KR20060101548A - 신규한 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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KR20060101548A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I으로 나타낸 화합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006044155076-PCT00336
식 중, A, R3 -8, X3, X5, m 및 n은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 투여하여 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
퀴놀린, 수용체 티로신 키나아제, 과증식성 장애

Description

신규한 퀴놀린 유도체{NOVEL QUINOLINE DERIVATIVES}
본 출원은 본원에 참고로 포함된, 2003년 12월 23일에 출원한 미국 특허 출원 제60/532,725호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 신규한 퀴놀린 유사체, 및 제약상 허용가능한 유도체, 예컨대 염 및 용매화물을 비롯한 그의 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세포 성장 및 분화 및 혈관신생에 필요한 수용체 키나아제, 예컨대 VEGFR 및 PDGRF의 활성을 억제한다. 특히, 본 발명의 화합물은 VEGFR/KDR을 억제하고, 이에 따라 VEGFR/KDR 활성과 관련된 질환 및 질병, 예를 들어 암 및 안질환, 예컨대 노인성황반변성의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서 과증식성 질환의 치료에 상기 화합물을 이용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
세포는 그의 DNA의 일부가 종양유전자 (즉, 활성화시 악성 종양 세포의 형성을 유발하는 유전자)로 형질전환됨으로써 암성으로 될 수 있다. 많은 종양유전자는 세포 형질전환을 야기할 수 있는 비정상 티로신 키나아제 단백질을 코딩한다. 다르게는, 정상 원종양유전자성 티로신 키나아제의 과발현도 또한 증식성 질환을 야기하여, 때때로 악성 표현형을 야기할 수 있다.
수용체 티로신 키나아제는 세포막에 이르고, 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 경막 도메인 및 단백질 중의 특정 티로신 잔기를 인산화시켜 세포 증식에 영향을 미치는 키나아제로 작용하는 세포내 부분을 갖는 거대 효소이다. 티로신 키나아제는 성장 인자 수용체 (예를 들어, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비-수용체 (예를 들어, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로 분류될 수 있다. 상기 키나아제는 유방암, 위장암, 예컨대 결장, 직장 또는 위암, 백혈병, 및 난소, 기관지 또는 췌장암과 같은 일반적인 인간의 암에서 비정상적으로 발현될 수 있다. 비정상 erbB2 활성은 유방, 난소, 비-소세포 폐, 췌장, 위 및 결장암과 관련된다. 또한, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 많은 인간 암, 예컨대 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 유방, 두경부, 식도, 부인과 및 갑상선 암에서 돌연변이되거나 과발현되는 것으로 연구 결과 밝혀졌다. 따라서, 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 포유동물 암 세포 성장의 선택적 억제제로서 유용할 수 있다.
EGFR 억제제는 췌장염 및 신장 질환 (예컨대, 증식성 사구체신염 및 당뇨-유도성 신질환)의 치료에 유용할 수 있으며, 성공적인 미분화세포 착상을 감소시킬 수 있으므로, 피임제로서 유용할 수 있다 (본원에 전문이 참고로 포함된 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개) 참조).
폴리펩타이드 성장 인자, 예컨대 인간 키나아제 삽입-도메인-함유 수용체 (KDR) 또는 마우스 태아 간 키나아제 1 (FLK-1) 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)는 내피 세포의 증식, 보다 특히 혈관형성 및 혈관신생과 관련되어 있다 (본원에 전문이 참고로 포함된 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개) 참조). KDR/FLK-1 수용체와 결합할 수 있는 약제를 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 장애, 예컨대 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 노인성 퇴행성 반점, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피유사암을 치료하는데 이용할 수 있다.
과증식성 질환의 치료에 사용될 수 것으로 공지된 화합물 및 방법이 하기 특허 및 출원에 개시되어 있다: PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 00/38665 (2001년 7월 6일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 97/49688 (1997년 12월 31일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 98/23613 (1998년 6월 4일 공개), 미국 특허출원 번호 09/502,129 (2000년 2월 10일 출원), 미국 특허출원 번호 08/953,078 (1997년 10월 17일 출원), 미국 특허 번호 6,071,935 (2000년 6월 6일 허여), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 96/30347 (1996년 10월 3일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 96/40142 (1996년 12월 19일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 97/13771 (1997년 4월 17일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 95/23141 (1995년 8월 31일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 03/006059 (2003년 1월 23일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 03/035047 (2003년 5월 1일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 02/064170 (2002년 8월 22일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 02/41882 (2002년 5월 30일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 02/30453 (2002년 4월 18일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 01/85796 (2001년 11월 15일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 01/74360 (2001년 10월 11일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 01/74296 (2001년 10월 11일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 01/70268 (2001년 9월 27일 공개), 유럽 특허출원 공개 번호 EP 1086705 (2001년 3월 28일 공개) 및 PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 98/51344 (1998년 11월 19일 공개). 상기 특허 및 출원은 각각 본원에 전문이 참고로 포함된다.
<발명의 개요>
수용체 키나아제, 예컨대 VEGFR 및 PDGRF의 활성을 조절할 수 있는 화합물, 및 암 및 기타 증식성 장애의 치료에서 이러한 조절을 이용하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 또한, 단백질 키나아제의 활성을 매개하고(거나) 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물이 기재되어 있다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물의 치료 또는 예방 용도, 및 이러한 화합물의 유효량을 투여하여 암 뿐만 아니라 원치않는 혈관신생 및(또는) 세포 증식과 관련된 기타 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
한 측면에서, 신규한 퀴놀린 화합물을 제공한다. 또다른 측면에서, 수용체 키나아제, 예컨대 KDR/VEGFR2 키나아제의 활성을 시험관내 및(또는) 생체내에서 조절하는 화합물을 제공한다. 추가 측면에 따라, 수용체 키나아제, 예컨대 KDR/VEGFR2 키나아제의 활성을 선택적으로 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 또다른 측면에서, 이러한 VEGFR2-조절 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한 제약 조성물을 제공한다. 또다른 측면에 따라, 이러한 VEGFR2-조절 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염의 제조를 위한 합성 반응식을 제공한다. 또다른 측면에서, 본원에 기재된 VEGFR2-조절 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 KDR/VEGFR2 키나아제와 접촉시키는 것을 포함하는, KDR/VEGFR2 키나아제를 조절하는 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 치료 유효량의 VEGFR2-조절 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 항신생물제 및 치료 유효량의 VEGFR2-조절 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여와 관련된 조합 요법제를 제공한다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112006044155076-PCT00001
식 중,
화학식 I에서의 ----선은 임의의 결합을 나타내고;
Figure 112006044155076-PCT00002
는
Figure 112006044155076-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(여기서, ----선은 임의의 결합을 나타내고;
X1은 결합 또는 -C(O)NH-이고;
X2는 ----이 결합이 아닌 경우 O, S 또는 NR9이고, ----이 결합인 경우 N 또는 CH이고;
R9는 H 또는 -CH3이고;
R1a 및 R1b는 H, -(CR10R11)jCN, -(CR10R11)j-(C3-C8)시클로알킬, -(CR10R11)j-(C5-C8)시클로알케닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(CR1OR11)j-아릴, -(CR1OR11)j-헤테로시클릴 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1a 및 R1b의 C 원자는 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R12기로 임의로 치환될 수 있고;
R2a 및 R2b는 H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2CH3, - OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3 및 R8은 독립적으로 F이고;
X3은 O 또는 NH이고;
X5는 화학식 I에서의 ----이 결합인 경우 C이고, 화학식 I에서의 ----이 결 합이 아닌 경우 CH 또는 N이고;
R4 및 R7은 H, 할로겐, -CH3 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 H, 할로겐, -CF3, -N3, - N02, -OH, -NH2, -OCF3, -X4(CR10R11)jCN, -X4(CR10R11)j-(C3-C8)시클로알킬, -X4(CR10R11)j-(C5-C8)시클로알케닐, -X4(C2-C6)알케닐, -X4(C2-C6)알키닐, -X4(CR10R11)j-아릴, -X4(CR10R11)j-헤테로시클릴, 헤테로시클릴 및 -X4(C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R5 및 R6의 C 및 N 원자는 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R13기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R5 및 R6은 함께 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R13기로 임의로 치환된 4 내지 10원 카르보시클릴 및 4 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성할 수 있고;
X4는 결합, O, NH, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH- 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 H, F 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 카르보시클릴을 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R10기가 함께 선택되어 카르보시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 R12 및 R13은 할로겐, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 구아니디노, 아미디노, 메틸구아니디노, 아지도, -C(O)R14, -C(O), -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR14, -OC(O)NR14R15, -NHC(O)R14, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHR14, -NHC(O)NR14R15, -C(O)OH, -C(O)OR14, -C(O)NH2, -C(O)NHR14, -C(O)NR14R15, -P(O)3H2, -P(O)3(R14)2, -S(O)3H, -S(O)mR14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, -NR14, -NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, -N-모르폴리노, (C2-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 C 원자는 O 원자, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)할로알케닐, (C2-C6)할로알키닐, (C1-C6)할로알콕시, -(CR16R17)rNH2, -(CR16R17)rNHR14, -CNR14R15, -(CR16R17)rNR14R15 및 -S(O)m(CF2)qCF3으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R12기 또는 임의의 2개의 R13기가 함께 선택되어 -O[C(R16)(R17)]rO- 또는 -O[C(R16)(R17)]r+1-일 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R12기 또는 임의의 2개의 R13기가 함께 선택되어 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 R14 및 R15는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C14)아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -(CR10R11)j-(C6-C10)아릴 및 -(CR10R11)j-(4 내지 12원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16 및 R17은 수소, (C1-C12)알킬, (C6-C14)아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -(CR10R11)j-(C6-C10)아릴 및 -(CR10R11)j-(4 내지 12원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
할로겐, SO 또는 SO2기, 또는 N, O 또는 S 원자에 부착되지 않은 CH3 (메틸), CH2 (메틸렌) 또는 CH (메틴)기를 포함하는 상기에 언급된 임의의 치환기는 상기 기 상에 히드록시, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 -N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬]로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 임의로 함유하고;
상기 j는 0, 1, 2 또는 3이고, j가 2 또는 3인 경우, 각각의 CR10R11 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
상기 n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이고;
상기 q는 0 내지 5의 정수이고, r은 1 내지 4의 정수이다.
한 실시양태에서,
Figure 112006044155076-PCT00004
가
Figure 112006044155076-PCT00005
인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다 (식 중, R1a, R2a, X2 및 X3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다). 추가 실시양태에서, (a) n 및 m이 모두 0이고; (b) X4가 O이고; (c) R4 및 R7이 모두 H이고; (d) R2a가 CH3이고; (e) R4 및 R7이 모두 H이고, R2a가 CH3이고, n 및 m이 모두 0 (및 또한 X2가 O 또는 S)이고; (f) X2가 O 또는 S이거나; 또는 (g) R4, R5 및 R7이 모두 H인 화합물을 제공한다. R4, R5 및 R7이 H인 경우, 또다른 실시양태는 R2a가 CH3이고, n 및 m이 모두 0이고, X2가 O 또는 S인 화합물에 관한 것이고; 상기 실시양태는 (1) R6이 -X4(CR10R11)j-헤테로시클릴이고, X4가 결합 또는 O이거나; 또는 (2) R6이 -X4(C1-C8)알킬이고, X4가 결합 또는 O인 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서,
Figure 112006044155076-PCT00006
가
Figure 112006044155076-PCT00007
인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다 (식 중, R1a, R2a 및 X2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, j는 0 이다). 이러한 화합물의 추가 실시양태에서, R1a는 -(C3-C8)시클로알킬, -아릴, -헤테로시클릴 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R12기로 임의로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서,
Figure 112006044155076-PCT00008
가
Figure 112006044155076-PCT00009
인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다 (식 중, X1, R1b, R2b 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다).
추가 실시양태에서, X3이 NH인 화합물을 제공한다. 또한 추가 실시양태에서, (a) X1이 -C(O)NH-이고; (b) R2b가 -CH3이거나; 또는 (c) R2b가 CH3이고, n 및 m이 모두 0인 화합물을 제공한다. R2b가 CH3이고, n 및 m이 모두 O인 경우, 또다른 실시양태는 X1이 -C(O)NH-인 화합물에 관한 것이다. 상기 실시양태는 추가로 (1) R6이 -X4(CR10R11)j-헤테로사이클이고, X4가 결합 또는 O이거나; 또는 (2) R6이 -X4(C1-C8)알킬이고, X4가 결합 또는 O인 화합물을 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 5-[(7-클로로퀴나졸리니-4-일)아미노]-N,2-디메틸-1H-인돌-1-카르복사미드,
6-[(7-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일]옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-2-디메틸-5-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일]아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드,
N,2-디메틸-5-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드,
6-{[7-(2-푸릴)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(7-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-브로모퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-브로모퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(6-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(6-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-[(6-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(6-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-({6-[2-(1-메틸피롤리디닐-2-일)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{(7-1,3-티아졸-2-일)퀴놀린-4-일)옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-[(7-피리딘-2-일)퀴놀린-4-일)옥시}-1-벤조티아펜-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-5-[(7-피리딘-2-일)퀴놀린-4-일)아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-(티아졸-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-피리딘-2-일-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-{[7-(알릴옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-이소프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
[(7-메톡시퀴놀린-4일)옥시]-2-메틸-N-프로필-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-시클로헥실-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-시클로펜틸-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-벤조티오펜- 3-카르복사미드,
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-프로필-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-시클로펜틸-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-트리플루오로메틸)퀴놀린-4일]옥시}-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-{[7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조푸 란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
N-(3-히드록시프로필)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N-이소프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N-이소프로필-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-이소프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드,
N-이소프로필-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드,
N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드,
N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드,
N-(2-히드록시프로필)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-(2-히드록시부틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-(3-히드록시부틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드,
6-{[7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸] -1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[에톡시-에틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[2-메톡시-1-메틸-에틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-(2-메톡시에틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-(2-(디에틸아민)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-히드록시-에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-{[7-(2-브로모에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]퀴놀린-4-일옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-6-({7-[2-(이소프로필아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메 틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-6-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-6-[(7-{2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]에톡시}퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-({7-[2-(tert-부틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-{[7-(벤질옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3 카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1- 벤조푸란-3 카르복사미드,
N-시클로프로필-6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-{6-[(3-메틸부틸)아미노]피리딘-3-일}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
7-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-7-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-({7-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민,
8-클로로-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴놀린-4-아민,
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴놀린-4-아민,
6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N,2-디메틸-6-[(6-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-6-({7-[2-(에틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1- 벤조푸란-3-카르복사미드,
7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
6-{[7-(2,3-디히드록시프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
N-[6-(아미노메틸)피리딘-3-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}부탄산,
{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}아세트산,
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
메틸 2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란- 3-카르복실레이트,
6-({7-[2-히드록시-3-(메틸아미노)프로폭시]퀴놀린-4-일}옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드, 및
메틸 4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}부타노에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112006044155076-PCT00010
Figure 112006044155076-PCT00011
또다른 실시양태에서,
(a) 화학식
Figure 112006044155076-PCT00012
를 갖는 카르복실산을 활성화제로 처리하는 단계; 및
(b) 상응하는 생성물을 H2NR1a와 접촉시키는 단계
를 포함하는,
Figure 112006044155076-PCT00013
가
Figure 112006044155076-PCT00014
인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 활성화제는 염화티오닐, 염화옥살릴 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서. 산의 존재하에 화학식
Figure 112006044155076-PCT00015
를 갖는 퀴놀린 화합물을 화학식
Figure 112006044155076-PCT00016
를 갖는 화합물로 처리하는 단계를 포함하는,
Figure 112006044155076-PCT00017
가
Figure 112006044155076-PCT00018
인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한 다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, X3은 NH이고, 상기 산은 HCl이다.
