NL1027847C2 - Nieuwe chinolinederivaten. - Google Patents

Nieuwe chinolinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1027847C2
NL1027847C2 NL1027847A NL1027847A NL1027847C2 NL 1027847 C2 NL1027847 C2 NL 1027847C2 NL 1027847 A NL1027847 A NL 1027847A NL 1027847 A NL1027847 A NL 1027847A NL 1027847 C2 NL1027847 C2 NL 1027847C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
oxy
carboxamide
methyl
quinolin
benzofuran
Prior art date
Application number
NL1027847A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1027847A1 (nl
Inventor
Yufeng Hong
Robert Steven Kania
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34738830&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1027847(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1027847A1 publication Critical patent/NL1027847A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1027847C2 publication Critical patent/NL1027847C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Nieuwe chinolinederivaten
5 GEBIED VAN DE UITVINDING
Deze aanvrage vraagt rechten voor prioriteit ten opzichte van Amerikaanse octrooiaanvrage 60/532.725, ingediend op 23 december 2003, welke hierdoor door verwijzing 10 wordt opgenomen.
Deze uitvinding betreft nieuwe chinolineanalogen en derivaten daarvan, waaronder farmaceutisch aanvaardbare derivaten, zoals zouten, en solvaten. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding remmen de activiteit van 15 receptorkinasen zoals VEGFR en PDGRF die zijn vereist voor celgroei en differentiatie en angiogenese. In het bijzonder remmen de verbindingen volgens deze uitvinding VEG-FR/KDR en zijn derhalve nuttig voor behandeling van ziekten een aandoeningen die zijn verbonden met VEGFR/KDR-20 activiteit, b.v. kanker en oogziekten zoals leeftijd-gere-lateerde gevlekte degeneratie. Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het toepassen van dergelijke verbindingen bij de behandeling van hyperproliferatieve ziekten bij zoogdieren, in het bijzonder mensen, en farmaceutische 25 preparaten die dergelijke verbindingen bevatten.
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Een cel kan kankerachtig worden dankzij de transfor-30 matie van een gedeelte van het DNA ervan in een oncogeen (d.w.z. een gen dat na activering leidt tot de vorming van kwaadaardige tumorcellen). Vele oncogenen coderen proteïnen die afwijkende tyrosinekinases zijn in staat tot het veroorzaken van celtransformatie. Alternatief kan de over-35 matige expressie van een normaal proto-oncogeen tyrosine-kinase ook resulteren in proliferatieve aandoeningen, soms resulterend in een kwaadaardig fenotype.
1 0 2 7 8 4 7__ 2
Receptortyrosinekinases zijn grote enzymen die het celmembraan overspannen en een extracellulair bindingsdo-mein bezitten voor groeifactoren, een transmembraandomein en een intracellulair gedeelte dat fungeert als een kinase 5 om een specifiek tyrosinerest in proteïnen te fosforyleren en derhalve celproliferatie te beïnvloeden. Tyrosinekina-ses kunnen worden geclassificeerd als groeifactorreceptor (b.v. EGFR, PDGFR, FGFR en erbB2) of niet-receptor (b.v. c-src en bcr-abl) kinases. Dergelijke kinases kunnen af-10 wijkend tot expressie worden gebracht in gebruikelijke menselijke kankers zoals borstkanker, maag- en darmkankers zoals colon-, rectale of maagkanker, leukemie en eileider-, bronchiale of pancreaskanker. Afwijkende erbB2-activi-teit is geïmpliceerd in borst-, eileider-, niet-kleine cel 15 long·^, pancreas-, maag- en colonkankers. Onderzoeken geven aan dat epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt gemuteerd of overmatig tot expressie gebracht in vele menselijke kankers zoals hersen-, long-, geschubde cel, blaas-, maag-, borst-, hoofd- en nek-, oesofageale, gynaecologi- I
20 sche en schildklierkankers. Derhalve kunnen remmers van receptortyrosinekinases nuttig zijn als selectieve remmers van de groei van zoogdierkankercellen.
Internationale aanvrage publicatienummer WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), hierdoor door verwijzing 25 in zijn geheel opgenomen.
Polypeptide groeifactoren, zoals vasculaire endothe-liële groeifactor (VEGF) met een hoge affiniteit voor de menselijke kinase-domein-bevattende receptor (KDR) of de muizen-foetale leverkinase 1 (FLK-1) receptor zijn verbon-30 den met de proliferatie van endotheelcellen en meer in het bijzonder vasculogenese en angiogenese. Zie PCT internationale aanvrage publicatienummer WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 augustus 1995), hierdoor door verwijzing in zijn geheel opgenomen. Middelen die in staat zijn te binden aan 35 de KDR/FLK-l-receptor of deze te moduleren kunnen worden toegepast om aandoeningen te behandelen gerelateerd aan vasculogenese of angiogenese, zoals diabetes, diabetische _10 97 6 )1 7 ______________________ 3 retinopathie, leeftijd gerelateerde gevlekte degeneratie, hemangioom, glioom, melanoom, sarcoom van Kaposi en eileider-, borst-, long-, pancreas-, prostaat-, colon- en epi-dermoïde kanker.
5 Verbindingen en werkwijzen die zoals gerapporteerd kunnen worden toegepast op hyperproliferatieve ziekten te behandelen worden beschreven in de volgende octrooischrif-ten en aanvragen: PCT internationale octrooiaanvrage pu blicatienummer WO 00/38665 (gepubliceerd op 6 juli 2001), 10 PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 97/49688 (gepubliceerd op 31 december 1997), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 98/23613 (gepubliceerd op 4 juni 1998), Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienummer 09/502.129 (ingediend op 10 februari 15 2000), Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienummer 08/953.078 (ingediend op 17 oktober 1997), Amerikaans oc-trooischrift nr. 6.071.935 verleend op 6 juni 2000, PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 96/30347 (gepubliceerd op 3 oktober 1996), PCT internatio-20 nale octrooiaanvrage publicatienummer WO 96/40142 (gepubliceerd op 19 december 1996), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 97/13771 (gepubliceerd op 17 april 1997), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 95/23141 (gepubliceerd op 31 augustus 1995), 25 PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 03/006059 (gepubliceerd op 23 januari 2003), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 03/035047 (gepubliceerd op 1 mei 2003), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 02/064170 (gepubliceerd op 22 30 augustus 2002), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 02/41882 (gepubliceerd op 30 mei 2002), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 02/30453 (gepubliceerd op 18 april 2002), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 01/85796 (gepu-35 bliceerd op 15 november 2001), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 01/74360 (gepubliceerd op 11 oktober 2001), PCT internationale octrooiaanvrage publica- 1027847 ____ 4 tienummer WO 01/74296 (gepubliceerd op 11 oktober 2001), PCT internationale octrooiaanvrage publicatienummer WO 01/70268 (gepubliceerd op 27 september 2001), Europese octrooiaanvrage publicatienummer EP 1086705 (gepubliceerd op 5 28 maart 2001), en PCT internationale octrooiaanvrage pu blicatienummer WO 98;/51344 (gepubliceerd op 19 november 1998). De voorgaande octrooischriften een aanvragen worden elk hierin door verwijzing in hun geheel opgenomen.
10 SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Hierin worden verbindingen beschreven in staat tot het moduleren van de activiteit van receptorkinases zoals VEGFR en PDGRF en werkwijzen voor het toepassen van derge-15 lijke modulatie bij de behandeling van kanker en andere proliferatieve aandoeningen. Ook beschreven zijn verbindingen die de activiteit van proteïnekinases mediëren en/of remmen, en farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. Ook worden therapeutische of profy-20 lactische toepassing van dergelijke verbindingen en preparaten beschreven, en werkwijzen voor het behandelen van kanker alsmede andere ziekten verbonden met ongewenste an-giogenese en/of cellulaire proliferatie, door het toedienen van effectieve hoeveelheden van dergelijke verbindin-25 gen.
In één aspect zijn nieuwe chinolineverbindingen. In een ander aspect worden verbindingen verschaft die de activiteit van receptorkinases zoals KDR/VEGFR2-kinase in vitro en/of in vivo moduleren. Volgens een verder aspect 30 worden verbindingen verschaft die selectief de activiteit van receptorkinases zoals KDR/VEGFR2-kinase kunnen moduleren. In nog een ander aspect worden farmaceutische preparaten verschaft van dergelijke VEGFR2-modulerende verbindingen, waaronder farmaceutisch aanvaardbare zouten daar-35 van. Volgens nog een ander aspect worden syntheseschema's verschaft voor de bereiding van dergelijke VEGFR2-modulerende verbindingen,;en farmaceutisch aanvaardbare zouten ί 1 fi 9 7 R A 7__ 5 daarvan. In nog een ander aspect worden werkwijzen verschaft voor het moduleren van KDR/VEGFR2-kinase welke omvatten het in contact brengen van de VEGFR2-modulerende verbindingen, of farmaceutisch aanvaardbare zouten daar-5 van, hierin beschreven, met KDR/VEGFR2-kinase. In nog een ander aspect worden werkwijzen verschaft voor het behandelen van patiënten omvattende het toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een VEGFR2-modulerende verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar- 10 van. In nog een ander aspect zijn combinatietherapieën omvattende toediening van een anti-neoplastisch middel en een effectieve hoeveelheid van een VEGFR2-modulerende verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
In één aspect zijn verbindingen met Formule (I): 15
«V
. £D
20 Y γ V
~I H
AV
* (i).
25 waarbij de-------in Formule (I) een eventuele binding aan geeft; 30 ^—y 35 wordt gekozen uit de groep bestaande uit 1027847 6 5 >or16 o v\ /—xSR1· 10 en ; de ----- een eventuele binding aangeeft; X1 een binding of -C(0)NH- is; X2 0, S of NR9 is waar ------ niet een binding is, of 15 X2 N of CH is waar ------ een binding is; R9 H of -CH3 is;
Rla en Rlb worden gekozen uit de groep bestaande uit H, - (CR10RU) jCN, - (CR10R11) jCN- (C3-C8) cycloalkyl, - (CR10RU) j- (C5- C8) cycloalkenyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR10Rn) j-20 aryl, - (CR10Ri:l) j-heterocyclyl, en (Ci-C8) alkyl, en waarbij de C-atomen van Rla en Rlb eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 onafhankelijk gekozen R12-groepen; R2a en R2b worden gekozen uit de groep bestaande uit H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2CH3, OCH3, en 25 -0CF3; R3 en R8 onafhankelijk F zijn; X3 0 of NH is; X5 C is waar ----- in Formule (I) een binding is, of, waar ----- in Formule (I) niet een binding is, CH of N is; 30 R4 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit H, halogeen, -CH3 en CF3; R5 en R6 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, halogeen, -CF3, -N3, -N02, -OH, -NH2, -0CF3, -X4 (CR10Rn) jCN, -X4 (CR10RU) j-(C3-C8) cyclo- 35 alkyl, -X4 (CR10Rn) j-(C5-C8) cycloalkenyl, -X4 (C2-C6) alkenyl, -X4 (C2-C6) alkynyl, -X4 (CR10Rn) j-aryl, -X4- (CR10R11)j-heterocyclyl, heterocyclyl, en 1 0 27 8 47_______ 7 -X4 (Ci-Ce) alkyl, en waarbij de C- en N-atomen van R5 en R6 eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 onafhankelijk gekozen R13-groepen, of waarbij R5 en R6 samengenomen een cyclisch deel kunnen vormen gekozen uit de groep 5 bestaande uit een 4-10-ledige carbocyclyl en een 4-12-ledige heterocyclyl welke eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 onafhankelijk gekozen R13-groepen; X4 wordt gekozen uit de groep bestaande uit een binding, 0, NH, -C(0)-, -NHC(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, 10 -C(0)NH-, en S; elke R10 en R11 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, F, en (Ci~C6) alkyl, of R10 en R11 samengenomen een carbocyclyl kunnen vormen, of twee Rugroepen bevestigd aan aangrenzende koolstofatomen samen 15 kunnen worden gekozen om een carbocyclyl te vormen; elke R12 en R13 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, nitro, tetrazolyl, guanidino, amidino, methylguanidino, azido, -C(0)R14, -C(O), -CF3, -CF2CF3, -CH (CF3) 2, 20 -C (OH) (CF3) 2r “OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -0C(0)NH2, -0C (0)- NHR14, -0C(0)NHR14R15, -NHC(0)R14, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHR14, -NHC(0)NR14R15, -C(0)0H, -C(0)0R14, -C(0)NH2, -C(0)NHR14, -C(0)NHR14R15, -P(0)3H2, -P(0)3(R14)2, -S(0)3H, -S(0)mR14, -R14, -0R14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, 25 -NR14, -NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(=N0H)NH2, -N-morfolino, (C2-C6)-
alkyl, waarbij elk van de C-atomen eventueel kan zijn ge- I
substitueerd met een O-atoom, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alky-nyl, (Ci-Cg) halogeenalkyl, (C2-C6) halogeenalkenyl, (C2-C6)-30 halogeenalkynyl, (Ci-C6) halogeenalkoxy, - (CR16R17) rNH2/ - (CR16R17)rNHR14, -CNR14R15, - (CR16R17) rNR14R15, en -S (0) m (CF2) q- CF3; of elke twee R12- of elke twee R13-groepen bevestigd aan aangrenzende koolstofatomen samen kunnen worden geko-35 zen om -0 [C (R16) (R17) ] r0- of -0 [C (R16) (R17) ] r+i- te zijn; of elke twee R12- of elke twee R13-groepen bevestigd aan hetzelfde of aangrenzende koolstofatomen samen kunnen 1027847 8 worden gekozen om een carbocyclyl of heterocyclyl te vormen; elke R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C12) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C6-5 Ci4)aryl, 4-12-ledige heterocyclyl, - (CR10R1;1) j-(Cö-Cio) aryl, en - (CR10R1;l) j-(4-12-ledige heterocyclyl); elke R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C12) alkyl, (Cg-Cn) aryl, 4-12-ledige heterocyclyl, - (CR10Rn) j- (Cö-Cxo) aryl, en - (CR10RU) j- (4-12-10 ledige heterocyclyl); en waarbij elk van de hierboven genoemde substituen-ten omvattende een CH3 (methyl) , CH2 (methyleen) of CH (me-thine) groep welke niet is bevestigd aan een halogeen-, SO- of SC>2-groep of aan een N-, O- of S-atoom eventueel op 15 genoemde groep een substituent draagt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4)-alkoxy en -N [ (C1-C4) alkyl] [ (C1-C4) alkyl] ; en waarbij j 0, 1, 2 of 3 is en als j 2 of 3 is, elke CR10Rn-eenheid hetzelfde of verschillend kan zijn; 20 en waarbij n 0, 1, 2 of 3 is, en m 0, 1 of 2 is; en waarbij q een geheel getal van 0 tot 5 is, en r een geheel getal van 1 tot 4 is; of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
25 In één uitvoeringsvorm zijn verbindingen met de structuur met Formule (I), waarbij 30
O
X3R18 yv- 35 /===/ 1027847 9 is, waarbij Rla, R2a, X2 en X3 zijn zoals gedefinieerd in verband met Formule (I) . In verdere uitvoeringsvormen worden verbindingen verschaft waarbij (a) n en m beide 0 zijn; 5 (b) X4 0 is; (c) R4 en R7 beide H zijn; (d) R2a CH3 is; (d) R4 en R7 beide H zijn, R2a CH3 is, en n en m beide 0 zijn (en verder, waarbij X2 hetzij O hetzij S is); (f) X2 hetzij O hetzij S is; of (g) R4, R5 en R7 alle H zijn. Waar R4, R5 en R7 H zijn, betreft een alternatieve uitvoeringsvorm 10 verbindingen waarbij RZa CH3 is, n en m beide 0 zijn, en X2 hetzij O hetzij S is; deze uitvoeringsvorm kan verder verbindingen omvatten, waarbij (1) R6 -X4 (CR10R11) j-hetero-cyclyl is, en X4 een binding of O is; of (2) R6 -X4 (Ci-C8)alkyl is, en X4 een binding of O is.
15 In een andere uitvoeringsvorm worden verbindingen verschaft met de structuur van Formule (I), waarbij -‘'Λ
20 J
o 'v-X3R1a 25 / /^X2 is, 30 waarbij Rla, R2a en X2 zijn zoals gedefinieerd in verband met Formule (I) en j 0 is. In een verdere uitvoeringsvorm van dergelijke verbindingen wordt Rla gekozen uit de groep bestaande uit - (C3-C8) cycloalkyl, -aryl, -heterocyclyl, en (Ci~C8)alkyl, welke alle eventueel kunnen zijn gesubstitu-35 eerd met 1 tot 3 onafhankelijk gekozen R12-groepen.
In een andere uitvoeringsvorm zijn verbindingen met de structuur van Formule (I), waarbij 1027B47 ___ 10 Ό 5 X'R16 / v\ Λ >—R* R® is, waarbij X1, Rlb, R2b en R9 zijn zoals gedefinieerd in ver-15 band met Formule (I).
In een verdere uitvoeringsvorm zijn verbindingen waarbij X3 NH is. In nog verdere uitvoeringsvormen zijn zulke verbindingen waarbij (a) X1 -C(0)NH- is; (b) R2b -CH3 is; of (c) R2b CH3 is en n en m beide Ö zijn. Waar R2b CH3 20 is en n en m beide 0 zijn, betreft een andere uitvoeringsvorm verbindingen waarbij X1 -C(0)NH- is. Deze uitvoeringsvorm kan verder verbindingen omvatten waarbij (1) R6 -X4 (CR10R11) j-heterocyclyl is, en X4 een binding of O is; of (2) R6 -X4 (Ci-C8) alkyl is, en X4 een binding of O is.
25 In een andere uitvoeringsvorm zijn verbindingen met de structuur van Formule (I) gekozen uit de volgende groep bestaande uit: 5-[(7-chloorchinazolin-4-yl)amino]-N,2-dimethyl-lH-indool-1-carboxamide, 30 6-[(7-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3- carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-furan-3-carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-35 furan-3-carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-furan-3-carboxamide, 1 027 8 4 7_ 11 N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-thiofeen-3-carboxamide, N-2-dimethyl-5-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)amino]-1H-indool-l-carboxamide, 5 N-2-dimethyl-5-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4-yl)amino]-1H-indool-l-carboxamide, 6-{[7-(2-furyl)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-l-benzo-furan-3-carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-10 thiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-{[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}-chinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carbox-amide, 6—[(7—{[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}-15 chinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carbox-amide, N,2-dimethyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinölin-4-yl)oxy]-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-20 benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-broomchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-broomchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothio-feen-3-carboxamide, 25 6-[(6-j oodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen- 3-carboxamide, 6-[(6-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-[(6-pyrimidin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-30 benzofuran-3-carboxamide, 6-[(6-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothio-feen-3-carboxamide, 6-[(6-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothio-feen-3-carboxamide, 35 N,2-dimethyl-6-({6-[2-(l-methylpyrrolidinyn-2-yl)ethoxy]-chinolin-4-yl}oxy)-l-benzothiofeen-3-carboxamide, >- 1 0 2 7 8 4 7 _ 12 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran- 3- carboxamide, 5 N,2-dimethyl-6-{(7-1,3-thiazol-2-yl)chinolin-4-yl)oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N, 2-dimethyl-6-[(7-pyridin-2-yl)chinolin-4-yl)oxy}-l-benzothiofeen-3-carboxamide, N, 2-dimethyl-5-[(7-pyridin-2-yl)chinolin-4-yl)amino]-1H-10 indool-l-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-(2-piperidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]-oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N, 2-dimethyl-6-{(7-(pyridin-2-ylmethoxy)chinolin-4-yl]-oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 15 N, 2-dimethyl-6-{(7-(thiazol-2-ylmethoxy)chinolin-4-yl]-oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-(2-morfolin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]-20 oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-({7-[2-(dimethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-N,2-di-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzo-furan-3-carboxamide, 25 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2^methyl-N-pyridin-2-yl-l- benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzo-furan-3-carboxamide, 6-{[7-(allyloxy(chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-1-benzo-30 furan-3-carboxamide, N-isopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin- 4- yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 35 N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran^3-carboxamide, ! 1 Q 2 7 8 4 7___ 13 N-butyl-6-({7-[2-(dimethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)- 2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 5 N-cyclopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiof een-3-carboxamide, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, [ (7-methoxychinolin^4-yl) oxy] -2-methyl-l-benzothiofeen-3-10 carboxamide, N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-oxy]-2-methyl-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclohexyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiof een-3-carboxamide, 15 . N-cyclopentyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiof een-3 -carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-propyl-l-benzo-20 thiofeen-3-carboxamide, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)-oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclopentyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiof een- 3 -carboxamide, 25 N-[3-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)-oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{[7-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]oxy}-l-30 benzothiofeen-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{[7-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide, 35 N-cyclopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, * 1027847 14 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(pyridin-2-yl-methyl)-l-benzofuran-3-carboxamide, 5 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-benzofuran-3- carbonzuur-(3-dimethylamino-propyl)-amide, N-(3-hydroxypropyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-10 oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N-isopropyl-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)Oxy]-N-isopropyl-2-methyl-l-behzothiofeen-3-carboxamide, 15 N-isopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, [(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,1,2-trimethyl-lH-indool-3-carboxamide, N-isopropyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)chinolin-4-20 yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamidé, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]-oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 25 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,1,2-trimethyl-lH-indool- 3-carboxamide, N, 1,2-trimethyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-lH-indool-3-carboxamide, N, 1,2-trimethyl-6-([7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin-4-30 yl]oxy}-lH-indool-3-carboxamide, N-(2-hydroxypropyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, N-(2-hydroxybutyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 35 N-(3-hydroxybutyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, _'x λ a η ~i o I, 7______ 15 N,1,2-trimethyl-6-{[7-(2-piperidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-lH-indool-3-carboxamide, 6-{[7-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 5 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[(2R)-tetra- hydrofuran-2-ylmethyl]-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[(2S)-tetra-hydrofuran-2-ylmethyl]-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[ethoxy-ethyl]-10 l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[2-methoxy-l-methyl-ethyl]-l-benzofuran-3-carboxamide, N-(2-methoxyethyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-l-benzofuran-3-carboxamide, 15 N-cyclopropyl-2-methyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin-4-yl)-oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-(methylamino)ethoxy]chino-lin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-(diethylamino)ethoxy]-20 chinolin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3^carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-hydroxy-ethoxy]chinolin-4-yljoxy)-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-{[7-(2-broomethoxy)chinolin-4-yl}öxy)-N-cyclopropyl-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 25 N-cyelopropyl-2-methyl-6-{7-[2-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]chinolin-4-yloxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-({7-[2-(isopropylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-({7-[2-(cyclopropylamino)ethoxy]chinolin-30 4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-[(7-{2-[(2-methoxy-l-methylethyl)amino]-ethoxy}chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-amide, 6-({7-[2-(tert-butylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-N-35 cyclopropy1-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chino-lin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, ' 1027847 16 6- ({7- [2- (cyclobutylami.no) ethoxy] chinolin-4-yl}oxy) -N-cyclopropyl-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide/ 6- {[7-(benzyloxy)chinolin-4-yl]oxy}-N-(4,6-dimethylpyri-din-2-yl)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxanu.de, 5 N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)-oxy] -2-methyl-l-benzofuran-3-carboxami.de, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-10 chinolin-4-yl]oxy}-l-bénzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperazin-l-ylethoxy)-chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-({7-[2-(dimethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 15 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-{6-[(3-methyl- butyl)amino]pyridin-3-yl}-l-benzofuran-3-carboxamide, 7- [(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide, N,2-dimethyl-7-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolin-4-yl]-20 oxy}imidazo[1,2-a]pyridine-3-carböxamide, N,2-dimethyl-6-({7-[(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)methoxy])-chinolin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3-carboxamide, N-(2-methyl-lH-indol-5-yl)-7-(trifluormethyl)chinoline-4-amine, 25 8-chloor-N-(2-methyl-lH-indol-5-yl)chinoline-4-amine, N-(2-methyl-lH-indol-5-yl)chinoline-4-amine, 6- hydroxy-N, 2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxami.de, N,2-dimethyl-6-[(6-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-thiofeen-3-carboxamide, 30 N-cyclopropyl-6-({7-[2-(ethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}-oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperidin-l-ylethoxy)-chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 7- fluor-6-[ (7-*methoxychinolin-4-yl) oxy] -2-methyl-N- (6-35 morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-l-benzofuran-3-carboxamide, 7-fluor-6—[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-l-benzofuran-3-carboxamide, __ 1 027 8 4 7 _ 17 N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperazin-l-ylethoxy)-chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-{[7-(2,3-dihydroxypropoxy)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-di-methyl-l-benzofuran-3-carboxamidef 5 N-[5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-[6-(aminomethyl)pyridin-3-yl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, 4-{[4-({2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-l-benzofuran-6-10 yljoxy)chinolin-7-yl]oxy}butaanzuur, {[4-({2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-l-benzofuran-6-yl)oxy)chinolin-7-yl]oxy]azijnzuur, N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 15 methyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxylaat, 6-((7-[2-hydroxy-3-(methylamino)propoxy]chinolin-4-yl)-oxy)-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide, en methyl-4-{[4-({2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1-benzo-20 furan-6-yl}oxy)chinolin-7-yl]oxy}butanoaat, of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
In een andere uitvoeringsvorm zijn verbindingen met de structuur van Formule (I) gekozen uit de groep bestaan-25 de uit
VT yT VT
QpP ,cP^ yf* 35 yXXrf ^ 0^06 .cwCy 1027847 __ 18 5 Sj* 0XXrcH3 ' o nrS ?* ΓΥι ; 10 ^Ν^ολλ/ , h,c-n^cA^ yHHa —/^CHj O JOj-CH3
Vh O Vn 0^0 ^ jOj®* 0Όφ
Η,Ο^ΧΧ) ,H^CQ
^y-CHj ^ch3 ^ V" / Λνη rrVcH, /
20 o0S-ch3 oA>V
Cn^oCO ,λΟ 25
Ov ƒ—CHa J^VVcH, 0^° k^N'^^0^sv<AvN<^ , · en CHj
°y-NH
Cï0^ _' 1027847_ 19 of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
In een andere uitvoeringsvorm zijn werkwijzen voor het produceren van een verbinding met de structuur van 5 Formule (I), waarbij o, 1°
yT--X3RH
Y\__ 15 is, omvattende (a) het behandelen van een carbonzuur met de formule 20 RH %on R'vii
e XX
25 met een activeringsmiddel; en (b) het in contact brengen van het overeenkomstige product met H2NRla. In verdere uitvoeringsvorm van dergelijke 30 werkwijzen wordt het activeringsmiddel gekozen uit de groep bestaande uit thionylchloride, oxalylchloride, en O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexa-fluorfosfaat (HATtJ) .
In een andere uitvoeringsvorm zijn werkwijzen voor 35 het produceren van een verbinding met de structuur van Formule (I), waarbij Γ 1027847 20 5 X’R» O 'Τ'' 10 R8 is, omvattende het be handelen van een chinolineverbinding met formule R4 Cl
15 . rULL
eJvjC 5-^W»
R ”1? N
20 met een verbinding met de formule X1R1b 25 R3(n)\ / R9 30 in aanwezigheid van een zuur. In een verdere uitvoeringsvorm van dergelijke werkwijzen is X3 NH en is genoemd zuur HC1.
In een andere uitvoeringsvorm zijn werkwijzen voor 35 het produceren van een verbinding met de structuur van Formule (I), waarbij 1027847 21 o ƒ—X3R1e ! £> ^—y f^-x2 is, omvattende het behandelen 10 van een chinolineverbinding met de formule R4 Cl R5sll 15 YYxrü
(n,J
R7 20 met een verbinding met de formule
O
R3(n) V-X3R1a j 30 in aanwezigheid van een base.
Patiënten die kunnen worden behandeld met de verbindingen met formule (I), en farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, volgens de werkwijzen van deze uitvinding 35 omvatten, bijvoorbeeld, patiënten die zijn gediagnosticeerd als hebbende psoriasis* goedaardige prostatische hypertrofie (BPH), longkanker, oogkanker, botkanker, pancre- '1027847 22 askanker, huidkanker, kanker van het hoofd en de nek, cu-taan of intraoculair melanoom, baarmoederkanker, eileider-kanker, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, gynaecologische tumoren 5 (b.v. baarmoedersarcomen, carcinoom van de eileiders, car cinoom van het endometrium, carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina of carcinoom van de vulva) , ziekte van Hodgkin, kanker van de oesophagus, kanker van de dunne darm, kanker van het endocriene systeem (b.v. kanker van 10 de schild-, bij schild- of adrenale klieren), sarcomen van zachte weefsels, kanker van de urethra, kanker van penis, prostaatkanker, chronische of acute leukemie, vaste tumoren van jeugd, lymfocytische lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter (b.v. niercelcarci-15 noom, carcinoom van de nierpelvis) , of neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (b.v. primair CNS lymfoom, ruggen-mergastumoren, hersenstamgliomen of hypofyseadenomen).
De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening 20 bij een zoogdier welke omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In één uitvoeringsvorm is ge-25 noemd farmaceutisch preparaat voor de behandeling van kanker zoals hersen-, long-, oog-, geschubde cel, blaas-, maag-, pancreas-, borst-, hoofd-, nek-, nier-, nier-, eileider-, prostaat-, colorectale, oesophageale, gynaecologische of schildklierkanker. In een andere uitvoeringsvorm 30 is genoemd farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een niet-kankerachtige hyperproliferatieve aandoening zoals goedaardige hyperplasie van dé huid (b.v. psoriasis) of prostaat (b.v. goedaardige prostatische hypertrofie (BPH)).
35 De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van pancreatitis of nierziekte (waaronder proliferatieve glomerulonefritis en diabetes-geïndu- . 1027847 23 ceerde nierziekte) bij een zoogdier welke omvat een therapeutisch effectieve verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, en een farmaceu-5 tisch aanvaardbare drager.
De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het voorkomen van blastocytenimplantatie in een zoogdier welke omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aan-10 vaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte verwant aan vasculoge-15 nese of angiogenese bij een zoogdier welke omvat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In één uit-20 voeringsvorm is genoemd farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte gekozen uit de groep bestaande uit tumorangiogenese, chronische ontstekingsziekte zoals reumatoïde artritis, atherosclerose, huidziekten zoals psoriasis, eczeem, en scleroderma, diabetes, diabetisch 25 retinopathie, retinopathie van vroegtijdigheid, leeftijd-gerelateerde gevlekte degeneratie, hemangioom, glioom, me-lanoom, sarcoom van Kaposi en eileiders-, borst-, long-, pancreas-, prostaat-, colon- en epidermoïde kanker.
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be-30 handelen van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier welke omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoem-35 de verbindingen. In één uitvoeringsvorm betreft genoemde werkwijze de behandeling van kanker zoals hersen-, oog-, geschubde cel, blaas-, maag-, pancreas-, borst-, hoofd-, l 1 0 2 7 8 4 7
______ _____I
24 nek-, oesofageale, prostaat-, collorectale, long-, renale, nier-, eileider-, gynaecologische of schildklierkanker. In een andere uitvoeringsvorm betreft genoemde werkwijze de behandeling van een niet-kankerachtige hyperproliferatieve 5 aandoening zoals goedaardige hyperplasie van de huid (b.v. psoriasis) of prostaat (b.v. BPH).
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier welke omvat het toedienen aan genoemd zoogdier 10 van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, in combinatie met een antitumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit mitotische remmers, alky-15 leringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactorremmers, celcyclusremmers, enzymen, topo-isomeraseremmers, biologische reactiemodificatoren, anti-hormomen, en antiandrogénen.
De behandeling van een hyperproliferatieve aandoening 20 bij een zoogdier welke omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een VEGF-receptortyrosinekinaseremmer kan leiden tot een onderhouden toename in bloeddruk. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast samen 25 met een antihogebloeddrukmiddel, zoals NORVASC of PROCAR-DIA XL, commercieel verkrijgbaar bij Pfizer, voor toepassing bij de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier.
Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch prepa-30 raat voor het behandelen van een ziekte verwant aan vascu-logenese of angiogenese bij een zoogdier, omvattende (a)· therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbin-35 dingen, (b) een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat van een antihogebloeddrukmiddel, en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager.
' 1 0 2 7 8 4 7_. _ 25
De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte verwant aan vasculoge-nese of angiogenese bij een zoogdier omvattende (a) een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding 5 met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, (b) een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat van een remmer van tumor-necrosefactor alfa, en (c) een farmaceutisch aanvaardbare 10 drager.
Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte verwant aan ongewenste angiogenese, endotheelcelmigratie of endotheelcel-proliferatie bij een zoogdier, omvattende (a) een thera-15 peutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, (b) een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat van een NADPH-oxidaseremmer, 20 en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaard-25 bare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, die effectief is bij het remmen van farnesylproteïnetransferase, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch prepa-30 raat voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoogdier welke omvat een hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, in combinatie met een hoeveelheid van een chemothera-35 peuticum, waarbij de hoeveelheden van de verbinding, zout, of solvaat, en van het chemotherapeuticum samen effectief zijn bij het remmen van abnormale celgroei. Vele chemothe- 1 0 27 8 4 7____________ 26 rapeutica zijn momenteel bekend in de techniek. In één uitvoeringsvorm wordt het chemotherapeuticum gekozen uit de groep bestaande uit mitotische remmers, alkyleringsmid-delen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, 5 groeifactorremmers, celcyclusreiraners, enzymen, topoïsome-raseremmers, biologische reactiemodificatoren, antihormo-nen, b.v. antiandrogenen.
De hierin beschreven verbindingen kunnen worden toegepast bij een werkwijze voor het voorkomen of verminderen 10 van de groei van tumorcellen die functionele VEGF-l-recep-toren tot expressie brengen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid van een klein molecuul VEGF-l-recep-toragonist om autocrine stimulering te remmen en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) . 15 Actieve ingrediënten in dergelijke preparaten kunnen aanwezig zijn in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en eventueel ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager.
De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden 20 toegepast in combinatie met een selectieve COX-2-remmer voor gelijktijdig, afzonderlijk of achtereenvolgend gebruik. De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatie met een afgeknotte, oplosbare Flkl/KDR-receptor om patiënten met ziekte of aandoening 25 verbonden met VEGF te behandelen. Actieve ingrediënten in dergelijke preparaten kunnen in vrije vorm aanwezig zijn of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en eventueel ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager.
30 De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatie met een tweede actief ingrediënt dat de activiteit van de epidermale groeifactor (EGF) vermindert, of daaraan bindt, of deze remt. Actieve ingrediënten in dergelijke samenstellingen kunnen aanwezig zijn 35 in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en eventueel ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager.
1027847 27
De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast om VEGF-gemedieerde angiogenese te remmen in een weefsel via verscheidene werkwijzen waaronder maar niet beperkt tot, het in contact brengen van het weefsel met 5 een remmer van NADPH-oxidase en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), door het in contact brengen van het weefsel met een remmer van reactieve zuurstof verbindingen (ROS) en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), of door het weefsel in 10 contact te brengen met een remmer van superoxidedismutase (SOD) en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I). Actieve ingrediënten in dergelijke preparaten kunnen aanwezig zijn in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en eventueel ten minste 15 één farmaceutisch aanvaardbare drager.
De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatie met moleculen die specifiek binden aan placentagroeifactor om placentagroeifactor-geïnduceer-de pathologische angiogenese, vasculaire lekkage (oedeem), 20 longhogebloeddruk, tumorvorming en/of ontstekingsaandoe-ningen te onderdrukken of te voorkomen.
De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatie met moleculen gekozen uit de groep omvattende: een antilichaam of enig fragment daarvan dat 25 specifiek bindt aan placentagroeifactor, een klein molecuul dat specifiek bindt aan placentagroeifactor of aan vasculaire endotheliële groeifactorreceptor-I, -vasculaire endotheliële groeifactorreceptor-l-antagonisten of elk fragment daarvan, een ribozyme tegen nucleïnezuren die 30 placentagroeifactor of de vasculaire endotheliële groei-factorreceptor-1 coderen, en anti-sense nucleïnezuren hy-bridiserend met nucleïnezuren die placentagroeifactor of vasculaire endotheliële groeifactorreceptor-I coderen. Actieve ingrediënten in dergelijke preparaten kunnen aanwe-35 zig zijn in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout en eventueel ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager.
1027847 28
De hierin beschreven verbindingen kunnen worden toegepast bij een werkwijze voor het remmen van de groei van niet-vaste tumorcellen die worden gestimuleerd door een ligand van vasculaire endotheliële groeifactorreceptor 5 (waaronder maar niet beperkt tot VEGFR2-kinase) bij zoogdieren, waarbij de werkwijze omvat het behandelen van de zoogdieren met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) . De hierin beschreven verbindingen kunnen worden toegepast bij een werkwijze voor het remmen 10 van de groei van niet-vaste tumoren die worden gestimuleerd door een ligand van vasculaire endotheliële groeifactorreceptor (waaronder maar niet beperkt tot VEGFR2-kinase) bij zoogdieren, waarbij de werkwijze omvat het behandelen van de zoogdieren met een effectieve hoeveelheid 15 van een verbinding met Formule (I) in combinatie met straling .
