JP2005515967A - 乳癌を治療するためのvegfr−1抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本実験は、乳癌細胞が機能的VEGFR−1を発現することを示す。2種のヒト細胞系DU−4475(ER陰性)およびMCF−7(ER陽性)を広く研究した。両細胞系ともVEGFR−1陽性である。これらの乳癌細胞により発現されたVEGFR−1は、MAPキナーゼ(Erkl/2)経路のPlGFで誘導されるレセプターチロシンリン酸化および活性化によって決定される通り、機能的である。PlGFまたはVEGFによるMAPキナーゼ経路の活性化は、結局は生体外(in vitro)における増大した細胞増殖を招く。さらに、DU−4475およびMCF−7はVEGFR−2を発現せず、それ故にVEGFR−1に対する中和mAb(6.12−ヒトVEGFR−1のみを阻止する)によるのみでは増殖阻害されない。
16のヒト乳管癌生検のホルマリン固定パラフィン埋込み組織を、従来のプロトコルに従って、VEGFR−1、ヒトVEGFR−2、VEGFおよびフォン・ウィルブランド因子(VWF)の免疫反応性について評価した。使用した抗体は、ヒトVEGFR−1に対するmAb(FB5);ヒトVEGFR−2に対するmAb(6.64);VEGFポリクローナル抗体;およびvWFポリクローナル抗体(Zymed Laboratories Inc., South San Francisco, California, USA)である。第2のペルオキシダーゼ標識抗体を1:6000の希釈度で使用した。ペルオキシダーゼ反応は、ジアミノベンジジン減法で発色し、スライドをヘマトキシリン・エオジンで対比染色した。全ての切断面を光学顕微鏡の下で観察した。
ヒト乳癌細胞系DU−4475、MCF−7、T−47DおよびMDA−MB−231細胞をATCC(Manassas, VA, USA)より入手した。MCF−7、T−47DおよびMDA−MB−231は10%致死性ウシ血清、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、ファンギゾン(0.25μg/ml)およびL−グルタミン(0.584mg/ml)(Gibco BRL, Rockville, MD, USA)で補充されたRPMI 1640(Bio Whittaker Inc., Walkersville, Maryland, USA)中で部分集蜜的(subconfluent)単層培養体として増殖したのに対し、DU−4475細胞は懸濁して増殖した。HUVECは前に述べたように入手し培養した(J Clin Invest. 1973, 52(11): 2745-56)。細胞は37℃で5%CO2 の下で加湿したインキュベータ内に保持した。
製造業者の指示に従い、トリゾール(Gibco BRL, Rockville, MD, USA)を用いて、全RNAを分離した。次に、製造業者のプロトコル(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, New Jersy, USA)に従い、スーパースクリプトII逆転写酵素を用いて、第1鎖(first-strand)cDNAを合成した。アドバンテージ2ポリメラーゼ・ミックス(Advantage 2 polymerase mix)(Clontech Laboratories Inc., Palo Alto, California, USA)を用いて、PCRを行った。増幅条件は次の通りである:94℃で5分間、63℃で45秒間および72℃で45秒間のプレサイクル;そして次に以下:94℃で1分間、63℃で45秒間、72℃で2分間および72℃で7分間を35サイクル。PCRに用いたプライマーは次の通りである:VEGFR−1(順方向:ATTTGTGATTTTGGCCTTGC;逆方向:CAGGCTCATGAACTTGAAAGC);ヒトVEGFR−2(順方向:GTGACCAACATGGAGTCGTG;逆方向:CCAGAGATTCCATGCCACTT);VEGF(順方向:CGAAGTGGTGAAGTTCATGGATG;逆方向:TTCTGTATCAGTCTTTCCTGGTGAG);PlGF(順方向:CGCTGGAGAGGCTGGTGG;逆方向:GAACGGATCTTTAGGAGCTG)およびβ−アクチン(順方向:TCATGTTTGAGACCTTCAA;逆方向:GTCTTTGCGGATGTCCACG)。
設計されたオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、3のVEGFスプライシングバリアント(バリアント121,165,189)を増幅した。
VEGFR−1/Flt−1+ およびVEGFR−2/KDR+ 細胞の同定のために、DU4475、MCF−7、T−47DおよびMDA−MB−231細胞を、Flt−1に対する2μlのFITC標識高親和性mAb(クローンFB5)と共に、又はKDRに対する非結合mAb(クローン6.64)と共に、20分間インキュベートした。次に、後者に対し、第2のPE標識Ab(Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, Maryland, USA)を20分間加えた。VEGFR−1またはヒトVEGFR−2に対する陽性細胞の数を、Coulter Elite フローサイトメータ(COULTER, Hialeah, Florida, USA)を用いて決定し、免疫グロブリンGアイソタイプ対照(FITC; Immunotech, Marceille, France)と比較した。生育不能の細胞をヨウ化プロピジウム(PI)染色により同定した。
ヒトVEGF165 またはPlGFに対して特異的なELISAキット(R&D Systems Inc., Minneapolis, USA)を用いて、ヒト乳癌細胞におけるVEGFおよびPlGFの産生を定量した。DU4475、MCF−7、T−47DおよびMDA−MB−231細胞系を6穴プレート内に106 細胞/穴の密度で播種した。細胞を血清条件で培養し、48時間後に上清を集めた。更に希釈することなく、これらを使用した。各試料を2回測定した。
