TW202340164A - Ｎ－羥基喹啉甲醯胺化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及N-羥基喹啉甲醯胺衍生物(I)及其製備方法和用途。本發明還另外涉及包含該N-羥基喹啉甲醯胺衍生物的藥物組合物。

Description

N-羥基喹啉甲醯胺化合物及其用途
本申請要求享有於2022年1月21日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202210098470.0，發明名稱為「作為乳酸脫氫酶的抑制劑的N-羥基喹啉甲醯胺化合物及其用途」的先申請案的優先權，該先申請案的全文通過引用的方式結合於本申請中。
本發明涉及可被用作乳酸脫氫酶的抑制劑的N-羥基喹啉甲醯胺衍生物及其製備方法和用途。本發明還另外涉及包含該N-羥基喹啉甲醯胺衍生物的藥物組合物。
乳酸脫氫酶(LDH)是一種四聚酶，屬於2-羥酸氧化還原酶家族，其能夠增加丙酮酸轉化為乳酸以及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)H至NAD+的速率，通常被細胞用於無氧呼吸，因此是糖代謝通路中重要的限速酶之一。乳酸脫氫酶的兩種不同亞基分別被兩個獨立的基因編碼，即LDHA和LDHB。LDHA也被稱為M亞基，主要見於骨骼肌中；LDHB也稱為H亞基，主要見於心臟中。由於LDH是一種四聚酶，所以LDH也可以通過M和H亞基組成五種同工酶：LDH-1(4H，主要見於心臟中)，LDH-2(3H，1M，主要見於網狀內皮系統中)，LDH-3(2H，2M，主要見於肺中)，LDH-4(1H，3M，主要見於腎臟中)和LDH-5(4M，主要見於肝臟和橫紋肌)。
腫瘤細胞的能量代謝的重要特徵之一在於Warburg效應，即在正常氧含量下，葡萄糖代謝逐漸變得以糖酵解占主導；其中葡萄糖被轉變成乳酸並產生三磷酸腺苷(ATP)。因此Warburg效應暗示腫瘤細胞對葡萄糖的利用由氧化磷酸化轉變至糖酵解，該效應不僅增強了酵解作用，另外還抑制了粒線體的氧化磷酸化。
通過抑制LDHA的活性並調控或抑制LDHB的活性有望抑制腫瘤細胞的能量代謝、增殖或侵襲，並且可能降低腫瘤細胞的耐藥性。因此，本領域極需獲得以乳酸脫氫酶為靶點的藥物，尤其是對於LDHA/LDHB的調控存在選擇性的藥物。
鑒於現有技術中存在的不足和/或本領域存在的需求，本發明的目的在於提供一種可被用作乳酸脫氫酶的抑制劑的化合物或其衍生物以及相關的藥物組合物。該目的通過本申請在以下各個方面中說明的主題得以實現。
在第一方面，本發明提供了一種式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物： 其中，Cy1表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的C 3-20環烷基、3-14員雜環基、C 6-20芳基或5-20員雜芳基， R a可以各自彼此獨立地選自由羧基、胺基羰基、C 1-12烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、-CO-C 1-12烷氧基、C 1-12烷氧基、-O-C 3-20環烷基、-O-3-14員雜環基、-O-C 6-20芳基、羥基胺基羰基、3-14員雜環基、5-20員雜芳基或C 1-12烷基磺醯基所組成的群組，其中R a可以任選地進一步被側氧基或被羥基或鹵素取代， Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的3-20員雜環基或C 6-20芳基或5-20員雜芳基， R b可以各自彼此獨立地選自由C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、鹵素、胺基羰基、腈基、硝基、C 1-12烷氧羰基和/或側氧基所組成的群組。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，Cy1表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的C 3-12環烷基或3-14員雜環基或C 6-14芳基或5-14員雜芳基。較佳地，R a可以彼此獨立地選自由羧基、胺基羰基、C 1-6烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、-CO-C 1-12烷氧基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-12環烷基、-O-3-14員雜環基、-O-C 3-12鹵代環烷基、-O-C 6-14芳基、羥基胺基羰基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C 1-6烷基磺醯基、-SO 3H或-SO 3-C 1-6烷基所組成的群組，其中R a可以任選地進一步被側氧基或被羥基或鹵素取代。
較佳地，Cy1表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噻二唑基、雙環[2.2.1]庚基、環己基、苯並二氫吡喃基。
較佳地，R a可以彼此獨立地選自由羧基、胺基羰基、C 1-6烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、-CO-C 1-12烷氧基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-12環烷基、-O-3-6員雜環基、-O-C 3-12鹵代環烷基、-O-C 6-14芳基、羥基胺基羰基、5或6員雜環基、5或6員雜芳基、C 1-6烷基磺醯基、-SO 3H或-SO 3-C 1-6烷基所組成的群組，其中R a可以任選地進一步被側氧基或被羥基、氟、氯或溴取代。
更佳地，Cy1表示未被取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的苯基、吡啶基、噻唑基、雙環[2.2.1]庚基、環己基、苯並二氫吡喃基。
更佳地，R a彼此獨立地選自由羧基、二氟苯氧基、二氟環己基氧基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、2H-四氫吡喃基、2H-四氫吡喃基氧基、羥基胺基羰基、1H-四唑基、甲磺醯基、2-羥基-3,4-二側氧基環丁烷基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基和/或羥基異噁唑基所組成的群組。
還更佳地，Cy1表示被一個、兩個或更多個R a取代的苯基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、雙環[2.2.1]庚-1-基、環己基或苯並二氫吡喃基。
還更佳地，R a彼此獨立地選自由羧基、3,5-二氟苯氧基、4,4-二氟環己基氧基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、2 H-四氫吡喃-4-基、2H-四氫吡喃-4-基氧基、羥基胺基羰基、1H-四唑-5-基、甲磺醯基、2-羥基-3,4-二側氧基環丁烷-1-基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基和/或3-羥基異噁唑-5-基所組成的群組。
最佳地，Cy1具有以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，Cy1被一個或兩個R a取代；較佳地，Cy1至少被一個羧基取代。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，Cy1為至少被一個羧基取代的苯基，其可以任選地被一個、兩個或多個R a取代。較佳地，式(I)的化合物具有下述式(I-1)的結構： ，
其中，Cy2具有在本文中的定義，R a彼此獨立地具有在本文中的定義，n表示0、1、2、3或4。
較佳地，R a為四氫-2H-吡喃-4-基和n為1。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，Cy2表示未被取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的3-14員雜環基或C 6-14芳基或5-14員雜芳基。
較佳地，Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基胺基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、吡唑並嘧啶基、二氫呋喃並嘧啶基、呋喃並嘧啶基、噻唑並嘧啶基或咪唑並嘧啶基。
更佳地，Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的苯基、苯氧基、苯基胺基、嘧啶基、吡啶基、苯並吡喃基、吡唑並嘧啶基、二氫呋喃並嘧啶基、二氫吡啶基或咪唑並嘧啶基。
還更佳地，Cy2表示未取代的或任選地被一個、兩個或更多個R b取代的苯基、苯氧基、苯基胺基、嘧啶基、吡啶基、4H-苯並吡喃-3-基、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]嘧啶基、1,2-二氫吡啶基、咪唑並[1,2-c]嘧啶基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-c]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基或3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基。
較佳地，R b彼此獨立地選自由C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、鹵素、胺基羰基、腈基、硝基、C 1-12烷氧羰基和/或側氧基所組成的群組。
更佳地，R b彼此獨立地選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、鹵素、胺基羰基、腈基和/或側氧基所組成的群組。
還更佳地，R b彼此獨立地選自由甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯、氟、胺基羰基、腈基、側氧基和/或2,2-二氟乙氧基所組成的群組。
最佳地，Cy2具有以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，Cy2為未取代的3-14員雜環基，較佳為3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基。較佳地，式(I)的化合物具有下述式(I-2)的結構： ， 其中，Cy1具有在本文中的定義。 較佳地，R a為四氫-2H-吡喃-4-基和n為1。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，式(I)的化合物選自由以下化合物所組成的群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在第二方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含本文中定義的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，根據本發明的藥物組合物還可以任選地包含至少一種生理學上/藥學上可接受的輔料。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，根據本發明的藥物組合物還可以任選地包含另外的活性成分。所述另外的活性成分例如是抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促凋亡劑；和細胞週期訊號抑制劑。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，根據本發明的藥物組合物包含治療有效量的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，根據本發明的藥物組合物是乳酸脫氫酶的抑制劑。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，根據本發明的藥物組合物用於預防或治療選自由下組的疾病、病症、症候群和/或紊亂所組成的群組，或者用於緩解選自由下組的疾病、病症、症候群和/或紊亂所組成的群組的症狀：自身免疫疾病或癌症。自身免疫疾病包括但不限於：系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、哮喘、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、葡萄膜炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿等。癌症的實例包括但不限於：急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、腦瘤(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合症、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、結腸癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌等。
根據本發明，可以通過本領域已知的方法將根據本發明的藥物組合物製成適於給藥的劑型。
在第三方面，本發明提供了根據本發明的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物在製備藥物中的用途。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，所述藥物還可以任選地包含另外的活性成分。所述另外的活性成分例如是抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促凋亡劑；和細胞週期訊號抑制劑。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，所述藥物是乳酸脫氫酶的抑制劑，通過抑制LDHA的活性並調控或抑制LDHB的活性，尤其是提高對於LDHA/LDHB的抑制選擇性，來達到本發明目的。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，所述藥物用於預防或治療選自由下組的疾病、病症、症候群和/或紊亂所組成的群組，或者用於緩解選自由下組的疾病、病症、症候群和/或紊亂所組成的群組的症狀：自身免疫疾病或癌症。自身免疫疾病包括但不限於：系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、哮喘、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、葡萄膜炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿等。癌症包括但不限於：急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、腦瘤(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合症、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、結腸癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌等。
根據本發明，可以通過所屬技術領域中已知的方法將所述藥物進一步製成適於給藥的劑型。
在第四方面，本發明提供了用於治療或預防自身免疫疾病或癌症的疾病、病症、症候群和/或紊亂的方法，該方法包括對有需要的個體給予根據本發明的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，自身免疫疾病的疾病、病症、症候群和/或紊亂包括：系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、哮喘、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、葡萄膜炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿等。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，癌症的疾病、病症、症候群和/或紊亂包括：急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等、腦瘤(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合症、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、結腸癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，根據本發明的各個方面以及各個實施方案中所列舉的特徵可以自由組合，只要它們彼此之間不存在衝突或不能相容的情形。
本發明的有益效果
本發明提供了一種具有N-羥基喹啉甲醯胺結構的乳酸脫氫酶的抑制劑，其具有較好的生物學活性及藥代動力學性質。尤其是，本發明的化合物對於LDHA/LDHB的調控具有優異的選擇性。
在下文進一步對本發明進行詳細描述。
除非另外指明，否則本文中使用的下述術語具有下文所解釋的含義，並且它們作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等可以彼此之間任意組合和結合；未詳細解釋的術語應當具有與所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義相同的含義；本文中以全文或部分引用的專利和非專利文獻或以其他方式公開的材料均通過引用方式併入本文。
出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。
術語
在本文中，術語「包括」、「包含」和/或「含有」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
在本文中，在描述一個/種、兩個/種或更多個/種時，「更多個/種」應當是指大於2的情形，例如表示大於等於3的整數情形，例如3、4、5、6、7、8、9或10個/種。
在本文中，術語「任選(的/地)」表示所述特徵存在或不存在這兩種情形，這意味著隨後所描述的事件可以但不必然發生，因此包括該事件發生或不發生的兩類情形。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著該烷基可以但不必然存在，因此包括被烷基取代的雜環基團和沒有被烷基取代的雜環基團的情形。
在本文中，表述「X選自由A、B或C所組成的群組」、「X選自由A、B和C所組成的群組」、「X為A、B和/或C」、「X為A、B和/或C」等均表達了相同的含義，即表示X可以是A、B和C中的任意一種、兩種或更多種。
在本文中，術語「未取代(的)」表示與該術語聯用的原子、殘基、基團或部分上的某個或某些氫原子未被除氫原子以外的其它原子或原子團(即，取代基)所取代，因而該原子、殘基、基團或部分保持其原有結構。術語「(被)取代的」表示基團中的一個、兩個或更多個氫原子，較佳為最多5個氫原子，更佳為1-3個氫原子各自彼此獨立地被相應數目的取代基取代。當被一個以上取代基取代時，這些取代基之間是彼此獨立，即，該一個以上取代基可以是彼此相同的，但不排除可能相同的情形。除非具體表明，否則一個取代基團可以在被取代基團的任意可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被一個、兩個或更多個取代基取代，那麼這些取代基可以獨立地在這些位置取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠依據實驗或理論在不付出過度勞動的情況下確定可能的或不可能的取代。
在本文中，短語「各自彼此獨立地」應當理解為所描述的各個個體之間是彼此獨立的，可以獨立地選自相同或不同的選項。例如，「各自彼此獨立地選自由……所組成的群組」既可以是指在不同基團中，相同符號所表達的具體選項之間互相不影響；也可以表示在相同的基團中，相同符號所表達的具體選項之間互相不影響。
在本文中，有時將兩個或更多個具有明確含義的基團聯用來描述更大的部分，該聯用方式描述的部分包括這兩個或更多個基團彼此獨立地選擇所構成的結構組合。例如，「烷基芳基」表示連接在一起的「烷基」和「芳基」並且該「烷基」和該「芳基」各自彼此獨立地具有針對它們分別描述的含義，由此共同組成聯用的基團「烷基芳基」。
在本文中，有時描述了連接基，其處於化合物結構的中間部分，通過至少兩個連接位點與化合物的其餘部分連接。針對連接基所列舉的馬庫西變數應理解為該變數的二價基團，即「亞基」。例如，如果化合物結構中定義了連接基並且針對該連接基的馬庫西基團定義列舉了「烷基」或「芳基」，則應該理解，該「烷基」或「芳基」分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
在本文中，標記「C x-C y」在與基團聯用時，表示該基團中所包含的碳原子數目的上限與下限範圍。例如，「C 1-C 12」烷基是指包含最少一個碳原子直至最多十二個碳原子的烷基基團。所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，這樣的數目不包括這些基團另外被取代時，與其連接的取代基上所包含的碳原子數。
表述「X-Y員」在與環狀基團聯用時，表示該環狀基團中所包含的環原子數目的上限與下限範圍。例如，「3-20員」雜環基是指包含最少三個環原子直至最多二十個環原子的雜環基基團。所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，這樣的數目不包括這些雜環基另外被取代時，與其連接的取代基上所包含的碳原子數。
在本文中，術語「側氧基」是指基團中被側氧基的碳原子、氮原子或硫原子上形成的氧基取代(=O)。
在本文中，術語「鹵素」表示氟、氯、溴和/或碘。相應地，術語「鹵代」是指氟代、氯代、溴代和/或碘代。在本文的範圍內，在原子、殘基、基團或部分被鹵代時，鹵代位置的原子可以被鹵素原子單取代、二取代或多取代直至全取代。
術語「烷基」表示直鏈或支鏈的一價飽和脂肪族烴基團。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基已基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基已基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3二甲基已基、2,4二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基已基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構物等。
術語「烯基」是指包含一個、兩個或更多個雙鍵的直鏈或支鏈的一價不飽和脂肪族烴基團。應理解，在烯基包含多於一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或者共軛。烯基的非限制性實例包括乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基。
術語「炔基」是指包含一個、兩個或更多個三鍵的直鏈或支鏈的一價不飽和脂肪族烴基團。炔基的非限制性實施例包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特別地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「亞烷基」是指通過從「烷基」中額外去除一個氫原子獲得的二價基團。類似地，「亞烯基」和「亞炔基」分別是指從「烯基」和「炔基」中額外去除一個氫原子獲得的二價基團。
術語「烷(基)氧基」指-O-烷基，其中烷基的定義如本文所述。烷氧基的非限制性實例例如包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是未取代的或任選被取代的。
術語「碳環(基)」指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴基，碳環可以包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子，更佳包含3至6個碳原子。碳環可以是單環或多環的，其可以是飽和的環烷基或者在其環上可以任選地包含一個、兩個或更多個雙鍵和/或三鍵，由此形成所謂的環烯基或環炔基。飽和的環狀烴基或者飽和的碳環基也被稱為「環烷基」。碳環基或環狀烴基在具有多個環的情況下，這些環可以形成螺環、稠環和橋環結構。例如，單環碳環的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環辛四烯基等；多環碳環的非限制性實例包括十氫化萘基、降冰片基或異冰片基。
術語「雜環(基)」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其較佳包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自由N、O、NH、S、S(O)或S(O) 2的雜原子或原子團所組成的群組，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1-4個是雜原子(例如1、2、3和4個)；更佳包含3至6個環原子(例如3、4、5、6個)。雜環基可以通過所述碳原子中的任一個碳原子或氮原子(如果存在的話)或者氧或者硫原子(特別是在形成鎓鹽的情況下)與分子的其餘部分連接。所述雜環基可以包括稠合的或橋連的環和/或螺環的環。單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氧雜環戊烯基、四氫吡喃基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噻烷基、三噻烷基、高哌嗪基、二氮雜環庚烷基等，較佳為哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基，也可以是苯並稠合的雜環基例如二氫異喹啉基。所述雜環基可以是雙環的，其非限制性實例包括六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基，六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基。雜環基也可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，其非限制性實例包括二氫呋喃基、二氫吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基、4H-苯並吡喃-3-基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]嘧啶基、1,2-二氫吡啶基、咪唑並[1,2-c]嘧啶基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-c]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基或2,3-二氫呋喃[3,2-c]吡啶-7-基。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、腈基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基基、羧基或羧酸酯基所組成的群組。
術語「芳基/芳環」指具有共軛的電子體系的全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至14員或6至10員環，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、腈基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基所組成的群組，較佳為苯基。
在本文中，術語「雜芳基/雜芳環」指包含1至4個雜原子、5至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自由氧、硫和氮所組成的群組。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員。雜芳基的非限制性實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它們的苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯並衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和/或吩噁嗪基等。
雜芳基/雜芳環可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個、兩個或更多個彼此獨立地選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、腈基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基所組成的群組。
除非另有說明，否則雜環基、雜芳基或雜芳環包括其所有可能的異構形式，例如其位置異構物。因此，對於一些說明性的非限制性實例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一個、兩個或更多個位置上取代或與其他基團鍵合的形式，包括吡啶-2-基、亞吡啶-2-基、吡啶-3-基、亞吡啶-3-基、吡啶-4-基和亞吡啶-4-基；噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、亞噻吩-2-基、噻吩-3-基和亞噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
除非另有說明，否則本文中術語的定義同樣適用於包含該術語的表述，例如C 1-6烷基的定義也適用於C 1-6烷基氧基(有時也稱為C 1-6烷氧基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NHC 1-6烷基、-SO-C 1-6烷基或-S(O) 2-C 1-6烷基等。
在本文中，「生理學上/藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
生理學上/藥學上可接受的鹽包括在鏈或環中具有氮原子的具有足夠鹼性的本發明的化合物的酸加成鹽。另外，鹼性含氮基團可用如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如苄基和苯乙基溴化物等。作為實例，生理學上/藥學上可接受的鹽包括但不限於鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或葡甲胺鹽等。
由於本發明的化合物可存在多個成鹽位點，所述生理學上/藥學上可接受的鹽，不僅包括本發明化合物其中1個成鹽位點上形成的鹽，而且還包括其中2、3或全部成鹽位員點上形成的鹽。為此，所述生理學上/藥學上可接受的鹽中，式(I)的化合物與成鹽所需的酸的根離子(陰離子)或鹼的陽離子莫耳比可以在較大的範圍內變化，例如可以是4:1-1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
在本文中，術語「氮氧化物」是指當化合物含幾個含氮官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的含氮化合物而形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977, 7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使含氮化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
在本文中，術語「酯」是指含有羥基或羧基的化合物形成的體內可水解的酯。這樣的酯是，例如在人或動物體內水解產生母體醇或酸的生理學上/藥學上可接受的酯。本發明式(I)化合物含有羧基，可以與適當的基團形成體內可水解的酯，這樣的基團包括，但不限於，烷基、芳基烷基等。
根據不同取代基的位置和性質，本發明的化合物還可以包含一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，僅有一個不對稱中心時，產生外消旋混合物，含有多個不對稱中心時，得到非對映異構物混合物。在某些情況下，由於圍繞特定鍵的旋轉受阻還可能存在不對稱性，例如該中心鍵連接特定化合物的兩個被取代的芳族環。並且，取代基還可以順式或反式異構的形式存在。
本發明化合物還包括其各自所有可能的立體異構物，其是單一立體異構物或所述立體異構物(例如R-異構物或S-異構物，或者E-異構物或Z-異構物)的任意比例的任意混合物的形式。可通過任意適合的現有技術方法(例如管柱層析法，特別是例如掌性管柱層析法)實現本發明的化合物的單一立體異構物(例如單一對映異構物或單一非對映異構物)的分離。
術語「互變異構物」是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構物。本發明化合物可表現出互變異構現象。互變異構的化合物可以存在兩種或多種可相互轉化的種類。質子移變互變異構物來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移。互變異構物一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構物時通常產生一種混合物，其理化性質與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取決於分子內的化學特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型佔優勢；而在酚中，烯醇型佔優勢。本發明包含化合物的所有互變異構形式。
在本發明中，根據本發明的化合物還包括經同位素標記的化合物，所述經同位素標記的化合物與式(I)中所示的那些相同，但是其中一個或多個原子被原子重量或質量數不同於通常天然存在的原子重量或質量數的原子替代。可摻入本發明的化合物的同位素的實例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明的化合物、其前藥、或者所述化合物或所述前藥的生理學上/藥學上可接受的鹽在本發明的範圍內。根據本發明的同位素標記的化合物通常可以根據本文所述的方法通過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。本發明的某些經同位素標記的化合物，例如引入了放射性同位素(諸如 3H和 14C)的化合物可用於藥物和/或受質組織分佈測定。氚(即 3H)和碳14(即 14C)同位素因易於製備和可檢測性而成為特別理想的。再者，以較重的同位素(諸如氘，即 2H)替代可提供源自更高的代謝穩定性的某些治療優勢(例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求)，並因此可在某些情況下是理想的。如請求項所請求保護的本發明化合物可特別地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出現的氫，未單獨列明術語氘或氚，並不表示排除氘或氚，而是同樣也可以包含氘或氚。
在本文中，術語「前藥」或稱為「藥物前體」，表示性化合物在體內轉化為前述式(I)或具體化合物所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前藥可以是酯，在本發明中酯可以作為前藥的有苯酯類，脂肪族酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，胺基甲酸酯類和胺基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基/羧基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前藥形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。
在本文中，術語「代謝產物」是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的任何保護基團、胺基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認的縮寫為準，或參照IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature(參見Biochem.1972，11：942-944)。
在本文中，術語「溶劑合物」是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑合物的溶劑包括，但並不限於：水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和胺基乙醇。因此，術語「水合物」是指溶劑分子是水所形成的締合物。
在本文中，術語「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。術語「生理學上/藥學上可接受的」是指當給人施用時生理上可耐受的並且一般不產生過敏或相似不適當的反應，例如腸胃不適、眩暈等的分子實體和組合物。術語「載體」指與所述化合物一同施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或基質。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水和水性溶液鹽水溶液和水性葡萄糖與甘油溶液較佳用作載體、特別是可注射溶液。適宜的藥物載體描述於E.W. Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。
在本文中，術語「治療」任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，「治療」指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，「治療」指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，「治療」指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
在本文中，術語「有效量」或者「治療有效量」是指足以實現預期用途(包括但不限於如下定義的疾病治療)的本發明所述化合物的量。治療有效量可以取決於以下因素而改變：預期用途(體外或者體內)，或者所治療的受試者和疾病病症如受試者的重量和年齡、疾病病症的嚴重性和給藥方式等，其可以由所屬技術領域中具有通常知識者容易地確定。具體劑量將取決於以下因素而改變：所選擇的特定化合物、所依據的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統。
在根據本發明的一些較佳的實施方案中，藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
可作為生理學上/藥學上可接受輔料的物質包括、但並不限於、離子交換劑、鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、如人血清蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質、如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸脂、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體、羊毛脂、糖、如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油、棉子油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類化合物、如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇、磷酸緩衝溶液、和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂、著色劑、釋放劑、包衣衣料、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
本發明的藥物組合物可根據公開的內容使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾製程。
本發明藥物的劑型可根據具體情況進行選擇。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/密封系統組成。可將一種或多種賦形劑(又稱為非活性成分)添加到本發明的化合物中來改善或促進藥物的製造、穩定性、給藥和安全性，並且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學特性、給藥途徑和製備步驟。在該領域中存在藥用賦形劑並且包括各種藥典中所列的那些。(參見美國藥典(U.S. Pharmacopeia，USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia，JP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia，EP)和英國藥典(British pharmacopoeia，BP)；美國食品與藥品管理局(the U.S. Food and Drug Administration，www.fda. gov)藥物評價與研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research，CEDR)出版物，例如《非活性組分指南》(Inactive Ingredientguide，1996)；Ash編寫的《藥物添加劑手冊》(Hand book of Pharmaceutical Additives，2002)，聯合資訊資源公司(Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY；etc.)。
本發明的藥物組合物可包括一種或一種以上生理學上可接受的非活性成分，這些非活性成分會促進活性分子被加工成用於醫藥用途的製劑。
適當的製劑視所需的給藥途徑而定。給藥途徑包括靜脈注射、經黏膜或鼻給藥、口服給藥等。對於口服給藥來說，化合物可配製成液體或固體劑型並作為速釋或控釋/緩釋製劑。用於個體口服攝取的合適劑型包括片劑、藥丸、糖衣藥丸、硬殼和軟殼膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液和乳液。
固體口服劑型可使用賦形劑獲得，所述賦形劑包括填充劑、崩解劑、黏合劑(乾和濕)、溶解延緩劑、潤滑劑、助流劑、抗黏劑、陽離子性交換樹脂、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調味劑。這些賦形劑可為合成或天然來源。所述賦形劑的實例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、月桂基硫酸鎂/月桂基硫酸鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鹽、二氧化矽、苯甲酸鈉、山梨糖醇、澱粉、硬脂酸或其鹽、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃蓍膠漿、植物油(氫化)和蠟。乙醇和水可用作造粒助劑。在某些情況下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延緩釋放膜來塗覆片劑。常常將天然和合成的聚合物與著色劑、糖和有機溶劑或水組合用於塗覆片劑，從而產生糖衣藥丸。當膠囊優於片劑時，可以用相容的硬殼或軟殼膠囊形式遞送其藥物粉末、懸浮液或溶液。
治療有效劑量可首先使用本領域中熟知的各種方法來估算。用於動物研究的初始劑量可基於細胞培養測定中所確立的有效濃度。適合於人體的劑量範圍例如可使用從動物研究和細胞培養測定所獲得的資料來確定。在某些實施方案中，可以將本發明的化合物製備為用於口服的藥劑。
可根據本領域中已知的方法，考慮個體狀況的特殊性來選擇正確的製劑、給藥途徑、劑量和給藥間隔時間。
實施例
下文將結合具體實施例對本發明的製備方法做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明的內容所實現的技術方案均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另外指明，否則下述實施例中所使用的實驗方法均為本領域常規方法；下述實施例中所使用的試劑、原料、儀器、設備等，均可從商業途徑獲得。
使用的試劑
本發明實施例中的起始原料及試劑都是已知並有市售的，或者可以採用或按照本領域已報導的文獻資料合成的。
儀器和設備以及測定方法
NMR是使用Bruker AVANCE-400和Bruker AVANCE-500核磁儀檢測的，測定溶劑包含氘代二甲亞碸(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，內標採用四甲基矽烷(TMS)，化學位移以百萬分之一(ppm)的單位計量。
液質聯用管柱層析(LC-MS)是使用Agilent 1260質譜儀檢測的。HPLC的測定使用Agilent1100高壓管柱層析儀(Microsorb 5 micron C18 100 x 3.0 mm管柱層析柱)。
薄層層析矽膠板使用青島GF254矽膠板，TLC採用的是0.15-0.20 mm，製備薄層管柱層析採用的是0.4 mm-0.5 mm。管柱層析一般使用青島矽膠200-300目矽膠作為載體。
縮寫或簡稱Boc：叔丁氧羰基 Xantphos Pdg 4：甲烷磺酸(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯 B 2Pin 2：聯硼酸頻那醇酯 AcOH：乙酸 MeOH：甲醇 NaOH：氫氧化鈉 DCM：二氯甲烷 THF：四氫呋喃 t-BuOH：叔丁醇 Et 3N：三乙胺 H 2O：水 PE：石油醚 EA、EtOAc：乙酸乙酯 KOAc：乙酸鉀 NMP：N-甲基吡咯烷酮 DIEA：N,N-二異丙基乙胺 Na 2SO 4：硫酸鈉 HPLC：高效液相管柱層析法 Pre-HPLC：製備型高效液相管柱層析法 Prep-TLC：製備型薄層管柱層析法 rt：室溫
實施例1：3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(1)的合成
步驟1：7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1-2)的合成
將7-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(1.00 g, 3.38 mmol)加入到SOCl 2(15 mL)中，然後加熱攪拌2h。反應完成後將反應液減壓濃縮的粗產物，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(40 mL)萃取，合併有機相然後用飽和NaCl溶液(60 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=5/1)，得到白色固體(1.00 g, 84%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 314.1 [M+1] +。
步驟2：4-氯-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-3-甲酸乙酯(1-4)的合成
將7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1.00 g, 3.18 mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(585 mg, 3.18 mmol)和K 2CO 3(1.32 g, 9.64 mmol)加入二氧六環(20 mL)和水(5 mL)的混合液中，用氮氣置換反應體系中的空氣，在氮氣流下加入Pd(PPh 3) 4(370 mg, 0.32 mmol)，然後再用氮氣置換，80℃攪拌反應1h。加入H 2O(30 mL)稀釋，用EA(30 mL×3)萃取，和飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=3/1)，得到白色固體(800 mg, 67%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 374.1 [M+1] +。
步驟3：3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(1-6)的合成
將4-氯-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-3-甲酸乙酯(150 mg, 0.40 mmol)和3-胺基-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(106 mg, 0.40 mmol)加入AcOH(5 mL)中。室溫攪拌過夜。減壓濃縮，粗產品用EA(10 mL)打漿純化，得到黃色固體(160 mg, 66%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 603.2 [M+1] +。
步驟4：3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(1)的合成
將3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(65 mg, 0.11 mmol)和羥氨水溶液(0.6 mL)加入到MeOH(2 mL)中，然後加入LiOH(18 mg, 0.43 mmol)，在室溫下反應3h。反應結束後，滴加鹽酸(2 N)調pH到6左右，加入水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合併有機相然後用飽和NaCl溶液(40 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物經Pre-HPLC分離得到黃色固體(15.3 mg, 24%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 590.1 [M+1] +。
1HNMR(DMSO- d 6 )δ: 12.99-13.22(m, 1H), 11.32(br d, J=5.0 Hz, 1H), 9.59(br s, 1H), 9.09-9.24(m, 1H), 8.77(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06(br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72-7.80(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.00(tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.80-6.89(m, 3H), 4.00(s, 3H), 3.99(s, 3H).
實施例2：3-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(2)的合成
步驟1：3-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(2-3)的合成
將4-氯-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg, 0.27 mmol)和3-胺基-5-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸(73 mg, 0.27 mmol)加入到CH 3COOH(2 mL)中。在50℃下反應3h。反應結束後，減壓濃縮，得到粗產物(162 mg, 99%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 609.2 [M+1] +。
步驟2：3-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(2)的合成
將3-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-((7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(80 mg, 0.13 mmol)和羥氨水溶液(0.6 mL)加入到MeOH(2 mL)中，然後加入LiOH(22 mg, 0.52 mmol)，在室溫下反應3h。反應結束後，滴加鹽酸(2 N)調pH到6左右，加入水(10 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合併有機相然後用飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物經Pre-HPLC分離得到化合物2(23.2 mg, 26%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 596.2 [M+1] +。
1H NMR(DMSO-d 6)δ: 12.68-13.04(m, 1H), 11.26-11.56(m, 1H), 9.64(br s, 1H), 9.08-9.25(m, 1H), 8.82(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.18(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94(br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10(br s, 2H), 6.79(s, 1H), 4.56(br d, J=2.4 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.98(s, 3H), 1.74-2.07(m, 8H).
實施例3：3-((7-(2,4-二(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(3)的合成
步驟1：3-((7-溴-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(3-5)的合成
向7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(295 mg, 0.94 mmol)的DMSO(5 mL)溶液中加入K 2CO 3(250 mg, 1.81 mmol)和5-胺基-3-[(3,5-二氟苯基)氧基]苯甲酸(250 mg, 0.94 mmol)，反應在100℃下攪拌3小時。LCMS顯示原料被消耗且有產物生成。加入H 2O(20 mL)並形成懸浮液，過濾並用H 2O(10 mL)洗滌濾餅，然後乾燥得到白色固體(320 mg, 0.59 mmol, 62%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 543.0 [M+1] +。
步驟2：3-((7-(2,4-二(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(3-7)的合成
在氮氣氣氛下，向3-{[7-溴-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基]胺基}-5-[(3,5-二氟苯基)氧]苯甲酸(270 mg, 0.50 mmol)的1,4-二氧六環(8 mL)和H 2O(2 mL)的溶液中加入K 2CO 3(206 mg, 1.49 mmol)、(2,4-二(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)硼酸(170 mg, 0.60 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(36 mg, 0.05 mmol)，在80℃下攪拌反應2小時。LCMS顯示原料被消耗並且有產物生成。將HCOOH(2 mL)加入混合物中，然後濃縮得到粗產物。粗產物由管柱層析分離(DCM/MeOH(v/v)=10/1)，得到黃色固體(200 mg, 0.28 mmol, 57%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 703.3 [M+1] +。
步驟3：3-((7-(2,4-二(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(3)的合成
向3-((7-(2,4-二(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(140 mg, 0.20 mmol)的MeOH(5 mL)和H 2O(2 mL)中加入LiOH(47 mg, 1.96 mmol)和50% NH 2OH的水溶液(0.5 mL)，反應在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示原料被消耗並且有產物生成。用2M HCl(aq)將pH值調至3並濃縮得到粗產物。粗產物通過pre-HPLC(洗脫液：CH 3CN和H 2O，含0.025% NH 4HCO 3)純化，得到標題化合物3(8 mg, 0.01 mmol, 5%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 690.0 [M+1] +。
1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 8.72(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.26 - 8.06(m, 2H), 7.77(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.79 - 6.59(m, 3H), 6.48 - 6.08(m, 2H), 4.83 - 4.63(m, 4H).
實施例4：3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((3-(羥基胺基甲醯基)-7-(4-側氧基-4 H-苯並吡喃-3-基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(4)的合成
步驟1：7-溴-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
將O-(四氫- 2H-吡喃-2-基)羥胺(42 mg, 0.36 mmol)加入至乾燥的THF(5 mL)中，0℃攪拌5 min。再向溶液緩慢加入7-溴-4-氯喹啉-3-甲醯氯(110 mg, 0.36 mmol)和TEA(0.5 mL)的THF(5 mL)溶液，0℃繼續攪拌0.5h。反應結束後，用H 2O(20 mL)稀釋，EtOAc萃取(20 mL × 2)。合併的有機相用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=3/1)，得到標題化合物4-2(104 mg, 75%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 386.9 [M+1] +。
步驟2：4-氯-7-(4-側氧基-4H-苯並吡喃-3-基)-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
將7-溴-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(100 mg, 0.26 mmol)，(4-側氧基-4H-苯並吡喃-3-基)硼酸(49 mg, 0.26 mmol)，K 2CO 3(90 mg, 0.65 mmol)和Pd(PPh 3) 4(30 mg, 0.03 mmol)依次加入二氧六環(4 mL)和H 2O(1 mL)的混合液中。氮氣氛圍下80℃攪拌1h。反應液冷卻至室溫，用H 2O(20 mL)稀釋，EtOAc萃取(20 mL × 2)。合併的有機相用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=1/1)，得到標題化合物4-3(82 mg, 70%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 451.0 [M+1] +。
步驟3：3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((7-(4-側氧基- 4H-苯並吡喃-3-基)-3-(((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸的合成
將4-氯-7-(4-側氧基-4H-苯並吡喃-3-基)-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(40 mg, 0.09 mmol)和3-胺基-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸(24 mg, 0.09 mmol)加入至AcOH(2 mL)，45℃攪拌1h。反應結束後，反應液減壓濃縮，得到標題化合物4-4(42 mg, 90%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 680.2 [M+1] +。
步驟4：3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((3-(羥基胺基甲醯基)-7-(4-側氧基-4H-苯並吡喃-3-基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸的合成
將3-(3,5-二氟苯氧基)-5-((3-(羥基胺基甲醯基)-7-(4-側氧基-4H-苯並吡喃-3-基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸(42 mg, 0.06 mmol)加入DCM(5 mL)中，再滴加TFA(1.5 mL)，40℃攪拌4h。反應結束後，反應液減壓濃縮，Prep-HPLC純化，得化合物4(8 mg, 22%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 596.2 [M+1] +。
1HNMR(DMSO- d 6 )δ: 12.90-13.30(m, 1H), 11.32(s, 1H), 9.60(br s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.32(d,J=1.0 Hz, 1H), 8.21(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85-7.92(m, 1H), 7.82(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52-7.61(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.95-7.04(m, 1H), 6.88(br s, 1H), 6.85(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 2H).
實施例5：5-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸(5)的合成
步驟1：5-溴-2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶的合成
37℃下，將鈉(1.82 g, 78.99 mmol)加入到5-溴-2,4-二氯嘧啶(9.00 g, 39.49 mmol)的2,2-二氟乙烷-1-醇(24.00 g, 292.50 mmol)溶液中，25℃下反應16小時。反應液減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(體積/體積)=20/1)，得到標題化合物5-3(11.3 g, 90%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 319.0 [M+1] +。
步驟2：(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)硼酸的合成
將5-溴-2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶(4.00 g, 12.54 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(4.78 g, 18.81 mmol)、醋酸鉀(3.69 g, 37.61 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(0.92 g, 1.25 mmol)加入甲苯(50 mL)溶液中，氮氣保護，100℃下反應5小時。反應液減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(體積/體積)=20/1)，得到標題化合物5-4(2.8 g, 79%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 284.5 [M+1] +。
步驟3：2-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
37℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(3.85 g, 19.02 mmol)加入2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.50 g, 12.68 mmol)、4,4-二氟環己烷-1-醇(1.73 g, 12.68 mmol)和三苯基膦(4.99 g, 19.02 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液中，氮氣保護，25℃下反應2小時。反應液減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離兩次(二氯甲烷/甲醇(體積/體積)=10/1)，得到標題化合物5-7(3.9 g, 98%)。
步驟4：5-胺基-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
37℃下，將鐵粉(3.45 g, 61.85 mmol)加入到2-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.90 g, 12.37 mmol)和氯化銨(6.62 g, 123.70 mmol)的水(4 mL)和乙醇(20 mL)溶液中，90℃下反應4小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物5-8(6.00 g, 粗品)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 286.3 [M+1] +。
步驟5：5-胺基-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸的合成
37℃下，將氫氧化鈉(0.87 g, 21.73 mmol)加入到5-胺基-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸(3.10 g, 10.87 mmol)的水(11 mL)和甲醇(6 mL)溶液中，25℃下反應18小時。反應液用稀鹽酸(4 mL, 4 倍當量)調節pH至5~6，固體析出，過濾得到粗產品棕色濾餅，乾燥後得到化合物5-9(1.40 g, 48%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 271.9 [M+1] +。
步驟6：7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯的合成
37℃下，將7-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(20 mg, 0.17 mmol)加入到三氯氧磷(1 mL)中，100℃下反應18小時。反應液減壓濃縮得到化合物5-11(10.80 g, 95%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 313.7 [M+1] +。
步驟7：7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸的合成
37℃下，將氫氧化鋰(10.40 g, 247.97 mmol)加入到7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(7.80 g, 24.80 mmol)的水(25 mL)和四氫呋喃(30 mL)溶液中，25℃下反應18小時。反應液用稀鹽酸(50 mL)調節pH至5~6，固體析出，過濾得到粗產品濾餅，乾燥後得到化合物5-12(6.30 g, 89%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 285.7 [M+1] +。
步驟8：7-溴-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
將7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸(2.85 g, 9.95 mmol)加入到二氯亞碸(30 mL)溶液中，80℃下反應30分鐘，反應液減壓濃縮後得到中間體醯氯。將O-(四氫- 2H-吡喃-2-基)羥胺(1.17 g, 9.95 mmol)加入到中間體醯氯的四氫呋喃(25 mL)溶液中，0℃下反應1小時，反應液減壓濃縮。粗產物由管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(體積/體積)=1/1)，得到標題化合物5-14(2.00 g, 52%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 384.6 [M+1] +。
步驟9：7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
將7-溴-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(1.89 g, 4.90 mmol)、2，4-雙(2，2-二氟乙氧基)嘧啶-5-硼酸(1.39 g, 4.90 mmol)、碳酸鉀(2.03 g, 14.70 mmol)和 四三苯基磷鈀(0.570 g, 0.490 mmol)加入1.4二氧六環(16 mL)和水(2 mL)中，氮氣保護，80℃下反應3小時。反應液減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離兩次(石油醚/乙酸乙酯(體積/體積)=1/1)，得到標題化合物5-15(1.46 g, 55%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 544.8 [M+1] +。
步驟10：5-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)胺甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸的合成
將5-胺基-2-(4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸(40 mg，0.15 mmol)加入到7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(80 mg, 0.15 mmol)的醋酸(5 mL)溶液中，25℃下反應18小時。反應液減壓濃縮得到化合物5-16(150 mg, 67%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 779.8 [M+1] +。
步驟11：5-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸的合成
將三氟乙酸(219 mg, 01.92 mmol)加入到5-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)胺甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯甲酸(150 mg, 0.19 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中，60℃下反應18小時。反應液減壓濃縮。粗產物由製備型液相分離(流動相：A為0.01 mol/l甲酸水溶液，B為乙腈；流速：30 mL/min波長：220 nm和254 nm)，得到標題化合物5(16.6 mg, 13%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 695.8 [M+1] +。
HPLC： 90.80%
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ(ppm): 12.70(s, 1H), 11.33(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.74(d, J= 2.6 Hz, 2H), 8.17(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.17(t, J= 13.4 Hz, 2H), 6.64 – 6.28(m, 2H), 4.88 – 4.63(m, 6H), 2.02 – 1.68(m, 8H).
實施例6：3-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫- 2H-吡喃-4-甲基)氧基)苯甲酸(6)的合成
步驟1：3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
37℃下，將硫酸(3.85 g, 19.02 mmol)加入3-羥基-5-硝基苯甲酸(2.50 g, 12.68 mmol)的甲醇(15 mL)溶液中，60℃下反應5小時。反應液減壓濃縮。粗產物由管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(體積/體積)=15/1)，得到標題化合物6-2(3.80 g, 71%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 196.0 [M-1] -。
步驟2：3-硝基-5-(四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
37℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(1076 mg, 5.33 mmol)加入3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(700 mg, 3.55 mmol)、四氫- 2H-吡喃-4-醇(362 mg, 3.55 mmol)和三苯基膦(1396 mg, 5.33 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中，氮氣保護，25℃下反應1小時。反應液減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離兩次(石油醚/乙酸乙酯(體積/體積)=15/1)，得到標題化合物6-4(950 mg, 95%)。
步驟3：3-胺基-5-(四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
37℃下，將 鐵粉(0.97 g, 17.30 mmol)加入到3-硝基-5-(四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(0.97 g, 3.46 mmol)和氯化銨(1.85 g, 34.59 mmol)的水(2 mL)和 乙醇(10 mL)的溶液中，80℃下反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物6-5(0.87 g, 粗品)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 251.9 [M+1] +。
步驟4：3-胺基-5-(四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
37℃下，將氫氧化鈉(143 mg, 3.58 mmol)加入到3-胺基-5-(四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(450 g, 1.79 mmol)的水(2 mL)、四氫呋喃(3 mL) 和甲醇(1 mL)溶液中，25℃下反應18小時。反應液用稀鹽酸(10 mL, 0.1 倍當量)調節pH至3~2，固體析出，過濾得到粗產品棕色濾餅，乾燥後得到化合物6-6(400 mg, 94%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 236.1 [M-1] -。
步驟5：3-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫- 2H-吡喃-4-甲基)氧基)苯甲酸的合成
將3-胺基-5-(四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(44 mg, 0.18 mmol)加入到7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-4-氯-N-((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(100 mg, 0.18 mmol)的醋酸(2 mL)溶液中，50℃下反應18小時。反應液減壓濃縮。粗產物由prep-HPLC分離(流動相: A為0.225%甲酸水溶液，B為乙腈；流速：30 mL/min 波長：220 nm和254 nm)，得到標題化合物6(30 mg, 11%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 662.0 [M+1] +。
HPLC： 99.22%
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ(ppm): 12.93(s, 1H), 11.41(s, 1H), 9.59(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.97(d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.73(d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.34 - 6.31(m, 2H), 4.78 - 4.71(m, 4H), 4.55 - 4.53(m, 1H), 3.82 - 3.80(m, 2H), 3.46 - 3.43(m, 2H), 1.93 - 1.91(m, 2H), 1.56 - 1.54(m, 2H).
實施例7：5-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-2-((四氫-2 H-吡喃- 4-基)氧基)苯甲酸(7)的合成
步驟1: 7-{2,4-雙[(2,2-二氟乙基)氧基]嘧啶-5-基}-4-氯-N-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-2-基氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
氮氣氛圍下，向7-溴-4-氯-N-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-2-基氧基)喹啉-3-甲醯胺(230 mg, 0.60 mmol)，2,4-雙[(2,2-二氟乙基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶(230 mg, 0.63 mmol)，碳酸鉀(206 mg, 1.49 mmol)，H 2O(1 mL)的1，4-二氧六環(4 mL)的混合溶液中加入四(三苯基膦)鈀(69 mg, 0.06 mmol)，80°C下反應1.5小時。反應結束後，加入水(5 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取分液，有機層經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過打漿(PE/EA(v/v)=10/1，10 mL)，得到標題化合物7-2(140 mg, 43%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 545.1 [M+1] +。
步驟2：5-[(7-{2,4-雙[(2,2-二氟乙基)氧基]嘧啶-5-基}-3-{[(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-2-基氧基)胺基]羰基}喹啉-4-基)胺基]-2-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的合成
將7-{2,4-雙[(2,2-二氟乙基)氧基]嘧啶-5-基}-4-氯-N-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-2-基氧基)喹啉-3-甲醯胺(75 mg, 0.14 mmol)和5-胺基-2-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(33 mg, 0.14 mmol)加入乙酸(2 mL)中，50°C下反應1小時。反應結束後，減壓濃縮至乾，得化合物7-3(100 mg, 97%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 746.2 [M+1] +。
步驟3：5-((7-(2,4-雙(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-5-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-2-((四氫-2 H-吡喃- 4-基)氧基)苯甲酸的合成
向5-[(7-{2,4-雙[(2,2-二氟乙基)氧基]嘧啶-5-基}-3-{[(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-2-基氧基)胺基]羰基}喹啉-4-基)胺基]-2-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(100 mg, 0.13 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入三氟乙酸(2 mL)，室溫攪拌1小時。反應結束後，減壓濃縮，殘餘物通過製備級管柱層析(甲酸條件)純化，得化合物7(30 mg, 35%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 662.1 [M+1] +。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.30(br s, 1H), 10.98-11.17(m, 1H), 8.73-8.78(m, 2H), 8.26-8.40(m, 1H), 8.19(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.20(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.60(dt, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 6.47(dt, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 6.33(dt, J=6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.67-4.84(m, 5H), 3.82-3.92(m, 3H), 3.46-3.55(m, 7H), 1.91-2.03(m, 2H), 1.62-1.72(m, 2H).
實施例8：3-((7-(5-腈基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-3-(羥基胺甲醯)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(8)的合成
步驟1：7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛的合成
將2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛(2.54 mL, 20.25 mmol)，乙酸鈉(1.99 g, 24.30 mmol)加入到含有冰醋酸(40 mL)的單口瓶中，將反應瓶冷卻至10°C，然後加入溴素(2 mL, 40.50 mmol)，加完後攪拌1小時。向反應瓶中加入冰水(100 mL)和飽和的硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)，水相用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=10/1)，得到標題化合物8-2(3.7 g, 80%)。
步驟2：7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲腈的合成
將7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛(1.8 g, 7.93 mmol)和氨水(20 mL)加入含有四氫呋喃(20 mL)的單口瓶中，然後分批加入碘單質(8.79 g, 19.82 mmol)。加完後，反應混合物在37℃下攪拌過夜。向反應瓶中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(80 mL × 3)萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=10/1)，得到標題化合物8-3(1.4 g, 79%)。
步驟3：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲腈的合成
將7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲腈(100 mg, 0.45 mmol)，B 2Pin 2(227 mL, 0.89 mmol)，乙酸鉀(131 mg, 1.34 mmol)加入含有DMF(5 mL)的單口瓶中，在氮氣氛圍下加入Pd(dppf)Cl 2(29 mg, 0.04 mmol)然後置換氮氣，130℃攪拌1小時。向反應瓶中加入水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=3/1)，得到標題化合物8-4(110 mg, 90%)。
步驟4：4-氯-7-(5-腈基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-N-((四氫呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
將7-溴-4-氯- N-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(171 mg, 0.44 mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲腈(100 mg, 0.37 mmol)和 碳酸鉀(127 mg, 0.92 mmol)加入二氧六環(8 mL)和水(2 mL)的混合液中，置換氮氣，在氮氣流下加入 Pd(PPh 3) 4(43 mg, 0.04 mmol)，然後置換氮氣，80℃攪拌反應2小時。加入H 2O(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=5/1)，得到標題化合物8-6(150 mg, 90%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 450.1 [M+1] +。
步驟5：3-((7-(5-腈基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-3-(((四氫呋喃-2 H-吡喃-2-基)氧基)胺甲醯)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
將4-氯-7-(5-腈基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)- N-((四氫呋喃-2 H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(50 mg, 0.11 mmol)，3-胺基-5-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(26 mg, 0.11 mmol)加入醋酸(5 mL)中。室溫攪拌過夜。減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(DCM/MeOH(v/v)=20/1)，得到標題化合物8-7(30 mg，42%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 651.2[M+1] +。
步驟6：3-((7-(5-腈基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-3-(羥基胺甲醯)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
將3-((7-(5-腈基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-3-(((四氫呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)胺甲醯)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(20 mg, 0.03 mmol)溶到二氯甲烷(3 mL)中，然後加入三氟乙酸(1 mL)，混合液室溫攪拌2小時。反應完減壓濃縮，粗產品用製備HPLC純化，得到標題化合物8(2.5 mg，13%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 567.3[M+1] +。
1HNMR(DMSO-d 6)δ: 12.17-13.64(m, 1H), 11.39(br s, 1H), 9.69-10.23(m, 1H), 9.14(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.05(s, 2H), 7.91(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.14(br s, 2H), 6.86(br s, 1H), 4.78(t, J=8.8 Hz, 2H), 4.49-4.60(m, 1H), 3.81(dt, J=11.5, 4.3 Hz, 2H), 3.42-3.47(m, 4H), 1.89-1.96(m, 2H), 1.56(qd, J=8.8, 4.6 Hz, 2H).
實施例9：5-({3-[(羥基胺基)羰基]-7-(5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶-8-基)喹啉-4-基}胺基)-3-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(9)的合成
步驟1: 3-((7-溴-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
將7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(640 mg, 2.03 mmol)和2-甲基丙-2-基5-胺基-3-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸酯(600 mg, 2.05 mmol)加入乙酸(4 mL)中，室溫攪拌下過夜。反應結束後，減壓濃縮得到粗品標題化合物(1046 mg, 99%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 516.5 [M+1] +。
步驟2: 7-溴-4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
0℃下，向3-((7-溴-3-(乙氧基羰基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(500 mg, 0.97 mmol)，叔丁醇(0.28 mL, 2.91 mmol)，4-二甲胺基吡啶(118 mg, 0.97 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入N,N'-二環己基碳二亞胺(400 mg, 1.94 mmol)。隨後，升溫至室溫攪拌過夜。反應結束後，將反應混合物用H 2O(10 mL)稀釋並用EA(15 mL × 3)萃取。有機層經飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過管柱層析法純化(PE/EA(v/v)=2/1)，得到標題化合物9-3(520 mg, 93%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 573.1 [M+1] +。
步驟3：4-((3-(叔丁氧羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
氮氣氛圍下，向7-溴-4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯(520 mg，0.91 mmol)，聯硼酸頻那醇酯(0.47 mL，1,82 mmol)，醋酸鉀(267 mg, 2.73 mmol)的二甲基亞碸(6 mL)中加入Pd(dppf)Cl 2(66 mg, 0.09 mmol)，100℃下反應4小時。反應結束後，將反應混合物用H 2O(30 mL)稀釋並用EA(15 mL × 3)萃取。有機層經飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過管柱層析法純化(PE/EA(v/v)=2/1-1/10)，得到標題化合物9-4(525 mg, 93%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 619.2 [M+1] +。
步驟4：4-((3-(叔丁氧羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶-8-基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
氮氣氛圍下，向4-((3-(叔丁氧羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- -二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg, 0.19 mmol)，8-溴-5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶(43 mg，0.19 mmol)，碳酸鉀(77 mg，0.56 mmol)的二氧六環(2 mL)中加入四(三苯基膦)鈀(21 mg，0.02 mmol)，80℃下反應1小時。反應結束後，將反應混合物用H 2O(10 mL)稀釋並用EA(15 mL × 3)萃取。有機層經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過製備級管柱層析純化(PE/EA(v/v)=1/3)，得到標題化合物9-5(30 mg, 25%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 642.3 [M+1] +。
步驟5：5-{[3-(乙氧羰基)-7-(5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶-8-基)喹啉-4-基]胺基}-3-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的合成
向4-((3-(叔丁氧羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜環[3,2-c]吡啶-8-基)喹啉-3-甲酸乙酯(30 mg, 0.05 mmol)的二氯甲烷(3 mL)中加入三氟乙酸(1 mL)，37℃下攪拌1 2小時。反應結束後，減壓濃縮得化合物9-6(27 mg, 98%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 586.2 [M+1] +。
步驟6：5-({3-[(羥基胺基)羰基]-7-(5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶-8-基)喹啉-4-基} 胺基)-3-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的合成
將5-{[3-(乙氧羰基)-7-(5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶-8-基)喹啉-4-基]胺基}- 3-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(27 mg, 0.05 mmol)，氫氧化鋰(0.01 mL, 0.18 mmol)，羥氨水溶液(1 mL)加入甲醇(3 mL)中，37℃下攪拌過夜。反應結束後用一摩爾每升的鹽酸水溶液調節至中性，減壓濃縮得殘餘物。殘餘物通過製備級管柱層析(甲酸條件)純化，得化合物9(10 mg, 38%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 574.2 [M+1] +。
1HNMR(DMSO- d6)δ: 10.18(br s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.81(br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 6.56(br s, 1H), 4.46(dt, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.39(s, 4H), 3.75-3.81(m,2H), 3.43(br s, 2H), 2.35-2.38(m, 3H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.48-1.57(m, 2H).
其中步驟4中8-溴-5-甲基-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-c]吡啶的合成方法如下：
步驟7：3-(苄氧基)-2-甲基-4 H-吡喃-4-酮的合成
將3-羥基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(20.00 g, 158.59 mmol)溶於丙酮(500 mL)，加入碳酸鉀(22.00 g, 317.18 mmol)，在攪拌中滴加PMBCl(24.84 g, 317.18 mmol)，反應液迴流攪拌過夜。反應液減壓濃縮，濃縮液用DCM(300 mL)稀釋，分別依次用水(100 mL × 2)和飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由矽膠管柱層析分離(PE/EA(v/v)=1/1)，得到黃色油狀物3-(苄氧基)-2-甲基-4 H-吡喃-4-酮(20.00 g, 51%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 217.3 [M+1] +。
步驟8：3-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮的合成
在高壓悶罐中，將3-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(2.80 g, 40.61 mmol)溶於乙腈(20 mL)中，加入氨水(20 mL)，反應液在90℃中攪拌過夜。反應液減壓濃縮，濃縮液用EA(100 mL)稀釋，分別依次用水(20 mL × 2)和飽和食鹽水(20 mL × 2)洗滌，合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由矽膠管柱層析分離(PE/EA(v/v)=1/1)，得到3-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(2.30 g, 23%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 216.3 [M+1] +。
步驟9：3-(苄氧基)-5-溴-2-甲基吡啶-4(1H)-酮的合成
將3-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(2.80 g, 11.42 mmol)溶於乙腈中， 加入NBS(2.50 g, 13.70 mmol)，反應液室溫攪拌6h。反應液減壓濃縮，濃縮液用DCM(100 mL)稀釋，分別依次用水(20 mL × 2)和飽和食鹽水(20 mL × 2)洗滌，合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由矽膠管柱層析分離(DCM/MeOH(v/v)=20/1)，得到淺黃色油狀物3-(苄氧基)-5-溴-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(2.30 g, 62%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 294.0 [M+1] +。
步驟10：5-溴-2-甲基吡啶-3,4-二醇的合成
將3-(苄氧基)-5-溴-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(1.80 g, 5.55 mmol)溶於TFA(5 mL)中，60℃ 攪拌2h。反應液直接減壓濃縮得粗產品5-溴-2-甲基吡啶-3,4-二醇(1.30 g, 74%)，直接用於下一步反應。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 204.1 [M+1] +。
步驟11：8-溴-5-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-c]吡啶的合成
將5-溴-2-甲基吡啶-3,4-二醇(1.30 g, 6.37 mmol)溶於DMF(30 mL)中，加入碳酸鉀(2.60 g, 19.20 mmol)，反應液在60℃攪拌1h，再加入1,2-二溴乙烷(2.40 g, 12.74 mmol)，升溫至90℃攪拌12h。反應液用EA(50 mL)稀釋，分別依次用水(10 mL × 2)和飽和食鹽水(10 mL × 2)洗滌，合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由矽膠管柱層析分離(PE/EA(v/v)=1/1)，得到白色固體8-溴-5-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-c]吡啶(0.69 g, 47%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 230.1 [M+1] +
實施例10：5-{[7-(2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶-8-基)-3-[(羥胺基)羰基]喹啉-5-基]胺基}-3-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-氧基)苯甲酸(10)的合成
步驟1：2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶的合成
將吡啶-2,3-二醇(2.00 g, 18.00 mmol)溶於乙腈(40 mL)中，加入1-溴-2-氯乙烷(5.16 g, 36.00 mmol)，碳酸鉀(19.90 g, 144.01 mmol)，碘化鈉(0.27 g, 1.80 mmol)。N 2保護，反應液迴流攪拌過夜。反應液過濾，濾液濃縮，濃縮液加入EA(40 mL)稀釋，依次加入水(20 mL × 2)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌。合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由矽膠管柱層析分離(PE/EA(v/v)=1/1)，得到無色透明油狀物2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶(10-2，560 mg, 23%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 138.1 [M+1] +。
步驟2：8-溴-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶的合成
將2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶(650 mg, 4.74 mmol)溶於THF(3 mL)中，N 2保護，溫度降至-78℃，向反應液緩慢滴加正丁基鋰(6.00 mL, 9.48 mmol)，攪拌30 min後，再緩慢滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(1230 mg, 4.74 mmol)，反應液攪拌30 min。反應液恢復至室溫，加入飽和氯化銨溶液(12 mL)淬滅，調節至pH=7~8，用EA(40 mL × 2)萃取，合併有機相。有機相依次加入水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。合併有機相用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產物由矽膠管柱層析分離(PE/EA(v/v)=3/1)，得到8-溴-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶(10-3，592 mg, 58%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 216.0 [M+1] +
步驟3：7-(2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶-8-基)-5-[(3-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基]-5-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-氧基)苯基)胺基]喹啉-3-甲酸乙酯的合成
氮氣氛圍下，向4-((3-(叔丁氧羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉-3-甲酸乙酯(168 mg, 0.32 mmol)，8-溴-2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶(69 mg，0.32 mmol)，碳酸鉀(133 mg，0.96 mmol)的二氧六環(5 mL)中加入四(三苯基膦)鈀(31 mg，0.03 mmol)，80℃下反應1小時。反應結束後，將反應混合物用H 2O(10 mL)稀釋並用EA(15 mL × 3)萃取。有機層經飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過製備級管柱層析純化(PE/EA(v/v)=1/3)，得到標題化合物10-5(50 mg, 25%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 628.3 [M+1] +。
步驟4：3-(7-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜雜芑並[2,3-b]吡啶-8-基)-3-(乙氧羰基)喹啉-5-基)胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
將7-(2,3-二氫[1,4]二氧雜芑並[3,2-b]吡啶-8-基)-5-[(3-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基]-5-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-氧基)苯基)胺基]喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg, 0.08 mmol)溶於DCM(3 mL)中，加入TFA(1 mL)，室溫攪拌1h。反應液減壓濃縮，粗產品由Pre-TLC(DCM/MeOH(v/v)=10/1)製備，得到3-(7-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜雜芑並[2,3-b]吡啶-8-基)-3-(乙氧羰基)喹啉-5-基)胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(10-6，38.0 mg, 84%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 572.3 [M+1] +。
步驟5：3-(7-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜雜芑並[2,3-b]吡啶-8-基)-3-(羥基胺甲醯)喹啉-4-基)胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
將3-(7-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜雜芑並[2,3-b]吡啶-8-基)-3-(乙氧羰基)喹啉-5-基)胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(38 mg, 0.07 mmol)溶於MeOH(3 mL)中，加入羥氨水溶液(1 mL, 50%)和氫氧化鋰(12 mg,  0.27 mmol)，反應液室溫攪拌過夜。用稀鹽酸溶液(2 N)調節pH=5~6，粗產物由製備HPLC純化得到淡黃色固體3-(7-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜雜芑並[2,3-b]吡啶-8-基)-3-(羥基胺甲醯)喹啉-4-基)胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(化合物10，3.2 mg, 8%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 559.3 [M+1] +。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 12.57-13.14(m, 1H), 11.16-11.75(m, 1H), 9.58-9.67(m, 1H), 9.04-9.32(m, 1H), 8.83(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.95(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.70(br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.08(br s, 2H), 6.77(s, 1H), 4.50-4.56(m, 1H), 4.48(dd, J=5.1, 2.6 Hz, 2H), 4.28-4.34(m, 2H), 3.80(dt, J=11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.38-3.47(m, 2H), 1.84-1.94(m, 2H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.23(br s, 1H).
實施例11：3-((7-(2,3-二氫呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(11)的合成
步驟1：7-溴-4-氯-3-喹啉醯氯的合成
將7-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸(4 g, 14.92 mmol)緩慢加入到三氯氧磷(20 mL)溶液中，邊加邊攪拌，在100℃油浴下反應5h。反應結束後直接真空減壓濃縮，粗產物用甲苯(20 mL)打漿並用二氯甲烷洗滌和乾燥，得到標題化合物11-2(6.4 g, 粗品)。
步驟2：7-溴-4-氯-N-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺的合成
將7-溴-4-氯-3-喹啉醯氯(3.2 g, 8.39 mmol)緩慢加入到DCM(20 mL)溶液中，在0℃冰鹽浴條件下逐滴加入三乙胺(2.55 g, 25.18 mmol)，磁力攪拌10 min後，再在0℃條件下加入o-(四氫-2H-吡喃)-2-羥胺(786.72 mg, 6.72 mmol)，最後將混合物在25°C攪拌2小時。反應結束後將反應液加H 2O(20 mL)稀釋，用DCM(20 mL*3)萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(PE/EtOAc(v/v)=1/1)，得到標題化合物11-3(1.3 g, 40.16%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 386.9 [M+H] +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.89(s, 1H), 8.84-8.97(m, 1H), 8.40(d, J=1.76 Hz, 1H), 8.24(d, J=9.04 Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.01, 9.03 Hz, 1H), 5.11(s, 1H), 3.88-4.08(m, 1H), 3.58(br d, J=11.29 Hz, 1H), 1.75(br s, 3H), 1.45-1.64(m, 3H)。
步驟3：3-((7-溴-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
將7-溴-4-氯-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-3-甲醯胺(300 mg, 0.778 mmol)加入醋酸(5 mL)溶液中，再加入3-胺基-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(390.95 mg, 1.56 mmol)，反應液在80℃攪拌2小時。反應結束後直接真空減壓濃縮，粗產物由管柱層析分離(DCM/MeOH(v/v)=10/1)，得到標題化合物11-4(150 mg, 37.34%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 518.0 [M+H] +。
步驟4：3-((7-(2,3-二氫呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
將3-((7-溴-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(150 mg, 0.290 mmol)加入DMF中(3 mL)和H 2O(1 mL)溶液中，再加入(2,3-二氫呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)硼酸(119.80 mg, 0.726 mmol)和碳酸鉀(401.5 mg, 2.91 mmol)，反應液用氮氣置換3次，再加入Pd(dppf)Cl 2(21.26 mg, 0.021 mmol)鈀催化劑，反應液再用氮氣置換3次，最後將反應液在80℃反應16小時。反應結束後加水H 2O(5 mL)稀釋，用EtOAc(3 mL*3)萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾減壓濃縮，粗產物直接進行下一步反應，得到標題化合物11-5(200 mg, 粗品)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 557.2 [M+H] +。
步驟5：3-((7-(2,3-二氫呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸的合成
將3-((7-(2,3-二氫呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(200 mg, 0.359 mmol)加入甲醇(3 mL)，再加入2 M氫氧化鋰溶液1 mL，37℃下反應2h。反應結束後減壓濃縮部分甲醇，然後再加1 M稀鹽酸溶液調節pH為6~7，再加水(5 mL)稀釋，用EtOAc(5 mL*3)萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，粗產品用HPLC純化，得到化合物11(2.6 mg, 1.25%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 543.2 [M+1] +。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ =11.48(s, 1H), 9.63(br s, 1H), 9.20(br s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.98 - 7.83(m, 2H), 7.07(br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 4.77(t, J=8.9 Hz, 2H), 4.57 - 4.46(m, 1H), 3.85 - 3.72(m, 2H), 3.49 - 3.41(m, 4H), 1.91(br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.44(m, 2H)
實施例12：3-((7-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2 H)-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(12)的合成
步驟1：7-溴-4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
將7-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(300 mg, 0.95 mmol)加入到含有醋酸(5 mL)的反應瓶。再加入3-胺基-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸叔丁酯(280 mg, 0.95 mmol)。將反應液在50℃下攪拌1小時。反應完成後減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯(15 mL)打漿，得到7-溴-4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯(300 mg，40.4%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 570.2[M+1] +。
步驟2：4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1( 2H)-基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成
將7-溴-4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫- 2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯(200 mg, 0.35 mmol), 1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(56 mg, 0.42 mmol)和碳酸銫(285 mg, 0.87 mmol)溶於含有二氧六環(5 mL)的反應瓶中，用氮氣置換體系三次後在氮氣氛圍下加入Xphos Palladacycle gen.4 (30 mg, 0.03 mmol)。反應液在110℃下攪拌3小時，反應完成後，減壓濃縮。粗產品通過製備矽膠板(DCM:MeOH=20:1)得到4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1( 2H)-基)喹啉-3-甲酸乙酯(64 mg，29.3%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 625.3[M+1] +。
步驟3：3-{[3-(乙氧羰基)-7-(1,2,3,4-四氫吡啶並[3,2-b]吡啶-1-基)喹啉-4-基]胺基}-5-(3,4,5,6-四氫-2 H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的合成
將4-((3-(叔丁氧基羰基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)胺基)-7-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1( 2H)-基)喹啉-3-甲酸乙酯(70 mg, 0.11 mmol)溶於含有二氯甲烷(3 mL)的反應瓶中，再逐滴加入三氟乙酸(0.5 mL)。反應液在25℃下攪拌2小時，反應完成後，減壓濃縮。粗產品通過製備矽膠板(DCM:MeOH=0:1)得到3-{[3-(乙氧羰基)-7-(1,2,3,4-四氫吡啶並[3,2-b]吡啶-1-基)喹啉-4-基]胺基}-5-(3,4 ,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(45 mg，70.6%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 569.2[M+1] +。
步驟4： 3-((7-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2 H)-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃)4-基)氧基)苯甲酸的合成
將3-{[3-(乙氧羰基)-7-(1,2,3,4-四氫吡啶並[3,2-b]吡啶-1-基)喹啉-4-基]胺基}-5-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(30 mg, 0.05 mmol)溶於含有甲醇(1.8 mL)的反應瓶中，再加入羥氨水溶液(0.6 mL, 50%)和一水合氫氧化鋰(9 mg, 0.21 mmol)。反應液在25℃下攪拌3小時，反應完成後，用鹽酸水溶液調pH值到7左右，過濾，濾液通過製備高效液相管柱層析儀純化(甲酸體系)得到3-((7-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2 H)-基)-3-(羥基胺基甲醯基)喹啉-4-基)胺基)-5-((四氫-2 H-吡喃)4-基)氧基)苯甲酸(化合物12，18 mg，61.4%)。
MS(ESI, pos.ion)m/z: 556.2[M+1] +。
1HNMR(DMSO- d6)δ: 12.07-13.41(m, 1H), 11.06-11.64(m, 1H), 9.49-9.79(m, 1H), 8.88-9.43(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00(dd, J=4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.76(br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.98-7.13(m, 3H), 6.73-6.80(m, 1H), 4.47-4.58(m, 1H), 3.74-3.85(m, 4H), 3.42-3.49(m, 2H), 2.92(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.06(quin, J=6.2 Hz, 2H), 1.87-1.97(m, 2H), 1.50-1.62(m, 2H).
本發明的其他化合物可以通過與以上實施例所述的方法類似的方法(必要時，進行適當修改)製備。
生物學實施例
(1)LDHA的抑制活性測試
1、準備200倍稀釋的待測化合物：從2 mM待測化合物濃度起始，用DMSO進行3倍梯度稀釋，包括10個濃度梯度，每個濃度準備2個複孔。
2、準備200倍陰性對照(100% DMSO)。
3、吸取1 μL已稀釋的待測化合物到49 μL 1倍的tween-20緩衝液中得到4倍稀釋的待測化合物工作液。
4、封板後將實驗板在振盪器上震盪15分鐘。
5、在384實驗板(784075, greiner)中加入5 μL步驟4中製備好的4倍稀釋的化合物工作液。
6、在冰上準備4倍稀釋的LDHA溶液。在384實驗板中加入5 μL 4倍稀釋的LDHA溶液。
7、將實驗板封板後在室溫下避光孵育15分鐘。
8、準備4倍稀釋的受質溶液：β-NADH和丙酮酸鈉溶於1倍的tween-20 緩衝液中。
9、在384實驗板中加入5 μL步驟8中製備好的4倍稀釋的受質溶液。
10、將384實驗板1000 rpm離心1分鐘後於25℃恆溫箱中避光孵育30分鐘。
11、準備4倍稀釋的檢測溶液：將心肌黃酶和刃天青溶於1倍的tween-20 緩衝液中。
12、在384實驗板中加入5 μL步驟11中製備好的4倍稀釋的檢測溶液。
13、將384實驗板1000 rpm離心1分鐘後於25℃恆溫箱中避光孵育20分鐘。
14、用PHERAstar FSX讀取EX540-EM590數據。
本發明的化合物具有較好的LDHA抑制活性，根據本發明的代表性化合物獲得的資料如表1所示：
表1
化合物編號 活性IC50(nM)
1 23.1
2 91
3 118
4 132
5 3124
6 242
7 1465
8 1680
9 318
10 717
11 825
12 506
(2)肝微粒體穩定性
預加熱5 mM MgCl 2(pH7.41)的緩衝溶液。配製待測化合物(0.1 mM)的100 µL乙腈溶液。取1.5 µL的500 µM氯黴素標準添加液和18.75 µL的肝微粒體(20 mg/mL)加入479.75 µL上述MgCl 2緩衝溶液中。將該肝微粒體溶液分配到不同時間點(0、5、15、30、45min)的實驗板中，在37°C下預孵育5分鐘。再向上述實驗板中加入150 µL待測化合物的乙腈溶液。配製(6 mM、5 mg/mL)NADPH的MgCl 2緩衝溶液待用。再向上述實驗板中加入15 µL NADPH溶液開始計時，分別在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘後，淬滅對應實驗板的反應，振盪10分鐘(600 rpm)後，離心15分鐘(6000 rmp)，取80 μL的上清液同時加入140 μL的純水，最後的溶液用LC/MS進行分析。本發明的化合物具有良好的肝微粒體穩定性，根據本發明的代表性化合物獲得的結果如下表2所示。
表2
化合物 人肝微粒體的半衰期 小鼠肝微粒體半衰期
WO2013096153A1中的GSK808A 12.6 分鐘 4.9 分鐘
12 大於120 分鐘 大於120 分鐘
8 53.3 分鐘 27 分鐘
其中GSK808A的結構為： 。
(3)選擇性測試
本測試中的選擇性是指待測化合物對於LDHA抑制活性相對於LDHB的選擇性，即用LDHB的抑制活性除以LDHA的抑制活性得到選擇性數值。
LDHA的抑制活性測試參見上文。
LDHB的抑制活性測試如下
1. 準備200倍稀釋的待測化合物：從2 mM待測化合物濃度起始，用DMSO進行3倍梯度稀釋，包括10個濃度梯度，每個濃度準備2個複孔。
2. 準備200倍陰性對照(100% DMSO)。
3. 吸取1 μL已稀釋的待測化合物到49 μL 1倍的tween-20緩衝液中得到4倍稀釋的待測化合物工作液。
4. 封板後將實驗板在振盪器上震盪15分鐘。
5. 在384實驗板(784075, greiner)中加入5 μL步驟4中製備好的4倍稀釋的化合物工作液。
6. 在冰上準備4倍稀釋的LDHB溶液。在384實驗板中加入5 μL 4倍稀釋的LDHB溶液。
7. 將實驗板封板後在室溫下避光孵育15分鐘。
8. 準備4倍稀釋的受質溶液：β-NADH和丙酮酸鈉溶於1倍的tween-20緩衝液中。
9. 在384實驗板中加入5 μL步驟8中製備好的4倍稀釋的受質溶液。
10. 將384實驗板1000 rpm離心1分鐘後於25℃恆溫箱中避光孵育30分鐘。
11. 準備4倍稀釋的檢測溶液：將心肌黃酶和刃天青溶於1倍的tween-20緩衝液中。
12. 在384實驗板中加入5 μL步驟11中製備好的4倍稀釋的檢測溶液。
13. 將384實驗板1000 rpm離心1分鐘後於25℃恆溫箱中避光孵育20分鐘。
用PHERAstar FSX讀取EX540-EM590資料並計算選擇性，結果如下表3所示。
表3
化合物 選擇性
WO2013096153A1中的GSK808A 7倍
12 20倍
在本說明書的描述中，表述「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」或「一些示例」等意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必然針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，所屬技術領域中具有通常知識者可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，所屬技術領域中具有通常知識者在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無

Claims (12)

  1. 一種式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物： 其中， Cy1表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的C 3-20環烷基、3-14員雜環基、C 6-20芳基或5-20員雜芳基， R a各自彼此獨立地選自由羧基、胺基羰基、C 1-12烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、-CO-C 1-12烷氧基、C 1-12烷氧基、-O-C 3-20環烷基、-O-3-14員雜環基、-O-C 6-20芳基、羥基胺基羰基、3-14員雜環基、5-20員雜芳基或C 1-12烷基磺醯基所組成的群組，其中R a可以任選地進一步被側氧基或被羥基或鹵素取代， Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的3-20員雜環基或C 6-20芳基或5-20員雜芳基， R b各自彼此獨立地選自由C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、鹵素、胺基羰基、腈基、硝基、C 1-12烷氧羰基和/或側氧基所組成的群組。
  2. 如請求項1所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物， 其中Cy1表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的C 3-12環烷基或3-14員雜環基或C 6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳地，Cy1表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噻二唑基、雙環[2.2.1]庚基、環己基、苯並二氫吡喃基；更佳地，Cy1表示未被取代的或任選被一個、兩個或更多個R a取代的苯基、吡啶基、噻唑基、雙環[2.2.1]庚基、環己基、苯並二氫吡喃基；還更佳地，Cy1表示被一個、兩個或更多個R a取代的苯基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、雙環[2.2.1]庚-1-基、環己基或苯並二氫吡喃基； R a彼此獨立地選自由羧基、胺基羰基、C 1-6烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、-CO-C 1-12烷氧基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-12環烷基、-O-3-14員雜環基、-O-C 3-12鹵代環烷基、-O-C 6-14芳基、羥基胺基羰基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C 1-6烷基磺醯基、-SO 3H或-SO 3-C 1-6烷基所組成的群組；較佳地，R a彼此獨立地選自由羧基、胺基羰基、C 1-6烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、-CO-C 1-12烷氧基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-12環烷基、-O-3-6員雜環基、-O-C 3-12鹵代環烷基、-O-C 6-14芳基、羥基胺基羰基、5或6員雜環基、5或6員雜芳基、C 1-6烷基磺醯基、-SO 3H或-SO 3-C 1-6烷基所組成的群組，其中R a任選地進一步被側氧基或被羥基、氟、氯或溴取代；更佳地，R a彼此獨立地選自由羧基、二氟苯氧基、二氟環己基氧基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、2H-四氫吡喃基、2H-四氫吡喃基氧基、羥基胺基羰基、1H-四唑基、甲磺醯基、2-羥基-3,4-二側氧基環丁烷基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基和/或羥基異噁唑基所組成的群組；還更佳地，R a彼此獨立地選自由羧基、3,5-二氟苯氧基、4,4-二氟環己基氧基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、2 H-四氫吡喃-4-基、2H-四氫吡喃-4-基氧基、羥基胺基羰基、1H-四唑-5-基、甲磺醯基、2-羥基-3,4-二側氧基環丁烷-1-基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基和/或3-羥基異噁唑-5-基所組成的群組。
  3. 如請求項1或2所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物， 其中Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的3-14員雜環基或C 6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳地，Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基胺基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、吡唑並嘧啶基、二氫呋喃並嘧啶基、呋喃並嘧啶基、噻唑並嘧啶基或咪唑並嘧啶基；更佳地，Cy2表示未取代的或任選被一個、兩個或更多個R b取代的苯基、苯氧基、苯基胺基、嘧啶基、吡啶基、苯並吡喃基、吡唑並嘧啶基、二氫呋喃並嘧啶基、二氫吡啶基或咪唑並嘧啶基；還更佳地，Cy2表示未取代的或任選地被一個、兩個或更多個R b取代的苯基、苯氧基、苯基胺基、嘧啶基、吡啶基、4H-苯並吡喃-3-基、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]嘧啶基、1,2-二氫吡啶基或咪唑並[1,2-c]嘧啶基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-c]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜芑並[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基或3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基； R b彼此獨立地選自由C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、鹵素、胺基羰基、腈基、硝基、C 1-12烷氧羰基和/或側氧基所組成的群組；更佳地，R b彼此獨立地選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、鹵素、胺基羰基、腈基和/或側氧基所組成的群組；還更佳地，R b彼此獨立地選自由甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯、氟、胺基羰基、腈基、側氧基和/或2,2-二氟乙氧基所組成的群組。
  4. 如請求項1至3任一項所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物， 其中Cy1具有以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  5. 如請求項1至4任一項所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物， 其中Cy2具有以下結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  6. 如請求項1至5任一項所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物，其中式(I)的化合物具有下述式(I-1)的結構： 其中，n表示0、1、2、3或4，較佳為0、1、或2。
  7. 如請求項1至6任一項所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物，其中式(I)的化合物具有下述式(I-2)的結構： 。
  8. 如請求項1至7任一項所述的式(I)的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物，其中，式(I)的化合物選自由以下化合物所組成的群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  9. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至8任一項所述的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物。
  10. 如請求項9所述的藥物組合物，其任選地包含至少一種生理學上/藥學上可接受的輔料和/或另外的活性成分；較佳地，所述活性成分選自由抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促凋亡劑；和細胞週期訊號抑制劑所組成的群組。
  11. 一種如請求項1至8任一項所述的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物在製備藥物中的用途，較佳地，所述藥物是乳酸脫氫酶的抑制劑；更佳地，所述藥物用於預防或治療選自由下組的疾病、病症、症候群和/或紊亂所組成的群組，或者用於緩解選自由下組的疾病、病症、症候群和/或紊亂所組成的群組的症狀：自身免疫疾病或癌症；還更佳地，所述自身免疫疾病選自由系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、哮喘、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、葡萄膜炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿等所組成的群組、和/或、所述癌症選自由急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、腦瘤(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合症、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、結腸癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌所組成的群組。
  12. 一種用於治療或預防自身免疫疾病或癌症的疾病、病症、症候群和/或紊亂的方法，所述方法包括對有需要的個體給予如請求項1至8任一項所述的式(I)的化合物或其鹽或酯，它們的立體異構物或互變異構物、消旋物、氮氧化物、溶劑合物、同位素標記物、前藥或代謝產物；較佳地，所述自身免疫疾病選自由系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、哮喘、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、葡萄膜炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿等所組成的群組、和/或所述癌症選自由急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、腦瘤(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana綜合症、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、結腸癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌所組成的群組。
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