De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatie met G2/M-middelen en met therapeutische middelen waarvan de therapeutische effectiviteit 20 ten minste gedeeltelijk afhankelijk is van de aanwezigheid van een internaliserende celoppervlaktestructuur op de doelcel. Dergelijke G2/M-middelen omvatten maar zijn niet beperk tot vinorelbinetartraat, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, doxorubicine, 5FU, docetaxel, vinblastine, 25 vincristine, cyclofosfamide, apigenine, genisteïne, cy-cloxazoline. De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast in combinatie met substanties die sig-naaltransductie gemedieerd door menselijke VEGF-receptor Flt-I remmen.
30 De hierin beschreven verbindingen kunnen ook worden toegepast voor het behandelen of voorkomen van een tumor-necrosefactor-gemedieerde ziekte omvattende het mede toedienen van een tumornecrosefactor alfa-antagonist en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) 35 aan een patiënt. Overwogen tumornecrosefactor-gemedieerde ziekten omvatten maar zijn niet beperkt tot auto-immuun- 1 0 2 7 8 4 7_ ___ 29 ziekte, acute of chronische immuunziekte, ontstekingsziek-te en neurodegeneratieve ziekte.
Deze uitvinding betreft verder een werkwijze voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoogdier welke werk-5 wijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, in combinatie met be-stralingstherapie, waarbij de hoeveelheid van de verbin-10 ding, zout of solvaat in combinatie met de bestralingsthe-rapie effectief is bij het remmen van abnormale celgroei bij het zoogdier. Technieken voor het toedienen van be-stralingstherapie zijn bekend in de techniek, en deze technieken kunnen worden toegepast bij de hierin beschre-15 ven combinatietherapie. De toediening van de verbinding volgens de uitvinding in deze combinatietherapie kan worden bepaald zoals hierin beschreven.
Er wordt aangenomen dat de verbindingen met formule (I) abnormale cellen gevoeliger kunnen maken voor behande-20 ling met straling voor doeleinden van het doden en/of remmen van de groei van dergelijke cellen. Dienovereenkomstig betreft deze uitvinding verder een werkwijze voor het sensibiliseren van abnormale cellen bij een zoogdier voor behandeling met bestraling welke omvat het toedienen aan het 25 zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, welke hoeveelheid effectief is bij het sensibiliseren van abnormale cellen voor of het verhogen van de effecten van 30 behandeling met bestraling. De hoeveelheid van de verbinding, zout of solvaat met formule (I) bij deze werkwijze kan worden bepaald volgens de middelen voor het vaststellen van effectieve hoeveelheden van dergelijke hierin beschreven verbindingen.
35 Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor en een farmaceutisch preparaat voor het remmen van abnormale celgroei bij een zoogdier, wélke omvat een hoeveelheid van '1027847 30 een verbinding met formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, of een isotoop-gelabeld derivaat daarvan, en een hoeveelheid van één of meer substanties 5 gekozen uit antiangiongenesemiddelen, signaaltransductier-emmers, en antiproliferatieve middelen.
Antiangiogenesemiddelen, zoals MMP-2 (matrix-metallo-proteïnase 2) remmers, MMP-9 (matrix-metalloproteïnase 9) remmers, en COX-II (cyclo-oxygenase II) remmers, kunnen 10 worden toegepast samen met een verbinding met formule (I) en hierin beschreven farmaceutische preparaten. Voorbeelden van nuttige COX-II-remmers omvatten CELEBREX™ (ale-coxib), valdecoxib en rofecoxib. Voorbeelden van nuttige matrix-metalloproteinaseremmers worden beschreven in WO 15 96/33172 (gepubliceerd op 24 oktober 1996), WO 96/27583 (gepubliceerd op 7 maart 1996), Europese octrooiaanvrage nr. 9730497.1 (ingediend op 8 juli 1997), Europese octrooiaanvrage nr. 99308617.2 (ingediend op 29 oktober 1999), WO 98/07697 (gepubliceerd op 26 februari 1998), WO 20 98/03516 (gepubliceerd op 29 januari 1998), WO 98/34918 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/34915 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/33768 (gepubliceerd op 6 augustus 1998), WO 98/30566 (gepubliceerd op 16 juli 1998), Europese octrooipublicatie 606.046 (gepubliceerd op 25 13 juli 1994), Europese octrooipublicatie 931.788 (gepu bliceerd op 28 juli 1999), WO 90/05719 (gepubliceerd op 31 mei 1990), WO 99/52910 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/52889 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/29667 (gepubliceerd op 17 juni 1999), PCT Internationale oc-30 trooiaanvrage nr. PCT/IB98/01113 (ingediend op 21 juli 1998), Europese octrooiaanvrage nr. 99302232.1 (ingediend op 25 maart 1999), Engelse octrooiaanvrage nummer 9912961.1 (ingediend op 3 juni 1999), Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 60/148.464 (ingediend op 12 augustus 35 1999), Amerikaans octrooischrift 5.863.949 (verleend op 26 januari 1999), Amerikaans octrooischrift 5.861.510 (verleend op 19 januari 1999) en Europese octrooipublicatie ' 1027847 31 780.386 (gepubliceerd op 25 juni 1997), welke alle hierin in hun geheel door verwijzing worden opgenomen. MMP-2- en MMP-9-remmers die de voorkeur hebben zijn die welke weinig of geen activiteit hebben bij het remmen van MMP-1. Meer 5 voorkeur hebben die welke selectief MMP-2 en/of MMP-9 remmen ten opzichte van de andere matrix-metalloproteïnases (d.w.z. MMP-1, MMP-3. MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 en MMP-13).
Sommige specifieke voorbeelden van MMP-remmers nuttig 10 bij de onderhavige uitvinding zijn Prinomastat, RO 32-3555, RS 13-0830, en de verbindingen aangehaalde in de volgende lijst: 3-[[4-(4-fluor^fenoxy)-benzeensulfonyl]- (1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl)-amino]-propionzuur; 3-exo-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonyamino]-8-oxa-bi-15 cyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide; (2R,3R)-1-[4- (2-chloor-4-fluor-benzyloxy)-benzeensulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carbonzuurhydroxyamide; 4-[4-(4-fluor-fenoxy) -benzeensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-carbon-zuurhydroxyamide; 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonyl]-20 (1-hydroxycarbamoyl-cyclobutyl)-amino]-propionzuur; 4-[4- (4-chloor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-tetrahydro-pyran- 4-carbonzuurhydroxyamide; (R)-3-[4-(4-chloor-fenoxy)-benzeensulfonylamino] -tetrahydro-pyran-3-carbonzuurhydroxy-amide; (2R,3R)-l-[4-(4-fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzeen-25 sulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carbonzuur- hydroxyamide; 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonyl]-(1-hydroxycarbamo-yl-l-methyl-ethyl)-amino]-propionzuur; 3-[[4-(4-fluor- fenoxy) -benzeensulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-30 pyran-4-yl)-amino]-propionzuur; 3-exo-3-[4-(4-chloor- fenoxy) -benzeensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octaan- 3-carbonzuurhydroxyamide; 3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octaan-3-carbon-zuurhydroxyamide; en (R)-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzeen-35 sulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-carbonzuurhydroxyamide; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten van genoemde verbindingen. Andere antiangiogenesemiddelen, waar 1027847 32 onder andere COX-II-remmers en andere MMP-remmers, kunnen ook worden toegepast bij de onderhavige uitvinding.
Deze uitvinding betreft verder een werkwijze voor het behandelen van een ziekte verwant aan vasculogenese of an-5 giogenese bij een zoogdier, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solva-ten van genoemde verbindingen, samen met een therapeutisch 10 effectieve hoeveelheid van een anti-hogebloeddrukmiddel.
Een verbinding met formule (I) kan ook worden toegepast met signaaltransductieremmers, zoals middelen die EG-FR (epidermale groeifactorreceptor) reacties kunnen remmen, zoals EGFR-antilichamen, EGF-antilichamen, en molecu-15 len die EGFR-remmers zijn; VEGFR (vasculaire andotheliële groeifactorreceptor) remmers, zoals organische moleculen j of antilichamen die binden aan de VEGF-receptor; en erbB2-receptorremmers, zoals organische moleculen of antilichamen die binden aan de erbB2-receptor, bijvoorbeeld, HER-20 CEPTIN™ (Genetech, Ine. te South San Francisco, Califor-nië, USA).
EGFR-remmers worden bijvoorbeeld beschreven in WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), WO 98/14451 (gepubliceerd op 9 april 1998), WO 98/02434 (gepubliceerd op 25 22 januari 1998), en Amerikaans octrooischrift 5.747.498 (verleend op 5 mei 1998), en dergelijke substanties kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding zoals hierin beschreven. EGFR-remmende middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de monoklonale antilichamen C225 en an-30 ti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated te New York,
New York, USA), de verbindingen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim) , MDX-447 (Medarex Ine. te Annandale, New Jersey, USA), en OLX-103 (Merck & Co. te Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech 35 Research) en EGF-fusietoxine (Seragen Ine. te Hopkinton, Massachusetts). Deze en andere EGFR-remmende middelen kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding.
. 1027847 33 VEGFR-remmers, bijvoorbeeld SU-5416 en SU-6668 (Sugen Ine. te South San Francisco, Californië, USA), kunnen ook ! worden gecombineerd met de verbinding volgens de onderhavige uitvinding. VEGFR-remmers worden bij beschreven in WO 5 99/24440 (gepubliceerd op 20 mei 1999, PCT internationale aanvrage PCT/IB99/00797 (ingediend op 3 mei 1999), in WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 augustus 1995), WO 99/61422 (gepubliceerd op 2 december 1999), Amerikaans octrooi-schrift 5.834.504 (verleend op 10 november 1998), WO 10 98/50356 (gepubliceerd op 12 november 1998), Amerikaans
octrooischrift 5.883.113 (verleend op 16 maart 1999), Amerikaans öctrooischrift 5.886.020 (verleend op 23 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.792.783 (verleend op 11 augustus 1998), WO 99/18349 (gepubliceerd op 4 maart 15 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO
97/22596 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (gepubliceerd op 3 december 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd óp 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999), en WO 98/02437 (gepubliceerd op 2 januari 1998), 20 welke alle hierin in hun geheel door verwijzing worden op-gehomen. Andere voorbeelden van sommige specifieke VEGFR-remmers toepasbaar bij de onderhavige uitvinding zijn IM862 (Cytran Ine. te Kirkland, Washington, USA); anti-VEGFR monoklonale antilichamen van Genentech, Ine. te 25 South San Francisco, Californië; en angiozyme, een synthetisch ribozyme van Ribozyme (Boulder, Colorado), en Chiron (Emeryville, Californië). Deze en andere VEGFR-remmers kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding zoals hierin beschreven.
30 ErbB2-receptorremmers, zoals GW-289274 (Glaxo Well come plc) , en de monoklonale antilichamen AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Ine. te The Woodlands, Texas, USA) en 2B-1 (Chiron), kunnen verder worden gecombineerd met de verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld die aangegeven in 35 WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 99/35132 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1027847 34 1998), WO 97/13760 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans oc-trooischrift 5.587.458 (verleend op 24 december 1996), en Amerikaans octrooischrift 5.877.305 (verleend op 2 maart 5 1999), welke alle hierin in hun geheel door verwijzing worden opgenomen. ErbB2-receptorremmers nuttig bij de onderhavige uitvinding worden ook beschreven in Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 60/117.341, ingediend op 27 januari 1999 en in Amerikaanse voorlopige aanvrage nr. 10 60/117.346, ingediend op 27 januari 1999, welke beide hierin in hun geheel door verwijzing worden opgenomen. De ErbB2-receptorremmerverbindingen en substantie beschreven in de hiervoor genoemde PCT-aanvragen, Amerikaanse oc^ trooischriften en Amerikaanse voorlopige aanvragen, alsme-15 de andere verbindingen en substanties die de erbB2-recep-tor remmen, kunnen worden toegepast met de verbindingen Volgens de onderhavige uitvinding.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast met andere middelen nuttig bij het behande-20 len van abnormale celgroei of kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, middelen in staat tot het verhogen van anti-tumorimmuunreacties, zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfocyte-nantigeen 4) antilichamen, en andere middelen in staat tot het blokkeren van CTLA4; en anti-proliferatieve middelen 25 zoals andere farnesylproteïnétransferaseremmers, en dergelijke. Specifieke CTLA4-antilichamen die kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding omvatten die beschreven in Amerikaanse voorlopige aanvrage 60/113.647 (ingediend op 23 december 1998) die door verwijzing in 30 zijn geheel wordt opgenomen, maar andere CTLA4-antilicha-men kunnen worden toegepast bij de onderhavige uitvinding.
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop-gelabelde verbindingen, die identiek zijn aan die aangehaald in formule (I), behalve voor het feit dat één of meer atomen 35 zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massa-getal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen .1027847 35 die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 10F, en 5 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van genoemde verbindingen die de hiervoor genoemde isotopen bevatten en/of andere isotopen of van andere atomen zijn binnen de omvang van deze uitvinding. Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen 10 volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en X4C zijn opgenomen, zijn nuttig in geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelings-assays. Getritieerde, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, isotopen zijn opgemerkt voor hun gemak van bereiding 15 en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen derhalve wor-20 den toegepast onder sommige omstandigheden. Isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) volgens deze uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door de procedures beschreven in de Schema's en/of in de Voorbeelden hieronder uit te voeren, door het substitueren van een ge-25 makkelijk verkrijgbaar isotoop-gelabeld reagens voor een niet-isotoop-gelabeld reagens.
De verbindingen met formule (I) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, of farmaceutisch aanvaardbare solvaten van genoemde verbindingen, kunnen elk onafhankelijk ook 3Ö worden toegepast in een palliatieve neo-adjuvant/adjuvant-therapie bij het verlichten van de symptomen verbonden met de hierin aangehaalde ziekten alsmede de symptomen verbonden met abnormale celgroei. Een dergelijke therapie kan een monotherapie zijn of kan zijn in een combinatie met 35 chemotherapie en/of immunotherapie.
Als de substituenten zelf niet verenigbaar zijn met de synthetische werkwijzen volgens deze uitvinding, kan de 1027847 36 substituent worden beschermd met een geschikte beschermende groep dié stabiel is voor de reactieomstandigheden toegepast bij deze werkwijzen. De beschermende groep kan worden verwijderd op een geschikt punt in de reactievolgorde 5 van de werkwijze om een gewenst tussenproduct of gewenste doelverbinding te verschaffen. Geschikte beschermende groepen en de werkwijzen voor het beschermen en ontscher-men van verschillende substituenten met behulp van dergelijke geschikte beschermende groepen zijn de vakman alge-10 meen bekend; waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in T. Greene en P. Wuts, Protectinq Groups in Chemical Syn-thesis (3e uitgave), John Wiley & Sons, NY (1999), welke hierin in zijn geheel door verwijzing wordt opgenomen. In sommige gevallen kan een substituent specifiek worden ge-15 kozen om reactief te zijn onder bepaalde reactieomstandigheden toegepast bij de werkwijzen volgens deze uitvinding. Onder deze omstandigheden zetten de reactieomstandigheden de gekozen substituent om in een andere substituent die hetzij nuttig is in een tussenproductverbinding bij de 20 werkwijzen volgens deze uitvinding hetzij een gewenste substituent is in een doelverbinding.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben. Dergelijke di-astereomere mengsels kunnen worden gescheiden in hun af-25 zonderlijke diastereomeren op basis van hun fysisch chemische verschillen met behulp van de vakman bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door chromatografie of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door de enantiomere mengsels om te zetten in een diastèromeer 30 mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (b.v. alcohol), scheiden van de diastereomeren en omzetten (b.v. hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Al dergelijke isomeren, waaronder diastereomere mengsels en 35 zuivere enantiomeren worden beschouwd als deel van de uitvinding.
i 1027847 37
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in bepaalde gevallen voorkomen als tautomeren. Deze uitvinding betreft de toepassing van al dergelijke tautomeren en mengsels daarvan.
5 Bij voorkeur worden de verbindingen volgens de onder havige uitvinding toegepast in een vorm die ten minste 90 % optisch zuiver is, dat wil zeggen, een vorm die ten minste 90 % van een enkelvoudig isomeer (80 % enantiomere overmaat ("e.e.") of diastereomere overmaat ("d.e."), met 10 meer voorkeur ten minste 95 % (90 % e.e. of d.e.), zelfs met meer voorkeur 97,5 % (95 % e.e. of d.e.), en met de meeste voorkeur ten minste 99 % (98 % e.e. of d.e.) bevat.
Bovendien zijn de formules bedoeld om gesolvateerde alsmede ongesolvateerde vormen van de geïdentificeerde 15 structuren te dekken. Bijvoorbeeld omvat Formule (I) verbindingen met de aangegeven structuur in zowel gehydra-teerde als niet-gehydrateerde vormen. Additionele voorbeelden van solvaten omvatten de structuren in combinatie met isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethylacetaat, 20 azijnzuur of ethanolamine.
In het geval van middelen die vaste stoffen zijn, wordt begrepen door de vakman dat de verbindingen volgens de uitvinding en zouten kunnen voorkomen in verschillende kristal- of polymorfe vormen, welke alle zijn bedoeld bin-25 nen de omvang van de onderhavige uitvinding en gespecificeerde formules te zijn.
Definities 30 Zoals hierin gebruikt, hebben de volgende termen de volgende betekenissen, tenzij uitdrukkelijk anderszins aangegeven.
De term "omvattende" en "waaronder" worden in hun open, niet-beperkende zin gebruikt.
35 De termen "abnormale celgroei" en "hyperproliferatie- ve aandoening" worden uitwisselbaar in deze aanvrage gebruikt .
1027847 38 "Abnormale celgroei" betreft celgroei die onafhankelijk is van normale regelmechanismen (b.v. verlies van contactremming), waaronder de abnormale groei van normale cel en de groei van abnormale cellen. Dit omvat, maar is 5 niet beperkt tot, de abnormale groei van: (1) tumorcellen (tumoren), zowel goedaardig als kwaadaardig, die een geactiveerd Ras-oncogeen tot expressie brengen; (2) tumorcellen, zowel goedaardig als kwaadaardig, waarbij het Rasproteïne wordt geactiveerd als resultaat van oncogene mu-10 tatie in een ander gen; (3) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere proliferatieve ziekten waarbij afwijkende Ras-activering optreedt. Voorbeelden van dergelijke goedaardige proliferatieve ziekten zijn psoriasis, goedaardige prostatische hypertrofie, menselijk papillomavirus 15 (HPV)^ en restenose. "Abnormale celgroei" betreft en omvat ook de abnormale groei van cellen, zowel goedaardig als kwaadaardig, resulterend uit de activiteit van het enzym farnesylproteïnetransferase.
De term "acyl" omvat alkyl, aryl, of heteroarylsub-20 stituenten bevestigd aan een verbinding via een carbonyl-functionaliteit (b.v. -C(0)-alkyl, -C(0)-aryl, enz.).
De term "acylamino" betreft een acylrest gehangen aan een amino- of alkylaminogroep, en omvat -C(0)-NH2 en -C(O)-NRR'-groepen waarbij R en R' zijn zoals gedefinieerd 25 in verbinding met alkylamino.
De term "acyloxy" betreft de estergroep -0C(0)-R, waarbij R H), alkyl, alkenyl, alkynyl of aryl is.
De term "alkenyl" omvat alkyldelen met ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding, waaronder E- en Z-iso-30 meren van genoemd alkenyldeel. De term omvat ook cyclo-alkyldelen met ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding, d.w.z. cycloalkenyl. Voorbeelden van alkenylres-ten omvatten ethenyl, propenyl, butenyl, 1,4-butadienyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, but-35 3-enyl, 2-methylprop-2-enyl, hex-2-enyl, en dergelijke. Een alkenylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn.
l 1027847 39
De term "alkenyleen" betreft een divalente rechte keten, vertakte keten of cyclische verzadigde alifatische groep die ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding bevat, en omvattende E- en Z-isomeren van genoemd alkeny-5 leendeel. Een alkenyleengroep kan eventueel gesubstitueerd zijn.
De term "alkoxy" betekent een O-alkylgroep. Voorbeelden van alkoxyresten omvatten methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy 10 en dergelijke.
De term "alkyl" betekent verzadigde monovalente kool-waterstofresten met rechte, cyclische of vertakte delen. Een "alkylgroep" kan een eventuele koolstof-koolstof dubbele of drievoudige binding omvatten waarbij de alkylgroep 15 ten minste twee koolstofatomen omvat. Cycloalkyldelen vereisten ten minste drie koolstofatomen. Voorbeelden van rechte of vertakte alkylresten omvatten methyl (Me), ethyl (Et) , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, 20 octyl en dergelijke. Een alkylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn.
De term "alkylamino" betreft de -NRR'-groep, waarbij R en R' onafhankelijk worden gekozen uit waterstof (maar R en R' kunnen niet beide waterstof zijn), alkyl-, en aryl-25 groepen; of R en R' kunnen, samen genomen, een cyclisch ringsysteem vormen.
De term "alkyleen" betreft een divalente rechte keten, vertakte keten of cyclische verzadigde alifatische groep. De laatste groep kan ook meer specifiek worden aan-30 geduid als een cycloalkyleengroep. Een alkyleengroep kan ; eventueél gesubstitueerd zijn.
De term "alkylthio", alleen of in combinatie, betreft een eventueel gesubstitueerde alkylthiorest, aikyl-S-.
De term "alkynyl" betreft recht- en vertaktketenige 35 alkynylgroepen met 2 tot 12 koolstofatomen, bij voorkeur 2 tot 6 koolstofatomen, en met meer voorkeur 2 tot 4 kool-stofatomèn. Illustratieve alkynylgroepen omvatten prop-2- 1027847 40 ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, 2-methylbut-2-ynyl, hex-2-ynyl, en dergelijke. Een alkynylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn.
De term "amide" betreft de rest -C(O)N(R')R") waarbij 5 R' en R" elk onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, -OH, alkoxy, cycloalkyl, hetero-cycloalkyl, heteroaryl, aryl zoals hierboven gedefinieerd; of R' en R" cycliseren samen met het stikstofatoom om een heterocycloalkyl of heteroaryl te vormen.
10 De term "amino" betreft de -NH2-groep.
De term "anti-neoplastisch middel" betreft middelen in staat tot het remmen of voorkomen van de groei van neo-plasmen, of het stoppen van de rijping en proliferatie van kwaadaardige (kanker)cellen.
15 De term "aromatisch" betreft verbindingen of delen omvattende meervoudige geconjugeerde dubbele bindingen. Voorbeelden van aromatische delen omvatten, zonder beperking, aryl- of heteroarylringsystemen.
De term "aryl" (Ar) betekent een organische rest af- 20 geleid van een monocyclische of polycyclische aromatische koolwaterstof door verwijdering van één waterstof, zoals fenyl of naftyl. Arylgroepen die de voorkeur hebben 4 tot 20 ringatomen, en met meer voorkeur 6 tot 14 ringatomen. Een arylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn. Illustra- 25 tieve voorbeelden van arylgroepen omvatten de volgende delen: o. 00.000.cö 35 , en dergelijke.
1027847 41
De term "aryloxy" betekent aryl-O-.
De term "arylthio" betekent een arylthiorest, aryl-S-
De term "carbamoyl" of "carbamaat" betreft de groep -5 0-C(0)-NRR" waarbij R en R" onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, alkyl- en arylgroepen; en R en R" samen genomen een cyclisch ringsysteem kunnen vormen.
De term "carbocyclyl" omvat eventueel gesubstitueerde cycloalkyl- en aryldelen. De term "carbocyclyl" omvat ook 10 cycloalkenyldelen met ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding.
De term "carboxyesters" betreft -C(0)0R waarbij R alkyl of aryl is.
De term "cycloalkyl" betreft een monocyclische of po-15 lycyclische rest welke slechts koolstof en waterstof bevat, en welke verzadigd, gedeeltelijk onverzadigd of volledig onverzadigd kan zijn. Een cycloalkylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn. Cycloalkylgroepen die de voorkeur hebben omvatten groepen met 3 tot 12 ringatomen, met 20 meer voorkeur 5 tot 10 ringatomen. Illustratieve voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten de volgende delen: < „ Λ . □>. , CO . 00 >□· O. O- O-O-00
” oA 0 · 0 O.^b.O
- CO'00· co en verbindingen van dergelijke.
1027847 42
De term "halo" of "halogeen" betekent fluor, chloor, broöm of jood. Halogeengroepen die de voorkeur hebben zijn fluor, chloor en broom.
De termen halogeenalkyl, halogeenalkenyl, halo-5 geenalkynyl en halogeenalkoxy omvatten alkyl-, alkenyl-, alkynyl- en alkoxystructuren, die zijn gesubstitueerd met één of meer halogeengroepen of met combinaties daarvan.
De termen "heteroalkyl", "heteroalkenyl" en "hetero-alkynyl" omvatten eventueel gesubstitueerde alkyl-, alke- 10 nyl- en alkynylresten en welke één of meer skeletketenato-men hebben, gekozen uit een atoom anders dan koolstof, b.v. zuurstof, stikstof, zwavel, fosfor of combinaties daarvan.
De term "heteroaryl" (heteroAr) betreft een arylgroep 15 die één of meer ringheteroatomen omvat gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel. Een heteróarylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn. De polycyclische heteroarylgroep kan geanelleerd of niet-geanelleerd zijn. Illustratieve voorbeelden van arylgroepen omvatten de volgende delen: 20 n^n n^n ιι^νΛ r*v\ - N^N . ’ »ό.ύ,ύ ,ύ,ύ,ϋ.ύ ύ,ύ. 0.0.0.0.0.
30 (? cco 35 en dergelijke.
1027847 43
De term "heterocyclyl" betreft aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen met 1 tot 4 heteroato-men elk gekozen uit 0, S en N, waarbij elke heterocyclische groep 4 tot 10 atomen in het ringsysteem ervan heeft, 5 en met dien verstande dat de ring van genoemde groep geen twee aangrenzende 0- of S-atomen bevat. Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen met slechts 4 atomen in hun ringsysteem, maar aromatische heterocyclische groepen moeten ten minste 5 atomen in hun ringsysteem 10 hebben. De heterocyclische groepen omvatten benzo-geanel-leerde ringsystemen. Een voorbeeld van een 4-ledige heterocyclische groep is azetidinyl (afgeleid van azetidine). Een voorbeeld van een 5-ledige heterocyclische groep is thiazolyl. Een voorbeeld van een β-ledige heterocyclische 15 groep is pyridyl, en een voorbeeld van een 10-ledige heterocyclische groep is chinolinyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn pyrrolidinyl, te-trahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, te-trahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 20 piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazi-nyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, öxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidi-nyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-25 dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen zijn 30 pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochi-nolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnoli-nyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, tri-35 azinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1027847 44 nafthyridinyl en furopyridinyl. De voorgaande groepen, zoals afgeleid van de hierboven vermelde groepen, kunnen C-bevestigd of N-bevestigd zijn waar zulks mogelijk is· Bijvoorbeeld kan een groep afgeleid van pyrrool pyrrol-l-yl 5 (N-bevestigd) of pyrrol-3-yl (C-bevestigd) zijn. Verder kan een groep afgeleid van imidazool imidazol-l-yl of imi-dazol-3-yl (beide N-bevestigd) of imidazol-2-yl, imidazol- 4-yl of imidazol-5-yl (alle C-bevestigd) zijn. De heterocyclische groepen omvatten benzo-geanelleerde ringsystemen 10 en ringsystemen gesubstitueerd met één of twee oxo (=0) delen zoals pyfrolidin-2-on Een heterocyclylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn.
De term "heterocyclisch" omvat zowel heterocyclo-alkyl- als heteroarylgroepen.
15 Een "heterocycloalkyl"groep betreft een cycloalkyl- groep die ten minste één heteroatoom omvat, gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel.
De resten kunnen geanelleerd zijn met een aryl of he-teroaryl. Illustratieve voorbeelden van heterocycloalkyl- ' 20 groepen omvatten
O
0 0. p o O 0 0 ö. ö.ó.ó&.ö.
" Ö.0.Ö.0.>.Ö.Q.
- o.0.0.o.ö-ó.h Η Η H |-|
3= dco.i)^ CO
1 o 27 8 47__ en dergelijke.
IDe term "5-ledig heterocyclisch", "5- of 6-ledig heterocyclisch", "5- tot 8-ledig heterocyclisch", "5- tot 10-ledig heterocyclisch" of "5- tot 13-ledig heterocyclisch" omvat aromatische en niet-aromatische heterocycli-5 sche groepen met 1 tot 4 heteroatomen elk gekozen uit 0, S en N, waarbij elke heterocyclische groep 5, 6, 5 tot 8, 5 tot 10 of 5 tot 13 atomen in het ringsystemen heeft respectievelijk.
De term "ledige" ring kan elke cyclische structuur 10 omvatten. De term "ledige" is bedoeld het aantal skeleta-tomen die de ring vormen aan te duiden. Derhalve zijn bijvoorbeeld cyclohexyl, pyridine, pyran en thiopyran 6-ledige ringen en cyclopentyl, pyrrool, furan, en thiofeen zijn 5-ledige ringen.
15 De term "neoplasme" is gedefinieerd zoals in Sted- man's Medical Dictionary 25e uitgave (1990) en betreft een abnormaal weefsel dat groeit door cellulaire proliferatie sneller dan normaal en voortgaat te groeien nadat de stimuli de nieuwe groei initieerden ophoudt. Neoplasmen ver-20 tonen gedeeltelijke of volledig gebrek aan structurele organisatie en functionele coördinatie vergeleken met normaal weefsel, en vormen gewoonlijk een afzonderlijke massa weefsel die hetzij goedaardig (goedaardige tumor) hetzij kwaadaardig (kanker) kan zijn.
25 "Eventueel gesubstitueerde" groepen kunnen gesubsti tueerd of ongesubstitueerd zijn. Indien gesubstitueerd, kunnen de substituenten van een "eventueel gesubstitueerde" groep, zonder beperking, één of meer substituenten omvatten, onafhankelijk gekozen uit de volgende groepen of 30 aangeduide subreeksen daarvan: (Οι-Οε) alkyl, (C2-C6)alke- nyl, (C2-C6)alkynyl, (Cj-Ce) heteroalkyl, (Cj-Cö) halogeen-alkenyl, (C2-C6) halogeenalkynyl, (C3-C6) cycloalkyl, fenyl, (Ci-C6) alkoxy, fenoxy, (Ci-C6) halogeenalköxy, amino, (Ci-C6) alkylamino, (Ci-Cö) alkylthio, fenyl-S-, oxo, (Ci-C6)-35 carboxyester, (Οχ-Οε) carboxamido, (Cx-C6) acyloxy, H, halogeen, CN, N02, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, SH, SCH3, OH, 0CH3, OCF3, CH3, CF3, C(0)CH3, C02CH3, C02H, C(0)NH2, pyridinyl, 1027847 46 thiofeen, furanyl, (Οχ-Οβ) carbamaat, en (Cx-C6) ureum. Een eventueel gesubstitueerde groep kan ongesubstitueerd zijn (b.v. -CH2CH3) , volledig gesubstitueerd (b.v. -CH2CF3) , mo-nogesubstitueerd (b.v. -CH2CH2F) of gesubstitueerd op een 5 niveau overal tussen volledig gesubstitueerd en mono-gesubstitueerd (b.v. -CH2CF3) .
De term "oxo" betekent een "0"-groep.
De term "perhalogeen" betreft groepen waarbij elke C-H-binding is vervangen door een C-halogeenbinding op een 10 alifatische of arylgroep. Voorbeelden van perhalogeenalky-lgroepen omvatten -CF3 en -CFCI2.
De term "gesubstitueerd" betekent dat de groep in kwestie, b.v. alkylgroep, enz., één of meer substituenten kan dragen.
15 De term "ureyl" of "ureum" betreft de groep -N(R)- C(0))-NR'R", waarbij R, R' en R" onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, alkyl, aryl; en waarbij elk van R-R', R'-R" of R-R" samen genomen een cyclisch ringsysteem kunnen vormen.
20
Farmaceutische formuleringen en preparaten
Behalve verbindingen met Formule I omvat de uitvinding N-oxiden, farmaceutisch aanvaardbare solvaten, en 25 farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen en solvaten.
De term "farmaceutisch aanvaardbaar" betekent farmacologisch aanvaardbaar en in hoofdzaak niet-toxisch voor de patiënt aan wie het middel wordt toegediend.
30 Een "farmacologisch preparaat" betreft een mengsel van één of meer van de hierin beschreven verbindingen, of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, met andere chemische bestanddelen, zoals fysiologisch aanvaardbare dragers en/of excipiënten. Het doel van een farmacologisch 35 preparaat is om toediening van een verbinding aan een organisme te vergemakkelijken.
_1027847 47
Een "fysiologisch aanvaardbare drager" betreft een drager of verdunningsmiddel dat geen aanzienlijke of anderszins onaanvaardbare irritatie veroorzaakt aan een organisme en niet onaanvaardbaar de biologische activiteit 5 en eigenschappen van de toegediende verbinding teniet doet.
Een "excipiënt" betreft in het algemeen een substantie, dikwijls een inerte substantie, toegevoegd aan een farmacologisch preparaat of anderszins gebruikt als een 10 vehikel om toediening van een verbinding verder te vergemakkelijken. Voorbeelden van excipiënten omvatten maar zijn niet beperkt tot calciumcarbonaat, calciumfosfaat, diverse suikers en typen van zetmeel, cellulosederivaten, gelatine, plantaardige oliën en polyethyleenglycolen.
15 Een "farmaceutisch aanvaardbaar zout" is bedoeld een zout te betekenen dat de biologische effectiviteit van de vrije zuren en basen van de specifieke verbinding behoudt en dat niet biologisch of anderszins ongewenst is. Een verbinding volgens de uitvinding kan een voldoende zure, 20 een voldoende basische, of beide functionele groepen bezitten, en dienovereenkomstig reageren met een aantal anorganische of organische basen, en anorganische en organische zuren, om een farmaceutisch aanvaardbaar zout te vormen. Illustrerende farmaceutisch aanvaardbare zouten om-25 vatten die zouten bereid door reactie van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met een mineraal of organisch zuur of éen anorganische base, zoals zouten waaronder sulfaten, pyrosulfaten, bisulfaten, sulfieten, bi-sulfieten, fosfaten, monowaterstoffosfaten, diwaterstof-30 fosfaten, metafosfaten, pyrofosfaten, chloriden, bromiden, jodiden, acetaten, propionaten, decanoaten, caprylaten, acrylaten, formiaten, isobutyraten, caproaten, heptanoa-ten, propiolaten, oxalaten, malonaten, succinaten, subera-ten, sebacaten, fumaraten, maleaten, butyn-1,4-dioaten, 35 hexyn-1,6-dioaten, benzoaten, chloorbenzoaten, methylben-zoaten, dinitrobenzoaten, hydroxybenzoaten, methoxybenzoa-ten, ftalaten, sulfonaten, xyleensulfonaten, fenylaceta- ' 1027847 48 ten, fenylpropionaten, fenylbutyraten, citraten, lacta-ten, γ-hydroxybutyraten, glycolaten, tartraten, methaansul-fonaten, propaansulfonaten, naftaleen-l-sulfonaten, nafta-leen-2-sulfonaten, en mandelaten.
5 Als de verbinding volgens de uitvinding een base is, kan het gewenste farmaceutisch aanvaardbare zout worden bereid met behulp van elke geschikte werkwijze beschikbaar in de techniek, bijvoorbeeld behandeling van de vrije base met een anorganisch zuur, zoals chloorwaterstofzuur, 10 broomwaterstofzuur, zwavelzuur, sulfaminezuur, salpeterzuur, fosforzuur en dergelijke, of met een organisch zuur, zoals azijnzuur, fenylazijnzuur, propionzuur, stearine-zuur, melkzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, hydroxymaleï-nezuur, isethioninezuur, barnsteenzuur, amandelzuur, fu-15 maarzuur, malonzuur, druivenzuur, oxaalzuur, glycolzuur, salicylzuur, een pyranosidylzuur, zoals glucuronzuur of galacturonzuur, een alfa-hydroxyzuur, zoals citroenzuur of wijnsteenzuur, een aminozuur, zoals asparaginezuur of glu-taminezuur, een aromatisch zuur, zoals benzoëzuur, 2-20 acetoxybenzoëzuur of kaneelzuur, een sulfonzuur, zoals p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur of ethaansulfonzuur, of dergelijke.