DU4475細胞の増殖を、トリパンブルー排除試験を用いて、及びBrdU取り込みアッセイを用いることによって、生存可能な細胞の数を計数することにより決定した。
トリパンブルー排除試験のために、細胞を12穴プレート内の無血清RPMI中に2.5×105 /穴の密度で播種した。培養体を24時間毎に、37℃で48時間、以下:50ng/ml PlGF、20ng/ml VEGF(R&D Systems Inc., Minneapolis, USA)、1μg/mlのヒトVEGFR−1に対するmAb(クローン6.12)で処理するか、又は未処理のままにした。血球計を使用して、生存可能な細胞を3回計数した。核実験を3回行った。
BrdU取り込みアッセイのために、5×103 細胞を、以下の条件:無血清、VEGF(50ng/mL)、PlGF(100ng/mL)、VEGF−1に対するmAbクローン6.12(1μg/ml)、および6.12とPlGFによる同時インキュベーションで、96穴プレート内に48時間置いた。最後の24時間で培養体にBrdUを加えた。取り込まれたBrdUを、製造業者のプロトコルに従い、ELISAキット(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)を用いて定量した。
レセプターリン酸化アッセイのために、DU4475細胞を12穴プレート内に播種して(5×105 細胞/穴)RPMI無血清培地中で18時間保った。培地を取り換えた後に、その細胞を、37℃で、VEGF(50ng/ml)、PlGF(100ng/ml)により10分間処理するか、又はヒトVEGFR−1およびヒトVEGFR−2に対するmAb(それぞれクローン6.12およびIMC−1C11)で1時間、そしてPlGFで10分間、同時インキュベートした。刺激の後に、冷RIPA緩衝液(50mM Tris、5mM EDTA、1% Triton X−114、0.4%カコジル酸ナトリウムおよび150mM NaCl)中で、プロテアーゼインヒビター(1ml/mLアプロチニン、10mg/mLロイペプチン、1mMグリセロリン酸、1mMオルトバナジン酸ナトリウムおよび 1mM PMSF)の存在下、4℃で30分間、細胞を溶解させることによって全タンパク質抽出物を得た。タンパク質抽出物からの上清を、抗ホスホチロシン抗体(PY20)およびプロテインGアガロースビーズ(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, California, USA)の存在下、4℃で終夜、免疫沈降して、リン酸化されたタンパク質を沈殿させた。この免疫沈降物を添加液に再懸濁させ、そして還元性条件下(β−メルカプトエタノールの存在下)、7.5%ポリアクリルアミドゲルを用いたSDS−PAGEによって分画した。次に、タンパク質をニトロセルロース膜上にエレクトロブロットした。ブロットを1%BSA/PBS − 1% TWEEN-20中で室温において1時間ブロックし、次に第1抗体および第2抗体とともにインキュベートした。マウスモノクローナル抗体である抗VEGFR−1(R&D Systems Inc., Minneapolis, Minnesota, USA)を1μg/mLの濃度で使用し、第2の抗マウスIgG−HRP(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, California, USA)を1:6000で使用した。ECL化学ルミネッセンス検出システムおよびECLフィルム(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, New Jersey, USA)を用いて、該ニトロセルロースブロット上のタンパク質の検出を行った。
MAPKリン酸化を評価するために、DU4475細胞を12穴プレート内に播種して(5×105 細胞/穴)無血清RPMI培地中で18時間保った。次に、細胞を冷PBSで3回洗浄し、そして増殖因子(VEGF,50ng/mL;PlGF,100ng/mL)を用いて又は用いないで10分間処理するか、又はクローン6.12と共に1時間プレインキュベートした後にPlGFで10分間刺激した。細胞を更にp42/p44およびp38インヒビターそれぞれPD98059(30μM)およびSB203580(20μM)により1時間刺激し、そしてPlGFで10分間刺激した。細胞溶解およびタンパク質分離を上に述べたように行った。タンパク質を7.5% SDS−PAGE にかけ、ニトロセルロース膜上にエレクトロブロットした。移し取った後に、その膜を、1μg/mLの濃度の、p42/p44MAPキナーゼ(Thr202/Tyr204)(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, California, USA)およびp38MAPキナーゼ(Thr180/Tyr182)に対する抗体によりイムノブロットした後に、第2の抗マウスIgG−HRP(1:5000)と共にインキュベーションを行った。試料の等しい添加(loading)を確保するために、膜のストリップ化(strip)および抗p42/p44抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, California, USA)または抗p38抗体による再プローブ化(reprobe)を行った。
