TWI331148B - Novel quinoline derivatives - Google Patents

Novel quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TWI331148B
TWI331148B TW093139657A TW93139657A TWI331148B TW I331148 B TWI331148 B TW I331148B TW 093139657 A TW093139657 A TW 093139657A TW 93139657 A TW93139657 A TW 93139657A TW I331148 B TWI331148 B TW I331148B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxy
methyl
benzofuran
quinoline
carboxamide
Prior art date
Application number
TW093139657A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200526218A (en
Inventor
Yufeng Hong
Robert Steven Kania
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34738830&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI331148(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW200526218A publication Critical patent/TW200526218A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI331148B publication Critical patent/TWI331148B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(4) 1331148
、PCT國際專利申請案號WO 0 1 /743 60 (公開於200 1年 10月11日）、PCT國際專利申請案號WO 01/74296(公 開於2001年1〇月1 1日）' PCT國際專利申請案號 WO 01/70268(公開於2001年9月27日）；歐洲專利申 請案公開號EP 1086705(公開於2001年3月28日）和 PCT國際專利申請案號WO 98/51344(公開於1998年11 月19曰）。前述專利和申請案每一個之全文以引用之方 式合倂在本文中。 【發明內容】 發明槪述 本文中描述者爲能夠調節受體激酶例如 VEGFR和 PDGRF的活性之化合物和利用該調節於治療癌和其他的 增生疾病之方法。也描述媒介及/或抑制蛋白質激酶的活 性之化合物，和包含該等化合物之醫藥組成物。也描述該 等化合物和組成物於治療或預防用途，和藉由投予有效量 φ 之該等化合物治療癌以及與不想要的血管生成及/或細胞 增生有關的其他疾病之方法。 在一觀點中爲新穎之喹啉化合物。在另一觀點中所提 供的是調節受體激酶例如KDR/ VEGFR2激酶在活體外及 /或活體內的活性之化合物。根據進一步觀點，提供的是 可選擇性地調節受體激酶例如KDR/ VEGFR2激酶的活性 之化合物。然而在另一觀點中，提供的是該等調節 VEGFR2之化合物的醫藥組成物，包括其醫藥上可接受的 -8- 1331148 鹽。仍根據另一觀點，提供的是製備該等調節VEGFR2之 化合物，和其醫藥上可接受的鹽之合成流程。仍在另一觀 點中，提供一種調節KDR/ VEGFR2激酶之方法，其包含 接觸在本文所述的調節VEGFR2之化合物，或其醫藥上可 接受的鹽與KDR/ VEGFR2激酶。仍在另一觀點，提供的 是治療病人的方法，其包含投予治療有效量的調節 VEGFR2之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。仍在另一觀 點，爲包括投予抗瘤劑和一有效量的調節VEGFR2之化合 物，或其醫藥上可接受的鹽之組合治療。 在一觀點中爲式（I )的化合物：
在式（I)中表示任意鍵
係選自
.....線表示任意鍵： χΐ 爲一鍵或一 C(0) NH-: (6)1331148
X2爲〇、s或NR9，其中.....不爲一鍵，或χ2爲N 或CH，其中.....爲一鍵； R9 爲 Η 或一CH3 ; 1113和 Rlb 係選自 Η、- (CRMR11) jCN、 -(CR10R' 1 ) j - ( C3 - C8 )環烷基、一（CR10RU) j -
(C5— C8)環烯基、（C2—C6)烯基、（C2—C6)炔基、 一 （crMr11)芳基、_ (CR1<DRM) j_ 雜環基、和（ C, 一 C8)烷基，且其中Rla和Rlb之C原子可任意經1 — 3 個獨立地選自R 12基取代； R2a 和 R2b 係選自 Η、一 CH3、— CF3、- CN、 -ch2ch3、-och3、和一ocf3; R3和R8獨立地爲F ; X3爲0或NH ; X5爲C，其中.....在式（I)中爲一鍵，或，其中—— -在式（I)中不爲一鍵，爲CH或N; R4和R7獨立地選自Η、鹵素、-CH3和CF3 ; φ R5和R6獨立地選自Η、鹵素、一CF3、- N3、- N02 、- OH、- NH2、- 0CF3、- X4(CR 丨0R11) jCN、 -X4 ( CRI0R" ) J- (c3—c8)環烷基、 —X4 ( CR^R11) j — ( C 5 — C 8 )環稀基、—X4(C2—C6) 烯基、-x4(c2-c6)炔基、一 x^crMr11) j—芳基、 —XyCRUR11) j —雜環基、雜環基、及—X4— ( c, - C6 )烷基，且其中R5和R6之c和N原子可任意經1到3 個獨立地選自R13基取代，或其中R5和R6可一起形成一 -10- (7) · 1331148 種選自4-10員碳環和4-12員雜環基之環部分，其任意 地經1到3個獨立地選自R 13基取代； X4 係選自一鍵、〇、NH、_C(0) _、 -NHC(O) -、一OC(O) -、一 C(O) Ο—、 -C ( Ο ) N H -、和 S ;
111()和R11各自獨立地選自H、F和（Ci-CJ烷基， 或R1()和R11可一起形成碳環基，或可選擇二個連接至相 鄰碳原子之R1()基一起形成碳環基； R12和R13各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、四唑 基、胍基、甲脒基、甲基胍基、疊氮基、一 C(O) R14、 -C ( 0) 、一 CF3、- CF2CF3 ' - CH ( CF3 ) 2、 -C(OH) ( CF3 ) 2、- 0CF3 ' - 〇CF2H ' - OCF2CF3 ' -OC ( Ο ) NH2、- OC ( Ο ) NHR14、一 0 C ( 0 ) NR14R15 、-NHC(O) R14、- NHC(O) NH2、
-NHC(O) NHR14、- NHC(O) NR14R15、- C(O) OH 、-C(0) OR14-、C(0)NH2、- C(O) NHR14、 -C(O) NR14R15、—P(O) 3H2、- P(O) 3(R14) 2、 -S(O) 3H、— S(O) mR14、- R14、— OR14-OH、 -NH2、_NH、— NHR14、_NR14、一NR14R15、 -C ( =NH ) NH2、- C ( =N0H ) NH2、- N —嗎福啉基、 (C2 - C6 )烷基，其中任何一個C原子可任意經一 ◦原 子取代，（C2-C6)烯基、（C2— C6)炔基、（G—Ce) 齒院基、（C2—C6)鹵燦基' (C2— C6)鹵快基、 (C, - C6 )鹵烷氧基、-(CR16R17) rNH2、 -11 - (8) , 1331148 -(CRI6R17) rNHR]4 ' - CNR,4R'5 ' -(CR 丨 6R 丨7) rNRMR15、和 - S(0) m(CF2) qCF3; 或可選擇連接到相鄰碳原子之任何二個R 1 2或任何的 二個 R13 基一起爲—〇[C(R16) (R17)]r0- 或 -0[C ( R16) ( R17 ) ]r+i -； 或可選擇連接到相同或相鄰碳原子之任何二個R 12或 任何的二個1^3基一起形成碳環基或雜環基；
11"和R15各自獨立地選自（（：！-(：12)烷基、（C3 — Cg)環院基、（C6 - Cm)芳基、4一 12員雜環基、 一（CR10R") j— (C6—C1())芳基和—（CRMR11) j—( 4_ 12員雜環基）； r16和R17各自獨立地選自氫、烷基、（ C6-C14)芳基、4— 12 員雜環基、_ (CRMR11)厂（C6 _ C1Q )芳基和—（CRWR1 1 ) j — ( 4 — 12 員雜環基）；
且其中任何一個包含CH3 (甲基）、CH2 (亞甲基） 或CH (次甲）基，其不連接至鹵素、SO或S02基或至N 、0或S原子之上述取代基在該基上任意地具有選自羥基 、鹵素、（（^一（：4)烷基，（（：,-(：4)烷氧基和- mcc, —C4 )烷基][(Q - C4 )烷基]的取代基； 且其中j爲〇、1、2或3且當j爲2或3時，各 CRMR11單元可爲相同或不同； 且其中η爲0、1、2或3，且m爲0、1或2; 且其中q爲從0到5之整數， 且r爲從1到4之整數； -12- (9) · (9) ·1331148 或其醫藥上可接受溶劑合物或醫藥上可接受的鹽。 在一具體實施例中爲具有式（I )結構之化合物， 其中
其中Rla、R2a、X2和X3如式（I )相關者所定義。在的進 一步具體實施例中提供的是該等化合物，其中（a ) η和 m 兩者爲 0 ; ( b ) X4 爲◦ ; ( c ) R4 和 R7 皆爲 Η ; ( d ) R2a 爲 CH3 ; ( e ) R4 和 R7 皆爲 Η，R2a 爲 CH3，及 η 和 m 兩者爲〇(且進一步地，X2爲〇或S) ； (〇乂2爲0或 S ;或（g ) R4、R5和R7全部爲Η。其中R4、R5和R7爲 Η，一替代性具體實施例係有關化合物，其中R2a爲CH3 ，11和m兩者爲0，和X2爲Ο或S，此具體實施例可進一 步包括化合物，其中（1) R6爲—X4 —（CR^R11) j —雜 環基，和X4爲一鍵或Ο ;或（2 ) R6爲—X4 ( C, — C6 )烷 基，和X4爲一鍵或〇。 在另一具體實施例中提供的是具有式（I )結構之化 合物，其中 (10)1331148 π
其中 在該 -c, 其全 其中
Rla、R2a和X2如式（I )相關者所定義，及j爲0。 等化合物的進一步具體實施例中，Rla係選自-(C3 )環烷基，一芳基，-雜環基，和（C, — C8)烷基， 部可任意地經1到3個獨立地選自R 12基取代。 在另一具體實施例中爲具有式（I )結構之化合物，
A
X1R1b
R2b
其中 物。 X1 I ch3 0，J 合物 R6 % X1、Rlb、R2b和R9如式（I)相關者所定義。 在進一步具體實施例中爲一種其中X3爲NH的化合 仍在進一步具體實施例中爲該等化合物，其中（a) l-C(O) NH— ; (b) R2b 爲一 CH3;或（c) R2b 爲 和n和m兩者爲0。其中R2b爲CH3和n和m兩者爲 弓一具體實施例係有關其中X1爲一 C(0)NH—之化 。此具體實施例可進一步地包括化合物，其中（1) ^ 一 X4(CRIGRU)厂雜環，和X4爲一鍵或〇;或（2 -14- (11) 1331148 )R6爲一 X-（Ci— C6)院基’和X4爲一鍵或〇。 在另一具體實施例中爲具有選自下列族群之式（I) 結構的化合物： 5— [(7-氯11奎琳一 4_基）胺基]一 N，2 -二甲基一 1 Η -吲哚—1 一羧醯胺、 6— [(7 -碘喹琳一4 一基）氧基]一 Ν，2-二甲基—1 —苯並呋喃-3—羧醯胺、
Ν，2—二甲基一 6 — [(7—〇比11定_ 3 —基D奎琳一 4 一基 )氧基]一 1_苯並咲喃-竣醯胺、 Ν，2—二甲基一 6—[(7—[1比啶一2 —基口奎啉—4 一基 )氧基]一 1—苯並呋喃一 3_羧醯胺、 Ν，2—二甲基一 6— [(7—批啶一4 一基D奎啉一 4 -基] 氧基]一 1 一苯並噻吩一 3—羧醯胺、 Ν，2 —二甲基一 5 — [(7 — D比π定一 4 —基□奎琳—4 —基] 胺基]一 1 Η -吲哚-1 一羧醯胺、
Ν，2—二甲基一 5-[(7_吡啶一 3-基喹啉—4 一基 )胺基]_ 1 Η —吲哚一 1 _羧醯胺、 6 — {(7 — （2 -呋喃基）D奎啉_4_基]氧基}_Ν，2 一二甲基_1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 Ν—2二甲基一6_[(7-吡啶_3_基喹啉_4_基） 氧基]—1—苯並噻吩_3—羧醯胺、 6 - [ ( 7 - {[ ( 2S ) 一2— （甲氧基甲基）D比咯啶一1 —基]羰基}喹啉_4_基）氧基]_Ν，2 —二甲基—1—苯 並呋喃一 3-羧醯胺、 -15- (12) 1331148 6- [ ( 7- {[ ( 2S ) _2— （甲氧基甲基）咄咯啶一 1 一基]羰基}D奎啉一 4_基）氧基]—Ν’ 2 -二甲基—1—苯 並噻吩—3-羧醯胺、 Ν，2_二甲基一6-[(7 -嘧啶一 2-基喹啉一4 一基 )氧基]一 1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、 Ν，2 —二甲基一 6— [(7_喃D定—2—基哇琳一 4 一基 )氧基]一 1_苯並呋喃一 3-羧醯胺、
6— [(7 —溴喹啉一4一基）氧基]一 Ν，2-二甲基一 1 一苯並咲喃一 3-殘醯胺、 6— [(7—溴喹啉一 4 —基）氧基]—Ν，2_二甲基一 1 一苯並噻吩一 3 —羧醯胺、 6_[(6—碘Π奎啉_4一基）氧基]—Ν，2-二甲基一 1 一苯並噻吩一 3—羧醯胺、 6—[ (6—碘喹啉-4一基）氧基]一 Ν，2-二甲基一 1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺、
Ν，2—二甲基一6— [(6 — U比H定一 4 一基D奎琳一4 一基 )氧基]一 1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺、 6_[(6 —甲氧基喹啉一 4 一基）氧基]一 N，2 —二甲 基一 1—苯並噻吩一 3 -羧醯胺、 6-[(6—羥基Q奎啉_4一基）氧基]—N，2—二甲基 一 1-苯並噻吩—3 -羧醯胺、 N，2—二甲基一 6—（{6_[2— （1 一甲基吡咯啶基一 2—基）乙氧基]卩奎啉一 4一基}氧基）_1 一苯並噻吩_3 -羧醯胺、 -16- (13) 1331148 6_[(7 -甲氧基α奎啉一4 一基）氧基]_N，2—二甲 基_1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、 6 — [(7-羥基1]奎啉一 4一基）氧基]一 N，2—二甲基 —1—苯並咲喃_3—竣醯胺、 N，2 —二甲基—6— {(7— 1，3 —噻唑—2 —基）喹 啉一 4_基）氧基}一1 一苯並呋喃—3_羧醯胺、
N，2— 二甲基一 6— [(7 — D 比 H定 一 2 —基）口奎琳一4 — 基）氧基} — 1—苯並噻吩（benzothiaphene) -3 —錢酿胺 N，2 —二甲基一 5— [(7 — Π比D定_ 2 —基）哇琳一4 — 基）胺基]_ 1 Η -吲哚一 1 一羧醯胺、 Ν，2_二甲基—6-{[7- （2 —哌啶—1 —基乙氧基） 哇啉一 4 —基]氧基} — 1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺、 Ν，2 —二甲基一 6— {[7— （吡啶一2 -基甲氧基）D奎 啉—4_基]氧基} — 1_苯並呋喃一 3—羧醯胺、
Ν，2—二甲基一 6_{[7— （噻唑一2_基甲氧基）口奎 啉_4_基]氧基}-1_苯並呋喃一 3—羧醯胺、 Ν，2-二甲基—6-{[7— (2_吡咯啶_1_基乙氧基 )α奎啉_4_基]氧基）_丨一苯並呋喃一 3 -羧醯胺、 Ν，2—二甲基一 6_{[7— (2—嗎福琳_4一基乙氧基 )喹啉一4 —基]氧基}一1 一苯並呋喃—3_羧醯胺、 6— ({7 — [2 — （二甲胺基）乙氧基]D奎啉一 4—基}氧 基）一Ν，2 -二甲基一1 一苯並呋喃一3 -羧醯胺、 Ν — 丁基一 6 — [(7 —甲氧基α奎啉—4 一基）氧基]-2 -17- (14) 1331148 —甲基_1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、 6_[(7_甲氧基鸣啉一4 —基）氧基]一 2—甲基一 N _咄啶一 2—基一1_苯並呋喃—3 -羧醯胺' N— 丁基—6_[(7 —經基U奎琳—4_基）氧基]一2_ 甲基一 1_苯並呋喃一 3_羧醯胺、 6 - {[7-(烯丙基氧基）D奎啉-4—基]氧基}—N’ 2 —二甲基一 1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、
N_異丙基_6— [(7_甲氧基D奎啉一 4一基）氧基]一 2_甲基一 1 一苯並呋喃_3_羧醯胺、 N— 丁基一 2-甲基一6— {[7— (2—吡咯啶一1—基乙 氧基）喹啉_4_基]氧基}一1_苯並呋喃一 3_羧醯胺、 N — 丁基一 2 —甲基_ 6 — {[7_ (2 _嗎福琳_ 4 一基乙 氧基）喹啉-4—基]氧基}一1_苯並呋喃一 3—羧醯胺、 N — 丁基一 6_ ({7 — [2 — （二甲胺基）乙氧基]喹啉 一 4_基}氧基）一2_甲基_1—苯並呋喃_3 —羧醯胺、
N — 丁基一2—甲基一 6 — {[7— (2 —脈D定一1 —基乙氧 基）喹啉—4 一基]氧基}-1_苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 N —環丙基—6— [(7 —甲氧基喹啉一 4一基）氧基]— 2 —甲基一 1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、 N— [2-(二甲胺基）乙基]_6— [(7 —甲氧基D奎啉 一 4_基）氧基]—2 —甲基一 1-苯並噻吩一 3_羧醯胺、 [(7—甲氧基D奎啉一 4 —基）氧基]一 2—甲基_N—丙 基—1 一苯並噻吩—3-羧醯胺、 N_[3—(二甲胺基）丙基]-6— [(7 -甲氧基喹啉 -18- (15) 1331148 一 4 一基）氧基]—2_甲基一 1_苯並噻吩—3~羧醯胺、 N -環己基一6-[(7 —甲氧基D奎啉一4 —基）氧基]_ 2 —甲基一 1 一苯並噻吩_3_羧醯胺、 N—環戊基一 6_[(7-甲氧基喹啉一4 —基）氧基]_ 2 -甲基一 1—苯並噻吩一 3-羧醯胺、 6_[(7_甲氧基α奎啉_4_基）氧基]一 2_甲基一 N _ (吡啶一 3_基甲基）一 1_苯並噻吩—3-羧醯胺、
6_[(7 —經基D奎琳_4 一基）氧基]一 2 —甲基一 Ν — 丙基一 1_苯並噻吩—3—羧醯胺、 Ν — [2 — （二甲胺基）乙基]一 6— [(7_羥基喹啉_4 一基）氧基]一 2-甲基_1 一苯並噻吩_3 —羧醯胺、 Ν_環戊基一 6— [(7 —羥基喹啉—4—基）氧基]—2 —甲基一苯並噻吩-3-羧醯胺、 Ν_[3_ (二甲胺基）丙基]_6 — [(7_羥基喹啉一 4 —基）氧基]_2 —甲基_1_苯並噻吩_3_羧醯胺、
6_[(7_羥基I]奎啉_4 一基）氧基]—2 —甲基_Ν_ (吡啶_3_基甲基）_1_苯並噻吩一 3—羧醯胺、 Ν，2_二甲基一 6— {[7 — （三氟甲基）D奎啉一4 一基] 氧基}一1 一苯並噻吩一 3-羧醯胺、 Ν，2—二甲基一6-{[7— （三氟甲基）〇奎啉一4 —基] 氧基}一1 一苯並咲喃—3-殘酿胺' 6 — [(7 —甲氧基D奎琳—4 —基）氧基]一 2 —甲基—Ν 一（3—嗎福啉一 4_基丙基）一 1 一苯並噻吩—3 -羧醯胺 -19- (16) 1331148 N—環丙基一 6 - [(7 -甲氧基喹啉一 4_基）氧基]_ 2 —甲基一 1_苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6 — [(7 —甲氧基D奎啉一 4一基）氧基]一 2—甲基一N _( 3 —嗎福啉_ 4 一基丙基）一 1 一苯並呋喃一 3 -羧醯胺 6-[(7—甲氧基喹啉一4 一基）氧基]—2 -甲基一 N 一（吡啶一2_基甲基）—1—苯並呋喃_3—羧醯胺、
6— [(7—甲氧基哮啉一4_基）氧基]_2-甲基一苯 並呋喃—3-羧酸（3—二甲胺基一丙基）_醯胺、 N— (3_羥丙基）一6 - [(7 -甲氧基D奎啉一4一基） 氧基]—2 -甲基一 1_苯並呋喃一 3—羧醯胺、 N— (5 - 羧基一1H —吡唑一3 — 基）—6-[(7- 甲 氧基ϋ奎啉一4 一基）氧基]一 2_甲基_1一苯並噻吩一 3 -羧醯胺、
6_[(7 —羥基喹啉_4 一基）氧基]一 Ν —異丙基一 2 一甲基_1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 6_[(7 —羥基喹啉一 4 一基）氧基]—Ν-異丙基一 2 一甲基一 1 一苯並噻吩_3-羧醯胺、 Ν_異丙基一 6_[(7—甲氧基喹啉一4 —基）氧基]— 2—甲基一 1—苯並噻吩一 3 —羧醯胺、 [(7 —甲氧基ti奎啉一 4 —基）氧基]—Ν’ 1，2—三甲 基一 1 Η -吲哚一 3 —羧醯胺、 Ν—異丙基一 2 —甲基_6_{[7 — （三氟甲氧基）喹啉 —4 一基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 -20- (17) 1331148 N—環丙基_2_甲基一6 — {17_ (三氟甲氧基）卩奎啉 _4_基]氧基}— 1_苯並呋喃_3—羧醯胺、 N — 丁基_2_甲基一 6_{[7 —（三氟甲氧基）喹啉一 4 一基]氧基}_1_苯並呋喃—3 —羧醯胺、 6 — [(7-甲氧基D奎琳一 4_基）氧基]—N，1，2_三 甲基一 1 Η -吲哚一 3 -羧醯胺、 Ν，1，2 —三甲基一 6 — {[7_ (2 —嗎福琳_4 一基乙
氧基）喳啉一 4 一基]氧基} - 1 Η —吲哚-3 -羧醯胺、 Ν，1，2 -三甲基一 6— {[7- (2 — 〇比咯啶一1 一基乙 氧基）喹啉一 4 一基]氧基} - 1 Η _吲哚一 3 —羧醯胺、 Ν - （2 -羥丙基）_6 - [(7 -甲氧基D奎啉一 4_基） 氧基]_2—甲基_1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、 Ν— (2-羥丁基）一6-[(7-甲氧基喹啉一 4 -基） 氧基]_2—甲基_1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、
Ν— (3-羥丁基）一 6— [(7-甲氧基喹啉—4 一基） 氧基]一 2—甲基一 1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、 Ν，1，2—三甲基_6_{[7— (2 —哌啶一1-基乙氧 基）喹啉一 4 一基]氧基} 一 1 Η _吲哚一 3 _羧醯胺、 6 - {[7- （1，3_二噁茂烷_2—基甲氧基）喹啉一4 一基]氧基}— Ν，2_二甲基一 1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 6— [(7 —甲氧基D奎啉一 4 一基）氧基]—2 —甲基一Ν —[(2R)—四氮咲喃一 2_基甲基]_ 1_苯並咲喃一 3-羧醯胺、 6-[( 7—甲氧基D奎琳一 4一基）氧基]一 2—甲基一Ν -21 - (18) 1331148 -[(2S ) 一四氫呋喃一 2_基甲基]—1 一苯並呋喃_3 -羧醯胺、 6—[(7 —甲氧基喹啉一 4 一基）氧基]一 2_甲基一N 一[乙氧基—乙基]_1 一苯並呋喃_3_羧醯胺、 6 — [(7-甲氧基喹啉_4 一基）氧基]_2—甲基一 N 一 [2 —甲氧基_1 一甲基一乙基]—1_苯並呋喃一3 —羧醯 胺、
N— (2_甲氧基乙基）一6_[(7_甲氧基卩奎啉一 4一 基）氧基]一 2-甲基-1_苯並呋喃一 3-羧醯胺、 N_環丙基一 2—甲基_6_[(7_嘧啶一 2_基喹啉一 4一基）氧基]一 1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、 N—環丙基一 2—甲基-6— ({7— [2— （甲胺基）乙 氧基]喹啉—4_基}氧基）—1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、 N —環丙基—2—甲基-6— ({7 — [2 - （二乙胺基） 乙氧基]喹啉一 4 一基}氧基）_1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺
N -環丙基一2—甲基—6— ({7 — [2-控基—乙氧基] D奎啉—4 一基}氧基）一 1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、 6 — {[7 - （2—溴乙氧基）卩奎啉一4_基]氧基}_N_ 環丙基一 2 -甲基一 1-苯並呋喃_3_羧醯胺、 N —環丙基—2 —甲基—6_{7-[2—（4 -乙基一哌畊 —1 一基）_乙氧基]喹啉一 4 一基氧基}一1_苯並呋喃一 3 一羧醯胺、 N—環丙基一 6_ ({7 - [2 — （異丙胺基）乙氧基]喹 -22 - (19) 1331148 啉—4一基}氧基）一 2-甲基一 1 一苯並呋喃_3_羧醯胺 N-環丙基一 6 - （{7 - [2—(環丙胺基）乙氧基]喹 琳一 4 一基}氧基）_2_甲基-1—苯並呋喃一 3_羧醯胺
N —環丙基—6— [(7— {2—[(2 —甲氧基一1_甲基 乙基）胺基]乙氧基P奎啉_4 一基）氧基]_2—甲基一1 一 苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6 _({ 7 _ [2 — （三級—丁胺基）乙氧基]卩奎啉一 4 一 基}氧基）一 N—環丙基一 2 —甲基一 1—苯並呋喃一 3_羧 醯胺、 N —環丙基_2-甲基一 6_{(7— (2—嗎福琳一4_ 基乙氧基）喹啉一 4 一基]氧基}_1 一苯並呋喃一 3_羧醯 胺、 6— ({7— [2— （環丁胺基）乙氧基]D奎啉一 4一基}氧 基）一 N—環丙基一 2—甲基一1-苯並呋喃一 3 —羧醯胺 · 6_{[7_ (苯甲氧基）喹啉一 4一基]氧基}—N— （4 ，6 —二甲基吡啶一 2—基）一2 —甲基一 1 一苯並呋喃—3 一羧醯胺、 N— (4， 6—二甲基Ufcfcd定一2—基）一6—[(7—甲氧 基D奎琳一 4一基）氧基]一2-甲基一 1—苯並呋喃一 3 -羧 醯胺、 N— (4，6 —二甲基β比症一 2—基）一 6— [(7—淫基 -23 - (20) 1331148 α奎啉一4_基）氧基]_2 —甲基一1_苯並呋喃一 3 -羧醯 胺、 N -環丙基-2—甲基 6 — {[7 - （2 -咄咯啶—1—基 乙氧基）鸣啉一 4 一基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3 -羧醯胺 N—環丙基一 2 —甲基一 6 — {[7 - （2 —哌哄一1 -基乙 氧基）P奎琳一 4一基]氧基}_1 一苯並咲喃一 3—殘醒胺、
N—環丙基一 6- （{7— [2—( 一甲胺基）乙氧基]卩奎 啉一 4 一基}氧基）一 2 —甲基一 1 一苯並呋喃—3 -羧醯胺 6—[(7-甲氧基Q奎琳一4-基）氧基]_2-甲基一N 一 {6 — [ (3_甲基丁基）胺基]吡啶一 3 —基}_1一苯並呋 喃—3 —羧醯胺、 7 — [(7_羥基喹啉一 4_基）氧基]_N，2_二甲基 咪唑並[1，2 - a ]吡啶一 3 -羧醯胺、
N 1 2 一二甲基一7 — {[7— (2 —嗎福琳—4—基乙氧基 )□奎啉一 4一基]氧基}咪唑並[1，2 - a]吡啶_3-羧醯胺' 1^，2—二甲基一6—（{7—[(2—嗣基一1，3_二噁 茂烷一 4 —基）甲氧基]喹啉—4 —基}氧基）—1 一苯並呋 喃一 3 —殘酿胺、 N — （2 -甲基一 1H—卩弓|D朵一 5_基一）—7—(二鎮 甲基）鸣啉一 4 _胺、 8 —氯基—N— (2_甲基—1H—吲哚—5 —基—）喹 卩林一4 _胺、 -24- (21)1331148 N — ( 2 -甲基_ 1 Η -吲哚—5 —基一）D奎啉一 4 一胺 6 —羥基一 N，2 —二甲基一 1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺 N，2 —二甲基一 6 — [(6 — D比卩定一4 —基D奎琳一4 一基 )氧基]一 1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、
N—環丙基一 6— （{7_ (2— （乙胺基）乙氧基μ奎啉 一 4 一基}氧基）一 2-甲基—1_苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 Ν—環丙基一 2 —甲基_6—{[7— （2 —哌啶一 1—基乙 氧基）喹啉一 4 一基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 7 -氟基一 6 — [(7 -甲氧基喹啉一 4 一基）氧基]一 2 一甲基一 Ν— (6 -嗎福啉-4—基吡啶—3 —基）一1 一苯 並呋喃-羧醯胺、 7—氟基一6 — [(7 -甲氧基ϋ奎啉一 4一基）氧基]一 2 一甲基—Ν— (3_嗎福琳一 4 —基丙基）一 1_苯並咲喃
一 3 -羧醯胺、 Ν—環丙基一2 —甲基一 6_{[7— （2 —哌畊一 1 一基乙 氧基）喹啉一 4一基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺、 6 — {[7 -（2，3 —二羥基丙氧基）D奎啉一 4一基]氧基 }—Ν，2-二甲基—1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 Ν— (5—(胺甲基）吡啶一 2 —基]一 6_[(7—甲氧 基喹啉一 4一基）氧基]一 2-甲基-1—苯並呋喃一 3 —羧 醯胺、 1^—[6-(胺甲基）吡啶_3—基]-6—[(7—甲氧基 -25- (22) 1331148 D奎啉一 4一基）氧基]一 2-甲基_1 一苯並咲喃_3 —殘酸 胺、 4— {[4- ({2 -甲基-3-[(甲胺基）羰基]-1-苯 並呋喃一 6 —基}氧基）喹啉一 7-基]一氧基}丁酸、 { [4 _ ({2_甲基一 3-[(甲胺基）羰基]—1—苯並 呋喃一 6_基}氧基）D奎琳一 7_基]—氧基}乙酸、 N — (4，6 — —甲基卩比D定一 2 一基）一 2 —甲基一 6 —
{[7— (2—吡咯啶一1 一基乙氧基）暗啉一 4 —基]氧基}_ 1 一苯並呋喃一 3 -羧醯胺、 2_甲基一 6 — {17— (2 —嗎福啉一 4_基乙氧基）喹 啉一 4一基]氧基} — 1 一苯並呋喃_3—羧酸甲酯、 2_ ({7 - [2—羧基_3—(甲胺基）丙氧基]喹啉_4 _基}氧基）— Ν’ 2_二甲基—1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺 、和
4-{ [4 一 （{2 —甲基一 3—[(甲胺基）羰基]-1-苯 並呋喃一 6-基}氧基）喹啉一 7-基]氧基} 丁酸甲酯， 或其醫藥上可接受之溶劑合物或醫藥上可接受的鹽。 在另一具體實施例中爲選自下列族群之具有式（I) 結構的化合物： -26- (23)1331148
-27- (24) 1331148
或其醫藥上可接受之溶劑合物或醫藥上可接受的鹽。 在另一具體實施例中爲製備具有式（I )結構之化合 物的方法，其中
其包含（a)以活化劑處理具有下式之羧酸
(b)使對應產物與H2NRla接觸。在該等方法的進— 步具體實施例中’活化劑係選自亞硫醯氯、草醯氯和〇 -(7 —氮雜苯並三唑一基）一1，1，3，3 —四甲基脲鑲 六氟磷酸鹽（HATU )。 -28- (25) 1331148 在另—具體實施例中爲製備一種具有式（〇結構的 化合物之方法，其中 X1R1b
(m) X1R1b ，其包含在酸存在下以一種具有式 之化合物處理一種具有式 (η), Η、
R2b R3, 的鸣啉化合物。在該方法的進一步具體 實施例中’ X3爲NH及該酸爲HC1。 在另一具體實施例中爲製備一種具有式（I)結構之 化合物的方法，其中
’其包含在鹼存在下以一種有式
Η 之化合物處理具有式
0奎啉化合物。 可根據本發明的方法以式（I)化合物，和該化合物 -29- (26) (26)1331148 的醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物治療之 病人包括’例如’已診斷患有牛皮癬，良性前列腺肥大（ BPH)、肺癌、眼癌 '骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭和頸之 癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌' 直腸癌、肛 門區域的癌、胃癌、結腸癌、乳房癌、婦科腫瘤（例如， 子宮肉瘤、輸卵管的癌、子宮內膜的癌、子宮頸的癌、陰 道的癌或陰門的癌）、Hodgkin氏疾病、食道的癌、小腸 的癌、內分泌系統的癌（例如，甲狀腺、副甲狀腺或腎上 腺的癌）、軟組織的肉瘤、尿道的癌、陰莖的癌、前列腺 癌、慢性或急性白血病、孩童之固體腫瘤、淋巴球淋巴瘤 、膀胱的癌、腎臓或輸尿管的癌（例如，腎臟細胞癌、腎 孟的癌）、或中央神經系統的瘤（例如、主要CNS淋巴 瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤）之病人◊ 本發明也有關一種治療哺乳動物的過增生疾病之醫藥 組成物’其包含治療有效量的式（丨）化合物、或該化合 物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物，和 醫藥上可接受的載體。在一具體實施例中，該醫藥組成物 係用於治療癌例如腦、肺、眼、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰 臟、乳房、頭、頸、腎臟、腎臟、卵巢、前列腺、結腸直 腸、食管、婦科或甲狀腺癌。在另一具體實施例中，該醫 藥組成物用於治療非癌的增生疾病例如皮膚（例如，牛皮 癬）或前列腺（例如’良性前列腺肥大（ΒΡΗ ))的良性 增殖。 本發明也有關一種治療哺乳動物的胰臟炎或腎臟疾病 -30- (27) 1331148 (包括增生絲球體性腎炎和糖尿病-誘發之腎臟疾病）之 醫藥組成物，其包含治療有效量的式（I )化合物、或該 化合物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物 ，和醫藥上可接受的載體。 本發明也有關一種預防哺乳動物的胚細胞植入之醫藥
組成物，其包含治療有效量的式（I )化合物、或該化合 物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物，和 醫藥上可接受的載體。
本發明也有關一種治療哺乳動物之與血管新生或血管 生成有關的疾病之醫藥組成物，其包含治療有效量的式（ I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上 可接受的溶劑合物，和醫藥上可接受的載體。在一具體實 施例中’該醫藥組成物係用於治療一種選自腫瘤血管生成 、慢性發炎疾病例如類風濕性關節炎、動脈硬化、皮膚疾 病例如牛皮癣、濕疹、和硬皮病、糖尿病、糖尿病的視網 膜病、早產的視網膜病、老化相關的斑點變性、血管瘤、 神經膠質瘤、黑色素瘤、Kaposi氏肉瘤和卵巢、乳房、 肺、胰臟、前列腺、結腸和表皮樣癌之疾病。 本發明也有關一種治療哺乳動物的過增生疾病之方法 ’其包含將治療有效量的式（I)化合物、或該化合物之 醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物投予至該 哺乳動物。在一具體實施例中，該方法係有關癌例如腦、 肺、眼、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰臟 '乳房、頭、頸、腎 臟、腎臟、卵巢、前列腺、結腸直腸、食管、婦科或甲狀 -31 - (28) (28)1331148 腺癌之治療。在另一具體實施例中，該方法係有關非癌的 增生疾病例如皮膚（例如，牛皮癣）或前列腺（例如，良 性前列腺肥大（B P Η ))的良性增殖之治療。 本發明也有關一種治療哺乳動物的過增生疾病之方法 ，其包含將治療有效量的式（I )化合物、或該化合物之 醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物，與選自 有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗新陳代謝產物、共價結合插 入（intercalating )抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期 φ 抑制劑、酵素、拓樸異構酶（topoisomerase )抑制劑、生 物反應修正劑、抗激素和抗雄激素之抗腫瘤劑組合投予至 該哺乳動物。 哺乳動物的過增生疾病之治療，其包含將治療有效量 的VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑投予該哺乳動物，可導致 血壓持續之增加。本發明的化合物可與抗高血壓劑，例如 NORVASC 或 PROCARDIA XL，商業上得自 Pfizer，一起 使用於治療哺乳動物的過增生疾病。 φ 本發明也有關一種治療哺乳動物之與血管新生或血管 生成有關的疾病之醫藥組成物，其包含（a)治療有效量 的式（I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受的鹽、或 醫藥上可接受的溶劑合物，（b)治療有效量之抗高血壓 劑之化合物、鹽或溶劑合物，和（c )醫藥上可接受的載 體。 本發明也有關一種治療哺乳動物之與血管新生或血管 生成有關的疾病之醫藥組成物，其包含（a)治療有效量 -32- (29) (29)1331148 的式（I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受的鹽、或 醫藥上可接受的溶劑合物，（b)治療有效量之腫瘤壞死 因子α的抑制劑之化合物、鹽或溶劑合物，和（c )醫藥 上可接受的載體。 本發明也有關一種治療哺乳動物之與非想要的血管生 成、內皮細胞遷移或內皮細胞增殖有關的疾病之醫藥組成 物，其包含（a)治療有效量的式（I)化合物、或該化合
物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物，（ I b )治療有效量的NADPH氧化酶抑制劑之化合物、鹽或 溶劑合物，和（c )醫藥上可接受的載體。 本發明也有關一種抑制哺乳動物（包括人）之異常細 胞生長之醫藥組成物，其包含有效抑制法呢基蛋白質轉移 酶之量的式（I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受的 鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物，和醫藥上可接受的載體 〇 本發明也有關一種抑制哺乳動物之異常細胞生長之醫 · 藥組成物，其包含某量的式（I )化合物、或該化合物之 醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物，與某量 之化學治療組合，其中化合物、鹽，或溶劑合物的量，和 化學治療之量一起有效抑制異常細胞生長。目前許多化學 治療在該技藝中爲已知的。在一具體實施例中化學治療係 選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗新陳代謝產物、共價結 合插入（intercalating )抗生素、生長因子抑制劑、細胞 周期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修正劑 -33- (30) (30)1331148 、抗激素，例如抗雄激素。 本文所述之化合物可能使用於預防或減少表現功能 VEGF - 1受體之腫瘤細胞的生長之方法中，其係藉由投 予有效量的小分子VEGF - 1受體拮抗劑以抑制自體分泌 (autocrine )刺激和有效量的式（I )的化合物。在該組 成物中活性成分可以游離形式或以醫藥上可接受的鹽形式 和任意地至少一種醫藥上可接受的載體存在。 本文所述之化合物也可與選擇性C Ο X - 2 -抑制劑同 φ 時、分開或順序組合使用。本文所述之化合物也可與截頂 (truncated )之溶解性Flkl/ KDR受體組合使用以治療患 有與VEGF有關疾病或失調之個體。在該組成物中活性成 分可以游離形式或以醫藥上可接受的鹽形式和任意地至少 一種醫藥上可接受的載體存在。 本文所述之化合物也可與減少結合至，或抑制表皮生 長因子（E G F )的活性之第二種活性成分組合使用。在該 組成物中活性成分可以游離形式或以醫藥上可接受的鹽形 φ 式和任意地至少一種醫藥上可接受的載體存在。 本文所述之化合物也可經由幾種方法用於抑制組織中 的VEGF -媒介之血管生成，該等方法包括但不限制於使 組織與NADPH氧化酶的抑制劑和有效量的式（I )的化合 物接觸，藉由使組織與反應性氧種類（R0S )的抑制劑和 有效量的式（I)的化合物接觸，或藉由使組織與超氧化 物歧化酶（dismutase) (SOD)的抑制劑和有效量的式（ I )的化合物接觸。在該組成物中活性成分可以游離形式 -34- (31) (31)1331148 或以醫藥上可接受的鹽形式和任意地至少一種醫藥上可接 受的載體存在。 本文所述之化合物也可與特異性結合至胎盤生長因子 之分子組合使用以便壓抑或預防胎盤生長因子誘發之病理 血管生成、血管漏失（水腫）、肺高血壓、腫瘤形成及/ 或發炎疾病。 本文所述之化合物也可與選自下列族群的分子組合使 用：特異性結合至胎盤生長因子之抗體或其任何的片斷、 特異性結合至胎盤生長因子或到血管的內皮生長因子受體 - 1之小分子、一血管內皮生長因子受體一 1洁抗劑或其 任何片斷、-抗核酸編碼胎盤生長因子或血管內皮生長因 子受體-1的核醣酵素和一與核酸編碼胎盤生長因子或血 管內皮生長因子受體-1雜交的反義核酸。在該組成物中 活性成分可以游離形式或以醫藥上可接受的鹽形式和任意 地至少一種醫藥上可接受的載體存在。 本文所述之化合物可使用於一種抑制哺乳動物之被血 管內皮生長因子受體（包括但不限制於VEGFR2激酶）的 配位體刺激的非固體腫瘤細胞之生長的方法，該方法包含 以有效量的式（I )的化合物治療該等哺乳動物。本文所 述之化合物可使用於一種抑制哺乳動物之被血管內皮生長 因子受體（包括但不限制於VEGFR2激酶）的配位體刺激 的非固體腫瘤之細胞生長的方法，該方法包含以有效量的 式（I )的化合物與放射線組合治療該等哺乳動物。 本文所述之化合物也可與G2/M劑和與其治療效力 (32) 1331148
視（至少部份）存在於標的細胞上的內化（internalizing )細胞表面結構而定之治療劑組合使用。該等G2/ Μ劑 包括但不限制於長春瑞賓（vinorelbine)酒石酸鹽、順氯 氨銷（cisplatin)、卡鉑（carboplatin)、紫杉醇（ paclitaxel)、阿黴素（doxorubicin) 、5FU、多舍他昔（ docetaxel )、長春鹼、長春新驗（vincristine )、環磷醯 胺（cyclophosphamide)、斧菜配基（apigenin)、染料 木黃素（genistein)、環沙林（cycloxazoline)。本文所 述之化合物也可與抑制由人類VEGF受體Fit- 1媒介之 信號導的物質組合使用。 本文所述之化合物也可用於治療或預防腫瘤壞死因子 -媒介之疾病，包含將腫瘤壞死因子α拮抗劑和有效量的 式（I)的化合物共投予到病人。意欲腫瘤壞死因子-媒 介之疾病包括但不限制於自體免疫疾病、急性或慢性免疫 疾病、發炎疾病和神經變性疾病。 本發明進一步地與有關一種抑制哺乳動物的異常細胞 φ 生長之方法，該方法包含將某量之式（I)化合物、或該 化合物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物 ’與放射療法組合投予到哺乳動物，其中化合物、鹽或溶 劑合物的量與放射療法組合有效抑制哺乳動物異常細胞生 長。投予放射療法的技術在該技藝中爲已知的，且這些技 術可使用於本文所述之組合治療。在此組合治療中本發明 化合物的投予可如本文所述決定。 咸信式（I )的化合物可使異常細胞對用於殺害及/ -36- (33) (33)1331148 或抑制該等細胞的生長目的之放射線治療更爲敏感。因此 ’本發明進一步地係有關一種使哺乳動物之異常細胞對放 射線治療敏感之方法，其包含投予某量的式（I)化合物 、或該化合物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶 劑合物到哺乳動物，其量有效使異常細胞對以放射線治療 敏感或提高效果。此方法中的式（I)的化合物、鹽或溶 劑合物的量根據確定該等本文所述之化合物的有效量之方 法決定。 Φ 本發明也有關一種抑制哺乳動物的異常細胞生長之方 法和醫藥組成物，其包含某量之式（I)化合物、或該化 合物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上可接受的溶劑合物、 或同位素標籤之衍生物，和某量之一或多種選自選擇從抗 血管生成劑、信號傳導抑制劑和抗增生劑的物質。 抗血管生成劑，例如MMP _2(基質一金屬蛋白酶2 )抑制劑，MMP - 9 (基質一金屬蛋白酶9 )抑制劑，和 COX — II (環化氧合酶II )抑制劑，可與本文所述之式（I · )化合物和醫藥組成物連合使用。有效的COX — II抑制 劑的例子包括 CELEBREXTM (阿累昔布（alecoxib))、 伐地昔布（valdecoxib)和羅非昔布（rofecoxib)。有效 基質金屬蛋白酶抑制劑之例子揭示於WO 96/3 3 1 72 (公開 於 1 996 年 10 月 24 日）、W0 96/275 83 (公開於 1 996 年 3月7日）、歐洲專利申請案號97304971.1 (申請於1997 年7月8日）、歐洲專利申請案號99308617.2(申請於 1999 年 10 月 29 日）、W0 98/0 7697(公開於 1998 年 2 -37- (34) 1331148 月26日）、WO 98/03516(公開於1998年1月29日） 、WO 9 8/3 49 1 8 (公開於 1 998 年 8 月 13 日）' WO 9 8/3 49 1 5 (公開於 1 9 98 年 8 月 13 日）、
