JP2023553210A - がんの処置のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
がんを有する対象に、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアント；ならびに標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質を投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与することによって、がんを処置する方法が、本明細書に提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれている、２０２０年１２月１５日に出願したインド仮出願第ＩＮ２０２０１１０５４５７１号の優先権を主張するものである。
本出願は、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれている、２０２０年１２月１５日に出願したインド仮出願第ＩＮ２０２０１１０５４５７１号の優先権を主張するものである。
免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞阻害および腫瘍免疫回避を反転させるよう機能する、がん治療薬の一種である。免疫チェックポイント阻害剤としては、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）またはそのリガンドであるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤＬ１）および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）等の免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合し、それを阻害する抗体が挙げられる。しかしながら、抗体免疫チェックポイント阻害剤には、依然として、有効性および患者毎の変動性に関するいくつかの臨床的課題が伴う。免疫応答を制御する複数の非冗長性経路を標的化する併用療法は、免疫チェックポイント阻害剤有効性を促進し得る。しかしながら、全ての組合せが単独療法構成要素にまさる相乗効果を提供するわけではない。したがって、単独療法および他の免疫療法の組合せと比較して、抗腫瘍免疫応答を促進する、許容可能な安全性プロファイルおよび高い有効性を有する併用療法の必要がある。
対象においてがんを処置する方法であって、ＥＧＦＲと特異的に結合し、ＴＧＦβと結合する融合タンパク質（例えば、本明細書に記載される融合タンパク質）と組み合わせて、ＰＤ１に特異的に結合する薬剤を投与することを含む方法が本明細書に提供される。本明細書に開示される併用処置は、ＥＧＦＲ発動性がんの処置において特に有用であり得る。
したがって、一態様では、本開示は、がんの処置を必要とするヒト対象においてがんを処置する方法であって、前記方法が、前記対象に、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを投与すること；ならびに前記対象に、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質を投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはＦ（ｖ）である。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ＰＤＬ１へのＰＤ１の結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ＰＤ１のシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列のアミノ酸配列を含み；ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号５と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列のアミノ酸配列を含み；かつＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖領域を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖領域を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、セトレリマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＳＳＩ－３６１、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ－２０３４、Ａ－０００１、ＢＧＢ－１０８、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＥＮＵＭ－００３、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＪＴＸ－４０１４、ＪＹ－０３４、ＣＬＡ－１３４、ＳＴＩＡ－１１１０、２４４Ｃ８、および３８８Ｄ４、または前述のもののいずれかの機能的断片もしくは機能的バリアントを含む。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ペンブロリズマブ、または前述のもののいずれかの機能的断片もしくは機能的バリアントを含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記標的化部分は、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはＦ（ｖ）である。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖からなる。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖からなる。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖からなる。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、セツキシマブもしくはパニツムマブ、または前述のもののいずれかの機能的断片もしくは機能的バリアントを含む。
一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、配列番号５６と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、前記標的化部分に間接的に融合している。一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、ペプチドリンカーを介して前記標的化部分に間接的に融合している。一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、前記免疫調節部分および前記標的化部分がそれぞれの標的に同時に結合し得る十分な長さのペプチドリンカーを介して前記標的化部分に間接的に融合している。
一部の実施形態では、前記リンカーは、配列番号５７、５８、５９、６０、または６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、前記リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、前記リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、前記標的化部分のＣ末端に融合している。一部の実施形態では、前記免疫調節部分は、前記標的化部分のＮ末端に融合している。
一部の実施形態では、前記標的化部分は、軽鎖および重鎖を含む抗体であり、前記免疫調節部分が、前記標的化部分の前記重鎖のＣ末端に融合している。一部の実施形態では、前記標的化部分は、軽鎖および重鎖を含む抗体であり、前記免疫調節部分は、前記標的化部分の前記軽鎖のＣ末端に融合している。
一部の実施形態では、前記標的化部分は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体であり、前記免疫調節部分は配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み、前記免疫調節部分のＮ末端はリンカーを通して前記重鎖または前記軽鎖のＣ末端に間接的に融合しており、前記リンカーは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、前記標的化部分は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体であり、前記免疫調節部分は配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み、前記免疫調節部分のＮ末端はリンカーを通して前記軽鎖のＣ末端に間接的に融合しており、前記リンカーは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、前記標的化部分は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含むアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。
一部の実施形態では、前記がんは固形腫瘍である。一部の実施形態では、前記がんは、乳がん、肛門がん、膵臓がん、甲状腺がん、肝がん、卵巣がん、肺がん、皮膚がん、脳がん、脊髄がん、頭部がん、頸部がん、および頭頸部がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記がんは頭頸部がんである。一部の実施形態では、前記がんは頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）である。一部の実施形態では、前記がんは再発ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、前記がんは転移ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、前記がんは再発転移ＨＮＳＣＣである。
一部の実施形態では、前記がんは肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）である。一部の実施形態では、前記がんは再発ＳＣＣＡＣである。一部の実施形態では、前記がんは転移ＳＣＣＡＣである。一部の実施形態では、前記がんは再発転移ＳＣＣＡＣである。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約３００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、１、２、３、または４週間毎に前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、３週間毎に前記ヒト対象に投与される。
一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、約５０ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、４００ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、６００ｍｇ～２０００ｍｇ、７００ｍｇ～２０００ｍｇ、８００ｍｇ～２０００ｍｇ、９００ｍｇ～２０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５００ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、約２００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、６４ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、約６４ｍｇ、２４０ｍｇ、８００ｍｇ、または１６００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される。
一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、１、２、３、または４週間毎に前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、毎週前記ヒト対象に投与される。一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、３週間前記ヒト対象に投与される。
一部の実施形態では、前記融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントと、同時投与されるか、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、前に投与されるか、または後に投与される。
参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各それぞれの刊行物、特許、または特許出願が特にそれぞれに参照によって組み込まれていると示されるのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各それぞれの刊行物、特許、または特許出願が特にそれぞれに参照によって組み込まれていると示されるのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
概要
本開示は、特に、ＰＤ１に特異的に結合し、その機能を阻害する薬剤、およびＴＧＦβに結合するＥＧＦＲ標的化免疫調節融合タンパク質を含む、新しい併用療法を提供する。本明細書に記載される併用療法は、単独療法のそれぞれにまさる相乗効果および改良された有効性を提供する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ融合タンパク質は、ＥＧＦＲに特異的に結合する標的化部分、およびトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む免疫調節部分を含む。本明細書に開示される併用処置は、頭頸部がんおよび肛門がん等のＥＧＦＲ発動性がんの処置において特に有用であり得る。
本開示は、特に、ＰＤ１に特異的に結合し、その機能を阻害する薬剤、およびＴＧＦβに結合するＥＧＦＲ標的化免疫調節融合タンパク質を含む、新しい併用療法を提供する。本明細書に記載される併用療法は、単独療法のそれぞれにまさる相乗効果および改良された有効性を提供する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ融合タンパク質は、ＥＧＦＲに特異的に結合する標的化部分、およびトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む免疫調節部分を含む。本明細書に開示される併用処置は、頭頸部がんおよび肛門がん等のＥＧＦＲ発動性がんの処置において特に有用であり得る。
定義
他に定義されない限りは、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、特許請求される主題の属する技術の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の概説および以下の詳細な説明は例示および説明のためのみであり、特許請求されるいずれの主題も制限しないことが、理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に他に述べられない限りは、複数形を含む。
他に定義されない限りは、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、特許請求される主題の属する技術の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の概説および以下の詳細な説明は例示および説明のためのみであり、特許請求されるいずれの主題も制限しないことが、理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に他に述べられない限りは、複数形を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって明らかに示されない限りは、複数の参照を含むことが留意されるべきである。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的でない。
語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とともに本明細書に記載されるどの態様でも、「からなる」および／または「から本質的になる」に関して記載される他の同様の態様もまた、提供されることが理解される。
本明細書で使用される見出しは、組織化の目的のためのみであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
用語「および／または」は、本明細書で使用される場合、２つの特定された特徴または構成要素のそれぞれの、もう一方ありまたはなしでの、特定の開示として解されるべきである。よって、用語「および／または」は、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」等の句の中で使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むよう意図される。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」等の句の中で使用される場合、以下の態様のそれぞれを包含するよう意図される：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
他に定義されない限りは、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関する技術の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を提供する。
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）の認められた形態で示される。数値範囲は、範囲を定義する数字の両端を含む。本明細書に提供される見出しは、本開示の種々の態様の限定ではなく、それは、本明細書を全体として参照することによって有され得る。したがって、直後に定義される用語は、明細書全体を参照することによって、より完全に定義される。
本明細書に記載されるように、他に示されない限りは、いかなる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲または整数範囲は、列挙される範囲内のいかなる整数の値、および適切な場合その（整数の１０分の１および１００分の１等の）端数も含むと理解されるべきである。
用語「約」または「本質的に含む」は、当業者によって決定されるような特定の値または組成の、許容可能な誤差の範囲内の値または組成をいい、これは値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限定に、部分的に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当技術分野の慣行に従い、１以内または１より大きい標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、２０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、該用語は、値の１０倍までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本願および特許請求の範囲に提供される場合、他に述べられない限りは、「約」または「本質的に含む」の意味は、特定の値または組成の許容可能な誤差範囲内であると想定されるべきである。
用語「プログラム細胞死タンパク質１」および「ＰＤ１」は、本明細書で互換可能に使用され、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体をいう。ＰＤ１は、予め活性化されたＴ細胞上でインビボで優勢に発現され、２つのリガンド、ＰＤＬ１およびＰＤＬ２に結合する。用語ＰＤ１は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ１（ｈＰＤ１）、ｈＰＤ１のバリアント、アイソフォーム、および相同な種、ならびにｈＰＤ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号第Ｕ６４８６３号に見ることができる。
用語「上皮増殖因子受容体」および「ＥＧＦＲ」は、本明細書で互換可能に使用され、細胞外タンパク質リガンドの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）の一員の受容体である膜貫通タンパク質をいう。用語ＥＧＦＲは、本明細書で使用される場合、ヒトＥＧＦＲ（ｈＥＧＦＲ）、ｈＥＧＦＲのバリアント、アイソフォーム、および相同な種、ならびにＥＧＦＲと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＥＧＦＲ配列は、ＧｅｎＢａｎｋ遺伝子ＩＤ：１９５６に見ることができる。
用語「対象」および「患者」は本明細書で互換可能に使用され、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、限定されないが、非ヒト霊長動物、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラットおよびモルモット等の齧歯動物等の脊椎動物を含む。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「投与する」は、当業者に公知の種々の方法および送達系のいずれかを使用した、対象への治療剤（または対象の体内で代謝されるかもしくは変化してインビボで治療剤を生成する治療剤の前駆体）の物理的導入をいう。例示的な経路としては、例えば注射または輸注による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が挙げられる。用語「非経口投与」は、本明細書で使用される場合、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与の様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および輸注、ならびにインビボエレクトロポレーションを含む。治療剤は、非経口でない（non-parenteral）経路を介して、すなわち経口的に、投与し得る。他の非経口でない経路としては、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所の、局所、上皮または粘膜投与経路が挙げられる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１つもしくは複数の長期間にわたって、行い得る。
用語「がん」および「腫瘍」は、本明細書で互換可能に使用され、体内の異常細胞の制御されていない増殖によって特徴づけられる、種々の疾患の広範な群をいう。無秩序な細胞分裂および細胞増殖は、隣接する組織に浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系または血流を通して体の離れた部分にも転移し得る。
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、対象を疾患の発症から保護するか、または病徴の重症度の減少、無病徴期間の頻度および持続期間の増大によって証明される疾患後退、または疾患の苦痛による障害もしくは能力不全の予防を促進する、薬物の任意の量である。治療剤が疾患後退を促進する能力は、臨床試験の間のヒト対象におけるもの、ヒトにおける有効性の予想となる動物モデル系におけるもの等の当業者に公知の多様な方法を使用して、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性を分析することによって、評価し得る。
用語「重量ベースの用量」は、本明細書で使用される場合、患者の重量に基づいて計算された、患者に投与される用量をいう。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を必要とする場合、投与のために適切な量の抗ＰＤ－１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）を計算して使用し得る。
用語「固定用量」は、本明細書で使用される場合、単一の組成物中の２つ以上の異なるタンパク質（例えば、抗ＰＤ－１抗体および融合タンパク質）が互いに特定の（固定）比で組成物中に存在することをいう。一部の実施形態では、固定用量は、タンパク質の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。ある特定の実施形態では、固定用量は、タンパク質の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。
用語「一定用量」は、本明細書で使用される場合、患者の重量または体表面積（ＢＳＡ）を顧慮せずに患者に投与される用量をいう。したがって、一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤（例えば、融合タンパク質および／または抗ＰＤ－１抗体）の絶対量である。例えば、６０ｋｇの人および１００ｋｇの人は、同じ用量の抗体を受けるであろう。
用語「抗体」は、本明細書で、最も広い意味で使用され、完全にアセンブルした抗体；抗原に結合し得る、その機能的抗体断片および機能的バリアント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体等）；ならびに抗原に結合する非抗体断片（例えば、組換えフィブロネクチンドメイン）、ならびに前述のものを含む組換えポリペプチドを包含する。他に特定されない限りは、抗体における特定のアミノ酸残基位置のナンバリングの参照は、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983)（「Ｋａｂａｔ」）に記載されるような、ＥＵナンバリングシステムに従う。
本明細書で使用される場合、「可変領域」は、抗原への抗体の結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインをいう。天然の抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、一般に、各ドメインが４つの保存されたフレームワーク領域および３つの相補性決定領域を含む、同様の構造を有する。
本明細書で使用される場合、用語「相補性決定領域」は、配列中で高頻度可変性であり、構造的に定義されたループ（「高頻度可変性ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの領域のそれぞれをいう。一般に、天然の四本鎖抗体は、６つのＣＤＲを；３つはＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つはＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）に含む。ＣＤＲは、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983)（「Ｋａｂａｔ」）およびChothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987)によって記載されており、ここで定義は互いに比較した場合に、アミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体のＣＤＲをいういずれかの定義は、本明細書で定義および使用されるような用語の範囲内であるよう意図される。当業者は、日常的に、抗体の可変領域アミノ酸配列が与えられると、どの残基が特定のＣＤＲを含むかを決定し得る。他に特定されない限りは、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔシステムに従って定義される。
用語「融合タンパク質」および文法的同等物は、本明細書で使用される場合、少なくとも２つの別々のタンパク質由来のアミノ酸配列を含むタンパク質をいう。少なくとも２つの別々のタンパク質のアミノ酸配列は、ペプチド結合を通して直接連結され得るか；またはアミノ酸リンカーを通して作動可能に連結され得る。したがって、用語、融合タンパク質は、例えばタンパク質Ａのアミノ酸配列がペプチド結合を通してタンパク質Ｂのアミノ酸配列に直接連結している実施形態（タンパク質Ａ－タンパク質Ｂ）、および例えばタンパク質Ａのアミノ酸配列がアミノ酸リンカーを通してタンパク質Ｂのアミノ酸配列に作動可能に連結している実施形態（タンパク質Ａ－リンカー－タンパク質Ｂ）を包含する。
用語「融合する」およびその文法的同等物は、本明細書で使用される場合、あるタンパク質由来のアミノ酸配列の、異なるタンパク質由来のアミノ酸配列への作動可能な連結をいう。用語、融合する、は、ペプチド結合を通した２つのアミノ酸配列の直接の連結、およびアミノ酸リンカーを通した間接的な連結の、両方を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「修飾」は、核酸配列に関して、参照核酸配列と比較した、ヌクレオチドの少なくとも１つの置換、付加、または欠失を含む核酸配列をいう。本明細書で使用される場合、用語「修飾」は、アミノ酸配列に関して、参照アミノ酸配列と比較した、アミノ酸残基の少なくとも１つの置換、付加、または欠失を含むアミノ酸配列をいう。２つのアミノ酸配列の同一性のパーセントを決定する目的のために、天然起源のアミノ酸誘導体は、修飾アミノ酸と見なされない。例えば、２つのアミノ酸配列の同一性のパーセントを決定する目的のために、グルタミン酸アミノ酸残基のピログルタミン酸アミノ酸残基への天然起源の修飾は、アミノ酸修飾と見なされないであろう。さらに、例えば、グルタミン酸アミノ酸残基のピログルタミン酸アミノ酸残基への天然起源の修飾は、本明細書で定義されるようなアミノ酸「修飾」と見なされないであろう。修飾は、非天然起源のアミノ酸残基を含むことを含み得る。
用語「同一な」または「同一性のパーセント」は、核酸配列またはアミノ酸配列に関して、配列比較アルゴリズムを使用して測定するか、目視検査によって、最大の一致について比較および整列させた場合に同じである、特定されたパーセンテージのヌクレオチドまたはアミノ酸をそれぞれ有する少なくとも２つの核酸もしくは少なくとも２つのアミノ酸配列または部分列をいう。配列比較のために、典型的には１つの配列は参照配列として働き、試験配列はこれと比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験および参照配列をコンピュータにインプットし、必要に応じて、部分列座標を設計し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを設計する。次いで、設計されたプログラムパラメータに基づいて、配列比較アルゴリズムによって、参照配列と比較した試験配列の配列同一性のパーセントが計算される。配列同一性および配列類似性のパーセントを決定するのに適したアルゴリズムの例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムであり、これらはそれぞれAltschuel et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410およびAltschuel et al. (1977) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402に記載されている。ＢＬＡＳＴ解析を行うためのソフトウェアは、アメリカ国立生物工学情報センターを通して公的に利用可能である。２つの配列の間の同一性のパーセントは、ギャップの許容ありまたはなしで、上述のものと同様の技術を使用して決定し得る。同一性のパーセントの計算において、典型的には、正確な一致のみが計数される。上述のように、同一性のパーセントは、２つのタンパク質の小さい方の間のアミノ酸一致に基づく。
抗ＰＤ１抗体
ある特定の態様では、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、本明細書に記載される融合タンパク質と組み合わせて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを投与することを含む方法が本明細書に提供される。ＰＤ－１は、受容体のＣＤ２８ファミリーの一員であり、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、およびＢＴＬＡを含む。抗原提示細胞および多くのヒトがん上で発現され、ＰＤ１への結合の際にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている、ＰＤ１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドであるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤＬ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤＬ２）が、同定されている。
ある特定の態様では、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、本明細書に記載される融合タンパク質と組み合わせて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを投与することを含む方法が本明細書に提供される。ＰＤ－１は、受容体のＣＤ２８ファミリーの一員であり、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、およびＢＴＬＡを含む。抗原提示細胞および多くのヒトがん上で発現され、ＰＤ１への結合の際にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている、ＰＤ１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドであるプログラム細胞死リガンド１（ＰＤＬ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤＬ２）が、同定されている。
一部の実施形態では、抗体は、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、もしくはＦ（ｖ）、単一ドメイン抗体、単鎖抗体、またはＶＨＨである。
ＰＤ１に高親和性で特異的に結合する例示的なヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されている抗ＰＤ－１ヒトモノクローナル抗体のそれぞれは、以下の特徴の１つまたは複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉｏｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴によって決定される１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４もしくはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増大させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ生成を増大させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増大させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤＬ１および／もしくはＰＤＬ２のＰＤ１への結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；ならびに／または（ｊ）インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本開示において使用可能な抗ＰＤ１抗体としては、ヒトＰＤ１に特異的に結合し、上記の特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体が挙げられる。他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４から選択される。他の抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号明細書、第７，４８８，８０２号明細書、第８，１６８，７５７号明細書および第８，３５４，５０９号明細書、ならびにＰＣＴ公開国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに記載されている。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８としても公知）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても公知；例えば、国際公開第２００８／１５６７１２号パンフレットを参照のこと）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；スパルタリズマブとしても公知；例えば、国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットを参照のこと）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ－５１４としても公知；例えば、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットを参照のこと）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＲＥＧＮ－２８１０としても公知；例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレットを参照のこと）、ＪＳ００１（Ｔａｉｚｈｏｕ Ｊｕｎｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ；例えば、Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 70: 136 (2017)を参照のこと）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ Ｂｅｉｇｅｎｅ；例えば、国際公開第２０１５／０３５６０６号パンフレットおよび米国特許出願第２０１５００７９１０９号明細書を参照のこと）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＳＨＲ－１２１０としても公知；例えば、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 70: 136 (2017)を参照のこと）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＡＢ０１１としても公知；例えば、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレットを参照のこと）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＢＰ３０５５としても公知；例えば、Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 70: 136 (2017)を参照のこと）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（ＳｏｒｒｅｎｔｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；例えば、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレットを参照のこと）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；例えば、国際公開第２０１７／０４０７９０号パンフレットを参照のこと）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、例えば、国際公開第２０１７／０１９８４６号パンフレットを参照のこと）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；例えば、国際公開第２０１７／０２４４６５号パンフレット、国際公開第２０１７／０２５０１６号パンフレット、国際公開第２０１７／１３２８２５号パンフレット、および国際公開第２０１７／１３３５４０号パンフレットを参照のこと）、およびＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、セトレリマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＳＳＩ－３６１、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ－２０３４、Ａ－０００１、ＢＧＢ－１０８、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＥＮＵＭ－００３、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＪＴＸ－４０１４、ＪＹ－０３４、ＣＬＡ－１３４、ＳＴＩＡ－１１１０、２４４Ｃ８、および３８８Ｄ４からなる群から選択される。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、セトレリマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＳＳＩ－３６１、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ－２０３４、Ａ－０００１、ＢＧＢ－１０８、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＥＮＵＭ－００３、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＪＴＸ－４０１４、ＪＹ－０３４、ＣＬＡ－１３４、ＳＴＩＡ－１１１０、２４４Ｃ８、または３８８Ｄ４の機能的断片である。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、セトレリマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＳＳＩ－３６１、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ－２０３４、Ａ－０００１、ＢＧＢ－１０８、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＥＮＵＭ－００３、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＪＴＸ－４０１４、ＪＹ－０３４、ＣＬＡ－１３４、ＳＴＩＡ－１１１０、２４４Ｃ８、または３８８Ｄ４の機能的バリアントである。
ペンブロリズマブ
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」、ランブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても公知）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第８，９００，５８７号明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」、ランブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても公知）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第８，９００，５８７号明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＰＤ１抗体は、配列番号４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＰＤ１抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨ；および配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ニボルマブ
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブ（「ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）」としても公知；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、またはＯＮＯ－４５３８と呼ばれていた）は、ＰＤ１リガンド（ＰＤＬ１およびＰＤＬ２）との相互作用を選択的に予防して、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする、完全なヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号明細書；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9): 846-56；国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレット中で５Ｃ４と呼ばれる）。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブ（「ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）」としても公知；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、またはＯＮＯ－４５３８と呼ばれていた）は、ＰＤ１リガンド（ＰＤＬ１およびＰＤＬ２）との相互作用を選択的に予防して、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする、完全なヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号明細書；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9): 846-56；国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレット中で５Ｃ４と呼ばれる）。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号１３のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号１４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号１３のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号１４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号１５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＰＤ１抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨ；および配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
セミプリマブ
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はセミプリマブであり、これはＰＤ１受容体に対するモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、セミプリマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はセミプリマブであり、これはＰＤ１受容体に対するモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、セミプリマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号２５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号２７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号２８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号２５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号２６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号２７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号２８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＰＤ１抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨ；および配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の抗体を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の抗体である。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；表１のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および表１のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；表１のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および表１のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；表１のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；表１のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；表１のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；表１のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および表１のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の重鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の軽鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の重鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および表１の軽鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の抗体のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の抗体のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、表１の抗体のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ；および表１の抗体のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
抗ＰＤ１抗体を作製する方法
本明細書に記載される抗ＰＤ１抗体は、当該分野で公知の任意の従来の技術、例えば組換え技術または化学合成（例えば、固相ペプチド合成）によって、作製し得る。一実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、細胞中の組換え発現を通して作製される。簡潔に言えば、抗ＰＤ１抗体は、抗ＰＤ１抗体をコードするＤＮＡを合成すること、およびＤＮＡを任意の適した発現ベクターにクローニングすることによって、作製し得る。多数のクローニングベクターが当業者に公知であり、適切なクローニングベクターの選択は、選択の問題である。遺伝子は、融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列がこの発現構築物を含むベクターによって形質転換された宿主細胞中でＲＮＡに転写されるように、プロモーター、リボソーム結合部位（細菌発現のため）および、場合により、オペレーターの制御下に置かれ得る。コード配列は、シグナルペプチドまたはリーダー配列を含んでもよく、含まなくてもよい。宿主生物由来の発現されたポリペプチドの分泌を引き起こすコード配列に、異種リーダー配列を付加してもよい。宿主細胞の増殖と関連するタンパク質配列の発現の調節を可能にする、他の調節配列もまた望ましい可能性がある。かかる調節配列は当業者に公知であり、例としては、調節化合物の存在を含む、化学的または物理的刺激に応答して遺伝子の発現がオンまたはオフされる原因となるものが挙げられる。他のタイプの調節エレメント、例えばエンハンサー配列もまた、ベクター中に存在し得る。上述のクローニングベクター等のベクターへの挿入の前に、制御配列および他の調節配列をコード配列にライゲートし得る。あるいは、コード配列は、制御配列および適切な制限部位を既に含む発現ベクターに、直接クローニングしてもよい。
本明細書に記載される抗ＰＤ１抗体は、当該分野で公知の任意の従来の技術、例えば組換え技術または化学合成（例えば、固相ペプチド合成）によって、作製し得る。一実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、細胞中の組換え発現を通して作製される。簡潔に言えば、抗ＰＤ１抗体は、抗ＰＤ１抗体をコードするＤＮＡを合成すること、およびＤＮＡを任意の適した発現ベクターにクローニングすることによって、作製し得る。多数のクローニングベクターが当業者に公知であり、適切なクローニングベクターの選択は、選択の問題である。遺伝子は、融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列がこの発現構築物を含むベクターによって形質転換された宿主細胞中でＲＮＡに転写されるように、プロモーター、リボソーム結合部位（細菌発現のため）および、場合により、オペレーターの制御下に置かれ得る。コード配列は、シグナルペプチドまたはリーダー配列を含んでもよく、含まなくてもよい。宿主生物由来の発現されたポリペプチドの分泌を引き起こすコード配列に、異種リーダー配列を付加してもよい。宿主細胞の増殖と関連するタンパク質配列の発現の調節を可能にする、他の調節配列もまた望ましい可能性がある。かかる調節配列は当業者に公知であり、例としては、調節化合物の存在を含む、化学的または物理的刺激に応答して遺伝子の発現がオンまたはオフされる原因となるものが挙げられる。他のタイプの調節エレメント、例えばエンハンサー配列もまた、ベクター中に存在し得る。上述のクローニングベクター等のベクターへの挿入の前に、制御配列および他の調節配列をコード配列にライゲートし得る。あるいは、コード配列は、制御配列および適切な制限部位を既に含む発現ベクターに、直接クローニングしてもよい。
次いで、発現ベクターを使用して、適切な宿主細胞を形質転換し得る。多数の哺乳動物細胞系が当該分野で公知であり、限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＨＯ浮遊細胞（ＣＨＯ－Ｓ）、ＨｅＬａ細胞、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎培養細胞（ＣＯＳ）、ＶＥＲＯ、ＨｅｐＧ２、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）細胞、ＮＯＳ、Ｕ２ＯＳ、Ａ５４９、ＨＴ１０８０、ＣＡＤ、Ｐ１９、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｌ９２９、Ｎ２ａ、ＭＣＦ－７、Ｙ７９、ＳＯ－Ｒｂ５０、ＤＵＫＸ－Ｘ１１、およびＪ５５８Ｌ等の、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手可能な不死化細胞系を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＣＨＯまたはＣＨＯ－Ｓ細胞中で産生される。
選択される発現系および宿主に依存して、抗ＰＤ１抗体は、抗ＰＤ１抗体が発現される条件下で、上述の発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を増殖させることによって、産生される。次いで、抗ＰＤ１抗体は、宿主細胞から単離され、精製される。発現系が増殖培地中に抗ＰＤ１抗体を分泌する場合、抗ＰＤ１抗体は、培地から直接精製され得る。抗ＰＤ－１抗体が分泌されない場合、これは細胞溶解物から単離される。適切な増殖条件および回収方法の選択は、当該分野の技術の範囲内である。精製されると、抗ＰＤ１抗体のアミノ酸配列が、すなわちエドマン分解の反復サイクルとその後のＨＰＬＣによるアミノ酸解析によって、決定され得る。アミノ酸配列決定の他の方法もまた、当該分野で公知である。精製されると、抗ＰＤ１抗体の機能性が、当該分野で公知のあらゆる従来の方法、例えばＥＬＩＳＡによって、評価され得る。
融合タンパク質
ある特定の態様では、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、例えば本明細書に記載されるような、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質と組み合わせて投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
ある特定の態様では、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、例えば本明細書に記載されるような、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質と組み合わせて投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
ＥＧＦＲ標的化部分
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ標的化部分は、抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、もしくはＦ（ｖ）、単一ドメイン抗体、単鎖抗体、またはＶＨＨである。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ標的化部分は、ＥＧＦＲに結合し、結合したＥＧＦ受容体を通して下流のシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ標的化部分は、抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、もしくはＦ（ｖ）、単一ドメイン抗体、単鎖抗体、またはＶＨＨである。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ標的化部分は、ＥＧＦＲに結合し、結合したＥＧＦ受容体を通して下流のシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブおよびパニツムマブからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブおよびパニツムマブの機能的断片である。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブおよびパニツムマブの機能的バリアントである。
セツキシマブ
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号３９のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号３７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号３９のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨ；および配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
パニツムマブ
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブと交差競合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブと同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブと同じＣＤＲを有する。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む可変重鎖（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、３つの相補性決定領域：ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号４９のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号５０のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および０、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号４８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号４９のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号５０のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み；抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＨ；および配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の抗体を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の抗体である。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；表２のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および表２のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；表２のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および表２のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；表２のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；表２のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ；表２のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；表２のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および表２のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の重鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の軽鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の重鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および表２の軽鎖のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の抗体のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の抗体のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、表２の抗体のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨ；および表２の抗体のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ＴＧＦβトラップ
ある特定の態様では、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、例えば本明細書に記載されるように、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質と組み合わせて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のアミノ酸配列を含む、投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
ある特定の態様では、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、例えば本明細書に記載されるように、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質と組み合わせて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のアミノ酸配列を含む、投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、少なくとも１つのＴＧＦβアイソフォームに結合する。一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、ＴＧＦβ１に結合する。一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、ＴＧＦβ３に結合する。一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、ＴＧＦβ２に結合しない。
一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、タンパク質のＴＧＦβへの結合を可能にするのに十分な天然起源のＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤの配列を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、タンパク質のＴＧＦβ１への結合を可能にするのに十分な天然起源のＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤの配列を含む。一部の実施形態では、タンパク質のＴＧＦβ３への結合を可能にするのに十分なＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤは、天然起源のＴＧＦβＲＩＩ ＥＣＤの配列を含む。
一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインは、ＴＧＦβに結合することができる、配列番号５６の短縮された部分を含む。ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインは、Ｎ末端、Ｃ末端、またはＮおよびＣ末端の両方で、短縮され得る。短縮は、１～１０個のアミノ酸の欠失を含み得る。短縮は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸の欠失を含み得る。短縮は、Ｎ末端、Ｃ末端、またはＮおよびＣ末端の両方からの、１、２、３、４、５個のアミノ酸の欠失を含み得る。
一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列から本質的になる。一部の実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる。
配向
一部の実施形態では、免疫調節部分は、標的化部分のＣ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、標的化部分のＮ末端に作動可能に連結されている。
一部の実施形態では、免疫調節部分は、標的化部分のＣ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、標的化部分のＮ末端に作動可能に連結されている。
一部の実施形態では、標的化部分は、１）ＶＨまたは重鎖、および２）ＶＬまたは軽鎖を含む、抗体（またはその機能的断片もしくは機能的バリアント）である。一部の実施形態では、免疫調節部分は、ＶＨまたは重鎖のＣ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、ＶＬまたは軽鎖のＣ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、重鎖の定常領域のＣ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、軽鎖の定常領域のＣ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、ＶＨまたは重鎖のＮ末端に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、免疫調節部分は、ＶＬまたは軽鎖のＮ末端に作動可能に連結されている。
リンカー
一部の実施形態では、融合タンパク質の標的化部分および免疫調節部分は、直接作動可能に連結されている。一部の実施形態では、融合タンパク質の標的化部分および免疫調節部分は、間接的に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、融合タンパク質の標的化部分および免疫調節部分は、リンカーを介して間接的に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。
一部の実施形態では、融合タンパク質の標的化部分および免疫調節部分は、直接作動可能に連結されている。一部の実施形態では、融合タンパク質の標的化部分および免疫調節部分は、間接的に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、融合タンパク質の標的化部分および免疫調節部分は、リンカーを介して間接的に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。
免疫調節部分および標的化部分のそれぞれの抗原への結合を可能にする、当該分野で公知のあらゆる適切なペプチドリンカーを使用し得る。グリシンおよびセリンアミノ酸を含む例示的なペプチドリンカーを表４に提供する。
一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７～６１のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７～６１のいずれか１つのアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５７～６１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列から本質的になる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５７のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５７のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５８のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号２８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５８のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列から本質的になる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５８のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５８のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５８のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列から本質的になる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号５９のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６０のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６０のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６０のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列から本質的になる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６０のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６０のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６０のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６１のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６１のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６１のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列から本質的になる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６１のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６１のアミノ酸配列、または１、２、もしくは３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６１のアミノ酸配列からなる。
例示的な融合タンパク質
本開示の例示的な融合タンパク質を表５に提供する。
一実施形態では、融合タンパク質は、ＢＣＡ１０１を含む。ＢＣＡ１０１は、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＥＧＦＲ抗体軽鎖のＣ末端に融合したＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインを含む、二機能性融合タンパク質である。
本開示の例示的な融合タンパク質を表５に提供する。
一実施形態では、融合タンパク質は、ＢＣＡ１０１を含む。ＢＣＡ１０１は、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＥＧＦＲ抗体軽鎖のＣ末端に融合したＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインを含む、二機能性融合タンパク質である。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６２のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は重鎖を含み、ここで重鎖のアミノ酸配列は配列番号４３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は軽鎖を含み、ここで軽鎖のアミノ酸配列は配列番号６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、重鎖であって、重鎖のアミノ酸配列が配列番号４３のアミノ酸配列を含む、重鎖；および軽鎖であって、軽鎖のアミノ酸配列が配列番号６２のアミノ酸配列を含む、軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖；および１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６２のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４３のアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６２のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号４３のアミノ酸配列からなる重鎖；および１、２、または３個のアミノ酸修飾を有する配列番号６２のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖；および配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
融合タンパク質を作製する方法
本明細書に記載される融合タンパク質は、当該分野で公知のあらゆる従来の技術、例えば組換え技術または化学合成（例えば、固相ペプチド合成）によって、作製し得る。一実施形態では、融合タンパク質は、細胞中の組換え発現を通して作製される。簡潔に言えば、融合タンパク質は、融合タンパク質をコードするＤＮＡを合成すること、およびＤＮＡを任意の適した発現ベクターにクローニングすることによって、作製し得る。多数のクローニングベクターが当業者に公知であり、適切なクローニングベクターの選択は、選択の問題である。遺伝子は、融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列がこの発現構築物を含むベクターによって形質転換された宿主細胞中でＲＮＡに転写されるように、プロモーター、リボソーム結合部位（細菌発現のため）および、場合により、オペレーターの制御下に置かれ得る。コード配列は、シグナルペプチドまたはリーダー配列を含んでもよく、含まなくてもよい。宿主生物由来の発現されたポリペプチドの分泌を引き起こすコード配列に、異種リーダー配列を付加してもよい。宿主細胞の増殖と関連するタンパク質配列の発現の調節を可能にする、他の調節配列もまた望ましい可能性がある。かかる調節配列は当業者に公知であり、例としては、調節化合物の存在を含む、化学的または物理的刺激に応答して遺伝子の発現がオンまたはオフされる原因となるものが挙げられる。他のタイプの調節エレメント、例えばエンハンサー配列もまた、ベクター中に存在し得る。上述のクローニングベクター等のベクターへの挿入の前に、制御配列および他の調節配列をコード配列にライゲートし得る。あるいは、コード配列は、制御配列および適切な制限部位を既に含む発現ベクターに、直接クローニングしてもよい。
本明細書に記載される融合タンパク質は、当該分野で公知のあらゆる従来の技術、例えば組換え技術または化学合成（例えば、固相ペプチド合成）によって、作製し得る。一実施形態では、融合タンパク質は、細胞中の組換え発現を通して作製される。簡潔に言えば、融合タンパク質は、融合タンパク質をコードするＤＮＡを合成すること、およびＤＮＡを任意の適した発現ベクターにクローニングすることによって、作製し得る。多数のクローニングベクターが当業者に公知であり、適切なクローニングベクターの選択は、選択の問題である。遺伝子は、融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列がこの発現構築物を含むベクターによって形質転換された宿主細胞中でＲＮＡに転写されるように、プロモーター、リボソーム結合部位（細菌発現のため）および、場合により、オペレーターの制御下に置かれ得る。コード配列は、シグナルペプチドまたはリーダー配列を含んでもよく、含まなくてもよい。宿主生物由来の発現されたポリペプチドの分泌を引き起こすコード配列に、異種リーダー配列を付加してもよい。宿主細胞の増殖と関連するタンパク質配列の発現の調節を可能にする、他の調節配列もまた望ましい可能性がある。かかる調節配列は当業者に公知であり、例としては、調節化合物の存在を含む、化学的または物理的刺激に応答して遺伝子の発現がオンまたはオフされる原因となるものが挙げられる。他のタイプの調節エレメント、例えばエンハンサー配列もまた、ベクター中に存在し得る。上述のクローニングベクター等のベクターへの挿入の前に、制御配列および他の調節配列をコード配列にライゲートし得る。あるいは、コード配列は、制御配列および適切な制限部位を既に含む発現ベクターに、直接クローニングしてもよい。
次いで、発現ベクターを使用して、適切な宿主細胞を形質転換し得る。多数の哺乳動物細胞系が当該分野で公知であり、限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＨＯ浮遊細胞（ＣＨＯ－Ｓ）、ＨｅＬａ細胞、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎培養細胞（ＣＯＳ）、ＶＥＲＯ、ＨｅｐＧ２、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）細胞、ＮＯＳ、Ｕ２ＯＳ、Ａ５４９、ＨＴ１０８０、ＣＡＤ、Ｐ１９、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｌ９２９、Ｎ２ａ、ＭＣＦ－７、Ｙ７９、ＳＯ－Ｒｂ５０、ＤＵＫＸ－Ｘ１１、およびＪ５５８Ｌ等の、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手可能な不死化細胞系を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＣＨＯまたはＣＨＯ－Ｓ細胞中で産生される。
選択される発現系および宿主に依存して、融合タンパク質は、融合タンパク質が発現される条件下で、上述の発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を増殖させることによって、産生される。次いで、融合タンパク質は、宿主細胞から単離され、精製される。発現系が増殖培地中に融合タンパク質を分泌する場合、融合タンパク質は、培地から直接精製され得る。融合タンパク質が分泌されない場合、これは細胞溶解物から単離される。適切な増殖条件および回収方法の選択は、当該分野の技術の範囲内である。精製されると、融合タンパク質のアミノ酸配列が、すなわちエドマン分解の反復サイクルとその後のＨＰＬＣによるアミノ酸解析によって、決定され得る。アミノ酸配列決定の他の方法もまた、当該分野で公知である。精製されると、融合タンパク質の機能性が、例えば本明細書に記載されるように、例えば二機能性ＥＬＩＳＡ（bifunctional ELISA）を利用して、評価され得る。
上述のように、融合タンパク質の機能性は、当該分野で公知のあらゆる方法、例えばＥＬＩＳＡによって、試験し得る。各機能性は別々のアッセイにおいて測定し得、例えば、２つの別々のＥＬＩＳＡにおいて、ＴＧＦβ結合およびＥＧＦＲ結合を測定し得る。例えば、１つのＥＬＩＳＡプレートをＥＧＦＲ Ｆｃキメラで被覆し、ＥＧＦＲ結合を評価するのに使用し得；別のＥＬＩＳＡプレートをＴＧＦβ－１で被覆してＴＧＦβ－１結合を評価し得る。両方の機能性もまた、二機能性ＥＬＩＳＡにおいて評価し得る。例えば、セツキシマブに対する抗イディオタイプｍＡｂ（ＢＣＡ１０１融合タンパク質との使用のため）を使用して、ＢＣＡ１０１を捕捉し得、結合したＢＣＡ１０１は、ＴＧＦβＲＩＩＥＣＤに対する酵素標識ポリクローナル抗体によって検出し得る。試料中のＢＣＡ１０１の濃度は、ＢＣＡ１０１検量線から逆算し得る。標的結合もまた、Ｂｉｏｃｏｒｅを介して評価し得、ここでＥＧＦＲおよびＴＧＦβ１標的は活性化されたＣＭ５チップ上に固定され、次いで連続的な濃度の融合タンパク質とともにインキュベートされる。例えばフローサイトメトリーによる細胞表面結合、細胞増殖の阻害、ＡＤＣＣアッセイ、ＴＧＦβ１誘導性ＩＬ－１１放出の中和；ＴＧＦβ１誘導性ＳＭＡＤシグナル伝達の中和を含む、さらなるインビトロ機能性アッセイを行って、融合タンパク質を評価してもよい。
使用の方法
一態様では、がんを有する対象に、ＰＤ１に特異的に結合する薬剤（例えば、本明細書に記載される薬剤）ならびに標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質を投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与することによって、対象においてがんを処置する方法が、本明細書に提供される。
一態様では、がんを有する対象に、ＰＤ１に特異的に結合する薬剤（例えば、本明細書に記載される薬剤）ならびに標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質を投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与することによって、対象においてがんを処置する方法が、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、標準治療療法の代わりに使用される。ある特定の実施形態では、標準治療療法は、本明細書に開示される任意の方法と組み合わせて使用される。異なるタイプのがんの標準治療療法は、当業者に周知である。例えば、米国における２１の主ながんセンターの連合である全米総合がん情報ネットワーク（National Comprehensive Cancer Network）（ＮＣＣＮ）は、多様ながんの標準治療処置に関する詳細な最新情報を提供する、ＮＣＣＮ腫瘍学臨床診療ガイドライン（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology）（ＮＣＣＮガイドライン（登録商標））を発行している。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、標準治療療法が失敗した後に使用される。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントと、同時投与されるか、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、前に投与されるか、または後に投与される。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントと同時投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントと、同時に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、投与の３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間以内に投与される。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、投与の前に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、投与の少なくとも３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、４日間、５日間、６日間、７日間、または１４日間前に投与される。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、投与の後に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、投与の少なくとも３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、４日間、５日間、６日間、７日間、または１４日間後に投与される。
例示的ながん
一部の実施形態では、がんは転移性である。一部の実施形態では、がんは再発性である。一部の実施形態では、がんは転移性かつ再発性である。一部の実施形態では、がんは承認された標準治療に不応性である。一部の実施形態では、がんは少なくとも１つの承認された標準治療に不応性である。一部の実施形態では、がんは少なくとも全ての承認された標準治療療法薬に不応性である。
一部の実施形態では、がんは転移性である。一部の実施形態では、がんは再発性である。一部の実施形態では、がんは転移性かつ再発性である。一部の実施形態では、がんは承認された標準治療に不応性である。一部の実施形態では、がんは少なくとも１つの承認された標準治療に不応性である。一部の実施形態では、がんは少なくとも全ての承認された標準治療療法薬に不応性である。
一部の実施形態では、がんはＥＧＦＲ発動性である。一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは血液学的悪性疾患である。一部の実施形態では、がんは、乳がん、肛門がん、膵臓がん、甲状腺がん、肝がん、卵巣がん、肺がん、皮膚がん、脳がん、脊髄がん、頭部がん、頸部がん、および頭頸部がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、がんは頭頸部がんである。一部の実施形態では、がんは頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは再発ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、がんは転移ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、がんは転移再発ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、がんは肛門管である。一部の実施形態では、がんは肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）である。一部の実施形態では、がんは再発ＳＣＣＡＣである。一部の実施形態では、がんは転移ＳＣＣＡＣである。一部の実施形態では、がんは転移再発ＳＣＣＡＣである。
投与計画およびスケジュール
抗ＰＤ１抗体
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、治療有効用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、固定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、一定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、重量ベースの用量で、がんを有する対象に投与される。
抗ＰＤ１抗体
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、治療有効用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、固定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、一定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、重量ベースの用量で、がんを有する対象に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約２００ｍｇの用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約３００ｍｇの用量で、がんを有する対象に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約１、２、３、４、５、６、７、または８週間毎に、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約１週間毎に、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約２週間毎に、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、約３週間毎に、がんを有する対象に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ペンブロリズマブである。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約４００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約１、２、３、４、５、６、７、または８週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約２週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約３週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約４週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約５週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、約６週間毎に対象に投与される。
一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、３週間毎に約２００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ペンブロリズマブは、６週間毎に約４００ｍｇの用量で対象に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ１に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントは、ニボルマブである。一部の実施形態では、ニボルマブは、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、訳２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約２４０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約３６０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約４８０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約５００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、ニボルマブは、約１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、ニボルマブは、約１、２、３、４、５、６、７、または８週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約２週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約３週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約４週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約５週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、約６週間毎に対象に投与される。
一部の実施形態では、ニボルマブは、２週間毎に約２４０ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、４週間毎に約４８０ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、３週間毎に約３６０ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、３週間毎に約１ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、ニボルマブは、２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
融合タンパク質
一部の実施形態では、融合タンパク質（すなわち、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質であって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；（ｉｉ）前記免疫調節部分は、トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、融合タンパク質）は、治療有効用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、固定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、一定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、重量ベースの用量で、がんを有する対象に投与される。
一部の実施形態では、融合タンパク質（すなわち、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質であって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；（ｉｉ）前記免疫調節部分は、トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、融合タンパク質）は、治療有効用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、固定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、一定用量で、がんを有する対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、重量ベースの用量で、がんを有する対象に投与される。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、約５０ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、４００ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、６００ｍｇ～２０００ｍｇ、７００ｍｇ～２０００ｍｇ、８００ｍｇ～２０００ｍｇ、９００ｍｇ～２０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５００ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約２００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、６４ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００、または２０００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約６４ｍｇ、２４０ｍｇ、８００ｍｇ、または１６００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約６４ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約２４０ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約８００ｍｇの用量で対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、約１６００ｍｇの用量で対象に投与される。
一部の実施形態では、融合タンパク質は、１、２、３、４、５、または６週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、毎週対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、２週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、３週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、４週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、５週間毎に対象に投与される。一部の実施形態では、融合タンパク質は、６週間毎に対象に投与される。
キット
一態様では、治療用途のための、抗ＰＤ－１抗体および本明細書に記載される融合タンパク質を含むキットが、本明細書に提供される。キットは、典型的には、キットの内容の意図される使用を示すラベルおよび取扱説明書を含む。用語、ラベルは、キット上に、もしくはキットとともに提供されるか、またはキットに伴う、あらゆる文書、または記録された資料を含む。したがって、本開示は、がんに苦しむ対象を処置するためのキットを提供し、キットは：（ａ）投与量の抗ＰＤ－１抗体；および（ｂ）投与量の、本明細書に記載される融合タンパク質および（ｃ）本明細書に開示される併用療法の方法のいずれかにおける、抗ＰＤ－１抗体および融合タンパク質の取扱説明書を含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体、融合タンパク質は、単位剤形で一緒に包装され（co-packaged）得る。ヒト患者を処置するためのある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ－１抗体、例えばペンブロリズマブを含む。
一態様では、治療用途のための、抗ＰＤ－１抗体および本明細書に記載される融合タンパク質を含むキットが、本明細書に提供される。キットは、典型的には、キットの内容の意図される使用を示すラベルおよび取扱説明書を含む。用語、ラベルは、キット上に、もしくはキットとともに提供されるか、またはキットに伴う、あらゆる文書、または記録された資料を含む。したがって、本開示は、がんに苦しむ対象を処置するためのキットを提供し、キットは：（ａ）投与量の抗ＰＤ－１抗体；および（ｂ）投与量の、本明細書に記載される融合タンパク質および（ｃ）本明細書に開示される併用療法の方法のいずれかにおける、抗ＰＤ－１抗体および融合タンパク質の取扱説明書を含む。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体、融合タンパク質は、単位剤形で一緒に包装され（co-packaged）得る。ヒト患者を処置するためのある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ－１抗体、例えばペンブロリズマブを含む。
さらなる限定として解釈されるべきではない以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。本明細書全体にわたって引用される全ての参考文献の内容は、参照によって本明細書に明白に組み込まれる。
[実施例１]
皮下ＰＣ－３腫瘍異種移植片を有するｈｕＮＯＧ－ＥＸＬマウスにおける、抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＢＣＡ１０１の抗がん活性の評価
本研究の目的は、インビボで、ＢＣＡ１０１単独の、および抗ＰＤ１抗体ペンブロリズマブとの組合せの、抗がん活性を評価することであった。
皮下ＰＣ－３腫瘍異種移植片を有するｈｕＮＯＧ－ＥＸＬマウスにおける、抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＢＣＡ１０１の抗がん活性の評価
本研究の目的は、インビボで、ＢＣＡ１０１単独の、および抗ＰＤ１抗体ペンブロリズマブとの組合せの、抗がん活性を評価することであった。
材料および方法
マウス
研究は、ヒト造血幹細胞の移植の際にヒト様免疫系（ヒト起源のリンパおよび骨髄系統）を示す免疫不全ｈＧＭ－ＣＳＦ／ｈＩＬ３遺伝子導入ＮＯＧマウスを利用した。このモデルによって、免疫療法に関する薬剤の有効性に関与する重要な生来のメカニズムの研究が可能になり、ヒト異種移植片の樹立のための適切なモデルが提供された。
マウス
研究は、ヒト造血幹細胞の移植の際にヒト様免疫系（ヒト起源のリンパおよび骨髄系統）を示す免疫不全ｈＧＭ－ＣＳＦ／ｈＩＬ３遺伝子導入ＮＯＧマウスを利用した。このモデルによって、免疫療法に関する薬剤の有効性に関与する重要な生来のメカニズムの研究が可能になり、ヒト異種移植片の樹立のための適切なモデルが提供された。
オスｈＧＭ－ＣＳＦ／ｈＩＬ３ ＮＯＧマウスを、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得た。ヒトＣＤ３４＋造血幹細胞（ＨＳＣ）を移植されたｈＧＭ－ＣＳＦ／ｈＩＬ３ ＮＯＧマウスは、注射後６～８週間の早期に広範な細胞系譜を安定して生じさせた。骨髄およびリンパ系統細胞はともに、末梢血、骨髄、胸腺および脾臓、ならびに肺および肝臓を含む非リンパ系組織中に存在した。末梢血中のｈＣＤ４５が＋２５％より多いｈｕＮＯＧ－ＥＸＬマウスを使用した。各研究の開始時のマウスの年齢は、１３～１４週であり、１つの群あたりの動物の平均体重はおよそ２６ｇであった。
腫瘍細胞の調製および皮下注射
全ての手順は、無菌技術に従って、ラミナーフローフード中で行った。生存率＞９０％のＰＣ－３（ヒト前立腺腺がん）細胞を利用した。約５×１０６個の細胞を、氷中に保持された、５０％のマトリゲルを含む２００μｌの無血清培地に再懸濁した。
全ての手順は、無菌技術に従って、ラミナーフローフード中で行った。生存率＞９０％のＰＣ－３（ヒト前立腺腺がん）細胞を利用した。約５×１０６個の細胞を、氷中に保持された、５０％のマトリゲルを含む２００μｌの無血清培地に再懸濁した。
ＰＣ－３細胞系を、細胞をマウスの右わき腹領域において皮下注射することによって、オスｈｕＮＯＧ－ＥＸＬマウスにおいて増殖させた。移植した領域を、腫瘍増殖についてモニタリングした。腫瘍が触知可能な段階および必要な体積に到達すると、マウスを腫瘍体積に基づいてランダム化し（平均腫瘍体積約１１９ｍｍ３）、投与を開始した。研究スケジュールを表６に記載する。
抗体用量の製剤化
必要な量のヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照、セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、およびペンブロリズマブを希釈バッファー中で希釈して、意図される用量を送達するのに適切な作用濃度を得た。腹腔内で１０ｍＬ／ｋｇの用量体積を全ての動物について維持した。一方で、０日目の併用処置（群Ｖ）において、ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブ投与の両方について、５ｍＬ／ｋｇの用量体積を使用して、マウス１匹あたり１０ｍＬ／ｋｇの総用量体積を維持した。
必要な量のヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照、セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、およびペンブロリズマブを希釈バッファー中で希釈して、意図される用量を送達するのに適切な作用濃度を得た。腹腔内で１０ｍＬ／ｋｇの用量体積を全ての動物について維持した。一方で、０日目の併用処置（群Ｖ）において、ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブ投与の両方について、５ｍＬ／ｋｇの用量体積を使用して、マウス１匹あたり１０ｍＬ／ｋｇの総用量体積を維持した。
観察
体重および臨床徴候
実験期間の間に、２日おきにそれぞれの体重を測定した。それぞれのマウスの体重の変化の％を計算し、記録した。実験期間の間に、２日おきに可視的な臨床徴候についてマウスを観察し、記録した。
体重および臨床徴候
実験期間の間に、２日おきにそれぞれの体重を測定した。それぞれのマウスの体重の変化の％を計算し、記録した。実験期間の間に、２日おきに可視的な臨床徴候についてマウスを観察し、記録した。
腫瘍体積
実験期間の間に、ランダム化の日（０日目）および次いで２日おきに、デジタルノギスで、腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の二次元測定によって、腫瘍体積を決定した。以下の式を使用して、腫瘍体積（ＴＶ）を計算した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ＬＸＷ２）／２、式中、Ｌ＝長さ（ｍｍ）およびＷ＝幅（ｍｍ）。それぞれの群について、平均、標準偏差（ＳＤ）または標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
実験期間の間に、ランダム化の日（０日目）および次いで２日おきに、デジタルノギスで、腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の二次元測定によって、腫瘍体積を決定した。以下の式を使用して、腫瘍体積（ＴＶ）を計算した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ＬＸＷ２）／２、式中、Ｌ＝長さ（ｍｍ）およびＷ＝幅（ｍｍ）。それぞれの群について、平均、標準偏差（ＳＤ）または標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
抗腫瘍活性
最大腫瘍増殖阻害対アイソタイプ対照群として、抗腫瘍活性を評価した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにおいて、標準計算を使用して、データ評価を行った。
最大腫瘍増殖阻害対アイソタイプ対照群として、抗腫瘍活性を評価した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにおいて、標準計算を使用して、データ評価を行った。
％での試験／対照値（％Ｔ／Ｃ）
以下の式を使用することによって、特定の日の腫瘍阻害（％でのＴ／Ｃ）を計算した：％Ｔ／Ｃ Ｘ日目＝（（ｘ日目の試験群の平均ＴＶ－０日目の試験群の平均ＴＶ）／（ｘ日目の対照群の平均ＴＶ－０日目の対照群の平均ＴＶ））×１００％；式中、ＴＶ＝ｍｍ３での腫瘍体積。実験期間の間に特定の試験群について記録された最小（または最適）％Ｔ／Ｃ値は、それぞれの処置についての最大抗腫瘍活性を示す。
以下の式を使用することによって、特定の日の腫瘍阻害（％でのＴ／Ｃ）を計算した：％Ｔ／Ｃ Ｘ日目＝（（ｘ日目の試験群の平均ＴＶ－０日目の試験群の平均ＴＶ）／（ｘ日目の対照群の平均ＴＶ－０日目の対照群の平均ＴＶ））×１００％；式中、ＴＶ＝ｍｍ３での腫瘍体積。実験期間の間に特定の試験群について記録された最小（または最適）％Ｔ／Ｃ値は、それぞれの処置についての最大抗腫瘍活性を示す。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）
以下の式を使用して、ＴＧＩを計算した：ＴＧＩ＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％；式中、Ｔ＝（Ｘ日目の試験群の平均ＴＶ－０日目の試験群の平均ＴＶ；およびＣ＝（Ｘ日目の対照群の平均ＴＶ－０日目の対照群の平均ＴＶ）。
以下の式を使用して、ＴＧＩを計算した：ＴＧＩ＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％；式中、Ｔ＝（Ｘ日目の試験群の平均ＴＶ－０日目の試験群の平均ＴＶ；およびＣ＝（Ｘ日目の対照群の平均ＴＶ－０日目の対照群の平均ＴＶ）。
統計解析
腫瘍阻害の統計的有意性の評価のために、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ８．３．０を使用して、二元配置分散分析と、その後のボンフェローニ事後検定を行った。ｐ値＜０．０５は、群の間の統計的に有意な差を示す。
腫瘍阻害の統計的有意性の評価のために、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ８．３．０を使用して、二元配置分散分析と、その後のボンフェローニ事後検定を行った。ｐ値＜０．０５は、群の間の統計的に有意な差を示す。
死体解剖
倫理的理由および腫瘍エンドポイントに基づいて、腫瘍壊死／潰瘍化および腫瘍量（腫瘍体積＞１５００ｍｍ３）を示す動物を２１日目に人道的に安楽死させ、死体解剖を行った。
倫理的理由および腫瘍エンドポイントに基づいて、腫瘍壊死／潰瘍化および腫瘍量（腫瘍体積＞１５００ｍｍ３）を示す動物を２１日目に人道的に安楽死させ、死体解剖を行った。
試料の収集
２１日目に、全ての処置群の残った動物から血液採取を行った。収集後、血液を２０分間室温で凝血させた。さらに、２，０００ｘｇで１０分間の遠心分離によって血清を分離させ、さらなる使用のために－８０℃で保存した。全ての動物は人道的に安楽死させ、腫瘍（腫瘍入手可能性により）を採取し、２つの部分に分割した。一方の部分の腫瘍は瞬間凍結し、２つ目の部分は１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中で固定した。
２１日目に、全ての処置群の残った動物から血液採取を行った。収集後、血液を２０分間室温で凝血させた。さらに、２，０００ｘｇで１０分間の遠心分離によって血清を分離させ、さらなる使用のために－８０℃で保存した。全ての動物は人道的に安楽死させ、腫瘍（腫瘍入手可能性により）を採取し、２つの部分に分割した。一方の部分の腫瘍は瞬間凍結し、２つ目の部分は１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中で固定した。
結果
ＰＣ－３腫瘍異種移植片に対する抗腫瘍活性について、セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、およびペンブロリズマブを、単体の療法または併用療法（ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ）のいずれかとして評価した。セツキシマブ、ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブを、それぞれ８．１、１０および１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブの併用療法を、同じ用量およびレジメンで試験した。全ての処置群由来の全ての動物は１８日目に生存していた。それゆえに、１８日目を有効性評価のために選択した。セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブ、およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブでの処置によって、ｈｕ ＩｇＧ１（アイソタイプ対照）処置群に対して、それぞれ６５％、６０％、４８％および２２％の％Ｔ／Ｃが実証された（表７）。
ＰＣ－３腫瘍異種移植片に対する抗腫瘍活性について、セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、およびペンブロリズマブを、単体の療法または併用療法（ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ）のいずれかとして評価した。セツキシマブ、ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブを、それぞれ８．１、１０および１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブの併用療法を、同じ用量およびレジメンで試験した。全ての処置群由来の全ての動物は１８日目に生存していた。それゆえに、１８日目を有効性評価のために選択した。セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブ、およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブでの処置によって、ｈｕ ＩｇＧ１（アイソタイプ対照）処置群に対して、それぞれ６５％、６０％、４８％および２２％の％Ｔ／Ｃが実証された（表７）。
アイソタイプ対照群は、１８日目に１２１６±８９ｍｍ３の平均腫瘍体積で、実験全体を通して進行性の腫瘍増殖を示した（表８）。セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブおよびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ処置群の平均腫瘍体積は、１８日目にそれぞれ８３４±１７５、７７６±１２７、６４７±１４５および３６２±１２０ｍｍ３と記録された（表８）。この期間の間の腫瘍増殖プロファイルおよびそれぞれの腫瘍増殖曲線を、それぞれ図１および図２Ａ～２Ｅに示す。１９日目にＰＣ－３腫瘍を有する動物の写真を撮影した（図３Ａおよび図３Ｂ）。
セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブおよびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ群の％ＴＧＩ値は、アイソタイプ対照群に関して、それぞれ３５％、４０％、５２％および７８％（１８日目）として計算された（表９）。処置群セツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブおよびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブは、アイソタイプ対照群と比較して、腫瘍増殖の有意な減少を示した（ｐ＜０．００１；１８日目）。ＢＣＡ１０１（１／１０マウス）、ペンブロリズマブ（２／１０マウス）およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ（４／１０マウス）処置群において、部分的な腫瘍増殖後退が観察された。腫瘍エンドポイント（腫瘍量；腫瘍体積＞１５００ｍｍ３）および倫理的理由に基づいて（腫瘍壊死／潰瘍化）、２１日目に研究を終了し、全ての動物を人道的に安楽死させた。
死亡率および体重変化
実験期間の間に、アイソタイプ対照（１９日目－Ｄ１４７－Ａ３５および２１日目－Ｄ１４７－Ａ２）、ＢＣＡ１０１（１９日目－Ｄ１４７－Ａ３８）、併用処置ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ（２０日目－Ｄ１４８－Ａ９および２１日目－Ｄ１４９－Ａ６５）から、動物の死亡率を観察した。処置群のいずれにも、観察された異常行動の可視的な臨床徴候はなかった。さらに、全ての処置群において、動物の体重の漸進的な減少が観察された。全ての処置動物において、２１日目の研究の最後に、重度の体重減少（－１０％より大きい）が観察された。全ての群についての動物の体重の変化のパーセンテージを、表１０および図４に要約する。
実験期間の間に、アイソタイプ対照（１９日目－Ｄ１４７－Ａ３５および２１日目－Ｄ１４７－Ａ２）、ＢＣＡ１０１（１９日目－Ｄ１４７－Ａ３８）、併用処置ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ（２０日目－Ｄ１４８－Ａ９および２１日目－Ｄ１４９－Ａ６５）から、動物の死亡率を観察した。処置群のいずれにも、観察された異常行動の可視的な臨床徴候はなかった。さらに、全ての処置群において、動物の体重の漸進的な減少が観察された。全ての処置動物において、２１日目の研究の最後に、重度の体重減少（－１０％より大きい）が観察された。全ての群についての動物の体重の変化のパーセンテージを、表１０および図４に要約する。
結論
このＰＣ－３腫瘍異種移植片モデルにおいて、所定の用量およびレジメンでのセツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブおよびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブでの処置は、アイソタイプ対照群と比較して、腫瘍増殖の有意な減少を示した。試験された用量およびレジメンの中で、併用処置（ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ）は、ペンブロリズマブの単体の処置（部分的な後退－２／１０マウス）およびＢＣＡ１０１（部分的な後退－１／１０マウス）とその後のセツキシマブ（部分的な腫瘍後退なし）と比較して、より多数の部分的腫瘍後退（４／１０マウス）で、最大の腫瘍増殖阻害を示した。重度の体重減少は、アイソタイプ対照における腫瘍量および処置群の試験された用量に大きく帰し得た。結論として、ＢＣＡ１０１はがん処置の候補であり、種々の異種移植片モデルに対して、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）と組み合わせて、より良い有効性を示し得た。
このＰＣ－３腫瘍異種移植片モデルにおいて、所定の用量およびレジメンでのセツキシマブ、ＢＣＡ１０１、ペンブロリズマブおよびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブでの処置は、アイソタイプ対照群と比較して、腫瘍増殖の有意な減少を示した。試験された用量およびレジメンの中で、併用処置（ＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブ）は、ペンブロリズマブの単体の処置（部分的な後退－２／１０マウス）およびＢＣＡ１０１（部分的な後退－１／１０マウス）とその後のセツキシマブ（部分的な腫瘍後退なし）と比較して、より多数の部分的腫瘍後退（４／１０マウス）で、最大の腫瘍増殖阻害を示した。重度の体重減少は、アイソタイプ対照における腫瘍量および処置群の試験された用量に大きく帰し得た。結論として、ＢＣＡ１０１はがん処置の候補であり、種々の異種移植片モデルに対して、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）と組み合わせて、より良い有効性を示し得た。
[実施例２]
ＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍の患者における、ＢＣＡ１０１単独および抗ＰＤ１抗体（ペンブロリズマブ）との組合せの安全性および耐用性の、フェーズ１ａ／１ｂ用量漸増および拡大コホート研究
一般に、この研究は、ＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍の患者における、ＢＣＡ１０１単独およびペンブロリズマブとの組合せでの安全性、耐用性、ＰＫ、薬力学、および有効性を評価することを目指す。これは、単剤ＢＣＡ１０１およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブの組合せの両方についての、用量漸増パート（パートＡ）とその後の拡大コホート（パートＢ）からなる、フェーズ１／１ｂの非盲検研究である。
ＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍の患者における、ＢＣＡ１０１単独および抗ＰＤ１抗体（ペンブロリズマブ）との組合せの安全性および耐用性の、フェーズ１ａ／１ｂ用量漸増および拡大コホート研究
一般に、この研究は、ＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍の患者における、ＢＣＡ１０１単独およびペンブロリズマブとの組合せでの安全性、耐用性、ＰＫ、薬力学、および有効性を評価することを目指す。これは、単剤ＢＣＡ１０１およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブの組合せの両方についての、用量漸増パート（パートＡ）とその後の拡大コホート（パートＢ）からなる、フェーズ１／１ｂの非盲検研究である。
目的
研究の用量漸増（パートＡ）の第１の目的は、１）標準治療に不応性の選択されたＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍の患者または利用可能な標準治療がない患者における、単剤ＢＣＡ１０１の安全性および耐用性を評価すること；２）腫瘍が標準治療に不応性であるか、または利用可能な標準治療がない、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）または肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）のいずれかの患者における、ペンブロリズマブと組み合わせたＢＣＡ１０１の安全性および耐用性を評価すること；ならびに３）ＢＣＡ１０１単独療法またはＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの組合せでの処置の最初のサイクルの間の、用量規制毒性（ＤＬＴ）を同定することである。患者は、連続的な「３＋３」デザインにより登録される。
研究の用量漸増（パートＡ）の第１の目的は、１）標準治療に不応性の選択されたＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍の患者または利用可能な標準治療がない患者における、単剤ＢＣＡ１０１の安全性および耐用性を評価すること；２）腫瘍が標準治療に不応性であるか、または利用可能な標準治療がない、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）または肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）のいずれかの患者における、ペンブロリズマブと組み合わせたＢＣＡ１０１の安全性および耐用性を評価すること；ならびに３）ＢＣＡ１０１単独療法またはＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの組合せでの処置の最初のサイクルの間の、用量規制毒性（ＤＬＴ）を同定することである。患者は、連続的な「３＋３」デザインにより登録される。
最大耐用量（ＭＴＤ）／推奨用量（ＲＤ）が決定されると、用量拡大（パートＢ）
の第１の目的は、１）選択されたがんの患者における単剤ＢＣＡ１０１の安全性および耐用性；ならびに２）ＨＮＳＣＣおよびＳＣＣＡＣの患者における、ペンブロリズマブと組み合わせたＢＣＡ１０１の安全性および耐用性をさらに評価することである。単剤ＢＣＡ１０１の評価のための患者コホートは、１）ＰＤ－Ｌ１陰性、ＥＧＦＲ遺伝子増幅肺扁平上皮がん（ＳｑＣＬＣ）；２）ＲＡＳ野生型マイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＲＡＳ ｗｔ、ＭＳＳ ＣＲＣ）；３）ＥＧＦＲ遺伝子増幅トリプルネガティブ乳がん；および４）ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄのいずれかを有するあらゆる固形腫瘍を含む。
の第１の目的は、１）選択されたがんの患者における単剤ＢＣＡ１０１の安全性および耐用性；ならびに２）ＨＮＳＣＣおよびＳＣＣＡＣの患者における、ペンブロリズマブと組み合わせたＢＣＡ１０１の安全性および耐用性をさらに評価することである。単剤ＢＣＡ１０１の評価のための患者コホートは、１）ＰＤ－Ｌ１陰性、ＥＧＦＲ遺伝子増幅肺扁平上皮がん（ＳｑＣＬＣ）；２）ＲＡＳ野生型マイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＲＡＳ ｗｔ、ＭＳＳ ＣＲＣ）；３）ＥＧＦＲ遺伝子増幅トリプルネガティブ乳がん；および４）ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄのいずれかを有するあらゆる固形腫瘍を含む。
ＢＣＡ１０１は、研究のパートＡの結果に基づいて、ＭＴＤまたはＲＤで７日毎に静脈内投与される。ペンブロリズマブは、特定の指示における使用のための承認された製品ラベルに従って投与される。各コホートを進める決定は、累積の安全性、ＰＫ、臨床データ、および利用可能な場合あらゆるＰＤデータの見直しに基づき、ＭＴＤまたはＲＤの危険度と受益度との割合が拡大コホートへの患者の登録の正当性を示すことを確実にすることを目標とする。患者は、疾患進行、受け入れられない毒性、患者による同意の取り下げ、または研究薬物での処置を中止することが患者にとって最も有益であると調査者が考えるまで、毎週の輸注を継続する。
この研究の第２の目的は：１）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１およびｉＲＥＣＩＳＴによって、研究の各パートにおける奏効率を決定すること；２）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１およびｉＲＥＣＩＳＴによって、研究の各パートにおける臨床的有用率を決定すること；３）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１およびｉＲＥＣＩＳＴによって、研究の各パートにおける無増悪生存期間（ＰＦＳ）を決定すること；４）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１およびｉＲＥＣＩＳＴによって、研究の各パートにおける応答の持続期間を決定すること；５）研究の各パートにおける生存率を決定すること；６）ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブのＡＵＣ；７）ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブのＣｍａｘ；８）ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブのＴｍａｘ；９）ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの濃度対時間プロファイル；１０）ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの半減期；ならびに１１）抗薬物抗体の発生率および力価を通した、ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの免疫原性である。
この研究の試験的な目的は、ＢＣＡ１０１の薬力学的マーカーおよびバイオマーカーを調べることである。試験的な血清エンドポイントとしては、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、可溶性ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、および他の関連するサイトカイン、インターロイキンおよびケモカインのレベルが挙げられる。実験的な血液細胞エンドポイントとしては、末梢血のマルチパラメータの免疫プロファイリングのための、フローサイトメトリーによる免疫表現型検査が挙げられる。実験的な腫瘍組織エンドポイントとしては、ＤＮＡの全エクソーム解析および次世代シーケンシングのための、保存記録の処置前および処置後生検標本の解析；関連するＥＧＦＲおよびＴＧＦβシグナル伝達経路マーカー、腫瘍浸潤性免疫細胞および他の関連するマーカーについての免疫組織化学が挙げられる。
調査計画
研究の全体的設計および計画
これは、単剤ＢＣＡ１０１およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブの組合せの両方についての用量漸増パート（パートＡ）とその後の拡大コホート（パートＢ）からなる、フェーズ１／１ｂの非盲検研究である。
研究の全体的設計および計画
これは、単剤ＢＣＡ１０１およびＢＣＡ１０１＋ペンブロリズマブの組合せの両方についての用量漸増パート（パートＡ）とその後の拡大コホート（パートＢ）からなる、フェーズ１／１ｂの非盲検研究である。
用量漸増（パートＡ）
単剤ＢＣＡ１０１は、毎週６４ｍｇ、２４０ｍｇ、８００ｍｇ、または１６００ｍｇの用量で、静脈内注入を介して、患者に投与される。以下の腫瘍タイプの患者が適格である：１）肺扁平上皮がん（ＳｑＣＬＣ）２）頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）３）ＲＡＳ野生型マイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＲＡＴ ＷＴ ＭＳＳ ＣＲＣ）４）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）５）脊索腫６）肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）７）ぶどう膜黒色腫８）神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）９）胃がん１０）ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄ変異を有するあらゆる固形腫瘍１１）ＥＧＦＲ遺伝子増幅を有するあらゆる固形腫瘍１２）上皮性卵巣がん１３）肝細胞がん（ＨＣＣ）１４）甲状腺未分化がん（ＡＴＣ）１５）膵臓がん１６）他のＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍（１～１５に載っているもの以外の腫瘍タイプの患者を登録するために納得できるデータまたは証拠がある場合、処置している医師は、保証人と患者について話し合って適格性を決定してもよい）。
単剤ＢＣＡ１０１は、毎週６４ｍｇ、２４０ｍｇ、８００ｍｇ、または１６００ｍｇの用量で、静脈内注入を介して、患者に投与される。以下の腫瘍タイプの患者が適格である：１）肺扁平上皮がん（ＳｑＣＬＣ）２）頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）３）ＲＡＳ野生型マイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＲＡＴ ＷＴ ＭＳＳ ＣＲＣ）４）トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）５）脊索腫６）肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）７）ぶどう膜黒色腫８）神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）９）胃がん１０）ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄ変異を有するあらゆる固形腫瘍１１）ＥＧＦＲ遺伝子増幅を有するあらゆる固形腫瘍１２）上皮性卵巣がん１３）肝細胞がん（ＨＣＣ）１４）甲状腺未分化がん（ＡＴＣ）１５）膵臓がん１６）他のＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍（１～１５に載っているもの以外の腫瘍タイプの患者を登録するために納得できるデータまたは証拠がある場合、処置している医師は、保証人と患者について話し合って適格性を決定してもよい）。
ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの組合せは、３週間毎に静脈内注入を介して患者に投与される。以下の腫瘍タイプの患者は適格である：ＨＮＳＣＣおよびＳＣＣＡＣ。
コホート拡大（パートＢ）
患者は、現在の標準治療療法に不応性の組織学的または細胞学的に確認されたＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍を有さなければならない。以下の腫瘍タイプの患者は、単剤ＢＣＡ１０１療法に適格である：ＰＤ－Ｌ１陰性、およびＥＧＦＲ遺伝子増幅ＳｑＣＬＣ ＲＡＳ ＷＴ ＭＳＳ ＣＲＣ ＥＧＦＲ遺伝子増幅ＴＮＢＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄ変異を有するあらゆる固形腫瘍。
患者は、現在の標準治療療法に不応性の組織学的または細胞学的に確認されたＥＧＦＲ発動性進行固形腫瘍を有さなければならない。以下の腫瘍タイプの患者は、単剤ＢＣＡ１０１療法に適格である：ＰＤ－Ｌ１陰性、およびＥＧＦＲ遺伝子増幅ＳｑＣＬＣ ＲＡＳ ＷＴ ＭＳＳ ＣＲＣ ＥＧＦＲ遺伝子増幅ＴＮＢＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２ＤまたはＧ１３Ｄ変異を有するあらゆる固形腫瘍。
以下の腫瘍タイプの患者は、ＢＣＡ１０１およびペンブロリズマブの併用療法での処置に適格である：１）ＨＮＳＣＣ ２）ＳＣＣＡＣ。
除外基準
研究薬物の初回投与または抗ＴＧＦβ療法でのあらゆる処置歴の４週間以内の、抗ＥＧＦＲ抗体への曝露。
研究薬物の初回投与または抗ＴＧＦβ療法でのあらゆる処置歴の４週間以内の、抗ＥＧＦＲ抗体への曝露。
セツキシマブもしくは他の抗ＥＧＦＲ療法もしくは他のマウスタンパク質に対する不耐性もしくは過敏性反応のグレード≧２の前病歴、または処置に関する毒性の環境における療法の以前の中止。
パートＢのみについて：免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐性もしくは過敏性反応のグレード≧２の前病歴、または免疫チェックポイント阻害剤に対する毒性の環境におけるあらゆる処置中止歴。
妊娠中または授乳中の女性。
局所、鼻腔内、気管支内、または目のステロイドを除く、研究薬物の初回投与の前１４日以内の、副腎皮質ステロイド（毎日＞１０ｍｇのプレドニゾンまたは同等物）または他の免疫抑制薬物療法での全身的処置を必要とするあらゆる状態。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または活動性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原；ＨＢｓＡｇ）もしくはＣ型肝炎の既知の場合。
過去のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染または解決したＨＢＶ感染（陰性のＨＢｓＡｇ試験および陽性のＢ型肝炎コア抗原に対する抗体［抗ＨＢｃ］抗体試験を有するとして定義される）の患者は適格である。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体に陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応がＨＣＶ ＲＮＡについて陰性である場合にのみ適格である。
Claims (70)
- がんの処置を必要とするヒト対象においてがんを処置する方法であって、
前記方法が
ａ．前記対象に、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合する抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを投与すること；ならびに
ｂ．前記対象に、標的化部分および免疫調節部分を含む融合タンパク質を投与することであって、（ｉ）前記標的化部分は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し；かつ（ｉｉ）前記免疫調節部分はトランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む、投与すること
を含む、方法。 - ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはＦ（ｖ）である、請求項１に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ＰＤＬ１へのＰＤ１の結合を阻害する、請求項１または２に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ＰＤ１のシグナル伝達を阻害する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み、
ａ．ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；
ｂ．ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつ
ｃ．ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、
請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。 - ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、
ａ．ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；
ｂ．ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつ
ｃ．ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 - ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖領域を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖領域を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、セトレリマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＳＳＩ－３６１、ＡＭＰ－２２４、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＴＳＲ－０４２、ＡＧＥＮ－２０３４、Ａ－０００１、ＢＧＢ－１０８、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１、ＥＮＵＭ－００３、ＥＮＵＭ－３８８Ｄ４、ＩＢＩ－３０８、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＪＳ－００１、ＪＴＸ－４０１４、ＪＹ－０３４、ＣＬＡ－１３４、ＳＴＩＡ－１１１０、２４４Ｃ８、および３８８Ｄ４、または前述のもののいずれかの機能的断片もしくは機能的バリアントを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ペンブロリズマブ、または前述のもののいずれかの機能的断片もしくは機能的バリアントを含む、請求項１２に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記標的化部分が、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、全長抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはＦ（ｖ）である、請求項１４に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨを含み、
ａ．ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；
ｂ．ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつ
ｃ．ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、
請求項１４または１５に記載の方法。 - ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、
ａ．ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；
ｂ．ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み；かつ
ｃ．ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、
請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。 - ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖からなる、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖を含む、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる重鎖からなる、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる軽鎖からなる、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の方法。
- ＥＧＦＲに特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、セツキシマブもしくはパニツムマブ、または前述のもののいずれかの機能的断片もしくは機能的バリアントを含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列からなる、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、前記標的化部分に間接的に融合している、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、ペプチドリンカーを介して前記標的化部分に間接的に融合している、請求項２９に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、前記免疫調節部分および前記標的化部分がそれぞれの標的に同時に結合し得る十分な長さのペプチドリンカーを介して前記標的化部分に間接的に融合している、請求項３０に記載の方法。
- 前記リンカーが、配列番号５７、５８、５９、６０、または６１のアミノ酸配列を含む、請求項３０または３１に記載の方法。
- 前記リンカーが、配列番号５７のアミノ酸配列を含む、請求項３０または３１に記載の方法。
- 前記リンカーが、配列番号５７のアミノ酸配列からなる、請求項３０または３１に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、前記標的化部分のＣ末端に融合している、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫調節部分が、前記標的化部分のＮ末端に融合している、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的化部分が、軽鎖および重鎖を含む抗体であり、前記免疫調節部分が、前記標的化部分の前記重鎖のＣ末端に融合している、請求項１に記載の方法。
- 前記標的化部分が、軽鎖および重鎖を含む抗体であり、前記免疫調節部分が、前記標的化部分の前記軽鎖のＣ末端に融合している、請求項１に記載の方法。
- 前記標的化部分が、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体であり、前記免疫調節部分は配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み、前記免疫調節部分のＮ末端はリンカーを通して前記重鎖または前記軽鎖のＣ末端に間接的に融合しており、前記リンカーは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記標的化部分が、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体であり、前記免疫調節部分は配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み、前記免疫調節部分のＮ末端はリンカーを通して前記軽鎖のＣ末端に間接的に融合しており、前記リンカーは配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記標的化部分が、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含むアミノ酸配列を含む重鎖；および配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記がんが固形腫瘍である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、肛門がん、膵臓がん、甲状腺がん、肝がん、卵巣がん、肺がん、皮膚がん、脳がん、脊髄がん、頭部がん、頸部がん、および頭頸部がんからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
- 前記がんが頭頸部がんである、請求項４３に記載の方法。
- 前記がんが頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）である、請求項４４に記載の方法。
- 前記がんが再発ＨＮＳＣＣである、請求項４５に記載の方法。
- 前記がんが転移ＨＮＳＣＣである、請求項４５に記載の方法。
- 前記がんが再発転移ＨＮＳＣＣである、請求項４５に記載の方法。
- 前記がんが肛門管扁平上皮がん（ＳＣＣＡＣ）である、請求項４３に記載の方法。
- 前記がんが再発ＳＣＣＡＣである、請求項４９に記載の方法。
- 前記がんが転移ＳＣＣＡＣである、請求項４９に記載の方法。
- 前記がんが再発転移ＳＣＣＡＣである、請求項４９に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、約２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～５４のいずれか一項に方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、約４００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項５３～５４のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、１、２、３、または４週間毎に前記ヒト対象に投与される、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、３週間毎に前記ヒト対象に投与される、請求項５７に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、３週間毎に約２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントが、６週間毎に約４００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、約５０ｍｇ～２０００ｍｇ、１００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５０ｍｇ～２０００ｍｇ、２００ｍｇ～２０００ｍｇ、３００ｍｇ～２０００ｍｇ、４００ｍｇ～２０００ｍｇ、５００ｍｇ～２０００ｍｇ、６００ｍｇ～２０００ｍｇ、７００ｍｇ～２０００ｍｇ、８００ｍｇ～２０００ｍｇ、９００ｍｇ～２０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、１５００ｍｇ～２０００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、または１００ｍｇ～２００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、約２００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、６４ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００、または２０００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、約６４ｍｇ、２４０ｍｇ、８００ｍｇ、または１６００ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、１、２、３、または４週間毎に前記ヒト対象に投与される、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、毎週前記ヒト対象に投与される、請求項６５に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、３週間前記ヒト対象に投与される、請求項６５に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、７日間毎に前記ヒト対象に投与される、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、静脈内注射を介して前記ヒト対象に投与される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントと、同時投与されるか、ＰＤ１に特異的に結合する前記抗体、またはその機能的断片もしくは機能的バリアントの、前に投与されるか、または後に投与される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
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