JP2007516273A - 新規キノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ3-8、Ｘ3、Ｘ5、ｍおよびｎは各々、本明細書中で定義される）により表わされる化合物に、そして上記化合物の製薬上許容可能な塩または溶媒和物に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物にも、そして式（Ｉ）の化合物を投与することによる哺乳類における過増殖性障害の治療方法にも関する。

Description

産業上の利用分野
本出願は、米国特許出願第60/532,725号（2003年12月23日提出）（この記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に対する優先権を主張する。
本発明は、新規キノリン類似体およびその誘導体、例えば製薬上許容可能な誘導体、例えば塩、および溶媒和物に関する。本発明の化合物は、細胞増殖および分化ならびに血管新生に必要とされる受容体キナーゼ、例えばＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＲＦの活性を抑制する。特に本発明における化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲを抑制し、したがってＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ活性に関連した疾患および症状、例えば癌および眼性疾患、例えば加齢黄斑変性の治療のために有用である。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法にも、そしてこのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
発明の背景
細胞は、癌遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）へのそのＤＮＡの一部の形質転換によって、癌性になり得る。多くの癌遺伝子が、細胞形質転換を引き起こし得る異所性チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは正常癌原チロシンキナーゼの過剰発現も、増殖性障害を引き起こし得るし、時として、悪性表現型を生じ得る。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる大型酵素であり、増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにキナーゼとして機能する細胞内部分を保有して、タンパク質中の特異的チロシン残基をリン酸化し、それゆえ細胞増殖に影響を及ぼす。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例えばＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）または非受容体（例えばｃ‐ｓｒｃおよびｂｃｒ‐ａｂｌ）キナーゼとして分類され得る。このようなキナーゼは、一般的ヒト癌、例えば乳癌、胃腸癌、例えば結腸、直腸または胃癌、白血病、ならびに卵巣、気管支または膵臓癌において異所的に発現され得る。異所性ｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、胃癌および結腸癌と関連づけられてきた。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、多くのヒト癌、例えば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭および首、食道、婦人科的および甲状腺の癌において突然変異化されるかまたは過剰発現される、ということを試験は示している。したがって受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用であり得る。
ＥＧＦＲ阻害薬は、膵炎および腎臓疾患（例えば増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎疾患）の治療においても有用であり、そして成功する胚細胞着床を低減し、したがって避妊薬として有用であり得る（PCT国際出願公開WO 95/19970（1995年7月27日公開）参照）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
ヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）またはネズミ胎仔肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ‐１）受容体に対する高親和性を有するポリペプチド増殖因子、例えば血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、内皮細胞の増殖、特に脈管形成および血管新生と関連づけられてきた（PCT国際出願公開WO 95/21613（1995年8月17日公開）参照）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。ＫＤＲ／ＦＬＫ‐１受容体と結合するかまたは変調し得る作用物質を用いて、脈管形成または血管新生に関連した障害、例えば糖尿病、糖尿病性腎症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌を治療し得る。
過増殖性疾患を治療するためにおそらくは用いられ得る化合物および方法は、以下の特許および出願に開示されている：PCT国際特許出願公開WO 00/38665（2001年7月6日公開）、PCT国際特許出願公開WO 97/49688（1997年12月31日公開）、PCT国際特許出願公開WO 98/23613（1998年6月4日公開）、米国特許出願第09/502,129号（2000年2月10日提出）、米国特許出願第08/953,078号（1997年10月17日提出）、米国特許第6,071,935号（2000年6月６日発行）、PCT国際特許出願公開WO 96/30347（1996年10月3日公開）、PCT国際特許出願公開WO 96/40142（1996年12月19日公開）、PCT国際特許出願公開WO 97/13771（1997年4月17日公開）、PCT国際特許出願公開WO 95/23141（1995年8月31日公開）、PCT国際特許出願公開WO 03/006059（2003年1月23日公開）、PCT国際特許出願公開WO 03/035047（2003年5月1日公開）、PCT国際特許出願公開WO 02/064170（2002年8月22日公開）、PCT国際特許出願公開WO 02/41882（2002年5月30日公開）、PCT国際特許出願公開WO 02/30453（2002年4月18日公開）、PCT国際特許出願公開WO 01/85796（2001年11月15日公開）、PCT国際特許出願公開WO 01/74360（2001年10月11日公開）、PCT国際特許出願公開WO 01/74296（2001年10月11日公開）、PCT国際特許出願公開WO 01/70268（2001年9月27日公開）、欧州特許出願公開EP 1086705号（2001年3月28日公開）およびPCT国際特許出願公開WO 98/51344（1998年11月19日公開）。上記の特許および出願は、これらの記載内容が各々、参照により本明細書中で援用される。
発明の要約
受容体キナーゼの活性を変調し得る化合物、例えばＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＲＦ、ならびに癌およびその他の増殖性障害の治療におけるこのような変調の利用方法が、本明細書中に記載される。プロテインキナーゼの活性を媒介しおよび／または抑制する化合物、ならびにこのような化合物を含有する製剤組成物、そして有効量のこのような化合物を投与することによる望ましくない血管新生および／または細胞増殖に関連した癌ならびにその他の疾患の治療方法も記載される。
一態様は、新規のキノリン化合物である。別の態様では、受容体キナーゼ、例えばＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼの活性をin vitroおよび／またはin vivoで変調する化合物が提供される。さらなる態様によれば、受容体キナーゼ、例えばＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼの活性を選択的に変調し得る化合物が提供される。さらに別の態様では、このようなＶＥＧＦＲ２変調性化合物（その製薬上許容可能な塩を含む）の製剤組成物が提供される。さらに別の態様によれば、このようなＶＥＧＦＲ２変調性およびその製薬上許容可能な塩の調製のための合成スキームが提供される。さらに別の態様では、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼの変調方法であって、本明細書中に記載されたＶＥＧＦＲ２変調性化合物またはその製薬上許容可能な塩をＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２キナーゼと接触させることを包含する方法が提供される。さらに別の態様では、患者の治療方法であって、治療的有効量のＶＥＧＦＲ２変調性化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法が提供される。さらに別の態様では、抗新生物薬、ならびに有効量のＶＥＧＦＲ２変調性化合物またはその製薬上許容可能な塩の投与を包含する組合せ療法である。
一態様は、式（Ｉ）：
Figure 2007516273
 （式中、式（Ｉ）中の……線は任意の結合を示し；
Figure 2007516273
 は以下の：
Figure 2007516273
 からなる群から選択され；
ここで、……線は任意の結合を示し；
Ｘ1は、単結合または‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐であり；
Ｘ2は、……が単結合でない場合はＯ、ＳまたはＮＲ9であり、あるいはＸ2は、……が単結合である場合はＮまたはＣＨであり；
Ｒ9は、Ｈまたは‐ＣＨ3であり；
Ｒ1aおよびＲ1bは、Ｈ、‐（ＣＲ10Ｒ11）jＣＮ、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ3Ｃ8）シクロアルキル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ5Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐アリール、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から選択され、そしてＲ1aおよびＲ1bのＣ原子は1〜3個の独立して選択されるＲ12基で任意に置換され得るし；
Ｒ2aおよびＲ2bは、Ｈ、‐ＣＨ3、‐ＣＦ3、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＣＨ3、‐ＯＣＨ3および‐ＯＣＦ3からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ8は、独立してＦであり；
Ｘ3は、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ5は、式（Ｉ）中の……が単結合である場合はＣであり、あるいは式（Ｉ）中の……が単結合でない場合はＣＨまたはＮであり；
Ｒ4およびＲ7は、独立して、Ｈ、ハロゲン、‐ＣＨ3およびＣＦ3から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、‐ＣＦ3、‐Ｎ3、‐ＮＯ2、‐ＯＨ、‐ＮＨ2、‐ＯＣＦ3、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）jＣＮ、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、‐Ｘ4（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、‐Ｘ4（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐アリール、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリルおよび‐Ｘ4（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから選択され、そしてＲ5およびＲ6のＣおよびＮ原子は1〜3個の独立して選択されるＲ13基で任意に置換され、あるいはＲ5およびＲ6は一緒になって、４〜１０員カルボシクリルおよび４〜１２員へテロシクリルからなる群から選択される環状部分を形成し（これは1〜3個の独立して選択されるＲ13基で任意に置換される）；
Ｘ4は、単結合、Ｏ、ＮＨ、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐ＯＣ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐およびＳからなる群から選択され；
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になってカルボシクリルを形成し得るし；あるいは隣接炭素原子に結合される２個のＲ10基は一緒に選択されて、カルボシクリルを形成し；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ14、‐Ｃ（Ｏ）、‐ＣＦ3、‐ＣＦ2ＣＦ3、‐ＣＨ（ＣＦ3）2、‐Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2、‐ＯＣＦ3、‐ＯＣＦ2Ｈ、‐ＯＣＦ2ＣＦ3、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ14、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ14Ｒ15、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ14、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ14Ｒ15、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14Ｒ15、‐Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、Ｐ（Ｏ）3（Ｒ14）2、‐Ｓ（Ｏ）3Ｈ、‐Ｓ（Ｏ）mＲ14、‐Ｒ14、‐ＯＲ14、‐ＯＨ、‐ＮＨ2、‐ＮＨ、‐ＮＨＲ14、‐ＮＲ14、‐ＮＲ14Ｒ15、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、‐Ｎ‐モルホリノ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル（ここで、どのＣ原子もＯ原子で任意に置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）ハロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）ハロアルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルコキシ、‐（ＣＲ16Ｒ17）rＮＨ2、‐（ＣＲ16Ｒ17）rＮＨＲ14、‐ＣＮＲ14Ｒ15、‐（ＣＲ16Ｒ17）rＮＲ14Ｒ15および‐Ｓ（Ｏ）m（ＣＦ2）qＣＦ3からなる群から選択され；あるいは
隣接炭素原子に結合される任意の２つのＲ12または任意の2つのＲ13基は、‐Ｏ［Ｃ（Ｒ16）（Ｒ17）］rＯ‐または‐Ｏ［Ｃ（Ｒ16）（Ｒ17）］r+1‐であるよう一緒に選択され得るし；あるいは
隣接炭素原子に結合される任意の２つのＲ12または任意の2つのＲ13基は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するよう一緒に選択され；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ6〜Ｃ10）アリールおよび‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（４〜１２員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ6〜Ｃ10）アリールおよび‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（４〜１２員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；そして
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ2基に、あるいはＮ、ＯまたはＳ原子に結合されないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）またはＣＨ（メチン）基を含む上記の置換基はいずれも、任意に上記基の上に、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび‐Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］からなる群から選択される置換基を保有し；そして
ｊは0、1、2または3であり、そしてｊが2または3である場合、各ＣＲ10Ｒ11単位は同一であるかまたは異なり得るし；
ｎは0、1、2または3であり、そしてｍは0、1または2であり；
ｑは0〜5の整数であり、そしてｒは1〜4の整数である）
の構造を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物または製薬上許容可能な塩である。
一実施形態は、
Figure 2007516273
 が
Figure 2007516273
 （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘ2およびＸ3は式（Ｉ）と関連して定義されるのと同様である）
である式（Ｉ）の構造を有する化合物である。さらなる実施形態では、（ａ）ｎおよびｍがともに0であり；（ｂ）Ｘ4がＯであり；（ｃ）Ｒ4およびＲ7がともにＨであり；（ｄ）Ｒ2aがＣＨ3であり；（ｅ）Ｒ4およびＲ7がともにＨで、Ｒ2aがＣＨ3であり、そしてｎおよびｍがともに0であり（そしてさらにこの場合、Ｘ2がＯまたはＳである）；（ｆ）Ｘ2がＯまたはＳであり；あるいは（ｇ）Ｒ4、Ｒ5およびＲ7がすべてＨである化合物が提供される。Ｒ4、Ｒ5およびＲ7がＨである場合、代替的実施形態は、Ｒ2aがＣＨ3であり、そしてｎおよびｍがともに0であり、そしてＸ2がＯまたはＳである化合物に向けられる；この実施形態は、（１）Ｒ6が‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリルであり、そしてＸ4が単結合またはＯである；あるいは（２）Ｒ6が‐Ｘ4（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、そしてＸ4が単結合またはＯである化合物をさらに含み得る。
別の実施形態では、
Figure 2007516273
 が
Figure 2007516273
 （式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＸ2は式（Ｉ）と関連して定義されるのと同様であり、そしてｊは0である）
である式（Ｉ）の構造を有する化合物が提供される。このような化合物のさらなる実施形態において、Ｒ1aは、‐（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、‐アリール、‐ヘテロシクリルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（これらはすべて、1〜3個の独立して選択されるＲ12基で任意に置換され得る）からなる群から選択される。
別の実施形態では、
Figure 2007516273
 が
Figure 2007516273
 （式中、Ｘ1、Ｒ1b、Ｒ2bおよびＲ9は式（Ｉ）と関連して定義されるのと同様である）
である式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
さらなる実施形態は、Ｘ3がＮＨである化合物である。さらなる実施形態では、（ａ）Ｘ1が‐Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；（ｂ）Ｒ2bが‐ＣＨ3であり；あるいは（ｃ）Ｒ2bがＣＨ3でありそしてｎおよびｍがともに0である化合物である。Ｒ2bがＣＨ3であり、そしてｎおよびｍがともに0である場合、別の実施形態は、Ｘ1が‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐である化合物に向けられる。この実施形態は、（１）Ｒ6が‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリルであり、そしてＸ4が単結合またはＯである；あるいは（２）Ｒ6が‐Ｘ4（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、そしてＸ4が単結合またはＯである化合物をさらに含み得る。
別の実施形態は、以下の：
５‐［（７‐シクロキナゾリニ‐４‐イル）アミノ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
Ｎ‐２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
６‐｛［７‐（２‐フリル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐２ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐｛［（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］カルボニル｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐｛［（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］カルボニル｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ブロモキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ブロモキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（６‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（６‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（６‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（６‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（６‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛６‐［２‐（１‐メチルピロリジニル‐２‐イル）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛（７‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐２‐イル）キノリン‐４‐イル］オキシ）‐１‐ベンゾチアフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐２‐イル）キノリン‐４‐イル］アミノ）‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（チアゾール‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐ピリジン‐２‐イル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐｛［７‐（アリルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐イソプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐プロピル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロヘキシル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロペンチル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐プロピル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロペンチル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐アミド、
Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（５‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐イソプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（２‐ヒドロキシプロピル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（２‐ヒドロキシブチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（３‐ヒドロキシブチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
６‐｛［７‐（１，３‐ジオキソラン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［（２Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［（２Ｓ）‐テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［エトキシ‐エチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［２‐メトキシ‐１‐メチル‐エチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（メチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（ジエチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐｛［７‐（２‐ブロモエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛７‐［２‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐エトキシ］キノリン‐４‐イルオキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（イソプロピルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（シクロプロピルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐｛２‐［（２‐メトキシ‐１‐メチルエチル）アミノ］エトキシ｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐（｛７‐［２‐（ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐（｛７‐［２‐（シクロブチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐｛［７‐（ベンジルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐｛６‐［（３‐メチルブチル）アミノ］ピリジン‐３‐イル｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
７‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐７‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝イミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛７‐［（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐アミン、
８‐クロロ‐Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミン、
Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミン、
６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（［（６‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（エチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（６‐モルホリン‐４‐イルピリジン‐３‐イル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
６‐｛［７‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐［５‐（アミノメチル）ピリジン‐２‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
Ｎ‐［６‐（アミノメチル）ピリジン‐３‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタン酸、
｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝酢酸、
Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
メチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート、
６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（メチルアミノ）プロポキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、および
メチル４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタノエート
からなる群から選択される式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物または製薬上許容可能な塩である。
別の実施形態は、以下の：
Figure 2007516273
Figure 2007516273
 からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物または製薬上許容可能な塩である。
別の実施形態は、式（Ｉ）
（ここで、
Figure 2007516273
 は、
Figure 2007516273
 である）
の構造を有する化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）次式：
Figure 2007516273
 を有するカルボン酸を活性剤で処理し；そして
（ｂ）対応する生成物をＨ2ＮＲ1aと接触させる
過程を包含する方法である。このような方法の更なる実施形態では、活性剤は、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびヘキサフルオロリン酸Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）からなる群から選択される。
別の実施形態は、式（Ｉ）：
（ここで、
Figure 2007516273
 は、
Figure 2007516273
 である）
の構造を有する化合物の製造方法であって、次式：
Figure 2007516273
 を有するキノリン化合物を、酸の存在下で、次式：
Figure 2007516273
 を有する化合物で処理する過程を包含する方法である。このような方法の更なる実施形態では、Ｘ3はＮＨであり、そして上記の酸はＨＣｌである。
別の実施形態は、式（Ｉ）：
（ここで、
Figure 2007516273
 は、
Figure 2007516273
 である）
の構造を有する化合物の製造方法であって、次式：
Figure 2007516273
 を有するキノリン化合物を、塩基の存在下で、次式：
Figure 2007516273
 を有する化合物で処理する過程を包含する方法である。
本発明の方法により、式（Ｉ）の化合物、ならびに上記の化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物で治療され得る患者としては、例えば乾癬、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、肺癌、眼癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭および首の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科的癌（例えば子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌または外陰部癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば甲状腺、上皮小体または副腎の癌）、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌（例えば腎細胞癌、腎盂癌）、あるいは中枢神経系の新生物（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）を有すると診断された患者が挙げられる。
本発明は、哺乳類における過増殖性障害の治療のための製剤組成物であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。一実施形態では、上記製剤組成物は、癌、例えば脳、肺、眼、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎性、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、婦人科的または甲状腺の癌の治療のためである。別の実施形態では、上記の製剤組成物は、非癌性過増殖性障害、例えば皮膚（例えば乾癬）または前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成の治療のためである。
本発明は、哺乳類における膵炎または腎臓疾患（例えば増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎疾患）の治療のための医薬組成物であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳類における胚細胞着床の防止のための医薬組成物であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、上記の製剤組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。
本発明は、哺乳類における過増殖性障害の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記の化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物を上記の哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。一実施形態では、上記の方法は、癌、例えば脳、眼、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎性、腎臓、卵巣、婦人科的または甲状腺の癌の治療に関する。別の実施形態では、上記の方法は、非癌性過増殖性障害、例えば皮膚（例えば乾癬）または前立腺（例えばＢＰＨ）の良性過形成の治療に関する。
本発明は、哺乳類における過増殖性障害の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変更因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍薬と組合せて上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
治療的有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬を上記哺乳類に投与することを包含する哺乳類における過増殖性障害の治療は、血圧の持続的増大をもたらし得る。本発明の化合物は、哺乳類における過増殖性障害の治療において用いるために、抗高血圧薬、例えばＮＯＲＶＡＳＣまたはＰＲＯＣＡＲＤＩＡ ＸＬ（Pfizerから市販されている）と一緒に用いられ得る。
本発明は、哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療のための医薬組成物であって、（ａ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、（ｂ）抗高血圧薬の治療的有効量の化合物、塩または溶媒和物、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療のための医薬組成物であって、（ａ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、（ｂ）腫瘍壊死因子αの阻害薬の治療的有効量の化合物、塩または溶媒和物、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳類における望ましくない血管新生、内皮細胞移動または内皮細胞増殖に関連した疾患の治療のための医薬組成物であって、（ａ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、（ｂ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害薬の治療的有効量の化合物、塩または溶媒和物、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための医薬組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを抑制するのに有効である量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための医薬組成物であって、化学療法薬の化合物、塩または溶媒和物の量が一緒になって異常細胞増殖を抑制するのに有効である量の式（Ｉ）の化合物、上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物を、その量の化学療法薬と組合せて含む医薬組成物にも関する。多数の化学療法薬が目下、当該技術分野で既知である。一実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変更因子、抗ホルモン、例えば抗アンドロゲンからなる群から選択される。
本明細書中に記載される化合物は、自己分泌刺激を抑制するのに有効な量の小分子ＶＥＧＦ‐１受容体アンタゴニスト、ならびに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、機能性ＶＥＧＦ‐１受容体を発現する腫瘍細胞の増殖を防止するかまたは低減するための方法において、用いられ得る。このような組成物中の有効成分は、遊離形態で、または製薬上許容可能な塩、および任意に少なくとも1つの製薬上許容可能な担体の形態で存在し得る。
本明細書中に記載される化合物は、同時的、分離的または逐次使用のために、選択的ＣＯＸ‐２阻害薬と組合せても用いられ得る。本明細書中に記載される化合物は、ＶＥＧＦに関連した疾患または障害を有する被験者を治療するために、切頭化可溶性Ｆｌｋｌ／ＫＤＲ受容体と組合せても用いられ得る。このような組成物中の有効成分は、遊離形態で、または製薬上許容可能な塩、および任意に少なくとも1つの製薬上許容可能な担体の形態で存在し得る。
本明細書中に記載される化合物は、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）の活性を低減し、当該因子と結合するかまたは抑制する二次有効成分と組合せても用いられ得る。このような組成物中の有効成分は、遊離形態で、または製薬上許容可能な塩、および任意に少なくとも1つの製薬上許容可能な担体の形態で存在し得る。
本明細書中に記載される化合物は、いくつかの方法により、例えば組織をＮＡＤＰＨオキシダーゼの阻害薬および有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることにより、組織を反応性酸素（ＲＯＳ）種の阻害薬および有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることにより、あるいは組織をスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の阻害薬および有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることにより（これらに限定されない）、組織中でのＶＥＧＦ媒介性血管新生を抑制するためにも用いられ得る。このような組成物中の有効成分は、遊離形態で、または製薬上許容可能な塩、および任意に少なくとも1つの製薬上許容可能な担体の形態で存在し得る。
本明細書中に記載される化合物は、胎盤成長因子誘導性病理学的血管新生、血管漏出（浮腫）、肺高血圧症、腫瘍形成および／または炎症性障害を抑制するかまたは防止するために、胎盤成長因子と特異的に結合する分子と組合せても用いられ得る。
本明細書中に記載される化合物は、以下のものからなる群から選択される分子と組合せても用いられ得る：胎盤成長因子と特異的に結合する抗体またはその任意の断片、胎盤成長因子と、または血管内皮細胞増殖因子受容体‐１、‐血管内皮細胞増殖因子受容体‐アンタゴニストまたはその任意の断片、‐胎盤成長因子または血管内皮細胞増殖因子受容体‐１をコードする核酸に対するリボザイム、ならびに‐胎盤成長因子または血管内皮増殖因子受容体‐１をコードする核酸とハイブリダイズするアンチセンス核酸。このような組成物中の有効成分は、遊離形態で、または製薬上許容可能な塩、および任意に少なくとも1つの製薬上許容可能な担体の形態で存在し得る。
本明細書中に記載される化合物は、哺乳類における血管内皮増殖因子受容体（例えばＶＥＧＦＲ２キナーゼが挙げられるが、これに限定されない）のリガンドにより刺激される非固形腫瘍細胞の増殖の抑制方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物で哺乳類を治療することを包含する方法に用いられ得る。本明細書中に記載される化合物は、哺乳類における血管内皮増殖因子受容体（例えばＶＥＧＦＲ２キナーゼが挙げられるが、これに限定されない）のリガンドにより刺激される非固形腫瘍細胞の増殖の抑制方法であって、放射線照射と組合せた有効量の式（Ｉ）の化合物で哺乳類を治療することを包含する方法に用いられ得る。
本明細書中に記載される化合物は、Ｇ２／Ｍ薬と、ならびにその治療有効性が、少なくとも一部は、標的細胞上のインターナライズ性細胞表面構造の存在によっている治療薬と組合せても用いられ得る。このようなＧ２／Ｍ薬としては、酒石酸ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、５ＦＵ、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、アピゲニン、ゲニステイン、シクロキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される化合物は、ヒトＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ‐１により媒介されるシグナル伝達を抑制する物質と組合せても用いられ得る。
本明細書中に記載される化合物は、患者に腫瘍壊死因子αアンタゴニストおよび有効量の式（Ｉ）の化合物を同時投与することを含めて、腫瘍壊死因子媒介性疾患を治療または予防するためにも用いられ得る。意図される腫瘍壊死因子媒介性疾患としては、自己免疫疾患、急性または慢性免疫疾患、炎症性疾患および神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の抑制方法であって、化合物、塩または溶媒和物の量が、放射線療法と組合せて、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するのに有効である量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物を哺乳類に投与することを包含する方法に関する。放射線療法を投与するための技術は当該技術分野で既知であり、これらの技術は、本明細書中に記載される組合せ療法で用いられ得る。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中で記載されるように確定され得る。
式（Ｉ）の化合物は、異常細胞を殺害しおよび／または増殖を抑制する目的のために、異常細胞を放射線による治療に感受性にさせ得る、と考えられる。したがって本発明はさらに、放射線での治療に哺乳類における異常細胞を感作する方法であって、その量が、放射線による治療に対して異常細胞を感作するかまたは治療の作用を増強するのに有効である量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物を哺乳類に投与することを包含する方法に関する。この方法における式（Ｉ）の化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書中に記載されるこのような化合物の有効量を確証するための手段に従って確定され得る。
本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための方法および製剤組成物であって、ある量の式（Ｉ）の化合物、上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物、またはその同位体標識誘導体、ならびに抗血管新生薬、シグナル伝達阻害薬および抗増殖薬から選択されるある量の1つまたは複数の物質を含む方法および組成物にも関する。
抗血管新生薬、例えばＭＭＰ‐２（マトリックス‐メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ‐９（マトリックス‐メタロプロテイナーゼ）阻害薬およびＣＯＸ‐ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ）阻害薬は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物および製剤組成物と一緒に用いられ得る。有用なＣＯＸ‐ＩＩ阻害薬の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸTM（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願第97304971.1号（1997年7月8日提出）、欧州特許出願第99308617.2号（1999年10月29日提出）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許公開606,046（1994年7月13日公開）、欧州特許公開931,788（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月31日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB98/01113（1998年7月21日提出）、米国特許出願第99302232.1号（1999年3月25日発行）、英国特許出願第9912961.1号（1999年6月3日提出）、米国特許仮出願第60/148,464号（1999年8月12日提出）、米国特許第5,863,949号（1999年1月26日発行）、米国特許第5,861,510号（1999年1月19日発行）および欧州特許公開780,386（1997年6月25日公開）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。好ましいＭＭＰ‐２およびＭＭＰ‐９阻害薬は、ＭＭＰ‐１を抑制する活性をほとんどまたはまったく有さないものである。さらに好ましいのは、他のマトリックス‐メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ‐１、ＭＭＰ‐３、ＭＭＰ‐４、ＭＭＰ‐５、ＭＭＰ‐６、ＭＭＰ‐７、ＭＭＰ‐８、ＭＭＰ‐１０、ＭＭＰ‐１１、ＭＭＰ‐１２およびＭＭＰ‐１３）と比較してＭＭＰ‐２および／またはＭＭＰ‐９を選択的に抑制するものである。
本発明において有用なＭＭＰ阻害薬のいくつかの特定の例は、プリノマスタット、ＲＯ32-3555、ＲＳ13-0830、ならびに以下に列挙される化合物：
３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐シクロペンチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐エキソ‐３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１‐［４‐（２‐クロロ‐４‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ピペリジン‐２‐カルボン酸ヒドロキシアミド；４‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐シクロブチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；４‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンジルオキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ピペリジン‐２‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐１‐メチル‐エチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（４‐ヒドロキシカルバモイル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐エキソ‐３‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐エンド‐３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐フラン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに上記化合物の製薬上許容可能な塩および溶媒和物である。その他の抗血管新生薬、例えばその他のＣＯＸ‐ＩＩ阻害薬およびその他のＭＭＰ阻害薬も、本発明に用いられ得る。
本発明はさらに、哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物を、治療的有効量の抗高血圧薬と一緒に上記哺乳類に投与することを包含する方法に関する。
式（Ｉ）の化合物はまた、シグナル伝達阻害薬、例えばＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）応答を抑制し得る作用物質、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害薬である分子；ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）阻害薬、例えばＶＥＧＦ受容体と結合する有機分子または抗体；ならびにｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばハーセプチンTM（Genentech, Inc., South San Francisco, California, USA）とともに用いられ得る。
ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばWO 95/19970（1995年7月27日公開）、WO 98/14451（1998年4月9日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）および米国特許第5,747,498号（1998年5月5日発行）に記載されており、このような物質は、本明細書中に記載されているように本発明において用いられ得る。ＥＧＦＲ阻害薬としては、モノクローナル抗体Ｃ225および抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA）、化合物ＺＤ‐1839（AstraZeneca）、ＢＩＢＸ‐1382（Boehringer Ingelheim）、ＭＤＸ‐447（Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA）およびＯＬＸ‐103（Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA）、ＶＲＣＴＣ‐310（Ventech Research）およびＥＧＦ融合毒素（Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのおよびその他のＥＧＦＲ阻害薬が、本発明に用いられ得る。
ＶＥＧＦＲ阻害薬、例えばＳＵ‐5416およびＳＵ‐6668（Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA）も、本発明の化合物と組合され得る。ＶＥＧＦＲ阻害薬は、例えばWO 99/24440（1999年5月20日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB99/00797（1999年5月3日提出）、WO 95/21613（1995年月8日17公開）、WO 99/61422（1999年12月2日公開）、米国特許第5,834,504号（1998年11月10日発行）、WO 98/50356（1998年11月12日公開）、米国特許第5,883,113号（1999年3月16日発行）、米国特許第5,886,020号（1999年3月23日発行）、米国特許第5,792,783号（1998年8月11日発行）、WO 99/10349（1999年3月4日公開）、WO 97/32856（1997年9月12日公開）、WO 97/22596（1997年6月26日公開）、WO 98/54093（1998年12月3日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 99/16755（1999年4月8日公開）およびWO 98/02437（1998年1月22日公開）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。本発明において有用ないくつかの特定のＶＥＧＦＲ阻害薬のその他の例は、ＩＭ862（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA）；抗ＶＥＧＦＲモノクローナル抗体（Genentech, Inc. of South San Francisco, California）；ならびにRibozyme（Boulder, Colorado）およびChiron（Emeryville, California）からの合成リボザイムであるアンギオザイムである。これらのおよびその他のＶＥＧＦＲ阻害薬は、本明細書中に記載されるように本発明において用いられ得る。
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばＧＷ‐282974（Glaxo Wellcome plc）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ‐209（Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA）および２Ｂ‐１（Chiron）はさらに、本発明の化合物、例えばWO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 99/35146（1999年7月15日公開）、WO 99/35132（1999年7月15日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、WO 97/13760（1997年4月17日公開）、WO 95/19970（1995年7月27日公開）、米国特許第5,587,458号（1996年12月24日発行）および米国特許第5,877,305号（1999年3月2日発行）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に示されたものと組合され得る。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害薬は、米国特許仮出願第60/117,341号（1999年1月27日提出）および米国特許仮出願第60/117,346号（1999年1月27日提出）（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）にも記載されている。上記のＰＣＴ出願、米国特許および米国特許仮出願二記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害薬化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を抑制するその他の化合物および物質は、本発明の化合物とともに用いられ得る。
本発明の化合物は、異常細胞増殖または癌を治療するのに有用なその他の作用物質、例えば抗腫瘍免疫応答を増強し得る作用物質、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断し得るその他の作用物質；ならびに抗増殖薬、例えばその他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬等（これらに限定されない）と一緒にも用いられ得る。本発明に用いられ得る特異的ＣＴＬＡ４抗体としては、米国特許仮出願第60/113,647号（1998年12月23日提出）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されたものが挙げられるが、しかしながらその他のＣＴＬＡ４抗体も本発明に用いられ得る。
本発明は同位体標識化合物も包含し、これらは、式（Ｉ）において示されるものと同一であるが、しかし1つまたは複数の原子が、現実に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により取り替えられる、という事実がある。本発明の化合物中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子のその他の同位体を含有する本発明の化合物および本発明の化合物の製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み入れられるものは、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、即ち3Ｈおよび炭素‐１４、即ち14Ｃ同位体は、それらの易調製性および検出可能性に関して注目される。さらにより重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減を生じて、それゆえいくつかの状況で用いられ得る。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を置換することにより、スキームにおよび／または以下の実施例に開示される手法を実行することにより調製され得る。
式（Ｉ）の化合物、あるいは上記化合物の製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物は、各々独立して、本明細書中に列挙される疾患に関連した症候、ならびに異常細胞増殖に関連した症候を軽減するに際して、対症ネオアジュバント／アジュバント療法にも用いられ得る。このような療法は単一療法であり得るし、あるいは化学療法および／または免疫療法との組合せであり得る。
置換それ自体が本発明の合成方法と適合性でない場合、置換基は、これらの方法で用いられる反応条件に対して安定である適切な保護基で保護され得る。保護基は、方法の反応列の適切な時点で除去されて、所望の中間体または標的化合物を提供し得る。適切な保護基、ならびに適切な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知である；その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。いくつかの場合、置換基は、本発明の方法に用いられる反応条件下で反応性であるよう、特定的に選択され得る。これらの状況下で、反応条件は、選定置換基を、本発明の方法における中間体化合物に有用であるか、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に転化する。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。このようなジアステレオマー混合物は、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出により、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋エナンチオマーに転化する（例えば加水分解する）ことにより、分離され得る。ジアステレオマー混合物および純粋エナンチオマーを含めたこのような異性体はすべて、本発明の一部とみなされる。
本発明の化合物は、ある場合には、互変異性体性体として存在し得る。本発明は、このような互変異性体およびその混合物のすべての使用に関する。
好ましくは本発明の化合物は、少なくとも90％光学的に純粋である形態で、すなわち少なくとも90％の単一異性体（80％エナンチオマー過剰率（「e.e.」）またはジアステレオマー過剰率（「d.e.」））を、さらに好ましくは少なくとも95％（90％e.e.またはd.e.）、さらに好ましくは少なくとも97.5％（95％e.e.またはd.e.）、最も好ましくは少なくとも99％（98％e.e.またはd.e.）を含有する形態で用いられる。
あるいは式は、溶媒和化ならびに非溶媒和化形態の同定構造を網羅するよう意図される。例えば式Ｉは、水和化および非水和化形態の両方の指示構造の化合物を包含する。溶媒和物の付加的例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組合せた当該構造物が挙げられる。
固体である作用物質の場合、本発明の化合物および塩は異なる結晶または多型形態で存在し、それらはすべて、本発明のおよび特定式の範囲内であるよう意図される、と当業者により理解される。
定義
本明細書中で用いる場合、以下の用語は別記しない限り以下の意味を有する。
「〜を含む」および「〜を包含する」という用語は、それらの広い非限定的意味で用いられる。
「異常細胞増殖」および「過増殖性障害」という用語は、本出願中で互換的に用いられる。
「異常細胞増殖」とは、正常調節メカニズム（例えば接触抑制の損失）とは無関係である細胞増殖、例えば正常細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を指す。この例としては、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）（良性または悪性の両方）；（２）別の遺伝子における発癌性突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される腫瘍細胞（良性および悪性の両方）；（３）異所性Ｒａｓ活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が挙げられるが、これらに限定されない。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「異常細胞増殖」は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性に起因する、両性および悪性の両方の、細胞の異常増殖も指し、そして包含する。
「アシル」という用語は、カルボニル官能基を介して化合物に結合されるアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基（例えば‐Ｃ（Ｏ）‐アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐アリール等）を包含する。
「アシルアミノ」という用語は、アミノまたはアルキルアミノ基に付加されるアシルラジカルを指し、そして例としては‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ2および‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’はアルキルアミノに関連して定義されたのと同様である）が挙げられる。
「アシルオキシ」という用語は、エステル基‐ＯＣ（Ｏ）‐Ｒ（ここで、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）を指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、上記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を包含する。本用語は、少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有するシクロアルキル部分、即ちシクロアルケニルも包含する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，４‐ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、プロプ‐２‐エニル、ブト‐２‐エニル、ブト‐３‐エニル、２‐メチルプロプ‐２‐エニル、ヘキス‐２‐エニル等が挙げられる。アルケニル基は、任意に置換され得る。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を含有する二価直鎖、分枝鎖または環状飽和脂肪族基を指し、上記アルケニレン部分のＥおよびＺ異性体を包含する。アルケニレン基は、任意に置換され得る。
「アルコキシ」という用語は、Ｏ‐アルキル基を意味する。アルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。
「アルキル」という用語は、直鎖、環状または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。「アルキル」基は、任意の炭素‐炭素二重結合または三重結合を包含氏、この場合、アルキル基は少なくとも2つの炭素原子を含む。シクロアルキル部分は、少なくとも3個の炭素原子を要する。直鎖または分枝鎖アルキルラジカルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に置換され得る。
「アルキルアミノ」という用語は、‐ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲは、独立して、水素（しかしながらＲおよびＲ’はともに水素であり得ない）、アルキルおよびアリール基から選択される；あるいはＲおよびＲ’は、一緒になって、環状環系を形成し得る）を指す。
「アルキレン」という用語は、二価直鎖、分枝鎖または環状飽和脂肪族基を指す。後者基は、さらに特定的に、シクロアルキレン基とも呼ばれ得る。アルキレン基は、任意に置換され得る。
「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組合せて、任意置換アルキルチオラジカル、アルキル‐Ｓ‐を指す。
「アルキニル」という用語は、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、さらに好ましくは2〜4個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキニル基を指す。例示的アルキニル基としては、プロプ‐２‐イニル、ブト‐２‐イニル、ブト‐３‐イニル、２‐メチルブト‐２‐イニル、ヘキス‐２‐イニル等が挙げられる。アルキニル基は、任意に置換され得る。
「アミド」という用語は、ラジカル‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ‘）（Ｒ“）（ここで、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、上記のような水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールから選択される；あるいはＲ’およびＲ“は、窒素原子と一緒になって環化して、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する）を指す。
「アミノ」という用語は、‐ＮＨ2基を指す。
「抗腫瘍薬」という用語は、新生物の増殖を抑制するかまたは防止し得る、あるいは悪性（癌）細胞の成熟および増殖を検査し得る作用物質を指す。
「芳香族」という用語は、多共役二重結合を含む化合物または部分を指す。芳香族部分の例としては、アリールまたはヘテロアリール環系が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」（Ａｒ）という用語は、1個の水素の除去により単環式または多環式芳香族炭化水素から得られる有機ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。好ましいアリール基は、4〜20個の環原子、さらに好ましくは6〜14個の環原子を有する。アリール基は、任意に置換され得る。アリール基の例示的例としては、以下の部分：
Figure 2007516273
 等が挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は、アリール‐Ｏ‐を意味する。
「アリールチオ」という用語は、アリールチオラジカル、アリール‐Ｓ‐を意味する。
「カルバモイル」または「カルバメート」という用語は、基‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲＲ”（ここで、ＲおよびＲ”は、独立して、水素、アルキルおよびアリール基から選択される；そしてＲおよびＲ”は、一緒になって環状環系を形成し得る）を指す。
「カルボシクリル」という用語は、任意置換シクロアルキルおよびアリール部分を包含する。「カルボシクリル」という用語は、少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有するシクロアルケニル部分も包含する。
「カルボキシ」という用語は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである）を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含有し、そして飽和、一部不飽和または完全不飽和であり得る単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、任意に置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、3〜12個の環原子、さらに好ましくは5〜10個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキルの例示的例としては、以下の部分：
Figure 2007516273
 および同様の化合物が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシという用語はアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含み、これらは1つまたは複数のハロ基で、あるいはそれらの組合せで置換される。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、任意置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含み、そして炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ、リンまたはその組合せから選択される1つまたは複数の骨格鎖原子を有する。
「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）という用語は、窒素、酸素およびイオウから選択される1つまたは複数の環異種原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基は、任意に置換され得る。多環式へテロアリール基は、融合または非融合され得る。アリール基の例示的例としては、以下の部分：
Figure 2007516273
 等が挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、各々Ｏ、ＳおよびＮから選択される1〜4個の異種原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を指し、この場合、各複素環式基はその環系中に4〜10個の原子を有するが、但し、上記の基の環は2個の隣接ＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基としては、それらの環系中に4個の原子のみを有する基が挙げられるが、しかし芳香族複素環式基は、少なくとも5個の原子をそれらの環系中に有さなければならない。複素環式基としては、ベンゾ縮合環系が挙げられる。４員複素環式基の一例は、アゼチジニル（アセチジン由来）である。５員複素環基の一例はチアゾリルである。６員複素環基の一例はピリジルであり、そして１０員複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６‐テトラヒドロピリジニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、インドリニル、２Ｈ‐ピラニル、４Ｈ‐ピラニル、ジオキサニル、１，３‐ジオキソラニル、ピラノリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ‐インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記の基は、上に列挙された基に由来する場合、Ｃ‐結合またはＮ‐結合され得る（可能である場合）。例えばピロール由来の基は、ピロール‐１‐イル（Ｎ‐結合）またはピロール‐３‐イル（Ｃ‐結合）であり得る。さらにイミダゾール由来の基は、イミダゾール‐１‐イルまたはイミダゾール‐３‐イル（ともにＮ‐結合）あるいはイミダゾール‐２‐イル、イミダゾール‐４‐イルまたはイミダゾール‐５‐イル（すべてＣ‐結合）であり得る。複素環式基としては、ベンゾ縮合環系および1つまたは2つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換される環系、例えばピロリジン‐２‐オンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、任意に置換され得る。
「複素環式」という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基の両方を含む。
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも1つの異種原子を包含するシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合され得る。ヘテロシクロアルキル基の例示的例としては、以下の：
Figure 2007516273
 等が挙げられる。
「５員複素環式」、「５または６員複素環式」、「５〜８員複素環式」、「５〜１０員複素環式」または「５〜１３員複素環式」という用語は、各々Ｏ、ＳおよびＮから選択される1〜4個の異種原子を含有する芳香族および非芳香族複素環基を包含し、この場合、各複素環式基はそれぞれその環系中に、5、6、5〜8、5〜10または5〜13個の原子を有する。
「員環」という用語は、任意の環状構造を包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を意味するよう意図される。したがって例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは６員環であり、そしてシクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは５員環である。
「新生物」という用語は、Stedman’s Medical Dictionary 25th Edition (1990)におけると同様に定義され、そして正常より急速に細胞増殖により成長し、新規成長を開始した刺激の終結後に成長し続ける異常組織を指す。新生物は、正常組織と比較して構造的組織化および機能的協調の部分的または完全欠如を示し、そして通常は良性（良性腫瘍）または悪性（癌）であり得る組織の別個の塊を形成する。
「任意置換」基は、置換されるかまたは非置換され得る。置換される場合、「任意置換」基の置換基としては、以下の群またはその意図されたサブセットから独立して選択される1つまたは複数の置換基が挙げられるが、これらに限定されない：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヘテロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）ハロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）ハロアルキニル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、フェニル‐Ｓ‐、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）カルボキシエステル、（Ｃ1〜Ｃ6）カルボキサミド、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ピリジニル、チオフェン、フラニル、（Ｃ1〜Ｃ6）カルバメートおよび（Ｃ1〜Ｃ6）尿素。任意置換基は、完全置換から一置換（例えば‐ＣＨ2ＣＦ3）の間のどこのレベルでも、非置換（例えば‐ＣＨ2ＣＨ3）、完全置換（例えば‐ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば‐ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）または置換され得る。
「オキソ」という用語は、「Ｏ」基を意味する。
「ペルハロ」という用語は、脂肪族またはアリール基上ですべてのＣ‐Ｈ結合がＣ‐ハロ結合で置き換えられた基を指す。ペルハロアルキル基の例としては、‐ＣＦ3および‐ＣＦＣｌ2が挙げられる。
「置換された」という用語は、当該基、例えばアルキル基等が1つまたは複数の置換基を保有し得る、ということを意味する。
「ウレイル」または「尿素」という用語は、基‐Ｎ（Ｒ）‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、アリールから選択される；そしてＲ‐Ｒ’、Ｒ’‐Ｒ“またはＲ‐Ｒ”は、一緒になって、環状環系を形成し得る）を指す。
製剤処方物および組成物
式Ｉの化合物のほかに、本発明は、Ｎ‐オキシド、製薬上許容可能な溶媒和物および、ならびにこのような化合物および溶媒和物の製薬上許容可能な塩を包含する。
「製薬上許容可能な」という用語は、製薬上許容可能な、そして薬剤を投与されている被験者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
「薬理学的組成物」とは、本明細書中に記載される1つまたは複数の化合物またはその製薬上許容可能な塩と、他の化学的構成成分、例えば生理学的に許容可能な担体および／または賦形剤との混合物を指す。薬理学的組成物の目的は、生物体への化合物の投与を促すことである。
「生理学的に許容可能な担体」とは、生物体に対して有意のまたはそうでなければ非許容可能な刺激を引き起こさない、そして投与化合物の生物学的活性および特性を非許容可能的に無効にしない担体または希釈剤を指す。
「賦形剤」は一般に、化合物の投与をさらに促すために、薬理学的組成物に付加されるか、そうでなければビヒクルとして用いられる物質、しばしば不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、種々の糖および種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
「製薬上許容可能な塩」は、生物学的にまたは別の点で望ましくないというわけではない規定化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持する塩を意味するよう意図される。本発明の化合物は、十分に酸性であるか、十分に塩基性であるか、または両方の官能基を保有し、したがって多数の無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のうちのいずれかと反応させて、製薬上許容可能な塩を生成し得る。製薬上許容可能な塩の例としては、本発明の化合物と無機または有機酸または無機塩基との反応により調製される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキシン‐１，６‐ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容可能な塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等による、あるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸，グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、α‐ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２‐アセトキシ安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等による遊離塩基の処理により調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬上許容可能な塩は、任意の適切な方法により、例えば無機または有機塩基、例えばアミン（第一、第二または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等による遊離酸の処理により調製され得る。適切な塩の例示的例としては、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一、第二および第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン由来の有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩が挙げられる。
本発明の製剤組成物は、式（Ｉ）の化合物と代替的にまたはそのほかに、有効成分として、このような化合物の製薬上許容可能な塩を含む。このような化合物および塩は、時として本明細書中では、「活性作用物質」または「作用物質」と集合的に呼ばれる。
任意の溶媒和物（水和物）形態の式（Ｉ）の化合物は、本発明の目的のために用いられ得る、と理解される。
治療的有効量の本発明の活性作用物質は、プロテインキナーゼの変調または調節により媒介される疾患を治療するために用いられ得る。「有効量」は、真核生物細胞、例えば哺乳類、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を有意に抑制しおよび／または脱分化を防止し、そして指示用途、例えば特定の治療的処置のために有効である量を意味するよう意図される。
本明細書中に記載される化合物（単数または複数）を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与され得る。治療的用途では、組成物は、上記のような増殖性障害または症状（例えば癌が挙げられるが、これに限定されない）にすでに罹患している患者に、増殖性障害または症状の症候を治癒するか、または少なくとも部分的に中断するのに十分な量で投与される。これを成し遂げるのに適切な量は、「治療的有効量または用量」と定義される。この用途のために有効な量は、増殖性障害または症状の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬剤に対する応答、ならびに処置医の判断によっている。予防的用途では、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物は、特定の増殖性障害または症状に感受性であるかまたはそうでなければその危険性のある患者に投与される。このような量は、「予防的有効量または用量」であると定義される。この用途においても、的確な量は、患者の健康状態、体重等によっている。ルーチン実験（例えば用量段階的拡大臨床試験）によりこのような治療的有効量または予防的有効量を確定することは、十分に当業者の範囲内であるとみなされる。
「増強する」または「増強すること」という用語は、所望の作用の効力または持続期間を増大するかまたは延長することを意味する。したがって治療薬の作用を増強することに関しては、「増強すること」という用語は、一系（例えば腫瘍細胞）に及ぼす他の治療薬の作用の効力または持続期間を増大するかまたは延長する能力を指す。「増強有効量」とは、本明細書中で用いる場合、所望の系（例えば患者における腫瘍細胞が挙げられるが、例に過ぎない）における別の治療薬の作用を増強するために適した量を指す。患者で用いられる場合、この用途に有効な量は、増殖性障害（例えば癌が挙げられるが、これに限定されない）の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬剤に対する応答、ならびに処置医の判断によっている。ルーチン実験によりこのような増強有効量を確定することは、十分に当業者の範囲内であるとみなされる。
患者の症状の改善が一旦生じたら、必要な場合、維持用量が投与される。その後、投薬量または投与頻度あるいはその両方が、改善増殖性障害または症状が保持されるレベルに、症候の一関数として低減され得る。症候が所望レベルに軽減された場合、処置は終結し得る。しかしながら患者は、疾患症候の任意の再発時に、長期的に間欠的処置を要し得る。
このような量に対応する所定作用物質の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする被験者または宿主の識別点（例えば体重）のような因子によって変わるが、しかしそれにもかかわらず、症例周囲の特定環境、例えば投与されている特定作用物質、投与経路、治療されている症状、および治療されている被験者または宿主によって、当該技術分野で既知の方法でルーチンに確定され得る。「治療されること」とは、1つまたは複数のキナーゼ、例えばプロテインキナーゼ、例えばチロシンキナーゼの活性により少なくとも一部は影響を及ぼされる被験者、例えば哺乳類（例えばヒト）における疾患状態の緩和を少なくとも意味するよう意図され、例としては：特に哺乳類が疾患状態に罹りやすいことが判明しているが、しかしそれを有するとまだ診断されていない場合に、疾患状態が哺乳類で起こるのを防止すること；疾患状態を変調しおよび／または抑制すること；および／または疾患状態を軽減することが挙げられる。
細胞増殖を強力に調節し、変調し、または抑制する作用物質が好ましい。ある種のメカニズムに関して、ＣＤＫ複合体と関連したプロテインキナーゼ活性の抑制、とりわけ、血管新生および／または炎症を抑制するものが好ましい。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与することにより、例えば哺乳類組織中のプロテインキナーゼ活性を変調するかまたは抑制する方法に向けられる。抗増殖剤のような作用物質の活性は、既知の方法により、例えばＭＴＴ検定における全細胞培養を用いることにより、容易に測定される。複数のキナーゼの活性のような、プロテインキナーゼ活性のモジュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の活性は、当業者に利用可能な方法のいずれかにより、例えばin vivoおよび／またはin vitro検定により測定され得る。活性測定のための適切な検定の例としては、国際公開WO 99/21845；Parast, et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998)；Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany)(1995)；国際公開WO 97/34876；および国際公開WO 96/14843に記載されたものが挙げられる。これらの特性は、例えば下記の実施例に記述される1つまたは複数の生物学的試験手法を用いることにより、査定され得る。
本発明の活性作用物質は、下記のような製剤処方物中に処方され得る。本発明の医薬組成物は、有効変調、調節または抑制量の式Ｉの化合物ならびに不活性な製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む。医薬組成物の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の有効レベルは、抗増殖能力を含めた治療的利益を提供するよう提示される。「有効レベル」とは、増殖が抑制されるかまたは制御されるレベルを意味する。これらの組成物は、投与方式、例えば非経口または経口投与に適した単位剤形で調製される。
式（Ｉ）の化合物は、慣用的手法に従って、有効成分としての治療的有効量の作用物質（例えば式Ｉの化合物）を適切な製剤担体または希釈剤と組合せることにより調製される慣用的剤形で投与され得る。これらの手法は、成分を、適宜、所望の調製物に混合し、造粒し、圧縮するかまたは溶解することを包含し得る。
用いられる製剤担体は、固体または液体であり得る。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等である。同様に担体または希釈剤は、当該技術分野で既知の時間遅延性または時間放出性物質、例えば一ステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリル（単独で、または蝋、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等とともに）を包含し得る。
種々の製剤形態が用いられ得る。したがって固体担体が用いられる場合、調製物は、粉末またはペレット形態で、あるいはトローチまたはロゼンジの形態で、錠剤成形され、硬質ゼラチン中に入れられ得る。固体担体の量は変わり得るが、しかし一般に約25 mg〜約1 gである。液体担体が用いられる場合、調製物は、シロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセル、アンプルまたはバイアル中の滅菌注射溶液または懸濁液、あるいは非水性液体懸濁液の形態である。
安定水溶性剤形を生成するために、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩は、有機または無機酸の水溶液、例えば琥珀酸またはクエン酸の0.3 M溶液中に溶解され得る。可溶性塩形態が利用可能でない場合、作用物質は適切な補助溶媒中または補助溶媒の組合せ中に溶解され得る。適切な補助溶媒の例としては、総容積の0〜60％の範囲の濃度での、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリン等が挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態では、式Ｉの化合物はＤＭＳＯ中に溶解され、水で希釈される。組成物は、適切な水性ビヒクル、例えば水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液中の塩形態の有効成分の溶液の形態でもあり得る。
本発明の組成物中に用いられる作用物質の実際の投与量は、用いられている特定の複合体、処方される特定の組成物、投与方式、ならびに治療されている特定の部位、宿主および疾患によって変わる、と理解される。所定組の症状の最適投薬量は、作用物質に関する実験データにかんがみて、慣用的投薬量確定試験を用いて、当業者により確証され得る。経口投与に関しては、一般に用いられる例示的1日用量は、約0.001〜約1000 mg/体重1 kgであり、治療コースが適切な間隔で反復される。
本発明の組成物は、製剤組成物を調製するために一般的に既知の方法で、例えば慣用的技法、例えば混合、溶解、造粒、糖剤作製、湿式粉砕（levigatin）、乳化、封入、閉じ込めまたは凍結乾燥を用いて、製造され得る。製剤組成物は、薬学的に用いられ得る調製物への活性化合物の加工処理を促す賦形剤および助剤から選択され得る1つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を用いて、慣用的方法で処方され得る。
適正処方物は、選定される投与経路によっている。注射に関しては、本発明の作用物質は、水溶液中に、好ましくは生理学的相溶性緩衝液、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩緩衝液中に処方され得る。経粘膜投与に関しては、浸透されるべきバリアに適した浸透剤が処方物中に用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で一般に既知である。
経口投与に関しては、化合物を当該技術分野で既知の製薬上許容可能な担体と組合せることにより、化合物は容易に処方され得る。このような担体は、治療されるべき患者による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として本発明の化合物を処方させ得る。経口的使用のための製剤調製物は、有効成分（作用物質）との混合物中の固体賦形剤を用いて、任意にその結果生じた混合物を磨砕し、所望により、適切な賦形剤を付加後に、顆粒の混合物を囲う処理して、錠剤または糖剤コアを生成することにより得られる。適切な賦形剤としては、充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール；ならびにセルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが付加され得る。
糖剤コアは、適切なコーティングを供される。この目的のために、濃縮糖溶液が用いられ得るが、これは任意にアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために、または作用物質の異なる組合せを特性化するために、染料または顔料が錠剤に付加され得る。
経口的に用いられ得る製剤調製物としては、ゼラチン製の押込み嵌めカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから作られる軟質密封カプセルが挙げられる。押込み嵌めカプセルは、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、そして任意に安定剤との混合物中に作用物質を含有し得る。軟質カプセルでは、作用物質は適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール中に溶解されるかまたは懸濁され得る。さらに安定剤が付加され得る。経口投与のためのすべての処方物は、このような投与に適した投与量であるべきである。頬投与に関しては、組成物は、慣用的方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとる。
鼻内的または吸入による投与に関しては、本発明による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエーロゾル噴霧調製物の形態で便利に送達される。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達するための弁を提供することにより確定され得る。吸入器または吹付器等で用いるためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するよう処方され得る。
化合物は、注射により、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、単位剤形で、例えばアンプルでまたは多用量容器中で、付加的防腐剤を伴って存在し得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり、そして処方剤、例えば沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有し得る。
非経口投与のための製剤処方物としては、水溶性形態の作用物質の水溶液が挙げられる。さらに作用物質の懸濁液は、適切な場合には、油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、あるいは合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エステルまたはトリグリセリド、あるいはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大する物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤、あるいは化合物の溶解度を増大して高濃縮溶液の調製を可能にする作用物質も含有し得る。
眼への投与に関しては、作用物質は、眼の角膜および内部領域、例えば前房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜に化合物を浸透させるのに十分な時間、化合物が眼表面と接触して保持されるよう、製薬上許容可能な眼用ビヒクル中で送達される。製薬上許容可能な眼用ビヒクルは、軟膏、植物油または封入物質であり得る。本発明の化合物はまた、硝子体液および房水中に直接注射され得る。作用物質はまた、他の容認された眼病治療、例えば光線力学的療法（ＰＤＴ）とともに投与され得る。
あるいは作用物質は、使用前の、適切なビヒクル、例えば滅菌無発熱物質水を用いた構築のために粉末形態であり得る。化合物は、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する直腸組成物、例えば座薬または停留浣腸中にも処方され得る。
上記の処方物のほかに、作用物質はデポー製剤としても処方され得る。このような長期作用処方物は、移植により（例えば皮下または筋肉内に）、あるいは筋肉内注射により、投与され得る。したがって、例えば化合物は、適切な高分子または疎水性物質（例えば許容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは低可溶性誘導体として、例えば低可溶性塩として、処方され得る。
疎水性化合物に関する例示的製剤担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶媒系である。補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノール中の容積に調合される3％w/vベンジルアルコール、8％w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80および65％w/vポリエチレングリコール300の溶液である。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中の5％デキストロースで1:1希釈されたＶＰＤを含有する。この補助溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、そしてそれ自体、全身投与時に低毒性を生じる。自然に、補助溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特質を破壊することなく、かなり変更され得る。さらに補助溶媒構成成分の同一性は変更され得る：例えばその他の低毒性非極性界面活性剤が、ポリそるベーと80の代わりに用いられ得る；ポリエチレングリコールの分画サイズは、変更され得る；その他の生体適合性ポリマーはポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンを取替え得る；そしてその他の糖または多糖は、デキストロースに代えて置換され得る。
あるいは、疎水性製剤化合物のためのその他の送達が用いられ得る。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の既知の例である。ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドも用いられ得るが、しかし通常はより大きな毒性を犠牲にしている。さらに、化合物は、持続放出系、例えば治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて送達され得る。種々の持続放出性物質は確立されており、当業者に既知である。持続放出性カプセルは、それらの化学的性質によって、2〜3週間〜100日を超えるまでの間、化合物を放出し得る。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性によって、タンパク質安定化のための付加的戦略が用いられ得る。
製剤組成物は、適切な固相またはゲル相担体または賦形剤も含まれ得る。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の化合物のいくつかは、薬学的適合性の対イオンを有する塩として提供され得る。薬学的適合性塩は、多数の酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを用いて生成され得る。塩は、対応する遊離塩形態より、水性またはその他のプロトン性溶媒中でより可溶性である傾向がある。
本発明の作用物質は、既知の抗癌治療、例えばＤＮＡ相互作用剤、例えばシスプラチンまたはドキソルビシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、例えばエトポシド：トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えばＣＰＴ‐１１またはトポテカン；チューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセルマタハエポチオロン；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジレートシンターゼ阻害薬、例えば５‐フルオロウラシル；および抗代謝剤、例えばメトトレキセートと組合せて有用であり得る。それらは一緒にまたは順次投与され、そして順次投与される場合、作用物質は、既知の抗癌薬または細胞傷害薬の投与の前または後に投与され得る。
「化学療法薬」という用語は、本明細書中で用いる場合、例えばホルモン剤、抗代謝剤、ＤＮＡ相互作用剤、チューブリン相互作用剤、ならびにその他のもの、例えばアスパリギナーゼまたはヒドロキシ尿素を包含する。
ＤＮＡ相互作用剤としては、アルキル化剤、例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アルトレタミン；ＤＮＡ鎖切断剤、例えばブレオマイシン；挿入トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、例えばダクチノマイシンおよびドキソルビシン；非挿入トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、例えばエトポシドおよびテニポシド；ならびにＤＮＡ小溝結合剤、例えばプリカミジンが挙げられる。
アルキル化剤は、細胞ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質分子と、あるいは小アミノ酸、グルタチオンまたは同様の化学物質と、共有化学付加物を形成し得る。典型的アルキル化剤の例としては、ナイトロジェン・マスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード；アジリジン、例えばチオテパ、メタンスルホン酸エステル、例えばブシルファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン；白金錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン；生体還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、ならびにプロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミンが挙げられるが、これらに限定されない。ＤＮＡ鎖切断剤としては、例えばブレオマイシンが挙げられる。
ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害薬は、例えば以下のような挿入剤を包含し得る：アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシンおよびミトキサントロン、ならびに非挿入剤、例えばエトポシドおよびテニポシド。
ＤＮＡ小溝結合剤の一例は、プリカマイシンである。
抗代謝剤は一般に核酸の産生を妨害し、それにより、2つの主要メカニズムのうちの1つによる細胞の増殖を妨害する。ある種の薬剤は、ＤＮＡ合成のための前駆体であるデオキシリボヌクレオシド・トリホスフェートの産生を抑制し、したがってＤＮＡ複製を抑制する。これらの化合物の例は、プリンまたはピリミジンの類似体であり、そして同化ヌクレオチド経路に組み入れられる。これらの類似体は次に、それらの正常対応物の代わりにＤＮＡまたはＲＮＡ中に置換される。
化学療法薬として有用な抗代謝剤としては、葉酸拮抗薬、例えばメトトレキセートおよびトリメトレキセート；ピリミジン拮抗薬、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ3717、アザシチジン、シタラビンおよびフロクスウリジン；プリン拮抗薬、例えばメルカプトプリン、６‐チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；ならびにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えばヒドロキシ尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
チューブリン相互作用剤は、重合して細胞マイクロチューブを形成するタンパク質であるチューブリン上の特定部位に結合することにより作用する。マイクロチューブは、限界細胞構造単位であり、細胞分裂に必要とされる。これらの治療薬は、マイクロチューブの形成を妨げる。例示的チューブリン相互作用剤としては、ビンクリスチンおよびビンブラスチン（ともにアルカロイド）、ならびにパクリタキセル（タキソール）が挙げられる。
ホルモン剤も、癌および腫瘍の治療に有用であるが、Ｂ細胞悪性疾患の場合のみはめったに有用でない。それらはホルモン感受性腫瘍に用いられ、そして通常は天然供給源に由来する。ホルモン剤としては、エストロゲン、共役エストロゲン、ならびにエチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール、クロルトリアニセンおよびイデネストロール；プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール；ならびにアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン；フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンが挙げられるが、これらに限定されない。
副腎コルチコステロイドは、天然副腎コルチゾールまたはヒドロコルチゾンに由来し、Ｂ細胞悪性疾患を治療するために用いられる。それらは、それらの抗炎症性利益、ならびに有糸分裂を抑制し、ＤＮＡ合成を停止させるそれらの能力のために用いられる。これらの化合物としては、プレドニソン、デキサメタソン、メチルプレドニソロンおよびプレドニソロンが挙げられるが、これらに限定されない。
黄体形成ホルモン放出ホルモン剤またはゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬は、主として前立腺癌の治療に用いられる。これらの例としては、酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。それらは、精巣におけるステロイドの生合成を防止する。
抗ホルモン抗原としては、例えば抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド；ならびに抗副腎剤、例えばミトタンおよびアミノグルテチミドが挙げられる。
その他の作用物質としては、ヒドロキシ尿素（主として酵素リボヌクレオチドレダクターゼの抑制により作用すると思われる）、ならびにアスパラギナーゼ（アスパラギンをアスパラギン酸に転化し、したがってタンパク質合成を抑制する酵素）が挙げられる。
癌治療薬の範囲内に含まれるのは、放射能標識抗体、例えばゼバリンTM（IDEC Pharmaceuticals Corp.）およびベキサールTM（Corixa, Inc.）；新生物により発現される抗原を認識する抗体または抗体断片に結合される任意のその他の放射性同位体（例えば90Ｙおよび131Ｉ）；外部ビーム照射または患者への放射線の投与のための任意のその他の方法（これらに限定されない）である。
さらに癌治療薬の範囲内に含まれるのは、細胞毒素、例えば細胞毒素に連結される抗体または抗体断片（これらに限定されない）、あるいは腫瘍細胞に細胞毒素剤を選択的に送達するための任意のその他の方法である。
さらに癌治療薬の範囲内に含まれるのは、ＤＮＡを破壊するための選択的方法、あるいは腫瘍細胞に熱を送達するための任意の方法、例えば一例として、ナノ粒子である。
さらに癌治療薬の範囲内に含まれるのは、腫瘍細胞を殺害するかまたは枯渇させ得る非標識抗体または抗体断片の使用、例えば一例として、リツキサンTM（IDEC Pharmaceuticals Corp.）およびハーセプチンTM（Genentech）の使用である。
作用物質は、容易に利用可能である出発物質を用いる当該技術分野で既知の一般方法を用いる下記のような反応経路および合成スキームを用いて調製され得る。本発明の好ましい化合物の調製は、以下の実施例で詳細に記載されるが、しかし記載される化学反応は、多数のその他の抗増殖剤または本発明のプロテインキナーゼ阻害薬を調製するために容易に適合され得る、と当業者は認識する。例えば本発明の非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば妨害基を適切に保護することにより、当該技術分野で既知のその他の適切な試薬に変更することにより、あるいは反応条件のルーチン修正をなすことにより、首尾よく実施され得る。あるいは本明細書中に開示されるかあるいは当該技術分野で一般に既知であるその他の反応は、本発明のその他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識される。
本発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物は、ＶＥＧＦＲ２のアンタゴニストとして作用し得る。いかなる特定の理論とも結びつけることなく考えて、連結環は、標的化タンパク質の活性部位において好ましい空間充填および静電的相補性を提供すると思われる：キノリン部分の存在は、キノリン環の６または７‐位置上のエーテル結合可溶化基の導入により例示される構造利点を提供する（下記）：
Figure 2007516273
 さらに、そして任意の特定の理論と結び付けることなく考えると、キノリン環の６および７位置での置換基導入に起因する物理化学的変化としては、以下の：調製化合物の水溶性および選択性（ＦＧＦに対する）増大、ならびに薬物動態、動力学および代謝（ＰＤＭ）特性における好ましい変化があげられるが、これらに限定されない。
下記の実施例においては、別記しない限り、温度はすべて摂氏で記述され、そして部およびパーセンテージはすべて重量に換算される。試薬は、商業的供給元、例えばAldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.から購入し、そして別記しない限りさらに精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエンおよびジオキサンは、Sure密封ボトルでAldrichから購入し、受け取り時に用いた。溶媒はすべて、別記しない限り、当業者に容易に既知である標準方法を用いて精製した。
下記の反応は、アルゴンまたは窒素の正圧下で、あるいは乾燥管を用いて、周囲温度で（別記しない限り）、無水溶媒中で一般に実行し、そして反応フラスコに、注射器による物質および試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器をオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。ガラス裏張りシリカゲル６０Ｆ254プレートAnaltech（0.25 mm）で分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施し、適切な溶媒比（v/v）で溶離して、適切な場合には示される。反応は、ＴＬＣにより検定され、出発物質の消費により判断された場合に、終結された。
ｐ‐アニスアルデヒド噴霧試薬またはホスホモリブデン酸試薬（Aldrich Chemical 、エタノール中20 重量％）を用いてＴＬＣの可視化を実行し、熱で活性化した。精密検査は典型的には、別記しない限り、反応溶媒または抽出溶媒で反応容積を二倍にし、次に25容量％の抽出容積を用いて指示水溶液で洗浄することにより実行した。生成物溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、回転蒸発器上で減圧下で溶媒を濾過し、蒸発させて、真空除去された溶媒として示された。別記しない限り、Baker等級フラッシュシリカゲル（47〜61 μm）および20:1〜50:1のシリカゲル：粗製物質比を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)）を実行した：実施例に示した圧力で、または周囲圧で、水素化分解を実行した。
300 MHzで操作するBruker計器で1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルを記録し、75 MHzで操作して13Ｃ‐ＮＭＲを記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてのクロロホルム（7.25 ppmおよび77.00 ppm）またはＣＤ3ＯＤ（3.4および4.8 ppmならびに49.3 ppm）を、あるいは適切な場合には内部的にテトラメチルシラン（0.00 ppm）を用いて、ＣＤＣｌ3溶液（ppmで示す）として得た。その他のＮＭＲは、必要な場合に用いた。ピーク多重度が記録される場合は、以下の記号を用いた：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広帯域化）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、与えられた場合、ヘルツ（Hz）で示される。
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、正味油として、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ3溶液として、パーキン・エルマーＦＴ‐ＩＲ分光計で記録し、そして与えられた場合には、波長数（cm-1）で示される。ＬＳＩＭＳまたは電気スプレーを用いて、質量スペクトルを得た。融点（mp）はすべて、補正されない。
キノリン類似体の調製のために用いられる一般合成スキーム
スキーム１：４‐クロロキノリン類似体（Ｉ‐Ｆ）の一般的調製
Figure 2007516273
 このスキームにおいて、Ｒは、式（Ｉ）と関連して定義されたようなＲ6置換基である。参考文献：１）J. Am. Chem. Soc., 68, 1204-1208, (1946)。２）J. Am. Chem. Soc.,113-116, 1946。
Ａ．化合物Ｉ‐Ｄの調製
置換アニリンＩ‐Ａ（1当量）およびジエチル（エトキシメチレン）マロネートＩ‐Ｂ（1当量）の混合物を丸底フラスコ中に入れて、油浴中で加熱した。油浴の温度が〜135℃に達すると、ＥｔＯＨが発生し、これを冷却器で収集した。反応物を160℃で40分間加熱して、Ｉ‐Ｃを得た。反応フラスコを油浴から取り出した。フェニルエーテル（反応混合物の約2倍容積）をフラスコに付加した。反応フラスコを油浴中に入れて、これを270℃に予熱した。反応混合物を撹拌し、15分間240〜245℃に加熱した（フラスコ内側の反応体の温度）。反応フラスコを加熱から取り外し、徐々にヘキサン中に注ぎ入れた。化合物Ｉ‐Ｄを濾過により収集し、ヘキサンで洗浄して、フェニルエーテルを除去した。化合物Ｉ‐Ａ殻出発して化合物Ｉ‐Ｄ間での反応の収率は、通常は60〜90％の範囲であった。
Ｂ．化合物Ｉ‐Ｅの調製
60 mlのＨ2Ｏ／ＯＨ（ＣＨ2）2ＯＨ（1:1）中の化合物Ｉ‐Ｄ（5 g）およびＫＯＨ（3当量）の溶液を、密封容器（ＸＰ‐500 Plus容器）中に入れた。反応物を、220〜240 psi圧下で30分間、200℃で、マイクロ波（ＭＡＲＳ ５ Microwave System）により加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（100 ml）中に注ぎ入れた。溶液を2 NＨＣｌで酸性にして、ｐＨ6とし、ＮａＣｌで飽和して、ＴＨＦ（3×200 ml）で抽出した。併合油層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ‐Ｅ（収率＞80％）を得た。
Ｃ．化合物Ｉ‐Ｆの調製
化合物Ｉ‐Ｅを正味ＰＯＣｌ3（余分量）中に溶解した。溶液を2時間、還流、加熱した。真空蒸発により、余分量のＰＯＣｌ3を除去した。残渣をＮＨ4ＯＨで塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、3:1〜1:1ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ‐Ｆ（70〜90％）を得た。
スキームＩＩ：（キノリン‐４‐イル）オキシ‐１‐ベンゾフラン（またはベンゾチオフェンまたはインドール）類似体の一般的調製
Figure 2007516273
 乾燥ＤＭＳＯ中の４‐クロロキノリンＩＩ‐Ａ（1当量）、４‐ヒドロキシルベンゾフラン（この場合、Ｘ＝Ｏ）ＩＩ‐Ｂ（1当量）およびＣｓ2ＣＯ3（1.5〜2当量）の溶液を、120〜130℃に2時間加熱した。暗褐色溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の2〜5％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＩＩ‐Ｃを収率50〜90％で得た。
スキームＩＩＩ：（インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミン（ＩＩＩ‐Ｃ）の一般的調製
Figure 2007516273
 ＥｔＯＨ／ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（1:1）中の４‐クロロキノリンＩＩＩ‐Ａ（1当量）、５‐アミノ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミドＩＩＩ‐Ｂ（1当量）およびジオキサン中のＨＣｌ（1.0当量）の溶液を、80〜90℃に2〜6時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の2〜5％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＩＩＩ‐Ｃを収率50〜90％で得た。
スキームＩＶ：カルボキサミド類似体（ＩＶ‐Ｂ）の一般的調製
Figure 2007516273
 （ｉ）方法ＩＶ（ｉ）
化合物ＩＶ‐Ａ（1当量）を、正味ＳＯＣｌ2（余分量）中で2分間、加熱、還流した。余分量のＳＯＣｌ2を真空蒸発により除去した。残渣を、ジクロロメタン中に溶解した。この溶液に、Ｅｔ3Ｎ（3当量）および対応するアミンを付加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄（ブライン）し、濃縮した。残渣を、2〜10％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、あるいはＨＰＬＣ（20〜70％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、化合物ＩＶ‐Ｂを得た。
（ｉｉ）方法ＩＶ（ｉｉ）
ジクロロメタン中の化合物ＩＶ‐Ａ（1当量）の溶液に、塩化オキサリル（5当量）を室温で付加した。溶液を1時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解した。この溶液に、Ｅｔ3Ｎ（3当量）および対応するアミンを付加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄（ブライン）し、濃縮した。残渣を、2〜10％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、あるいはＨＰＬＣ（20〜70％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、化合物ＩＶ‐Ｂを得た。
（ｉｉ）方法ＩＶ（ｉｉｉ）
ＤＭＦ中の化合物ＩＶ‐Ａ（1当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（1.5当量）およびＨＡＴＵ（1.5当量）を室温で付加した。10分間撹拌後、溶液に、対応するアミンを付加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄（ブライン）し、濃縮した。残渣を、2〜10％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、あるいはＨＰＬＣ（20〜70％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、化合物ＩＶ‐Ｂを得た。
実施例
実施例１
Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐アミンの調製
Figure 2007516273
この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
 混合溶媒（ＥｔＯＨ／ジクロロエタン、1:1、6 ml）中の４‐クロロ‐７‐（トリフルオロメチル）キノリン １‐Ａ（158 mg, 0.68 mmol）、２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐アミン １‐Ｂ（100 mg, 0.68 mmol）およびジオキサン中の4 NＨＣｌ（0.25 ml, 1.0 mmol）の懸濁液を、密封管中で一晩、90℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、2 mlのＤＭＳＯ中に溶解した。溶液を、ＨＰＬＣ（DionexSystem, 20〜60％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、30分間に亘り）により精製した。40 mgのＮ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐アミン １を得た。
Figure 2007516273
実施例２
８‐クロロ‐Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミンの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１に記載したものと同様の方法により調製した。
Figure 2007516273
実施例３
Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミンの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１およびスキームＩＩＩに記載したものと同様の方法により調製した。
Figure 2007516273
実施例４
５‐［（７‐クロロキナゾリニ‐４‐イル）アミノ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１およびスキームＩＩＩに記載したものと同様の方法により調製した。
Figure 2007516273
実施例５
６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示しそして説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
Ｉ2（40.9 g, 161.1 mmol）を、撹拌しながら1時間、ＣＨＣｌ3（850 mL）中に溶解した。溶液を、３‐メトキシフェノール ５‐Ａ（20 g, 161.1 mmol）および200 mLのＣＨＣｌ3中のトリフルオロ酢酸銀の混合物に、1.5時間掛けて徐々に付加した。反応物を室温で16時間撹拌した。固体を、濾過により除去した。濾液を5％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（500 mL）、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗混合物を四塩化炭素で粉砕して、２‐ヨード‐５‐メトキシフェノール ５‐Ｂ（13.6 g）を白色固体として得た。残りの粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、28.2 gの化合物５‐Ｂを得た。
200 mLの無水ＤＭＦ中の化合物５‐Ｂ（14.6 g, 58.5 mmol）、Ｃｕｌ（0.56 g, 2.9 mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルグアニジン（74 mL, 585 mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（3.9 g, 5.5 mmol）の溶液を、−78℃に冷却した。プロピンガスが25分間発泡した。バルーンを入れて、プロピンを捕獲した。反応混合物を17時間撹拌し、温度を−78℃から室温にさせた。溶液を200 mLの水に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル9:1で溶離）処理して、６‐メトキシ‐１‐ベンゾフラン５‐Ｃ（4.4 g, 収率46％）を得た。
ジクロロメタン（250 mL）中のＡｌＣｌ3（18 g, 135 mmol）の懸濁液を、0℃に冷却した。この懸濁液に、塩化オキサリル（12 mL, 135 mmol）を付加し、30分間撹拌した。次にジクロロメタン100 mL中の５‐Ｃ（4.38 g, 27 mmol）の溶液を10分掛けて付加した。氷浴を取り外した。反応物を室温で2時間撹拌させた。反応混合物を飽和ＮａＣｌ／氷中に注ぎ入れ、分離させた。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、化合物５‐Ｄ（6.5 g）の粗混合物を得た。
精製せずに、得られた粗製５‐Ｄ（6.5 g）を、ＴＨＦ50 mL中に溶解した。この溶液に、メチルアミンの溶液（ＴＨＦ中68 mL, 2.0 M）を付加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（2:1）で溶離して、化合物５‐Ｅ（3.38 g, ５‐Ｃからの収率57％）を得た。
ジクロロメタン50 mL中の５‐Ｅ（3.38 g, 15.4 mmol）の溶液を、−5℃に冷却した。これに、ＣＨ2Ｃｌ2（1.0 M）中のＢＢｒ3（31 mL, 30.8 mmol）の溶液を付加した。溶液を−5℃で1時間撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3／氷に注ぎ入れた。次に有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層を洗浄（ブライン）し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物５（3.16 g, 99％）を固体として得た。
参考文献：Het. 45 (6), 1997, 1137.
実施例６
６‐［（７‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
３‐ヨードアニリン６‐Ａ（10 g, 45.6 mmol）およびジエチル（エトキシメチレン）マロネート６‐Ｂ（10 g, 45.6 mmol）の混合物を、油浴中で150℃で40分間加熱した。反応混合物を、撹拌しながら500 mLのＥｔＯＨ中に徐々に注ぎ入れた。ジエチル｛［（３‐ヨードフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート６‐Ｃ（14.5 g, 収率88％）を、濾過により白色沈殿物として収集した。
化合物６‐Ｃ（14.5 g）を、反応中に生じるＥｔＯＨを収集するためのトラップを装備した丸底フラスコ中に入れた。フェニルエーテル（60 mL）をフラスコに付加した。懸濁液を230℃に加熱すると、溶液は透明になり、ＥｔＯＨを生じた。反応混合物を240〜250℃に45分間留まらせ、160℃に冷却して、ヘキサン600 mL中に徐々に注ぎ入れた。エチル４‐ヒドロキシ‐７‐ヨードキノリン‐３‐カルボキシレート６‐Ｄ（11.1 g, 収率87％）を沈殿させて、濾過し、ヘキサン（2回）で洗浄し、乾燥した。
化合物６‐Ｄ（6.0 g）を、ＭｅＯＨ（100 mL）およびＴＨＦ（30 mL）の混合溶媒中の20％ＬｉＯＨ（100 mL）で、室温で一晩処理した。溶液をＡｃＯＨで酸性にした。濾過により、４‐ヒドロキシ‐７‐ヨードキノリン‐３‐カルボン酸６‐Ｅ（5.6 g, 収率100％）を固体として得た。
化合物６‐Ｅ（5.5 g）を、100 mL丸底フラスコ中に入れて、油浴中でＮ2下で、280℃で15分間加熱した。７‐ヨードキノリン‐４‐オール ６‐Ｆ（4.6 g, 収率99％）を固体として得た。
化合物６‐Ｆ（4.5 g）を、30 mLのＰＯＣｌ3中に溶解した。溶液を2時間加熱、還流した。余分量のＰＯＣｌ3を真空蒸発により除去した。残渣をＮＨ4ＯＨで塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、3.95 g（収率80％）の４‐クロロ‐７‐ヨードキノリン６‐Ｇを黄色固体として得た。
ＤＭＳＯ（5 mL）中の化合物６‐Ｇ（500 mg, 1.7 mmol）、６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド６‐Ｈ（354 mg, 1.7 mmol）（実施例５の生成物）およびＣｓ2ＣＯ3（920 mg, 2.6 mmol）の混合物を、120℃に1時間加熱した。溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（3:1〜1:1）で溶離）で抽出し、表題化合物６（427 mg, 収率54％）を得た。
Figure 2007516273
実施例７
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（2 ml）中の６‐［（７‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド７‐Ａ（60 mg, 0.13 mmol）、ピリジン‐４‐イルブロン酸 ７‐Ｂ（18 mg, 0.14 mmol）、2 MＫ2ＣＯ3溶液（0.2 ml, 0.39 mmol）および［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（10 mg）の溶液を、90℃に4時間加熱した。溶液を濾過し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（ＡＣＯＨ0.1％）40〜80％を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により精製して、表題化合物７（13 mg）を得た。
Figure 2007516273
実施例８
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切なボロン酸（ピリジン‐３‐イルボロン酸）を用いて、実施例７に記載したものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例９
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（2 ml）中の６‐［（７‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド９‐Ａ（60 mg, 0.13 mmol）、２‐（トリブチルスタニル）ピリジン ９‐Ｂ（16 mg, 0.14 mmol）および［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（10 mg）の溶液を、100℃に3時間加熱した。溶液を濾過し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（ＡＣＯＨ0.1％）40〜80％を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により精製して、表題化合物９を得た。
Figure 2007516273
実施例１０
Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、スキームＩ、ＩＩおよびＩＶの方法、ならびに実施例５〜７に記載されたものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例１１
Ｎ‐２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（5 ml）中の４‐クロロ‐７‐ヨードキノリン１１‐Ａ（500 mg, 1.73 mmol）、ピリジン‐４‐イルブロン酸 １１‐Ｂ（212 mg, 1.73 mmol）、2 MＫ2ＣＯ3溶液（2.6 ml, 5.19 mmol）および［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（100 mg）の溶液を、90℃に4時間加熱した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（1/1）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、193 mgの化合物１１‐Ｃを得た。
ＥｔＯＨ／Ｃｌ（ＣＨ2）2Ｃｌ（1/1）の混合溶液3 ml中の化合物１１‐Ｃ（70 mg, 0.29 mmol）、５‐アミノ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド１１‐Ｄ（59 mg, 0.29 mmol）および2 NＨＣｌ（0.2 ml, 0.34 mmol）の混合物を、80℃に1時間加熱した。表題化合物１１（20 mg）を、30〜60％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（0.1％ＡｃＯＨ）を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により単離した。
Figure 2007516273
実施例１２
Ｎ，２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示す合成スキームに従って、そして実施例１１に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
実施例１３
６‐｛［７‐（２‐フリル）キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例７〜９を調製するために記載したものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１４
Ｎ‐２ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（5 ml）中の４‐クロロ‐７‐ヨードキノリン１４‐Ａ（500 mg, 1.73 mmol）、ピリジン‐３‐イルブロン酸 １４‐Ｂ（212 mg, 1.73 mmol）、2 MＫ2ＣＯ3溶液（2.6 ml, 5.19 mmol）および［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（100 mg）の溶液を、90℃に4時間加熱した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（1/1）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、234 mgの化合物１４‐Ｃを得た。
ＥｔＯＨ／Ｃｌ（ＣＨ2）2Ｃｌ（1/1）の混合溶液3 ml中の化合物１４‐Ｃ（70 mg, 0.29 mmol）、６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド１４‐Ｄ（64 mg, 0.29 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（141 ml, 0.43 mmol）の混合物を、120℃に2時間加熱した。表題化合物１４（20 mg）を、40〜70％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（0.1％ＡｃＯＨ）を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により単離した。
Figure 2007516273
実施例１５
６‐［（７‐｛［（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］カルボキシル｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＤＭＳＯ（20 ml）中の１５‐Ａ（1 g, 4.1 mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（46 mg, 0.2 mmol）、ｄｐｐｆ（455 mg, 0.82 mmol）およびＫＯＡｃ（1.6 g, 16.4 mmol）の溶液中に、室温で5分間、ＣＯガスを発泡させた。溶液を加熱し、ＣＯガス下（ＣＯガスを充填したバルーンを用いた）で3時間、65℃で撹拌し、水中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／ＡｃＯＨ（70:30:1）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５‐Ｂ（120 mg）を得た。
正味ＳＯＣｌ2（余分量）中の化合物１５‐Ｂ（120 mg, 0.57 mmol）の溶液を、2分間加熱、還流した。ＳＯＣｌ2を真空蒸発により除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。溶液に、Ｅｔ3Ｎ（87 mg, 0.86 mmol）および（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン１５‐Ｃ（78 mg）を付加した。溶液を室温で30分間撹拌した。化合物１５‐Ｄ（140 mg）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（1:1）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
ＤＭＳＯ（2 ml）中の化合物１５‐Ｄ（70 mg, 0.23 mmol）、１５‐Ｅ（47 mg, 0.23 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（90 mg, 0.27 mmol）の溶液を、120℃に2時間加熱した。40〜80％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（0.1％ＡｃＯＨ）を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により、表題化合物１５を単離した。
Figure 2007516273
実施例１６
６‐［（７‐｛［（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］カルボニル｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１５に記載した方法に従って、ベンゾフラン中間体（１５‐Ｅ）の代わりに適切なベンゾチオフェン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例１７
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
１，４‐ジオキサン（10 ml）中の４‐クロロ‐７‐ブロモキノリン１７‐Ａ（1 g, 4.1 mmol）（スキーム１参照：キノリンの一般的調製）、ヘキサメチルジスタナン １７‐Ｂ（1.35 g, 4.1 mmol）および［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（237 mg）の溶液を、105〜110℃に2時間加熱した。溶液を室温に冷却した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ 5:1）処理により４‐クロロ‐７‐（トリメチルスタニル）キノリン１７‐Ｃ（1.26 g, 94％）を得た。
１，４‐ジオキサン（5 ml）中の化合物１７‐Ｃ（500 mg, 1.5 mmol）、２‐ブロモピリミジン１７‐Ｄ（366 mg, 2.3 mmol）および［（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ］4Ｐｄ（87 mg）の混合物を、110℃に2時間加熱し、室温に冷却して、ジオキサンから結晶化し、308 mgの４‐クロロ‐７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン１７‐Ｅを得た。
ＤＭＳＯ 2 ml中の化合物１７‐Ｅ（70 mg, 0.29 mmol）、６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド１７‐Ｆ（60 mg, 0.29 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（141 mg, 0.43 mmol）の混合物を、120℃に2時間加熱した。20〜90％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（0.1％ＡｃＯＨ）を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により、表題化合物（23 mg）を単離した。
Figure 2007516273
実施例１８
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１７に記載したものと同様の方法に従って、ベンゾフラン中間体（１７‐Ｆ）の代わりに適切なベンゾチオフェン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例１９
６‐［（７‐ブロモキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例５および６に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例２０
６‐［（７‐ブロモキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例５および６に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例２１
６‐［（６‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
 ４‐インドアニリン２１‐Ａ（14.5 g, 66.2 mmol）およびジエチル（エトキシメチレン）マロネート２１‐Ｂ（14.5 g, 66.2 mmol）の混合物を、油浴中で170℃に40分間加熱した。反応混合物を、撹拌しながら200 mlのＥｔＯＨ中に徐々に注ぎ入れた。ジエチル｛［（４‐ヨードフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート２１‐Ｃ（23.5 g, 収率91％）を、濾過により白色固体として収集した。
化合物２１‐Ｃ（23.5 g）を、丸底フラスコ中に入れた。フェニルエーテル（60 mL）をフラスコに付加した。懸濁液を230℃に加熱すると、溶液は透明になり、ＥｔＯＨを生じた。反応混合物を250℃に45分間留まらせ、160℃に冷却して、ヘキサン500 mL中に徐々に注ぎ入れた。エチル４‐ヒドロキシ‐６‐ヨードキノリン‐３‐カルボキシレート２１‐Ｄ（18.2 g, 収率86％）を沈殿させて、濾過し、ヘキサン（2回）で洗浄し、乾燥した。
化合物２１‐Ｄ（6.0 g）を、ＭｅＯＨ（200 mL）およびＴＨＦ（80 mL）の混合溶媒中の20％ＮａＯＨ（100 mL）で、室温で一晩処理した。溶液を2 NＨＣｌで酸性にして、ｐＨ〜6とした。濾過により、４‐ヒドロキシ‐６‐ヨードキノリン‐３‐カルボン酸２１‐Ｅ（13.3 g）を固体として得た。
化合物２１‐Ｅ（5.5 g）を、100 mL丸底フラスコ中に入れて、油浴中でＮ2下で、280℃で10分間加熱した。６‐ヨードキノリン‐４‐オール ２１‐Ｆ（9.9 g, ２１‐Ｄからの収率69％）を固体として得た。
化合物２１‐Ｆ（4.5 g）を、50 mLのＰＯＣｌ3中に溶解した。溶液を2時間加熱、還流した。余分量のＰＯＣｌ3を真空蒸発により除去した。残渣をＮＨ4ＯＨで中和して、ｐＨ〜7として、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（3:1）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、7.1 g（収率66％）の４‐クロロ‐６‐ヨードキノリン２１‐Ｇを黄色固体として得た。
ＤＭＳＯ（2 ml）中の化合物２１‐Ｇ（70 mg, 0.24 mmol）、６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド２１‐Ｈ（54 mg, 0.24 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（117 mg, 0.36 mmol）の混合物を、120℃に2時間加熱した。溶液を40〜80％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により精製して、表題化合物２１を得た。
Figure 2007516273
実施例２２
６‐［（６‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例２１に記載したものと同様の方法に従って、ベンゾチオフェン中間体２１‐Ｈの代わりに適切なベンゾフラン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例２３
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（６‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示す合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
実施例２４
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（６‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例２３に記載した方法に従って、ベンゾチオフェン中間体２３‐Ｃの代わりに適切なベンゾフラン中間体に置換して調製した。
Figure 2007516273
実施例２５
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛６‐［２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、そして説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
ジクロロメタン（4 ml）中の２５‐Ａ（100 mg, 0.8 mmol）の溶液に、Ｂｒ2Ｐ（Ｐｈ）3（330 mg, 0.8 mmol）を付加した。溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を水に注ぎ入れ、Ｈａｌで酸性にして、ｐＨ〜2とし、Ｔｅａｃで抽出した。水層をＮＨ4ＯＨで塩基性にされて、ｐＨ〜9として、Ｔｅａｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮し、粗製化合物２５‐Ｂ（110 mg）を得た。
ＤＭＳＯ 6 ml中の化合物２５‐Ｃ（500 mg, 2.6 mmol）、６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド２５‐Ｄ（573 mg, 2.6 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（1.3 g, 3.9 mmol）の混合物を、120℃に2時間加熱した。濃縮残渣を、ヘキサン／Ｔｅａｃ（2/1〜100％Ｔｅａｃ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、６‐［（６‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド２５‐Ｅ（361 mg, 収率37％）を黄色固体として得た。
ジクロロメタン（2 ml）中の２５‐Ｅ（320 mg）の溶液に、−78℃でＢＢｒ3（ジクロロメタン中1 M）の溶液1.7 mlを付加した。溶液を、室温で一晩撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチした。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の2〜5％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムにより精製して、６‐［（６‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド２５‐Ｆ（250 mg, 収率77％）を得た。
ＤＭＳＯ（2 ml）中の２５‐Ｆ（70 mg, 0.19 mmol）、２‐（２‐ブロモエチル）‐１‐メチルピロリジン２５‐Ｂ（110 mg,粗製）およびＣｓ2ＣＯ3（94 mg, 1.5 mmol）の溶液を、120℃に2時間加熱した。表題化合物Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛６‐［２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド ２５（21 mg）を、20〜60％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（0.1％ＡｃＯＨ）を30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により単離した。
Figure 2007516273
実施例２６
６‐［（６‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例２５に示し、説明したものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例２７
６‐［（６‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な４‐クロロ‐キノリン中間体を用いて、実施例２５に示し、説明したものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例２８
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物は、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
３‐メトキシアニリン（25 g, 204 mmol）２８‐Ａおよびジエチル（エトキシメチレン）マロネート（44 g, 204 mmol）２８‐Ｂの混合物を、油浴中で150℃で40分間加熱した。温度が132℃に達すると、ＥｔＯＨを生じ、これを収集した。反応フラスコを油浴から取り外して、フェニルエーテル（70 ml）を反応混合物中に付加した。油浴を270℃に予熱した。反応物を270℃（油浴温度）で15分間加熱した。反応混合物を、撹拌しながらヘキサン800 ml中に徐々に注ぎ入れた。エチル４‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキノリン‐３‐カルボキシレート２８‐Ｃを沈殿させて、濾過し、ヘキサンで洗浄して、乾燥した（28.4 g, 収率56％）。
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（1:1）40 ml中の化合物２８‐Ｃ（4.2 g）およびＫＯＨ（3 g, 3当量）の溶液を、マイクロ波により180℃に50分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（100 ml）中に注ぎ入れ、ＡｃＯＨで中和してｐＨ7とし、ＮａＣｌで飽和させた。溶液をＴＨＦ（3×300 ml）で抽出し、濃縮して、3.1 gの７‐メトキシキノリン‐４‐オール ２８‐Ｄを固体として得た。
化合物２８‐Ｄ（7.4 g）を、20 mLのＰＯＣｌ3中に溶解した。溶液を2時間加熱、還流した。余分量のＰＯＣｌ3を真空蒸発により除去した。残渣をＮＨ4ＯＨで中和してｐＨ〜7とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（3:1）を用いたシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、6.5 gの４‐クロロ‐７‐メトキシキノリン２８‐Ｅを黄色固体として得た。
ＤＭＳＯ 12 ml中の２８‐Ｅ（1.4 g, 7.3 mmol）、６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド２８‐Ｆ（1.5 g, 7.3 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（3.6 g, 11 mmol）の混合物を、120℃に2時間加熱し、水中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。2％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、1.4 gの６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド ２８‐Ｇを得た。
ＣＨ2Ｃｌ2中の６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド ２８‐Ｇ（1.4 g, 3.8 mmol）の懸濁液に、−78℃でＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中1 M）10 mlを付加した。溶液を、室温で６時間撹拌した。溶液に、トルエン20 mlを付加し、4時間加熱、還流し、0℃に冷却して、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮し、表題化合物２８（1.2 g）を固体として得た。
Figure 2007516273
実施例２９
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例２８に記載したのと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例３０
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛（７‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例７〜９、１３および１７に記載したものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例３１
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐２‐イル）キノリン‐４‐イル］オキシ）‐１‐ベンゾチアフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１０に記載したものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例３２
Ｎ，２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐２‐イル）キノリン‐４‐イル］アミノ）‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１１に記載したものと同様の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例３３
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示す反応スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
実施例３４
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（チアゾール‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３で示した方法に従って、ピリジル中間体（３３‐Ｂ）の代わりに適切なチアゾリル中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例３５〜３８の化合物の調製のための一般的合成スキーム
ＤＭＦ（2 ml）中のアミンＢ（0.27 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（175 mg, 0.54 mmol）の溶液を、室温で1時間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（1 ml）中の６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド Ａ（70 mg, 0.18 mmol）の溶液を付加した。溶液を120℃に2時間加熱した。固体を濾過により除去した。残渣を、20〜60％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを30分間に亘って用いて、ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｃを得た。
Figure 2007516273
実施例３５
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例３６
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例３７
６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例３８
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜３７に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例３９
Ｎ‐ブチル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜３８に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４０
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐ピリジン‐２‐イル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜３９に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４１
Ｎ‐ブチル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例２８に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４２
６‐｛［７‐（アリルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜４０に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４３
Ｎ‐イソプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜４０および４２に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４４
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜４０および４２〜４３に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４５
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜４０および４２〜４４に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４６
Ｎ‐ブチル‐６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜４０および４２〜４５に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４７
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例３３〜４０および４２〜４６に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例４８
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示しそして説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＣＨ2Ｃｌ2（50 ml）中の６‐メトキシ‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボン酸 ４８‐Ａ（5 g, 22.5 mmol）の溶液に、−78℃でＢＢｒ3（33 ml, 1 MＣＨ2Ｃｌ2溶液）を付加した。1時間撹拌後、冷却浴を除去した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応を、0℃で水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性物質を濾過により収集して、2.1 gの６‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボン酸（Ｂ）を得た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮し、2.7 gの４８‐Ｂを得た。
ＤＭＳＯ 40 ml中の４８‐Ｂ（1.5 g, 7.2 mmol）、４‐クロロ‐７‐メトキシキノリン４８‐Ｃ（1.4 g, 7.2 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（7 g, 21.6 mmol）の混合物を、120℃に2時間加熱し、水中に注ぎ入れて、ＡｃＯＨで酸性にしてｐＨ〜6とし、ＥｔＯＡｃ（3×100 ml）で抽出し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中の5％ＡｃＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1.4 gの６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボン酸 ４８‐Ｄを得た。
化合物４８‐Ｄ（90 mg, 0.24 mmol）をＳＯＣｌ2（2 ml）中に溶解した。溶液を、5分間加熱、還流した。ＳＯＣｌ2を真空除去した。残渣を2 mlのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、シクロプロパンアミン４８‐Ｅ（34 mg, 0.6 mmol）をそれに付加した。溶液を、室温で20分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2中の5％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムにより、表題化合物（79 mg）を単離した。
Figure 2007516273
実施例４９
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例４８に関連して示し、説明したものと類似の方法に従って、シクロプロピルアミン（４８‐Ｅ）の代わりに適切なアミン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例５０
［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐プロピル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例４８に関連して示し、説明したものと類似の方法に従って、シクロプロピルアミン（４８‐Ｅ）の代わりに適切なアミン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例５１
Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例４８に関連して示し、説明したものと類似の方法に従って、シクロプロピルアミン（４８‐Ｅ）の代わりに適切なアミン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例５２
Ｎ‐シクロヘキシル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例４８に関連して示し、説明したものと類似の方法に従って、シクロプロピルアミン（４８‐Ｅ）の代わりに適切なアミン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例５３
Ｎ‐シクロペンチル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例４８に関連して示し、説明したものと類似の方法に従って、シクロプロピルアミン（４８‐Ｅ）の代わりに適切なアミン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例５４
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例４８に関連して示し、説明したものと類似の方法に従って、シクロプロピルアミン（４８‐Ｅ）の代わりに適切なアミン中間体に置換して、調製した。
Figure 2007516273
実施例５５
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐プロピル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて、調製した。
Figure 2007516273
実施例５６
Ｎ‐シクロペンチル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて、調製した。
Figure 2007516273
実施例５７
Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて、調製した。
Figure 2007516273
実施例５８
Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて、調製した。
Figure 2007516273
実施例５９
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて、調製した。
Figure 2007516273
実施例６０
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、スキームＩおよび実施例２１に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例６１
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、スキームＩおよびＩＩならびに実施例５および６に記載したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例６２
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６３
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６４
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６５
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐アミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６６
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６７
Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６８
Ｎ‐（５‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例６９
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例７０
６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例７１
Ｎ‐イソプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例７２〜７４の化合物の一般的調製
下記の反応スキームに従って、ならびにスキームＩおよびＩＶ（上記）に関連して記載したものと類似の方法を用いて、これらの化合物を調製した。
Figure 2007516273
実施例７２
Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例７３
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例７４
Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例７５〜７７の化合物の調製
下記の合成スキームに従って、そしてスキームＩＩに関連して記載した方法を用いて、これらの化合物を調製した。
Figure 2007516273
実施例７５
［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例７６
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例７７
Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
実施例７８
Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例７５〜実施例７７の化合物を調製するために用いたものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例７９
Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例７５〜実施例７７の化合物を調製するために用いたものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例８０
Ｎ‐（２‐ヒドロキシプロピル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８１
Ｎ‐（２‐ヒドロキシブチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８２
Ｎ‐（３‐ヒドロキシブチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８３
６‐｛［７‐（１，３‐ジオキソラン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８４
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［（２Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８５
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［（２Ｓ）‐テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８６
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［エトキシ‐エチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８７
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［メトキシ‐１‐メチル‐エチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８８
Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例８９
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９０
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（メチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
市販化合物９０‐Ａ（Aldrichから）から、７‐（ベンジルオキシ）‐４‐クロロキノリン９０‐Ｂを調製した（一般合成スキームＩ参照）。ＤＭＳＯ（70 ml）中の９０‐Ｂ（2.8 g, 10.4 mmol）、６‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸９０ハイフンＣ（2 g, 10.4 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（10.1 g, 31.4 mmol）の混合物を、130℃に2時間加熱した。溶液を水中に注ぎ入れて、ＡｃＯＨで中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の2〜5％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６‐｛［７‐（ベンジルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸９０‐Ｄ（4.2 g, 収率94％）を固体として得た。
化合物９０‐Ｄ（2.4 g）を、2時間還流することにより、ＴＦＡ（正味）で処理した。溶液を室温に冷却し、水中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄（ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮し、６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸９０‐Ｅ（1.4 g, 収率86％）を得た。
ＤＭＦ（10 ml）中の９０‐Ｅ（1.6 g, 4.8 mmol）、ＨＡＴＵ（2.1 g, 5.7 mmol）およびトリエチルアミン（970 mg, 9.6 mmol）の溶液を、室温で20分間撹拌した。溶液に、シクロプロパンアミン９０‐Ｆ（547 mg, 9.6 mmol）を付加した。反応混合物を30分間撹拌し、水中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2中の5％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド９０‐Ｇ（1.4 g, 収率77％）を固体として得た。
ＤＭＦ（40 ml）中の９０‐Ｇ（1.4 g, 3.7 mmol）、Ｂｒ（ＣＨ2）2Ｂｒ９０‐Ｈ（2.1 g, 11.2 mmol）およびＫ2ＣＯ3（1.5 g, 11.2 mmol）の溶液を、50℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮残渣を、5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６‐｛［７‐（２‐ブロモエトキシ）キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド９０‐Ｉ（1.1 g, 61％）を得た。
ＤＭＳＯ（2 ml）中の化合物９０‐Ｉ（100 mg, 0.21 mmol）およびＴＨＦ中のメチルアミン９０‐Ｊ（Ｒ’＝ＣＨ3、Ｒ’＝Ｈ）（2 N）（0.3 ml）の溶液を、60℃に1時間加熱した。反応混合物を、10〜50％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋0.1％ＡｃＯＨを30分間に亘って用いてＨＰＬＣ（Dionex System）により精製して、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（メチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド ９０（42 mg）を得た。
Figure 2007516273
実施例９１
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（ジエチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９２
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９３
６‐｛［７‐（２‐ブロモエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９４
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛７‐［２‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐エトキシ］キノリン‐４‐イルオキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９５
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（イソプロピルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９６
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（シクロプロピルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９７
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐｛２‐［（２‐メトキシ‐１‐メチルエチル）アミノ］エトキシ｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９８
６‐（｛７‐［２‐（ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例９９
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１００
６‐（｛７‐［２‐（シクロブチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１０１
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１０２
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１０３
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（エチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１０４
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１０５
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、メチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに適切なアミンを用いて、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
実施例１０６
６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐｛６‐［（３‐メチルブチル）アミノ］ピリジン‐３‐イル｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＣＨ3ＣＮ（150 ml）中の２‐クロロ‐５‐ニトロピリジン １０６‐ＡおよびＥｔＮ3（4.7 g, 46.5 mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルエチレンジアミン １０６‐Ｂ（4.1 g, 46.5 mmol）を付加した。溶液を室温で3時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄（ブライン）して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ’‐（５‐ニトロピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジアミン １０６‐Ｃ（5.2 g）を黄色固体として得た。
［Ｈ2］（40 psi）下で、室温で15時間のＥｔＯＨ（150 ml）中の化合物１０６‐Ｃ（5.2 g）（10％Ｐｄ／Ｃを用いた）の水素添加により、化合物１０６‐Ｄ（4.7 g）を暗褐色油として得た。
ＤＭＦ中の化合物１０６‐Ｄ（120 mg）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（1.5当量）およびＨＡＴＵ（1.２当量）を室温で付加した。10分間撹拌後、溶液に、６‐［（６‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸 １０６‐Ｅ（1.0当量）を付加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄（ブライン）し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（10〜40％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、30分間に亘って）により精製して、表題化合物１０６を得た。
Figure 2007516273
実施例１０７
６‐｛［７‐（ベンジルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例１０６、４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
 ＭＳ（ＡＰＣＩ, m/z）530.1（Ｍ＋１）ＨＲＭＳ Ｃ33Ｈ27Ｎ3Ｏ4に関する質量（Ｍ＋）理論値：530.2075；質量（Ｍ＋）実測値：530.2091；質量誤差：3.08 ppm
実施例１０８
Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例１０６、４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
 ＨＲＭＳ Ｃ27Ｈ23Ｎ3Ｏ4に関する質量（Ｍ＋）理論値：454.1762；質量（Ｍ＋）実測値：454.1769；質量誤差：1.66 ppm
実施例１０９
Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例１０６、４８、３３および２８に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製した。
Figure 2007516273
 ＨＲＭＳ Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏ4に関する質量（Ｍ＋）理論値：440.1605；質量（Ｍ＋）実測値：440.1617；質量誤差：2.89 ppm
実施例１１０
Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛７‐［（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（15 ml）中の６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １１０‐Ａ（500 mg, 1.43 mmol）、２−（ブロモメチル）オキシラン（286 mg, 2.1 mmol）およびＫ2ＣＯ3（386 mg, 2.8 mmol）の溶液を、90℃に3時間加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃで溶離した。濃縮残渣を、0〜5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛７‐［（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １１０（323 mg）を得た。
Figure 2007516273
実施例１１１
７‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下の示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
上記のスキームＩＩに従って反応の第一段階を実行して、７‐｛［７‐（ベンジルオキシ）キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド １１１‐Ｃを得た。ＴＦＡの付加後、還流し、７‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド １１１を得た。
Figure 2007516273
７‐ヒドロキシＮ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド １１１‐Ｂを、以下の手法により得た、ということに注目。エタノール（100 ml）中の４‐メトキシピリジン‐２‐アミン（Org. Prep. & Proc. Int., 29, 1, 117-122, 1997）（2.8 g, 22.6 mmol）の溶液にエチル２‐クロロ‐３‐オキソブタノエート（6.2 ml, 45.2 mmol）を付加し、その結果生じた溶液を、窒素大気下で16時間、加熱、還流した。溶媒を真空除去し、黄色固体をジクロロメタンで粉砕して、粗製物を抽出した。ジクロロメタン抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製して、エチル７‐メトキシ‐２‐メチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキシレート（2 g, 38％）を黄色固体として得た。
Figure 2007516273
ＴＨＦ（100 ml）およびＭｅＯＨ（50 ml）中のエチル７‐メトキシ‐２‐メチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキシレート（1.8 g, 7.7 mmol）の溶液に、水性ＮａＯＨ（11.5 ml, 2 M, 23.1 mmol）を付加し、その結果生じた乳濁液を2時間加熱還流した。次にＮａＯＨのさらなるアリコートを付加し（3.8 ml, 2 M, 7.7 mmol）、その結果生じた混合物をさらに2時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を1.5 NＨＣｌで酸性にしてｐＨ3とし、その結果生じた固体を濾し取り、水で洗浄して、真空乾燥し、７‐メトキシ‐２‐メチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボン酸（1.2 g, 76％）をオフホワイト色固体として得た。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（25 ml）中の７‐メトキシ‐２‐メチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボン酸（1.2 g, 5.82 mmol）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（1.23 g, 6.41 mmol）、ＨＯＢｔ（0.87 g, 6.41 mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（767 ul, 11.64 mmol）、メチルアミン（ＴＨＦ中2 M, 6 ml, 11.64 mmol）およびＤＭＡＰ（70 mg, 0.58 mmol）を順次付加し、その結果生じた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その結果生じた溶液を真空濃縮し、ＳｉＯ2上で前吸収して、次にフラッシュクロマトグラフィー（5〜8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）により精製して、７‐メトキシ‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド（1.11 g, 87％）を白色固体として得た。
Figure 2007516273
ＤＭＦ（20 ml）中の７‐メトキシ‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド（985 mg, 4.49 mmol）の溶液にナトリウムチオエチラート（純度80％、1.86 g, 18 mmol）を付加し、混合物を120℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を1 NＨＣｌでｐＨ6に中和し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中に溶解し、ＳｉＯ2上で前吸収して、フラッシュクロマトグラフィー（90/10/1〜80/20/5 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｃＮＨ3で溶離）により精製して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＭｅＯＨで粉砕して、７‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド １１１‐Ｂ（700 mg, 78％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2007516273
実施例１１２
Ｎ，２‐ジメチル‐７‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝イミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
 ７‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド １１２‐Ａを、実施例１１１に従って調製した、ということに注目
Figure 2007516273
実施例１１３
７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（６‐モルホリン‐４‐イルピリジン‐３‐イル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
発表済みの手法（Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 10; 18; 2000; 2115-2118）と同様の方法で調製した２‐フルオロ‐３‐メトキシフェノール １１３‐Ａを水性ＴＨＦ（75 mL）中に溶解し、これにＮａＨ（3.8 g, 95.0 mmol）を付加して、0℃で0.5時間撹拌した。次に３‐ブロモ‐２‐オキソプロパン酸 １１３‐Ｂを反応混合物に付加した。発表済み手法（J. Biol. Chem.; 164; 1946; 437）に従って３‐ブロモ‐２‐オキソプロパン酸を調製したが、但し、ＮＢＳを臭素の代わりに用いた。次に反応混合物を1.5時間撹拌した。溶液を100 mLのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（50 mL）との間に分配した。水性層を3 NＨＣｌで中和してｐＨを約2とし、その後、100 mLのＥｔＯＡｃを付加し、補足ＥｔＯＡｃ（2×50 mL）で抽出した。併合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、３‐（２‐フルオロ‐３‐メトキシフェノキシ）‐２‐オキソブタン酸 １１３‐Ｃを得た。
残渣を50 mLのＣＨ2Ｃｌ2およびＭＳＡ（2.0 mL, 30.4 mmol）中にとり、10時間撹拌した。次に溶液にＨ2Ｏ（50 mL）を付加し、ＥｔＯＡｃ（50 mL）を用いて分配し、その後、有機層を濃縮した。次に粗生成物を20 mLのジエチルエーテル（20 mL）中に溶解し、ｎ‐ヘプタン（50 mL）を混合物に付加して、７‐フルオロ‐６‐メトキシ‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸 １１３‐Ｄ（1.86 g, 28％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒt3.76分（95％領域）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ3、400 MHz）δ：13.12(1H, bs), 7.62(1H, d, J=8.8 Hz), 7.23(1H, t, J=8.4 Hz), 3.93(3H, s), 2.75(3H, s). ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ+）
ＣＨＣｌ（10 mL）中に１１３‐Ｄ（0.78 g, 3.49 mmol）を溶解し、0℃に冷却した。次にＢＢｒ3（7.0 mL, 7.0 mmol, ＣＨ2Ｃｌ2中1.0 M）を溶液に滴下し、1時間撹拌すると、沈殿を生じた。反応物をＨ2Ｏ（20 mL）で希釈し、濾過して、７‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸 １１３‐Ｅ（0.65 g, 89％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒt3.17分（98％領域）。
Figure 2007516273
次に上記のスキームＩＩに従って、４‐クロロ‐７‐メトキシキノリン １１３‐Ｆ（上記のスキームＩに従って調製）を付加して、７‐フルオロ‐６‐［（メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸 １１３‐Ｇを得た。次に６‐モルホリン‐４‐イルピリジン‐３‐アミン １１３‐Ｈ（BIONETから市販されている）をスキームＩＶ（ｉｉｉ）に従って付加して、最終産物７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（６‐モルホリン‐４‐イルピリジン‐３‐イル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １１３を得た。
Figure 2007516273
 ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ29Ｈ26ＦＮ4Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）m/z：理論値529.1887；実測値：529.1888.分析（Ｃ29Ｈ26ＦＮ4Ｏ5・1.0Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ、63.73；Ｈ、4.98；Ｎ、10.25.実測値：Ｃ、63.49；Ｈ、4.75；Ｎ、9.94.
実施例１１４
７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１１３に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製したが、しかしこの場合、適切なアミン（ALDRICHから市販）を１１３‐Ｈの代わりに付加した。
Figure 2007516273
 ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ27Ｈ29ＦＮ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）m/z：理論値494.2091；実測値：494.2103.分析（Ｃ27Ｈ28ＦＮ3Ｏ5・1.2Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ、62.95；Ｈ、5.95；Ｎ、8.16.実測値：Ｃ、62.59；Ｈ、5.56；Ｎ、8.09.
実施例１１５
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例９０に示し、説明したものと類似の方法を用いて調製したが、しかしこの場合、適切なアミン（ALDRICHから市販）をメチルアミン（９０‐Ｊ）の代わりに付加した。
Figure 2007516273
実施例１１６
６‐｛［７‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
120 mgのＮ，２‐ジメチル‐６‐（｛７‐［（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １１６‐Ａ（実施例１１０で調製したのと同様）を、室温で1時間、ＭｅＯＨ（2 mL）中の20％ＮａＯＨで処理した。次に溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮残渣を、10〜40％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを30分間に亘って用いてＨＰＬＣにより精製して、６‐｛［７‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １１６を得た。
Figure 2007516273
実施例１１７
Ｎ‐［５‐（アミノメチル）ピリジン‐２‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
６‐アミノニコチノニトリル １１７‐Ａ（5.0 g, 42 mmol）の溶液に、0℃で1 MＢＨ‐ＴＨＦ（294 mL, 294 mmol）の溶液（J. Org. Chem., Vol. 38, No. 5, 1973におけると同様に調製）を付加した。反応物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を氷水中に徐々に注ぎ入れた。100 mLの4 NＨＣｌを付加し、20分間撹拌した。溶液をＮＨ4ＯＨで塩基性にしてｐＨを約11として、次に濃縮した。ＴＨＦ（300 ml×2）を混合物に付加した後、固体ＫＯＨ（余分量）を付加した。懸濁液を撹拌した。ＴＨＦ層を濾過により収集し、濃縮して、５‐（アミノメチル）ピリジン‐２‐アミン １１７‐Ｂ（4.3 g）を得た。
ＴＨＦ（150 mL）中の１１７‐Ｂ（4 g, 32.5 mmol）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（7 g, 32.5 mmol）およびＥｔ3Ｎ（6.5 g, 64.5 mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。2.1 gのｔｅｒｔ‐ブチル（６‐アミノピリジン‐３‐イル）メチルカルバメート １１７‐Ｃを、シリカゲルクロマトグラフィー（0〜5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により単離した。
１１７‐Ｃを６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸 １１７‐Ｄ（上記のスキームＩＩで調製したのと同様）と結合した。精密検査後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の50％ＴＦＡで処理して、Ｎ‐［５‐（アミノメチル）ピリジン‐２‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １１７‐Ｅを得た。
Figure 2007516273
実施例１１８
Ｎ‐［６‐（アミノメチル）ピリジン‐３‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、適切な出発物質を用いて、実施例１１７に示し、説明したものと類似の方法に従って調製した。
Figure 2007516273
実施例１１９
４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタン酸の調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＣＨＣＮ（4 mL）／ＤＭＦ（1 ml）の混合溶媒中の６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド１１９‐Ａ（200 mg, 0.57 mmol）、メチル４‐ブロモブタノエート（155 mg, 0.85 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（433 mg, 1.14 mmol）の溶液を、65℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、5 mLのＭｅＯＨ中に溶解した。溶液に、1 NＮａＯＨ（1 mL）を付加した。溶液を室温で2時間撹拌し、次に60℃に2時間加熱した。溶液をＡｃＯＨで賛成にしてｐＨを約6として、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮残渣を、20〜60％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを30分間に亘って用いてＨＰＬＣにより精製して、４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタン酸１１９を得た。
Figure 2007516273
実施例１２０
｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝酢酸の調製
Figure 2007516273
 この化合物を、実施例１１９に示し、説明したものと類似の方法に従って調製したが、但し、メチル２‐ブロモエタノエートをメチル４‐ブロモブタノエートの代わりに用いる。
Figure 2007516273
実施例１２１
Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＴＦＡ（100 ml）中のメチル６‐｛［７‐（ベンジルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート １２１‐Ｃ（9.38 g）の溶液を、2時間加熱、還流した。ＴＦＡを、真空蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ）して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。メチル６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート １２１‐Ｄ（6.4 g）を、ＣＨ2Ｃｌ2中の5％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ＤＭＦ（20 ml）中の６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート １２１‐Ｄ（2.4 g, 7.2 mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（5 g, 35.8 mmol）およびジブロモエタン（2.7 g, 14.3 mmol）を付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィーにより、メチル６‐｛［７‐（２‐ブロモエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート １２１‐Ｅ（1.5 g）を得た。ＤＭＦ（3 ml）中の化合物１２１‐Ｅ（750 mg）およびピロリジン（351 mg）の溶液を、60℃に45分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。メチル２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート １２１‐Ｆ（110 mg）を、5〜10％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１２１‐Ｆ（110 mg）を、ＭｅＯＨ（1 ml）中の20％ＮａＯＨ（1 ml）で一晩処理した。反応混合物をＡｃＯＨで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の0〜10％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸１２１‐Ｇ（100 mg）を得た。
ＤＭＦ（２ ml）中の１２１‐Ｇ（43 mg）、４，６‐ジメチルピリジン‐２‐アミン（25 mg）、ＨＡＴＵ（132 mg）およびＥｔ3Ｎ（47 mg）の溶液を、70℃に4時間加熱した。少量の生成物がＴＬＣにより認められた。反応を室温でさらに48時間留まらせた。反応混合物を、ＨＰＬＣ（20〜60％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、0.1％ＡｃＯＨ、30分間）により精製して、Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐６‐［（７‐ピロリジン‐１‐いるエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド１２１を得た。
Figure 2007516273
 ＨＲＭＳ（実測値）537.2492（理論値）537.2497.質量誤差−0.92 ppm.
実施例１２２
メチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレートの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
実施例１２３
６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（メチルアミノ）プロポキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミドの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
ＣＨ3ＣＮ（25 ml）中の６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １２３‐Ａ（1 g, 2.9 mmol）、２‐（ブロモメチル）オキシラン（467 mg, 3.4 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（1.4 g, 4.2 mmol）の溶液を、65℃に3時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（オキシラン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １２３‐Ｂ（1.1 g）を、ＣＨ2Ｃｌ2中の1〜5％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムにより単離した。ＴＨＦ（5 ml）中の１２３‐Ｂ（150 mg, 0.35 mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中のメチルアミンの溶液（1 N, 1 ml）を付加した。溶液を65℃に2時間加熱した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（10〜40％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、30分間に亘り）により精製して、６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（メチルアミノ）プロポキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド １２３を得た。
Figure 2007516273
実施例１２４
メチル４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタノエートの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に示し、説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
実施例１２５
７‐メトキシ‐４‐（２‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐キノリンの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に説明する合成スキームに従って調製した。
Figure 2007516273
45 mlのＣＨ2Ｃｌ2中の６‐メトキシ‐２‐メチル‐ベンゾフラン １２５‐Ａ（1.76 g, 10.85 mmol）の撹拌溶液に、−5℃で、ＢＢｒ（ＣＨ2Ｃｌ2中の1 MＢＢｒ3 24 ml, 16.28 mmol）を付加した。反応物を0℃に暖めて、その温度で1.5時間撹拌した。反応物を氷および飽和水性ＮａＨＣＯ3の混合物中に注ぎ入れて、層を分離した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、褐色油とした。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理してＣＨ2Ｃｌ2を溶離して、872 mg（54％）の６‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐ベンゾフラン １２５‐Ｂを得た。Ｃ9Ｈ8Ｏ2に関する分析理論値：Ｃ72.96、；Ｈ5.44；実測値：Ｃ72.72、；Ｈ5.43.
Figure 2007516273
Figure 2007516273
ＤＭＳＯ 1.5 ml中の４‐クロロ‐７‐メトキシ‐キノリン １２５‐Ｃ（76 mg, 0.39 mmol）および６‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐ベンゾフラン １２５‐Ｂ（58 mg, 0.39 mmol）の脱気溶液に、炭酸セシウム（320 mg, 0.98 mmol）を付加した。反応混合物を130℃で1.5時間加熱し、冷却して、飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで抽出した。併合抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で再び洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ＣＨ2Ｃｌ2中の9％〜10％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離した。このようにして、７‐メトキシ‐４‐（２‐メチル‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐キノリン １２５を黄色固体（70 mg, 58％）として調製した。
Figure 2007516273
この化合物の生物学的活性を、以下の検定結果により示す：ＦＬＶＫ：68％抑制＠1 μM；ＦＧＦ：32％抑制＠1 μM。表１に示した結果も参照されたい。
実施例１２６
４‐（２‐メチル‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐７‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キノリンの調製
Figure 2007516273
 この化合物を、以下に説明するスキームに従って調製した。
Figure 2007516273
実施例１２５に示した一般手法を用いて、６‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐ベンゾフラン １２６‐Ａおよび７‐ベンジルオキシ‐４‐クロロ‐キノリン １２６‐Ｂを用いて、７‐ベンジルオキシ‐４‐（２‐メチル‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐キノリン １２６‐Ｃを収率82％で調製した。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
ＴＦＡ（1.5 ml）中の７‐ベンジルオキシ‐４‐（２‐メチル‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐キノリン １２６‐Ｃ（349 mg, 0.91 mmol）の溶液を、2時間加熱還流した。揮発物質を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で、次にブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＢＭＥで粉砕して、さらに精製せずに次の段階に用いた。
Figure 2007516273
ＣＨ3ＣＮ（2 ml）中の塩酸４‐（２‐クロロ‐エチル）‐モルホリン（153 mg, 0.82 mmol）および炭酸セシウム（537 mg, 1.65 mmol）の懸濁液を、室温で1時間撹拌した。ＣＨ3ＣＮ（2 ml）中の４‐（２‐メチル‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐キノリン‐７‐オール １２６‐Ｄ（120 mg, 0.41 mmol）を付加し、反応物を2時間加熱還流した。明黄色反応物を冷却し、ブライン中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（2回）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（1:1）中の10％ＭｅＯＨで溶離した。これはわずかな不純物を生じ、これをＨＰＬＣにより再精製して、110 mg（42％）の４‐（２‐メチル‐ベンゾフラン‐６‐イルオキシ）‐７‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キノリン １２６をビスＴＦＡ塩として得た。
Figure 2007516273
この化合物の生物学的活性を、以下の検定結果により示す：ＦＬＶＫ：Ｋｉ＝32 nM；ＦＧＦ：38％抑制＠1 μM。
生物学的試験 ‐ 酵素検定
増殖因子、例えばＶＥＧＦ、ＦＧＦ等による細胞増殖の刺激は、それらのそれぞれの受容体のチロシンキナーゼの各々の自己リン酸化のそれらの誘導によっている。したがってこれらの増殖因子により誘導される細胞増殖を遮断するプロテインキナーゼ阻害薬の能力は、受容体自己リン酸化を遮断するその能力と直接的に相関する。化合物のプロテインキナーゼ抑制活性を測定するために、以下の構築物を考案した。
（ｉ）検定用ＶＥＧＦ‐Ｒ２構築物：
この構築物は、チロシンキナーゼ活性を抑制する試験化合物の能力を確定する。キナーゼ挿入ドメインの68残基のうちの50中心残基を欠いているヒト血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦ‐Ｒ２）のサイトゾルドメインの構築物（ＶＥＧＦ‐Ｒ２Ｄ５０）を、バキュロウイルス／昆虫細胞系中で発現させた。全長ＶＥＧＦ‐Ｒ２の1356残基のうち、ＶＥＧＦ‐Ｒ２Ｄ５０は、残基806〜939および990〜1171を含有し、そして野生型ＶＥＧＦ‐Ｒ２に比してキナーゼ挿入ドメイン内に1つの点突然変異（Ｅ990Ｖ）も含有する。5％グリセロールおよび5 mMＤＴＴを含有する100 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中の3 mMＡＴＰおよび40 mMＭＧＣｌの存在下での、4 mMの濃度の酵素のインキュベーションにより、4℃で2時間、精製構築物の自己リン酸化を実施した。自己リン酸化後、この構築物は、野生型自己リン酸化キナーゼドメイン構築物と本質的に等価の触媒活性を保有することが示された（Parast et al., Biochemistry, 37 16788-16801 (1998)参照）。
（ｉｉ）検定用ＦＧＦ‐Ｒ１構築物：
Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996)の残基ナンバリング系に従って、内因性メチオニン残基456から出発して、グルタミン酸塩766までのバキュロウイルスベクター発現系を用いて、ヒトＦＧＦ‐Ｒ１の細胞内キナーゼドメインを発現させた。さらに、構築物は、以下の3つのアミノ酸置換：Ｌ457Ｖ、Ｃ488ＡおよびＣ584Ｓも有する。
実施例Ａ
ＶＥＧＦ‐Ｒ２検定：結合分光光度（ＦＬＶＫ‐Ｐ）検定
ホスホリル転移を成し遂げるＡＴＰからのＡＤＰの生成を、ホスホエノールピルベート（ＰＥＰ）ならびにピルベートキナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を有する系を用いたＮＡＤＨの酸化と結びつけた。ＤＵ650分光計を用いた340 nm（ｅ＝6.22 cm-1 mM-1）での吸光度の減少を追跡調査することにより、ＮＡＤＨの酸化をモニタリングした。リン酸化ＶＥＧＦ‐Ｒ２Ｄ５０（下表でＦＬＶＫ‐Ｐとして示す）に関する検定条件を以下に示す：200 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中1 mMＰＥＰ；250 mMＮＡＤＨ；50単位のＬＤＨ／mL；20単位のＰＫ／mL；5 mMＤＴＴ；5.1 mMポリ（Ｅ4Ｙ1）；1 mMＡＴＰ；および25 mMＭｇＣｌ2。非リン酸化ＶＥＧＦ‐Ｒ２Ｄ５０（表中、ＦＬＶＫとして示す）に関する検定条件を以下に示す：200 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中1 mMＰＥＰ；250 mMＮＡＤＨ；50単位のＬＤＨ／mL；20単位のＰＫ／mL；5 mMＤＴＴ；20 mMポリ（Ｅ4Ｙ1）；3 mMＡＴＰ；ならびに60 mMＭｇＣｌ2および2 mMＭｎＣｌ2。5〜40 nMの酵素を用いて、検定を開始した。種々の濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより、Ｋ1値を確定した。時間の一関数としての吸光度の線形最小二乗回帰により、50 nMでの抑制パーセント（抑制％＠50 nM）を確定した。結合抑制を、Morrisonにより記載されたような方程式に適合させた。酵素動態およびカレイダグラフ・ソフトウエアを用いて、データを分析した。
実施例Ｂ
ＦＧＦ‐Ｒ検定
ＶＥＧＦ‐Ｒ２に関して上記したように分光光度検定を実行したが、但し、濃度を以下のように変更した：ＦＧＦ‐Ｒ＝50 nM、ＡＴＰ＝2 mMおよびポリ（Ｅ４Ｙ１）＝15 mM。
実施例Ｃ
ＨＵＶＥＣ＋ＶＥＧＦ増殖検定
この検定は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（「ＨＵＶＥＣ」）の増殖因子刺激性増殖を抑制する試験化合物の能力を確定する。ＨＵＶＥＣ細胞（3〜4継代、Clonetics, Corp.）を、Ｔ７５フラスコ中のＥＧＭ２培地（Clonetics, Corp.）中で解凍した。新鮮なＥＧＭ２培養液を、24時間後にフラスコに付加した。4または5日後、細胞を別の培地（10％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、60 mg/mL内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）および0.1 mg/mLヘパリンを補充したＦ１２Ｋ培地）に曝露した。指数関数的増殖中ＨＵＶＥＣ細胞を、その後の実験に用いた。10,000〜12,000個のＨＵＶＥＣ細胞を100 mlの濃化培地（上記）中の96ウエル皿に入れた。細胞を、この培地中で24時間付着させた。次に培地を吸引除去して、105 mlの飢餓培地（Ｆ１２Ｋ＋1％ＦＢＳ）を各ウエルに付加した。24時間後、飢餓培地中の1％ＤＭＳＯ中に溶解した試験作用物質15 mlまたはこのビヒクル単独を、各処理ウエルに付加した；最終ＤＭＳＯ濃度は0.1％であった。1時間後、飢餓培地中の30 mlのＶＥＧＦ（30 ng/mL）を、非処理対照を除いて、すべてのウエルに付加した；最終ＶＥＧＦ濃度は6 ng/mLであった。ＭＴＴ染料還元により、72時間後に細胞増殖を定量し、この時点で、細胞を4時間ＭＴＴ（Promega Corp.）に曝露した。停止溶液（Promega Corp.）の付加により、染料還元を停止し、595 nmでの吸光度を、96ウエル分光計プレート読取り器で確定した。
実施例Ｄ
マウスＰＫ検定
マウスにおける薬剤の薬物動態（例えば吸光度および排除）を、以下の実験を用いて分析した。試験化合物を、30:70（ＰＥＧ400：酸性化Ｈ2Ｏ）ビヒクル中の懸濁液として処方した。この溶液を、Ｂ６雌マウスの2つの異なる群（ｎ＝4）に、50 mg/kgで経口的に（p.o.）および腹腔内に（i.p.）、投与した。以下の時点：投与後0.5時間、1.0時間、2.0時間および4.0時間で、眼窩放血により、血液試料を採取した。2500 rpmで5分間の遠心分離により、各試料から血漿を得た。有機タンパク質沈殿法により、血漿から試験化合物を抽出した。各時間放血のために、血漿50 μLをアセトニトリル1.0 mLと併合し、2分間掻き回して、次に4000 rpmで15分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させて、試験化合物を抽出した。次に、アセトニトリル上清（試験化合物を含有する抽出物）を新しい試験管に注ぎ入れて、Ｎ2ガス流下のホットプレート（25℃）上で蒸発させた。乾燥試験物質抽出物を含有する各試験管に、125 μLの移動相（60:40、0.025 MＮＨ4Ｈ2ＰＯ4＋2.5 mL／LＴＥＡ：アセトニトリル）を付加した。試験化合物を撹拌により移動相中に再懸濁し、4000 rpmで15分間の遠心分離によりさらなるタンパク質を除去した。各試料を、ＵＶ検出を伴うHewlett Packard 1100シリーズＨＰＬＣでの試験化合物分析のために、ＨＰＬＣバイアル中に注ぎ入れた。各試料から、95 μLをPhenomenex-Prodigy逆相Ｃ‐１８、150×3.2 mmカラム上に注入して、10分間に亘って45〜50％アセトニトリル勾配実験で溶離した。上記の方法で血漿試料から抽出した試験化合物の既知の濃度を用いて、標準曲線（ピーク領域対濃度μg/mL）との比較により、試験化合物血漿濃度（μg/mL）を確定した。標準および未知とともに、3群（ｎ＝4）の定性対照（0.25 μg/mL、1.5μg/mLおよび7.5μg/mL）を実験して、分析の整合性を保証した。標準曲線はＲ2＞0.99を有し、そして定性対照はすべてそれらの予測値の10％以内であった。Kalidagraphソフトウエアを用いて視覚的表示のために定量試験試料をプロットして、それらの薬物動態パラメーターを、WIN NONLINソフトウエアを用いて確定した。
実施例Ｅ
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）検定
ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物代謝を、以下のようにＬＣ‐ＭＳ分析検定手法により測定した。先ず、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を解凍し、冷100 mMリン酸カリウム（ＫＰＯ4）緩衝液で5 mg/mLに希釈した。適量のＫＰＯ4緩衝液、ＮＡＤＰＨ再生溶液（Ｂ‐ＮＡＤＰ、グルコース‐６‐ホスフェート、グルコース‐６‐ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびＭｇＣｌ2を含有）およびＨＬＭを、13×100 mmガラス試験管中で、37℃で10分間、再インキュベートした（3試験管／試験化合物 ‐三重反復試験）。試験化合物（最終5 μM）を各試験管に付加して反応を開始し、静かに掻き回して混合した後、37℃でインキュベートした。ｔ＝0および2時間で、250 μLの試料を各インキュベーション管から取り出して、0.05 μMレセルピンを有する氷冷アセトニトリル1 mLを含入する12×75 mmガラス試験管に分けた。試料を4000 rpmで20分間遠心分離して、タンパク質および塩を沈殿させた（Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634）。上清を新しい12×75 mmガラス管に移して、Speed-Vac遠心分離真空蒸発器により蒸発させた。試料を200 μLの0.1％蟻酸／アセトニトリル（90/10）中で再構成して、激しく掻き回して溶解させた。次に試料を別個のポリプロピレン微量遠心分離管に移して、14000×gで10分間遠心分離した（Fisher Micro 14, S/N M0017580）。各時点（0および2時間）での各反復試験に関して、各試験化合物のアリコート試料を、以下に記載するＬＣ‐ＭＣ分析のために単一ＨＰＬＣバイアル挿入物（合計6試料）に併合した。
併合化合物試料を、Hewlett Packard HP1100ダイオードアレイＨＰＬＣおよび陽性エレクトロスプレーＳＩＲモードで動作するMicromass Quattro II三重・四重極型質量分光計（各試験化合物の分子イオンに関して特異的に走査するようプログラムされる）で構成されるＬＣ‐ＭＣ系に注入した。各試験化合物ピークを、各時点で積分した。各化合物に関して、各時点でのピーク面積（ｎ＝3）を平均して、2時間でのこの平均ピーク面積を0時間での平均ピーク面積で割って、2時間目に残存する試験化合物％を得た。
実施例Ｆ
ＰＡＥ‐ＫＤＲ細胞検定におけるＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）リン酸化
この検定は、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）‐ＫＤＲ細胞におけるＫＤＲの自己リン酸化を抑制する試験化合物の能力を確定する。ヒトＫＤＲを過剰発現するＰＡＥ細胞を、この検定に用いた。10％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および400 ug/mLＧ４１８を補足したハムＦ１２培地中で、細胞を培養した。30000個の細胞を、増殖培地75 mL中の96ウエルプレートの各ウエルに植え付けて、37℃で6時間付着させた。次に細胞を、飢餓培地（0.1％ＦＢＳを補足したハムＦ１２培地）に16時間曝露した。飢餓期間が過ぎた後、飢餓培地中の5％ＤＭＳＯ中の試験作用物質10 mLを試験ウエルに付加し、ビヒクル（飢餓培地中の5％ＤＭＳＯ）10 mLを対照ウエルに付加した。各ウエル中の最終ＤＭＳＯ濃度は0.5％であった。プレートを37℃で1時間インキュベートし、次に2 mMＮａ3ＶＯ4の存在下で8分間、500 ng/mlＶＥＧＦ（R & R Systemから市販）で刺激した。細胞をＨＢＳＳ中の1 mMＮａ3ＶＯ4で1回洗浄し、50 mL／ウエルの溶解緩衝液を付加することにより溶解した。次に100 mLの希釈緩衝液を各ウエルに付加し、希釈細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトAnti-flk-1 Ｃ‐２０抗体（Santa Cruzから市販）で予備被覆した96ウエルヤギ抗ウサギ被覆プレート（Pierceから市販）に移した。プレートを室温で2時間インキュベートし、ＰＢＳ中の1％Ｔｗｅｅｎ２０で7回洗浄した。ＨＲＰ‐ＰＹ２０（Santa Cruzから市販）を希釈し、30分間インキュベーションのためにプレートに付加した。次にプレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Kirkegaard & Perry）を10分間インキュベーションのために付加した。100 mLの0.09 NＨ2ＳＯ4を96ウエルプレートの各ウエルに付加して、反応を停止した。分光計を450 nmで読み取ることにより、リン酸化状態を査定した。4‐パラメーター分析を用いて、曲線適合によりＩＣ50値を算定した。
実施例Ｇ
ＰＡＥ‐ＰＤＧＦＲＢ細胞検定におけるＰＡＥ‐ＰＤＧＦＲｂリン酸化
この検定は、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）‐ＰＤＧＦＲｂ細胞におけるＰＤＧＦＲｂの自己リン酸化を抑制する試験化合物の能力を確定する。ヒトＰＤＧＦＲｂを過剰発現するＰＡＥ細胞を、この検定に用いた。10％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および400 ug/mLＧ４１８を補足したハムＦ１２培地中で、細胞を培養した。20000個の細胞を、増殖培地50 mL中の96ウエルプレートの各ウエルに植え付けて、37℃で6時間付着させた。次に細胞を、飢餓培地（0.1％ＦＢＳを補足したハムＦ１２培地）に16時間曝露した。飢餓期間が過ぎた後、飢餓培地中の5％ＤＭＳＯ中の試験作用物質10 mLを試験ウエルに付加し、ビヒクル（飢餓培地中の5％ＤＭＳＯ）10 mLを対照ウエルに付加した。各ウエル中の最終ＤＭＳＯ濃度は0.5％であった。プレートを37℃で1時間インキュベートし、次に2 mMＮａ3ＶＯ4の存在下で8分間、1 mg/mLＰＤＧＦ‐ＢＢ（R & R System）で刺激した。細胞をＨＢＳＳ中の1 mMＮａ3ＶＯ4で1回洗浄し、50 mL／ウエルの溶解緩衝液を付加することにより溶解した。次に100 mLの希釈緩衝液を各ウエルに付加し、希釈細胞溶解物を、ウサギ抗ヒトＰＤＧＦＲｂ抗体（Santa Cruz）で予備被覆した96ウエルヤギ抗ウサギ被覆プレート（Pierce）に移した。プレートを室温で2時間インキュベートし、ＰＢＳ中の1％Ｔｗｅｅｎ２０で7回洗浄した。ＨＲＰ‐ＰＹ２０（Santa Cruz）を希釈し、30分間インキュベーションのためにプレートに付加した。次にプレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Kirkegaard & Perry）を10分間インキュベーションのために付加した。100 mLの0.09 NＨ2ＳＯ4を96ウエルプレートの各ウエルに付加して、反応を停止した。分光計を450 nmで読み取ることにより、リン酸化状態を査定した。4‐パラメーター分析を用いて、曲線適合によりＩＣ50値を算定した。
種々の検定を用いた化合物の試験の結果を、表１に要約する。
Figure 2007516273
Figure 2007516273
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製剤処方物の実例
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出処方物、溶液、懸濁液として経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として非経口注射に適した形態、軟膏またはクリームとして局所投与に適した形態、あるいは座薬として直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、的確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、慣用的製剤担体または賦形剤、ならびに有効成分としての本発明の化合物を含無。さらにそれは、その他の医学的または薬学的作用物質、担体、アジュバント等を含み得る。例示的非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望により、適切に緩衝され得る。
適切な製剤担体としては、希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望により、付加的成分、例えば風味剤、結合剤、賦形剤等を含有し得る。したがって経口投与のためには、種々の賦形剤、例えばクエン酸を、種々の崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩と、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に含有する錠剤が用いられ得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために有用である。類似の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中にも用いられ得る。その好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合せと一緒に、種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料、そして所望により、乳化剤または沈殿防止剤と組合され得る。
特定量の活性化合物を有する種々の製剤組成物の製造方法が既知であり、あるいは当業者に明らかである（例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)参照）。
上記の例示的化合物は、以下の一般的実施例に従って、製剤組成物中に処方され得る。
実施例Ｉ：非経口組成物
注射による投与に適した非経口製剤組成物を調製するために、式Ｉの化合物の水溶性塩100 mgをＤＭＳＯ中に溶解し、次に0.9％滅菌生理食塩水10 mLと混合する。混合物を、注射による投与に適した投薬量単位形態中に組み入れる。
実施例ＩＩ：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉの化合物100 mgをラクトース750 mgと混合する。混合物を、経口投与に適している経口投薬量単位、例えば硬質ゼラチンカプセル中に組み入れる。
前記の説明は現実に例示的且つ説明的なものであり、本発明およびその好ましい実施形態を例証するよう意図される、と理解されるべきである。ルーチン実験によって、本発明の本質を逸脱しない限り、修正および変更がなされ得ることは明らかである、と当業者は認識する。したがって本発明は、上記の説明により限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物により限定されるよう意図される。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007516273
     （式中、式（Ｉ）中の……線は任意の結合を示し；
    Figure 2007516273
     は以下の：
    Figure 2007516273
     からなる群から選択され；
    ここで、……線は任意の結合を示し；
    Ｘ1は、単結合または‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐であり；
    Ｘ2は、……が単結合でない場合はＯ、ＳまたはＮＲ9であり、あるいはＸ2は、……が単結合である場合はＮまたはＣＨであり；
    Ｒ9は、Ｈまたは‐ＣＨ3であり；
    Ｒ1aおよびＲ1bは、Ｈ、‐（ＣＲ10Ｒ11）jＣＮ、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ3Ｃ8）シクロアルキル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ5Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐アリール、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリルおよび（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から選択され、そしてＲ1aおよびＲ1bのＣ原子は1〜3個の独立して選択されるＲ12基で任意に置換され得るし；
    Ｒ2aおよびＲ2bは、Ｈ、‐ＣＨ3、‐ＣＦ3、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＣＨ3、‐ＯＣＨ3および‐ＯＣＦ3からなる群から選択され；
    Ｒ3およびＲ8は、独立してＦであり；
    Ｘ3は、ＯまたはＮＨであり；
    Ｘ5は、式（Ｉ）中の……が単結合である場合はＣであり、あるいは式（Ｉ）中の……が単結合でない場合はＣＨまたはＮであり；
    Ｒ4およびＲ7は、独立して、Ｈ、ハロゲン、‐ＣＨ3およびＣＦ3から選択され；
    Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、ハロゲン、‐ＣＦ3、‐Ｎ3、‐ＮＯ2、‐ＯＨ、‐ＮＨ2、‐ＯＣＦ3、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）jＣＮ、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル、‐Ｘ4（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、‐Ｘ4（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐アリール、‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリルおよび‐Ｘ4（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから選択され、そしてＲ5およびＲ6のＣおよびＮ原子は1〜3個の独立して選択されるＲ13基で任意に置換され、あるいはＲ5およびＲ6は一緒になって、４〜１０員カルボシクリルおよび４〜１２員へテロシクリルからなる群から選択される環状部分を形成し（これは1〜3個の独立して選択されるＲ13基で任意に置換される）；
    Ｘ4は、単結合、Ｏ、ＮＨ、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐ＯＣ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐およびＳからなる群から選択され；
    Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ10およびＲ11は一緒になってカルボシクリルを形成し得るし；あるいは隣接炭素原子に結合される２個のＲ10基は一緒に選択されて、カルボシクリルを形成し；
    Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ14、‐Ｃ（Ｏ）、‐ＣＦ3、‐ＣＦ2ＣＦ3、‐ＣＨ（ＣＦ3）2、‐Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ3）2、‐ＯＣＦ3、‐ＯＣＦ2Ｈ、‐ＯＣＦ2ＣＦ3、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ14、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ14Ｒ15、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ14、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ14Ｒ15、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14Ｒ15、‐Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、Ｐ（Ｏ）3（Ｒ14）2、‐Ｓ（Ｏ）3Ｈ、‐Ｓ（Ｏ）mＲ14、‐Ｒ14、‐ＯＲ14、‐ＯＨ、‐ＮＨ2、‐ＮＨ、‐ＮＨＲ14、‐ＮＲ14、‐ＮＲ14Ｒ15、‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、‐Ｎ‐モルホリノ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル（ここで、どのＣ原子もＯ原子で任意に置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）ハロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）ハロアルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルコキシ、‐（ＣＲ16Ｒ17）rＮＨ2、‐（ＣＲ16Ｒ17）rＮＨＲ14、‐ＣＮＲ14Ｒ15、‐（ＣＲ16Ｒ17）rＮＲ14Ｒ15および‐Ｓ（Ｏ）m（ＣＦ2）qＣＦ3からなる群から選択され；あるいは
    隣接炭素原子に結合される任意の２つのＲ12または任意の2つのＲ13基は、‐Ｏ［Ｃ（Ｒ16）（Ｒ17）］rＯ‐または‐Ｏ［Ｃ（Ｒ16）（Ｒ17）］r+1‐であるよう一緒に選択され得るし；あるいは
    隣接炭素原子に結合される任意の２つのＲ12または任意の2つのＲ13基は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するよう一緒に選択され；
    Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ6〜Ｃ10）アリールおよび‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（４〜１２員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
    Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（Ｃ6〜Ｃ10）アリールおよび‐（ＣＲ10Ｒ11）j‐（４〜１２員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；そして
    ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ2基に、あるいはＮ、ＯまたはＳ原子に結合されないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）またはＣＨ（メチン）基を含む上記の置換基はいずれも、任意に上記基の上に、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび‐Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］からなる群から選択される置換基を保有し；そして
    ｊは0、1、2または3であり、そしてｊが2または3である場合、各ＣＲ10Ｒ11単位は同一であるかまたは異なり得るし；
    ｎは0、1、2または3であり、そしてｍは0、1または2であり；
    ｑは0〜5の整数であり、そしてｒは1〜4の整数である）
    の構造を有する化合物、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物または製薬上許容可能な塩。
  2. Figure 2007516273
     が
    Figure 2007516273
     である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ2aがＣＨ3である、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ4、Ｒ5およびＲ7がＨであり；Ｒ2aがＣＨ3であり；そしてｎおよびｍがともに0である、請求項２記載の化合物。
  5. Ｘ2がＯ、ＮまたはＳである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ6が‐Ｘ4（ＣＲ10Ｒ11）j‐ヘテロシクリルであり、そしてＸ4が単結合またはＯである、請求項５記載の化合物。
  7. 以下の：
    ５‐［（７‐シクロキナゾリニ‐４‐イル）アミノ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）アミノ］‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
    ６‐｛［７‐（２‐フリル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐３‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐｛［（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］カルボニル｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐｛［（２Ｓ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］カルボニル｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ブロモキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ブロモキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（６‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（６‐ヨードキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（６‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（６‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（６‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛６‐［２‐（１‐メチルピロリジニル‐２‐イル）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛（７‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐［（７‐ピリジン‐２‐イル）キノリン‐４‐イル］オキシ）‐１‐ベンゾチアフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐５‐［（７‐ピリジン‐２‐イル）キノリン‐４‐イル］アミノ）‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（チアゾール‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐ピリジン‐２‐イル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐｛［７‐（アリルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐イソプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐プロピル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロヘキシル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロペンチル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐プロピル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロペンチル‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐ベンゾフラン‐３‐カルボン酸（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐アミド、
    Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（５‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐イソプロピル‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    ［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐イソプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐ブチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（トリフルオロメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（２‐ヒドロキシプロピル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（２‐ヒドロキシブチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（３‐ヒドロキシブチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，１，２‐トリメチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボキサミド、
    ６‐｛［７‐（１，３‐ジオキソラン‐２‐イルメトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［（２Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［（２Ｓ）‐テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［エトキシ‐エチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐［２‐メトキシ‐１‐メチル‐エチル］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐［（７‐ピリミジン‐２‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（メチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐（ジエチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐｛［７‐（２‐ブロモエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛７‐［２‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐エトキシ］キノリン‐４‐イルオキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（イソプロピルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（シクロプロピルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐［（７‐｛２‐［（２‐メトキシ‐１‐メチルエチル）アミノ］エトキシ｝キノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐（｛７‐［２‐（ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐（｛７‐［２‐（シクロブチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐｛［７‐（ベンジルオキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐６‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（ジメチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐｛６‐［（３‐メチルブチル）アミノ］ピリジン‐３‐イル｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ７‐［（７‐ヒドロキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐Ｎ，２‐ジメチルイミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐７‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝イミダゾ［１，２‐α］ピリジン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（｛７‐［（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐７‐（トリフルオロメチル）キノリン‐４‐アミン、
    ８‐クロロ‐Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミン、
    Ｎ‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐４‐アミン、
    ６‐ヒドロキシ‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ，２‐ジメチル‐６‐（［（６‐ピリジン‐４‐イルキノリン‐４‐イル）オキシ］‐１‐ベンゾチオフェン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（｛７‐［２‐（エチルアミノ）エトキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（６‐モルホリン‐４‐イルピリジン‐３‐イル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ７‐フルオロ‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐シクロプロピル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピペラジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ６‐｛［７‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐［５‐（アミノメチル）ピリジン‐２‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    Ｎ‐［６‐（アミノメチル）ピリジン‐３‐イル］‐６‐［（７‐メトキシキノリン‐４‐イル）オキシ］‐２‐メチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    ４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタン酸、
    ｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝酢酸、
    Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、
    メチル‐２‐メチル‐６‐｛［７‐（２‐モルホリン‐４‐イルエトキシ）キノリン‐４‐イル］オキシ｝‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキシレート、
    ６‐（｛７‐［２‐ヒドロキシ‐３‐（メチルアミノ）プロポキシ］キノリン‐４‐イル｝オキシ）‐Ｎ，２‐ジメチル‐１‐ベンゾフラン‐３‐カルボキサミド、および
    メチル４‐｛［４‐（｛２‐メチル‐３‐［（メチルアミノ）カルボニル］‐１‐ベンゾフラン‐６‐イル｝オキシ）キノリン‐７‐イル］オキシ｝ブタノエート
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物または製薬上許容可能な塩。
  8. 以下の群：
    Figure 2007516273
    Figure 2007516273
    Figure 2007516273
     から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物または製薬上許容可能な塩。
  9. 治療的有効量の請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物および製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における過増殖性障害の治療のための医薬組成物。
  10. 前記過増殖性障害が癌である、請求項１７記載の医薬組成物。
  11. 治療的有効量の請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変更因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍薬、ならびに製薬上許容可能な担体と組合せて含む哺乳類における過増殖性障害の治療のための医薬組成物。
  12. 治療的有効量の請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物、治療的有効量の抗高血圧薬の化合物、塩または溶媒和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む、哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
  13. 哺乳類における過増殖性障害の治療方法であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
  14. 前記過増殖性障害が癌である、請求項２２記載の方法。
  15. 哺乳類における過増殖性障害の治療方法であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変更因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍薬と組合せて前記哺乳類に投与することを包含する方法。
  16. 哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療方法であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物、塩または溶媒和物を、治療的有効量の抗高血圧薬と一緒に前記哺乳類に投与することを包含する方法。
  17. 請求項１記載の式：
    （ここで、
    Figure 2007516273
     は、
    Figure 2007516273
     である）
    を有する化合物の製造方法であって、以下の：
    （ａ）次式：
    Figure 2007516273
     を有するカルボン酸を活性剤で処理し；そして
    （ｂ）対応する生成物をＨ2ＮＲ1aと接触させる
    ステップを包含する方法。
  18. 請求項１記載の式：
    （ここで、
    Figure 2007516273
     は、
    Figure 2007516273
     である）
    を有する化合物の製造方法であって、次式：
    Figure 2007516273
     を有するキノリン化合物を、塩基の存在下で、次式：
    Figure 2007516273
     を有する化合物で処理するステップを包含する方法。
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