WO 98/3 3 768 (公開於 1 998 年 8 月 6 日）' WO 98/30566 (公開於1 9 98年7月16日）、歐洲專利公開案606,046 (公開於1 994年7月13日）、歐洲專利公開案931，78 8 (公開於1999年7月28日）、WO 90/05719(公開於 1990 年 5 月 31 日）、WO 99/52910 (公開於 1999 年 10 月21曰）、WO 99/52889(公開於1999年10月21日）
、WO 99/2 9667(公開於1999年6月17日）、PCT國際 專利申請案號PCT/IB 98/01113(申請於1998年7月21 曰）、歐洲專利申請案號99302232.1 (申請於1999年3 月25日）、英國專利申請案號9912961.1 (申請於1999 年6月3日）、美國臨時申請案號60/148,464(申請於 1999年8月12日）、美國專利第5,863,949號（頒予於 1999年1月26日）、美國專利第5,861，510號（頒予於 1999年1月19日）和歐洲專利公開案780,386 (公開於 1997年6月25日）’其全文以引用之方式合倂在本文中 。較佳之MMP— 2和MMP_ 9抑制劑爲該等具有微或沒 有抑制MMP -1之活性者。更佳爲該等相對於其他基質金 屬蛋白酶抑制劑（即MMP— 1、MMP— 3、MMP— 4、MMP 一 5、MMP — 6、MMP—7、MMP — 8、MMP — 10、MMP — 11 ' MMP— 12和MMP — 13)選擇性抑制MMP—2及/或 MMP — 9 者。 -38- (35) (35)1331148 一些可使用於本發明之 MMP抑制劑的特殊例子爲 Prinomastat、R0 32 — 3555、RS 13 — 0830、和下列淸單中 所列舉之化合物： 3— [[4— (4 -氟基—苯氧基）一苯磺醯基]—(1 — 羥胺甲醯基—環戊基）_胺基]_丙酸；3 —外向—3 — μ _ (4 —氟基-苯氧基）_苯磺醯基胺基]一 8 —氧雜—二 環[3.2.1]辛烷—3 —羧酸羥醯胺；（2R，3R) 1— [4— (2 —氯基_4 一氟基一苯甲氧基）_苯磺醯基]—3-羥基—3 φ —甲基一哌啶—2 —羧酸羥醯胺；4 一 [4 _( 4 一氟基—苯 氧基）一苯磺醯基胺基]一四氫基-哌喃一 4-羧酸羥醯胺 :3 - [[4_ (4_氟基—苯氧基）一苯擴醯基]一（1_經 胺甲醯基—環丁基）—胺基]一丙酸；4 — [4— (4 一氯基 —苯氧基）一苯磺醯基胺基]一四氫基-哌喃—4_羧酸經 醯胺：（R) 3_ [4— (4 —氯基一苯氧基）—苯磺醯基胺 基]—四氫基—哌喃—3—羧酸羥醯胺；（2R，3R) 1— [4 一 （4 一氟基一 2—甲基—苯甲氧基）_苯磺醯基]_3_羥 φ 基一 3 —甲基一呢啶—2 _羧酸羥醯胺；3 一 [[4 一 （ 4 —氟 基一苯氧基）一苯磺醯基]_ (1 一羥胺甲醯基甲基 —乙基）_胺基]—丙酸；3_ [ [4 -（4 —氟基一苯氧基） 一苯磺醯基]_ (4 -羥胺甲醯基—四氫基一哌喃—4 —基 )—胺基]一丙酸；3 —外向—3一 [4 _ (4一氯基一苯氧基 )一苯磺醯基胺基]~ 8 —氧雜-二環[3.2.1]辛烷—3 —殘 酸羥醯胺；3 —內向—3_[4_ (4 一氟基_苯氧基）_苯 磺醯基胺基]—8 —氧雜—二環[32丨]辛烷_ 3 一羧酸羥醒 -39- (36) (36)1331148 胺；和（R) — 3 — [4— (4-氟基—苯氧基）—苯磺醯基 胺基]一四氫基—咲喃一 3 —羧酸羥醯胺；和該等化合物之 醫藥上可接受的鹽和溶劑合物。其他抗血管生成劑，包括 其他COX _ Π抑制劑和其他MMP抑制劑，也可使用於本 發明中。 本發明進一步地係有關一種治療哺乳動物與血管新生 或血管生成有關的疾病之方法，包含將治療有效量的式（ I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受的鹽、或醫藥上 可接受的溶劑合物，連同治療有效量的抗高血壓劑投予至 該哺乳動物。 式（I )的化合物也可與信號導抑制劑一起使用，例 如可抑制EGFR (表皮生長因子受體）反應的藥劑，例如 EGFR抗體、EGF抗體和爲EGFR抑制劑的分子；VEGFR (血管內皮生長因子受體）抑制劑，例如結合到.VEGF受 體的有機分子或抗體；和erbB2受體抑制劑，例如結合到 erbB2 受體的有機分子或抗體，例如，HERCEPTINtm ( 美國加利福尼亞南方舊金山之Genentech公司）。 EGFR抑制劑揭示於（例如）W0 95/1 9970 (公開於 1995 年 7 月 27) 、WO 98/14451 (公開於 1998 年 4 月 9 日）、WO 98/02434(公開於1998年1月22日）和美國 專利第5,747,498號（頒予於1998年5月5日），和如 本文所述該等物質可使用於本發明中。EGFR -抑制劑包 括（但不限制於）單株抗體C225和抗EGFR 22Mab (美 國紐約，紐約ImClone系統合倂）、化合物ZD- 1 83 9 ( -40- (37) 1331148
AstraZeneca ) 、BIBX— 1382 ( Boeh ringer Ingelheim) MDX - 447 (美國新澤西州 Annandale之Medarex公司） 和OLX - 1 03 (美國新澤西州白宮車站之Merck公司）、 VRCTC - 3 1 0 ( Ventech硏究）和EGF溶解毒素（麻薩諸 塞州Hopkinton之Seragen公司）。這些和其他的EGFR 一抑制劑可使用於本發明中。
VEGFR抑制劑，例如 SU- 5416和 SU- 6668 (美國 加利福尼亞南方舊金山之Sugen公司），也可與本發明之 化合物組合。VEGFR抑制劑揭示於（例如）WO 99/24440 (公開於1999年5月20日）、PCT國際專利申請案PCT /IB99/00797(申請於1999年5月3日），於 W0 95/21613 (公開於 1995 年 8 月 17 日）、 WO 9 9/61422(公開於1999年12月2日）、美國專利第 5,834,504號（頒予於1998年11月10日）、
WO 98/50356(公開於1998年11月12日）、美國專利 第5，883,113號（頒予於1999年3月16日）、美國專利 第5,886,020號（頒予於1999年3月23日）、美國專利 第號 5,792,783 (頒予 1998 年 8 月 11 日）、WO 99/10349 (公開1999年於 3月 4日）、WO 97/32856(公開於 1 997 年 9 月 12 日）' WO 97/225 96 (公開於 1 997 年 6 月 26 日）、WO 98/54093 (公開於 1 99 8 年 12 月 3 日）、 W0 98/02438 (公開於 1998 年 1 月 22 日）、 WO 99/16755 (公開於 1999 年 4 月 8 日）和 WO 98/02437 (公開於1 99 8年1月22日），其全文以引用之方式合倂 -41 - (38) (38)1331148 在本文中。一些可使用於本發明之特殊VEGFR抑制劑的 其他例子爲】M862 (美國華盛頓Kirkland之Cytran公司 );美國加利福尼亞南方舊金山之Genentech公司的抗 VEGFR 單株抗體：和 angiozyme，一種得自 Ribozyme( 科羅拉多州圓石）和Chiron (加利福尼亞Emeryville )的 合成核醣酵素。如本文所述這些和其他的VEGFR抑制劑 可使用於本發明中。
ErbB2受體抑制劑，例如GW _ 282974 ( Glaxo Wellcome pic)，和該等單株抗體 AR— 209 (A。美國德 克薩斯州森林地 Aron ex藥劑公司）和2B — 1 ( Chiron ) ，此外可與本發明的化合物組合，例如該等指示在 WO 98/02434 (公開於 1998 年 1 月 22 日）、 WO 99/35146 (公開於 1999 年 7 月 15 日）、 WO 99/35132 (公開於 1999 年 7 月 15 日）、 WO 9 8/0243 7 (公開於 1 998 年 1 月 22 曰）、 WO 97/13760 (公開於 1997 年 4 月 17 日）、 WO 95/19970(公開於1995年7月27日）、美國專利第 5,587，458號（頒予於1996年12月24日）和美國專利第 5,877,305號（頒予於1999年3月2日）中者，其全部之 全文以引用之方式合倂在本文中。可使用於本發明之 ErbB2受體抑制劑也描述在美國臨時申請案號 60/117,341 (申請於1999年1月27日）和於美國臨時申 請案號60/117，346(申請於1999年1月27日），其二者 全文以引用之方式合倂在本文中。描述在前述PCT申請 (39) (39)1331148 案、美國專利和美國臨時申請案中之erbB2受體抑制劑化 合物和物質，以及其他抑制erbB2受體的化合物和物質， 可與本發明的化合物一起使用。 本發明的化合物也可與其他使用於治療異常細胞生長 或癌之藥劑一起使用，包括（但不限制於）能夠提高抗癌 免疫反應的藥劑，例如CTLA4 (細胞毒素淋巴球抗原4 ) 抗體，和其他能夠阻斷CTLA4的藥劑：和抗增生劑例如 其他的法呢基蛋白質轉移抑制劑，和相似者。可使用於發 g 明的特殊CTLA4抗體包括該等描述在美國臨申請案 6 0/113,647(申請於1998年12月23日）者，其全文以 引用之方式合倂在本文中，然而其他的CTLA4抗體可使 用於本發明中。
本發明也包括同位素標記之化合物，其與該等式（I )所列之化合物相同，但事實上一個或以上的原子被一種 具有原子質量或原子數與通常發現於天然之原子質量或原 子數不同的原子取代。可合倂於本發明化合物的同位素之 φ 例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例 如 2H、3H、I3C、14C、|5N、18〇、17〇、31p、32p、35S、 18F和36C1。包含前述同位素及/或其他原子的其他同位 素之本發明化合物，及該化合物之醫藥上可接受的鹽包括 在本發明範圍內。某些本發明同位素標記之化合物，例如 該等其中併入輻射同位素例如3H和14C者，可使用於藥 物及/或受質組織分佈檢驗。注意氚化，也就是，3H，和 碳- 1 4 ’也就是，14 c ’同位素由於他們的製備和檢測性 -43- (40) (40)1331148 之容易。此外，被較重同位素例如氘，也就是，2H取代 ，可提供產生較大新陳代謝的穩定性之某些治療優點，例 如在活體內半生期增加或減少劑量需求和因此，在某些環 境中爲較佳。本發明之同位素檩記之式（I)化合物通常 可藉由進行揭示於下之流程及/或實例及實例中之步驟， 藉由以容易可得之同位素標記的試劑取代非同位素標記之 試劑而製得。 式（I)的化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽， φ 或醫藥上可接受的溶劑合物’也可各自獨立地使用於減輕 與本文所列疾病有關之症狀以及與異常細胞生長有關之症 狀的舒減新佐劑/佐劑治療。該等治療可爲單一藥物治療 或可與化學療法及/或免疫療法組合。 如果該等取代基本身不與本發明的合成方法相容，取 代基可以在這些方法中所使用的反應條件下是穩定的適當 保護基保護。保護基可在該方法的反應順序中之適當點移 除以提供所需要的中間物或標的化合物。適當保護基和使 Φ 用該等適當保護基之保護及去保護不同取代基的方法爲熟 習該該技藝者已知的；其例可發現於T. Greene and P.
Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis ( 3rd ed. )，John Wiley & Sons, NY ( 1999)，其全文以引用之方 式合倂在本文中。在一些例子中，取代基可明確地選擇以 使在本發明方法所使用的反應條件下反應。在這些環境下 ’ S應將選擇的取代基轉化成其他可使用於本發明的方法 之中間化合物或標化合物中所要的取代基之取代基。 • 44- (42) (42)1331148 本發明和所指定之式子的範圍內。 定義 如使用在本文中’除非另有指示，否則下列術語具有 下列意義。 術語％包含〃和w包括"以其公開之非限制知識使用 〇 該等術語 '"異常細胞生長"和、過增生疾病〃在本申 請案中可交換地使用。 "異常細胞生長"係指與正常調節機制（例如，接觸 抑制作用的損失）無關的細胞生長，包括正常細胞和異常 細胞的生長。此包括（但不限制於）下列異常生長：（1 )腫瘤細胞（腫瘤），良性和惡性，表現活化的Ras致癌 基因；（2 )腫瘤細胞，良性和惡性，其中Ras蛋白質由 於在另外基因中的致癌基因突變的結果被活化；（3)其 中發生脒Ras活化作用的其他增生疾病之良性和惡性細胞 。該等良性增生疾病的例子爲牛皮癬、良性前列腺肥大、 人類乳狀瘤病毒（HPV)或restinosis。 *異常細胞生長 "也指且包括由酵素法呢基蛋白質轉移酶之活性所產生之 細胞的異常生長，良性和惡性二者。 術語t醯基〃包括經由羰基官能性質連接到化合物的 烷基、芳基或雜芳基取代基（例如，—C(0) -烷基， —C ( 0) —芳基等）。 術語^醯胺基〃係指連接到胺或烷胺基的醯基，且包 -46- (43) · (43) ·1331148 括一C(0) - NH2 和—c(0) — NRR'基，其中 R 和 R /如與烷胺基有關之定義。 術語 '、醯氧基’係指醋—〇 C ( 〇 ) — r，其中r爲η 、烷基、烯基、炔基、或芳基。 術語〜烯基〃包括具有至少一個碳一碳雙鍵之烷基部 分’包括該烯基部分之Ε和Ζ異構物。術語也包括具有 至少一個碳-碳雙鍵之環烷基部分，也就是，環烯基。烯 基的例子包括乙燦基、丙烧基、丁烯基、1, 4_丁二嫌基 0 '環戊燒基、環己嫌基、丙—2~嫌基、丁一 2_烯基、丁 —3—烯基、2 —甲基丙—2 —烯基、己_2一烯基和相似者 。烯基可任意地經取代。 術語 ''伸烯基〃係指包含至少一個碳一碳雙鍵之二價 直鏈、支鏈或環飽和脂族基’和包括該伸烯基部分的Ε和 Ζ異構物。伸烯基可任意地經取代。 術語 '"烷氧基〃表示0—烷基。烷氧基的例子包括甲 氧基、乙氧基、正—丙氧基、異丙氧基、正一 丁氧基、異 φ —丁氧基、二級一 丁氧基、三級一丁氧基和相似者。 術語烷基〃表示具有直鏈、環或支鏈部分之飽和單 價烴基。'、院基"可包括任意碳〜碳雙鍵或三鍵，其中烷 基包含至少二個碳原子。環烷基部分需要至少三個碳原子 。直鏈或支鏈烷基的例子包括甲基（Me)、乙基（Et) 、正一丙基、異丙基、正—丁基、異丁基、二級一 丁基' 三級一丁基、三級_戊基、戊基、異戊基、己基、庚基、 辛基和相似者。烷基可任意地經取代。 -47- (44) (44)1331148 術語 '"院胺基〃係指—N R R -基，其中R和R /獨立 地選自氫（然而’R和Re不能兩者都是氫），烷基和芳 基·，或R和R / —起可形成環系統。 術語"伸烷基〃係指二價直鏈、支鏈或環飽和脂族基 。後者基也可更明確地稱爲伸環基。伸烷基可任意地經取 代。 術語^烷硫基〃單獨或組合地係指任意經取代之烷硫 基，烷基一 S -。 φ 術語 '' 炔基〃係具有從二到十二個碳原子，較佳從2 到6個碳’和更佳從2到4個碳之直鏈一和支鏈炔基。說 明的炔基包括丙_2—炔基，丁一 2 —炔基，丁 — 3_炔基 ’ 2 —甲基丁 — 2 _炔基’已—2 —炔基，和相似者。炔基 可任意地經取代。 術語 ''醯胺〃係指基—C ( 〇 ) N ( R，） （ R 〃 )， 其中和R"各自獨立地選自如上述定義之氫、烷基、 烯基 '炔基、一 0H、烷氧基、環院基、雜環院基，雜芳 | 基’芳基；或R—和R〃和氮一起環化形成雜環烷基或雜 芳基。 術語a胺基〃係指一 NH2基。 術語"抗腫瘤劑〃係指能夠抑制或預防腫瘤生長，或 檢查惡性細胞（癌）的成熟和增殖的藥劑。 術語*芳族〃係指包含多個共軛雙鍵之化合物或部分 。芳族部分的例子包括（沒有限制）芳基或雜芳基環系。 術語"芳基（Ar) 〃表示一種藉由除去一個氫衍生自 -48 - (45) 1331148 單環或多環的芳烴類，例如苯基或萘基。較佳芳基具有從 4到2 0個環原子，和更佳從6到1 4個環原子。芳基可任 意地經取代。芳基的說明例包括下列部分：
，和相似者。 術語"芳氧基〃表示芳基一 〇-。 術語 芳硫基〃表示芳基硫基，芳基—S-。
術語A胺甲醯基〃或、胺基甲酸酯〃係指基一 〇 _ C
(〇) -NRR 其中R和R〃獨立地選自氫、烷基和芳 基；及R和R〃一起形成環狀環系統。 術語 '"碳環基〃包括任意地經取代之環烷基和芳基部 分。術語 '、碳環基〃也包括具有至少一個碳一碳雙鍵之環 烯基部分。 術語、羧基酯〃係指一 C ( 0 ) OR，其中R爲烷基或 芳基。 術語"環烷基"係指單環或多環基，其僅包含碳和氫 ’且可爲飽和、部份不飽和或完全不飽和。環烷基可任意 地經取代。較佳環烷基包括具有從三到十二個環原子，更 佳從5到1 〇個環原子。環烷基的說明例包括下列部分： -49- (46) 1331148 A，□>，，①， >，□，〇,〇,〇，〇，00 04，0，0 ‘ 0，▲，〇
和相似的化合物。 術語1鹵基〃或、、鹵素〃表示氟基、氯基、溴基或碘 基。較佳鹵基爲氟基、氯基和溴基。 術語鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基和鹵烷氧基包括任意經 鹵基或其組合取代之烷基、烯基、炔基和烷氧基結構。 〜鹵烷基〃、、鹵烯基〃和，鹵炔基〃包括任意經取 代之烷基、烯基和炔基烷且具有一或多個骨骼鏈原子選自 非碳之其他原子，例如，氧、氮、硫' 磷或其組合。 術語 ''雜芳基〃（雜Ar )係指包括一或多個選自氮 、氧和硫之雜原子的芳基。雜芳基可任意經取代。多環雜 芳基可稠合或非稠合。芳基的說明例包括下列部分：
-50- (47) 1331148
術語&雜環基〃係指包含一個至四個各自選自0、s 和N的雜原子之芳族和非芳族雜環基’其中各雜環基在 其環系統中具有4到10個原子’且其決條件爲該基之環 不包含二個相鄰之◦或S原子。非芳族雜環基包括在其 環系統中具有僅4個原子之基，但芳族雜環基在其環系統 中必須具有至少5個原子。該等雜環基包括苯並-稠合環 系統。4員雜環基的例子爲吖丁啶基（衍生自吖丁啶）。 5員雜環基的例子爲噻唑基。6員雜環基的例子爲吡啶基 ，及10員雜環基的例子爲喹啉基。非芳族雜環基之例子 爲吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四 氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、N _哌啶基、嗎 啉基、硫嗎福啉基、噻噁烷基、哌畊、吖丁啶基、氧雜環
丁基、硫雜環丁基（thietanyl )、高哌啶基、氧雜環庚基 、硫雜環庚基（thiepanyl)、噁氮呼基（oxazepinyl)、 二氮呼基（diazepinyl )、噻氮呼基（thiazepinyl ) 、I， 2，3，6_四氫吡啶基、2 —咄咯啉基、3 —咄咯啉基、〇引 哚啉基、2H —哌喃基' 4H —哌喃基、二氧雜環己基、1， 3~二氧戊環基、吡唑啉基、二硫雜環己基（dithianyl ) 、二硫戊環基（dithiolanyl)、二氫哌喃基、二氫噻吩基 、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3 ~~氮 雜二環[3.1.0]己基、3 —氮雜二環[4.1.0]庚基、3H —卩引喂 基和D奎畊基。芳族雜環基的例子爲吡啶基、咪唑基、嚼陡 -51 - (48) 1331148
基、u(t D坐基、三哗基、吡哄基、四Π坐基、呋喃基、噻吩基 、異嚼Π坐基、噻嗖基、_ 11坐基、異噻哗基、吼略基、11奎啉 基、異曈啉基、吲哚基、苯並咪哩基、苯並呋喃基、哮啉 基、间唑基、吲畊基、酞畊基、嗒畊基、三哄基、異吲哚 基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二哩基、呋咱基、苯 並咲咕基、苯並唾吩基、苯並噻哩基、苯並嚼哗基、π奎口坐 啉基、喹喏啉基、瞭啶基和呋喃並吡啶基。該等前述基， 如衍生自上列化合物，可爲c -連接或Ν -連接’如該等 是可能的。例如，衍生自吡咯的基可爲吡咯- 1 —基（Ν —連接）或吡咯—3_基（C 一連接）。進一步地，衍生自 咪唑的基可爲咪唑一 1 一基或咪唑—3 —基（皆爲Ν—連接 )或咪唑一 2-基，咪唑—4一基或咪唑_5 —基（皆爲C -連接）。該等雜環基包括苯並-稠合環系統和經一或二 個氧基（=◦)部分取代之環系統例如吡咯啶一 2 -酮。 雜環基可任意經取代。 術語"雜環〃包含雜環烷基和雜芳基。 '、雜環院基〃係指包括至少一個選自氮、氧和硫之雜 原子的環垸基。該等基可與芳基或雜芳基稠合。雜環烷基 的說明例包括 -52- (49) (49) 1331148
(j°. οο.Λ · co 和相似者。 術語"5員雜環"、5或6員雜環〃、、5到8員 雜環〃、"5到1 0員雜環〃或、' 5到1 3員雜環〃包括包 含一到四個各自選自0、S和N之雜原子的芳族和非芳族 雜環，其中每個雜環基之其環系分別地具有從5、6、5到 8，5至IJ 1 〇或5至lj 1 3個原子。 術語"員環〃可包括任何的環結構。，員〃意謂指示 構成環的骨骼原子數目的術語。因此，例如，環己基、吡 啶、哌喃和硫哌喃爲6 -員環和環戊基、吡咯、呋喃和噻 吩爲5 -員環。 術語"腫瘤"如Stedman醫學字典第25版（1 990 ) 所定義且係指細胞增殖之生長比正常的快且在引發新生長 的刺激停止之後繼續生長的異常組織。腫瘤與正常的組織 比較，顯示結構組織和功能協調的部分或完全缺乏和’通 常形成可爲良性（良性腫瘤）就是惡性（癌）的組織之 '凊 楚團塊》 -53- (50) (50)叫148 '任意地經取代之"基可爲經取代或未經取代。當經 制時’/任意地經取代之"基的取代基可包括（沒有限 〜或多個獨立地選自下列取代基或其指定亞粗：（Ci 〜C6)烷基、（c2— C6)烯基、（C2_C6)炔基、^一 =雜烷基、（c〗~c6)鹵烷基、（c2—C6)齒烯基、（ C2— c6)鹵炔基、（C3— c6)環烷基 '苯基、（Ci—h) 烷=基、苯氧基、（c,—Cd鹵烷氧基、胺基、（^，一6^ )烷胺基、（C, — c6 )烷硫基、苯基_ s —、酮基、（ —匸6)羧基酯、（Ci—c6)羧醯胺基、（Ci_c6)醯氧基 、η、_ 素、CN、N〇2、廳2、n3、NHCH3、N ( d) 2、 SH、SCH3、OH、0cH3、0CF3、CH3 ' CF3、c ( 〇) cH3 、co2ch3、co2H ' c ( 〇 ) NH2、批啶基、€ 吩、咲喃基 、（c ! 一 c 6 )胺基甲酸酯、和（c 1 一 c 6 )脲。任意地經取 代之基可爲未經取代（例如，一 CH2CH3 )，完全取代（ 例如’ —CF2CF3 )，單取代（例如，—CH2CH2F)或取代 於在完全取代和單取代中間的程度（例如，一 ch2Cf3 ) 術語 ''酮基〃表示，〇 〃基。 術語w全鹵基〃係指其中脂族或芳基上每個C - η化 學鍵已被C-鹵基鍵取代的基。全鹵烷基的例子包括一 CF3 和-CFC12。 術語％經取代"表示討論中的基，例如，烷基等，可 具有一或多個的取代基。
術語1脲基（ureyl ) 〃或、脲〃係指基—N ( R ) _ C -54- (51) (51)1331148 (Ο ) — NR - R"，其中R、R，和R〃獨立地選自氫、烷 基、方基；和其中每個R—R '尺’—尺”或汉一：^可 一起形成環系統。 醫藥調配物和組成物 除式I化合物之外，本發明包括該等化合物和溶劑合 物之N -氧化物、醫藥上可接受的溶劑合物和醫藥上可接 受的鹽。 0 術語 ''醫藥上可接受的〃表示藥理上地可接受和實質 上對欲投予藥劑的個體爲非毒性的。 "醫藥組成物"係指在本文中所述之一或多種化合物 ’或其生理上可接受的鹽’與其他化學成分，例如生理上 可接受的載體及/或賦形劑的混合物。醫藥組成物的目的 是幫助化合物投予至生物。 "生理上可接受的載體〃係指一種不引起生物的顯著 或者無法接受的刺激和不會不可接受廢除所投予的化合物 φ 之生物活性和性質的載體或稀釋劑。 ^賦形劑"通常係指加至醫藥組成物或作爲媒液使用 以進一步幫助化合物的投予之物質，時常爲惰性物質。賦 形劑的例子包括但不限制於碳酸鈣、磷酸鈣、各種的糖和 澱粉、纖維素衍生物、明膠、蔬菜油類和聚乙烯二醇類的 類型。 ''醫藥上可接受的鹽〃意欲表示保有所界定化合物的 游離酸和鹼之生物效力且不是生物上或者不想要的鹽。本 -55- (52) (52)1331148 發明的化合物可具有充份酸性，充份鹼性，或兩者的官能 基，和因此與許多無機或有機鹼，和及機和有機酸之任何 —個反應，以形成醫藥上可接受的鹽。典型醫藥上可接受 的鹽包括該等藉由本發明的化合物與礦物或有機酸或無機 鹼反應製備的鹽，例如包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽 '亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷 酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化氫、 乙酸鹽'丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、 $ 異丁酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸 鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、順丁 烯二酸鹽、丁炔一 1，4 —二酸鹽、丁炔一 1，6 —二酸鹽、 苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽 、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、萘酸鹽' 磺酸鹽、二 甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸 檬酸鹽、乳酸鹽、r -羥基丁酸鹽、羥基醋酸鹽、酒石酸 鹽 '甲烷—磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘一 1_磺酸鹽、萘—2 φ -磺酸鹽和扁桃酸鹽。 如果本發明之化合物爲鹼，所要之醫藥上可接受的鹽 可藉由任何該技藝可利用之適當方法製備，例如，以無機 酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸和 相似者、或以有機酸’例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂 酸、乳酸、抗壞血酸、順—丁烯二酸、羥基順-丁烯二酸 、羥基乙磺酸、琥珀酸、扁桃酸、反一丁烯二酸、丙二酸 、丙嗣酸、草酸、乙醇酸、柳酸 '吡喃糖苷基酸，例如葡 -56- (53) (53)1331148 萄糖醛酸或半乳糖醛酸、a -羥基酸，例如檸檬酸或酒石 酸、胺基酸，例如天冬胺酸或穀胺酸、芳族羥酸，例如苯 甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸或肉桂酸、磺酸，例如p —甲 苯磺酸、甲基磺酸或乙烷磺酸或相似者處理該游離鹼。 如果本發明的化合物爲酸，所要之醫藥上可接受的鹽 可藉由任何適當的方法製備，例如，以無機或有機鹼，例 如胺（一級、二級或三級），鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬 氫氧化物，或相似者處理游離酸。適當鹽的說明例包括得 φ 自胺基酸，例如甘胺酸和精胺酸、氨，碳酸鹽、碳酸氫鹽 、一級、二級和三級胺和環胺，例如苯甲胺、吡咯啶、哌 啶、嗎福啉和哌哄之有機鹽，和得自鈉、鈣、鉀、錶、錳 、鐵、銅、鋅，鋁和鋰的無機鹽。 根據本發明之醫藥組成物可，或者或除式（I )化合 物之外，包含該等化合物的醫藥上可接受的鹽作爲活性成 分。該等化合物和鹽有時在本文總稱爲"活性劑"或"藥 劑"。 # 應了解式（I )化合物的任何溶劑合物（例如水合物 )形式可使用於本發明之目的。 治療有效量之本發明活性劑可用來治療由蛋白質激酶 調節或調節媒介的疾病。t有效量〃意欲表示顯著地抑制 增生及/或預防真核細胞’例如’哺乳動物、昆蟲、植物 或真菌細胞的去分化作用的藥劑，和對所指示利用性，例 如，特殊治療處理爲有效的量。 包含本文所述化合物（等）之組成物可預防及治療地 -57- (54) (54)1331148 投予。在治療應用中，該等組成物投予到已患有該疾病或 情況（包括但不限制於癌）之病人，如上所述，於足以治 療或至少部份地制動增生疾病的症狀或情況的量。適合於 完成此的量定義爲1治療有效量或劑量〃。對於此使用是 適當的量將視增生疾病或情況的嚴重性和過程，先前治療 ，病人的健康狀態和對藥物的反應，和治療醫師的裁判而 定。在預防應用中，包含本文所述化合物之組成物投予到 容易患或有特殊增生疾病或情況的危險之病人。該量定義 φ 爲〜預防有效量或劑量〃。在此使用中，精確量也視病人 的健康狀態、重量，和相似而定。熟習該技藝者應很好地 考慮藉由例行實驗（例如，劑量放大臨床實驗）以決定該 治療性有效或預防有效量。 該等術語 '' 提高（enhance) 〃或'、提高（enhancing )〃表示增加或延長所要效果之效力或期間。因此，關於 提高治療劑的效果，術語"提高〃係指增加或延長其他治 療劑對系統（例如，腫瘤細胞）的效果（效力或期間）之 φ 能力。 > 提高之有效量"如使用在本文中，係指適當提高 其他治療劑在所要系統（包括，只經由實例，病人的腫瘤 細胞）中的效果之量。當使用於病人，對此使用是有效的 量將視增生疾病（包括，但不限制於，癌）的嚴重性和過 程，先前治療，病人的健康狀態和對藥物的反應，和治療 醫師的裁判而定。熟習該技藝者應很好地考慮藉由例行實 驗（例如，劑量放大臨床實驗）以決定該提高之有效量。 —旦病人情況發生改善’如果需要，投予維持劑量。 -58- (55) (55)1331148 接著’投予的劑量或頻率，或兩者，可以症狀的函數被減 少到保持改善的增生疾病或情況之程度。當該等症狀已被 減輕到所要程度時’可停止治療。然而，在長期基礎上， 一旦再發生任何疾病症狀時’病人可需要間歇性治療。 所給予之藥劑對應於該量的量將視因素例如特定化合 物、疾病情況和其嚴重性，需要治療之個體或宿主的鑑定 (例如，重量）而改變’然而但是可以該技藝已知的方式 依照圍繞例子的特別環境例行地決定，包括，例如，欲投 予之特定藥劑 '投予路徑、欲治療的情況，和欲治療的個 體或宿主。'' 治療〃意欲表示至少在個體例如哺乳動物（ 例如’人）中之疾病情況（其至少部份被一或多種激酶的 活性’例如蛋白質激酶例如酪胺酸激酶影響）的緩和，而 且包括：預防哺乳動物發生疾病情況，特別地當哺乳動物 被發現易罹患疾病情況但是還沒診斷患爲有疾病情況時； 調節及/或抑制疾病情況：及/或減輕疾病情況。 有效地調整、調節或抑制細胞增生的藥劑爲較佳。對 於某些機制’抑制與CDK複合物有關之蛋白質激酶活性 ’尤其是，和該等抑制血管生成及/或發炎者爲較佳。本 發明進一步係有關一種藉由投予式（I)的化合物調節或 抑制（例如在哺乳動物的組織）蛋白質激酶活性之方法。 藥劑作爲抗增生劑之活性係藉由已知的方法容易地測量， 例如藉由在MTT化驗中使用全細胞培養物。式（I )化合 物作爲蛋白質激酶活性（例如激酶的活性）的調節劑之活 性，可藉由任何熟習該技藝者可利用的方法（包括活體內 -59- (56) (56)1331148 及活體外化驗）測量。活性測量的適當化驗之例子包括該 等描述在國際公開號 WO 99/2 1 845 ; Parast等人 Biochemistry, 37，16788-16801 ( 1 9 9 8 ) ; Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods. ( Michele Pagano，e d. Springer, Berlin, Germany) ( 1 995 )；國際 公開號WO 97/34876:和國際公開號WO 96/14843中者。 這些性質可（例如）藉由使用一或多種在下列實例中所述 之生物測試步驟估定。 __ 本發明的活性劑可如下所述調配成醫藥組成物》本發 明的醫藥組成物包含有效調節' 調整或抑制之量的式I化 合物和惰性之醫藥上可接受的載體或稀釋劑。在一醫藥組 成物的具體實施例中，提供有效含量之式（I)的化合物 以使提供包括抗增生能力的治療利益。"有效含量〃意謂 增生被抑制’或控制的含量。這些組成物製備成適合於投 予模態’例如，非經腸道或口服投予之單位一劑量形式。 式（I )的化合物可以根據習知步驟藉由合倂治療有 鲁 效量的的藥劑（例如，式I化合物）作爲活性成分與適當 載體或稀釋劑製備的習知劑量形狀投予。如所要之製備適 當·的話’這些步驟可包括混合、製粒及壓縮或溶解該等成 分。 所使用的醫劑載體可爲固體或液體。典型固體載體爲 乳糖、蔗糖、滑石、明膠 '瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂 酸鎂、硬脂酸和相似者。典型液態載體爲糖漿、花生油、 撤H油 '水和相似者。同樣地，載體或稀釋劑可包括該技 -60- (57) (57)1331148 藝已知的時間-延遲或時間一釋放材料，例如單硬脂酸甘 油基酯或二異硬脂酸甘油基酯、單獨或與蠟、乙基纖維素 、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯和相似者。 可使用多種醫藥形式。因此，如果使用固體載體，製 劑可被製錠、以粉或末粒料放置在硬明膠膠囊中或以藥片 或糖衣錠的形式。固體載體的量可改變，但通常將爲從約 25毫克到約1克。如果使用液態載體，製劑將爲糖漿、 乳液’軟明膠膠囊，在安瓿或安瓿中之滅菌注射溶液或懸 φ 浮液或非水液態懸浮液的形式。 爲了獲得穩定之水溶性劑量形式，式（I )化合物之 醫藥上可接受的鹽可溶解在有機或無機酸的水溶液，例如 琥珀酸或檸檬酸的0.3 Μ溶液。如果不可獲得溶解鹽形式 ，藥劑可溶解在適當的共溶劑或共溶劑的組合物中。適當 共溶劑的例子包括（但不限制於）在0 - 60 %的總體積濃 度範圍的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、甘油 和相似者。在典型具體實施例中，式I化合物溶解在 φ DMSO中且與水稀釋》組成物也可於活性成分之鹽形式在 適當的水性媒液例如或等張食鹽或糊精溶液中的溶液之形 式。 應了解本發明組成物中所使用之藥劑的實際劑量將根 據欲使用之複雜性 '所調配之特定組成物、投予的模態和 欲治療的特定位置、宿主和疾病而改變。一組給定條件的 最佳劑量可被熟習該技藝者使用習知劑量-決定測試憑藉 藥劑之實驗數據確定。對於口服投予，一通常使用之典型 -61 - (58) (58)1331148 每日劑量爲從約0.00 1到約1 〇〇〇毫克/公斤體重，具有 在適當間隔中重複治療之過程。 本發明的組成物可以製備醫藥組成物通常已知之方式 製造，例如，使用習知技術例如混合、溶解、製粒、製成 糖衣藥九、磨細、乳化、裝入膠囊、截留（entrapping) 或冷凍乾燥。醫藥組成物可以習知方式使用一或多種生理 上可接受的載體（其可選自幫助活性化合物加工成可醫藥 上使用之製劑的賦形劑和助劑）調配。 適當的調配物視所選擇的投予路徑而定。對於注射， 本發明的藥劑可調配成水溶液，較佳在生理上相容之緩衝 液例如Hanks氏溶液、Ringer氏溶液或生理鹽緩衝液中。 對於經黏液投予，適合於欲滲透之屏障的滲透劑使用於調 配物中。通常該等滲透劑在該技藝中爲已知的。 對於口服投予，化合物可藉由合倂化合物與該技藝已 知的醫藥上可接受之載體容易地調配。該等載體使本發明 化合物能夠調配成被欲療之病人口服攝取的錠劑、藥九、 糖衣藥九、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液和相 似者。口服使用的醫藥製劑可藉由摻和固體賦形劑與活性 成分（藥劑），任意地硏磨所得混合物而獲得，和在加入 適當助劑之後加工顆粒的混合物，如果需要，獲得錠劑或 糖衣藥九核心。適當賦形劑包括：塡充劑例如糖，包括乳 糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇：和纖維素製劑，例如，玉 米澱粉、小麥澱粉' 米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、樹膠、 纖維素甲醚、羥丙基甲基一纖維素、羧甲基維維素鈉、或 -62- (59) (59)1331148 聚乙烯吡咯啶酮（PVP )。如果需要，可加入崩散劑，例 如交聯聚乙烯咄咯啶酮、瓊脂、或藻酸或其鹽例如藻酸鈉 〇 以適當塗料提供糖衣藥九核心。爲了此目的，可使用 濃縮糖溶液，其可任意地包含阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮 、卡伯波（Carbopol )凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦 、漆溶液、和適當的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料 可加至該等些錠劑或糖衣藥九塗料用以識別或表示不同之 φ 藥劑組合。 可口服使用的醫藥製劑包括以明膠製成的推入-配合 膠囊，以及以明膠和增塑劑，例如甘油或山梨糖醇製成的 軟封閉膠囊。該等推入-配合膠囊可包含與塡充劑例如乳 糖、黏合劑例如澱粉、及/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂 ，和，任意地，安定劑摻和的藥劑。在軟膠囊中，藥劑可 溶解或懸浮在適當液體，例如脂肪油類、液態石蠟或液態 聚乙烯二醇類中。除此之外，可加入安定劑。所有口服投 φ 予的調配物應在適合於該投予的劑量。對於經頰投予，該 等組成物具有以習知方式調配之錠劑或糖錠的形式。 對於鼻內投予或藉由吸入，根據本發明使用的化合物 以從加壓包裝或噴霧器發出之氣溶膠噴霧的形式方便地遞 送，且使用適當推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲 烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣 溶膠的情況中劑量單位可藉由提供閥以遞送計量數量決定 。使用於吸入器或吹藥器的明膠膠囊和藥筒及相似物可調 -63- (60) (60)1331148 配成包含化合物和適當粉基質例如乳糖或澱粉的粉混合物 〇 化合物可調配成用於藉由注射的非經腸投予，例如， 藉由快速濃注或連續灌注。注射調配物可以單位_劑量形 式存在，例如，在安瓿或多劑量容器中，具有加入之防腐 劑。該等組成物可爲該等如油或水媒液中的懸浮液、溶液 或乳膠之形式，和可包含調配劑例如懸浮、穩定及/或分 散劑。 非經腸投予的醫藥調配物包括該藥劑於水溶性形式的 水溶液。額外地，藥劑的懸浮液可製備成適當油注射懸浮 液。適當親脂性溶劑或媒液包括脂肪油例如芝麻油，或合 成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂質體。水注 射懸浮液可包含增加懸浮液黏度的物質，例如羧甲基纖維 鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任意地，懸浮液也可包含適當安 定劑或增加化合物的溶解度以允許製備高濃縮溶液的藥劑 〇 對於眼睛投予，藥劑係以醫藥上可接受的眼用媒液遞 送致使化合物保持與眼睛表面接觸充份時間週期以允許化 合物穿透眼睛角膜和內部區域，例如，前房、後房、玻璃 體、眼房水、眼後房水 '角膜、虹膜/睫膜、晶體、脈絡 膜/視網膜和鞏膜。醫藥上可接受的眼用媒液可爲軟膏、 蔬菜油或封膠材料。本發明的化合物也可直接地注射至玻 璃和眼房水內。藥劑也可與其他可接受之眼疾病治療，例 如光動力療法（PDT) —起投予。 (61) (61)1331148 或者，藥劑可爲在使用之前以適當媒液（例如）減菌 無熱原水組織之粉末形式。化合物也可調配成直腸組成物 例如（例如）包含習知栓劑基質例如可可奶油或其他甘油 脂之栓劑或滯留灌腸。 除了上述調配物之外，藥劑也可調配成儲存製劑。該 長期作用的調配物可被植入（例如，皮下地或肌肉內地） 投予或藉由肌肉注射。因此，例如，化合物可使用適當聚 合或疏水性材料（例如，在可接受油中的乳液）或離子- φ 交換樹脂，或微溶性衍生物，例如，如微溶性鹽調配❶ 疏水性化合物之典型醫藥載體爲一種由苯甲醇、非極 性界面活性劑，水互溶性有機聚合物，和水相組成之共溶 劑系統。共溶劑系統可爲VPD共溶劑系統。vpD爲一種 在絕對乙醇中體積高至3% w/v苯甲醇，8% w/v的 非極性界面活性劑聚山梨酯8 0，和6 5 % w / v聚乙二醇 3 00的溶液^ VPD共溶劑系統（VPD : 5W )包含以5%糊 精水溶液稀釋1 : 1的V P D。此共溶劑系統良好溶解疏水 φ 性化合物’和其一旦系統性投予本身產生低毒性。自然地 ’共溶劑系統的比例可被顯著地改變而沒有破壞其溶解度 和毒性特性。此外，共溶劑成分的定義可改變：例如，其 他低毒性非極性界面活性劑可用以代替聚山梨醋;聚 乙二醇的部份大小可改變；其他生物相容聚合物可替換聚 乙二醇’例如聚乙烯吡咯啶酮；和其他糖或多醣可取代糊 精。 或者’可採雇用疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。 -65- (62) (62)1331148 脂質體和乳液爲疏水性藥物的遞送媒液或載體之已知例子 。可使用一些有機溶劑例如二甲亞硕，雖然通常在較大毒 性的代價。額外地，化合物可使用緩釋系統，例如包含治 療劑之固體疏水性聚合物的半-浸透性基質遞送。各種緩 釋材料已確立且爲熟習該技藝者知道的。緩釋膠囊可，視 他們的化學性質而定，釋放化合物幾個星期高至超過1 〇 〇 天。視化學性質和治療劑之生物穩定性而定，可使用蛋白 質穩定作用之額外策略。 Φ 該等醫藥組成物也可包含適當的固體-或凝膠一相載 體或賦形劑。該等載體或賦形劑的例子包括碳酸鈣、磷酸 鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物，明膠，和聚合物例如聚乙 烯二醇類。 本發明的一些化合物可以與醫藥上相容的相對離子之 鹽提供。醫藥上相容的鹽可與許多酸，包括鹽酸、硫酸、 乙酸、乳酸、酒酸、和蘋果酸、丁二酸等形成。鹽傾向於 比對應游離鹼形式更溶解在水中或其他質子性溶劑。 Φ 本發明的藥劑可與已知的抗癌治療組合使用例如： DNA交互作用劑例如順氯氨鉑或阿黴素；拓樸異構酶II 抑制劑例如依托泊苷（etoposide );拓樸異構酶I抑制劑 例如CPT- 11或拓樸太肯（topotecan);微管蛋白作用 劑例如紫杉醇（paclitaxel )、多舍他昔（docetaxel )或 依剖辛隆（epothilones);激素劑例如他莫昔芬（ tamoxifen ) ; t h y m i d i 1 a t e合成酶抑制劑例如5 -氟脲喃0定 ;和抗代謝產物藥劑例如氨甲蝶呤。他們可一起或順續地 -66 - (63) 1331148 投予，和當繼續地投予時，藥劑可在已知的抗癌劑或細胞 毒素劑投予之前或之後投予。 術語％化學治療劑"如使用在本文中包括，例如，激 素劑、抗代謝產物藥劑、DNA交互作用劑、微管蛋白交 互作用劑和其他例如天冬醯胺酶（a s p a r i g i n a s e )或經基 職。
D N A -交互作用劑包括烷化劑，例如順氯氨鉑，環磷 醯胺(cyclophosphamide) ，六甲蜜胺（altretamhie )； DNA股一破壞劑’例如博萊黴素，共價結合插入（ i n t e r c a 1 a t i n g )拓樸異構酶11抑制劑，例如，更生黴素和 阿黴素）：非共價結合插入（nonintercalating)拓樸異構 酶II抑制劑例如，依托泊苷和替尼泊苷（teniposide ); 和DNA較小凹槽結合劑普卡徽素（plicamycin)，例如。
烷化劑可與細胞DNA、RNA或蛋白質分子，或與比 較小胺基酸、榖胱甘，或相似的化學品形成共價化學加合 物。典型烷化劑的例子包括（但不限制於）氮芥，例如苯 丁酸氮芥（chlorambucil)，環磷醯胺、艾索發麥（ isofamide)、氮芥（mechlorethamine)，美法侖（ melphalan)、腿喷Π定氮芥；氮丙症例如硫替帕（thiotepa ):甲烷磺酸酯酯例如白消安（busulfan ):亞硝基脲， 例如卡莫司汀（carmustine)、咯莫司汀（lomustine)、 鏈佐星（s t r e p t ο ζ 〇 c i η ):鉑複合物，例如順氯氨鈾（ cisplatin )、卡銷（carboplatin):生物還原院化劑，例 如絲裂黴素（mitomycin)和丙卡巴畊（procarbazine)、 -67- (64) 1331148 甲嗪咪唑胺（dacarbazine)和六甲蜜胺（altretamine)) ^ DNA股一破壞藥劑包括博萊黴素，例如。 DN A拓樸異構酶π抑制劑可包括例如下列的共價結 合插入劑（intercalators):吖安 D定（amsacrine)、更生 黴素、柔紅黴素' 阿黴素（adriamycin )、伊達比星（ idarubicin)和米托蒽醌（mitoxantrone);和非共價結合 插入劑（nonintercalators )例如依托泊苷和替尼泊苷。
