl)-, -(CH2)t(C6-C10-Aryl)- und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus)-Einheiten der Gruppen R11 unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen R5 substituiert sind, darstellt;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylamino, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)3(C1-C6-Alkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -C(O)(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)tO(CH2)(C6-C10-Aryl), -(CH2)tO(CH2)q(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -C(O)(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)NR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -SO2(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), die Einheiten -(CH2)q- und -(CH2)t- der Gruppen R5 gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung einschließen, wobei t eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist und die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R5 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, substituiert sind;
    jedes R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 und -(CH2)tOR9, und die Alkyl-, Aryl- und die Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R6 und R7 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, substituiert sind, wobei, wenn R6 und R7 beide an den gleichen Stickstoff gebunden sind, dann R6 und R7 beide nicht an den Stickstoff direkt über einen Sauerstoff gebunden sind;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus);
    jedes R9 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus H, -OR6, C1-C6-Alkyl und C3-C10-Cycloalkyl;
    j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und
    jedes R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C3-C10-Cycloalkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, und die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R12 und R13 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, substituiert sind, oder R12 und R13 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring bilden, worin die C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten R5 substituiert sind, wobei R12 und R13 beide nicht an den Stickstoff direkt über einen Sauerstoff gebunden sind; oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate von den Verbindungen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -(CH2)t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -C(O)NR12R13, -SO2NR12R13 und -CO2R12, worin die Gruppe R11 -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen R5, darstellt und worin jeder R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C3-C10-Cycloalkyl), -(CH2)t(C5-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9 und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten von den Gruppen R12 und R13 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, substituiert sind oder R12 und R13 mit dem Stickstoff zusammengenommen werden, an den sie gebunden sind, um einen C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, worin der C5-C9-azabicyclische, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten R5 substituiert sind, worin die R12 und R13 nicht beide direkt durch einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus) und -C(O)NR12R13 dar.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C3-C10-Cycloalkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Einheiten der Gruppen R12 und R13 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, substituiert sind oder R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, worin der C5-C9-azabicyclische, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert sind, worin R12 und R13 nicht beide direkt durch einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, worin der C5-C9-azabicyclische, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert sind.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, worin der Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert sind.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinylring zu bilden, worin die Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinylringe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert sind.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring zu bilden, worin der Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert sind.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen Pyrrolidinylring zu bilden, worin das Pyrrolidinyl unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -C(O)NR12R13 dar, worin R12 und R13 mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen Pyrrolidin-1-ylring zu bilden, worin das Pyrrolidin-1-yl unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 eine -(CH2)t(5- bis 10-gliedrige Heterocyclus)-Gruppe dar, worin die Gruppe -(CH2)t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus) unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 eine -(CH2)t(5- bis 8-gliedrige Heterocyclus)-Gruppe dar, wobei die Gruppe -(CH2)t(5- bis 8-gliedriger Heterocyclus) unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 eine -(CH2)t(5- oder 6-gliedrige Heterocyclus)-Gruppe dar, wobei die Gruppe -(CH2)t(5- oder 6-gliedriger Heterocyclus) unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 eine -(CH2)t(5-gliedrige Heterocyclus)-Gruppe dar, wobei die Gruppe -(CH2)t(5-gliedriger Heterocyclus) unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 -(CH2)-Thiazolyl dar, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, wobei das -(CH2)-Thiazolyl unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 substituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 ein Thiazolyl dar, wobei das Thiazo lyl unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 unsubstituiert ist.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I stellt R11 ein Imidazolyl dar, wobei das Imidazolyl unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Gruppen R5 substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch durch Formel II wiedergegebene Verbindungen:
    Figure 00100001
    worin
    Z -O-, -S- oder -N- darstellt;
    R14 eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Methylureidogruppe darstellt;
    R15 und R17 unabhängig H, Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen;
    R16 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt, wenn Z N darstellt; und R16 nicht vorliegt, wenn Z -O- oder -S- darstellt; und worin R11 wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate der Verbindungen.
  • In einer Ausführungsform stellt R16 Methyl dar.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt R14 Methyl dar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin durch die Formel III wiedergegebene Verbindungen:
    Figure 00110001
    worin R14 eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Methylureidogruppe darstellt;
    R15 und R17 unabhängig H oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen und
    R11 eine heterocyclische oder eine Heteroarylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus -C(O)OR8, C1-C6-Alkyl und -(CH2)tOR9, darstellt, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl und C3-C10-Cycloalkyl oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten der Verbindungen.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung eine durch die Formel IV wiedergegebene Verbindung:
    Figure 00110002
    worin:
    R14 eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Methylureidogruppe darstellt;
    R15 und R17 unabhängig H oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen;
    R11 eine Heterocyclus- oder eine Heteroarylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus -C(O)OR8, C1-C6-Alkyl und -(CH2)tOR9, darstellt, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus); wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl und C3-C10-Cycloalkyl; oder
    pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate der Verbindungen.
  • Die vorstehend genannten Verbindungen der Formeln II, III und IV können verwendet werden, um die vorstehenden durch Formel I wiedergegebenen Verbindungen herzustellen.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten der Verbindungen.
  • Patienten, die mit den Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten der Verbindungen gemäß den Verfahren dieser Offenbarung behandelt werden können, schließen zum Beispiel Patienten ein, bei denen Psoriasis, BPH, Lungenkrebs, Augenkrebs, Knochenkrebs, Pankreaskrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und Nackens, kutanes oder intraokulares Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, rektalen Krebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Darmkrebs, Brustkrebs, gynäkologische Tumore (zum Beispiel Gebärmuttersarkome, Karzinome der fallogischen Röhren, Karzinome des Endometriums, Karzinome der Cervix, Karzinome der Vagina oder Karzinome der Vulva), Hodgkin'sche Krankheit, Krebs des Ösophagus, Krebs des Dünndarms, Krebs des endokrinen Systems (zum Beispiel Krebs von Thyroid, Parathyroid oder adrenalen Drüsen), Sarkoma von Weichgeweben, Krebs der Harnröhren, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, feste Tumore der Kindheit, lymphozytische Lymphone, Krebs der Blase, Krebs der Niere oder Harnleiter (zum Beispiel Nierenzellenkarzinom, Karzinom des Nierenpelvis) oder Neoplasmen des zentralen Nervensystems (zum Beispiel primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumore, Hirnstammgliome oder Schleimadenome) diagnostiziert wurde.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer hyperproliferativen Störung bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate der Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. In einer Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Krebs, wie Hirn-, Lungen-, ophthalmischen, squamösen Zellen-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Nieren- (renal), Nieren- (kidney), Eierstock-, Prostata-, Colorektal-, Oesophagial-, gynäkologischen oder Thyroidkrebs vorgesehen. In einer weiteren Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer nicht krebsartigen hyperproliferativen Störung, wie gutartige Hyperplasie der Haut (zum Beispiel Psoriasis) oder Prostata (zum Beispiel gutartige prostatische Hypertrophie (BPH)) vorgesehen.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Pankreatitis oder Nierenkrankheit (einschließlich proliferativer Glomerulonephritis und Diabetes-induzierter Nierenkrankheit) bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate der Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verhinderung oder Prävention von Blastozytenimplantation bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate der Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Krankheit, verbunden mit Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate der Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. In einer Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tumorangiogenese, chronischer Entzündungserkrankung, Arteriosklerose, Hautkrankheiten, Diabetes, diabetischer Retinopathie, Retinopathie von Frühgeburt, altersbedingter makulärer Degeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Darm- und epidermoidem Krebs vorgesehen.
  • Die Offenbarung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln einer hyperproliferativen Störung bei einem Säuger, das Verabreichen an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate der Verbindungen umfasst. In einer Ausführungsform betrifft das Verfahren die Behandlung von Krebs, wie Hirn-, ophthalmischen, squamösen Zellen-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Oesophagial-, Prostata-, colorektalen, Lungen-, renalen, Nieren-, Eierstock-, gynäkologischen oder Thyroidkrebs. In einer weiteren Ausführungsform betrifft das Verfahren die Behandlung von einer nicht krebsartigen hyperproliferativen Störung, wie gutartige Hyperplasie der Haut (zum Beispiel Psoriasis) oder Prostata (zum Beispiel gutartige prostatische Hypertrophie (BPH)).
  • Die Offenbarung betrifft auch ein Verfahren für die Behandlung einer hyperproliferativen Störung bei einem Säuger, das Verabreichen an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate der Verbindungen in Kombination mit einem Antitumormittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitosehemmern, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Einschlussantibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, biologischen Reaktionsmodifizierungsmitteln, Antihormonen und Antiandrogenen, umfasst.
  • Die Behandlung einer hyperproliferativen Störung bei einem Säuger, die Verabreichen an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge eines VEGF-Rezeptortyrosinkinaseinhibitors umfasst, kann zu einer hinhaltenden Erhöhung des Blutdrucks führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verbindung mit einem antihypertensiven Mittel, wie NORVASC oder PROCARDIA XL, kommerziell verfügbar von Pfizer, zur Verwendung bei der Behandlung von einer hyperproliferativen Störung bei einem Säuger verwendet werden.
  • Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Krankheit, die mit Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säuger verbunden ist, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, Salz oder Solvat von Formel I, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines Solvats von einem antihypertensiven Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren von anormalem Zellwachstum bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats der Verbindung, die/das beim Hemmen von Farnesylproteintransferase wirksam ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von anormalem Zellwachstum bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung der Formel I, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats der Verbindung in Kombination mit einer Menge von einem Chemotherapeutikum umfasst, wobei die Mengen von der Verbindung, dem Salz, dem Solvat und von dem Chemotherapeutikum zusammen beim Inhibieren von anormalem Zellwachstum wirksam sind. Viele Chemotherapeutika sind gegenwärtig auf dem Fachgebiet bekannt. In einer Ausführungsform ist das Chemotherapeutikum ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitosehemmern, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibioti ka, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, biologischen Reaktionsmodifizierungsmitteln, Antihormonen, zum Beispiel Antiandrogenen.
  • Diese Offenbarung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren von anormalem Zellwachstum bei einem Säuger, wobei das Verfahren Verabreichen an den Säuger einer Menge von einer Verbindung der Formel I, pharmazeutisch verträglichem Salz oder Solvat der Verbindung in Kombination mit einer Strahlentherapie umfasst, wobei die Menge von der Verbindung, dem Salz, dem Solvat oder dem Prodrug in Kombination mit der Strahlungstherapie beim Inhibieren von anormalem Zellwachstum bei dem Säuger wirksam ist. Techniken zur Verabreichung von Strahlungstherapie sind auf dem Fachgebiet bekannt und diese Techniken können in der Kombinationstherapie, die hierin beschrieben wird, verwendet werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in dieser Kombinationstherapie kann, wie hierin beschrieben, bestimmt werden.
  • Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel I anormale Zellen empfindlicher machen können auf die Behandlung mit Strahlung für die Zwecke des Abtötens und/oder Inhibieren des Wachstums von solchen Zellen. Folglich betrifft diese Offenbarung weiterhin ein Verfahren zum Sensibilisieren von anormalen Zellen bei einem Säuger, um mit Strahlung zu behandeln, das Verabreichen an den Säuger einer Menge von einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat der Verbindung umfasst, wobei die Menge beim Sensibilisieren anormaler Zellen auf die Behandlung mit Strahlung wirksam ist. Die Menge von der Verbindung, dem Salz, Solvat in diesem Verfahren kann gemäß den Mitteln zum Ermitteln von wirksamen Mengen für solche hierin beschriebenen Verbindungen bestimmt werden.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhibierung von anormalem Zellwachstum bei einem Säuger, die eine Menge von einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat der Verbindung oder einem isotopisch markierten Derivat davon und eine Menge von einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus Antiangionesemitteln, Signalleitungsinhibitoren und antiproliferativen Mitteln, umfasst.
  • Antiangiogenesemittel, wie MMP-2 (Matrixmetalloprotienase 2)-Inhibitoren, MMP-9 (Matrixmetalloprotienase 9)-Inhibitoren und COX-II (Cyclooxygenase II)-Inhibitoren, können in Verbindung mit einer Verbindung der Formel 1 und hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Beispiele für verwendbare COX-II-Inhibitoren schließen CELEBREXTM (Alecoxib), Valdecoxib und Rofecoxib ein. Beispiele für verwendbare Matrixmetalloproteinaseinhibitoren werden in WO 96/33172 (veröffentlicht am 24. Oktober 1996), WO 96/27583 (veröffentlicht am 7. Mai 1996), europäische Patentanmeldung Nr.97304971.1 (eingereicht am 8. Juli 1997), Europäische Patentanmeldung Nr. 99308617.2 (eingereicht am 29. Oktober 1999), WO 98/07697 (veröffentlicht am 26. Februar 1998), WO 98/03516 (veröffentlicht am 29. Januar 1998), WO 98/34918 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/34915 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/33768 (veröffentlicht am 6. August 1998), WO 98/30566 (veröffentlicht am 16. Juli 1998), europäische Patentveröffentlichung 606046 (veröffentlicht am 13. Juli 1994), europäische Patentveröffentlichung 931788 (veröffentlicht am 28. Juli 1999), WO 90/05719 (veröffentlicht am 31. Mai 1990), WO 99/52910 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/52889 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/29667 (veröffentlicht am 17. Juni 1999), internationale PCT-Anmeldung Nr. PCT/IB98/01113 (eingereicht am 21. Juli 1998), europäische Patentanmeldung Nr. 99302232.1 (eingereicht am 25. März 1999), GB-Patentanmeldung Nr. 9912961.1 (eingereicht am 3. Juni 1999), provisorische US-Anmeldung Nr. 60/148464 (eingereicht am 12. August 1999), US-Patent 5863949 (eingereicht am 26. Januar 1999), US-Patent 5861510 (eingereicht am 19. Januar 1999) und europäische Patentveröffentlichung 780386 (veröffentlicht am 25. Juni 1997) beschrieben, alle hiervon werden in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis hierin einbezogen. Bevorzugte MMP-2- und MMP-9- Inhibitoren sind jene, die wenig oder keine Wirkung zum Inhibieren von MMP-1 aufweisen. Bevorzugter sind jene, die selektiv MMP-2 und/oder MMP-9, bezogen auf die anderen Matrixmetalloproteinasen (d.h. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 und MMP-13), inhibieren.
  • Einige spezielle Beispiele von in der vorliegenden Erfindung verwendbaren MMP-Inhibitoren sind Prinomastat, RO 32-3555, RS 13-0830 und die Verbindungen, die in der nachstehenden Liste angeführt werden: 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)-amino]propionsäure; 3-exo-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid; (2R,3R)-1-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-carbonsäurehydroxyamid; 4-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid; 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclobutyl)amino]propionsäure; 4-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid; (R)3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-3-carbonsäurehydroxyamid; (2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-2-methylbenzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-carbonsäurehydroxyamid; 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäure; 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure; 3-exo-3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid; 3-endo-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid und (R)3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate der Verbindungen. Andere Antiangiogenesemittel einschließlich anderer COX-II-Inhibitoren und andere MMP-Inhibitoren können auch in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Diese Offenbarung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit, bedingt durch Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säuger, umfassend Verabreichen an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge von einer Verbindung, einem Salz oder Solvat von Anspruch 1 in Verbindung mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem antihypertensiven Mittel.
  • Eine Verbindung der Formel I kann auch mit Signalleitungsinhibitoren verwendet werden, wie Mitteln, die EGFR (epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor)-Reaktionen inhibieren können, wie EGFR-Antikörper, EGF-Antikörper und Moleküle, die EGFR-Inhibitoren darstellen; VEGF (vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor)-Inhibitoren, wie VEGF-Rezeptoren und Moleküle, die VEGF inhibieren können, und erbB2-Rezeptorinhibitoren, wie organische Moleküle und Antikörper, die an den erbB2-Rezeptor binden, zum Beispiel HERCEPTINTM (Genentech, Inc. von South San Francisco, Kalif., USA).
  • EGFR-Inhibitoren werden zum Beispiel in WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), WO 98/14451 (veröffentlicht am 9. April 1998), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und US-Patent 5747498 (erteilt am 5. Mai 1998) beschrieben, und solche Substanzen können in der vorliegenden Erfindung, wie hierin beschrieben, verwendet werden. EGFR-inhibierende Mittel schließen die monoklonalen Antikörper C225 und Anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, N.Y., USA), die Verbindungen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, N.J., USA), und OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, N.J., USA), VRCTC-310 (Ventech Research) und EGF-Fusionstoxin (Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Diese und andere EGFR-inhibierenden Mittel können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • VEGF-Inhibitoren, zum Beispiel SU-5416 und SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, Kalif., USA), können auch mit der erfindungsgemäßen Verbindung kombiniert werden. VEGF-Inhibitoren werden zum Beispiel in WO 99/24440 (veröffentlicht am 20. Mai 1999), internationaler PCT-Anmeldung PCT/IB99/00797 (eingereicht am 3. Mai 1999), in WO 95/21613 (veröffentlicht am 17. August 1995), WO 99/61422 (veröffentlicht am 2. Dezember 1999), US-Patent 5834504 (erteilt am 10. November 1998), WO 98/50356 (veröffentlicht am 12. November 1998), US-Patent 5883113 (erteilt am 16. März 1999), US-Patent 5886020 (erteilt am 23. März 1999), US-Patent 5792783 (erteilt am 11. August 1998), WO 99/10349 (veröffentlicht am 4. März 1999), WO 97/32856 (veröffentlicht am 12. September 1997), WO 97/22596 (veröffentlicht am 26. Juni 1997), WO 98/54093 (veröffentlicht am 3. Dezember 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 99/16755 (veröffentlicht am 8. April 1999) und WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) beschrieben, wobei alle davon in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis hierin einbezogen sind. Andere Beispiele von einigen speziellen VEGF-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Wash., USA); Anti-VEGF-monoklonale Antikörper von Genentech, Inc. of South San Francisco, Kalif. und Angiozyme, ein synthetisches Ribozym von Ribozyme (Boulder, Colo.) und Chiron (Emeryville, Kalif.). Diese und andere VEGF-Inhi-bitoren können in der vorliegenden Erfindung, wie hierin beschrieben, verwendet werden.
  • ErbB2-Rezeptorinhibitoren, wie GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), und die monoklonalen Antikörper AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Tex., USA) und 2B-1 (Chiron) können außerdem mit der erfindungsgemäßen Verbindung kombiniert werden, zum Beispiel jene, ausgewiesen in WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 99/35146 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO 99/35132 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 97/13760 (veröffentlicht am 17. April 1997), WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), US-Patent 5587458 (erteilt am 24. Dezember 1996) und US-Patent 5877305 (erteilt am 2. März 1999), die alle in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis hierin einbezogen sind. ErbB2-Rezeptorinhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden auch in der provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/117341 , eingereicht am 27. Januar 1999, und in der provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/117346 , eingereicht am 27. Januar 1999, beschrieben, wobei beide in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis hierin einbezogen sind. Die erbB2-Rezeptorinhibitorverbindungen und Substanzen, die in den vorstehend erwähnten PCT-Anmeldungen, US-Patenten und provisorischen US-Anmeldungen beschrieben wurden, sowie andere Verbindungen und Substanzen, die den erbB2-Rezeptor inhibieren, können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit anderen Mitteln verwendet werden, die beim Behandeln von anormalem Zellwachstum oder Krebs verwendbar sind, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Mittel, die die Antitumorimmunreaktionen verstärken können, wie CTLA4 (cytotoxische Lymphozytenantigen 4)-Antikörper, und andere Mittel, die CTLA4 blockieren können, und antiproliferative Mittel, wie andere Farnesylproteintransferaseinhibitoren und dergleichen. Spezielle CTLA4-Antikörper, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen jene, beschrieben in der provisorischen US-Anmeldung 60/113647 (eingereicht am 23. Dezember 1998), die durch diesen Hinweis in ihrer Gesamtheit hierin einbezogen ist, ein, jedoch können andere CTLA4-Antikörper in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Isotopenmarkierte Verbindungen ein, die mit jenen, die in der Formel I angeführt wurden, identisch sind, jedoch sich aufgrund der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur vorkommen, unterscheidet. Beispiele für Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotopen von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 3I 32p 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, die die vorstehend erwähnten Isotopen und/oder andere Isotopen von anderen Atomen enthalten, sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte erfindungsgemäße Verbindungen, zum Beispiel jene, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Arzneistoff- und/oder Substanzgewebsverteilungsassays verwendbar. Tritiierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14, d.h. 14C-Isotope, sind aufgrund ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Weitere Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, kann bestimmte therapeutische Vorteile bereitstellen, die sich aus stärkerer metabolischer Stabilität ergeben, zum Beispiel erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, und folglich können sie in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel I, II, III oder IV dieser Erfindung können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbarten Verfahren durch Austauschen eines leicht verfügbaren isotopisch markierten Reagenz für ein nicht isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate können jeweils unabhängig auch in einer palliativen Neohilfsmittel-/Hilfsmitteltherapie beim Lindern der Symptome, die mit den Krankheiten, die hierin angeführt wurden, verbunden sind, sowie der mit anormalem Zellwachstum verbundenen Symptome verwendet werden. Solche Therapie kann eine Monotherapie sein oder kann eine Kombination mit Chemotherapie und/oder Immuntherapie sein.
  • Die Begriffe "anormales Zellwachstum" und "hyperproliferative Störung" werden in dieser Anmeldung untereinander austauschbar verwendet.
  • Das wie hierin verwendete „anormale Zellwachstum" bezieht sich auf Zellwachstum, das unabhängig von normalen regulatorischen Mechanismen ist (zum Beispiel Verlust an Kontaktinhibierung), einschließlich des anormalen Wachstums von normalen Zellen und des Wachstums von anormalen Zellen. Dies schließt ein, ist jedoch nicht darauf begrenzt, das anormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumore), sowohl gutartig als auch bösartig, das Exprimieren eines aktivierten Ras-Onkogens; (2) Tumorzellen, sowohl gutartig als auch bösartig, worin das Ras-Protein im Ergebnis von onkogener Mutation in einem weiteren Gen aktiviert wird; (3) gutartige und bösartige Zellen von anderen proliferativen Krankheiten, worin anormale Ras-Aktivierung vorkommt. Beispiele für solche gutartigen proliferativen Krankheiten sind Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie, Humanpapillomavirus (HPV) und Restinose. „Anormales Zellwachstum" betrifft auch das anormale Wachstum von Zellen sowohl gutartig als auch bösartig, das sich aus der Aktivität der Enzymfarnesylproteintransferase ergibt, und schließt dieses ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschritts von oder Verhindern der Störung oder des Zustands, auf den ein solcher Begriff angewendet wird, oder ein oder mehrere Symptome solcher Störung oder eines solchen Zustands. Der wie hierin verwendete Begriff „Behandlung" bezieht sich auf die Wirkung des Behandelns, wie „Behandeln" unmittelbar vorstehend definiert ist.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Halogen" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, einwertige Kohlenwasserstoffreste, die aus geraden oder verzweigten Einheiten bestehen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, O-Alkyl-Gruppen, worin „Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoff abgeleitet ist, wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "heterocyclische Gruppe" schließt aromatische und nicht aromatische heterocyclische Gruppen ein, die ein oder mehrere Ringheteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einschließen. Sofern nicht anders ausgewiesen, schließen bevorzugte heterocyclische Gruppen Gruppen mit 3 bis 13 Ringatomen, bevorzugter 5 bis 10 Ringatomen und noch bevorzugter 5 bis 6 Ringatomen ein. Zusätzlich schließen bevorzugte heterocyclische Gruppen Gruppen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, ein. Die heterocyclischen Gruppen schließen benzokondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, substituiert mit einer oder zwei Oxo(-O)-Einheiten, wie Pyrrolidin-2-on, ein. Ein Beispiel von einer 5-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Thiazolyl, ein Beispiel von einer 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Chinolinyl und ein Beispiel von einer 13-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist eine Carbazolgruppe. Beispiele für nicht aromatische heterocyclische Gruppen schließen Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperazinyl ein. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen schließen Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl und Thiazolyl ein. Heterocyclische Gruppen mit einem kondensierten Benzolring schließen Benzimidazolyl, Benzofuranyl und Benzo[1,3]dioxolyl ein.
  • Die wie hierin verwendete Wortgruppe „pharmazeutisch verträgliche(s) Salz(e)" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen oder Prodrugs der Formel I vorliegen können. Die Verbindungen und Prodrugs der Formel I, die in der Beschaffenheit basisch sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Die Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von solchen basischen Verbindungen und Prodrugs der Formel I herzustellen, sind jene, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Eisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Glukonat-, Glukaronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Verbindungen der Formeln I, die in der Beschaffenheit sauer sind, sind in der Lage, mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen Basensalze zu bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Solche Diastereomerengemische können in ihre einzelnen Diastereomeren auf der Grundlage ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede durch dem Fachmann bekannte Verfahren, zum Beispiel durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Enantiomere können durch Umwandeln der Enantiomerengemische in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (zum Beispiel Alkohol), Abtrennen der Diastereomeren und Umwandeln (zum Beispiel hydrolysieren) der einzelnen Diastereomeren zu den entsprechenden reinen Enantiomeren getrennt werden. Alle solche Isomeren, einschließlich Diastereomerengemische und reine Enantiomeren, werden als Teil der Erfindung betrachtet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bestimmten Fällen als Tautomere vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen solchen Tautomeren und Gemischen davon.
  • Es wird eingeschätzt, dass jede Solvat- (zum Beispiel Hydrat)-Form von Verbindungen der Formel I und Prodrugs davon für den erfindungsgemäßen Zweck verwendet werden können.
  • Die Begriffe „umfassend" und „einschließend" werden hierin in ihrem offenen nicht begrenzenden Sinn verwendet.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl (Me), Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl (tBu), Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroalkyl" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S, O und N, enthalten.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Erläuternde Alkenylgruppen schließen Prop-2-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methylprop-2-enyl, Hex-2-enyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Alkinyl" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Erläuternde Alkinylgruppen schließen Prop-2-inyl, But-2-inyl, But-3-inyl, 2-Methylbut-2-inyl, Hex-2-inyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Aryl" (Ar) bezieht sich auf monocyclische und polycyclische aromatische Ringstrukturen, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten. Bevorzugte Arylgruppen haben 4 bis 20 Ringatome und bevorzugtere 6 bis 14 Ringatome. Erläuternde Beispiele für Arylgruppen schließen die nachstehenden Einheiten:
    Figure 00290001
    und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Heteroaryl" (heteroAr) bezieht sich auf eine Arylgruppe, die ein oder mehrere Ringheteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einschließt. Die polycyclische Heteroarylgruppe kann kondensiert oder nicht kondensiert sein. Erläuternde Beispiele für Arylgruppen schließen die nachstehenden Einheiten:
    Figure 00300001
    und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen monocyclischen oder polycyclischen Rest, der nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthält. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Gruppen mit 3 bis 12 Ringatomen, bevorzugter 5 bis 10 Ringatomen und noch bevorzugter 5 bis 6 Ringatomen ein. Erläuternde Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen die nachstehenden Einheiten:
    Figure 00300002
    und dergleichen ein.
  • Eine "Heterocycloalkyl"gruppe bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einschließt. Die Reste können mit einem Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein. Erläuternde Beispiele für Heterocycloalkylgruppen schließen
    Figure 00310001
    und dergleichen ein.
  • Der Begriff "heterocyclisch" umfasst sowohl Heterocycloalkyl- als auch Heteroarylgruppen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf den Rest -O-R, worin R ein wie vorstehend definiertes Alkyl darstellt. Beispiele für Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Halogen" gibt Chlor, Fluor, Brom oder Jod wieder. Der Begriff „Halo" gibt Chlor, Fluor, Brom oder Jod wieder.
  • Der Begriff „Alkohol" bezieht sich auf den Rest -R-OH, worin R wie vorstehend definiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Ar, Heteroaryl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl darstellt. Beispiele für Alkohole schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Phenol und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Acyl" gibt -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R oder -OC(O)OR wieder, worin R wie vorstehend definiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Ar, Heteroaryl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl darstellt.
  • Der Begriff "Amid" bezieht sich auf den Rest -C(O)N(R')(R''), worin R' und R'' jeweils unabhängig aus wie vorstehend definiertem Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -OH, Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Aryl ausgewählt sind oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff cyclisieren, um ein wie vorstehend definiertes Heterocycloalkyl oder Heteroaryl zu bilden.
  • Der wie hierin verwendete Begriff „substituiert" bedeutet, dass die infrage kommende Gruppe, zum Beispiel Alkylgruppe, einen oder mehrere Substituenten tragen kann.
  • Wenn die Substituenten selbst nicht mit den erfindungsgemäßen Syntheseverfahren kompatibel sind, kann der Substituent mit einer geeigneten Schutzgruppe, die für die in diesen Verfahren verwendeten Reaktionsbedingungen stabil ist, geschützt werden. Die Schutzgruppe kann bei einem geeigneten Punkt in der Reaktionsfolge von dem Verfahren entfernt werden, um eine gewünschte Zwischenprodukt- oder Zielverbindung bereitzustellen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zum Schützen und Schutzgruppenentfernen verschiedener Substituenten unter Verwendung solcher geeigneter Schutzgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Beispiele dafür werden in T. Greene und P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3. Ausgabe), John Wiley & Sons, N.Y. (1999) gefunden, welches durch diesen Hinweis in seiner Gesamtheit hierin einbezogen ist. In einigen Fällen kann ein Substituent speziell ausgewählt werden, um unter den in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Reaktionsbedingungen reaktiv zu sein. Unter diesen Umständen wandeln die Reaktionsbedingungen den ausgewählten Substituenten in einen anderen Substituenten um, der entweder in einer Zwischenproduktverbindung in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar ist oder ein gewünschter Substituent einer Zielverbindung ist.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen stereoisomeren oder tautomeren Formen vorlie gen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solche zellproliferationsinhibierenden Verbindungen, einschließlich Wirkstoffverbindungen in Form von einzelnen reinen Isomeren (d.h. im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren), Racematen, Gemischen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren und/oder Tautomeren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, die optisch aktiv sind, in optisch reiner Form angewendet.
  • Wie allgemein durch den Fachmann verständlich, ist eine optisch reine Verbindung mit einem chiralen Zentrum (d.h. einem asymmetrischen Kohlenstoffatom) eine, die im Wesentlichen aus einem der zwei möglichen Enantiomeren (d.h. enantiomer rein) besteht, und eine optisch reine Verbindung mit mehr als einem chiralen Zentrum ist jene, die sowohl diastereomer rein als auch enantiomer rein ist.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Form verwendet, die mindestens 90 % optisch rein ist, d.h. eine Form, die mindestens 90 % eines einzelnen Isomers (80 % enantiomeren Überschuss („e.e.") oder diastereomeren Überschuss („d.e.")) enthält (bevorzugter mindestens 95 % (90 % e.e. oder d.e.), auch bevorzugter mindestens 97,5 % (95 % e.e. oder d.e.) und besonders bevorzugt mindestens 99 % (98 % e.e. oder d.e.).
  • Zusätzlich ist es beabsichtigt, dass die Formeln solvatisierte sowie unsolvatisierte Formen der ausgewiesenen Strukturen abdecken. Zum Beispiel schließt Formel I Verbindungen der ausgewiesenen Struktur in sowohl hydratisierten als auch nicht hydratisierten Formen ein. Zusätzliche Beispiele von Solvaten schließen die Strukturen in Kombination mit Isopropanol, Ethanol, Methanol, DMSO, Essigsäureethylester, Essigsäure oder Ethanolamin ein.
  • Zusätzlich zu Verbindungen der Formel I schließt die Erfindung pharmazeutisch verträgliche Salze solcher Verbindungen ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträglich" bedeutet pharmakologisch verträglich und im Wesentlichen nicht toxisch für den Patienten, an den das Mittel verabreicht werden soll.