Als de verbinding volgens de uitvinding een zuur is, kan het gewenste farmaceutisch aanvaardbare zout worden 25 bereid met behulp van elke geschikte werkwijze, bijvoorbeeld behandeling van het vrije zuur met een anorganische of organische base, zoals een amine (primair, secundair of tertiair), een alkalimetaalhydroxide of aardalkalimetaal-hydroxide, of dergelijke. Illustratieve voorbeelden van 30 geschikte zouten omvatten organische zouten afgeleid van aminozuren, zoals glycine en arginine, ammoniak, carbona-ten, bicarbonaten, primaire, secundaire en tertiaire ami-nen, en cyclische aminen, zoals benzylaminen, pyrrolidi-nen, piperidine, morfoline en piperazine, en anorganische 35 zouten afgeleid van natrium, calcium, kalium, magnesium, mangaan, ijzer, koper, zink, aluminium en lithium.
_ 1027847_ 49
Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen, alternatief of behalve een verbinding met Formule (I) als een actief ingrediënt farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen omvatten. Dergelijke ver-5 bindingen en zouten worden soms hierin collectief aangeduid als "actieve middelen" of "middelen".
Er zal worden ingezien dat elke solvaat (b.v. hy-draat) vorm van verbindingen met formule (I) kan worden toegepast voor het doel van de onderhavige uitvinding.
10 Therapeutisch effectieve hoeveelheden van de actieve middelen volgens deze uitvinding kunnen worden toegepast om ziekten te behandelden gemedieerd door modulatie of regulatie van proteïnekinases. Een "effectieve hoeveelheid" is bedoeld die hoeveelheid van een middel te betekenen die 15 in hoofdzaak proliferatie remt en/of de-differentiatie van een eukaryotische cel voorkomt, b.v. een zoogdier-, insecten-, planten- of schimmelcel, en effectief is voor het aangegeven nut, b.v. specifieke therapeutische behandeling.
20 De preparaten die de verbinding(en) van de hierin be schreven bevatten kunnen worden toegediend voor profylactische en/of therapeutische behandelingen. Bij therapeutische toepassingen worden de preparaten toegediend aan een patiënt die reeds lijdt aan een proliferatieve aandoening 25 of kwaal (waaronder, maar niet beperkt tot, kanker), zoals hierboven beschreven, in een hoeveelheid voldoende om de symptomen van de proliferatieve aandoening of kwaal te genezen of ten minste gedeeltelijk te stoppen. Een hoeveelheid adequaat om dit te bewerkstelligen wordt gedefinieerd 30 als "therapeutisch effectieve hoeveelheid of dosis". Hoeveelheden effectief voor deze toepassing zullen afhangen van de ernst en het verloop van de proliferatieve aandoening of kwaal, iedere therapie, de gezondheidsstatus en reactie op de geneesmiddelen van de patiënt, en het oor-35 deel van de behandelend arts. Bij profylactische toepassingen worden preparaten die de hierin beschreven verbindingen bevatten toegediend aan een patiënt gevoelig voor 1 027 8 4 7 _________ 50 of anderszins met risico van een bepaalde proliferatieve aandoening of kwaal. Een dergelijke hoeveelheid wordt gedefinieerd een "profylactisch effectieve hoeveelheid of dosis" te zijn. Bij deze toepassing hangen de precieze 5 hoeveelheden ook af van de gezondheidstoestand, het gewicht en dergelijke van de patiënt. Het wordt goed binnen de vaardigheid van de techniek geacht om een dergelijke therapeutisch effectieve of profylactisch effectieve hoeveelheden te bepalen met behulp van routine-experimenteren 10 (b.v. een dosisescalatie klinische trial).
De termen "versterken" of "versterkend" betekent een gewenst effect te versterken of te verlangen hetzij in kracht hetzij duur. Derhalve betreft, met betrekking tot het versterken van het effect van therapeutische middelen, 15 de term "versterkend" het vermogen om het effect van andere therapeutische middelen op een systeem (b.v. een tumorcel) te verhogen of te verlengen, hetzij in kracht hetzij duur. Een "versterkend-effectieve hoeveelheid", zoals hierin gebruikt, betreft een hoeveelheid adequaat om het 20 effect van een ander therapeutisch middel in een gewenst systeem (waaronder, bij wijze van voorbeeld alleen, een tumorcel in een patiënt) te versterken. Indien toegepast in een patiënt, zullen hoeveelheden effectief voor deze toepassing afhangen van de ernst en het verloop van de 25 proliferatieve aandoening (waaronder, maar niet beperkt tot, kanker), eerdere therapie, de gezondheidstoestand en reactie op de geneesmiddelen van de patiënt, en het oordeel van de behandelend arts. Het wordt goed binnen de vaardigheid van de techniek geacht om dergelijke verster-30 kend-effectieve hoeveelheden te bepalen door routine-experimenteren .
Als eenmaal verbetering van de conditie van de patiënt is opgetreden, wordt een handhavingsdosis toegediend indien noodzakelijk. Vervolgens kunnèn de dosering of de 35 frequentie van toediening, of beide, worden verminderd, als functie van de symptomen, tot een niveau waarbij de verbeterde proliferatieve aandoening of kwaal wordt behou- _ 1 0 2 7 8 4 7_______ 51 den. Als de symptomen zijn verlicht tot het gewenste niveau, kan behandeling stoppen. Patiënten kunnen echter intermitterende behandeling vereisten op een langdurige basis na elk heroptreden van de ziektesymptomen.
5 De hoeveelheid van een gegeven middel die zal over eenkomen met een dergelijke hoeveelheid zal variëren afhankelijk van factoren zoals de bepaalde verbinding, ziektetoestand en de ernst ervan, de identiteit (b.v. gewicht) van de patiënt of gastheer die behandeling nodig heeft, 10 maar kan desalniettemin routinematig worden bepaald op een in de techniek bekende wijze volgens de bepaalde omstandigheden die het geval omgeven, waaronder, b.v., het specifieke middel dat wordt toegediend, de route van toediening, de aandoening die wordt behandeld, en de patiënt of 15 gastheer die wordt behandeld. "Behandelen" is bedoeld ten minste de verlichting van een ziektetoestand te betekenen bij een patiënt zoals een zoogdier (b.v. mens), die is geteisterd, ten minste gedeeltelijk, door de activiteit van één of meer kinases, bijvoorbeeld proteïnekinases zoals 20 tyrosinekinases, en omvat: het voorkomen dat de ziektetoestand optreedt in een zoogdier, in het bijzonder als het zoogdier wordt gevonden gepredisponeerd te zijn om de ziektetoestand te hebben maar nog niet is gediagnosticeerd als deze te hebben; het moduleren en/of remmen van de 25 ziektetoestand; en/of het verlichten van de ziektetoestand.
Middelen die krachtig celproliferatie regelen, moduleren of remmen hebben de voorkeur. Voor bepaalde mechanismen hebben remming van de proteïnekinaseactiviteit ver-30 bonden met CDK-complexen, onder andere, en die welke angi-ogenesè en/of ontsteking remmen de voorkeur. De onderhavige uitvinding betreft verder werkwijzen voor het moduleren of remmen van proteïnekinaseactiviteit, bijvoorbeeld in zoogdierweefsel, door het toedienen van een verbinding met 35 Formule (I). De activiteit van middelen als antiprolifera-tieveri wordt gemakkelijk gemeten met behulp van bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door het toepassen van gehele 1 0 Z 7 8 4 7 52 celkweken in een MTT-assay. De activiteit van de verbindingen met Formule (I) als modulatoren van proteïnekinase-activiteit, zoals de activiteit van kinases, kan worden gemeten met behulp van elk van de de vakman beschikbare 5 werkwijzen, waaronder in vivo en/of in vitro assays. Voorbeelden van geschikte assays voor activiteitsmetingen omvatten die beschreven in internationale publicatie nr. WO 99/21845; Parast, c.s., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connêll-Crowley en Harpes, Cell Cycle: Materials 10 and Methods, (Michele Pagano, red. Springer, Berlijn, Duitsland (1995); internationale publicatie nr. WO 97/34876; en internationale publicatie nr. WO 96/14843. Deze eigenschappen kunnen bijvoorbeeld worden vastgesteld door het toepassen van één of méér van de biologische 15 testprocedures uiteengezet in de onderstaande voorbeelden.
De actieve middelen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd tot farmaceutische preparaten zoals hieronder beschreven. Farmaceutische preparaten volgens deze uitvinding omvatten een effectieve modulerende, regelende 20 of remmende hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) en een inerte farmaceutisch aanvaardbare drager of verdun-ningsmiddel. In één uitvoeringsvorm van de farmaceutische preparaten worden werkzame niveaus van de verbindingen met Formule (I) verschaft om therapeutische voordelen te ver-25 schaffen inhoudende antiproliferatief vermogen. Met "werkzame niveaus" wordt bedoeld niveaus waarbij proliferatie wordt geremd, of in bedwang gehouden. Deze preparaten worden bereid in eenheidsdoseringsvorm geschikt voor de wijze van toediening, b.v. parenterale of orale toediening.
30 Een verbinding met Formule (I) kan worden toegediend in conventionele doseringsvorm bereid door het combineren van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een middel (b.v. een verbinding met Formule (I) ) als een actief ingrediënt met geschikte farmaceutische dragers of verdun-35 ningsmiddelen volgens conventionele procedures. Deze procedures kunnen inhouden mengen, granuleren en comprimeren I 1027847 53 of oplossen van de ingrediënten zoals geschikt voor de gewenste bereiding.
De toegepaste farmaceutische drager kan hetzij een vaste stof hetzij vloeistof zijn. Illustrerende vaste dra-5 gers zijn lactose, sucrose, talk, gelatine, agar, pectine, acacia, magnesiumstearaat, stearinezuur en dergelijke. Illustrerende vloeibare dragers zijn stroop, pindaolie, olijfolie, water en dergelijke. Vergelijkbaar kan de drager of het verdunningsmiddel tijdvertragings- of tijd-10 afgiftemateriaal omvatten bekend in de techniek, zoals glycerylmonostearaat of glyceryldistearaat alleen of met een was, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, me-thylmethacrylaat en dergelijke.
Een verscheidenheid aan farmaceutische vormen kan 15 worden toegepast. Als derhalve een vaste drager wordt toegepast, kan de bereiding worden getabletteerd, geplaatst in een harde gelatinecapsule in poeder- of pelletvorm, of in de vorm van een pilletje of zuigtablet. De hoeveelheid vaste drager kan variëren, maar zal in het algemeen onge-20 veer 25 mg tot ongeveer 1 g zijn. Als een vloeibare drager wordt toegepast, zal het preparaat in de vorm zijn van stroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele injec-teerbare oplossing of suspensie in een ampul of flesje of niet-waterige vloeibare suspensie.
25 Om een stabiele wateroplosbare doseringsvorm te ver krijgen, kan een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbinding met Formule (I) worden opgelost in een waterige oplossing van een organisch of anorganisch zuur, zoals 0,3 M oplossing van barnsteenzuur of citroenzuur. Als een op-30 losbare zoutvorm niet beschikbaar is, kan het middel worden opgelost in een geschikt mede-oplosmiddel of combinaties van mede-oplosmiddelen. Voorbeelden van geschikte me-de-oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alcohol, propylèenglycol, polyethyleenglycol 300, polysor-35 baat 80, glycerine en dergelijke in concentraties variërend van 0-60 % van het totale volume. In een illustrerende uitvoeringsvorm wordt een verbinding met Formule (I) 1027847 54 opgelost in DMSO en verdund met water. Het preparaat kan ook in de vorm zijn van een oplossing van een zoutvorm van het actieve ingrediënt in een geschikt waterig vehikel zoals water of isotone zoutoplossing of dextroseoplossing.
5 Er zal worden ingezien dat de feitelijke doseringen van de middelen toegepast in de preparaten volgens deze uitvinding zullen variëren volgens het bepaalde complex dat wordt toegepast, de bepaalde geformuleerde samenstelling, de wijze van toediening en de bepaalde plaats, gast-10 heer en ziekte die wordt behandeld. Optimale doseringen voor een gegeven reeks omstandigheden kunnen worden vast-gèsteld door de vakman met behulp van conventionele dose-ringsbepalingstests met het oog op de experimentele gegevens voor een middel. Voor orale toediening is een illu-15 strerende in het algemeen toegepaste dagelijkse dosis van ongeveer 0,001 tot ongeveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht, met verlopen van behandeling herhaald op geschikte tussenpozen .
De preparaten volgens de uitvinding kunnen worden be-20 reid op wijzen in het algemeen bekend voor het bereiden van farmaceutische preparaten, b.v. het toepassen van conventionele technieken zoals mengen, oplossen, granuleren, dragee maken, suspenderen, emulgeren, inkapselen, vangen of lyofiliseren. Farmaceutische preparaten kunnen op con-25 véntioriele wijze worden geformuleerd met behulp van één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers, welke kunnen worden gekozen uit excipiënten en hulpmiddelen die verwerken van de actieve verbindingen tot preparaten die farmaceutisch kunnen worden toegepast vergemakkelijken.
30 Juiste formulering is afhankelijk van de gekozen rou te van toediening. Voor injectie kunnen de middelen volgens de uitvinding worden geformuleerd tot waterige oplossingen, bij voorkeur in fysiologisch verenigbare buffers zoals Hank's oplossing, Ringer's oplossing, of fysiologi-35 sche zoutbuffer. Voor transmucosale toediening worden pe-netratiemiddelen geschikt voor de barrière die moét worden 1027847
55 I
gepermeëerd toegepast in de formulering. Dergelijke pene- I
tratiemiddelen zijn algemeen bekend in de techniek. I
Voor orale toediening kunnen de verbindingen gemakke- I
lijk worden geformuleerd door de verbindingen te combine- I
5 ren met farmaceutisch aanvaardbare dragers, bekend in de I
techniek. Dergelijke dragers maken mogelijk dat de verbin- I
dingen volgens de uitvinding worden geformuleerd als ta- I
bletten, pillen, dragees, capsules, vloeistoffen, gels, I
stropen/ slurries, suspensies en dergelijke, voor orale I
10 inname door een patiënt die moet worden behandeld. Farma- I
ceutische preparaten voor oraal gebruik kunnen worden ver- I
kregen met behulp van een vast excipiënt gemengd met het I
actieve ingrediënt (middel), eventueel malen van het re- I
sulterende mengsel, en verwerken van het mengsel van gra- I
15 nules na toevoegen van geschikte hulpmiddelen, indien ge- I
I wenst, om tabletten of drageekernen te verkrijgen. Ge- I
schikte excipiënten omvatten: vulmiddelen zoals suikers, I
waaronder lactose, sucrose, mannitol of sorbitol; en cel- I
lulosepreparaten, bijvoorbeeld maïszetmeel, tarwezetmeel, I
20 rijstzetmeel, aardappelzetmeel, gelatine, gom, methylcel- I
lulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumcarboxyme- I
thylcellulose of polyvinylpyrrolidon (PVP). Indien gewenst I
kunnen desintegratiemiddelen worden toegevoegd, zoals verknoopte polyvinylpyrrolidon, agar, of alginezuur of een 25 zout daarvan zoals natriumalginaat.
Drageekernen worden voorzien van geschikte bekledingen. Voor dit doel kunnen geconcentreerde suikeroplossingen worden toegepast, welke eventueel Arabische gom, polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, polyethyleenglycol, en/of 30 titaandioxide kunnen bevatten, lakoplossingen, en geschikte organische oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels. Kleurstoffen of pigmenten kunnen aan de tabletten of drageebe-kledingen worden toegediend voor identificatie of om verschillende combinaties van middelen te karakteriseren.
35 Farmaceutische preparaten die oraal kunnen worden toegepast omvatten druk-pas capsules gemaakt van gelatine, alsmede zachte, afgesloten capsules gemaakt van gelatine 1027847 56 en een weekmaker, zoals glycerol of sorbitol. De druk-pas capsules kunnen de middelen bevatten gemengd met vulmiddelen zoals lactose, bindmiddelen zoals zetmelen, en/of smeermiddelen zoals talk of magnesiumstearaat, en, eventu-5 eel, stabilisatoren. In zachte capsules kunnen de middelen zijn opgelost of gesuspendeerd in geschikte vloeistoffen, zoals vette oliën, vloeibare paraffine, of vloeibare poly-ethyleenglycolen. Bovendien kunnen stabilisatoren worden toegevoegd. Alle formuleringen voor orale toediening die-10 nen in doseringen te zijn geschikt voor dergelijke toediening. Voor buccale toediening nemen de preparaten de vorm aan van tabletten of zuigtabletten geformuleerd op conventionele wijzen.
Voor toediening intranasaal of door inhalatie worden 15 de verbindingen voor toepassing volgens de onderhavige uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een aërosol-spraypresentatie uit onder druk zijn pakken of een verne-velaar, met de toepassing van een geschikt drijfmiddel, b.v. dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, di-20 chloortetrafluorethaan, kooldioxide of ander geschikt gas.
In het geval van een onder druk staande aërosol kan de do-seringseenheid worden bepaald door het verschaffen van een |
afsluiter om een afgemeten hoeveelheid af te leveren. Cap- I
sules en patronen van gelatine voor toepassing in een in- j 25 haler of insufflator en dergelijke kunnen worden geformuleerd bevattende een poedermengsel van de verbinding en j een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.
De verbindingen kunnen worden geformuleerd voor pa-renterale toediening door injectie, b.v. door bolusinjec-30 tie of continue infusie. Formuleringen voor injectie kunnen worden gepresenteerd in eenheidsdoseringsvorm, b.v., in ampullen of in multidosishouders, met een toegevoegd conserveermiddel. De samenstellingen kunnen zulke vormen aannemen als suspensie, oplossingen of emulsies in olie-35 achtige of waterige vehikels, en kunnen formuleermiddelen bevatten zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeer-middelen.
_ 1 0 27 8 4 7___ 57
Farmaceutische formuleringen voor parenterale toediening omvatten waterige oplossingen van de middelen in wateroplosbare vorm. Bovendien kunnen suspensies van de middelen worden bereid zoals geschikte olieachtige injectie-5 suspensies. Geschikte lipofiele oplosmiddelen of vehikels omvatten vetoliën zoals sesamolie, of synthetische vet-zuuresters, zoals ethyloleaat of triglyceriden, of liposo-men. Waterige injectiesuspensies kunnen substanties bevatten die de viscositeit van de suspensie verhogen, zoals 10 natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol of dextran. Eventueel kan de suspensie ook geschikte stabilisatoren of middelen bevatten die de oplosbaarheid van de verbindingen verhogen om de bereiding van zeer geconcentreerde oplossingen mogelijk te maken.
15 Voor toediening aan het oog wordt het middel afgele- vèrd in een farmaceutisch aanvaardbaar oogvehikel zodanig dat de verbinding in contact met het oogoppervlak wordt gehouden gedurende een voldoende tijdsperiode om mogelijk te maken dat de verbinding de hoornvlies- en inwendige ge-20 bieden van het oog penetreert, bijvoorbeeld de anterieure kamer, posteriore kamer, glasachtig lichaam, waterige humor, glasachtige humor, hoornvlies, iris/ciliair, lens, choroïde/retina en sclera. Het farmaceutisch aanvaardbare oogvehikel kan een zalf, plantaardige olie of een inkapse-25 lend materiaal zijn. Een verbinding volgens de uitvinding kan ook direct in de glasachtige en waterige humor worden geïnjecteerd. De middelen kunnen ook worden toegediend samen met andere aanvaarde oogziektebehandelingen, zoals fo-todynamische therapie (PDT).
30 Alternatief kunnen de middelen in poedervorm zijn voor samenstelling met een geschikt vehikel, b.v. steriel pyrogeen-vrij water, voorafgaande aan gebruik. De verbindingen kunnen ook worden geformuleerd in rectale preparaten zoals zetpillen of retentie klysma's, b.v. die conven-35 tionele zetpilbasen bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.
' 1027847 58
Behalve de hierboven beschreven formuleringen, kunnen de middelen ook worden geformuleerd als een depotprepa-raat. Dergelijke lang werkende formuleringen kunnen worden toegediend door implantatie (bijvoorbeeld subcutaan of in-5 tramusculair) of door intramusculaire injectie. Derhalve kunnen de verbindingen bijvoorbeeld worden geformuleerd met geschikte polymere of hydrofobe materialen (bijvoorbeeld als een emulsie in een aanvaardbare olie) of ionen-wisselaarharsen, of als matig oplosbare derivaten, bij-10 voorbeeld als een matig oplosbaar zout.
Een illustrerende farmaceutische drager voor hydrofobe verbindingen is een mede-oplosmiddelsysteem omvattende benzylalcohol, een niet-polaire oppervlakteactieve stof, een met mater mengbaar organisch polymeer, en een waterige 15 fase. Het mede-oplosmiddelsysteem kan een VPD-mede-oplos-middelsysteem zijn. VPD is een oplossing van 3 % gew/vol benzylalcohol, 8 % gew/vol van het niet-polaire oppervlakteactieve middel polysorbaat 80, en 65 % gew/vol polyethy-leenglycol 300, opgemaakt tot volume in absolute ethanol.
20 Het VPD-mede-oplosmiddelsysteem (VPD:5W) bevat VPD verdund 1:1 met een 5 % dextrose in wateroplossing. Dit mede- oplosmiddelsysteem lost hydrofobe verbindingen goed op, en j produceert zelf lage toxiciteit na systemische toediening. j
Natuurlijk kunnen de verhoudingen van een mede-oplosmid- j 25 delsysteem aanzienlijk worden gevarieerd zonder de oplosbaarheid en toxiciteitkenmerken ervan te vernietigen. Verder kan de identiteit van de mede-oplosmiddelbestanddelen worden gevarieerd: bijvoorbeeld kunnen andere lage toxiciteit niet-polair oppervlakteactieve stoffen worden toege-30 past in plaats van polysorbaat 80; kan de fractiegrootte van polyethyleenglycol worden gevarieerd; kunnén andere bioverenigbare polymeren polyethyleenglycol vervangen, b.v. polyvinylpyrrolidon; en kunnen andere suikers of po-lysacchariden worden gesubstitueerd voor dextrose. | 35 Alternatief kunnen andere afleveringssystemen voor hydrofobe farmaceutische verbindingen worden toegepast. Liposomen en emulsies zijn bekende voorbeelden van afleve- ___ 1 0 27,8 47_____ 59 ringsvehikels of dragers voor hydrofobe geneesmiddelen.
Bepaalde organische oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide kunnen ook worden toegepast, alhoewel gewoonlijk ten kosten van grotere toxiciteit. Bovendien kunnen de verbindin-5 gen worden afgeleverd met behulp van een onderhouden afgifte systeem, zoals semi-permeabele matrices van vaste hydrofobe polymeren die het therapeutische middel bevatten. Diverse onderhouden afgifte materialen zijn vastgesteld en zijn de vakman bekend. Onderhouden afgifte capsu-10 les kunnen, afhankelijk van hun chemische aard, de verbindingen gedurende enkele weken tot meer dan 100 dagen afgeven. Afhankelijk van dè chemische aard en de biologische stabiliteit van het therapeutische reagens, kunnen additionele strategieën voor proteïnestabilisatie worden toege-15 past.
De farmaceutische preparaten kunnen ook geschikte vaste of gel-fase dragers of excipiënten omvatten. Voorbeelden van dergelijke dragers of excipiënten omvatten calciumcarbonaat, calciumfosfaat, suikers, zetmelen, cel-20 lulosederivaten, gelatine en polymeren zoals polyethyleen-glycolen.
Sommige van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verschaft als zouten met farmaceutisch verenigbare tegenioneh. Farmaceutisch verenigbare zouten kun-25 nen worden gevormd met vele zuren, waaronder chloorwater-stof-, zwavel-, azijn-, melk-, wijnsteen-, appel-, barnsteen-, enz. zouten hebben de neiging meer oplosbaar te zijn in waterige of andere protonische oplosmiddelen dan de overeenkomstige vrije-basevormen.
30 De middelen volgens de uitvinding kunnen nuttig zijn in combinatie met bekende antikankerbehandelingen zoals: DNA-interactieve middelen zoals cisplatina of doxorubici-ne; topoisomerase II-remmers zoals etoposide; tpoisomerase I-remmers zoals CPT-11 óf topotecan; tubuline wisselwer-35 kende middelen zoals paclitaxel, docetaxel of de epothilo-nen; hormonale middelen zoals tamoxifen; thymidilaat-synthaseremmers zoals 5-fluoruracil; en antimetabolieten _1 0 27 8 4 7____ 60 zoals methotrexaat. Deze kunnen samen of achtereenvolgens worden toegediend, en indien achtereenvolgens toegediend, kunnen de middelen hetzij voorafgaande hetzij na toediening van het bekende antikanker- of cytotoxische middelen 5 worden toegëdiend.
De term "chemotherapeutisch middel*' zoals hierin gebruikt omvat, bijvoorbeeld, hormonale middelen, antimeta-bolieten, DNA-interactieve middelen, tubuline-interactieve middelen, en andere zoals asparaginase of hydroxyureums.
10 DNA-interactieve middelen omvatten alkylerende midde len, zoals cisplatina, cyclofosfamide, altretamine; DNA-streng-breukmiddelen, zoals bleómycine; intercalerende topoisomerase II-remmers, b.v. dactinomycine en doxorubi-cine); niet-intercalerende topoisomerase II-remmers zoals 15 etoposide en teniposide; en de DNA kleine groefbinder pli-camydine, bijvoorbeeld.
Alkylerende middelen kunnen covalente chemische ad-ducten vormen met cellulaire DNA, RNA, of proteïnemolecu-len, of met kleinere aminozuren, glutathion, of vergelijk-20 bare chemicaliën. Voorbeelden van typerende alkylerings-middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, stikstof-mosterd, zoals chlorambucil, cyclofosfamide, isofamide, mechloorethamine, melfalan, uracilmosterd; aziridine zoals thiotepa; methaansulfonaatesters zoals busulfan; nitroso-25 ureums, zoals carmustine, lomustine, streptozocine; plati-nacomplexen, zoals cisplatina, carboplatina; bioreductieve alkylator, zoals mitomycine, en procarbazine, dacarbazine en altretamine. DNA-streng-brekende middelen omvatten bijvoorbeeld bleómycine.
30 DNA-topoisomerase II-remmers kunnen intercalatoren omvatten zoals de volgende: amsacrine, dactinomycine, dau-norubicine, doxorubicine (adriamycine), idarubicine, en mitoxantron; alsmede niet-intercalatoren zoals etoposide en teniposide.
35 Een voorbeeld van een DNA kleine groefbinder is pli- camycine.
__ 1 0 2 7 S 4 7_______ 61
Antimetabolieten interfereren in het algemeen met de productie van nucleïnezuren en daardoor groei van cellen doof één of twee belangrijke mechanismen. Bepaalde geneesmiddelen remmen productie van deoxyribonucleosidetrifosfa-5 ten die de voorlopers zijn voor DNA-synthese, en remmen derhalve DNA-replicatie. Voorbeelden van deze verbindingen zijn analogen van purinen of pyrimidinen en worden opgenomen in anabole nucleotidepaden. Deze analogen worden vervolgens gesubstitueerd in DNA of RNA in plaats van hun 10 normale tegenvoeters.
Antimetabolieten nuttig als chemotherapeutische middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: folaatantago-nisten zoals methotrexaat en trimetrexaat; pyrimidineanta-gonisten, zoals fluoruracil, fluordeoxyuridine, CB3717, 15 azacitidine, cytarabine en floxuridine, purineantagonisten zoals mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine, pento-statine; en ribonucleotidereductaseremmers zoals hydroxyu-reum.
Tubuline-interactieve middelen werken door binden aan 20 specifieke plaatsen op tubuline, een proteïne dat polyme-riseert om cellulaire microtubules te vormen. Microtubules zijn kritische celstructuureenheden en zijn vereist voor celdeling. Deze therapeutische middelen verstoren de vorming van microtubules. Illustrerende tubuline-interactieve 25 middelen omvatten vincristine en vinblastine, beide alkaloïden en paclitaxel (Taxol).
Hormonale middelen zijn ook nuttig bij de behandeling van kankers en tumoren, maar slechts zelden in het geval van B-celkwaadaardigheden. Deze worden toegepast in hormo-30 naai gevoelige tumoren en worden gewoonlijk afgeleid van natuurlijke bronnen. Hormonale middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, oestrogenen, geconjugeerde oestro-genen en ethinyloestradiol en diethylstilbesterol, chloortrianisen en idenoestrol; progestinen zoals hydroxy-35 progesteroncaproaat, medroxyprogesteron, en megoestrol; en androgenen zoals testosteron, testosteronpropionaat; fluoxymesteron, en methyltestosteron.
1027847 62
Adrenale corticosteroïden zijn afgeleid van natuurlijk adrenale cortisol of hydrocortison en worden toegepast om B-celkwaadaardigheden te behandelen. Deze worden toegepast vanwege hun antiontstekingsvoordelen alsmede het 5 vermogen van sommige om mitotische delingen te remmen en om DNA-synthese te stoppen. Deze verbindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, prednison, dexamethason, me-thylprednisolon en prednisolon.
Leutiniserend hormoon afgevende hormoonmiddelen of 10 gonadotropine-afgevende hormonantagonisten worden primair toegepast bij de behandeling van prostaatkanker. Deze omvatten leuprolideacetaat en goserelineacetaat. Deze voorkomen de biosynthese van sterolden in de testes.
Antihormonale antigenen omvatten, bijvoorbeeld, anti-15 oestrogene middelen zoals tamoxifen, antiandrogene middelen zoals flutamide; en antriadrenale middelen zoals mito-taan en aminoglutethimide.
Andere middelen omvatten hydroxyureum (dat primair lijkt te werken door remming van het enzym ribonucleotide-20 reductase), en asparaginase (een enzym dat asparagine omzet in asparaginezuur en derhalve proteïnesynthese remt).
Omvat binnen de omvang van kankertherapiemiddelen zijn radiogelabelde antilichamen, waaronder maar niet beperkt tot, Zevaline™ (IDEC Pharmaceuticals Corp.) en 25 Bexxar™ (Corixa, Ine.); de toepassing van enig ander ra- dio-isotoop (b.v. 90Y en 131I) gekoppeld aan een antilichaam of antilichaamfragment dat een antigeen herkent tot expressie gebracht door een neoplasme; uitwendige straalbe-straling of enig andere werkwijze voor toediening van 30 straling aan een patiënt.
Verder omvat binnen de omvang van kankertherapiemiddelen zijn cytotoxinen, waaronder maar niet beperkt tot een antilichaam of antilichaamfragment verbonden aan een cytotoxine, of elke andere werkwijze voor het selectief 35 afleveren van een cytotoxisch middel aan een tumorcel.
Verder omvat binnen de omvang van kankertherapiemiddelen zijn selectieve werkwijzen voor het vernietigen van ____ 1 0 27 8 4 7______ 63 DNA, of elke werkwijze voor het af leveren van warmte aan een tumorcel, waaronder bij wijze van voorbeeld alleen, nanodeeltjes.
Verder omvat binnen de omvang van kankertherapiemid-5 delen is de toepassing van ongelabelde antilichamen of an-tilichaamfragmenten iri staat tot het doden of uitputten van tumorcellen, waaronder alleen bij wijze van voorbeeld,
Rituxan™ (IDEC Pharmaceuticals Corp.) en Herceptine™ (Ge-nentech).
10 De middelen kunnen worden bereid met behulp van de reactieroutes en syntheseschema's zoals hieronder beschreven, onder toepassen van de algemene in de techniek bekende technieken met behulp van uitgangsmaterialen die gemakkelijk verkrijgbaar zijn. De bereiding van voorkeursver-15 bindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt in detail beschreven in de volgende voorbeelden, maar de vakman zal inzien dat de beschreven chemische reacties gemakkelijk kunnen worden aangepast om een aantal andere prolife-ratieven of proteïnekinaseremmers volgens de uitvinding te 20 bereiden. Bijvoorbeeld kan de synthese van niet-geïllus-treerde verbindingen volgens de uitvinding met succes worden uitgevoerd door de vakman duidelijke modificaties, b.v. door het geschikt beschermen van interfererende groepen, door het veranderen naar andere in de techniek beken-25 de geschikte reagentia, öf door het maken van routinemodi-ficaties van reactieomstandigheden. Alternatief zullen andere hierin beschreven of algemeen in de techniek bekende reacties worden herkend als hebbende toepasbaarheid voor het bereiden van andere verbindingen volgens de uitvin-30 ding.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De verbindingen met Formule (I) kunnen werken als an-35 tagonisten van de VEGFR2. Zonder te zijn gebonden aan enige bepaalde theorie, wordt gedacht dat de verbonden ringen gunstige ruimte vullende en elektrostatische complementa- 1 0 27 8 A 7 _ 64 riteit verschaft in de actieve plaats van het proteïne waarop wordt gericht: de aanwezigheid van een chinoline- deel biedt structuurvoordelen geïllustreerd door het inbrengen van ether verbonden oplosbaar makende groepen op 5 6-, of 7-positie van de chinolinering (hieronder afge- beeld):
•V
'^2 15 Bovendien, en zonder te zijn gebonden aan enige bepaalde theorie, omvatten fysisch-chemische veranderingen die resulteren uit het inbrengen van substituenten op de 6- en 7-posities van de chinolinering maar zijn niet beperkt tot: verhoogde wateroplosbaarheid en selectiviteit (tegen 20 FGF) van de bereide verbindingen en een gunstige verandering in farmacokinetiek, dynamiek en metabolisme (PDM) eigenschappen.
In de hieronder beschreven voorbeelden worden, tenzij anderszins aangegeven, alle temperaturen vermeld in graden 25 Celsius en zijn alle delen en percentages op gewichtsba-sis. Reagentia werden gekocht bij commerciële leveranciers zoals Aldrich Chemical Company of Lancaster Synthesis Ltd. en werden zonder verdere zuivering gebruikt tenzij anders- j zins aangegeven. Tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethylform- j 30 amide (DMF), dichloormethaan, tolueen en dioxaan werden gekocht bij Aldrich in Sure seal flessen en gebruikt zoals j ontvangen. Alle oplosmiddelen werden gezuiverd met behulp ! van standaardwerkwijzen de vakman algemeen bekend, tenzij | anderszins aangegeven.
35 De hieronder uiteengezette reacties werden uitgevoerd in het algemeen onder een positieve druk van argon of stikstof of met een droogbuis, bij omgevingstemperatuur . 1027847 65 (tenzij anderszins vermeld), in watervrije oplosmiddelen, en de reactiekolven werden uitgerust met rubber septa voor het inbrengen van substraten en reagentia via een injectiespuit. Glaswerk werd in de oven gedroogd en/of met 5 warmte gedroogd. Analytische dunnelaagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd op silicagel 60 F 254 platen met een glazen rug Analtech (0,25 mm) en geëlueerd met de geschikte oplosmiddelverhoudingen (vol/vol), en worden aangeduid waar geschikt. De reacties werden bepaald met behulp van 10 TLC en beëindigd zoals beoordeeld door de consumptie van uitgangsmaterialen.
Visualisatie van de TLC-platen werd gedaan met een p-anijsaldehyde sproeireagens of fosfomolybdeenzuur reagens (Aldrich Chemical 20 gew.% in ethanol) en geactiveerd met 15 warmte. Opwerkingen werden in het algemeen gedaan door het reactievolumé te verdubbelen met het reactieoplosmiddel of extractieoplosmiddel en vervolgens te wassen met de aangegeven waterige oplossingen met behulp van 25 vol.% van het extractievolume tenzij anderszins aangegeven. Productop-20 lossingen werden gedroogd boven watervrij Na2S04 voorafgaande aan filtratie en verdamping van de oplosmiddelen onder verminderde druk op een roterende verdamper en opgemerkt als oplosmiddelen onder vacuüm verwijderd. Flashko-lomchromatografie (Still c.s., J. Org. Chem., 43, 2923 25 (1978)) werd uitgevoerd met behulp van Baker-kwaliteit flash silicagel (47-61 μτη) en een silicagel:ruw materiaal-verhouding van ongeveer 20:1 tot 50:1 tenzij anderszins vermeld. Hydrogenolyse werd uitgevoerd bij de druk aangegeven in de voorbeelden of bij omgevingsdruk.
30 1H-NMR-spectra werden opgenomen op een Bruker instru ment werkend bij 300 MHz en 13C-NMR-spectra werden opgenomen werkend bij 75 MHz. NMR-Spectra werden verkregen als CDCl3-oplossingen (gerapporteerd in dpm), met behulp van chloroform als de referentiestandaard (7,25 dpm en 77,00 35 dpm) of CD3OD (3,4 en 4,8 dpm en 4 9,3 dpm), of inwendig tetramethylsilaan (0,00 dpm) indien geschikt. Andere NMR-oplösmiddelen werden toegepast zoals nodig. Als piekmulti- ί 1027847 66 pliciteiten worden gerapporteerd, worden de volgende afkortingen gebruikt: s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), br (verbreed), dd (doublet van doubletten), dt (doublet van tripletten). Koppelingsconstanten, indien 5 gegeven, worden gerapporteerd in Hertz (Hz).