DNA較小凹槽結合劑的例子爲普卡徽素。 抗代謝產物藥劑通常被核酸的製造干擾和藉此被一或 二種主要機制干擾細胞的生長。某些藥物抑制DNA合成 的先質之去氧核糖核替（deoxyribonucleoside)三磷酸的 製造，因此抑制DNA複製。這些化合物的例子爲嘌呤或 嘧啶的同系物且合倂在合成代謝的核苷酸路徑中。這些同 系物然後代替正常配對物（counterparts)而取代至 DNA 或RNA中。 作爲化學治療劑使用的抗代謝產物藥劑包括（但不限 φ 制於）：葉酸鹽拮抗劑例如氨甲蝶呤和曲美群沙特（ trimetrexate ):嘧啶拮抗劑，例如氟脲嘧、氟去氧脲苷 (fluorodeoxyuridine) 、CB3717、阿扎胞苷 (azacitidine )、阿糖胞苷（cytarabine )和氟脲苷（fl〇xuridine ); 嘿玲捨抗劑例如疏基嘿D令（mercaptopurine) 、6 —硫代鳥 嘌呤（thioguanine)、氟達拉濱（f丨udarabine)、噴司他 丁（ pentostatin );和核糖核苷酸還原酶（rib〇nucle〇tide r e d u c t a s e )抑制劑例如羥基脲。 -68- (65) (65)1331148 微管蛋白交互交作用劑藉由結合到微管蛋白上的特定 位置作用，一種聚合形成細胞微管的蛋白質。微管爲決定 性的細胞結構單位且爲細胞分化所需要。這些治療劑中斷 微管的形成。典型微管蛋白-交互作用劑包括長春新鹼和 長春鹼，生物鹼和紫杉醇（Taxol)。 激素劑也可使用在癌和腫瘤的治療中，但是只有在很 少地B細胞惡性情況中。他們用在激素敏感的腫瘤和通常 起源於天然來源。激素劑包括（但不限制於）雌激素，共 軛雌激素和乙炔基雌膽固二醇和己烯雌酚、克曲尼（ chlortrianisen)和艾德秋（idenestrol):黃體脂酮類（ progestins )例如經孕酮（hydroxyprogesterone )己酸鹽 、甲經孕酮（medroxyprogesterone)和甲地孕酮（ megestrol ):和雄激素例如睪酮、丙酸睪九；氟羥甲基睪 九酮（fluoxymesterone)和甲基睪酮。 腎臟皮質類固醇係衍生自天然腎臟可體松或氫基可體 松及用於治療B細胞惡性病（malignancies)。因爲他們 的抗發炎性利益以及一些抑制有絲分裂分化和停止DNA 合成的能力而被使用。這些化合物包括（但不限制於）強 體松、地塞米松、甲基脫氫皮質類固醇，和去氫皮質脂醇 〇 黃體化（Leutinizing)激素釋放激素劑或促性腺激素 -釋放激素拮抗劑主要可用於前列腺癌之治療。這些包括 売丙里德（leuprolide)乙酸鹽和戈舍瑞林（goserelin) 乙酸鹽。在測試中他們預防類固醇的生物合成。 -69- (66) (66)1331148 抗激素抗原包括，例如，抗雌激素劑例如他莫昔芬（ tamoxifen)、抗雄激素劑例如氟他胺（flutamide)和抗 腎上腺素劑例如米托坦（mitotane )和胺基格魯米特（ aminoglutethimide ) ° 其他藥劑包括羥基脲（其顯示主要經由酵素核糖核苷 酸還原酶（ribonucleotide reductase)之抑制作用而作用 )，和天冬醯胺酶（一種將天冬醯胺轉化成天冬胺酸和因 此抑制蛋白質合成之酵素）。 包含在癌治療劑的範圍內的是放射性標記抗體’包括 但不限制於，Zevalin ™ ( IDEC藥劑公司）和Bexxar ™ (C o r i x a公司）：任何其他結合至認出被瘤表現的抗原之 抗體或抗體碎片的放射性同位元素（例如’ 9ί)γ和134) ;外部束放射線或任何其他用於將放射線投予到病人的方 法。 進一步地包含在癌治療劑的範圍內的細胞毒素，包括 但不限制於連接至細胞毒素之抗體或抗體碎片’或任何其 他將細胞毒素劑選擇性遞送到腫瘤細胞的方法。 進一步地包含在癌治療劑的範圍內的是破壞DNA之 選擇性方法，或任何將熱運送至腫瘤細胞的方法，只以實 例之方式包括，奈粒子。 進一步地包含在癌治療劑的範圔內的是能夠殺害或耗 盡腫瘤細胞的未標籤抗體或抗體碎片的使用’只以實例之 方式包括，RituxanTM ( IDEC藥劑公司）和HerceptinTM (Genentech ) ° -70- (67) 1331148 藥劑可使用下述反應路徑和合成流程，採用 知道的一般技術使用容易獲得之起始物質製備。 較佳化合物之製備詳細地描述在下列實例中，但 了解所述化學反應可容易地適用於製備本發明之 的抗增生或蛋白質激酶抑制劑。例如，根據本發 例化合物的合成可藉由熟習該技藝者顯而易知的 地進行，例如，藉由適當地保護干擾基，藉由改 技藝已知的適當試劑，或藉由進行反應條件的例 或者，其他揭示在本文或該技藝通常知道的反應 具有製備本發明其他化合物之適用性。 發明之詳細說明 式（I)的化合物可用作VEGFR2的拮抗劑 限於任何特別的理論，該等連接的環被認爲是在 質的活性部位中提供有利的空間充塡和靜電補充 分的存在提供以連接在喹啉環的6或7-位置上 基的醚之引入爲例的結構優點（下述）： 該技藝已 本發明的 是專家應 許多其他 明之非舉 修正成功 變其他該 行修正。 將認知爲 。沒有受 標的蛋白 :喹啉部 之溶解化
此外，和沒有受於任何特別的理論，因在喹啉環 位置引入取代基所產生之物理-化學變化包括但 :所製備之化合物的增加之水溶解度和選擇性（ 及藥物_動力學、動力學和新陳代謝（PDM)性 改變 的6和7 不限制於 抗 FGF ) 質之有利 -71 - (68) (68)1331148 在下述實例中’除非另有指示，否則所有溫度以攝氏 度陳述’且所有的份和百分比以重量計。試劑係購自商業 供應適例如A1 d r i c h化學公司或L a n c a s t e r合成股份有限 公司和除非另有指示否則沒有進一步的純化作用而使用。 四氫呋喃（THF ) ’二甲基甲醯胺（DMF )，二氯甲烷， 甲苯’和—B惡院係購自Aldrich，在確定密封瓶中和以所 收到的使用。所有的溶劑使用熟習該技藝者容易知道的標 準方法純化，除非另有指示。 下述反應通常在正氬或氮氣壓力下或使用乾燥管、在 室溫（除非另有指示）、在無水溶劑中和反應燒瓶配備有 用以經由注射器引入反應物和試劑的橡膠中隔完成。玻璃 器具烤箱乾燥及/或熱乾燥。分析薄層色層分析法（TLC )在玻璃背板矽凝膠60 F 254板AnaltechCO.25毫米） 和以適當的溶劑比（v/ v )溶析進行，和其中適當的話被 指示。反應以TLC化驗並以起始物質之消耗判斷結束。
TLC板的可見性係以p -茴香醛噴霧試劑或磷鉬酸試 劑（Aldrich化學20重量％在乙醇中）和以熱活化進行 。除非另有指示否則處理工作典型地藉由以反應溶劑或萃 取溶劑加倍反應體積然後以所指示的水溶液使用萃取體積 的25體積％洗漉進行。產物溶液在過濾和在減壓下於旋 轉蒸發器上蒸發溶劑之前通過無水的Na2S〇4乾燥且指示 在真空下除去溶劑。急驟管柱色層分析法（Stil丨等人，J
Org· Chem·，43，2923 ( 1978))係使用 Bker 等級急驟 矽凝膠（47— 61微米）和矽凝膠：約20:1到50:1的 -72- (69) (69)1331148 粗物質比進行，除非另有指示。氫解係在實例所指示的壓 力或在周圍壓力下進行。 ’H-NMR光譜在操作於300 mHz之Bruker儀器上記 錄和13C—NMR光譜於75 MHz操作下記錄。NMR光譜 以CDCh溶液（報告爲ppm)獲得，使用氯仿或cd2od (3.4 和 4.8 ppm 和 49.3 ppm)作爲參考標準（7.25 ppm 和77.00 ppm)，或內部四甲基矽烷（〇·〇〇 ppm)，當適 當時。如需要使用其他的NMR溶劑。當峰報告爲多數時 鲁 ，使用下列縮寫：s (單重峰），dt (二重峰），t (三重 峰），m (多重峰），br (寬），dd (二重峰的二重峰） ，dt (三重峰的二重峰）。偶合常數，當給予時，以赫兹 (Hz )報告。 紅外線（IR )光譜以淨油、KBr粒、或CDC13溶液類 和當以波數（公分_1)給予在報告時，在Perkin-Elmer PT- IR分光計上記錄。質譜係使用LSIMS或電動噴霧獲 得。所有熔點（mp)未校正。 0 -73- (70) (70)1331148 用於製備鸣啉同系物的一般合成流程 流程I : 4 —氯鸣啉同系物（I — F )的一般製備
I-F 在此流程中，R爲一種如式（I )相關定義的R6取代 基。參考文獻：1 ) . J. AM. Chem. Soc·，68，1204 - 1 208 ’ (1 946 ) 。2) . J. AM. Chem. Soc·，68，113-116， 1 946 ° A.化合物I- D的製備 經取代之苯胺I_A(1當量）和（乙氧基亞甲基）丙 二酸二乙酯I— B(1當量）的混合物放置在圓底燒瓶中和 在油浴中加熱。當油浴溫度到達〜135 t時，產生EtO Η 及以冷凝器收集。反應於16(TC加熱40分鐘產生I — C。 從油浴移出反應燒瓶。將苯醚反應混合物的（二倍體積） 加入燒瓶內。反應燒瓶放置在油浴中，其預先加熱到270 -74- (71) 1331148 °C。攪拌反應混合物且加熱到240 - 24 5 °c (燒瓶內之反 應物溫度）經1 5分鐘。反應燒瓶從加熱移出和慢慢地倒 進己烷內。藉由過濾收集化合物I一 D和用己烷洗滌以除 去苯醚。從化合物I 一 A開始到化合物I 一 D之反應的產率 通常是在60到90%的範圍。 B. 化合物I - E的製備
化合物I_ D ( 5克）和KOH ( 3當量）在60毫升 H20/0H(CH2) OH ( 1 ： 1 )中的溶液放置在封閉容器（ XP— 500 Plus容器）中。反應藉由微波（MARS 5微波系 統）於200 °C，在220— 240 psi壓力下加熱30分鐘。反 應混合物冷卻到室溫和倒進H20 ( 1 00毫升）內。溶液以 2N HC1酸化到pH-6，以NaCl飽和且以THF(3x200毫 升）萃取。合併的油層以鹽水洗滌和濃縮以產生化合物I ~E(>80% 產率）》
C. 化合物I-F的製備 化合物1一 E溶解在淨POCl3 (過量）中。溶液加熱 到回流經2小時。藉由在真空下蒸發除去過量的POCl3。 殘餘物以NH4OH鹼化且以EtOAc萃取。濃縮有機層。殘 餘物藉由管柱色層分析法使用3 : 1到1 : 1己烷/ EtOAc 純化以產生化合物I_F( 70 - 90% )。 •75- (72) 1331148 流程11 :(鸣啉—4 一基）氧基—1 _苯並呋喃（或苯並噻 吩，或吲哚）同系物（Π - C )的一般製備
4一氯喹啉II一 A(1當量），4一羥基苯並呋喃（其 中X=0) II— B(1當量）和Cs2C03(1.5_2當量）在無 水 D M S 0中的溶液加熱到 1 2 0 - 1 3 0 °C經 2小時。以 EtOAc起萃取深棕色溶液。有機層以鹽水洗滌，乾燥（ MgS04)和濃縮。殘餘物藉由使用在CH2C12中的2-5% MeOH之矽凝膠管柱色層分析法純化以產生5 0 - 90 %產率 的化合物Π_ C。 流程III : (吲哚一 5 -基）喹啉一 4 -胺的一般製備
+
HCI
EtOH/CICH2CH2CI 80-90°C
4 —氯D奎啉ΠΙ_Α(1當量）、5_胺基_：^，2-二甲 基一 1 Η _吲哚一1 _羧醯胺111 一 B ( 1當量）和在二噁烷 (1.0 當量）中的 HC1 於 EtOH/ClCH2CH2Cl(l: 1)的 -76- (73) 1331148 混合溶劑中之溶液加熱到80 - 90°C經2到6小時。溶液 以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)和濃 縮。殘餘物藉由使用在CH2C12中的2-5% MeOH之矽 凝膠管柱色層分析法純化以產生5 0 - 9 0 %產率的化合物 III — C。 流程IV :羧醯胺同系物（IV - B )的一般製備
(i )方法 IV ( i ) 化合物IV_A(1當量）在淨S0Ci2(過量）中加熱 到回流經2分鐘。在真空下蒸發除去過量s Ο C丨2。殘餘物 溶解在二氯甲烷中。Et3N ( 3當量）和對應胺加到此溶液 中。溶液在室溫下攪拌30分鐘，以EtOAc萃取，洗滌（ 鹽水）和濃縮。殘餘物藉由使用2 - 10% MeOH / CH2C12 之凝膠管柱色層分析法或藉由HPLC( 20 — 70% CHAN /H20)純化以產生化合物iv—B。 (Π )方法 IV ( ii ) 在室溫下乙二醯氯（5當量）加到化合物IV — A ( 1 -77- (74) 1331148 當量）在二氯甲烷中的溶液。溶液攪拌1小時和名 濃縮。殘餘物溶解在二氯甲烷中。Et3N ( 3當量） 胺加到此溶液中。溶液在室溫下攪拌3 0分鐘，以 萃取，洗滌（鹽水）和濃縮。殘餘物藉由使用： MeOH/ CH2C12之砂凝膠管柱色層分析法或藉由 20 — 70% CH3CN/H2〇)純化以產生化合物IV-】 (iii )方法 IV ( iii )
Et3N ( 1·5當量）和HATU ( 1.2當量）在室溫 化合物IV - A ( 1當量）在DMF中的溶液。攪拌 之後將對應胺加到溶液中。溶液在室溫下攪拌3 0 以EtOAc萃取，洗滌（鹽水）和濃縮。殘餘物藉E —10% MeOH/CH2Cl2之矽凝膠管柱色層分析法 HPLC ( 20 - 70% CH3CN/H20)純化以產生化合 B ° ί真空下 和對應 E t 〇 A c ί- 10% HPLC (
i下加到 10分鐘 分鐘， &使用2 :或藉由 物IV —
【實施方式】 實例 實例1 氟甲基 N— (2 —甲基一1H —吲卩朵—5 —基一)—7-(三 )哇啉—4一胺之製備 Η
-78- (75) 1331148 此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
4 —氯基一 7— （三氟甲基）喹啉 1— A( 158毫克， 0.68毫莫耳）、2 -甲基—1H —吲哚—5 -胺 1— B(100 毫克，0.68毫莫耳）和在二噁中之4N HC1 (0.25毫升， 1_0毫莫耳）在混合溶劑（EtOH/二氯甲烷，1 : 1，6毫 升）之懸浮液於密封管中加熱至90°C過夜。濃縮反應混 合物和溶解在2毫升之DMS0中。溶液以HPLC ( DionexSystem，20 - 60% CH3CN/H2O 經過 30 分鐘）純 化。獲得40毫克之N— (2 -甲基一 1H —卩引H朵一 5_基一 )一 7—(三氟甲基）卩奎啉一4 —胺1。 'H NMR ( 3 00 MHz ' DMSO- d6) δ ppm 2.50 ( s » 3H)
6.26 ( s > 1 H ) ，6.75 (d，J = 5.46Hz > 1 H ) ’ 7.08 ( d · J =8.48Hz，1 H ) ，7_46 ( m ’ 2H) ，7.8 7 ( d，J = 8 · 8 5 H z ，1H ) ，8.24 ( s > 1 H ) ，8.54 ( d > J = 5.27Hz > 1H ) ’ 8.77 ( s > 1H ) ，9.32(s，lH) > 11.14 (s> 1H)。 LC/MS(APCI，正·）： 342.1 (M + H)。 實例2 8 —氯基一M — （2_甲基—— D引D朵~5_基—）0奎琳—4 -胺之製備 -79- 1331148 Η Ν
此化合物係藉由類似於實例ι所述之方法製備。 'Η NMR ( 3 00 MHz > DMSO- d6) δ ppm 2.58 ( s > 3H ) ，6.33 ( s - 1H ) ，6.78(d，J=5.46Hz，1H ) ，7.16 ( m ，1H) - 7.53 ( m > 1 H ) ，7.62(d，J=7.35Hz，lH)， 8.04 ( d > J = 7.35Hz > 1 H ) ，8.59(m，2H) > 9.2 1 ( s > 1 H ) ，11.21 (s，lH) °LC/MS(APCI，正·） ：308.1 (M + H)。 實例3 N — （ 2 _甲基一 1 Η _吲哚_ 5 —基_ ) D奎啉一 4 _胺之製 備
H •N
此化合物係使用類似於實例1和流程Π ：[所述之方法 製備。 NMR ( 300 MHz，DMSO — d6) δ ppm 2. 1 5 ( s > 3H ) > 5.89 ( s > 1H ) > 6.32 ( m > 1 H ) - 6.73 ( d > J = 8.10Hz ，1H) > 7.09 ( d - J = 6.97Hz > 2H ) - 7.23 ( s > 1H )， 7.40 ( d - J = 8. 1 0Hz > 1 H ) ' 7.59 ( s > 1 H ) > 8.11 ( m -2H ) ，8.64 ( s，1H ) ，1 0 · 7 6 ( s，1H ) 。L C / M S ( APCI，正）：274.1 ( M + H )。 -80- (77)1331148 實例4 5 - [ ( 7 -_吲哚一 1 氯D奎唑啉—4 -基）胺基]_N，2 -二甲基一1H -羧醯胺之製備 〇 L ,ch3
此化名 製備。 'H NMR ，2.83 ( s 7.74 ( s > s，1 Η )， LC/ MS ( 實例5 6_羧基— 備 物係使用類似於實例1和流程ΠΙ所述之方法 (3 00 MHz，DMSO— d6) δ ppm 2.44 ( s > 3 H ) ，3H ) ，7_40 ( m，1H) ，7.54 ( m，1H)， [H ) ，7.85(s，lH) ，8.12(s，lH) ，8.46( 8.53 ( d - J = 9.42Hz > 1H ) - 9.88 ( s - 1 H )。 APCI，正·） ： 366.1 ( M + H )。 N，2_二甲基-1_苯並呋喃_3_羧醯胺之製
此化 物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。 -81 - (78) 1331148 h3c、(
CF3C02Ag Η3〇-〇"
ch3 CH3NH2 5-D H3C' h3c、〇*
Ι2(40·9克，161.1毫莫耳）溶解在CHC13(850毫升 )中並攪拌經超過1小時。3-甲氧基酚5— A(20克， 161.1毫莫耳）和三氟乙酸銀在200毫升之CHC13的反應 混合物經過1 . 5小時慢慢地加進溶液內。反應在室溫下攪 拌16小時。藉由過濾除去固體。濾液以5% Na2S203 (
5 00毫升）、飽和NaHC03、鹽水洗滌，經過MgS04乾燥 和濃縮。粗混合物與四氯化碳一起硏磨以產生白色固體的 2—碘基—5 -甲氧基酚5_B(13.6克），其餘粗產物藉 由以CH2C12溶析的矽膠管柱色層分析法純化以產生28.2 克化合物的5 - B。 化合物5-B ( 14.6克，58.5毫莫耳）、Cul (0.56克 ，2.9毫莫耳），1^，>^，>^>，1^>一四甲基胍（
guanidine) (74毫升，585毫莫耳）和二氯雙（三苯基膦 )鈀（Π) (3.9克，5.5毫莫耳）在200毫升無水DMF 中的溶液冷卻到-7 8 °C。吹入丙炔氣體2 5分鐘。放置球 形瓶以捕捉丙炔。攪拌反應混合物1 7小時，使溫度從-78°C到室溫。溶液倒進200毫升水內且以EtOAc萃取， 以水、鹽水洗滌且經過MgS04乾燥。以己烷/乙酸乙酯 -82- (79) 1331148 (9 : 1 )溶析的矽膠管柱色層分析法產生6 —甲氧| 一甲基一1—苯並呋喃5— C(4.4克，46%產率）。 八1<：13(18克，135毫莫耳）在二氯甲烷（250毫 中的懸浮液冷卻到· 0 °C。乙二醯氯（1 2毫升，1 3 5毫 )加到此懸浮液中，且攪拌3 0分鐘。然後經過1 0分 入5-C(4.38克，27毫莫耳）在100毫升二氯甲院 溶液。移除冰浴。使反應在室溫下攪拌2小時。反應 物倒進入飽和NaCl /冰內且分開。水層以CH2C12萃 合倂之有機層經過MgS04乾燥和濃縮以產生化合物 (6 · 5克）的粗混合物。 所獲得之沒有純化作用的粗5 _ D ( 6.5克）溶 50毫升的THF中。甲胺（68毫升，在THF中的2. 的溶液加到此溶液中。反應在室溫下攪拌 1小時》 混合物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，乾燥（MgS04 ) 縮和藉由以CH2Cl2/EtOAc(2: 1)溶析的矽膠色層 法純化以產生化合物5 — E(3.38克，來自5_0的 產率）。 5_E(3.38克，15.4毫莫耳）在50毫升二氯甲 的溶液冷卻到_ 5°C。BBr3 ( 31毫升，30.8毫莫耳 CH2C12 ( 1 ·0 Μ )中的溶液力卩到其中。溶液於一5°C攪 小時。加入額外15毫升的BBr3溶液，且反應於〇°C 1小時。溶液倒進入飽和NaHC03/冰內。然後分開 層。水層以EtOAc起萃取。洗滌（鹽水）合併之有 ，經過MgS04乾燥和濃縮以產生標題化合物5 ( 3.16 Ϊ - 2 升） 莫耳 鐘加 中的 混合 取。 5 - D 解在 0M ) 反應 ，濃 分析 57% 烷中 )在 拌1 攪拌 有機 機層 克， -83- (80) (80)1331148 9 9 % )的固體。 參考文獻：Het_45(6) ，1997，113。 實例6 6_[(7_碘喹啉一 4一基）氧基]—N，2—二甲基_1 一苯 並呋喃- 3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
6.G 3—碘苯胺6_A(10克，45.6毫莫耳）和（乙氧基 亞甲基）丙二酸二乙酯6_B(10克，45.6毫莫耳）之混 合物在油浴中加熱到1 50t經40分鐘。反應混合物慢慢 地倒進5 00毫升EtOH內並攪拌。藉由過濾收集白色沈澱 物之{[(3-碘苯基）胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯6- C( -84- (81) (81)1331148 14.5 克，88% 產率）。 化合物6 — C ( 1 4.5克）放置在裝備收集在反應期間 所產生的EtOH之阱的圓底燒瓶中。苯醚（60毫升）加進 燒瓶內。當懸浮液加熱到2 3 0 ΐ：時溶液變透明，且產生 EtOH。使反應混合物在240 — 25 (TC停留45分鐘，冷卻到 1 60 °C和慢慢倒進600毫升的己烷內。4 —羥基-7 -碘口奎 啉一 3 —羧酸乙酯6_D( 11.1克，87%產率）沈澱，過濾 ，以己烷洗滌（2次）和乾燥。 化合物6-D(6.0克）在室溫下以在MeOH(l〇〇毫 升）和 THF ( 30毫升）的混合溶劑中的 20% LiOH ( 1〇〇 毫升）處理過夜。溶液以Ac OH酸化。藉由過濾獲得4 一 經基—Ί _缺哇琳—3 —殘酸 6— E (5.6克，100%產率） 之固體。 化合物6— Ε(5·5克）放置100毫升圓底燒瓶中和在 Ν2下、油浴中加熱到28 (TC經1 5分鐘，獲得7 -碘曈啉 一 4_醇6— F(4.6克，99%產率）之固體。化合物6— F (4.5克）溶解在3 0毫升的Ρ Ο C13中。溶液加熱到回流經 2小時。藉由在真空下蒸發除去過量P〇Cl3。殘餘物以 NH4OH鹼化且用EtOAc萃取。濃縮有機層以產生3.95克 (80%產率）的4 —氯基_7 —碘喹啉6—G之黃色固體。
化合物6— G(5 00毫克，1.7毫莫耳）、6 —羥基—N ，2_二甲基—1—苯並呋喃—3_羧醯胺6— H(354毫克 ，1 .7毫莫耳）（實例5的產物）和Cs2C03 ( 920毫克’ 2.6毫莫耳）在DMSO ( 5毫升）中的混合物加熱到120°C (82) 1331148 經1小時。溶液以己烷/乙酸乙酯（3 : 1到1 : 1 )溶析 的矽膠管柱色層分析法萃取以產生標題化合物6 ( 42 7毫 克，54%產率）。 'H NMR ( 300 MHz > CHLOROFORM- d) δ ppm 2.67 ( s，3H) > 3.00 ( d - J = 4.90Hz - 3H ) > 5.82 ( s » 1H ), 6.48 ( d - J=5.27Hz - 1H) - 7.07 ( dd - J = 8.57 - 2.17Hz ’ 1 H ) ，7.23 (d，J = 2.07Hz * 1H ) ，7.81 ( dd * J= 8.76 ，1.60Hz’ 1H ) » 8.04 (d，J=8.85Hz，1 H ) ，8.5 1 ( d ，J = 1.32Hz’ 1 H ) ，8.56(d，J=5.27Hz，1H )。 LC/ MS ( APCI，正）：459.0 ( M + H)。 實例7 N_2_二甲基一6— [(7-吡啶一4 —基喹啉—4 —基）氧 基]_1 一苯並呋喃—3 —羧醯胺之製備。
述之合成流程製備。 Q ,ch3
此化合物係根據下文所敘述和描
7·Α
^YB(〇H)2 7-B
Pd(PPha)4, DMF 广 K2C03,90°C 6— [(7 —碘[]奎啉—4 -基）氧基]-N，2 —二甲基—1 —苯並呋喃—3 —羧醯胺7_A(6〇毫克，0.13毫莫耳） -86- (83) (83)1331148 、吡啶一 4一基醐酸7 - B(18毫克，〇·14毫莫耳）、2M K2C03 溶液（0.2 毫升，0.39 毫莫耳）和[(CSH5) 3P]4Pd (10毫克）在DMF (2毫升）之溶液加熱至90°C經4小 時。過濾溶液和以使用CH3CN/H2〇 (ACOH 0.1% ) 40 — 80%經30分鐘之HPLC(Dionex System)純化以產生標 題化合物7(13毫克）。 'H NMR ( 300 MHz > DMSO - d6) δ ppm 2.59 ( s > 3H )
，2.77 (d，J = 4.52Hz > 3H ) ，6.58 ( d > J = 5,27Hz > 1H )，7.22 ( dd > J= 8.48，2.07Hz > 1 H ) ，7.61 ( d，J = 2.07Hz > 1 H ) ，7.81 ( d > J = 8.48Hz > 1 H ) ，7.88 ( m -2H ) . 7.94 ( d > J = 4.52Hz > 1H ) > 8.05 ( dd - J= 8.85 - 1 . 7 0Hz - 1 H ) ，8.42(m，2H) ，8_67(m，3H)。 LC/MS(APCI，正）：410.1 (M + H)。 實例8 N — 2 —二甲基一6— [(7-吡啶一3 —基l]奎啉一4 —基）氧 基]一 1_苯並呋喃_：?_羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例7所述之方法，使用適當 朋酸（吡啶—3—基朋酸）製備。 】H NMR ( 300 MHz ’ DMSO - d6)占 ρρηι 2·58 ( s，3H) -87- (84) 1331148 ，2.77 ( d，J = 4.52Hz > 3 H ) ，6.57 ( d，J = 5.27Hz - 1 H )，7.2 1 ( dd - J = 8.48 > 2.07Hz，1 H ) ，7.5 1 (dd，J = '.9 1 5 4.71Hz > 1H ) ’ 7.60 ( d ，J = 2.07Hz ’ 1 H ) ，7.8 (d J J = 8.48Hz，1 H )，7.93 (d， J = 4.52Hz > 1 H )， !.00 ( dd ，J = 8.67 > 1.70Hz， 1H ) ，8.25 ( m， 1 H )， ：.33 ( d， J = 1.5 1Hz > 1 H ) ，8 • 40 ( d，J = 8 ,67Hz ，1 H )
，8.60 ( dd，J = 4.90，1 .5 1 Hz > 1H ) ，8.67 ( d，J = 5.09Hz > 1 H ) ，9.05 ( d > J = 2.26Hz > 1 H )。 LC/MS(APCI，正）：410.1 (M + H)。 實例9 N — 2 _ —*甲基一 6 — [ ( 7 — D比D定一2 —基D奎琳_ 4 —基）氧 基]一 1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
(BuhSn 9·Β Pd(Ph3)4. DMF K2C03, 90°C X)
6 一 [(7 一破D奎琳一4 一基）氧基]—N，2 ——甲基_ 1 —苯並呋喃-3—羧醯胺 9— A(60毫克，0.13毫莫耳） 、2— （三丁基甲錫烷基）吡啶9— B(16毫克，0.14毫 莫耳）及[(C6H5) 3P]4Pd(10毫克）在DMF(2毫升） -88- (85) (85)1331148 之溶液加熱至1 〇〇 °C經3小時。過濾溶液和藉由使用 CH3CN/H20(AC0H 0」％) 40 — 80% 經 30 分鐘之 HPLC (Dio nex System )純化以產生標題化合物9。 NMR ( 300 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 2.59 ( s > 3H )
，2.77 ( d > J - 4.52Hz > 3H ) ，6.55 (d，J=5.27Hz，1H )’ 7.22 ( dd 1 J = 8.48 > 2.07Hz，1H ) ，7.39 ( dd，J = 7.06，5.18Hz，1H) > 7.62 ( d > J = 2.26Hz > 1H ) > 7.8 1 (d> J=8.67Hz> 1H) ’ 7.93 (m，2H) ，8.18(d，J二 8. 1 0Hz > 1H ) > 8.39 ( s > 2H ) ，8.66(m，2H) » 8.71 ( m，lH) »LC/MS(APCI，正）：410.1 (M + H)。 實例1 〇 N— 2 —二甲基—6— [ (7_吡啶〜4 —基喹啉—4 一基]氧基 ]_ 1—苯並噻吩_3 —羧醯胺之製備
此化合物係根據流程I、11和IV之方法及類似於實 例5至7所述之方法製備。
*H NMR ( 300 MHz > DMSO - d6) δ ppm 2.55 ( s > 3H) 2.77 (d> J=4.53Hz> 3H) . 6.60 (d> J=4.91Hz> 1H )’ 7.28 ( dd ’ J= 8.48，2‘07Hz，1H)，7.81 ( d，J = 8.67Hz，1H) ’ 7.87 ( m ’ 2H)，8 〇5 ( d，J= 8 69Hz， 1H) ’8.21 (d’J=4.91Hz’lH) ,8.41 (dd，J=5.10， -89- (86) 1331148 3.59Hz，IH ) ，8.68 ( dd > J= 9.82 > 5.67Hz > 1 H )。 LC/ MS ( APCI，正）：426.0 ( M + H)。 實例1 1 N— 2_二甲基一 5_[(7—吡啶_4_基G奎琳一 4一基]胺基 ]一 1 Η _吲哚_ 1 —羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
11-Α
€η31·° H+, EtOH
ο 4_氯基一 7 —碘喹啉 11_Α(500毫克，1.73毫莫 耳）、吡啶-4 -基朋酸1 1 - Β ( 212毫克，1.73毫莫耳 )、2MK2C03溶液（2.6毫升，5.19毫莫耳）和 [(C6H5) 3P]4Pd(100毫克）在DMF(5毫升）之溶液加 熱至9(TC經4小時。過濾溶液和以EtOAc萃取。濃縮有 機層和藉由使用己烷/ EtO Ac ( 1/ 1 )之管柱色層分析法 純化以產生1 9 3毫克之化合物1 1 - C。 -90- (87) 1331148 化合物1 1 — C ( 70毫克，0.29毫莫耳）、5-胺基_ N，2 —二甲基一1H —吲哚一 1一羧醯胺11—D(59毫克， 0.29毫莫耳）和2N HC1C0.2毫升，0.34毫莫耳）在3毫 升之EtOH/ Cl ( CH2 ) 2C1 ( 1/ 1 )之混合溶液中的混合 物加熱至8 0 °C經1小時。標題化合物1 1 ( 2 0毫克）藉由 使用 30— 60% CH3CN/H2O(0.1% AcOH)經 30 分鐘 之 HPLC ( Dionex System )單離。
1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z，DMSO— d^) <5 ppm 2.44 ( s，3 Η ) ，2.83 (d，J = 4.53Hz · 3H ) ，6.33 (s，1 H ) ，6.63 ( d
，J = 5.67Hz > 1H ) ，7.11 (d，J = 8.69Hz > 1 H ) ，7.39 (s，1 H ) ，7.60 (d，J = 8.6 9Hz > 1 H ) ，7.85 ( d * J = 5.67Hz，2H) ，7.91 (d，J=8‘69Hz，1H) ’ 8.14(d’ J =4.5 3 Hz > 1 H ) ，8.20(s’ 1H) > 8.36 ( d > J = 5.29Hz ，1H) * 8.53 (d> J = 9.07Hz' 1H) ’ 8.64(d’ J = 5.67Hz，2H) ，9.07 ( s ’ 1H) 。LC / MS ( APCI，正）
：408.1 ( M + H )。 實例12 N， 基] 2_二甲基_5一 [ (7一吡啶—基Q奎啉_4—基 _ 1 Η _吲哚一 1 一羧醯胺之製備 胺
此化合物係根據下述合成流程及使用類似於貫例1 1 -91 - (88) 1331148 所述之方法製備。
'H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 2.45 ( s > 3H ) ，2.84(d，J=4.29Hz，3H) ，6.36(s，lH) > 6.62 ( d ，J = 5.81Hz，1 H ) ，7.13 ( dd > J = 8.84 > 2.02Hz > 1H ) ，7.44 (d> J = 2.02Hz- 1H) ，7.5 3 ( dd，J= 8.08， 4.80Hz，1 H ) ，7.64 (d，J = 8.59Hz - 1 H ) ，7.98 (dd， J = 8.72 > 1.64Hz > 1 H ) ，8.13 (d，J = 1 ,77Hz > 1 H )， 8.22 ( m > 1H ) > 8.39 ( d > J = 6.06Hz > 1H ) > 8.62 ( m > 2H ) ，9.03 (d，J = 2.02Hz > 1 H ) 。LC/MS (APCI，正 )：408.1 ( M + H ) ° 實例13 6— {[7— (2—呋喃基）嗤啉一4 一基]氧基}-N，2_二甲 基一 1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製備
ch3 NH
此化合物係使用類似於製備實例7 - 9所述之方法製 備。 'H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) (5 ppm 2.58 ( s > 3H ) -92- (89) 1331148 ，2.76 ( d > J = 4.5 5Hz > 3 H ) ，6.4 9 ( m > 1H ) ，6.64( dd，J = 3.54 > 1.77Hz，1 H ) ，7.2 1 ( m - 2H ) ，7.60 ( d ，J=2.02Hz，lH) > 7.82 ( m > 2H ) ，7.95(m，2H)， 8.22 ( d > J = 1.52Hz > 1 H ) ，8.3 0 ( m - 1 H ) ，8.6 1 ( d >
J = 5.3 1Hz > 1 H ) 。LC / MS ( APCI，正）：4 0 8.1 ( M + H
N _ 2二甲基一 6 _ [(7 一 D比D定_ 3—基D奎琳一 4 _基）氧基 ]_ 1-苯並噻吩_3_羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
4 —氯基—7-碘鸣啉14—A(500毫克，1.73毫莫耳 )、吡啶一3—基朋酸14-B(212毫克，1.73毫莫耳） -93- (90) 1331148 、2肘1^2(：03溶液（2.6毫升，5.19毫莫耳）和 [(C6H5) 3P]4Pd(100毫克）在DMF(5毫升）中之溶液 加熱至90°C經4小時。過濾溶液且以EtOAC萃取。濃縮 有機層和藉由使用己烷/ EtO Ac ( 1/ 1 )之管柱色層分析 法純化以產生234毫克之化合物14 - C。
化合物14— C ( 70毫克，0.29毫莫耳）、6-羧基— N，2 —二甲基—1 一苯並噻吩一3 —羧醯胺 14_D(64毫 克，0.29毫莫耳）和Cs2C03 ( 141毫克，0.43毫莫耳） 在3毫升之EtOH/Cl(CH2) 2C1(1/1)的混合溶液中 之混合物加熱至1 2 0 °C經 2小時。藉由使用 4 0 — 7 0 % CH3CN/ Η2〇 ( 〇. 1 % AcOH )之 HPLC ( Dionex System ) 經30分鐘單離標題化合物14(20毫克）。 lU NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) <5 ppm 2.53 ( s · 3H )
，2.76 (d，J = 4.80Hz ' 3H ) ，6.56 (d，J = 5.05Hz > 1 H )，7.27 ( dd，J = 8.59 > 2,27Hz，1H ) ，7.49 ( dd，J =
7.83 ' 4.80Hz > 1H ) ，7.8 1 (d，J = 8.84Hz - 1 H ) ，7.89 (d > J = 2.02Hz - 1 H ) ，7.99 ( dd > J = 8.72 - 1.89Hz， 1 H ) ，8.23 ( m，2H ) ，8.3 1 ( d，J = 1 .5 2 H z，1 H )， 8.37 ( d > J= 8.84Hz > 1H ) > 8.57 ( s - 1 H ) > 8.66 ( d > J =5.3 1Hz ' 1 H ) > 9.03 ( s > 1 H ) 。LC/MS(APCI，正 )：426.1 ( M + H )。 實例15 6- [ ( 7- {[ ( 2S ) — 2— （甲氧基甲基）吡咯啶一1—基] -94- (91) 1331148 羰基}哇啉基）氧基]一 n，2 —二甲基—1 一苯並咲喃 一 3-羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
C0氣體在室溫下吹入15— A(1克，4.1毫莫耳）、 Pd ( 0 Ac ) 2 ( 46 毫克，0.2 毫莫耳）、dppf(455 毫克， 0.82毫莫耳）和K〇Ac( 1_6克，16.4毫莫耳）在DMF( 2 0毫升）中之溶液經5分鐘。溶液於6 5 °C在C Ο氣體下 (使用充滿CO氣體之球形瓶）加熱及攪拌3小時，倒進 水中和以EtOAc萃取。經濃縮之殘餘物使用己烷/乙酸 乙酯/ AcOH(70: 30: 1)之HPLC矽凝管柱色層分析法 純化以產生化合物1 5 — B (〗2 0毫克）。 化合物15— B(120毫克，0.57毫莫耳）在淨S〇C12 -95- (92) 1331148 (過量）中之溶液加熱至回流經2分鐘。藉由在真空 發除去S0C12。殘餘溶解在CH2C12中。Et3N ( 87毫 0.86晕莫耳）和（2S) — 2—(甲氧基甲基）U比略d定 C(78毫克）加至溶液中。溶液在室溫下攪拌30分 藉由使用己烷/EtOAc(l: 1)之HPLC矽凝管柱色 析法單離化合物15-DC140毫克）。 化合物15— D(70毫克，0.23毫莫耳）'15—E 毫克，0·23毫莫耳）和Cs2C03 ( 90毫克，0.27毫莫 在DMSO (2毫升）之溶液加熱至120°C經2小時。 使用 40 - 80% CH3〇N/ H2〇 ( 0.1 % AcOH)經 30 之HPLC (Dionex System)單離標題化合物15。 *H NMR ( 3 0 0 MHz > DMSO— d6 ) 5 ppm 1.84 (m )> 2.58 ( s > 3H ) ，2.76(d’J=4.33Hz，3H) > 2. m > 2H ) ，3.42(m，2H) > 3.57 ( m > 1 H ) ，6.58( = 5‘09Hz，lH) ，7.23(s，lH) > 7.64 ( m > 2H )， (d，J=8.48Hz，lH) ，7.93(m，lH) > 8.01 ( s > ，8.34 ( d > J = 8.67Hz > 1 H ) ，8.66 ( d > J = 5.09Hz )。LC/M8 ( APCI，正）：474.2 ( M + H )。 實例16 6- [ ( 7- {[ ( 2S ) - 2_ (甲氧基甲基）吡咯啶一 1-羰基）〇奎啉—4 一基）氧基]-N，2 -二甲基-1-苯 吩一 3 -羧醯胺之製備 中蒸 克， 15- 鐘。 層分 (47 耳） 藉由 分鐘 ，4H 97 ( d，J 7.81 1H ) ，1 Η -基] 並噻 -96- (93) 1331148
此化合物係根據實例丨5所述之方法製備，以適當苯 並噻吩中間物取代苯並呋喃中間物（1 5 - E )。
1H NMR ( 3 00 MHz，DMSO - d6 ) <5 ppm 1.92 ( m，4H
)'2.5 6 ( s > 3H ) ，2.78(d，J=4.52Hz，3H) ，2.97(
m，2H) ，3.41(ni，2H) ，3.58(m，lH) > 6.59 ( d > J =5.09Hz - 1H ) ，7.28 ( dd，J = 8.76，1.98Hz，1H )， 7.63 (m’2H) ，7.82(d，J=8.67Hz，lH) ，7.91(d， J = 2.07Hz > 1 H ) ，8.01 (s，1H ) ，8.22 ( d > J = 4.52Hz ，1H) 1 8.33 ( d > J = 8.67Hz > 1H) ，8.67 ( d，J = 5.27Hz，1H) °LC/MS(APCI，正）：490.2 (M + H)。
實例1 7 N，2 —二甲基_6_[(7_嘧啶_2 —基喹啉—4—基 )氧基]—1_苯並呋喃一 3羧醯胺之製備 pH3
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。 -97- (94) 1331148
Pd(Ph3)4 二噁烷 110°C
Cl
肆二噁烷Ci 11〇〇C
Cl
一 Sn.Sn_ / \ 17-B 17-D
4_氯基_7-溴喹啉17 — A(1克，4.1毫莫耳）（ 參見流程I :喹啉之一般製備）、六甲基二錫烷（ hexamethyidistannane ) 17 — B ( 1.35 克，4.1 毫莫耳）和 [(C6H5 ) 3P]4Pd(237 毫克）在 1,4 -二噁烷（10 毫升） 之溶液加熱至105 - 1 10°C經2小時。溶液冷卻至室溫。 管柱色層分析法（己烷/ EtO Ac 5: 1)產生4 —氯基-7 一（三甲基錫烷基）喹啉17— C(l_26克，94%)。
化合物1 7 - C ( 500毫克，1 .5毫莫耳）、2 —溴嘧啶 1 7 - D ( 3 66 毫克，2.3 毫莫耳）和[(C6H5) 3P]4Pd(87 毫克）在1，4 -二噁烷（5毫升）中之混合物加熱至1 1 0 °C經2小時，冷卻至室溫和從二噁烷結晶以產生3 0 8毫克 之4 —氯基-7-嘧啶—2-基曈啉17-E。 1 7 - E ( 70毫克，0.29毫莫耳）、6 -羧基—N，2 — 二甲基一 1_苯並呋喃_3_羧醯胺17_F(60毫克，0.29 毫莫耳）和Cs2C03(141毫克，0.43毫莫耳）在2毫升 DMS0中之混合物加熱至120°C經2小時。藉由使用20-90% CH3CN/ H2〇 ( 0. 1 % AcOH)經 30 分鐘之 HPLC( -98- (95) (95)1331148
Dionex System)單離標題化合物（23毫克）。 'H NMR ( 300 MHz * DMSO-d6) δ ppm 2.59 ( s » 3H )
，2.77 ( d > J = 4.14Hz > 3H ) ，6.59 ( d，J = 4.90Hz > 1H )> 7.22 ( d - J = 8.48Hz > 1H ) ，7.58(m，2H) * 7.8 1 (d，J = 8.67Hz > 1 H ) ，8_07(m，J=8.67Hz，1H)，
8.43 (d，J = 11.30Hz > 2H ) ，8.69 (d，J = 4.71 Hz « 1H )，9_21(s，lH) ，9.31(s，2H) °LC/MS(APCI， 正）：411 · 1 ( M + H)。 實例18 N，2—二甲基一6— [(7 —喃Π定一2 —基哇咐一4 —基）氧 基]_ 1 一苯並噻吩_3—羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例1 7中所述之方法，以適 當苯並噻吩中間物取代苯並呋喃中間物（17 — F)製備。 1 Η N M R ( 3 0 〇 Μ H z，DMSO— d6) δ ppm 2.56 ( s » 3H)
’ 2.78 ( d > J = 4.52Hz > 3H ) ，6.61 ( d - J=5.27Hz，1H )’ 7.29 ( dd，J = 8.85，2.26Hz，1 H ) ，7.83 ( d，J = 8.85Hz，1H ) ，7.91 ( d > J = 2.26Hz > 1 H ) ，8.07 ( dd > J = 8.67 > 1 ,70Hz . 1 H ) > 8.23 (d> J=4.71Hz> 1H) > 8.42 (d’ J=8.67Hz> 1 H ) > 8.46 ( d · J = 1.70Hz > 1H ) ’ 8.70 ( d > J = 5.09Hz » 1 H ) ，9.2 1 ( s > 1 H ) ，9.3 1 ( s -99- (96) 1331148 ，2H) °LC/MS(APCI，正)：427.1 (M + H)。 實例1 9 6— [(7_溴ti奎啉一 4 —基）氧基]—Ν’ 2_二甲基_1_苯 並呋喃- 3-羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例5和6所述之方法製備。 'H NMR ( 3 00 MHz - DMSO - d6 ) δ ppm 2.58 ( s > 3H ) ，2.76(s，3H) ，6.56(s，lH) > 7.20 ( d > J = 8.29Hz ，1H ) ，7.60 ( s > 1 H ) ，7.77 ( dd - J = 14.51 - 8.85Hz > 2H ) > 7.92 ( s > 1H ) > 8.22 ( m > 2H ) > 8.63 ( s - 1H ) °LC/MS(APCI，正）：411.0(M + H)。
6—[(7_溴喹啉一 4_基）氧基]_N，2 —二甲基_1_苯 並噻吩- 3 -羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例5和6所述之方法製備。 'H NMR ( 3 00 MHz > DMSO- d6 ) 6 ppm 2.55 ( s > 3H ) -100- (97) 1331148