  • „Ein pharmazeutisch verträgliches Salz" ist in der Bedeutung eines Salzes zu verstehen, das die biologische Wirksamkeit der freien Säuren und Basen der ausgewiesenen Verbindung beibehält und das biologisch oder anderweitig nicht unerwünscht ist. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann eine ausreichend saure oder ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen besitzen und folglich mit einer beliebigen Anzahl an anorganischen oder organischen Basen und anorganischen oder organischen Säuren reagieren, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz zu bilden. Beispielhafte pharmazeutisch verträgliche Salze schließen jene Salze ein, die durch Reaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineral- oder organischen Säure oder einer anorganischen Base hergestellt werden, wie Salze einschließlich Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methyl-benzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycolate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mandelate.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine Base darstellt, kann das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Salz durch jedes geeignete auf dem Fachgebiet verfügbare Verfahren, zum Beispiel Behandlung der freien Base mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäu re, Phenylessigsäure, Propionsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Hydroxyäpfelsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Pyranosidylsäure, wie Glucuronsäure oder Galacturonsäure, einer α-Hydroxysäure, wie Zitronensäure oder Weinsäure, einer Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure oder Zimtsäure, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, oder dergleichen hergestellt werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine Säure darstellt, kann das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Salz durch jedes geeignete Verfahren, zum Beispiel Behandlung der freien Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Amin (primär, sekundär oder tertiär), einem Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid oder dergleichen hergestellt werden. Erläuternde Beispiele für geeignete Salze schließen organische Salze, abgeleitet von Aminosäuren, wie Glycin und Arginin, Ammoniak, Carbonate, Bicarbonate, primäre, sekundäre und tertiäre Amine und cyclische Amine, wie Benzylamine, Pyrrolidine, Piperidon, Morpholin und Piperazin, und anorganische Salze, abgeleitet von Natrium, Calcium, Kalium, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium und Lithium, ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können alternativ oder zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I als einen Wirkbestandteil pharmazeutisch verträgliche Salze solcher Verbindungen umfassen. Solche Verbindungen werden manchmal hierin insgesamt als „Wirkstoffmittel" oder „Mittel" bezeichnet.
  • Im Fall von Mitteln, die Feststoffe darstellen, ist es für den Fachmann verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze in verschiedenen Kristall- oder polymorphen Formen vorliegen können, wobei beabsichtigt ist, dass alle davon innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung und ausgewiesenen Formeln liegen. Therapeutisch wirksame Mengen der Wirkstoffmittel der Erfindung können verwendet werden, um Krankheiten, die durch Modulierung oder Regulation von Proteinkinasen vermittelt werden, zu behandeln. Eine „wirksame Menge" soll die Menge eines Mittels bedeuten, das wesentlich die Proliferation hemmt und/oder De-Differenzierung einer eukaryotischen Zelle, zum Beispiel eine Säuger-, Insekten-, Pflanzen- oder Pilzzelle, verhindert und für die ausgewiesene Nutzung, zum Beispiel spezielle therapeutische Behandlung, wirksam ist.
  • Die Menge eines gegebenen Mittels, die einer solchen Menge entsprechen wird, wird in Abhängigkeit von Faktoren, wie der jeweiligen Verbindung, dem Krankheitszustand und seiner Schwere, der Identität (zum Beispiel Gewicht) des Patienten oder Wirts bei Behandlungsbedarf variieren, kann jedoch nichtsdestoweniger routinemäßig in einer auf dem Fachgebiet bekannten Weise unter bestimmten Umständen, die mit dem Fall verbunden sind, einschließlich zum Beispiel dem speziell verabreichten Mittel, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und dem zu behandelnden Patienten oder Wirt, bestimmt werden. „Behandeln" ist in der Bedeutung zu verstehen, dass ein Krankheitszustand bei einem betroffenen Patienten, wie einem Säuger (zum Beispiel Mensch), mindestens zum Teil durch die Wirksamkeit von einer oder mehreren Kinasen, zum Beispiel Proteinkinasen, wie Tyrosinkinasen, zumindest gelindert wird, und schließt ein: Verhindern bzw. Vorbeugen, dass der Krankheitszustand bei einem Säuger auftritt, insbesondere wenn gefunden wird, dass der Säuger mit dem Krankheitszustand vordisponiert ist, jedoch noch nicht diagnostiziert wurde, dass er ihn besitzt, Modulieren und/oder Inhibieren des Krankheitszustands und/oder Lindern des Krankheitszustands.
  • Mittel zum potenziellen Steuern, Modulieren oder Inhibieren von Zellproliferation sind bevorzugt. Für bestimmte Mechanismen ist die Inhibierung der Proteinkinaseaktivität unter anderen mit CDK-Komplexen verbunden und jene, die Angiogenese und/oder Entzündung inhibieren, sind bevorzugt. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Verfahren zum Modulieren oder Inhibieren von Proteinkinaseaktivität, zum Beispiel in Sängergewebe, durch Verabreichen eines erfindungsgemäßen Mittels gerichtet. Die Wirksamkeit von Mitteln als antiproliferative Mittel wird leicht durch bekannte Verfahren gemessen, zum Beispiel unter Verwendung von Ganzzellkulturen in einem MTT-Assay. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel als Modulatoren von Proteinkinaseaktivität, wie die Aktivität von Kinasen, kann durch jedes der Verfahren, die durch den Fachmann verfügbar sind, einschließlich In-vivo- und/oder In-vitro-Assays, gemessen werden. Beispiele für geeignete Assays für Aktivitätsmessungen schließen jene beschrieben in der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 99/21845 ; Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley und Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods (Michele Pagano, Hrsg. Springer, Berlin, Germany) (1995); internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/34876 und internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/14843 ein. Diese Eigenschaften können zum Beispiel durch Anwenden von einem oder mehreren der biologischen Testverfahren, die in den nachstehenden Beispielen ausgewiesen werden, bewertet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffmittel können in pharmazeutische Zusammensetzungen wie nachstehend beschrieben formuliert werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen eine wirksame modulierende, regulierende oder inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I oder Formel II und einen inerten pharmazeutisch verträglichen Träger oder inertes pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden wirksame Spiegel der erfindungsgemäßen Mittel bereitgestellt, um therapeutische Vorteile, die die antiproliferative Fähigkeit beinhalten, bereitzustellen. Mit „wirksame Spiegel" sind Spiegel gemeint, worin die Proliferation gehemmt oder gesteuert wird. Diese Zusammensetzungen werden in Einheitsdosierungsform geeignet zum Verabreichungs modus, zum Beispiel parenterale oder orale Verabreichung, hergestellt.
  • Ein erfindungsgemäßes Mittel kann in einer herkömmlichen Dosierungsform, hergestellt durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels (zum Beispiel einer Verbindung der Formel I) als ein Wirkbestandteil mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß herkömmlichen Verfahren, verabreicht werden. Diese Verfahren können Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, wie geeignet, zu der gewünschten Zubereitung beinhalten.
  • Der angewendete pharmazeutische Träger kann entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Laktose, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akazia, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel Zeitverzögerungs- oder Zeitfreisetzungsmaterial, das auf dem Fachgebiet bekannt ist, wie Monostearinsäureglycerylester oder Distearinsäureglycerylester, einzeln oder mit einem Wachs, Ethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylmethacrylat und dergleichen einschließen.
  • Eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann angewendet werden. Wenn somit ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert werden, in Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben oder in Form einer Pastille (Troche) oder Pastille (Lozenge) gegeben werden. Die Menge an festem Träger kann variieren, wird jedoch im Allgemeinen etwa 25 mg bis etwa 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form von Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, steriler injizierbarer Lösung oder Suspension in einer Ampulle oder Fläschchen oder nicht wässriger flüssiger Suspension vorliegen.
  • Um eine stabile in Wasser lösliche Dosierungsform zu erhalten, kann ein pharmazeutisch verträgliches Salz von ei nem Wirkstoffmittel in einer wässrigen Lösung von einer organischen oder anorganischen Säure, wie eine 0,3 M Lösung von Bernsteinsäure oder Zitronensäure, gelöst werden. Wenn eine lösliche Salzform nicht verfügbar ist, kann das Mittel in einem geeigneten Co-Lösungsmittel oder Kombinationen von Co-Lösungsmitteln gelöst werden. Beispiele für geeignete Co-Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol 300, Polysorbat 80, Glycerin und dergleichen in Konzentrationen, die im Bereich von 0 bis 60 % des Gesamtvolumens liegen. In einer beispielhaften Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I in DMSO gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer Lösung von einer Salzform des Wirkbestandteils in einem geeigneten wässrigen Träger, wie Wasser oder isotonischer Salzlösung oder Dextroselösung, vorliegen.
  • Es wird eingeschätzt, dass die tatsächlichen Dosierungen der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Mitteln gemäß dem besonderen verwendeten Komplex der formulierten besonderen Zusammensetzung, dem Verabreichungsmodus und der besonderen Stelle, dem Wirt und der zu behandelnden Krankheit variieren wird. Optimale Dosierungen für eine gegebene Reihe von Bedingungen können durch den Fachmann unter Verwendung von herkömmlichen Dosierungsbestimmungstests im Hinblick auf die experimentellen Daten für ein Mittel eingeschätzt werden. Zur oralen Verabreichung ist eine beispielhafte tägliche Dosis, die im Allgemeinen angewendet wird, etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht mit Behandlungsverläufen, die bei geeigneten Intervallen wiederholt werden. Die Verabreichung von Prodrugs wird typischerweise bei Gewichtsanteilen dosiert, die chemisch äquivalent zu den Gewichtsanteilen der vollständigen Wirkstoffform sind.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Herstellungsarten, die beim Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen im Allgemeinen bekannt sind, zum Beispiel unter Verwendung herkömmlicher Techniken, wie Vermischen, Auflösen, Granulieren, Drageeherstellung, Pulverisieren, Emulgieren, Einkapseln, Einfangen oder Lyophilisieren, hergestellt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen können in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern, die aus Exzipienten und Hilfsmitteln ausgewählt werden, welche das Verarbeiten der Wirkstoffverbindungen zu Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern, formuliert werden.
  • Die geeignete Formulierung ist von dem ausgewählten Verabreichungsweg abhängig. Zur Injektion können die erfindungsgemäßen Mittel in wässrige Lösungen, vorzugsweise in physiologisch kompatible Puffer, wie Hanks-Lösung, Ringer's-Lösung oder physiologischen Salzpuffer, formuliert werden. Für die transmucosale Verabreichung werden Penetrationsmittel, die geeignet sind, durch die Sperre einzudringen, in der Formulierung verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen leicht durch Kombinieren der Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen auf dem Fachgebiet bekannten Trägern formuliert werden. Solche Träger ermöglichen es, die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Einnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren. Die pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verwendung können unter Verwendung eines festen Exzipienten in Anmischung mit dem Wirkbestandteil (Mittel), gegebenenfalls Vermahlen des erhaltenen Gemisches und Verarbeiten des Gemisches von Granulaten nach Zusetzen von geeigneten Hilfsstoffen, falls erwünscht, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten, erhalten werden. Geeignete Exzipienten schließen ein: Füllstoffe, wie Zucker einschließlich Laktose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, und Zellulosezubereitungen, zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Gummi, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose oder Polyvi nylpyrrolidon (PVP). Falls erwünscht, können Zerfallsmittel zugesetzt werden, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz von einem solchen Natriumalginat.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen ausgestattet. Für diesen Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zur Identifizierung oder zum Charakterisieren verschiedener Kombinationen von Mitteln gegeben werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, schließen Push-fit-Kapseln, hergestellt aus Gelatine, sowie weiche verschlossene Kapseln, hergestellt aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, ein. Die Push-fit-Kapseln können die Mittel in Anmischung mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die Mittel in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert werden. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden. Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen, die für solche Verabreichung geeignet sind, vorliegen. Zur buccalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen, formuliert in herkömmlicher Weise, annehmen.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder durch Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung herkömmlicherweise in Form einer Aerosolspraydarreichung von unter Druck gesetzten Verpackungen oder einem Zerstäuber mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas abgegeben. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Patronen von Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator und dergleichen können formuliert werden, die ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke, enthalten.
  • Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, verabreicht werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, zum Beispiel in Ampullen oder in Multidosisbehältern, mit zugesetztem Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen der Mittel in in Wasser löslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der Mittel als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Träger schließen fette Öle, wie Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie Ölsäureethylester oder Triglyceride, oder Liposomen ein. Geeignete Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Sorbit oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um die Herstellung von stark konzentrierten Lösungen zu erlauben, enthalten.
  • Zur Verabreichung an das Auge wird das Mittel in einem pharmazeutisch verträglichen ophthalmischen Träger abgegeben, sodass die Verbindung in Kontakt mit der Augenoberfläche für einen ausreichenden Zeitraum gehalten wird, um der Verbindung zu erlauben, in die cornealen und inneren Bereiche des Auges, zum Beispiel die Anteriorkammer, Posteriorkammer, Glaskörper, wässriger Humor, Glashumor, Cornea, Iris/Ciliar, Linse, Choroid/Retina und Sclera, einzudringen. Der pharmazeutisch verträgliche ophthalmische Träger kann eine Salbe, Pflanzenöl oder ein Einkapselungsmaterial sein. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch direkt in den Glaskörper oder wässrigen Humor injiziert werden.
  • Alternativ können die Mittel in Pulverform zum Aufbau mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Die Zusammensetzungen können auch in rektale Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, die zum Beispiel herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Mittel auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können zum Beispiel die Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als schlecht lösliche Derivate, zum Beispiel als ein schlecht lösliches Salz, formuliert werden.
  • Ein beispielhafter pharmazeutischer Träger für hydrophobe Verbindungen ist ein Co-Lösungsmittelsystem, umfassend Benzylalkohol, ein nicht polares Tensid, ein mit Wasser mischbares organisches Polymer und eine wässrige Phase. Das Co-Lösungsmittelsystem kann ein VPD-Co-Lösungsmittelsystem sein. VPD ist eine Lösung von 3 % Gewicht/Volumen Benzylalkohol, 8 % Gewicht/Volumen des nicht polaren Tensids Polysorbat 80 und 65 % Gewicht/Volumen Polyethylenglykol 300, aufgefüllt zu einem Volumen in absolutem Ethanol. Das VPD-Co-Lösungsmittelsystem (VPD : 5W) enthält VPD verdünnt 1 : 1 mit einer 5 %igen Dextrose-in-Wasser-Lösung. Das Co-Lösungsmittelsystem löst hydrophobe Verbindungen gut und erzeugt selbst nach systemischer Verabreichung Produkte niedriger Toxizität.
  • Natürlich können die Anteile von einem Co-Lösungsmittelsystem ohne Zerstören seiner Löslichkeits- und Toxizitätseigenschaften beträchtlich variiert werden. Weiterhin kann die Identität der Co-Lösungsmittelkomponenten variiert werden: Zum Beispiel können andere nicht polare Tenside niedriger Toxizität anstelle von Polysorbat 80 verwendet werden; die Fraktionsgröße von Polyethylenglykol kann variiert werden; andere biokompatible Polymere können Polyethylenglykol ersetzen, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, und andere Zucker oder Polysaccharide können gegen Dextrose ausgetauscht werden.
  • Alternativ können andere Abgabesysteme für hydrophobe pharmazeutische Verbindungen angewendet werden. Liposomen und Emulsionen sind bekannte Beispiele für Abgabevehikel oder Träger für hydrophobe Arzneistoffe. Bestimmte organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, können auch angewendet werden, obwohl gewöhnlich auf Kosten größerer Toxizität. Zusätzlich können die Verbindungen unter Verwendung eines Systems zur hinhaltenden Freigabe, wie semipermeable Matrizes von festen hydrophoben Polymeren, die das therapeutische Mittel enthalten, abgegeben werden. Verschiedene Materialien zur hinhaltenden Freigabe wurden hergestellt und sind dem Fachmann bekannt. Kapseln zur hinhaltenden Freigabe können in Abhängigkeit von ihrer chemischen Beschaffenheit die Verbindungen für einige Wochen bis zu über 100 Tage abgeben. In Abhängigkeit von der chemischen Beschaffenheit und der biologischen Stabilität des therapeutischen Reagenz können zusätzliche Strategien für die Proteinstabilisierung angewendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können geeignete feste oder Gelphasenträger oder Exzipienten umfassen. Beispiele für solche Träger oder Exzipienten schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Zucker, Stärken, Zellulosederivate, Gelatine und Polymere, wie Polyethylenglykole, ein.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Pharmazeutisch kompatible Salze können mit verschiedenen Säuren, einschließlich Salz-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Bernsteinsäure usw., gebildet werden. Salze sind in der Regel in wässrigen oder anderen protonischen Lösungsmitteln löslicher als die entsprechenden freien Basenformen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können in Kombination mit bekannten Antikrebsbehandlungsmitteln nützlich sein, wie: interaktiven DNA-Mitteln, wie Cisplatin oder Doxorubicin; Topoisomerase-11-Inhibitoren, wie Etoposid; Topoisomerase-I-Inhibitoren, wie CPT-11 oder Topotecan; Tubulin-wechselwirkenden Mitteln, wie Paclitaxel, Docetaxel oder den Epothilonen; hormonalen Mitteln, wie Tamoxifen; Thymidilatsynthaseinhibitoren, wie 5-Fluoruracil, und Antimetaboliten, wie Methotrexat. Sie können zusammen oder nacheinander verabreicht werden und, wenn nacheinander verabreicht, können die Mittel entweder vor oder nach der Verabreichung des bekannten Antikrebsmittels oder cytotoxischen Mittels verabreicht werden.
  • Die Mittel können unter Verwendung der wie nachstehend beschriebenen Reaktionswege und Syntheseschemata unter Anwenden der auf dem Fachgebiet bekannten allgemeinen Techniken und Verwendung von Ausgangsmaterialien, die leicht verfügbar sind, hergestellt werden. Die Herstellung von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wird genauer in den nachstehenden Beispielen beschrieben, jedoch wird der Fachmann erkennen, dass die beschriebenen chemischen Reaktionen leicht angepasst werden können, um eine Vielzahl von antiproliferativen oder Proteinkinaseinhibitoren der Erfindung herzustellen. Zum Beispiel kann die Synthese von nicht beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgreich durch Modifizierungen, die dem Fachmann klar sein werden, zum Beispiel durch geeignetes Schützen von störenden Gruppen durch Verändern zu anderen geeigneten auf dem Fachgebiet bekannten Reagenzien oder durch Erzeugen routinemäßiger Modifizierungen der Reaktionsbedingungen, ausgeführt werden. Alternativ werden andere hierin offenbarte oder im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannte Reaktionen als anwendbar zum Herstellen anderer erfindungsgemäßer Verbindungen erkannt.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN BEISPIELE
  • In den nachstehend beschriebenen Beispielen werden, sofern nicht anders ausgewiesen, alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und alle Teil- und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen. Reagenzien wurden von kommerziellen Zulieferern, wie Aldrich Chemical Company oder Lancaster Synthesis Ltd., bezogen und wurden ohne weitere Reinigung, sofern nicht anders ausgewiesen, verwendet. Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Toluol und Dioxan wurden von Aldrich in Sicherheitsverschlussflaschen bezogen und wie empfangen verwendet. Alle Lösungsmittel wurden unter Verwendung von Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, sofern nicht anders ausgewiesen, gereinigt.
  • Die nachstehend angeführten Reaktionen wurden im Allgemeinen unter einem positiven Druck von Argon oder Stickstoff oder mit einem Trockenrohr bei Umgebungstemperatur (sofern nicht anders ausgewiesen) in wasserfreien Lösungsmitteln ausgeführt und die Reaktionskolben wurden mit einem Gummiseptum für die Einführung von Substraten und Reagenzien über eine Spritze ausgestattet. Die Glasgeräte waren ofengetrocknet und/oder wärmegetrocknet. Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Kieselgel-60-F-254-Glasträger-Platten Analtech (0,25 mm) ausgeführt und mit den geeigneten Lösungsmittelverhältnissen (Volumen/Volumen) eluiert und werden bezeichnet, wo geeignet. Die Reaktionen wurden durch DC bestimmt und als durch den Verbrauch von Ausgangsmaterial eingeschätzt beendet.
  • Die Visualisierung der DC-Platten wurde mit einem p-Anisaldehydsprühsystem oder Phosphormolybdänsäurereagenz (Aldrich Chemical 20 Gew.-% in Ethanol) ausgeführt und mit Wärme aktiviert. Aufarbeitungen wurden typischerweise durch Verdoppeln des Reaktionsvolumens mit dem Reaktionslösungsmittel oder Extraktionslösungsmittel und dann Waschen mit den ausgewiesenen wässrigen Lösungen unter Verwendung von 25 Vol.-% des Extraktionsvolumens, sofern nicht anders ausgewiesen, ausgeführt. Produktlösungen wurden über wasserfreiem Na2SO4 vor der Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer getrocknet und als „Lösungsmittel entfernt im Vakuum" ausgewiesen. Flashsäulenchromatographie (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) wurde unter Verwendung von Flashkieselgel mit Baker-Qualität (47-61 μm) und einem Kieselgel : Rohmaterial-Verhältnis von etwa 20 : 1 bis 50 : 1, sofern nicht anders ausgewiesen, ausgeführt. Hydrogenolyse wurde bei dem Druck, der in den Beispielen angezeigt ist, oder bei Umgebungsdruck ausgeführt.
  • 1H-NMR-Spektren an einem Bruker-Instrument unter Arbeiten bei 300 MHz aufgezeichnet und 13C-NMR-Spektren wurden unter Arbeiten bei 75 MHz aufgezeichnet. Die NMR-Spektren wurden als CDCl3-Lösungen (angeführt in ppm) unter Verwendung von Chloroform als den Bezugsstandard (7,25 ppm und 77,00 ppm) oder CD3OD (3,4 und 4,8 ppm und 49,3 ppm) oder innerem Tetramethylsilan (0,00 ppm), falls geeignet, erhalten. Andere NMR-Lösungsmittel wurden, falls benötigt, verwendet. Wenn Mehrfach-Peaks mitgeteilt werden, werden die nachstehenden Abkürzungen angewendet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), m (Multiplett), br (breit), dd (Dublett von Dubletts), dt (Dublett von Tripletts). Die Kupplungskonstanten, falls angegeben, werden in Hertz (Hz) angeführt.
  • Infrarot(IR)spektren wurden an einem Perkin-Elmer-FT-IR-Spektrometer als unverdünnte Öle, als KBr-Pellets oder als CDCl3-Lösungen aufgezeichnet und, falls angegeben, in Wellenzahlen (cm–1) angeführt. Die Massenspektren wurden unter Verwendung von LSIMS oder Elektronenspray erhalten. Alle Schmelzpunkte (Fp.) sind unkorrigiert.
  • In einem allgemeinen Syntheseverfahren werden Verbindungen der Formel I gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:
    Figure 00480001
  • 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen oder das entsprechende Benzofuran (Verbindung 10), die in der Literatur bekannt sind, sind mit Oxalylchlorid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert. Die Behandlung des erhaltenen Säurechlorids mit einem Überschuss des geeigneten Amins, zum Beispiel Methylamin, erzeugt das entsprechende Amidderivat der Formel 12. Demethylierung mit einem geeigneten Reagenz, wie Bortribromid, ergibt Verbindungen der Formel 13. Verbindungen der Formel 13 und 14 werden durch Erhitzen derselben mit Base, vorzugsweise Cs2CO3, in einem Lösungsmittel, wie DMSO, DMF oder Acetonitril, kombiniert, um Verbindungen der Formel 15 zu bilden. Alternativ können unter Verwendung von Verbindungen der Formel 14a, 14b und 14c Verbindungen der Formel 14, worin R2 eine Carbonsäure darstellt, in der Kupplungsreaktion verwendet werden, die Verbindungen der Formel 15 erzeugt. Die Amidbildung kann dann der Endschritt sein.
  • Indolanaloge können in einer ähnlichen Weise, wie vorstehend für Benzofurane und Benzothiophene beschrieben, hergestellt werden. Beispiel (1a): 6-Methoxybenzo[b]thiophen
    Figure 00490001
  • Ein Gemisch von 3-Methoxybenzolthiol (10 ml, 11,30 g, 80 mMol), K2CO3 (11,15 g, 80 mMol) und Bromacetaldehyddiethylacetal (12 ml, 15,72 g, 80 mMol) in Aceton (100 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen H2O (150 ml) und Et2O (150 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Et2O (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5 M KOH (aq), H2O und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 20,4 g eines bernsteinfarbenen Öls zu ergeben, das direkt in der anschließenden Cyclisierung ohne jegliche weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Verfahren A: Eine Lösung von diesem rohen 1-(2,2-Diethoxyethylsulfanyl)-3-methoxybenzol (6,41 g, 25 mMol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Bortrifluoridetherat (3,4 ml, 3,81 g, 27 mMol) in CH2Cl2 (500 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde für weitere 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Wässrige gesättigte NaHCO3 (200 ml) wurde zugegeben und das Zweiphasengemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 4,3 g eines roten Öls, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde. Elution mit Hexan : Et2O (98 : 2) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 1,62 g (39 %) eines farblosen Öls.
  • Verfahren B: Eine Lösung von dem rohen 1-(2,2-Diethoxyethylsulfanyl)-3-methoxybenzol (8,27 g, 32,3 mMol) in Hexan (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Methansulfonsäure (1,05 ml, 1,55 g, 16,1 mMol) in Hexan (1000 ml), enthaltend 16,5 g Celite (2 Gew.-Äquivalent), gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von Et3N (4,5 ml, 3,26 g, 32,3 mMol) gestoppt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um ein rotes Öl zu ergeben, das durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde. Elution mit Hexen : Et2O (98 : 2) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 3,35 g (63 %) eines farblosen Öls. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 3,81 (3H, s).
    Analyse berechnet für C9H8OS: C, 65,82; H, 4,91; S, 19,53. Gefunden: C, 66,01; H, 5,00; S, 19,40.
  • Beispiel 1(b): 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen
    Figure 00500001
  • Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 50 mMol) wurde unter Argon zu einer Lösung von 6-Methoxybenzo[b]thiophen 1a (3,68 g, 22,4 mMol) in THF (150 ml) bei –75° gegeben. Nach Rühren bei –75° für weitere 30 Minuten wurde das Kühlbad ausgetauscht und die Reaktion auf –10°C vor der Zugabe von CH3I (4,2 ml, 9,58 g, 67 mMol) erwärmt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C für weitere 30 Minuten gerührt, dann vor dem Verdünnen mit gesättigter NaHCO3 (150 ml) schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 4,2 g eines bernsteinfarbenen Öls zu ergeben, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde. Elution mit Hexan : Et2O (98 : 2) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 3,63 g (91 %) eines farblosen Öls. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,50 (3H, s).
    Analyse berechnet für C10H10OS: C, 67,38; H, 5,66; S, 17,99. Gefunden: C, 67,42; H, 5,74; S, 17,87.
  • Beispiel 1(c): 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00510001
  • Eine 2,0 M-Lösung von Oxalylchlorid in CH2Cl2 (10 ml, 20 mMol) wurde zu einer Aufschlämmung von AlCl3 (2,69 g, 20 mMol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0° gegeben. Nach Rühren bei 0° für weitere 30 Minuten wurde eine Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen 1b (725 mg, 4,1 mMol) in CH2Cl2 (40 ml) innerhalb eines Intervalls von 10 Minuten gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur vor der Zugabe von zerstoßenem Eis (50 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 950 mg eines bernsteinfarbenen Harzes, das ohne weitere Reinigung angewendet wurde.
  • Eine Lösung von diesem rohen 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid in THF (50 ml) wurde mit einer 2,0 M-Lösung von CH3NH2 in THF (20 ml, 40 mMol) vereinigt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Aufkonzentrierung im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand wurde zwischen H2O (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 0,8 g eines bernsteinfarbenen Feststoffs zu ergeben, der durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde. Elution mit CH2Cl2 : EtOAc (80 : 20) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 693 mg (72 %) eines weißlichen Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 3,79 (3H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,53 (3H, s).
    Analyse berechnet für C12H13NO2S: C, 61,25; H, 5,57; N, 5,95; S, 13,63. Gefunden: C, 60,97; H, 5,56; N, 5,85; S, 13,44. Beispiel 1(d): 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00520001
  • Eine 1,0 M-Lösung von BBr3 in CH2Cl2 (6 ml, 6 mMol) wurde zu einer Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1c (683 mg, 2,9 mMol) in CH2Cl2 (60 ml) bei 0° gegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden rühren lassen unter schrittweisem Erwärmen auf Umgebungstemperatur, dann auf zerstoßenes Eis (–70 g) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 623 mg (97 %) eines beigen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung angewendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,56 (1H, s), 8,11 (1H, q, J = 4,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,50 (3H, s). Beispiel 1(e): 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00520002
  • Die Titelverbindung wurde durch das in der PCT-Anmeldung WO 99/24440 , Beispiel 149, hierin durch Hinweis einbezogen, beschriebene Verfahren hergestellt. Beispiel 1: 2-Methyl-6-(2-[1-methyl-1H-imidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00530001
  • Eine Lösung von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (100 mg, 0,4 mMol) und 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (133 mg, 0,6 mMol) in DMSO (10 ml) wurde mit Argon für Minuten bei Umgebungstemperatur vor der Zugabe von frisch zerstoßenem Cs2CO3 (651 mg, 2 mMol) gespült. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 110° erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das rohe Reaktionsgemisch in kaltes Wasser (60 ml) gegossen. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Elution mit CH2Cl2 : CH3OH (95 : 5) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 69 mg (40 %) eines weißlichen Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,98 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,60 (3H, s).
    Analyse berechnet für C22H18N4O2S2·0,3 CH2Cl2·0,2 CH3OH: C, 57,94; H, 4,19; N, 12,01. Gefunden: C, 57,67; H, 4,13; N, 12,04. Beispiel 2(a): 7-Chlor-2-[(S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00540001
  • Zu einem Gemisch von Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (6,59 g, 30 mMol) in DMF (100 ml) wurden Diisopropylethylamin (6 ml, 4,45 g, 34,4 mMol), Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (16,16 g, 31 mMol) und S-(+)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin (3,73 g, 32,4 mMol) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in Wasser (600 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 × 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 8,8 g eines bernsteinfarbenen Öls, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde. Elution mit Et2O : EtOAc (67 : 33) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 6,89 g (74 %) eines orangen Sirups. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,88 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,54-4,47 (1H, m), 3,93-3,75 (2H, m), 3,71-3,55 (2H, m), 3,37 (3H, s), 2,15-1,92 (4H, m).
    Analyse berechnet für C14H15N2O2SCl: C, 54,10; H, 4,87; N, 9,01; S, 10,32; Cl, 11,41. Gefunden: C, 53,96. Beispiel 2: 6-(2-[(S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00540002
  • Dieses Material wurde durch Reaktion von 7-Chlor-2-[(S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 2a (153 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (164 mg, 0,7 mMol) und Cs2CO3 (868 mg, 2,7 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt unter Gewinnung von 178 mg (73 %) eines gelben Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,5 Hz), 8,02 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,37-4,23 (1H, m), 3,95-3,74 (2H, m), 3,60-3,48 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,08-1,81 (4H, m).
    Analyse berechnet für C25H25N3O4S2: C, 60,58; H, 5,08; N, 8,48; S, 12,94. Gefunden: C, 60,55; H, 5,33; N, 8,27; S, 12,68. Beispiel 3(a): 7-Chlor-2-[(S)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00550001
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und S-(+)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin in einer wie vorstehend für Beispiel 2a beschriebenen Weise hergestellt unter Gewinnung von 4,95 g (55 %) eines weißlichen Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,27-4,13 (1H, m), 3,94-3,73 (2H, m), 3,67-3,44 (2H, m), 2,09-1,79 (4H, m).
    Analyse berechnet für C13H13N2O2SCl: C, 52,61; H, 4,42; N, 9,44; S, 10,80; Cl, 11,95. Gefunden: C, 52,61; H, 4,52; N, 9,62; S, 10,59; Cl, 11,96. Beispiel 3(b): 7-Chlor-2-[(S)-2-([t-butyldimethylsilyloxy]methyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00560001
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-2-[(S)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 3a (4,50 g, 15 mMol) wurden t-Butyldimethylchlorsilan (3,18 g, 21 mMol) und Triethylamin (3,4 ml, 2,47 g, 24 mMol) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 7,8 g eines orangen Sirups, der durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde. Elution mit Et2O : Hexan (67 : 33) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 5,73 g (92 %) eines weißlichen Feststoffs.