Infrarood (IR) spectra werden opgenomen op een Per-kin-Elmer FT-IR spectrometer als onverdunde oliën, als KBr-pellets, of als CDCl3-oplossingen, en indien gegeven worden gerapporteerd in golfgetallen (cm-1) . De massaspec-10 tra werden verkregen met behulp van LSIMS of elektrospray.
Alle smeltpunten (mp) zijn ongecorrigeerd.
ALGEMENE SYNTHETISCHE SCHEMA'S TOEGEPAST VOOR DE BEREIDING VAN CHINOLINEANALOGEN 15
SCHEMA I: ALGEMENE BEREIDING VAN 4-CHLOORCHINOLINEANALOGEN
(I-F) ,
A, · ~V" — [xtVH
20 NHz BET 40 min R'^'TIW
,_A l-B |_c OH O 9” 25 „ JÏA RXX)
faiyitether R^^TT 200°C R N
30 min. magnetron
l-D l-E
30 ci poci3 ,λΛ
« —- xx J
reflux R N
l-F
35 In dit schema is R een R6-substituent zoals gedefinieerd in verband met Formule (I) . Referentie: 1) . J. Am.
1 1027847_ 67
Chem. Soc., 68, 1204-1208, (1946). 2). J. Am. Chem. Soc., 68, 113-116, 1946.
A. Bereiding van verbinding I-D 5
Een mengsel van gesubstitueerd aniline I-A (1 eq), en diethyl (ethoxymethyleen)malonaat I-B (1 eq) werd in een rondbodemkolf geplaatst en verwarmd in een oliebad. Toen de temperatuur van het oliebad ~135°C bereikte werd EtOH 10 gegenereerd en opgevangen met een koeler. De reactie werd 40 minuten tot 160°C verwarmd en gaf I-C. De reactiekolf werd uit het oliebad verwijderd. Fenylether (ongeveer tweemaal het volume van het reactiemengsel) werd aan de kolf toegevoegd. De reactiekolf werd in het oliebad ge-15 plaatst, welke werd voorverwarmd tot 270°C. Het reactiemengsel werd geroerd en verwarmd tot 240-245°C (temperatuur van reagentia binnen de kolf) gedurende 15 minuten. De reactiekolf werd verwijderd van de verwarming en langzaam in hexaan gegoten. Verbinding I-D werd opgevangen 20 door filtratie en gewassen met hexaan om fenylether te verwijderen. De opbrengsten van reacties uitgaande van verbinding I-A tot verbinding I-D waren gewoonlijk in het traject van 60 tot 90 %.
25 B. Bereiding van verbinding I-E
Een oplossing van verbinding I-D (5 g) en KOH (3 eq) in 60 ml H20/0H (CH2)2OH (1:1) werd in een afgesloten vat (XP-500 Plus vat) geplaatst. De reactie werd verwarmd met 30 behulp van microgolf (MARS 5 Microwave System) bij 200°C, onder 220-240 psi druk gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en in H20 (100 ml) gegoten. De oplossing werd aangezuurd met 2 N HC1 tot pH ~6, verzadigd met NaCl en geëxtraheerd met THF (3 x 200 35 ml). De gecombineerde olielaag werd gewassen met pekel en geconcentreerd en gaf verbinding I-E (> 80 % opbrengst).
1 1027847 68
C. Bereiding van verbinding I-F
Verbinding I-E werd opgelost in onverdunde P0C13 (overmaat). De oplossing wérd verwarmd tot koken onder te-5 rugvloeikoeling gedurende 2 uur. De overmatige hoeveelheid POCI3 werd verwijderd door verdampen onder vacuüm. De rest werd basisch gemaakt met NH4OH en geëxtraheerd met EtOAc.
De organisch laag werd geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie met behulp van 3:1 10 tot 1:1 hexaan/EtOAc en gaf verbinding I-F (70-90 %).
SCHEMA II: ALGEMENE BEREIDING VAN (CHINOLIN-4-YL)0XY-1- BENZOFURAN (OF BENZOTHIOFEEN, OF INDOOL)ANALOGEN (II-C) v ^ -0&1
R + f^YVcH
on HOr’^,s^'^X ^ J
ZU ||B OMSO, 120°C
ll-A X = O, S, N H-C
Y = N, O
25 Een oplossing van 4-chloorchinoline II-A (1 eq) , 4- hydroxylbenzofuran (waarbij X = O) II-B (1 eq) en CS2CO3 (1,5-2 eq) in droge DMSO werd 2 uur verwarmd tot 120-130 *C. De donkerbruine oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc.
De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (Mg-30 SO4) en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van 2-5 % Me-OH in CH2CI2 en gaf verbinding II-C in 50-90 % opbrengst.
1027847 69 ! SCHEMA III: ALGEMENE BEREIDING VAN (IND0L-5-YL)CHINOLINE- 4-AMINE (III-C) CH3 5 ΟγΝΗ 10 lll-A </> ch3 m-c
lll-B
Een oplossing van 4-chloorchinoline III-A (1 eq) , 5-15 amino-N,2-dimethyl-lH-indool-l-carboxamide III-B (1 eq) en HC1 in dioxaan (1/0 eq) in een gemengd oplosmiddel van EtOH/ClCH2CH2Cl (1:1) werd 2 tot 6 uur verwarmd tot 80-90 °C. De oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en ge-20 concentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van sili-cagel kolomchromatografie met behulp van 2-5 % MeOH in CH2C12 en gaf verbinding III-C in 50-90 % opbrengst.
1027847 __ 70 SCHEMA IV: ALGEMENE BEREIDING VAN CARBOXAMIDEANALOGEN (IV-B)
^ T NH2R ? X
xö — xó
10 ,V-A |V-B
X S °' S X = O, S
(I) Methode IV(i) 15
Verbinding IV-A (1 eq) werd 2 minuten verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling in pure SOCI2 (overmaat). De overmatige hoeveelheid S0C12 werd verwijderd door verdampen onder vacuüm. De rest werd opgelost in dichloorme-20 thaan. Aan deze oplossing werd Et3N (3 eq) en overeenkomstig amine toegevoegd. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, geëxtraheerd met EtOAc, gewassen (pekel) en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van 2-10 25 % MeOH/CH2Cl2 of met behulp van HPLC (20-70 % CH3CN/H2O) en gaf verbinding IV-B.
(ii) Methode IV(ii) 30 Aan een oplossing van verbinding IV-A (1 eq) in dichloormethaan werd oxalylchloride (5 eq) bij kamertemperatuur toegevoegd. De oplossing werd 1 uur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd opgelost in dichloormethaan. Aan deze oplossing werden Et3N (3 eq) en 35 overeenkomstig amine toegevoegd. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, geëxtraheerd met EtOAc, gewassen (pekel) en geconcentreerd. De rest werd ! 1027847 71 gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van 2-10 % MeOH/CH2Cl2 óf met behulp van HPLC (20—7 — % CH3CN/H20) en gaf verbinding IV-B.
5 (iii) Methode IV(iii)
Aan een oplossing van verbinding IV-A (1 eq) in DMF werd Et3N (1,5 eq) en HATU (1,2 eq) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 10 minuten te zijn geroerd werd aan de op-10 lossing overeenkomstig amine toegevoegd. De oplossing wed 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, geëxtraheerd met EtOAc, gewassen (pekel) èn geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van 2-10 % MeOH/CH2Cl2 of met behulp van HPLC (20-70 15 %) CH3CN/H2O) en gaf verbinding IV-B.
VOORBEELDEN
Voorbeeld 1 20 Bereiding van N-(2-methyl-lH-indol-5-yl)-7-(trifluor- methyl)chinoline-4-amine 25 nc^
F
30
Deze verbinding werd volgens het hieronder afgebeelde en beschreven synthetische schema.
1 1027847 72 5 ci jCÖ“CH3 T HN^5^ ' ^00 rrb
F jr H EtOH/CICH2CH2CI FI7\ X'^ N
1-A 90°C F F
1-B 1 10
Een suspensie van 4-chloor-7-(trifluormethyl)chino-line 1-A (158 mg, 0,68 mmol), 2-methyl-lH-indool-5-amine 1-B (100 mg, 0,68 mmol) en 4N HC1 in dioxaan (0,25 ml, 1,0 mmol) in een gemengd oplosmiddel (EtOH/dichloorethaan, 15 1:1, 6 ml) werd verwarmd tot 90°C in een afgesloten buis gedurende de nacht. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en opgelost in 2 ml DMSO. De oplossing werd gezuiverd met behulp van HPLC (DionexSystem, 20-60 % CH3CN/H2O gedurende 30 minuten). Er werd 40 mg N-(2-methyl-lH-indol-5-yl)-7-20 (trifluormethyl)chinoline-4-amine 1 verkregen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,50 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) , 6,75 (d, J = 5,46 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,46 (m, 2 H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 11,14 (s, 1 25 H). LC/MS (APCI, pos.): 342,1(M+H).
j 1 1027847 73
Voorbeeld 2
Bereiding van 8-chloor-N- (2-methyl-lH-indol-'5~yl) chino-line-4-amine 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1.
15 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 6,33 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 5,46 Hz, 1 H) 7,16 (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,59 (m, 2 H) 9/21 (s, 1 H) 11,21 (s, 3 H). LC/MS (APCI, pos.): 308,1(M+H).
20
Voorbeeld 3
Bereiding van N-(2-methyl-lH-indol-5-yl)-7-(trifluor-methyl)chinoline-4-amine 25 m-, oö 30
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1 en Schema III.
35 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2,15 (s, 3 H) 5,89 (s, 1 H) 6,32 (m, 1 H) 6,73 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 6,97 Hz, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 7,59 (s, f 10 07 « Δ 7 ' 74
1 Η) 8,11 (m, 2 Η) 8,64 (s, 1 Η) 10,76 (s, 1 Η). LC/MS
(APCI, pos.): 274,1(M+H).
Voorbeeld 4 5 Bereiding van 5-[(7-chloorchinazolin-4-yl)-N,2-dimethyl-lH-indool-l-carboxamide o
/"NH
ίο 15
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1 en Schema III.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s,‘3 H) 2,83 (s, 3 H) 7,40 (m, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 20 8,12 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 9,42 Hz, 1 H) , 9,88 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 366,1(M+H).
Voorbeeld 5
Bereiding van 6-hydroxy-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-25 carboxamide ch3
°y-NH
30 Γ|^ν^Η3 35 Deze verbinding werd bereid volgens het onderstaand afgebeelde en beschreven synthetische schema.
1027847 75 NH O | 5 η,ο-οΧΧ, —— h^oXXoh ά jCQ-ch°^.
ΟΡ,ΟΟΛ 0H ==-<*, ΛΟ, ®-A «70% Cul,Pd(ll) ££ 46% o o o ^J~c' Vnhch3 >-nhch3 H3C.0WCH3 ^*2 rXi-CHa BS, ( J3>CH3 ; 10 3 0 HaC-o^^O -- HO^^0 5-D 5-E 57% 5 99% I2 (40,9 g, 161,1 iranol) werd opgelost in CHCI3 (850 ml) onder roeren gedurende 1 uur. De oplossing werd lang-i 15 zaam toegevoegd in een reactiemengsel van 3-methoxyfenol | 5-A (20 g, 161,1 mmol) en zilvertrifluoracetaat in 200 ml i CHCI3 gedurende 1,5 uur. De reactie werd 16 uur bij kamer- j i temperatuur geroerd. Vaste stof werd verwijderd door fil tratie. Het filtraat werd gewassen met 5 % Na2S203 (500 20 ml) , verzadigde NaHC03, pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. Het ruwe mengsel werd gewreven met koolstof-tetrachloride en gaf 2-jood-5-methoxyfenol 5-B (13,6 g) als een witte vaste stof. De overblijvende ruwe producten werden gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromato-25 grafie geëlueerd met CH2C12 en gaven 28,2 g verbinding 5-B.
Een oplossing van verbinding 5-B (14,6 g, 58,5 mmol),
Cul (0,56 g, 2,9 mmol), N,N,N',N1-tetramethylguanidine (74 ml, 585 mmol) en dichloorbis(trifenylfosfine)palladium (II) (3,9 g, 5,5 mmol) in 200 ml watervrije DMF werd afge-30 koeld tot -78°C. Propyngas werd 25 minuten ingeborreld.
Een ballon werd geplaatst op propyn te vangen. Het reactiemengsel werd 17 uur geroerd, waarbij men de temperatuur liet gaan van -78°C naar kamertemperatuur. De oplossing werd in 200 ml water gegoten en geëxtraheerd met EtOAc, 35 gewassen met water, pekel, en gedroogd boven MgS04. Silicagel kolomchromatografie geëlueerd met hexaan/ethyl- 1027847 _ 76 acetaat (9:1) gaf 6-methoxy-2-methyl-l-benzofuran 5-C (4,4 g, 46 % opbrengst).
Een suspensie van A1C13 (18 g, 135 inmol) in dichloor-methaan (250 ml) werd afgekoeld tot 0°C. Aan deze suspen-5 sie werd oxalylchloride (12 ml, 135 mmol) toegevoegd en 30 minuten geroerd. Een oplossing van 5-C (4,38 g, 27 mmol) in 100 ml dichloormethaan werd vervolgens gedurende 10 minuten toegevoegd. Het ijsbad werd verwijderd. De reactie liet men 2 uur roeren bij kamertemperatuur. Het reactie-10 mengsel werd in ëen verzadigd NaCl/ijs gegoten en gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde organische laag werd gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en gaf een ruw mengsel van verbinding 5-D (6,5 g) .
15 Zonder zuivering werd het verkregen ruwe 5-D (6,5 g) opgelost in 50 ml THF. Aan deze oplossing werd een oplossing van methylamine (68 ml, 2,0 M in THF) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reac-tiemengsel werd geëxtraheerd met EtOAc, gewassen met pe-20 kei, gedroogd (MgS04) , geconcentreerd en gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie, geëlueerd met CH2CI2/
EtOAc (2:1) en gaf verbinding 5-E (3,38 g, 57 % opbrengst uit 5-C).
Een oplossing van 5-E (3,38 g, 15,4 mmol) in 50 ml 25 dichloormethaan werd afgekoeld tot -5°C. Hieraan wed een oplossing van BBr3 (31 ml, 30,8 mmol) in CH2CI2 (1,0 M) toegevoegd. De oplossing werd 1 uur bij -5°C geroerd. Additionele 15 ml BBr3-oplossing werd toegevoegd en de reactie werd 1 uur bij 0°C geroerd. De oplossing werd in ver-30 zadigde NaHC03/ijs gegoten. De organische laag werd vervolgens afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische laag werd gewassen (pekel), gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en gaf de titelverbinding 5 (3,16 mg, 99 %) als een vaste stof.
35 Referentie: Het. 45 (6), 1997, 1137.
1027847_
Voorbeeld 6
Bereiding van 6-[(7-joodchinolin-4-yloxy)-N,2-dimethyl-l- benzofuran-3-carboxamide 77 PH,
5 °yjM
XA
,jcó 10
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
O O PP
+ EtO'V1'00 145'15°°C i^° !) °B 24°°C
15 ,>^Nh2 Et0JI 4()min fenylether 6.A 6-B 88% 6>c
°H ° ff ?H
i^yV1"00 uoh j^rj oh 28°°° nrt 20 ,ΛΛ^ - «mh.
87% β-Ε „ 9B% 6-D . 6+ 7 ja$C XJ&
25 POCI3 fYj 6‘H
reftux 1 N
CS2C03, DMSO 1 N
80% 54%
6*G
6
Een mengsel van 3-joodaniline 6-A (10 g, 45,6 mmol) 30 en diethyl (ethoxymethyleen)malonaat 6-B (10 g, 45,6 mmol) werd 40 minuten in een oliebad verwarmd tot 150°C. Het re-actiemengsel werd langzaam onder roeren in 500 ml EtOH gegoten. Diethyl-{[(3-joodfenyl)amino]methyleen}malonaat 6-C (14,5 g, 88 % opbrengst) werd opgevangen als een wit pre-35 cipitaat door filtratie.
Verbinding 6-C (14,5 g) werd in een rondbodemkolf geplaatst, uitgerust met een val om EtOH gegenereerd tijdens 1027847 78 de reactie te vangen. Fenylether (60 ml) werd in de kolf toegevoegd. Toen de suspensie werd verwarmd tot 230°C werd de oplossing helder en werd EtOH gegenereerd. Het reactie-mengsel liet men 45 minuten bij 240-250°C staan, werd af-5 gekoeld tot 160°C en langzaam in 600 ml hexaan gegoten. Ethyl-4-hydroxy-7-joodchinoline-3-carboxylaat 6-D (11,1 g, 87 % opbrengst) werd geprecipiteerd, gefiltreerd, gewassen met hexaan (2 maal) en gedroogd.
Verbinding 6-D (6,0 g) werd behandeld met 20 % LiOH
10 (100 ml) in een gemengd oplosmiddel van MeOH (100 ml) en THF (30 ml) bij kamertemperatuur gedurende de nacht. De oplossing werd aangezuurd met AcOH. 4-hydroxy-7-jood-chinoline-3-carbonzuur 6-E (5,6 g, 100 % opbrengst werd als een vaste stof door filtratie verkregen.
15 Verbinding 6-E (5,5 g) werd in een 100 ml rondbodem- kolf geplaatst en onder N2 15 minuten in een oliebad tot 280°C verwarmd. 7-joodchinolin-4-ol 6-F (4,6 g, 99 % opbrengst) werd verkregen als een vaste stof.
Verbinding 6-F (4,5 g) werd opgelost in 30 ml POCI3. 20 De oplossing werd 2 uur verwarmd tot koken onder terug-vloeikoeling. De overmatige hoeveelheid POCI3 werd onder vacuüm door verdampen verwijderd. De rest werd basisch gemaakt met NH4OH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd geconcentreerd en gaf 3,95 g (80 % opbrengst) 4-25 chloor-7-joodchinoline 6 g als een gele vaste stof.
Een mengsel van verbinding 6-G (500 mg, 1,7 mmol), 6-hydroxy-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 6-H (354 mg, 1,7 mmol) (1,7 mmol) (het product van Voorbeeld 5) en Cs2C03 (920 mg, 2,6 mmol) in DMSO (5 ml) werd 1 uur ver-30 warmd tot 120°C. De oplossing werd geëxtraheerd met sili-cagel kolomchromatografie geëlueerd met hexaan/ethylace-taat (3:1 tot 1:1) gaf de titelverbinding 6 (427 mg, 54 % opbrengst).
XH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,67 (s, 3 H) 3,00 (d, 35 J = 4,90 Hz, 3 H) 5,82 (s, 1 H) 6,48 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 459,0 (M+H).
1027847
Voorbeeld 7
Bereiding van N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4- yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 79 yct£f σ°$ 10
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
15 ? ch, 1 JO*
H ^.β(οη)2 Γ || V
Pd(PPh3)4, DMF
2Q K2CO3,90°C
7-A 7
Een oplossing van 6-{ (7-joodchinolin-4-yl)oxy]-N, 2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 7-A (60 mg, 0,13
25 mmol) , pyridin-4-ylboronzuur 7-B (18 mg, 0,14 mmol), 2 M
K2C03-oplossing (0,2 ml, 0,39 mmol) en [ (C6H5) 3P] «Pd (10 mg in DMF (2 ml) werd 4 uur verwarmd tot 90°C. De oplossing werd gefiltreerd en gezuiverd met behulp van een HPLC (Di-onex System) met behulp van CH3CN/H2O (AcOH 0,1 %) 40-80 % 30 gedurende 30 minuten en gaf de titelverbinding 7 (13 mg).
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 6,58 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J =
8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,81 (d, J
= 8,48 Hz, 1 H) 7,88 (m, 2 H) 7,94 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 35 8,05 (dd, J = 8,85, 1,70 Hz, 1 H) 8,42 (m, 2 H) 8,67 (m, 3 H). LC/MS (APCI, pos.): 410,1 (M+H).
1027847
Voorbeeld 8
Bereiding van N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4- yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 80 5 \ /CH3 jCjÖ-ch, io
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 7, met behulp van het 15 geschikte boronzuur (pyridin-3-ylboronzuur).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,58 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 6,57 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1 H) , 7,60 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 20 7,93 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J = 8,67, 1,70 Hz, 1 H) 8,25 (m, 1 H) 8,33 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,40 (d, J =
8,67 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J = 4,90, 1,51 Hz, 1 H) 8,67 (d, J
= 5,09 Hz, 1 H) 9,05 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) LC/MS (APCI, pos.) : 410,1 (M+H) .
25
Voorbeeld 9
Bereiding van N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 30 \ ^ 35
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
! 1027847 81 rAf* ΑΛΤ"» Tl
e I 9-B N·^ ^ JL
5 λΛ __ frS
Pd(Ph3)4, DMF
K2CO3,90°C \jfif 8-A 9
Een oplossing van 6-[(7-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-10 dimethyl-l-benzofuran-3-carbqxamide 9-A (60 mg, 0,13 mmol), 2-(tributylstannyl)pyridine 9-B (16 mg, 0,14 ramol) en [ (C6H5)3P]4Pd (10 mg) in DMF (2 ml) werd 3 uur verwarmd tot 100°C. De oplossing werd gefiltreerd en gezuiverd met behulp van een HPLC (Dionex System) met behulp van 15 CH3CN/H2O (AcOH 0,1 %) 40-80 % gedurende 30 minuten en gaf de titelverbinding 9.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 6,55 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 7,06, 5,18 Hz, 1 H) 7,62 20 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,81 (m, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 410,1 (M+H) .
Voorbeeld 10
Bereiding van N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-25 yl)oxy]-l-benzothiofeen-3-carboxamide n
y.NH
oXXrCH>
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijzen van Schema's I, II en IV een werkwijzen analoog aan die be-35 schreven in Voorbeelden 5 tot 7.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 4.53 Hz, 3 H) 6,60 (d, J = 4,91 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 1027847 82 8,48, 2,07 Hz, 1 Η) 7,81 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,87 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 4,91 Hz, 1 H) 8,41 (dd, J = 5,10, 3,59 Hz, 1 H) 8,68 (dd, J = 9,82, 5,67 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 426,0 (M+H).
5
Voorbeeld 11
Bereiding van N-2-dimethyl-5-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-lH-indool-l-carboxamide ch,
10 VH
15
Deze verbinding werd bereid volgens de hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema's.
ci ,**vb(oh)2 ci ÜvCH3 1 20 jüÓ 1 N Pd(Ph3)4i DMF {y -
K2C03,110°C ti-~y H+, EtOH
11-A
11-C
2 5 h/* xt>l 11 30
Een oplossing van 4-chloor-7-joodchinoline 11-A (500 mg, 1,73 mmol) , pyridin-4-ylboronzuur ll-B (212 mg, 1,73 mmol), 2 M K2C03-oplossing (2,6 ml, 5,19 mmol) en [ (C6H5) 3P]4Pd (100 mg) in DMF (5 ml) werd 4 uur verwarmd 35 tot 90°C. De oplossing werd gefiltreerd en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd geconcentreerd en ge- 1027847 83 zuiverd met behulp van kolomchromatografie met behulp van hexaan/EtOAc (1/1) en gaf 193 mg verbinding 11-C.
Een mengsel van verbinding 11-C (70 mg, 0,29 inmol), 5-amino-N,2-dimethyl-lH-indool-l-carboxamide 11-D (59 mg, 5 0,29 mmol) en 2 N HC1 (0,2 ml, 0,34 mmol) in 3 ml van een gemengde oplossing van EtOH/Cl (CH2) 2CI (1/1) werd 1 uur verwarmd tot 80°C. De titelverbinding 11 (20 mg) werd geïsoleerd met behulp van HPLC (Dionex System) met behulp van 30-60 % CH3CN/H2O (0,1 % AcOH) gedurende 30 minuten.
10 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 2,83 (d, J = 4,53 Hz, 3 H) 6,33 (s, 1 H) 6,63 (d, J = 5,67 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,69
Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 5,67 Hz, 2 H) 7,91 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 4,53 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,36 (d, J = 15 5, 92 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 9,07 Hz, 1 H) 8,64 d J = 5,67
Hz, 2 H) 9,07 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 408,1 (M+H).
Voorbeeld 12
Bereiding van N,2-dimethyl-5-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-20 yl)amino]-lH-indool-l-carboxamide
yT
Deze verbinding werd bereid volgens hét hieronder getoonde synthetische schema en met behulp van werkwijzen 30 analoog aan die beschreven in Voorbeeld 11.
O V,,CH3
α Xn'ch3 H
jOc) λΡ*'*
N - 12-B 1 1Γ J
35 H*. EtOH fT^N
124 1 0 27 8 A 7 84 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 4,29 Hz, 3 H) 6,36 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,08, 4,80 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,59 Hz, 5 1 H) 7,98 (dd, J = 8,72 1,64 Hz, 1 H) 8,13 (d, J = 1,77
Hz, 1 H) 8,22 (m, 1 H) 8,39 (d, J « 6,06 Hz, 1 H) 8,62 (m, 2 H) 9,03 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 408,1 (M+H) .
10 Voorbeeld 13
Bereiding van 6-{[7-(2-furyl)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-di- methyl-l-benzofuran-3-carboxamide i i o
y-NH
qCÖ 20 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven vóór het bereiden van Voorbeelden 7-9.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 6,49 (m, 1 H) 6,64 (dd, J = 3,54, 1,77 Hz, 1 i 25 H) 7,21 (m, 2 H) 7,60 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,82 (m, 2 H) 7,95 (m, 2 H) 8,22 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,30 (m, 1 H) 8,61 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 408,1 (M+H).
| : i i i 1027847 85
Voorbeeld 14
Bereiding van N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4-yl)amino]-1-benzothiofeen-3—carboxamide 5 o ^
•yjJH
I0 c/0*
Deze verbinding wed bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
o· rrB<0H)! i ^ jQÓ
Tetrakis, DMF ζ) ^
14_A K2C03,90°C Cs2C03l DMSO
20 57%
14-C
rrJy* 25 v N 14
Een oplossing van 4-chloor-7-joodchinoline 14-A (500 mg, 1,73 mmol) , pyridin-3-ylboronzuur 14-B (212 mg, 1,73 30 mmol), 2 M K2CC>3-oplossing (2,6 ml, 5,19 mmol) en [ (C6H5) 3P] 4Pd (100 mg) in DMF (5 ml) werd 4 uur verwarmd tot 90°C. De oplossing werd gefiltreerd en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van kolomchromatografie met behulp van 35 hexaan/EtOAc (1/1) en gaf 234 mg van de verbinding 14-C.
Een mengsel van verbinding 14-C (70 mg, 0,29 mmol),
6-hydroxy-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 14-D
1027847 86 (64 mg, 0,29 mmol) en CS2CO3 (141 mg, 0,43 mmol) in 3 ml van een gemengde oplossing van EtOH/Cl(CH2)2CI (1/1) werd 2 uur verwarmd tot 120°C. De titelverbinding 14 (20 mg) werd geïsoleerd met behulp van HPLC (Dionex System) met behulp 5 van 40-7- % CH3CN/H20 (0,1 % AcOH) gedurende 30 minuten.
Hl NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,80 Hz, 3 H) 6,56 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,99 (dd, 10 J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H) 8,23 (m, 2 H) 8,31 (d, J = 1,52
Hz, 1 H) 9,37 d J = 8,84 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 8,66 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 9,03 (s, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 426,1 (M+H) .
15 Voorbeeld 15
Bereiding van 6-[(7 —{[(2S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}chinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 20 νθΦ 25 ^
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
30 ci Cl α
Pd(OAC)2t dppf [5ί:?'Υη SOCI2 Λ I II I JLv !L si___^ O·. Jcv ü Λ ΓΓ- HOOC-^^N __ MeO"A Ν
00 Meo>NH
rt-60°C 15-B10%
15-A 15-D
15-C
35 1 0 27 8 4 7___ 87 5 χχ^Γ'« 5 ΗΟ^'^-Ο CH3 -- ojuu
MeO"\
O
In een oplossing van 15-A (1 g, 4,1 mmol) , Pd(OAc)2 10 (46 mg, 0,2 mmol), dppf (455 mg, 0,82 mmol) en KOAc (1,6 g, 16,4 mmol) in DMSO (20 ml) werd CO-gas 5 minuten bij kamertemperatuur geborreld. De oplossing werd bij 65°C onder CO-gas (een ballon gevuld met CO-gas werd toegepast) 3 uur verwarmd en geroerd, in water gegoten en geëxtraheerd 15 met EtOAc. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van hex-aan/ethylacetaat/AcOH (70:30:1) en gaf verbinding 15-B (120 mg).
Een oplossing van verbinding 15-B (120 mg, 0,57 mmol) 20 in pure SOCl2 (overmaat) werd 2 minuten verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. SOCl2 werd onder vacuüm door verdampen verwijderd. De rest werd opgelost in CH2C12. Aan de oplossing werd Et3N (87 mg, 0,86 mmol) en (2S)-2-(methoxy-methyl)pyrrolidine 15-C (78 mg) toegevoegd. De oplossing 25 werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Verbinding 15-D (140 mg) werd geïsoleerd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van hexaan/EtOAc (1:1).
Een oplossing van verbinding 15-D (70 mg, 0,23 mmol), 15-E (47 mg, 0,23 mmol) en Cs2C03 (90 mg, 0,27 mmol) werd 2 30 uur in DMSO (2 ml) verwarmd tot 120°C. De titelverbinding 15 werd geïsoleerd met behulp van HPLC (Dionex System) met behulp van 40-80 % CH3CN/H20 (0,1 % AcOH) gedurende 30 minuten .
XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,84 (m, 4 H) 2,58 (s, 3 H) 35 2,76 (d, 'J = 4,33 Hz, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 3,42 (m, 2 H) 3,57 (m, 1 H) 6,58 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 1027847 88 8,01 (s, 1 Η) 8,34 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,66 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 474,2 (M+H).
Voorbeeld 16 5 Bereiding van 6-[(7-{[(2S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}chinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothio-feen-3-carboxamide o f*
y-NH
vOi> *«ν\φ 15
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijzen beschreven in Voorbeeld 15, waarbij het geschikte benzothio-feentussenproduct werd gesubstitueerd voor het benzofuran-20 tussenproduct (15—E).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92 (m, 4 H) 2,56 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 3,41 (m, 2 H) 3,58 (m, 1 H) 6,59 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 8,76, 1,98 Hz, 1 H) 7,63 (m, 2 H) 7,82 (d, J = 8,67 Hz, 1 25 H) 7,91 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 8,67 Hz, 1H 8,67 (d, J = 5,27
Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 490,2 (M+H).
_ 1 0 2 7 8 4 7 _ 89
Voorbeeld 17
Bereiding van N,2-dimethyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 5 pH,
HN
10
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
15
Pd(Ph3)4 Cl Tetrakis ? dioffiai ü-oxaan j \ / iio°c I + f T no°c LI J + ->srvsr —- _
94% 17-D
17-A 17-B 17-C
20 Q, pu_ rrb ? O CH 0-^-0
^ JL tt rCH3 I
lij « CS2C°3 + jQ>CH3 --- 25 M «0*^-0 DMSO {Ύ 85% 17-E 17-F 17
Een oplossing van 4-chloor-7-broomchinoline 17-A (1 g, 4,1 inmol) (zie Schema I: algemene bereiding van chino-30 linen), hexamethyldistannaan 17-B (1,35 g, 4,1 mmol) en [ (C6H5)3P]4Pd (237 mg) in 1,4-dioxaan (10 ml) werd 2 uur verwarmd tot 104-110°C. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Kolomchromatografie (hexaan/EtOAc 5:1) gaf 4-chloor-7-(trimethylstannyl)chinoline 17-C (1,26 g, 35 94 %) .
Een mengsel van verbinding 17-C (500 mg, 1,5 mmol), 2-broompyrimidine 17-D (366 mg, 2,3 mmol) en [ (C6H5) 3P] 4Pd _1 0 27 8 4 7 _ 90 (87 mg) in 1,4-dioxaan (5 ml) werd 2 uur verwarmd tot 110°C, afgekoeld tot kamertemperatuur en uit dioxaan gekristalliseerd en gaf 308 mg 4-chloor-7-pyrimidin-2-yl-chinoline 17-E.
5 Een mengsel van 17-E (70 mg, 0,29 mmol) , 6-hydroxy- N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide 17-F (60 mg, 0,29 mmol) en CS2CO3 (141 mg, 0,43 mmol) werd 2 uur in 2 ml DMSO verwarmd tot 120°C. De titelverbinding (23 mg) werd geïsoleerd met behulp van HPLC (Dionex System) met behulp van 10 20-90 % CH3CN/H2O (0,1 % AcOH) gedurende 30 minuten.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 4,14 Hz, 3 H) 6,59 (d, J = 4,90 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,48
Hz, 1 H) 7,58 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,07 (m, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 11,30 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 15 4,71 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 9,31 (s, 2 H) . LC/MS (APCI, pos.): 411,1 (M+H).
Voorbeeld 18
Bereiding van N,2-dimethyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin-4-20 yl)oxy)-l-benzothiofeen-3-carboxamide o 25 30 Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana loog aan die beschreven in Voorbeeld 17, waarbij het geschikte benzothiofeentussenproduct werd gesubstitueerd voor het benzofurantussenproduct (17-F).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 35 4,52 Hz, 3 H) 6,61 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J = 8,67, 1,70 Hz, 1 H) 8,23 (d, 1027847 91 J = 4,71 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,46 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,70 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 9,21 (s, 2 H) 9,31 (s, 2 H). LC/MS (APCI, pos.): 427,1 (M+H).
5 Voorbeeld 19
Bereiding van 6-[(7-broomchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide CHj
OjJh XXr* xó 15
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 5 en 6.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 20 6,56 (s, 1 H) 7,20 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,77 (dd, J = 14,51, 8,85 Hz, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,22 (m, 2 H) 8,63 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 411,0 (M+H).
Voorbeeld 20 25 Bereiding van 6-[(7-broomchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide o r* xó 35
Deze verbinding werd bereid met behulp van de werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 5 en 6.
1027847 92 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 6,58 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1 H) 7,77 (m, 2 H) 7,89 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,22 (m, 3 H) 8,64 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, 5 pos .) : 428,0 (M+H) .
Voorbeeld 21
Bereiding van 6-[(6-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 10 PHs
°y-NH
15 ΌΟ
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
20
I o O PP
Yl + ΕίΟ^γ^ΟΒ 170°C 'V^0 IJ °B 25°°C
NHs EtCT
21* 21-B 91% 21-C
25 OH O OH O OH
'VYSr'OEt NaOH 'YYl 0H 280°C 'VYS
69%
21-D 86% 21-E 21-F
n 1 'CHa
•3Λ O /""N
e frö poci3 'yvAs H0 iTHs CHs -" [ 1 j - 21 ~h , lij
reflUX N Cs2C03, DMSO N
, _ 21-G 66% 21 35
Een mengsel van 4-joodaniline 21-A (14,5 g, 66,2 mmol) en diethyl(ethoxymethyleen)malonaat 21-B (14,5 g, 1027847 93 66,2 mmol) werd 40 minuten in een oliebad verwarmd tot 170°C. Het reactiemengsel werd langzaam onder roeren in 200 ml EtOH gegoten. Diethyl{[(4-joodfenyl)amino]methy-leen}malonaat 21-C (23,5 g, 91 % opbrengst) werd opgevan-5 gen als een witte vaste stof door filtratie.
Verbinding (23,5 g) 21-C werd in een rondbodemkolf geplaatst. Fenylether (60 ml) werd in de kolf toegevoegd. Toen de suspensie werd verwarmd tot 230°C werd de oplossing helder en werd EtOH gegenereerd. Men liet de reactie 10 45 minuten staan bij 250°C, deze werd afgekoeld tot 160°C
en langzaam in 500 ml hexaan gegoten. Ethyl-4-hydroxy-6-joodchinoline-3-carboxlaat (18,2 g, 86 % opbrengst) 21-D werd geprecipiteerd, gefiltreerd gewassen met hexaan (2 maal) en gedroogd.
15 Verbinding 21-D (6,0 g) werd behandeld met 20 % NaOH
(100 ml) in een gemengd oplosmiddel van MeOH (200 ml) en THF (80 ml) bij kamertemperatuur gedurende de nacht. De oplossing werd aangezuurd met 2 N HC1 tot pH ~6. 4-
Hydroxy-6-joodchinoline-3-carbonzuur 21-E (13,3 g) werd 20 verkregen als een vaste stof door filtratie.
Verbinding 21-E (5,5 g) werd in een 100 ml rondbodemkolf geplaatst en onder N2 10 minuten in een oliebad verwarmd tot 280°C. 6-joodchinolin-4-ol 21-F (9,9 g, 69 % opbrengst uit 21-D) werd verkregen als een vaste stof.
25 Verbinding 21-F (4,5 g) werd opgelost in 50 ml POCI3.
De oplossing werd 2 uur verwarmd tot koken onder terug-vloeikoeling. De overmatige hoeveelheid P0C13 werd verwijderd door verdampen onder vacuüm. De rest werd geneutraliseerd met NH4OH tot pH ~7 en geëxtraheerd met EtOAc. De 30 organische laag werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van chromatografie over een silicagelkolom met behulp van hexaan/ethylacetaat (3:1) en gaf 7,1 g (66 % op brengst) 4-chloor-6-joodchinoline 21-G als een gele vaste stof.
35 Een mengsel van verbinding 21-G (70 mg, 0,24 mmol), 6,-hydroxy-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 21-H (54 mg, 0,24 mmol) en CS2CO3 (117 mg, 0,36 mmol) in DMSO (2 - 1 0 27 8 4 7 94 ml) werd 2 uur verwarmd tot 120°C. De oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc en gezuiverd met behulp van HPLC (Di-onex System) met behulp van 40-80 % CH3CN/H2O gedurende 30 min en gaf de titelverbinding 21.
5 XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 6,55 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 1 H) 7,79 (dd, J = 16, 39, 8,85 Hz, 2 H) 7,89 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,04 (m, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,63 (m, 2 H). LC/MS (APCI, pos.): 475,0 (M+H).
10
Voorbeeld 22
Bereiding van 6-[(6-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 15 CHj o /
y-NH
Xq-0* 20 XÓ
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 21, waarbij het ge-25 schikte benzofurantussenproduct werd gesubstitueerd voor het benzothiofeentussenproduct 21-H.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 6,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 2,07 Hz, 1) 7,78 (m, 2 H) 30 7,93 (d, J = 4,33 Hz, 1 H) 8,03 (m, 1 H) 8,62 (m, 2 H) . LC/MS (APCI, pos.): 459,0 (M+H).
1 Λ ’ 7 «i 4 7
Voorbeeld 23
Bereiding van N,2-dimethyl-6-[(6-pyridin-4-ylchinolin-4- yl)oxy]-l-benzothiofeen-3-carboxamide 95 5 .ch, °yja\ n XXr1 10
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde synthetische schema.
\ ,ch3 15 ? rr™ n ? rrv 'XXb ^Vrb CHs
N Tetrakis, dioxaan CS2C03, DMSO
23-A K2CO3.110°C,2u 110¾.. 2 u 20
Vl zCH3 ^ xy&l CHs 25 I T 1 23 1¾. A.
1027847 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,62 (s, 3 H) 2,85 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 6,66 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 30 8,85, 2,26 Hz, 1 H) 7,91 (m, 3 H) 8,00 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,28 (m, 2 H) 8,72 (m, 4 H). LC/MS (APCI, pos.): 426,10 (M+H).
: 96
Voorbeeld 24
Bereiding van N, 2-dimethyl-6-[(6-pyridin-4-ylchinolin-4- yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 5 PH, 10
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in Voorbeeld 23, waarbij het geschikte benzofu-rantussenproduct werd gesubstitueerd voor het benzothiof-15 eentussenproduct 23-C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,62 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 6,66 (d, J - 5,27 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H) 7,91 (m, 3 H) 8,00 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,28 (m, 2 H) 8,72 (m, 4 H). 20 LC/MS (APCI, pos.): 410,10 (M+H).
Voorbeeld 25
Bereiding van N,2-dimethyl-6-({6-[2-(1-methylpyrrolidinyl- 2-yl)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-l-benzothiofeen-3-25 carboxamide
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-35 gebeelde en beschreven synthetische schema.
CH’ 6h,
25'A 25-B
1027847 97 , -yJL jCt£T~ Xf£c
Cs2C03. DMSO I Γ J -" 25-C 120°C, 2 u
25-E
10 oXxicf1 xxb,
O-^s ch3 25-B
X^O O'OHa
N
25-F 25 15
Aan een oplossing van 25-A (100 mg, 0,8 inmol) in dichloormethaan (4 ml) werd Br2P(pH)3 (330 mg, 0,8 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd in water gegoten, aange-20 zuurd met HC1 tot pH ~2 en geëxtraheerd met Teac. De wa-terlaag werd basisch gemaakt met NH40H tot pH ~9 en geëxtraheerd met Teac, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd en gaf een ruwe verbinding 25-B (110 mg).
Een mengsel van verbinding 25-C (500 mg, 2,6 mol), 6-25 hydroxy-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 25-D (573 mg, 2,6 mol) en CS2CO3 (1,3 g, 3,9 mol) in 6 ml DMSO werd 2 uur verwarmd tot 120°C. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografiekolom met behulp van hexaan/Teac (2/1) tot 100 % Teac en bood 6-30 [(6-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothio- feen-3-carboxamide 25-E (361 mg, 37 % opbrengst) als een gele vaste stof.
Aan een oplossing van 25-E (320 mg) in dichloorme thaan (2 ml) werd 1,7 ml oplossing van BBr3 (1 M in 35 dichloormethaan) bij -78°C toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met MeOH. De rest werd gezuiverd met be- l 1 0 27 8 4 7 98 hulp van een silicagelkolom met behulp van 2-5 % MeOH in CH2C12 en gaf 6-[(6-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 25-F (250 mg, 77 % op brengst) .
5 Een oplossing van 25-F (70 mg, 0,19 mmol) , 2,-(2- broomethyl)-1-methylpyrrolidine 25-B (110 mg ruw) en CS2CO3 (94 mg, 1,5 mmol) in DMSO (2 ml) werd 2 uur verwarmd tot.
120°C. De titelverbinding, N,2-dimethyl-6-({6-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-1-benzo-10 thiofeen-3-carboxamide 25 (21 mg) werd geïsoleerd met behulp van HPLC (Dionex System) met behulp van 20-60 % CH3CN/H20 (0,1 % AcOH) gedurende 30 minuten.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,84 (m, 4 H) 2,06 (m,
2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,63 (m, 2 H) 2,78 (d, J
15 = 4,52 Hz, 3 H) 3,29 (m, 2 H) 4,12 (m, 5 H) 4,77 (m, 5 H) 6,50 (dd, J = 8,67, 3,58 Hz, 1 H) 7,24 (m, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 7,84 (m, 3 H) 8,22 (s, 1 H) 8,46 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 376,20 (M+H).
20 Voorbeeld 26
Bereiding van 6-[(6-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-di-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide .CHj
Vnh Χϊ>~ '•'Όό 30
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 25.
JH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 6,50 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 35 7,25 (dd, J = 8,76, 2,17 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 9,23, 2,83 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,83 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,67 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,88 (m, 2 H) 8,22 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) __1 0 2 7 8 4 7_ _ 99 8,46 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 379,10 (M+H) .
Voorbeeld 27 5 Bereiding van 6-[(6-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-di-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide ch3 “o5 15
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 25 met behulp van het geschikte 4-chloor-chinolinetussenproduct.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 20 4,52 Hz, 3 H) 6,55 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J = 9,14, 2,73 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 7,88 (m, 3 H) 8,23 (d, J - 4,52 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 4,90 Hz, 1 H) 10,14 (s, 1 H). LC/MS (AP-CI, pos.): 365,10 (M+H).
25 _'_J 0 2 7 8 4 7________
Voorbeeld 28
Bereiding van 6-[(7-hydroxychinoline-4-yl)oxy]-N,2-di- methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 100
5 vjT
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
15 oh o
o o 1.15Ü°C, 45 min T I
♦ E 2.270<>C^m. χΎΥ^ε' KOWEtOH -
MeO^^NH2 ster faiylether MeO,^s*^vKr magnetron 180°C, 45 min.
2β-Λ 28-B 28_c 56% 28-D i.
28-E (»90% ixLt C) 53% 2843
25 Y\ H
BBr, Y
" jCCb 30 28
Een mengsel van 3-methoxyaniline (25 g, 204 mmol) 28- A en diethyl(ethoxymethyleen)malonaat (44 g, 204 mmol) 28- B werd 40 minuten in een oliebad verwarmd tot 150°C. EtOH 35 werd gegenereerd toen de temperatuur 132°C bereikte en werd opgevangen. De reactiekolf werd wegbewogen van het oliebad en fenylether (70 ml) werd in het reactiemengsel t 1027847
101 I
toegevoegd. Het oliebad werd voorverwarmd tot 270°C. De I
reactie werd verwarmd tot 270°C (oliebadtemperatuur) gedu- I
rende 15 minuten. Het reactiemengsel werd langzaam in 800 I
Iml hexaan gegoten onder roeren. Ethyl-4-hydroxy-7-methoxy- I
5 chinoline-3-carboxylaat 28-C werd geprecipiteerd, gefil- I
treerd, gewassen met hexaan en gedroogd (28,4 g, 56 % op- I
brengst). I
Een oplossing van verbinding 28-C (4,2 g) en KOH (3 I
g, 3 eq) in 4 0 ml Et0H/H20 (1:1) werd 50 minuten met een I
10 microgolf verwarmd tot 180°C. Het mengsel werd afgekoeld I
tot kamertemperatuur, in water (100 ml) gegoten, geneutra- I
liseerd met AcOH tot pH 7 en verzadigd met NaCl. De oplos- I
sing werd geëxtraheerd met THF (3 x 300 ml) en geconcen- I
treerd en gaf 3,1 g 7-methoxychinolin-4-ol 28-D als een I
15 vaste stof. I
Verbinding 28-D (7,4 g) werd opgelost in 20 ml P0C13. I
De oplossing werd 2 uur verwarmd tot koken onder terug- I
vloeikoeling. De overmatige P0C13 werd verwijderd door I
verdampen onder vacuüm. De rest werd geneutraliseerd met I
20 NH4OH tot pH ~7 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische I
laag werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van chro- I
matografie over een silicagelkolom met behulp van hexaan/ I
ethylacetaat (3:1) en gaf 6,5 g 4-chloor-7-methoxychino- I
line als 28-E als een gele vaste stof. I
25 Een mengsel van 28-# (1,4 g, 7,3 mmol) , 6-hydroxy- I
N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 28-F (1,5 g, 7,3 I
mmol) en Cs2C03 (3,6, 11 mmol) in 12 ml DMSO werd 2 uur I
verwarmd tot 120°C, in water gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. Silicagelchromatografie met behulp van 2 % Me- 30 0H/CH2C12 bood 1,4 g 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2- dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 28-G.
Aan een suspensie van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 28-G (1,4 g, 3,8 mmol) in CH2C12 werd 10 ml BBr3 (1 M in CH2C12) bij -35 78°C toegevoegd. De oplossing werd 6 uur bij kamertempera tuur geroerd. Aan de oplossing werd 20 ml tolueen toegevoegd, deze werd 4 uur verwarmd tot koken onder terug- 1027847 102 vloeikoeling, afgekoeld tot 0°C en geblust met water, geëxtraheerd met EtOAc) bij -78°C toegevoegd. De oplossing werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oplossing werd 20 ml tolueen toegevoegd, deze werd 4 uur verwarmd 5 tot koken onder terugvloeikoeling, afgekoeld tot 0°C en geblust met water, geëxtraheerd met EtOAc en geconcentreerd en gaf de titelverbinding 28 (1,2 g) als een vaste stof.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (d, J = 7,35 Hz, 3 H) 10 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 6,28 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,48 Ha, 1 H) 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,45 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 10,23 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 349,10 (M+H).
15
Voorbeeld 29
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-di-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 20 o /CHs
y-NH
cXX/chs 25
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 28.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 30 4,52 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,35 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 363,10 (M+H).
35 ! 1027847 103
Voorbeeld 30
Bereiding van N,2-dimethyl-6-{(7-1,3-thiazol-2-yl)chino-lin-4-yl) oxy}-l-benzofuran~3-carboxairu.de 5 yir- jCv** ö»
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 7-9, 13 en 17.
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 15 4,33 Hz, 3 H) 7,23 (d, J = 9,51 Hz, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,89 (d, 2 H) 8,00 (d, J » 2,83 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,4a (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,68 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (AP-CI, pos.): 426,10 (M+H).
20
Voorbeeld 31
Bereiding van N, 2-dimethyl-6-[(7-pyridin-2-yl)chinolin-4-yl}oxy-l-benzothiofeen-3-carboxamide 25 .
~JCÓ 30 0“
De verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 10.
NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 35 4,52 Hz, 3 H) 7,30 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 7,54, 4,71 Hz, 1 H) 7,83 (d, J - 8,85 Hz, 1 H) 7,92 (m, 2 H) 8,18 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 4,90 Hz, 1027847 104 1 Η) 8,38 (s, 2 Η) 8,67 (m, 2 Η) 8,71 (dd, J = 4,80, 0,85 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 426,10 (M+H).
Voorbeeld 32 5 Bereiding van N,2-dimethyl-5-[(7-pyridin-2-yl)chinolin-4-yl)amino]-lH-indool-l-carboxamide \ FH’ Λ—nh io xxy™· c/b 15 Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana loog aan die beschreven in Voorbeeld 11.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3 H) 2,83 (d, J = 4,33 Hz, 3 H) 6,36 (s, 1 H) 6,62 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 8,76, 1,98 Hz, 1 H) 7,42 (m, 2 H) 7,64 (d, J 20 = 8,67 Hz, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,17 (m, 2 H) 8,29 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,71 (m, 1 H) 9,71 (s, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 408,20 (M+H).
25 Voorbeeld 33
Bereiding van N, 2-dimethyl-6-{[7-(pyridin-2-ylmethoxy)-chinolin-4-yl]amino}-l-benzofuran-3-carboxamide o PH 3
30 V
rry-cH* 35 Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af- gebeelde reactieschema.
M 0 27 8 4 7 105 5 f-C o-OvCHa
rrS YrA
: *“ k.-'vJv J
CszCOg, DMF 110°C
33-A 33 10 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,39 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,36 (m, 1 H) 7,41 (d, J - 2,45 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 5,84 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 15 1,88 Hz, 1 H) 7,78 (d, J - 8,48 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,53 (m, 3 H) . LC/MS (APCI, pos.): 441,20 (M+H).
Voorbeeld 34 20 Bereiding van N,2-dimethyl-6-{[7-(thiazol-2-ylmethoxy)-chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide q. PH> 25 JOV"'
HSC
30
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijzen af-gebeeld in Voorbeeld 33, waarbij het geschikte thiazolyl-tussenproduct werd gesubstitueerd voor het pyridyltussen-product (33-B).
35 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) 5,23 (s, 2 H) 6,38 (d, J - 5,27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 9,04, 2,45 ! 1027847 106
Hz, 1 Η) 7,49 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,93 s. 1 H) 8,18 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 461,20 (M+H).
5 ALGEMEEN SYNTHETISCH SCHEMA VOOR DE BEREIDING VAN DE VERBINDINGEN VAN VOORBEELDEN 35 TOT 38
Een oplossing van amine B (0,27 mmol) en Cs2C03 (175 10 mg, 0,54 mmol) in DMF (2 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplossing werd een oplossing van 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide A (70 mg, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) toegevoegd.
De oplossing werd 2 uur verwarmd tot 120°C. De vaste stof 15 werd verwijderd door filtratie. De rest werd gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van 20-60 % CH3CN/H2O gedurende 30 minuten en gaf verbinding C.
20 h γΓ*
Cs2co3, dmf 25 c a c : j i 1027847 107
Voorbeeld 35
Bereiding van N,2-dimethyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide
5 \JT
o^jCO
10 ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 (m, 4 H) 2,45 (m, 4 H) 2,79 (m, 5 H) 4,19 (t, J = 5,75 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,27
Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J =
9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,55 (d, J
15 = 2,07 Hz, 1 H) 7,79 (m, 1 H) 7,92 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 447,25 (M+H).
Voorbeeld 36 20 Bereiding van N,2-dimethyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-chinolin~4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide α 25 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 2,73 (m, 5 H) 30 3,30 (m, 4 H) 3,53 (m, 4 H) 4,21 (t, J = 5,37 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,19 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 2,07
Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 1,88 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 4,33 Hz, 1 H) 8,16 (d, J * 9,23 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 462,10 35 (M+H).
1027847 108
Voorbeeld 37
Bereiding van 6-({7-[2-(dimethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl} oxy) -N, 2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxanu.de 5 α F* 10 :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,18 (s, J = 5,84 Hz, 6 H) 2,58 (s, 3 H) 2,64 (t, J = 5,65 Hz, 2 H) 2,76 (d, J = 4,52
Hz, 3 H) 4,17 (t, J = 5,65 Hz, 2 H) 6,37 (d, J - 5,27 Hz, 1 H) 7,19 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,55 (d, J - 15 2,07 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 4,52
Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,09 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 420,20 (M+H).
Voorbeeld 38 20 Bereiding van N,2-dimethyl-6-({7-[2-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide yf . xxy~ o^oó 30
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeeld 33-37.
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,32 (m, 2 H) 1,45 (m, 4 H) 2,42 (m, 4 H) 2,57 (s, 3 H) 2,67 (t, J = 5,84 Hz, 2 H) 35 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 4,18 (t, J = 5,84 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,48 , 2,26 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,45 Hz, 1 1 0 27 8 4 7 109 Η) 7,55 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 4,71 Hz, 1 H) 8,15 (d, j = 9,23 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 460,20 (M+H).
5 Voorbeeld 39
Bereiding van N-butyl-6-i(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide /^-cn 10 γΓ xd- -jCÓ
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-38.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 20 1,22 (m, 2 H) 1,38 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 3,13 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,89 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 25 9,10 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 405,20 (M+H).
— ... , | 1027847 110
Voorbeeld 40
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-pyridin-2-yl-l-benzofuran-3-carboxamide s p fru 10
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-39.
15 ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 6,40 (m, 1 H) 7,11 (m, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,79 (m, 2 H) 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,17 (m, 1 H) 8,32 (dd, J = 4,80, 1,01 Hz, 1 H) 8,53 (t, J = 4,29 Hz, 1 H) 10,53 (s, 1 20 H). LC/MS (APCI, pos.): 426,10 (M+H).
Voorbeeld 41 i
Bereiding van N-butyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2- ! methyl-l-benzofuran-3-carboxamide ] 25 ƒ—CH.
30 iio
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana-35 loog aan dié beschreven in Voorbeeld 28.
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,86 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,31 (m, 2 H) 1,47 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 3,23 (m, 2 H) 1 0 27 8 4 7 111 6,28 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,14 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 2,53
Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,45 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 10,19 (s, 1 H) . LC/MS (APCI, 5 pos.): 391,20 (M+H).
Voorbeeld 42
Bereiding van 6-{[7-(allyloxy)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-di-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 10 yff· 003-°* 15
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-40.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 20 4,55 Hz, 3 H) 4,78 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 5,34 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 5,49 (ra, 1 H) 6,13 (ra, 1 H) 6,45 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 7,245 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,98 (d, 25 J = 4,29 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,60 (d, J - 5.31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 391,20 (M+H).
1027847 ___
Voorbeeld 43
Bereiding van N-isopropyl-6-{(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]- 2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 112 5 oCQ-^ ch3 10
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-40 en 42.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (m, 6 H) 2,62 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,14 (m, 1 H) 6,44 (m, 1 H)
15 7,25 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 I
H) 7,42 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,78 (d, j 8,59 Hz, 1 Η) ! 7,96 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 8,25 (m, 1 H) 8,60 (d, J = 5,05 j
Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 391,10 (M+H).
20 Voorbeeld 44
Bereiding van N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 25 Vn/™3
CwOft 30
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-40 en 42-43.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,37 (m, 2 H) 1,56 (m, 2 H) 1,71 (m, 4 H) 2,57 (m, 4 H) 35 2, 64 (s, 3 H) 2,89 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 3,30 (m, 2 H) 4,27 (t, J = 5,94 Hz, 2 H) 6,45 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 0 2 7 8 4 7_ 113 1 Η) 7,43 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,07 (t, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 488,20 (M+H).
5
Voorbeeld 45
Bereiding van N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide /CHj cwoó
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-40 en 42-44.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 20 1,31 (m, 2 H) 1,48 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,72 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,53 (m, 4 H) 4,21 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,35, 2,53 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 25 8,01 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 504,20 (M+H).
1027847 114
Voorbeeld 46
Bereiding van N-butyl-6-({7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 5 r* 10 f"3
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Voorbeelden 33-40 en 42-45.
15 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (t, 3 H) 1,32 (m, 2 H) 1,48 (m, 2H) 2,18 (s, 6H) 2,40 (m, 2H) 2,56 (s, 3H) 2,63 (t, 2H) 4,18 (t, 2H) 6,36 (d, 1H) 7,17 (dd, 1H) 7,22 (dd, 1H) 7,36 (d, 2H) 7,55 (d, 1H) 7,73 (d, 1H) 8,01 (t, 1H) 8,16 (d, 1H) 8,52 (d, 1H) . LC/MS (APCI, pos.): 462,20 20 (M+H) .
Voorbeeld 47
Bereiding van N-butyl-2-methyl-6-{[7-[2-(piperidin-l-yl- ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide j 25 y-CH3 | 30 i Déze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana- 35 loog aan die beschreven in Voorbeelden 33-40 en 42-46.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,86 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,31 (m, 2 H) 1,47 (m, 2 H) 2,18 (s, 6 H) 2,56 (s, 3 H) 1 0 2 7 8 4 7 115 2,63 (m, 2 Η) 4,17 (t, J - 5,68 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,01 (t, J = 5 5,56 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 502,20 (M+H).
Voorbeeld 48
Bereiding van N-cyclopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-10 oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide v/ 15 20 Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af- gebeelde en beschreven synthetische schema.
” — .oi" — ** 4W) 30 2' >-***>
V^V
4a
Aan een oplossing van 6-methoxy-2-methyl-l-benzothio-35 feen-3-carbonzuur 48-A (5 g, 22,5 inmol) in CH2CI2 (50 ml) werd BBr3 (33 ml, 1 M CH2Cl2~oplossing) bij -78°C toegevoegd. Na 1 uur te zijn geroerd werd het koelbad verwij- 1027847 116 derd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met water bij 0°C. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Onoplosbare stof werd verzameld door filtratie en 2,1 g 6-hydroxy^2-methyl-5 l-benzothiofeen-3-carbonzuur (B) . De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd en gaf 2,7 g 48-B.
Een mengsel van 48-B (1,5 g, 7,2 mmol), 4-chloor-7- methoxychinoline 48-C (1,4 g, 7,2 mmol) en CS2CO3 (7 g, 10 21,6 mmol) in 40 ml DMSO werd 2 uur verwarmd tot 120°C, in water gegoten, aangezuurd met AcOH tot pH ~6 en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met 5 % AcOH in EtOAc en leverde 1,4 g 6[(7-methoxychinolin-4-15 yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carbonzuur 48-D.
Verbinding 48-D (90 mg, 0,24 mmol) werd opgelost in SOCI2 (2 ml) . De oplossing werd 5 minuten verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. SOCI2 werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd opgelost in 2 ml CH2CI2 en cyclopro-20 paanamine 48-E (34 mg, 0,6 mmol) werd toegevoegd. De oplossing werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De titelverbinding 48 (7 9 mg) werd geïsoleerd met behulp van silicagelkolom met behulp van 5 % MeOH in CH2CI2.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,51 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 25 2,51 (s, 3 H) 2,83 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 6,67 (d, J = 6,41 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,76, 2,17 Hz, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 4,33 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,78 (d, J = 6,41 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 405, 10 30 (M+H).
' 1027847
Voorbeeld 49
Bereiding van N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-methoxy- chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-bènzothiofeen-3-carboxamide 117 5 h3<\ ^N-CHa
no-cHS
10
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in verband met Voot-15 beeld 48, waarbij het geschikte aminetussenproduct werd gesubstitueerd voor cyclopropylamine (48-E).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 6 H) 2,63 (s, 3 H) 3,33 (m, 2 H) 3,43 q, J = 6,15 Hz, 2 H) 3,95 (s, .3 H) 6,46 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,31 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 2,26 Hz, 20 1 H) 7,91 (m, 2 H) 8,23 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,30 (t, J = 5,37 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 436,10 (M+H).
Voorbeeld 50 25 Bereiding van [(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-propyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide α r1*
y-NH
30 Γ F y~cH3 35
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in verband met Voor- 1 0 2 7 8 4 7 118 beeld 48, waarbij het geschikte aminetussenproduct werd gesubstitueerd voor cyclopropylamine (4 8—E).
XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1.58 (m, 2 H) 2,61 (s, 3 H) 3,28 .(m, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 5 6,46 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 2,45
Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,38 (t, J = 5,75 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 407,10 (M+H).
10
Voorbeeld 51
Bereiding van N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-[(7-methoxy-chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 15 /H*
y“N
Q /—
My^NH
20 ηΛ
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in verband met Voor-25 beeld 48, waarbij het geschikte aminetussenproduct werd gesubstitueerd voor cyclopropylamine (48-E).
XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,80 (m, 2 H) 2,36 (s, 6 H) 2.58 (m, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 3,34 (m, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 7,30 (m, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 30 7,93 (s, 1 H) 8,22 (m, 1 H) 8,45 (m, 1 H) 8,61 (m, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 451,20 (M+H).
'1027847
Voorbeeld 52
Bereiding van N-cyclohexyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)- oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 119
VP
10 HaC^jCX^
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in verband met Voor-15 beeld 48/ waarbij het geschikte aminetussenproduct werd gesubstitueerd voor cyclopropylamine (48-E).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (m, 4 H) , 1,61 (m, 2 H) 1,75 (m, J = 2,78 Hz, 2 H) 1,93 (m, 2 H) 2,62 (s, 3 H) 3,84 (m, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 6,68 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 20 7,39 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 9,22, 2,40
Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,80 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 447,10 (M+H).
25 ' 1027847
Voorbeeld 53
Bereiding van N-cyclopentyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)- oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 120 5 . ,0 10 H9Cv0^vs^'n<^
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in verband roet Voor-15 beeld 48, waarbij het geschikte aminetussenproduct werd gesubstitueerd voor cyclopropylamine (48-E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 (m, 4 H) 1,71 (m, 2 H) 1,93 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,31 (m, 1 H) 6,46 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,31 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 2,53 20 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 443, 10 (M+H) .
1027847
Voorbeeld 54
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- (pyridin-3-ylmethyl)-l-benzothiofeen-3-carboxamide 121
v^Q
10 h,c jlXj
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in verband met Voor-15 beeld 48, waarbij het geschikte aminetussenproduct werd gesubstitueerd voor cyclopropylamine (48—E).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,63 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,57 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 6,48 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7,41 (m, 1 H) 7,43 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,82 (m, 20 1 H) 7,86 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,50 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,63 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,97 (t, J = 5,94 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 456, 10 (M+H).
25 1 027 M 7
Voorbeeld 55
Bereiding van 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- propyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 122
PHS
5 α r1 fxycn, 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
15 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,99 (q, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,62 (m, 2 H) 2,65 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 3,32 (m, 2 H) 6,41 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,24 (m, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7,86 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,57 (t, J = 5,68 Hz, 1 20 H) 10,29 (d, J » 6,32 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 393,1 (M+H).
Voorbeeld 56
Bereiding van N-cyclopentyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)-25 oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide
VP
y-NH
“ £0- 35 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
' 1027847 123 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (m, 4 H) 1,61 (m, 2 H) 1,85 (m, 2 H) 2,52 (s, 3 H) 4,23 (m, 1 H) 6,30 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5 8,28 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 8,46 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 10,18 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 419,1 (M+H).
Voorbeeld 57
Bereiding van N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-hydroxy-10 Chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide η3(^ N—CHs
y~NH
15 jCc>ch3 20 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,46 (d, J = 4,04 Hz, 6 H) 2,68 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 2,83 (s, 2 H) 3,76 (m, 2 H) 25 6,30 (s, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,26 (d, J * 5.05 Hz, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,49 (d, J * 2,53 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,34, 4,80 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 422,1 (M+H).
I 1027847 _
Voorbeeld 58
Bereiding van N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-[(7-hydroxy- chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 124 5 pH 3 o /—' CHs Λ-νη CHs 10 xó
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
1R NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (m, 2 H) 2,43 (s, 6 H) 2,56 (s, 3 H) 2,62 (m, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,29 (m, 2 H) 6,30 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 9,10, 2,27 Hz, 1 H) 7,22 (m, 3 H) 7,78 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 20 2,27 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,36 (t, J = 5,56
Hz, 1 H) 8,46 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 10,19 (s, 1 H). LC/MS
(APCI, pos.): 422,1 (M+H).
1027847
Voorbeeld 59
Bereiding van 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- (pyridin-3-ylmethyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide 125
5 t.=N
yTW
I jT^V-CH3 10 xh
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H) 4,49 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,97, 1,64 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,25 (dd, J = 8,84, 1,77 Hz, 1 H) 7,34 dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 20 8,08 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,89 (t, J = 6,06 Hz, 1 H) 10,38 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 422,1 (M+H).
1027847
Voorbeeld 60
Bereiding van N,2-dimethyl-6-{[7-(trifluormethyl)chinolin- 4-yl]oxy}-l-benzothiofeen-3-carboxamide 126 5
o /CHa y-NH
XX}-cH3 i°
F
De verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die beschreven in Schema en Voorbeeld 21, met behulp 15 van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,63 (s, 3 H) 2,85 (t, J = 4,93 Hz, 3 H) 6,78 (d, j 5,05 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J = 8,84, 1,52 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,27 (m, 1 20 H) 8,41 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,85 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 417,1 (M+H).
Voorbeeld 61
Bereiding van N,2-dimethyl-6-{[7-(trifluormethyl)chinolin-25 4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 30 35 Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana loog aan die beschreven in Schema's I en II en Voorbeelden 5 en 6 en met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
1027847 127 *H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,75 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 5,90 (s, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 7,17 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8,53 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) . 5 LC/MS (APCI, pos.): 401,1 (M+H).
Voorbeeld 62
Bereiding van 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3-iriorfolin-4-ylpropyl) -1-benzothiofeen-3-carboxamide 10 15
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen 20 analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 33 en 28, met behulp van dé geschikte uitgangsmaterialen.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,99 (m, 2 H) 2,66 (s, 3 H) 3,19 (m, J = 12,43 Hz, 4 H) 3,41 (m, 6 H) 3,65 (t, J = 11,68 Hz, 2 H) 4,00 (m, 3 H) 6,64 (d, J = 5,84 Hz, 1 H) 25 7,39 (dd, J = 8,76, 2,35 Hz, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,52 (t, J = 5,75 Hz, 1 H) 8,77 (d, J = 5,46 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 491,1 (M+H).
30 1027847
Voorbeeld 63
Bereiding van N-cyclopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)- oxy]~2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 128 5 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 4 8, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,55 (m, J = 3, 86, 3,86 Hz, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,80 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 6,36 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,45 20 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,77 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 389,1 (M+H).
i 1027847
Voorbeeld 64
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- (3-morfolin-4-ylpropyl)-l-benzofuran-3-carboxamide 129 j 5 ov
10 H3C~0jO^D
i j
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen j analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83 (m, 2 H) 2,42 (m, J = 24,11 Hz, 8 H) 2,74 (s, 3 H) 3,66 (m, 4 H) 4,04 (s, 3 H) 6,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,64 Hz, 20 1 H) 7,73 (d, J - 2,26 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,19 (m, 1 H) 8,34 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 476,2 (M+H).
1027847
Voorbeeld 65
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl- benzofuran-3-carbonzuur(3-dimethylamino-propyl)-amide 130 5 CHs 10 H*>jCÓ
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,70 (m, 2 H) 2,15 (d, J = 3,96 Hz, 6 H) 2,65 (s, 3 H) 3,32 (m, 4 H) 3,95 (s, 3 H) 6,45 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 2,65 Hz, 20 1 H) 7,63 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,16 (t, J = 5,46 Hz, 1 H) , 8,24 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 434,2 (M+H).
! 1027847
Voorbeeld 66
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- (pyridin-2-ylmethyl)-l-benzofuran-3-carboxamide 131 5 jCÓ 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,63 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,56 (d, J = 5,84 Hz, 2 H) 6,39 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,21 (m, 3 H) 7,35 (m, J = 1,88 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,73 (m, 1 H) 7,85 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 20 9,04 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J = 4,05, 085 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 8,58 (m, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 440,1 (M+H).
1 0 27 8 4 7_____________
Voorbeeld 67
Bereiding van N-(3-hydroxypropyl)-6-[(7-methoxychinolin-4- yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 132 10 (ij •^vVSr
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
2H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,75 (m, 2 H) 2,64 (s, 3 H) 3,34 (m, 4 H) 3,94 (m, 3 H) 4,57 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 9,04, 2,64 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,62 (d, 20 J = 1,88 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,06 (t, J - 5,46 Hz, 1 H) 8,24 (m, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,59 (d, J = 5,27
Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 407,1 (M+H).
| 1027847_ 133
Voorbeeld 68
Bereiding van N-(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)-6-[(7-methoxy-chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 5 10 jTXj
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,87 (s, 1 H) 6,54 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 20 1 H) 8,66 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 447,0 (M+H).
Voorbeeld 69
Bereiding van 6-((7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N-isopropyl-25 2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide £ 30 χχί JOÓ 35 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
1027847 134 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 2,42 (s, 3 H) 3,96 (m, 1 H) 6,16 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,02 (m, 3 H) 7,07 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 2,07
Hz, 1 H) 7,57 (d, J - 8,48 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 7,54 Hz, 5 1 H) 8,00 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,33 (d, j = 5,09 Hz, 1 H) 10,10 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 477,1 (M+H).
Voorbeeld 70
Bereiding van 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N-isopropyl-10 2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide
HjC.
V-ohj 15 20 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgedeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 2,57 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 4,14 (m, 1 H) 6,35 (d, J = 25 5,27 Hz, 1 H) 7,23 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 8,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 10,31 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 393,1 (M+H).
1 0 27 8 4 7 135
Voorbeeld 71
Bereiding van N-isopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]- 2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide
vJP
10 hc iTtS
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (d, J = 6,41 Hz, 6 H) 2,67 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 4,22 (m, 1 H) 6,52 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,30 20 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 5,27 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 407,1 (M+H).
1027847 136 ALGEMENE BEREIDING VAN DE VERBINDINGEN VAN VOORBEELDEN 72 TOT 74
Deze verbindingen werden bereid volgens het hieronder 5 afgebeelde reactieschema en met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in verband met Schema's I en IV (hierboven beschreven).
10 _^-°H
zie Schema X Cl 4Λ, =- &JOÓ-— zie algemene ber.
15 Schema 2
rrb" V
0xi>-ch= ny^ · ΛΧ* —
r zie Schema IV
Voorbeeld 72
Bereiding van N-isopropyl-2-methyl-6-{[7-(trifluor-25 methoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide
HA
yST
30 ΛΧ0 35 ΧΗ NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,33 (d, J = 6,41 Hz, 6 H) 2,74 (s, 3 H) 4,36 (m, J = 6,41 Hz, 1 H) 5,67 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 6,54 (d, J = 4,90 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,46 ((d, J = 9,23 Hz, 1 l t 0 2 7 8 4 7 Η) 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,45 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 4,71 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 445,0 (M+H).
137 5 Voorbeeld 73
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(trifluor-methoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 10 jD> 15 *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,69 (m, 2 H) 0,93 (m, J = 6,97, 5,46 Hz, 2 H), 2,75 (s, 3 H) 2,94 (m, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,53 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,48, 20 2,07 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J = 9,14, 1,79 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,45 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 443,0 (M+H).
1027847
Voorbeeld 74
Bereiding van N-butyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)- chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 138 5 10 *H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,00 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,47 (m, 2 H) 1,67 (m, 2 H) 3,52 (m, 2 H) 5,87 (s, 1 15 H) 6,56 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,46 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,70 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 459, 0 (M+H) .
20 ' 1Q278A7_ 139 BEREIDING VAN VERBINDINGEN VAN VOORBEELD 75 TOT 77
Deze verbindingen werden bereid volgens het hieronder afgeheelde synthetische schema en met behulp van werkwij-5 zen beschreven in verband met Schema II.