，2.78 ( d，J = 4.52Hz > 3H ) ，6.58 ( d，J = 5.09Hz，1 H )，7.27 ( dd > J= 8.67，2.26Hz，1 H ) ，7.77 ( m，2H ) ，7.89 (d，J = 2.07Hz - 1H ) ，8.2 2 ( m > 3H ) ，8.64 ( d ，J = 5.27Hz > 1H ) 。LC / MS ( APCI，正）：428.0 ( M + H )。 實例2 1 6— [(6 —碘喹啉_4 一基）氧基]—N，2_二甲基—苯並 噻吩- 3-羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
21-D 86%
21-G66% 4 —碘苯胺21-A(14.5克，66.2毫莫耳）和（乙氧 -101 - (98) 基亞甲基）丙二酸二乙酯21-B( 14.5克，66.2毫莫耳） 之混合物在油浴中加熱至1 7 (TC經4 0分鐘。反應混合物 慢慢倒進200毫升之EtOH中且攪拌。藉由過濾濾收集{[ (4 —碘苯基）胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯21_C(23.5 克，91%產率）之白色固體。 將化合物（23.5克）21— C放置在圓底燒瓶中。苯醚 (60毫升）加進燒瓶中。當懸浮液加熱至23 0°C時，溶液 變成透明和產生EtOH。使反應於25 (TC靜置45分鐘，冷 卻至1 6 0 °C和慢慢倒進入5 0 0毫升之己烷中。將4 -羥基 -6 -碘D奎啉-3-羧酸乙酯（18.2克，86%產率）21-D沈殿、過濾、以己烷洗滌（2次）和乾燥。 化合物21 - D(6.0克）在室溫下以於MeOH(200毫 升）和THF ( 80毫升）之混合溶劑中之20% NaOH ( 1〇〇 毫升）處理過夜。溶液以2N HC1酸化至pH〜6。藉由過 濾獲得 4 —羥基—6 —碘喹啉—3 —羧酸21— E( 13.3 g) 之固體。 化合物21 — E(5.5 g)放置在100毫升圓底燒瓶中和 在N2下於油浴中加熱至280°C經10分鐘，獲得6 —碘D奎 啉-4—醇21— F(9.9克，得自121-D之69%產率）之 固體。 化合物21 — F(4.5克）溶解在50毫升之P〇Cl3中。 溶液加熱至回流經2小時。藉由在真空下發除去過量之 P〇C13。殘餘物以NH4OH中和至pH〜7和以EtOAc萃取 。濃縮有機層和藉由層分析法在矽凝膠管柱上使用己烷/ -102- (99) (99)1331148 乙酸乙酯（3: 1)純化以產生7.1克（66%產率）之4 — 氯基-6—碘喹啉21— G之黃色固體。 化合物21-G(70毫克，0.24毫莫耳）、6 -羥基一 N,2—二甲基—1—苯並噻吩_3_羧醯胺 21_H(54毫克 ，0.24毫莫耳）和Cs2C03(117毫克，0.36毫莫耳）在 D M F ( 2毫升）中之混合物加熱至1 2 0 °C經2小時。溶液 以EtOAc萃取和藉由使用40 — 80 % CH3CN/H20經30 分鐘之HPLC(Dionex System)純化以產生標題化合物 2卜 'H NMR ( 3 00 MHz > DMS0 - d6 ) δ ppm 2.55 ( s > 3H )
，2.78 ( d > J = 4.52Hz > 3 H ) ，6.55 ( d > J = 5.27Hz，1H )，7.28 ( dd，J= 8.85，2.07Hz，1 H ) ，7.79 ( dd，J = 16.39，8.85Hz，2H ) ，7.89 ( d > J - 2.07Hz > 1 H ) ，8.04
(m > 1 H ) > 8.22 ( s > 1 H ) ，8.63(m，2H) «LC/MS (APCI，正）：4 7 5 ·0 ( M + H )。 實例22 6— [(6—碘:D奎琳一4 —基）氧基]—Ν’ 2 — _甲基—1—苯 並呋喃- 3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例2 1中所述之方法，以適 當苯並呋喃中間物取代苯並噻吩中間物2 1 - Η製備。 -103- (100) 1331148 'H NMR ( 3 0 0 MHz 1 DMSO — d6) o ppm 2.58 ( s > 3 H )
，2.76 ( d，J = 4.52Hz - 3 H ) ，6.54 ( d > J = 5.27Hz，1H )，7.2 1 ( dd > J = 8.48 > 2.07Hz，1 H ) ，7.60 ( d > J = 2.07Hz > 1 H ) ，7.78 ( m > 2H ) ，7.93 ( d > J = 4.33Hz > 1 H ) - 8.03 ( m > 1 H ) > 8.62 ( m > 2H ) °LC/MS( APCI，正）：45 9.0 ( M + H )。 實例2 3 N，2 — _•甲基一6 — [(6 — 〇比D定一4 —基0奎琳一4 一基 )氧基]一 1 一苯並噻吩一 3羧醯胺之製備
此化合物係根據下述合成流程製備。
CI
110°C, 2h
23-A
'H NMR ( 3 00 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 2.62 ( s - 3H )
-2·85 (d，J = 4.52Hz > 3H ) ，6.66 (d，J = 5.27Hz > 1 H )，7_38(dd，J=8.85，2.26Hz，1H) ，7_91(m，3H) -104- (101) (101)1331148
，8.00 ( d > J = 2.07Hz - 1H ) ，8.18 (d，J = 8.85Hz > 1 H )，8·28(ηι，2Η) ，8.72(m，4H) °LC/MS(APCI， 正）：426.1 0 ( M + H )。 實例24 N，2 —二甲基一6— [(6 — 〇比啶一4 —基喹啉一4 一基）氧 基]一 1 一苯並呋喃一 3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據實例2 3中所述之方法，以適當苯並 呋喃中間物取代苯並噻吩中間物2 3 - C製備。 5H NMR ( 300 MHz > DMSO - d6) <5 ppm 2.62 ( s > 3H ) ，2.84(m，3H) ，2.85(d’J=4.52Hz，3H) > 6.66 ( d ，J = 5.27Hz > 1H ) ，7.38 (dd，J=8.85，2.26Hz « 1H ) ，7.91(m，3H) ，8.0〇(d，J=2.07Hz，lH) > 8. 1 8 ( d ，J=8.85Hz，lH) . 8.28 ( m > 2H ) ，8.72(m，4H)。 °LC/MS(APCI，正）：410.10 (M + H)。 實例25 N，2 —二甲基一6— ({6 — [2— (1—甲基吡咯啶基一2 — 基）乙氧基]唾啉一 4 —基}氧基）一1 一苯並噻吩一 3—羧 醯胺之製備 -105- (102)1331148
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
ch3 25-B
Ν’ 25-Ε
Br2P(Ph) 3(330 毫克，0.8 毫莫耳）加至 25—A( 100毫克，0.8毫莫耳）在二氯甲烷中（4毫升）之溶液* 溶液於室溫下攪拌30分鐘。溶液倒進水中，以Hal酸化 至pH〜2和以Teac萃取。水層以NH4OH驗化至pH〜9 和以Teac萃取，乾燥（MgS04 )和濃縮以產生粗化合物 25— B(110 毫克）。 25 - C ( 500 毫克，2.6 莫耳）' 6_ 經基一 N，2 —二 甲基一1—苯並噻吩一3 —羧醯胺25-DC573毫克，2.6 莫耳）和（^2(：03(1.3克，3.9莫耳）在6毫升01^0之 混合物加熱至1 2 01經2小時。濃縮之殘餘物藉由使用己 -106- (103) (103)1331148 烷/Teac(2/1至100% Teac)之矽凝膠色層分析管柱 純化以提供6 — [( 6 —甲氧基咱啉—4 一基）氧基]_ N ’ 2 一二甲基一 1 一苯並噻吩-3-羧醯胺25-E(361毫克’ 37%產率）之黃色固體。 1.7毫升之BBr3(在二氯甲烷中之1 M)的溶液於— 78°C下加至25— Ε(320毫克）在二氯甲烷（2毫升）中 之溶液。溶液在室溫下攪拌過夜。反應以MeOH停止。殘 餘物藉由使用在CH2C12中的2-5%MeOH之HPLC矽凝 膠管柱純化以產生6 — [(6—羥基鸣啉一 4 一基）氧基]一 N，2_二甲基一1 一苯並噻吩_3 —羧醯胺25— F(250毫 克，77%產率）。 25-F(70毫克，0.19毫莫耳）、2- (2 -溴乙基） 一 1一甲基吡咯啶25 - B(110毫克粗）和Cs2C03 (94毫 克，1.5毫莫耳）在DMF(2毫升）中之溶液加熱至120 。(：經2小時。標題化合物，N，2 —二甲基一 6_ ( {6— [2 -(1—甲基吡咯啶—2—基）乙氧基]咱啉一 4 —基}氧基） 一 1—苯並噻吩—3—羧醯胺25(21毫克）藉由使用20 — 90% CH3CN/ H2〇 ( 0.1 % AcOH )經 30 分鐘之 HPLC ( Dionex System)單離。
'H NMR ( 300 MHz - DMSO — άό) δ ppm 1.60 — 1.84 ( m ，4H) ，2.06(m，2H) > 2.30 ( s - 3H ) ，2.55(s，3H )-2.63 ( m « 2H ) ，2.78(d，J=4.52Hz，3H) > 3.29 (m，2H) > 4.12 (m> ,5H) ，4.77 (m，.5H) ，6.50( dd，J = 8.67 * 3.58Hz，1H ) ，7.24 ( m » 1H ) ，7.39 ( m -107- (104) 1331148 8.22 ( s > 1 H APCI ，正） ，1H) > 7.50 ( m - 2H ) ，7.84( m，3H)， )，8.46 ( d > J = 5.09Hz > 1 H ) 。LC/MS( ：3 76.20 ( M + H ) ° 實例26 —二甲基一 1 6_[(6_甲氧基D奎琳_4 —基）氧基]一 N，2 一苯並噻吩- 3—殘薩胺之製備
此化合物係根據類似於實例2 5中所敘翅 法製備。 'H NMR ( 300 MHz - DMSO - d6) δ ppm 2.
，2.78 ( d - J = 4.52Hz > 3H ) ，3.87 (s，3H ，J = 5.09Hz > 1 H ) ，7,25 (dd，J = 8.76 - 2. ，7.41 ( dd，J = 9.23，2.83Hz，1H ) ，7. 2.83Hz，1H ) ，7.8 1 ( d，J= 8.67Hz，1 H ) 2H ) ，8.22 (d，J = 4.52Hz - 1H ) ，8.46 ( d ，1H) °LC/MS(APCI，正）：379.10 (M + [和描述之方 55 ( s，3H ) )> 6.50 ( d 1 7Hz，1 Η ) 5 3 ( d，J = ，7.8 8 ( m， ，J - 5.09Hz H )。 -108- (105) 1331148 實例27 氧基]-N，2—二甲基 6_[ (ό —經基n奎啉—4 —基） 苯並噻吩-3-羧醯胺之製備 CH,
此化合物係根據類似於實例25中所敘述和描述 法使用適當4 -氯基一D奎啉中間物製備。 Ή NMR ( 3 00 MHz > DMSO- d6) 5 ppm 2 61 ( $ , > 2.84 ( d > J = 4.52Hz > 3H ) * 6.55 ( d - J = 5.09Hz )’ 7.29 ( d d > J = 8.85 5 2.2 6 Hz > 1 H ) ，7.36 ( dd 9.14，2.73Hz，1 H ) ’ 7.4 9 ( d，J = 2 6 4Hz，1H )， (m，3H ) ，8.28 (d，J=4.52Hz，1H ) ’ 8.47 ( d 4.90Hz > 1H ) ，10.14 (s，1H ) 〇LC/MS(APCI， ：3 65.1 0 ( M + H )。 實例28 之方 3H ) ，1 Η ，J = 7.88 ，J = 正） -1 - ό_[(7 —羥基曈啉一 4 一基）氧基]—N，2 —二甲基 苯並呋喃-3_羧醯胺之製備
109- (106) (106)1331148 此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
3_甲氧基苯胺28— A(25克，204毫莫耳）和（乙 氧基亞甲基）丙二酸二乙酯（44克，204毫莫耳）28-B 的混合物在油浴中加熱到1 5 0 °C經4 0分鐘。當溫度到達 132 °C時產生EtOH和收集。從油浴移離反應燒瓶，且苯 _( 7 〇毫升）加進反應混合物內。油浴預先加熱到2 7 0 °C 。反應於2 70°C (油浴溫度）下加熱15分鐘。反應混合 物慢慢地倒進800毫升己烷內並攪拌。沈澱4 _羥基_ 7 —甲氧基D奎啉—3—羧酸乙酯28—C，過濾，以己烷洗滌 和乾燥（28.4克，56%產率）。
化合物28— C (4.2克）和KOH ( 3克，3當量）在 4〇毫升的EtOH/HzO ( 1 : 1：)中的溶液藉由微波加熱到 1 80°c經50分鐘。混合物冷卻到室溫，倒進水（1〇〇毫升 )內’以A c Ο Η中和到ρ η 7和以N a C 1飽和。溶液以T H F (107) (107)1331148 啉一4 —醇28 — D之固體。 化合物28 ~ D ( 7.4克）溶解在20毫升的P0C13中。 溶液加熱到回流經2小時。藉由在真空下蒸發除去過量 Ρ Ο C13。殘餘物以N Η 4 〇 Η中和p Η〜7和以E t Ο A c萃取。濃 縮有機層和藉由在矽凝膠管柱上使用己烷/乙酸乙酯（3 :1)之色層分析法純化以產生6.5克的4 一氯基一 7_甲 氧基喹啉28 — E之黃色固體。 28— E( 1.4 克，7.3 毫莫耳）、6_ 羥基—N，2—二 甲基—1—苯並呋喃—3_羧醯胺 28 — F(1.5克，7.3毫 莫耳）和Cs2C03(3.6，11毫莫耳）在12毫升DMSO中 的混合物加熱到 1 20 t經 2小時，倒進水內和用 EtO Ac 萃取。使用2% MeOH/ CH2C12之矽凝膠色層分析法提 供 1.4克之 6 — [(7 —甲氧基喹啉—4 一基）氧基]-N，2 一二甲基—1—苯並咲喃一3 —竣酿胺28— G。 10毫升BBr3(在CH2C12中的1M)在—78°C下加到 6 — [(7—甲氧基[I奎啉一4 —基）氧基]—N，2_二甲基一 1 —苯並呋喃一 3 -羧醢胺28— G(1.4克，3.8毫莫耳）在 CH2C12中的懸浮液。溶液在室溫下攪拌6小時。20毫升 的甲苯加到溶液內，加熱到回流經4小時，冷卻到0°C和 以水停止反應，以EtOAc萃取和濃縮以產生標題化合物 28 ( 1.2克）的固體。
'H NMR ( 3 00 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 2.56 ( d > J = 7.35Hz > 3H ) ，2.76(d，J=4.52Hz，3H) ，6.28(d，J =5.27Hz > 1 H ) ，7.14(m，2H) ，7.19(d，J=2.26Hz -111 - (108) (108)1331148 ，1 Η ) > 7.53 ( d > J = 2.07Hz > 1 H ) > 7.77 ( d - J =
8.48Hz > 1 H ) ，7.92 (d，J = 4.52Hz > 1 H ) ，8.11 (d，J =9.04Hz > 1 H ) ，8.45 ( d - J = 5.27Hz > 1 H ) ，10.23 (s ，1H) °LC/MS(APCI，正）：349.10 (M + H)。 實例29 6 — [(7—甲氧基D奎啉_4 一基）氧基]—N，2—二甲基一 苯並呋喃-3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例2 8中所述之方法製備。 'H NMR ( 300 MHz > DMSO - d6) δ ppm 2.57 ( s > 3H )
> 2.76 ( d > J = 4.52Hz > 3H ) ，3.87(s，3H) ，6.37(d ，J = 5.27Hz « 1 H ) ，7.20 ( m，2H ) ，7.35 ( d，J = 2.45Hz，1 H ) ，7.56 (d，J = 2.07Hz > 1 H ) ，7.78 (d，J =8.48Hz > 1H ) ，7.92 ( d - J = 4.52Hz - 1H ) ，8.17 ( d ，J= 9.04Hz > 1H ) ，8.53 ( d > J = 5.27Hz > 1 H )。 LC/MS(APCI，正）：363.10 (M + H)。 實例30 N，2 —二甲基一6_{(7_1，3_ 噻唑一2 —基）口奎 啉一 4一基）氧基}— 1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製備 -112- (109)^31148
此化合^ 方法製備。 'H NMR ( ’ 2.77 ( d ， ) 7.63 ( s d，2H )， 8.67Hz，1 H 1 H) > 8.68 )：4 2 6.1 0 實例3 1 N，2 - 基）氧基} _ 之製備 M系根據類似於實例7- 9、1 3和17 3 00 MHz - DMSO - d6 ) δ ppm 2.59 J = 4.33Hz ，3H ) ，7 •23 ( d ， J = 9. ，1 Η ) ，7. .81 ( d 1 J = =8.48Hz ，1 H ) 8.00 ( d > J =2.83Hz ，1 H ) ，8.20 )，8.41 ( d ' J=8.67Hz’ 1H ) ’ (d，J = 5.27Hz > 1H ) 。LC/MS ( (M + H)。 二甲基一6— [(7 —吡啶一 2—基） 1—苯並噻吩（benzothiaphene) — 中所述之 (s，3H ) 61 Hz，2H ，7.89 ( (d » J — 8.48 ( s ， APCI ，正 ：_ 4 — -羧醯胺
此化合1 'H NMR ( * 2.78 ( d ，
》係根據類似於實例10中所述之方έ 300 MHz，DMSO- d6 ) <5 ppm 2.56 J = 4.52Hz，3 H ) ’ 7.30 ( dd > J 完製備。 (s，3H ) =8.8 5 ， -113- (110) (110)1331148 2.26Hz > 1 Η ) ，7.39 ( dd > J = 7.54 > 4.7 1 Hz > 1 H ) > 7.83 (d，J=8.85Hz，lH) ，7.92(m，2H) ，8.18(d，J = 7.9 1 Hz > 1 H ) ，8.23(d，J=4.90Hz，lH) ，8.38(s，
2H ) > 8.67 ( m > 2H ) ，8.71(dd，J=4.80，0.85Hz，lH )°LC/MS(APCI，正）：426.10 (M + H)。 實例3 2 N，2 — 一甲基一5 — [(7 — Π比陡一2 —基）哇琳_ 4 — 基）胺基]_ 1 Η -吲哚一 1 —羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例1 1中所述之方法製備。 'Η NMR ( 3 00 MHz > DMSO - d6 ) <5 ppm 2.43 ( s > 3H ) -2.83 ( d > J = 4.33Hz > 3H ) > 6.36 ( s > 1H ) > 6.62 ( d ，J = 6.03Hz > 1 H ) ，7.13 ( dd > J = 8.76 ^ 1 .98Hz > 1H ) ，7.42 ( m，2H ) ，7.64 ( d > J= 8.67Hz > 1 H ) ，7.92 ( m ，1 H ) ，8.17 ( m > 2H ) ，8.29 ( d > J=8.67Hz，1H )， 8.3 8 ( d > J = 6.03Hz > 1 H ) > 8.5 5 ( s - 1 H ) > 8.60 ( d > J =9.04Hz > 1 H ) - 8.7 1 ( m > 1 H ) ，9.71(s，lH)。 LC/ MS ( APCI，正）：408.20 ( M + H)。 實例3 3 N，2—二甲基一6 — {[7- (D比啶一2 —基甲氧基）Π奎 -114- (111) 1331148 啉—4 一基]氧基}一 1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺之製備
此化合物係根據下述反應流程製備。
33·Α
1 H NMR ( 300MHz > DM S Ο - de ) 5 ppm 2.57 (s，3H ) ，2.76(d，J=4.52Hz，3H) ，5.35(s，2H) 5 6.39 ( d ，J=5.27Hz，1H) ，7.17 (dd，J=8.48，2.07Hz，1H) > 7.3 6 ( m > 1 H ) > 7.4 1 ( d > J = 2.45Hz > 1 H ) ，7.45(d ，J = 5.84Hz，2H) ，7.56(d，J=l-88Hz’ 1H) ，7.78 (d，J = 8.48Hz > 1H ) ，7_92(d’ J=4.52Hz，1H) ’
8.21 (d，J= 9.23Hz > 1 H ) ，8.53 (m，3H)。 LC/ MS ( APCI，正）：44 1.20 ( M + H)。 實例3 4 N，2 —二甲基一6 — {[7 — / ^ 噻唑—2〆基甲氧基）鸣啉-4 一基]氧基}_ 1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製備 -115- (113) (113)1331148
實例3 5 N，2 -二甲基一6_{[7- （2_吡咯啶-1—基乙氧基）喹 啉一 4一基]氧基} — 1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺之製備
1H NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO— d6) δ ppm 1.63 ( m 1 4 H )，2.45 ( m，4H ) ，2.79 ( m，5H) ，4.19 ( t，J = 5.75Hz，2H ) ，6.37 ( d，J = 5·27Ηζ，1 H ) ，7.16 ( dd > J = 8.57，2.17Hz，1H ) ，7.23 ( dd，J = 9.14，2.54Hz， 1 H ) ，7.35 (d，J = 2.45Hz > 1 H ) ，7.55 ( d > J = 2.07Hz .1 H ) > 7.79 ( m > 1 H ) ，7.92(d，J=4.52Hz，lH)， 8.16 ( d ' J = 9.23Hz > 1 H ) ，8.52 ( d - J = 5,27Hz > 1 H ) 。LC/ MS ( APCI，正）：447.25 ( M + H)。 實例36 N，2 —二甲基_6_{[7— (2—嗎福啉-4一基乙氧基）喳 啉一 4 一基]氧基}_苯並呋喃一 3—羧醯胺之製備 (114) (114)1331148
'H NMR ( 3 0 0 MHz DMSO - d6 ) <5 ppm 2.57 ( s > 3H ) > 2.73 ( m > 5H ) ，3.30(m，4H) ，3.53(m，4H)， 4.2 1 ( t，J = 5.3 7Hz > 2H ) ，6.37 ( d，J=5.27Hz，1 H ) > 7. 1 9 ( m > 2H ) ，7.37(d，J=2.07Hz，lH) > 7.55 ( d ，J = 1 .88Hz > 1H ) ，7.78 ( d - J=8.67Hz，1 H ) ，7.92 (d，J = 4.33Hz > 1 H ) ，8.16 ( d > J=9.23Hz，1H )， 8.52 (d，J = 5.27Hz > 1H ) 。LC/MS(APCI，正）： 462.1 0 ( M + H )。 實例37 6_ ({7— [2—(二甲胺基）乙氧基]卩奎啉_4 一基}氧基） 一 N，2_二甲基—1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺之製備
H NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO — άό) δ ppm 2.18 (s，J = 5.84Hz > 6H ) ，2.58 ( s > 3 H ) ，2.64 (t，J = 5.65 Hz > 2H ) ，2.76 ( d > J = 4.52Hz > 3H ) ，4.17 (t，J = 5,65Hz .2H ) ，6.37 (d，J二 5.27Hz，1H) ，7.19(m，2H)， 7.36 ( d，J = 2.26Hz > 1 H ) ，7.55 ( d > J - 2.07Hz > 1 H )
，7.78 (d，J = 8.48Hz，1H ) ，7.93 ( d > J = 4.52Hz > 1H -118- (115) (115)1331148 )，8.16(d，J=9.23Hz，lH) ，8.52(d，J=5.09Hz’ 1H ) °LC/MS(APCI，正）：420.20 (M + H)。 實例3 8 N，2 _二甲基一 6 — {[ 7 _ ( 2 _哌啶一 1 —基乙氧基）喹啉 —4 —基]氧基}一 1_苯並咲喃—3 —竣酶胺之製備
此化合物係根據類似於實例3 3 - 3 7中所述之方法製 備。
1H NMR ( 3 00 MHz，DMSO - d6 ) <5 ppm 1.32 ( m，2H )，1.45(m，4H) - 2.42 ( m > 4H ) ，2.57(s，3H)， 2.67 ( t > J = 5.84Hz > 2H ) ，2.76 (d，J=4‘52Hz，3H )
，4.1 8 ( t，J = 5.84Hz，2H ) ，6.37 ( d > J = 5.27Hz > 1 H )，7. 1 6 ( dd，J = 8.48，2.26Hz，1 H ) ，7.22 ( dd，J = 9.14- 2.54Hz > 1H ) ，7.35 ( d > J = 2.45Hz > 1H ) ，7.55 (d，J = 2.07Hz > 1 H ) ，7.78(d，J=8.67Hz，1H)， 7.92 (d> J=4.71Hz> 1 H ) ，8.15 (d> J=9.23Hz> 1H) ，8.52 ( d，J = 5.09Hz，1H ) 。LC / MS ( APCI，正）： 460.20 ( M + H )。 -119- (116) (116)1331148 實例3 9 N— 丁基—6_[(7 —甲氧D奎啉一 4 一基）氧基]—2 -甲基 —1 一苯並呋喃—3_羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例3 3 - 3 8中所述之方法製 備。 1 H NMR ( 400 MHz * DMSO - d6 ) δ ppm 0.76 ( t > J = 7.45Hz > 3H ) ，1.22 ( m，2H) ，1.38 ( m，2H ) ，2.46 (s，3H) > 3.13 ( m > 2H ) ，3.77(s，3H) > 6.27 ( d > J = 5.3 1Hz > 1 H ) ，7.07 (dd，J = 8.46 > 2.15Hz，1 H )， 7.13 ( dd，J= 9.09 > 2.53Hz > 1 H ) ，7.25 ( d，J=2.53Hz ，1H) ，7.45 ( d - J = 2.02Hz - 1H ) ，7.63 ( d，J =
8.59Hz，1H ) ，7.89 ( t，J = 5.68Hz，1H ) ，8.07 ( d · J =9.10Hz > 1 H ) ，8.43 ( d > J = 5.3 1 Hz > 1 H ) 。LC/MS ( APCI，正）：405.20 ( M + H)。 實例40 6_[(7—甲氧基[1奎啉一4 -基）氧基]—2—甲基一 N —吡 啶一2 —基_1 一苯並呋喃—3—羧醯胺之製備 -120- (117) (117)1331148
此化合物係根據類似於實例 3 3 - 3 9中所述之方法製 備。 'H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6) 5 ppm 2.64 ( s > 3H ) ，3.88(s，3H) - 6.40 ( m - 1 H ) ，7.11(m，lH)， 7.21 ( m - 2H ) > 7.35 ( d > J = 2.53Hz > 1H ) ，7.60 (d， J = 2.27Hz > 1 H ) ，7.79 ( m > 2H ) ，8.13 (d，J = 8.34Hz ，1 H ) ，8.17 ( m > 1H ) ，8.32 (dd> J=4.80> 1.01Hz， 1 H ) ，8.53(t，J=4.29Hz，lH) ，10.53 (s，lH)。 LC/ MS ( APCI，正）：426.1 0 ( M + H)。 實例4 1 N_ 丁基—6-[(7 —羥喹啉_4_基）氧基]_2-甲基一1 一苯並呋喃- 3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例28中所述之方法製備。 -121 - (118) (118)1331148 H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) 5 ppm 0.86 ( t - J = r.45Hz > 3H ) > 1.3 1 ( m，2 H )， 1.47 ( m ，2H ) ，2.56 (s，3H )， 3.23 ( m， 2H ) » 6.28 (d，J = 5.05Hz ，1 H ) ，7 . 1 4 ( m， 2H ) ，7· 1 9 ( d， J = 2 • 53Hz，1 H ) · 7 • 53 ( d ，J = 2.02Hz ，1 H )， 7.73 ( d ， J: =8.59Hz ，1 H ) ，7.99 (t，J = 5.68Hz * 1 H ) ，8.11 ( d > J = 9.10Hz > 1H )， 8.45 ( d > J = 5.3 1 Hz * IH ) ，10.19 (s，lH) » LC/ MS ( APCI，正）：39 1.20 ( M + H)。 實例42 6_{[7—(烯丙氧基）喹啉一4 一基]氧基）—N，2 -二甲 基一 1 -苯並呋喃一 3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例3 3 — 4 0中所述之方法製 備。 'H NMR ( 400 MHz > DMSO — c^) δ ppm 2.65 ( s 1 3H)
，2.84 ( d，J = 4.55Hz > 3H ) ，4.78 ( d > J = 5.31 Hz · 2H )> 5.34 ( d > J= 10.61Hz - 1H ) ，5.49(m，lH) » 6.I3 (m > 1 H ) ，6.45 ( d » J = 5.31Hz > 1 H ) ，7.24 ( dd > J = 8.46 1 2.15Hz，1H ) ，7.33( dd，J=9.09> 2.27Hz> 1H) ’ 7.44 ( d > J = 2.27Hz * 1 H ) > 7.63 ( d > J = 2.02Hz > 1 ^ )，7.86(d，J=8.34Hz，lH) > 7.98 (d> J=4.29Hz> -122- (119) (119)1331148 1 Η ) ，8.25 (d，J = 9.35Hz > 1 H ) ，8.60 (d，J = 5.3 1 Hz ，1H) °LC/MS(APCI，正）·· 389.10 (M + H)。 實例43 N -異丙基_6_[(7-甲氧基喹啉一4 一基）氧基]-2-甲基一 1 一苯並呋喃- 3-羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例3 3 - 4 0和4 2中所述之方 法製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO— cU) δ ppm 1.20 ( m > 6 H )> 2.62 ( s > 3H ) - 3.33 ( s > 3H ) ，3.95(s，3H)， 4.14 ( m > 1H ) ，6.44(m，1H) ，7.25(d，J=2.02Hz，
1 H ) ，7.3 1 ( dd > J = 9.22 > 2.40Hz > 1H ) ，7.42 (s，1 H )-7.62 ( s > 1 H ) ，7.78(d，J=8.59Hz，lH) ，7.96( d > J = 7.58Hz > 1 H ) ，8.25 ( m > 1 H ) ，8.60 ( d > J = 5.05Hz，1 H ) 。LC / MS ( APCI，正）：39 1 · 1 0 ( M + H ) 實例44 N — 丁基—2_甲基_6—{[7— (2 —吡咯啶_1_基乙氧基 )□奎啉_4_基]氧基}-1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製備 -123- (120)1331148
Cn
NH -ch3 ^CHg 此化合物係根據類似於實例3 3 - 4 0和42 - 43中所述 之方法製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) <5 ppm 0.94 ( t > J = 7.33Hz > 3H ) ，1.37 ( m > 2H ) ，1.56 (m，2H) ，1.7 1 (m，4H) - 2.57 ( m - 4H ) ，2_64(s，3H) > 2.89 ( t > J = 5.68Hz，2H) ，3.30(m，2H) > 4.27 ( t > J = 5.94Hz ，2H ) ，6.45 (d，J=5.31Hz，1 H ) ，7.24 (dd，J= 8.46 ，2.15Hz，1H ) ，7.30 ( dd > J=9.10，2.53Hz > 1H )， 7‘43 (d，J = 2.53Hz > 1 H ) ，7.62 (d，J=2.27Hz，1 H )
，7.81 ( d，J= 8.34Hz，1H ) ，8.07 ( t > J = 6.06Hz > 1 H )> 8.24 ( d - J = 9.10Hz > 1H ) > 8.60 ( d > J = 5.3 1Hz > 1 H ) °LC/MS(APCI，正）：488.20 (M + H)。 實例4 5 N - 丁基一 2-甲基一 6_ {[7—（2_嗎福啉一4_基乙氧基 )□奎琳—4一基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於實例33 — 40和42 - 44中所述 -124- (121) (121)1331148 之方法製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) <5 ppm 0.86 (t，J = 7.33Hz，3H ) - 1.31 ( m > 2H ) > 1 .48 ( m > 2H ) ，2.56 (s，3H) > 2.72 ( t - J = 5.56Hz > 2H ) > 3.53 ( m > 4H ) ，4.2 1 ( t > J = 5.68Hz - 2H ) ，6.37 ( d > J = 5.05Hz > 1H )，7.16 ( dd，J = 8.59 > 2.02Hz > 1 H ) ，7.23 ( dd，J = 9.3 5 - 2.53Hz，1H ) ，7.37 (d，J = 2.27Hz > 1 H ) ，7.55 (d * J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.73(d，J=8.59Hz，lH)， 8.01 ( t « J = 5.81Hz * 1H ) ，8.16(d，J=9.35Hz，1H ) ，8.52 ( d，J = 5.05Hz，1H ) 。L C / M S ( A P CI，正）： 5 04.20 ( M + H )。 實例46 N — 丁基一6— ({7— （2_ (二甲胺基）乙氧基]喳啉一 4 一基}氧基）—2-甲基一 1_苯並呋喃—3 —羧醯胺之製備
此化合物係根據類似實例3 3 - 40和42 — 45中所述之 方法製備。 'H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 0.86 ( t - 3H ) ，1.32(m，2H) > 1 .48 ( m > 2H ) ，2.18(s，6H)， -125- (122) (122)1331148 2.40 (m，2H) - 2.56 ( s > 3H ) ，2.63(t，2H) > 4.18 (t，2H) - 6.3 6 ( d - 1 H ) - 7. 1 7 ( dd - 1 H ) > 7.22 ( dd -1H ) ，7_36(d，2H) - 7.55 ( d > 1 H ) > 7.73 ( d > 1H )> 8.01 ( t - 1 H ) > 8.16 ( d > 1H ) > 8.52 ( d - 1H )。 LC/MS(APCI，正）：462.20 (M+H)。 實例47 N_ 丁基_2 —甲基_6—丨[7_ (2_哌啶一 1_基乙氧基 )□奎啉一 4 一基]氧基丨一 1一苯並呋喃一 3一羧醯胺之製備
此化合物係根據類似實例3 3 - 40和42 - 46中所述之 方法製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 0.86 ( t，J = 7.45Hz > 3H ) ，1.3 1 ( m - 2H ) ，1.47 (m，2H) ，2.18 (s，6H) ，2‘56(s，3H) ，2.63(m，2H) ，4.17(t， J = 5.68Hz > 2H ) ，6.37 ( d，J = 5.05Hz - 1 H ) ，7.17( dd，J = 8.46，2.15Hz，1H) ，7.22 ( dd，J = 9.10，
2.53Hz > 1 H ) ，7.36 ( d - J = 2.27Hz - 1H ) ，7.55 (d，J =2.27Hz > 1H ) ，7.73 (d，J=8.59Hz，1H ) ，8.01 ( t - J = 5.56Hz > 1 H ) ，8.16 (d，J = 9.10Hz > 1H ) ，8.52 ( d ，J = 5.05Hz 1 1 H )。 LC/MS(APCI，正）：502.20(M+H)。 -126- (123) I331148 實例4 8 N—環丙基一 6— [(7 —甲氧基D奎啉一 4一基）氧基〕一 2_ 甲基_ 1-苯並噻吩—3 -羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
BBr3(33毫升，1M CH2C12溶液）在一 78°C下加至6 ''甲氧基一 2_甲基一1_苯並噻吩_3_羧酸48—A(5 克，22.5毫莫耳）在CH2C12(50毫升）之溶液中。攪拌 1小時之後移去冷卻浴。反應在室溫下攪拌過夜。在〇°C 下以水停止反應。以EtO Ac萃取混合物。藉由過濾收集 不溶物以產生2.1克之6 -羧基一 2—甲基_1一苯並噻吩 —3 —殘酸（B)。以鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04 )和 濃縮以產生2.7克之48— B。 48— B(1.5克’7.2毫莫耳）、4 一氯基—7 —甲氧基 -127- (124) (124)1331148 D奎啉 48— C(1.4克’ 7.2毫莫耳）和Cs2C03(7克’ 21.6毫莫耳）在40毫升DMSO中之混合物加熱至120 °C 經2小時，倒進水中’以AcOH酸化至pH - ό和以EtOAc 萃取（3x100毫升）和濃縮。餘物藉由使用在EtOAc中 之5% AcOH的矽凝膠色層分析法純化以提供1.4克之6 一 [(7 —甲氧基Π奎啉一 4 —基）氧基]_2—甲基一 1_苯並 噻吩一 殘酸48-D。 化合物48-D(90毫克，0.24毫莫耳）溶解在SoCl2 (2毫升）中。溶液加熱至回流經5分鐘。在真空下除去 S0C12。殘餘物溶解在2毫升之CH2C12和加入環丙胺48 —E(34毫克，0.6毫莫耳）。溶液於室溫下攪拌20分鐘 。藉由使用在CH2C12中之5% MeOH的矽凝管柱單離標 題化合物4 8 ( 7 9毫克）。 1H NMR ( 3 00 MHz - DMSO- d6) δ ppm 0.51 (m，2H )> 0.65 ( m > 2H ) - 2.5 1 ( s > 3H ) > 2.83 ( m > 1H )， 3.93 ( s > 3H ) - 6.67 ( d > J = 6.4 1 Hz > 1 H ) ，7,32(dd，
J = 8.76 > 2.17Hz，1H) ，7.46(m，1 H ) ，7_49(m，1H )> 7.80 ( d > J = 8.85Hz - 1 H ) > 7.96 ( d > J = 2.07Hz > 1H ) ，8.37(d，J=4.33Hz，lH) > 8.40 ( s > 1 H )， 8.78 ( d » J = 6.41 H z > 1H ) 。LC/MS ( APCI，正）： 405.1 〇 ( M + H )。 實例4 9 N~[2—(二甲胺基）乙基]—6_[(7 -甲氧基D奎啉_4- -128- (125) 1331148 基）氧基]一 2一甲基一苯並噻吩一 羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於相關實例4 8所敘述及描述之 方法，以適當胺中間物取代環丙胺（4 8 _ E )製備。 H NMR ( 3 0 0 MHz， DMSO - d6 ) (5 ppm 2.25 ( s > 6H ) ’2.63(s’3H)，3.33 (m，2H)，3.43 (q，J=6.15Hz ’2H) ’3.95(s’3H) ，6.46(d，J=5.09Hz，lH)， 7.31 (m，2H) ，7.43 (d，J=2.26Hz，1H) ，7.91 (m， 2H) ’ 8.23 (d’ J = 9.04Hz - 1H ) ，8.30 (t，J = 5.37Hz ’ 1 H ) ’ 8.61 (d，J = 5.27Hz > 1 H ) 。LC/MS(APCI， 正）：4 3 6. 1 0 ( M + H ) 〇 實例5 0 [(7-甲氧基喑啉一4 一基）氧基]—2_甲基一N —丙基一 苯並噻吩- 3 —羧醯胺之製備
.， 0 此化合物係根據類似於相關實例4 8所敘述及描述之 方法，以適當胺中間物取代環丙胺（48 - E)製備。 -129- (126) 1331148 'H NMR ( 300 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 0.95 ( t，J = 7.35Hz > 3H ) ，1.58(m，2H) - 2.6 1 ( s > 3H ) ，3.28( m，2H) ，3.94(s，3H) > 6.46 ( d - J = 5.27Hz > 1 H )， 7.30 (m，2H ) ，7.42 (d，J=2.45Hz，1 H ) ，7.83 (d， J = 8.85Hz > 1 H ) ，7.92 (d，J = 2,26Hz > 1 H ) > 8.23 ( d
，J= 9.04Hz > 1 H ) ，8.38 (t，J = 5.75Hz > 1 H ) ，8.60 ( d > J - 5.27Hz « 1 H ) 。LC / M S ( AP CI，正）：407.1 0 ( M + H )。 實例5 1 N — [3-(二甲胺基）丙基]-6 — [(7 —甲氧基D奎啉一4 — 基）氧基]-2 —甲基一 1—苯並噻吩-3—羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於相關實例48所敘述及描述之 方法，以適當胺中間物取代環丙胺（48 - E )製備。
1H NMR ( 3 00 MHz，DMSO — de) δ ppm 1.80 ( m，2H )> 2.36 ( s > 6H ) - 2.58 ( m > 2H ) > 2.63 ( s - 3H )， 3.34 ( m > 2H ) - 3.95 ( s - 3H ) ，7.30 ( m，2H) > 7.42 (s - 1 H ) > 7.87 ( d > J = 8.48Hz > 1H ) > 7.93 ( s * 1H ) * 8.2 2 ( m 1 1H ) ，8.45(m，1H) ，8.61(m，1H)。 LC/ MS ( APCI，正）：45 1.20 ( M + H)。 -130- (127) (127)1331148 實例5 2 N—環己基_6_[(7 —甲氧基D奎啉一 4_基）氧基]—2 — 甲基一 1—苯並噻吩一 3 —羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於相關實例4 8所敘述及描述之 方法，以適當胺中間物取代環丙胺（48 — E )製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 1.33 ( m，4H )，1.6 1 (m，2H ) ，1.75 (m，J=2.78Hz，2H ) ，1.93 (m > 2H ) ，2.62 ( s，3H) ，3.84 ( m，1H) > 4.01 ( s ，3H) > 6.68 ( d > J = 6.06Hz > 1 H ) > 7.39 ( dd > J = 8.84 ，2.27Hz > 1H ) ，7.48 ( dd > J= 9.22，2.40Hz，1H)， 7.55 ( d > J = 2.53Hz - 1 H ) ，7.87 (d，J = 8.59Hz > 1 H )