    1H NMR(DMSO-d6): δ 8,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,07 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,30-4,15 (1H, m), 3,94-3,67 (4H, m), 2,12-1,81 (4H, m), 0,85 (9H, s), 0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s).
    Analyse berechnet für C19H27N2O2SClSi: C, 55,52; H, 6,62; N, 6,82; S, 7,80; Cl, 8,63. Gefunden: C, 55,49; H, 6,46; N, 6,92; S, 7,80; Cl, 8,88. Beispiel 3: 6-(2-[(S)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00560002
  • Beispiel 3 wurde wiederholt durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(S)-2-([t-butyldimethylsilyloxy]methyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 3b (812 mg, 2 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (656 mg, 3 mMol) und Cs2CO3 (3,47 g, 11 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise, um 302 mg (32 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,5 Hz), 8,01 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,24-4,12 (1H, m), 3,92-374 (2H, m), 3,63-3,44 (2H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,08-1,81 (4H, m).
    Analyse berechnet für C24H23N3O4S2·0,4 CH2Cl2: C, 56,84; H, 4,65; N, 8,15; S, 12,44. Gefunden: C, 56,81; H, 4,78; N, 7,99; S, 12,49. Beispiel 4(a): 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00570001
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und (R)-3-Hydroxy-pyrrolidin in einer wie vorstehend für Beispiel 2a beschriebenen Weise hergestellt, um 3,06 g (36 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,15, 8,09 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,10-5,06 (1H, m), 4,43-4,29 (1H, m), 4,05-3,89 (2H, m), 3,72-3,43 (2H, m), 2,08-1,79 (2H, m). Beispiel 4(b): 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4a (1,86 g, 6,6 mMol) in THF (150 ml) wurde vor der Zugabe von NaH (920 mg, 23 mMol als eine 60 gewichtsprozentige Mineralöldispersion) auf –10° gekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde 40 Minuten bei 0° gerührt. Jodmethan (4 ml, 9,12 g, 64 mMol) wurde dann zu der Reaktion gegeben, die weitere 3 Stunden unter schrittweisem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt wurde. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO3 (150 ml) gestoppt, dann mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 2,4 g einer bernsteinfarbenen Paste zu ergeben, die durch Kieselgelchromatographie weiter gereinigt wurde. Elution mit CH2Cl2 : CH3OH (98 : 2) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 1,64 g (84 %) eines gelben Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,15 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,11-3,83 (3H, m), 3,69-3,47 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,18-1,93 (2H, m).
    Analyse berechnet für C13H23N2O2SCl: C, 52,61; H, 4,42; N, 9,44; S, 10,80; Cl, 11,95. Gefunden: C, 52,76; H, 4,47; N, 9,38; S, 10,84; Cl, 12,01. Beispiel 4: 6-(2-[(R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00580002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (267 mg, 0,9 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (299 mg, 1,4 mMol) und Cs2CO3 (1,47 g, 4,5 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 356 mg (82 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,11-3,82 (3H, m), 3,68-3,45 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,60 (3H, s), 2,17-1,93 (2H, m)
    Analyse berechnet für C24H23N3O4S2·0,4 H2O: C, 58,97; H, 4,91; N, 8,60; S, 13,12. Gefunden: C, 58,98; H, 4,98; N, 8,40; S, 13,37. Beispiel 5(a): 3,4-cis-Dihydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung von 3-Pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (15 g, 90 %, 66,4 mMol) in THF (100 ml) und Wasser (25 ml) wurde Osmiumtetroxid (10 ml, 2,5 gewichtsprozentige Lösung in 2-Methyl-2-propanol, 0,8 mMol) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (8,56 g, 73 mMol) als ein Feststoff gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (300 ml) erneut gelöst und mit wässriger Na2SO3 (1,5 g in 100 ml Wasser)-Lösung, wässriger NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die vereinigte wässrige Schicht wurde einmal mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rohstoff wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 4-5 % MeOH in CH2Cl2 weiter gereinigt, um 15,26 g (97 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (5H, m), 5,11 (2H, bs), 4,26 (2H, m), 3,66 (2H, m), 3,41 (2H, m), 1,56 (2H, bs) Beispiel 5(b): 3,4-cis-Dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 00600001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,4-cis-Dihydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester 5a (15,2 g, 64,3 mMol) in wasserfreiem THF (130 ml) wurde Jodmethan (36 g, 257 mMol) bei 0° gegeben; Natriumhydrid (6,4 g, 60 % in Mineralöl, 160 mMol) wurde dann langsam bei 0° zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige 1 N HCl (30 ml) wurde dann zu dem Gemisch gegeben, das im Vakuum, um THF zu entfernen, aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc (300 ml) erneut gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rohstoff wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 5-25 % EtOAc in CH2Cl2 gereinigt, um 17 g (99 %) eines gelben Öls zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (5H, m), 5,12 (2H, m), 3,87 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,42 (6H, bs), 1,58 (2H, s). Beispiel 5(c): 3,4-cis-Dimethoxy-pyrrolidin
    Figure 00600002
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,4-cis-Dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester 5b (16,95 g, 63,9 mMol) in MeOH (150 ml) wurde 10 % Pd-auf-C (1,3 g) gegeben. Das Ge misch wurde unter H2-Ballon bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, erneut in CH2Cl2 gelöst und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde aufkonzentriert, um 8,3 g (99 %) eines gelben Öls zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,80 (2H, m), 3,47 (2H, bs), 3,41 (6H, s), 3,01 (2H, bs) Beispiel (5d): 7-Chlor-2-[meso-3,4-dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00610001
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und 3,4-cis-Dimethoxypyrrolidin 5c in einer wie vorstehend für Beispiel 2a beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Sirup zu ergeben. 1H NMR (CD3OD): δ 8,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,03 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,20-4,07 (2H, m), 3,97-3,75 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,35-3,29 (2H, m). Beispiel (5): 6-(2-[meso-3,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00610002
  • Dieses Material wurde durch Reaktion von 7-Chlor-2-[meso-3,4-dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 5d (164 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (164 mg, 0,7 mMol) und Cs2CO3 (868 mg, 2,7 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 123 mg (48 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,7 Hz), 8,07 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,12-3,98 (3H, m), 3,83 (1H, dd, J = 3,6, 9,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 4,8, 12,9 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 4,2, 12,9 Hz), 3,36 (6H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,60 (3H, s).
    Analyse berechnet für C25H25N3O5S2·0,6 H2O: C, 57,47; H, 5,06; N, 8,04; S, 12,28. Gefunden: C, 57,35; H, 5,02; N, 7,89; S, 12,37. Beispiel 6: 6-(2-[(R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00620001
  • Dieses Material wurde aus 6-(2-[(R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 4 (172 mg, 0,4 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 108 mg (65 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,2, 8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,44-4,27 (1H, m), 4,05-3,88 (1H, m), 3,71-3,42 (3H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,60 (3H, s), 2,10-1,77 (2H, m).
    Analyse berechnet für C23H21N3O4S2·1,0 CH3OH: C, 57,70; H, 5,04; N, 8,41; S, 12,84. Gefunden: C, 57,41; H, 4,98; N, 8,42; S, 12,63. Beispiel 7: 6-(2-[meso-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00630001
  • Beispiel 7 wurde aus 6-(2-[meso-3,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 5 (74 mg, 0,1 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 51 mg (73 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,99 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,1- (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,18-4,07 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J = 5,6, 10,2 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 4,9, 10,2 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 4,4, 12,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,60 (3H, s).
    Analyse berechnet für C25H25N3O5S2·0,5 NaBr·H2O: C, 49,95; H, 4,19; N, 7,60; S, 11,60. Gefunden: C, 49,93; H, 4,15; N, 7,44; S, 11,44. Beispiel 8a: 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen
    Figure 00630002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen 1b (2,92 g, 16,4 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 2,51 g (93 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 2,46 (3H, s).
    Analyse berechnet für C9H8OS: C, 65,82; H, 4,91; S, 19,53. Gefunden: C, 65,96; H, 5,11; S, 19,69. Beispiel 8(b): 6-Acetoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen
    Figure 00640001
  • Acetylchlorid (1,5 ml, 1,66 g, 21 mMol) und Et3N (3 ml, 2,18 g, 21,5 mMol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen 8a (2,51 g, 15 mMol) in THF (120 ml) bei 0° gegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden rühren lassen unter schrittweisem Erwärmen auf Umgebungstemperatur, dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit H2O (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 3,9 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde. Elution mit Hexan : Et2O (90 : 10) und Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab 2,93 g (93 %) eines weißen Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 2,54 (3H, s), 2,27 (3H, s).
    Analyse berechnet für C11H10O2S: C, 64,05; H, 4,89; S, 15,55. Gefunden: C, 63,84; H, 4,93; S, 15,57. Beispiel (8c): 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00640002
  • Dieses Material wurde aus 6-Acetoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen 8b (413 mg, 2 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Cyclopropylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 1c be schriebenen Weise hergestellt, um 384 mg (78 %) eines schwachgelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,56 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 2,92-2,81 (1H, m), 2,46 (3H, s), 0,74-0,66 (2H, m), 0,58-0,51 (2H, m).
    Analyse berechnet für C13H13NO2S·0,2 H2O: C, 62,23; H, 5,38; N, 5,60. Gefunden: C, 62,22; H, 5,36; N, 5,60. Beispiel 8: 6-(2-[(S)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00650001
  • Dieses Material wurde durch Reaktion von 7-Chlor-2-[(S)-2-([t-butyldimethylsilyloxy]methyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 3b (206 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid 8c (186 mg, 0,75 mMol) und Cs2CO3 (868 mg, 2,7 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 132 mg (52 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,90-4,72 (1H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,92-374 (2H, m), 3,64-3,43 (2H, m), 2,95-2,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,09-1,80 (4H, m), 0,77-0,67 (2H, m), 0,60-0,52 (2H, m).
    Analyse berechnet für C24H23N3O4S2·0,4 CH2Cl2·0,4 CH3OH: C, 58,06; H, 4,98; N, 7,58. Gefunden: C, 58,03; H, 4,98; N, 7,52. Beispiel 9(a): 1-Benzhydrylazetidin-3-ol
    Figure 00660001
  • Ein Gemisch von (Diphenylmethyl)amin (2,2 ml, 12,8 mMol), 2-Chlormethyloxiran (2,0 ml, 25,6 mMol) in DMF (25 ml) wurde 72 Stunden auf 95°C erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde auf 0° gekühlt und mit 0,5 M HCl (250 ml) behandelt. Die wässrige Schicht wurde mit Methyl-tert-butylether (3 × 150 ml) gewaschen und die organischen Schichten wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit NaOH basisch gemacht und die erhaltene milchig-weiße Suspension wurde mit Methyltert-butylether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert zu einem klaren Öl (3,1 g). Das Öl wurde mit Cyclohexan und Methyl-tert-butylether verrieben und lieferte einen weißen Feststoff (2,3 g, 74 %): DC (4 % Methanol-Chloroform mit 0,1 % Ammoniumhydroxid) Rf 0,3; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,40-7,38 (4H, m), 7,27-7,23 (4H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,34 (1H, s), 4,22-4,18 (1H, m), 3,36-3,34 (2H, m), 2,69-2,66 (2H, m). Beispiel 9(b): 3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00660002
  • 1-Benzhydrylazetidin-3-ol 9a (4,0 g, 16,7 mMol), EtOAc (150 ml), Di-tert-butyldicarbonat (4,4 g, 20,1 mMol) und 20 %iges Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (0,8 g, 20 Gew.-%) wurden nacheinander zu einem Rundkolben gegeben. Das Gemisch wurde entgast und mit Wasserstoff gespült. Die Hydrogenolyse war nach 24 Stunden bei 1 Atmosphäre vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum aufkonzentriert zu einem klaren Öl (7,0 g). Das Rohprodukt wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst und über einer Kieselgellage (35 g) gereinigt, welche mit CH2Cl2 (150 ml), gefolgt von EtOAc (150 ml) eluiert wurde. Die EtOAc-Fraktionen wurden im Vakuum zu einem klaren Öl (3,1 g, > 100 %) aufkonzentriert: DC (50 % Essigsäureethylester-Cyclohexan) Rf 0,4 (I2-Anfärbung); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5,62 (1H, d, J = 6,4 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 3,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,57 (2H, t, J = 4,4 Hz), 1,35 (9H, s). Beispiel 9(c): Azetidin-3-oltrifluoressigsäuresalz
    Figure 00670001
  • 3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester 9b (0,73 g, 4,2 mMol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst. VORSICHT: Schutzgruppenentfernung erzeugte eine schnelle Gasentwicklung. Die klare Lösung wurde 75 Minuten gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu einem klaren Öl (1,4 g, > 100 %): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,63 (2H, br. s), 4,55-4,48 (1H, m), 4,09-4,02 (2H, m), 3,76-3,68 (2H, m) Beispiel 9(d): 7-Chlor-2-[3-hydroxy-azetidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00670002
  • Ein Gemisch des Lithiumsalzes von 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure (0,92 g, 4,2 mMol), CH2Cl2 (40 ml) und Thionylchlorid (0,92 ml, 12,6 mMol) wurde unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene weiße Aufschlämmung ergab eine bernsteinfarbene Lösung nach der Zugabe von DMF (5 ml). Nach 60 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einer weißen Aufschlämmung aufkonzentriert. Das Säurechlorid wurde in CH2Cl2 (40 ml) suspendiert und mit einer Lösung von Azetidin-3-oltrifluoressigsäuresalz 9c (0,78 g, 4,2 mMol) und Et3N (0,58 ml, 4,2 mMol) in DMF (2 ml) behandelt. Nach 60 Minuten wurde die CH2Cl2-Schicht im Vakuum entfernt und der erhaltene beige Rückstand wurde in gesättigte NaHCO3 (100 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert zu einer beigen Aufschlämmung (1,7 g). Die Aufschlämmung wurde mit Methyl-tert-butylether verrieben und lieferte einen beigen Feststoff (0,23 g, 21 %): DC (5 % Methanol-Dichlormethan) Rf 0,4; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,99 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,80-4,78 (1H, m), 4,60-4,56 (1H, m), 4,37-4,34 (2H, mq), 3,86-3,84 (1H, m); ESIMS m/z 269 (M+H)+. Beispiel 9: 6-(2-[3-Hydroxy-azetidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00680001
  • Eine Aufschlämmung von 7-Chlor-2-[3-hydroxy-azetidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 9d (120 mg, 0,45 mMol), 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (100 mg, 0,45 mMol) und Cs2CO3 (0,73 g, 2,2 mMol) in Acetonitril (15 ml) wurde auf 70° erhitzt. Nach 30 Stunden verblieben beide Ausgangsmaterialien, jedoch die Reaktion wurde gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 50 %iger gesättigter NaHCO3 (150 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit 10 % Isopropanol-Chloroform (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung, Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert zu einem weißen Feststoff (0,18 g). Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelradialchromatographie gereinigt und die Gradientenmobilphase war 5-10 % CH3OH-CH2Cl2 mit 0,1 % NH4OH. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester-Cyclohexan verrieben und als ein weißer Feststoff (40 mg, 20 %) isoliert: DC (5 % CH3OH-CH2Cl2) Rf 0,2; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30-8,27 (1H, m), 7,96-7,84 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,80-4,78 (1H, m), 4,58-4,55 (1H, m), 4,35-4,30 (2H, m), 3,87-3,82 (1H, m), 2,84 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,60 (3H, s). ESIMS m/z 454 (M+H)+.
    Fp. 237-239°C
    Analyse berechnet für C22H19N3O4S2·0,9 H2O: C, 56,25; H, 4,46; N, 8,95; S, 13,65. Gefunden: C, 56,36; H, 4,22; N, 9,00; S, 13,51. Beispiel 10 (a): 1-Methyl-5-trimethylstannanyl-1H-pyrazol
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von 1-Methyl-1H-pyrazol (1,6 g, 20,0 mMol) in Et2O wurde mit n-Butyllithium (12,5 ml, 1,6 M in Hexanen, 20,0 mMol) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die gelbe Aufschlämmung wurde für weitere 90 Minuten gerührt. Anschließend wurde Trimethylzinnchlorid (4,0 g, 20,0 mMol) in einer Portion zugegeben. Die braune Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem schwarzen Öl (5,0 g) aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Destillation bei 1,5 Torr (67-72°C) als ein klares Öl (2,1 g, 42 %) isoliert: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,84 (3H, s), 0,34 (9H, s). ESIMS m/z 243-247 Inncluster (M+H)+. Beispiel 10(b): 7-Chlor-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00700001
  • Ein Gemisch von 1-Methyl-5-trimethylstannanyl-1H-pyrazol 10a (2,1 g, 8,5 mMol), 7-Chlor-2-jod-thieno[3,2-b]pyridin (2,5 g, 8,5 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,5 g, 0,4 mMol, 5 Mol-%) in o-Xylol (85 ml) wurde entgast, mit Stickstoff gespült und auf 120° erhitzt, was eine orange Lösung ergab. Nach 14 Stunden wurde das schwarze Reaktionsgemisch mit Toluol (100 ml) verdünnt und mit 1,2 M HCl (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Toluol (100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden verworfen und die wässrige Schicht wurde mit NaOH bis pH 14 behandelt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde gesammelt (1,1 g, 52 %): DC (6 % Methanol-Dichlormethan) Rf 0,8; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,70 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,09 (3H, s). ESIMS m/z 250 (M+H)+. Beispiel 10: 2-Methyl-6-(2-[2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00700002
  • Beispiel 10 wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-b]pyridin 10b mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 115 mg eines beigen Feststoffs (60 %) zu er geben: DC (6 % Methanol-Dichlormethan) Rf 0,6; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,54 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,28 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,08 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s). ESIMS m/z 435 (M+H)+. Fp. 210-212°C.
    Analyse berechnet für C22H18N4O2S2·1,3 H2O: C, 57,70; H, 4,53; N, 12,23; S, 14,00. Gefunden: C, 57,75; H, 4,55; N, 12,21; S, 14,13. Beispiel 11(a): 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00710001
  • Dieses Material wurde aus 6-Acetoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen 8b (500 mg, 2,42 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, wie vorstehend für Beispiel 1c beschrieben, hergestellt. Eine Lösung des rohen 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorids in MeOH (24 ml) wurde vor der Zugabe von K2CO3 (351 mg, 2,66 mMol) auf 0°C gekühlt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit CH2Cl2 (75 ml) und H2O (25 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 468 mg (87 %) eines schwachbraunen Feststoffs bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz). Beispiel 11 (b): 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]-carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]-thiophen-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00720001
  • Beispiel 11(b) wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (417 mg, 1,40 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11a (417 mg, 2,11 mMol) und Cs2CO3 (2,29 g, 7,02 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 290 mg (43 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,08-3,99 (3H, m), 3,87-3,86 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,64-3,59 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, s). Beispiel 11(c): 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 00720002
  • Zu einer Lösung von 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11b (258 mg, 0,535 mMol) in einem Gemisch von THF/MeOH/H2O (3 : 2 : 1, 6 ml) wurde LiOH·H2O (224 mg, 5,35 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O (10 ml) verdünnt und mit 1 M HCl auf pH 1 angesäuert.
  • Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit MeOH gespült und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um 116 mg (45 %) eines schwachbraunen Feststoffs bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 24 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,10-3,81 (3H, m), 3,69-3,54 (4H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,81 (3H, s). Beispiel 11: 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00730001
  • Thionylchlorid (31 μl, 0,427 mMol) wurde zu einer Suspension von 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 11c (40 mg, 0,085 mMol) in Dichlorethan (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der gelbe Rückstand wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst und Cyclopropylamin (30 μl, 0,427 mMol) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und mit H2O (5 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Kieselgelchromatographie (5 % MeOH/EtOAc) gereinigt, um 20 mg (46 %) eines schwachgelben Feststoffs bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,06 (1H, s) 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,81 (1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,10-3,82 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,91 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,57 (3H, s), 0,76-0,70 (2H, m), 0,50-0,55 (2H, m).
    Analyse berechnet für C26H25N3O4S2: C, 61,52; H, 4,96; N, 8,28; S, 12,63. Gefunden: C, 59,30; H, 4,78; N, 7,95; S, 12,23. Beispiel 12(a): 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran
    Figure 00740001
  • Ein Druckrohr mit einem Rührstab wurde mit 2-Jod-5-methoxyphenol (500 mg, 2,0 mMol) (hergestellt gemäß Heterocycles 45 (6), 1997, 1137), Cl2Pd(PPh3)2 (70 mg, 0,1 mMol), CuI (19 mg, 0,1 mMol), 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (2,5 ml, 20,0 mMol) und DMF (10 ml) beschickt, dann auf –78° gekühlt, während Propingas kondensiert wurde. Das Rohr wurde verschlossen und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 18 Stunden wurde der Inhalt des Rohrs in gesättigte NaCl-Lösung gegossen und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit 3 : 1 (Hexane/Essigsäureethylester) flashchromatographiert, um 239 mg (74 %) einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,27 (1H, s), 3,85 (3H, s), 2,40 (3H, s).
    Analyse berechnet für C10H10O2·0,05 Hexane: C, 74,30; H, 6,48. Gefunden: C, 74,63; H, 6,48. Beispiel 12(b): 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00740002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran 11a (500 mg, 3,1 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Methylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 1c beschriebenen Weise hergestellt, um 541 mg (80 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ (als ein Paar von Rotameren) 7,48, 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98, 6,55 (1H, s), 6,89, 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,22, 5,83 (1H, bs), 3,84, 3,82 (3H, s), 3,03, 2,93 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,69, 2,38 (3H, s).
    Analyse berechnet für C12H13NO3: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Gefunden: C, 65,86; H, 5,96; N, 6,35. Beispiel (12c): 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00750001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 11b (516 mg, 2,35 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 429 mg (89 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,54 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,57 (3H, s).
    Analyse berechnet für C11H11NO3·0,1 EtOAc: C, 63,97; H, 5,56; N, 6,54. Gefunden: C, 63,87; H, 5,68; N, 6,45. Beispiel 12: 6-(2-[3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00760001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (144 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 11c (120 mg, 0,6 mMol) und Cs2CO3 (794 mg, 2,4 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 134 mg (59 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,25-3,75 (3H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,15-1,95 (2H, m)
    Analyse berechnet für C24H23N3O5S·0,5 H2O: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,86; S, 6,76. Gefunden: C, 60,89; H, 5,16; N, 8,69; S, 6,58. Beispiel 13: 2-Methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00760002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 11c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um eine 51 %ige Ausbeute eines hellgelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,88 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,97 (3H, s), 2,81 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,64 (3H, s).
    Analyse berechnet für C22H18N4O3S·0,25 H2O: C, 62,47; H, 4,41; N, 13,25; S, 7,29. Gefunden: C, 62,57; H, 4,37; N, 13,05; S, 7,29. Beispiel 14(a): 6-Methoxy-2-ethylbenzofuran
    Figure 00770001
  • Dieses Material wurde aus 2-Jod-5-methoxyphenol (1 g, 4 mMol) und 1-Butin in einer wie vorstehend für Beispiel 12a beschriebenen Weise hergestellt, um 570 mg (81 %) eines braunen Öls zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,26 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz). Beispiel 14(b): Methoxy-2-ethylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00770002
  • Beispiel 14(b) wurde aus 6-Methoxy-2-ethylbenzofuran 14a (522 mg, 2,96 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Methylamin in einer wie vorstehend in Beispiel 1c beschriebenen Weise hergestellt, um 433 mg (63 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz).
    Analyse berechnet für C13H15NO3: C, 66,93; H, 6,48; N, 6,00. Gefunden: C, 66,96; H, 6,46; N, 5,95. Beispiel (14c): 6-Hydroxy-2-ethylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00780001
  • Beispiel 14(c) wurde aus 6-Methoxy-2-ethylbenzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 14b (401 mg, 1,72 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 318 mg (84 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,53 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz).
    Analyse berechnet für C12H13NO3: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Gefunden: C, 65,61; H, 6,06; N, 6,32. Beispiel 14: 6-(2-[3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-ethylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00780002
  • Beispiel 14 wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (135 mg, 0,46 mMol) mit 6-Hydroxy-2-ethylbenzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 14c (120 mg, 0,55 mMol) und Cs2CO3 (594 mg, 1,82 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 75 mg (34 %) eines weißli chen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,07 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,11-3,82 (3H, m), 3,69-3,43 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,18-1,94 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
    Analyse berechnet für C25H25N3O5S·0,2 CH2Cl2·0,25 Hexan: C, 61,90; H, 5,62; N, 8,11; S, 6,19. Gefunden: C, 61,88; H, 5,64; N, 8,03; S, 6,11. Beispiel 15(a): 6-Methoxy-2-(1-methylethyl)benzofuran
    Figure 00790001
  • Beispiel 15(a) wurde aus 2-Jod-5-methoxyphenol (896 mg, 3,6 mMol) und 3-Methyl-1-butin in einer wie vorstehend für Beispiel 12a beschriebenen Weise hergestellt, um 265 mg (38 %) eines bernsteinfarbenen Öls zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,26 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,07-3,01 (1H, m), 1,31 (6H, d, J = 7,1 Hz). Beispiel 15(b): 6-Methoxy-2-(1-methylethyl)benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00790002
  • Beispiel 15(b) wurde aus 6-Methoxy-2-(1-methylethyl)benzofuran 15a (263 mg, 1,36 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Methylamin in einer wie vorstehend für Beispiel ic beschriebenen Weise hergestellt, um 200 mg (60 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,68- 3,61 (1H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz). Beispiel 15(c): 6-Hydroxy-2-(1-methylethyl)benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00800001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-(1-methylethyl)benzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 15b (173 mg, 0,84 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 157 mg (80 %) eines bröseligen Schaums zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,54 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,68-3,61 (1H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz). Beispiel 15: 6-(2-[3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-(1-methylethyl)benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00800002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (122 mg, 0,41 mMol) mit 6-Hydroxy-2-(1-methylethyl)benzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 15c (125 mg, 0,53 mMol) und Cs2CO3 (200 mg, 0,61 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 82 mg (40 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,06 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,15-3,85 (3H, m), 3,70-3,45 (3H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,15-1,95 (2H, m), 1,30 (6H, d, J = 7,1 Hz).
    Analyse berechnet für C26H27N3O5S·0,2 H2O/0,2 MTBE: C, 62,99; H, 5,84; N, 8,186; S, 6,23. Gefunden: C, 62,92; H, 5,93; N, 7,97; S, 6,07. Beispiel 16(a): 6-Methoxy-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 00810001
  • Die Herstellung der Titelverbindung wurde aus der vorstehend von Swain et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 1019-1031) veröffentlichten Arbeit angepasst. Zu einer gerührten Lösung von 6-Methoxy-1H-indol (10 g, 68 mMol) in DMF (100 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (21,4 ml, 150 mMol) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 18 Stunden auf 165° erhitzt. Das Gemisch wurde von der Wärme entfernt und tropfenweise zu Eiswasser (1 1) gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, dann in 20 %iger wässriger NaOH (200 ml) suspendiert. Die Suspension wurde bis zur Homogenität auf 90° erhitzt (~ 2 h). Das dunkle Gemisch wurde auf RT abkühlen lassen und wurde mit Et2O (200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Ein Niederschlag bildete sich während der Extraktion, welcher durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde in Schichten geteilt und die wässrige Schicht unter Verwendung von 6 N HCl auf pH 3 angesäuert, was die Bildung eines Niederschlags ergab. Die vorher gesammelten Feststoffe wurden zu der Suspension gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 6 N HCl auf pH 2 angesäuert und die Feststoffe durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 10,08 g (77 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben, der ohne weitere Reinigung überführt wurde. 1H NMR (DSMO-d6) δ 11,53 (1H, breites s), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,75 (3H, s). Beispiel 16(b): 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16a (8,0 g, 41,2 mMol) in wasserfreiem DMF (100 ml) bei 0° wurde NaH (60 %ige Dispersion in Öl, 4,12 g, 103 mMol) in einer einzelnen Portion gegeben. Nach Rühren für 1,3 Stunden bei 0°C wurde Jodmethan (7,5 ml, 120 mMol) über eine Spritze zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden gerührt unter schrittweisem Erwärmen auf Raumtemperatur, dann in 0,2 N NaOH (1 l) gegossen und mit EtOAc (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 1 N NaOH (50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene rohe 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylester wurde mit Hexanen verrieben und durch Filtration gesammelt. Dieses Material wurde in wässriger KOH (3,36 g, 60 mMol in 150 ml) suspendiert und die erhaltene Suspension 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 200 g Eis gegossen und mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 6 N HCl auf pH 2 angesäuert, was einen weißen Niederschlag ergab, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde, um 7,25 g (86 %) der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung weiter getragen wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,84 (1H, breites s), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s).
    Analyse berechnet für C11H11NO3·0,2 H2O: C, 63,27; H, 5,50; N, 6,71. Gefunden: C, 63,36; H, 5,35; N,6,63. Beispiel 16(c): 1,2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 00830001
  • Die Herstellung der Titelverbindung wurde der vorher veröffentlichten Arbeit von Buttery et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 1425-1431) angepasst. Eine Lösung von 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure 16b (5,2 g, 25,4 mMol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von LDA [hergestellt aus n-BuLi (69 mMol) und Diisopropylamin (60 mMol)] in wasserfreiem THF (50 ml) bei –78°C gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde innerhalb 30 Minuten auf –10°C erwärmen lassen, dann vor der Zugabe von Jodmethan (8 ml, 128,5 mMol) über eine Spritze auf –78°C abgekühlt. Das erhaltene bernsteinfarbene Gemisch wurde innerhalb 3 Stunden auf 15°C erwärmen lassen, es wurde dann mit 1 N NaOH (100 ml) gewaschen. Ein Niederschlag bildete sich während der Abtrennung, der durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde in Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde erneut mit 1 N NaOH (50 ml) gewaschen. Die Feststoffe wurden in Wasser suspendiert und die erhaltene Suspension unter Verwendung von 0,5 N HCl auf pH 3 angesäuert. Die erhaltene dicke Suspension wurde beschallt und 15 Minuten gerührt, dann wurden die Feststoffe durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten NaOH-Schichten von dem Vorstehenden wurden auf pH 4 unter Verwendung von 6 N HCl angesäuert, um eine weitere Charge von Feststoffen zu ergeben, die durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurden. Die erste Charge von Feststoffen wurde in heißem CHCl3 : MeOH (3 : 1) suspendiert und das unlösliche Material durch Filtration gesammelt. Dieses Isolat wurde als das gewünschte Produkt gefunden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand zweimal mit warmem CHCl3 verrieben, um eine zweite Charge des Produkts zu ergeben. Die aus der Ansäuerung der basischen wässrigen Schicht erhaltenen Feststoffe wurden dreimal mit warmem CHCl3 verrieben, um eine dritte Charge des Produkts zu ergeben. Die drei Chargen wurden vereinigt, mit MTBE verrieben und filtriert, um 3,13 g (56 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material war von geeigneter Reinheit, um ohne weitere Reinigung weiter getragen zu werden. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,83 (1H, breites s), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,67 (3H, s).
    Analyse berechnet für C12H13NO3·0,2 H2O: C, 64,68; H, 6,06; N, 6,29. Gefunden: C: 64,89; H, 5,91; N, 6,29. Beispiel 16(d): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00840001
  • Zu einer gerührten Lösung des Carboxylats 16c (700 mg, 3,2 mMol) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) bei 0°C wurde ein Tropfen DMF gegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (0,55 ml, 6,4 mMol) über eine Spritze. Nach Rühren bei 0°C für 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch wurde 55 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst und über eine Spritze zu einer 2 M-Lösung von Methylamin in THF (30 ml) gegeben. Nach Beobachten von leichter Exothermie nach dem Beginn der Zugabe wurde das Gemisch auf 0° für den Rest der Zugabe gekühlt. Die Reaktion wurde weitere 16 Stunden gerührt unter schrittweisem Erwärmen auf Raumtemperatur, dann zwischen CH2Cl2 (100 ml) und 1 N NaOH (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N NaOH (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit MTBE verrieben und filtriert, um 590 mg (79 %) eines wei ßen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39-7,35 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,53 (3H, s).