또다른 실시양태에서, 염기의 존재하에 화학식
Figure 112006044155076-PCT00019
를 갖는 퀴놀린 화합물을 화학식
Figure 112006044155076-PCT00020
를 갖는 화합물로 처리하는 단계를 포함하는,
Figure 112006044155076-PCT00021
가
Figure 112006044155076-PCT00022
인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물로 치료될 수 있는 환자로는, 예를 들어 건선, 양성 전립선 비대증 (BPH), 폐암, 안암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양 (예를 들어, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암 (예를 들어, 갑상선, 부갑상선 또는 부신암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동의 충실성 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암 (예를 들어, 신세포 암종, 신우 암종) 또는 중추신경계 종양 (예 를 들어, 원발성 CNS 림프종, 척추 축추골 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종)을 갖는 것으로 진단된 환자를 들 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 뇌, 폐, 안, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 콩팥, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 부인과 또는 갑상선암과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 또다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 피부 (예를 들어, 건선) 또는 전립선 (예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과형성과 같은 비-암성 과증식성 질환의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨-유도성 신질환)의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 미분화세포 착상의 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 종양 혈관신생, 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 동맥경화증, 건선, 습진 및 피부경화증과 같은 피부 질환, 당뇨, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 노인성 퇴행성 반점, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피유사암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 뇌, 안, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 식도, 전립선, 결장직장, 폐, 콩팥, 신장, 난소, 부인과 또는 갑상선암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 피부 (예를 들어, 건선) 또는 전립선 (예를 들어, BPH)의 양성 과형성과 같은 비-암성 과증식성 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양제와 함께 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포 유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
치료 유효량의 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환의 치료는 혈압의 지속적인 상승을 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 항고혈압제, 예컨대 화이자(Pfizer)에서 시판되는 노바르스크(NORVASC) 또는 프로카르디아(PROCARDIA) XL과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, (b) 치료 유효량의 항고혈압제 화합물, 염 또는 용매화물, 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, (b) 치료 유효량의 종양괴사인자 알파 억제제 화합물, 염 또는 용매화물, 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, (b) 치료 유효량의 NADPH 산화효소 억제제 화합물, 염 또는 용매화물, 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 원하지 않는 혈관신생, 내피세포 이동 또는 내피세포 증식과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 파네실 단백질 트랜스퍼라아제를 억제하는데 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 소정량의 화학요법제와 함께 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양 및 화학요법제의 양은 함께 비정상 세포 성장을 억제하는데 유효한 양이다. 많은 화학요법제들이 현재 당업계에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬제, 예를 들어 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물은 자가 분비 자극을 억제하는 소분자 VEGF-1 수용체 길항제의 유효량 및 화학식 I의 화합물의 유효량를 투여하여 종양 세포 발현 기능성 VEGF-1 수용체의 성장을 예방하거나 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 상기 조성물 내 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 선택적 COX-2-억제제와 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 VEGF 관련 질환 또는 장애를 가진 환자를 치료하기 위한 절단된 가용성 Flkl/KDR 수용체와 함께 사용될 수 있다. 상기 조성물 내 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 상피 성장 인자 (EGF)의 활성을 감소시키거나, 여기에 결합하거나, 또는 이를 억제하는 제2 활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 상기 조성물 내 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 조직과 NADPH 산화효소 억제제 및 유효량의 화학식 I의 화합물의 접촉, 조직과 활성산소종 (ROS) 억제제 및 유효량의 화학식 I의 화합물의 접촉, 또는 조직과 과산소 디스뮤타아제 (SOD) 및 유효량의 화학식 I의 화합물의 접촉을 비롯한 (여기에만 한정되지는 않음) 많은 방법을 통해 조직내 VEGF-매개 혈관신생을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 상기 조성물 내 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 태반 성장 인자-유도 병리학상 혈관신생, 혈관 누출 (혈관부종), 폐동맥고혈압, 종양 형성 및(또는) 염증성 질환의 저해 또는 예방을 위해 태반 성장 인자에 특이적으로 결합하는 분자와 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 태반 성장 인자에 특이적으로 결합하는 항체 또는 임의의 단편, 태반 성장 인자 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체-1에 특이적으 로 결합하는 소분자, 혈관 내피 성장 인자 수용체-1 길항제 또는 그의 임의의 단편, 태반 성장 인자 또는 상기 혈관 내피 성장 인자 수용체-1을 코딩하는 핵산에 대한 리보자임, 및 -태반 성장 인자 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체-1을 코딩하는 핵산과 혼성화된 안티센스 핵산을 포함하는 군으로부터 선택되는 분자와 함께 사용될 수 있다. 상기 조성물 내 활성 성분은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 유효량의 화학식 I의 화합물로 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR2 키나아제를 포함하지만, 여기에만 한정되지는 않음)의 리간드에 의해 자극되는 비-충실성 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 방사선과 함께 유효량의 화학식 I의 화합물로 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR2 키나아제를 포함하지만, 여기에만 한정되지는 않음)의 리간드에 의해 자극되는 비-충실성 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 G2/M 약제, 및 표적 세포 상에서 내면화 세포 표면 구조의 존재에 따라 치료 유효성의 적어도 일부가 좌우되는 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 G2/M 약제로는 비노렐빈 타르트레이트, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 5FU, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 아피게닌, 게니스테인, 시클록사졸린을 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물은 또한 인간 VEGF 수용체 Flt-1에 의해 매개 된 신호 전달을 억제하는 물질과 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 환자에게 종양괴사인자 알파 길항제 및 유효량의 화학식 I의 화합물을 함께 투여하는 것을 포함하는, 종양괴사인자 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예상되는 종양괴사인자-매개 질환으로는 자가면역 질환, 급성 또는 만성 면역 질환, 염증성 질환 및 신경변성질환을 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 방사선 요법과 함께 소정량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 방사선 요법과 함께 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하는데 유효한 양이다. 방사선 요법을 투여하는 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 이러한 기술은 본원에 기재된 조합 요법과 함께 사용될 수 있다. 상기 조합 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비정상 세포를 죽이고(거나) 상기 세포의 성장을 억제할 목적의 방사선 치료에 대해 비정상 세포를 더욱 민감하게 할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 또한 비정상 세포를 방사선 치료에 대해 민감하게 하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포를 방사선 치료에 대해 민감하게 하는 방법에 관한 것이다. 상 기 방법에서 화학식 I의 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 소정량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물, 또는 그의 동위원소-표지된 유도체, 및 항혈관신생제, 신호 변환 억제제 및 항증식제로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 소정량을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (기질-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9 (기질-금속단백분해효소 9) 억제제 및 COX-II (시클로옥시게나아제 II) 억제제를 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 제약 조성물과 함께 사용할 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX; 상표명) (알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 들 수 있다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개공보 606,046 (1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개공보 931,788 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1월 26일 허여), 미국 특허 5,861,510 (1999년 1월 19일 허여) 및 유럽 특허 공개공보 780,386 (1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 전문이 참고로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것들이다. 다른 기질-금속단백분해효소 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및(또는) MMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 보다 바람직하다.
본 발명에 유용한 MMP 억제제의 몇몇 특정 예는 프리노마스타트(Prinomastat), RO 32-3555, RS 13-0830, 및 하기 목록에 열거된 화합물이다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드; (R) 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포 닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드; (2R, 3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 및 (R) 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드; 및 상기 화합물들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물. 다른 COX-II 억제제 및 다른 MMP 억제제를 비롯한, 다른 항혈관신생제도 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물을 치료 유효량의 항고혈압제와 함께 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 신호 변환 억제제, 예컨대 EGFR (상피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 약제, 예컨대 EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제 분자; VEGF (혈관 내피 성장 인자) 억제제, 예컨대 VEGF 수용체에 결합하는 유기 분자 및 항체; 및 erbB2 수용체 억제제, 예컨대 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예를 들어 헤르셉틴(HERCEPTIN; 상표명) (미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.))과 함께 사용될 수 있다.
EGFR 억제제는, 예를 들어 WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개), WO 98/14451 (1998년 4월 9일 공개), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개) 및 미국 특허 5,747,498 (1998년 5월 5일 허여)에 기재되어 있으며, 상기 물질은 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에서 사용될 수 있다. EGFR-억제제로는 모노클로날 항체 C225 및 항-EGFR 22맵(Mab) (미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 임클론 시스템즈 인코포레이티드(ImClone Systems Inc.)), 화합물 ZD-1839 (아스트라제네카(AstraZeneca)), BIBX-1382 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), MDX-447 (미국 뉴저지주 아난데일 소재의 메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)) 및 OLX-103 (미국 뉴저지주 소재의 화이트하우스 스테이션 소재의 메르크 앤드 컴퍼니(Merck & Co.)), VRCTC-310 (벤테크 리서치(Ventech Research)) 및 EGF 융합 독소 (매사추세츠주 홉킨튼 소재의 세라겐 인코포레이티드(Seragen Inc.))를 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다. 상기 및 기타 EGFR-억제제를 본 발명에서 사용할 수 있다.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-5416 및 SU-6668 (미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 수젠 인코포레이티드(Sugen Inc.))도 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들어 WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 (1999년 5월 3일 출원), WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 5,834,504 (1998년 11월 10일 허여), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 5,883,113 (1999년 3월 16 허여), 미국 특허 5,886,020 (1999년 3월 23일 허여), 미국 특허 5,792,783 (1998년 8월 11일 허여), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개), WO 97/32856 (1997년 9월 12일 공개), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개) 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 전문이 참고로 포함된다. 본 발명에 유용한 몇몇 특정 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862 (미국 워싱턴주 커클랜드 소재의 시트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)); 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 제넨테크 인코포레이티드의 항-VEGF 모노클로날 항체; 및 리보자임(Ribozyme, 콜로라도주 보울더 소재) 및 카이론(Chiron, 캘리포니아주 에머리빌 소재)의 합성 리보자임인 안지오자임이다. 상기 및 기타 VEGF 억제제를 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에서 사용할 수 있다.
erbB2 수용체 억제제, 예컨대 GW-282974 (글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)) 및 모노클로날 항체 AR-209 (미국 텍사스주 더 우드랜드 소재의 아로넥스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.)) 및 2B-1 (카이론), 예를 들어 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개), WO 97/13760 (1997년 4월 17일 공개), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 5,587,458 (1996년 12월 24일 허여) 및 미국 특허 5,877,305 (1999년 3월 2일 허여)에 나타낸 화합물이 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있으며, 상 기 문헌은 모두 본원에 전문이 참고로 포함된다. 본 발명에 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 60/117,341 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 60/117,346에 기재되어 있으며, 이들은 둘 다 본원에 전문이 참고로 포함된다. 전술한 PCT 출원, 미국 특허 및 미국 가출원에 기재된 erbB2 수용체 억제제 화합물 및 물질, 및 erbB2 수용체를 억제하는 다른 화합물 및 물질은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항종양 면역 반응을 증대시킬 수 있는 약제, 예컨대 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 약제; 및 항증식제, 예컨대 다른 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제 등을 비롯한 (여기에만 한정되지는 않음), 비정상 세포 성장 또는 암 치료에 유용한 기타 약제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 CTLA4 항체로는 본원에 전문이 참고로 포함된 미국 가출원 번호 60/113,647 (1998년 12월 23일 출원)에 기재된 것들이 포함되나, 기타 CTLA4 항체도 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실외에는 화학식 I에서 언급한 바와 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 들 수 있다. 전술한 동위원소 및(또는) 기타 원자들의 동위원소를 함 유하는 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 그 중에 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물들은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 중동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요조건을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물은 각각 독립적으로 본원에서 언급된 질환과 관련된 증상 및 비정상 세포 성장과 관련된 증상을 완화시키는데 있어 완화성 전-보조제/보조제 요법에 사용될 수 있다. 상기 요법은 단일요법일 수 있거나 또는 화학요법 및(또는) 면역요법과 함께 수행될 수 있다.
치환기 자체가 본 발명의 합성 방법과 상용될 수 없는 경우, 치환기는 이들 방법에서 사용된 반응 조건에 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 보호기는 상기 방법의 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 상기 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며; 그 예는 본원에 전문이 참고로 포함된 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에서 발견할 수 있다. 몇몇 경우에, 치환기는 본 발명의 방법에 사용되는 반응 조건하에서 반응성이 되도록 특별히 선택될 수 있다. 이러한 상황하에서, 반응 조건은 선택된 치환기를 본 발명의 방법에서 중간체 화합물에 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환기인 또다른 치환기로 전환시킨다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이에 기초하여 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 거울상이성질체 혼합물을 적합한 임의의 활성 화합물 (예를 들어, 알코올)과의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)하여 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 이러한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 고려된다.
본 발명의 화합물은 일부 예에서 호변 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변 이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 90％ 이상 광학적으로 순수한 형태, 즉, 90％ 이상의 단일 이성질체 (80％ 거울상이성질체 순도 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 순도 ("d.e.")), 보다 바람직하게는 95％ 이상 (90％ e.e. 또는 d.e.), 보다 더 바람직하게는 97.5％ 이상 (95％ e.e. 또는 d.e.), 가장 바람직하게는 99％ 이상 (98％ e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태로 사용된다.
또한, 화학식은 나타낸 구조의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태도 포함한다. 예를 들어, 화학식 I은 수화 및 비-수화된 형태 모두의 나타낸 구조의 화합물을 포함한다. 용매화물의 추가 예는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 들 수 있다.
약제가 고체인 경우, 당업자라면 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 명기한 화학식의 범위 내에 포함된다는 것을 알 것이다.
정의
본원에서 사용시, 하기 용어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 본원에서 그의 공개된, 비-제한적 의미로 사용된다.
용어 "비정상 세포 성장" 및 "과증식성 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"비정상 세포 성장"은 정상 세포의 비정상 성장 및 비정상 세포의 성장을 비롯한, 정상 조절 기작과 무관한 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 나타낸다. 상기 비정상 세포 성장에는 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현시키는, 양 성 및 악성 둘 다의 종양 세포 (종양); (2) 또다른 유전자에서의 종양유전자 돌연변이 결과 Ras 단백질이 활성화되는, 양성 및 악성 둘 다의 종양 세포; (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장이 포함되나, 여기에만 한정되지는 않는다. 상기 양성 증식성 질환의 예는 건선, 양성 전립선 비대증, 인간 파필로마 바이러스 (HPV) 및 망막증이다. "비정상 세포 성장"은 또한 효소 파네실 단백질 트랜스퍼라아제의 활성으로부터 야기되는 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 나타내며 이를 포함한다.
용어 "아실"은 카르보닐 관능성 (예를 들어, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴 등)을 통해 화합물에 부착된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 치환기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아미노 또는 알킬아미노기에 부착된 아실기를 나타내며, -C(O)-NH2 및 -C(O)-NRR'기 (여기서, R 및 R'은 알킬아미노에서 정의된 바와 같음)를 포함한다.
용어 "아실옥시"는 에스테르기 -OC(O)-R (여기서, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴임)을 나타낸다.
용어 "알케닐"은 알케닐 잔기의 E 및 Z 이성질체를 비롯한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알킬 잔기, 즉, 시클로알케닐을 포함한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1,4-부타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스- 2-에닐 등을 들 수 있다. 알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐렌"은 알케닐렌기의 E 및 Z 이성질체를 비롯한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2가 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 지방족기를 나타낸다. 알케닐렌기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 0-알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
용어 "알킬"은 선형, 환형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소기를 의미한다. "알킬"기는 임의의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 상기 알킬기는 2개 이상의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬 잔기는 3개 이상의 탄소 원자를 필요로 한다. 선형 또는 분지형 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, tert-아밀, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 -NRR'기 (여기서, R 및 R'은 수소 (단, R 및 R'은 모두 수소일 수 없음), 알킬 및 아릴기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R'은 함께 시클릭 고리계를 형성할 수 있음)를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 지방족기를 나타낸다. 후자의 기는 또한 보다 특히 시클로알킬렌기로 언급될 수 있다. 알킬렌기는 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬티오"는 임의로 치환된 알킬 티오기, 알킬-S-를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 알키닐기의 예로는 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 2-메틸부트-2-이닐, 헥스-2-이닐 등을 들 수 있다. 알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아미드"는 -C(O)N(R')(R") (여기서, R' 및 R"은 각각 상기에 정의된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R' 및 R"은 질소와 함께 환형화되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성함)기를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2기를 나타낸다.
용어 "항신생물제"는 신생물의 성장을 억제 또는 예방, 또는 악성 (암) 세포의 변이 및 증식을 억제할 수 있는 약제를 나타낸다.
용어 "방향족"은 다중 콘쥬게이트된 이중 결합을 포함하는 화합물 또는 잔기를 나타낸다. 방향족기의 예로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리계를 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
용어 "아릴" (Ar)은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소로부터 수소 하나를 제거하여 얻어진 유기기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 아릴기는 4 내지 20개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 원 자를 갖는다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 하기의 기를 들 수 있다:
Figure 112006044155076-PCT00023
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-를 의미한다.
용어 "아릴티오"는 아릴 티오기, 아릴-S-를 의미한다.
용어 "카르바모일" 또는 "카르바메이트"는 -O-C(O)-NRR" (여기서, R 및 R"은 수소, 알킬 및 아릴기로부터 독립적으로 선택되고; R 및 R"은 함께 시클릭 고리계를 형성할 수 있음)기를 나타낸다.
용어 "카르보시클릴"은 임의로 치환된 시클로알킬 및 아릴기를 포함한다. 용어 "카르보시클릴"은 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클로알케닐 잔기를 포함한다.
용어 "카르복시 에스테르"는 -C(O)OR (여기서, R은 알킬 또는 아릴임)를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 탄소와 수소만을 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭기를 나타내고, 포화, 부분 불포화 또는 완전히 불포화될 수 있다. 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 3 내지 12개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬기 의 예로는 하기의 기를 들 수 있다:
Figure 112006044155076-PCT00024
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐 및 할로알콕시는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함하고, 이는 하나 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된다.
용어 "헤테로알킬" "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하고, 이는 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 주쇄 원자를 갖는다.
용어 "헤테로아릴" (헤테로Ar)은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 나타낸다. 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 또는 비융합될 수 있다. 아릴기의 예로는 하기의 기를 들 수 있다.
Figure 112006044155076-PCT00025
용어 "헤테로시클릴"은 O, S 및 N으로부터 각각 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 4 내지 10개의 원자를 갖되, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 0 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로시클릭기로는 그의 고리계에 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하는 반면, 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 4원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유도된)이다. 5원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로시클릭기의 예는 피리딜이고, 10원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히디노딘, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥사파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴롤리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기한 기는 상기에 열거된 기로부터 유도된 바와 같이, 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (모두 N-부착), 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착)일 수 있다. 헤테로시클릭기로는 벤조-융합된 고리계, 및 1 또는 2개의 옥소(=O) 잔기로 치환된 고리계, 예컨대 피롤리딘-2-온을 들 수 있다. 헤테로시클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭"은 헤테로시클로알킬기와 헤테로아릴기 모두를 포함한다.
"헤테로시클로알킬"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤 테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 나타낸다. 상기 기는 아릴 또는 헤테로아릴과 함께 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 하기의 기를 들 수 있다.
Figure 112006044155076-PCT00026
용어 "5원 헤테로시클릭", "5 또는 6원 헤테로시클릭", "5 내지 8원 헤테로시클릭", "5 내지 10원 헤테로시클릭" 또는 "5 내지 13원 헤테로시클릭"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함하고, 여기에서 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 각각 5, 6, 5 내지 8, 5 내지 10 또는 5 내지 13개의 원자를 갖는다.
용어 "원 고리"는 임의의 시클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
용어 "신생물"은 문헌 [Stedman's Medical Dictionary 25th Edition (1990)] 에 정의된 바와 같고, 정상 세포보다 빠른 세포 증식으로 성장하고, 새로운 성장 중지를 유발하는 자극 후에도 성장을 계속하는 비정상 조직을 나타낸다. 신생물은 정상 조직과 비교하여 구조적 조직화 및 기능적 조정의 일부 또는 완전한 결여를 나타내고, 일반적으로 양성 (양성 종양) 또는 악성 (암)일 수 있는 뚜렷한 덩어리를 형성한다.
"임의로 치환된" 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우 "임의로 치환된" 기의 치환기로는 하기 군 또는 그의 명시된 아집단으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다: (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)할로알케닐, (C2-C6)할로알키닐, (C3-C6)시클로알킬, 페닐, (C1-C6)알콕시, 페녹시, (C1-C6)할로알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬티오, 페닐-S-, 옥소, (C1-C6)카르복시에스테르, (C1-C6)카르복사미도, (C1-C6)아실옥시, H, 할로겐, CN, NO2, NH2, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, (C1-C6)카르바메이트 및 (C1-C6)우레아. 임의로 치환된 기는 비치환되거나 (예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환되거나 (예를 들어, -CF2CF3), 단일 치환되거나 (예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전한 치환 및 단일 치환 사이의 수준으로 치환 (예를 들어, -CH2CF3)될 수 있다.
용어 "옥소"는 "0"기를 의미한다.
용어 "퍼할로"는 지방족 또는 아릴기 상에 C-H 결합이 모두 C-할로 결합으로 치환된 기를 나타낸다. 퍼할로알킬기의 예로는 -CF3 및 -CFCl2를 들 수 있다.
용어 "치환된"은 해당 기, 예를 들어 알킬기 등이 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다.
용어 "우레일" 또는 "우레아"는 -N(R)-C(O)-NR'R" (여기서, R, R' 및 R"은 수소, 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되고; R-R', R'-R" 또는 R-R" 각각은 함께 시클릭 고리계를 형성할 수 있음)기를 나타낸다.
제약 제형 및 조성물
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 본 발명은 N-옥시드, 제약상 허용가능한 용매화물, 및 이러한 화합물 및 용매화물의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
용어 "제약상 허용가능한"은 약리학적으로 허용되며 약제를 투여받는 대상에게 실질적으로 무독성임을 의미한다.
"제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상 또는 그의 생리학상 허용가능한 염과 기타 화학 성분, 예컨대 생리학상 허용가능한 담체 및(또는) 첨가제의 혼합물을 나타낸다. 제약 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
"제약상 허용가능한 담체"는 유기체에 상당한 또는 다르게는 용인되지 않는 자극을 유발하지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 용인되지 않게 없애지 않는 담체 또는 희석제를 나타낸다.
"첨가제"는 일반적으로 제약 조성물에 첨가되거나 또는 다르게는 화합물의 투여를 보다 용이하게 하기 위해 비히클로서 사용되는 되는 물질, 종종 불활성 물질을 나타낸다. 첨가제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분의 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
"제약상 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하며, 생물학적으로 또는 다르게는 해롭지 않은 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나 충분히 염기성이거나 또는 둘 모두인 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용가능한 염을 생성할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염, 컨대 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세 테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 클리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 포함한 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 제약상 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 인산 등으로 처리하거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술포산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 카르보네이트, 비카르보네이트, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 화학식 I의 화합물에 대안적으로 또는 그 이외에, 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 염은 때때로 본원에서 총칭적으로 "활성제" 또는 "약제"로 지칭된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 형태를 본 발명의 목적에 사용할 수 있다는 것을 알 것이다.
단백질 키나아제의 조정 또는 조절에 의해 매개된 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 본 발명의 활성제를 사용할 수 있다. "유효량"이란 진핵 세포, 예를 들어 포유동물, 곤충, 식물 또는 진균 세포의 증식을 상당히 억제하고(거나) 탈분화를 예방하고, 언급된 용도, 예를 들어 특정 치료에 효과적인 약제의 양을 의미한다.
본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 예방용 및(또는) 치료용으로 투여될 수 있다. 치료 용도에서 상기 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 증식성 장애 또는 질병 (여기에만 한정되지는 않음)를 이미 앓고 있는 환자에게 증식성 장애 또는 질병의 증상을 치료 또는 적어도 부분적으로 정지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이를 수행하기에 적합한 양이 "치료 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 상기 용도를 위한 유효량은 증식성 장애 또는 질병의 중증도 및 경과, 사전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 예방 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 증식성 장 애 또는 질병에 민감하거나 또는 다르게는 위험성이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 상기 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 좌우된다. 당업자라면 이러한 치료 유효량 또는 예방 유효량을 일반적인 실험 (예를 들어, 투여량 증가 임상 실혐)으로 결정할 수 있을 것으로 여겨진다.
용어 "증대" 또는 "증대된"은 효능 또는 지속성 면에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제의 효과를 증대시키는 것과 관련하여 용어 "증대된"은 효능 또는 지속성 면에서 계 (예를 들어, 종양 세포) 내 다른 치료제의 효과를 증대시키거나 연장시키는 능력을 나타낸다. 본원에 사용된 "증대된 유효량"은 원하는 계 (예를 들어, 환자의 종양 세포)에서 또다른 치료제의 유효량을 향상시키는 적합한 양을 나타낸다. 환자에서 사용될 때, 상기 용도를 위한 유효량은 증식성 장애 (여기에만 한정되지는 않지만, 예를 들어 암)의 중증도 및 경과, 사전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 당업자라면 이러한 향상된 유효량을 일반적인 실험으로 결정할 수 있을 것으로 여겨진다.
환자의 질병이 개선될 때, 필요한 경우 유지 용량을 투여한다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 모두를 개선된 증식성 장애 또는 질병이 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 질환의 증상이 임의로 재발하는 경우 장기간에 걸친 간헐 치료를 요구할 수 있다.
상기 양에 상응하는 해당 약제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 수용자의 속성 (예를 들어, 체중)과 같은 요인들에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고, 그 경우의 특정 주변 상황에 따라, 예를 들어 투여되는 특정 약제, 투여 경로, 치료할 질병 및 치료할 대상 또는 수용자를 비롯한 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다. "치료하는"은 하나 이상의 키나아제, 예를 들어 티로신 키나아제와 같은 단백질 키나아제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 대상, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 적어도 질환 상태의 완화를 의미하며, 특히 포유동물이 질환 상태를 갖는 소인이 있는 것으로 밝혀졌지만 상기 질환을 가진 것으로 진단되지는 않은 경우, 상기 질환 상태가 포유동물에서 발병하는 것을 예방하고; 상기 질환 상태를 조절 및(또는) 억제하고(거나); 상기 질환 상태를 완화시키는 것을 포함한다.
세포 증식을 효과적으로 조정, 조절 또는 억제하는 약제가 바람직하다. 특정 기작의 경우, 특히 CDK 착제와 관련된 단백질 키나아제 활성의 억제 및 혈관신생 및(또는) 염증을 억제하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 예를 들어 포유동물 조직에서 단백질 키나아제 활성을 조절 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 항증식제로서의 약제의 활성은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 MTT 분석에서 전세포 배양을 이용하여 쉽게 측정된다. 키나아제 활성과 같은 단백질 키나아제 활성의 조절제로서 화학식 I의 화합물의 활성은 생체내 및(또는) 시험관내 분석을 비롯한, 당업자가 이용가능한 임의의 방법에 의해 측 정할 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석법의 예로는 국제 공개공보 WO 99/21845; 문헌 [Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801, 1998; Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materails and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany) (1995)]; 국제 공개공보 WO 97/34876; 및 국제 공개공보 WO 96/14843에 기재된 방법을 들 수 있다. 상기 특성은, 예를 들어 하기 실시예에서 나타낸 하나 이상의 생물학적 시험 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
본 발명의 활성제는 하기에 기재된 바와 같이 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 조절, 조정 또는 억제에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용가능한 불활성 담체 또는 희석제를 포함한다. 제약 조성물의 한 실시양태에서, 항증식성을 포함한 치료 이점을 제공하기 위해 효과적인 수준의 화학식 I의 화합물을 제공한다. "효과적인 수준"이란 증식이 억제되거나 제어되는 수준을 의미한다. 이들 조성물은 투여 방식, 예를 들어 비경구 또는 경구 투여에 적합한 단위-투여형으로 제조된다.
화학식 I의 화합물은 활성 성분으로서 치료 유효량의 약제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)를 통상적인 방법에 따라 적합한 제약 담체 또는 희석제와 조합하여 제조된 통상적인 투여형으로 투여될 수 있다. 상기 방법은 목적 제제에 적합한 성분들을 혼합하고, 과립화하고, 압착하거나 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
사용되는 제약 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 유사 하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지되어 있는 시간-지연 또는 시간조절-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
다양한 제약 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고체 담체를 사용하는 경우, 제제를 분말 또는 펠릿 형태 또는 트로키제 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 정제화할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있으나, 일반적으로 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 병에 담긴 멸균 주사액 또는 현탁액, 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
안정한 수용성 투여형을 수득하기 위해, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 유기 또는 무기산의 수용액, 예컨대 숙신산 또는 시트르산의 0.3M 용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태를 이용할 수 없는 경우, 약제는 적합한 공용매 또는 공용매 혼합물에 용해시킬 수 있다. 적합한 공용매의 예로는 총 부피의 0 내지 60％ 범위 농도의 알콜, 프로필렌 클리콜, 폴리에틸렌 클리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 들 수 있으나, 여기에만 한정되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고 물로 희석한다. 상기 조성물은 또한 물 또는 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적합한 수성 비히클 중의 염 형태의 활성 성분의 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 약제의 실제 투여량은 사용되는 특정 착제, 제 형화될 특정 조성물, 투여 방식 및 치료할 특정 부위, 수용자 및 질환에 따라 달라질 것을 알 것이다. 질병의 주어진 상황에 대한 최적 투여량은 약제에 대한 실험 데이타를 고려하여 통상적인 투여량-결정 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 예시적인 일일 용량은 적합한 간격으로 반복되는 치료 과정과 함께 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 ㎎이다.
본 발명의 조성물은 제약 조성물을 제조하기 위해 일반적으로 공지되어 있는 방식, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 유폐 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다.
적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 주사의 경우, 본 발명의 약제는 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충액, 예컨대 행크스(Hank's)액, 링거액 또는 생리 식염수 완충액 중에서 수용액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당업계에 공지된 제약상 허용가능한 담체와 화합물을 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 환자에 의해 경구 섭취되기 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능케 한다. 경구용 제약 제제는 활성 성분 (약제)과 혼합된 고체 부형제를 이용하여, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제로는 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 및 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 들 수 있다. 원한다면, 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅을 제공한다. 이를 위해, 아라비아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 클리콜 및(또는) 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는, 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 약제의 상이한 조합물을 확인하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 제제로는 젤라틴으로 제조된 밀어넣는(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 들 수 있다. 밀어넣는 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및(또는) 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의으로 안정화제와 함께 약제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 약제는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 클리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 상기 투여 에 적합한 투여형이어야 한다. 구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 갖는다.
비강내 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 외양의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 캡슐 및 젤라틴 카트리지를 제형화할 수 있다.
화합물은 주사에 의해, 예를 들어 거환 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기에 단위-투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 제형은 수용성 형태의 약제의 수용액을 포함한다. 또한, 약제의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포솜을 들 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오 스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 약제를 함유할 수 있다.
눈에 투여하기 위해, 약제는 화합물이 충분한 기 간동안 눈의 표면과 접촉한채 유지되어 이들이 각막 및 눈의 내부 도메인, 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 안구방수, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막에 침투하도록 제약상 허용가능한 안과용 비히클에 의해 전달된다. 제약상 허용가능한 안과용 비히클은 연고, 식물성유 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유리체액 및 안구방수에 직접 주입될 수 있다.
다르게는, 약제는 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열물질-비함유수로 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다. 상기 화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌약 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
전술한 제형 이외에, 약제는 또한 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 상기 지속성 제형은 체내삽입 (예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로), 또는 이온-교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 거의 불용성 유도체로서, 예를 들어 거의 불용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물에 대한 제약 담체의 예는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수- 혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 상기 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중 부피에 근접한, 3％ (w/v) 벤질 알콜, 8％ (w/v)의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65％ (w/v)의 폴리에틸렌 클리콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템 (VPD:5W)은 수용액 중 5％ 덱스트로스로 1:1 희석된 VPD를 함유한다. 상기 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 전신 투여시 그 자체로 낮은 독성을 유발한다. 당연히, 공용매 시스템의 분율은 그 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않고 상당히 변화될 수 있다. 또한, 공용매 성분들의 속성도 달라질 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제를 폴리소르베이트 80대신 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 클리콜의 분획 크기도 달라질 수 있으며; 폴리에틸렌 클리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 대신 다른 생체상용성 중합체를 사용할 수 있고; 덱스트로스 대신 다른 당 또는 폴리사카라이드를 사용할 수 있다.
다르게는, 소수성 제약 화합물에 대한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포솜 및 에멀젼이 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매도 또한 사용될 수 있지만, 통상적으로 독성이 더 높다. 또한, 상기 화합물들은 서방형 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방g형 물질이 입증되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 화합물을 수 주에서 100일에 이르기까지 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 방법을 이용할 수 있다.
제약 조성물은 또한 적합한 고체- 또는 겔-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 클리콜과 같은 중합체를 들 수 있다.
본 발명 화합물 중 일부는 제약상 상용가능한 상대 이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 제약상 허용가능한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 비롯한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리-염기 형태보다 수성 또는 기타 양자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다.
본 발명의 약제는 공지된 항암 치료제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신과 같은 DNA 상호작용제; 에토포시드와 같은 토포아이소머라아제 II 억제제; CPT-11 또는 토포테칸과 같은 토포아이소머라아제 I 억제제; 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론과 같은 튜뷸린 상호작용제; 타목시펜과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 및 메토트렉세이트와 같은 항대사물질과 함께 유용할 수 있다. 이들은 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 순차적으로 투여되는 경우, 약제들은 공지된 항암제 또는 세포독성제를 투여하기 전이나 후에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학요법제"는 예를 들어 호르몬제, 항대사물질, DNA 상호작용제, 튜뷸린-상호작용제 및 아스파라기나아제 또는 히드록시우레아와 같은 기타의 것을 포함한다.
DNA-상호작용제로는 알킬화제, 예컨대 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트 레타민; DNA 가닥-손상제, 예컨대 블레오마이신; 삽입 토포아이소머라아제 II 억제제, 예컨대 닥티노마이신 및 독소루비신; 비삽입 토포아이소머라아제 II 억제제, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드; 및 DNA 작은 홈 결합제 플리카미딘을 들 수 있다.
알킬화제는 세포 DNA, RNA 또는 단백질 분자, 또는 작은 아미노산, 글루타티온, 또는 유사 화학물질과 함께 공유결합성 화학 첨가제를 형성할 수 있다. 전형적인 알킬화제의 예로는 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드; 아지리딘, 예컨대 티오테파; 메탄 술포네이드 에스테르, 예컨대 부술판; 니드로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신; 백금 착제, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴; 생체환원 알킬제, 예컨대 미토마이신, 및 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민을 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다. DNA 가닥-손상제로는 예를 들어 블레오마이신을 들 수 있다.
DNA 토포아이소머라아제 II 억제제로는 삽입제, 예컨대 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신 및 미톡산트론; 및 비삽입제, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 들 수 있다.
DNA 작은 홈 결합제의 예는 플리카마이신이다.
항대사물질은 일반적으로 핵산의 생성을 방해하여, 이에 따라 2개의 주 기작 중 하나기 세포 성장을 방해한다. 특정 약물은 DNA 합성 전구체인 데옥시리보뉴클레오시드 트리포스페이트의 생성을 억제하여, DNA 복제를 억제한다. 이러한 화합 물의 예는 퓨린 또는 피리미딘 유사체이고, 동화 뉴클레오시드 경로에 투입된다. 이들 유사체는 이어서 정상 대응체 대신 DNA 또는 RNA로 치환된다.
화학요법제로서 유용한 항대사물질로는 폴레이트 길항제, 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 피리미딘 길항제, 예컨대 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈 및 플록스우리딘; 퓨린 길항제, 예컨대 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 및 리보뉴클레오티드 환원 효소 억제제, 예컨대 히드록시우레아를 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
튜뷸린 상호작용제는 튜뷸린, 중합하여 세포 마이크로튜뷸린을 형성하는 단백질 상의 특정 부위에 결합하여 작용한다. 마이크로튜뷸린은 중요한 세포 구조 단위이고, 세포 분열에 필요하다. 상기 치료제는 마이크로튜뷸린의 형성을 방해한다. 튜뷸린-상호작용제의 예로는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 알카노이드 및 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)) 모두를 들 수 있다.
호르몬제는 또한 암 및 종양의 치료에 유용하지만, 악성 B 세포의 경우에는 유용하지 않다. 이는 호르몬 감수성 종양에 사용되고, 일반적으로 천연 공급원으로부터 유도된다. 호르몬제로는 에스트로겐, 접합된 에스트로겐 및 에티닐 에스트라디올 및 디에틸 스틸베스테롤, 클로르트리아니센 및 이데네스트롤; 프로게스틴, 예컨대 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 및 메게스트롤; 및 안드로겐, 예컨대 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트; 플루옥시메스테론 및 메틸테스토스테론을 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
아드레날 코르티코스테로이드는 천연 아드레날 코르티솔 또는 히드로코르티 손으로부터 유도되고, 악성 B 세포 치료에 사용된다. 이는 유사분열을 억제하는 일부 능력 및 DNA 합성을 중지시키는 능력 뿐만 아니라 소염 이점 때문에 사용된다. 상기 화합물로는 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론을 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
황체 형성 호르몬 방출 호르몬제 또는 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬 길항제는 전립선암 치료에 우선적으로 사용된다. 이들로는 류프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트를 들 수 있다. 이는 고환에서 스테로이드의 생합성을 예방한다.
항호르몬 항원으로는 예를 들어 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜, 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드; 및 항아드레날제, 예컨대 미토탄 및 아미노 글루테티미드를 들 수 있다.
기타 약제로는 히드록시우레아 (효소 리보뉴클레오티드 환원효소의 억제를 통해 주로 작용하는 것으로 나타남) 및 아스파라기나아제 (아스파라긴을 아스파르트산으로 전환하여 단백질 합성을 억제하는 효소)를 들 수 있다.
제발린(Zevalin; 상표명) (IDEC 파마슈티칼즈 코포레이션(Pharmaceuticals Corp.)) 및 벡사르(Bexxar; 상표명) (코릭사 인코포레이티드(Corixa, Inc.))를 비롯한 (여기에만 한정되지는 않음) 방사선 표지 항체; 신생물에 의해 발현되는 항원을 인지하는 항체 또는 항체 단편과 커플링된 임의의 기타 방사성 동위 원소 (예를 들어, 90Y 및 131I)의 사용; 환자에게 외부 광선 조사 또는 방사선을 투여하는 임의 의 기타 방법이 암 요법제의 범주 내에 포함된다.
또한, 세포독소에 연결된 항체 또는 항체 단편을 비롯한 (여기에만 한정되지는 않음) 세포독소, 또는 종양 세포에 세포독성제를 선택적으로 전달하는 임의의 기타 방법이 암 요법제의 범주 내에 포함된다.
또한, 선택적 DNA 파괴 방법, 또는 예를 들어 나노 입자를 비롯한 종양 세포에 열을 가하는 임의의 방법이 암 요법제의 범주 내에 포함된다.
예를 들어 리툭산(Rituxan; 상표명) (IDEC 파마슈티칼즈 코포레이션) 및 헤르셉틴(Herceptin; 상표명) (제넨테크)을 비롯한, 종양 세포를 죽이거나 고갈시킬 수 있는 표지되지 않은 항체 또는 항체 단편의 사용이 암 요법제의 범주 내에 포함된다.
약제는 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하여 당업계에 공지된 일반적인 기술을 이용한, 하기에 기재된 반응 루트 및 합성 반응식을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물의 제조는 하기 실시예에 자세히 기재되어 있지만, 기재된 화학 반응을 용이하게 개조하여 다수의 본 발명의 기타 항-증식제 또는 단백질 키나아제 억제제를 제조할 수 있다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에가 명백한 변형, 예를 들어 간섭기의 적합한 보호, 당업계에 공지된 기타 적합한 시약으로의 변화, 또는 반응 조건의 일반적인 변형으로 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 또는 당업계에 일반적으로 공지된 기타 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 허용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 I의 화합물은 VEGFR2의 길항제로서 작용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않는 한, 연결된 고리는 표적 단백질의 활성 부위에서 적합한 공간-채움 및 정전기 상보성을 제공하는 것으로 생각된다: 퀴놀린 잔기의 존재는 퀴놀린 고리 (하기에 나타냄)의 6 또는 7-위치 상에 에테르 연결 가용성 기의 도입으로 예시된 구조적 이점을 제공한다.
Figure 112006044155076-PCT00027
또한, 임의의 특정 이론에 제한되지 않는 한, 퀴놀린 고리의 6 및 7 위치에 치환기의 도입으로 인한 물리-화학적 변화로는 제조된 화합물의 수용성 및 (FGF에 대한) 선택성 증가 및 약물동력학, 역학 및 대사 (PDM) 특성에서 바람직한 변화를 들 수 있고, 여기에만 한정되지는 않는다.
하기에 기재된 실시예에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 나타낸 것이며, 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다. 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Compony) 또는 랭카스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 상업적 공급처로부터 구입하였으며, 달리 언급하지 않는 한 더이상 정제하지 않고 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디옥산은 알드리치로부터 구입하고, 슈어(Sure) 밀봉 병에 있었으며, 수령된 대로 사용하였다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 당업자에게 용이하게 공지된 표준 방법을 이용하여 정제하였다.
하기에 나타낸 반응은 일반적으로 상온 (달리 언급하지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압하에서 또는 건조관을 사용하여 무수 용매중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 주사관을 통해 물질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조 및(또는) 가열 건조시켰다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)는 유리 배면의 실리카 겔 60 F 254 플레이트 (애날테크(Analtech), 0.25 ㎜) 상에서 수행하였으며, 적합한 용매비 (v/v)로 용출하고, 경우에 따라 표시하였다. 반응은 TLC로 분석하였으며 출발 물질의 소모에 의한 판단으로 종료하였다.
TLC 플레이트의 가시화는 p-아니스알데하이드 분무 시약 또는 포스포몰리브드산 시약 (에탄올 중 20 중량％, 알드리치 케미칼)을 사용하여 수행하고, 가열로 활성화하였다. 후처리는 전형적으로 반응 부피를 반응 용매 또는 추출 용매로 배가시킨 후, 달리 언급하지 않는 한 추출 부피의 25 부피％를 이용하여 언급된 수용액으로 세척함으로써 수행하였다. 생성물 용액은 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고, 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시키고, 용매를 진공하에서 제거한다는 것을 주의해야 한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923, 1978]는 달리 언급하지 않는 한 베이커(Baker) 등급의 플래시 실리카 겔 (47 내지 61 ㎛) 및 약 20:1 내지 50:1의 실리카 겔:조질 물질 비를 이용하여 수행하였다. 가수소분해는 실시예에 언급된 압력에서 또는 주위 압력에서 수 행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동되는 브루커(Bruker) 기기 상에서 기록하였으며, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 작동하는 기기 상에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 기준물로서 클로로포름 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 CD3OD (3.4 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 경우에 따라 내부적으로 테트라메틸실란 (0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액 (ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중성을 기록할 때, 하기 약어를 사용한다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (광범위), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어지는 경우 헤르츠 (Hz)로 기록하였다.
적외선(IR) 스펙트럼은 순수한 오일로서, KBr 펠릿으로서, 또는 CDCl3 용액으로서 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 분광계 상에서 기록하였으며, 주어지는 경우 파수 (㎝-1)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LSIMS 또는 전기분무를 이용하여 수득하였다. 모든 융점 (mp)은 보정되지 않은 것이다.
퀴놀린 유사체의 제조에 이용되는 일반 합성 반응식
Figure 112006044155076-PCT00028
상기 반응식에서, R은 화학식 I에서 정의된 R6 치환기이다. 문헌 1) [J. Am. Chem. Soc., 68, 1204-1208, (1946)], 2) [J. Am. Chem. Soc., 68, 113-116, 1946] 참조.
A. 화합물 I-D의 제조
치환된 아닐린 I-A (1 당량)와 디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트 I-B (1 당량)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 두고, 오일조에서 가열하였다. 오일조의 온도가 약 135 ℃에 도달하면, EtOH가 발생하고, 이를 응축기로 수집하였다. 상기 반응물을 160 ℃에서 40 분 동안 가열하여 I-C를 수득하였다. 반응 플라스크를 오일조로부터 제거하였다. 페닐 에테르 (반응 혼합물의 약 2배 부피)를 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 플라스크를 270 ℃로 미리 가열한 오일조에 두었다. 반응 혼합물을 교반하고, 240 내지 245 ℃ (플라스크 내 반응물의 온도)로 15 분 동안 가열하였다. 반응 플라스크의 가열을 중지하고, 헥산에 서서히 부었다. 여과하여 화합물 I-D를 수집하고, 헥산으로 세척하여 페닐 에테르를 제거하였다. 화합물 I-A로부터 출발하여 화합물 I-D를 수득한 반응의 수율은 일반적으로 60 내지 90％의 범위였다.
B. 화합물 I-E의 제조
H2O/OH(CH2)2OH (1:1) 60 ml 중 화합물 I-D (5 g) 및 KOH (3 당량)의 용액을 밀봉한 용기 (XP-500 플러스 베셀(Plus vessel))에 두었다. 상기 반응물을 220 내지 240 psi의 압력하에 30 분 동안 200 ℃에서 마이크로파 (MARS 5 마이크로웨이브 시스템(Microwave System))로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O (100 ml)에 부었다. 용액을 2N HCl을 이용하여 pH 약 6으로 산성화하고, NaCl로 포화하고, THF (3 X 200 ml)로 추출하였다. 합한 오일층을 염수로 세척하고, 농축하여 화합물 I-E를 수득하였다 (수율 80％ 초과).
C. 화합물 I-F의 제조
화합물 I-E를 순수한 POCl3 (과량)에 용해하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공에서 증발 제거하였다. 잔류물을 NH4OH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 3:1 내지 1:1 헥산/EtOAc를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-F를 수득하였다 (70 내지 90％).
Figure 112006044155076-PCT00029
건조 DMSO 중 4-클로로퀴놀린 II-A (1 당량), 4-히드록실벤조푸란 (여기서, X = O) II-B (1 당량) 및 Cs2CO3 (1.5 내지 2 당량)의 용액을 120 내지 130 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 암갈색 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 2 내지 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 II-C를 50 내지 90％의 수율로 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00030
EtOH/ClCH2CH2Cl (1:1)의 혼합 용매 중 4-클로로퀴놀린 III-A (1 당량), 5-아미노-N,2-디메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 III-B (1 당량) 및 디옥산 중 HCl (1.0 당량)의 용액을 80 내지 90 ℃로 2 내지 6 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 2 내지 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 III-C를 50 내지 90％의 수율로 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00031
(i) 방법 IV(i)
화합물 IV-A (1 당량)를 최종 SOCl2 (과량)에서 2 분 동안 환류 가열하였다. SOCl2 초과량을 진공에서 증발 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 상기 용액에 Et3N (3 당량) 및 상응하는 아민을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 세척하고 (염수), 농축하였다. 잔류물을 2 내지 10％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC (20 내지 70％ CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 IV-B를 수득하였다.
(ii) 방법 IV(ii)
디클로로메탄 중 화합물 IV-A (1 당량)의 용액에 염화옥살릴 (5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 상기 용액에 Et3N (3 당량) 및 상응하는 아민을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 세척하고 (염수), 농축하였다. 잔류물을 2 내지 10％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC (20 내지 70％ CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 IV-B를 수득하였다.
(iii) 방법 IV(iii)
DMF 중 화합물 IV-A (1 당량)의 용액에 Et3N (1.5 당량) 및 HATU (1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 상기 용액에 상응하는 아민을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 세척하고 (염수), 농축하였다. 잔류물을 2 내지 10％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC (20 내지 70％ CH3CN/H2O)로 정제하여 화합물 IV-B를 수득하였다.
실시예 1
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민의 제조
Figure 112006044155076-PCT00032
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00033
혼합 용매 (EtOH/디클로로에탄, 1:1,6 ml) 중 4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 1-A (158 mg, 0.68 mmol), 2-메틸-1H-인돌-5-아민 1-B (100 mg, 0.68 mmol), 디옥산 중 4N HCl (0.25 ml, 1.0 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 밤새 90 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, DMSO 2 ml에 용해하였다. 상기 용액을 HPLC (디오넥스 시스템(Dionex System), 20 내지 60％ CH3CN/H2O, 30 분)로 정제하여 N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 1 40 mg을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00034
실시예 2
8-클로로-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴놀린-4-아민의 제조
Figure 112006044155076-PCT00035
상기 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00036
실시예 3
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일) 퀴놀린-4-아민의 제조
Figure 112006044155076-PCT00037
상기 화합물을 실시예 1 및 반응식 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00038
실시예 4
5-[(7-클로로퀴나졸리니-4-일)아미노]-N,2-디메틸-1H-인돌-1-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00039
상기 화합물을 실시예 1 및 반응식 3에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00040
실시예 5
6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00041
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00042
I2 (40.9 g, 161.1 mmol)를 1 시간에 걸쳐 교반하면서 CHCl3 (850 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 CHCl3 200 ml 중 3-메톡시페놀 5-A (20 g, 161.1 mmol) 및 은 트리플루오로아세테이트의 반응 혼합물에 1.5 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 5％ Na2S2O3 (500 ml), 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 조 혼합물을 사염화탄소로 처리하여 2-요오도-5-메톡시페놀 5-B (13.6 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 남은 조 생성물을 CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5-B 28.2 g을 수득하였다.
무수 DMF 200 ml 중 화합물 5-B (14.6 g, 58.5 mmol), Cul (0.56 g, 2.9 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (74 ml, 585 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐 (II) (3.9 g, 5.5 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 프로핀 기체를 25 분 동안 버블링하였다. 프로핀을 수집하기 위해 벌룬을 두었다. 상기 반응 혼합물을 17 시간 동안 교반하면서 온도가 -78 ℃에서 실온이 되게 하였다. 상기 용액을 물 200 ml에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란 5-C (4.4 g, 수율 46％)를 수득하였다.
디클로로메탄 (250 ml) 중 AlCl3 (18 g, 135 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 염화옥살릴 (12 ml, 135 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 100 ml 중 5-C (4.38 g, 27 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaCl/얼음에 붓고, 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 화합물 5-D의 조 혼합물 (6.5 g)을 수득하였다.
수득한 조질의 5-D (6.5 g)를 정제하지 않고, THF 50 ml에 용해하였다. 상기 용액에 메틸아민 용액 (68 ml, THF 중 2.0 M)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하고, CH2Cl2/EtOAc (2:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5-E (3.38 g, 5-C로부터의 수율 57％)를 수득하였다.
디클로로메탄 50 ml 내 5-E (3.38 g, 15.4 mmol)의 용액을 -5 ℃로 냉각하였다. 여기에 CH2Cl2 (1.0 M) 중 BBr3 (31 ml, 30.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 -5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. BBr3 용액을 15 ml 더 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3/얼음에 부었다. 이어서, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 세척하고 (염수), MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물 5 (3.16 g, 99％)를 고체로서 수득하였다.
참조 문헌 [Het. 45 (6), 1997, 1137].
실시예 6
6-[(7-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제 조
Figure 112006044155076-PCT00043
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00044
3-요오도아닐린 6-A (10 g, 45.6 mmol) 및 디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트 6-B (10 g, 45.6 mmol)의 혼합물을 오일조에서 150 ℃로 40 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 서서히 EtOH 500 ml에 부었다. 여과하여 디에틸{[(3-요오도페닐)아미노]메틸렌}말로네이트 6-C (14.5 g, 수율 88％)를 백색 침전물로서 수집하였다.
화합물 6-C (14.5 g)를 트랩이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두고, 반응 중에 발생한 EtOH를 수집하였다. 페닐 에테르 (60 ml)를 플라스크에 첨가하였다. 현탁액이 230 ℃로 가열되었을 때, 상기 용액은 투명해졌고, EtOH가 발생하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 240 내지 250 ℃에 두고, 160 ℃로 냉각하고, 헥산 600 ml에 서서히 부었다. 에틸 4-히드록시-7-요오도퀴놀린-3-카르복실레이트 6-D (11.1 g, 수율 87％)가 침전되었고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고 (2 회), 건조하였다.
화합물 6-D (6.0 g)를 MeOH (100 ml) 및 THF (30 ml)의 혼합 용매 중 20％ LiOH (100 ml)로 실온에서 밤새 처리하였다. 상기 용액을 AcOH로 산성화하였다. 여과하여 4-히드록시-7-요오도퀴놀린-3-카르복실산 6-E (5.6 g, 100％ 수율)를 고체로서 수득하였다.
화합물 6-E (5.5 g)를 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 두고, 오일조에서 N2하에 280 ℃로 15 분 동안 가열하였다. 7-요오도퀴놀린-4-올 6-F (4.6 g, 수율 99％)를 고체로서 수득하였다.
화합물 6-F (4.5 g)를 POCl3 30 ml에 용해하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공하에 증발 제거하였다. 잔류물을 NH4OH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하여 4-클로로-7-요오도퀴놀린 6-G 3.95 g (수율 80％)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMSO (5 ml) 중 화합물 6-G (500 mg, 1.7 mmol), 6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 6-H (354 mg, 1.7 mmol) (실시예 5의 생성물) 및 Cs2CO3 (920 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1 내지 1:1)로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래 피로 추출하여 표제 화합물 6 (427 mg, 수율 54％)을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00045
실시예 7
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00046
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00047
DMF (2 ml) 중 6-[(7-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 7-A (60 mg, 0.13 mmol), 피리딘-4-일보론산 7-B (18 mg, 0.14 mmol), 2M K2CO3 용액 (0.2 ml, 0.39 mmol) 및 [(C6H5)3P]4Pd (10 mg)의 용액을 90 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 여과하고, CH3CN/H2O (ACOH 0.1％) 40 내지 80％를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물 7 (13 mg)을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00048
실시예 8
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00049
상기 화합물을 적합한 보론산(피리딘-3-일보론산)을 사용하여 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00050
실시예 9
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00051
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00052
DMF (2 ml) 중 6-[(7-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 9-A (60 mg, 0.13 mmol), 2-(트리부틸스태닐)피리딘 9-B (16 mg, 0.14 mmol) 및 [(C6H5)3P]4Pd (10 mg)의 용액을 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 여과하고, CH3CN/H2O (ACOH 0.1％) 40 내지 80％를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물 9를 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00053
실시예 10
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00054
상기 화합물을 반응식 1, 2 및 4의 방법 및 실시예 5 내지 7에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00055
실시예 11
N-2-디메틸-5-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일]아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00056
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00057
DMF (5 ml) 중 4-클로로-7-요오도퀴놀린 11-A (500 mg, 1.73 mmol), 피리딘-4-일보론산 11-B (212 mg, 1.73 mmol), 2M K2CO3 용액 (2.6 ml, 5.19 mmol) 및 [(C6H5)3P]4Pd (100 mg)의 용액을 90 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 헥산/EtOAc (1/1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11-C 193 mg을 수득하였다.
EtOH/Cl(CH2)2Cl (1/1)의 혼합 용액 3 ml 중 화합물 11-C (70 mg, 0.29 mmol), 5-아미노-N,2-디메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 11-D (59 mg, 0.29 mmol) 및 2N HCl (0.2 ml, 0.34 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 표제 화합물 11 (20 mg)을 30 내지 60％ CH3CN/H2O (0.1％ AcOH)를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 단리하였다.
Figure 112006044155076-PCT00058
실시예 12
N,2-디메틸-5-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00059
상기 화합물을 하기에 나타낸 합성 반응식 및 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00060
실시예 13
6-{[7-(2-푸릴)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00061
상기 화합물을 실시예 7 내지 9의 제조에서 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00062
실시예 14
N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00063
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00064
DMF (5 ml) 중 4-클로로-7-요오도퀴놀린 14-A (500 mg, 1.73 mmol), 피리딘-3-일보론산 14-B (212 mg, 1.73 mmol), 2M K2CO3 용액 (2.6 ml, 5.19 mmol) 및 [(C6H5)3P]4Pd (100 mg)의 용액을 90 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 여과하고, EtOAC로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 헥산/EtOAC (1/1)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14-C 234 mg을 수득하였다.
EtOH/Cl(CH2)2Cl (1/1)의 혼합 용액 3 ml 중 화합물 14-C (70 mg, 0.29 mmol), 6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 14-D (64 mg, 0.29 mmol) 및 Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 표제 화합물 14 (20 mg)를 40 내지 70％ CH3CN/H2O (0.1％ AcOH)를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 단리하였다.
Figure 112006044155076-PCT00065
실시예 15
6-[(7-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00066
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00067
DMSO (20 ml) 중 15-A (1 g, 4.1 mmol), Pd(OAc)2 (46 mg, 0.2 mmol), dppf (455 mg, 0.82 mmol) 및 KOAc (1.6 g, 16.4 mmol)의 용액에 CO 기체를 실온에서 5 분 동안 버블링하였다. 상기 용액을 가열하고, CO 기체하 (CO 기체로 가득찬 벌룬을 이용) 65 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 농축 된 잔류물을 헥산/에틸아세테이트/AcOH (70:30:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15-B (120 mg)를 수득하였다.
최종 SOCl2 (과량) 중 화합물 15-B (120 mg, 0.57 mmol)의 용액을 2 분 동안 환류 가열하였다. SOCl2를 진공하 증발 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 상기 용액에 Et3N (87 mg, 0.86 mmol) 및 (2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 15-C (78 mg)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 화합물 15-D (140 mg)를 헥산/EtOAc (1:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 단리하였다.
DMSO (2 ml) 중 화합물 15-D (70 mg, 0.23 mmol), 15-E (47 mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3 (90 mg, 0.27 mmol)의 용액을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 표제 화합물 15를 40 내지 80％ CH3CN/H2O (0.1％ AcOH)를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 단리하였다.
Figure 112006044155076-PCT00068
실시예 16
6-[(7-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-4-일)옥시]- N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00069
상기 화합물을 벤조푸란 중간체 (15-E) 대신 적합한 벤조티오펜 중간체를 사용하여 실시예 15에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00070
실시예 17
N,2-디메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00071
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00072
1,4-디옥산 (10 ml) 중 4-클로로-7-브로모퀴놀린 17-A (1 g, 4.1 mmol) (반응식 1: 퀴놀린의 일반적인 제조 참조), 헥사메틸디스탄난 17-B (1.35 g, 4.1 mmol) 및 [(C6H5)P]4Pd (237 mg)의 용액을 105 내지 110 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5:1)로 4-클로로-7-(트리메틸스태닐)퀴놀린 17-C (1.26 g, 94％)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (5 ml) 중 화합물 17-C (500 mg, 1.5 mmol), 2-브로모피리미딘 17-D (366 mg, 2.3 mmol) 및 [(C6H5)P]4Pd (87 mg)의 혼합물을 110 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 디옥산으로부터 결정화하여 4-클로로-7-피리미딘-2-일퀴놀린 17-E 308 mg을 수득하였다.
DMSO 2 ml 중 17-E (70 mg, 0.29 mmol), 6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 17-F (60 mg, 0.29 mmol) 및 Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 표제 화합물 (23 mg)을 20 내지 90％ CH3CN/H2O (0.1％ AcOH)를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 단리하였다.
Figure 112006044155076-PCT00073
실시예 18
N,2-디메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사 미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00074
상기 화합물을 벤조푸란 중간체 (17-F) 대신 적합한 벤조티오펜 중간체를 사용하여 실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00075
실시예 19
6-[(7-브로모퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00076
상기 화합물을 실시예 5 및 6에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00077
실시예 20
6-[(7-브로모퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00078
상기 화합물을 실시예 5 및 6에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00079
실시예 21
6-[(6-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00080
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00081
4-요오도아닐린 21-A (14.5 g, 66.2 mmol) 및 디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트 21-B (14.5 g, 66.2 mmol)의 혼합물을 오일조에서 170 ℃로 40 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 EtOH 200 ml에 서서히 부었다. 여과하여 디에틸{[(4-요오도페닐)아미노]메틸렌}말로네이트 21-C (23.5 g, 수율 91％)를 백색 고체로서 수집하였다.
화합물 21-C (23.5 g)를 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 페닐 에테르 (60 ml)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 상기 현탁액이 230 ℃로 가열되었을 때, 용액은 투명해졌고, EtOH가 발생하였다. 상기 반응물을 250 ℃에 45 분 동안 두고, 160 ℃로 냉각하고, 헥산 500 ml에 서서히 부었다. 에틸 4-히드록시-6-요오도퀴놀린-3-카르복실레이트 (18.2 g, 수율 86％) 21-D가 침전되었고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고 (2 회), 건조하였다.
화합물 21-D (6.0 g)를 MeOH (200 ml) 및 THF (80 ml)의 혼합 용매 중 20％ NaOH (100 ml)로 실온에서 밤새 처리하였다. 상기 용액을 2N HCl을 사용하여 pH 약 6으로 산성화하였다. 여과하여 4-히드록시-6-요오도퀴놀린-3-카르복실산 21-E (13.3 g)를 고체로서 수득하였다.
화합물 21-E (5.5 g)를 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 두고, 오일조에서 N2하에 280 ℃로 10 분 동안 가열하였다. 6-요오도퀴놀린-4-올 21-F (9.9 g, 21-D로부터의 수율 69％)를 고체로서 수득하였다.
화합물 21-F (4.5 g)를 POCl3 50 ml에 용해하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공에서 증발 제거하였다. 잔류물을 NH4OH를 사용하여 pH 약 7로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 헥산/에틸아세테이트 (3:1)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-요오도퀴놀린 21-G 7.1 g (수율 66％)을 황색 고체로서 수득하였다.
DMSO (2 ml) 중 화합물 21-G (70 mg, 0.24 mmol), 6-히드록시-N,2-디메틸-1- 벤조티오펜-3-카르복사미드 21-H (54 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 40 내지 80％ CH3CN/H2O를 이용하여 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물 21을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00082
실시예 22
6-[(6-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00083
상기 화합물을 벤조티오펜 중간체 21-H 대신 적합한 벤조푸란 중간체를 사용하여 실시예 21에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00084
실시예 23
N,2-디메틸-6-[(6-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00085
상기 화합물을 하기에 나타낸 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00086
실시예 24
N,2-디메틸-6-[(6-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00087
상기 화합물을 벤조티오펜 중간체 23-C 대신 적합한 벤조푸란 중간체를 사용하여 실시예 23에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00088
실시예 25
N,2-디메틸-6-({6-[2-(1-메틸피롤리디닐-2-일)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1- 벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00089
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00090
디클로로메탄 (4 ml) 중 25-A (100 mg, 0.8 mmol)의 용액에 Br2P(Ph)3 (330 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고, Hal을 사용하여 pH 약 2로 산성화하고, Teac로 추출하였다. 수성층을 NH4OH를 사용하여 pH 약 9로 염기성화하고, Teac로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 조질의 화합물 25-B (110 mg)를 수득하였다.
DMSO 6 ml 중 화합물 25-C (500 mg, 2.6 mol), 6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 25-D (573 mg, 2.6 mol) 및 Cs2CO3 (1.3 g, 3.9 mol)의 혼합물 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 농축된 잔류물을 헥산/Teac (2/1 내지 100％ Teac)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 25-E (361 mg, 수율 37％)를 황색 고체로서 수득하였다.
디클로로메탄 (2 ml) 중 25-E (320 mg)의 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중 1 M) 용액 1.7 ml를 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 MeOH로 켄칭하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 2 내지 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 6-[(6-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 25-F (250 mg, 수율 77％)를 수득하였다.
DMSO (2 ml) 중 25-F (70 mg, 0.19 mmol), 2-(2-브로모에틸)-1-메틸피롤리딘 25-B (110 mg, 조질) 및 Cs2CO3 (94 mg, 1.5 mmol)의 용액을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 표제 화합물인 N,2-디메틸-6-({6-[2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]퀴놀린-4-일)옥시)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드 25 (21 mg)를 20 내지 60％ CH3CN/H2O (0.1％ AcOH)를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 단리하였다.
Figure 112006044155076-PCT00091
실시예 26
6-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00092
상기 화합물을 실시예 25에 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00093
실시예 27
6-[(6-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00094
상기 화합물을 적합한 4-클로로-퀴놀린 중간체를 사용하여 실시예 25에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00095
실시예 28
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00096
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00097
3-메톡시아닐린 (25 g, 204 mmol) 28-A 및 디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트 (44 g, 204 mmol) 28-B의 혼합물을 오일조에서 150 ℃로 40 분 동안 가열하였다. 온도가 132 ℃에 도달했을 때 EtOH가 발생하였고, 이를 수집하였다. 상기 반응 플라스크를 오일조로부터 제거하고, 페닐 에테르 (70 ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 오일조를 270 ℃로 미리 가열하였다. 상기 반응물을 270 ℃ (오일조 온도)에서 15 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 헥산 800 ml에 서서히 부었다. 에틸 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 28-C가 침전되 었고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조하였다 (28.4 g, 수율 56％).
EtOH/H2O (1:1) 40 ml 중 화합물 28-C (4.2 g) 및 KOH (3 g, 3 당량)의 용액을 마이크로파를 이용하여 180 ℃로 50 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 ml)에 붓고, AcOH를 사용하여 pH 7로 중화하고, NaCl로 포화하였다. 상기 용액을 THF (3 x 300 ml)로 추출하고, 농축하여 7-메톡시퀴놀린-4-올 28-D 3.1 g을 고체로서 수득하였다.
화합물 28-D (7.4 g)를 POCl3 20 ml에 용해하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공에서 증발 제거하였다. 잔류물을 NH4OH를 사용하여 pH 약 7로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 헥산/에틸아세테이트 (3:1)를 이용한 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 28-E 6.5 g을 황색 고체로서 수득하였다.
DMSO 12 ml 중 28-E (1.4 g, 7.3 mmol), 6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 28-F (1.5 g, 7.3 mmol) 및 Cs2CO3 (3.6, 11 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 2％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 28-G 1.4 g을 수득하였다.
CH2Cl2 중 6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 28-G (1.4 g, 3.8 mmol)의 현탁액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1 M) 10 ml를 -78 ℃에 서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 톨루엔 20 ml를 첨가하고, 4 시간 동안 환류 가열하고, 0 ℃로 냉각하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 농축하여 표제 화합물 28 (1.2 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00098
실시예 29
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00099
상기 화합물을 실시예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00100
실시예 30
N,2-디메틸-6-{(7-1,3-티아졸-2-일)퀴놀린-4-일)옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00101
상기 화합물을 실시예 7 내지 9, 13 및 17에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00102
실시예 31
N,2-디메틸-6-[(7-피리딘-2-일)퀴놀린-4-일)옥시}-1-벤조티아펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00103
상기 화합물을 실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00104
실시예 32
N,2-디메틸-5-[(7-피리딘-2-일)퀴놀린-4-일)아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00105
상기 화합물을 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00106
실시예 33
N,2-디메틸-6-{[7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00107
상기 화합물을 하기에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00108
실시예 34
N,2-디메틸-6-{[7-(티아졸-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르 복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00109
상기 화합물을 피리딜 중간체 (33-B) 대신 적합한 티아졸릴 중간체를 사용하여 실시예 33에 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00110
실시예 35 내지 38의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
DMF (2 ml) 중 아민 B (0.27 mmol) 및 Cs2CO3 (175 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 DMF (1 ml) 중 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 A (70 mg, 0.18 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 여과하여 고체를 제거하였다. 잔류물을 20 내지 60％ CH3CN/H2O를 이용한 HPLC로 30 분에 걸쳐 정제하여 화합물 C를 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00111
실시예 35
N,2-디메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00112
실시예 36
N,2-디메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00113
실시예 37
6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00114
실시예 38
N,2-디메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00115
상기 화합물을 실시예 33 내지 37에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00116
실시예 39
N-부틸-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00117
상기 화합물을 실시예 33 내지 38에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00118
실시예 40
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-피리딘-2-일-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00119
상기 화합물을 실시예 33 내지 39에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00120
실시예 41
N-부틸-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00121
상기 화합물을 실시예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00122
실시예 42
6-{[7-(알릴옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00123
상기 화합물을 실시예 33 내지 40에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00124
실시예 43
N-이소프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00125
상기 화합물을 실시예 33 내지 40 및 42에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00126
실시예 44
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00127
상기 화합물을 실시예 33 내지 40 및 42 내지 43에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00128
실시예 45
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00129
상기 화합물을 실시예 33 내지 40 및 42 내지 44에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00130
실시예 46
N-부틸-6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00131
상기 화합물을 실시예 33 내지 40 및 42 내지 45에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00132
실시예 47
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00133
상기 화합물을 실시예 33 내지 40 및 42 내지 46에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00134
실시예 48
N-시클로프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00135
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00136
CH2Cl2 (50 ml) 중 6-메톡시-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복실산 48-A (5 g, 22.5 mmol)의 용액에 BBr3 (33 ml, 1 M CH2Cl2 용액)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 0 ℃의 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 불용성 물질을 여과로 수집하여 6-히드록시-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복실산 (B) 2.1 g을 수득하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 48-B 2.7 g을 수득하였다.
DMSO 40 ml 중 48-B (1.5 g, 7.2 mmol), 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 48-C (1.4 g, 7.2 mmol) 및 Cs2CO3 (7 g, 21.6 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 물에 붓고, AcOH를 사용하여 pH 약 6으로 산성화하고, EtOAc (3 X 100 ml)로 추출하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중 5％ AcOH를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복실산 48-D 1.4 g을 수득하였다.
화합물 48-D (90 mg, 0.24 mmol)를 SOCl2 (2 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 5 분 동안 환류 가열하였다. SOCl2를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 2 ml에 용해하고, 시클로프로판아민 48-E (34 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 표제 화합물 48 (79 mg)을 CH2Cl2 중 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 칼럼으로 단리하였다.
Figure 112006044155076-PCT00137
실시예 49
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00138
상기 화합물을 시클로프로필아민 (48-E) 대신 적합한 아민 중간체를 사용하여 실시예 48에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00139
실시예 50
[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-프로필-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00140
상기 화합물을 시클로프로필아민 (48-E) 대신 적합한 아민 중간체를 사용하여 실시예 48에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00141
실시예 51
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00142
상기 화합물을 시클로프로필아민 (48-E) 대신 적합한 아민 중간체를 사용하여 실시예 48에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00143
실시예 52
N-시클로헥실-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00144
상기 화합물을 시클로프로필아민 (48-E) 대신 적합한 아민 중간체를 사용하여 실시예 48에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00145
실시예 53
N-시클로펜틸-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00146
상기 화합물을 시클로프로필아민 (48-E) 대신 적합한 아민 중간체를 사용하여 실시예 48에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00147
실시예 54
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00148
상기 화합물을 시클로프로필아민 (48-E) 대신 적합한 아민 중간체를 사용하여 실시예 48에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00149
실시예 55
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-프로필-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00150
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00151
실시예 56
N-시클로펜틸-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00152
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00153
실시예 57
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00154
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00155
실시예 58
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00156
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00157
실시예 59
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00158
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00159
실시예 60
N,2-디메틸-6-{[7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00160
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 반응식 1 및 실시예 21에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00161
실시예 61
N,2-디메틸-6-{[7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00162
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 반응식 1 및 2, 및 실시예 5 및 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00163
실시예 62
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00164
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타 내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00165
실시예 63
N-시클로프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00166
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00167
실시예 64
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00168
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00169
실시예 65
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00170
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00171
실시예 66
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00172
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00173
실시예 67
N-(3-히드록시프로필)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00174
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00175
실시예 68
N-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1- 벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00176
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00177
실시예 69
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N-이소프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00178
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00179
실시예 70
6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N-이소프로필-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00180
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00181
실시예 71
N-이소프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00182
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00183
실시예 72 내지 74의 화합물의 일반적인 제조
상기 화합물을 하기에 나타낸 반응식, 및 반응식 1 및 4 (상기에 기재됨)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00184
실시예 72
N-이소프로필-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00185
Figure 112006044155076-PCT00186
실시예 73
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00187
실시예 74
N-부틸-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00188
실시예 75 내지 77의 화합물의 제조
상기 화합물을 하기에 나타낸 합성 반응식, 및 반응식 2에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00189
실시예 75
[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00190
실시예 76
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00191
실시예 77
N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00192
실시예 78
N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00193
상기 화합물을 실시예 75 내지 실시예 77의 화합물을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00194
실시예 79
N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-페페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00195
상기 화합물을 실시예 75 내지 실시예 77의 화합물을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00196
실시예 80
N-(2-히드록시프로필)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00197
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타 내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00198
실시예 81
N-(2-히드록시부틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00199
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00200
실시예 82
N-(3-히드록시부틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00201
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00202
실시예 83
6-{[7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)퀴놀린-4-일)옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00203
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00204
실시예 84
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00205
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00206
실시예 85
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00207
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00208
실시예 86
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[에톡시-에틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00209
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00210
실시예 87
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[2-메톡시-1-메틸-에틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00211
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00212
실시예 88
N-(2-메톡시에틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르 복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00213
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00214
실시예 89
N-시클로프로필-2-메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란- 3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00215
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00216
실시예 90
N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00217
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00218
Figure 112006044155076-PCT00219
7-(벤질옥시)-4-클로로퀴놀린 90-B를 시판되는 화합물 90-A (알드리치)로부터 제조하였다 (일반적인 합성 반응식 1 참조). DMSO (70 ml) 중 90-B (2.8 g, 10.4 mmol), 6-히드록시-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 90-C (2 g, 10.4 mmol) 및 Cs2CO3 (10.1 g, 31.4 mmol)의 혼합물을 130 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상 기 용액을 물에 붓고, AcOH로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 농축된 잔류물을 CH2Cl2 중 2 내지 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-{[7-(벤질옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 90-D (4.2 g, 수율 94％)를 고체로서 수득하였다.
화합물 90-D (2.4 g)를 2 시간 동안 환류에 의해 TFA (최종)로 처리하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 세척하고 (염수), 건조하고 (MgSO4), 농축하여 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 90-E (1.4 g, 수율 86％)를 수득하였다.
DMF (10 ml) 중 90-E (1.6 g, 4.8 mmol), HATU (2.1 g, 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (970 mg, 9.6 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 시클로프로판아민 90-F (547 mg, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. CH2Cl2 중 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 N-시클로프로필-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 90-G (1.4 g, 수율 77％)를 고체로서 수득하였다.
DMF (40 ml) 중 90-G (1.4 g, 3.7 mmol), Br(CH2)2Br 90-H (2.1 g, 11.2 mmol) 및 K2CO3 (1.5 g, 11.2 mmol)의 용액을 50 ℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 농축된 잔류물을 5％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-([7-(2-브로모에톡시)퀴놀린-4-일]옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 90-I (1.1 g, 61％)를 수득하였다.
DMSO (2 ml) 중 화합물 90-I (100 mg, 0.21 mmol) 및 THF (2N) 내 메틸아민 90-J (R'=CH3, R'=H) 0.3 ml의 용액을 60 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 10 내지 50％ CH3CN/H2O + 0.1％ AcOH를 이용한 HPLC (디오넥스 시스템)로 30 분에 걸쳐 정제하여 N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드 90 (42 mg)을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00220
실시예 91
N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-(디에틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00221
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00222
실시예 92
N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-히드록시-에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00223
상기 화합물을 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00224
실시예 93
6-{[7-(2-브로모에톡시)퀴놀린-4-일]옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00225
상기 화합물을 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하 여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00226
실시예 94
N-시클로프로필-2-메틸-6-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]퀴놀린-4-일옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00227
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00228
실시예 95
N-시클로프로필-6-({7-[2-(이소프로필아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00229
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00230
실시예 96
N-시클로프로필-6-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00231
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00232
실시예 97
N-시클로프로필-6-[(7-{2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]에톡시}퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00233
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00234
실시예 98
6-({7-[2-(tert-부틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일)옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00235
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00236
실시예 99
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00237
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00238
실시예 100
6-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00239
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00240
.
실시예 101
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00241
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00242
실시예 102
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00243
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00244
실시예 103
N-시클로프로필-6-({7-[2-(에틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00245
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00246
실시예 104
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00247
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00248
실시예 105
N-시클로프로필-6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00249
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00250
실시예 106
6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-{6-[(3-메틸부틸)아미노]피리딘-3-일}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00251
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00252
CH3CN (150 ml) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 106-A 및 EtN3 (4.7 g, 46.5 mmol)의 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 106-B (4.1 g, 46.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 세척하고 (염수), 건조하고 (MgSO4), 농축하여 N,N-디메틸-N'-(5-니트로피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 106-C (5.2 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
[H2] (40 psi)하 실온에서 15 시간 동안 EtOH (150 ml) 중 화합물 106-C (5.2 g)의 수소화 (10％ Pd/C를 이용)로 화합물 106-D (4.7 g)를 암갈색 오일로서 수득하였다.
DMF 중 화합물 106-D (120 mg)의 용액에 Et3N (1.5 당량) 및 HATU (1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 상기 용액에 6-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 106-E (1.0 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 세척하고 (염수), 농축하였다. 잔류물을 HPLC (10 내지 40％ CH3CN/H2O, 30 분)로 정제하여 표제 화합물 106을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00253
실시예 107
6-{[7-(벤질옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-1-벤 조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00254
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 106, 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00255
실시예 108
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00256
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 106, 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00257
실시예 109
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00258
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 106, 48, 33 및 28에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00259
실시예 110
N,2-디메틸-6-({7-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00260
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00261
DMF (15 ml) 중 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 110-A (500 mg, 1.43 mmol), 2-(브로모메틸)옥시란 (286 mg, 2.1 mmol) 및 K2CO3 (386 mg, 2.8 mmol)의 용액을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 농축된 잔류물을 0 내지 5％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N,2-디메틸-6-({7-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드 110 (323 mg)을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00262
실시예 111
7-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00263
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00264
반응의 제1 단계를 상기에서 논의된 반응식 2에 따라 수행하여 7-{[7-(벤질옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 111-C를 수득하였다. 이어서, TFA를 첨가하고, 환류하여 7-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 111을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00265
7-히드록시-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 111-B를 하기 방법으로 수득하였다는 것을 알아야 한다. 에탄올 (100 ml) 중 4-메톡시피리딘-2-아민 (문헌 [Org. Prep. & Proc. Int., 29, 1, 117-122, 1997]과 같이 제조) 2.8 g, 22.6 mmol의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (6.2 ml, 45.2 mmol)를 첨가하고, 남은 용액을 질소 분위기하 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진 공에서 제거하고, 황색 고체를 디클로로메탄으로 처리하여 조 생성물을 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 에틸 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복실레이트 (2 g, 38％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00266
THF (100 ml) 및 MeOH (50 ml) 중 에틸 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복실레이트 (1.8 g, 7.7 mmol)의 용액에 수성 NaOH (11.5 ml, 2M, 23.1 mmol)를 첨가하고, 얻어진 에멀젼을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, NaOH의 추가 분취액 (3.8 ml, 2M, 7.7 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2 시간 더 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1.5N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 얻어진 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복실산 (1.2 g, 76％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00267
DMF (25 ml) 중 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복실산 (1.2 g, 5.82 mmol)의 교반 용액에 EDCl (1.23 g, 6.41 mmol), HOBt (0.87 g, 6.41 mmol), N-메틸 모르폴린 (767 ul, 11.64 mmol), 메틸아민 (THF 중 2M, 6 ml, 11.64 mmol) 및 DMAP (70 mg, 0.58 mmol)를 차례로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 진공에서 농축하고, SiO2 상에서 미리 흡수시키고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (5 내지 8％ MeOH/DCM으로 용리)로 정제하여 7-메톡시-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 (1.11 g, 87％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00268
DMF (20 ml) 중 7-메톡시-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 (985 mg, 4.49 mmol)의 용액에 나트륨 티오에틸레이트 (순도 80％, 1.86 g, 18 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 중화하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH/H2O에 용해시키고, SiO2 상에서 미리 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/cNH3 90/10/1 내지 80/20/5로 용리)로 정제하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하고, MeOH로 처리하여 7-히드록시-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 111-B (700 mg, 78％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00269
실시예 112
N,2-디메틸-7-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00270
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00271
7-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드 112-A를 실시예 111에 따라 제조하였다는 것을 알아야 한다.
Figure 112006044155076-PCT00272
실시예 113
7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00273
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00274
공개된 방법 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 10; 18; 2000; 2115-2118])과 유사한 방식으로 제조된 2-플루오로-3-메톡시페놀 113-A를 무수 THF (75 ml)에 용해하고, 여기에 NaH (3.8 g, 95.0 mmol)를 첨가하고, 0.5 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 3-브로모-2-옥소프로판산 113-B를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 3-브로모-2-옥소프로판산을, 브롬 대신 NBS를 사용하였다는 점을 제외하고는 공지된 방법 (문헌 [J. Biol. Chem.; 164; 1946; 437])에 따라 제조하였다는 점을 알아야 한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc 100 ml로 희석하고, H2O (50 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 3N HCl을 사용하여 pH 약 2로 중화하고, 이어서 EtOAc 100 ml를 첨가하고, 추가 EtOAc (2 X 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 3-(2-플루오로-3-메톡시페녹시)-2-옥소부탄산 113-C를 수득하였다.
잔류물을 CH2Cl2 50 ml 및 MSA (2.0 ml, 30.4 mmol)에 용해하고, 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (50 ml)를 상기 용액에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 분배한 후, 유기층을 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 디에틸 에테르 20 ml에 용해하고, n-헵탄 (50 ml)을 상기 혼합물에 첨가하여 7-플루오로-6-메톡시-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 113-D (1.86 g, 28％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt 3.76 분 (95％ 면적).
Figure 112006044155076-PCT00275
113-D (0.78 g, 3.49 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, BBr3 (7.0 ml, 7.0 mmol, CH2Cl2 중 1.0 M)을 상기 용액에 적가하고, 1 시간 동안 교반하여 침전물을 형성하였다. 상기 반응물을 H2O (20 ml)로 희석하고, 여과하여 7-플루오로-6-히드록시-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 113-E (0.65 g, 89％)를 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC: Rt 3.17 분 (98％ 면적).
Figure 112006044155076-PCT00276
이어서, 4-클로로-7-메톡시퀴놀린 113-F (상기에 기재된 반응식 1에 따라 제조)를 상기에 기재된 반응식 2에 따라 첨가하여 7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 113-G를 수득하였다. 이어서, 바이오넷(BIONET)에서 시판하는 6-모르폴린-4-일피리딘-3-아민 113-H를 반응식 4 (iii)에 따라 첨가하여 최종 생성물 7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1-벤조푸란-3-카르복사미드 113을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00277
실시예 114
7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00278
상기 화합물을 113-H 대신 적합한 아민 (알드리치에서 시판됨)을 첨가하여 실시예 113에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00279
실시예 115
N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00280
상기 화합물을 메틸아민 (90-J) 대신 적합한 아민 (알드리치에서 시판됨)을 사용하여 실시예 90에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00281
실시예 116
6-{[7-(2,3-디히드록시프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란- 3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00282
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00283
N,2-디메틸-6-({7-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드 116-A (실시예 110에서 제조) 120 mg을 MeOH (2 ml) 중 20％ NaOH (0.5 ml)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이어서, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 농축된 잔류물을 10 내지 40％ CH3CN/H2O를 이용한 HPLC로 30 분에 걸쳐 정제하여 6-{[7-(2,3-디히드록시프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 116을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00284
실시예 117
N-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00285
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00286
6-아미노니코티노니트릴 117-A (5.0 g, 42 mmol)의 용액에 1 M BH3-THF (294 ml, 294 mmol) 용액 (문헌 [J. Org. Chem., Vol. 38, No. 5, 1973]에서와 같이 제조)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 빙수에 부었다. 4N HCl 100 ml를 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 NH4OH를 사용하여 pH 약 11로 염기성화하고, 이어서 농축하였다. THF (300 ml X 2), 및 이어서 고체 KOH (과량)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 현탁액을 교반하였다. THF층을 여과로 수집하고, 농축하여 5-(아미노메틸) 피리딘-2-아민 117-B (4.3 g)를 수득하였다.
THF (150 ml) 중 117-B (4 g, 32.5 mmol), (Boc)2O (7 g, 32.5 mmol) 및 Et3N (6.5 g, 64.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. tert-부틸(6-아미노피리딘-3-일)메틸카르바메이트 117-C 2.1 g을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ MeOH/CH2Cl2)로 단리하였다.
117-C를 6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실산 117-D (상기에 기재된 반응식 2에서 제조)와 커플링하였다. 후처리 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2 중 50％ TFA로 처리하여 N-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 117-E를 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00287
실시예 118
N-[6-(아미노메틸)피리딘-3-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1- 벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00288
상기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 117에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00289
실시예 119
4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}부탄산의 제조
Figure 112006044155076-PCT00290
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00291
CH3CN (4 ml)/DMF(1 ml)의 혼합 용매 중 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 119-A (200 mg, 0.57 mmol), 메틸 4-브로모부타노에이트 (155 mg, 0.85 mmol) 및 Cs2CO3 (433 mg, 1.14 mmol)의 용액을 65 ℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축하고, MeOH 5 ml에 용해하였다. 상기 용액에 1N NaOH (1 ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 60 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 AcOH를 사용하여 pH 약 6으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 농축된 잔류물을 20 내지 60％ CH3CN/H2O를 이용한 HPLC로 30 분에 걸쳐 정제하여 4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}부탄산 119를 수 득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00292
실시예 120
{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}아세트산의 제조
Figure 112006044155076-PCT00293
메틸 4-브로모부타노에이트 대신 메틸 2-브로모에타노에이트를 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 119에서 나타내고 기재한 방법과 유사한 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00294
실시예 121
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00295
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00296
TFA (100 mol) 중 메틸 6-{[7-(벤질옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 121-C (9.38 g)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. TFA를 진공하 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAC로 추출하고, 세척하고 (포화 NaCl), MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 메틸 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1- 벤조푸란-3-카르복실레이트 121-D (6.4 g)를 CH2Cl2 중 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
DMF (20 ml) 중 메틸 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 121-D (2.4 g, 7.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (5 g, 35.8 mmol) 및 디브로모에탄 (2.7 g, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피로 메틸 6-{[7-(2-브로모에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 121-E (1.5 g)를 수득하였다. DMF (3 ml) 중 화합물 121-E (750 mg) 및 피롤리딘 (351 mg)의 용액을 60 ℃로 45 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 메틸 2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 121-F (110 mg)를 5 내지 10％ MeOH/CH2Cl2를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 121-F (110 mg)를 MeOH (1 ml) 중 20％ NaOH (1 ml)로 밤새 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOH로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 10％ MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실산 121-G (100 mg)를 수득하였다.
DMF (2 ml) 중 121-G (43 mg), 4,6-디메틸피리딘-2-아민 (25 mg), HATU (132 mg) 및 Et3N (47 mg)의 용액을 70 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 소량의 생성물을 TLC로 확인하였다. 상기 반응물을 실온에서 48 시간 더 두었다. 상기 반응 혼합물을 HPLC (20 내지 60％ CH3CN/H2O, 0.1％ AcOH, 30 분)로 정제하여 N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드 121을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00297
실시예 122
메틸 2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112006044155076-PCT00298
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00299
실시예 123
6-({7-[2-히드록시-3-(메틸아미노)프로폭시]퀴놀린-4-일)옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드의 제조
Figure 112006044155076-PCT00300
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00301
CH3CN (25 ml) 중 6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 123-A (1 g, 2.9 mmol), 2-(브로모메틸)옥시란 (467 mg, 3.4 mmol) 및 Cs2CO3 (1.4 g, 4.2 mmol)의 용액을 65 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. N,2-디메틸-6-{[7-(옥시란-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드 123-B (1.1 g)를 CH2Cl2 중 1 내지 5％ MeOH를 이용한 실리카 겔 칼럼으로 단리하였다. THF (5 ml) 중 123-B (150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 MeOH (1N, 1 ml) 중 메틸아민의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 HPLC (10 내지 40％ CH3CN/H2O, 30 분)로 정제하여 6-({7-[2-히드록시-3-(메틸아미노)프로폭시]퀴놀린-4-일}옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드 123을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00302
실시예 124
메틸 4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}부타노에이트의 제조
Figure 112006044155076-PCT00303
상기 화합물을 하기에 나타내고 기재한 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00304
실시예 125
7-메톡시-4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-퀴놀린의 제조
Figure 112006044155076-PCT00305
상기 화합물을 하기에 기재된 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00306
-5 ℃의 CH2Cl2 45 ml 중 6-메톡시-2-메틸-벤조푸란 125-A (1.76 g, 10.85 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1 M BBr3 24 ml, 16.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 얼음과 포화 수성 NaHCO3의 혼합물에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 6-히드록시-2-메틸-벤조푸란 125-B 872 mg (54％)을 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00307
Figure 112006044155076-PCT00308
DMSO 1.5 ml 중 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 125-C (76 mg, 0.39 mmol) 및 6-히드록시-2-메틸-벤조푸란 125-B (58 mg, 0. 39 mmol)의 탈기 용액에 탄산세슘 (320 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130 ℃에서 1.5 시간 동 안 가열하고, 냉각하고, NaCl 포화 수용액에 붓고, EtOAc 및 Et2O로 추출하였다. 합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 재세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 9％ 내지 10％ EtOAc 농도구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기 방식으로 7-메톡시-4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-퀴놀린 125를 황색 고체 (70 mg, 58％)로서 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00309
상기 화합물의 생물학적 활성은 하기 분석 결과로 나타내었다: FLVK: 1 μM에서 68％ 억제, FGF: 1 μM에서 32％ 억제. 하기 표 1에서 나타낸 결과 참조.
실시예 126
4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린의 제조
Figure 112006044155076-PCT00310
상기 화합물을 하기에 기재된 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00311
6-히드록시-2-메틸-벤조푸란 126-A 및 7-벤질옥시-4-클로로-퀴놀린 126-B, 7-벤질옥시-4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-퀴놀린 126-C를 사용하여 실시예 125에서 나타낸 일반적인 방법으로 상기 화합물의 82％의 수율로 제조하였다.
Figure 112006044155076-PCT00312
Figure 112006044155076-PCT00313
THF (1.5 ml)중 7-벤질옥시-4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-퀴놀린 126-C (349 mg, 0.91 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔류물을 TBME로 처리하고, 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112006044155076-PCT00314
CH3CN (2 ml) 중 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (153 mg, 0.82 mmol) 및 탄산세슘 (537 mg, 1.65 mmol)의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. CH3CN (2 ml) 중 4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-퀴놀린-7-올 126-D (120 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 밝은 황색 반응물을 냉각하고, 염수에 붓고, EtOAc (2 회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2 (1:1) 중 10％ MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 존재하는 소량의 불순 물질을 HPLC로 재정제하여 4-(2-메틸-벤조푸란-6-일옥시)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린 126 110 mg (42％)을 비스 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112006044155076-PCT00315
상기 화합물의 생물학적 활성은 하기 분석 결과로 나타내었다: FLVK: Ki = 32 nM; FGF: 1 μM에서 38％ 억제.
생물학적 시험; 효소 검정
성장 인자, 예컨대 VEFG, FGF 및 기타에 의한 세포 증식 자극은 이들의 각 수용체의 티로신 키나아제의 자가인산화 유도에 따라 결정된다. 따라서, 이들 성장 인자에 의해 유도되는 세포 증식을 차단하는 단백질 키나아제 억제제의 능력은 수용체 자가인산화를 차단하는 이의 능력과 직접 연관된다. 화합물의 단백질 키나아제 억제 활성을 측정하기 위하여 다음 구조를 고안하였다.
(i) 검정을 위한 VEGF - R2 구조
본 구조는 티로신 키나아제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한 다. 68 잔기의 키나아제 삽입 도메인 중 50 중앙 잔기가 부족한 인간 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGF-R2)의 세포질 도메인 구조 (VEGF-R2D50)를 바큘로바이러스/곤충 세포 시스템에서 발현시켰다. 전장 VEGF-R2의 1356 잔기의 VEGF-R2D50은 야생형 VEGF-R2에 상대적인 키나아제 삽입 도메인 내에 잔기 806 내지 939 및 990 내지 1171, 및 일점 돌연변이 (E990V)를 함유한다. 정제된 구조의 자가인산화를 5％ 글리세롤 및 5 mM DTT를 함유하는 100 mM HEPES (pH 7.5) 중의 3 mM ATP 및 40 mM MgCl2의 존재하에 4 ℃에서 2 시간 동안 4 mM 농도의 효소를 배양함으로써 수행하였다. 자가인산화 후, 이 구조는 야생형 자가인산화된 키나아제 도메인 구조와 본질상 동등한 촉매 활성을 갖는 것으로 나타났다 (문헌 [Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998)] 참조).
(ii) 검정을 위한 FGF - R1 구조
모함마디(Mohammadi) 등의 문헌 [Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996)]의 잔기 넘버링 시스템에 따라, 내인성 메티오닌 잔기 456으로부터 시작하여 글루타메이트 766으로 이루어진 바쿨로바이러스 벡터 발현 시스템을 사용하여 인간 FGF-R1의 세포내 키나아제 도메인을 발현시켰다. 또한, 이 구조는 3개의 아미노산 치환 (L457V, C488A 및 C584S)을 갖는다.
실시예 A
VEGF - R2 검정: 커플링된 분광광도계 ( FLVK -P) 검정
포스포릴 전이를 수반하는 ATP로부터 ADP의 생산은 포스포에놀피루베이트 (PEP), 및 피루베이트 키나아제 (PK) 및 락트산 탈수소효소 (LDH)를 갖는 시스템을 사용하여 NADH의 산화와 커플링된다. NADH의 산화는 벡크만(Beckman) DU 650 분광광도계를 사용하여 하기의 340 nm (e340 = 6.22cm-1 mM-1)에서의 흡광도 저하로 측정하였다. 인산화된 VEGF-R2D50 (하기 표에서 FLVK-P로 나타냄)에 대한 검정 조건은 다음과 같다: 1 mM PEP; 250 mM NADH; 50 단위의 LDH/ml; 20단위의 PK/ml; 5 mM DTT; 5.1 mM 폴리(E4Y1); 1 mM ATP; 및 200 mM HEPES 중의 25 mM MgCl2 (pH 7.5). 비인산화된 VEGF-R2D50 (하기 표에서 FLVK로 나타냄)에 대한 분석 조건은 다음과 같다: 1 mM PEP; 250 mM NADH; 50단위의 LDH/ml; 20단위의 PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM 폴리(E4Y1); 3 mM ATP; 및 200 mM HEPES 중의 60 mM MgCl2 및 2 mM MnCl2 (pH 7.5). 검정은 효소 5 내지 40 nM로 개시하였다. Ki 값은 시험 화합물의 농도를 변화시키면서 효소 활성을 측정함으로써 결정하였다. 50 nM에서 억제율 (50 nM에서 억제％)은 시간 함수로서 흡광도의 선형 최소자승 회귀 분석으로 결정하였다. 결합 억제는 모리슨(Morrison)에 의해 기재된 방정식에 피팅하였다. 데이타는 효소 동역학 및 칼레이다그래프 소프트웨어(Kaleidagraph software)를 사용하여 분석하였다.
실시예 B
FGF -R 검정
분광광도계 검정은 농도를 다음과 같이 변화시키는 것을 제외하고는 VEGF-R2에 대해 상기에 기재된 바와 같이 수행하였다: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM 및 폴리 (E4Y1) = 15 mM.
실시예 C
HUVEC + VEGF 증식 검정
본 검정은 인간 제대정맥 내피 세포 ("HUVEC")의 성장 인자 자극 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. HUVEC 세포 (3 내지 4기, 클론네틱스 코포레이션(Clonetics, Corp.))를 T75 플라스크 중의 EGM2 배양 배지 (클론네틱스 코포레이션)에 융해시켰다. 24 시간 후 새로운 EGM2 배지를 플라스크에 첨가하였다. 4 내지 5일 후, 세포를 또다른 배양 배지 (10％ 소태아 혈청(FBS), 60 mg/ml 내피 세포 성장 보조제 (ECGS) 및 0.1 mg/ml 헤파린을 포함하는 F12K 배지)에 적용시켰다. 기하급수적으로 성장한 HUVEC 세포를 이후 실험에 사용하였다. 10,000 내지 12,000개의 HUVEC 세포를 100 ml의 풍부한 배양 배지 (상기에서 개시함)가 있는 96웰 접시에 평판배양하였다. 세포가 배지에 24 시간 동안 부착되도록 하였다. 이어서, 배지를 흡인 제거하고, 각 웰에 105 ml의 고갈 배지 (F12K + 1％ FBS)를 첨가하였다. 24 시간 후, 고갈 배지 중의 1％ DMSO에 용해된 시험 제제 15 ml 또는 이 비히클 단독으로 각 처리 웰에 첨가하였다: 최종 DMSO 농도는 0.1％였다. 1 시간 후, 고갈 배지 중의 30 ml의 VEGF (30 ng/ml)를 비처리 대조군을 함유하는 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다; 최종 VEGF 농도는 6 ng/ml이었다. 72 시간 후 세포가 4 시간 동안 MTT (프로메가 코포레이션(Promega Corp.))에 적용된 시점에서 MTT 염색 감소로 세포성 증식을 정량하였다. 중단 용액 (프로메가 코포레이션)을 첨가 하여 염색 감소를 종결하고 596 nm에서 흡광도를 96웰 분광광도계 평판 판독기 상에서 측정하였다.
실시예 D
마우스 PK 검정
마우스에서 약물의 약물동력학 (예를 들어, 흡수 및 제거)을 하기 실험을 이용하여 분석하였다. 시험 화합물을 30:70 (PEG 400:산성화 H2O) 비히클 중의 현탁액으로서 제형화하였다. 상기 용액을 2 개의 상이 군 (n=4)의 B6 암컷 마우스에 50 mg/kg의 양으로 경구 (p.o) 및 복강내 (i.p) 투여하였다. 0 시간 (투여전), 투여 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간 및 4.0 시간 후에 혈액 샘플를 안와 출혈을 통해 채취하였다. 각 샘플를 2500 rpm에서 5 분 동안 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 유기 단백질 침전 방법으로 혈장으로부터 시험 화합물을 추출하였다. 매 시간 채취에 대해, 혈장 50 ㎕를 아세토니트릴 1.0 ml와 배합시키고, 2 분 동안 교반시킨 다음, 4000 rpm에서 15 분 동안 회전시켜 단백질을 침전시키고, 시험 화합물을 추출하였다. 이어서, 아세토니트릴 상등액 (시험 화합물을 함유하는 추출물)을 새로운 시험 튜브에 붓고, N2 기체 스팀하에서 뜨거운 평판 (25℃) 상에서 증발시켰다. 건조된 시험 화합물 추출물을 함유하는 각 튜브에 이동상 (60:40, 0.025M NH4H2PO4 + 2.4 ml/l TEA:아세토니트릴) 125 ㎕를 첨가하였다. 볼텍싱하여 시험 화합물을 이동상에 재현탁시키고, 4000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하여 추가의 단백질을 제거하였다. 각 샘플을 UV 탐색기를 갖는 휴렛 펙커드(Hewlett Packard) 1100 시리 즈 HPLC 상에서의 시험 화합물 분석을 위해 HPLC 용기에 부었다. 각 샘플 95 ㎕를 페노메넥스-프로디기(Phenomenex-Prodigy) 역상 C-18 (150 x 3.2 mm) 칼럼에 주입하고, 10 분 동안 45 내지 50％ 아세토니트릴 구배로 용리하였다. 시험 화합물 혈장 농도 (㎍/ml)는 상기에 기재한 방식으로 혈장 샘플로부터 추출된 시험 화합물의 공지된 농도를 사용하여 표준 곡선 (피크 구역 대 농도 (㎍/ml))과 비교함으로서 측정하였다. 표준군과 함께 3개의 비공지 우량 대조군 (n=4) (0.25 ㎍/ml, 1.5 ㎍/ml 및 7.5 ㎍/ml)을 분석의 일관성이 유지되도록 수행하였다. 표준 곡선은 0.99 초과의 R2를 갖고 우량 대조군은 모두 이들의 예측된 값의 10％ 이내에 있었다. 정량화 시험 샘플을 칼리다그래프(Kalidagraph) 소프트웨어를 사용하여 가시 디스플레이에 대해 플롯팅하고, 약물동력학적 변수를 윈 논린(WIN NONLIN) 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
실시예 E
인간 간 마이크로좀 ( HLM ) 검정
인간 간 마이크로좀에서 화합물 대사를 하기와 같이 LS-MS 분석 검사 방법으로 측정하였다. 먼저, 인간 간 마이크로좀 (HLM)을 융해시키고, 100 mM 인산칼륨(KPO4) 냉완충용액을 사용하여 5 mg/ml로 희석하였다. 적합한 양의 KPO4 완충액, NADPH-재생 용액 (B-NADP, 글루코오스-6-포스페이트, 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 및 MgCl2를 함유함) 및 HLM을 13 x 100 mm 유리 튜브에서 10 분 동안 37℃에서 미리 인큐베이션하였다 (시험 화합물 당 3개의 튜브-3중). 시험 화합물 (최 종 5 μM)을 각 튜브에 첨가하여 반응을 개시하고, 온화하게 볼텍싱하여 혼합한 후, 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 0 및 2 시간에, 샘플 250 ㎕를 각 인큐베이션 튜브로부터 0.05 μM 레서핀을 갖는 빙냉 아세토니트릴 1 ml를 함유하는 별도의 12 x 75 mm 유리 튜브로 제거하였다. 샘플를 4000 rpm에서 20 분 동안 원심분리하여 단백질 및 염 (벡크만 알레그라(Beckman Allegra) 6KR, S/N ALK98D06, #634)을 침전시켰다. 상등액을 새로운 12 x 75 mm 유리 튜브에 옮기고, 스피드-백(Speed-Vac) 원심성 진공 증발기로 증발시켰다. 샘플을 0.1％ 포름산/아세토니트릴(90/10) 200 ㎕에 재용해하고, 격렬하게 볼텍싱하여 용해시켰다. 이어서, 샘플을 별도의 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브에 옮기고, 14000 x g에서 10 분 동안 원심분리하였다 (피셔 마이크로(Fisher Micro) 14, S/N M0017580). 매 시간 (0 및 2 시간)에서 각 복제형 (#1-3)에 대해, 각 시험 화합물의 분취액 샘플을 하기에 개시된 LC-MS 분석을 위하여 단일 HPLC 바이알 인서트로 합하였다 (총 6개 샘플).
합한 화합물 샘플을 휴렛-펙커드 HP1100 다이오드 검정 HPLC 및 양성 전기분무 SIR 모드 (특히 각 시험 화합물의 분자 이온에 대해 스캐닝하도록 프로그램화됨)로 작동하는 마이크로매스 쿠아트로(Micromass Quattro) II 3중 4중 질량 분광계로 구성된 LC-MS 시스템에 주입하였다. 각 시험 화합물 피크를 각 시점에서 적분하였다. 각 화합물에 대해, 각 시점에서의 피크 구역 (n=3)을 평균화하고, 2 시간에서의 평균 피크 구역을 0 시간에서의 평균 피크 구역으로 나누어 2 시간에서 잔류하는 시험 화합물의 ％를 수득하였다.
실시예 F
PAE - KDR 세포 검정에서 KDR ( VEGFR2 ) 인산화
본 검정은 돼지 대동맥 내피 (PAE)-KDR 세포에서 KDR의 자가인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정한다. 인간 KDR을 과발현하는 PAE 세포를 본 검정에 사용하였다. 세포를 10％ 소태아 혈청 (FBS) 및 400 ㎍/ml의 G418을 포함하는 함스(Ham's) F12 배지에서 배양하였다. 30,000개의 세포를 75 ml의 성장 배지가 있는 96웰 플레이트의 각 웰에 접종하고, 37 ℃에서 6 시간 동안 부착되도록 하였다. 이어서, 세포를 고갈 배지 (0.1％ FBS가 포함된 함스 F12 배지)에 16 시간 동안 노출시켰다. 고갈 기간을 거친 후, 고갈 배지의 5％ DMSO 중 시험 시약 10 ml를 시험 웰에 첨가하고, 비히클 (고갈 배지 중의 5％ DMSO) 10 ml를 대조 웰에 첨가하였다. 각 웰에서 최종 DMSO 농도는 0.5％이었다. 플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 2 mM Na3VO4의 존재하에서 8 분 동안 500 ng/ml VEGF (R&D 시스템으로부터 시판됨)로 자극하였다. HBSS 중의 1 mm Na3VO4로 세포를 1 회 세척하고, 웰 당 용균 완충액 50 ml를 첨가함으로써 용균하였다. 희석 완충액의 100 ml를 각 웰에 첨가하고, 희석된 세포 용균물을 래빗 항 인간 항-flk-1 C-20 항체 (산타 크루즈(Santa Cruz)로부터 시판됨)로 미리 코팅된 96웰 염소 항-토끼 코팅 플레이트 (피어스(Pierce)로부터 시판됨)에 옮겼다. 상기 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, PBS 중 1％ 트윈 20으로 7회 세척하였다. HRP-PY20(산타 크루즈로부터 시판됨)을 희석하고, 30 분의 인큐베이션 기간 동안 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 다시 세척하고, TMB 과산화효소 기질 (키르케가 르드 앤드 페리(Kirkegaard & Perry)로부터 시판됨)을 10 분의 인큐베이션 기간 동안 첨가하였다. 0.09N H2SO4 100 ml를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 인산화 상태를 450 nm에서 분광광도계로 판독하였다. IC50 값을 4개의 변수 분석을 이용하여 곡선 피팅함으로써 계산하였다.
실시예 G
PAE - PDGFRB 세포 검정에서 PAE - PDGFRb 인산화
본 검정은 돼지 대동맥 내피 (PAE)-PDGFRb 세포에서 PDGFRb의 자가인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 인간 PDGFRb를 과발현하는 PAE 세포를 본 분석에 사용하였다. 세포를 10％ 소태아 혈청 (FBS) 및 400 ㎍/ml의 G418을 포함하는 함스 F12 배지에서 배양하였다. 20,000개의 세포를 50 ml의 성장 배지가 있는 96웰 플레이트의 각 웰에 접종하고, 37 ℃에서 6 시간 동안 부착되도록 하였다. 이어서, 세포를 고갈 배지 (0.1％ FBS가 포함된 함스 F12 배지)에 16 시간 동안 노출시켰다. 고갈 기간을 거친 후, 고갈 배지 내 5％ DMSO 중 시험 시약 10 ml를 시험 웰에 첨가하고, 비히클 (고갈 배지 중의 5％ DMSO) 10 ml를 대조 웰에 첨가하였다. 각 웰에서 최종 DMSO 농도는 0.5％이었다. 플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 2 mM Na3VO4의 존재하에서 8 분 동안 PDGF-BB (알엔디 시스템) 1 mg/ml로 자극하였다. HBSS 중의 1 mm Na3VO4로 세포를 1 회 세척하고, 용균 완충액의 웰 당 50 ㎕를 첨가함으로써 용균하였다. 희석 완충액 100 ml를 각 웰에 첨가하고, 희석된 세포 용균물을 토끼 항 인간 PDGFRb 항체 (산타 크루 즈)로 미리 코팅된 96웰 염소 항-토끼 코팅 플레이트 (피어스)에 옮겼다. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, PBS 중의 1％ 트윈 20으로 7회 세척하였다. HRP-PY20 (산타 크루즈)을 희석하고, 30 분 배양 동안 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 재세척하고, TMB 과산화효소 기질 (키르케가르드 앤드 페리)을 10 분의 인큐베이션 기간 동안 첨가하였다. 0.09N H2SO4 100 ml를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 인산화 상태를 450 nm에서 분광광도계로 판독하였다. IC50 값을 4개의 변수 분석을 사용하여 곡선 피팅함으로써 계산하였다.
다양한 검정을 이용하여 화합물을 시험한 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
Figure 112006044155076-PCT00316
Figure 112006044155076-PCT00317
Figure 112006044155076-PCT00318
Figure 112006044155076-PCT00319
Figure 112006044155076-PCT00320
제약 제형화의 실시예
제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 산제, 지속 방출 제형, 액제, 현탁제, 경구 주사에 적합한 형태, 예컨대 멸균 액제, 현탁제 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 첨가제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 기타 의약제 또는 제약제, 담체, 아쥬반트 등을 포함할 수 있다. 경구 투여형의 예로는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 내 활성 화합물의 액제 또는 현탁제를 들 수 있다. 이러한 투여형은 원한다면 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 제약 조성물은 원한다면 추가 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 첨가제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 첨가제, 예컨대 시트르산을 함유한 정제를 다양한 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 이를 위해 바람직한 물질로는 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁제 또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 바람직한 경우, 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 원한다면 에멀젼화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)] 참조).
상기에 기재된 전형적인 화합물을 하기 일반적인 실시예에 따라 제약 조성물로 제제화할 수 있다.
실시예 I: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해하고, 이어서 0.9％ 멸균 생리식염수 10 ml와 혼합하였다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 투여 단위 형태에 혼입하였다.
실시예 II: 경구 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 100 mg을 락토오스 750 mg과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 투여 단위 형태, 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.
상기한 상세한 설명은 사실상 예시 및 설명이며, 발명 및 그의 바람직한 실시양태를 예시하고자 한다는 것을 이해해야 한다. 통상의 실험을 통하여 당업자는 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없는 명백한 변형 및 변경을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 상세한 설명이 아닌 하기 청구범위 및 이들의 등가물에 의해 정의된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006044155076-PCT00321
    식 중,
    화학식 I에서의 ----선은 임의의 결합을 나타내고;
    Figure 112006044155076-PCT00322
    는
    Figure 112006044155076-PCT00323
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (여기서, ----선은 임의의 결합을 나타내고;
    X1은 결합 또는 -C(O)NH-이고;
    X2는 ----이 결합이 아닌 경우 O, S 또는 NR9이고, ----이 결합인 경우 N 또 는 CH이고;
    R9는 H 또는 -CH3이고;
    R1a 및 R1b는 H, -(CR10R11)jCN, -(CR10R11)j-(C3-C8)시클로알킬, -(CR10R11)j-(C5-C8)시클로알케닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(CR1OR11)j-아릴, -(CR1OR11)j-헤테로시클릴 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1a 및 R1b의 C 원자는 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R12기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2CH3, - OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    R3 및 R8은 독립적으로 F이고;
    X3은 O 또는 NH이고;
    X5는 화학식 I에서의 ----이 결합인 경우 C이고, 화학식 I에서의 ----이 결합이 아닌 경우 CH 또는 N이고;
    R4 및 R7은 H, 할로겐, -CH3 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 H, 할로겐, -CF3, -N3, - N02, -OH, -NH2, -OCF3, -X4(CR10R11)jCN, -X4(CR10R11)j-(C3-C8)시클로알킬, -X4(CR10R11)j-(C5-C8)시클로알케닐, -X4(C2-C6)알케닐, -X4(C2-C6)알키닐, -X4(CR10R11)j-아릴, -X4(CR10R11)j-헤테로시클릴, 헤테로시클릴 및 -X4(C1-C8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R5 및 R6의 C 및 N 원자는 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R13기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R5 및 R6은 함께 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R13기로 임의로 치환된 4 내지 10원 카르보시클릴 및 4 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성할 수 있고;
    X4는 결합, O, NH, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH- 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R10 및 R11은 H, F 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 카르보시클릴을 형성할 수 있거나, 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R10기가 함께 선택되어 카르보시클릴을 형성할 수 있고;
    각각의 R12 및 R13은 할로겐, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 구아니디노, 아미디노, 메틸구아니디노, 아지도, -C(O)R14, -C(O), -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHR14, -OC(O)NR14R15, -NHC(O)R14, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHR14, -NHC(O)NR14R15, -C(O)OH, -C(O)OR14, -C(O)NH2, -C(O)NHR14, -C(O)NR14R15, -P(O)3H2, -P(O)3(R14)2, -S(O)3H, -S(O)mR14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, -NR14, -NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, -N-모르폴리노, (C2-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 C 원자는 O 원자, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)할로알케닐, (C2-C6)할로알키닐, (C1-C6)할로알콕시, -(CR16R17)rNH2, -(CR16R17)rNHR14, -CNR14R15, -(CR16R17)rNR14R15 및 -S(O)m(CF2)qCF3으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R12기 또는 임의의 2개의 R13기가 함께 선택되어 -O[C(R16)(R17)]rO- 또는 -O[C(R16)(R17)]r+1-일 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R12기 또는 임의의 2개의 R13기가 함께 선택되어 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    각각의 R14 및 R15는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C14)아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -(CR10R11)j-(C6-C10)아릴 및 -(CR10R11)j-(4 내지 12원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R16 및 R17은 수소, (C1-C12)알킬, (C6-C14)아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -(CR10R11)j-(C6-C10)아릴 및 -(CR10R11)j-(4 내지 12원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    할로겐, SO 또는 SO2기, 또는 N, O 또는 S 원자에 부착되지 않은 CH3 (메틸), CH2 (메틸렌) 또는 CH (메틴)기를 포함하는 상기에 언급된 임의의 치환기는 상기 기 상에 히드록시, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 -N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬]로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 임의로 함유하고;
    상기 j는 0, 1, 2 또는 3이고, j가 2 또는 3인 경우, 각각의 CR10R11 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
    상기 n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이고;
    상기 q는 0 내지 5의 정수이고, r은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112006044155076-PCT00324
    가
    Figure 112006044155076-PCT00325
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2a가 CH3인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R4, R5 및 R7이 H이고, R2a가 CH3이고, n 및 m이 모두 0인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X2가 O, N 또는 S인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6이 -X4(CR10R11)j-헤테로시클릴이고, X4가 결합 또는 O인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    5-[(7-클로로퀴나졸리니-4-일)아미노]-N,2-디메틸-1H-인돌-1-카르복사미드,
    6-[(7-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미 드,
    N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일]옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-2-디메틸-5-[(7-피리딘-4-일퀴놀린-4-일]아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드,
    N,2-디메틸-5-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드,
    6-{[7-(2-푸릴)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-2-디메틸-6-[(7-피리딘-3-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(7-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-브로모퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-브로모퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(6-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(6-요오도퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-[(6-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(6-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-({6-[2-(1-메틸피롤리디닐-2-일)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{(7-1,3-티아졸-2-일)퀴놀린-4-일)옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-[(7-피리딘-2-일)퀴놀린-4-일)옥시}-1-벤조티아펜-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-5-[(7-피리딘-2-일)퀴놀린-4-일)아미노]-1H-인돌-1-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-(티아졸-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-피리딘-2-일-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-{[7-(알릴옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-이소프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-2-메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    [(7-메톡시퀴놀린-4일)옥시]-2-메틸-N-프로필-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-시클로헥실-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-시클로펜틸-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-프로필-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조 티오펜-3-카르복사미드,
    N-시클로펜틸-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-트리플루오로메틸)퀴놀린-4일]옥시}-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-{[7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산(3-디메틸아미 노-프로필)-아미드,
    N-(3-히드록시프로필)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N-이소프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N-이소프로필-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-이소프로필-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    [(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드,
    N-이소프로필-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-부틸-2-메틸-6-{[7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드,
    N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌- 3-카르복사미드,
    N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드,
    N-(2-히드록시프로필)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-(2-히드록시부틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-(3-히드록시부틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N,1,2-트리메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1H-인돌-3-카르복사미드,
    6-{[7-(1,3-디옥솔란-2-일메톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[에톡시-에틸]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-[2-메톡시-1-메틸-에틸]-1-벤조푸 란-3-카르복사미드,
    N-(2-메톡시에틸)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-[(7-피리미딘-2-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-(메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-(2-(디에틸아민)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-({7-[2-히드록시-에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-{[7-(2-브로모에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]퀴놀린-4-일옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-({7-[2-(이소프로필아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-[(7-{2-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]에톡시}퀴놀린-4- 일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-({7-[2-(tert-부틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-N-시클로프로필-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-{[7-(벤질옥시)퀴놀린-4-일]옥시}-N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-6-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3 카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3 카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-{6-[(3-메틸부틸)아미노]피리딘-3- 일}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    7-[(7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시]-N,2-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-7-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}이미다조[1,2-α]피리딘-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-({7-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민,
    8-클로로-N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴놀린-4-아민,
    N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴놀린-4-아민,
    6-히드록시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N,2-디메틸-6-[(6-피리딘-4-일퀴놀린-4-일)옥시]-1-벤조티오펜-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-6-({7-[2-(에틸아미노)에톡시]퀴놀린-4-일}옥시)-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    7-플루오로-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로 필)-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-6-{[7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    6-{[7-(2,3-디히드록시프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시}-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    N-[6-(아미노메틸)피리딘-3-일]-6-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}부탄산,
    {[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀린-7-일]옥시}아세트산,
    N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-2-메틸-6-{[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복사미드,
    메틸 2-메틸-6-{[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실레이트,
    6-({7-[2-히드록시-3-(메틸아미노)프로폭시]퀴놀린-4-일}옥시)-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복사미드, 및
    메틸 4-{[4-({2-메틸-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-벤조푸란-6-일}옥시)퀴놀 린-7-일]옥시}부타노에이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염.
    Figure 112006044155076-PCT00326
    Figure 112006044155076-PCT00327
    Figure 112006044155076-PCT00328
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제17항에 있어서, 과증식성 장애가 암인 제약 조성물.
  11. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생물질, 효소, 토포아이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양제, 및 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물, 치료 유효량의 항고혈압제 화합물, 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에 서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 장애의 치료 방법.
  14. 제22항에 있어서, 과증식성 장애가 암인 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양제와 함께 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 장애의 치료 방법.
  16. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 염 또는 용매화물을 치료 유효량의 항고혈압제와 함께 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료 방법.
  17. (a) 화학식
    Figure 112006044155076-PCT00329
    를 갖는 카르복실산을 활성화제로 처리하는 단 계; 및
    (b) 상응하는 생성물을 H2NR1a와 접촉시키는 단계
    를 포함하는,
    Figure 112006044155076-PCT00330
    가
    Figure 112006044155076-PCT00331
    인 제1항의 화학식을 갖는 화합물의 제조 방법.
  18. 염기의 존재하에 화학식
    Figure 112006044155076-PCT00332
    를 갖는 퀴놀린 화합물을 화학식
    Figure 112006044155076-PCT00333
    를 갖는 화합물로 처리하는 단계를 포함하는,
    Figure 112006044155076-PCT00334
    가
    Figure 112006044155076-PCT00335
    인 제1항의 화학식을 갖는 화합물의 제조 방법.
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