，8.02 ( d > J = 2.27Hz > 1H ) ，8.30 ( d > J = 8.08Hz > 1H )，8.4 1 (d，J = 9.35Hz > 1H ) ，8.80 ( d » J = 6.06Hz > 1 H ) 〇 LC/MS ( APCI，正）：447.1 0 ( M + H )。 實例53 N—環戊基一 6— [ ( 7 —甲氧基D奎啉_4 —基）氧基]_ 2 —甲基一苯並噻吩一 3 -羧醯胺之製備 -131 - (128) (128)1331148
此化合物係根據類似於相關實例4 8所敘述及描述之 方法，以適當胺中間物取代環丙胺（4 8 - E )製備。 !H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 1-57 ( m > 4H )，1.71(m，2H) ，1.93(m，2H) ，2.60(s，3H) ’ 3 ·95 ( s > 3 H ) ，4.31 (m，1 H ) ，6.46 (d，J = 5.05Hz « 1H ) ’ 7.3 1 ( m，2H ) ，7.43 ( d，J= 2.53Hz，1H )， 7.8l (d，J=8.59Hz，1 H ) ，7.91 (d，J=2.27Hz，1H )
’ 8.24 ( d - J = 9.10Hz - 1 H ) ，8.36 (d，J = 7.33Hz - 1H )> 8.61 ( d · J= 5.31Hz > 1H ) 〇LC/MS(APCI，正） :43 3 . 1 0 ( M + H )。 實例54 ό~[(7—甲氧基喹啉—4_基）氧基]_2 一甲基_n_吡 啶~3_基甲基）一1 一苯並噻吩_3_羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於相關實例4 8所敘述及描述之 方法，以適當胺中間物取代環丙胺（4 8 _ E )製備。 -132- (129) (129)1331148 'H NMR ( 400 MHz > DMSO- d6) 5 ppm 2.6 3 ( s > 3H ) ，3.95 (s，3H ) ，4.57 (d，J = 6.06Hz - 1H ) ，6.48 ( d ，J=5.31Hz，lH) > 7.32 ( m - 2H ) > 7.41 ( m > 1 H )， 7.43 (d，J = 2.27Hz - 1H ) ，7.82 (m，1H) ，7.86 ( d > J = 8.84Hz > 1H ) ，7.94 (d，J=2.27Hz，1 H ) ，8.23 ( d ，J = 9.09Hz > 1 H ) ，8.50 (dd，J = 4.80 > 1 .52Hz > 1 H ) ，8.61 (d，J = 5.05Hz > 1 H ) ，8.63 ( d > J = 1 ,77Hz > 1 H )> 8.97 ( t > J = 5.94Hz > 1 H ) 。L C / M S ( A P CI，正） ：45 6.1 0 ( M + H )。 實例55 6 — [(7—羥基唾啉_4_基）氧基]—2—甲基一 N—丙基 —1_苯並噻吩一 3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO — άό) δ ppm 0.99 ( q 1 J = 7.16Hz，3H ) ，1 .62 ( m - 2H ) ，2.6 5 ( d，J = 6.0 6 H z， 3H ) ，3.32(m，2H) ，6.41(t，J=5_68Hz，lH)， 7.24 ( m - 1H ) ，7.32(m，2H) ，7.86(m，lH) > 7.93 (d，J = 4.29Hz，1 H ) ，8.2 1 ( dd，J= 8.59，6.57Hz > -133- (130) (130)1331148 1Η ) ，8.40 ( s，1 Η ) ，8.57 ( t，J= 5.68Hz，1 Η )， 10.29 ( d * J = 6.32Hz > 1 H ) °LC/MS(APCI，正）： 3 93.1 ( M + H )。 實例5 6 N—環戊基_6_[(7_羥哮啉_4_基）氧基]一 2_甲基 一 1 一苯並噻吩一 3 -羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 1.50 ( m，4H )，1.61(m，2H) > 1.85 ( m > 2H ) ，2.52(s，3H)， 4.23 ( m > 1H ) - 6.30 ( d > J = 5.05Hz > 1 H ) > 7.13 ( dd ，J = 8.97 > 2.40Hz > 1 H ) ，7.2 1 (m，2H ) ，7.73 (d，J =8.84Hz > 1H ) ，7_82(d，J=2.27Hz，1 H ) ，8.28 ( d ，J = 7.33Hz > 1 H ) ，8.46 ( d > J = 5.05Hz > 1 H ) ，10.18 (s，lH) °LC/MS(APCI，正）：419.1 (M + H)。 實例5 7 N_[2_ (二甲胺基）乙基]_6_[(7 —羥l]奎啉_4 一基） 氧基]-2 -甲基一 1 一苯並噻吩一 3 -羧醯胺之製備 -134- (131) 1331148
CH,
此化合物係使用類似於該等實例48 及描述之方法製備，使用適當起始物質裏 'H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM-d，J=4.04Hz，6H) ，2.68 (d，J = 4.5 (s > 2 Η ) > 3.76 ( m > 2H) ，6.30 ( s > 1H ) - 7.1 0 ( s > 1 H ) * 7.26 ( d > J = 7.37 ( s - 2H) ，7,49(d，J=2.53Hz，1 J = 8.34 > 4.80Hz > 1 H ) ，8.06 (d，J = 8.30 (s，lH) °LC/MS(APCI，正） o 實例5 8 N— [3— （二甲胺基）丙基]一 6—[(7-氧基]_2~甲基_ 1 一苯並噻吩—3_羧醯 、3 3和2 8所敘述 ㊂備。 d ) δ ppm 2.46 ( 5Ηζ，3Η) ，2·83 1 Η ) ，6.98 ( s ’ 5.05Hz > 1Η ) ’ Η ) ，7.90 ( dd， 4.04Hz > 1 H )， ：422.1 ( m + H ) 羥喹啉〜4 > 41 胺之製備 此化合物係使用類似於該等實例4 8 、33和 28 -135- (132) (132)1331148 及描述之方法，使用適當起始物質製備。
1Η N M R ( 4 0 0 MHz > DMSO — άβ) δ ppm 1.74 ( m > 2 Η )，2.43 ( s，6H ) ，2.56 ( s，3H) ，2.62 ( m , J = 6.3 2 H z ' 2 H ) ，3.29 ( m ’ 2 H ) ’ 6.30 ( d，J = 5.3 1 H z > 1H) ，7.13 (dd，J = 9.10 - 2.27Hz · 1H ) ，722(m，3H )’7.78(d，J=8.84Hz，lH) 1 7.84 (d* J=2.27Hz» 1H) > 8.10 ( d * J = 9.10Hz 5 1H ) ，8.36 ( t * J = 5.56Hz ，1H) - 8.46 ( d > J= 5.31Hz > 1H ) > 10.19 ( s > 1H)。 LC/ MS ( APCI，正）：422.1 ( M + H)。 實例5 9 6-[(7 -羥基喹啉_4 —基）氧基]—2—甲基一N—(吡 啶一 3_基甲基）一1 一苯並噻吩_3—羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) (5 ppm 2.56 (s> 3H)
，4.49 ( d > J = 6.06Hz > 2H ) ，6.37 ( d > J = 5.05Hz - 1H )，7.17 (dd，J = 8.97 > 1.64Hz，1H ) ，7,2 1 (s，1H ) ，7.25 ( dd，J = 8.84，1.77Hz，1 H ) ，7.34 ( dd，J = 7.83，4.80Hz，1 H ) ，7.74 ( d - J = 8.08Hz > 1 H ) » 7.79 -136- (133) (133)1331148 (d > J = 8.59Hz > 1 H ) ，7.86 ( s > 1 H ) ，8.15 (d，J = 9.09Hz > 1 H ) > 8.43 ( d > J = 4.29Hz > 1 H ) ，8.51 ( d > J =5.31Hz > 1 H ) ，8.55 ( s > 1 H ) ，8.89 ( t > J = 6.06Hz > 1H ) ，10.38 (s，lH) °LC/MS(APCI，正）：442.1 ( M + H )。 實例60 N，2 -二甲基一 6_{[7_ (三氟甲基）□奎啉一 4_基]氧基 }一 1—苯並噻吩_3_羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於流程I和實例2 1中所述之方 法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 400 MHz > DMSO- d6) δ ppm 2.63 ( s > 3H )， 2.85 ( t - J = 4.93Hz > 3H ) ，6.78 ( d，J = 5.05Hz - 1 H ) ，7.37 ( dd，J = 8.84 > 2.27Hz - 1 H ) ，7.9 1 ( d，J = 8.84Hz > 1 H ) ，7.95 (dd，J = 8.84 - 1 .5 2Hz > 1 H ) ，7.99 (d > J - 2.27Hz > 1 H ) > 8.27 ( m > 1 H ) ，8.41(s，lH)
> 8.60 (d，J = 8.84Hz 1 H ) ，8.85 (d，J = 5.3 1 Hz > 1 H )。LC/ MS ( APCI，正）：41 7. 1 ( M + H )。 實例61 -137 - (134) 1331148 N，2—二甲基一6— {[7 _ (三氟甲基）□奎啉一 4一基]氧基 }_ 1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於流程I和Π及實例5和6中 所述之方法流程和使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM- d) δ ppm 2.75 ( d，J=1.77Hz，3H) > 3.09 ( s > 3H ) - 5.90 ( s > 1H )， 6.63 (s，1H ) > 7.17 ( d > J - 8.34Hz > 1 H ) ，7.32(s， 1 H ) ，7.78(d，J=7，33Hz，2H) ，8.41(s，lH)， 8.53 ( d > J = 7.07Hz > 1H ) ，8.75 ( s > 1 H ) °LC/MS( APCI，正）：401.1 ( M + H )。
實例62 6_[(7_甲氧基喹琳一4 一基）氧基]一2_甲基一N_ (3 一嗎福啉一 4_基丙基）一1 一苯並噻吩一 3 -羧醯胺之製 備
〇 此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 -138- (135) (135)1331148 及描述之方法，使用適當起始物質製備。
1H NMR ( 3 0 0 MHz > DMSO - d6 ) (5 ppm 1 .99 ( m > 2H )> 2.66 ( s > 3H ) ，3.19(m，J=12.43Hz，4H) > 3.41 (m，6H) ，3.65 (t，J = 11.68Hz，2H) ，4_00(m，3H )，6.64 ( d，J = 5 _ 84Hz，1 H ) ，7.39 ( dd，J= 8.76， 2.35Hz，1H) > 7.44 ( m > 1H ) > 7.47 ( s > 1H ) ，7.91( d，J = 8.67Hz > 1 H ) ，8.03 ( d > J=2.26Hz，1 H ) ，8.37 (d，J = 9.04Hz 1 1 H ) ，8.52 (t，J=5.75Hz，1 H )， 8.77 (d，J = 5.46Hz > 1 H ) ，9.52 (s，1 H )。 LC/MS(APCI，正）：491.2 (M + H)。 實例63 N -環丙基_6_[(7 —甲氧基D奎啉—4 一基）氧基]—2 -甲基- 1 一苯並呋喃- 3-羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 3 00 MHz· DMSO — d6) <5 ppm 0.55 ( m 1 J = 3.86' 3.86Hz > 2H ) > 0.65 ( m - 2H ) > 2.53 ( s > 3H )， 52.80 ( m > 1H ) ，3.87 (s，3H ) ，6.36 (d，J = 5.09Hz ，1 H ) ，7.15 ( dd，J = 8.48 > 2.07Hz，1 H ) ，7.23 ( dd ，J = 9.14 > 2.54Hz > 1 H ) ，7.35 (d，J = 2.45Hz > 1 H ) -139- (136) (136)1331148
，7.54 ( d，J = 2.07Hz，1 H ) ，7.6 8 ( d，J = 8 · 4 8 H z，1 H )，8.12 ( d * J = 3.7 7 H z 1 1 H ) ’ 8.17 (d’ J=9.23Hz， 1H ) > 8.52 ( d > J = 5.09Hz > 1 H ) 。LC/MS(APCI’ 正 )：3 89.1 ( M + H )。 實例64 6_[(7 —甲氧基D奎啉_4 一基）氧基]一 2 —甲基一 N_ (3 一嗎福琳一 4 一基丙基）_1_苯並呋喃一 3—竣酿胺之製
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 3 00 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 1.83 ( m ’ 2H )> 2.42 ( m > J = 24.1 1 Hz > 8H ) ，2.74(s，3H) > 3.66 (m，4H) ，4.04(s，3 H ) ’ 6.54(d，J = 5.2 7 Hz > 1 H ) ，7.34 ( dd，J = 8.57 > 2·17Ηζ，1H) ，7.40 ( dd，J = 9.14，2.54Hz，1H) ，7.5 2 ( d，J = 2.6 4 H z，1 H ) · 7.73 (d，J = 2.26Hz > 1H ) ，7.92 (d> J=8.48Hz· 1H)， 8.19 (m，1H ) ，8.34(d，J=9.23Hz，1H ) * 8.69 ( d >
J = 5.27Hz « 1 H ) 。LC / MS ( APCI，正）：476.2 ( M + H -140- (137) (137)1331148 實例65 6— [(7 —甲氧基D奎啉_4_基）氧基]_2—甲基〜〜 喃—3_羧酸（3-二甲胺基—丙基）一醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8 $ # 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 3 00 MHz’ DMSO - d6 ) (5 ppm 1.7〇 ( m , 2h )> 2.1 5 ( d > J = 3.96Hz > 6H ) ，2.65(s，3H) ，3.32( m，4H) ，3.95(s，3H) ，6.45(d，J=5.27Hz，iH)， 7.25 ( dd > J = 8.48，2.07Hz，1H ) ，7.30 ( dd，J = 9 l4 ，2.54Hz，1H) ，7.42 ( d，J = 2.64Hz，1H ) ，7.63 ( d ，J = 2.26Hz > 1H ) ，7.83 (d，J=8.67Hz，1H ) ，8.16 (t> J = 5.46Hz' 1H) ，8_24 ( d，J = 9_23Hz，1 H )， 8.60 ( d，J = 5.27Hz - 1 H ) 。LC/MS ( APCI，正）： 434.2 ( M + H )。 實例66 6_[(7 —甲氧基喹啉一4 —基）氧基]_2—甲基一 N—( 吡啶_2_甲基）_1 一苯並呋喃—3 —羧醯胺之製備 -141 - (138) (138)1331148
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR(300MHz> DMSO-d6) <5 ppm 2.63 (s* 3H) ，3.87 ( s，3H) ，4.56 ( d ’ J = 5.84Hz ’ 2H) · 6.39 ( d ，J=5.27Hz，1 H ) ，7.21 (m，3H) ，7.35 (m，J = 1.88Hz，2H) > 7.58 (d1 J=2.07Hz> 1H ) > 7.73 ( m > 1 H ) ’ 7.85 (d，J = 8.48Hz > 1 H ) ’ 8.17 (d，J = 9.04Hz
，1H ) ’ 8.48 ( d d > J=4.05’ 0.85Hz’ 1 H ) ’ 8.53 (d，J =5.27Hz > 1H ) ，8.58 ( m > 1H ) 。LC/MS(APCI，正 ):440.1 ( M + H )。 實例67 N— (3_羥丙基）—6— [(7 —甲氧基咱啉一 4 —基）氧基 ]—2-甲基一 1—苯並呋喃一 3~羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。
1H NMR( 300 MHz1 DMSO — de) <5 ppm 1.75 ( m > 2H -142- (139) 1331148 )，2.64 ( s，3H ) ，3.34 ( m，4H ) ，3.
4.57 (s，1 H ) ，6.44 ( d > J = 5.27Hz - 1 H J=8.57，2.17Hz > 1H ) ，7.30 ( dd > J = 1H ) > 7.42 (d> J=2.45Hz> 1H) > 7.62 ，1H) > 7.82 ( d > J = 8.48Hz > 1 H )，
5.46Hz，1H ) ，8.24 ( m » J = 9.04Hz > 1 H =5.27Hz > 1H ) » LC/MS(APCI，正）： 實例68 N— (5 —羥基—1H —吡唑一3 —基）—6-喹啉一 4 —基）氧基]一 2—甲基一 1 一苯並 胺之製備 94 ( s ， 3H)， )，7.23 ( dd， 9.04 » 2.64Hz， (d，J = 1.88Hz 8.06 ( t > J 7 )，8.59 ( d，J 407.1 ( M + H ) -[(7 —甲氧基 噻吩—3 -羧醯
此化合物係使用類似於該等實例4 8、 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 300 MHz ' DMSO - d6 ) <5 ppm ，3.96(s，3H) . 4.87 ( s - 1H ) > 6.54 -1 H ) ，6.86(s，lH) > 7.3 3 ( m > 2H )
2.45Hz，1H) ，7.58 ( d，J = 8.67Hz，1H =2.26Hz > 1 H ) ，8.26 ( d ’ J = 9.04Hz， ，J = 5.27Hz > 1H ) 。LC/MS ( APCI， -143- 3 3和2 8所敘述 2.54 ( s，3H) (d，J = 5.2 7 Η z ，7.44 ( d，J = )，7.96 ( d，J 1 H ) ，8.66 ( d 正）；447.0 ( (140) (140)1331148 M + H )。 實例69 6—[(7—羥基喹啉_4一基）氧基]_^[一異丙基—2_甲 基-1一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1Η N M R ( 3 0 0 MHz，DMSO— d6) <5 ppm 1.02 (d，J = 6.59Hz > 6H ) ，2.42(s，3H) ，3.96(m，lH) ，6.16( d - J=5.27Hz，1 H ) ，7.02 ( m > 3 H ) ，7.07 ( d > J = 2.07Hz，1 H ) ，7.4 1 (d，J = 2.07Hz > 1 H ) ，7.57 ( d > J =8.48Hz > 1H ) ，7.76 ( d，J = 7.54Hz，1H ) ，8.00 ( d ，j = 9.04Hz - 1H ) ，8.33 ( d > J = 5.09Hz > 1H ) ，10.10 (s，lH) °LC/MS(APCI，正）：477.1 (M + H)。 實例7 0 6— [(7—羥基曈啉_4_基）氧基]—N_異丙基一 2—甲 基一 1 一苯並噻吩一 3 -羧醯胺之製備 -144- (141) (141)1331148
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 3 0 0 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 1.17 (d，J = 6.59Hz，6H) ，2‘57(s，3H) ，3.30(s，3H) ，4.14( m，1 H ) ，6.35 (d，J = 5,27Hz > 1H ) ，7.23 ( m - 3 H )
，7.79 (d，J = 8.67Hz > 1 H ) ，7.88 (d，J=2.26Hz，1 H )，8.16 ( d，J = 9.04Hz > 1 H ) ，8.25 ( d - J=7.72Hz， 2H ) ，8.52 ( d > J = 5.27Hz - 1 H ) ，10.31 ( s > 1 H )。 LC/MS(APCI，正）·· 393.1 (M + H)。 實例71 N_異丙基_6_[(7—甲氧基喹琳—4_基）氧基]_2_ 甲基一 1-苯並噻吩-3—羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 1.27 (d，J = -145- (142) (142)1331148 6.4 1 Hz > 6H ) ，2.67(s，3H) > 4.0 1 ( s > 3H ) ，4.22( m，1 H ) ，6.52(d，J=5.27Hz，1H) > 7.3 8 ( m - 2H )
，7.49 ( d > J = 2.45Hz > 1 H ) ，7.89 ( d - J = 8.67Hz > 1 H )，7.99 (d，J = 2.26Hz > 1H ) ，8.30 ( d > J = 9.04Hz > 1 H ) ，8.35 ( d > J = 7.9 1Hz > 1 H ) ，8.68 ( d > J = 5,27Hz ，1H) °LC/MS(APCI，正）：407_1(M + H)。 實例72至74的化合物之一般製備 這些化合物係根據下述反應流程和使用類似於該等相 關流程I和IV (前述）所敘述之方法製備（下述）。
實例72 N_異丙基一 2 —甲基一 6 — {[7 - （三氟甲氧基）喹啉—4 一基]氧基}一1_苯並呋喃一 3-羧醯胺之製備
-146- (143) (143)1331148 'H NMR ( 300 MHz，CHLOROFORM - d ) δ ppm 1.33( d，J=6.41Hz，6H) > 2.74 ( s > 3 H ) > 4.36 ( m > J =
6.4 1Hz - 1 H ) ，5.67 (d，J = 7.72Hz > 1 H ) ，6.54 ( d J =4.90Hz > 1 H ) ，7.16 (dd，J = 8.48 » 2.07Hz，1H )， 7.31 (s，lH) ，7.46(d，J=9.23Hz，lH) - 7.73 ( d > J =8.29Hz，1 H ) ，7.95 ( s > 1 H ) ，8.45 ( d - J = 9.04Hz ，1H ) ，8.69(d，J=4.71Hz，1H ) 。LC/MS(APCI， 正）：445.0 ( M + H )。 實例73 N —環丙基一2 —甲基一6_{[7_ (三氟甲氧基）卩奎啉_4 一基]氧基）- 1 一苯並呋喃- 3 -羧醯胺之製備
1H NMR ( 3 00 MHz，CHLOROFORM - d ) δ ppm 0.69 ( m，2H) ，0.93 (m，J=6.97，5.46Hz，2H) ，2.75(s， 3H ) ，2.94(m，lH) > 6.02 ( s > 1 H ) ，6.53(d，J = 5.27Hz，1 H ) ，7.15 (dd，J= 8.48 > 2.07Hz，1H ) > 7.3 1 (d，J = 2.07Hz，1 H ) ，7.46 ( dd，J = 9.14 » 1.79Hz， 1H ) ，7.70 ( d，J = 8.48Hz，1H ) ，7.95 ( s，1H)， 8.45 (d，J = 9.04Hz « 1 H ) ，8.69 (d，J = 5.27Hz - 1 H ) qLC/MS(APCI，正）：443.0 (M + H)。 -147- (144) (144)1331148 實例74 N — 丁基_2-甲基_6-{[7—(三氟甲氧基）喹啉一4一 基]氧基}_ 1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺之製備
1H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM - d ) (5 ppm 1.00( t > J - 7.3 3Hz > 3H ) ，1.47 (m，2H) ，1.67 ( m > 2H ) ，3.5 2 ( m > 2H ) ，5.87(s，1 H ) ，6.56 ( d > J = 4.80Hz ，1 H ) ，7.16 ( dd > J = 8.46 > 1 .89Hz > 1 H ) ，7.32 ( d > J =2.02Hz > 1H ) ，7_48 ( d，J = 9.35Hz，1H ) ，7.75 ( d ，J = 8.3 4Hz > 1 H ) ，7.99 ( s，1H ) ，8.46 ( d，J = 9.10Hz > 1 H ) ，8.70 ( d > J = 4.04Hz > 1 H )。 LC/MS(APCI，正）：459.0(M + H)。 實例75至77之化合物的製備 該等化合物係根據下述合成流程和使用相關流程II 中所述之方法製備。 -148- (146) 1331148 實例7 6 6 一 [(7_甲氧基D奎啉一 4 —基）氧基]_N，1，2_三甲基 _ 1 Η —吲哚_ 3 -羧醯胺之製備
1 H NMR ( 3 00 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 2.60 ( s - 3H ) > 2.80 ( d > J = 4.52Hz > 3H ) ，3.67(s，3H) - 6.27 ( d ，J=5.27Hz，1H ) ，6.98 (dd，J = 8.67 > 2.07Hz - 1H ) -7. 1 9 ( m > 1 H ) > 7.24 ( d > J = 2.26Hz > 1 H ) - 7.47 ( d ，J = 2.26Hz - 1H ) ，7.55 ( m > J=4.52Hz，1 H ) ，7.83 (d > J = 8.48Hz > 1 H ) ，8.2 1 ( d - J = 9.04Hz - 1 H )， 8.48 ( d，J= 5.27Hz，1 H ) ，10.21 ( s，1H) 。MS ( APCI，m/z) ，362.1 (M+l)，分析 (C21Hi9N3 03 0.7H2O ) 實例7 7 N，1，2_二甲基一6— {[7_ (2_嗎福琳_4 一基乙氧基 )[1奎啉一 4 _基]氧基} 一 1 Η _吲哚一 3 _羧醯胺之製備 )艸
>~CH3 N \：H3 H NMR ( 3 00 MHz，CHLOROFORM - d ) <5 ppm 2.63 ( -150- (147) (147)1331148 d，J=4.71Hz，2H) ，2.65(d，J=4.52Hz，2H) · 2.75 (s’3H) > 2.92 ( t - J = 5.56Hz > 2H ) - 3.08 ( d > J = 4_90Hz’3H) ’3.67(s，3H) > 3. 76 ( d - J = 4.7 1 Hz > 2H ) > 3.78 ( d > J = 4.52Hz - 2H ) ，4.30(t，J=5.56Hz ，2H) ' 5.89 ( m > 1 H ) ，6.39(d，J=5.27Hz，lH)， 7.04(dd’ J = 8.67 > 2.07Hz，1H ) ，7.15 ( d > J 二 l_88Hz ’1H) > 7.25 ( dd > J = 9 > 3Hz > 1 H ) ，7.42(d，J = 2.45Hz > 1 H ) > 7.77 ( d > J = 8.67Hz » 1 H ) ，8.31 (d，J -9.04Hz > 1H ) ，8_56 ( d，J = 5.27Hz，1H ) ，MS ( APCI，m/z)， 分析（C27H30N4O4_0.5H2O5 〇.5CH3COOH) 實例7 8 N，1’2 —三甲基—6~{[7— (2_吡咯啶一1—基乙氧基 )哮啉_ 4 一基]氧基} — 1 Η —吲哚_ 3 —羧醯胺之製備
此化合物係根據類似於該等製備實例7 5至實例7 7之 化合物所使用之方法製備。
'Η NMR ( 300 MHz > DMSO- d6 ) (5 ppm 1.70 ( m，4H
)* 2.54 ( m > J = 6.4 1 Hz > 4H ) > 2.60 ( s > 3H ) > 2.80 (d’ J = 4.52Hz > 3H ) ，2.87 ( t > J = 5.75Hz > 2H )， 3.67( s’ 3H) ，4.25(t，J=5.75Hz，2H) > 6.35 ( d > J -151 - (148) 1331148 = 5·27Ηζ，1 Η ) ，7.00 ( dd > J = 8.4 8 > 1 .8 8Hz > 1 Η ) ’ 7.29 ( dd，J = 9.14 > 2.54Hz’ 1 H ) ’ 7.40 ( d ’ J = 2.26Hz ，1 H ) ，7.49 ( d，J = 1·88Ηζ ’ 1 H ) ’ 7.56 ( q ’ J =
4.46Hz，1H ) ，7.84 ( d，J = 8.67Hz，1H ) ’ 8.25 ( d > J =9.04Hz - 1H ) ，8.55 ( d，J = 5.27Hz > 1H ) ，MS ( APCI > m/ z ) » 45 9.1 ( M+l )，分析値 (C27H30N4O3_0.5H2O_lCH3COOH) 實例79 N，1，2 —三甲基一6— {[7_ (2—哌Π定一1_基乙氧基）
喹啉一 4 -基]氧基}一 1H—吲哚—3—羧醯胺之製備 ch3 NH
此化合物係根據類似於該等製備實例7 5至實例7 7之 化合物所使用之方法製備。
1H NMR ( 3 0 0 MHz，CHLOROFORM - d ) δ ppm 1.49 ( m，2H) ，l_76(s，4H) ，2.68(s’3H) ，2.80(s’4H )，3.01(d，J=4.90Hz，3H) ，3.09(m’2H) 1 3.60 (s - 3H ) > 4.40 ( m > 2H ) ，5.81(m，lH) > 6.32 ( d ，J = 5.27Hz > 1H ) ，6.97 (dd，J = 8.76 - 1.60Hz’ 1H) > 7.08 ( s > 1H ) > 7.16 (d> J = 2.07Hz > 1H) ’ 7.36(d ，J = 1.8 8Hz ' 1H ) ，7.7 1 ( d > J = 8,67Hz > 1 H ) > 8.25 (d > J = 9.23Hz > 1 H ) ，8.49 ( d > J = 5,27Hz - 1 H ) > (149) (149)1331148 MS ( APCI - m/z) ，473.1 (M+l)，分析値 (C28H32N4O3_1.25H2O_0.5CH3COOH) 實例8 0 N- (2 —羥丙基）- 6- [(7 —甲氧基喹啉-4-基）氧基 ]一2_甲基_ 1 一苯並噻吩-3—羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法·使用適當始物質製備。 1H NMR ( 3 00 MHz，CHLOROFORM - d ) δ ppm 1.31 ( m，3H) ，2.71(d，J=13.94Hz，3H) > 3 .3 8 ( m > 1 H ) -3.79 ( m > 1 H ) ，3.98(s，3H) > 4.1 3 ( m > 1H )， 6.3 4 ( m 1 1 H ) ，6.42(d，J=5.27Hz，1H) > 7.2 2 ( m > 2H ) ，7.44 (d，J = 2.45Hz > 1H ) ，7.56 ( d - J = 2.07Hz ，1 H ) ，8.0 1 ( d > J = 8.85Hz > 1 H ) ，8.26 ( d > J = 9.23Hz，1H ) ，8.57 ( d > J = 5.27Hz > 1H )。 實例8 1 N_ (2 —羥丁基）_6_[(7_甲氧基(I奎啉一 4_基）氧基 ]_2—甲基一 1-苯並噻吩—3_羧醯胺之製備 -153- (150) 1331148
此化合物係使用類似於該等實例4 8、 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 300 MHz > CHLOROFORM- d t > J = 7.44Hz > 3H ) ，1.6 1 ( m > 2H ) ，2 3.40 ( m，1H) ，3.81 ( m，J = 14.32Hz， ，3H) > 6.3 1 ( m > IH ) > 6.42 ( d > 3 = i 7.22 (m，2H ) ，7.43 (d，J=2.45Hz，1 J = 2.07Hz > 1H ) ，8.00 ( d，J = 8.85Hz， 'J = 9.04Hz > 1 H ) ，8.58 (d，J二 5.27Hz 實例82 N— (3 —羥丁基）一6-[(7- 甲氧 氧基]一 2—甲基-1_苯並噻吩—3 —羧醯 33和28所敘述 )<5 ppm 1.05( .74 ( s，3H )， 2H ) ，3 · 98 ( s ί .27Hz > 1 H )， H ) ，7.56 ( d， 1 H ) ，8.26 ( d ，1 H )。 M奎琳一 4 —基） 交之製備
此化合物係使用類似於該等實例48、 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 3 0 0 MHz > CHLOROFORM- d d，J=6.41Hz，3H) > 1 .7 6 ( m » 2 H ) ，2 3 3和2 8所敘述 )δ ppm 1.29 ( • 73 ( s，3H )， -154- (151) (151)1331148 3.4 1 ( m > 1Η ) > 3.98 ( s > 3H ) > 4.01 ( m > 2H ) > 6.42 (d，J=5.27Hz，lH) > 6.47 ( m - 1 H ) ，7_23(m，2H )，7.43 ( d，J = 2.45Hz，1 H ) ，7.56 ( d > J = 2.07Hz > 1 H ) ，7.99 ( d > J = 8.85Hz > 1H ) ，8.26 ( d - J = 9.04Hz ，1H) - 8.58 ( d > J = 5.27Hz > 1 H )。 實例8 3 6~{[7_ (1，3 —二噁茂烷—2—基甲氧基）喹啉—4 —基 ]氧基}_N，2 —二甲基-1-苯並呋喃一 3_羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 3 00 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 2.57 ( s » 3H) ，2.76(d，J=4.52Hz，3H) ，3_84(m，2H) > 3.94 ( m ，2H) ，4.14(d，J=3_77Hz，2H) ，5.24(m，lH)， 6.38 (d，J = 5.09Hz > 1H ) ，7.17 (dd，J = 8.57 - 2.17Hz
，1H) ，7.25 (dd，J=9.04，2.45Hz，1H) > 7.37 ( d > J =2.26Hz - 1H ) ，7.56 (d，J=l_88Hz，1H ) ，7.78 ( d ，J = 8.48Hz > 1H ) ，7.92 ( d > J = 4.33Hz > 1 H ) ，8.18 (d J = 9.04Hz > 1H ) ，8.53 ( d » J = 5.09Hz * 1H ) · LC/MS ( APCI，正）：43 5.1 ( M + H)。 -155- (152) (152)1331148 實例8 4 6_[(7 —甲氧基Q奎啉一4_基）氧基]一2_甲基一N 一基]_[(2N)—四氫呋喃一 2_基甲基]一 1-苯並呋喃 - 3 -羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 1.70 (m，1 H )，1.97 ( m，3H ) ，2.70 ( s，3H ) ，3.42 ( t > J = 5.94Hz > 2H ) ，3.73 (m，1 H ) - 3.87 ( m > 1 H ) ，4.01 (s，3H) - 4.09 ( m > 1 H ) ，6.51(d，J=5_31Hz，lH) ，7.30 ( dd，J= 8.46，2.15Hz，1H) ，7.36 ( dd，J = 9.10，2.53Hz，1H) > 7.48 ( d > J=2_53Hz，1 H ) ，7.68 (d > J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.86 ( d > J = 8.5 9Hz - 1 H )， 8.19 ( t > J = 5.94Hz > 1H ) ，8.30 ( d - J = 9.10Hz - 1H ) ，8.66 ( d > J = 5.3 1Hz > 1 1 H ) 。LC/MS(APCI，正）： 43 3.1 ( M + H )。 實例8 5 6_[(7_甲氧基喹啉_4_基）氧基]_2_甲基_N—[( 2S) —四氫呋喃_2_基甲基]_1_苯並呋喃_3_羧醯胺 之製備 -156- (153) (153)1331148
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。
1Η NMR ( 4 0 0 MHz，DMSO— d6) <5 ppm 1.57 ( m，1 H )，1.84 ( m，3H) ，2.57 ( s，3H) ，3.29 ( t，J = 5.94Hz，2H) > 3.60 ( m > 1H ) ，3.74(m，lH) > 3.88 (s，3H ) > 3.96 ( m > 1 H ) ，6.38(d，J=5.31Hz，1 H ) ，7.1 7 ( dd，J = 8.46，2.1 5Hz，1H ) ，7.23 ( dd，J = 9.09 ' 2.53Hz > 1 H ) ，7.35 (d，J = 2.53Hz > 1H ) ，7.55 (d，J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.73 (d，J=8.59Hz，1H )， 8.06 ( t > J = 5.68Hz > 1 H ) > 8.17(d，J = 9.09Hz * 1 H ) ’ 8.53 ( d > J = 5.31Hz » 1H ) 。LC/MS(APCI，正）： 433.1 ( M + H )。 實例86 6 — [(7 —甲氧基D奎啉一4 —基）氧基]—2~甲基—n — [乙 氧基—乙基]-1-苯並咲喃一3~殘酸胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 -157- (154) (154)1331148 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO- d6) 6 ppm 1.2 1 ( t > J = 6.95Hz > 3H ) ，2.70(s，3H) ，3.55(m，6H) ，4.01( s > 3H ) ，6.5 1 ( d > J = 5.3 1 Hz > 1 H ) ，7.30 (dd，J = 8.59 > 2.02Hz > 1 H ) ，7.37 ( dd > J = 9.0 9，2.5 3 H z，1 H )
，7.49 ( d > J = 2.53Hz > 1 H ) ，7.69 ( d > J = 2.02Hz > 1H )，7.88(d，J=8.59Hz，lH) » 8.15 ( t - J = 5.43 Hz > 1 H ) ，8.31 (d，J = 9.09Hz · 1 H ) ，8.66 (d，J = 5.3 1 Hz ，1H) »LC/MS(APCI，正）：421.10(M + H)。 實例8 7 6— [(7 -甲氧基D奎啉一 4_基）氧基]—2_甲基_N — [2 —甲氧基—1-甲基一乙基]—1 一苯並呋喃_3 —羧醯胺之 製備
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 1H NMR ( 400 MHz 1 DMSO — d^) δ ppm 1.11 ( d > J = 6.82Hz，3H) > 2.55 ( s * 3H ) · 3.27 ( m > 5H ) ，3.38( m’ 1H) ’ 3.88(s’ 3H) * 4.16 ( m > J= 14.40 > 6.57Hz ，1H ) ，6.37(d，J=5.31Hz，1H ) ，7.17 ( dd > J= 8.46 ，2.15Hz > 1 H ) ，7.23 ( dd - J = 9.35 > 2.53Hz > 1H )， -158- (155) (155)1331148 7.35 ( d - J = 2.53Hz ♦ 1 H ) ，7.55 ( d · J - 2.02Hz > 1 H )
，7.69 ( d，J = 8.34Hz，1 H ) ，7.8 6 ( d，J = 8.3 4 H z，1 H )，8.17(d，J=9.09Hz，lH) > 8.53 (d> J=5.31Hz> 1 H ) °LC/MS(APCI，正）：421_10(M + H)。 實例8 8 N —（2 —甲氧基乙基）一6 - [(7 —甲氧基Π奎啉_4_基） 氧基]一 2 —甲基一 1_苯並D夫喃—3 —殘醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例4 8、3 3和2 8所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。 *H NMR ( 400 MHz > DMSO — d ^ ) <5 ppm 2.46 ( s，3 H ) ，3.13 ( s，3 H ) ，3.32 ( m，4H ) ，3.77 ( s，3H )， 6.27 ( d > J = 5 . 3 1 H z > 1 H ) ’ 7.07 ( dd，J = 8.59，2.02Hz ，1 H ) ，7.13 ( dd > J = 9.35 > 2.53Hz > 1 H ) ，7.25 ( d - J =2.53Hz，1 H ) ，7.45 ( d，J = 2.02Hz，1H ) ，7.64 ( d > J = 8.59Hz > 1 H ) . 7.93 ( t - J = 5.05Hz * 1H ) ，8.07( d > J= 9.35Hz > 1 H ) ，8.42 ( d - J = 5 .3 1 Hz > 1 H )。 LC/ MS ( APCI，正）：407.1 ( M + H)。 實例8 9 N —環丙基—2 —甲基—6-[ ( 7 —嘧啶_2-基D奎啉_4一 -159- (156) 1331148 基）氧基]一 1-苯並呋喃—3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於該等實例48、33和28所敘述 及描述之方法，使用適當起始物質製備。
1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) <5 ppm 0.56 ( m，2H )， 0.66 (m，2H) ，2.54 ( s，3H )， 2.81 ( m · 1 H )， 6.57 ( d， J = 4.80Hz ，1 H )， 7.22 (m * 1 H ) ，7.48 (m， 1H ) > 7. 6 1 ( d，J = 1.52Hz， 1H ) ，7. 72 ( d - J = 1 i.59Hz ，1 Η ) y 8 · 1 3 ( m， 1 H ) ，8 • 43 ( d，J =9.09Hz，1 H )， 8.60 ( d， J = 9.60Hz ，1 H )， 8.69 (d， J = 4.8 0 H z， 1 H )
，8.96(d，J=4.80Hz，2H) > 8.98 ( m > 1H )。 LC/MS(APCI，正）：437.1 (M + H)。
實例90 N —環丙基一2_甲基一 6— ({7_[2— （甲胺基）乙氧基] 喹啉_4_基}氧基）—1—苯並呋喃-3 —羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備 -160- (157) 1331148