    Analyse berechnet für C13H16N2O2 : C, 67,22; H, 6,54; N, 12,06. Gefunden: C, 67,00; H, 6,95; N, 11,99. Beispiel 16(e): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00850001
  • Beispiel 16(e) wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16d (560 mg, 2,4 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 380 mg (73 %) eines weißen Feststoffs zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,35-7,28 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 1,77 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,5, 2,27 Hz), 3,54 (3H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,55 Hz), 2,53 (3H, s).
    Analyse berechnet für C12H14N2O2·0,3 H2O: C, 64,44; H, 6,58; N, 12,53. Gefunden: C, 64,55; H, 6,49; N, 12,35. Beispiel 16: 6-[2-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00850002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(S)-2-([t-butyldimethylsilyloxy]methyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 3b (76 mg, 0,3 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e (100 mg, 0,46 mMol) und Cs2CO3 (488 mg, 1,5 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 53 mg (43 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,54 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,99 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,61-7,55 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,48, 2,07 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,27 Hz), 5,10-4,80 (1H, 2 m), 4,41-4,16 (1H, 2 m), 3,91-3,77 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,64-3,47 (2H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,52 Hz), 2,60 (3H, s), 2,04-1,81 (4H, m).
    Analyse berechnet für C25H26N4O4S·0,4 H2O·0,2 EtOAc: C, 61,56; H, 5,69. Beispiel 17: 1,2-Dimethyl-6-(2-[1-methyl-1H-imidazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00860001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (76 mg, 0,3 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e (100 mg, 0,46 mMol) und Cs2CO3 (488 mg, 1,5 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 51 mg (39 %) des Produkts als einen weißlichen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,88 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,61-7,55 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,0-6,99 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,98 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,60 (3H, s).
    Analyse berechnet für C23H21N5O2S·0,3 H2O·0,1 EtOAc: C: 63,05; H: 5,07; N: 15,71; S: 7,19. Gefunden: C: 63,06; H: 5,06; N: 15,56; S: 6,96. Beispiel 18: 1,2-Dimethyl-6-(2-[3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00870001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (157 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e (150 mg, 0,7 mMol) und Cs2CO3 (673 mg, 2,1 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 51 mg (39 %) eines bröckeligen Schaums zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,54 (1H, dd, J = 5,5, 1,13 Hz), 8,05 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,61-7,55 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,12-3,51 (5H, m), 3,67 (3H, s), 3,27, 3,24 (3H, 2s), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,35-1,95 (2H, m).
    Analyse berechnet C25H26N4O4S·0,9 H2O·0,2 EtOAc: C, 60,47; H, 5,78; N, 10,93; S, 6,26. Gefunden: C, 60,46; H, 5,56; N, 10,81; S, 6,34. Beispiel 19: 1,2-Dimethyl-6-(2-[3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00870002
  • Dieses Material wurde aus 1,2-Dimethyl-6-(2-[3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 18 (128 mg, 0,27 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 70 mg (56 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,54 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz), 8,05, 7,99 (1H, 2s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,61-7,55 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz), 5,10-5,05 (1H, m), 4,41-4,31 (1H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,66-3,42 (3H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,06-1,92 (2H, m).
    Analyse berechnet für C24H24N4O4S·0,9 H2O: C, 59,96; H, 5,41; N, 11,65; S, 6,67. Gefunden: C, 59,87; H, 5,19; N, 11,51; S, 6,48. Beispiel 20(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00880001
  • Dieses Material wurde aus 1,2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16c (500 mg, 2,3 mMol), Oxalylchlorid (0,4 ml, 4,6 mMol) und Cyclopropylamin (1,6 ml, 23 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um 480 mg (82 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,83-2,80 (1H, m), 2,51 (3H, s), 0,68-0,62 (2H, m), 0,57-0,53 (2H, m). Beispiel 20(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00880002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid 20a (655 mg, 2,5 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 130 mg (21 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 3,56 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,50 (3H, s), 0,62 (2H, m), 0,52 (2H, m). Beispiel 20: 1,2-Dimethyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 00890001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (79 mg, 0,3 mMol) mit 1,2-Dimethyl-6-hydroxy-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid 20b (93 mg, 0,4 mMol) und Cs2CO3 (517 mg, 1,6 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 84 mg (58 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,87 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,98 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,57 (3H, s), 0,68 (2H, m), 0,58 (2H, m).
    Analyse berechnet für C25H23N5O2S·0,5 MeOH: C, 64,67; H, 5,32; N, 14,79; S, 6,77. Gefunden: C, 64,57; H, 5,24; N, 14,72; S, 6,81. Beispiel 21(a): 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00900001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1-methylindol-3-carbonsäure 16b (515 mg, 2,5 mMol), Oxalylchlorid (0,9 ml, 12,6 mMol) und Methylamin (7,5 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um 457 mg eines schwachbraunen Feststoffs (83 %) zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H, s); ESIMS (MH+): 219,05. Beispiel 21(b): 6-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00900002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 21a (453 mg, 2,1 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 219 mg (51 %) eines schwach orangen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 6,61-6,66 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,24 (1H, s), 2,79 (3H, s). ESIMS (MH+): 205,10. Beispiel 21: 6-{2-[3-(R)-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy}-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00900003
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4a (152 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 21b (110 mg, 0,5 mMol) und Cs2CO3 (176 mg, 0,5 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 65 mg (27 %) eines weißen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 8,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 17,33 Hz), 7,72 (1H, s), 7,32 (2H, m), 6,99 (dd, 1H, J1 = 6,59 Hz, J2 = 2,08 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,43 (m, 1H), 3,95 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,59-3,69 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,01 (2H, m). ESIMS (MH+): 451,10.
    Analyse berechnet für C23H22N4O4S·0,6 CH3OH·0,2 CH2Cl2: C, 57,91; H, 5,02; N, 11,35. Gefunden: C, 57,68; H, 5,06; N, 11,43. Beispiel 22: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00910001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b mit 6-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 21b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,86 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,19-4,11 (1H, m), 4,05-3,95 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,85-3,72 (2H, m), 3,40 (3H, d, J = 13,9 Hz), 2,96 (3H, s), 2,30-2,09 (2H, m).
    LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 465, gefunden 465. Analyse (C24H24N4O4S·0,4 CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 23: 1-Methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00920001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e mit 6-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 21b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,95 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,01 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 418, gefunden. 418. Analyse (C22H19N5O2S·0,25 EtOAc) C, H, N. Beispiel 24(a): 6-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00920002
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-1H-indol (500 mg, 3,1 mMol) (hergestellt gemäß JACS 1988, 110, 2242) in 8 ml wasserfreiem THF, gehalten bei Raumtemperatur, wurde Methylmagnesiumbromid (1,13 ml, 3,0 M-Lösung in Diethylether, 3,41 mMol) gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 0,5 M Zinkchlorid in THF (7,44 ml, 3,72 mMol) eingeführt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur vor der Zugabe von Methylisocyanat (424 mg, 7,44 mMol) gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Wasser gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 2-5 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 200 mg Produkt (30 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,52 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 219, gefunden 219. Beispiel 24(b): 6-Hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00930001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 24a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 2,93 (3H, s), 2,55 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 205, gefunden 205. Beispiel 24: 6-[2-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2 methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00930002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbinyl]thieno[3,2,-b]pyridin 4a mit 6-Hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,50 (1H, m), 4,05-3,70 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,40-1,90 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 451, gefunden 451. Beispiel 25 (a): 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin
    Figure 00940001
  • Dieses Material wurde aus Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (100 mg, 0,47 mMol) durch Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt von Kuppeln mit Azetidin in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um 98 mg (83 %) eines dunkelgelben Feststoffs bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,34 (2H, tt, J = 7,4, 7,7 Hz).
    Analyse berechnet für C11H9N2OSCl: C, 52,28; H, 3,59; Cl, 14,03; N, 11,09; S, 12,69. Gefunden: C, 52,39; H, 3,63; Cl, 14,29; N, 10,99; S, 12,74. Beispiel 25: 6-[2-(Azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-3H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00940002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a mit 6- Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,20 Hz), 7,74 (1H, d, J = 11,68 Hz), 7,30 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,66 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,64-4,59 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 3,63 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,44-2,36 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 435, gefunden 435. Analyse (C23H22N4O3S·0,35 CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 26: 1,2-Dimethyl-6-(2-[4-(hydroxymethyl)thiazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00950001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von [2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl]-methanol mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,14 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,60 (2H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,61 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 465, gefunden 465.
    Analyse (C23H20N4O3S2·0,6 CH3OH) C, H, N. Beispiel 27(a): (3R)-1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amin
    Figure 00950002
  • Dieses Material wurde aus Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (0,214 g, 1,0 mMol) durch Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt durch Reaktion von dem erhaltenen Acylchlorid mit (3R)-N,N-Dimethylpyrrolidin-3-amin (0,114 g, 1,0 mMol) und Et3N (0,139 ml, 1,0 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen braunen Feststoff (0,134 g, 43 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,24 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,48 Hz), 6,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,70 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,24 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,49 (1H, m), 0,93 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,52 (1H, m); ESIMS (MH+): 310,10. Beispiel 27: 6-[(2-{[(3R)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 00960001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (3R)-1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amin 27a (0,136 g, 0,44 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,064 g, 0,294 mMol) und Cs2CO3 (0,096 g, 0,29 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen braunfarbenen Schaum (0,059 g, 17 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,40 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,59 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,07 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,57, 2,17 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,65 Hz), 4,06 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,63 (3H, s) 3,03 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,23 (1H, m), 1,95 (1H, m); HRMS (MH+): Berechnet: 492,2085. Gefunden: 492,2069. Beispiel 28(a): (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)pyrrolidin-1-ylmethanon
    Figure 00970001
  • Dieses Material wurde aus dem Kuppeln von 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure und Pyrrolidin in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,84 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,02 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 267, gefunden 267. Beispiel 28: 1,2-Dimethyl-6-[2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00970002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon 28a mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,47 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,91 (1H, bs), 3,84 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,72 (3H, s), 2,02 (4H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 449, gefunden 449. Analyse (C24H24N4O3S·0,5 CH3OH) C, H, N. Beispiel 29(a): 7-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 00980001
  • Dieses Material wurde aus Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (0,957 g, 4,48 mMol) durch Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt von Reaktion des erhaltenen Acylchlorids mit N,N,N-Trimethylethan-1,2-diamin (0,640 ml, 4,93 mMol) und Et3N (0,624 ml, 4,48 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen braunen Feststoff (0,167 g, 13 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,26 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,25 (6H, s); ESIMS (MH+) 298,05. Beispiel 29: N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-7-({1,2-dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 00980002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid 29a (0,167g, 0,56 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,123 g, 0,56 mMol) und Cs2CO3 (0,182 g, 0,56 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,040 g, 13 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,06 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,23 (6H, s), 2,93 (3H, s) 2,88 (3H, s), 2,58 (3H, s). HRMS (MH+): Berechnet: 480,2090; gefunden: 480,2069. Beispiel 30: 6-[2-(3-Hydroxy-azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 00990001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon 9d mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,78-7,74 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,76-4,73 (2H, m), 4,63 (1H, bs), 4,35-4,32 (2H, m), 3,97-3,94 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,57 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 451, gefunden 451. Analyse (C23H22N4O4S·1,1 CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 31(a): 7-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 00990002
  • Dieses Material wurde aus Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (1,0 g, 4,68 mMol) durch Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt von Reaktion des erhaltenen Acylchlorids mit 2-(Methylamino)ethanol (0,414 ml, 5,15 mMol) und Et3N (0,718 ml, 5,15 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachbraunen Feststoff (0,624 g, 49 % Ausbeute) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,92 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,37 (3H, s), 3,19 (1H, s); ESIMS (MH+): 259,10. Beispiel 31(b): N-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-7-chlor-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 01000001
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid 31a (1,27 g, 4,68 mMol), t-Butyldimethylsilylchlorid (0,705 g, 4,68 mMol) und Et3N (0,718 ml, 4,68 mMol) in einer wie vorstehend für 3b beschriebenen Weise hergestellt, um ein oranges Öl (1,40 g, 78 zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,89 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,37 (3H, s), 0,89 (9H, m), 0,07 (6H, m); ESIMS (MH+): 385,10. Beispiel 31: N-({1,2-Dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-inden-6-yl}oxy)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 01000002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von N-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-7-chlor-N-methyl- thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid 31b (0,133 g, 0,35 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,76 g, 0,35 mMol) und Cs2CO3 (0,114 g, 0,35 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um ein Gemisch von N-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-7-({1,2-dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid und 7-({1,2-Dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-inden-6-yl}oxy)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid zu ergeben, das in THF (10 ml) gelöst wurde und mit TRAF (0,7 ml) für 2 h behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O gestoppt und zwischen CH2Cl2 (50 × 2 ml) und H2O (50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 5-8 % CH3OH in CH2Cl2 gereinigt, um einen weißlichen Feststoff (0,064 g, 41 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (2H, m), 7,29 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,72 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,12 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,57 (3H, s); HRMS (MH+): Berechnet: 453,1606. Gefunden: 453,1597. Beispiel 32(a): 7-Chlor-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 01010001
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure (1,0 g, 4,68 mMol), SOCl2 (10 ml), N,N,N-Trimethylpropan-1,3-diamin (0,868 ml, 4,68 mMol) und Et3N (1,96 ml, 14,04 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um weißen Schaum (1,07 g, 77 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,76 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,51 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,18 (6H, s), 1,79 (2H, m); ESIMS (MH+): 312,05. Beispiel 32: N-[3-(Dimethylamino)propyl]-7-({1,2-dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 01020001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid 32a (0,095 g, 0,32 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid (0,070 g, 0,32 mMol) 16e und Cs2CO3 (0,104 g, 0,32 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,098 g, 62 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,91 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,73 (3H, s), 3,66 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,68 (9H, m), 2,06 (2H, m), 1,94 (3H, s); HRMS (MH+): Berechnet: 494,2223. Gefunden: 494,2226. Beispiel 33(a): 7-Chlor-N,N-dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 01020002
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure (0,57 g, 2,67 mMol), SOCl2 (5 ml), 2,0 M N,N-Dimethylamin in THF (1,60 ml, 3,20 mMol) und Et3N (0,447 ml, 3,20 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen braunen Feststoff (0,54 g, 84 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδδ 1H, d, J = 5,0 Hz), 7,74 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,28 (3H, s), 3,22 (3H, s); ESIMS (MH+): 240,95. Beispiel 33: 7-({1,2-Dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)-N,N-dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
    Figure 01030001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-N,N-dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid 33a (0,077 g, 0,32 mMol) und 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,070 g, 0,32 mMol) und Cs2CO3 (0,104 g, 0,32 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,098 g, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,21 (6H, m), 2,87 (3H, s), 2,56 (3H, s). ESIMS (MH+): 423,05.
    Analyse berechnet für C22H22N4O3S·0,6 H2O: C, 59,21; H, 5,28; N, 12,44. Gefunden: C, 59,20; H, 5,28; N, 12,44. Beispiel 34(a): (3R)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 01030002
  • Boc2O (1,26 g, 5,78 mMol) und DMAP (6,4 mg, 0,053 mMol) wurden zu einer Lösung von Methyl[(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamidsäure-tert-butylester (1,0 g, 5,26 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen CH2Cl2 (2 × 100 ml) und H2O (100 ml) ver teilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 1-2 % CH3OH in CH2Cl2 gereinigt, um ein schwachgelbes Öl (1,51 g, 99 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30 (5H, m), 3,56 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,42 (9H, m); ESIMS (MH+): 291,20. Beispiel 34(b): Methyl[(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 01040001
  • Zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester 34a (1,5 g, 5,17 mMol) in MeOH (10 ml) wurde Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (150 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch war unter 1 Atmosphäre H2 über Nacht, wurde durch Celite filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde direkt in der anschließenden Reaktion ohne weitere Reinigung, siehe unten, verwendet. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,47 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,69 (3H, s), 1,89 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,35 (9H, s). Beispiel 34(c): (3R)-1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 01040002
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure (1,05 g, 4,94 mMol), SOCl2 (10 ml), Methyl [(3R)-pyrrolidin-3-yl]carbamidsäure-tert-butylester 34b (0,989 g, 4,94 mMol) und Et3N (0,689 ml, 4,94 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um ein braunes Öl (0,723 g, 0,30 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,82 (1H, m), 3,93 (3H, m), 3,63 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1,47 (9H, s); ESIMS (MH+): 396,05. Beispiel 34: tert-Butyl-(3R)-1-{[7-({1,2-dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]carbonyl}pyrrolidin-3-yl(methyl)carbamat
    Figure 01050001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (3R)-1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester 34c (0,181 g, 0,46 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,10 g, 0,46 mMol) und Cs2CO3 (0,149 g, 0,46 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,105 g, 40 %) zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,82 (1H, m), 4,07 (2H, m), 3,87 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,05 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,84 (3H, s), 2,73 (3H, s), 2,17 (2H, m), 1,45 (9H, s); HRMS (MH+): Berechnet: 578,2450. Gefunden: 578,2437. Beispiel 35: 1,2-Dimethyl-6-[2-(3-methylamino-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01060001
  • 4 N HCl in 1,4-Dioxan (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von (3R)-1-{[7-({1,2-Dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]carbonyl}pyrrolidin-3-yl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester 34 (0,090 g, 0,16 mMol) in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie durch Elution mit 10-60 % CH3CN in H2O gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,020 g, 26 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 1,9, 8,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,88-3,99 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,29 (3H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,50 Hz), 2,61 (3H, s), 2,30 (3H, d, J = 10,55 Hz), 1,78-1,83 (1H, m); ESIMS (MH+): 478,10.
    Analyse berechnet für C25H27N5O3S·1,2 CH2Cl2: C, 54,30; H, 5,11; N, 12,09. Gefunden: C, 53,95; H, 5,52; N, 11,96. Beispiel 36: 6-[2-(3,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid (36)
    Figure 01070001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-{[(3R,4S)-3,4-dimethoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin 5d (0,152 g, 0,47 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,102 g, 0,47 mMol) und Cs2CO3 (0,153 g, 0,47 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,093 g, 39 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,42 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J = 3,8, 8,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,30 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,04 (4H, m), 3,68 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,59 (3H, s); ESIMS (MH+): 409,15.
    Analyse berechnet für C26H28N4O5S·0,2 CH2Cl2·0,5 EtOAc: C, 59,46; H, 5,73; N, 9,84. Gefunden: C, 59,09; H, 5,95; N, 9,93. Beispiel 37: 6-[2-(3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid (37)
    Figure 01070002
  • Dieses Material wurde durch Behandeln von 6-[(2-{[(3R,4S)-3,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b] pyridin-7-yl)oxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 36 (0,065 g, 0,13 mMol) mit 1,0 M BBr3 in CH2Cl2 (0,070 ml, 0,77 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,017 g, 33 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,79 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,07-5,13 (2H, m), 4,41 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,61 (3H, s), 2,55 (3H, m), 1,90 (3H, s); ESIMS (MH+): 481,10.
    Analyse berechnet für C24H24N4O5S·0,2 CH2Cl2·H2O: C, 56,38; H, 5,16; N, 10,87. Gefunden: C, 56,36; H, 5,09; N, 10,60. Beispiel 38(a): 7-Chlor-2-pyridin-4-yl-thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01080001
  • Tereakis(triphenylphosphin)palladium (54 mg, 0,05 mMol) wurde zu einer Lösung von 4-(Tributylstannyl)-pyridin (0,432 g, 1,17 mMol) und 7-Chlor-2-jodthieno[3,2-b]pyridin (0,347 g, 1,17 mMol) in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, mit CH2Cl2 gewaschen und wurde zwischen H2O (50 ml) und CH2Cl2 (2 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 30-60 % EtOAc in Hexan gereinigt, um schwach gelbfarbenen Feststoff (0,103 g, 36 %) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,95 (1H, s), 7,66 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS (MH+): 481,10. Beispiel 38: 1,2-Dimethyl-6-(2-pyridin-4-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01090001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-pyridin-4-yl-thieno[3,2-b]pyridin 38a (0,103 g, 0,42 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,070 g, 0,32 mMol) und Cs2CO3 (0,104 g, 0,32 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,055 g, 31 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (2H, m), 8,52 (1H, m), 8,37 (1H, m), 7,87 (3H, m), 7,56 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,61 (3H, s); ESIMS (MH+): 429,05.
    Analyse berechnet für C24H20N4O2S·0,5 CH2Cl2·0,4 EtOAc: C, 61,92; H, 4,82; N, 11,07. Gefunden: C, 61,93; H, 4,97; N, 10,99. Beispiel 39(a): 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01090002
  • Tereakis(triphenylphosphin)palladium (238 mg, 0,2 mMol) wurde zu einer Lösung von Hexamethyldistannan (1,68 g, 5,1 mMol) und 7-Chlor-2-jodthieno[3,2-b]pyridin (1,52 g, 5,1 mMol) in 1,4-Dioxan (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 110°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, mit CH2Cl2 gewaschen und wurde zwischen H2O (100 ml) und CH2Cl2 (2 × 100 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Elution mit 10-15 % EtOAc in Hexan ge reinigt, um einen orangen Feststoff (1,09 g, 63 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,87 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 5,1 Hz), 0,08 (9H, m); ESIMS (MH+): 333,95. Beispiel 39(b): 7-Chlor-2-pyrimidin-5-yl-thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01100001
  • Tereakis(triphenylphosphin)palladium (17 mg) wurde zu einer Lösung von 5-Brompyrimidin (0,057 g, 0,36 mMol) und 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,119 g, 0,36 mMol) in Toluol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, mit CH2Cl2 gewaschen und wurde zwischen H2O (20 ml) und CH2Cl2 (2 × 20 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 0-1 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,045 g, 51 %) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, C6D6) δ 9,25 (1H, s), 9,10 (2H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS (MH+): 248,00. Beispiel 39: 1,2-Dimethyl-6-(2-pyrimidin-5-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01100002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-pyrimidin-5-yl-thieno[3,2-b]pyridin 39b (0,045 g, 0,18 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,040 g, 0,18 mMol) und Cs2CO3 (0,059 g, 0,18 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,018 g, 23 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,23 (3H, m), 8,63 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,11 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,01 (2H, m), 3,63 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,55 (3H, s); ESIMS (MH+): 430,10.
    Analyse berechnet für C24H20N4O2S·1,0 CH2Cl2·1,5 CH3OH: C, 54,45; H, 4,84; N, 12,45. Gefunden: C, 54,12; H, 4,89; N, 12,30. Beispiel 40(a): 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-ol
    Figure 01110001
  • Die Titelverbindung wurde durch das in PC 10795A, Abschnitt A, Beispiel 27, beschriebene Verfahren hergestellt. Beispiel 40: 6-{2-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy}-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01110002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-ol 40a (0,099 g, 0,32 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,071 g, 0,32 mMol) und Cs2CO3 (0,106 g, 0,32 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelbfarbenen Feststoff (0,116 g, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,58 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 8,67, 2,26 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,46 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 4,71 Hz), 2,61 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,50 (6H, s).
    Analyse berechnet für C25H24N4O3S2·0,45 CH2Cl2·1,0 CH3OH: C, 55,64; H, 5,18; N, 9,95. Gefunden: C, 56,37; H, 5,22; N, 9,89. Beispiel 41(a): 7-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01120001
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,140 g, 0,42 mMol) und 2-Brom-1,3-thiazol (0,038 ml, 0,42 mMol) mit Tereakis(triphenylphosphin)palladium (0,019 g) in einer wie vorstehend in Beispiel 39b beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,049 g, 46 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,93 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5,1 Hz). Beispiel 41: 1,2-Dimethyl-6-(2-thiazol-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01120002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 41a (0,049 g, 0,19 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,043 g, 0,19 mMol) und Cs2CO3 (0,062 g, 0,19 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,050 g, 60 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,18 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,61 (3H, s); ESIMS (MH+): 430,10.
    Analyse berechnet für C22H18N4O2S2·0,45 CH2Cl2·1,0 CH3OH: C, 55,64; H, 5,18; N, 9,95. Gefunden: C, 56,37; H, 5,22; N, 9,89. Beispiel 42(a): 7-Chlor-2-pyridin-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01130001
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,255 g, 0,77 mMol) mit 2-Brompyridin (0,121 g, 0,77 mMol) unter Verwendung von Tereakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,036 g) als Katalysator in einer wie vorstehend in Beispiel 39b beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,058 g, 31 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,66 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,83 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS (MH+): 246,95. Beispiel 42: 1,2-Dimethyl-6-(2-pyridin-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01130002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-pyridin-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin (0,100 g, 0,41 mMol) 42a mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,089 g, 0,41 mMol) und Cs2CO3 (0,134 g, 0,41 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,048 g, 27 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,35 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 7,72 Hz), 7,95 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,43 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,62 (3H, s); ESIMS (MH+): 429,05.
    Analyse berechnet für C24H20N4O2S·0,8 H2O: C, 65,08; H, 4,92; N, 12,65. Gefunden: C, 65,16; H, 4,93; N, 12,40. Beispiel 43(a): 2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure
    Figure 01140001
  • Zu einer Lösung von 2- (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäuremethylester (0,200 g, 0,62 mMol), hergestellt durch das in PC 10795A, Abschnitt A, Beispiel 26, beschriebene Verfahren, in EtOAc (5 ml) wurde 1 N wässrige NaOH-Lösung (1,85 ml, 1,85 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O (10 ml) verdünnt und mit 1 N HCl auf pH ~2 angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde mit 10 % MeOH in CH2Cl2 (5 × 10 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert und unter Vakuum getrocknet, um einen gelben Feststoff (0,181 g, 98 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (1H, d, J = 5,09 Hz) 8,41 (1H, s) 8,65 (1H, s) 8,71 (1H, bs); ESIMS (MH+): 309,95. Beispiel 43(b): 2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-N-methyl-1,3-thiazol-4-carboxamid
    Figure 01140002
  • Zu einer Lösung von 2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure 43a (0,123 g, 0,41 mMol) in CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurde 2,0 M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (0,520 ml, 1,04 mMol) und DMF (2 Tropfen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) aufgenommen und 2,0 M Methylamin in CH2Cl2 (0,250 ml, 0,492 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen H2O (100 ml) und CH2Cl2 (2 × 100 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 2-8 % CH3OH in CH2Cl2 gereinigt, um einen gelben Feststoff (0,116 g, 91 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,06 (3H, d, J = 4,9 Hz); ESIMS (MH+): 309,95. Beispiel 43: 1,2-Dimethyl-6-[2-(4methylcarbamoyl-thiazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01150001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-N-methyl-1,3-thiazol-4-carboxamid 43b (0,125 g, 0,403 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 16e (0,092 g, 0,403 mMol) und Cs2CO3 (0,137 g, 0,42 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,015 g, 9 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,68 (3H, s), 2,81 (6H, m), 2,61 (3H, s); ESIMS (MH+): 492,05.
    Analyse berechnet für C24H21N4O3S2C·0,5 CH2Cl2: C, 55,10; H, 4,15; N, 13,11. Gefunden: C, 55,14; H, 4,42; N, 12,99. Beispiel 44(a): Pyrrolidin-3-ylmethylcarbamidsäuretert-butylester
    Figure 01160001
  • Zu einer Lösung von (1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester (3,0 g, 10,33 mMol) in EtOAc (100 ml) wurde Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (0,3 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter einem H2-Ballon bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um ein farbloses Öl (1,87 g, 90 %) zu ergeben. Beispiel 44(b): {1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl)methylcarbamidsäure-tert-butylester
    Figure 01160002
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurelithiumsalz (2,27 g, 10,33 mMol), SOCl2 (10 ml), Pyrrolidin-3-ylmethylcarbamidsäure-tert-butylester 44a (2,07 g, 10,33 mMol) und Et3N (1,44 ml, 10,33 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (2,44 g, 60 %) zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,73 (1H, s), 3,96 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,22 (2H, m), 2,54 (1 H, m), 2,12 (1H, m), 1,43, 1,41 (9H, s); ESIMS (M+): 396,05. Beispiel 44: (1-{[7-({1,2-Dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl)-1H-indol-6-yl}oxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester
    Figure 01170001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von {1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl}methylcarbamidsäure-tert-butylester 44b (0,206 g, 0,52 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,113 g, 0,52 mMol) und Cs2CO3 (0,169 g, 0,52 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,168 g, 56 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,89 (1H, s), 4,74 (1H, s), 3,97 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 4,71 Hz), 2,72 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,44, 1,42 (9H, s), 0,84 (2H, m).
    Analyse berechnet für C30H35N5O5S·1,0 H2O·1,2 EtOAc: C, 59,59; H, 6,70; N, 9,98. Gefunden: C, 59,54; H, 6,44; N, 9,85. Beispiel 45: 6-[2-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01180001
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (1-{[7-({1,2-Dimethyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1H-indol-6-yl}oxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]carbonyl}-pyrrolidin-3-yl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester 44 (0,148 g, 0,26 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, filtriert, um einen gelben Feststoff (0,050 g, 40 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,05 (1H, s) 7,84 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,08 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,54 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,33 Hz), 2,61 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,78 (1H, m); ESIMS (MH+): 478,10.
    Analyse berechnet für C25H27N5O3S·1,0 CF3CO2H·2,7 CH2Cl2: C, 46,69; H, 4,41; N, 9,17. Gefunden: C, 46,87; H, 4,27; N, 9,06. Beispiel 46(a): N-({1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl}methyl)-N-methylamin
    Figure 01180002
  • NaH (0,033 g, 0,82 mMol) und CH3I (0,064 ml, 1,02 mMol) wurden zu einer Lösung von {1-[(7-Chlor-thieno[3,2- b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl}methyl-carbamidsäuretert-butylester 43 (0,271 g, 0,68 mMol) in THF bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen H2O (50 ml) und EtOAc (2 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 0-2 % CH3OH in CH2Cl2 gereinigt, um einen gelben Feststoff (0,283 g, 82 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,72 (1H, s), 3,99 (1H, m), 3,77 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,19 (2H, m), 2,88 (3H, d, J = 12,06 Hz), 2,62 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,83 (1H, m); ESIMS (MH+): 310,10. Beispiel 46: 1,2-Dimethyl-6-[2-(3-methylaminomethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01190001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von N-({1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-yl}methyl)-N-methylamin 46a (0,115 g, 0,41 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,090 g, 0,41 mMol) und Cs2CO3 (0,147 g, 0,41 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,110 g, 54 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,83 (1H, m), 7,54 (2H, m), 7,02 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,46 Hz), 3,93 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,54 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,99 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,79 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,65 (1H, m); HRMS (MH+): Berechnet: 492,2064. Gefunden: 492,2048. Beispiel 47(a): N-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]-L-serinsäuremethylester
    Figure 01200001
  • Dieses Material wurde aus Lithium-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure (2,69 g, 12,25 mMol), SOCl2 (10 ml), L-Serinmethylesterhydrochlorid (2,86 g, 18,4 mMol) und Et3N (5,12 ml, 37,7 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (2,09 g, 54 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,89 (1H, m), 4,15 (2H, m), 3,84 (3H, m). Beispiel 47(b): 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl]propan-2-ol
    Figure 01200002
  • Burgess-Reagenz (0,606 g, 2,54 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]-L-serinsäuremethylester 47a (0,728g, 2,31 mMol) in THF (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss gerührt, mit MeOH (1 ml) gestoppt und wurde zwischen gesättigtem H2O (30 ml) und EtOAc (2 × 30 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 20-60 % EtOAc in Hexan gereinigt zu einem weißen Feststoff (0,314 g, 46 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,66 (1H, d, J = 5,1 Hz) 8,08 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,03 (1H, m), 4,81 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,70 (1H, m), 3,85 (3H, s); ESIMS (MH+): 296,95. Beispiel 47(c): 2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 01210001
  • MnO2 (0,628 mg) wurde zu einer Lösung von 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl]propan-2-ol 47b (0,314 g, 1,06 mMol) in Benzol (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 10-60 % EtOAc in Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,220 g, 71 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,97 (3H, s); ESIMS (MH+): 294,95. Beispiel 47(d): 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazol-4-yl]propan-2-ol
    Figure 01210002
    MeMgBr (0,483 ml, 1,45 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazol-4-carbonsäuremethylester 47c (0,171 g, 0,58 mMol) in THF (10 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit gesättigter NH4Cl (1 ml) gestoppt und zwischen gesättigter NaHCO3 (20 ml) und EtOAc (2 × 20 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 0-2 % CH3OH in 1 : 1 EtOAc und CH2Cl2 gereinigt, um einen weißlichen Feststoff (0,070 g, 41 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,97 (6H, s); ESIMS (MH+): 294,95. Beispiel 47:6-{2-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-oxazol-2-yl]-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy}-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid (47)
    Figure 01220001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazol-4-yl]propan-2-ol 47d (0,068 g, 0,23 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,051 g, 0,23 mMol) und Cs2CO3 (0,081 g, 0,23 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,046 g, 42 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,79 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,32 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,63 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,51 (6H, s); ESIMS (MH+): 477,10.