DU4475細胞を12穴プレート内に播種して(5×105 細胞/穴)無血清RPMI培地中で18時間保った。次に、細胞を冷PBSで3回洗浄し、上記のように増殖因子または抗ヒトVEGFR−1mAbを用いて又は用いないで処理し、更にPI3キナーゼインヒビター ワートマニン(30nM)で1時間そしてPlGFで10分間同時インキュベートした。細胞溶解、タンパク質分離、SDS−PAGEおよびニトロセルロース膜へのエレクトロブロットを前述したように行った。1μg/mlの濃度の第1のマウスポリクローナル抗ホスホ−Akt抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, California, USA)を使用した後に、第2の抗マウスIgG−HRP(1:5000)と共にインキュベーションを行って、Aktリン酸化(Ser473)のレベルを決定した。。等価なタンパク質の添加を確保するために、膜のストリップ化および抗Akt抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, California, USA)による再プローブ化を行った。
DU4475細胞を12穴プレート内に播種し(5×105 細胞/穴)、以下の条件:無血清RPMI1640、10%FCSを含むRPMI、クローン6.12(2μg/mL)、クローン6.12(10μg/mL)、および4%パラホルムアレデヒド(陽性対照)で、48時間保った。細胞を収穫し、そして製造業者の指示(Immunotech, Maeceille, France)に従い、フルオレセインイソチオシアネート結合アネキシンVにより、そしてPIにより染色した。
Coulter Elite フローサイトメータ(COULTER, Hialeah, Fl, USA)を用いて、結果を分析した。FITC標識アネキシンVおよびPIについて二重陽性であった細胞をアポトーシスと判断した。
完全に株化された腫瘍に対するVEGFR−1 Ab の効果を評価するために、DU4475ヒト乳癌細胞(1×106 )を無胸腺ヌードマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME, USA)に皮下注射した。これらマウスを各16匹の群に分け、腫瘍をおよそ20,120および400mm3 の大きさまで成長させた。処理される動物は1000μgの以下:抗マウスVEGFR−1 mAb (mF1)、抗ヒトVEGFR−1 mAb (6.12)、または両方の組合せを、3日毎に腹腔内注射を受けた。対照群はPBSで注射された。腫瘍を42日間にわたり週に2回測定した。抗体による処理の後の14日目、30日目および実験の最後に、腫瘍組織について組織学的検査を行った。
NOD−SCIDマウスへのDU−4475ヒト乳癌細胞の皮下接種により、4〜5日後に検出および測定し得る、大きな固形の高度に血管新生化された腫瘍が生体内(in vivo)で生じた。
非肥満性糖尿病の免疫無防備状態(NOD−SCID)マウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME, USA)を全ての実験に用いた。21匹のNOD−SCIDマウスにDU4475細胞(1×106 /マウス)を皮下注射し、注射後4日目にマウスを各3匹の7つの群に分けた。細胞接種後4日目に腹腔内処理を開始した。6つ群は週3回、以下の中和mAb:400μgの抗ヒトFlt−1(クローン6.12)、400μgの抗ネズミVEGFR−1(mF1)、400μgの抗ヒトVEGFR−2(IMC1−C11)、800μgの抗ネズミVEGFR−2(DC101)で処理した。対照群は未処理であった。
Claims (16)
- 機能的VEGF−1レセプターを発現する腫瘍細胞の増殖を防止または低減するための方法であって、自己分泌刺激を阻害するために有効な量のVEGF−1レセプターアンタゴニストを哺乳動物に対して投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍細胞が乳癌、卵巣癌、脳腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、腺癌、悪性グリオームおよび白血病からなる群より選択される癌から入手される、請求項1に記載の方法。
- 癌が乳癌である、請求項3に記載の方法。
- 癌が実質的に血管新生化されていない、請求項3に記載の方法。
- アンタゴニストが小分子である、請求項1に記載の方法。
- アンタゴニストが抗体である、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであり、抗体がATCC番号PTA−3344として寄託されたハイブリドーマ細胞系により産生されたMab6.12である、請求項7に記載の方法。
- 内皮細胞で発現されたVEGFRに特異的な第2アンタゴニストを投与することによって、内皮により媒介される傍分泌ループを阻害することを更に含み、該VEGFRがVEGFR−2、VEGFR−3およびニューロピリンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 第2アンタゴニストが小分子である、請求項9に記載の方法。
- 第2アンタゴニストが抗体である、請求項9に記載の方法。
- 第2アンタゴニストがVEGFR−2に対して特異的である、請求項9に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであり、アンタゴニストがDC101である、請求項12に記載の方法。
- アンタゴニストとともに化学療法剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 化学療法剤が、アントラサイクリン、メトトレキサート、ビンデシン、ネオカリシノスタチン、シス−プラチン、クロラムブシル、シトシンアラビノシド、イリノテカン、5−フルオロウリジン、メルファラン、リシン、カリケアマイシン、タクソール、ゲムシチビン、フルオロウラシル、パクリタクセル、ドセタキセル、ロイコボリンおよびノベルビンからなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 放射線を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
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