ο 從商品化合物90 - Α (來自Aldrich )製備7-(苯甲 氧基）一 4 —氯喹啉90_ B (參見一般流程I ) 。90— B ( 2.8克，10.4毫莫耳）、6 —羥基_2_甲基—1—苯並呋 喃一 3 -羧酸90— C(2克，10.4毫莫耳）和Cs2C03( 10.1克，31.4毫莫耳）在DMF中（70毫升）之混合物加 熱至1 30°C經2小時。溶液倒進水中，以AcOH中和及以 EtOAc萃取。濃縮之殘餘物以使用在CH2C12中之2-5% MeOH的矽凝膠色層分析法純化以產生6 — {[7-(苯甲氧 基）喹啉_4 —基]氧基}一2—甲基_1_苯並呋喃_3_羧 -161 - (158) 1331148 酸90— D(4.2g’ 94%產率）之固體。 化合物9 0 — D ( 2.4克）藉由回流2小時以T F A (淨 )處理。溶液冷卻至室溫’倒進水中和以EtOAc萃取。 洗滌（鹽水）有機層’乾燥（MgS〇4 )和濃縮以產生6 —[ (7—羥基D奎啉一 4_基）氧基]一 2 —甲基一1—苯並呋喃 -3 —羧酸 90-E( I.4 克，86% 產率）。
90 — E(1.6 克 ’ 4.8 毫莫耳）、HATU(2.1 克，5.7 毫莫耳）和三乙胺（970毫克’ 9.6毫莫耳）在DMF(10 毫升）中之溶液於室溫下攪拌20分鐘。環丙胺90—F( 547毫克，9.6毫莫耳）加至溶液中。攪拌反應混合物30 分鐘，倒進水中和以EtOAc萃取。以使用在CH2C12中之 5% MeOH的矽凝膠色層分析法純化產生N—環丙基—6 一 [(7 -羥基曈啉_4 —基）氧基]—2 -甲基—1-苯並呋 喃-3-羧醯胺90- G( 1.4克’ 77%產率）之固體。
90 - G ( 1.4 克 ’ 3.7 毫莫耳）、Br(CH2) 2Br90_H
(2.1克，11.2毫莫耳）和K2C03(1.5克，11.2毫莫耳 )在DMF (40毫升）之溶液加熱至50 °C過夜。反應混合 物以EtOAc萃取。濃縮之殘餘物以使用在CH2C12中之5 % MeOH的矽凝膠色層分析法純化以產生6— {[7— (2-溴乙氧基）曈琳一4 一基]氧基}_N_環丙基一 2 —甲基_1 —苯並咲喃一 3 —翔醯胺90— 1(1.1克，61%)。 化合物90— 1( 100毫克，0.21毫莫耳）和0.3毫升 之甲胺 90- （R’ = CH3， R' = H)在 THF (在 DMF 中（ 2N) ) (2毫升）中之溶液加熱至60°C經1小時。反應 • 162 - (159) (159)1331148 混合物藉由使用 l〇 — 50% CH3CN/ H20 + 0· 1 % AcOH 經30分鐘之HPLC(Dionex System)純化以產生N -環 丙基一 2 —甲基一 6_ ({7— [2— （甲胺基）乙氧基]咱啉 一 4 一基}氧基）一1_苯並呋喃_3-羧醯胺90 ( 42毫克 )0 1H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 0.55 ( m > 2 Η )，0.65 (m，J=7.07，4.55Hz，2H) ，2_30(s，3H) > 2.53 ( s > 3H ) ，2.80(m，1H ) > 2.84 ( t > J = 5.56Hz ，2H ) ，4.13 ( t，J = 5.56Hz，2H ) ，6.36 ( d，J = 5.05Hz，1 H ) ，7.14 (dd，J= 8.46 > 2.15Hz - 1H ) ，7.23 (dd，J = 9.10，2.53Hz，1 H ) ，7.34 ( d > J = 2.27Hz， 1H ) ，7.54 ( d > J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.68 ( d » J = 8.59Hz ，1H) > 8.11 ( d > J = 4.29Hz > 1H ) ，8.16( d，J = 9.35Hz - 1 H ) ，8.52 (d，J = 5.05Hz > 1 H )。 LC/ MS ( APCI，正）：43 2.1 ( M + H)。 實例9 1 N—環丙基一 2_甲基一 6_ ({7_[2_ (二乙胺基）乙氧 基]喳啉一 4 一基}氧基）一 1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製 備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 -163- (160) (160)1331148 ，使用適當胺取代甲胺（90—j)製備。 'H NMR ( 4〇〇 MHz , DMSO- d6) δ ppm 0.54 ( m > 2Η )’ 0.65 ( m ’ 2H) ，0.93 ( t，J = 7.07Hz，6H ) > 2.52 (m’4H)，2.53(s，3H)，2.79(m，3H) * 4.14 ( t - J = 6.06Hz > 2H ) ，6.35 (d，J = 5.05Hz > 1H ) ，7.14( dd ’ J = 8.46 . 2.15Hz，1H) ，7.2 1 ( dd，J= 9.10， 2.53Hz’ 1H ) ’ 7.34 ( d > J = 2.53Hz > 1 H ) ，7.53 (d，j =2.02Hz > 1 H ) ，7.68 (d，J = 8.34Hz > 1 H ) ，8.11 ( d ’ J — 4.04Hz > 1H ) ，8.15 (d，J = 9.10Hz 1 1H ) > 8.52 (d，J = 5.05Hz » 1H ) 。LC/MS(APCI，正）：474.2 ( M + H )。 實例92 N_環丙基一 2 —甲基_6_ ({7 — [2 —羥基一乙氧基]Q奎啉 _4_基}氧基）—1 一苯並呋喃—3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例9 0所敘述和描述之方法 製備。
'H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 0.55 ( m > 2H )，0.65 ( m，2H ) ，2.53 ( s，3H) ，2.81 ( d，J = 3.79Hz，1 H ) ，3.75 (s，2H ) ，4.11 (t，J = 5.05Hz > 2H ) > 4.8 9 ( m > 1H ) > 6.36 (d> J = 5.05Hz > 1H)， -164- (161) (161)1331148 7.15 ( dd，J = 8.46，2.15Hz，1 H ) ，7.24 ( dd ’ J = 9.10 ，2.53Hz > 1 H ) ，7.34 ( d - J = 2.27Hz - 1 H ) ，7.54 ( d ，J=2.02Hz，1H ) ，7.68 (d，J = 8.34Hz > 1 H ) ，8.11 (d，J = 3.79Hz > 1 H ) ，8.16 (d，J = 9.10Hz * 1 H )， 8.52 ( d > J = 5.3 1Hz > 1 H ) 〇LC/MS(APCI，正）： 4 19.1 ( M + H )。 實例93 6 — {[7 — （2_溴乙氧基）唼啉_4 —基]氧基}—N —環丙 基—2—甲基—1 一苯並咲喃—3 —殘醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 製備。
1Η N M R ( 4 0 0 MHz 1 DMSO— d6) <5 ppm 0.54 ( m，2 H )> 0.65 ( m > 2H ) ，2.53(s，3H) ，2.80(m，lH)， 3 . 84 ( m > 2H ) > 4.47 ( m > 2H ) ，6.38(d，J=5.31Hz，
1H ) ，7.15 (dd，J = 8.46 > 2.15Hz > 1 H ) ，7.27 (dd，J =9.09 · 2.53Hz，1H) ，7 · 3 8 ( d，J = 2.5 3 H z，1 H )， 7.55 ( d，J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.69 ( d - J = 8.34Hz > 1 H )
，8. 1 2 ( d > J = 3.79Hz * 1 H ) ，8.19 (d，J = 9.09Hz > 1H )’ 8.54 (d，J = 5.3 1Hz > 1H ) 。LC/MS(APCI，正） :48 1.0 ( M + H ) -165- (162) (162)1331148 實例94 N—環丙基—2—甲基—6 — {7_[2_ (4_乙基一哌畊_ 1 _基）_乙氧基]鸣啉_4_基氧基}_1—苯並呋喃_3_ 羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 ，使用適當胺取代甲胺（90 - J )製備。 'H NMR ( 400MHz > DMSO - d6) δ ppm 0.43 ( m > 2H ) -0.53 ( m > 2H ) ，0.80(t，J=7.20Hz，3H) > 2.12 ( q ，J=7_33Hz，2H) ，2.30(m，8H) > 2.4 1 ( s > 3H )，
2.59 ( t > J = 5.68Hz > 2H ) ，2.68(m，lH) > 4.07 ( t > J =5.56Hz > 2H ) ，6.23 (d，J=5,31Hz，1 H ) ，7.00 ( dd ，J - 8.5 9 - 2.02Hz > 1 H ) ，7.09 (dd，J = 9.10 > 2.53Hz ，1H ) ，7.22 ( d，J = 2.27Hz，1 H ) ，7.37 ( d，J =
2.02Hz > 1 H ) ，7.56 ( d > J = 8.34Hz > 1 H ) ，7.98 (d，J =4.04Hz ' 1H ) ，8.03 ( d > J = 9. 10Hz > 1 H ) ，8.39 ( d ，J = 5.3 1Hz - 1 H ) 。LC/MS(APCI，正）；515.2( M + H )。 實例9 5 N-環丙基一 6_ ({7 - [2 - （異丙胺基）乙氧基]〇奎 -166- (163) (163)1331148 啉_4 一基}氧基）一 2—甲基一1〜苯並呋喃—3—羧醯胺 之製備
此化合物係使用類 似於實例 90 所敘述和描述之 方 ， 使 用適當胺取代甲胺 (90 - J ) 製備。 NMR ( 400 MHz ，DMSO — d 6 ) δ pPm 丨 0.54 ( m ) > 0.6 5 ( m， 2H )， 0.95 ( d ， J = 6.32Hz， 6H )， 2. ( S ’ 3H ) ，2. .73 ( m > J = 12.38 ，6. 〇6Hz ， 1 H ) ，2, .80 m ί = 7.20 > 2 i.92Hz， 1 H) ，2.89 ( t，J = 5 .56Hz > 2H ， 4 . 1 2 ( t，J = :5.56Hz ，2H )， 6.35 (d，J = :5.3 1Hz > ) 5 7.15 ( dd ，J = 8.59，2.02H z，1 H ) ，7. 24 ( dd ，J 9. 22 ，2.40Hz ，1 H ) ，7.33 ( m ， 1 H ) ，7 .54 ( d ，J 2.02Hz > 1Η ) ，7.68 ( d * J = 8.59Hz - 1 H ) ’ 8.12 ( d - J =3.79Hz > 1H ) > 8. 1 6 ( d ' J = 9.10Hz > 1 H ) ，8.52( d ，J = 5.05Hz，1H ) 。LC/MS(APCI’ 正）：460.1 ( M + H )。 實例9 6 N —環丙基一6- （{7— [2—（環芮胺基）乙氧基]卩奎啉―4 一基}氧基）—2—甲基一1_苯並味喃—3_殘醯胺之製備 (164) (164)1331148
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 ’使用適當胺取代甲胺（9 0 - J )製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO- d6) δ ppm 0.02 ( m，2 H )* 〇. 1 6 ( m - 2H ) - 0.37 ( m > 2H ) - 0.47 ( m , 2H )， 1.94(m’lH) ，2.36(s，3H) * 2.64 (m» 1H) , 2 7 9 (t ’ J = 5.6 8 Η z > 2H ) > 3.96 ( t ’ J = 5.6 8 Η z > 2H)， 6.18 ( d ’ J = 5.05Hz > 1 H ) ，6.98 ( dd，J = 8.46 > 2.15Hz ’ 1 H ) > 7.06 ( dd > J = 9.09 > 2.27Hz > 1 H ) ，7.16(m， 1H) ' 7.37 ( d * J = 2.02Hz - 1H ) > 7.5 1 ( d > J= 8.34Hz ’ 1H ) > 7.95 ( d » J = 3.79Hz - 1H ) ，7.99 ( d，J = 9.10Hz，1H) > 8.3 5 ( d · J = 5.05Hz » 1H )。 LC/ MS ( APCI，正）：458.1 ( M + H)。 實例9 7 N —環丙基一6— [(7_ (2— [(2 —甲氧基—i —甲基乙基 )胺基]乙氧基}D奎啉-4-基）氧基]—2 —甲基—1—苯並 呋喃一3-羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 使用適當胺取代甲胺（90 - J)製備。 -168- (165) (165)1331148 1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η z，DMSO— d^) <5 ppm 0.54 ( m，2 Η ) ，0.65(m，2H) ，0.91(d，J=6,57Hz，3H) > 2.53 ( s ，3H) ，2.81(m，2H) > 2.92 ( m > 2H ) > 3. 1 5 ( m >
2H ) > 3. 1 8 ( m - 4H ) ，3.20(m，3H) ，4.13(m，2H )’6.35(d，J=5.31Hz，lH) ，7.15(dd，J=8.46， 2.15Hz，1 H ) ，7.23 (dd，J = 9.10 - 2.53Hz > 1 H ) ，7.34 (d，J = 2.27Hz > 1 H ) ，7.54 (d，J = 2.02Hz > 1H )， 7.68 (d，J = 8.34Hz > 1 H ) ，8.12 ( d - J = 4.04Hz > 1 H )
’ 8. 1 6 ( d > J = 9.10Hz - 1 H ) ，8.52 (d，J = 5.05Hz ' 1 H )。LC/ MS ( APCI，正）：490.1 ( M + H)。 實例9 8 6— ({7 — [2—(三級—丁胺基）乙氧基]曈啉一 4 一基}氧 基）一 N —環丙基_2—甲基一 1_苯並呋喃—3_羧醯胺 之製備
此化合物係使用類似於實例9 0所敘述和描述之方法 ’使用適當胺取代甲胺（9〇 一 j)製備。 ，H NMR ( 400 MHz，DMSO— d6) δ ppm 0.56 ( m，2H )，〇_67(m’2H) ，1.04(s，9H) ，2‘55(s，3H)，
2.82 (m’lH) ，2.91(t，J=5.81Hz，2H) ，4.14(t，J =5.68Hz ’ 2H) ，6.37 (d，J=5.31Hz，1H) ，7.16( dd -169- (166) 1331148 ，J = 8.46 > 2.15Hz > 1 H ) ，7.25 ( dd - J = 9.10 > ，1H) ，7.35(d，J=2.53Hz，1H) > 7.56 ( 2.27Hz，1 H ) ，7.70 ( d，J = 8.59Hz，1 H ) ，8.1 =4.04Hz » 1H ) ，8.18 ( d > J = 9.10Hz > 1H )， ，J = 5.3 1Hz > 1 H ) 。LC / MS ( APCI，正）： M + H )。 實例9 9 N—環丙基—2~甲基一 6 - {[7— (2_嗎福琳_4 基）哇啉一 4 —基]氧基}一1_苯並呋喃一 3 —羧 備 2.53Hz d，J = 4 ( d > J 8.53 ( d 474.1 (
基乙氧 胺之製
此化合物係使用類似於實例9 0所敘述和描述 ’使用適當胺取代甲胺（90 — J)製備。 'H NMR ( 4〇〇 MHz’ DMSO — d6) <5 ppm 1.04( )* 1 . 1 5 ( m > 2H ) > 3.02 ( s > 3H ) > 3.21 ( 5.56Hz，2H ) , 3.30 ( m > 1 H ) ，3.76(m，4H ) (m，4H ) ’ 4.7 1 ( t > J = 5.68Hz > 2H ) ，6.85 ( 5.31Hz’ 1H) ，7.64 (dd，J=8.46，2.15Hz，1H) (dd，J = 9.10 , 2.53Hz，1 H ) ，7.86 ( d > J = 2 1H) > 8.03 ( d . j = 2.27Hz - 1 H ) > 8.1 8 ( d J = ，1H) ，8.62(m，lH) > 8.65 ( d > J = 9. 1 0Hz > 9.01 ( d ’ J = 5.05Hz > 1H ) 。LC / MS ( APCI · -170- 之方法
m，2H t > J = ，4.03 d，J = ，7.72 5 3 H z， 8.34Hz 1H )， 正）·· (167) (167)1331148 4 8 8.1 ( M + H )。 實例l 〇 〇 6— （{7_[2— （環丁胺基）乙氧基]D|啉一 4-基}氧基） _N_環丙基_2_甲基_ 1—苯並呋喃一 3_羧醯胺之製 備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 ，使用適當胺取代甲胺（90 - J )製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO— d6) δ ppm 0.54 ( m，2 H )，0_65(m，2H) - 1 .56 ( m > 4H ) > 2.05 ( m > 2H )， 2.53 ( s > 3H ) ，2.81(t，J=5.68Hz，2H) ，3.36(m， 1H ) ，4.08 ( m，J = 5.68，5.68Hz，2H ) ，6.35 ( d > J = 5.31Hz > 1 H ) ，7.15 ( dd > J = 8.46 ' 2.15Hz，1 H ) ，7.23 (dd，J=9.10，2.53Hz，1 H ) ，7.32 (d，J = 2.5 3 Hz > 1 H ) ，7.54 (d，J - 2.02Hz > 1H ) ，7.68 (d，J = 8.59Hz ，1H) > 8.12 (d- J = 3.79Hz > 1H) > 8. 1 6 ( d > J = 9.09Hz > 1 H ) ，8.52 ( d > J = 5.05Hz > 1 H )。 LC/ MS ( APCI，正）：472.1 ( M + H)。 實例1 〇 1 N_環丙基一 2_甲基一 6_{[7- （2_吡咯啶一基乙氧基 -171 - (168) (168)1331148 )咱啉一 4一基]氧基}_1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 ，使用適當胺取代甲胺（90 — J )製備。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 0.53 ( m，2H )，0.65(m，2H) ，1.63(m，4H) ，2.50(m，3H)， 2.53 (m，3H) ，2.80(m，4H) ，4.19(t，J=5.81Hz， 2H ) ，6.36(d，J=5.31Hz，1H) > 7. 1 4 ( m > 1 H )， 7.23 ( dd，J = 9.10，2.53Hz > 1 H ) ，7.35 ( d，J=2.53Hz ，1H) > 7.54 ( d - J = 2.02Hz > 1H ) ，7.68(m，lH)， 8.12 (m，1 H ) > 8. 15 ( d > J= 9.10Hz > 1 H ) ，8.52(d，
J = 5.3 1 Hz > 1 H ) °LC/MS(APCI，正）：472.1 (M + H 實例102 N —環丙基一2 —甲基一 6— {[7— (2 —哌畊一1 一基乙氧基 )D奎啉一 4 —基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例9 0所敘述和描述之方法 ，使用適當胺取代甲胺（90 — J )製備。
1H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) (5 ppm 0.54 ( m，2H -172- (169) (169)1331148 )， 0. 65 (m ， 2H) y 2 .3 8 ( m > 2H )， 2 _ 6 6 ( m ，4H )， 2.8 1 ( m ， 1 H ) ，3 • 12 ( m，4H ) 1 4.19 ( t，J = 5.68Hz > 2H ) j 6 • 36 ( d，： \ = 5 . 3 1 Hz， 1 H ) ，7 • 1 5 ( m ，2H )， 7.2 1 ( m ，2H )， 7.53 (dd，J r = =7. .2 0， 2 • 1 5Hz ，1 H )， 7.68 ( m ， 1 H ) ，8 • 14 ( m，2H ) ) 8.52 ( d，J = 5.31Hz， 1 Η ) °LC/MS(APCI，正）·· 487.1 (M + H)。 實例103 N —環丙基一6_ ({7_[2_ (乙胺基）乙氧基]喹啉一 4一 基}氧基）-2-甲基-1 一苯並呋喃-3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 ，使用適當胺取代甲胺（90 - J )製備。 1H NMR ( 400 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 0.54 (m，2H )> 0.66 ( m > 2H ) ，0.98(t，J=7.07Hz，3H) > 2.53 (s，3H) - 2.58 ( m > 2H ) - 2.80 ( m > 1H ) > 2.89 ( m ，2H ) ，4.13 ( t，J = 5.56Hz，2H ) ，6.35 ( d，J = 5.31Hz > 1 H ) ，7.15 ( d - J = 8.59Hz > 1 H ) ，7.24 ( d J =8.84Hz - 1 H ) > 7.34 ( s > 1 H ) ，7.54(s，lH) > 7.68 (d > J = 8.34Hz > 1 H ) ，8.12 (d，J=3.54Hz，1 H )， 8.16 ( d J = 9.09Hz > 1 H ) ，8.52 (d，J = 5.05Hz > 1 H ) -173- (170) 1331148 。LC/ MS ( APCI ,正）：446.1 ( M + H)。 實例1 0 4 N_環丙基—2~甲基一 6 - {[7— (2 —哌啶一 1 一基乙氧基 )喹啉_4~基]氧基）一 1 一苯並呋喃一3 —羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之方法 ’使用適當胺取代甲胺（90 — J)製備。 *H NMR(4〇〇 MHz> DMSO — de) 5 ppm 0.55 (m,2H )> 0.66 ( m . j = 5.05Hz > 2H ) ’1.35(m，2H) « 1.45 (m，4H ) , 2.60 ( m ，2H ) ，2 1.67 ( m ，2H ) > 2.81 ( m > 2H ) ，4·19 ( t ， j =5.68Hz ，2H ) > 6.36 (d，J = 5.3 1Hz > 1 Η )，7. 1 4 ( m，1H ) ，7.20 ( d，J=] 10.36Hz f 1 Η ) ，Ί ' 36 ( s，ιη ) -7.54 ( s ，1H ) '7.68 ( m * 1 H ) ，8.13 ( d ' J = 9.35Hz ，1 H )， 8.15 ( d » J = 9. 10Hz ， 1 1 H )，8.52 (d ’ J = 5·05Ηζ，1 H ) 。LC / MS ( APCI，正 ) :486.1 ( M + H )。
實例1 〇 5 N—環丙基一6~ ({7 — [2 一（二甲胺基）乙氧基]D奎啉_4 —基}氧基）一2 —甲基一 1一苯並呋喃一 3 -羧醯胺之製備 -174- (172)1331148 o2n
106-A
106-C
CH3 H2N，^s^NvCHy 106-B
N，N-二甲基伸乙二胺106〜B (4.1克，46. 耳）加到2 -氯基一5 -硝基吡啶i 〇6 - A和Et3N ( ，46.5毫莫耳）在CH3CN(150毫升）中的溶液。 室溫下攪拌3小時，以EtOAc萃取，洗滌（鹽水 燥（MgS04 )和濃縮以產生N，N -二甲基_N> 一 硝基吡啶—2 —基）-乙烷—1，2 —二胺l〇6—C( )的黃色固體。 化合物 106_C(5_2 克）（與 l〇%Pd/C)於 (150毫升）中在[H2](40psi) '室溫下15個小 化作用產生深棕色油化合物丨〇6— D( 4.7克）° Et3N ( 1 .5當量）和HATU ( 1 .2當量）在室溫 化合物l〇6-D( 120毫克）在DMF中的溶液。攪扣 鐘之後，6— [(6 —甲氧基哮啉—4 一基）氧基]一 2 一 1_苯並呋喃一3-羧酸106— Ε(1·0當量）加到 溶液在室溫下攪拌30分鐘，以EtO Ac萃取，洗滌 )和濃縮。藉由 HPLC ( 10 - 40% CH3CN / H20，泡 分鐘）純化殘餘物以產生標題化合物1 06。 'H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM- D) δ ppm 5毫莫
溶液在 )，乾 • ( 5 -5.2克 EtOH 時的氫
下加到 i 1 0分 一甲基 溶液。 (鹽水 i過3 0 2.38 ( -176- (173) (173)1331148
s，6H) - 2.69 ( m > 2H ) - 2.79 ( s > 3H ) ，3.46(t，J = 5.81Hz，2H) ，3.98(s，3H) ，6.43(t，J=5.43Hz， 1 H ) ，6.50 ( d > J = 8.84Hz - 1 H ) ，7.2 1 ( m，2H )， 7.34 (d，J = 2.02Hz - 1 H ) ，7.39 ( s > 1 H ) ，7.44 ( d > J =2.53Hz > 1H ) ，7.79 ( m · 2H ) ，8.17 (d，J = 2.27Hz ，1H) ，8.27(m，lH) - 8.60 ( m > 1 H )。 LC/MS(APCI，正）：512.1.1 (M + H)。 實例1 〇 7 6—{[7_ (苯甲氧基）D奎啉_4 一基]氧基}_N— (4，6 — 二甲基D比D定_2 —基）—2—甲基一 1 一苯並咲喃一 3-殘釀 胺之製備
此化合物係使用類似於實例1 〇 6、4 8、3 3和2 8所敘 述和描述之方法，使用適當起始物質製備。
1 H NMR ( 3 00 MHz，CHLOROFORM - d ) δ ppm 2.42 ( s，3H) ，2.50(s，3H) ，2.85(s，3H) ，5.30(s，2H )-6.6 1 ( d · J = 6.22Hz > 1H ) > 6.85 ( s > 1 H ) > 7.22 ( dd - J = 8.48 > 2.26Hz，1 H ) ，7.41 ( m，5H ) ，7.54 ( m ，2H ) ，8.03 ( d > J = 8.67Hz > 2H ) ，8.09 ( m > 1 H )， 8.39 (d，J= 9.23Hz > 1 H ) ，8.59 (d，J= 6.22Hz > 1 H ) -177- (174) (174)1331148 。MS (APCI，m/z) 530.1 (M+l) C33H27N304 之 HRMS 計算値（M+) ： 5 3 0.2 0 7 5 觀察質量（M+) ： 5 3 0.209 1 質量誤差：3.08 ppm 實例1 0 8 N_ (4，6 —二甲基吡啶一 2—基）一 6— [(7 —甲氧基口奎 啉—4_基）氧基]—2—甲基_1_苯並呋喃_3 —羧醯胺 之製備
此化合物係使用類似於實例1 〇6、48、33和28所敘 述和描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 3 00 MHz > DMSO - d6 ) δ ppm 2.31 ( s - 3H ) ，2.39(s，3H) > 2.68 ( s > 3H ) ，3.93(s，3H) > 6.46 (d - J = 4.33Hz > 1 H ) ，6.88(s，lH) ，7.25(d，J = 9.98Hz，1H ) ，7.29 ( d，J = 8.85Hz，1 H ) > 7.4 1 (s’
1H ) ，7.65 (s，1H ) ，7.80 ( d - J = 9.6 1 Hz > 1H )， 7.88 (s，lH) ，8.24(d，J=8.29Hz，lH) - 8.59 ( d > J =4.1 4 H z ' 1 H ) ，10.46 (s，lH) °MS(APCI，m/z) 454.1 ( M + l ) C27H23N3 04 之 HRMS 計算値（M+ ): 45 4.1 762 觀察質量（M+) : 4 54.1 769 質量誤差：1.66 ppm -178- (175) 1331148 實例1 〇 9 羥基D奎琳 羧醯胺之 Ν— (4，6 ——甲基吼 D定一2— 基）一6— [(7-—4 —基）氧基]一 2 —甲基—〗一苯並咲喃—3 -製備
此化合物係使用類似於實例1 〇 6、4 8、3 3 -‘ 述和描述之方法，使用適當起始物質製備。 'H NMR ( 300 MHz > DMSO - d6) δ ppm 2.32 ，2. 40 (S ，3Η ) ，2. 70 ( s，3H )， 5.75 (S ，11 (s ，1 Η ) 5 6.78 (d ，J - 6.59Hz > 1H) ，6 _ ,90 ，7. 3 7 (dd， J = 8.29 ，1 . 51 Hz，1H )， 7 .45 (m 7.82 ( s ， 1 Η )， 7.88 (d > J = 6.03Hz - 2H ) ，8 =8. 85Hz ，1 Η ) '8.85 ( d，J = 6.59Hz > 1 H )， ，1 Η ) ο MS (APCI， m/ z ) 440.1 (M+l )c26h HRMS 計 算 値（ M + )： 440.1605 觀 察 質 量丨 440. 16 17 質 量誤 差： 2.89 'ppm 實例1 1 〇 Ν，2 -二甲基-6— ( {7-[(2 -酮基—1，3 — _4 —基）甲氧基]喹啉一 4_基}氧基）一 1 一苯: -179- 1 2 8所敘 (s，3Η ) { ) > 6.56 〔s ， 1Η) ，2Η )， .48 ( d > J 10.56 ( s 2 1 N 3 〇 4 之 ：M+ )： 二噁茂烷 2呋喃_ 3 (176) (176)1331148 羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
6—[(7_羥基喹啉_4 一基）氧基]-N，2_二甲基 _1_苯並呋喃—3—羧醯胺110—A_(500毫克，1.43毫 莫耳）' 2_ (溴甲基）環氧乙烷（286毫克，2.1毫莫耳 )和K2C03 ( 3 86毫克，2.8毫莫耳）在DMF ( 1 5毫升） 中的溶液爲於90 °C攪拌3小時。混合物然後以EtO Ac萃 取。濃縮的殘餘物藉由使用〇_5%MeOH/CH2Cl2之矽膠 管柱色層分析法純化以產生N，2 -二甲基—6— ({7—[ (2 —酮基一1，3 —二嘌茂烷_4_基）甲氧基]喹啉一 4_ 基}氧基）一1 一苯並呋喃—3 -羧醯胺110(323毫克）。 'H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM- D) δ ppm 2.75 ( s，3H) > 3.08 ( d > J = 4.80Hz - 3H ) ，4.33(dd，J = 10.86，3.54Hz > 1H ) ，4.47 ( m > 1H ) ，4.6 1 ( dd，J = 8.59，6_06Hz，1H) ，4.69 (t，J=8.59Hz，1H) ，5.16 (m，J = 8.34 > 5.81Hz > 1H ) ，5.88 ( s > 1 H ) ，6.49 ( d ，J = 5.31Hz - 1 H ) ，7.16 ( d d - J = 8.59 > 2.02Hz - 1 H ) (177) (177)1331148 > 7.3 1 ( m > 2H ) > 7.55 ( d > J = 2.02Hz > 1 H ) > 7.76 ( m ，1 H ) ，8.34 ( d，J = 9. 1 0Hz，1H ) ，8.62 ( d，J = 5.31Hz，1H) °LC/MS(APCI，正）：449.1 (M + H)。 實例1 1 1 7 — [(7_羥基D奎啉_4 —基）氧基]_N，2—二甲基咪唑 並[1，2 _ .α ]吡啶_ 3 _羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
反應的第一個步驟係依照先前討論之流程II進行以 產生7_{[7_ (苯甲氧基）哮啉_4 一基]氧基}_Ν，2_ 二甲基咪唑並[1，2 — α]吡啶—3 —羧醯胺111— C。接著 加入TF Α和回流，獲得7 — [( 7 -羥基D奎啉-4 一基）氧 基]一 N，2_二甲基咪唑並[1，2 - α]吡啶-3-羧醯胺 -181 - 111° (178) 111° (178)1331148 'H NMR ( 400 MHz * DMSO - d6 ) δ ppm 2.50 ( s > 3H)
> 2.79 ( d * J = 4.55Hz > 3H ) ，6.75 ( d > J = 5.3 1 Hz > 1 H )，6.98(dd，J=7.58，2.53Hz，1H) ，7.19(dd，J = 9.10 > 2.27Hz，1H ) ，7.25 ( d - J = 2.27Hz - 1H ) ，7.37 (d，J = 2.02Hz » 1 H ) ，7.73 (q，J = 4.3 8Hz > 1 H )， 8.10 ( d > J = 9.10Hz > 1 H ) ，8.62 ( d - J = 5 . 3 1 Hz > 1 H ) ’ 9.08 (d，J=7.58Hz，1 H ) ，10.55 (s，1 H )。 LC/ MS ( ACPI，正）：349.1 ( M + H)。 注意 7-羥基一N，2_二甲基咪唑並[1，2— α]吡啶 一 3 —羧醯胺111-B藉由下列步驟獲得。2—氯基_3-酮 基丁酸乙酯（6.2毫升，45.2毫莫耳）加到4一甲氧基吡 11定一 2-胺（製備如在 〇rg. Prep. & Proc. Int.，29, 1， 117—122’ 1997) (2.8 克，22.6 毫莫耳）在乙醇（100 毫升）中的溶液，且所得溶液在氮氣下加熱到回流經1 6 小時。在真空中除去溶劑，且黃色固體與二氯甲烷一起硏 磨以萃取粗產物。濃縮二氯甲烷萃取物和藉由急驟色層分 析法（以乙酸乙酯的溶析）純化以產生7 —甲氧基一 2-甲基咪唑並[1，2— a]吡啶一 3 —羧酸乙酯，2克，38% ’ 呈黃色固體。 1H NMR 400 MHz ( CDC13 ) (5 9.10(1H - d> J = 7.7Hz )’ 6.87 ( 1H，d > J=2.5Hz) ，6.64 ( 1H，dd J=2.7’ 7.8Hz) > 4.39 ( 2H > q > J = 7.0Hz ) ，3.87(3H，s) ’ 2.65 (3H，s) ，1.41(3H，t，J=7_2Hz)。 -182- (179) (179)1331148 APCI (正）z ·· 23 5.1 [MH + ]。 N aO H水溶液（1 1 · 5毫升，2 M，2 3 · 1毫莫耳）加到7 _甲氧基一2 —甲基咪唑並[1，2— α]吡啶_3 —羧酸乙酯 (】·8克’ 7.7毫莫耳）在THF(100毫升）和MeOH(50 毫升）中的溶液和所得乳液加熱到回流經2小時。然後加 入另一部分之NaOH(3.8毫升，2M，7.7毫莫耳），且所 得混合物加熱另2個小時。在真空中除去溶劑及以1 5 N H C1酸化殘餘物至ρ η 3 ’過濾所得固體，以水滌洗和乾燥 以產生7-甲氧基一 2 —甲基咪唑並[1，2_ α]吡啶一 3 — 竣酸’ 1_2克’ 76%，呈灰白色固體。 'H NMR 400 MHz ( DMSO D6 ) (5 12.76 ( lH.bs) ，9.02 (lH’d’J=7.7Hz) > 6.99 ( 1 Η - d > J = 2.5Hz ) > 6.76
(1H - dd > J = 2.6 > 7.5Hz )，3.82(3H’s) · 2.45 ( 3H ’ s)。APCI (正）m/ z : 207. 1 [MH + ]。 EDCI ( 1.23 克 6.41 毫莫耳）、HOBt ( 0.87 克，6.41 毫莫耳）、N —甲基嗎福啉（767微升，丨〗64毫莫耳）、 甲胺（21^在丁1^中’6毫升’11.64毫莫耳）和0?^八？（ 70毫克，0.58毫莫耳）順序地加到7 —甲氧基一2 -甲基 咪哩並[1 ’ 2 — α]吡啶_3一羧酸（12克，5.82毫莫耳） 在DMF (25毫升）中的攪拌溶液，和所得混合物在室溫 下擾伴16小時。所得溶液在真空中濃縮和預吸收在Si〇2 上和然後藉由急驟色層分析法純化（以5 - 8%MeOH/ DCM溶析）以產生7_甲氧基—N，2一二甲基咪唑並[1， 2 —或]吼D定一 3 —羧醯胺’ 1.η克，87%，呈白色固體。 -183- (180) (180)1331148 lH NMR 400 MHz ( CDC13 ) > 5 9 _ 2 3 ( 1 H，d，J =
7.9HZ) ，6.84(lH，d，J=2.5Hz) ，6‘59(lH，dd，J =2.5 > 7.5Hz ) > 5.70 ( 1H > bs) ’ 3.86 ( 3 H > s) ，3.03 (3H，d，J=4.8Hz) ，2.64(3H，s) » APClm/z: 220.1[MH + ]。 硫代乙酸鈉（80%純，1.86克，18毫莫耳）加到7 — 甲氧基一Ν’ 2_二甲基咪唑並[1’ 2—或]吡啶—3_羧醯 胺（985毫克，4.49毫莫耳）在DMF(2〇毫升）中的溶 液’且混合物加熱到1 20°C經2小時。在冷卻到室溫之後 ’反應以IN HC1中和立到pH 6且在真空中濃縮。殘餘物 溶解在MeOH/ Ηβ中，預吸收在Si02上，和然後藉由急 驟色層分析法純化（以90/10/1— 80/20/5，DCM/ MeOH/cNH3溶析）以產生粗產物的黃色固體，其與 MeOH —起硏磨以產生7 —經基—N，2 —二甲基咪哩並[1 ，2 — α]吡D定一 3 —殘醯胺111— Β，700毫克，78%，呈 淡黃色固體。 1H NMR 4 0 0 MHz ( DMSO d6 ) δ 10.44 ( 1H，bs)， 8.88 ( 1H，d > J = 7.6Hz ) > 7.46( 1H，d > J = 4.6Hz )， 6.66( 1H 5 d 1 J = 2.0Hz ) ，6.60 ( 1H，dd，J= 2.5， 7.3 Hz ) ，2.80(3H，d，J=4.6Hz) ，2.46(3H，s)。 APCI m/ z : 206.1 [MH + ]。 實例1 1 2 N，2—二甲基一7_{[7_ (2 —嗎福啉—4 一基乙氧基）D奎 -184- (181) 1331148 啉一 4 一基]氧基}咪唑並[1，2_ α]吡啶_3 —羧醯胺之製 備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。 η
注意7 — [(7-羥基D奎啉—4_基）氧基]_Ν，2 —二 甲基咪唑並[1，2 - α ]吡啶—3 —羧醯胺1 1 2 - Α根據實例 1 1 1製備。 NMR ( 400 MHz，DMSO - d6 ) δ ppm 2.49 ( s > 3 H ) > 2.70 ( m > 2H ) ，2.78(d，J=4.80Hz，3H) > 3.54 ( m ，4H) > 4.23 ( m > 2H ) ，6.75(d，J=5.05Hz，lH)， 6_95 ( dd，J = 7.58 > 2.53Hz > 1H ) ，7.24 ( dd，J = 9.10 ，2.53Hz - 1 H ) ，7.31 ( d > J = 2.53Hz > 1 H ) ，7.41 ( d ，J = 2.02Hz - 1H ) ，7.70 ( d > J=4_55Hz，1H ) > 8.07 (d，J = 9.09Hz > 1 H ) ，8.62 ( d > J = 5.3 1Hz - 1 H )， 9.07 (d，J = 7.58Hz > 1 H ) 。LC/MS(PCPI，正）： 462.2 ( M + H )。 -185- (182) 1331148 實例1 1 3 7_氟基一 6_[(7—甲氧基D奎啉一4_基）氧基]_2_甲 基_ N _ ( 6 _嗎福啉_基吡啶_ 3 _基）一 1 _苯並呋喃 一 3 -羧醯胺之製備 0
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
113-A 113-B H3〇.〇JpL〇CY'
113-C MSA CH2CI2
113-D CHgCig BBf3
h3c. 113-E
113-F
2_氟基一 3 -甲氧基酚113— A，其係以與於公開步 驟類似之方法（Bioorg. Med.Chem.Lett; ΕΝ; 10; 18; 2000 ； 2115-2118)製備，溶解在其中加入NaH (3.8克 ，95.0毫莫耳）的無水THF(75毫升）中且於0°C下攪拌 〇. 5小時。其次，3 —溴基一 2 —氧丙酸1 1 3 - B加至反應 -186- (183) (183)1331148 混合物中。注意3 -溴基一 2 —氧丙酸係根據公開步驟（ J.Biol.Chem.: 164; 1 946; 43 7 )製備，除 了使用 NBS 代 替溴以外。然後攪拌反應混合物1 .5小時。溶液以1 00毫 升EtOAc稀釋和分溶在H20 ( 5 0毫升）之間。水層以3N HC1中和到約2之pH，之後加入100毫升的EtOAc且以 補充之EtOAc (2x50毫升）萃取。合倂之有機層經過 Na2S04乾燥和濃縮以產生3 -（ 2 -氟基—3 —甲氧基苯氧 基—2)—酮基丁酸113— C。 殘餘物溶解在50毫升的CH2C12和MSA(2.0毫升， 3 0.4毫莫耳）中及攪拌10小時。H20 ( 50毫升）然後加 至溶液且以EtOAc (50毫升）分溶接著濃縮有機層。粗 產物然後溶解在20毫升的二乙醚（20毫升）中，且正一 庚烷（50毫升）加至混合物以產生7_氟基—6—甲氧基 —2 —甲基—1 一苯並呋喃—3 —羧酸113— D( 1.86克，28 %)的白色固體。HPLC:R,3.76分鐘 （95%面積）。 'HNMRCDMSO-chdOOMHz) δ : 13.12 (lH’bs) ，7.62 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.2 3 ( 1 H，t ’ J = 8 · 4 H z ) ，3.93(3H，s) ，2.75(3H，s) °LRMS(ESI) ’ (M + H+ ) m/ z : 223.1。 113— D( 0.78 克，3.49 毫莫耳）溶解在 CH2Cl2( 100 毫升）中且冷卻到〇°c。 ΒΒγ3(7·0毫升，7·0毫莫耳，1.0M在CH2C12中）然 後以逐滴之方式加至溶液中且攪拌1小時同時沈澱物形成 。反應以H2O(20毫升）稀釋和過濾以產生7-氟基—6 -187- (184) (184)1331148 —羥基—2 —甲基-1-苯並呋喃-3—羧酸 113-E( 0.65 克，89%)的黃褐色固體。HPLC: Rt 3.17分鐘（98%面 積）。 'H NMR ( DMSO- d3 1 400 MHz) δ : 13.01 ( 1 Η > bs ) ，10.01 ( 1 Η > bs ) ，7.44 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，6.95 ( 1 H，t，J = 8.4Hz ) ，2_08 ( 3H，s )。 LRMS ( ESI ) ( M + H+) m/z : 209.2。 然後根據則述流程Π加入4 —氯基一 7—甲氧基哇琳 Π3 - F(根據前述流程I製備）以產生7_氟基-6_[(7 一甲氧基D奎琳一 4一基）氧基]一 2 -甲基一 1_苯並咲喃_ 3 -羧酸1 1 3 — G。然後根據流程IV ( iii )加入6 -嗎福啉 -4-基吡啶—3-胺113-H，其商業上可得自BIONET， 以產生最後產物 7—氟基—6— [(7—甲氧基喹啉一 4 一基 )氧基]_2_甲基—N— (6—嗎福啉_4一基吡啶一 3 —基 )_1_苯並呋喃一3—羧醯胺113。 1H NMR ( DMSO- d3 * 400 MHz) δ : 10.05 ( 1H，s)