    Analyse berechnet für C25H25N4O4S·0,25 CH2Cl2: C, 60,80; H, 5,15; N, 11,26. Gefunden: C, 60,84; H, 5,21; N, 10,98. Beispiel 48(a): 7-Chlor-2-(5-methoxy-pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01220002
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,214 g, 0,64 mMol) mit 2-Jod-5-methoxy-pyridin (0,152 g, 0,64 mMol) unter Verwendung von Tereakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) als Katalysator in einer wie vorstehend für Beispiel 39b beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,060 g, 34 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,43 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 1,3, 4,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,04 (3H, s). Beispiel 48: 6-[2-(5-Methoxy-pyridin-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01230001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(5-methoxy-pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 48a (0,058 g, 0,21 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,046 g, 0,21 mMol) und Cs2CO3 (0,068 g, 0,21 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,014 g, 15 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,42 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 1,1, 4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,31 Hz), 5,91 (1H, bs), 4,03 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,72 (3H, s); ESIMS (MH+): 459,03.
    Analyse berechnet für C25H22N4O3S·0,7 CH3OH: C, 64,18; H, 5,20; N, 11,65. Gefunden: C, 64,28; H, 5,27; N, 11,47. Beispiel 49(a): 7-Chlor-2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01230002
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,478 g, 1,44 mMol) mit 2-Brom-6-methoxy-pyridin (0,177 ml, 1,44 mMol) unter Verwendung von Tereakis(triphenylphosphin)palladium(0) (67 mg) als Katalysator in einer wie vorstehend für Beispiel 39b beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,249 g, 63 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,98 (1H, s), 7,66 (3H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,05 (3H, s); ESIMS (MH+): 276,95. Beispiel 49: 6-[2-(6-Methoxy-pyridin-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01240001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 49a (0,093 g, 0,34 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,074 g, 0,34 mMol) und Cs2CO3 (0,111 g, 0,34 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,029 g, 19 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,99 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,47 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,03 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,07 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,74 (3H, s); ESIMS (MH+): 459,20.
    Analyse berechnet für C25H22N4O3S·0,85 H2O: C, 63,37; H, 5,04; N, 11,82. Gefunden: C, 63,48; H, 4,98; N, 11,43. Beispiel 50(a): 7-Chlor-2-pyrimidin-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01240002
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,218 g, 0,66 mMol) mit 2-Brompyrimidin (0,104 g, 0,66 mMol) unter Verwendung von Tereakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg) als Katalysator in einer wie vorstehend für Beispiel 39b beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,066 g, 40 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (2H, d, J = 4,90 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,41 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20 (1H, m); ESIMS (MH+): 248,00. Beispiel 50: 1,2-Dimethyl-6-(2-pyrimidin-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01250001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-pyrimidin-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin 50a (0,066 g, 0,23 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,050 g, 0,23 mMol) und Cs2CO3 (0,075 g, 0,23 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,041 g, 41 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,64 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,57 (3H, s); ESIMS (MH+): 430,10.
    Analyse berechnet für C23H19N5O2S·0,75 CH3OH: C, 62,90; H, 4,89; N, 15,44. Gefunden: C, 62,92; H, 4,61; N, 15,39. Beispiel 51(a): 1-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)propan-1-on
    Figure 01260001
  • 2,5 M nBuLi in Hexan (0,619 ml, 1,55 mMol) wurde zu einer Lösung von 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin (0,250 g, 1,47 mMol) in THF (5 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann wurde Propanoylchlorid (0,162 ml, 1,76 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C gerührt und langsam auf 0°C erwärmt und mit H2O (10 ml) gestoppt, mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 10-70 % EtOAc in Hexan gereinigt, um einen weißlichen Feststoff (0,084 g, 25 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz,); ESIMS (MH+): 225,95. Beispiel 51: 1,2-Dimethyl-6-(2-propionyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01260002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 1-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)propan-1-on 51a (0,062 g, 0,28 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,061 g, 0,28 mMol) und Cs2CO3 (0,091 g, 0,28 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,035 g, 31 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,11 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESIMS (MH+): 408,05.
    Analyse berechnet für C22H21N3O3S·0,15 CH2Cl2: C, 63,31; H, 5,11; N, 10,00. Gefunden: C, 63,42; H, 5,03; N, 9,83. Beispiel 52(a): 6-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-carbaldehyd
    Figure 01270001
  • Dieses Material wurde durch Kuppeln von 7-Chlor-2-(trimethylstannyl)thieno[3,2-b]pyridin 39a (0,707 g, 2,17 mMol) mit 6-Brompyridin-2-carbaldehyd (0,396 g, 2,17 mMol) unter Verwendung von Tereakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg) als Katalysator in einer wie vorstehend für Beispiel 39b beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,161 g, 27 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,15 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,93-8,09 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS (MH+): 275,00. Beispiel 52(b): N-{[6-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyridin-2-yl]methyl)-N,N-dimethylamin
    Figure 01270002
  • Zu einer Lösung von 6-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyridin-2-carbaldehyd 52a (0,127 g, 0,46 mMol) in THF (20 ml) wurde 2,0 M Dimethylamin in THF (1,5 ml, 2,3 mMol), NaCNBH3 (0,063 g, 0,92 mMol) und NaOAc (0,076 g, 0,92 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie durch Elution mit 2-10 % CH3OH in CHCl3 gereinigt, um einen gelben Feststoff (0,086 g, 61 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,11 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,41 (2H, m), 4,16 (2H, s), 2,71 (6H, s). Beispiel 52: 6-[2-(6-Dimethylaminomethyl-pyridin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01280001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von N-{[6-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyridin-2-yl]-methyl}-N,N-dimethylamin 52b (0,080 0,26 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 16e (0,058 g, 0,26 mMol) und Cs2CO3 (0,085 g, 0,26 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,016 g, 13 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,27 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,91 (1H, s), 7,77 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,57 (5H, m), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,26 (6H, s).
    Analyse berechnet für C27H27N5O2S·1,5 CH2Cl2: C, 55,84; H, 4,93; N, 11,43. Gefunden: C, 55,75; H, 5,15; N, 11,01. Beispiel 53: 6-[2-((R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 01290001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanon 4a mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylamid 20b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 17,33 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,54 (1H, bs), 4,11-4,00 (2H, m), 3,85-3,72 (6H, m), 2,93-2,86 (1H, m), 2,66 (3H, s), 2,19-2,07 (2H, m), 0,90-0,84 (2H, m), 0,76-0,68 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 491, gefunden 491. Analyse (C26H26N4O4S·0,2CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 54: N-Cyclopropyl-6-[(2-{[(2S)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01290002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von {(2S)-1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-yl}methanol 3b (0,107 g, 0,345 mMol) mit N-Cyclopropyl-6-hydroxy-1, 2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 20b (0,055 g, 0,23 mMol) und Cs2CO3 (0,073 g, 0,23 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen braunen Feststoff (0,059 g, 51 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,25 (1H, m), 3,82 (3H, m), 3,61 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,00 (4H, m), 1,84 (1H, m), 1,14 (2H, m), 0,77 (2H, m). ESIMS (MH+): 505,15.
    Analyse berechnet für C27H28N4O4S·0,45 CH2Cl2: C, 60,74; H, 5,37; N, 10,32. Gefunden: C, 60,40; H, 5,56; N, 10,06. Beispiel 55(a): N-(Cyclopropylmethyl)-6-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01300001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure 16c (0,80, 3,65 mMol) mit SOCl2 (0,799 ml, 10,95 mMol) und Cyclopropylmethylamin (0,38 ml, 4,38 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt, um einen hellgelben Feststoff (0,382 g, 38 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,50 (3H, m), 1,07 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,21 (2H, m); ESIMS (MH+): 273,10. Beispiel 55(b): N-(Cyclopropylmethyl)-6-hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01300002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von N-(Cyclopropylmethyl)-6-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 55a (0,38 g, 1,4 mMol) mit 1,0 M BBr3 in CH2Cl2 (4,19 ml, 4,19 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel id beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,278 g, 77 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,63 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,61 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,56 (2H, m); ESIMS (MH+): 259,10. Beispiel 55: N-(Cyclopropylmethyl)-1,2-dimethyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01310001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (0,76 g, 0,32 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 55b (0,074 g, 0,32 mMol) und Cs2CO3 (0,098 g, 0,30 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,060 g, 40 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,61 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,06 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,23 (2H, m). ESIMS (MH+): 472,10.
    Analyse berechnet für C26H25N5O2S·0,5 CH3OH: C, 65,27; H, 5,58; N, 14,36. Gefunden: C, 65,52; H, 5,58; N, 14,12. Beispiel 56: N-(Cyclopropylmethyl)-6-[(2-{[(3R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01320001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (3R)-1-[(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-ol 4a (0,083 g, 0,29 mMol) mit 6-Hydroxy-N,1,2-trimethyl-1H-indol-3-carboxamid 55b (0,075 g, 0,29 mMol) und Cs2CO3 (0,094 g, 0,29 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,050 g, 34 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,1, 8,7 Hz), 4,53 (1H, m), 3,96 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,10 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,88 (2H, m), 0,45 (2H, m); ESIMS (MH+): 505,20.
    Analyse berechnet für C27H28N4O4S·0,25 CH2Cl2: C, 62,24; H, 5,46; N, 10,66. Gefunden: C, 62,10; H, 5,74; N, 10,33. Beispiel 57: 6-{2-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy}-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurecyclopropylmethylamid
    Figure 01320002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-ol 40a (0,102 g, 0,33 mMol) mit N-(Cyclopropylmethyl)-6-hydroxy- 1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 55b (0,085 g, 0,33 mMol) und Cs2CO3 (0,108 g, 0,33 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,61 (3H, s), 1,50 (6H, s), 1,08 (2H, m), 0,43 (2H, m), 0,25 (2H, m); ESIMS (MH+): 533,15.
    Analyse berechnet für C28H28N4O3S2·0,25 H2O: C, 62,60; H, 5,35; N, 10,43. Gefunden: C, 62,65; H, 5,37; N, 10,20. Beispiel 58(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01330001
  • Dieses Material wurde aus 1,2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16c, Thionylchlorid und Propylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 9d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,87 (1H, bs), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,67 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 261, gefunden 261. Beispiel 58(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01330002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid 58a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise her gestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 1,9, 8,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,32 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,66 (2H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 247, gefunden 247. Beispiel 58: 6-(2-[2-(S)Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01340001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon 3a (0,127 g, 0,43 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid 58b (0,070 g, 0,285 mMol) und Cs2CO3 (0,099 g, 0,35 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 30 mg (14 Ausbeute) eines schwachgelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 8,33 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69-7,75 (2H, m), 7,24 (1H, s), 6,9 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,22 (1H, m), 3,64-3,78 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,20-3,31 (2H, m), 2,52 (3H, s), 1,90-1,98 (4H, m), 1,62-1,55 (2H, m), 0,95-0,90 (3H, m). ESIMS (MH+): 507,20.
    Analyse berechnet für C27H30N4O4S·1,0 CH3OH: C, 62,43; H, 6,36; N, 10,40. Gefunden: C, 62,44; H, 6,13; N, 10,13. Beispiel 59: 6-[2-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-3H-indol-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01350001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbinyl]thieno[3‚2,-b]pyridin 4a mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid 58b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,96 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,61-4,53 (1H, m), 4,15-4,00 (2H, m), 3,91-3,73 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,53-3,40 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,28-2,07 (2H, m), 1,78-1,69 (2H, m), 1,18-1,04 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 493, gefunden 493. Analyse (C26H28N4O4S·0,3 CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 60: 1,2-Dimethyl-6-(2-thiazol-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01350002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 41a (0,078 g, 0,314 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-N-propyl-1H-indol-3-carboxamid 58b (0,076 g, 0,31 mMol) und Cs2CO3 (0,101 g, 0,31 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,035 g, 24 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,92 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,7, 8,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,90 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,47 (2H, m), 2,73 (3H, s), 1,69 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz); ESIMS (MH+): 463,10.
    Analyse berechnet für C24H22N4O2S2·0,05 CH2Cl2: C, 61,87; H, 4,77; N, 12,00. Gefunden: C, 61,90; H, 4,77; N, 11,90. Beispiel 61: 1,2-Dimethyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01360001
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepropylamid 58b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,01 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,39 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,03 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 460, gefunden 460. Analyse (C25H25N5O2S·1,0 CH3OH) C, H, N. Beispiel 62(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurebutylamid
    Figure 01360002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure (1,12 g, 5,11 mMol) 16c mit Oxalylchlorid (0,682 ml, 13,6 mMol) und Butan-1-amin (1,51 ml, 15,33 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,990 g, 71 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,32 (1H, s), 4,34 (3H, s), 4,09 (3H, s), 3,95 (2H, m), 3,16 (3H, s), 2,10 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,4 Hz); ESIMS (MH+): 275,15. Beispiel 62(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurebutylamid
    Figure 01370001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurebutylamid 62a (0,78 g, 2,84 mMol) mit 1,0 M BBr3 in CH2Cl2 (8,53 ml, 8,53 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel id beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,623 g, 96 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 3,50 (3H, s), 3,29 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,54 (2H, m), 1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESIMS (MH+): 261,15. Beispiel 62: 1,2-Dimethyl-6-(2-thiazol-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäurebutylamid
    Figure 01370002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 41a (0,085 g, 0,33 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurebutylamid 62b (0,087 g, 0,33 mMol) und Cs2CO3 (0,108 g, 0,33 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,090 g, 57 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,32 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,34 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,38 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz); ESIMS (MH+): 477,05.
    Analyse berechnet für C25H24N4O2S2·0,7 H2O: C, 61,37; H, 5,23; N, 11,45. Gefunden: C, 61,34; H, 5,22; N, 11,11. Beispiel 63(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxy-propyl)amid
    Figure 01380001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 1,2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16c mit 3-Hydroxypropylamin und Oxalylchlorid in einer wie vorstehend für 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,51 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,85 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 291, gefunden 291. Beispiel 63(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxypropyl)amid
    Figure 01380002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-methoxypropyl)amid 63a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel id beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,57 (3H, s), 3,51 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,85 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 263, gefunden 263. Beispiel 63: 6-[2-(Azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxypropyl)amid
    Figure 01390001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxy-propyl)amid 63b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,74-4,65 (2H, m), 4,31-3,68 (5H, m), 3,60-3,55 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,54-2,46 (2H, m), 1,95-1,87 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 478, gefunden 478.
    Analyse (C25H26N4O3S·0,9 CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 64: 6-[2-((R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxypropyl)amid
    Figure 01400001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanon 4a mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxy-propyl)amid 63b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,84-7,74 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,45-4,42 (1H, m), 3,93-3,91 (2H, m), 3,71-3,60 (8 H, m), 3,45 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,02-1,98 (2H, m), 1,72-1,68 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 509, gefunden 509. Analyse (C26H28N4O5S·0,6 CH2Cl2) C, H, N. Beispiel 65: 1,2-Dimethyl-6-[2-(pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxypropyl)-amid
    Figure 01400002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-(3-hydroxy-propyl)– amid 63b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,44 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,88 (2H, m), 3,67 (7H, m), 3,54 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,83-2,10 (6H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 493, gefunden 493. Analyse (C26H28N4O4S·0,5 CH3OH) C, H, N. Beispiel 66(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01410001
  • Dieses Material wurde aus 1 2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16c, Oxalylchlorid und Isopropylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,35 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,69 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,27 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 261, gefunden 261. Beispiel 66(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01410002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäureisopropylamid 66a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 4,22 (1H, m), 3,61 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,26 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 247, gefunden 247. Beispiel 66: 1,2-Dimethyl-6-(2-thiazol-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01420001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 41a (0,084 g, 0,33 mMol) mit 6-Hydroxy-N-isopropyl-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 66b (0,082 g, 0,33 mMol) und Cs2CO3 (0,116 g, 0,33 mMol) hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,058 g, 38 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,93 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,36 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,72 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz); ESIMS (MH+): 463,10.
    Analyse berechnet für C24H22N4O2S2·0,3 H2O: C, 61,59; H, 4,87; N, 11,97. Gefunden: C, 61,48; H, 4,67; N, 11,86. Beispiel 67(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01420002
  • Dieses Material wurde aus 1,2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16c, Oxalylchlorid und Isobutylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,32 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,93 (1H, m), 1,02 (3H, s), 1,00 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 275, gefunden 275. Beispiel 67(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01430001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäureisobutylamid 67a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,22 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,02 (3H, s), 1,00 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 261, gefunden 261. Beispiel 67: 1,2-Dimethyl-6-(2-thiazol-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01430002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von tert-Butyl-7-chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 41a (0,086 g, 0,34 mMol) mit 6-Hydroxy-N-isobutyl-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 67b (0,087 g, 0,34 mMol) und Cs2CO3 (0,120 g, 0,34 mMol) hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (0,065 g, 40 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,93 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,95 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,35 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,8 Hz); ESIMS (MH+): 477,05.
    Analyse berechnet für C25H24N4O2S2·0,4 H2O: C, 62,06; H, 5,17; N, 11,58. Gefunden: C, 61,97; H, 5,00; N, 11,47. Beispiel 68(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01440001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure 16c (0,483 g, 2,20 mMol) mit 2,0 M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (2,2 ml, 4,4 mMol) und 3-Morpholin-4-ylpropylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,445 g, 59 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,57 (6H, m), 2,69 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,43 (4H, m), 1,81 (2H, m); ESIMS (MH+): 346,20. Beispiel 68(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1H-indol-3-carboxamid
    Figure 01440002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1H-indol-3-carboxamid 68a (0,445 g, 1,29 mMol) durch Behandlung mit 1,0 M BBr3 in CH2Cl2 (3,86 ml, 3,86 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,445 g, 59 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 3,87 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,10-3,24 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,00 (2H, m); ESIMS (MH+): 332,15. Beispiel 68: 1,2-Dimethyl-6-(2-propionyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäure-(3-morpholin-4-yl-propyl)amid
    Figure 01450001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 1-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)propan-1-on 51a (0,074 g, 0,33 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1H-indol-3-carboxamid 68b (0,110 g, 0,33 mMol) und Cs2CO3 (0,108 g, 0,33 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (0,019 g, 11 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,47 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,67 (3H, s), 3,54 (4H, m), 3,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,60 (3H, s), 2,36 (8 H, m), 1,71 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz); ESIMS (MH+): 521,15.
    Analyse berechnet für C28H32N4O4S·1,5 H2O: C, 61,40; H, 6,44; N, 10,23. Gefunden: C, 61,40; H, 6,13; N, 10,09. Beispiel 69(a): 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepyridin-2-ylamid
    Figure 01450002
  • Dieses Material wurde aus 1,2-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-3-carbonsäure 16c, Oxalylchlorid und Propylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,34-8,37 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,89 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,76 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 296, gefunden 296. Beispiel 69(b): 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepyridin-2-ylamid
    Figure 01460001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäure-pyridin-2-ylamid 69a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,29 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 3,66 (3H, s), 2,69 (3H, s). LCMS (E-SI+) [M+H]/z berechnet 282, gefunden 282. Beispiel 69: 1,2-Dimethyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäurepyridin-2-ylamid
    Figure 01460002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-1H-indol-3-carbonsäurepyridin-2-ylamid 69b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,33 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11 (2H, m), 7,03 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,05 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,68 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 495, gefunden 495. Analyse (C27H22N6O2S·1,0 H2O) C, H, N. Beispiel 70: 1,2-Dimethyl-6-(2-thiazol-2-yl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-1H-indol-3-carbonsäurepyridin-2-ylamid
    Figure 01470001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 41a (0,117 g, 0,46 mMol) mit 6-Hydroxy-1,2-dimethyl-N-pyridin-2-yl-1H-indol-3-carboxamid 69b (0,130 g, 0,46 mMol) und Cs2CO3 (0,150 g, 0,46 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (0,051 g, 22 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,38 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 3,77 Hz), 7,95 (2H, s), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,75 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,39 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 5,1, 6,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,70 (3H, m), 2,80 (3H, m); ESIMS (MH+): 498,05.
    Analyse berechnet für C26H19N5O2S2·0,1 H2O: C, 62,53; H, 3,88; N, 14,02. Gefunden: C, 62,44; H, 3,96; N, 13,83. Beispiel 71(a): 2,2,2-Trifluor-1-(6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanon
    Figure 01480001
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-1H-indol (1 g, 6,2 mMol) (hergestellt gemäß JACS 1998, 110, 2242) in 25 ml THF wurde TFAA (1,56 g, 7,44 mMol) unter Eisbadkühlung gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elution mit CH2Cl2) weiter gereinigt, um 1,34 g Produkt als einen schwachgelben Feststoff (82 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,82 (3H, s), 2,69 (3H, s). Beispiel 71(b): 1-(1-Ethyl-6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    Figure 01480002
  • Zu einer Lösung von 2,2,2-Trifluor-1-(6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanon 71a (1,3 g, 5,05 mMol) in 20 ml wasserfreiem THF wurde Ethyljodid (2,36 g, 15,15 mMol) und Natriumhydrid (404 mg, 60 % in Mineralöl, 10,1 mMol) mit Eisbadkühlung gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Flution mit 20-30 % EtOAc in Hexanen) gereinigt, um ein braunes Öl (580 mg, 40 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,18 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,40 (3H, m). Beispiel 71(c): 1-Ethyl-6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 01490001
  • Zu einer Lösung von 1-(1-Ethyl-6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon 71b (580 mg, 2,03 mMol) in 10 ml Ethanol wurde eine Lösung von KOH (1,1 g, 20 mMol) in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Konzentrierte HCl wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 1 einzustellen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch Elution mit 1-2 % MeOH in CH2Cl2) weiter gereinigt, um 350 mg Produkt als einen braunen Feststoff (74 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 2,77 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz). Beispiel 71(d): 1-Ethyl-6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01490002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 1-Ethyl-6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäure 71c (350 mg, 1,5 mMol), Oxalylchlorid (1,1 ml, 2,0 M Lösung) und Methylamin (1,5 ml, 2,0 M Lösung) in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um 350 mg Produkt als beigen Feststoff (95 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,84 (1H, bs), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,70 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz). Beispiel 71(e): 1-Ethyl-6-hydroxy-2 methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01500001
  • Dieses Material wurde aus 1-Ethyl-6-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 71d (350 mg, 1,42 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 280 mg Produkt als weißen Feststoff (85 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,73-6,77 (2H, m), 6,01 (1H, bs), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,66 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz). Beispiel 71: 6-[2-(Azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1-ethyl-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01500002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a mit 1-Ethyl-6-hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 71e und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,47 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,75 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,91 (1H, bs), 4,59 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,11 (2H, m), 3,05 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,72 (3H, s), 2,45 (2H, m), 1,33 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 449, gefunden 449. Analyse (C24H24N4O3S·0,5 H2O·0,25 MeOH) C, H, N. Beispiel 72: 1-Ethyl-2-methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01510001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e mit 1-Ethyl-6-hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 71e und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,92 (1H, bs), 4,11 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,05 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,72 (3H, s), 1,33 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 446, gefunden 446. Analyse (C24H23N5O2S·0,5 H2O·0,5 MeOH) C, H, N. Beispiel 73(a): [2-(2-Hydroxy-butyl)-5-methoxy-phenyl]carbamidsäure-t-butylester
    Figure 01510002
  • Zu einer Lösung von (5-Methoxy-2-methyl-phenyl)carbamidsäure-t-butylester (6,95 g, 29,3 mMol) in 100 ml THF, gekühlt auf –45°C, wurde sec-BuLi (45 ml, 58,5 mMol) langsam gegeben, um die Temperatur niedriger als –45°C zu halten. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf –20°C erwärmt, dann auf –45°C gekühlt und Propionaldehyd (2,67 ml, 36,63 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und für 1 h auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 N HCl gestoppt und mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (10-15 % EtOAc in Hexan) gereinigt, um farbloses Öl (3,40 g, 39 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,96 (1H, s), 7,44 (1H, s), 6,96-7,00 (1H, m), 6,55 (1H, m), 3,80 (3H, s), 2,60-2,76 (2H, m), 1,93-1,95 (2H, m), 1,50 (9H, s), 0,93-1,01 (4H, m). ESIMS (MNa+): 318,20. Beispiel 73(b): (5-Methoxy-2-(2-oxo-butyl)-phenyl]carbamidsäure-t-butylester
    Figure 01520001
  • Zu einer Lösung von Dess-Martin-Reagenz (2,82 g, 6,68 mMol) in 80 ml THF, gekühlt auf 0°C, wurde [2-(2-Hydroxybutyl)-5-methoxy-phenyl]-carbamidsäure-t-butylester 73a (1,64 g, 5,57 mMol) in 20 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und für 2 h auf Raumtemperatur erwärmt, mit halb gesättigter NaHCO3 gestoppt, mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (10-15 % EtOAc in Hexan) gereinigt, um ein farbloses Öl (1,36 g, 84 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (1H, bs), 7,48 (1H, s), 6,99-7,03 (1H, m) 6,56-6,60 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,53-2,61 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,51 (9H, s), 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz). ESIMS (MNa+): 316,10. Beispiel 73(c): 2-Ethyl-6-methoxy-1H-indol
    Figure 01530001
  • Zu einer Lösung von [5-Methoxy-2-(2-oxo-butyl)-phenyl]carbamidsäure-t-butylester 73b (1,36 g, 4,65 mMol) in 10 ml THF wurden 4 ml TFA gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml H2O gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (10-15 % EtOAc in Hexan) gereinigt, um einen schwachgelben Feststoff (1,36 g, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (1H, bs), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,83 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). ESIMS (MH+): 272,10. Beispiel 73(d): 1-(2-Ethyl-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon
    Figure 01530002
  • Zu einer Lösung von 2-Ethyl-6-methoxy-1H-indol 73c (1,79 g, 10,2 mMol) in 50 ml THF wurde bei 0°C TFAA (1,58 ml, 11,22 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, dann aufkonzentriert und unter Vakuum getrocknet, was ohne Reinigung verwendet wurde. ESIMS (MH+): 272,10. Der vorstehende Rückstand wurde in 25 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. MeI (1,59 ml, 25,5 ml) und NaH (60 %, 0,816 g, 20,4 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit H2O gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (25 % EtOAc in Hexan) gereinigt, um einen gelbfarbenen Feststoff (2,42 g, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,81 (1H, s), 3,88 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ESIMS (MH+): 286,10. Beispiel 73(e): 2-Ethyl-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 01540001
  • KOH (1,9 g, 33,49 mMol) in 20 ml H2O wurde zu einer Lösung von 1-(2-Ethyl-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon 73d (2,42 g, 8,47 mMol) in 20 ml EtOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in H2O gelöst und mit 1 N HCl auf pH ~1 angesäuert und filtriert. Der Feststoff wurde durch Flashsäulenchromatographie (2-5 % CH3OH in CH2Cl2) gereinigt, um einen gelbfarbenen Feststoff (1,3 g, 72 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 11,88 (1H, bs), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,51 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz). ESIMS (MH+): 234,05. Beispiel 73(f): 2-Ethyl-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01540002
  • Thionylchlorid (0,383 ml, 4,45 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Ethyl-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure 73e (0,347 g, 1,48 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml CH2Cl2 gelöst und Methylamin (2,0 M in THF, 2,22 ml, 4,44 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (2-5 % CH3OH in CH2Cl2) gereinigt, um einen gelbfarbenen Feststoff (0,267 g, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,47 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,83 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz). ESIMS (MH+): 247,10. Beispiel 73(g): 2-Ethyl-6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01550001
  • Zu einer Lösung von 2-Ethyl-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 73f (0,267 g, 1,08 mMol) in 15 ml CH2Cl2 bei 0°C wurde BBr3 (1,0 M in CH2Cl2, 3,25 ml, 3,25 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter NH4OH gestoppt, um pH ~10 zu erzeugen. Das Gemisch wurde mit H2O verdünnt und mit 10 % CH3OH in CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (3-5 % CH3OH in CH2Cl2) gereinigt, um einen schwach gelbfarbenen Feststoff (0,170 g, 68 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,53 (3H, s), 3,28 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,82 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz). ESIMS (MH+): 233,15. Beispiel 73: 2-Ethyl-6-[2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01550002
  • Das Material wurde durch die Reaktion von (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanon 4a (0,146 g, 0,517 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 73g (0,080 g, 0,344 mMol) und Cs2CO3 (0,112 g, 0,344 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 30 mg (18 % Ausbeute) eines schwachgelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 8,34 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,69-7,70 (2H, m), 7,26 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,39 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,67-3,61 (5H, m), 2,99 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,00 (2H, m), 1,14-1,19 (3H, m). ESIMS (MH+): 479,10.
    Analyse berechnet für C25H26N4O4S·0,55 CH2Cl2: C, 58,42; H, 5,20; N, 10,67. Gefunden: C, 58,47; H, 5,43; N, 11,31. Beispiel 74: 2-Ethyl-1-methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01560001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (0,084 g, 0,34 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxy-N,1-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 73g (0,078 g, 0,33 mMol) und Cs2CO3 (0,111 g, 0,34 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,058 g, 40 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,17 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,85 (3H, s), 1,14 (3H, m). HRMS (MH+): berechnet: 446,1655; gefunden: 446,1651. Beispiel 75(a): 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01570001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure 16b (2,39 g, 10,9 mMol), Oxalylchlorid und Methylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um einen braunen Feststoff (1,08 g, 45 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,74 (3H, s); ESIMS (MH+): 219,05. Beispiel 75(b): 2-Chlor-6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01570002
  • N-Chlorsuccinimid (0,150 g, 1,12 mMol) wurde zu einer Lösung von 6-Methoxy-N,1-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 75a (0,243 g, 1,11 mMol) in CCl4 (10 ml) und DMF (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h auf 60°C erhitzt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie durch Elution mit 0-1 % CH3OH in 1 : 1 EtOAc und CH2Cl2 gereinigt, um ein braunfarbenes Öl (0,243 g, 87 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,19 (1H, s), 3,35 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,52 (3H, s); ESIMS (MH+): 253,05. Beispiel 75(c): 2-Chlor-6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01580001
    Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-Chlor-6-methoxy-N,1-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 75b (0,38 g, 1,4 mMol) mit 1,0 M BBr3 in CH2Cl2 (4,19 ml, 4,19 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,195 g, 85 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,56 (3H, s) 2,85 (3H, s); ESIMS (MH+): 239,00. Beispiel 75: 2-Chlor-6-{2-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)thiazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy}-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01580002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-[2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-ol 40a (0,102 g, 0,33 mMol) mit 2-Chlor-6-hydroxy-N,1-dimethyl-1H-indol-3-carboxamid 75c (0,085 g, 0,33 mMol) und Cs2CO3 (0,108 g, 0,33 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißlichen Feststoff (0,039 g, 21 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,07 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,34 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,01 (3H, d, J = 4,7 Hz), 1,60 (6H, s).
    Analyse berechnet für C24H21N4O3S2Cl·0,6 H2O·1,0 CH3OH: C, 54,71; H, 4,53; N, 10,36. Gefunden: C, 54,56; H, 4,45; N, 10,17. Beispiel 76(a): 2-Jod-5-methoxy-phenylamin
    Figure 01590001
  • Zu einer Lösung von 4-Jod-3-nitroanisol (5 g, 17,9 mMol) in 100 ml Methanol wurde FeCl3 (50 mg, 0,3 mMol) und Aktivkohle (40 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und Hydrazinhydrat (1,75 g, 35 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt, durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (durch Elution mit 10 % EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 4,05 g Produkt als schwachgelbes Öl (91 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,13 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 3,73 (3H, s). Beispiel 76(b): 2,2,2-Trifluor-N-(2-jod-5-methoxy-phenyl)-acetamid
    Figure 01590002
  • Zu einer Lösung von 2-Jod-5-methoxy-phenylamin 76a (4,05 g, 16,3 mMol) in 10 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde TFAA (4,1 g, 19,5 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 36°C gerührt, DC wies etwas verbliebenes Ausgangsmaterial aus. Zusätzliche TFAA (4,1 g, 19,5 mMol) wurde zugegeben und bei 38°C weitere 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Rotationsverdampfung aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (durch Elution mit 5-10 % EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 4,6 g Produkt (81 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 3,82 (3H, s). Beispiel 76(c): 4,4,4-Trifluor-3-(2-jod-5-methoxy-phenylamino)-but-2-ensäureethylester
    Figure 01600001
  • Eine Lösung von 2,2,2-Trifluor-N-(2-jod-5-methoxy-phenyl)-acetamid 76b (4,6 g, 13,3 mMol) und (Triphenylphosphoranyliden)essigsäuremethylester (8,7 g, 25 mMol) in 50 ml Toluol wurde 5 Stunden unter Rückfluss gebracht und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (durch Elution mit 2-6 % EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 4,8 g Produkt (87 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,57 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 5,43 (1H, s), 4,23 (2H, m), 3,76 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,31 (3H, m). Beispiel 76(d): 6-Methoxy-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester
    Figure 01600002
  • Ein Gemisch von 4,4,4-Trifluor-3-(2-jod-5-methoxyphenylamino)-but-2-ensäureethylester 76c (0,5 g, 1,2 mMol), Pd(OAc)2 (22,4 mg, 0,1 mMol), PPh3 (52,5 mg, 0,2 mMol) und NaHCO3 (505 mg, 6 mMol) in 5 ml DMF wurde unter Argon für 24 Stunden auf 120°C erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde in EtOAc/Wasser gegossen und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und an einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 217 mg Produkt (63 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,0, 9,0 Hz), 4,37 (2H, m), 3,84 (3H, s), 1,40 (3H, m). Beispiel 76(e): 6-Methoxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester
    Figure 01610001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester 76d (1,64 9, 5,7 mMol) durch Behandlung mit NaH (274 mg, 60 % in Mineralöl, 6,84 mMol) und Methyljodid (1,21 g, 8,55 mMol) und NaH in einer wie vorstehend für Beispiel 16b beschriebenen Weise hergestellt, um 1,5 g Produkt (87 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,96 (1H, dd, J = 3,7, 8,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,40 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,86 (3H, s), 1,41 (3H, m). Beispiel 76(f): 6-Methoxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 01610002
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäureethylester 76e (1,5 g, 4,98 mMol) in 10 ml THF und 5 ml MeOH wurde eine Lösung von KOH (2,8 g, 50 mMol) in 5 ml Wasser unter Eisbadkühlung gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Konzentrierte wässrige HCl-Lösung wurde zum Einstellen des pH-Werts auf 1 zugegeben. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch Elution mit 1-5 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um 880 mg Produkt (65 % Aus beute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s). Beispiel 76(g): 6-Methoxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01620001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäure 76f (880 mg, 3,22 mMol), Oxalylchlorid (3 ml, 2,0 M Lösung) und Methylamin (5 ml, 2,0 M Lösung) in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um 900 mg Produkt als weißen Feststoff (98 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,80 (1H, bs), 3,88 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,04 (3H, d, J = 4,9 Hz). Beispiel 76(h): 6-Hydroxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01620002
  • Dieses Material wurde aus 6-Hydroxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 76g (900 mg, 3,14 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 780 mg Produkt als weißen Feststoff (89 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,76-6,81 (2H, m), 3,77 (1H, s), 2,93 (3H, s). Beispiel 76: 1-Methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01630001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2,-b]pyridin 1e mit 6-Hydroxy-1-methyl-2-trifluormethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid 76h und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,03 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,81 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z berechnet 486, gefunden 486. Analyse (C23H18F3N5O2S·1,3 H2O) C, H, N. Beispiel 77: 6-[2-(Azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01630002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a (100 mg, 0,40 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid (100 mg, 0,49 mMol) und Cs2CO3 (257 mg, 0,79 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 124 mg (74 %) eines braunen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,35 (2 H, p, J = 7,7 Hz).
    Analyse berechnet für C22H19N3O4S·0,5 H2O: C, 62,03; H, 4,61; N, 9,86; S, 7,53. Gefunden: C, 62,31; H, 4,65; N, 9,60; S, 7,34. Beispiel 78(a): 1-Benzhydryl-3-methoxy-azetidin
    Figure 01640001
  • Zu einer eiskalten Lösung von 1-Benzhydrylazetidin-3-ol 9a (1,0 g, 4,2 mMol) in DMF (10 ml) wurde 60 %ige Dispersion von NaH in Mineralöl (0,25 g, 6,3 mMol) gegeben. Nach 30 min bei 0°C wurden 5 ml weiteres DMF zusammen mit Methyljodid (0,39 ml, 6,3 mMol) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach 1,5 h wurde die Reaktion in Salzlösung gegossen und mit Et2O (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution von Hexanen/EtOAc (1 : 1) flashchromatographiert, um 919 mg (92 %) eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisierte, zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (4H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (4H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,39 (1H, s), 3,95 (1H, p, J = 5,8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 5,6 Hz). Beispiel 78(b): (7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-methanon
    Figure 01640002
  • Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit 1-Benzhydryl-3-methoxyazetidin 78a (447 mg, 1,77 mMol), 10 % Pd/C (300 mg), Trifluoressigsäure (0,15 ml, 1,94 mMol) und EtOH (30 ml) beschickt und unter 1 Atmosphäre H2 gesetzt und bei RT heftig gerührt. Nach 2 h wurde der Katalysator entfernt und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das rohe Azetidin zu ergeben, das in CH2Cl2 gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden Triethylamin (0,6 ml, 4,41 mMol) und 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonylchlorid, hergestellt wie vorstehend in Beispiel 25a beschrieben, gegeben. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit weiterem CH2Cl2 verdünnt, dann nacheinander mit 0,5 N HCl, gesättigter NaHCO3 (aq) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und nahezu zur Trockne unter vermindertem Druck aufkonzentriert, dann mit Hexanen verrieben, um 278 mg (56 %) des gewünschten Produkts als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,77 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,24 (3H, s). APCI m/z 283/285 (M+H)+. Beispiel 78: Methoxy-azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01650001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von (7-Chior-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-methanon 78b (241 mg, 0,85 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]furan-3-carbonsäuremethylamid 12c (210 mg, 1,02 mMol) und Cs2CO3 (833 mg, 2,56 mMol) in einer wie vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 298 mg (77 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,94 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,76 (1H, m), 4,47 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (3H, s).
    Analyse berechnet für C23H21N3O5S·0,4 H2O: C, 60,22; H, 4,79; N, 9,16; S, 6,99. Gefunden: C, 60,33; H, 4,78; N, 9,13; S, 6,79. Beispiel 79: 6-(2-[(S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01660001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 2a mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid 12c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,02 (1H, s), 7,98 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,31 (1H, m), 3,94-3,80 (2H, m), 3,60-3,39 (2H, m), 3,28 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,06-1,85 (4H, m).
    Analyse berechnet für C25H25N3O5S·0,6 H2O·0,2 Hexanen: C, 61,99; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Gefunden: C, 61,94; H, 5,74; N, 8,12; S, 6,32. Beispiel 80: 6-(2-[(S)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01670001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[2-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid 79 durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00-7,98 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,91-3,32 (4H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,05-1,83 (4H, m).
    Analyse berechnet für C24H23N3O5S·2 H2O·0,2 EtOAc: C, 57,37; H, 5,55; N, 8,09; S, 6,18. Gefunden: C, 57,15; H, 5,24; N, 7,71; S, 6,01. Beispiel 81: 6-[2-(4-Hydroxymethyl-thiazol-2-yl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01670002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von [2-(7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-thiazol-4-yl]-methanol mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid 12c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,16 (1H, s), 7,98 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,43 (1H, m), 4,61 (2H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,64 (3H, s)
    Analyse berechnet für C22H17N3O4S2·0,6 H2O: C, 57,15; H, 3,97; N, 9,09; S, 13,87. Gefunden: C, 57,13; H, 4,07; N, 8,95; S, 13,87. Beispiel 82(a): 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01680001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran 12a (500 mg, 3,1 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Isopropylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 1c beschriebenen Weise hergestellt, um 540 mg (71 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 4,09 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,16 (6H, d, J = 6,6 Hz).
    Analyse berechnet für C14H17NO3: C, 67,99; H, 6,93; N, 5,66. Gefunden: C, 67,86; H, 6,87; N, 5,60. Beispiel 82(b): 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01680002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisopropylamid 82a (507 mg, 2,05 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um 425 mg (89 %) eines leicht braunen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,54 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (1H, m), 2,51 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz).
    Analyse berechnet für C13H15NO3·0,1 MeOH: C, 66,54; H, 6,56; N, 5,92. Gefunden: C, 66,38; H, 6,48; N, 5,93. Beispiel 82: 6-(2-[(S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01690001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 2a (133 mg, 0,43 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisopropylamid 82b (120 mg, 0,51 mMol) und Cs2CO3 (279 mg, 0,86 mMol) in einer wie vorstehend beschriebenen Weise hergestellt, um 150 mg (69 %) eines weißlichen brüchigen Schaums herzustellen. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,03 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,08-1,81 (4H, m), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz).
    Analyse berechnet für C27H29N3O5S·0,3 EtOAc: C, 63,42; H, 5,93; N, 7,87; S, 6,00. Gefunden: C, 63,20; H, 5,90; N, 7,85; S, 6,03. Beispiel 83: 2-Methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäureisopropylamid
    Figure 01700001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (89 mg, 0,36 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]furan-3-carbonsäureisopropylamid 82a (100 mg, 0,43 mMol) und Cs2CO3 (233 mg, 0,72 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um eine 37 %ige Ausbeute eines hellgelben Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,51 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,01 (1H, s), 6,65 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,98 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz)
    Analyse berechnet für C24H22N4O3S·0,9 EtOAc: C, 63,04; H, 5,60; N, 10,66; S, 6,10. Gefunden: C, 62,85; H, 5,52; N, 10,76; S, 6,24. Beispiel 84(a): 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01700002
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran 12a (500 mg, 3,1 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Isobutylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 1c beschriebenen Weise hergestellt, um 585 mg (73 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (1H, t, J 5,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,07 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,83 (1H, m), 0,88 (6H, d, J = 6,8 Hz).
    Analyse berechnet für C15H19NO3: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36. Gefunden: C, 68,75; H, 7,27; N, 5,38. Beispiel 84(b): 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01710001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid 84a durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,53 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,52 (3H, s), 1,81 (1H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,8 Hz) Beispiel 84: 2-Methyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01710002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid 84b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,48 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,70 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,97 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 1,78 (1H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz)
    Analyse berechnet für C25H24N4O3S·0,3 H2O: C, 64,44; H, 5,32; N, 12,02; S, 6,88. Gefunden: C, 64,40; H, 5,38; N, 11,76; S, 6,72. Beispiel 85: 6-[2-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01720001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 2a mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid 84b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,87 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,38 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,65-3,41 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,15-1,94 (4H, m, teilweise verdeckt durch CD3CN), 1,73 (1H, m).
    Analyse berechnet für C28H31N3O5S·0,2 H2O: C, 64,03; H, 6,03; N, 8,00; S, 6,10. Gefunden: C, 64,02; H, 6,11; N, 7,79; S, 5,89. Beispiel 86: 2-Methyl-6-[2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01730001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[2-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid 85 durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,52 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,78 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,29 (1H, m), 3,94-3,63 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,22-1,95 (4H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,8 Hz).
    Analyse berechnet für C27H29N3O5S: C, 63,89; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Gefunden: C, 63,56; H, 5,95; N, 8,01; S, 6,07. Beispiel 87: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01730002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid 83b und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebe nen Weise hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,70 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,10-3,83 (3H, m), 3,73-3,58 (2H, m), 3,33, 3,29 (3H, 2s), 3,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,10-1,95 (2H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz).
    Analyse berechnet für C27H29N32O5S: C, 63,89; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Gefunden: C, 63,83; H, 5,95; N, 8,08; S, 6,10. Beispiel 88: 2-Methyl-6-[2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid
    Figure 01740001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[2-(3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäureisobutylamid 87 durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (CD3CN/DMSO-d6) δ 8,55 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,94, 7,88 (1H, 2s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,39 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,74-3,51 (3H, m), 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,07-1,86 (2H, m, teilweise verdeckt durch CD3CN), 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz).
    Analyse berechnet für C26H27N3O5S·0,5 CH2Cl2: C, 59,37; H, 5,27; N, 7,84; S, 5,96. Gefunden: C, 59,42; H, 5,44; N, 7,86; S, 5,99. Beispiel 89(a): 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran
    Figure 01750001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxy-2-methyl-benzofuran (1,00 g, 6,17 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für 1d beschriebenen Weise hergestellt, um ein farbloses Öl (690 mg, 75 %) zu ergeben, das beim Stehen verfestigte. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,32 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,37 (1H, s), 2,35 (3H, s).
    Analyse berechnet für C9H8O2: C, 72,96; H, 5,44. Gefunden: C, 72,72; H, 5,43. Beispiel 89(b): 6-Acetoxy-2-methyl-benzofuran
    Figure 01750002
  • Dieses Material wurde aus 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran (654 mg, 4,41 mMol) durch Behandlung mit Acetylchlorid (0,41 ml, 5,74 mMol) und Triethylamin (0,74 ml, 5,30 mMol) in einer wie vorstehend für 8b beschriebene Weise hergestellt, um das gewünschte Produkt als ein Öl (850 mg, quantitativ) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 6,32 (1H, s), 2,42 (3H, s), 2,30 (3H, s).
    Analyse berechnet für C11H10O3: C, 69,46; H, 5,30. Gefunden: C, 69,02; H, 5,44. Beispiel 89(c): 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylester
    Figure 01750003
  • Dieses Material wurde aus 6-Acetoxy-2-methyl-benzofuran 89b (0,81 g, 4,3 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Metha nol und K2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 11a beschriebenen Weise hergestellt, um einen beigen Feststoff (607 mg, 69 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,64 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 3,79 (3H, s), 2,66 (3H, s).
    Analyse berechnet für C11H10O4: C, 64,07; H, 4,89. Gefunden: C, 64,06; H, 4,89. Beispiel 89(d): 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylester
    Figure 01760001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4b (707 mg, 2,38 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylester 89c (565 mg, 2,74 mMol) und Cs2CO3 (3,10 g, 9,53 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel beschriebenen Weise hergestellt, um 650 mg (58 %) eines weißlichen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,10-3,85 (3H, m), 3,90 (3H, s), 3,65-3,45 (2H, m), 3,25 (3H, d, J = 12,6 Hz), 2,77 (3H, s), 2,15-1,95 (2 H, m).
    Analyse berechnet für C24H22N2O6S·0,2 H2O: C, 61,31; H, 4,80; N, 5,96; S, 6,82. Gefunden: C, 61,21; H, 4,99; N, 5,90; S, 6,68. Beispiel 89(e): 6-[2-(3 Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2methyl-benzofuran-3-carbonsäure
    Figure 01770001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylester 89d (540 mg, 1,16 mMol) in THF/MeOH/MeOH (6 ml, 1 : 1 : 1) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (54 mg, 1,29 mMol) gegeben. Wenn der Ester laut Dünnschichtchromatographie (DC) verschwunden war, wurden die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wurde mit 2 N HCl neutralisiert. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die gewünschte Säure (411 mg, 83 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,02 (1H, bs), 8,57 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,05 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,10-3,85 (3H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 3,25 (3H, d, J = 9,4 Hz), 2,74 (3H, s), 2,15-1,95 (2H, m). Beispiel 89: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 01770002
  • Dieses Material wurde aus 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure 89e (37 mg, 0,08 mMol) durch Behandlung mit Oxalylchlorid (15 μl, 0,17 mMol) und Cyclopropylamin (56 μl, 0,81 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (13 mg, 33 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, s), 8,06 (1H, bs), 7,74 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,10-3,80 (3H, m), 3,70-3,35 (2H, m), 3,25 (3H, d, J = 13,1 Hz), 2,86 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,25-1,95 (2 H, m), 0,71 (2H, m), 0,60 (2H, m).
    Analyse berechnet für C26H25N3O5S·0,1 Hexanen: C, 63,87; H, 5,32; N, 8,40; S, 6,41. Gefunden: C, 63,61; H, 5,51; N, 8,31; S, 6,23. Beispiel 90: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
    Figure 01780001
  • Dieses Material wurde aus 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure 89e durch Behandlung mit Oxalylchlorid und 2-(Morpholin-4-yl)ethylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d5) δ 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, bs), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,20-3,95 (4H, m), 3,70-3,35 (10 H, m), 3,25 (3H, d, J = 12,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,06 (2H, m)
    Analyse berechnet für C29H32N4O6S·0,7 H2O: C, 60,34; H, 5,83; N, 9,71; S, 5,55. Gefunden: C, 60,67; H, 5,92; N, 9,71; S, 5,39. Beispiel 91: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]2-methyl-benzofuran-3-carbonsäurecyclopropylmethylamid
    Figure 01790001
  • Dieses Material wurde aus 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure 89e durch Behandlung mit Oxalylchlorid und (Aminomethyl)cyclopropan in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,10-3,80 (3H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 3,26 (3H, d, J = 12,6 Hz), 3,15 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,20-1,95 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,45 (2H, d, J = 7,1 Hz), 0,25 (2H, d, J = 4,3 Hz).
    Analyse berechnet für C27H27N3O5S·0,2 Hexanen·0,6 H2O: C, 63,47; H, 5,86; N, 8,87; S, 6,01. Gefunden: C, 63,54; H, 5,88; N, 7,74; S, 5,91. Beispiel 92: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäurepropylamid
    Figure 01790002
  • Dieses Material wurde aus 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure 89e durch Behandlung mit Oxalylchlorid und 1- Aminopropan in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, dd, J = 5,6, 1,3 Hz), 8,09 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,08-3,82 (3H, m), 3,70-3,44 (2H, m), 3,27-3,22 (5H, m), 2,62 (3H, s), 2,15-1,92 (2H, m), 1,56-1,54 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
    Analyse berechnet für C26H27N3O5S·0,7 H2O·0,3 MTBE: C, 62,01; H, 6,06; N, 7,89; S, 6,02. Gefunden: C, 61,82; H, 6,07; N, 7,87; S, 5,97. Beispiel 93: 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure-2-hydroxyethylamid
    Figure 01800001
  • Dieses Material wurde aus 6-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäure 89e durch Behandlung mit Oxalylchlorid und 2-Aminoethanol in einer wie vorstehend für Beispiel 16d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,00 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,76 (1H, m), 4,10-3,82 (3H, m), 3,67-3,59 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,27, 3,24 (3H, 2s), 2,63 (3H, s), 2,06 (2H, m). Beispiel 94s: 2-Ethyl-6-[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01810001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (114 mg, 0,46 mMol) mit 6-Hydroxy-2-ethylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid 14c (120 mg, 0,55 mMol) und Cs2CO3 (594 mg, 1,82 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um 60 mg (30 %) eines lederfarbenen Farbstoffs zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,99 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz).
    Analyse berechnet für C23H20N4O3S·0,1 Hexanen·0,3 H2O: C, 63,48; H, 4,97; N, 12,55; S, 7,18. Gefunden: C, 63,40; H, 5,07; N, 12,28; S, 7,15. Beispiel 95: 2-Ethyl-6-[2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01810002
  • Dieses Material wurde aus 2-Ethyl-6-[2-(3-methoxypyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäuremethylamid 14 durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4,35 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,86-3,46 (3H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,10-1,80 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
    Analyse berechnet für C24H23N3O5S·0,5 H2O: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,86; S, 6,76. Gefunden: C, 60,79; H, 5,24; N, 8,61; S, 6,69. Beispiel 96: 2-Ethyl-6-(2-[(S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01820001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 2a mit 6-Hydroxy-2-ethylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid 14c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,03 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,31 (1H, m), 3,92-3,77 (2H, m), 3,58-3,45 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,06-1,85 (4H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
    Analyse berechnet für C26H27N3O5S·0,5 H2O·0,2 MTBE: C, 62,34; H, 5,89; N, 8,08; S, 6,16. Gefunden: C, 62,38; H, 5,86; N, 7,97; S, 6,15. Beispiel 97: 2-Ethyl-6-(2-[(S)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01830001
  • Dieses Material wurde aus 2-Ethyl-6-[2-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid 95 durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für 1d beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,82 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,92-3,47 (4H, m), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,08-1,83 (4H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
    Analyse berechnet für C25H25N3O5S·1 H2O: C, 60,35; H, 5,47; N, 8,45; S, 6,44. Gefunden: C, 60,59; H, 5,47; N, 8,28; S, 6,20. Beispiel 98: 6-[2-(Azetidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-ethyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01830002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a mit 6-Hydroxy-2-ethylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid 14c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,35 (2 H, p, J = 7,7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
    Analyse berechnet für C23H21N3O4S·0,3 H2O: C, 62,65; H, 4,94; N, 9,53; S, 7,27. Gefunden: C, 62,66; H, 4,84; N, 9,47; S, 7,52. Beispiel 99: 6-[Thieno(3,2-b)pyridin-7-yloxy]-2-methylbenzofuran-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01840001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylamid 12c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,60 (1H, bm), 2,91 (3H, d, J = 4,6 Hz) 2,66 (3H, s). Beispiel 100(a): 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäuremethylester
    Figure 01840002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzofuran-3-carbonsäuremethylester 89c und Cs2CO3 in einer wie vorstehend beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,96 (3H, s), 2,79 (3H, s). Beispiel 100: 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure
    Figure 01850001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäuremethylester 100a in einer wie vorstehend für Beispiel 89e beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,95 (1H, bs), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,5 Hz), 2,74 (3H, s). Beispiel 101: 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid
    Figure 01850002
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 (800 mg, 2,33 mMol) in CHCl3 (20 ml) wurde Thionylchlorid (850 μl, 11,6 mMol) und eine katalytische Menge DMF gegeben. Die Reaktion wird bei 50°C 3 h rühren lassen, bevor die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der rohe Rückstand wurde mit MTBE verrieben, um das Säurechlorid als einen schwachgelben Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,81 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (3H, s). Beispiel 102: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzofuran-3-carbonsäure-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)amid
    Figure 01860001
  • Eine Lösung von 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 (70 mg, 0,215 mMol), 6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-ylamin (77 mg, 0,43 mMol), HATU (163 mg, 0,43 mMol) und Diisopropylethylamin (75 μl, 0,43 mMol) wurde in DMF (2 ml) 17 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise zu einer Lösung von kalter wässriger NaHCO3 gegeben, was einen Niederschlag ergab, der durch Filtration gesammelt wurde. Dieses Material wurde durch Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0-5 % Methanol in einem 1 : 1-Gemisch von Essigsäureethylester und Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um 77 mg (74 %) eines lavendelfarbenen Feststoffs zu ergeben. 1H NMR (CD3CN) δ 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,29 (1H, s), 7,92-7,88 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,72 (3H, s).
    Analyse berechnet für C26H22N4O4S: C, 64,18; H, 4,56; N, 11,52; S, 6,59. Gefunden: C, 64,42; H, 4,77; N, 11,32; S, 6,50. Beispiel 103: 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yl-oxy]benzofuran-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
    Figure 01870001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 und 2-(Morpholin-4-yl)ethylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 102 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,83 (1H, bm), 6,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,51 (2H, q, J = 6,1 Hz), 2,69 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,50 (4H, bm).
    Analyse berechnet für C23H23N3O4S·1,4 H2O·0,05 CH2Cl2: C, 59,28; H, 5,59; N, 9,00; S, 6,87. Gefunden: C, 59,18; H, 5,23; N, 8,99; S, 6,74. Beispiel 104: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]amid
    Figure 01870002
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 und 2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 102 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,48 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,17 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,14 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, m), 6,65 (1H, bm), 6,61 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,69 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (3H, s).
    Analyse berechnet für C27H20N3O3SFe·0,7 H2O: C, 65,10; H, 4,33; N, 8,44; S, 6,44. Gefunden: C, 65,04; H, 4,42; N, 8,34; S, 6,40. Beispiel 105: 2-Methyl-6-[thieno(3,2-b)pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäurebutylamid
    Figure 01880001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 und Butylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 102 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,62 (1H, bm), 3,40 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,42 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz). Beispiel 106: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-(5-phenyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)amid
    Figure 01880002
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 und 5-Phenyl[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 102 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (CD3CN /CD3OD) δ 8,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,00-7,95 (4H, m), 7,52-7,50 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,76 (3H, s). Beispiel 107: 2-Methyl-6-[thieno(3,2-b)pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure-2-[(4-pyridyl)-methyl]amid
    Figure 01890001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonsäure 100 und 4-(Aminomethyl)pyridin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 102 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,68 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,53 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 4,53 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (3H, s)
    Analyse berechnet für C23H17N3O3S·0,4 H2O: C, 65,36; H, 4,25; N, 9,94; S, 7,59. Gefunden: C, 65,33; H, 4,21; N, 9,92; S, 7,49. Beispiel 108: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]amid
    Figure 01890002
  • Eine Suspension von 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid 101 (100 mg, 0,29 mMol) in DMF (1 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-(4-Sulfamoyl-phenyl)-ethyl]-amin (116 mg, 0,58 mMol), Triethylamin (80 μl, 0,58 mMol) und Dimethylaminopyridin (5 mg) in DMF (2 ml) bei 50°C gegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt, dann zu einer eiskalten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Filtrat wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1 N NaOH gewaschen, dann mit dem früheren Feststoff vereinigt und über MgSO4 getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit MTBE, dann mit EtOAc verrieben, um 49 mg (33 %) eines weißlichen Feststoffs zu erhalten. 1H NMR (CD3CN) δ 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,68 (1H, bm), 6,62 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,62 (2H, bs), 3,69 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 (3H, s).
    Analyse berechnet für C25H21N3O5S2·0,9 H2O·0,4 EtOAc: C, 57,15; H, 4,69; N, 7,52; S, 11,47. Gefunden: C, 57,15; H, 4,42; N, 7,60; S, 11,55. Beispiel 109: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-(2-isopropoxyethyl)amid
    Figure 01900001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid 101 und 2-(Isopropoxy)ethylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 108 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,67 (1H, bm), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,8-3,51 (5H, m), 2,66 (3H, s), 1,15 (6H, d, J = 6,1 Hz).
    Analyse berechnet für C22H22N2O4S: C, 64,37; H, 5,40; N, 6,82; S, 7,81. Gefunden: C, 64,35; H, 5,51; N, 6,76; S, 7,74. Beispiel 110: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)ethyl]-amid
    Figure 01910001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid 101 und 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 108 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (CD3CN) δ 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, bm), 7,53 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,61-3,53 (1H, m), 3,45-3,40 (1H, m), 3,05-3,00 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,42-2,36 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,18 (1H, q, J = 8,8 Hz), 2,05-1,95 (1H, m, teilweise verdeckt durch CD3CN), 1,87-1,66 (5H, m).
    Analyse berechnet für C24H25N3O3S·0,5 H2O: C, 64,84; H, 5,90; N, 9,45; S, 7,21. Gefunden: C, 64,73; H, 5,94; N, 9,41; S, 6,98. Beispiel 111: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yl-oxy)-benzofuran-3-carbonsäure-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amid
    Figure 01910002
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid 101 und (5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)amin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 108 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,09 (1H, bs), 10,45 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,39 (1H, bs), 2,64 (3H, s), 2,23 (3H, s). Beispiel 112: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-(3-morpholin-4-ylpropyl)amid
    Figure 01920001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid 101 und 3-(Morpholin-4-yl)propylamin in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 108 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,07 (1H, bm), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,56 (4H, bm), 3,35-3,27 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,36 (4H, bm), 1,73 (2H, bm). Beispiel 113: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzofuran-3-carbonsäure-(1H-indol-5-yl)amid
    Figure 01920002
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-[thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]benzofuran-3-carbonylchlorid 101 und 5-Aminoindol in einer ähnlichen Weise zu jener, wie für Beispiel 108 beschrieben, hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,97 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,36 (2H, s), 7,33 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,41 (1H, t, J = 2,5 Hz), 2,69 (3H, s). Beispiel 114(a): 2-(Hydroxymethyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01930001
  • 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurelithiumsalz (2,0 g, 9,1 mMol) wurde in einer Lösung von DMF (10 ml) und Chloroform (50 ml) gelöst. Das Carboxylat wurde mit Thionylchlorid (2,0 ml, 27,3 mMol) behandelt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Säurechlorid wurde auf Raumtemperatur gekühlt und tropfenweise zu einer Lösung von Natriumborhydrid (0,7 g, 18,2 mMol) in DMF (10 ml) bei 0°C gegeben. Die Temperatur wurde innerhalb 2 h Raumtemperatur erreichen lassen und die Reaktion wurde mit konzentrierter HCl gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaOH neutralisiert und die Aufarbeitung wurde mit MTBE, Salzlösung und MgSO4 ausgeführt. Das Rohprodukt wurde mit MTBE verrieben, welches die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (0,7 g, 40 %) bereitstellte. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,47 (1H, s), 5,94 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,84-4,82 (2H, m); MS m/z 200 (M+H)+. Beispiel 114(b): 7-Chlor-2-[2-(pyrrolidin-1-yl]ethoxymethyl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01940001
  • Ein Gemisch von 2-(Hydroxymethyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 114a (0,35 g, 1,8 mMol), 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidinhydrochlorid (31 g, 18 mMol), Benzyltriethylammoniumbromid (0,2 g, 0,7 mMol) und 19 M Natriumhydroxid (10 ml) in Toluol wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 % gesättigtem Natriumbicarbonat gepuffert und die Aufarbeitung wurde mit Essigsäureethylester, Salzlösung und Magnesiumsulfat ausgeführt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel (100 g) unter Verwendung von 2-7 %igem Methanol-Chloroform mit 0,1 %igem Ammoniumhydroxid gereinigt, was die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl (0,38 g, 62 %) bereitstellte: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,58 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,49-2,47 (4H, m), 1,67-1,63 (4H, m); MS m/z 297 (M+H)+. Beispiel 114: 2-Methyl-6-(2-[2-(pyrrolidin-1-yl)-ethoxymethyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01940002
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)-thieno[3,2-b]pyridin 114b (150 mg, 0,51 mMol), 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (123 mg, 0,56 mMol) und Cäsiumcarbonat (497 mg, 01,53 mMol) in einer ähnlichen Weise, wie für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um einen beigen Feststoff (0,1 g, 41 %) zu erge ben. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,28 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,82 (2H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,64-2,60 (5H, m), 2,47 (4H, bs), 1,66-1,63 (4H, m); MS m/z 482 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C25H27N3O3S2·0,3 H2O: C, 61,65; H, 5,71; N, 8,63; S, 13,17. Gefunden: C, 61,55; H, 5,71; N, 8,47; S, 12,97. Beispiel 115(a): 7-Chlor-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 01950001
  • Eine Lösung von 2-(Hydroxymethyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 114a (100 mg, 0,5 mMol) in Dichlorethan wurde mit Triethylamin (0,08 ml, 0,55 mMol) und Mesylchlorid (0,04 ml, 0,55 mMol) behandelt. Die klare Lösung wurde 30 Minuten gerührt und mit Pyrrolidin (0,12 ml, 1,5 mMol) behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch in 5 %iges Natriumbicarbonat gegossen und die Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan, Salzlösung und Magnesiumsulfat ausgeführt. Das Rohprodukt (167 mg grünliches Öl) wurde über Kieselgel (1-mm-Platte) unter Verwendung von 2 % Methanol-Chloroform mit 0,1 % Ammoniumhydroxid gereinigt, was die Titelverbindung als ein klares Öl (71 mg, 56 %) bereitstellte. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,51-7,49 (2H, m), 3,96 (2H, s), 2,56 (4H, bs), 1,75-1,72 (4H, m); MS m/z 253 (M+H)+. Beispiel 115: 2-Methyl-6-(2-[pyrrolidin-1-ylmethyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01960001
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)thieno[3,2-b]pyridin 115a, 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d und Cäsiumcarbonat in einer ähnlichen wie in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,44 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,27 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,93 (2H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,54 (4H, bs), 1,72 (4H, s); MS m/z 438 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C23H23N3O2S2: C, 63,13; H, 5,30; N, 9,60; S, 14,66. Gefunden: C, 62,75; H, 5,38; N, 9,35; S, 14,39. Beispiel 116: 6-(2-[Dimethylaminomethyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 01960002
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-2-(dimethylaminomethyl)thieno[3,2-b]pyridin, 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d und Cäsiumcarbonat in einer ähnlichen wie in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. 1H NMR (DMSO-d5, 400 MHz) δ 8,45 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,27 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,75 (2H, bs), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,24 (6H, s); MS m/z 412 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C21H21N3O2S2·0,3 H2O: C, 60,49; H, 5,22; N, 10,08; S, 15,38. Gefunden: C, 60,47; H, 5,01; N, 9,76; S, 15,09. Beispiel 117(a): 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester
    Figure 01970001
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11a (200 mg, 0,90 mMol) mit 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (188 mg, 0,75 mMol) und Cs2CO3 (1,22 g, 3,75 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (200 mg, 51 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,52 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,04 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,89 (1H, s), 7,40 (2H, s), 7,02 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 5,46 Hz), 3,98 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,82 (3H, s). Beispiel 117 (b): 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 01970002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7- yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 117a (200 mg, 0,46 mMol) mit LiOH·H2O (192 mg, 4,6 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 11c beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (165 mg, 85 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,57 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,00 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 2,35, 8,95 Hz), 7,22 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,00 (3H, s), 2,82 (3H, s). Beispiel 117: 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 01980001
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 117b (75 mg, 0,18 mMol) in DMF (1,5 ml) bei 0°C wurden N,N-Diisopropylethylamin (68 μl, 0,39 mMol) und HBTU (100 mg, 0,27 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h gerührt. Das Gemisch wurde auf H2O (25 ml) gegossen und der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Das Filterpapier wurde mit einem Gemisch von CH2Cl2 (10 ml) und MeOH (10 ml) extrahiert. Die Lösung wurde aufkonzentriert und das Rohgemisch wurde durch Kieselgelchromatographie (5 % MeOH/EtOAc) gereinigt, um einen schwachgelben Feststoff (58 mg, 71 %) bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,52 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,33 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,88 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,40 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 7,02 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 5,46 Hz), 3,98 (3H, s), 2,90 (1H, m), 2,57 (3H, s); 0,73 (2H, m), 0,57 (2H, m).
    Analyse berechnet für C24H20N4O2S2: C, 62,59; H, 4,38; N, 12,17; S, 13,92. Gefunden: C, 62,04; H, 4,22; N, 11,91; S, 13,49. Beispiel 118: 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-3-hydroxypropylamid
    Figure 01990001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 117b (85 mg, 0,20 mMol) mit 3-Amino-1-propanol (46 μl, 0,44 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (77 μl, 0,30 mMol) und HBTU (115 mg, 0,303 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 117 beschriebenen Weise hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgelchromatographie (10 : 30 : 60 % MeOH/CH2Cl2/EtOAc) gereinigt, um einen gelben Feststoff (57 mg, 59 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,52 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,37 (1H, t, J = 5,56 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,88 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,40 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2, 35, 8,76 Hz), 7,02 (1H, d, J = 0,94 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,09 Hz), 3,98 (3H, s), 3,50 (2 H, q, J = 6,22 Hz), 3,35 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,71 (2H, m).
    Analyse berechnet für C24H22N4O3S2: C, 60,23; H, 4,63; N, 11,71; S, 13,40. Gefunden: C, 59,01; H, 4,70; N, 11,13; S, 12,89. Beispiel 119: 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäure(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02000001
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 2-Methyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 117b (70 mg, 0,166 mMol), (Aminomethyl)cyclopropan (43 μl, 0,50 mMol) und Diisopropylethylamin (58 μl, 0,33 mMol) und HBTU (94 mg, 0,25 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 117 beschrieben, hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (64 mg, 53 %) bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,61 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,65 Hz), 8,07 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,63 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 8,67 Hz), 6,81 (1H, d, J = 5,65 Hz), 4,01 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,31 Hz), 2,62 (3H, s), 1,08 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m)
    Analyse berechnet für C25H22N4O2S2·2 (CF2CO2H): C, 49,57; H, 3,44; N, 7,97; S, 9,13. Gefunden: C, 48,25; H, 3,48; N, 7,64; S, 8,77. Beispiel 120: 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 02000002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-{[(2S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2- b]pyridin 2a (124 mg, 0,40 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid 8c (119 mg, 0,48 mMol) und Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (146 mg, 70 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1 H. d, J = 5,27 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,33 Hz), 8,03 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,17, 8,76 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 4,30 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,53 (1H, m) 3,42 (1H, m), 3,27 (3H, s), 2,89 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,09-1,81 (4H, m), 0,72 (2H, m), 0,59 (2H, m).
    Analyse berechnet für C27H27N3O4S2: C, 62,17; H, 5,22; N, 8,06; S, 12,19. Gefunden: C, 60,94; H, 5,34; N, 7,71; S, 11,71. Beispiel 121: 6-[(2-{[(3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 02010001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4a (113 mg, 0,40 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid 8c (119 mg, 0,48 mMol) und Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (130 mg, 66 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,33 Hz), 8,06, 8,00 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,35, 8,76 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 5,07 (1H, m), 4,38, 4,33 (1H, br s), 4,02-3,92 (2H, m), 3,67-3,44 (2H, m), 2,93-2,87 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,08-1,79 (2H, m), 0,76-0,70 (2H, m), 0,60-0,55 (2H, m).
    Analyse berechnet für C25H23N3O4S: C, 60,83; H, 4,70; N, 8,51; S, 12,99. Gefunden: C, 57,46; H, 4,80; N, 7,81; S, 13,85. Beispiel 122(a): 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methylbenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester
    Figure 02020001
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11a (85,8 mg, 0,386 mMol) mit 7-Chlor-2-{[(2S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin 2a (100 mg, 0,322 mMol) und Cs2CO3 (524 mg, 1,61 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um einen braunen Feststoff (64 mg, 40 %) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,70 (1H, d, J = 4,90 Hz), 8,51 (1H, d, J = 9,04 Hz), 8,15 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,54 (1 H, dd, J = 2,17, 8,95 Hz), 6,91 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,47-4,38 (1H, m), 4,07-3,90 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,72-3,50 (2H, m), 3,42, 3,39 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,21-1,93 (4H, m). Beispiel 122(b): 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2methylbenzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 02030001
  • Dieses Material wurde durch die Hydrolyse von 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 122a (63 mg, 0,13 mMol) mit LiOH·H2O (54 mg, 13 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 11c beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (46 mg, 75 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,03 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,45, 9,04 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,84 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 3,93-3,76 (2H, m), 3,59-3,50 (2H, m), 3,27, 3,15 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,11-1,83 (4H, m). Beispiel 122: 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-3-hydroxypropylamid
    Figure 02030002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 121b (45 mg, 0,093 mMol) mit 3-Amino-1-propanol (21 μl, 0,28 rMol), HBTU (53 mg, 0,14 mMol) und Diisopropylethylamin (36 μl, 0,21 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 117 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (44 mg, 88 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,46 Hz), 8,03 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,70, 8,67 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,18 Hz), 4,30 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,09-1,83 (4H, m), 1,71 (2H, m).
    Analyse berechnet für C27H29N3O5S2: C, 60,09; H, 5,42; N, 7,79; S, 11,88. Gefunden: C, 57,22; H, 5,72; N, 7,22; S, 11,16. Beispiel 123(a): 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester
    Figure 02040001
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carboxylat 11a (267 mg, 1,20 mMol) mit 7-Chlor-2-{[(3R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin 4b (297 mg, 1,00 mMol) und Cs2CO3 (977 mg, 3,00 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die vorstehend für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen braunen Feststoff (480 mg, 100 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,07 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,35, 8,95 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,12-3,80 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,68-3,46 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,17-1,92 (2H, m). Beispiel 123(b): 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 02050001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 122a (483 mg, 1,00 mMol) mit LiOH·H2O (420 mg, 10,0 mMol) in einer Weise analog zu jener, beschrieben für Beispiel 11c, hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch eine Kieselgellage mit 10 % MeOH/CH2Cl2 geleitet und das erhaltene Gemisch von Produkten wurde in der anschließenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Beispiel 123: 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-2-hydroxyethylamid
    Figure 02050002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 123b (130 mg, 0,278 mMol) mit Ethanolamin (84 μl, 1,39 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,83 mMol) und HBTU (263 mg, 0,694 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 117 beschrieben, hergestellt, um einen gelben Feststoff (40 mg, 28 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,58 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,33 (1H, t, J = 5,56 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,76 (1H, br s), 4,13-3,81 (3H, m), 3,67-3,50 (4H, m), 3,43-3,32 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,18-1,94 (2H, m).
    Analyse berechnet für C25H25N3O5S2: C, 58,69; H, 4,93; N, 8,21; S, 12,54. Gefunden: C, 56,56; H, 5,01; N, 7,62; S, 11,67. Beispiel 124: 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-3-hydroxypropylamid
    Figure 02060001
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 123b (130 mg, 0,278 mMol) mit 3-Amino-1-propanol (106 μl, 1,39 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,83 mMol) und HBTU (263 mg, 0,694 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 117 beschrieben, hergestellt, um einen gelben Feststoff (34 mg, 23 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,65 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,07, 8,85 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,18 Hz), 4,13-3,82 (3H, m), 3,62 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,39-3,30 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,18-1,93 (2H, m), 1,71 (2H, Quintett, J = 6,6 Hz).
    Analyse berechnet für C26H27N3O5S2·HCl: C, 55,56; H, 5,02; N, 7,48; S, 11,41. Gefunden: C 53,38; H, 4,96; N, 7,09; S, 10,83. Beispiel 125: 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02070001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 6-[(2-{[(3R)-3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 123b (130 mg, 0,278 mMol) mit (Aminomethyl)cyclopropan (120 μl, 1,39 mMol), Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,83 mMol) und HBTU (263 mg, 0,694 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 117 beschrieben, hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (42 mg, 24 %) bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,61 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,56 Hz), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,27, 8,84 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,11-3,80 (3H, m), 3,70-3,46 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,19 Hz), 2,62 (3H, s), 2,18-1,91 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,26 (2H, m).
    Analyse berechnet für C27H27N3O4S2·2 (CF2CO2H): C, 49,66; H, 3,90; N, 5,60; S, 8,55. Gefunden: C, 49,29; H, 4,03; N, 5,64; S, 8,59. Beispiel 126(a): 6-[(2-{[(3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 02070002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11a (283 mg, 1100 mMol) mit 7-Chlor-2-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin 4a und Cs2CO3 (977 mg, 3,00 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. Das Rohprodukt wurde dann mit LiOH·H2O (227 mg, 5,4 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die für Beispiel 11c beschrieben wurde, umgesetzt, um einen gelben Feststoff (202 mg, 45 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,31 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,84 Hz), 8, 14, 8,07 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J = 2,40, 8,97 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,38, 4,33 (1H, br s), 4,01-3,91 (1H, m), 3,68-3,56 (2H, m), 3,49-3,22 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,07-1,79 (2H, m). Beispiel 126: 6-[(2-{[(3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02080001
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 6-[(2-{[(3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 126a (65 mg, 0,14 mMol) mit (Aminomethyl)cyclopropan (37 μl, 0,43 mMol), Diisopropylethylamin (50 μl, 0,29 mMol) und HBTU (81 mg, 0,22 mMol) in einer ähnlichen Weise, wie vorstehend für Beispiel 117 beschrieben, hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (47 mg, 46 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,60 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,68 Hz), 8,07, 8,01 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,27, 8,84 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,31 Hz), 4,38, 4,33 (0,5H, br s), 4,01-3,93 (3H, m), 3,67-3,47 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 6,19 Hz), 2,62 (3H, s), 2,07-1,81 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m).
    Analyse berechnet für C26H25N3O4S2·2 (CF2CO2H): C, 49,72; H, 3,77; N, 5,86; S, 8,95. Gefunden: C, 49,52; H, 3,71; N, 5,83; S, 8,92. Beispiel 127: 6-{[2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 02090001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a (90 mg, 0,36 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid 8c (106 mg, 0,43 mMol) und Cs2CO3 (349 mg, 1,07 mMol) in einer Weise, analog zu jener, beschrieben für Beispiel 1, hergestellt, um einen gelben Feststoff (106 mg, 47 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,27), 8,45 (1H, d, J = 3,77 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,89 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,17, 8,95 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,35 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,72 Hz), 2,90 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,34 (2H, m), 0,73 (2H, m), 0,58 (2H, m).
    Analyse berechnet für C24H21N3O3S2·1,5 (CF3CO2H): C, 51,10; H, 3,57; N, 6,62; S, 10,11. Gefunden: C, 51,40; H, 3,95; N, 6,85; S, 10,29. Beispiel 128: (6-({2-(4-(Hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}oxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02100001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 7-Chlor-2-[4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin (113 mg, 0,4 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 1d (111 mg, 0,5 mMol) und Cs2CO3 (6511 mg, 2 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um einen gelben Feststoff (99 mg, 53 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,56 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,5 Hz), 8,17 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,45 (1H, bs), 4,60 (2H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s).
    Analyse berechnet für C22H17N3O3S3·0,3 CH3OH·0,2 EtOAc: C, 56,07; H, 4,03; N, 8,49; S, 19,44. Gefunden: C, 56,05; H, 4,08; N, 8,43; S, 19,47. Beispiel 129: (6-({2-[4-(Hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}oxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 02100002
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von [2-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-methanol (124 mg, 0,5 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäurecyclopropylamid 8c (113 mg, 0,4 mMol) und Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um einen gelben Feststoff (86 mg, 44 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,56 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,17 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,60 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,96-2,85 (1H, m), 2,57 (3H, s), 0,78-0,67 (2H, m), 0,62-0,53 (2H, m).
    Analyse berechnet für C24H19N3O3S3·1,2 H2O: C, 55,94; H, 4,19; N, 8,16; S, 18,67. Gefunden: C, 55,85; H, 4,19; N, 7,95; S, 19,01. Beispiel 130 (a): 6-Hydroxy-2-methyl-1-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02110001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von rohem 3-(Chlorcarbonyl)-2-methyl-1-benzothien-6-ylacetat (650 mg, 2,42 mMol (theoretisch)) mit (Aminomethyl)cyclopropan (1,2 ml, 13,8 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,9 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die vorstehend für Beispiel 8c beschrieben wurde, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (25-50 % EtOAc/Hexane) gereinigt, um ein gelbes Glas (457 mg, 72 %) bereitzustellen. 1H NMR δ 9,56 (1H, s), 8,31 (1H, t, J = 5,56 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,07 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,26, 8,67 Hz), 3,16 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,05 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,24 (2H, m) Beispiel 130: (6-({2-[4-(Hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl}oxy)-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbons&ure(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02120001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von [2-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-methanol (85 mg, 0130 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure(cyclopropylmethyl)amid 130a (94 mg, 0,36 mMol) und Cs2CO3 (195 mg, 0,60 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die vorstehend für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (57 mg, 25 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,56 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,75 Hz), 8,17 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,65 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 2,35, 8,76 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,60 (2H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,22 Hz), 2,62 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,26 (2H, m).
    Analyse berechnet für C25H21N3O3S3·2 (CF3CO2H): C, 47,34; H, 3,15; N, 5,71; S, 13,08. Gefunden: C, 46,72; H, 3,15; N, 5,71; S, 12,92. Beispiel 131: 6-{[2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02120002
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a (88 mg, 0,35 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-1-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure (cyclopropylmethyl)amid 130a (110 mg, 0,42 mMol) und Cs2CO3 (228 mg, 0,70 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die vorstehend für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (90 mg, 54 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,46 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,89 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,35, 8,76 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,72 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,82 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,31 Hz), 2,62 (3H, s), 2,35 (2H, m), 1,07 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m).
    Analyse berechnet für C25H23N3O3S2: C, 62,87; H, 4,85; N, 8,80; S, 13,43. Gefunden: C, 62,58; H, 4,90; N, 8,66; S, 13,33. Beispiel 132: 6-[(2-{[(2S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy]-2-methyl-benzo(b]thiophen-3-carbonsäure(cyclopropylmethyl)amid
    Figure 02130001
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-2-{[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin 2a (93 mg, 0,30 mMol), 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure (cyclopropylmethyl)amid 130a (94 mg, 0,36 mMol) und Cs2CO3 (195 mg, 0,60 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um einen gelben Feststoff (33 mg, 18 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,64 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,51 (1H, t, J = 5,65 Hz), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 6,83 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,30 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,07 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2 H, m).
    Analyse berechnet für C28H29N3O4S2·1,5 (HCl): C, 56,96; H, 5,21; N, 7,12; S, 10,86. Gefunden: C, 56,05; H, 5,44; N, 709; S, 10,68. Beispiel 133(a): 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 02140001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin (170 mg, 1,0 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11a (267 mg, 1,2 mMol) und Cs2CO3 (488 mg, 1,5 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Kieselgelchromatographie (10 % MeOH/CHCl2) lieferte die Titelverbindung als ein braunes viskoses Öl (93 mg, 27 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,47 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,55 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,27 Hz), 2,77 (3H, s). Beispiel 133: 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl)ethylamid
    Figure 02140002
  • Dieses Material wurde aus der Reaktion von 2-Methyl-6-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 133a (93 mg, 0,27 mMol) mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,12 ml, 0,82 mMol), Diisopropylethylamin (0,10 ml, 0,55 mMol) und HBTU (155 mg, 0,41 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 117 beschrieben, hergestellt, um einen weißen kristallinen Feststoff (35 mg, 28 %) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,51 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,28 (1H, t, J = 5,37 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,26 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,48 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,27 Hz), 3,58 (4H, t, J = 4,33 Hz), 3,43 (2H, q, J = 6,09 Hz), 3,32 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,52-2,39 (4H, m).
    Analyse berechnet für C23H23N3O3S2: C, 60,90; H, 5,11; N, 9,26; S, 14,4 Gefunden: C, 61,12; H, 5,16; N, 9,16; S, 14,02. Beispiel 134(a): 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen
    Figure 02150001
  • Dieses Material wurde aus 6-Methoxybenzo[b]thiophen 1a (2,63 g, 16 mMol) durch Behandlung mit n-BuLi und Ethyljodid (7,80 g, 50 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1b beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (2,78 g, 90 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
    Analyse berechnet für C11H12OS: C, 68,71; H, 6,29; S, 16,68. Gefunden: C, 68,50; H, 6,21; S, 16,93. Beispiel 134(b): 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen
    Figure 02150002
  • Dieses Material wurde aus 2-Ethyl-6-methoxybenzo[b]thiophen 134a (2,30 g, 12 mMol) durch Behandlung mit BBr3 in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (1,75 g, 82 %) zu er geben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,95 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). Beispiel 134(c): 6-Acetoxy-2-ethylbenzo[b]thiophen
    Figure 02160001
  • Dieses Material wurde durch Behandlung von 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen 134b (1,60 g, 9 mMol) mit Acetylchlorid (1 ml, 1,10 g, 14 mMol) und Et3N (2 ml, 1,45 g, 14 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 8b beschriebenen Weise hergestellt, um einen weißen Feststoff (2,93 g, 93 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz).
    Analyse berechnet für C12H12O2S: C, 65,43; H, 5,49; S, 14,56. Gefunden: C, 65,64; H, 5,61; S, 14,49. Beispiel 134 (d): 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02160002
  • Dieses Material wurde aus 6-Acetoxy-2-ethylbenzo[b]thiophen 134c (1,77 g, 8 mMol) durch Acylierung mit Oxalylchlorid in Gegenwart von AlCl3, gefolgt von Behandlung mit Methylamin in einer wie vorstehend für Beispiel 1d beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben Feststoff (1,55 g, 82 %) herzustellen. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,57 (1H, s), 8,15 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,78 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz).
    Analyse berechnet für C12H13NO2S: C, 61,25; H, 5,57; N, 5,95; S, 13,63. Gefunden: C, 61,11; H, 5,68; N, 5,88; S, 13,41. Beispiel 134: 2-Ethyl-6-{[2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02170001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 7-Chlor-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin 1e (87 mg, 0,35 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 134d (99 mg, 0,42 mMol) und Cs2CO3 (342 mg, 1,05 mMol) in einer Weise analog zu jener, die für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (89 mg, 37 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,52 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,33 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,40 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,27, 8,84 Hz), 7,02 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 5,31 Hz), 3,98 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,58 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,80 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,58 Hz).
    Analyse berechnet für C23H20N4O2S2·2 (CF2CO2H): C, 47,93; H, 3,28; N, 8,28; S, 9,48. Gefunden: C, 47,63; H, 3,24; N, 8,14; S, 9,29. Beispiel 135: 2-Ethyl-6-[(2-{[(3R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02180001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 7-Chlor-2-{[(3R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin 4b (74 mg, 0,25 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 134d (71 mg, 0,30 mMol) und Cs2CO3 (244 mg, 0,75 mMol) in einer Weise analog zu jener, die für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (34 mg, 19 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,59 (1H, d, J = 5,31 Hz), 8,33 (1H, q, J = 4,46 Hz), 8,06 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,84 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,27, 8,84 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,08-3,83 (3H, m), 3,67-3,48 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7,49 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,55 Hz), 2,16-1,95 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,58 Hz).
    Analyse berechnet für C25H25N3O4S2·1,25 (CH3CO2H): C, 51,76; H, 4,15; N, 6,58; S, 10,05. Gefunden: C, 51,24; H, 4,23; N, 6,55; S, 10,05. Beispiel 136: 2-Ethyl-6-[(2-{[(3R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02180002
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 7-Chlor-2-{[(3R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin 4a (71 mg, 0,25 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 134d (71 mg, 0,30 mMol) und Cs2CO3 (244 mg, 0,75 mMol) in einer Weise analog zu jener, die für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen hellbraunen Feststoff (76 mg, 63 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,58 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,32 (1H, q, J = 4,38 Hz), 8, 07, 8,00 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,84 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,27, 8,59 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,31 Hz), 4,38, 4,33 (1H, br s), 4,01-3,93 (2H, m), 3,67-3,45 (3H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,49 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,55 Hz), 2,06-1,80 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,58 Hz).
    Analyse berechnet für C24H23N3O4S2: C, 59, 86; H, 4,81; N, 8,73; S, 13,32. Gefunden: C, 58,63; H, 4,78; N, 8,46; S, 13,33. Beispiel 137: 2-Ethyl-6-[(2-{[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxy]benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02190001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 7-Chlor-2-{[(3R)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}thieno[3,2-b]pyridin 2a (155 mg, 0,5 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 134d (141 mg, 0,60 mMol) und Cs2CO3 (488 mg, 1,5 mMol) in einer Weise analog zu jener, die für Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (25 mg, 10 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,59 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,33 (1H, d, J = 4,55 Hz), 8,03 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,02 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,27, 8,84 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,31 (1H, br s), 3,90-3,81 (2H, m), 3,37-3,15 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,41 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,55 Hz), 2,09-1,84 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,58 Hz).
    Analyse berechnet für C26H27N3O4S2·1,75 (HCl) : C, 54,46; H, 5,05; N, 7,33; S, 11,18. Gefunden: C, 54,50; H, 5,19; N, 7,30; S, 11,22. Beispiel 138: 6-{[2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy}-2-ethylbenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid
    Figure 02200001
  • Dieses Material wurde durch Umsetzen von 2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin 25a (97 mg, 0,40 mMol) mit 2-Ethyl-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylamid 134d (113 mg, 0,48 mMol) und Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um einen gelben Feststoff (120 mg, 52 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,59 (1H, d, J = 5,67 Hz), 8,31 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,69 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 1,51, 8,69 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,29 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,37 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,37 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,83 (3H, d, J 4,53 Hz), 2,35 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,55 Hz).
    Analyse berechnet für C24H21N3O3S2·CF3CO2H: C, 53,09; H, 3,92; N, 7,43; S, 11,34. Gefunden: C, 52,58; H, 3,80; N, 7,26; S, 11,12. Beispiel 139(a): 7-Chlor-2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin
    Figure 02200002
  • Dieses Material wurde aus 7-Chlor-thieno[3,2-b]pyridin (1,69 g, 10 mMol) durch Behandlung mit n-BuLi und Jodmethan (2 ml, 4,56 g, 32 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1b beschriebenen Weise hergestellt, um einen schwachgelben, niedrig schmelzenden Feststoff (1,48 g, 81 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,38 (1H, s), 2,65 (3H, s).
    Analyse berechnet für C8H6NSCl: C, 52,32; H, 3,29; N, 7,63; S, 17,46; Cl, 19,30. Gefunden: C, 52,13; H, 3,36; N, 7,86; S, 17,44; Cl, 19,20. Beispiel 139(b): 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester
    Figure 02210001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 7-Chlor-2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin 139a (1,29 g, 7 mMol) mit 6-Hydroxy-2-methyl-benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 11a (2,18 g, 9,8 mMol) und Cs2CO3 (6,51 g, 20 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (1,91 g, 74 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,30 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,91 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,61 (3H, s).
    Analyse berechnet für C19H15N3O2S·0,1 CH2Cl2: C, 60,70; H, 4,05; N, 3,71; S, 16,97. Gefunden: C, 60,71; H, 4,17; N, 3,60; S, 17,11. Beispiel 139(c): 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Figure 02220001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäuremethylester 139b (1,80 g, 4,8 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 11c beschriebenen Weise hergestellt, um einen gelben Feststoff (1,41 g, 82 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,32 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,62 (3H, s).
    Analyse berechnet für C18H13NO3S2·0,5 H2O: C, 59,32; H, 3,87; N, 3,84; S, 17,60. Gefunden: C, 59,31; H, 3,74; N, 3,79; S, 17, 49. Beispiel 139(d): 2-Methyl-6-(2methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid
    Figure 02220002
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b] pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure 139c (1,34 g, 3,8 mMol) durch Behandlung mit Thionylchlorid (1 ml, 1,63 g, 13,7 mMol) in einer wie vorstehend für Beispiel 11 beschriebenen Weise hergestellt, um einen orangen Feststoff (1,37 g, 97 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,74 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (3H, s), 2,75 (3H, s).
    Analyse berechnet für C18H12NOS2Cl·0,9 HCl: C, 50,69; H, 3,57; N, 3,28; S, 15,04; Cl, 15,79. Gefunden: C, 50,64; H, 3,56; N, 3,22; S, 14,98; Cl, 15,65. Beispiel 139: 2-Methyl-6-(2methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid
    Figure 02230001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid 139d (112 mg, 0,3 mMol) und 2-(Morpholin-4-yl)ethylamin (157 mg, 1,2 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die für Beispiel 108 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (105 mg, 75 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,29 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,45 (2H, dt, J = 4,8, 6,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,55-2,41 (6H, m).
    Analyse berechnet für C24H25N3O3S2: C, 61,64; H, 5,39; N, 8,99; S, 13,71. Gefunden: C, 61,34; H, 5,49; N, 8,90; S, 13,68. Beispiel 140: 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-(3-morpholin-4-ylpropyl)amid
    Figure 02240001
  • Dieses Material wurde aus 2-Methyl-6-(2-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid 139d (112 mg, 0,3 mMol) und 3-(Morpholin-4-yl)propylamin (175 mg, 1,2 mMol) in einer ähnlichen Weise zu jener, die für Beispiel 108 beschrieben wurde, hergestellt, um einen gelben Feststoff (64 mg, 44 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,43 (1H, d, J = 5,5 Hz, 8,38 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,33 (2H, dt, J = 5,3, 6,8 Hz), 2,61 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,42-2,31 (6H, m), 1,72 (2H, tt, J = 6,8, 7,0 Hz).
    Analyse berechnet für C25H27N3O3S2·0,1 CH2Cl2: C, 61,51; H, 5,59; N, 8,57; S, 13,08. Gefunden: C, 61,53; H, 5,55; N, 8,25; S, 13,08.
  • Die beispielhaften vorstehend beschriebenen Verbindungen können auf ihre Wirksamkeit unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Tests untersucht werden.
  • BIOLOGISCHES TESTEN; ENZYMASSAYS
  • Die Stimulierung der Zellproliferation durch Wachstumsfaktoren, wie VEFG, FGF und andere, hängt von deren Induzieren der Autophosphorylierung von jeder von ihren entsprechenden Rezeptortyrosinkinasen ab. Deshalb korreliert die Fähigkeit eines Proteinkinaseinhibitors, zelluläre Proliferation, die durch diese Faktoren induziert wurde, zu blockieren, direkt mit seiner Fähigkeit, Rezeptorautophosphorylierung zu blockieren. Zum Messen der Proteinkinaseinhibierungsaktivität von Verbindungen wurden die nachstehenden Konstrukte entwickelt.
  • VEGF-R2-Konstrukt für Assay:
  • Dieses Konstrukt bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, Tyrosinkinaseaktivität zu inhibieren. Ein Konstrukt (VEGF-R2Δ50) der cytostolischen Domäne von humanvaskulärem Endothelialwachstumsfaktorrezeptor 2 (VEGF-R2), dem die 50 zentralen Reste der 68 Reste der Kinaseeinschubdomänen fehlen, wurde in einem Baculovirus-/Insektenzellsystem exprimiert. Von den 1356 Resten von Volllängen-VEGF-R2 enthält VEGF-R2Δ50 Reste 806-939 und 990-1171 und auch Einpunktmutation (E990V) innerhalb der Kinaseeinschubdomäne, bezogen auf Wildtyp VEGF-R2. Autophosphorylierung des gereinigten Konstrukts wurde durch Inkubation des Enzyms bei einer Konzen-tration von 4 μM in Gegenwart von 3 mM ATP und 40 mM MgCl2 in 100 mM HEPES, pH 7,5, enthaltend 5 % Glycerin und 5 mM DTT, bei 4°C für 2 h ausgeführt. Nach Autophosphorylierung hat dieses Konstrukt gezeigt, dass es katalytische Aktivität, die im Wesentlichen äquivalent zu dem Wildtyp-autophosphorylierten Kinasedomänkonstrukt ist, besitzt. Siehe Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998).
  • FGF-R1-Konstrukt für Assay:
  • Die intrazelluläre Kinasedomäne von Human-FGF-R1 wurde unter Verwendung des Baculovirusvektorexpressionssystems, ausgehend von dem endogenen Methioninrest 456 bis Glutamat 766, gemäß dem Restebezifferungssystem von Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996), exprimiert. Zusätzlich hat das Konstrukt auch die nachstehenden 3 Aminosäuresubstitutionen: L457V, C488A und C584S.
  • VEGF-R2-Assay
  • Gekuppeltes spektrofotometrisches (FLVK-P) Assay
  • Die Produktion von ADP aus ATP, die Phosphorylübertragung begleitet, wurde an die Oxidation von NADH unter Verwendung von Phosphoenolpyruvat (PEP) und einem System mit Pyruvatkinase (PK) und Milchsäuredehydrogenase (LDH) gekuppelt. Die Oxidation von NADH wurde durch die nachstehende Senkung der Absorption bei 340 nm (e340 = 6,22 cm 1 mM–1) unter Verwendung eines Beckman-DU-650-Spektrofotometers verfolgt. Die Assaybedingungen für phosphoryliertes VEGF-R2Δ50 (ausgewiesen als FLVK-P in den nachstehenden Tabellen) waren die nachstehenden: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 Einheiten LDH/ml; 20 Einheiten PK/ml; 5 mM DTT; 5,1 mM Poly(E4Y1); 1 mM ATP und 25 mM MgCl2 in 200 mM HEPES, pH 7,5. Assaybedingungen für unphosphoryliertes VEGF-R2Δ50 (angezeigt als FLVK in den Tabellen) waren die nachstehenden: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 Einheiten LDH/ml; 20 Einheiten PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM Poly(E4Y1); 3 mM ATP und 60 mM MgCl2 und 2 mM MnCl2 in 200 mM HEPES, pH 7,5. Die Assays wurden mit 5 bis 40 nM Enzym gestartet. Ki-Werte wurden durch Messen der Enzymaktivität in Gegenwart von variierenden Konzentrationen von Testverbindungen bestimmt. Die Prozent-Inhibierung bei 50 nm (%-Inhibierung bei 50 nm) wurde durch lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate der Absorption als eine Funktion der Zeit bestimmt. Die Bindungsinhibierungen wurden an die Gleichung, wie von Morrison beschrieben, angepasst. Die Daten wurden unter Verwendung von Enzyme Kinetic und Kaleidagraph Software analysiert.
  • FGF-R-Assay
  • Das spektrofotometrische Assay wurde, wie vorstehend für VEGF-R2 beschrieben, ausgeführt, mit der Ausnahme der nachstehenden Veränderungen in der Konzentration: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM und Poly(E4Y1) = 15 mM.
  • HUVEC+VEGF-Proliferationsassay
  • Dieses Assay bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die wachstumsfaktorstimulierte Proliferation von Humanumbilicalvenenendothelialzellen ("HUVEC") zu inhibieren. HUVEC-Zellen (Passagen 3-4, Clonetics Corp.) wurden in EGM2-Kulturmedium (Clonetics Corp) in T75-Kolben aufgetaut. Frisches EGM2-Medium wurde zu den Kolben 24 Stunden später gegeben. 4 oder 5 Tage später wurden die Zellen einem weiteren Kulturmedium (F12K-Medium, ergänzt mit 10 %igem fötalem Rinderserum (FBS), 60 μg/ml endothelialer Zellwachstumsergänzung (ECGS) und 0,1 mg/ml Heparin) ausgesetzt. Exponentiell wachsende HUVEC-Zellen wurden in den Versuchen anschließend verwendet. Zehn- bis zwölftausend HUVEC-Zellen wurden in 96-Vertiefungs-Schalen in 100 μl reichem Kulturmedium (vorstehend beschrieben) plattiert. Die Zellen wurden 24 Stunden in diesem Medium anhaften lassen. Das Medium wurde dann durch Absaugen entfernt und 105 μl Starvationsmedien (F12K+1 % FES) wurden zu jeder Vertiefung gegeben. Nach 24 Stunden wurden 15 μl von Testmittel, gelöst in 1 % DMSO, in Starvationsmedium oder diesem Träger allein zu jeder Behandlungsvertiefung gegeben, wobei die End-DMSO-Konzentration 0,1 % war. Eine Stunde später wurden 30 μl VEGF (30 ng/ml) in Starvationsmedien zu allen Vertiefungen gegeben mit der Ausnahme von jenen, die unbehandelte Kontrollen enthalten; die End-VEGF-Konzentration war 6 ng/ml. Zellproliferation wurde 72 Stunden später durch MTT-Farbstoffverminderung quantifiziert, wobei Zeitzellen 4 Stunden MTT (Promega Corp.) ausgesetzt waren. Die Farbstoffverminderung wurde durch Zugabe einer Stopplösung (Promega Corp.) gestoppt und die Absorption bei 595 nm wurde auf einem 96-Vertiefungs-Spektrofotometerplattenleser bestimmt.
  • Mouse-PK-Assay
  • Die Pharmakokinetik (zum Beispiel Absorption und Eliminierung) von Arzneistoffen in der Maus wurden unter Verwendung des nachstehenden Versuchs analysiert. Die Testverbindungen wurden als eine Suspension in einem 30 : 70 (PEG 400 : angesäuertem H2O)-Träger formuliert. Diese Lösung wurde oral (p.o.) und intraperitoneal (i.p.) bei 50 mg/kg an zwei verschiedene Gruppen (n = 4) von weiblicher B6-Maus verabreicht. Blutproben wurden über ein orbitales Blut zu Zeitpunkten gesammelt: 0 Stunden (vor Dosis), 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h und 4 h nach Dosis. Plasma wurde von jeder Probe durch Zentrifugierung bei 2500 U/min für 5 min erhalten. Die Testverbindung wurde von dem Plasma durch ein organisches Proteinausfällungsverfahren extrahiert. Für jedes Mal Bluten wurden 50 μl Plasma mit 1,0 ml Acetonitril kombiniert, für 2 Minuten Vortex-behandelt und dann bei 4000 U/min für 15 Minuten geschleudert, um das Protein auszufällen und die Testverbindung herauszuextrahieren. Nun wurde der Acetonitrilüberstand (der die Testverbindung enthaltende Extrakt) in neue Teströhrchen gegossen und auf einer Heizplatte (25°C) unter einem Strom von N2-Gas verdampft. Zu jedem Röhrchen, das den getrockneten Testverbindungsextrakt enthält, wurden 125 μl mobile Phase (60 : 40, 0,025 M NH4H2PO4 + 2,5 ml/LTEA : Acetonitril) gegeben. Die Testverbindung wurde in der mobilen Phase durch Vortex-Behandeln re-suspendiert und weiteres Protein wurde durch Zentrifugierung bei 4000 U/min für 5 Minuten entfernt. Jede Probe wurde in ein HPLC-Fläschchen zur Testverbindungsanalyse an einem Hewlett-Packard-1100-Reihen-HPLC mit UV-Detektion gefüllt. Von jeder Probe wurden 95 μl auf eine Phenomenex-Prodigy-Umkehrphase C-18, 150 × 3,2-mm-Säule eingespritzt und mit einem 45-50 % Acetonitrilgradientenversuch über 10 min eluiert. Die Testverbindungsplasmakonzentrationen (pg/ml) wurden durch einen Vergleich mit Standardkurve (Peakfläche gegen Konzentration μg/ml) unter Anwendung bekannter Konzentrationen der Testverbindung, die aus den Plasmaproben in der vorstehend beschriebenen Weise extrahiert wurden, bestimmt. Zusammen mit den Standards und unbekannten wurden drei Gruppen (n = 4) von Qualitätskontrollen (0,25 μg/ml, 1,5 μg/ml und 7,5 μg/ml) laufen lassen, um die Konsistenz der Analyse zu sichern. Die Standardkurve hatten einen R2 > 0,99 und die Qualitätskontrollen waren alle innerhalb 10 % ihrer erwarteten Werte. Die Standardtestproben wurden zur visuellen Anzeige unter Anwendung von Kalidagraph-Software aufgetragen und deren pharmakokinetische Parameter wurden unter Verwendung von WIN-NONLIN-Software bestimmt.
  • Humanlebermikrosom (HLM)-Assay
  • Der Metabolismus der Verbindung in Humanlebermikrosomen wurde durch analytische LC-MS-Assayverfahren wie nachstehend gemessen. Zuerst wurden Humanlebermikrosomen (HLM) aufgetaut und auf 5 mg/ml mit kaltem 100 mM Kaliumphosphat (KPO4)-Puf-fer verdünnt. Geeignete Mengen an KPO4-Puffer, NADPH-regene-rierende Lösung (enthaltend B-NADP, Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphatdehydrogenase und MgCl2) und HLM wurden in 13 × 100-mm-Glasröhrchen bei 37°C für 10 min (3 Röhrchen pro Testverbindung – dreifache Ausführung) vorinkubiert. Die Testverbindung (5 mM End) wurde zu jedem Röhrchen gegeben, um die Reaktion zu starten, und wurde durch mildes Vortex-Behandeln gemischt, gefolgt von Inkubation bei 37°C. Zu t = 0 und 2 h wurde eine 250-μl-Probe von jedem Inkubationsrohr entfernt, um 12 × 75-mm-Glasröhrchen, die 1 ml eiskaltes Acetonitril mit 0,05 μM Reserpine enthalten, getrennt. Die Proben wurden bei 4000 U/min für 20 min zentrifugiert, um Proteine und Salz (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634) auszufällen. Der Überstand wurde zu neuen 12 × 75-mm-Glasröhrchen überführt und durch Speed-Vac zentrifugierten Vakuumverdampfer verdampft. Die Proben wurden in 200 μl 0,1 %iger Ameisensäure/Acetonitril (90/10) wieder aufgebaut und zum Auflösen Vortex-behandelt. Die Proben wurden dann in gesonderte Polypropylenmikrozentrifugenröhrchen überführt und bei 14000 × G für 10 min (Fisher Micro 14, S/N M0017580) zentrifugiert. Für jede Wiederholung (#1-3) zu jedem Zeitpunkt (0 und 2 h) wurde eine aliquote Probe von jeder Testverbindung in einem einzelnen HPLC-Fläschcheneinschub (6 Proben insgesamt) zur LC-MS-Analyse vereinigt, was nachstehend beschrieben ist.
  • Die vereinigten Verbindungsproben wurden in das LC-MS-System eingespritzt, zusammengesetzt aus einem Hewlett-Packard-HP1100-Diodenarray-HPLC und einem Micromassen-Quattro-II-Triplequadruple-Massenspektrometer, das im positiven Elektrospray-SIR-Modus arbeitet (programmiert, um spezifisch für das Molekülion von jeder Testverbindung zu scannen). Jeder Testverbindungs-Peak wurde zu jedem Zeitpunkt integriert. Für jede Verbindung wurde die Peakfläche zu jedem Zeitpunkt (n = 3) Bemittelt und diese mittlere Peakfläche bei 2 Stunden wurde durch die mittlere Peakfläche zum Zeitpunkt 0 Stunden geteilt, um die Prozent Testverbindung, die bei 2 h verbleibt, zu erhalten.
  • KDR (VEGFR2)-Phosphorylierung in PAE-KDR-Zellenassay
  • Dieses Assay bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die Autophosphorylierung von KDR in Schweineaortaendothelialen (PAE)-KDR-Zellen zu inhibieren. PAE-Zellen, die Human-KDR überexprimieren, wurden in diesem Assay verwendet. Die Zellen wurden in Hams F12-Medien, ergänzt mit 10 %igem fötalem Rinderserum (FBS) 400 ug/ml G418, kultiviert. Dreißigtausend Zellen wurden in jede Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte in 75 μl Wachstumsmedien beimpft und für 6 Stunden bei 37°C anbinden lassen. Die Zellen wurden dann den Starvationsmedien bzw. Mangelmedien (Hams F12-Medien, ergänzt mit 0,1 % FBS) 16 Stunden ausgesetzt. Nachdem der Starvationszeitpunkt vorüber war, wurden 10 μl des Testmittels in 5 % DMSO in Starvationsmedien zu den Testvertiefungen gegeben und 10 μl des Trägers (5 % DMSO in Starvationsmedien) wurden in die Kontrollvertiefungen gegeben. Die End-DMSO-Konzentration in jeder Vertiefung war 0,5 %. Die Platten wurden bei 37°C für 1 Stunde inkubiert und die Testzellen wurden dann mit 500 ng/ml VEGF (kommerziell erhältlich von R & D System) in Gegenwart von 2 mM Na3VO4 für 8 Minuten stimuliert. Die Zellen wurden einmal mit 1 mm Na3VO4 in HBSS gewaschen und durch Zusetzen von 50 μl pro Vertiefung Lysepuffer lysiert. 100 μl Verdünnungspuffer wurden dann zu jeder Vertiefung gegeben und das verdünnte Zelllysat wurde zu einer 96-Vertiefungs-Ziege-Antikaninchen-beschichteten Platte (kommerziell erhältlich von Pierce) überführt, die mit Kaninchen-Antihuman-Antiflk-1-C-20-Antikörper (kommerziell erhältlich von Santa Cruz) beschichtet war. Die Platten wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und siebenmal mit 1 % Tween 20 in PBS gewaschen. HRP-PY20 (kommerziell erhältlich von Santa Cruz) wurde verdünnt und auf die Platte für einen Inkubationszeitraum von 30 Minuten gegeben. Die Platten wurden dann erneut gewaschen und TMB-Peroxidasesubstrat (kommerziell erhältlich von Kirkegaard & Perry) wurde für eine Inkubation von 10 Minuten zugegeben. 100 μl von 0,09 N H2SO4 wurden zu jeder Vertiefung der 96-Vertiefungs-Platten zum Stoppen der Reaktion gegeben. Der Phosphorylierungsstatus wurde durch Spektrophotometerablesung bei 450 nm bewertet. IC50-Werte wurden durch Kurvenanpassung unter Anwendung einer Vier-Parameter-Analyse berechnet.
  • PAE-PDGFRβ-Phosphorylierung in PAE-PDGFRB-Zellen-Assay
  • Dieses Assay bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die Autophosphorylierung von PDGFRβ in Schweineaortaendothelialen (PAE)-PDGFRβ-Zellen zu inhibieren. PAE-Zellen, die Human-PDGFRβ überexprimieren, wurden in diesem Assay verwendet. Die Zellen wurden in Hams F12-Medien, ergänzt mit 10 %igem fötalem Rinderserum (FBS) und 400 ug/ml G418, kultiviert. Zwanzigtausend Zellen wurden in jede Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte in 50 μl Wachstumsmedien beimpft und für 6 Stunden bei 37°C anhaften lassen. Die Zellen wurden dann den Starvationsmedien (Hams F12-Medien, ergänzt mit 0,1 % FBS), für 16 Stunden exponiert. Nachdem der Starvationszeitraum vorüber war, wurden 10 μl Testmittel in 5 %igem DMSO in Starvationsmedien zu den Testvertiefungen gegeben und 10 μl des Trägers (5 % DMSO in Starvationsmedien) wurden zu den Kontrollvertiefungen gegeben. Die End-DMSO-Konzentration in jeder Vertiefung war 0,5 %. Die Platten wurden bei 37°C eine Stunde inkubiert und die Zellen wurden dann mit 1 μg/ml PDGF- BB (R & D System) in Gegenwart von 2 mM Na3VO4 für 8 Minuten stimuliert. Die Zellen wurden einmal mit 1 mm Na3VO4 in HBSS gewaschen und durch Zugeben von 50 μl pro Vertiefung Lysepuffer lysiert. Einhundert μl Verdünnungspuffer wurden dann zu jeder Vertiefung gegeben und das verdünnte Zelllysat wurde zu einer Platte mit 96-Vertiefungen (Pierce), die mit „Ziege-Antikaninchen"-beschichtet war, überführt, die mit Kaninchenantihuman-PDGFRβ-Antikörper (Santa Cruz) vorbeschichtet war. Die Platten wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und siebenmal mit 1 %igem Tween 20 in PBS gewaschen. HRP-PY20 (Santa Cruz) wurde verdünnt und zu der Platte für einen Inkubationszeitraum von 30 Minuten gegeben. Die Platten wurden dann erneut gewaschen und TMB-Peroxidasesubstrat (Kirkegaard & Perry) wurde für einen Inkubationszeitraum von 10 Minuten zugegeben. Einhundert μl von 0,09 N H2SO4 wurden zu jeder Vertiefung der 96-Vertiefungs-Platte gegeben, um die Reaktion zu stoppen. Der Phosphorylierungsstatus wurde durch Spektrofotometerablesung bei 450 nm bewertet. IC50-Werte wurden durch Kurvenanpassung unter Verwendung einer Vier-Parameter-Analyse berechnet.
  • Die Ergebnisse des Testens der Verbindungen unter Verwendung verschiedener Assays werden in nachstehenden Tabellen 1 und 2 zusammengefasst, wo eine Bemerkung von „% @" die Prozent Inhibierung bei der ausgewiesenen Konzentration anzeigt.
  • Alle von den in Tabelle 3 angeführten Aminen wurden mit Beispiel 101 umgesetzt und werden als R101 in Tabelle 3 mit der nachstehenden Struktur:
    Figure 02320001
    bezeichnet.
  • Die Libraryplatten für Tabelle 3 wurden in der nachstehenden allgemeinen Weise hergestellt:
  • Allgemeines Verfahren für Amidbindungsbildung:
  • 0,13 M-Lösung für jedes Amin in Tabelle 3 in einem 1 : 1-Gemisch von wasserfreiem Pyridin und DMF wurden hergestellt und in die geeigneten Vertiefungen einer 1-ml-Deepwell-Patte gegeben. 0,10 M-Lösung von Beispiel 101 in einer DMF-Lösung wurden hergestellt und zu jeder Vertiefung gegeben. Die Reaktionen wurden bei 50°C für 4 h bewegt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Verwendung der SpeedvacTM-Apparatur entfernt und die Rohgemische wurden in DMSO erneut aufgebaut, um Lösungen mit einer theoretischen Endkonzentration von 0,01 M bereitzustellen. TABELLE 1
    Verbindung FLVK (% inh @ 50 nM) FLVK KI (nM) HUVEC + VEGF IC50 (nM) ϕ PAE KDR Autophos IC50 (nM) ϕ PAE PDGFR Autophos 1050 (nM) ϕ bFGF Huvec 1050 (nM) ϕ
    1 92% 1,02 0,68 0,31 164 122
    2 75% 4,14 2,3 1,8 912 3333
    3 59% 0,811 0,442 0,9 756 942
    4 88% 2,58 0,404 0,47 284 N7
    5 73% 1,91 1,55 NT 1000 235
    6 94% 0,721 1,2 NT 255 145
    7 95% 1,04 1,21 1,95 1000 2474
    8 94% 0,403 1,37 NT 1000 504
    9 83% 1,57 13 NT 313 135
    10 74% 2,31 10 NT 451 99
    11 93% 0,492 0,56 NT 103.5 40
    12 100% 0,314 0,26 0,14 14.4 20
    13 97% 0,322 0,082 0,21 41 27
    14 81% 1,46 9,4 NT NT 287
    15 13% 48,3 NT NT NT NT
    16 46% 8,14 10 NT NT 1000
    17 77% 2,77 1,2 0,47 20 847
    18 78% 2,373 0,64 0,62 32 1000
    19 75% 2,63 2,7 1,7 172 10000
    20 99% 0,082 0,19 0,217 43 1902
    21 43% 13,11 NT NT NT NT
    22 38% 25,8 NT NT NT NT
    23 19% 78 NT NT NT NT
    24 69% 4,2 32 NT NT 10000
    25 70% 4,08 0,45 NT 12 7460
    26 83% 3,66 0,74 NT 13 2233
    27 13% 96 NT NT 205 NT
    28 78% 2,8 0,272 NT 15 462
    29 6% 88,77 NT NT NT NT
    30 63% 6 33,6 NT 74 10000
    31 25% 30,2 NT NT NT NT
    TABELLE 1 (FORTSETZUNG)
    32 22% 39,4 NT NT 29,2 NT
    33 61% 11,5 10 NT 63 10000
    34 45% 11,4 NT NT 31,3 NT
    35 23% 35,166 NT NT 70 NT
    36 41% 11,513 NT NT NT NT
    37 66% 4,3 10 NT 1000 NT
    38 60% 6,12 27 NT 12,3 10000
    39 12% 47 8,7 NT 61 NT
    40 77% 2,95 1,12 NT 24,2 7798
    41 71% 3,3 3,7 NT 22,1 1224
    42 76% 2,8 4,34 NT 8,9 NT
    43 67% 3,21 10 NT 1000 NT
    44 87% 1,2 1,78 NT 21,26 6036
    45 64% 4,65 10 NT 26,9 NT
    46 68% 6,49 3,13 NT NT NT
    47 41% 19,7 NT NT NT NT
    48 91% NT 0,94 NT 21 239
    49 67% 16 7 NT NT NT
    50 36% 36,5 NT NT NT NT
    51 34% 27,7 82 NT NT NT
    52 41% 24,9 NT NT NT NT
    53 93% 1,07 1,8 NT 229 7233
    54 89% 1,71 1,8 NT 133 10000
    55 62% 4,86 5,8 NT 31 NT
    56 60% 3,8 22 NT 109 10000
    57 63% 9,8 NT 87 NT
    58 55% 7,59 3,65 NT 124 7830
    59 81% 1,378 0,045 NT 115 1164
    60 81% 2,17 1,34 NT 38,3 1703
    61 89% NT 0,605 0,4 17,8 3995
    62 91% 0,57 2,15 0,24 18,7 619
    63 67% 9,33 10 NT 84 10000
    64 64% 11,8 10 NT 1000 10000
    TABELLE 1 (FORTSETZUNG)
    65 65% 7,97 10 NT 59 10000
    66 75% 5,2 5,8 NT 90,7 NT
    67 58% 12,51 NT NT NT NT
    68 37% NT NT NT NT NT
    69 95% 0,3 0,57 NT 6,52 4314
    70 95% 0,43 0,537 NT 47,1 3975
    71 5% NT NT NT NT NT
    72 2% NT NT NT NT NT
    73 48% 10,286 NT NT NT NT
    74 43% 12,721 NT NT 312,5 NT
    75 84% 2,62 1,4 NT 16,6 10000
    76 36% 6,26 NT NT NT NT
    77 99% 0,2 0,2 NT 7,4 8
    78 93% 0,221 0,507 NT 14,8 30
    79 90% 0,276 0,223 NT 15,5 130
    80 95% 0,438 0,239 NT 31 60
    81 100% 0,2 0,09 NT 7 25,96
    82 89% 0,884 2,28 NT 53,1 2058
    83 98% 0,2 0,77 NT 28,8 142
    84 94% 0,58 0,322 NT 12,4 429
    85 83% 1,71 3,92 NT 27,3 6987
    86 81% 1,44 3,07 NT 17,9
    87 96% 0,615 1,25 NT 17,8 6044
    88 94% 0,574 0,46 NT 15,1 363
    89 95% 0,419 NT NT 250 5,2
    90 93% 0,739 2,14 NT 33 745
    91 94% 0,356 0,168 NT 16,5 250
    92 100% 0,2 0,18 NT 4,4 13
    93 84% 2,72 NT NT 44 NT
    94 81% 1,453 0,7 NT 112 251
    95 89% 0,848 10 NT 235 96
    96 51% 9,61 NF NT NT NT
    97 70% 4,84 10 NT 293 223
    TABELLE 1 (FORTSETZUNG)
    98 86% 0,38 9,4 NT 126,6 NT
    99 66% 4,68 NT NT 562,6 NT
    100 0% NT NT NT NT NT
    102 96% 0,91 0,186 NT 49 1718
    103 52% 7 NT NT 203,4 NT
    104 100% NT 8,4 NT 163,9 227
    105 61% 8,37 NT NT 127 NT
    106 98% NT 10 NT 1000 638
    107 17% 36,69 NT NT NT NT
    108 61% NT NT NT NT NT
    109 82% NT NT NT NT NT
    110 21% NT NT NT NT NT
    111 96% NT NT NT NT NT
    112 91% NT NT NT NT NT
    113 99% NT NT NT NT NT
    114 16% 118,85 NT NT 1000 NT
    115 4% NT NT NT 1000 NT
    116 4% NT NT NT NT NT
    117 87% 0,2 0,07 PNT 189 86
    118 84% 1,2 0,9 NT 1000 736
    119 95% 0,375 1,46 NT 90,6 1827
    120 93% 0,6 0,491 NT 405 489
    121 94% 0,2 0,24 NT 220 100
    122 58% 5,14 NT NT 351 NT
    123 74% 2,63 10 NT 229 NT
    124 82% 2,19 1,6 NT 376 8243
    125 95% 0,219 2 NT 179 969
    126 96% 0,5896 10 NT 336 5656
    127 100% 0,2 1 NT 102 41
    128 91% 0,57 0,13 NT 148 100
    129 88% 0,2 0,219 NT 168 100
    130 95% 0,39 0,49 NT 335 100
    131 96% 0,2 1,89 NT 97 260
    TABELLE 1 (FORTSETZUNG)
    132 80% 1,78 5,8 NT 467 NT
    133 40% 5,9 NT NT 467,9 NT
    134 94% 1,44 0,656 NT 176,9 1070
    135 87% 1,5411 1,02 NT 212 559
    136 88% 1,1704 10 NT 609 NT
    137 64% 5,1 2,1 NT 213 294
    138 85% 0,78 9,9 NT 110 NT
    139 40% NT NT NT NT NT
    140 90% NT NT NT NT NT
    TABELLE 2
    Verbindung Maus PK AUC, po ng-h/mL** Maus Cmax, po (ng/mL) Maus Cmin, po (ng/mL) % Rest (HIM-UDPGA, 0,5 h) % Rest (HIM-NADPH, 0,5 h)
    1 182608 124745 2793 NT NT
    2 NT NT NT NT NT
    3 2450 956 66 NT NT
    4 7674 2340 200 NT NT
    5 12254 6743 256 NT NT
    6 586 355 20 NT NT
    7 NT NT NT NT NT
    8 2348 666 105 NT NT
    9 NT NT NT NT NT
    10 NT NT NT NT NT
    11 NT NT NT NT NT
    12 11970 5423 270 NT NT
    13 63000 24760 1700 NT NT
    14 NT NT NT NT NT
    15 NT NT NT NT NT
    16 NT NT NT NT NT
    17 71580 28817 2334 NT NT
    18 8724 4120 342 NT NT
    19 120 51 4 NT NT
    TABELLE 3
    Figure 02390001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02400001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02410001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02420001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02430001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02440001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02450001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02460001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02470001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02480001
    TABELLE 3 (FORTSETZUNG)
    Figure 02490001
  • Die vorstehend beschriebenen beispielhaften Verbindungen können in pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den nachstehenden allgemeinen Beispielen formuliert werden.
  • Beispiel 1: Parenterale Zusammensetzung
  • Um eine pharmazeutische parenterale Zusammensetzung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, herzustellen, werden 100 mg eines in Wasser löslichen Salzes einer Verbindung der Formel I in DMSO gelöst und dann mit 10 ml 0,9 %iger steriler Salzlösung vermischt. Das Gemisch wird in eine Dosierungseinheitsform, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, eingearbeitet.
  • Beispiel 2: Orale Zusammensetzung
  • Um eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Abgabe herzustellen, werden 100 mg einer Verbindung der Formel I mit 750 mg Laktose vermischt. Das Gemisch wird in eine orale Dosierungseinheit, wie eine Hartgelatinekapsel, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, eingearbeitet.
  • Es ist verständlich, dass die vorangehende Beschreibung beispielhaft und erläuternd in der Beschaffenheit ist und beabsichtigt ist, die Erfindung und ihre bevorzugten Ausführungsformen zu erläutern. Durch Routineversuchsführung wird der Fachmann offensichtliche Modifizierungen und Variationen erkennen, die, ohne von der Erfindung abzuweichen, ausgeführt werden können. Somit ist die Erfindung beabsichtigt, nicht durch die vorstehende Beschreibung definiert zu sein, sondern durch die nachstehenden Ansprüche.

Claims (16)

  1. Verbindung, wiedergegeben durch Formel I:
    Figure 02510001
    worin: Y -NH-, -O-, -S- oder -CH2- darstellt; Z -O-, -S- oder -N- darstellt; R14 eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Methylureidogruppe darstellt; R15 und R17 unabhängig H, Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen R5, darstellen; R16 H oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt, wenn Z N darstellt, und R16 nicht vorliegt, wenn Z -O- oder -S- darstellt; R11 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -C(O)NR12R13, -C(O)(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(OH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), -(CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 oder -CO2R12, wobei die C1-C6-Alkyl-, -C(O)(C6-C10-Aryl)-, -(CH2)t(C6-C10-Aryl)- und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus)-Einheiten der Gruppen R11 unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen R5 substituiert sind, darstellt; jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C9-Alkylamino, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)qOR9, -S(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -C(O)(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10-Aryl), -(CH2)tO(CH2)q(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -C(O)(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O); (C1-C6-Alkyl), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -SO2(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), wobei die Einheiten -(CH2)q und -(CH2)t- der Gruppen R5 gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung einschließen und die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R5 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, substituiert sind; jedes R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 und -(CH2)tOR9, und die Alkyl-, Aryl- und die Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R6 und R7 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -O(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis l0-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, substituiert sind, wobei, wenn R6 und R7 beide an den gleichen Stickstoff gebunden sind, dann R6 und R7 beide nicht an den Stickstoff direkt über einen Sauerstoff gebunden sind; jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus); t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; jedes R9 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus H, -OR6, C1-C6-Alkyl und C3-C10-Cycloalkyl; und jedes R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C3-C10-Cycloalkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, und die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R12 und R13 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R5, substituiert sind, oder R12 und R13 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring bilden, worin die C5-C9-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten R5 substituiert sind, wobei R12 und R13 beide nicht an den Stickstoff direkt über einen Sauerstoff gebunden sind; oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R11 Thiazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Gruppen R5, darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R11 Imidazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Gruppen R5, darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R16 Methyl darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R19 Methyl darstellt.
  6. Verbindung, wiedergegeben durch Formel II:
    Figure 02540001
    worin: Z -O-, -S- oder -N- darstellt; R19 eine C1-C9-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Methylureidogruppe darstellt; R15 und R17 unabhängig H, Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen; R16 H oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt, wenn Z N darstellt, und R16 nicht vorliegt, wenn Z -O- oder -S- darstellt; R11 eine Heteroarylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)O(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)OR9, -S(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), -C(O)(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)tO(CH2)(C6-C10-Aryl), -(CH2)tO(CH2)q(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), -C(O)(CH2)(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), -(CH2)NR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6-Alkyl), -(CH2)tNR7-(CH2)tR6, und -SO2(CH2)t(5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus), wobei die Einheiten -(CH2)q- und -(CH2)t- gegebenenfalls eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung einschließen, und die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclus-Einheiten unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, substituiert sind, darstellt; jedes R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis l0-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 und -(CH2)tOR9, und die Alkyl-, Aryl- und die Heterocyclus-Einheiten der Gruppen R6 und R7 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, - NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6-Alkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl), -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus), -(CH2)tO(CH2)qOR9 und -(CH2)tOR9, substituiert sind, wobei, wenn R6 und R7 beide an den gleichen Stickstoff gebunden sind, dann R6 und R7 beide nicht an den Stickstoff direkt über einen Sauerstoff gebunden sind; jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus); jedes R9 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus H, -OR6, C1-C6-Alkyl und C3-C10-Cycloalkyl; t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R14 Methyl darstellt.
  8. Verbindung, wiedergegeben durch Formel IV:
    Figure 02560001
    worin: R14 eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkylamino-, C1-C6-Alkylhydroxy-, C3-C10-Cycloalkylamino- oder Hethylureidogruppe darstellt; R15 und R17 unabhängig H, Halogen oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen; R11 eine Heterocyclus- oder eine Heteroarylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus -C(O)OR8, C1-C6-Alkyl und -(CH2)tOR9, darstellt; jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)t(C6-C10-Aryl) und -(CH2)t(5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus); jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl und C3-C10-Cycloalkyl; und t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02560002
    Figure 02570001
    Figure 02580001
    Figure 02590001
    oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von einer hyperproliferativen Störung bei einem Säuger, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die hyperproliferative Störung Krebs oder nicht krebsartig ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Krankheit, die durch Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säuger bedingt ist, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tumorangiogenese, chronischer Entzündungserkrankung, Arteriosklerose, Hautkrankheiten, Diabetes, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie bzw. Frühgeborenenretinopathie, altersbedingter Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Dickdarm- und Epidermoidkarzinom, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, die durch Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säuger bedingt ist, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tumorangiogenese, chronischer Entzündungserkrankung, Arteriosklerose, Hautkrankheiten, Diabetes, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie bzw. Frühgeborenenretinopathie, altersbedingter Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Dickdarm- und Epidermoidkarzinom, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats von Anspruch 1, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats von einem antihypertensiven Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  14. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, kombiniert mit einem antihypertensiven Mittel zum Behandeln einer Krankheit, die durch Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säuger bedingt ist, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tumorangiogenese, chronischer Entzündungserkrankung, Arteriosklerose, Hautkrankheiten, Diabetes, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie bzw. Frühgeborenenretinopathie, altersbedingter Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Dickdarm- und Epidermoidkarzinom.
  15. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02610001
    Figure 02620001
    Figure 02630001
    Figure 02640001
  16. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02650001
    Figure 02660001
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