O pH3 *1 PHa p XX& rx& HC jCQ — CHl' ^ 10 3 'O N zie Schema II CH2CI2 75 9 pH3 \ ,ch3 hN f f VcH3 15 jOCr* Jl^h3 rA “ H0XA/ 77 76 20
Voorbeeld 75
Bereiding van [(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,1,2-tri-methyl-lH-indool-3-carboxamide 25 ——^ -n o P*3
V-NH
jOCVcHg θΓ*^Ηχ 1 CHg 30 Η3°χ0Λ^ΙΝ^ 1 1027847 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 (s, 3 H) 2,80 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,36 (d, J = 35 5,27 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,84 (d, J = 8,84 Hz, 140 1 Η) 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) MS (APCI, m/z) 376, 1 (M+l) Anal. (C22H2iN303_l, 3 H20)
Voorbeeld 76 5 Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,1,2-tri-methyl-lH-indool-3-carboxamide _ ch3 Vnh 10 fXY-™* ch3 15 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H) 2,80 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1 H) 7,19 (m, 1 H) 7,24 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,55 (m, J = 20 4,52 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 9,04
Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 10,21 (s, 1 H) . MS
(APCI, m/z) 362,1 (M+l) Anal. (C2iHi9N3O3_0,7 H20)
Voorbeeld 77 25 Bereiding van N, 1,2-trimethyl-6-{[7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-lH-indool-3-carboxamide o. PH*
V-NH
30 JÜC>CH3 .. _ i χ;η3 O jTïj 35 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,63 (d, J = 4,71 Hz, 2 H) 2,65 (d, J = 4,52 Hz, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,92 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,08 (d, J = 4,90 Hz, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 1027847 141 3,76 (d, J = 4,71 Hz, 2 H) 3,78 (d, J = 4,52 Hz, 2 H) 4,30 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,89 (m, 1 H) 6,39 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,04 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1 H) 7,15 (d, J - 1,88 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H.) 7,42 (d, J = 2,45 Hz, 5 1 H) 7,77 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) MS (APCI, m/z) 475,1 (M+l)
Anal. (C27H30N4O4_0, 5 H2ODO,5 CH3COOH)
Voorbeeld 78 10 Bereiding van N,1,2-trimethyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-lH-indool-3-carboxamide „ CHj r NH 15 I 'CHs
o jOO
20 Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana loog aan die toegepast om de verbindingen van Voorbeeld 75 tot Voorbeeld 77 te bereiden.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 (m, 4 H) 2,54 (m, J = 6,41 Hz, 4 H) 2,60 (s, 3 H) 2,80 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 25 2,87 (t, J = 5,75 Hz, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 4,25 (t, J = 5,75
Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 8,48, 1,88 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J - 9,14, 2,54 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 1,88 Hz, 1 H) 7,56 (q, J = 4,46 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 9,04 30 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) MS (APCI, m/z) 459,1 (M+l) Anal. (C27H30N4O3_0,5 H20_1 CH3COOH) _1_0 27.8 4 7 _ 142
Voorbeeld 79
Bereiding van N, 1,2-trimethyl-6-{[7-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-lH-indool-3-carboxamide 5 α PH»
X-NH
10
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die toegepast om de verbindingen van Voorbeeld 75 tot Voorbeeld 77 te bereiden.
15 *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,49 (m, 2 H) 1,76 (s, 4 H) 2,68 (s, 3 H) 2,80 (s, 4 H) 3,01 (d, J = 4,90 Hz, 3 H) 3,09 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 4,40 (m, 2 H) 5,81 (m, 1 H) 6,32 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 6,97 (dd, J = 8,76, 1,60 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,16 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 20 1,88 Hz, 1 H) 7,71 (d, J - 8,67 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) MS (APCI, m/z) 473,1 (M+l) Anal. (C28H32N4O3JL, 25 H2O_0,5 CH3COOH) 1027847_
Voorbeeld 80
Bereiding van N-(2-hydroxypropyl)-6-[(7-methoxychinolin-4- yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide 143
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1,31 (m, 3 H) 2,71 (d, J - 13,94 Hz, 3 H) 3,38 (m, 1 H) 3,79 (m, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 4,13 (m, 1 H) 6,34 (m, 1 H) 6,42 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,56 (d, J - 2,07 20 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,26 (d, J - 9,23 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 5,27 Hz, 1H)
Voorbeeld 81
Bereiding van N-(2-hydroxybutyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-25 yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide
V- Jfy OH
30
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen 35 analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, • 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
1027847 144 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,05 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1,61 (m, 2 H) 2,74 (s, 3 H) 3,40 (m, 1 H) 3,81 (m, J = 14,32 Hz, 2 H) 3,98 (s, 3 H) 6,31 (m, 1 H) 6,42 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,43 (d, J - 2,45 Hz, 1 H) 5 7,56 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,58 (d, J - 5,27 Hz, 1H)
Voorbeeld 82
Bereiding van N-(3-hydroxybutyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-10 yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide
HO
15 XXj" 20 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
*H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,29 (d, J = 6,41 Hz, 3 H) 1,76 (m, 2 H) 2,73 (s, 3 H) 3,41 (m, 1 H) 3,98 (s, 3 25 H) 4,01 (m, 2 H) 6,42 (d, J - 5,27 Hz, 1 H) 6,47 (m, 1 H) 7,23 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,07
Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 1027847
Voorbeeld 83
Bereiding van 6-{[7-(1,3-diöxolan-2-ylmethoxy)chinolin-4- yl]oxy}-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 145 5
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,52 Hz, 3 H) 3,84 (m, 2 H) 3,94 (m, 2 H) 4,14 (d, J = 3,77 Hz, 2 H) 5,24 (m, 1 H) 6,38 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 9,04, 2,45 20 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 1,88 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 4,33 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 435,1 (M+H).
1027847 146
Voorbeeld 84
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-l-benzofuran-3-carbox-amide 5 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgeheeld en beschreven in Voorbeeld 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 (m, 1 H) 1,97 (m, 3 H) 2,70 (s, 3 H) 3,42 (t, J = 5,94 Hz, 2 H) 3,73 (m, 1 H) 3,87 (m, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 4,09 (m, 1 H) 6,51 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,36 (dd, 20 J = 9,10,2,53 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,19 (t, J = 5,94 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,66 (d, J = 5,31
Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 433,1 (M+H).
1 1027847 147
Voorbeeld 85
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-l-benzofuran-3-carbox-amide 5 χά-
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen 15 analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 (m, 1 H) , 1,84 (m, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 3,29 (t, J = 5,94 Hz, 2 H) 3,60 (m, 1 H) 3,74 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,96 (m, 1 H) 6,38 (d, J = 20 5,31 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,06 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,53 (d, J « 5,31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 433,1 (M+H).
25 1027847
Voorbeeld 86
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- [ethoxy-ethyl]-l-benzofuran-3-carboxamide 148 5
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 2,70 (s, 3 H) 3,55 (m, 6 H) 4,01 (s, 3 H) 6,51 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,69 20 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,15 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,66 (d, J = 5.31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 421,10 (M+H).
1027847
Voorbeeld 87
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- [2-methoxy-l-methyl-ethyl]-l-benzofuran-3-carboxamide 149 5 10 ~jq6
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 15 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J * 6,82 Hz, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 3,27 (m, 5 H) 3,38 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 4,16 (m, J = 14,40, 6,47 Hz, 1 H) 6,37 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J « 9,35, 20 253 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,02
Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) , 8,53 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 421,10 (M+H).
\θ 2 7 8 4 7
Voorbeeld 88
Bereiding van N-(2-methoxyethyl)-6-[(7-methoxychinolin-4- yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 150 5 10 ^
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
15 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,46 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 3,32 (m, 4 H) 3,77 (s, 3 H) 6,27 (d, J - 5,31 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 9,35, 2,53 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 20 8,07 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 407,1 (M+H).
Voorbeeld 89
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-[(7-pyrimidin-2-yl-25 chinolin-4-yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 30 cr^ 35 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
' 1027847 151 XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,56 (m, 2 H) 0,66 (m, 2 H) 2,54 (s, 3 H) 2,81 (m, 1 H) 6,57 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 1,52 Hz,, 1 H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,13 (m,. 1 H) 8,43 (d, J = 9,09 5 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 8,96 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 8,98 (m, 1 H). LC/MS (AP-CI, pos.): 437,1 (M+H).
Voorbeeld 90 10 Bereiding van N-cyclopröpyl-2-methyl-6-({7-[2-(methyl-amino)ethoxy]chinolin-4-yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide 15
„f rvS
20 Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af- gebeelde en beschreven synthetische schema.
Cl O I
25 QT°^NH2 “ h0XX^°H3 ov
V-OH
30 ^ fvS TFA
°ms° (y~° " N" XXj ^ 9*D HO-^N 90i 35 ^ «*, 0ΧΧλ°* [>-NH2 DMF'K2C0S fYj 90-F Br—/~~0 X u' 90-G 90-1 ! 1027847 152
O P
90^ V-NH
NHR'R" 5 —- f TV ch3
DMSO
NR'R"—/^° N 90 10 7-(benzyloxy)-4-chloorchinoline 90-B werd bereid (zie algemene synthese Schema I) uit de commercieel verkrijgbare verbinding 90-A (van Aldrich) . Een mengsel van 90-B (2,8 g, 104, mmol), 6-hydroxy-2-methyl-l-benzofuran-3-carbonzuur 90-C (2 g, 10,4 mmol) en CS2CO3 (10,1 g, 31,4 15 mmol) in DMSO (70 ml) werd 2 uur verwarmd tot 130°C. De oplossing werd in water gegoten, geneutraliseerd met AcOH en geëxtraheerd met EtOAc. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met behulp van 2-5 % MeOH in CH2CI2 en gaf 6-{ [7-(benzyloxy) -20 chinolin-4-yl]oxy]-2-methyl-l-benZofuran-3-carbonzuur 90-D (4,2 g, 94 % opbrengst) als een vaste stof.
Verbinding 90-D (2,4 g) werd behandeld met TFA (puur) door 2 uur koken onder terugvloeikoeling. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in water gegoten en 25 geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen (pekel), gedroogd (MgS04) en geconcentreerd en gaf 6—[(7— hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carbon-zuur 90-E (1,4 g, 86 % opbrengst).
Een oplossing van 90-E (1,6 g, 4,8 mmol), HATU (2,1 30 g, 5,7 mmol) en triethylamine (970 mg, 9,6 mmol) in DMF (10 ml) werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oplossing werd cyclopropaanamine 90-F (547 mg, 9,6 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten geroerd, in water gegoten en geëxtraheerd met EtOAc. Silica-35 gel kolomchromatografie met behulp van 5 % MeOH in CH2C12 gaf N-cyclopropyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2- 1027847 153 methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 90-G (1,4 g, 77 % op brengst) als een vaste stof.
Een oplossing van 90-G (1,4, 3,7 inmol) , Br(CH2)2Br 90-H (2,1 g, 11,2 mmol) en K2CO3 (1,5 g, 11,2 mmol) in DMF (40 5 ml) werd gedurende de nacht verwarmd tot 50°C. Het reac-tiemengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van silicagel kolomchroma-tografie met behulp van 5 % MeOH/CH2Cl2 en gaf 6—{ [7— (2 — broomethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-N-cyclopropyl-2-methyl-l-10 benzofuran-3-carboxamide 90-1 (1,1 g, 61 %).
Een oplossing van verbinding 90-1 (100 mg, 0,21 mmol) en 0,3 ml methylamine 90-J (R'=CH3, R'=H) in THF (2 N) in DMSO (2 ml) werd 1 uur verwarmd tot 60°C. Het reactiemeng-sel werd gezuiverd met behulp van HPLC (Dionex System) met 15 behulp van 10-50 % CH3CN/H2O + 0,1 % AcOH gedurende 30 minuten en gaf N-cyclopropyl-2-methyl-6-((7-[2-(methyl-amino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3-carboxamide 90 (42 mg).
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,55 (m, 2 H) 0,65 (m, J = 20 7,07, 4,55 Hz, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,890 (m, 1 H) 2,84 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,13 (t, J - 5,56 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 25 8,11 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 432,1 (M+H).
1027847 154
Voorbeeld 91
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-(diethyl-amino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3-carboxamide 5 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-15 mine (90—Jj.
*Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ö ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 0,93 (t, J = 7,07 Hz, 6 H) 2,52 (m, 4 H) 2,53 (s, 3 H) 2,79 (m, 3 H) 4,14 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,05
Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 20 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,53 (d, J
= 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05
Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 474,2 (M+H).
25 Voorbeeld 92
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-hydroxy-ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3-carboxamide
°\ H
30 er 35
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90.
_! 1 0 27 8 4 7______ 155 lü NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,55 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2,81 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 4.11 (t, J = 5,05 Hz, 2 H) 4,89 (m, 1 H) 6,36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J =
5 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,54 (d, J
= 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.}: 410,1 (M+H).
10 Voorbeeld 93
Bereiding van 6-{[7-[2-broomethoxy]chinolin-4-yl]oxy}-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 20
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2,80 (m, 2 H) 3,84 (m, 2 H) 4,47 (m, 2 H), 25 6,38 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 481,1 (M+H).
30 ; 1027847 156
Voorbeeld 94
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-{7-[2-(4-ethyl- piperazin-l-yl)-ethoxy]chinolin-4-yloxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 5 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 15 met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMSÖ-d6) δ ppm 0,43 (m, 2 H) 0,53 (m, 2 H) 0,80 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,12 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,30 (m, 8 H) 2,41 (s, 3 H) 2,59 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 2,68 (m, 20 1 H) 4,07 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,23 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 9,10, 2,53
Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 2,27 Hzif 1 H) 7,37 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,34 Hz,, 1 H) 7,98 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) .
25 LC/MS (APCI, pos.): 515,2 (M+H).
.1027847 157
Voorbeeld 95
Bereiding van N-cyclopropyl-6-({7-]2-(isopropylamino)-ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-amide
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 15 met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 0,95 (d, J = 6,32 Hz, 6 H) 2,53 (s, 3 H) 2,73 (m, J = 12,38, 6,06 Hz, 1 H) 2,80 (m, J = 7,20, 3,92 Hz, 1 H) 2,89 20 (t, J * 5,56 Hz, 2 H) 4,12 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J » 8,59 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 25 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 460,1 (M+H).
'1027847 158
Voorbeeld 96
Bereiding van N-cyclopropyl-6-({7-]2-(cyclopropylamino)-ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-amide
I0 LXO
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 15 met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,02 (m, 2 H) 0,16 (m, 2 H) 0,37 (m, 2 H) 0,47 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H) 2,36 (s, 3 H) 2,64 (m, 1 H) 2,79 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 3,96 (t, J = 5,68 20 Hz, 2 H) 6,18 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J - 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,06 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,16 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 2,02 Hz,, 1 H) 7,51 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 3,79 Hz,, 1 H) 7,99 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 458,1 25 (M+H) .
1027847 159
Voorbeeld 97
Bereiding van N-cyclopropyl-6-[{7 —{2—[(2-methoxy-l-methyl-ethyl)amino]ethoxy}chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzo-furan-3-carboxamide 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-15 mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 0,91 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,81 (m, 2 H) 2,92 (m, 2 H) 3,15 (xn, 2 H) 3,18 (m, 4 H) 3,20 (m, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 2Ó 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 1 H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 490, 1 (M+H) .
25 1027847 160
Voorbeeld 98
Bereiding van 6-({7-[2-(tert-butylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-N-cyclopropyl-2-methyl-l-benzöfuran-3-carboxamide ίο l,
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-15 mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,56 (m, 2 H) 0,67 (m, 2 H) 1.04 (s, 9 H) 2,55 (s, 3 H) 2,82 (m, 1 H) 2,91 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 4,14 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,37 (d, J = 5,31
Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 20 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 2,27 Hz,, 1 H) 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 4.04 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 474,1 (M+H).
25 Voorbeeld 99
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 30 V-* cwoó 35
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 1027847 161 met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (m, 2 H) 1,15 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 3,21 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,30 (m, 1 H) 5 3,76 (m, 4 H) 4,03 (m, 4 H) 4,71 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,18 (d, J - 8,34 Hz, 1 H) 8,62 (m, 1 H) 8,65 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 9,01 (d, J = 5,05 10 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 488,1 (M+H).
Voorbeeld 100
Bereiding van 6-({-7-[2-(cyclobutylamino)ethoxy]chinolin- 4-yl}oxy)-N-cyclopropyl-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-15 amide
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen 25 analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 1,56 (m, 4 H) 2,05 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 2,81 (t, J = 30 5,68 Hz, 2 H) 3,36 (m, 1 H) 4,08 (m, J = 5,68, 5,68 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 2,53
Hz,, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 35 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 472,1 (M+H).
1 027 8^7_ 162
Voorbeeld 101
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 5 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-15 mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,53 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 1,63 (m, 4 H) 2,50 (m, 3 H) 2,53 (m, 3 H) 2,80 (m, 4 H) 4,19 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 20 2,53 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,15 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,31
Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 472,1 (M+H).
Voorbeeld 102 25 N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperazin-l-ylethoxy)-chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 35 Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 1027847 163 met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2,38 (m, 2 H) 2,66 (m, 4 H) 3,81 (m, 1 H) 3,12 (m, 4 H) 5 4,19 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 7,20, 2,15 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,14 (m, 2 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 487,1 (M+H).
10 Voorbeeld 103
Bereiding van N-cyclopropyl-6-((7-[2-(ethylaraino)ethoxy]-chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide “ χχΡ7
rrS
20
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90-J).
25 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,66 (m, 2 H) 0,98 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 2,58 (m, 2 H) 2,80 (m,1 H) 3,89 (m, 2 H) 4,13 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 30 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 9,09
Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 446, 1 (M+H).
_ί 1 0 27 8 4 7_ 164
Voorbeeld 104
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy)-l-benzofuran-3-carboxamide cux^ 10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-15 mine (90-J).
XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,55 (m, 2 H) 0,66 (m, J = 5,05 Hz, 2 H) 1,35 (m, 2 H) 1,45 (m, 4 H) 2,60 (m, 2 H) 2,67 (m, 2 H) 2,81 (m, 2 H) 4,19 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 20 10,36 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,13 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 486,1 (M+H).
Voorbeeld 105 25 Bereiding van N-cyclopropyl-6-({7-[2-(dimethylamino)-ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-amide O.
30 35 . 1027847
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 165 met behulp van het geschikte amine in plaats van methyla-mine (90—«J) .
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,58 (m, 2 H) 0,75 (m, 2 H) 2,33 (s, 6 H) 2,53 (s, 3 H) 2,79 (m, 1 H) 2,84 (t, J = 5 5,18 Hz, 2 H) 4,21 (t, J = 5,31 Hz, 2 H) 6,40 (d, J = 5,31
Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 H) 7,29 (m, J = 8,46, 2,15 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) LC/MS (APCI, pos.): 446,1 (M+H).
10
Voorbeeld 106
Bereiding van 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N“ {6-[(3-methylbutyl)amino]pyridin-3-yl}-l-benzofuran-3-carboxamide 15 20
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
25 9«l Γ1 , „ n^-ch,_. Yl 9”» ** VS, ^ --
106-A 106-B 106-C
Ov
V-OH
30 rryc* Y\ ch3 HATU 106
N N'^'N~CH3 fyS DMF
h3W
106·° 106-E
35 1027847 166
Aan een oplossing van 2-chloor-5-nitropyridine 106-A en Et3N (4,7 g, 46,5 mmol) in CH3CN (150 ml) werd N,N-dimethyleendiamine 106-B (4,1 g, 46,5 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, geëx-5 traheerd met EtOAc, gewassen (pekel), gedroogd (MgSC^) en geconcentreerd en gaf N,N-dimethyl-N'-(5-nitropyridin-2- > yl) ethaan-1,2-diamine 106-C (5,2 g) als een gele vaste stof.
Hydrogenering van verbinding 106-C (5,2 g) (met 10 % 10 Pd/C) in EtOH (150 ml) onder [H2] (40 psi) bij kamertempe ratuur gedurende 15 uur gaf verbinding 106-D (4,7 g) als een donker bruine olie.
Aan een oplossing van verbinding 106-D (120 mg) in DMF werd Et3N (1,5 eq) en HATU (1,2 eq) bij kamertempera-15 tuur toegevoegd. Na 10 minuten te zijn geroerd werd aan de oplossing 6-{(6-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l- benzofuran-3-carbonzuur 106-E (1,0 eq) toegevoegd. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, geëxtraheerd met EtOAc, gewassen (pekel) en geconcentreerd.
20 De rest werd gezuiverd met behulp van HPLC (10-40 % CH3CN/H2O, gedurende 30 minuten) en gaf de titelverbinding 106.
*H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,38 (s, 6 H) 2,69 (m, 2 H) 2,79 (s, 3 H) 3,46 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,98 (s, 3 25 H) 6,43 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,44 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,79 (m, 2 H) 8,17 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,27 (m, 1 H) 8,60 (m, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 512,1 (M+H).
30 _i 1 n 7 7 p a 7_______
Voorbeeld 107
Bereiding van 6-{[7-(benzyloxy)chinolin-4-yl]oxy}-N-(4,6- dimethylpyridin-2-yl)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 167
‘y.NH
10
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 15 106, 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsma terialen.
*H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,42 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,61 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,22 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,41 20 (m, 5 H) 7,54 (m, 2 H) 8,03 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,09 (m, 1 H) 8,39 (d, J = 9,23 Hz, 1 H) 8,59 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) . MS (APCI, m/z) 530,1 (M+l) HRMS berekende massa voor C33H27N3O4 (M+) : 530,2075 Waargenomen massa (M+) 530,2091
Massa fout: 3,08 ppm 25 1 1 n 9 7 R 47__
Voorbeeld 108
Bereiding van N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-6-[(7-methoxy- chinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 168 5
10 i^yS
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld eri beschreven in Voorbeelden 15 106, 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsma terialen.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 2,68 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,46 (d, J = 4,33 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,25 (d, J = 9,98 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 8,85 20 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 9,61 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,59 (d, J = 4,14 Hz, 1 H) 10,46 (s, 1 H) MS (APCI, m/z) 454,1 (M+l) HRMS berekende massa voor C27H23N3O4 (M+) : 454,1762 Waargenomen massa (M+) 454,1769 Massa fout: 1,66 ppm 25 1 0 27 8 4 7 _
Voorbeeld 109
Bereiding van N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-6-[(7-hydroxy- ehinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 169
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen 15 analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeelden 106, 48, 33 en 28, met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen .
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,70 (s, 3 H) 5,75 (s, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 20 6,59 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,29, 1,51 Hz, 1 H) 7,45 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,88 (d, J - 6,03 Hz, 2 H) 8,48 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 8,85 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 10,56 (s, 1 H) MS (APCI, m/z) 454,1 (M+l) HRMS berekende massa voor C26H21N3O4 (M+) : 440,1605 Waargenomen massa (M+) 25 440,1617 Massa fout: 2,89 ppm _10Z7847_
Voorbeeld 110
Bereiding van N,2-dimethyl-6-({7-[(2-oxo-l,3-dioxolan-4- yl)methoxy])chinolin-4-yl}oxy)-1-benzofuran-3-carboxamide 170 5 10
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
15 0 110
110-A
25 Een oplossing van 6-[ (7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]- N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 110-A (500 mg, 1,43 mmol), 2-(broommethyl)oxiraan (286 mg, 2,1 mmol) en K2CO3 (386 mg, 2,8 mmol) in DMF (15 ml) werd 3 uur bij 90°C geroerd. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met 30 EtOAc. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van silicagel kolomchromatografie met behulp van 0-5 % Me-OH/CH2CI2 en gaf N,2-dimethyl-6-((7-[(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)methoxy])chinolin-4-yl]oxy)-1-benzofuran-3-carboxamide 110 (323 mg).
35 XH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2,75 (S, 3 H) 3,08 (D, J = 4,80 Hz, 3 H) 4,33 (DD, J = 10,86, 3,54 Hz, 1 H) 4,47 (Μ, 1 H) 4,61 (DD, J = 8,59, 6,06 Hz, 1 H) 4,89 (T, J = 1027847 171 8,59 Hz, 1 Η) 5,16 (m, J = 8,34, 5,81 Hz, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 6,49 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,31 (m, 2 H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,34 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,62. (d, J = 5,31 Hz, 1 H) .
5 LC/MS (APCI, pos.): 449,1 (M+H).
Voorbeeld 111
Bereiding van 7-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-di-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide 10 111
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-20 geheelde en beschreven synthetische schema.
ηΛ Χχ 25
111-A 2ie algemene ber· Ks 111-C
rn-« Schema 2 30 reflux
HCrV^NT
111 35
De eerste stap van de reactie werd uitgevoerd volgens eerder besproken Schema II en gaf 7-{[7-(benzyloxy)chino-lin-4-yl]oxy}-N,2-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbox- 1027847 172 amide 111-C. Volgend op de toevoeging van TFA en koken onder terugvloeikoeling werd 7-[(7-hydroxychinolin-4-yl) -oxy]-N,2-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide 111 verkregen.
5 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,50 (s, 3 H) 2,79 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 6,75 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 7,58, 2,53 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 9,10, 2,27 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,73 (q, J = 4,38 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 10 5,31 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,58 Hz,, 1 H) 10,55 (s, 1 H).
LC/MS (APCI, pos.): 349,1 (M+H).
Merk op dat 7-hydroxy-N,2-dimethylimidazo[1,2-a]pyri-dine-3-carboxamide 111-B werd verkregen door de volgende procedure. Aan een oplossing van 4-methoxypyridine-2-amine 15 (bereid zoals in Org. Prep. & Proc. Int., 29, 1, 117-122, 1997) 2,8 g, 22,6 mmol in ethanol (100 ml) werd ethyl-2- chloor-3-oxobutanoaat (6,2 ml, 45,2 mmol) toegevoegd en de resulterend oplossing 16 uur onder stikstofatmosfeer verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De oplosmiddelen 20 werden onder vacuüm verwijderd en de gele vaste stof werd gewreven met dichloormethaan om het ruwe product te extraheren. De dichloormethaanextracten werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp van flashchromatografie (eluerend met ethylacetaat) en gaven ethyl-7-methoxy-2-methylimid-25 azo[1,2-ά]pyridine-3-carboxylaat, 2 g, 38 %, als een gele vaste stof: XH NMR (400 MHz, (CDC13) δ 9,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,87 (1H, d/ J = 2,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,7, 7,8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,41 (3H, 30 t, J = 7,2 Hz,). APCI (pos) m/z: 235,1 [MH+] .
Aan een oplossing van ethyl-7-methoxy-2-methylimid-azo[1,2-ά]pyridine-3-carboxylaat (1,8 g, 7,7 mmol) in THF (100 ml) en MeOH (50 ml) werd waterige NaOH (11,5 ml, 2 M, 23,1 mmol) toegevoegd en de resülterend emulsie werd 2 uur 35 verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Een verdere hoeveelheid NaOH werd vervolgens toegevoegd (3,8 ml, 2 M, 7,7 mmol) en het resulterend mengsel een verdere 2 uur 1 0 27J47____ 173 verwarmd. De oplosmiddelen werden onder vacuüm verwijderd
Ien de rest werd aangezuurd met 1,5 HC1 tot pH 3, en de resulterend vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd en gaf 7-methoxy-2-methyl-5 imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonzuur, 1,2 g, 76 % als een gebroken-witte vaste stof.
ΧΗ NMR (400 MHz, (DMS0-d6) δ 12,76 (1H, bs), 9,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,5 Hz) 6,76 (1H, dd, J = 2,6, 7,5 Hz), 3,82 (3H, s). APCI (pos) m/z: 207,1 [MH+].
10 Aan een geroerde oplossing van 7-methoxy-2-methyl- imidazo[l,2-a]pyridine-3-carbonzuur (1,2 g, 5,82 mmol) in DM F (25 ml) werd EDCI (1,23 g, 6,41 mmol), HOBt (0,87 g, 6,41 mmol), N~methylmorfoline (767 μΐ, 11,64 mmol), me-thylamine (2 M in THF, 6 ml, 11,64 mmol) en DMAP (70 mg, 15 0,58 mmol) achtereenvolgens toegevoegd, en het resulterend mengsel 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De resulterend oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en voorgeabsorbeerd op S1O2 en vervolgens gezuiverd met behulp van flashchromatografie (eluerend met 5-8 % MeOH/DCM) en 20 gaf 7-methoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridine-3-carbox- amide, 1,11 g, 87 %, als een witte vaste stof.
XH NMR (400 MHz, (CDC13) δ 9,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,5, 7,5 Hz), 5,70 (1H, bs), 3,86 : (3H, s) , 3,03 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,64 25 (3H, s). APCI m/z: 220,1 [MH+].
Aan een oplossing van 7-methoxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide (985 mg, 4,49 mmol) in DM F (20 ml) werd natriumthioethylaat (80 % zuiver, 1,86 g, 18 mmol) toegevoegd en het mengsel 2 uur verwarmd tot 120°C. 30 Na afkoelen tot omgevingstemperatuur werd de reactie geneutraliseerd tot pH 6 met 1 N HC1 en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd opgelost in Me0H/H20, voor-geab-sorbeerd op S1O2, en gezuiverd met behulp van flashchromatografie (eluerend met 90/10/1-80/20/5, DCM/MeOH/cNHa) en 35 gaf het ruwe product als een gele vaste stof, welke werd gewreven met MeOH om 7-hydroxy-N,2-dimethylimidazo[1,2-a]- 1027847 174 pyridine-3-carboxamide 111-B, 700 mg, 78 %, te geven als een vaal gele vaste stof.
XH NMR (400 MHz, (DMS0-d6) δ 10,44 (1H, bs) , 8,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,0 5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,5, 7,3 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,46 (3H, s). APCI m/z: 206,1 [MH+].
Voorbeeld 112
Bereiding van N,2-dimethyl-7-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-10 chinolin-4-yl]oxy}imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamidè CHj o—ob 112 20 Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af- gebeelde en beschreven synthetische schema.
Λ 1 PH 3
25 ΛΛ jrryL
np CS2CO31DMF
H * 112
112-A
30
Merk op dat 7-[ (7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-di-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide 112-A werd bereid volgens Voorbeeld 111.
NMR (400 MHz, (DMSO-d6) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 2,70 (m, 2 H) 35 2,78 (d, J = 4,80 Hz, 3 H) 3,54 (m, 4 H) 4,23 (m, 2 H) 6,75 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J = 7,58, 2,53 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 2,53 Hz, 1027847 175 1 Η) 7,41 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,7 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 9,07 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) . LC/MS (PCPI, pos.): 462,2 (M+H).
5 Voorbeeld 113
Bereiding van 7-fluor-6—[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-l-benzofuran-3-carboxamide 10 0 βφ
*\»NH
15 H3c.0JCè
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
20 H3C.0JpL0H + sr^OH _THF ^ Η3α0Λ>/0Η F o NaH ° f 0
113-A 113-B 113-C
25 , ,MSA _ CH2C'^ rX°H ♦ r*
CH2CI2 H3C.0Jy~o^CHa BBr3 hoJ^C>ch3 h3CoAJV
F F
113-D 113*E 113-F
0 c°) Λ cs2co3 _ oV^CH3 + Λ _- y™ DMSO F V JDl5"CH3 h3c.0WnJ h/ fj) 35 113-G 113-H H3C.0>^N^ 113 1027847 176 2-Fluor-3-methoxyfenol 113-A, dat werd bereid op een wijze vergelijkbaar met een gepubliceerde procedure (Bi-oorg. Med. Chem. Lett.; EN; 10; 18; 2000; 2115-2118), werd 5 opgelost in watervrije THF (75 ml) waaraan NaH (3,8 g, 95,0 mmol) werd toegevoegd en 0,5 uur bij 0°C werd geroerd. Vervolgens werd 3-broom-2-oxopropaanzuur 113-B aan het reactiemengsel toegevoegd. Merk op dat 3-broom-2-oxo-propaanzuur werd bereid volgens een gepubliceerde procedu-10 re (J. Biol. Chem.; 164; 1946; 437) behalve dat NBS werd toegepast in plaats van broom. Het reactiemengsel werd vervolgens 1,5 uur geroerd. De oplossing werd verdund met 100 ml EtOAc en verdeeld tussen H2O (50 ml) . De waterige laag werd geneutraliseerd met 3 N HC1 tot ongeveer een pH 15 van ongeveer 2, wanneer 100 ml EtOAc werd toegevoegd en geëxtraheerd met aanvullend EtOAc (2 x 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na2SOi en geconcentreerd en gaven 3-(2-fluor-3-methoxyfenoxy)-2-oxo-butaanzuur 113-C.
20 De rest werd opgenomen in 50 ml CH2CI2 en MSA (2,0 ml, 30,4 mmol) en 10 uur geroerd. H2O (50 ml) werd vervolgens toegevoegd aan de oplossing en verdeeld met EtOAc (50 ml) gevolgd door concentratie van de organische laag. Het ruwe product werd vervolgens opgelost in 20 ml diethylether (20 25 ml) en n-heptaan (50 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en gaf 7-fluor-6-methoxy-2-methyl-l-benzofuran-3-carbon-zuur 113-D (1,86 g, 28 %) als een witte vaste stof. HPLC: Rt 3,76 min. (95 % oppervlak).
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 13,12 (1H, bs), 7,62 (1H, d, J 30 = 8,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s) , 2,75 (3H, s) . LRMS (ESI) (M+H+) m/z: 223, 1.
113-D (0,78 g, 3,49 mmol) opgelost in CH2CI2 (10 ml) en afgekoeld tot 0°C. BBr3 (7,0 ml, 7,0 mmol, 1,0 M in CH2CI2) werd vervolgens aan de oplossing toegevoegd op een 35 druppelsgewijze wijze en 1 uut geroerd waarbij een preci-pitaat werd gevormd. De reactie werd verdund met H2O (20 ml) en gefiltreerd en gaf 7-fluor-6-hydroxy-2-methyl-l- 1 0 27 8 4 7 177 benzofuran-3-carbonzuur 113-E (0,65 g, 89 %) als een bruine- vaste stof. HPLC: Rt 3,17 min. (98 % oppervlak).
XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 5: 13,01 (1H, bs), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,08 (3H, s) . LRMS 5 (ESI) (M+H+) m/z: 209,2.
4-Chloor-7-methoxychinoline 113-F (bereid volgens eerder beschreven Schema I) werd vervolgens toegevoegd volgens eerder beschreven Schema II en gaf 7-fluor-6—[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carbon-10 zuur 113-G. 6-Morfolin-4-ylpyridine-3-amine 113-H, dat commercieel verkrijgbaar is bij BÏONET, werd vervolgens toegevoegd volgens Schema IV (iii) en gaf het eindproduct
7-fluor-6—((7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-l-benzofuran-3-carboxamide 113. 15 ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 10,05 (1H, s) , 8,56 (1H, d, J
= 5,3 Hz), 8,40 (1H, s) , 8,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 9,0, 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38- 7,34 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,65 20 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,34 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,66 (3H, 2). HRMS (ESI) C29H26FN405 (M+H+) m/z: berekend 529,1887: gevonden 529, 1888. Analyse (C29H26FN4O5· 1,0 H20) berekend: C, 63,73; H, 4,98; N, 10,25. Gevonden: C, 63,49; H, 4,75; N, 9,94.
25 1027847 178
Voorbeeld 114
Bereiding van 7-fluor-6—[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)-l-benzofuran-3-carbox-amide 5
‘VnH
Η,Ο-tfCv 10 114
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen 15 analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 113, maar waar het geschikte amine (commercieel verkrijgbaar bij Aldrich) werd toegevoegd in plaats van 113-H.
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,2Ó 20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46-7,39
(2H, M) , 7,34 (1H, dd, J = 9,4, 2,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,58 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,46-3,30 (4H, m) , 2,68 (3H, s) , 2,61 (4H, t, J = 6,6 Hz). HRMS
(ESI) C27H28FN3O5 (M+H+) m/z: berekend 4 92,2091: gevonden 25 494,2103. Analyse (C27H28FN3O5· 1,2 H2O) berekend: C, 62,95; H, 5,95; N, 8,16. Gevonden: C, 62,59; H, 5,56; N, 8,09.
1027847 179
Voorbeeld 115
Bereiding van N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperazin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 10 115
Deze verbinding werd bereid met behulp van werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 90, 15 waarbij het geschikte amine (commercieel verkrijgbaar bij Aldrich) werd toegepast in plaats van methylamine (90-J).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,54 (m, 2 H) 0,65 (m, 2 H) 2,38 (m, 2 H) 2,66 (m, 4 H) 2,81 (m, 1 H) 3,12 (m, 4 H) 4,19 (t, J = 5,78 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 20 (m, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 7,20, 2,15 Hz, 1 H) 7,68 (m, 1 H) 8,14 (m, 2 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) .
LC/MS (APCI, pos.): 487,1 (M+H).
Voorbeeld 116 25 Bereiding van 6-{[7-(2,3-dihydroxypropoxy)chinolin-4-yl]-oxy}-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 30 116 35
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
1027847 180
-I ΚΟΗ/ΜβΟΗ CT^^O
116-Α Η0> 11β 10
Er werd 120 mg Ν,2-dimethyl-6-({7-[(2-oxo-l,3-dioxo-lan-4-yl)methoxy]chinolin-4-yl}oxy)-l-benzofuran-3-carbox-amide 116-A (zoals bereid in Voorbeeld 110) behandeld met 20 % NaOH (0,5 ml) in MeOH (2 ml) bij kamertemperatuur ge-15 durende 1 uur. De oplossing werd vervolgens geëxtraheerd met EtOAc. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van 10-40 % CH3CN/H2O gedurende 30 min en gaf 6-{[7-(2,3-dihydroxypropoxy)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-l-benzofüran-3-carboxamide 116.
20 1H NMR (400 MHz, DMS0-dë) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 3,44 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,82 (m, 1 H) 3,98 (dd, J - 10,11, 6,32 Hz, 1 H) 4,13 (dd, J = 10,11,
4,04 Hz, 1 H) 4,68 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 4,99 (d, J - 5,05 Hz, 1 H) 6,37 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,46, 25 2,15 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J - 9,10, 2,53 Hz, 1 H) 7,33 (d, J
= 2,53 Hz, 1 H) 7,56 (d, J - 2,02 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,17 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) . LC/MS (APCI, pos.): 423,0 (M+H).
30 1027847 181
Voorbeeld 117
Bereiding van N-[5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-amide 5 10 117
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-15 gebeelde en beschreven synthetische schema.
1.BH3-THF(7 eq.). kt 1 U (Boc)20 KA* SA* .
86%
20 117,A 117-6 117-C
CL /~NH2 25 n\ ’™ H3C.0XA^
HATU.75C
2.50% TFA IN CH2CI2 kt 2 u 117 30
Aan een oplossing van 6-aminonicotinonitril 117-A (5,0 g, 42 inmol) werd een oplossing van 1 M BH3-THF (294 ml, 294 mmol) bij 0°C (bereid zoals in J. Org. Chem., band 38, nr. 5, 1973) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij ka-35 mertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens langzaam in ijswater gegoten. Er werd 100 ml 4 N HC1 toegevoegd en 20 min geroerd. De oplossing werd basisch ge- 1027847 182 maakt met NH4OH tot pH van ongeveer 11, en vervolgens geconcentreerd. THF (300 ml x 2) werd aan het mengsel toegevoegd gevolgd door toevoeging van vast KOH (overmaat). De suspensie werd geroerd. De THF-laag werd opgevangen door 5 filtratie en geconcentreerd en gaf 5-(aminomethyl)pyridi-ne-2-amine 117-B (4,3 g).
Een oplossing van 117-B (4 g, 32,5 mmol) , (Boc)20 (7 g, 32,5 mmol) en Et3N (6,5 g, 64,5 mmol) in THF (150 ml) werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Er 10 werd 2,1 g tert-butyl(6-aminopyridin-3-yl)methylcarbamaat 117-C geïsoleerd met behulp van silicagelchromatografie (0-5 % MeOH/CH2Cl2) .
117-C werd gekoppeld met 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carbonzuur 117-D (zoals 15 bereid in eerder besproken Schema II). Na opwerken werd het mengsel behandeld met 50 % TFA in CH2C12 en gaf N-[5-(aminömethyl)pyridin-2-yl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)-oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 117-E. lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (s, 3 H) 3,93 (d, J = 20 10,61 Hz, 3 H) 4,02 (q, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,47 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 8,17 (m, 4 H) 8,39 (m, 1 H) 8,79 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H). LC/MS (APCI, 25 pos.): 455,1 (M+H).
1027847 183
Voorbeeld 118
Bereiding van N-[6-(aminomethyl)pyridin-3-yl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carbox-amide 118
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen ana-15 loog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 117 met behulp van geschikte uitgangsmaterialen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (d, J = 8,84 Hz, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,13 (m, 2 H) 6,65 (d, J = 6,06 Hz,, 1 H)
7,31 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,45 (m, 3 H) 7,76 (d, J
20 = 2,02 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 8,34, 2,53 Hz, 1H) 8,22 (m, 2 H) 8,36 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,78 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 2,53 Hz,, 1 H) 10,41 (s, 1 H) LC/MS (APCI, pos.): 455,1 (M+H).
1 027 8 4 7 __ 184
Voorbeeld 119
Bereiding van 4-{[4-((2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-l-benzofuran-6-yl}oxy)chinolin-7-yl]oxy}butaanzuur 10 119
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde beschreven synthetische schema.
15 yjf \-nïH3
pXXd CHs Br^^A0,cHs Is^yS
nrS —- 20 0
119-B
9XXycH8
Na0H,~ jOcS
25 HO-^W^V
119
Een oplossing van 6-[(7-(hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 119-A (200 mg, 30 0,57 mmol) , methyl-4-broombutanoaat (155 mg, 0,85 mmol) ,
en CS2CO3 (433 mg, 1,14 mmol) in een gemengd oplosmiddel van CH3CN (4 ml)/DMF (1 ml) werd gedurende de nacht tot 65°C verwarmd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met EtOAc, geconcentreerd en opgelost in 5 ml MeOH. Aan de op-35 lossing werd 1 N NaOH (1 ml( toegevoegd. De oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 2 uur verwarmd tot 60°C. De oplossing werd aangezuurd met AcOH
_ 1 0 2 7 8 4 7 ____ 185 tot een pH van ongeveer 6 en geëxtraheerd met EtOAc. De geconcentreerde rest werd gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van 20-60 % CH3CN/H2O gedurende 30 min. en gaf 4-{[4-({2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-l-benzofuran-6-5 yl}oxy)chinolin-7-yl]oxyJbutaanzuur 119.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (m, 2 H) 2,69 (t, J ~ 7,20 Hz, 2 H) 2,88 (s, 3 H) 3,06 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 4,42 (t, J = 6,44 Hz, 2 H) 6,67 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J - 8,46, 2,15 Hz, 1 H)7,53 (dd, J = 9,22, 2,40 Hz, 1 10 H) 7,63 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 9,10 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 12,41 (s, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 435,1 (M+H).
15 Voorbeeld 120
Bereiding van {[4-({2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1-benzofuran-6-yl}oxy)chinolin-7-yl]oxyjazijnzuur 20 120
25 U
Deze verbinding werd bereid volgens werkwijzen analoog aan die afgebeeld en beschreven in Voorbeeld 119, behalve dat methyl-2-broomethanoaat wordt toegepast in 30 plaats van methyl-4-broombutanoaat.
XH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 2,72 (d, 3 H) , 3,04 (d, J 4,04 Hz,, 1 H) 4,85 (s, 2 H) 6,56 (m, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,47 (dd, J = 9,35, 2,27 Hz, 1 H) 7,55 (d, J 35 = 2,27 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,38 (m, 1 H) 8,54 ((m, 1 H). LC/MS (APCI, pos.): 407,0 (M+H).
_ 4 a o *7 o A 7_ 186
Voorbeeld 121
Bereiding van N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran- 3-carboxamide 5 H3°WCH3
V
CV^NH
f^YVC,l3 io 121 15 Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af- gebeelde en beschreven synthetische schema.
y-cT1 20 . F jQD-0"3
y~0 schema IX
l&l·* ~ jOO
121-A 121-B 121-C
25 ο.Ρη3 tpa n>cH3
TFA cr^^O Br—— Br O'^S-'O
reflux, 2 U rs^^V^S ”
LI J K2COstDMF JL II J
HO^^N Br-«^/s‘0/X^N
3 0 121-D 121-E
y* s-oh O £&* £)&»
Ömc *" NaOH JL
DM F | || | -~ llTl 35 0^0 ^ N'
121-F 121-G
1027847
187 I
H3CYYCH* i I
v I
CH3 γ I
r h2n-^ "Λ m-cH» I
_^Λ. I
HATU.DMF /—v LI J I
121 I
Een oplossing van 6-{[7-(benzyloxy)chinolin-4-yl]- I
10 oxy}-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxylaat 121-C (9,38 g) in I
TFA (100 ml) werd 2 uur verwarmd tot koken onder terug- I
vloeikoeling, TFA werd verwijderd door verdampen onder va- I
cuüm. De rest werd geëxtraheerd met EtOAc, gewassen (ver- I
zadigde NaCl), gedroogd boven MgSCu en geconcentreerd, me- I
15 thyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzo- I
furan-3-carboxylaat 121-D (6,4 g) werd gezuiverd met be- I
hulp van silicagelchromatografie met behulp van 5 % MeOH I
in CH2CI2. I
Aan een oplossing van methyl-6-[(7-hydroxychinolin-4- I
20 yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxylaat 121-D (2,4 g, I
7,2 mmol) in DMF (20 ml) werd K2CO3 (5 g, 35,8 mmol) en di-broomethaan (2,7 g, 14,3 mmol) toegevoegd. Het reactie-
mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Kolomchromatografie gaf 6-{[7-(2-broomethoxy)chino-25 lin-4-yl]oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxylaat 121-E
(1,5 g) . Een oplossing van verbinding 121-E (750 mg) en
pyrrolidine (351 mg) in DMF (3 ml) werd 45 min tot 60°C
verwarmd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Methyl-2-methyl-6-{[7-2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin-4-30 yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxylaat 121-F (110 mg) werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met behulp van 5-10 % MeOH/CH2Cl2. Verbinding 121-F (110 mg) werd behandeld met 20 % NaOH (1 ml) in MeOH (1 ml) gedurende de nacht. Het reactiemengsel werd aangezuurd met AcOH en ge-35 extraheerd met EtOAc. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie met behulp van 0-10 % MeOH in 1 1027847 188 CH2CI2 en gaf 2-methyl-6-{[7-2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chino-lin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carbonzuur 121-G (100 mg).
Een oplossing van 121-G (43 mg), 4,6-dimethylpyridi-ne-2-amine (25 mg), HATU (132 mg) en Et3N (47 mg) in DM F 5 (2 ml) werd 4 uur verwarmd tot 70°C. Een geringe hoeveel heid product werd gezien volgens TLC. Men liet de reactie nog eens 48 uur bij kamertemperatuur staan. Het reactie-mengsel werd gezuiverd met behulp van HPLC (20-60 %aCH3CN/H20, 0,1 % AcOH gedurende 30 min) om N-(4,6-10 dimethylpyridin-2-yl)-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-yl- ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide 121 te geven.
NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,87-1,97 (m, 4 H) 2,38 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,82 (s, 3 H) 2,79-2,89 (m, 4 15 H) 3,08-3,20 (m, 2 H) 4,35 (t, 2 H) 6,45 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 7,21 (dd, J » 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,29 (dd, 1 H) 7,33 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 9,35 Hz, 2 H) 8,60 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) LCMS: (APCI) m/z 20 (M+l) 537,1 HRMS (waargenomen) 537,2492 (berekend) 537,2497. Massa fout -0,92 ppm
Voorbeeld 122
Bereiding van methyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-yl-25 ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxylaat oXXr0* 30
ΓΊ JOU
122
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af- gebeelde en beschreven synthetische schema.
35 1027847 189 O ,CH3 5 o rA C) o jCo .,~W _v_
^ DMF
121-E 122 10 IXH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2,77-2,82 (m, 3 H) 2,82-2,95 (m, 3 H) 3,03-3,18 (m, 3 H) 3,82-3,94 (m, 4 H) 3,95-4,01 (m, 3 H) 4,42-4,55 (ra, 2 H) 6,54 (d, J = 5,81 15 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,50, 2,02 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,06 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) LCMS: (APCI) m/z (M+l) 463,1 20 Voorbeeld 123
Bereiding van 6-((7-[2-hydroxy-3-(methylamino)propoxy]-chinolin-4-yl}oxy)-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide ° PHs 25 «XXö CHs
MsC-nh Lij HO
123
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
n PH3 α .CH3 0^3 35 0-OÏ« ^ *θ£"· ? -i— νη^η3 h3c-nh ΠΓ5
jcO
HO^N QTJ ° HO 123
123-A 123-B
1027847 190
Een oplossing van 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-5 N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide 123-A (1 g, 2,9 mmol) , 2-(broomethyl) oxiraan (467 mg, 3,4 mmol) en Cs2C03
(1,4 g, 4,2 mmol) in CH3CN (25 ml) werd 3 uur verwarmd tot 65°C. De oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc. N,2-dimethyl-6-{[7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-10 bènzofuran-3-carboxamide 123-B (1,1 g) werd geïsoleerd met behulp van een silicagelkolom met behulp van 1-5 % MeOH in CH2CI2. Aan een oplossing van 123-B (150 mg, 0,35 mmol) in THF (5 ml) werd een oplossing van methylamine in MeOH (1 N, 1 ml) toegevoegd. De oplossing werd 2 uur verwarmd tot 15 65°C. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van HPLC
(10-40 % 0Η3ΟΝ/Η2Ο gedurende 30 min) en gaf 6— ({7— [2— hydröxy-3-(methylamino)propoxy]chinolin-4-yl)oxy)-N,2-di-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide 123; XH NMR (400 MHz, oplosmiddel) δ ppm 1,80 (s, 3 H) 2,56 (s, 20 3 H) 2,88 (s, 3 H) 3,03 (m, 2 H) 3,21 (m, 3 H) 4,10 (m, 2 H) 4,22 (m, 1 H) 6,42 (m, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,46, 2,15
Hz, 1 H) 7,28 (m, 3 H) 7,74 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,23 (m, 1 H) 8,44 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LCMS (APCI): 436,1 (M+H).
25 Voorbeeld 124
Bereiding van methyl-4-{[4-({2-methyl-3-[(methylamino)-carbonyl]-l-benzofuran-6-yl}oxy)chinolin-7-yl]oxyJbutano-aat
yf —NH
30 | 1 1¾—en o 35 124 1027847__ 191
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder af-gebeelde en beschreven synthetische schema.
10 m *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,03 (m, 2 H) 2,49 (t, J = 7,20 Hz,, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 4,55 Hz, 3 H) 15 3,56 (s, 3 H) 4,17 (t, J = 6,19 Hz, 2 H) 6,62 (d, J = 6,06
Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 8,59 2,02 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 11,87 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,66 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,34 (d, J = 8,84
Hz, 1 H) 8,72 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) . LCMS (APCI) : 450,1 20 (M+H).
Voorbeeld 125
Bereiding van 7-methoxy-4-(2-methyl-benzo£uran-6-yloxy)-chinolinê 25 0jCO~CH3 30 125 - 102784?
Deze verbinding werd bereid volgens het hieronder bè- 35 schreven synthetische schema.
192 \ BBr3. CH2CI2 jr jr >-ch3-- ir v°h3
HsCCt^ ^"O -5°C-0°C HO 0
_ 125-A 125-B
5
Aan een geroerde oplossing van 6-methoxy-2-methyl-benzofuran 125-A (1,76 g, 10,85 mmol) in 45 ml CH2C12 werd bij -5°G BBr3 (24 ml 1 M BBr3 in CH2C12, 16,28 mmol) toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot 0°C en deze werd 10 bij die temperatuur 1,5 uur geroerd. De reactie werd in een mengsel van ijs en verzadigde waterige NaHC03 gegoten en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met CH2C12. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk 15 geconcentreerd tot een bruine olie. De rest werd gechroma-tografeerd over silicagel eluerend met CH2C12 en gaf 872 mg (54 %) 6-hydroxy-2-methyl-benzofuran 125-B.
Analyse berekend voor CgH802: C, 72,96; H, 5,44. Gevonden: C, 72,72; H, 5,43.
20 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,31 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 1,77 Hz,, 1 H) 6,64 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 2,35 (s, 3H).
25 9 fn jD>ch* XXVch3 _125* . ^A,
H°^^° CS2CO3, dmso LIJ
,n 130°C H3CO^^N
125-B 125
Aan een ontgaste oplossing van 4-chloor-7-methoxy-35 chinoline 125-C (76 mg, 0,39 mmol) en 6-hydroxy-2-methyl-benzofuran 125-B (58 mg, 0,39 mmol) in 1,5 ml DMSO werd cesiumcarbonaat (320 mg, 0,98 mmol) toegevoegd. Het reac- 1027847 193 tiemengsel werd 1,5 uur tot 130°C verwarmd, afgekoeld, in verzadigde waterige NaCl-oplossing gegoten, en geëxtraheerd met EtOAc en Et20. De gecombineerde extracten wederom gewassen met verzadigde waterige NaCl-oplossing, ge-5 droogd (MgS04) , en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gechromatografeerd over silicagel eluerend met een gradiënt van 9 % tot 10 % EtOAc in CH2CI2. Op deze wijze werd 7-methoxy-4-(2-methyl-benzofuran-6-yloxy)-chinoline 125 bereid als een gele vaste stof (70 mg, 58 10 %) .
2H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,57 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,23 (d, -J = 9,35 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,52 (d, J « 1,77 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 15 6, 65 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H).
De biologische activiteit van deze verbinding wordt aangegeven door de volgende assayresultaten? FLVK: 68 % remming @ 1 μΜ; FGF: 32 % remming 0 1 μΜ. Zie ook de resultaten 20 getoond in Tabel 1.
Voorbeeld 126
Bereiding van 4-(2-methyl-benzofuran-6-yloxy)-7-(2-morfo-lin-4-yl-ethoxy)-chinoline 25
XjQ-cH3 30 ο^0χχ!ρ 126
Deze verbinding werk bereid volgens het hieronder be- 35 schreven schema.
1027847 194 9 Cl fxS rtv°H3 (Λ^ιΤ ^ 0Λ^Λ'° 5 fTVcHs . m*-~ V πΛ H0^>^0 Cs2C03. dmso 126.c
126-A 130°C
Met behulp van* de algemene procedure getoond in Voorbeeld 125 werd met behulp van 6-hydroxy-2-methyl-benzo-10 furan 126-A en 7-benzyloxy-4-chloor-chinoline 126-B, 7- benzyloxy-4-(2-methyl-benzofuran-6-yloxy)-chinoline 126-C bereid in 82 % opbrengst.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,56 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 15 7,46-7,57 (m, 4 H) 7,42 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 7,29-7,39 (m, 2 H) 7,11 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 6,64 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 5,31 (s, 2 H) 2,45 (s, 3 H).
20 neven, jtd-ch,
\\ 1 T TFA, reflüx T
YjOo * xxb
126-D
25 126-C
Een oplossing van 7-benzyloxy-4-(2-methyl-benzofuran- 6-yloxy)-chinoline 126-C (349 mg, 0,91 mmol) in TFA (1,5 ml) werd 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. 30 De vluchtige stoffen werden onder verminderde druk verwijderd, de rest opgelost in EtOAc, en achtereenvolgens gewassen met verzadigde waterige NaHCC>3 vervolgens pekel. De organische laag werd gedroogd (MgS04) en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gewreven met TBME en 35 zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
1027847 195 rrvcH3 0XX^CH3 0-WV °wn-^ci c m CS2C03. ch3cn 126-D 126
Een suspensie van 4-(2-chloor-ethyl)-morfolinehydro-10 chloride (153 mg, 0,82 mmol) en cesiumcarbonaat (537 mg, 1,65 mmol) in CH3CN (2 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 4-(2-methyl-benzofuran-6-yloxy)-chinolin-7-ol 126-D (120 mg, 0,41 mmol) in CH3CN (2 ml) werd toegevoegd en de reactie werd 2 uur verwarmd tot koken onder terug-15 vloeikoeling. De helder gelde reactie werd afgekoeld, in pekel gegoten, en geëxtraheerd met EtOAc (2 maal) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04), en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gechromatografeerd over silicagel 20 eluerend met 10 % MeOH in EtOAc/CH2Cl2 (1:1). Dit gaf enigszins onzuiver materiaal dat opnieuw werd gezuiverd met behulp van HPLC om 110 mg (42 %) 4-(2-methyl- benzofuran-6-yloxy)-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-chinoline 126 te geven als het bis TFA-zout.
25 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77-10,27 (breed s, 2 H) 8,85 (geen, 1 H) 8,76 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,56 (d, J - 2,27
Hz, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,61-6,73 (m, 2 H) 4,60 (d, J = 4,29 Hz, 2 H) 3,06-4,18 30 (m, 10 H) 2,38-2,49 (m, 3 H).
De biologische activiteit van deze verbinding wordt aangegeven door de volgende assayresultaten: FLVK: Ki = 32 nM; FGF: 38 % remming @ 1 μΜ.
35 BIOLOGISCH TESTEN - ENZYMASSAYS ! 1027847_ 196
De stimulering van celproliferatie door groeifactoren zoals VEGF, FGF en andere is afhankelijk van hun inductie van autofosforylering van elk van hun respectievelijke receptor' s tyrosinekinases. Derhalve is het vermogen van een 5 proteïnekinaseremmer om cellulaire proliferatie geïnduceerd door deze groeifactoren te blokkeren direct gecorreleerd met het vermogen ervan om receptorautofosforylering te blokkeren. Om de proteïnekinaseremmingsactiviteit van de verbindingen te meten, werden de volgende constructen 10 bedacht.
1027847__ 197 (i) VEGF-R2-Construct voor assay:
Dit construct bepaalt het vermogen van een testver-binding om tyrosinekinaseactiviteit te remmen. Een con-5 struct (VEGF-R2D50) van het cytosole domein van menselijke vasculaire endotheliële groeifactorreceptor 2 (VEGF-R2) die de 50 centrale resten van de 68 resten van het kinase-invoegdomein ontbeert werd tot expressie gebracht in een baculovirus/insectencelsysteem. Van de 1356 resten van 10 volledige lengte VEGF-R2, bevat VEGF-R2D50 resten 806-939 en 990-1171, en ook één puntmutatie (E990V) binnen het ki-nase-invoegdomein ten opzichte van wild-type VEGF-R2. Au-tofosforylering van het gezuiverde construct werd uitgevoerd door incubatie van het enzym bij een concentratie 15 van 4 mM in aanwezigheid van 3 mM ATP en 4 0 mM MgCl2 in 100 mM HEPES, pH 7,5, die 5 % glycerol en 5 mM DTT bevatte, bij 4°C gedurende 2 uur. Na autofosforylering is getoond dat dit construct katalytische activiteit bezit in hoofdzaak equivalent met het wild-type autogefosforyleerde 20 kinasedomeinconstruct. Zie Parast c.s., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998).
(ii) FGF-Rl-Construct voor assay 25 het intracellulaire kinasedomein van menselijk FGF-R1 werd tot expressie gebracht met behulp van het baculovirus vectorexpressiesysteem uitgaande van de endogene methioni-nerest 456 naar glutamaat 766, volgens het restnummersys-teem van Mohammadi c.s., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 30 (1996). Bovendien heeft het construct ook de volgende 3 aminozuursubstituties: L457V, C488A en C584S.
1 0 27 1M7_ 198
Voorbeeld A
VEGF-R2-Assay: gekoppelde spectrofotometrische (FLVK-P) assay 5 De productie van ADP uit ATP die fosforyloverdracht vergezelt werd gekoppeld aan oxidatie van NADH met behulp van fosfo-enolpyruvaat (PEP) en een systeem met pyruvaat-kinase (PK) en melkzuurdehydrogenase (LDH). De oxidatie van NADH werd gevolgd door het volgen van de afname van 10 absorptie bij 340 nm (8340 = 6,22 cm-1 mM-1) met behulp van een Beekman DU 650 spectrofotometer. Assayomstandigheden voor gefosforyleerde VEGF-R2D50 (aangegeven als FLVK-P in de onderstaande tabellen) waren de volgende: 1 mM PEP; 250 mM NADH; 50 eenheden LDH/ml; 20 eenheden PK/ml; 5 mM DTT; 15 5,1 mM poly(E4Yi); 1 mM ATP; en 25 mM MgCl2 in 200 mM HE- PES, pH 7,5. Assayomstandigheden voor ongefosforyleerde VEGF-R2D50 (aangegeven als FLVK in de tabellen) waren de volgende: 1 mM PEP; 250 mM NADH; 50 eenheden LDH/ml; 20 eenheden PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM poly(E4Yi); 3 mM ATP; en 60 20 mM MgCl2 en 2 mM MnCl2 in 200 mM HEPES, pH 7,5- Assays werden geïnitieerd met 5 tot 4 0 nM enzym. Κι-waarden werden bepaald door meten van enzymactiviteit in aanwezigheid van variërende concentraties van testverbindingen. Het percentage remming bij 50 nM (% remming @ 50 nM) werd bepaald 25 met behulp van lineaire kleinste kwadraten regressieanalyse van absorptie als een functie van tijd. De bindingrem-mingen werden gepast op vergelijking zoals beschreven door Morrison. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van Enzyme Kinetic and Kaleidagraph software.
30
Voorbeeld B FGF-R-Assay
De spectrofotometrische assay werd uitgevoerd zoals 35 hierboven beschreven voor VEGF-R2, behalve voor de volgende veranderingen in concentratie: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, en poly(E4Yi) = 15 mM.
_1 0 27 8 4 7 __ 199
Voorbeeld C
HUVEC + VEGF-Proliferatieassay 5 Deze assay bepaalt het vermogen van een testverbin- ding om de groeifactor-gestimuleerde proliferatie van menselijke navelstrengader endotheliële cellen ("HUVEC") te remmen. HUVEC-cellen (passage 3-4, Clönetics, Corp.) werden ontdooid in EGM2-kweekmedium (Clönetics Corp) in T75-10 kolven. Vers EGM2-medium werd 24 uur later aan de kolven toegevoegd. Vier of vijf dagen later werden cellen blootgesteld aan een ander kweekmedium (F12K-medium aangevuld met 10 % foetaal runderserum (FBS), 60 mg/ml endotheliële celgroeisupplement (ECGS), en 0,1 mg/ml heparine). Expo-15 nentieel groeiende HUVEC-cellen werden daarna in experimenten gebruikt. Tien tot twaalfduizend HUVEC-cellen werden geplateerd in 96-putjesschalen in 100 ml rijk kweekmedium (hierboven beschreven) . Men liet de cellen 24 uur in dit medium hechten. Het medium werd vervolgens verwijderd 20 door opzuigen en 105 ml uithongeringsmedium (F12K = 1 % FBS) werd aan elk putje toegevoegd. Na 24 uur werd 15 ml testmiddel opgelost in 1 % DMSO in uithongeringsmedium of dit vehikel alléén toegevoegd in elke behandelingsputje; de uiteindelijke DMSO-concentratie was 0,1 %. Eén uur la-25 ter werd 30 ml VEGF (30 ng/ml) in uithongeringsmedium aan alle putjes toegevoegd behalve die welke onbehandelde controles bevatte; de uiteindelijke VEGF-concentratie was 6 ng/ml. Cellulaire proliferatie werd gekwantificeerd 72 uur later met behulp van MTT-kleurstofreductie, op welke tijd 30 cellen werden blootgesteld gedurende 4 uur aan MTT (Prome-ga Corp.). Kleurstofreductie werd gestopt door toevoeging van een stopoplossing (Promega CorpO en absorptie bij 595 nm werd bepaald op een 96-putjes spectrofotometerplaatle-zer.
35 _1027847_ 200
Voorbeeld D Muizen PK-Assay
De farmacokinetiek (b.v. absorptie en eliminatie) van 5 geneesmiddelen bij muizen werd geanalyseerd met behulp van het volgende experiment. Testverbindingen werden geformuleerd als een suspensie in een 30:70 (PEG 400: aangezuurde H20) vehikel. Deze oplossing werd oraal (p.o.) in intrape-ritoneaal (i.p.) toegediend bij 50 mg/kg aan twee ver-10 schillende groepen (n = 4) van B6-vrouwelijke muizen.
Bloedmonsters weden opgevangen via een orbitaalbloeding op tijdstippen: 0 uur (voorafgaande aan dosis), 0,5 uur, 1,0 uur, 2,0 uur en 4,0 uur na dosis. Plasma werd uit elk monster verkregen door centrifugeren bij 2500 rpm gedurende 5 15 min. Testverbinding werd uit het plasma geëxtraheerd door een organische proteïneprecipitatiemethode. Voor elke tijdbloeding werd 50 μΐ plasma gecombineerd met 1,0 aceto-nitril, 2 min gezwenkt en vervolgens afgedraaid bij 4000 rpm gedurende 15 min. om het proteïne te precipiteren en 20 de testverbinding uit te extraheren. Vervolgens werd de acetonitril bovenstaande vloeistof (het extract dat testverbinding bevat) in nieuwe reageerbuizen gegoten en droog gedampt op een hete plaat (25°C) onder een stroom N2~gas.
Aan elke buis die het gedroogde testverbindingextract be- j 25 vatte, werd 125 μΐ mobiele fase (60:40, 0,025 Μ NH4H2PO4 + 2,5 ml/1 TEA:acetonitril) toegevoegd. De testverbinding werd opnieuw gesuspendeerd in de mobiele fase door zwenken en meer proteïne werd verwijderd door centrifugeren bij 4000 rpm gedurende 5 min. Elk monster werd in een HPLC-30 flesje gegoten voor testverbindinganalyse op een Hewlett Packard 1100 serie HPLC met UV-detectie. Uit elk monster werd 95 μΐ geïnjecteerd op een Phenomenex-Prodigy omgekeerde fase C-18, 150 x 3,2 mm kolom en geëlueerd met een 45-45 % acetonitrilgradiëht gelopen gedurende 10 min.
35' Testverbinding plasmaconcentraties ^g/ml) werden bepaald door een vergelijking met standaardkromme (piekoppervlak tegen concentratie μg/ml) met behulp van bekende concen- _1 0 27 8 4 7_______ 201 traties van testverbinding geëxtraheerd uit plasmamonsters op de hierboven beschreven wijze. Samen met de standaarden en onbekenden werden drie groepen (n = 4) kwaliteitcontroles (0,25 μg/ml, 1,5 μg/ml en 7,5 μg/ml) gelopen om de sa-5 menhangendheid van de analyse te verzekeren. De standaardkromme had een R2 > 0,99 en de kwaliteitcontroles waren alle binnen 10 % van hun verwachte waarden. De gekwantificeerde testmonsters werden uitgezet voor visuele vertoning met behulp van Kalidagraph software en hun farmacokineti-10 sche parameters werden bepaald met behulp van WIN NONLIN software,
Voorbeeld E
Menselijke levermicrosoom (HLM) assay 15
Verbinding metabolisme in menselijke levermicrosomen werd gemeten met behulp van LC-MS analytische assayproce-dures als volgt. Ten eerste werden menselijke levermicrosomen (HLM) ontdooid en verdund tot 5 mg/ml met koude 100 20 mM kaliumfosfaat (KP04) buffer. Geschikte hoeveelheden KP04-buffer, NADPH-regenererende oplossing (bevattende B-NADP, glucose-6-fosfaat, glucose-6-fosfaatdehydrogenase, en MgCIa) en HLM werden voorgeïncubeerd in 13 x 100 mm glazen buizen bij 37°C gedurende 10 min. (3 buizen per test-25 verbinding-triplo). Testverbinding (5 μΜ uiteindelijk) werd toegevoegd aan elke buis om reactie te initiëren en werd gemengd door voorzichtig zwenken, gevolgd door incubatie bij 37°C. Bij t = 0 en 2 uur werd een 250 μΐ monster uit elke incubatiebuis verwijderd om 12 x 75 mm glazen 30 buizen die 1 ml ijskoude acetonitril met 0,05 μΜ reserpine bevatten te scheiden. Monsters werden gecentrifugeerd bij 4000 rpm gedurende 20 min. om proteïnen en zout te precipiteren (Beekman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634). Bovenstaande vloeistof werd overgebracht naar nieuwe 12 x 75 mm 35 glazen buizen en droog gedampt met behulp van een Speed-Vac centrifugale vacuümverdamper. Monsters werden opnieuw samengesteld in 200 μΐ 0,1 % mierenzuur/acetonitril ____1 n 97 O A 7__ 202 (90/10) en heftig gezwenkt om op te lossen. De monsters werden vervolgens overgebracht naar afzonderlijke polypro-peen microcentrifugebuizen en 10 min bij 14.000 x g gecentrifugeerd (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Voor elke tri-5 plo (#1-3) op elk tijdstip (0 en 2 uur) werd een hoeveel-heidsmonster van elke testverbinding gecombineerd in een enkelvoudige HPLC-flesinvoegsel (6 totale monsters) voor LC-MS-analyse, welke hieronder wordt beschreven.
De gecombineerde verbinding monsters werden geïnjec-10 teerd in het LC-MS systeem, bestaande uit een Hewlett-Packard HP1100 diodearray HPLC en een Micromass Quattro II drievoudige quadruple massaspectrometer werkend in positieve elektrospray SIR-wijze (geprogrammeerd om specifiek te scannen voor het moleculaire ion van elke testverbin-15 ding). Elke testverbindingpiek werd geïntegreerd op elk tijdstip. Voor elke verbinding werd piekoppervlak op elk tijdstip (n = 3) gemiddeld, en dit gemiddelde piekoppervlak bij 2 uur werd gedeeld door het gemiddelde piekoppervlak op tijd 0 uur om het percentage testverbinding over-20 blijvend bij 2 uur te verkrijgen.
Voorbeeld F
KDR (VEGFR2) fosforylering in PAE-KDR cellenassay 25 Deze assay bepaalt het vermogen van een testverbin ding om de autofosforylering van KDR in varkensaorta-endo-thelieel (PAE)-KDR-cellen te remmen. PAE-cellen die menselijke KDR overmatig tot expressie brengen werden bij deze assay toegepast. De cellen werden gekweekt in Ham's F12 30 medium aangevuld met 10 % foetaal runderserum (RPS) en 400 pg/ml G418. Dèrtigduizend cellen werden in elk putje van een 96-putjesplaat gezaaid in 75 ml kweekmedium en men liet deze 6 uur bij 37°C hechten. Cellen werden vervolgens blootgesteld aan het uithongeringsmedium (Ham's F12 medium 35 aangevuld met 0,1 FBS) gedurende 16 uur. Nadat de uithon-geringsperiode over was, werden 10 ml testmiddel in 5 % DMSO in uithongeringsmedium aan de testputjes toegevoegd 1027847_ 203 en werd 10 ml van het vehikel (5 % DMSO in uithongerings-medium) in de controleputjes toegevoegd. De uiteindelijke DMSO-concentratie in elk putje was 0,5 %. Platen werden 1 uur bij 37°C geïncubeerd en de cellen werden vervolgens 5 gestimuleerd met 500 ng/ml VEGF (commercieel verkrijgbaar bij R & D System) in aanwezigheid van 2 mM Na3VOi gedurende 8 minuten. De cellen werden eenmaal gewassen met 1 Mn NasVOi in HBSS en gelyseerd door toevoegen van 50 ml per putje lysebuffer. Eenhonderd ml verdunningsbuffer werd 10 vervolgens aan elk putje toegevoegd en het verdunde celly-saat werd overgebracht in een 96-putjes geitenanti-konijnen beklede plaat (Pierce) welke vooraf was bekleed met konijnenantimensen anti-flk-1 C-20-antilichaam (commercieel verkrijgbaar bij Santa Cruz). De platen werden 2 15 uur geïncubeerd bij kamertemperatuur en zevenmaal gewassen met 1 % Tween 20 in PBS. HRP-PY20 (commercieel verkrijgbaar bij Santa Cruz) werd verdund en toegevoegd aan de plaat voor een incubatie van 30 minuten. Platen werden vervolgens wederom gewassen en TMB-peroxidasesubstraat 20 (commercieel verkrijgbaar bij Kirkegaard & Perry) werd toegevoegd voor een incubatie van 10 minuten. Eenhonderd ml 0,09 N H2SO4 werd aan elk putje van de 96-putjesplaten toegevoegd om de reactie te stoppen. Eosforyleringsstatus werd vastgesteld met behulp van spectrofotometeraflezing 25 bij 450 nm. IC5o-waarden werden berekend door krommepassing met behulp van een vier-parameteranalyse.
Voorbeeld G
PAE-PDGFRb fosforylering in PAE-PDGFRB cellenassay 30
Deze assay bepaalt het vermogen van een testverbin-ding om de autofosforylering van PDGFRb in varkensaortaen-dothelieel (PAE)-PDGFRb-cellen te remmen. PAE-cellen die menselijke PDGFRb overmatig tot expressie brengen werden 35 in deze assay toegepast. De cellen werden gekweekt in Ham's F12 medium aangevuld met 10 % foetaal runderserum (FBS) en 4Ó0 μΐ/ml G418. Twintigduizend cellen werden in ____1 0 27 8 4 7 ______ 204 elk putje van een 96-putjesplaat gezaaid in 50 ml kweekme-dium en men liet deze 6 uur bij 37°C hechten. Cellen werden vervolgens blootgesteld aan het uithongeringsmedium (Ham's F12 medium aangevuld met 0,1 % FBS) gedurende 16 5 uur. Nadat de uithongeringsperiode over was, werd 10 ml testmiddel in 5 % DMSO in uithongeringsmedium aan de test-putjes toegevoegd en werd 10 ml van de drager (5 % DMSO in uithongeringsmedium) in de controleputjes toegevoegd. De uiteindelijke DMSO-concentratie in elk putje was 0,5 %.
10 Platen werden 1 uur bij 37°C geïncubeerd en de cellen werden vervolgens gestimuleerd met 1 mg/ml PDGF-BB (R & D System) in aanwezigheid van 2 mM Na3V04 gedurende 8 minuten. De cellen werden eenmaal gewassen met 1 mm Na3V04 in HBSS en gelyseerd door toevoegen van 50 ml per putje aan 15 lysebuffer. Eenhonderd ml verdunningsbuffer werd vervolgens aan elk putje toegevoegd en het verdunde cellysaat werd overgebracht naar een 96-putjes geiten-antikonijnen beklede plaat (Pierce), welke vooraf was bekleed met konijnenantimensen PDGFRb-antilichaam (Santa Cruz). De pla-20 ten werden 2 uur bij kamertemperatuur geïncubeerd en zevenmaal gewassen met 1 % Tween 20 in PBS. HRP-PY20 (Santa Cruz) werd verdund en aan de plaat toegevoegd voor een in- ! cubatie van 30 minuten. De platen werden vervolgens wederom gewassen en TMB-peroxidasesubstraat (Kirkegaard & Per-25 ry) werd toegevoegd voor een incubatie van 10 minuten.
Eenhonderd ml 0,09 n H2S04 werd in elk putje van de 96- .
putjesplaat toegevoegd om de reactie te stoppen; Fosfory-leringsstatus werd vastgesteld door spectrofotometerafle-zing met 450 nm. ICso-waarden werden berekend door kromme-30 passing met behulp van een vier-parameteranalyse.
De resultaten van het testen van de verbindingen met behulp van diverse assays worden samengevat in Tabel 1.
_1 ft 7 7 ft i 7_ _ ___ 205
Voorbeeld FLVK Ki (nM) HÜVEC + VEGF IC50
A = > 10 n (nM) GEM
B = 1-10 nm C < 1 NM
__NT = niet getest___ _1__NT_.__NT_ _2__NT__NT_ _3__ NT__NT_ _4__NT__NT_ _6__B__B_ _7____C__NT_ _8__C__C_ _9__C__B_ 10 __B__B_ 11 __B_ C_ 12 __A__NT_ 13 __C__B_ 14 __B__B_ 15 __B__NT_ 16 __A___NT_ 17 ___NT__NT_ 18 __A__NT_ 19 __B__B_ 20 __A__NT_ 21 __NT__NT_ 22 NT__NT_ 23 __A__NT_ 24 __B__NT_ 25 __ΝΊ\__NT_ 26 __NT___NT_ 27 __A__ NT_ 28 ___NT__B_ 29 _._C__B_ 30 __C__NT_ 31 __B__C_ 32 __NT__B_ 33 __B_ NT_ _1 ft 7 7 ft 4J7_ 206
Voorbeeld FLVK Ki (nM) HUVEC + VEGF IC50
A = > 10 n (nM) GEM
B = 1-10 nm C < 1 NM
__NT = niet getest___ 34 __C__B_ 35 ___NT__C_ 36 __B__C_ 37 __B__C_ 38 __B__C_ _39__NT__C_ _40__NT__C_ 41__NT__B_ _42__NT__C_ _43__NT__B_ 44__B__C_ _45____B__B_ 46 __B__C_ 47 __B_s__C_ 48 ___B__B_ _49 _A__NT_ _50__B__B_ _51__A__B_ _52__B__B_ _53__B__B_ 54__A__NT_ _55__._A__NT_ 56__A__NT_ _57__A__NT_ 58__ NT__NT_ _59__NT__NT_ _60__A__NT_ _61__A__NT_ _62__NT___A_ _63__NT__C_ 64__NT__ B_ _65 _NT__NT_ _____ 1 0 27 8 4 7__ 207
Voorbeeld FLVK Ki (nM) HUVEC + VEGF IC50
A = > 10 n (nM) GEM
B = 1-10 nm C < 1 NM
__NT = niet getest__ 66 __A__B_ 67 __B__B_ _68__NT__NT_ 69__NT__B_ _70__NT__NT_ 71 __B_;__NT_ 72 __NT__NT_ 73 __B__B_ _74__NT__>_NT_ 75 __A__NT_
76 __'_A__NT
77 __A__NT_ 78 __A__NT_ 79 __._A___NT_ 80 __A__NT_ 81 __A___NT_ 82 __A__NT_ 83 __._C__NT_ 84 __B__B_ 85 __._A__NT_ 86 __B__B_ _87__A__NT_ _88__ B__B_ 89 __C__NT_ 90 __C__NT_ 91 __C__NT_ 92 __:_C__NT_ _93 C__NT_ _94__C__NT_ _95__C__NT_ _96__C.__NT_ 97_ C__NT_ __ 1027847__ 208
Voorbeeld FLVK Ki (nM) HUVEC + VEGF IC50
A = > 10 n (nM) GEM
B = 1-10 nm C < 1 NM
__NT = niet getest__ _98__C__NT_ 99 __NT__NT_ 100 __NT__B_ 101 __NT__NT_ 102 __NT__NT_ 103 __NT__NT_ 104 __NT_.__NT_ 105 __NT__NT_ 106 __NT__NT_ 107 __NT__NT_ 108 __NT__B_ 109 __NT__A_ 110 __NT__NT_ 111 __NT__NT_ 112 __NT__NT_ 113 __NT__NT_ 114 __;_NT__NT_ 115 __NT__NT_ 116 __;_NT__NT_ 117 __NT__NT_ 118 __NT__NT_ 119 __NT__NT_ 120 __;_NT__NT_ 121 __._NT__NT__ 122 __;_NT__NT_ 123 __NT__NT_ 124 __NT___NT_ 125 __NT__NT_ 126 _NT_ NT_ _ 1027847_ 209
VOORBEELDEN VAN FARMACEUTISCHE FORMULERINGEN
Het farmaceutische preparaat kan bijvoorbeeld in een vorm zijn geschikt voor orale toediening als een tablet, 5 capsule, pil, poeder, onderhouden afgifte formuleringen, oplossing, suspensie, voor parenterale injectie als een steriele oplossing, suspensie of emulsie, voor topische toediening als een zalf of crème of voor rectale toediening als een zetpil. Het farmaceutische preparaat kan in 10 eenheidsdoseringsvormen zijn geschikt voor enkelvoudige toediening van precieze doseringen. Het farmaceutische preparaat zal een conventionele farmaceutische drager of excipiënt en een verbinding volgens de uitvinding als een actief ingrediënt omvatten. Bovendien kan dit andere medi-15 cinale of farmaceutische middelen, dragers, adjuvanten, enz. omvatten.
Illustrerende parenterale toedieningsvormen omvatten oplossingen of suspensies van actieve verbindingen in steriele waterige oplossingen, bijvoorbeeld waterige propy-20 leenglycol of dextroseoplossingeh. Dergelijke doserings-vormen kunnen geschikt gebufferd zijn, indien gewenst.
Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte ver-dunningsmiddelen of vulmiddelen, water en diverse organische oplosmiddelen. De farmaceutische preparaten kunnen, 25 indien gewenst, additionele ingrediënten bevatten zoals smaakstoffen, bindmiddelen, excipiënten en dergelijke. Derhalve kunnen voor orale toediening tabletten die diverse excipiënten bevatten, zoals citroenzuur, worden toegepast samen met diverse desintègratiemiddelen zoals zet-30 meel, alginezuur en bepaalde complexe silicaten en met bindmiddelen zoals sucrose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlauryl-sulfaat en talk dikwijls nuttig voor tabletteerdoeleinden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook 35 worden toegepast in zachte en hard gevulde gelatinecapsu-les. Voorkeursmaterialen omvatten derhalve lactose of melksuiker en hoogmoleculaire polyethyleenglycolen. Als 1027847 210 waterige suspensies of elixers gewenst zijn voor orale toediening kan de actieve verbinding daarin worden gecombineerd met diverse zoet- of smaakmiddelen, kleurstoffen of kleurstoffen en, indien gewenst, emulgeermiddelen of 5 suspendeermiddelen, samen met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine, of combinaties daarvan.
Werkwijze voor het bereiden van diverse farmaceutische preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve 10 verbinding zijn bekend, of zullen de vakman duidelijk zijn. Zie bijvoorbeeld Remington1s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA., 15e uitgave (1975).
De hierboven beschreven illustrerende verbindingen 15 kunnen worden geformuleerd tot farmaceutische preparaten volgens de volgende;algemene voorbeelden.
Voorbeeld I: parenteraal preparaat 20 Om een parenteraal farmaceutisch preparaat te berei den, geschikt voor toediening door injectie, wordt 100 mg van een wateroplosbaar zout van een verbinding met Formule I opgelost in DMSO en vervolgens gemengd met 10 ml 0,9 % steriele zoutoplossing. Het mengsel wordt opgenomen in een 25 doseringseenheidsvorm geschikt voor toediening door injectie .
Voorbeeld II: oraal preparaat 30 Om een farmaceutische preparaat voor orale aflevering te bereiden, wordt 100 mg van een verbinding met Formule I gemengd met 750 mg lactose, Het mengsel wordt opgenomen in een orale doseringseenheid voor, zoals een harde gelatine-capsule» welke geschikt is voor orale toediening. i 35 Er dient te worden begrepen dat de voorgaande be schrijving illustrerend en uiteenzettend van aard is, en is bedoeld om de uitvinding en de voorkeursuitvoeringsvor- __1 0 27 8 4 7__ 211 men ervan te illustreren. Door routine-experimenteren zal de vakman duidelijke modificaties en variaties herkennen die kunnen worden gemaakt zonder af te wijken van de geest van de uitvinding. Derhalve is de uitvinding bedoeld te 5 worden gedefinieerd niet door de bovenstaande beschrijving, maar door de volgende conclusies en hun equivalenten.
___1 027 8 4 7

Claims (37)

1. Verbinding met de structuur van Formule (I): ^__^ 10 r4 x8 I Ij I R*(nO R® N
15 R7 (I). waarbij de ------- in Formule (I) een eventuele binding aangeeft; 20 %^A 25 30 \ ƒ--X3R1s rv·. 3 5 /""λ2 is; 1 02784 7 waarbij de ----- een eventuele binding aangeeft; X2 O, S of NR9 is waar ------ niet een binding is, of X2 N of CH is waar------een binding is;
5 Rla wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, - (CR^R11) jCN, - (CR^R11) jCN- (C3-C8) cycloalkyl, - (CR10Rn) (C5-C8) cycloalkenyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) - alkynyl, - (CR10RU) j-aryl, - (CR^R11) j-heterocyclyl, en (Ci-C8) alkyl, en waarbij de C-atomen van Rla eventueel 10 kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 onafhankelijk ge kozen R12-groepen; R2a wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, -CH„ -CF3, -CN, -CH2CH3, 0CH3, en -0CF3;
15 R3 en R8 onafhankelijk F zijn; X3 O of NH is; X5 C is waar ----- in Formule (I) een binding is, of, waar ----- in Formule (I) niet een binding is, CH of N is;
20 R4 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit H, ha logeen, -CH3 en CF3; R5 en R6 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, halogeen, -CF3, -N3, -N02, -OH, -NH2, -0CF3, -X4(CR10Ru) jCN, -X4(CR10R11)j-(C3-C8)- 25 cycloalkyl, -X4 (CR10Rn)(Cs-C8) cycloalkenyl, -X4 (C2-C6) alkenyl, -X4 (C2-C6) alkynyl, -X4 (CR^R11) j-aryl, -X4 (CR10RU) j-heterocyclyl, heterocyclyl, en -X4 (Ci-Cg) alkyl, en waarbij de C- en N-atomen van R5 en R6 eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 30 onafhankelijk gekozen R13-groepen, of waarbij R5 en R6 samengenomen een cyclisch deel kunnen vormen gekozen uit de groep bestaande uit een 4-10-ledige carbocy-clyl en een 4-12-ledige heterocyclyl welke eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 onafhankelijk gekozen 35 R13-groepen; X4 wordt gekozen uit de groep bestaande uit een binding, 0, NH, -C(0)-, -NHC(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, j -C(0)NH-, en S; elke R10 en R11 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, F, en (C^-Cg) alkyl, of R10 en R11 samengenomen een carbocyclyl kunnen vormen, of 5 ty/ee R10-groepen bevestigd aan aangrenzende koolstof- atomen samen kunnen worden gekozen om een carbocyclyl te vormen; elke R12 en R13 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyano, nitro, tetra-10 zolyl, guanidino, amidino, methylguanidino, azido, -C (0) R14, -C(O), -CF„ -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH) (CF3)2, -ocf3, -0CF2H, -OCF2CF3, -0C(0)NH2, -OC (O) NHR14, -0C(0)NHR14R15, -NHC(0)R14, -NHC(0)NH2, -NHC (O)NHR14, -NHC (O)NR14R15, -C(0)0H,
15 -C (O) OR14, -C(0)NH2, -C(0)NHR14, -C (O) NR14R15, -P(0)3Hz, - P(0)3(R14)2, -S(0)3H, -S(0 )«R14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, -NR14, -NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(=N0H)NH2, -N-morfolino, (C2- C6)alkyl, waarbij elk van de C-atomen eventueel kan 2 0 zijn gesubstitueerd met éen O-atoom, (C2-C6) alkenyl, (C2-Ce) alkynyl, (C-L-Cg) halogeenalkyl, (C2-C6) halogeen- alkenyl, (C2-C6) halogeenalkynyl, (Ci-Cg) halogeenalkoxy, - (CR16R17) rNH2, - (CRieR17) jNHR14, -CNR14R15, - (CR16R17) rNR14R15, en -S (O) m (CF2) qCF3 ; 25 of elke twee R12- of elke twee R13-groepen beves tigd aan aangrenzende koolstofatomen samen kunnen worden gekozen om -0 [C (R16) (R17) ] rO- of -0[C(R16)-(R17) ] r+i~ te zijn; of elke twee R12- of elke twee R13-groepen beves-30 tigd aan hetzelfde of aangrenzende koolstofatomen sa men kunnen worden gekozen om een carbocyclyl of hete-rocyclyl te vormen; elke R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit (C^C^) alkyl, (C3-C8) cyclo- 35 alkyl, (C6-C14) aryl, 4-12-ledige heterocyclyl, - (CR10RU) j- (Cj-C10)aryl, en - (CR10R11) r (4-12-ledige heterocyclyl) ; elke R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, ((^-C12)alkyl, (Ce-C14) aryl, 4-12-ledige heterocyclyl, (CR10RU) j - (C6- C10) aryl, en 5 - (CR10RU) j - (4-12-ledige heterocyclyl); en waarbij elk van de hierboven genoemde substi-tuenten omvattende een CH3 (methyl), CH2 (methyleen) of CH (methine) groep welke niet is bevestigd aan een halogeen-, S0- of S02-groep of aan een N-, O- of S-10 atoom eventueel op genoemde groep een substituent draagt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (C^-Cj alkyl, (Cx-C4) alkoxy en -NnCj-Cj- alkyl] [ (Ci-C*) alkyl] ; en waarbij j 0, 1, 2 of 3 is en als j 2 of 3 is, 15 elke CR^R11-eenheid hetzelfde of verschillend kan zijn; en waarbij n 0, 1, 2 of 3 is, en m 0, 1 of 2 is; en waarbij q een geheel getal van 0 tot 5 is, en r een geheel getal van 1 tot 4 is; 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of farma ceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R2a CH3 is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R4, R5 en R1 H zijn; R2a CH3 is; en n en m beide 0 zijn.
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij X2 hetzij 0, N hetzij S is. 30
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij R3 -X4-(CR10RU)j-heterocyclyl is en X4 een binding of O is. 35 uit de groep bestaande uit: 2 6-[(7-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzo-furan-3 -c arboxami de, 3 Verbinding volgens conclusie 1, welke wordt gekozen N-2-dimethyl-6-[(7- pyridin-4-ylchinolin-4- yl)oxy]-l-benzofuran-3-carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzofuran-3-carboxamide,
5 N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-1- benzofuran-3-carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-{[7-(2-furyl)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-Ι-ΙΟ benzofuran-3-carboxamide, N-2-dimethyl-6-[(7-pyridin-3-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzo-thiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-{[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbo-nyl}chinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-15 c arboxami de, 6-[(7-{C(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl] carbo-nyl}chinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzothiofeen-3 -carboxamide, N,2-dimethyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-20 1-benzothiofeen-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-broomchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzofuran- 3 -carboxamide, 25 6-[(7-broomchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-l-benzo- thiofeen-3-carboxamide, 6-[(6-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzothiof een- 3-carboxamide, 6-[(6-joodchinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzo-30 furan-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-[(6-pyrimidin-4-ylchinolin-4-yl)oxy]-1-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(6-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzothiof een- 3 -carboxamide, 35 6-[(6^hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzo thiof een- 3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-({6-[2- (l-methylpyrrolidinyn-2- yl)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzo-5 furan-3-carboxamide, 6- [ (7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzo-furan-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-1,3-thiazol-2-yl)chinolin-4-yl)-oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide,
10 N,2-dimethyl-6-[(7-pyridin-2-yl)chinolin-4-yl)oxy}-1- benzothiofeen-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-(2-piperidin-l-ylethoxy)chinolin- 4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N,2 -dimethyl-6-{(7-(pyridin-2-ylmethoxy)chinolin-4-15 yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-(thiazol-2-ylmethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{(7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide,
20 N,2-dimethyl-6-{(7-(2-morfolin-l-ylethoxy)chinolin-4- yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, 6 - ({7 - [2-(dimethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-25 benzofuran-3-carboxamide, 6- [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-pyridin-2-yl-1-benzofuran-3 -carboxamide, N-butyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide, 30 6-{ [7-(allyloxy(chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-l- benzofuran-3 -carboxamide, N-isopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-ca rboxami de, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-3 5 chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3 -carboxamide, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-6-({7-[2- (dimethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-3 -carboxamide, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperidin-l-ylethoxy)-5 chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy] -2-methyl-1-benzothiofeen-3 -carboxamide, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 10 [(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzothio- feen-3-carboxamide, N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclohexyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-15 methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclopentyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzothiofeen-3 -carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(pyridin- 3-ylmethyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide, 20 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-propyl-1- benzothiofeen-3-carboxamide, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclopentyl-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-2 5 methyl-1-benzothiofeen-3 -carboxamide, N-[3-(dimethylamino)ethyl]-6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(pyridin- 3-ylmethyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide,
30 N,2-dimethyl-6-{[7-(trifluormethyl)chinolin-4-yl] - oxy}-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-{[7-(trifluormethyl)chinolin-4-yl] -oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3-morfo-35 lin-4-ylpropyl)-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy] -2-methy1-1-benzofuran-3 -carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin- 4-yl)oxy]-2-methyl-N-(3- morfolin-4-ylpropyl)-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-(pyridin- 2- ylmethyl)-1-benzofuran-3 -carboxamide, 5 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-benzofuran- 3- carbonzuur-(3-dimethylamino-propyl)-amide, N-(3-hydroxypropyl)-6- [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide, N-(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)-6-[(7-methoxychinolin-10 4-yl)oxy]-2-methyl-l-benzothiofeen-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N-isopropyl-2-methyl- 1-benzofuran-3-carboxamide, 6-[(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N-isopropyl-2-methyl-1-benzothiofeen-3-carboxamide,
15 N-isopropyl-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl- 1- benzothiofeen-3 -carboxamide, [(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,1,2-trimethyl-lH-indool-3 -carboxamide, N-isopropyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)chinolin-20 4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)chino-lin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N-butyl-2-methyl-6-{[7-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3 -carboxamide, 25 6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-N,1,2-trimethyl-lH- indool-3 -carboxamide, N,1,2-trimethyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chino-1in-4-yl]oxy}-1H-indool-3-carboxamide, N,1,2-trimethyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chino-30 lin-4-yl]oxy}-1H-indool-3-carboxamide, N-(2-hydroxypropyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]- 2- methyl-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N-(2-hydroxybutyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzothiofeen-3-carboxamide,
35 N-(3-hydroxybutyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2- methyl-1-benzothiofeen-3-carboxamide, N,1,2-trimethyl-6-{[7- (2-piperidin-l- ylethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-1H-indool-3-carboxamide, 6-{ [7-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-N, 2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide, 5 6- [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[(2R)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1-benzofuran-3-carboxamide, 6- [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1-benzofuran-3-carbox-10 amide, 6- [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[ethoxy-ethyl]-1-benzofuran-3 -carboxamide, 6- [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-[2-methoxy-1-methyl-ethyl]-1-benzofuran-3-carboxamide,
15 N-(2-methoxyethyl)-6-[(7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2- methyl-N-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-[(7-pyrimidin-2-ylchinolin- 4-yl)oxy]-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-(methylamino)ethoxy]-20 chinolin-4-yl}oxy)-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-(diethylamino)-ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-({7-[2-hydroxy-ethoxy]-chinolin-4-yl}oxy)-1-benzofuran-3-carboxamide, 25 6-{[7-(2-broomethoxy)chinolin-4-yl}oxy)-N-cyclo- propy1-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{7-[2-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-ethoxy]chinolin-4-yloxy}-l-benzofuran-3-carbox-amide,
30 N-cyclopropyl-6-({7-[2 -(isopropylamino)ethoxy]chino lin- 4 -yl} oxy)-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide, N-cyclopropyl-6-({7-[2-(cyclopropylamino)ethoxy]-chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide ,
35 N-cyclopropyl-6-[(7-{2-[(2-methoxy-l-methylethyl)- amino]ethoxy}chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-1-benzo-furan-3-ca rboxami de, 6-({7-[2-(tert- butylamino)ethoxy]chinolin- 4-yl}oxy)-N-cyclopropyl-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{ [7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-5 chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, 6-({7-[2-(cyclobutylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-N-cyclopropyl-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide, 6- {[7-(benzyloxy)chinolin-4-yl]oxy}-N-(4,6-dimethyl-pyridin-2-yl)-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide,
10 N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-6- [ (7-methoxychinolin-4- yl)oxy]-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxamide, N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-6- [ (7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-pyrrolidin-l-yl-15 ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-1-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{ [7-(2-piperazin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-({7-[2-(dimethylamino)ethoxy]chino-lin-4-yl}oxy)-2-methyl-1-benzofuran-3 -carboxamide, 20 6 - [ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N- {6-[(3- methylbutyl)amino]pyridin-3-yl}-1-benzofuran-3 -carboxamide, 7- [(7-hydroxychinolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethylimidazo-[1,2-a]pyridine-3-carboxamide,
25 N,2-dimethyl-7-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolin-4- yl]oxyjimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide, N, 2-dimethyl-6-({7-[(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl) -methoxy])chinolin-4-yl}oxy)-1-benzofuran-3-carboxamide , 30 6-hydroxy-N, 2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide, N,2-dimethyl-6-[(6-pyridin-4-ylchinolin-4-yl)oxy] -1-benzothiofeen-3-carboxamide, N-cyclopropyl-6-({7-[2-(ethylamino)ethoxy]chinolin-4-yl}oxy)-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide,
35 N-cyclopropyl-2-methyl-6-{ [7- (2-piperidin-l-yl- ethoxy) chinolin-4-yl] oxy} -l-benzofuran-3-carboxamide, r-- 7-fluor-6—[ (7- methoxychinolin-4-yl) oxy] - 2-methyl-N- (6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl) -1-benzofuran-3-carboxamide, 7-fluor-6—[ (7-methoxychinolin-4-yl)oxy]-2-methyl-N-5 (3-morfolin-4-ylpropyl)-l-benzofuran-3-carboxamide, N-cyclopropyl-2-methyl-6-{[7-(2-piperazin-l-yl-ethoxy)chinolin-4-yl] oxy}-l-benzofuran-3-carboxamide, 6-{[7-(2,3-dihydroxypropoxy)chinolin-4-yl]oxy}-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3 -carboxamide,
10 N-[5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-6-[(7-methoxychino- lin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide, N- [6- (aminomethyl)pyridin-3-yl] - 6- [ (7-methoxychino-lin-4-yl)oxy]-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide, 4- { [4- ( {2-methyl-3- [ (methylaimino) carbonyl] -1-benzo-15 furan-6-yl}oxy)chinolin-7-yl] oxy}butaanzuur, { [4- ({2-methyl-3- [ (methylamino) carbonyl] -1-benzo-furan-6-yl}oxy) chinolin-7-yl] oxyjazijnzuur, N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) -2-methyl-6 - { [7- (2-pyrro-lidin-l-ylethoxy) chinolin-4-yl] oxy} -1-benzof uran-3-20 carboxamide, methyl-2-methyl-6-{[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chino-lin-4-yl]oxy}-l-benzofuran-3-carboxylaat, 6- ({7- [2-hydroxy-3- (methylamino) propoxy] chinolin-4-yl}oxy)-N,2-dimethyl-l-benzofuran-3-carboxamide, en 25 methyl-4 -{[4-({2-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-1- benzofuran- 6-yl}oxy)chinolin-7-yl]oxy}butanoaat, of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 1, welke wordt gekozen uit de volgende groep: tyOO qJX3
223 I o^oco ,ο^-^Ον . I v/** «J? /^Hs I & jo3^ ;o5 HjCXq-X^P , HsCOX>^p ' , ch2 . I 20 o κ/μ^Π® a^_ I ^VNH Γ f j—ichj 0WCHs Cn^0XX? , 25 30 y—CH, \^.nh .. , .χό; ’' , èn ψ--- pH» „xxr* ‘ or0^ , of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 10
8. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1 15 en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, waarbij genoemde hyperproliferatieve aandoening kanker is.
10. Farmaceutisch preparaat voor de behandëling van een hyperproliferatieve aandoening bij een zoogdier, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1, in combinatie met een antitumormiddel gekozen uit de 25 groep bestaande uit mitotische remmers, alkylerende middelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, enzymen, topoisomeraseremmers, biologische reac-tiemodificatoren, antihormonen en antiandrogenen, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. 30
11. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte gerelateerd aan vasculogenese of angiogenese bij een zoogdier, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat 35 volgens conclusie 1, een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat van
225 I een antihogebloeddrukmiddel, en I een farmaceutisch aanvaardbare drager. I
12. Werkwijze voor het behandelen van een hyperprolifera- I 5 tieve aandoening bij een zoogdier, omvattende het I toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch I effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of I solvaat volgens conclusie 1. I
13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij genoemde hy- perproliferatieve aandoening kanker is.
14. Werkwijze voor de behandeling van een hyperprolifera-tieve aandoening bij een zoogdier, omvattende het 15 toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch effectieve verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1 in combinatie met een anti-tumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit mitotische remmers, alkylerende middelen, antimetabolieten, intercaleren- 20 de antibiotica, groeifactorremmers, celcyclusremmers, enzymen, topoisomeraseremmers, biologische reactiemo-dificatoren, antihormonen en antiandrogenen.
15. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte gerela- 25 teerd aan vasculogenese of angiogenese bij een zoog dier, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding, zout of solvaat volgens conclusie 1 samen met een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een 30 antihogebloeddrukmiddel.
16. Werkwijze voor het produceren van een verbinding met de formule volgens conclusie 1, 35 F----- omvattende: (a) het behandelen van een carbonzuur met de formule RV /"OH p4 rsAA_os II
10 R6{?'* met een activerend middel; en (b) het in contact brengen van het overeenkomstige 15 product met H2NRla.
17. Werkwijze voor het produceren van een verbinding met de formule van conclusie 1, omvattende: 20 het behandelen van een chinolineverbinding met de formule 25 I i !J-r W) met een verbinding met de formule 3 0 ^ 35 O Rs X3R1a in aanwezigheid van een base. 1027847 230 R4 ^ i ^8(m> ' io R.sK^Ky R7 Formule (I) JJ) ?7 P 4 7 __ i
NL1027847A 2003-12-23 2004-12-22 Nieuwe chinolinederivaten. NL1027847C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53272503P 2003-12-23 2003-12-23
US53272503 2003-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1027847A1 NL1027847A1 (nl) 2005-06-27
NL1027847C2 true NL1027847C2 (nl) 2006-04-19

Family

ID=34738830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1027847A NL1027847C2 (nl) 2003-12-23 2004-12-22 Nieuwe chinolinederivaten.

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7381824B2 (nl)
EP (1) EP1699780A1 (nl)
JP (1) JP4503022B2 (nl)
KR (1) KR100807920B1 (nl)
CN (1) CN1890234A (nl)
AP (1) AP2006003619A0 (nl)
AR (1) AR048292A1 (nl)
AU (1) AU2004309166B2 (nl)
BR (1) BRPI0418102A (nl)
CA (1) CA2551508C (nl)
CR (1) CR8482A (nl)
EA (1) EA009994B1 (nl)
EC (1) ECSP066671A (nl)
GE (1) GEP20084572B (nl)
GT (1) GT200400274A (nl)
HN (1) HN2004000544A (nl)
IL (1) IL175947A (nl)
IS (1) IS8439A (nl)
MA (1) MA28396B1 (nl)
MX (1) MXPA06007242A (nl)
MY (1) MY139446A (nl)
NL (1) NL1027847C2 (nl)
NO (1) NO20063382L (nl)
NZ (1) NZ547009A (nl)
OA (1) OA13349A (nl)
PE (1) PE20050757A1 (nl)
SG (1) SG141459A1 (nl)
TN (1) TNSN06200A1 (nl)
TW (1) TWI331148B (nl)
UA (1) UA82577C2 (nl)
UY (1) UY28692A1 (nl)
WO (1) WO2005063739A1 (nl)
ZA (1) ZA200603657B (nl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06007242A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
AU2005207946A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
MX2008001838A (es) 2005-08-08 2008-04-09 Pfizer Sales y polimorfos de un inhibidor de vegf-r.
CA2632384A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Methods of preparing a vegf-r inhibitor
GB0604937D0 (en) * 2006-03-10 2006-04-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
DK2154967T5 (en) 2007-04-16 2014-11-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyriminderivater
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
KR20110075016A (ko) 2008-10-14 2011-07-05 닝 시 화합물 및 사용 방법
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
FR2973703A1 (fr) * 2011-04-08 2012-10-12 Univ Provence Aix Marseille 1 Derives de 4-arylcoumarine et de 4-arylquinoleine, leurs utilisations therapeutiques et leur procede de synthese
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
JP2016510000A (ja) 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
ES2654100T3 (es) 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN103524409B (zh) * 2013-09-26 2015-09-02 上海仁力医药科技有限公司 喹啉类化合物及其制备方法与应用
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105213394B (zh) * 2014-06-06 2019-04-09 正大天晴药业集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
CN104628686A (zh) * 2015-01-27 2015-05-20 南通恒盛精细化工有限公司 一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺
CN112028825A (zh) * 2015-04-07 2020-12-04 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
US9890187B2 (en) 2015-06-26 2018-02-13 Epos-Iasis Research And Development, Ltd. Prototype systems of theranostic biomarkers for in vivo molecular management of cancer
WO2017049321A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
US10766862B2 (en) 2016-09-30 2020-09-08 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Crystal form and salt form of and preparation method for tyrosine kinase inhibitor
CN107337634B (zh) * 2017-08-28 2019-07-09 新发药业有限公司 一种阿贝西利中间体化合物的制备方法
FR3080620B1 (fr) * 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
CN116478130A (zh) * 2022-01-21 2023-07-25 深圳默元生物科技有限公司 N-羟基喹啉甲酰胺化合物及其用途

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (nl) * 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3936461A (en) * 1973-09-24 1976-02-03 Warner-Lambert Company Substituted 4-benzylquinolines
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
JPS62168137A (ja) * 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH06503095A (ja) 1991-05-29 1994-04-07 ファイザー・インコーポレーテッド 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
US5506235A (en) 1991-08-02 1996-04-09 Pfizer Inc. Quinoline derivatives as immunostimulants
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN1141633A (zh) 1994-02-23 1997-01-29 辉瑞大药厂 4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (nl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1997049700A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Pfizer Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DE69718472T2 (de) 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
CN1252054C (zh) * 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
SK286779B6 (sk) 1997-02-19 2009-05-07 Berlex Laboratories, Inc. N-Heterocyklické deriváty ako inhibítory NOS, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
CA2289102A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
EP0980258A1 (en) 1997-05-12 2000-02-23 The Kennedy Institute Of Rheumatology Suppression of tumor necrosis factor alpha and vascular endothelial growth factor in therapy
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1028964A1 (en) * 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
WO1999059636A1 (fr) 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteurs de l'activite du facteur de croissance endothelial vasculaire (vegf)
DK2020408T3 (da) 1998-05-29 2013-09-30 Sugen Inc Pyrrol-substitueret 2-indolinon som proteinkinaseinhibitor
CA2344169C (en) * 1998-09-29 2011-07-19 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20010109275A (ko) 1998-12-23 2001-12-08 로저 에이. 윌리암스 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법
ATE253051T1 (de) 1999-01-22 2003-11-15 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
AU2223201A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
CA2395414A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Condensed purine derivative
AU2001249393A1 (en) 2000-03-22 2001-10-03 Glaxo Group Limited Pharmaceutical comprising an agent that blocks the cell cycle and an antibody
KR20020087453A (ko) 2000-03-31 2002-11-22 임클론 시스템즈 인코포레이티드 혈관 내피 성장 인자 수용체 길항제를 사용한, 포유동물의비충실성 종양의 치료 방법
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
WO2001085796A2 (en) 2000-05-12 2001-11-15 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Use of inhibitors of placental growth factor for the treatment of pathological angiogenesis, pathological arteriogenesis, inflammation, tumour formation and/or vascular leakage
NZ523358A (en) * 2000-08-09 2004-09-24 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
KR100389127B1 (ko) 2000-10-09 2003-06-25 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
AU2001296821A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of inhibiting angiogenesis using nadph oxidase inhibitors
DE60134679D1 (de) * 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
WO2002064170A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation A method for treating cancer and increasing hematocrit levels
JP2005515967A (ja) 2001-07-13 2005-06-02 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 乳癌を治療するためのｖｅｇｆｒ−１抗体
US7495104B2 (en) * 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
KR100954625B1 (ko) 2001-10-25 2010-04-27 노파르티스 아게 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물
MXPA04008403A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
TW200420542A (en) 2002-08-23 2004-10-16 Kirin Brewery A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same
JP4183193B2 (ja) 2002-08-30 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素芳香環誘導体
MXPA06007242A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2551508A1 (en) 2005-07-14
MY139446A (en) 2009-10-30
MA28396B1 (fr) 2007-01-02
GEP20084572B (en) 2008-12-25
EP1699780A1 (en) 2006-09-13
ECSP066671A (es) 2006-10-25
JP2007516273A (ja) 2007-06-21
MXPA06007242A (es) 2006-08-18
ZA200603657B (en) 2007-08-29
TNSN06200A1 (fr) 2007-11-15
AU2004309166B2 (en) 2008-02-21
UY28692A1 (es) 2005-07-29
US7923457B2 (en) 2011-04-12
TWI331148B (en) 2010-10-01
WO2005063739A1 (en) 2005-07-14
IL175947A0 (en) 2006-10-05
AU2004309166A1 (en) 2005-07-14
HN2004000544A (es) 2010-06-09
CN1890234A (zh) 2007-01-03
US7381824B2 (en) 2008-06-03
NO20063382L (no) 2006-09-20
IS8439A (is) 2006-05-04
US20090069316A1 (en) 2009-03-12
EA200600892A1 (ru) 2006-12-29
GT200400274A (es) 2005-09-20
IL175947A (en) 2012-08-30
JP4503022B2 (ja) 2010-07-14
NL1027847A1 (nl) 2005-06-27
AP2006003619A0 (en) 2006-06-30
CA2551508C (en) 2011-08-09
TW200526218A (en) 2005-08-16
OA13349A (en) 2007-04-13
BRPI0418102A (pt) 2007-04-27
CR8482A (es) 2007-12-17
NZ547009A (en) 2009-09-25
SG141459A1 (en) 2008-04-28
UA82577C2 (en) 2008-04-25
AR048292A1 (es) 2006-04-19
EA009994B1 (ru) 2008-06-30
KR20060101548A (ko) 2006-09-25
US20050137395A1 (en) 2005-06-23
PE20050757A1 (es) 2005-10-31
KR100807920B1 (ko) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1027847C2 (nl) Nieuwe chinolinederivaten.
EP1660504B1 (en) Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
AU2008236670B2 (en) Aurora kinase modulators and method of use
KR100441362B1 (ko) 혈관 형성 억제 활성을 갖는 프탈라진
DE60316440T2 (de) Benzo-kondensierte heteroarylamid-derivative von thienopyridinen nützlich als therapeutische agentien, entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen, und methoden für ihre verwendung
EP3337787B1 (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine, 1h-thieno[2,3-c]pyrazole and 1h-indazole carboxamide derivatives and related compounds as extracellular signal-regulated kinases (erk) inhibitors for treating cancer
US20050070508A1 (en) Napthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US20040019065A1 (en) Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as antiangiogenic agents, and methods for their use
EP1249451B1 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
AU2008202205B2 (en) Novel quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051215

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20130701