，8.56( lH，d，J=5.3Hz) ，8.40( lH，s) ，8.22( 1H « d » J = 9.1 Hz ) ，7.86( 1H，dd，J=9.0，1.9Hz)， 7.60( lH，d，J=8.6Hz) ，7.38-7.34 (2H，m) > 7.28 (1H，dd，J=9.1，2.5Hz) - 6.8 3 ( 1 H > d > J = 9. 1 Hz ) -6.43 ( 1H > d > J = 5.1Hz ) > 3.89 ( 3H - s ) - 3.65 ( 4H ，t，J= 5.0Hz) ，3.34 ( 4H，t，J = 5.0Hz ) ，2.66 ( 3H ，s ) 。HRMS(ESI) C29H26FN405 (M+H+) m/z:計算 値 529.1887;發現値：529.1888。分析値（C29H26FN405 -188- (185) (185)1331148 •1_01^〇)計算値：（：，63.73;}1，4.98;>4，10.25.發現 値：C， 63.49; Η， 4.75; N， 9.94。 實例1 1 4 7—氟基一6_[(7 —甲氧基哮啉一 4 一基）氧基]_2_甲 基_N_ (3_嗎福啉_4_基丙基）一1_苯並呋喃_3 — 羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例1 1 3所敘述和描述之方法 ，但其中使用適當胺（商業上可得自 ALDRICH )替代 1 13 - Η製備。 1H NMR ( DMSO- d3，400 MHz ) δ : 1Η NMR ( DMSO -d3，400MHz ) δ : 8.62 ( 1 Η > d，J = 5.3 Hz ) ，8.30( 1 Η > d > J = 9. 1 Hz ) ，8.20( lH，t，J=5.6Hz) ，7.64( lH，d，J=8.6Hz) ，7.46-7.39 (2H，m) > 7.34 ( 1H - dd，J=9.4，2.5Hz) ，6.50(lH，d，J=5.1Hz) > 3.96
(3H，s) ，3.58(4H，t，J=4.3Hz) > 3.46 - 3.30 ( 4H ，m ) ，2_68 ( 3H，s) ，2.61 ( 4 H，t，J = 6.6 H z )。 HRMS(ESI) C27H29FN305 (M + H+) m/z:計算値 .494.2091 ;發現値：494.2103.分析値· (C27H28FN3O5 1 -2H20 )，計算値：C，62.95 ; Η，5.95 ; -189- (186) (186)1331148 N，8.16。發現値：C，62.59; Η，5.56; N，8.09。 實例1 1 5 N —環丙基—2-甲基_6 — {[7_ ( 2_哌Π井一 1—基乙氧基 )鸣啉—4 —基]氧基}-1 一苯並呋喃_3_羧醯胺之製備
此化合物係使用類似於實例90所敘述和描述之$ & ，其中使用適當胺（商上得自 ALDRICH )取代甲胺(9〇 一 J)製備。
1H NMR ( 400 MHz，DMSO- D6) ¢5 ppm 0.54 ( m，2H )'0.65 (m> 2H) ，2.38(m，2H) ，2.66(m，4H)， 2.81 ( m 1 1 H ) > 3.12 ( m > 4 H ) > 4.19 (t； J=5.68Hzj 2H ) > 6.36 ( d > J = 5.3 1 Hz > 1 H ) > 7. 1 5 ( m . 2H )， 7.2 1 ( m，2H ) ，7.53 ( dd，J= 7.20，2.15Hz，1H)， 7.68 ( m > 1 H ) > 8. 1 4 ( m - 2H ) - 8.52 ( d - J= 5.3 1Hz > 1H) °LC/MS(APCI，正）：487.1 (M + H)。 。LC/MS ( APCI，正）：487.1 ( M + H)。 實例1 1 6 6 — {[7— (2，3 —二經丙氧基）〇奎啉一4 一基]氧基}—N， 2_二甲基—1_苯並呋喃一 3_羧醯胺之製備 -190- (187) (187)1331148
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
120毫克之N，2 —二甲基—6— ({7— [(2—酮基—1 ’ 3-二嚼茂院—4 —基）甲氧基]α奎琳-4 一基}氧基）—1 -苯並呋喃-3—羧醯胺116~Α(如實例11〇中製備）於 室溫下以20% NaOH(0_5毫升）在MeOH(2毫升）中 處理1小時。然後以EtOAc萃取該溶液。濃縮之殘餘物 藉由使用10 — 40%CH3CN/H2O之HPLC純化30分鐘以 產生6-{[7— (2，3-二羥丙氧基）喹啉一 4 一基]氧基} —N，2 —二甲基一1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺116。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - D6 ) δ ppm 2.57 ( s > 3H )> 2.76 ( d - J = 4.55Hz > 3H ) ，3.44(t，J=5.56Hz， 2H) ，3.82 (m，1H ) ，3.98 ( dd - J = 10.11 - 6.32Hz，
1 H ) ，4.13 ( dd，J = 10.11 > 4.04Hz > 1H ) ，4.68 ( t，J =5.68Hz，1H ) ，4.99 ( d > J = 5.05Hz » 1H ) ，6.37 ( d ，J = 5.3 1Hz « 1 H ) ，7.16 ( dd » J = 8.46 · 2.15Hz > 1H ) ，7.24 ( dd，J= 9.10，2.53Hz， 1H) ，7.33 ( d > J = -191 - (188) 1331148
2.53Hz，1H) ，7.56(d，J=2.02Hz，lH) ，7.78(d，J -8.34Hz > 1 H ) ，7.92(m，1H ) ，8.17(d，J = 9.09Hz ，1 H ) ，8.52 ( d ^ J=5_31Hz，1 H ) 。LC/MS(APCI， 正）：423.0 ( M + H ) o 實例1 1 7 N — [5_ (胺甲基）吼陡_2—基]_6_[(7 —甲氧基鸣啉 —4 —基）氧基]一 2 -甲基—1—苯並D夫喃—3 —殘酿胺之 製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
NC
117-A NH2
1.BH3-THF(7 eq.),rt1h 2.HCI
(Boc)20 THF— 86% 117-B
Boc、
NH2 117-C
HATU, 75C 2. 50% TFA IN CH2CI2 ri 2h
於0°C下1M BH3—THF(294毫升，294毫莫耳）的 溶液（如在 J.Org. Chem_, Vol. 38，No. 5，1 9 73 中製備） -192- (189) (189)1331148 加到6 —胺基菸鹼腈1 17 — A ( 5.0克，42毫莫耳）的溶液 。反應在室溫下攪拌1小時。反應混合物然後慢慢地倒進 冰水內。加入1〇〇毫升4N HC1且攪拌20分鐘。溶液以 NH4OH是鹼化到約1 1之pH，然後濃縮。THF ( 3 00毫升 X 2 )加至混合物接著加入固體KOH (過量）。攪拌懸浮 液。藉由過濾收集THF層和濃縮以產生5 — （胺甲基）吡 啶—2 —胺 117-B(4.3 克）。 117- B (4 克，32.5 毫莫耳）、（Boc) 20(7 克， 3 2.5毫莫耳）和Et3N ( 6.5克，64.5毫莫耳）在THF ( 150毫升）中的溶液在室溫下攪拌過夜。藉由矽膠色層分 析法（0—5% MeOH/CH2Cl2)單離2.1克的（6-胺基 吡啶一3-基）甲基胺基甲酸三級一丁基酯117— C。 117— C與6 — [(7 -甲氧基D奎啉一4 一基）氧基]一 2 一甲基一 1-苯並呋喃一3 -羧酸117-D(如前述討論之 流程II製備）偶合。在處理之後混合物以在CH2CI2中的 5 0% TFA處理以產生N— [5-（胺甲基）吡啶_ 2_基]— 6 — [(7 —甲氧基[]奎啉_4 一基）氧基]甲基一 1—苯 並呋喃一3_羧醯胺117—E。 Ή NMR ( 400 MHz > DMSO - D6 ) δ ppm 2.65 ( s，3H )'3.93 ( d > J = 1 0.6 1 Hz > 3H ) ，4.02(q，J=5.56Hz， 2H ) > 6.70 ( d > J = 6.32Hz > 1 H ) > 7.30 (dd> J=8.59> 2.02Hz，1 H ) ’ 7.47 (m，2H) ，7.75 (d，J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.8 1 ( d > J = 8.34Hz > 1 H ) ，7.89 ( dd > J= 8.59 - 2.27Hz > 1H ) ，8.17(m，4H) ，8.39(m，lH) » 8.79 -193- (190) 1331148 (d > J = 6.06Hz - 1 H ) ，10.74 (s，1H) -LC/MS( APCI，正）：45 5.1 ( M + H )。 實例1 1 8 N — [6—(胺甲基）吡啶一 3 —基]一 6_[(7 —甲氧基D奎啉 _4 一基）氧基]_2_甲基—1_苯並呋喃_3_羧醯胺之 製備
118 o 此化合物係根據類似於實例 117 所敘述和描述之方法 使用適當起始物質製備。 Ή NMR ( 400 MHz，DMSO - D6 ) δ ppm 2.65 ( d，J = 8.84Hz，3Η ) ，3.94 ( s，3H )， 4.1 3 ( m ' 2H )， 6.65 ( d，J =6.06Hz > 1 Η ) > 7.3 1 ( dd ，J =8.46 ，2.15Hz - 1 H )， 7.45 ( m ，3H ) ，7.76 ( d， J = 2.02Hz ，1 H ) ，7.86 (d ，J = 8.59Hz，1H ) - 8.15 ( dd ，J = 8 . 34，2. 53Hz， 1H ) -8.22 (m，2 H ) ，8.36 ( d， J = 9. 1 0Hz > 1 H )， 8.78 (d，J = 6.06Hz，1H ) ，8.9 1( d，J = 2.53Hz ，1 H ) ，10 .41 ( s > 1 H ) 。LC/ MS ( APCI ，正） ·· 45 5.1 (M + H 〇 實例1 1 9 -194- (191)1331148 4_{[4一 （{2-甲基—3—[(甲胺基）羰基]一 1—苯並咲 喃—6 -基}氧基）鸣啉—7-基]一氧基} 丁酸之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
6 - [(7—羥基I]奎啉一 4 一基）氧基]-N，2 —二甲基 -1-苯並呋喃-3-羧醯胺119-A(200毫克，0.57毫 莫耳）、4 -溴丁酸甲酯（155毫克，0.85毫莫耳）和 Cs2C03 (433 毫克，1.14 毫莫耳）在 CH3CN(4 毫升）/ DMF(1毫升）之混合溶劑中的溶液加熱至65°C過夜。反 應混合物以EtOAc萃取，濃縮和溶解在5毫升之MeOH。 IN NaOH ( 1毫升）加至溶液中。溶液於室溫下攪拌2小 時和然後加熱至60°C經2小時。溶液以Ac0H酸化至約6 之pH和以EtOAc萃取。濃縮之殘餘物藉由使用20—60% CH3CN/H20經30分鐘之HPLC純化以產生4 — {[4—( -195- (192) (192)1331148 {2 —甲基一 3 — [(甲胺基）羰基]-1 一苯並呋喃一 6_基} 氧基）曈啉一 7—基]氧基} 丁酸119» 1H NMR ( 400 MHz，DMSO - D6 ) δ ppm 2.27 ( m，2H )，2.69(t，J=7.20Hz，2H) ，2.88(s，3H) > 3.06 ( d > J = 4.55Hz - 2H ) ，4.42(t，J=6.44Hz，2H) > 6.67 (d > J = 5.3 1 Hz > 1 H ) ，7.47 ( dd > J= 8.46，2.15Hz， 1 H ) ，7.53 ( dd > J=9.22，2.40Hz，1 H ) ，7.63 ( d - J =
2.53Hz，1H ) ，7.86 ( d > J = 2.27Hz » 1 H ) ，8.08 ( d > J =8.34Hz > 1H ) ，8.22 ( d » J=4.55Hz，1H ) ，8.47 ( d ，J = 9.10Hz > 1 H ) ，8.82 (d，J = 5.3 1 Hz > 1 H ) ，12.41 (s，lH) °LC/MS(APCI，正）：435.1 (M + H)。 實例1 2 0 { [4 _ ({2 -甲基一 3—[(甲胺基）羰基]—1—苯並呋喃 一 6_基}氧基）喹啉一 7—基]氧基}乙酸之製備
此化合物係根據類似於實例11 9所敘述和描述之方法 ，除了使用2—溴乙酸酯代替4一溴丁酸甲酯之外製備。 'H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM - D ) δ ppm 2.72 ( s，3H) > 3.04 ( d > J = 4.04Hz > 2H ) ，4.85(s，2H)， 6.56 (m，1 H ) ，7.15 (dd，J = 8.59 > 2.02Hz > 1H ) ’ -196- (193) (193)1331148 7.32 ( d，J = 2.02Hz > 1 H ) ，7.39 ( m - 1H ) ，7.47 ( dd ，J - 9.3 5 > 2.27Hz > 1 H ) ，7.55 ( d - J=2_27Hz，1 H ) ，7.83 ( d > J= 8.34Hz > 1H ) ，8.38 (m，1 H ) ，8.5 4 ( m -1 H ) °LC/MS(APCI，正）：407.0(M + H)。 實例1 2 1 N — （4，6 -二甲基吡啶一 2—基）一2 -甲基一6— {[7- (2—吡咯啶_ 1 一基乙氧基）喹啉一 4一基]氧基}_ 1—苯 並呋喃_ S _羧醯胺之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。 -197- (194)1331148
121-D 121-E
121-G h3c V\-ch3 V
ch3 ch3 HATU, DMF
121 h2n- 6_{[7_ (苯甲氧基）喹啉_4 —基]氧基}一2—甲基 —1—苯並呋喃—3_羧酸甲酯121—C(9.38克）在TFA (1 00毫升）中之溶液加熱至回流經2小時。藉由在真空 下蒸發除去TFA。殘餘物以 EtOAc萃取，洗滌（飽和 NaCl )，經過MgS04乾燥和濃縮。藉由使用在CH2C12中 之5% MeOH的矽凝膠色層分析法純化6_ [ ( 7_羥基D奎 啉一 4_基）氧基]一 2_甲基_1 一苯並P夫喃一3_殘酸甲 酯 121 - D ( 6.4 克）。 K2C03 (5克，35.8毫莫耳）和二溴甲烷（2.7克， -198- (195) (195)1331148 14.3毫莫耳）加至6-[(7_羥基喹啉一4_基）氧基]—2 -甲基一1—苯並呋喃一3 -羧酸甲酯121— D(2.4克， 7.2毫莫耳）在DMF (20毫升）之溶液。反應混合物在室 溫下攪拌過夜。管柱色層分析法產生6 — {[7 —（ 2 —溴乙 氧基）D奎琳—4 一基]氧基}— 2-甲基一1 一苯並咲喃—3 — 羧酸甲酯121— Ε(1·5克）。化合物121— E(750毫克） 和吡咯啶（3 5 1毫克）在DMF ( 3毫升）中之溶液加熱至 60 °C經45分鐘。反應混合物以EtO Ac萃取。藉由使用5 %MeOH/CH2CI2之矽凝膠色層分析法純化2 —甲基—6 — {[7_ (2_批略卩定一1—基乙氧基）卩奎琳_4_基]氧基}一 1 一苯並呋喃-3—羧酸甲酯121— F(li〇毫克）。化合物 121-F(110毫克）以在 MeOH(l毫升）中之 20% NaOH ( 1毫升）處理過夜。反應混合物以AcOH酸化和以 EtOAc萃取。藉由使用0 — 10%Me〇H在CH2C12之矽凝膠 色層分析法純化殘餘物以產生2 -甲基一 6 - { [7 — ( 2 —吡 咯啶_1_基乙氧基）喹啉一 4 —基]氧基}一1 一苯並呋喃 —3 —羧酸 121— G(100 毫克）。 1 21 - G ( 43毫克）、4，6 -二甲基吡啶-2—胺（25 毫克）、HATU (132毫克）和Et3N(47毫克）在DMF( 2毫升）中之溶液加熱至70 °C經4小時。藉由TLC看到 小量之產物。使反應在室溫下另靜置 48小時。藉由 HPLC ( 20 - 60% CH3CN/ H2〇 > 0.1% AcOH 經 30 分鐘 )純化反應混合物以產生N_ (4，6 —二甲基吡啶一 2 — 基）_2—甲基一 6_{[7-（2_吡咯啶一1—基乙氧基） -199- (196) (196)1331148 曈啉-4-基]氧基}-1 一苯並呋喃-3 -羧醯胺121。 'H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM - D ) <5 ppm 1.87- 1.97 ( m > 4 H ) ，2.38(s，3H) ，2.45(s，3H) > 2.82
(s，3H) * 2.79- 2.89 (m> 4H) > 3.08 - 3.20 ( m > 2H )，4.35(t，2H) ，6.45(d，J=5.31Hz，lH) > 6.80 ( s，1 H ) ，7.21 (dd，J = 8.46 > 2.15Hz - 1 H ) ，7.29 ( dd ，1H ) ，7.33 ( d，J = 2.02Hz，1H ) ，7.43 ( d，J = 2.53Hz > 1 H ) ，7.9 1 ( d，J= 8.34Hz，1 H ) ，8.00 ( s - 1 H ) ，8.28(d，J=9.35Hz，2H) ，8.60(d，J=5.31Hz ，1H ) °LCMS: ( APCI ) m/z(M+l) 537.1 HRMS (觀 察）537.2492 (計算）537.2497。質量誤差- 0.92 ppm 實例1 2 2 2 —甲基一6_{[7— （2_嗎福啉一 4 一基乙氧基）曈啉一4 —基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3_羧酸甲酯之製備
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
'H NMR ( 400 MHz > CHLOROFORM - D ) 5 ppm 2.77- -200- (197) 1331148 2.82 ( m > 3H ) ，2.82-2.95 (m，3H) ，3.03-3.18 (m > 3 H ) - 3.82 - 3.94 ( m > 4H ) ，3.95-4.01 (m，3H) ，4.42 — 4.55 ( m > 2H ) ，6.54 ( d > J=5_81Hz，1 H ) ’ 7.16 ( dd，J = 8.59 > 2.02Hz，1 H ) ，7.30 ( d，J=2.53Hz ，1H) ，7.36(d，J=4.55Hz，lH) ，7.73(s，lH)， 8.06 ( d - J = 8.59Hz > 1H ) ，8.35 ( d - J=9.35Hz，1 H ) ，8.57 ( d，J = 6.06Hz，1 H ) ，LCMS ： ( APCI ) ，m / z (M+ 1 ) 463.1。 實例123 6— ({7-[2 -羥基一 3-(甲胺基）丙氧基]喹啉一 4 —基 }氧基）_N，2_二甲基_1 一苯並呋喃_3 —羧醯胺之製 備
,ch3 •NH
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
6— [(7-羥基喹啉_4 一基）氧基]_N，2 —二甲基 —1_苯並呋喃—3—羧醯胺123— A(1克，2.9毫莫耳） 、2 —(溴甲基）環氧乙烷（467毫克，3.4毫莫耳）和 -201 - (198) (198)1331148
Cs2C03( 1.4克，4.2毫莫耳）在CH3CN(25毫升）之溶 液加熱至65 °C經3小時。以EtO Ac萃取溶液。N，2 -二 甲基_6_{ [7 _(環氧乙烷一 2—基甲氧基）D奎啉一 4 一基 ]氧基}一1—苯並呋喃_3 -羧醯胺123— B(l.l克）藉由 使用在〇112(：12中的1-5% MeOH之矽凝膠管柱單離。 甲胺在MeOH(lN，1毫升）之溶液加至123 - B(150毫 克，0.35毫莫耳）在THF ( 5毫升）之溶液。溶液加熱至 65°C經 2小時。粗產物藉由 HPLC(10-40%CH3CN/ H20經30分鐘）純化以產生6—（ {7 - [2 —羥基一 3_ ( 甲胺基）丙氧基]喹啉一4 -基}氧基）一 N，2—二甲基一1 一苯並咲喃一 3 —錢釀胺123。 'H NMR ( 400 MHz，溶劑）5 ppm 1.80 ( s，3H)， 2.5 6(s，3H) > 2.88 ( s - 3H ) ，3.03(m，2H) » 3.21 (m，3H) ，4.10(m，2H) > 4.2 2 ( m 1 1 H ) 1 6.42 ( m ，1 H ) ，7.09 ( dd > J = 8.46 - 2.15Hz > 1H ) ，7.28 ( m > 3H ) ，7.74 ( d，J = 8.59Hz，1 H ) ，8.23 ( m，1 H )， 8.44 ( d，J = 5.3 1Hz > 1H ) 。LC/MS ( ACPI，正）： 436.1 ( M + H )。 實例1 2 4 4— {[4 _ ({2 -甲基_3—[(甲胺基）羰基]一 苯並呋 喃_6—基}氧基）曈啉一 7—基]氧基}丁酸甲酯之製備 -202- (199) (199)1331148
此化合物係根據下文所敘述和描述之合成流程製備。
1H NMR ( 400 MHz，DMSO - D6 ) δ ppm 2.03 ( m，2H )> 2.49 ( t > J = 7.20Hz > 2H ) ，2.59(s，3H) ，2.76( d - J = 4.55Hz > 3H ) > 3.56 ( s > 3H ) > 4.17 ( t > J = 6.19Hz，2H ) ，6.62 (d，J = 6.06Hz > 1 H ) ，7.24 ( dd > J = 8.59 > 2.02Hz > 1 H ) ，7.40 ( d > J=11.87Hz，1H )，
7.41 (s，lH) ，7_66(d，J=l_77Hz，lH) ，7.83(d，J =8.3 4Hz > 1 H ) - 7.93 ( m > 1 H ) - 8.34 ( d > J = 8.84Hz ，1H) > 8.72 ( d > J = 6.06Hz > 1 H ) °LC/MS(ACPI， 正）：450.1 (M + H)。 實例1 2 5 7_甲氧基_4一 （2_甲基—苯並呋喃-6-基氧基）_口奎 啉之製備 -203 - (200) 1331148
此化合物係根據下述合成流程製備。 BB「3i CH2CI2 H3CCT-5°C - 0°C H0_
於一5。(：下BBr3(24毫升的在CH2C12中之1M BBr3 ，16.28毫莫耳）加到 6-甲氧基一 2—甲基一苯並呋喃 125 — A(1.76克，10.85毫莫耳）在45毫升CH2C12中的 攪拌溶液。使反應加溫到〇 °C和在該溫度下攪拌1 . 5小時 。反應倒進冰及飽和NaHC03水溶液的混合物內，和分開 該等層。水層以 CH2C12再萃取。乾燥（MgS04 )合併之 有機層和在減壓下濃縮到棕色油。殘餘物在矽凝膠上以 CH2C12溶析進行色層分析以產生872毫克（54%)之6 — 羥基—2 -甲基-苯並呋喃125-B=C9H802之分析計算 値：C，72.96; H，5.44。發現値：C，72.72: Η，5.43。
1H NMR ( 400 MHz > DMSO - D6 ) <5 ppm 9.3 1 ( s > 1H )> 7.24 ( d > J = 8.34Hz · 1 H ) ，6.81(d，J=1.77Hz，
1 H ) ，6.64 (dd，J = 8.34 > 2.02Hz > 1H ) ，6.38 (s，1 H )> 2.3 5 ( s > 3H )。 -204- 1331148
碳酸鉋（320毫克，0.98毫莫耳）加到4一氯基一 7 — 甲氧基一D奎啉125— C(76毫克，0.39毫莫耳）和6 —羥 基—2 —甲基-苯並呋喃125— B (58毫克’ 0.39毫莫耳 )在1 . 5毫升中的除氣溶液。反應混合物於1 3 0 °C下加熱 1.5小時，冷卻，倒進飽和NaCl溶液中，以 EtOAc和 Et20萃取。合倂之萃取物再次以飽和NaCl水溶液洗滌， 乾燥（MgS04 )，和在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上以9 %到10%的EtOAc在CH2C12的梯度溶析進行色層分析。 以此方式製備7—甲氧基一 4_ (2_甲基—苯並呋喃一 6 -基氧基）一喹啉125(70毫克，58%)之黃色固體。 1H NMR ( 400 MHz > DMSO - D6 ) <5 ppm 8.57 (d，J =
5.05Hz，1 H ) ，8.23 ( d，J = 9.35Hz，1H ) ，7.62 ( d > J =8.3 4 H z > 1 H ) ，7 · 5 2 ( d，J = 1 . 7 7 H z，1 H ) » 7.4 0 ( d ，J = 2.53Hz > 1 H ) ，7.28 ( dd > J = 9.09 > 2.53Hz，1H ) ，7.11 (dd’ J = 8.34 > 2.02Hz’ 1 H ) > 6.65 (s，1H )， 6.41 (d’ J = 5.31Hz > 1H ) > 3.93 (s’ 3 H ) ，2.46( s， 3H )。 此化合物的生物活性以下列化驗結果指示：FLVK : 68%抑制作用@luM; FGF: 32%抑制作用微米。也 參見表1中所示結果。 -205- (202)1331148 實例126 4 一 （2—甲基_苯並呋喃_6 —基氧基）一 啉-4 -基-乙氧基）-D奎啉126之製備 CH3
126 7 2 _嗎福 〇 此化合物係根據下述流程製備。
〇 使用實例1 25所示之一般步驟，使用6 -羥基-2 -甲基一苯並呋喃126— A和7_苯甲氧基一 4 —氯基一喹啉 126—B，製備 7—苯甲氧基一4— (2_甲基—苯並咲喃一 6—基氧基）_喹啉126—C，82%產率。
1Η N M R ( 4 0 0 MHz，DMSO — D6) δ ppm 8.56 ( d > J — 5.31Hz > 1H ) ，8.24 ( d > J = 9.3 5Hz > 1 H ) ，7.62 (d，J =8.34Hz， 1H ) ，7.46 - 7.5 7 ( m > 4H ) ，7.42 ( t，J = 7.33Hz， 2H )， 7.29 - -7.39 ( m ，2H )， 7.11 ( dd， J 8.46，2.15Hz， 1H ) ，6.64 ( s ，1 H ) ，6.42 ( d ， J 5.31Hz， 1 H )， 5.31( s，2H )， 2.45 ( s ’ '3H)。 -206 - (203)1331148
CH3 TFA,回流
HO
126-C 126-D 7 —苯甲氧基一4— (2—甲基一苯並呋喃一 6 —基氧基 )—喹啉126—C(349毫克，0_91毫莫耳）在TFA(1_5 毫升）中的溶液加熱到回流經2小時。在減壓下除去揮發 性物質，殘餘物溶解在EtOAc中，及用飽和NaHC03水溶 液然後鹽水連續地洗滌。乾燥（MgS04)有機層和在減壓 下濃縮。殘餘物與TB ME —起硏磨且沒有進一步純化作用 而使用於下一個步驟中。
126-D 126
4— (2 -氯基—乙基）_嗎福啉鹽酸鹽（153毫克， 0.82毫莫耳）和碳酸絶（537毫克，1.65毫莫耳）在 CH3CN ( 2毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌1小時。加入 在CH3CN(2毫升）中的4— (2 —甲基一苯並呋喃-6 — 基氧基）一喹琳-7—醇126-DC 120毫克，0.41毫莫耳 )且反應加熱到回流經2小時。冷卻嫩黃色反應，倒進鹽 水內，和以EtOAc萃取（2次）。合倂之有機層以鹽水洗 滌，乾燥（MgS04 )，和在減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠 上以在EtOAc/CH2Cl2(l: 1)中的10%MeOH溶析進行 -207- (204) (204)1331148 色層分析。此產生微不純的物質，其以HPLC再純化而產 生110毫克（42%)之4— (2 —甲基一苯並呋喃一6-基 氧基）—7—(嗎福琳_4 一基一乙氧基）一 D奎啉126的雙 T F A 鹽。 1H NMR ( 400 MHz，DMSO — D6 ) 6 ppm 9.77 - 1 0.27 (
電峰，2Η) ，8.85(無，11〇 ，8.76(d，J=5.56Hz，lH )，8.42 ( d，J = 9.09Hz，1 H ) ，7.6 8 ( d，J = 8 · 3 4 H z， 1H ) > 7.56 ( d * J = 2.27Hz > 1 H ) ，7.47(d，lH)， 7.17 (dd，J = 8.34 · 2.02Hz > 1 H ) ，6.61-6.73 ( m > 2H )，4.60 ( d > J = 4.29Hz > 2H ) ，3.06-4.18 ( m > 1 OH ) 1 2.38-3.49 (n> 3H)。 此化合物的生物活性以下列化驗結果指示：FLVK : Ki = 32 nM ； FGF ： 38% 抑制作用 @1/ζΜ。 生物測試-酵素化驗 因生長因子例如VEGF、FGF和其他之細胞增生的刺 激係依賴每個其個別受體的酪胺酸激酶的自磷酸化作用的 誘發。因此，由這些生長因子誘發之蛋白質激酶抑制劑阻 斷細胞增生的能力直接與其阻斷受體自磷酸化作用的能力 有相互關係。爲了測量化合物的蛋白質激酶抑制活性’設 計下列構成。 (i)用於化驗之VEGF—R2構成： 此構成測定測試化合物抑制酪胺酸激酶活性的能力。 -208- (205) (205)1331148 缺乏激酶插入區的68個殘基之50個中央殘基之人類血管 內皮生長因子受體 2( VEGF — R2 )的細胞溶質（ cytosolic)區之構成（VEGF—R2D50)表現於巴氏病毒/ 昆蟲細胞系統。全長VEGF—R2的1356個殘基，VEGF — R2D50包含殘基806— 939和990 - 1171，和也爲在相對 於野生型VEGF— R2之激酶插入區的一點突變（E990V) 。純化構成之自磷酸化作用係藉由在4 mM之濃度’在3 mM ATP 和 40mM MgCh 在 100mM HEPES 存在下，pH 7.5 ，包含5%甘油及5mM DTT，於4°C 2小時完成。在自 磷酸化作用之後，此構成已顯示具有基本上等於野生型自 磷酸化激酶區構成之催化活性。參見Parast等人，生物化 學，37，1 6788 - 1 680 1 ( 1 998 ) ° (ii )用於化驗之FGF_ R1構成： 使用從內源性甲硫胺酸殘基456開始到谷胺酸鹽766 之巴氏病毒載體表現系統表現人類FGF-R1的細胞內激 酶區，根據Mohammadi等人之殘基編號系統-Mol.Cell· Biol.，16，977 - 989 ( 1996)。此外，構成也具有下列3 個胺基酸取代：L457V、C488A和C584S。
實例A VEGF- R2化驗：偶合光譜測定（FLVK- P)化驗 從ATP製備ADP，其陪伴磷醯基轉移，結合使用磷 酸嫌醇丙酮酸醋（phosphoenolpyruvate) (PEP)及具有 -209- (206) 1331148
丙酮酸鹽激酶（pK )和乳酸脫氫酶（LDH )的系統之 NADH的氧化作用。NADH的氧化作用藉由使用Beckman DU 650分光光度計追蹤在340奈米（e34Q=6.22公分 mM_ 1 )之吸光度的減少來監測。磷酸化VEGF— R2D50 ( 在下表中指示爲FLVK-P)之化驗條件如下：ImM PEP ;250 mM NADH; 50單位之LDH /毫升；20單位之PK / 毫升；5 mM DTT; 5.1 mM 聚（EqY,) ； 1 mM ATP ； 和在 200 mM HEPES 中的 25 mM MgCl2，pH 7.5。未磷酸 化VEGF — R2D50 (在表中指示爲FLVK )之化驗條件如下 :ImM PEP; 250 mM NADH; 50 單位之 LDH / 毫升；20 單位之 PK / 毫升；5 mM DTT; 50 mM 聚（E4Yi) :3 mM ATP;和在 200 mM HEPES 中的 60 mM MgCl2 和 2 mM MgCl2，pH 7.5。化驗以5到40 nM酵素起始。Ki値 係藉由測量在改變濃度之測試化合物存在下之活性測定。 於50 nM之百分比抑制作用（％抑制作用@ 50nM )以吸 光度爲時間之函數的複線性回歸分析（linear least-squares regression analysis) 決定。 該等結 合抑制 作用適 合於如Morrison所述之程式。該等數據使用Enzyme K i n e t i c a n d K a 1 e i d a g r a p h 軟體分析》 實例B F G F - R化驗 如上VEGF _ R2所述進行光譜測定化驗，除了下列濃 度的變化以外·_ FGF— R=50 nM，ATP=2 mM，和聚（ -210- (207) (207)1331148 E4Y 1 ) = 1 5 mM。
實例C HUVEC + VEGF增生化驗 此化驗測定測試化合物抑制生長因子-刺激之人類臍 靜脈內皮細胞（”HUVEC")的增生之能力。HUVEC細 胞（通道3— 4，Clonetics公司）在T75燒瓶中解凍於 EGM2培養基（Clonetics公司）。24小時之後將新鮮 EG M2培養基加至該等燒瓶中。四或五天之後，將細胞暴 露在另一培養基（補充10%胎牛血淸（FBS) ，60毫克 /毫升內皮細胞生長補充物（ECGS )，和0.1毫克/毫 升肝素之F12K培養基）。指數成長的HUVEC細胞使用 於之後的實驗中。一萬到一萬二千個HUVEC細胞移植入 在96-井盤的100毫升的富培養基（上述）。該等細胞 允許附在此培養基上24小時。培養基以抽取移除及然後 將 1〇5 毫升飢餓（starvation )培養基（FI 2K + 1 % FBS )加至每個井中。在24小時之後，1 5毫升的測試劑溶解 在飢餓培養基中的1% DM SO中或此媒液單獨地加進每 個處理井中；最後的DMS0濃度爲0.1%。一小時之後， 3〇毫升之在飢餓培養基中的VEGF(30奈克/毫升）加 至所有的井中，除該等包含未處理的控制組之井外；最後 的V EG F濃度爲6奈克/毫升。細胞的增生在以MTT染 料還原作用之後72小時定量，此時細胞暴露於MTT染料 還原作用MTT ( Promega公司）4小時。染料還原作用 -211 - (208) (208)1331148 以加入停止溶液（Proniega公司）停止和在96 —井分光 光度計盤讀計上於5 9 5奈米測定吸光度》 實例D 老鼠PK化驗 使用下列的實驗分析藥物在老鼠中的藥物動力學（例 如，吸收和消除）。測試化合物調配成在3 0 : 7 0 ( P E G 400 :酸化的H20 )媒液中之懸浮液。此溶液以50毫克/ 公斤口服地（P · 〇 .)和腹膜內（i. p .)投予到二個B 6雌鼠 之分開組別（η = 4 )。在時間點：0小時（劑量前）、〇 · 5 小時、1 · 0小時、2 · 0小時和4 · 0小時劑量後經由軌道出血 收集血液樣品。血漿係藉由於2 5 0 0 rpm離心5分鐘從每 個樣品獲得。藉由有機蛋白質沈澱方法從血漿萃取測試化 合物。每次出血，50微升的血漿與1.0毫升的乙腈合倂， 旋渦攪拌2分鐘。然後於4000 rpm旋轉15分鐘以沈澱蛋 白質和萃取出測試化合物。然後，乙腈上淸液（包含測試 化合物之萃取物）倒進新試管內且於N2氣體的蒸氣下在 熱板（25 °C)上蒸發。將125微升之流動相（60:40, 0.02 5 Μ NH4H2P〇4+ 2.5毫升/升TEA :乙腈）加至包含 乾測試化合物萃取物之每支試管中。測試化合物藉由旋渦 再懸浮於流動相中及藉由於4000 rpm離心5分鐘除去更 多蛋白質。每個樣品倒進在具有UV檢測之Hewlett Packard 1100系列HpLCHPLC的用於分析測試化合物之 安飯內。從每個樣品，95微升注射在Phenomenex- -212- (209) (209)1331148
Prodigy逆相〇 — 18，150x3.2毫米管柱上和以45 — 50% 乙腈梯度進行溶析1 0分鐘。藉由比較使用已知濃度之以 上述方法從血漿樣品萃取的測試化合物之標準曲線（峰面 積對濃度微升/毫升）測定測試-化合物血漿濃度（微克 /毫升）。連同標準和未知者一起，進行三組之品質控制 組（0.25微克/毫升、1.5微克/毫升和7.5微克/毫升 )(n=4)以確定分析的一致性。標準曲線具有R2>〇.99 和品質控制組全部在他們的預期値之1 〇 %內。使用 Kalidagraph軟體繪圖定量測試樣品以視覺上顯示及他們 的藥物代謝動力參數使用WIN N0NLIN軟體決定。
實例E 人類肝微粒體（HLM)化驗 化合物在人類肝微粒體中的代謝藉由如下之LC_ MS 分析化驗步驟測量。首先，解凍人類肝微粒體（HLM )且 以冷1 00 mM磷酸鉀（ΚΡ04 )的緩衝液稀釋到5毫克/毫 升。適當量的ΚΡ04緩衝液，NADPH —再生溶液（包含Β _ NADP、葡萄糖-6 -磷酸、葡萄糖一 6 -磷酸酶及 MgCl2)和HLM在13x100毫米玻璃試管中於37°C預培 養1 〇分鐘（每個測試化合物3支試管一三個一組）。測 試化合物（5 // Μ最後）加至每管以起始反應和藉由溫和 旋渦混合，接著於37°C培養。在t= 0，和2小時，從每 培養管移出25 0 -微升樣品至分開之包含1毫升冰-冷卻 的乙腈與〇.〇5 Αί Μ利血平（reserpine )的I2x 7 5 毫米玻 -213- (210) (210)1331148 璃管中。樣品於4000 rpm離心2〇分鐘以沈澱蛋白質和鹽 (Beckman A11 e g r a 6 K R，S / N A L K 9 8 D 0 6，# 6 3 4 )。上 淸液轉移到新12x75毫米玻璃管中和藉由Speed-Vac離 心真空蒸發器蒸發。樣品再恢復於200微升0.1%甲酸/ 乙腈（90/ 1 0 )中且激烈地旋渦到溶解。該等樣品然後轉 移至分開之聚乙烯微離心管中且在14000xg和離心1〇分 鐘（Fisher Micro 14，S/N M00 1 75 80 )。對於在每個時 間點（0和2小時）之每個重複（# 1 - 3 )，每個測試化 合物的等分樣品合倂至單一 HPLC安瓿LC — MS分析插入 物中（總計6個樣品），其係如下所述。 合倂的化合物樣品被注射至LC 一 MS系統（其由 Hewlett-Packard HP1100 兩極管排列 HPLC和操作於正 電動噴霧模態之Micromass Quattro II三倍四倍質量分光 計（明確地規劃以掃描每個測試化合物分子的離子）組成 )內。在每個時間點積分每個測試化合物峰。對於每個化 合物，平均在每個時間點（η = 3 )的峰面積，和此於2小 時之平均峰面積除在時間〇小時之峰面積以獲得於2小時 殘餘之百分比測試化合物。
實例F 在PAE — KDR細胞化驗中之KDR ( VEGFR2 )磷酸化作用 此化驗測定測試化合物抑制KDR在豬主動脈內皮（ PAE) _KDR細胞中的自磷酸化作用之能力。在此化驗中 使用過表現人類KDR細胞。該等細胞以補充10%胎牛血 -214- (211) (211)1331148 淸（FBS)和400微克/毫升G418的Ham氏F12培養基 培養。三萬細胞種在96 -井盤之各井中之75毫升的生長 培養基和允許於3 7 °C附著6小時。細胞然後暴露於飢餓 (starvation)培養基（補充 0.1% FBS 之 Ham 氏 F12 培 養基）1 6小時。飢餓週期結束之後，1〇毫升之測試劑（ 在飢餓培養基中的5% DMSO)加入該等測試井中及1〇 毫升媒液（在飢餓培養基中的5% DMSO)加進該等控制 井內。在每個井中之最後DMSO濃度爲0.5%。盤於37°C 培養1小時及該等細胞然後在2mM Na3V〇4存在下以500 奈克/毫升VEGF ( R & D系統商品）刺激8分鐘。該等 細胞以在HBSS中之1mm Na3V04洗滌一次且藉由每井加 入5 0毫升溶解緩衝液溶解。一百毫升的稀釋緩衝液然後 加入每個井和稀釋的細胞溶解產物轉移到 96 -井 goat ant-rabbit塗佈的盤盤（皮爾斯適品），其以兔子抗人類 抗-flk-1 C— 20抗體（Santa Cruz適品）預塗佈。該等 盤在室溫下培養2小時和以在PBS中的1 % Tween 20洗 滌七次。稀釋HRP-PY20(Santa Cruz商品）和加至盤中 經3 0 -分鐘培養。然後再次洗滌該盤和加入TMB過氧化 物酶受質（Kirkegaard & Perry商）經10 —分鐘培養。 —百毫升的0.09N H2S〇4加進96 -井盤之每井內以停止反 應。藉由於45 0奈米讀取之分光光度計評估磷酸化作用狀 態。IC50値藉由使用四-參數分析之曲線計算。
實例G -215- (212) (212)1331148 在PAE-PDGFRB細胞化驗中之PAE-PDGFRb磷酸化作 用 此化驗測定測試化合物抑制PDGFRb在豬主動脈內皮 (PAE ) — PDGFRb細胞中的自磷酸化作用之能力。在此 化驗中使用過表現人類PDGFRb PAE細胞。該等細胞以補 充10%胎牛血淸（FBS)和400微克/毫升G418的Ham 氏F12培養基培養。二萬細胞種在96-井盤之各井中之 5 0毫升的生長培養基和允許於3 7 °C附著6小時。細胞然 後暴露於飢餓培養基（補充0.1% FBS之Ham氏F12培 養基）1 6小時。飢餓週期結束之後，10毫升之測試劑（ 在飢餓培養基中的 5% DMSO )加入該等測試井中及10 毫升媒液（在飢餓培養基中的5% DMSO)加進該等控制 井內。在每個井中之最後DMSO濃度爲0.5%。盤於371 培養1小時及該等細胞然後在2mM Na3V04存在下以1毫 克/毫升PDGF - BB(R &D系統）刺激8分鐘。該等細 胞以在HBSS中之1mm Na3V04洗滌一次且藉由每井加入 50毫升溶解緩衝液溶解。一百毫升的稀釋緩衝液然後加 入每個井和稀釋的細胞溶解產物轉移到96-井goat ant-rabbit塗佈的盤（皮爾斯），其以兔子抗人類 PDGFRb 抗體（Santa Cruz)預塗佈。該等盤在室溫下培養2小時 和以在PBS中的 l%Tween 20洗滌七次。稀釋只1^一 PY2 0 ( Santa Cruz)和加至盤中經30-分鐘培養。然後再 次洗滌該盤和加入TMB過氧化物酶受質（Kirkegaard & Perry )經10 —分鐘培養。一百毫升的0.0 9N H2S04加進 -216- (213) 1331148 96-井盤之每井內以停止反應。藉由於450奈米讀取之分 光光度計評估磷酸化作用狀態。IC5Q値藉由使用四-參數 分析之曲線計算。 化合物使用各種化驗之測試的結果槪述在表1中。 -217- (214)1331148
實例 FLVK Ki(nM) A=>1Onm B = -l-10nm C=<1nm NT =不測試 HUVEC + VEGF IC50(nM)AVG 1 NT NT 2 NT NT 3 NT NT 4 NT NT 6 B B 7 C NT 8 C C 9 C B 10 B B 11 B C 12 A Nt 13 C B 14 B B 15 B NT 16 A NT 17 NT NT 18 A NT 19 B B 20 A NT 2 1 NT NT 22 NT NT 23 A NT 24 B NT 25 NT NT 26 NT NT 27 A NT 28 NT B 29 C B 3 0 c NT -218- (215)1331148
實例 FLVK Ki(nM) A = > 1 Onm B = -1 - 1 0 n m C = < 1 n m NT =不測試 HUVEC + VEGF IC50(nM)AVG 3 1 B C 3 2 NT B 3 3 B NT 34 C B 3 5 NT C 3 6 B C 37 B C 3 8 B C 39 NT C 40 NT C 4 1 NT B 42 NT C 43 NT B 44 B C 45 B B 46 B C 47 B C 48 B B 49 A NT 50 B B 5 1 A B 52 B B 53 B B 54 A NT 5 5 A NT 56 A NT 5 7 A NT 5 8 NT NT 59 NT NT
-219- (216)1331148
實例 FLVK Ki(nM) A = > 1 0 n m B = -l-10nm C = < 1 n m NT =不測試 HUVEC + VEGF IC50(nM)AVG 60 A NT 6 1 A NT 62 NT A 63 NT C 64 NT B 65 NT NT 66 A B 67 B B 68 NT NT 69 NT B 70 NT NT 7 1 B NT 72 NT NT 73 B B 74 NT NT 75 A NT 76 A NT 77 A NT 78 A NT 79 A NT 80 A NT 8 1 A NT 82 A NT 83 C NT 84 B B 85 A NT 86 B B 87 A NT 88 B B -220- (217) 1331148 (217)
實例 FLVK Ki(nM) A = > 1 Onm B = - 1 -1 0 n m C = < 1 n m NT =不測試 HUVEC + VEGF IC50(nM)AVG 89 C NT 90 c NT 9 1 c Nt 92 c NT 93 c NT 94 c NT 95 c NT 96 c NT 97 c NT 98 c NT 99 NT NT 1 00 NT B 10 1 NT NT 1 02 NT NT 103 NT NT 104 NT NT 105 NT NT 106 NT NT 107 NT NT 108 NT B 109 NT A 110 NT NT 111 NT NT 112 NT NT 113 NT NT 114 NT NT 115 NT NT 116 NT NT 117 NT NT -221 - (218) (218)1331148 實例 FLVK Ki(nM) A=>1Onm B = -1 -1 0 n m C = <1nm NT =不測試 HUVEC + VEGF IC50(nM)AVG --- 118 NT NT ^ 119 NT NT 120 NT NT ----—^ 121 NT NT 1 22 NT NT ^^ 123 NT NT 1 24 NT NT ——* 125 NT NT 126 A NT L-— __調配物的實例 醫藥組成物可（例如 劑、膠囊、藥九、粉末、 )爲適合於口服投予的形式如錠 緩釋調配物、溶液、懸浮液、用 於非經腸道注射如滅菌溶液、懸浮液或乳液、用於局部投 予如軟膏或乳膏或用於直腸投予如栓劑。醫藥組成物可於 適合於精確劑量的單一投予之單位劑量形式。醫藥組成物 將包括習知藥劑載體或賦形劑和根據本發明之化合物作爲 活性成分。除外，可包括其他醫藥或藥劑試劑、載體、佐 -222- (219) (219)1331148 藥等。典型非經腸道投予形式包括活性化合物在滅菌水溶 液（例如，丙二醇或糊精水溶液）中的溶液或懸浮液。該 等劑量形式可合適地緩衝，如果需要。 適當的醫藥載體包括惰性稀釋劑或塡充劑，水和各種 有機溶劑。該等醫藥組成物，如果需要，可包含額外成分 例如調味劑、黏合劑、賦形劑和相似者。因此爲了 口服投 予，錠劑包含各種的賦形劑，例如檸檬酸可與各種崩散劑 例如澱粉、藻酸和某些錯合矽酸鹽和與結合劑例如蔗糖、 明膠和阿拉伯膠一起使用。額外地，潤滑劑例如硬脂酸鎂 、硫酸月桂酯鈉和滑石時常可用於製錠目的。相似類型之 固體組成物也可以軟和硬塡充明膠膠囊使用。較佳材料， 因此，包括乳糖或乳糖及高分子聚乙二醇類。當口服投予 需要懸浮液或酏劑時，在其中活性化合物可與各種的甜味 劑或調味劑、著色物質或染料和，如果需要，乳化劑或懸 浮劑，連同稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油，或其組 合一起組合。 以特定量之活性化合物製備各種醫藥組成物之方法爲 已知，或對熟習該技藝者爲顯而易知的。例如，參見 Remington's Pharmaceutical Sciences,出版公司，Easter, pa.，第 1 5 版（1 975 )。 典型之上述化合物可依照下列的一般例調配成醫藥組 成物。 實例I :非經腸道組成物 -223- (220) (220)1331148 爲了製備適合於由注射投予之非經腸道醫藥組成物， 1 0 0毫克的式I化合物之水溶性鹽溶解在D M S 0中和然後 與10毫升的0.9%滅菌鹽水混合。混合物合倂成適合於藉 由注射投予之劑量單位形式。 實例Π : 口服組成物 爲了製備口服遞送的醫藥組成物，100毫克的式I化 合物與7 5 0毫克的乳糖混合。混合物合倂成口服投予之劑 量單位，例如硬明膠膠囊，其適合於口服投予。 應了解前述本質上爲舉例和說明，且意欲說明發明和 其較佳具體實施例。藉由例行實驗，專家應了解可在沒有 離開本發明的精神下進行明顯的修正及變化。因此，本發 明意欲不被上述說明界定，而是由下列申請專利範圍和他 們的同等物界定。 -224-

Claims (1)

1331148
十、申請專利範圍 附件2A: 第9 3 1 3 96 5 7號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國97年5月29日修正 1 . 一種具有式（I )結構之化合物：
其中 -------線在式（I )中表示任意鍵；
其中—線表示任意鍵： R2a 爲-CH3 或-CH2CH3 ; X3Rla —起表示爲（CrD烷胺基（其中烷基可被 Ο Η、二（C ^ - C 6 )烷胺基、吡啶基、嗎啉-4 -基、四氫呋喃 1331148 基、或（Ci-h )烷氧基取代）、吡啶胺基（其中吡啶環 可被（Κ6 )烷基、（G-C6 )烷胺基、胺基-(CrQ ) 烷基、嗎啉-4-基取代）、（C3-C7 )環烷基胺基、經OH 取代之吡唑胺基、（<：,-(：6)烷氧基； R4 爲 Η ; R7爲Η或鹵素； 當X5與X2之間之C與Xs之間爲雙鍵（即C = X5 )時 ，X5 爲 C 而 X2 爲 0、S 或 NR9，R9 爲 Η 或-CH3 ;當 X5 與X2之間之C與X5之間爲單鍵（即OX5 )時，貝IJ C與 X2之間爲雙鍵（即C=X2 ) ，X5及X2均爲N ; R3和R8獨立地爲F，n爲0或1，且m爲0; R5爲H、吡啶基、OH、（C^-Ce)烷氧基（其可被N-烷基-吡略烷基取代）或鹵素； R6爲Η、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻唑基、（C2-C6)烷烯基、OH、（Ci-Q)烷氧 基（其可被吡啶基、吡咯烷-1 -基、六氫吡啶-1 -基、嗎啉-4-基、OH、鹵素、-COOH、4-((3,-(36)烷基-六氫吡畊-1-基、六氫吡啡-1-基、（C^-D烷胺基（其可被 烷氧基取代）、二（)烷胺基、1，3-二噁茂烷-2-基 、（C3-C7)環烷基胺基、2-酮基·1，3-二噁茂烷-4-基、苯 基、經（)烷基取代之噻唑基取代）或鹵素； X3爲〇或NH ; 或其醫藥上可接受的鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2a爲 CH3。 -2- 1331148 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4、R5且 R7爲H; 1123爲CH3;且η和m皆爲0。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中X2爲0、 N或S。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6 — [(7 -碘喹啉一4 —基）氧基]-N，2_二甲基-1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 N— 2—二甲基一 6— [(7—吡啶一 4 -基喹啉一 4一基） 氧基]一1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 N— 2_二甲基一6— [ (7_吡啶一3 —基喹啉一4_基 )氧基]_1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 N _ 2 _ —甲基_ 6 — [ ( 7 _ D比D定一 2 _基唾琳一4 —基 )氧基]_1_苯並呋喃一 3_羧醯胺、 N — 2 _ 一甲基一6 _ [ ( 7 — Π比症_ 4 一基嗤琳_ 4 -^基] 氧基]一 1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、 6- { ( 7- (2_呋喃基）喹啉_4_基]氧基}_N，2 _二甲基_1—苯並呋喃_3-羧醯胺、 N—2二甲基一 6_[(7-吡啶_3_基喹啉_4_基） 氧基]一 1_苯並噻吩_3 -羧醯胺、 6 - [ ( 7 - { [ ( 2S ) _2— （甲氧基甲基）吡咯啶一 1 -基]羰基}喹啉_4_基）氧基]-N，2-二甲基一 1_苯 並呋喃一 3 —羧醯胺、 6 - [ ( 7 - {[ ( 2S ) _2 — （甲氧基甲基）吡咯啶一1 一基]羰基}喹啉_4_基）氧基]—N，2_二甲基一 1 —苯 -3- 1331148 並噻吩一 3—羧醯胺、 N，2 _ _甲基_ 6 — [ ( 7 一嚼D定_ 2 —基嗤琳_ 4 —基 )氧基]一 1 一苯並噻吩一 3—羧醯胺、 N，2_二甲基_6_[(7—嘧啶一2 —基喹啉一4 一基 )氧基]_1_苯並呋喃_3_羧醯胺、 6_[(7—溴喹啉-4-基）氧基]-N，2 -二甲基_1 一苯並呋喃一 3 -羧醯胺、 6— [(7_溴喹啉—4—基）氧基]—N，2 —二甲基一 1 一苯並噻吩一 3_羧醯胺、 6-[(6 —碘喹啉-4—基）氧基]—N，2 -二甲基一1 一苯並噻吩—3 —羧醯胺、 6 — [ ( 6 一 嗤琳—4 —基）氧基]一 N ’ 2 - _甲基一1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺、 N，2 _ 一甲基—6 _ [ ( 6 — D比D定一4 —基嗤咐_ 4 —基 )氧基]一 1一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6_[(6_甲氧基喹啉一4 —基）氧基]一 N，2_二甲 基一 1 一苯並噻吩一 3-羧醯胺、 6_[(6_羥基喹啉一4_基）氧基]—N，2_二甲基 _1 一苯並噻吩_3_羧醯胺、 N，2—二甲基一6— ({6— [2- (1-甲基吡咯啶基_ 2_基）乙氧基]喹啉—4 一基}氧基）—1 一苯並噻吩_3_ 羧醯胺、 6_[(7_甲氧基喹啉一 4 一基）氧基]_N，2_二甲 基一 1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 -4- 1331148 6 — [(7 -羥基喹啉-4_基）氧基]一 N，2_二甲基 -1_苯並呋喃_3 —羧醯胺、 N，2 -二甲基一6-{ (7-1，3 -噻唑一2 —基）喹 啉—4_基）氧基}一1 一苯並呋喃一 3 -羧醯胺、 N，2 — 一甲基_ 6 _ [ ( 7 _啦D定—2 —基）喧琳_ 4 — 基）氧基} — 1—苯並噻吩（benzothiaphene) — 3 -殘驢胺 、 N 1 2 ——甲基—6 — {[7 — （2_峨Π定_1_基乙氧基） 唾啉_4_基]氧基}一1一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 N，2 ——甲基_6—{[7— （fl比卩定_2_基甲氧基）唾 啉_4 一基]氧基}_1_苯並呋喃_3-羧醯胺、 N，2_二甲基_6_{[7_ (噻唑_2_基甲氧基）喹 啉_4 —基]氧基}_1_苯並呋喃_3_羧醯胺、 N，2_二甲基一 6— {[7— (2—吡咯啶一 1_基乙氧基 )喹啉_4_基]氧基}一1—苯並呋喃_3—羧醯胺、 N，2_二甲基_6 — {[7— (2 —嗎福啉_4_基乙氧基 )唾啉_4_基]氧基}— 1-苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6_ ({7-[2—(二甲胺基）乙氧基]喹啉_4_基}氧 基）一 N，2_二甲基—1—苯並呋喃_3_羧醯胺、 N — 丁基一6— [(7_甲氧基喹啉一4 -基）氧基]-2 一甲基_1一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6-[(7 -甲氧基喹啉_4_基）氧基]-2 -甲基一N —吡啶—2—基_1_苯並呋喃_3 —羧醯胺、 N— 丁基—6 — [(7_經基嗤琳—4_基）氧基]_2_ -5- 1331148 甲基一 1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6 - {[7—(烯丙基氧基）喹啉一 4一基]氧基}_N，2 一二甲基_1_苯並呋喃一3_羧醯胺、 N —異丙基一6_[(7_甲氧基喹啉一4 —基）氧基]_ 2 —甲基_1一苯並呋喃_3_羧醯胺、 N — 丁基_2_甲基一6_{[7_ (2-吡咯啶一 1_基乙 氧基）唾啉_4_基]氧基}一1 一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 N — 丁基—2—甲基_ 6 — {[7 -（2_嗎福琳_ 4 _基乙 氧基）喹啉一 4一基]氧基}_1_苯並呋喃一 3-羧醯胺、 N — 丁基_6_ ({7_[2 — （二甲胺基）乙氧基]喹啉 —4-基}氧基）-2-甲基—1_苯並呋喃—3 -羧醯胺、 N — 丁基—2—甲基一6—{[7_ (2_哌啶_1_基乙氧 基）喹啉一4 -基]氧基}_1一苯並呋喃_3—羧醯胺、 N—環丙基一 6— [(7 -甲氧基喹啉一4 -基）氧基]一 2—甲基—1—苯並嚷吩_3 —竣驢胺、 N — [2_ (二甲胺基）乙基]一 6_[(7—甲氧基喹啉 _4_基）氧基]—2 —甲基_1_苯並噻吩_3_竣酸胺、 [(7 —甲氧基喹啉一 4 —基）氧基]-2—甲基一N -丙 基_1_苯並噻吩_3_羧醯胺、 N_[3—(二甲胺基）丙基]_6_[(7—甲氧基喹啉 一 4_基）氧基]-2 —甲基一 1 一苯並噻吩—3 -羧醯胺、 N_環己基一6— [(7 —甲氧基喹啉一4 一基）氧基]_ 2 —甲基—1—苯並噻吩_3-羧醯胺、 N —環戊基一6— [(7—甲氧基喹啉_4 —基）氧基]一 -6- 1331148 2_甲基一1_苯並噻吩—3 —羧醯胺、 6_[(7_甲氧基喹啉一 4 —基）氧基]_2_甲基一N _ (吡啶_3-基甲基）_1_苯並噻吩_3_羧醯胺、 6_[(7_羥基喹啉_4 —基）氧基]一 2 —甲基一N -丙基_1_苯並噻吩—3 —羧醯胺、 N_[2_ (二甲胺基）乙基]_6_[(7_羥基喹啉一4 -基）氧基]—2—甲基_1_苯並噻吩一 3—羧醯胺、 N_環戊基-6_[(7_羥基喹啉-4—基）氧基]_2 —甲基_1 一苯並噻吩_3_羧醯胺、 N_[3_ (二甲胺基）丙基]—6_[(7_羥基喹啉_4 _基）氧基]_2—甲基_1_苯並噻吩_3 —羧醯胺、 6 _ [ ( 7 —經基嗟琳_ 4 _基）氧基]_ 2 -甲基一 N — (吡啶_3_基甲基）_1_苯並噻吩一 3 —羧醯胺、 N，2_二甲基_6—{[7_ (三氟甲基）唾啉_4_基] 氧基}_1 一苯並噻吩—3—羧醯胺、 N，2—二甲基一6_{[7—(三氟甲基）喹啉一4 -基] 氧基}一1一苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6_[(7_甲氧基喹啉一4 -基）氧基]—2_甲基一N _ (3_嗎福啉_4_基丙基）一 1_苯並噻吩—3_羧醯胺 、 N_環丙基_6-[(7—甲氧基喹啉—4_基）氧基]_ 2_甲基一1 一苯並呋喃_3-羧醯胺、 6_[(7_甲氧基喹啉一4 -基）氧基]_2_甲基一 N (3—嗎福啉一 4_基丙基）一 1_苯並呋喃_3_羧醯胺 1331148 6_[(7_甲氧基喹啉一 4一基）氧基]一 2—甲基一N _ (吡啶—2_基甲基）_1_苯並呋喃_3_羧醯胺、 6_[(7 —甲氧基喹啉一4 一基）氧基]—2_甲基一苯 並呋喃一 3_羧酸（3_二甲胺基一丙基）一醯胺、 N_ (3_羥丙基）一6— [(7_甲氧基喹啉_4 —基） 氧基]—2_甲基_1_苯並呋喃_3_羧醯胺、 N— (5 —羥基 _1H_ 吡唑一3 - 基）一 6— [(7_ 甲 氧基喹啉_4 一基）氧基]_2_甲基一 1 一苯並噻吩一 3_ 羧醯胺、 6 — [ ( 7 —經基唾琳一 4_基）氧基]_N_異丙基_2 _甲基一 1 _苯並呋喃_ 3 _羧醯胺、 6-[(7-淫基嗤琳_4_基）氧基]_N —異丙基_2 一甲基_1 一苯並噻吩一 3-羧醯胺、 N_異丙基_ 6 _ [(7-甲氧基嗤琳—4 一基）氧基]一 2_甲基一1—苯並噻吩_3—羧醯胺、 6_[(7 —甲氧基喹啉一 4 一基）氧基]_N，1，2_三 甲基一 1H—吲哚_3—羧醯胺、 N_異丙基_2_甲基_6_{[7 — （三氟甲氧基）喹啉 一 4_基]氧基}_1_苯並呋喃一 3_羧醯胺、 N_環丙基一2_甲基-6_{[7_ (三氟甲氧基）喹啉 _4 一基]氧基}_ 1 一苯並咲喃_3 —殘釀胺、 N_ 丁基_2 —甲基_6_{[7_ (三氟甲氧基）喹啉一 4_基]氧基}_1 一苯並呋喃_3_羧醯胺、 -8- 1331148 6_[(7-甲氧基唾啉_4_基）氧基]_N，1，2_三 甲基_1H_吲哚一 3 —羧醯胺、 N，1，2 —二甲基一6 — { [ 7 — (2 _嗎福琳一4 —基乙 氧基）喹啉_4_基]氧基}— 1H-吲哚—3—羧醯胺、 N，1，2—三甲基_6_{[7_ (2_吡咯啶一1—基乙 氧基）喹啉一 4 —基]氧基}_1H_吲哚_3_羧醢胺、 N— (2_羥丙基）_6_[(7_甲氧基喹啉_4_基） 氧基]_2_甲基_1 一苯並噻吩_3 —羧醯胺、 N —（2_羥丁基）一6—[(7 —甲氧基喹啉_4_基） 氧基]一 2-甲基_1 一苯並噻吩—3-羧醯胺、 N— (3 -羥丁基）一6_[(7 -甲氧基喹啉_4_基） 氧基]_2-甲基_1_苯並噻吩—3_羧醯胺、 N，1，2 —二甲基一6 — {[ 7 — (2 —峨H定_ 1 —基乙氧 基）喹啉_4_基]氧基}— 1H_吲哚_3—羧醯胺、 6 — {[ 7 _ (1，3 — — B惡茂院一 2 —基甲氧基）嗤琳_4 一基]氧基}_N，2_二甲基一 1—苯並呋喃—3_羧醯胺、 6_[(7_甲氧基喹啉—4_基）氧基]—2 —甲基—N -[(2R )—四氫呋喃_2_基甲基]_1_苯並呋喃_3_ 羧醯胺、 6-[(7 -甲氧基喹啉_4_基）氧基]一 2-甲基—N -[(2S )—四氫呋喃_2-基甲基]_1_苯並呋喃_3_ 羧醯胺、 6_[(7_甲氧基喹啉_4_基）氧基]一 2—甲基一N _ [乙氧基_乙基]_1_苯並呋喃_3_羧醯胺、 -9- 1331148 6 _ [(7 _甲氧基唾琳一 4 一基）氧基]—2 —甲基一 N _[2_甲氧基_1_甲基一乙基]—1_苯並呋喃一 3_羧醯 胺、 N— (2 —甲氧基乙基）一6— [(7—甲氧基嗤琳一4 — 基）氧基]_2_甲基—1 一苯並呋喃一 3-羧醯胺、 N -環丙基-2—甲基一6-[ ( 7_嘧啶-2—基喹啉一 4_基）氧基]一 1—苯並咲喃一 3_殘酿胺、 N —環丙基一2 —甲基_6_ ({7— [2—(甲胺基）乙 氧基]喹啉_4_基}氧基）_1 一苯並呋喃—3—羧醯胺、 N —環丙基一2 -甲基_6_ ({7_[2_ (二乙胺基） 乙氧基]喹啉一 4_基}氧基）一 1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺 N—環丙基_ 2_甲基_ 6_ ( {7_ [2-羥基一乙氧基] 喹啉_4_基}氧基）_1_苯並呋喃一 3-羧醯胺、 6-{[7 — （2_溴乙氧基）喹啉一 4 -基]氧基}_N_ 環丙基-2-甲基—1-苯並呋喃-3—羧醯胺、 · N —環丙基一2_甲基一6 — {7— [2 —（4 一乙基一哌哄 _1_基）一乙氧基]喹啉一 4_基氧基}_1_苯並呋喃-3 一羧醯胺、 N —環丙基-6- ({7 — [2-(異丙胺基）乙氧基]喹 啉_4_基}氧基）_2_甲基一 1_苯並呋喃_3_羧醯胺 N—環丙基一 6_ ({7— [2 — （環丙胺基）乙氧基]喹 啉—4_基}氧基）一2_甲基一 1 一苯並呋喃_3_羧醯胺 -10- 1331148 N—環丙基_6_[ (7_{2_[ (2—甲氧基_ 1-甲基 乙基）胺基]乙氧基}嗤啉_4一基）氧基]_2 —甲基一 1一 苯並呋喃一 3—羧醯胺、 6—（{7— [2_ (三級—丁胺基）乙氧基]喹啉_4_ 基}氧基）_N_環丙基_2_甲基一 1_苯並呋喃-3_羧 醯胺、 N —環丙基一 2 —甲基一 6— {(7_ (2—嗎福琳一4— 基乙氧基）喹啉—4 -基]氧基}-l -苯並呋喃-3-羧醯 胺、 6— ({7— [2-(環丁胺基）乙氧基]喹啉-4—基}氧 基）-*N_環丙基一2_甲基—1 一苯並咲喃一 3 —竣釀胺 6_{[7_ (苯甲氧基）喹啉_4 —基]氧基}_N_ (4 ，6_二甲基吡啶一 2_基）一2_甲基一1—苯並呋喃_3 -羧醯胺、 籲 N— (4，6 —二甲基吡啶一2_基）一 6—[(7_甲氧 基喹啉_4_基）氧基]一2_甲基一 1-苯並呋喃一 3_羧 醯胺、 N— (4，6—二甲基吡啶一 2—基）_6_[(7_羥基 喹琳_4_基）氧基]_2_甲基_1—苯並咲喃_3-殘釀 胺、 N_環丙基_2 —甲基 6 — {[7_ (2_吡咯啶—1—基 乙氧基）喹啉一 4 一基]氧基}_1—苯並呋喃一 3 —羧醯胺 -11 - 1331148 N_環丙基—2_甲基_6— {[7_ (2_哌哄_1_基乙 氧基）喹啉—4_基]氧基}_1 一苯並呋喃-3_羧醯胺、 N —環丙基—6- ({7— [2—(二甲胺基）乙氧基]喹 啉一 4_基}氧基）_2_甲基_1_苯並呋喃_3_羧醯胺 Λ 6_[(7_甲氧基喹啉_4 —基）氧基]一 2—甲基一 Ν _{6 — [(3 -甲基丁基）胺基]吡啶_3_基}— 1_苯並呋 · 喃一 3 —羧醯胺、 7_[(7_羥基喹啉_4 一基）氧基]—Ν，2_二甲基 咪唑並[1，2 - a]吡啶一 3 -羧醯胺' N，2—二甲基一7— {[7- (2 —嗎福啉一4 一基乙氧基 )喹啉-4—基]氧基}咪唑並[1，2— a]吡啶一 3 —羧醯胺、 N，2 —二甲基一6— ({7— [(2 —酮基 _1，3_ 二噁 茂烷一4 —基）甲氧基]唾啉一 4_基}氧基）_1 一苯並呋 喃-3 -羧醯胺、 鲁 N，2_二甲基一6_[(6 —吡啶一4_基喹啉_4 一基 )氧基]—1-苯並噻吩-3-羧醯胺、 N_環丙基_6 —（{7_ (2_ (乙胺基）乙氧基]喹啉 —4—基}氧基）一 2_甲基—1—苯並呋喃_3_羧醯胺、 N_環丙基一2_甲基_6—{[7_ (2_哌啶一1—基乙 氧基）喹啉一 4一基]氧基}_1 一苯並呋喃一 3 —羧醯胺、 7—氟基_6—[(7_甲氧基喹啉_4_基）氧基]一 2 —甲基一N_ (6_嗎福琳_4_基DjtlJ定—3_基）一1_苯 -12 - 1331148 並呋喃-羧醯胺、 7_氟基_6_[(7 —甲氧基喹啉—4 —基）氧基]一 2 一甲基一 N— (3 —嗎福啉一 4_基丙基）_1_苯並呋喃 -3 —羧醯胺、 N —環丙基_2-甲基_6_{[7 — （2 —峨哄_1_基乙 氧基）唾啉一 4一基]氧基}_1 一苯並呋喃_3_羧醯胺、 6 — {[7- (2，3 -二羥基丙氧基）喹啉-4-基]氧基 }_N，2_二甲基_1_苯並呋喃_3_羧醯胺、 N— (5_ (胺甲基）妣啶_2_基]_6 — [(7_甲氧 基喹啉—4_基）氧基]_2_甲基_1 一苯並呋喃_3 —羧 醯胺、 N-[6_ (胺甲基）吡啶一3_基]-6_[(7 -甲氧基 嗟咐_4 一基）氧基]_2_甲基_1_苯並咲喃一3 —殘酿 胺、 4— {[4— ({2 -甲基一3—[(甲胺基）羰基]-1—苯 並呋喃一 6_基}氧基）喹啉一 7—基]一氧基} 丁酸' {[4_ ({2 —甲基一 3_ [(甲胺基）羰基]-1-苯並 呋喃_6_基}氧基）喹啉_7 —基]-氧基}乙酸、 N — (4，6 —二甲基卩比U定一2 —基）—2 —甲基_ 6 — {[7 —（2_吡咯啶一 1 一基乙氧基）喹啉_4 一基]氧基}_ 1 一苯並呋喃一 3_羧醯胺、 2 一甲基_ 6 — {[ 7 — (2 —嗎福琳—4—基乙氧基）唾 琳_4 一基]氧基} — 1一苯並味喃一 3-錢酸甲醋、 6— ({7_[2_羥基_3- （甲胺基）丙氧基]喹啉一 4 -13- 1331148 —基}氧基）一N，2_二甲基_1_苯並呋喃_3_羧醯胺 、和 4_{[4一 （{2_甲基—3_ [(甲胺基）羰基]一 1 一苯 並呋喃一 6_基}氧基）喹啉一 7_基]氧基} 丁酸甲酯， 或其醫藥上可接受的鹽。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列
-14- 1331148
Ο
h3c
-15- 1331148
或其醫藥上可接受的鹽。 7. —種藉由抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR)活 性而治療哺乳動物之與VEGFR活性有關的疾病和病況之 醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1項 之化合物或鹽和醫藥上可接受的載體。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該疾 病爲癌。 9. 一種製備具有如申請專利範圍第 合物之方法，其中 1項之通式的化
其包含： (a)以活化劑處理具有下式之羧酸 -16- 1331148
項之通式的化 (b)使相對應產物與H2NRla接觸。 10· 一種製備具有如申請專利範圍第 合物之方法，其中
在鹼存在下以具式 α -X3R1a
之化合物處理具有 •R2a
式 & 之喹啉化合物。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係如下所示 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽
12. —種藉由抑制VEGFR活性而治療哺乳動物之與 VEGFR活性有關的疾病和病況之醫藥組成物’其包含治 -17- 1331148 療有效量的如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上 可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體。
-18-
TW093139657A 2003-12-23 2004-12-20 Novel quinoline derivatives TWI331148B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53272503P 2003-12-23 2003-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200526218A TW200526218A (en) 2005-08-16
TWI331148B true TWI331148B (en) 2010-10-01

Family

ID=34738830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093139657A TWI331148B (en) 2003-12-23 2004-12-20 Novel quinoline derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7381824B2 (zh)
EP (1) EP1699780A1 (zh)
JP (1) JP4503022B2 (zh)
KR (1) KR100807920B1 (zh)
CN (1) CN1890234A (zh)
AP (1) AP2006003619A0 (zh)
AR (1) AR048292A1 (zh)
AU (1) AU2004309166B2 (zh)
BR (1) BRPI0418102A (zh)
CA (1) CA2551508C (zh)
CR (1) CR8482A (zh)
EA (1) EA009994B1 (zh)
EC (1) ECSP066671A (zh)
GE (1) GEP20084572B (zh)
GT (1) GT200400274A (zh)
HN (1) HN2004000544A (zh)
IL (1) IL175947A (zh)
IS (1) IS8439A (zh)
MA (1) MA28396B1 (zh)
MX (1) MXPA06007242A (zh)
MY (1) MY139446A (zh)
NL (1) NL1027847C2 (zh)
NO (1) NO20063382L (zh)
NZ (1) NZ547009A (zh)
OA (1) OA13349A (zh)
PE (1) PE20050757A1 (zh)
SG (1) SG141459A1 (zh)
TN (1) TNSN06200A1 (zh)
TW (1) TWI331148B (zh)
UA (1) UA82577C2 (zh)
UY (1) UY28692A1 (zh)
WO (1) WO2005063739A1 (zh)
ZA (1) ZA200603657B (zh)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06007242A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
AU2005207946A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
MX2008001838A (es) 2005-08-08 2008-04-09 Pfizer Sales y polimorfos de un inhibidor de vegf-r.
CA2632384A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Methods of preparing a vegf-r inhibitor
GB0604937D0 (en) * 2006-03-10 2006-04-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
DK2154967T5 (en) 2007-04-16 2014-11-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyriminderivater
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
KR20110075016A (ko) 2008-10-14 2011-07-05 닝 시 화합물 및 사용 방법
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
FR2973703A1 (fr) * 2011-04-08 2012-10-12 Univ Provence Aix Marseille 1 Derives de 4-arylcoumarine et de 4-arylquinoleine, leurs utilisations therapeutiques et leur procede de synthese
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
JP2016510000A (ja) 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
ES2654100T3 (es) 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN103524409B (zh) * 2013-09-26 2015-09-02 上海仁力医药科技有限公司 喹啉类化合物及其制备方法与应用
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105213394B (zh) * 2014-06-06 2019-04-09 正大天晴药业集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
CN104628686A (zh) * 2015-01-27 2015-05-20 南通恒盛精细化工有限公司 一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺
CN112028825A (zh) * 2015-04-07 2020-12-04 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
US9890187B2 (en) 2015-06-26 2018-02-13 Epos-Iasis Research And Development, Ltd. Prototype systems of theranostic biomarkers for in vivo molecular management of cancer
WO2017049321A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
US10766862B2 (en) 2016-09-30 2020-09-08 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Crystal form and salt form of and preparation method for tyrosine kinase inhibitor
CN107337634B (zh) * 2017-08-28 2019-07-09 新发药业有限公司 一种阿贝西利中间体化合物的制备方法
FR3080620B1 (fr) * 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
CN116478130A (zh) * 2022-01-21 2023-07-25 深圳默元生物科技有限公司 N-羟基喹啉甲酰胺化合物及其用途

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (zh) * 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3936461A (en) * 1973-09-24 1976-02-03 Warner-Lambert Company Substituted 4-benzylquinolines
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
JPS62168137A (ja) * 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH06503095A (ja) 1991-05-29 1994-04-07 ファイザー・インコーポレーテッド 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
US5506235A (en) 1991-08-02 1996-04-09 Pfizer Inc. Quinoline derivatives as immunostimulants
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN1141633A (zh) 1994-02-23 1997-01-29 辉瑞大药厂 4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (zh) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1997049700A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Pfizer Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DE69718472T2 (de) 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
CN1252054C (zh) * 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
SK286779B6 (sk) 1997-02-19 2009-05-07 Berlex Laboratories, Inc. N-Heterocyklické deriváty ako inhibítory NOS, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
CA2289102A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
EP0980258A1 (en) 1997-05-12 2000-02-23 The Kennedy Institute Of Rheumatology Suppression of tumor necrosis factor alpha and vascular endothelial growth factor in therapy
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1028964A1 (en) * 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
WO1999059636A1 (fr) 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteurs de l'activite du facteur de croissance endothelial vasculaire (vegf)
DK2020408T3 (da) 1998-05-29 2013-09-30 Sugen Inc Pyrrol-substitueret 2-indolinon som proteinkinaseinhibitor
CA2344169C (en) * 1998-09-29 2011-07-19 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20010109275A (ko) 1998-12-23 2001-12-08 로저 에이. 윌리암스 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법
ATE253051T1 (de) 1999-01-22 2003-11-15 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
AU2223201A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
CA2395414A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Condensed purine derivative
AU2001249393A1 (en) 2000-03-22 2001-10-03 Glaxo Group Limited Pharmaceutical comprising an agent that blocks the cell cycle and an antibody
KR20020087453A (ko) 2000-03-31 2002-11-22 임클론 시스템즈 인코포레이티드 혈관 내피 성장 인자 수용체 길항제를 사용한, 포유동물의비충실성 종양의 치료 방법
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
WO2001085796A2 (en) 2000-05-12 2001-11-15 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Use of inhibitors of placental growth factor for the treatment of pathological angiogenesis, pathological arteriogenesis, inflammation, tumour formation and/or vascular leakage
NZ523358A (en) * 2000-08-09 2004-09-24 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
KR100389127B1 (ko) 2000-10-09 2003-06-25 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
AU2001296821A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of inhibiting angiogenesis using nadph oxidase inhibitors
DE60134679D1 (de) * 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
WO2002064170A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation A method for treating cancer and increasing hematocrit levels
JP2005515967A (ja) 2001-07-13 2005-06-02 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 乳癌を治療するためのｖｅｇｆｒ−１抗体
US7495104B2 (en) * 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
KR100954625B1 (ko) 2001-10-25 2010-04-27 노파르티스 아게 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물
MXPA04008403A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
TW200420542A (en) 2002-08-23 2004-10-16 Kirin Brewery A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same
JP4183193B2 (ja) 2002-08-30 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素芳香環誘導体
MXPA06007242A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2551508A1 (en) 2005-07-14
MY139446A (en) 2009-10-30
MA28396B1 (fr) 2007-01-02
GEP20084572B (en) 2008-12-25
EP1699780A1 (en) 2006-09-13
ECSP066671A (es) 2006-10-25
JP2007516273A (ja) 2007-06-21
MXPA06007242A (es) 2006-08-18
ZA200603657B (en) 2007-08-29
TNSN06200A1 (fr) 2007-11-15
AU2004309166B2 (en) 2008-02-21
UY28692A1 (es) 2005-07-29
US7923457B2 (en) 2011-04-12
WO2005063739A1 (en) 2005-07-14
IL175947A0 (en) 2006-10-05
AU2004309166A1 (en) 2005-07-14
HN2004000544A (es) 2010-06-09
CN1890234A (zh) 2007-01-03
US7381824B2 (en) 2008-06-03
NO20063382L (no) 2006-09-20
IS8439A (is) 2006-05-04
US20090069316A1 (en) 2009-03-12
EA200600892A1 (ru) 2006-12-29
GT200400274A (es) 2005-09-20
IL175947A (en) 2012-08-30
JP4503022B2 (ja) 2010-07-14
NL1027847A1 (nl) 2005-06-27
AP2006003619A0 (en) 2006-06-30
CA2551508C (en) 2011-08-09
TW200526218A (en) 2005-08-16
OA13349A (en) 2007-04-13
NL1027847C2 (nl) 2006-04-19
BRPI0418102A (pt) 2007-04-27
CR8482A (es) 2007-12-17
NZ547009A (en) 2009-09-25
SG141459A1 (en) 2008-04-28
UA82577C2 (en) 2008-04-25
AR048292A1 (es) 2006-04-19
EA009994B1 (ru) 2008-06-30
KR20060101548A (ko) 2006-09-25
US20050137395A1 (en) 2005-06-23
PE20050757A1 (es) 2005-10-31
KR100807920B1 (ko) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI331148B (en) Novel quinoline derivatives
CN100374435C (zh) 具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪
JP5864546B2 (ja) インダゾール
CA2564085C (en) Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
JP5275792B2 (ja) Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
EP1660504B1 (en) Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US20070197537A1 (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
CN103097381B (zh) 作为激酶抑制剂的1,8-萘啶物质
KR20160003115A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
KR20130115997A (ko) 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
JP2005534669A (ja) 治療剤として有用なチエノピリジンのベンゾ縮合ヘテロアリールアミド誘導体、それが含まれる医薬組成物、並びにその使用の方法
CN103857288A (zh) 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉
JP2007504121A (ja) 新たな抗血管形成剤として有用なナフタレン・カルボキサミド及びその誘導体
US20040019065A1 (en) Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as antiangiogenic agents, and methods for their use
KR20140144726A (ko) C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
AU2008202205B2 (en) Novel quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees