JP2017520597A - 治療用阻害化合物 - Google Patents

治療用阻害化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2017520597A
JP2017520597A JP2017501403A JP2017501403A JP2017520597A JP 2017520597 A JP2017520597 A JP 2017520597A JP 2017501403 A JP2017501403 A JP 2017501403A JP 2017501403 A JP2017501403 A JP 2017501403A JP 2017520597 A JP2017520597 A JP 2017520597A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
isonicotinamide
optionally substituted
chloro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017501403A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6951970B2 (ja
JP2017520597A5 (ja
Inventor
マクドナルド，アンドリュー
チアン，ショーン
Original Assignee
ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク．
ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2014/072851 external-priority patent/WO2015103317A1/en
Application filed by ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク．, ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． filed Critical ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク．
Publication of JP2017520597A publication Critical patent/JP2017520597A/ja
Publication of JP2017520597A5 publication Critical patent/JP2017520597A5/ja
Priority to JP2020085352A priority Critical patent/JP6982343B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6951970B2 publication Critical patent/JP6951970B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

血漿カリクレインを阻害するのに役立つ複素環誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。さらに、主題の化合物と組成物は、血管浮腫などの血漿カリクレイン阻害の阻害が関与している疾患の処置に役立つ。【選択図】なし

Description

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１４年７月１６日に出願された米国出願番号第６２／０２５，２０３号、２０１５年７月１日に出願された米国出願番号第６２／１８７，７８６号、２０１５年７月８日に出願された米国出願番号第６２／１９０，２２３号、および２０１４年１２月３０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７２８５１号の利益を主張するものであり、これらの文献は各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
必要は、血管系に関連する疾患や障害の効果的な処置に対するニーズが医薬分野で存在する。こうした疾患や障害としては、限定されないが、血管浮腫、黄斑浮腫、および脳浮腫が挙げられる。
本明細書では、複素環誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物とが提供される。主題の化合物と組成物は血漿カリクレインを阻害するのに役立つ。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
環Ａは随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、
環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環、または随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、
Ｒ１またはＲ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１とＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、結合して環を形成し、あるいは、随意に、Ｒ１とＲ２は一体となってオキソを形成し、
Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、水素、−ＣＯ２Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ３とＲ４は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、結合して環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ただし、式（Ｉ）の化合物は、２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダーゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミドではないとする。
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
環Ａは随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、および、
環Ｂは、随意に置換された単環式のヘテロアリール環または随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、ただし、式（Ｉａ）の化合物は、２−［４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミドではないとする。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にカリクレイン酵素を接触させる工程を含む、カリクレイン酵素を阻害する方法を提供する。
１つの実施形態は、患者の血管浮腫を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物にカリクレイン酵素を接触させる工程を含む、カリクレイン酵素を阻害する方法を提供する。
１つの実施形態は、患者の血管浮腫を処置する方法であって、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％乃至１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
（定義）
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有し、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖内の１つの炭素、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合環または架橋環の系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」はカルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点が、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点がヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指す。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子とを含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ナフチリジニル）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、かつ、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の１つ原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮されたアイソトープの形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝性安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体で濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の交換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を随意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）など、同位体で標識付けされることがある。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによるアイソトープ置換がすべて企図されている。本発明の化合物のアイソトープの変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてを２Ｈ原子と取り替えさせている。重水素を含む化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。
重水素置換化合物は以下に記載されるような様々な方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１−２１； ａｎｄ Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１−２）， ９−３２．
重水素化した出発物質は容易に入手可能であり、重水素を含む化合物の合成を行うための本明細書に記載された合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｊｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような化学商品会社から市販されている。
ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ）試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換された炭素原子を反応基質に伝達するために用いられることもある。ＣＤ３Ｉの使用はほんの一例として以下の反応模式図で例証されている。
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬は還元条件下で重水素を反応基質に伝達するために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、ほんの一例として以下の反応模式図で例証される。
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素−炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として以下の反応模式図で例証されるようなアリール炭素ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
１つの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。
「薬学的に許容可能な塩」とは、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載されるカリクレイン阻害化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するよう意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持し、生物学上またはそれ以外の点でも望ましくないものでもなく、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸を用いて作られる塩を指す。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、生物学上またはそれ以外の点でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、または本明細書に記載される生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを目的とする。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被検体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５），ｐｐ．７９， ２１ ２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。
プロドラッグについての議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で提供される。
用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むことも意図されている。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
（カリクレイン阻害化合物）
複素環誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物と組成物は血漿カリクレインを阻害するのに役立つ。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
環Ａは随意に置換された二環式の複素環式環またはヘテロアリール環であり、
環Ｂは随意に置換された単環式の複素環式環またはヘテロアリール環、あるいは随意に置換された二環式の複素環式環またはヘテロアリール環であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、
Ｒ１またはＲ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１とＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、結合して環を形成し、あるいは、随意に、Ｒ１とＲ２は一体となってオキソを形成し、
Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、水素、−ＣＯ２Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ３とＲ４は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、結合して環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２１はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、および、
Ｒ２２はそれぞれ、水素、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ただし、式（Ｉ）の化合物は、２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミドではないとする。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換された二環式の複素環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換された二環式のヘテロアリール環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された単環式の複素環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された二環式の複素環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された二環式のヘテロアリール環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１２は水素である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１４は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、または−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２から独立して選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１４は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１４は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１４は随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、または−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２から独立して選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１３は随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３とＲ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は随意に置換されたアルキルである。
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１とＲ２は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は随意に置換されたアルコキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は随意に置換されたアルコキシである。
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
環Ａは随意に置換された二環式の複素環式環またはヘテロアリール環であり、および、
環Ｂは随意に置換された単環式の複素環式環またはヘテロアリール環、あるいは随意に置換された二環式の複素環式環またはヘテロアリール環であり、ただし、式（Ｉ）の化合物は、２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミドではないとする。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換された二環式の複素環である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換された二環式のヘテロアリール環である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された単環式の複素環である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された二環式の複素環である。
別の実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された二環式のヘテロアリール環である。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂはチオフェニルではない。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａはテトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルではない。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは、随意に置換されたキノリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、随意に置換されたイソキノリル、随意に置換されたシンノリニル、随意に置換されたフタラジニル、随意に置換されたキナゾリニル、随意に置換されたナフチリジニル、または随意に置換されたベンゾイソオキサゾリルから選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは、随意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル、随意に置換された４−アミノキナゾリン−５−イル、随意に置換されたインドール−５−イル；随意に置換されたキノリン−３−イル；キノキサリン−２−イル；随意に置換されたイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−２−イル；または、随意に置換されたキノリン−６−イルから随意に選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換されたキノリン−６−イルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたキノリン−６−イルは、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＯＭｅから選択される少なくとも１つの置換基で置換される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたキノリン−６−イルは、少なくとも３−位置で置換される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、キノリン−６−イルは、３−クロロキノリン−６−イル、３−メチルキノリン−６−イル、３−トリフルオロメチルキノリン−６−イル、３−フルオロキノリン−６−イル、または３−シアノキノリン−６−イルから選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換されたキノリン−３−イルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたキノリン−３−イルは、少なくとも６−位置または７−位置で置換される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたキノリン−３−イルは、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＯＭｅから選択される少なくとも１つの置換基で置換される。
別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環から選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換された単環式のヘテロアリール環は、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたピリミジニル、または随意に置換されたピラジニルから選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換された単環式のヘテロアリール環は随意に置換されたピリジニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたピリジニルは随意に置換されたアミノピリジニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたアミノピリジニルは随意に置換された６−アミノピリジン−３−イルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ｂは随意に置換された二環式のヘテロアリール環から選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、随意に置換された二環式のヘテロアリール環は、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたキナゾリニル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、随意に置換されたベンゾキサゾリル、随意に置換されたベンゾイソオキサゾリル、または随意に置換されたベンズイミダゾリルから選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換された二環式のヘテロアリール環は随意に置換されたインドリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換された二環式のヘテロアリール環は随意に置換されたインダゾリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたインドリルは随意に置換されたインドール−５−イルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたインダゾリルは随意に置換されたインダゾール−５−イルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換された二環式のヘテロアリール環は随意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、環Ａは随意に置換されたキノリルから選択され、および、環Ｂは随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、および随意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）に記載されるカリクレイン阻害化合物は、表１で提供される構造を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、表２で提供される構造を有する。
（化合物の調合）
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献で記載される化合物から始まって、当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）， および、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む標準的な商用源から入手される。
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または、調製について記載した記事を参照する適切な参考文献と論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または、調製について記載した記事を参照するさらなる適切な参考文献と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓ．を含む。
特定の類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって随意に識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品はカスタム化学合成会社によって随意に調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載されるカリクレイン阻害化合物の製薬塩の調製と選択のための基準は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２にある。
（医薬組成物）
ある実施形態では、本明細書に記載されるようなカリクレイン阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるカリクレイン阻害化合物は、選択された投与経路と、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））で記載されるような標準的な薬務に基づいて、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。薬学（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１番目のＥｄ。Ｍａｃｋパブ。ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））の科学と実行。
少なくとも１つのカリクレイン阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを１つ以上の薬学的に許容可能な担体ととともに含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）によって記載されるようなカリクレイン阻害化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる未反応の中間物または合成の副産物などの、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満他の有機的な小分子を含んでいるという点で、実質的に純粋である。
適切な経口剤形としては、例えば、ハードまたはソフトなゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化管で容易に溶ける別の適切な材料の錠剤、丸剤、小袋、またはカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照）。
本明細書に記載されるような少なくとも１つのカリクレイン阻害化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えばヒト）疾病、すなわち、疾患のステージ、相対的な健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。
医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、または症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
経口量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
（カリクレイン−キニン系）
血管透過性の調節は、血管と周囲の組織の間の小分子または血球の通過を調節する際に重要である。血管透過性は、炎症中などの組織の生理的な状態、血圧の変化、およびイオンと栄養素の勾配の変動に依存する。血管に沿って並んでいる内皮細胞間の接合部は、血管透過性の即時制御装置である。こうした接合部の強度は、ポリペプチドと酵素のキニン−カリクレイン系によって厳密に調節される。キニン−カリクレイン系の異常は、血管浮腫、黄斑浮腫、および脳浮腫を含む一連の病状を引き起こす。血管浮腫は顔、胃腸管、四肢、生殖器、および上気道で生じ得る腫脹を特徴とする潜在的に致命的な血液疾患である。遺伝的な遺伝性血管性浮腫による発作は、血管透過性の制御不能な増加を伴うカリクレイン系の無秩序な活性化に起因する。血管浮腫の処置と血漿カリクレインを阻害する薬剤に役立つ薬剤が現在必要とされている。
カリクレイン−キニン系は、活性化されると、血管に作用するキニンの放出を引き起こす代謝性カスケードを表す。キニン−カリクレイン系（ＫＫＳ）は、キニン、主にブラジキニンとＬｙｓ−ブラジキニン（カリジン）の産生に関与するセリンプロテアーゼからなる。ＫＫＳは、炎症、血圧抑制、および凝固を含む様々な生理的なプロセスに寄与する。この系の活性化は、ブラジキニンが血管透過性を上昇させるとともに腸、大動脈、子宮、および尿道の動脈と静脈の血管拡張を引き起こす能力を有していることから、血圧調節と炎症反応において特に重要である。接着系（ｃｏｎｔａｃｔ ｓｙｓｔｅｍ）とも呼ばれるキニン−カリクレイン系は、３つのセリン酵素前駆体（第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）またはハーゲマン因子、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、およびプレカリクレイン）とキニン前駆体高分子量キニン（ＨＫ）からなる。接着活性化（ｃｏｎｔａｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）は負に帯電した表面へのＦＸＩＩの結合が引き金となって起こり、自己触媒によるα−ＦＸＩＩａの形成を含んでいる。結合されたα−ＦＸＩＩａはプレカリクレインをカリクレインに変換する。カリクレインは、Ｒ３３４−Ｎ３３５でのさらなる切断によってα−ＦＸＩＩａをβ−ＦＸＩＩａを変換することもでき、これは下流工程を推進するのに十分なカリクレイン産生をもたらす正のフィードバックメカニズムである。α−ＦＸＩＩａは、ジスルフィド結合である重鎖と軽鎖からなるが、β−ＦＸＩＩａは重鎖を欠いており、負に帯電した表面に結合する能力を失っている（Ｓｔａｖｒｏｕ Ｅ， Ｓｃｈｍａｉｅｒ ＡＨ．， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１０， １２５（３） ｐｐ． ２１０−２１５）。ＦＸＩＩ（α−ＦＸＩＩａ重鎖）のＮ末端領域は、Ｉ型フィブロネクチン、上皮成長因子、およびクリングルドメインの存在下で組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）との強力な相同性を示す（Ｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， １９８４， ８１（１７） ｐｐ． ５３５５−５３５９； Ｃｏｏｌ ＤＥ， ＭａｃＧｉｌｌｉｖｒａｙ ＲＴ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８７， ２６２（２８） ｐｐ． １３６６２−１３６７３）。カリクレインは、高分子量キニン（ＨＫ）を切断してブラジキニンを生産するトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素である。ブラジキニンはその後、内皮細胞上のブラジキニン２Ｒ受容体（ＢＫ２Ｒ）に結合して血管透過性の増大を引き起こす。
プロテアーゼ阻害剤は接着系の活性化を調節する。血漿の複数の既知のセルピンは、Ｃ１−阻害剤因子（Ｃ１ＩＮＨ）、抗トロンビンＩＩＩ、α２−マクログロブリン、α１−プロテアーゼ阻害剤、およびα２−抗プラスミン（Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １９９７ （６６） ｐｐ．２２５−７２； Ｐｉｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８５， ２６０（３） ｐｐ． １７２３−９）である。しかしながら、Ｃ１ＩＮＨは、第ＸＩＩａ因子とカリクレインの活性に干渉をする、内因性の系の主要なレギュレーターである（Ｃｕｇｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９３， １２１（１） ｐｐ． ３８−４３）。Ｃ１ＩＮＨとα２−マクログロブリンの両方は、血漿のカリクレインの阻害活性の９０％以上を占める。したがって、ＦＸＩＩ依存性のカリクレイン−キニン系はＣＩＮＨによってしっかりと制御され、被験体においてＦＸＩＩ依存性のカリクレイン−キニン系が制御不能になると、被験体は無効な浮腫発作を特徴とする遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）に苦しむと考えられる。
血管浮腫は、顔、胃腸管、四肢、性器、および上気道でも生じることがある腫脹を特徴とする潜在的に致命的な血液疾患である。血管浮腫の発作は、局所的に血管が膨張して透過性が増大した皮膚や粘膜の深層で始まる。こうした疾患の症状は、血管から周辺組織への血漿の漏出に起因する。遺伝的な遺伝性血管性浮腫発作は、結果として生ずるブラジキニンの過剰産生と血管透過性の制御不能な増大を伴うカリクレイン系の無秩序な活性化に起因する。血管透過性が正常値を超えて上昇すると、血漿が血管系から周辺組織へ漏れ、腫脹を引き起こす（Ｍｅｈｔａ Ｄ ａｎｄ Ｍａｌｉｋ ＡＢ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ．， ８６ （１）， ２７９−３６７， ２００６； Ｓａｎｄｏｖａｌ Ｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ５３３（ｐｔ ２）， ４３３−４５， ２００１； Ｋａｐｌａｎ ＡＰ ａｎｄ Ｇｒｅａｖｅｓ ＭＷ， Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， ２００５）。
ＨＡＥは、凝固と炎症の経路の要素をコード化する遺伝子中の突然変異に起因する。ＨＡＥの３つの形態は、その根本的な原因と、血漿カリクレインの活性を阻害する血液中のＣ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１ＩＮＨ、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＧ、メンバー１）タンパク質のレベルによって識別される。Ｉ型では、患者は不十分なレベルの機能的なＣ１ＩＮＨを有しているが、ＩＩ型の患者は機能障害のＣ１ＩＮＨを抱えている。Ｉ型とＩＩ型は男性と女性に等しい割合で影響を与えるが、主として女性に影響を与えるＩＩＩ型は、凝固第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子；ＨＡＥ−ＦＸＩＩ）の中の突然変異に起因する。Ｉ型とＩＩ型のＨＡＥの根本的な原因は、染色体１１（１１ｑ１２−ｑ１３．１）上のＣ１ＩＮＨ遺伝子（セルピンＧ１遺伝子）中の常染色体優性突然変異である。
Ｃ１ＩＮＨは、ＦＸＩＩａの阻害の９０％と血漿カリクレインの阻害の５０％を占める（Ｐｉｘｌｅｙ ＲＡ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６０， １７２３−９， １９８５； Ｓｃｈａｐｉｒａ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０， ２７３８−４３， １９８１）。加えて、Ｃ１ＩＮＨはさらにプレカリクレインを不活性化する（Ｃｏｌｍａｎ ＲＷ ｅｔ ａｌ， Ｂｌｏｏｄ， ６５， ３１１−８， １９８５）。Ｃ１ＩＮＨレベルが正常である場合、その活性はＦＸＩＩａが、プレカリクレインをカリクレインに変換するのを防ぎ、カリクレインのＨＫへの変換を防ぎ、それによってブラジキニンの産生と浮腫のエピソードを防ぐ。Ｃ１ＩＮＨレベルが低いか、機能障害のＣ１ＩＮＨのレベルが高い場合、この阻害は失敗し、病原性のプロセスが結果として生じる。
ＨＡＥに加えて、血漿カリクレインはさらに非遺伝性血管性浮腫、高所脳浮腫、細胞毒性の脳浮腫、浸透圧性脳浮腫、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に有意な黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ， Ｇａｏ ＢＢ， Ｎａｔ Ｍｅｄ．， １３（２）， １８１−８， ２００７）、網膜浮腫、放射線誘発性の浮腫、リンパ浮腫、神経膠腫に関連する浮腫、アレルギー性浮腫（例えば、慢性のアレルギー性副鼻腔炎または通年性鼻炎における気流閉塞）の一因となる。血漿カリクレイン系の他の障害は、網膜症と糖尿病性網膜症（Ｌｉｕ Ｊ ａｎｄ Ｆｅｅｎｅｒ ＥＰ， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３９４（３）， ３１９−２８， ２０１３）、増殖性および非増殖性の網膜症（Ｌｉｕ Ｊ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ５４（２）， ２０１３）、白内障抽出後のＣＭＥ、寒冷療法によって引き起こされたＣＭＥ、ブドウ膜炎によって引き起こされたＣＭＥ、血管閉塞（例えば、網膜中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞症、または半側網膜静脈閉塞）後のＣＭＥ、糖尿病性網膜症中の白内障手術に関連づけられる合併症、高血圧網膜症（ＪＡ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ５３， １７５−１８１， ２００９）、網膜の外傷、乾燥性および湿潤性の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、虚血再灌流損傷（Ｃ Ｓｔｏｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， ＪＰＥＴ， ３８１， ８４９−９５４， ２００６）を含む。
血管浮腫の最新の処置と開発中の処置は、ＨＡＥ経路で様々な要素を標的とする。３つのクラスの治療が現在利用可能である：（ａ）Ｃ１ＩＮＨ濃縮物の置換療法（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ）、（ｂ）選択的なカリクレイン阻害剤の投与（例えば、Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ）、および（ｃ）ブラジキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ）。
置換療法は、喉頭浮腫（Ｂｏｒｋ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ， ４５， １７７４−１７８４， ２００５； Ｂｏｒｋ Ｋ ａｎｄ Ｂａｒｎｓｔｅｄｔ Ｓ Ｅ， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ．， １６１， ７１４−７１８， ２００１）などの緊急事態を含む急性の発作と予防の両方に有用であることが分かっている。選択的なＣ１ＩＮＨ阻害剤は、カリクレインの産生を触媒するＨＡＥ経路における初期の活性なα−ＦＸＩＩａとβ−ＦＸＩＩａの分子の両方を不活性化する（Ｍｕｌｌｅｒ Ｆ ａｎｄ Ｒｅｎｎｅ Ｔ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ．， １５， ５１６＊２１， ２００８； Ｃｕｇｎｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． １５（２）：６９−７８， ２００９）。ＨＡＥに加えて、血漿カリクレイン阻害剤は、黄斑浮腫と脳浮腫のような他の浮腫、および網膜症（例えば糖尿病および／または高血圧に関連する網膜症）の処置に役立つと考えられている。さらに、血漿カリクレイン阻害剤が疾患における浮腫形成、例えば、虚血再灌流損傷に関連する浮腫形成の処置にも効果的であるという証拠がある。ブラジキニン受容体アンタゴニストは、ブラジキニンが血管透過性経路を活性化するのを防ぎ、腫脹を止める。
（処置の方法）
血漿カリクレインの阻害が示される疾患または障害を処置する方法が本明細書で開示される。こうした疾患や障害は、限定されないが、遺伝的および非遺伝的な血管浮腫を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、血管浮腫の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、血管浮腫は遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である。１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、患者の血管浮腫を処置する方法を提供する。別の実施形態は、血管浮腫が遺伝性血管性浮腫である方法を提供する。
１つの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、患者の血管浮腫を処置する方法を提供する。別の実施形態は、血管浮腫が遺伝性血管性浮腫である方法を提供する。
他の実施形態と使用は、本開示を考慮すれば当業者には明白である。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた。
以下の略語と用語は、全体にわたって示された意味を持つ：
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂ２ｐｉｎ２＝ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ＝同等物（複数）
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ又はｈｒ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−六フッ化リン酸テトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ｋｇ又はＫｇ＝キログラム
Ｌ又はｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー −質量分析
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ｍ／ｚ＝質量電荷比
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ＰＥ＝石油エーテル
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒｅｐ＝分取
ｑｕａｎｔ．＝定量
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ又はＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＵＶ＝紫外線
中間体１：２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：６−メチルキノリン １−オキシドの調製
ＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の６−メチルキノリン（１０．０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌し、次に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて、その後Ｎａ２ＳＯ３を少量ずつ加えて、過剰なＨ２Ｏ２をクエンチしつつ、氷浴の中で冷却した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥することで、茶色の油として６−メチルキノリン １−オキシド（７．２ｇ、６４％）を得た。
工程２：６−メチルキノリン−２−カルボニトリルの調製
トリメチルシリルシアニド（１７．０ｍＬ、１３５．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）中の６−メチルキノリン １−オキシド（７．２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１５．６ｍＬ、１３５．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えつつ、氷浴の中で冷却し、その後トリエチルアミン（１８．９ｍＬ、１３５．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で一度注意深く洗浄し、次に水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１／１）上で精製して、そしてＥｔＯＨから粉砕することで、黄色固形物として６−メチルキノリン−２−カルボニトリル（６．０ｇ、７８％）を得た。
工程３：６−（ブロモメチル）キノリン−２−カルボニトリルの調製
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の６−メチルキノリン−２−カルボニトリル（３．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＢＳ（３．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＡＩＢＮ（７２ｍｇ、２ｍｏｌ％）の混合物を、３時間還流し、次に冷却し、濃縮して乾燥した。残留物をＤＣＭから粉砕し、濾過し、乾燥して、白色固形物として６−（ブロモメチル）キノリン−２−カルボニトリルを得た（４．０ｇ、７４％）。
工程４：エチル２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
エチル２−ブロモイソニコチン酸塩（１．８６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＢＰＤＢ（２．０６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９６ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素で脱気し、８５℃に加熱し、１６時間撹拌し、次に室温に冷却して、６−（ブロモメチル）キノリン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、及び炭酸ナトリウム（２．５７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ、３０ｍＬの水の中で溶解）を加えた。混合物を脱気し、９５℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を濾液に加えた。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラム上で精製して、赤色固形物としてエチル２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（６７０ｍｇ、２６％）を得た。
工程５：２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、水（３ｍＬ）中で水酸化リチウム一水塩（１７７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次に２ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨ３とした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、茶色の固形物として２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸（２５０ｍｇ、８０％の純度）を得た。
中間体２：２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：メチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のメチルキノリン−６−カルボン酸塩（１５．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１．４ｇ、０．１６ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物としてメチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（９．１ｇ、５１％）を得た。
工程２：メチル（３−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
乾燥ＴＨＦ中のメチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２．５Ｍ、５．８ｍＬ、０．４ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。その後で、追加のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２．５Ｍ、２．８ｍＬ、０．２ｅｑ）を加えた。この系を０℃で更に３０分間撹拌し、１Ｎの水性ＮａＯＨをゆっくり加えることによりクエンチした。結果として生じる沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１、ｖ／ｖ）により精製し、白色固形物として（３−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（４．８ｇ、６９％）を得た。
工程３：３−クロロ−６−クロロメチル−キノリンの調製
（３−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（３．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で取り除き、残留物をＤＣＭに溶解した。その混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮して、白色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン（３．４ｇ、９４％）を得た。
工程４：メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩の調製
ヘキサメチルジスタンナン（０．２１ｍＬ、３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中でメチル２−クロロイソニコチン酸塩（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として生じる混合物をＮ２の下で３時間還流した。次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機質層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を回転式蒸発により除去して、粗製の残留物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程４：メチル２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と粗製のメチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３時間、９０℃で撹拌し、溶媒を取り除き、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０／１〜５：１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）。
工程５：２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のメチル２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌し；出発物質を全て消費した（ＴＬＣにより評価される）。揮発性溶媒を回転蒸発装置で除去し、水性の残留物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の酸（５０ｍｇ、７５％）を得て、それを更に生成することなく直接使用した。
中間体３：２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：メチル８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
メチル４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（３５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、アクロレイン（１７．４ｇ、０．３１１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び６ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）の混合物を、１００℃で１０分間撹拌した。次に、混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性）を使用してｐＨ〜５−６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてのメチル８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１１ｇ、２１％）を得た。
工程２：メチル３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ中のメチル８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（２１．４ｇ、０．１６１ｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で処理し、固形ＮａＨＣＯ３で中和して、更に室温で３０分間撹拌した。最後に、粉末状のチオ硫酸ナトリウムを注意深く加えることで、過剰なＮＣＳを除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機質層を乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物としてメチル３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１１．５ｇ、９０％）を得た。
工程３：（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
メチル３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１２．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、４０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（２．１ｇ、５３％）を得た。
工程４：３−クロロ−６−クロロメチル−８−フルオロ−キノリンの調製
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の３−クロロ−８−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン（２．１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−８−フルオロ−キノリン（２．２ｇ、９６％）を得た。
工程５：メチル２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−８−フルオロ−キノリン（２．２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（３．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．６ｇ、５０％）を得た。
工程６：２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中のメチル２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、水性ＨＣｌ（２Ｎ）を、ｐＨ６−７になるまで反応混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機質層を圧力下で濃縮した。灰色の化合物を次の工程で直接使用した（５００ｍｇ、７６％）。
中間体４：２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
出発物質としてメチル４−アミノ−３−クロロベンゾアートを使用して、中間体３について記載されるように、表題化合物を合成した。
中間体５：２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：６−（メトキシカルボニル）キノリン １−オキシドの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチルキノリン−６−カルボン酸塩（１０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｍ−ＣＰＢＡ（１８．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、３０分間撹拌した。有機質層を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を得て、それを酢酸エチル（５ｍＬ）によって再結晶化して、淡黄色固形物として６−（メトキシカルボニル）キノリン １−オキシド（８．０ｇ、７４％）を得た。
工程２：メチル２−クロロキノリン−６−カルボン酸塩及びメチル４−クロロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
６−（メトキシカルボニル）キノリン １−オキシド（４．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）を加えた。その後、結果として生じる混合物を、Ｎ２の下で２時間、室温で撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で取り除き、残留物をＤＣＭに溶解した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、メチル２−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（１．２ｇ、２８％）及びメチル４−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（２．５ｇ、５７％）を得た。
工程３：（４−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
メチル４−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（７．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（４−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（１．５４ｇ、８０％）を得た。
工程４：６−ヒドロキシメチル−キノリン−４−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（４−クロロキノリン−６−イル）メタノール及びシアン化亜鉛の混合物に、パラジウムテトラキス（トリフェニルフォスフィン）を加えた。混合物を脱気し、次に３時間で９０℃に加熱した。この後に、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、結果として生じる層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにより精製して、オフホワイト固形物として６−ヒドロキシメチル−キノリン−４−カルボニトリル（１．１ｇ、７７％）を得た。
工程５：２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
中間体３の工程４、５、及び６について記載されるように、表題化合物を合成した。
中間体６：２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：Ｎ’−（７−クロロキノリン−３−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）の調製
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル７−クロロキノリン−３−カルボン酸塩（３．５ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（７．２ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。水を反応フラスコに加え、固形物を濾過し、冷水で洗浄した。固形物を大気中で乾燥し、その後ピリジン（３０ｍＬ）中で溶解した。混合物に、ＴｓＣｌ（３．４ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を真空内で濃縮した。残留物を水に注ぎ、結果として生じた沈殿物を濾過により回収し、黄色固形物としてＮ’−（７−クロロキノリン−３−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．０ｇ、９０％）を得た。
工程２：（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノールの調製
エチレングリコール（３０ｍＬ）中のＮ’−（７−クロロキノリン−３−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮａ２ＣＯ３（４．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物を、１６０℃で２０分間加熱した。冷却後、混合物を室温で水により希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノール（６００ｍｇ、２３％）を得た。
工程３：２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
中間体３の工程４、５、及び６について記載されるように、表題化合物を合成した。
中間体７：２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：６−ブロモ−３−メチル−イソキノリンの調製
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンジルアミン（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン（７．０ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＭｇＳＯ４（２０ｇ）を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（４．０８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。室温で５時間撹拌した後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油を得た。クロロスルホン酸（３０ｍＬ）を−１０℃に冷却し、上記の粗製生成物を滴下で加えた。反応混合物を１００℃で１０分間加熱し、その後冷却し、氷に注いだ。混合物を２ＭのＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として６−ブロモ−３−メチル−イソキノリン（４．０ｇ、３工程で３４％の収率）を得た。
工程２：メチル３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸塩の調製
オートクレーブ容器を、４０ｍＬのメタノール中の６−ブロモ−３−メチル−イソキノリン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で満たした。容器を窒素で３回、一酸化炭素で３回パージした。容器を一酸化炭素で３−ＭＰａに加圧し、１００℃に加熱した。反応物を一晩撹拌し、その後室温に冷却した。結果として生じる溶液を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、白色固形物としてメチル３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸塩（３．４ｇ、９４％）を得た。
工程３：（３−メチル−イソキノリン−６−イル）−メタノールの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸塩（３．３ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１２．５ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で５時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、白色固形物として（３−メチル−イソキノリン−６−イル）−メタノール（２．５ｇ、８９％）を得た。
工程４：２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
中間体３の工程４、５、及び６について記載されるように、表題化合物を合成した。
＜中間体８−１４＞
中間体７について記載されるように、表題化合物を合成した。
中間体１５：５−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミン塩酸塩の調製
工程１：５−ヨード−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミンの調製
４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、過ヨウ素酸（１．６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、及びヨウ素（６．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の混合物を、８０℃で４時間、酢酸（１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（６ｍＬ）、及びＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）の混合溶液に加え、次に反応混合物を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、任意の回収されない（ｕｎｒｅｃａｌｌｅｄ）ヨウ素をクエンチし、エーテルで抽出した。抽出物を１０％の水性ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、結果として生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物として５−ヨード−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｇ、８０％）を得た。
工程２：６−アミノ−２，４−ジメチル−ニコチノニトリルの調製
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−ヨード−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．６５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２の下で一晩、９０℃で撹拌した。酢酸エチルと水を加えた。有機質層を分離し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として６−アミノ−２，４−ジメチル−ニコチノニトリル（５ｇ、８４％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−アミノ−２，４−ジメチル−ニコチノニトリル（８．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、室温でＢＨ３．ＭｅＳ２（１０Ｍ、５５ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）をゆっくり加えた。混合物を４８時間、還流下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物に濃縮したＨＣｌを加えることによりクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基化し、ｐＨ８とした。混合物にＴＥＡ（９．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（１４．４ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上で精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（４．１ｇ、３０％）を得た。
工程４：５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（４．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、酢酸エチル（１０Ｍ、５０ｍＬ）中でＨＣｌの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾過により集めて、白色固形物として５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（２．０ｇ、６６％）を得た。
中間体１６：６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンの調製
工程１：６−ブロモ−１−クロロイソキノリンの調製
ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−オル（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出し、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固形物として６−ブロモ−１−クロロイソキノリン（１０ｇ、粗製）を得た。
工程２：６−ブロモイソキノリン−１−アミンの調製
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（５００ｍＬ）中の６−ブロモ−１−クロロイソキノリン（１０ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に対し、３０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、黄色固形物として６−ブロモイソキノリン−１−アミン（１０ｇ、粗製）を得た。
工程３：１−アミノイソキノリン−６−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−アミン（１０ｇ、４５．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３．２２ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として１−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（４．５ｇ、５９％）を得た。
工程４：６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンの調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）の中の、１−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（４．５ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ラネーニッケル（４．０ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩、４０℃で撹拌した。ラネーニッケルを濾過し、濾液を真空内で濃縮し、黄色固形物として６−（アミノメチル）イソキノリン−１−イルアミン（３ｇ、粗製）を得た。
中間体１７：（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミンの調製
工程１：６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、−７８℃でｓ−ＢｕＬｉ（６．３ｍＬ、１．３Ｍ、１．２ｅｑ）をゆっくり加えた。次に混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を組み合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）上で精製して、黄色の油として６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（９５０ｍｇ、５７％）を得た。
工程２：６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシムの調製
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５％ ｗ／ｗ、１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（７８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３４０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）上で直接精製して、黄色固形物として６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシム（４６０ｍｇ、粗製）を得た。
工程３：（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミンの調製
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５％ ｗ／ｗ、１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシム（４６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とラネーニッケル（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気（１気圧）下で一晩、室温で撹拌した。次に混合物を濾過し、濃縮して、灰色の固形物として（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（４２０ｍｇ、９５％）を得た。固形物を更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体１８：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミンの調製
工程１：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドの調製
ＡｃＯＨ（５６．７ｍＬ）と水（２８．３ｍＬ）の中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、ヘキサメチレンテトラミン（１１．９ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を還流下で一晩撹拌し、次に２００ｍＬの水を加えた。３０分間の撹拌後、反応混合物を濾過して固形物を回収し、次に大気下で乾燥して、黄色固形物として５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６．２ｇ、５３％）を得た。
工程２：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシムの調製
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５７５ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加えた。混合物を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過により回収し、オフホワイト固形物として５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（１．０ｇ、９２％）を得た。
工程３：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミンの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮｉＣｌ２（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＮａＢＨ４（２２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で５時間、室温で攪拌した。ＮｉＣｌ２を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、黄色固形物として（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（６５ｍｇ、３０％）を得た。
中間体１９：（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミン
工程１：１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−クロロエタノンの調製
トルエン中の三塩化ホウ素（２００ｍＬ、１Ｍ、０．２ｍｏｌ、１．１６ｅｑ）の撹拌溶液に、乾燥トルエン（２００ｍＬ）中の４−クロロアニリン（２２．０ｇ、０．１７２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、５℃から１０℃Ｃまでに及ぶ温度で、窒素下で、滴下で加えた。結果として生じる混合物に、クロロアセトニトリル（１５ｍＬ、０．２３７ｍｏｌ、１．３８ｅｑ）と三塩化アルミニウム（２９．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ、１．２６ｅｑ）を連続して加えた。混合物を１８時間還流した。冷却後、氷冷の塩酸（２Ｎ、５００ｍＬ）を加え、黄色の沈殿物を形成した。沈殿物が溶解するまで、混合物を撹拌しながら８０℃で暖めた。冷却した溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／８／１、ｖ／ｖ／ｖ）上で精製して、黄褐色固形物として１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−クロロエタノン（１８．３ｇ、５２％）を得た。
工程２：５−クロロ−３−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾールの調製
濃縮塩酸（１２０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−クロロエタノン（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、０℃で水（３０ｍＬ）の中、亜硝酸ナトリウム（５．９ｇ、８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を加えた。１時間後、濃縮塩酸（６０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４２．３ｇ、１８７ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）の溶液を反応混合物に加え、１時間撹拌した。氷水を反応混合物に加えた。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、粗製の５−クロロ−３−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾールを得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した（１３．５ｇ、８６％）。
工程３：５−クロロ−３−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、５−クロロ−３−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１３．５ｇ、６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水塩（１．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。室温（〜２２℃）に冷却後、反応混合物を水（３００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固形物として５−クロロ−３−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６ｇ、８４％）を得た。
工程４：２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Ｎ２の下の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−クロロ−３−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８ｇ、６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、カリウムフタルイミド（１７．５ｇ、９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、結果として生じる混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＨで洗浄して、白色固形物として２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｇ、６０％）を得た。
工程５：（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の中の２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ヒドラジン水和物（９．５ｇ、１８９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。白色の懸濁液を４８℃で１２時間撹拌し、フタリルヒドラジドを濾過により除去した。濾液を真空内で濃縮し、粗製材料をＤＣＭ中で溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固形物として（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミン（９．９ｇ、９９％）を得た。
中間体２０：５−（アミノメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とラネーニッケル（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２（１気圧）下で一晩、室温で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物として５−（アミノメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン（２１０ｍｇ、定量）を得た。固形物を更に精製することなく使用した。
中間体２１：５−（アミノメチル）−４−メチルピリジン−２−アミンの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−４−メチルニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とラネーニッケル（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２（１気圧）下で一晩、室温で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物として５−（アミノメチル）−４−メチルピリジン−２−アミン（２１０ｍｇ、定量）を得た。固形物を更に精製することなく使用した。
中間体２２：５−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とラネーニッケル（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２（１気圧）下で一晩、室温で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物として５−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０４ｍｇ、定量）を得た。固形物を更に精製することなく使用した。
中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルカルバミン酸塩の調製
工程１：５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（４．５７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で懸濁した。アセトンオキシム（２．９７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（５．００ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に一晩還流させた。暗褐色の溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分けた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無髄Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、茶色の油を得た。粗製の油をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で溶解した。Ｈ２Ｏ（５３ｍＬ）と濃縮ＨＣｌ（２７ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基化して、ｐＨ１０とした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）を介して精製して、白色固形物として５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（２．５ｇ、４５．６％）を得た。
工程２：５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を、１８時間還流させた。混合物を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／２０／１−１／７／１、ｖ／ｖ／ｖ）を介して精製して、白色固形物として５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）（３．２ｇ、９２％）を得た。
工程３：５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）の調製
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）（１．０４ｇ、３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＮＢＳ（５３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＡＩＢＮ（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の混合物を、５時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）を介して精製して、白色固形物として５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）（９７０ｍｇ、７５．８％）を得た。
工程４：２−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）（６０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、イソインドリン−１，３−ジオン（３１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）の混合物を、２０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分けた。水層を、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）を介して精製して、白色固形物として２−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）（６１６ｍｇ、８８．８％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルカルバミン酸塩の調製
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン ジ（ｔｅｒｔ−カルバミン酸ブチル）（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。白色のスラリーをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液は蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、乾燥して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルカルバミン酸塩（１２０ｍｇ、７０．６％）を得た。
中間体２４：２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン−３−カルバルデヒドの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチル−キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．４９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素の下で１時間、１００℃で撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機質層を分離し、濃縮し、結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物として２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン−３−カルバルデヒド（１．１ｇ、９０％）を得た。
工程２：（２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン−３−イル）−メタノールの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水に分けた。有機質層を分離し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン−３−イル）−メタノール（３９５ｍｇ、９７％）を得た。
工程３：３−クロロメチル−２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリンの調製
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の（２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン−３−イル）−メタノール（３９５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。結果として生じる残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。有機質層を濃縮して、黄色固形物として３−クロロメチル−２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン（４００ｍｇ、９５％）を得た。
工程４：メチル２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−クロロメチル−２−メタンスルホニル−６−メチル−キノリン（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（４９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気の下で３時間、９０℃で撹拌し、溶媒を除去し、最後にシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１００ｍｇ、１８％）を得た。
工程５：２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中の２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。溶媒を除去して、黄色固形物として２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体２５：２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル３−ブロモキノリン−６−カルボン酸塩（４．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１０．７８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、４０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−メタノール（３．１ｇ、７８％）を得た。
工程２：６−ヒドロキシメチル−キノリン−３−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（３−ブロモ−キノリン−６−イル）−メタノール（３．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として６−ヒドロキシメチル−キノリン−３−カルボニトリル（１．９５ｇ、８１％）を得た。
工程３：６−クロロメチル−キノリン−３−カルボニトリルの調製
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−キノリン−３−カルボニトリル（１．９５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。有機質層を濃縮して、黄色固形物として６−クロロメチル−キノリン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、９３％）を得た。
工程４：メチル２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の６−クロロメチル−キノリン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（３．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気の下で３時間、９０℃で撹拌し、溶媒を除去し、最後にシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７５０ｍｇ、２３％）を得た。
工程５：２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中のメチル２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。溶媒を濃縮して、黄色固形物として２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体２６：２−（（３−クロロ−８−（メトキシカルボニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：メチル３−クロロ−８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＡｃＯＨ（１．０Ｌ）中のメチル８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩（３０ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（３８ｇ、２９３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、混合物を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル３−クロロ−８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩（１５ｇ、４９％）を得た。
工程２：（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル３−クロロ−８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩（１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、リチウム トリ−ｔｅｒｔ−水素化ブトキシアルミニウム（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ）を注意深く加えた。混合物を、保護されたＮ２の下で５時間、５０℃で撹拌した。次にＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、白色固形物として（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノール（７．６ｇ、６９％）を得た。
工程３：３−クロロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン−８−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノール（７．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．７９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を、保護されたＮ２の下で一晩、５０℃で撹拌した。次にＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物として３−クロロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン−８−カルボニトリル（５．０ｇ、９６％）を得た。
工程４：３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン−８−カルボニトリルの調製
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の３−クロロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン−８−カルボニトリル（２．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン−８−カルボニトリル（２．２ｇ、７０％）を得た。
工程５：メチル２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン−８−カルボニトリル（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（２．８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．４ｇ、４９％）を得た。
工程６：メチル３−クロロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボン酸塩の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０Ｎ、１００ｍＬ）中のメチル２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．２０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を７日間、８０℃より下に加熱し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル３−クロロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボン酸塩（９００ｍｇ、６８％）を得た。
工程７：２−（（３−クロロ−８−（メトキシカルボニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中のメチル３−クロロ６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボン酸塩（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機質層を乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として２−（（３−クロロ−８−（メトキシカルボニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸（４００ｍｇ、４６％）を得た。
中間体２７：２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸の調製
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アミノ安息香酸（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のＩＣｌ（２３．６ｇ、０．１４６ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥して濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１５、ｖ／ｖ）により精製し、オフホワイト固形物としてメチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（２７．４ｇ、７５％）を得た。
工程２：メチル８−ヨード−３−メチルキノリン−６−カルボン酸塩の調製
メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（２６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−プロペナール（２４．５ｇ、０．２８ｍｏｌ、３ｅｑ）、及び６ＮのＨＣｌ（９５ｍＬ）の混合物を２４時間、加熱還流した。次に、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ〜５−６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル８−ヨード−３−メチルキノリン−６−カルボン酸塩（１０．２ｇ、３３％）を得た。
工程３：（８−ヨード−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル８−ヨード−３−メチルキノリン−６−カルボン酸塩（７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１４．６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、４０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（８−ヨード−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノール（６．５ｇ、９５％）を得た。
工程４：６−ヒドロキシメチル−３−メチル−キノリン−８−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（８−ヨード−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノール（２．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（８１５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として６−ヒドロキシメチル−３−メチル−キノリン−８−カルボニトリル（１．２ｇ、８６％）を得た。
工程５：６−クロロメチル−キノリン−３−カルボニトリルの調製
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中の−６−ヒドロキシメチル−３−メチル−キノリン−８−カルボニトリル（１．２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。有機質層を濃縮して、黄色固形物として６−クロロメチル−キノリン−３−カルボニトリル（１．２ｇ、９２％）を得た。
工程６：メチル２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の６−クロロメチル−キノリン−３−カルボニトリル（１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（１．８４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気の下で３時間、９０℃で撹拌し、溶媒を除去し、最後にシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．１ｇ、６２％）を得た。
工程７：２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１：１）中のメチル２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機質層を乾燥し、濃縮して、白色固形物として２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸（９５０ｍｇ、９１％）を得て、それを更に精製することなく使用した。
中間体２８：２−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩の調製
ＭｅＯＨ中のメチル１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（８．４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解した。混合物をブラインで２回洗浄した。有機質層を乾燥して濃縮し、黄色固形物としてメチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩（定量）を得た。
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボン酸塩の調製
ＭｅＯＨ中のメチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩（１１．９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．７ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＤＭＡＰ（３４８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０、ｖ／ｖ）により精製して、オフホワイト固形物として１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボン酸塩（１３．４ｇ、７６％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボン酸塩（７．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１４．４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（４．３ｇ、６８％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（１．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＭｓＣｌ（０．６２ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で２４時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（１．１７ｇ、７３％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（１．１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（１．２２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気化で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、ｖ／ｖ）上でクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（６９０ｍｇ、４７％）を得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴンの下で、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、トリメチルボロキシン（５０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ、ＴＨＦ中で５０％の純度）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）を加え、混合物を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。次に氷冷した水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（２８０ｍｇ、７４％）を得た。
工程７：２−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機質層を濃縮し、残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）中で溶解した。混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機質層を乾燥し、濃縮して、黄色固形物として２−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチン酸（９９ｍｇ、５０％）を得た。
中間体２９：２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：６−（メトキシカルボニル）キノリン １−オキシドの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチルキノリン−６−カルボン酸塩（１０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｍ−ＣＰＢＡ（１８．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、結果として生じる混合物を３０分間撹拌した。有機質層を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で再結晶化して、淡黄色固形物として６−（メトキシカルボニル）キノリン １−オキシド（８．０ｇ、７４％）を得た。
工程２：メチル２−クロロキノリン−６−カルボン酸塩及びメチル４−クロロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
６−（メトキシカルボニル）キノリン １−オキシド（４．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）を加えた。その後、結果として生じる混合物を、Ｎ２の下で２時間、室温で撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で取り除き、残留物をＤＣＭに溶解した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、メチル２−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（１．２ｇ、２８％）及びメチル４−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（２．５ｇ、５７％）を得た。
工程３：メチル２−シアノキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（１．２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．１１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素の下で３時間、１００℃で撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機質層を分離し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物としてメチル２−シアノキノリン−６−カルボン酸塩（９８０ｍｇ、８５％）を得た。
工程４：６−ヒドロキシメチル−キノリン−２−カルボニトリルの調製
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２−シアノキノリン−６−カルボン酸塩（９８０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（２．９４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として６−ヒドロキシメチル−キノリン−２−カルボニトリル（７２２ｍｇ、８３％）を得た。
工程５：６−クロロメチル−キノリン−２−カルボニトリルの調製
６−ヒドロキシメチル−キノリン−２−カルボニトリル（２．１ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で４０℃で取り除き、残留物をＤＣＭ中で溶解した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、白色固形物として６−クロロメチル−キノリン−２−カルボニトリル（２．１０ｇ、９１％）を得た。
工程６：メチル２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−クロロメチル−キノリン−２−カルボニトリル（２．１０ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（３．４４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．４２ｇ、４５％）を得た。
工程７：メチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とラネーニッケル（２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素の下で５時間、室温で撹拌した。ラネーニッケルを濾過により取り除き、濾液を濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物としてメチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．１ｇ、８２％）を得た。
工程８：メチル２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のメチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、１０Ｎ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、沈殿物を濾過により集めた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、上述の得られた粗製生成物の懸濁液に、ＴＥＡ（８１８ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とＡｃＣｌ（３１６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物としてメチル２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７４４ｍｇ、２工程で７９％）を得た。
工程９：２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１：１）中のメチル２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７４４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、次に乾燥し、濃縮して、黄色固形物として２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−イソニコチン酸（６４９ｍｇ、９１％）を得て、それを更に精製することなく使用した。
中間体３０：２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
工程１：メチル２−（メチルスルホニル）キノリン−６−カルボン酸塩の調製
１１０ｍＬのＤＭＳＯ中のメチル２−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（１．２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（６６５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ヨウ化銅（１０３ｍｇ、０．５４ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｌ−プロリンナトリウム塩（１４８ｍｇ、１．０８ｍｏｌ、０．２ｅｑ）を、窒素の下で１１０℃に加熱し、１５時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルと水に分けた。有機質層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物としてメチル２−（メチルスルホニル）キノリン−６−カルボン酸塩（８３０ｍｇ、５８％）を得た。
工程２：（２−メタンスルホニル−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル２−（メチルスルホニル）キノリン−６−カルボン酸塩（８３０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（２．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、４０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（２−メタンスルホニル−キノリン−６−イル）−メタノール（６００ｍｇ、８１％）を得た。
工程３：６−クロロメチル−２−メタンスルホニル−キノリンの調製
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の（２−メタンスルホニル−キノリン−６−イル）−メタノール（５８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。有機質層を濃縮して、黄色固形物として６−クロロメチル−２−メタンスルホニル−キノリン（５７０ｍｇ、９０％）を得た。
工程４：メチル２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−クロロメチル−２−メタンスルホニル−キノリン（５６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（７２７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１４０ｍｇ、１８％）を得た。
工程５：２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中のメチル２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ３とした。溶媒を除去して、黄色固形物として２−（（−２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体３１：（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程１：４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドールの調製
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．６３ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ、６０％の純度）の溶液を加えた。０．５時間の撹拌後、ＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌し、水を加えることでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色の油として４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、８４％）を得た。
工程２：４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（１０ｇ、３４．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、−７８℃でｓ−ＢｕＬｉ（２７．５ｍＬ、４１．２４ｍｍｏｌ、１．５Ｍ、１．２ｅｑ）をゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（７．５２ｇ、１０３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を組み合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製して、黄色の油として４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（６．６ｇ、６０％）を得た。
工程３：４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシムの調製
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５％ ｗ／ｗ、２００ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（６．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．８２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製して、黄色固形物として４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシム（３．６ｇ、粗製）を得た。
工程４：（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミンの調製
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５％ ｗ／ｗ、２００ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシム（３．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とラネーニッケル（６００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気（１気圧）下で一晩、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、灰色固形物として（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（３．０ｇ、９２％）を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（２．２２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（４．８０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（４．２ｇ、８７％）を得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（４．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（２．２２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（４．０ｇ、８５％）を得た。
工程７：（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中でＨＣｌの溶液（１０Ｎ、８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾過により集めて、黄色固形物として（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２．５７ｇ、８２％）を得た。
中間体３２：（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
工程１：６−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドールの調製
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．６３ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ、６０％の純度）の溶液を加えた。０．５時間の撹拌後、ＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水を加えることでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色の油として６−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（１０．３ｇ、８７％）を得た。
工程２：６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、−７８℃でｓ−ＢｕＬｉ（６．３ｍＬ、１．３Ｍ、１．２ｅｑ）をゆっくり加えた。混合物を１時間、この温度で撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を組み合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製して、黄色の油として６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（９５０ｍｇ、５７％）を得た。
工程３：６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシムの調製
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５％ ｗ／ｗ、１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（７８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３４０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製して、黄色固形物として６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシム（４６０ｍｇ、粗製）を得た。
工程４：（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミンの調製
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５％ ｗ／ｗ、１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドオキシム（４６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とラネーニッケル（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気（１気圧）下で一晩、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、灰色固形物として（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（４２０ｍｇ、９５％）を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン（４２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（６７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（６０８ｍｇ、９０％）を得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（３１７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（５４７ｍｇ、８１％）を得た。
工程７：（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸メチル（５４７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中でＨＣｌの溶液（１０Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾過により集めて、黄色固形物として（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。
実施例１：６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミドの調製
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（２−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例３に記載されるように合成、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２．１ｍＬ）と過酸化水素（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、２５％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８８．１， ｆｏｕｎｄ ４８７．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例２：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、１９％）を、白色固形物として６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（実施例１）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４１．２， ｆｏｕｎｄ ４４０．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．６６−８．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， ２ Ｈ） ， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミン（１４８．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、その後ＥＤＣＩ（２８０．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１７４．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、一晩撹拌し続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（９５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４５．２， ｆｏｕｎｄ ４４５．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ９．４１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １ Ｈ） ， ６．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例４：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、２３％）を、白色固形物として６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（実施例１）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６３．２， ｆｏｕｎｄ ４６２．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．４３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｔ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４−７．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ） ， ７．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例５：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（３−イソシアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミン（８１ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣＩ（９９．５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、水で希釈した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１５ｍｇ、９％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７０．１， ｆｏｕｎｄ ４７０．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（５８ｍｇ、２３．７％）を、白色固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４５．２， ｆｏｕｎｄ ４４４．９． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １３．２０−１３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．５１ （ｔ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｄ， １ Ｈ）， ９．０６−８．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７３−７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例７：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、３２．３％）を、オフホワイト固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２３．２， ｆｏｕｎｄ ４２２．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９−８．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６１−８．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．９６−７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１−７．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ５．９１−５．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３８−４．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２０ｇ、０．１５９ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４４ｍＬ、０．３１８ｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、その後エチル２−ブロモ酢酸（２９ｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物物を室温で１６時間撹拌し、次に８０℃で時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留により蒸発させた。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分けた。有機質層を、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。所望の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とヘキサン（１対１の比率）の混合物中に沈殿させた。濾過後、濾液を濃縮して乾燥し、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２２ｇ、８３％）を得た。
工程２：７−フルオロ−キノキサリン−２−オルの調製
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、水酸化ナトリウム（１．９３ｇ、４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及び３％の過酸化水素水（５０ｍＬ）の混合物を２時間還流させ、次に酢酸をゆっくり加えることで酸性化した。結果として生じる混合物を室温に冷却する。沈殿した固形物を濾過により集め、氷水で洗浄し、真空内で乾燥した。結果として生じる残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）により精製し、７−フルオロ−キノキサリン−２−オル（２．６０ｇ、６９％）を得た。
工程３：２−クロロ−７−フルオロ−キノキサリンの調製
純粋なオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−キノキサリン−２−オル（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。次に混合物を室温に冷却した。オキシ塩化リンを真空内で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、撹拌しながら氷水に垂らした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機質層を濃縮して、２−クロロ−７−フルオロ−キノキサリン（１．７ｇ、７７％）を得た。
工程４：７−フルオロ−２−（トリメチルスタニル）キノキサリンの調製
トルエン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−キノキサリン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ヘキサメチル二錫（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を窒素の下で１２時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、結果として生じる残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５：メチル２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の７−フルオロ−２−トリメチルスタナニル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ）−キノキサリン（３．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（ブロモメチル）イソニコチン酸塩（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、オフホワイト固形物としてメチル２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩（３００ｍｇ、２工程で９％）を得た。
工程６：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中のメチル２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１．３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ〜５−６とした。混合物を真空内で濃縮し、結果として生じる残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のこの粗製生成物と６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミン（５５．２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＯＢＴ（４７．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣＩ（６７．５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＥｔ３Ｎ（９５．１ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で１５時間撹拌し、そして濃縮した。結果として生じる残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド（１５ｍｇ、１４．６％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３９．２， ｆｏｕｎｄ ４３８．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９５−７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８−７．４７ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例９：２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２−（（−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨ〜５−６とした。混合物を真空内で濃縮し、残留物を更に精製することなく直接使用した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のこの粗製生成物と（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミン（６７．３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣＩ（８２．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＥｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で１５時間撹拌し、そして濃縮した。結果として生じる残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物として２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド（１５ｍｇ、１０．２％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５１６．２， ｆｏｕｎｄ ５１５．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３０ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９−８．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４−７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５６−７．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０−４．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０：２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（１５ｍｇ、１０．７％）を、オフホワイト固形物として２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９１．２， ｆｏｕｎｄ ４９０．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２４−８．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９４−７．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１：２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（６−フルオロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（６−フルオロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド（１０ｍｇ、７．４６％）を、黄色固形物として２−［２−（アセチルアミノ−メチル）−キノリン−６−イルメチル］−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６９．２， ｆｏｕｎｄ ４６９．２．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９−７．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１２：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：６−メタンスルホニル−キノリンの調製
２００ｍＬのＤＭＳＯ中の６−ブロモ−キノリン（２０．７ｇ、０．１ｍｏｌ、１ｅｑ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２．２ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ヨウ化銅（１．９ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｌ−プロリンナトリウム塩（２．７４ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．２ｅｑ）を、窒素の下で１５時間、１１０℃に加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水に分けた。有機質層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として６−メタンスルホニル−キノリン（１３．５ｇ、６５％）を得た。
工程２：３−ブロモ−６−メタンスルホニル−キノリンの調製
ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中の６−メタンスルホニル−キノリン（６．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピリジン（４．７ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に、Ｂｒ２（０．９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下で加えた。室温に冷却する前に、混合物を８０℃で２時間加熱還流した。フラスコ中の液体をデカントし、飽和水性ＮａＨＣＯ３と水で洗浄した。フラスコの底にある暗色固形物を、水性ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンに分けた。組み合わせた有機質層を再び水で洗浄し、真空内で蒸発して乾燥する前に、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として３−ブロモ−６−メタンスルホニル−キノリン（６．２ｇ、７５％）を得た。
工程３：６−メタンスルホニル−３−ビニル−キノリンの調製
ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の中の３−ブロモ−６−メタンスルホニル−キノリン（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びビニルボロン酸ピナコール環状エステル（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．２４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を９５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を真空内で除去した。残留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として６−メタンスルホニル−３−ビニル−キノリン（２．１ｇ、８８％）を得た。
工程４：６−メタンスルホニル−キノリン−３−カルバルデヒドの調製
三つ首の丸底フラスコに、６−メタンスルホニル−３−ビニル−キノリン（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。青色が残る（３０分）まで、オゾンを泡立たせて反応混合物に入れた。青色が消えるまで反応混合物に酸素を入れ、硫化メチル（６ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物として６−メタンスルホニル−キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４７％）を得た。
工程５：（６−メタンスルホニル−キノリン−３−イル）−メタノールの調製
乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−メタンスルホニル−キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１６２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。水を加えることで反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（６−メタンスルホニル−キノリン−３−イル）−メタノール（２９０ｍｇ、２９％）を得た。
工程６：３−クロロメチル−６−メタンスルホニル−キノリンの調製
（６−メタンスルホニル−キノリン−３−イル）−メタノール（２９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で４０℃で取り除き、残留物をＤＣＭ中で溶解した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固形物として３−クロロメチル−６−メタンスルホニル−キノリン（３１０ｍｇ、９９％）を得た。
工程７：メチル２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−クロロメチル−６−メタンスルホニル−キノリン（３１０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（８６４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸塩（２９０ｍｇ、６７％）を得た。
工程８：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチン酸塩（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、ｐＨ５とした。混合物を真空内で濃縮し、残留物を更に精製することなく直接使用した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記の粗製生成物と（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＥｔ３Ｎ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（５３ｍｇ、２工程で４３％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５２３．１， ｆｏｕｎｄ ５２２．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６１ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３７（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（５６ｍｇ、２工程で４６％）を、オフホワイト固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９８．２， ｆｏｕｎｄ ４９７．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０７（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１４：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−（メトキシスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、２工程で３２％）を、オフホワイト固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７６．２， ｆｏｕｎｄ ４７６．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１５：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メトキシスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸の調製
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル４−アミノ安息香酸（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のＩＣｌ（２３．６ｇ、０．１４６ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１５、ｖ／ｖ）により精製し、オフホワイト固形物としてメチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（２７．４ｇ、７５％）を得た。
工程２：メチル８−ヨード−３−メチルキノリン−６−カルボン酸塩の調製
メチル４−アミノ−３−ヨード安息香酸（２６ｇ、９３．５ｍｍｍｏｌ）、２−メチル−プロペナール（２４．５ｇ、０．２８ｍｏｌ、３ｅｑ）、及び６ＮのＨＣｌ（９５ｍＬ）の混合物を２４時間、加熱還流した。次に、混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性）を使用してｐＨ〜５−６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル８−ヨード−３−メチルキノリン−６−カルボン酸塩（１０．２ｇ、３３％）を得た。
工程３：（８−ヨード−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
メチル８−ヨード−３−メチルキノリン−６−カルボン酸塩（７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１４．６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、４０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（８−ヨード−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノール（６．５ｇ、９５％）を得た。
工程４：（８−メタンスルホニル−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
１００ｍＬのＤＭＳＯ中の（８−ヨード−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノール（６．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．６６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ヨウ化銅（４１２ｍｇ、２．１７ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｌ−プロリンナトリウム塩（５９４ｍｇ、４．３４ｍｏｌ、０．２ｅｑ）を、窒素の下で１５時間、１１０℃に加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水に分けた。有機質層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として（８−メタンスルホニル−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノール（３．３ｇ、６０％）を得た。
工程５：６−クロロメチル−８−メタンスルホニル−３−メチル−キノリンの調製
（８−メタンスルホニル−３−メチル−キノリン−６−イル）−メタノール（３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で取り除き、残留物をＤＣＭに溶解した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固形物として６−クロロメチル−８−メタンスルホニル−３−メチル−キノリン（３．４ｇ、９６％）を得た。
工程６：メチル２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の６−クロロメチル−８−メタンスルホニル−３−メチル−キノリン（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（３．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（２．２６ｇ、５５％）を得た。
工程７：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、ｐＨ５とした。混合物を真空内で濃縮し、残留物を更に精製することなく直接使用した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記の粗製生成物と５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（９６．６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、ＨＯＢＴ（６４．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣＩ（１０４．４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２工程で１８％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９０．２， ｆｏｕｎｄ ４９０．０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７（ｄ， ２ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１６：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６０ｍｇ、２工程で３５％）を、オフホワイト固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５１２．２， ｆｏｕｎｄ ５１２．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９１（ｄ， １ Ｈ） ， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１７：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２工程で１７％）を、オフホワイト固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５３７．１， ｆｏｕｎｄ ５３７．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ） ， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１８：Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（−６−フルオロ−１Ｈ−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ、２工程で２８％）を、オフホワイト固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０３．２， ｆｏｕｎｄ ５０３．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１９：Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（５５ｍｇ、３８％）を、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５２０．１， ｆｏｕｎｄ ５１９．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．３５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２６−８．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ），７．６５−７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２１％）を、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５２０．１， ｆｏｕｎｄ ５１９．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．４１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ），７．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １ Ｈ），７．３３ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２１：Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ、２７％）を、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５３７．１， ｆｏｕｎｄ ５３６．７．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ），７．１２−７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２２：Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル２−クロロフェネチルカルバミン酸塩の調製
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１２．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、クロロギ酸メチル（９．０７ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製して、無色の油としてメチル２−クロロフェネチルカルバミン酸塩（９．０ｇ、６６％）を得た。
工程２：５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
トリフルオロメタンスルホン酸（１７０ｍＬ、２．２ｍｏｌ、５０ｅｑ）を、０℃でＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−イソニコチンアミド（９．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に加えた。混合物を窒素の下で２４時間、７０℃で撹拌した。その後、混合物を氷水に注いで、黄色の油として５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５．１ｇ、６７％）を得た。
工程３：５−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＤＤＱ（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ）を加えた。混合物を１００℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。その後、１０％のＮａＯＨで洗浄し有機質層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、オレンジ色の油として５−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．３ｇ、２５％）を得た。
工程４：メチル２−（（５−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とメチル２−（クロロメチル）イソニコチン酸塩（７２２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物としてメチル２−（（５−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７１０ｍｇ、８３％）を得た。
工程５：Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル２−（（５−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチン酸塩（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化して、ｐＨ５とした。混合物を真空内で濃縮し、残留物を更に精製することなく直接使用した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の上記の粗製生成物と４−アミノメチル−３，５−ジメチル−フェニルアミン（１２２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−イソニコチンアミド（３１ｍｇ、２工程で１３％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４８．２， ｆｏｕｎｄ ４４８．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５６−８．５７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１６−８．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８−７．９０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７４−７．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４−７．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４８−７．５２ （ｔ， １ Ｈ）， ６．８１−６．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．３４ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２３：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、３３％）を、白色固形物としてＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例２２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４８．２， ｆｏｕｎｄ ４４７．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ），７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２４：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩の調製
ＭｅＯＨ中のメチル１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（８．４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中で再溶解した。混合物をブラインで２回洗浄した。、有機質層を乾燥して濃縮し、黄色固形物としてメチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩（定量）を得た。
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボン酸塩の調製
ＭｅＯＨ中のメチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩（１１．９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．７ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＤＭＡＰ（３４８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０、ｖ／ｖ）により精製して、オフホワイト固形物として１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボン酸塩（１３．４ｇ、７６％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボン酸塩（７．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１４．４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で１２時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（４．３ｇ、６８％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（１．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＭｓＣｌ（０．６２ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で２４時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（１．１７ｇ、７３％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（１．１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタニル）イソニコチン酸塩（１．２２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気化で３時間、９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（６９０ｍｇ、４７％）を得た。
工程６：２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）メチルイソニコチン酸の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（６９０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中で再溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した有機質層を濃縮した。残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）の中で溶解した。混合物にＮａＯＨを加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨ５とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し、濃縮して、黄色固形物として２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチン酸（２２０ｍｇ、４５％）を得た。
工程７：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４−アミノメチル−３，５−ジメチル−フェニルアミン（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２０．２， ｆｏｕｎｄ ４１９．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．５４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １ Ｈ），７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２５：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド（２５ｍｇ、１６％）を、白色固形物として実施例２４の工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４００．２， ｆｏｕｎｄ ３９９．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ），７．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製
ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液中の６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）、及び濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の下で一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物として粗製の５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ １３８， ｆｏｕｎｄ １３８。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（３．５ｇ、粗製）の混合物に、ＴＥＡ（４．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、その後Ｂｏｃ２Ｏ（４．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（３ｇ）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ２３８， ｆｏｕｎｄ ２３８。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（２．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１からＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（２ｇ、５０％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ３１６，３１８， ｆｏｕｎｄ ３１６，３１８。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１８５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、９５℃に加熱し、３時間撹拌し続けた。その後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（３００ｍｇ、７２％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ２６３， ｆｏｕｎｄ ２６３。
工程５：２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチル−ニコチノニトリル塩酸塩の調製
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ中の６ＮのＨＣｌを１０ｍＬ加え、２時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固形物として２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチル−ニコチノニトリル塩酸塩（６００ｍｇ、６７％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ １６３， ｆｏｕｎｄ １６３。
工程６：Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチル−ニコチノニトリル塩酸塩（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その後ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及びＴＥＡ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、一晩撹拌し続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４３．１， ｆｏｕｎｄ ４４２．８．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ９．０４ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ），７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ），４．３１ （ｄ， ２ Ｈ），２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２７：２−アミノ−５−（（２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド）メチル）−６−メチルニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、その後３０％のＨ２Ｏ２（２ｍＬ）を加えた。反応混合物物を５０℃に加熱し、３時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として２−アミノ−５−（（２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド）メチル）−６−メチルニコチンアミド（４５ｍｇ、５４％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６１．１， ｆｏｕｎｄ ４６１．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ），７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１３−７．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ），４．３２ （ｄ， ２ Ｈ），２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２８：Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：６−アミノ−５−クロロ−２−メチル−ニコチノニトリルの調製
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＮＣＳ（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、６０℃に加熱し、２時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１からＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物として６−アミノ−５−クロロ−２−メチル−ニコチノニトリル（４００ｍｇ、６４％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ １６８， ｆｏｕｎｄ １６８。
工程２：５−アミノメチル−３−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩の調製
ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−アミノ−５−クロロ−２−メチル−ニコチノニトリル（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ラネーニッケル（４００ｍｇ）、及び濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩、Ｈ２（１気圧）の下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物として粗製の５−アミノメチル−３−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（１ｇ）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ １７２， ｆｏｕｎｄ １７２。
工程３：Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１５ｍｇ、１２％）を、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５２．１， ｆｏｕｎｄ ４５１．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．０３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １ Ｈ），７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２−７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， ２ Ｈ），２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２９：Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２５ｍｇ、２２％）を、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１８．１， ｆｏｕｎｄ ４１７．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ ８．９３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １ Ｈ），７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１−７．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−（（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、３５％）を、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７２．１， ｆｏｕｎｄ ４７１．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．１３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ），７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例３１：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６５ｍｇ、４５％）を、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５４．１， ｆｏｕｎｄ ４５３．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．４０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ），７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４−７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６１ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例３２：２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
工程１：４−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（２０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２８．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、その後、Ｎ２の下でＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を水中で溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物として４−アミノ−２−フルオロ−５−ベンゾニトリル（１３．６８ｇ、９２％）を得た。
工程２：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルの調製
ＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリル（１３．６８ｇ、９０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＮＯ２（７．５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。完了後、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を、ｐＨ６−７になるまで反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を圧力下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物として６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（５ｇ、３４％）を得た。
工程３：６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（５ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．２５ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、ＰＴＳＡ（５９０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１、ｖ／ｖ）により精製して、茶色の固形物として６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（４．３９ｇ、５７％）を得た。
工程４：（６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（４．３９ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ラネーニッケル（８００ｍｇ）をＨ２の下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物として（６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン（３．８ｇ、８５％）を得た。
工程５：（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
ＥｔＯＡｃ中の（６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン（３．４３ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にに、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０Ｍ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３．４３ｍｇ、粗製）を得た。
工程６：２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ／１．２ｅｑ）、及びＴＥＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥して濃縮し、残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４６．１， ｆｏｕｎｄ ４４６．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６−９．２８ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３−８．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５−８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５２−８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６（ｓ， １ Ｈ）， ７．９７−７．９９（ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８−７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７−７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３２−７．３５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５６−４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３３：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（５０ｍｇ、３３％）を、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７９．１， ｆｏｕｎｄ ４７８．９．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．４２ （ｂｒ， １ Ｈ）， ９．２５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ），７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例３４：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６０ｍｇ、４５％）を、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１８．１， ｆｏｕｎｄ ４１７．８ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．００ （ｔ， １ Ｈ），８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３−７．７６ （ｍ， ２ Ｈ），７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １ Ｈ），６．２６ （ｄ， １ Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３５：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ、２９％）を、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３２．２ ｆｏｕｎｄ ４３２．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２ Ｈ），７．７２−７．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２ Ｈ），４．３３−４．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例３６：Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６５ｍｇ、４６％）を、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例２６）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４４．１ ｆｏｕｎｄ ４４３．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．３８ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例３７：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のメチル２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６０ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ５として、０．８ｇの生成物を得た。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の上記の粗製生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）―メチルアミン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（４６ｍｇ、２工程で３０％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６２．１， ｆｏｕｎｄ ４６１．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １３．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２−８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３−８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１−８．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９６−７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２−７．５４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３２−７．３４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．７７−４．７８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例３８：Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（１３ｍｇ、８．５％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６２．１， ｆｏｕｎｄ ４６１．９．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１−８．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３−７．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．５７−４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例３９：Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（４１ｍｇ、３０％）を、白色固形物としてＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例３７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１８．１， ｆｏｕｎｄ ４１８．０。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２−８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９６−７．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２−７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１−７．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２１−６．２３ （ｄ， ２ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例４０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（４１ｍｇ、２６％）を、白色固形物としてＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例３７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７９．１， ｆｏｕｎｄ ４７９．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２−７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６３−７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５０−７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１２−７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５−４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例４１：２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド（７１ｍｇ、４８％）を、白色固形物としてＮ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例３７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４５．１， ｆｏｕｎｄ ４４５．０．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６−７．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１７−７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例４２：２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）とＮ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を４０℃で更に３時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で溶解した。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１３ｍｇ、２５％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３２．２， ｆｏｕｎｄ ４３１．８．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９８ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｄ， ３ Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例４３：Ｎ−（（６−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：６−アミノ−２−クロロ−ニコチノニトリルの調製
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（２５．０ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．７ｇ、４９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。混合物をＮ２の下で一晩、６５℃で撹拌した。次にＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製し、黄色固形物として６−アミノ−２−クロロ−ニコチノニトリル（１２．２ｇ、８１％）を得た。
工程２：６−アミノ−２−シクロプロピル−ニコチノニトリルの調製
２００ｍＬのトルエンと１０ｍＬの水の中の、６−アミノ−２−クロロ−ニコチノニトリル（３．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（２．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間、還流下で撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固形物として６−アミノ−２−シクロプロピル−ニコチノニトリル（１．６ｇ、５１％）を得た。
工程３：５−（アミノメチル）−６−シクロプロピルピリジン−２−アミン塩酸塩の調製
６−アミノ−２−シクロプロピル−ニコチノニトリル（７００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、その後、濃縮ＨＣｌを加えた。次にＰｄ／ＣをＮ２の下で加え、４０℃で一晩撹拌し続けた。濾過、及びＭｅＯＨでの洗浄後、有機相を減圧下で濃縮して、粗製生成物（５００ｍｇ、６９％）を得て、それを更に精製することなく次の反応で直接使用した。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチルの調製
ＤＣＭ中の５−アミノメチル（ａｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（９２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌し続けた。これを次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）により精製して、標的化合物（３００ｍｇ、３７％）を得た。
工程５：５−（アミノメチル）−６−シクロプロピルピリジン−２−アミン塩酸塩の調製
ＥｔＯＡｃ中のｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）カルバミン酸メチルの溶液に、室温で２時間撹拌しつつＥｔＯＡｃ／ＨＣｌを加えた。濾過及びＥｔＯＡでの洗浄後、生成物（１２０ｍｇ、５３％）を白色固形物として得て、それを精製することなく使用した。
工程６：Ｎ−（（６−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノメチル−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥して濃縮し、残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（７．７ｍｇ、１３％）を得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４４．２， ｆｏｕｎｄ ４４４．１．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ９．００ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２ Ｈ ）， ７．６１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１５ （ｄ， ２ Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．７１−０．７４ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例４４：２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：６−（ジメチルアミノ）−２−メチルニコチノニトリルの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ３Ｉ（２１ｍｇ、１５０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、Ｎ２下でＮａＨ（１．８ｍｇ、７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、真空内で濃縮して、化合物（２．２ｇ、９１％）を得て、これを、次の工程のためにさらに精製しなかった。
工程２：５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミンの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２下でラネーニッケル（４００ｍｇ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、生成物（１８０ｍｇ、９１％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程で直接使用した。
工程３：２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（３２６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチルアミン（１８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（４９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色固形物として２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１３０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４６．２，ｆｏｕｎｄ ４４５．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．００−９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９６−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０−６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４５：２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド（６０ｍｇ、７９％）を、実施例１４６について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７４．１，ｆｏｕｎｄ ４７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０２−８．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｑ， ２ Ｈ）。
実施例４６：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、５３％）を、実施例１４６について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２７．２，ｆｏｕｎｄ ４２７．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例４７：Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩）の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（９６４ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後に、４−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル ジ（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩）（３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜３／１、ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩）（２ｇ、６４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ３６４，ｆｏｕｎｄ ３６４。
工程２：５−アミノメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミンジヒドロクロリドの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン ジ（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩）（２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３ＮのＨＣｌを加えた。室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、白色固形物として粗製の５−アミノメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミンジヒドロクロリド（１．５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ １６４，ｆｏｕｎｄ １６４。
工程３：Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−メチル−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１５０ｍｇ、粗製）の溶液に、５−アミノメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミンジヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その後、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、４５℃に加熱し、一晩撹拌を続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２４．２，ｆｏｕｎｄ ４２４．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．３７ （ｔ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７４−７．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２ Ｈ），４．５８ （ｄ， ２ Ｈ），４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例４８：Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２１％）を、黄色固形物としてのＮ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例４７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２４．２，ｆｏｕｎｄ ４２３．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例４９：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル３−クロロ−８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＡｃＯＨ（１．０Ｌ）中のメチル８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩（３０ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＣＳ（３８ｇ、２９３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を一晩１００℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル３−クロロ−８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩（１５ｇ、４９％）を得た。
工程２：（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル３−クロロ−８−ヨードキノリン−６−カルボン酸塩（１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ、３．４当量）を慎重に加えた。
混合物を、Ｎ２保護下において５時間５０℃で撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製し、白色固形物として（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノール（７．６ｇ、６９％）を得た。
工程３：３−クロロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン−８−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノール（７．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．７９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）を慎重に加えた。混合物を、Ｎ２保護下において一晩５０℃で撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／２、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として３−クロロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン−８−カルボニトリル（５．０ｇ、９６％）を得た。
工程４：３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン−８−カルボニトリルの調製
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の３−クロロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン−８−カルボニトリル（２．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１時間室温で撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液で処理し、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン−８−カルボニトリル（２．２ｇ、７０％）を得た。
工程５：メチル２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン−８−カルボニトリル（２．０ｇ、８．４７ ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタンニル）イソニコチン酸塩（２．８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において３時間９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．４ｇ、４９％）を得た。
工程６：２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の溶液に、ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。その後、それを、１ＮのＨＣｌによってＰＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機質層を濃縮し、白色固形物として２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１．１ｇ、３７％）を得た。
工程７：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、１９当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１７０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０４．１，ｆｏｕｎｄ ５０３．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０３−９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７１−８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４−８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６−７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４４−７．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１−７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９−４．６０ （ｄ， ２ Ｈ） ， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例５０：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１３０ｍｇ、７７％）を、白色固形物としてのＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例４９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５６．２，ｆｏｕｎｄ ４５６．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０３−９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７２−８．７３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５９−８．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３８−８．３９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１８−８．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０−７．６２ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３４−４．３５ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例５１：Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（８０ｍｇ、４３％）を、白色固形物としてのＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例４９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０４．１，ｆｏｕｎｄ ５０３．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０３−９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７１−８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３−８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３９−８．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５−７．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０−７．５１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．１４−７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）．４．５７−４．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２：２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（８０ｍｇ、４６％）を、白色固形物としてのＮ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例４９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６９．７，ｆｏｕｎｄ ４６９．７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０３−９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７２−８．７３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４−８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３９−８．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７−７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９−７．５０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３１−７．３２ （ｔ， １Ｈ） ７．１４−７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５６−４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５３：Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１２０ｍｇ、７３％）を、黄色固形物としてのＮ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例４９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４３．１，ｆｏｕｎｄ ４４３．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０３−９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９２−８．９３ （ｔ， １Ｈ）， ８．７２−８．７３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６１−８．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３９−８．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１８−８．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．６１−７．６３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９−４．３２ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例５４：２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）および（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−メチルアミン（６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を、１２時間室温で撹拌し、水で希釈した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソニコチンアミド（５０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８７．１，ｆｏｕｎｄ ４８６．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３１−７．３４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例５５：２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−イソニコチンアミド（９０ｍｇ、６６％）を、白色固形物としての２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例５４）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８７．１，ｆｏｕｎｄ ４８６．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６５−７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５９−４．６１ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例５６：Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（５０ｍｇ、３８％）を、白色固形物としての２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例５４）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４１．９，ｆｏｕｎｄ ４４１．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， ２ Ｈ）。
実施例５７：Ｎ−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（１００ｍｇ、７３％）を、白色固形物としての２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例５４）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７９．１，ｆｏｕｎｄ ４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２−８．１５ （ｄ， １ Ｈ），７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５−７．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６９−７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９−７．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８４−６．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例５８：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７．３当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間５０℃で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（７１ｍｇ、４８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７５．２，ｆｏｕｎｄ ４７４．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９６−８．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５９−８．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．４３−８．４８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０３−８．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０−７．６２ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．３５ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ） ， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例５９：３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドの調製
３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ、５８％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５２２．１，ｆｏｕｎｄ ５２１．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４−９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９７−８．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４−８．７０ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ８．４４−８．４５ （ｄ， １Ｈ），８．０４−８．０５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９５−７．９６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６− ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４３−７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０−７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５７−４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６０：３−クロロ−６−（（４−（（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドの調製
３−クロロ−６−（（４−（（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（２０ｍｇ、６６％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０５．１，ｆｏｕｎｄ ５０４．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４０−９．４１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９７−８．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４−８．７０ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−８．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６４−７．６５ （ｄ， １ Ｈ），７．５１− ７．５４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３１−７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７７−４．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６１：３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドの調製
３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ、３７％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０５．１，ｆｏｕｎｄ ５０５．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３４−９．３５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９６−８．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６９−８．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４−８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５８−４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６２：６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（２８ｍｇ、４４％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６１．１，ｆｏｕｎｄ ４６１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９７−９．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７０−８．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２−８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４４−８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３．−７．６５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２２−６．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８−４．３０ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例６３：６−（（４−（（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（７０ｍｇ、６９％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６１．１，ｆｏｕｎｄ ４６１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９２−９．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７０−８．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２−８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４３−８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８．−７．８０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．６１−７．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９−４．３１ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例６４：６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ、１６％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９７．１，ｆｏｕｎｄ ４９７．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３７−９．３９ （ｔ， １Ｈ）， ８．９７−８．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７０−８．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６７−８．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４５−８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３−８．１５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５−７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９−７．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４−７．５６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４−６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０−４．６２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６５：３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドの調製
３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（３５ｍｇ、１６％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５２２．１，ｆｏｕｎｄ ５２２．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２２−９．２５ （ｔ， １Ｈ）， ８．９７−８．９８ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．６９−８．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３−８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４３−８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５−７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６−４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６６：３−クロロ−６−（（４−（（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドの調製
３−クロロ−６−（（４−（（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（３５ｍｇ、４２％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８８．１，ｆｏｕｎｄ ４８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１９−９．２２ （ｔ， １Ｈ）， ８．９７−８．９８ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．６９−８．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４−８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４４−８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７−７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８−７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０−７．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１７ （１， １Ｈ）， ４．５５−４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例６７：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：（３−クロロ−８−メタンスルホニル−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
１１０ｍＬのＤＭＳＯ中の（３−クロロ−８−ヨード−キノリン−６−イル）−メタノール（７．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１当量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．９２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化銅（４５２ｍｇ、２．３８ｍｏｌ、０．１当量）、Ｌ−プロリンナトリウム塩（６５２ｍｇ、４．７６ｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、１５時間窒素下で１１０℃に加熱した。冷却混合物を、酢酸エチルと水との間で分割した。有機質層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として（３−クロロ−８−メタンスルホニル−キノリン−６−イル）−メタノール（４．１ｇ、６４％）を得た。
工程２：３−クロロ−６−クロロメチル−８−メタンスルホニル−キノリンの調製
（３−クロロ−８−メタンスルホニル−キノリン−６−イル）−メタノール（４．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−８−メタンスルホニル−キノリン（４．３ｇ、９９％）を得た。
工程３：メチル２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（７０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−８−メタンスルホニル−キノリン（４．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタンニル）イソニコチン酸塩（４．９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において３時間９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（２．３ｇ、４０％）を得た。
工程４：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−８−メタンスルホニル−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その後、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、４５℃に加熱し、一晩撹拌を続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５１０．１，ｆｏｕｎｄ ５０９．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３４ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例６８：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ、３４％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例６７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５５７．１，ｆｏｕｎｄ ５５７．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８（ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例６９：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ、３４％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例６７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９６．１，ｆｏｕｎｄ ４９５．７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ），８．３６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７０：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（１６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７９．４９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を、１時間４０℃で撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５まで酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をさらなる精製なしで直接使用した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記の粗製生成物および５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（２８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（１９２．３７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（３１０．０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＥｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を、一晩室温で撹拌し、水で希釈した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（９０ｍｇ、２工程の間に２１％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３７．２，ｆｏｕｎｄ ４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｔ， ２ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７１：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１０５ｍｇ、２工程の間に２４％）を、オフホワイト固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例７０）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５９．２，ｆｏｕｎｄ ４５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７２：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１００ｍｇ、２工程の間に２１％）を、オフホワイト固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例７０）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８４．１，ｆｏｕｎｄ ４８３．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６１ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７３：Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（８−シアノ−３−メチル−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、水で希釈した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。
組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物としてＮ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６６ｍｇ、４３％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６７．１，ｆｏｕｎｄ ４６６．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１１．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３４ （ｔ， １ Ｈ）， ８． ８９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ） ， ４．６１ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７４：Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（７０ｍｇ、４４％）を、オフホワイト固形物としてのＮ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例７３）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８４．１，ｆｏｕｎｄ ４８３．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ） ， ７．１５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７５：Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（７４ｍｇ、４８％）を、オフホワイト固形物としてのＮ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例７３）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６７．１，ｆｏｕｎｄ ４６６．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３８ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７６：２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド（７０ｍｇ、４６％）を、オフホワイト固形物としてのＮ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例７３）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５０．２，ｆｏｕｎｄ ４４９．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｔ， ２ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３１（ｄ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７７：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（８−シアノ−３−メチル−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１８０．７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７．３当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間５０℃で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水を加え、有機質層を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（４ｍｇ、４．８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５５．２，ｆｏｕｎｄ ４５４．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７８：６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（４０ｍｇ、３２％）を、オフホワイト固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（実施例７７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０２．１，ｆｏｕｎｄ ５０１．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｄ， １ Ｈ）， ９．３１ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５０（ｄ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｄ， ２ Ｈ） ， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７９：６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（３５ｍｇ、４８％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（実施例７７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７７．２，ｆｏｕｎｄ ４７６．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８０：６−（（４−（（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（２０ｍｇ、３８％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（実施例７７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８５．１，ｆｏｕｎｄ ４８４．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８１：６−（（４−（（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ、４１％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（実施例７７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５０２．１，ｆｏｕｎｄ ５０１．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８２：６−（（４−（（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（２０ｍｇ、４８％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（実施例７７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４８５．１，ｆｏｕｎｄ ４８４．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８３：６−（（４−（（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミドの調製
６−（（４−（（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（２０ｍｇ、３５％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド（実施例７７）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６８．２，ｆｏｕｎｄ ４６７．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８４：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸の調製
工程１：メチル６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸塩の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０Ｍ、２５ｍＬ）中のメチル２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１週間還流下で加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、ＤＣＭで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、分離し、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物としてメチル６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸塩（１００ｍｇ、１８％）を得た。
工程２：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中のメチル６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、５時間室温で撹拌し、その後、濃縮した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記の粗製生成物および５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、水で希釈した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸（２ｍｇ、２工程の間に１．４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５６．２，ｆｏｕｎｄ ４５５．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例８５：Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：ジメトキシ−酢酸の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のエチル２，２−ジメトキシ酢酸塩（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（８．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。その後、それを、１ＮのＨＣｌによってＰＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機質層を濃縮し、黄色油としてジメトキシ−酢酸（１５ｇ、５９％）を得た。
工程２：Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメトキシ−アセトアミドの調製
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のジメトキシ−酢酸（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１当量）および３−クロロ−ベンジルアミン（１３ｇ、９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃと水を加え、有機質層を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−１／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色油としてＮ−（３−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメトキシ−アセトアミド（１３．５ｇ、５０％）を得た。
工程３：２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチン酸塩（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。その後、それを、１ＮのＨＣｌによってＰＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機質層を濃縮し、白色固形物として２−（３−クロロ−８−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（３２０ｍｇ、９１％）を得た。
工程４：Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（７−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−イソニコチン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−アミノメチル−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、４４当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機質層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（２５ｍｇ、３６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４．１，ｆｏｕｎｄ ４３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８８− ９．９０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６８−８．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．８８−８．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７−７．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９−４．３０ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８６：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（２７ｍｇ、３７％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例８５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４．１，ｆｏｕｎｄ ４３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０５−９．０７ （ｔ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １ Ｈ），８．６９− ８．７０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９０−７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７−７．６３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２３−７．２６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２２−６．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８−４．３０ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８７：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、４２％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例８５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４８．１，ｆｏｕｎｄ ４４８．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１− ８．７３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６６−８．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１７−８．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８７−７．９２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７−７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．３４ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８８：２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド（５５ｍｇ、７０％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例８５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９５．１，ｆｏｕｎｄ ４９５．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３− ９．３５ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７２−８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８９−８．９４（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９−７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６−７．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５０−７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２４−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２４（ｄ， １Ｈ）， ５．５９ （Ｄ， ２ Ｈ）， ４．５８−４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）。
実施例８９：Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
メチル４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（３５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）、アクロレイン（１７．４ｇ、０．３１１ｍｏｌ、１．５当量）および６ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）の混合物を、１０分間１００℃で撹拌した。その後、混合物を、冷却し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を使用して、ｐＨ〜５−６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄した、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、その後、濃縮し、カラムクロマトグラフイー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１１ｇ、２１％）を得た。
工程２：メチル３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ中のメチル８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（２１．４ｇ、０．１６１ｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を一晩１２０℃で撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、水で処理し、固体のＮａＨＣＯ３で中和し、３０分間室温でさらに撹拌した。最終的に、粉末状のチオ硫酸ナトリウムを慎重に加えて、過剰なＮＣＳを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物としてメチル３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１１．５ｇ、９０％）を得た。
工程３：（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
メチル３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１２．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。結果として生じる混合物を、１２時間４０℃で撹拌し、その後、水を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（２．１ｇ、５３％）を得た。
工程４：３−クロロ−６−クロロメチル−８−フルオロ−キノリンの調製
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の３−クロロ−８−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−キノリン（２．１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１時間室温で撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液で処理し、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−８−フルオロ−キノリン（２．２ｇ、９６％）を得た。
工程５：メチル２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−８−フルオロ−キノリン（２．２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタンニル）イソニコチン酸塩（３．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において３時間９０℃で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．６ｇ、５０％）を得た。
工程６：２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中のメチル２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。その後、水性のＨＣｌ（２Ｎ）を、ｐＨ６−７まで反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を圧力下で濃縮した。灰色化合物を、次の工程（５００ｍｇ、７６％）で直接使用した。
工程７：Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし，ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（３９ｍｇ、２９％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５０．１，ｆｏｕｎｄ ４４９．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６０−８．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８−７．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７１（ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９０：Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（４７ｍｇ、２０％）を、白色固形物としてのＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例８９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９７．１，ｆｏｕｎｄ ４９７．７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｓ，１ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１−８．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０（ｓ， １ Ｈ）， ７．５９−７．６９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４３−７．５０ （ｍ， ２ Ｈ），７．２０−７．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５７−４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例９１：Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（４５ｍｇ、２２％）を、白色固形物としてのＮ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（３−クロロ−８−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（実施例８９）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３６．１，ｆｏｕｎｄ ４３６．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ，１ Ｈ）， ８．６−８．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９−７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， １ Ｈ）， ５．８０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， ２Ｈ）。
実施例９２：メチル６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液に、２−（（３−クロロ−８−（メトキシカルボニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフイー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩（１００ｍｇ、８１．９％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９０．２，ｆｏｕｎｄ ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８９−８．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５９−８．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１−７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １ Ｈ ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．３４ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９３：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−（（４−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ溶液（４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）加え、３時間室温で撹拌し続けた。その後、それを、ＡｃＯＨでｐＨ５まで酸性化した。混合物を、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色固形物として６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸（３１．３ｍｇ、６５．７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７６．１，ｆｏｕｎｄ ４７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９−８．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １ Ｈ ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９４：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
乾燥したＴＨＦ中のメチル６−（（４−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０分の期間の間Ｎ２下において−７８℃より下でＬｉＡｌＨ４を滴下で加えた。反応混合物を５時間撹拌し、その後、それを、酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（６．５ｍｇ、７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６２．２，ｆｏｕｎｄ ４６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５９−８．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １ Ｈ ）， ５．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２６−５．２８ （ｔ， １ Ｈ）， ５．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ４．３２−４．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９５：メチル６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液に、２−（（３−クロロ−８−（メトキシカルボニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）上で精製し、黄色固形物としてメチル６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩（１００ｍｇ、８４．７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７６．１，ｆｏｕｎｄ ４７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９８ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６１−８．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ ）， ７．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９６：６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸の調製
６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸（５４ｍｇ、８３．５９％）を、白色固形物としての６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸（実施例９３）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６２．１，ｆｏｕｎｄ ４６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２ Ｈ） ， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９７：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１２．８ｍｇ、１３．６％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例９４）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４８．１，ｆｏｕｎｄ ４４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ ）， ６．２４ （ｄ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９８：６−アミノ−３−（（２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド）メチル）−２，４−ジメチルピリジン１−オキシドの調製
乾燥したＤＣＭ中のＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡを加えた。反応混合物を３時間撹拌した。その後、それを、酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として６−アミノ−３−（（２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド）メチル）−２，４−ジメチルピリジン１−オキシド（１２．８ｍｇ、１３．６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４８．１，ｆｏｕｎｄ ４４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６０−８．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０−７．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例９９：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン１−オキシドの調製
工程１：３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン１−オキシドの調製
乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．２３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を５時間４０℃で撹拌した。その後、反応物を、飽和したＮａＨＣＯ３によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン１−オキシド（４００ｍｇ、７４％）を得た。
工程２：３−クロロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン１−オキシドの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン１−オキシド（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル２−（トリメチルスタンニル）イソニコチン酸塩（５８３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において３時間９０℃で撹拌し、その後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として３−クロロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン１−オキシド（２１０ｍｇ、３６％）を得た。
工程３：６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン１−オキシドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−１−オキシ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色固形物として６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン１−オキシド（３０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４８．１，ｆｏｕｎｄ ４４７．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５９−８．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３−７．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９−７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１００：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中のメチル２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、その後、水性のＨＣｌ（２Ｎ）を加えて、ｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機質層を圧力下で濃縮し、さらなる精製なしで粗製生成物（１７０ｍｇ、５９％）を得た。
工程２：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３，８−ジクロロ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＥｔ３Ｎ（１２１．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１６ｍｇ、１４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６６．１，ｆｏｕｎｄ ４６５．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０−８．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７７−７．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６８−７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．３４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０１：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２５ｍｇ、２３％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１００）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５２．１，ｆｏｕｎｄ ４５１．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９４−８．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６３−８．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４−７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２４−６．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８−４．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）
実施例１０２：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル５−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩およびメチル７−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
６ＮのＨＣｌ溶液５００ｍＬ中のメチル４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ、１当量）およびｐ−クロラニル（３５．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に、アクロレイン（１３．５ｇ、０．１９４ｍｏｌ、１．５当量、８０％の純度）を加えた。混合物を１０分間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３でｐＨ３まで塩基性化した。沈殿物を濾過によって除去した。濾液をＣＨＣｌ３で抽出した。組み合わせた有機質層を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物としてメチル５−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩およびメチル７−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（３．０ｇ、１１％）を得た。
工程２：メチル３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩およびメチル３−クロロ−７−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のメチル５−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩およびメチル７−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（３．７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物の溶液に、ＮＣＳ（７．２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下において４０分間１２０℃で撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水で処理し、固体のＮａＨＣＯ３で中和し、３０分間室温で撹拌した。粉末状のチオ硫酸ナトリウムを慎重に加え、過剰なＮＣＳを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物として、メチル３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩およびメチル３−クロロ−７−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩の混合物（２．１ｇ、４９％）を得た。
工程３：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−カルボン酸塩（１０４．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６．８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を、１時間４０℃で撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５まで酸性化した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をさらなる精製なしで直接使用した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記の粗製生成物の溶液に、５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌した。その後、それを、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１７ｍｇ、１２．４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５０．１，ｆｏｕｎｄ ４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８７ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５−８．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７３−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０３：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、３２％）を、白色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１０２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３６．１，ｆｏｕｎｄ ４３６．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６３−７．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０４：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のメチルキノリン−６−カルボン酸塩（１５．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１．４ｇ、０．１６ｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を２０時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ブラインで処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物としてメチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（９．１ｇ、５１％）を得た。
工程２：メチル（３−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールの調製
乾燥したＴＨＦ中のメチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、５．８ｍＬ、０．４当量）を加えた。結果として生じる混合物を、１時間０℃で撹拌した。その後、追加のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に２．５Ｍ、２．８ｍＬ、０．２当量）を加えた。系を、０℃でもう３０分間撹拌し、１Ｎの水性のＮａＯＨをゆっくり加えることによってクエンチした。結果として生じる沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１￣５／１（ｖ／ｖ））によって精製し、白色固形物として（３−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（４．８ｇ、６９％）を得た。
工程３：３−クロロ−６−クロロメチル−キノリンの調製
（３−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（３．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色固形物として３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン（３．４ｇ、９４％）を得た。
工程４：メチル２−メチル−６−（トリメチルスタンニル）イソニコチン酸塩の調製
ヘキサメチルジスタンナン（０．２１ｍＬ、３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥したジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸塩（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として生じる混合物を、Ｎ２下で３時間還流させた。その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機質層を、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を回転蒸発によって除去して、粗製の残留物を残し、これを、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
工程４：メチル２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチン酸塩の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−６−クロロメチル−キノリン（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および粗製のメチル２−メチル−６−（トリメチルスタンニル）イソニコチン酸塩の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下において３時間９０℃で撹拌し、溶媒を取り除き、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０／１〜５：１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物としてメチル２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチン酸塩（７０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ，１ Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ，１ Ｈ）， ７．５７（ｓ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）。
工程５：２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチン酸の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチン酸塩（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌し、出発物質をすべて消費した（ＴＬＣによって評価した）。揮発性溶媒をロトバプ（ｒｏｔａｖａｐ）上で除去し、水性の残留物を、１ＭのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗製の酸（５０ｍｇ、７５％）を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程で直接使用した。
工程６：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その後、０℃でＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、Ｎ２下で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わさった有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製し、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチンアミド（２４ｍｇ、３４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４６．２，ｆｏｕｎｄ ４４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．８３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３２（ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４８（ｓ， ３ Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０５：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩の調製
ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中のメチルイソニコチン酸塩（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃縮したＨ２ＳＯ４（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．０８６当量）を滴下で加えた。上記の混合物を、還流で加熱し、これに、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１５．０ｇ、３０ｍＬの水中に６５．７ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下で加えた。反応混合物を、さらに３０分間還流で維持し、室温に冷却し、４ＭのＮａＯＨおよび水性のＮａＨＣＯ３で約ｐＨ７に処理した。水性混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３〜１／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物としてメチル３−クロロキノリン−６−カルボン酸塩（１．５ｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ １６８，ｆｏｕｎｄ １６８．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）。
工程２：メチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル２−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＭｓＣｌ（７５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。結果として生じる混合物を、さらに３０分間室温で撹拌し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、暗褐色油としてメチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イソニコチン酸塩（１．２ｇ、８２％）を得た。
工程３：メチル２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イソニコチン酸塩（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（２８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（３３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、２時間７０℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１ ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物としてメチル２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１２０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．６８ （ｄ， １Ｈ，）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）。シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって、白色固形物としてメチル２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩（７０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．７３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４−７．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）。
工程４：２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸塩（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７５ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。
水性混合物を、１ＭのＨＣｌで約ｐＨ７に調整した。白色懸濁液を濾過し、固形物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発させ、乾燥し、白色固形物として２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸（２４０ｍｇ、９３％）を得た。
工程５：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）および５−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した混合物に、０℃でＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。新しい混合物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１、ｖ／ｖ）上およびその後の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミド（１０ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２１，ｆｏｕｎｄ ４２１．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．６８ （ｔ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．８２−５．７３（ｍ， ４ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２１．２，ｆｏｕｎｄ ４２１．０。
実施例１０６：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。水性混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ〜７に調整した。白色懸濁液を濾過し、固形物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、白色固形物として２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸（１１０ｍｇ、７７％）を得た。
工程２：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）および５−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミン塩酸塩（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した混合物に、０℃でＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。新しい混合物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１、ｖ／ｖ）上およびその後の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２１．２，ｆｏｕｎｄ ４２１．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．６０−７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０７：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：メチル２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
メチル２−（（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩およびメチル２−（（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸塩を、メチル２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチン酸塩について記載されるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ，１ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）。メチル２−（（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチン酸塩：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ）。
工程２：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミドを、Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミドについて記載されるように調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４０１．２，ｆｏｕｎｄ ４０１．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４６（ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０８：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミドを、Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１０５）について記載されるように調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４０１．２，ｆｏｕｎｄ ４０１．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．６８ （ｔ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ，１Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１０９：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１９ｍｇ、２工程の間に１３％の収率）を、紫色固形物としてのＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１５）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５３７．１，ｆｏｕｎｄ ５３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２７−９．２４ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６３−８．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２−８．００ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５−７．４５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．２４−７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６０−４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２−２．５１ （ｔ， ３ Ｈ）。
実施例１１０：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（１６ｍｇ、１５％）を、黄色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５９．１，ｆｏｕｎｄ ４５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６６−８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１８−８．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５−７．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６５−７．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０−７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９−４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１１：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２工程の間に２０％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４．２，ｆｏｕｎｄ ４３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７７−７．５９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ） ， ２．６８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１２：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２９ｍｇ、１４％）を、黄色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ３９８．１，ｆｏｕｎｄ ３９８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．０２ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６５−８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１８−８．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６−７．６３ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３８−７．３６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２５−６．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７７−５．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１３：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、１６％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１１．９，ｆｏｕｎｄ ４１１．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．５９−８．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．５８−７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３０−４．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６１ （ｄ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１４：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（２９ｍｇ、２１％）を、黄色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１２．１，ｆｏｕｎｄ ４１２．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７−８．５２ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０−７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３−７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．４２−２．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１５：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（２７ｍｇ、２工程の間に１８％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４．２，ｆｏｕｎｄ ４３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ） ， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１６：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（６２ｍｇ、４０％）を、オフホワイト固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５９，ｆｏｕｎｄ ４５９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５−７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０−７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドを、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。
実施例１１８：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、２工程の間に２０％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３８．２，ｆｏｕｎｄ ４３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．８１ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７−７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１１９：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、２５％）を、オフホワイト固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１６．１，ｆｏｕｎｄ ４１６．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．８７−８．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６−８．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６−８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８−７．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６４−７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６−４．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１２０：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（４２ｍｇ、２６．８％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６３．１，ｆｏｕｎｄ ４６３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２−８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．６１−７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１２１：Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１８ｍｇ、１３．２％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４０１．９，ｆｏｕｎｄ ４０１．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．８０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０１−８．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３−７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２−７．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｄ， ４ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１２２：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、２５％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１５．９，ｆｏｕｎｄ ４１５．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１−７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５−４．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１２３：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、２８．７％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４６２．８，ｆｏｕｎｄ ４６２．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．３９−１１．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５−７．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３−７．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１２４：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１６ｍｇ、１０．８％）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３７．８，ｆｏｕｎｄ ４３７．８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７７−７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６−７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７−７．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．２６−７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１２５：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（キノリン−３−イルメチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（キノリン−３−イルメチル）イソニコチンアミド（２４ｍｇ、１７％）を、黄色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４５．１，ｆｏｕｎｄ ４４５．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６−８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５−８．００ （ｔ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｔ， １ Ｈ）， ７．６９−７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１−７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４−７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０−４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１２６：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１２ｍｇ、１５％）を、オフホワイト固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７９，ｆｏｕｎｄ ４７９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１２７：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、２２％）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４，ｆｏｕｎｄ ４３４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．３９ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０−７．８５ （ｍ， ３ Ｈ），７．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３５− ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１２８：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミド（２５ｍｇ、１５％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５９，ｆｏｕｎｄ ４５９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．４０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７９−７．８４ （ｍ， ３ Ｈ），７．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４２− ７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１２９：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミド（１０ｍｇ、７％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１２，ｆｏｕｎｄ ４１２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．５９ − ８．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３０：Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（２−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−２−（２−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（９０ｍｇ、２２％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５７０．１，ｆｏｕｎｄ ５７０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６０−８．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００−８．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８７−７．８９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６−７．６７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５０−７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４３−７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２１−７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５８−４．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１３１：Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（２−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−（２−シアノ−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチンアミド（９０ｍｇ、２６％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２３．１，ｆｏｕｎｄ ４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６０−８．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００−８．０７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８６−７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１−７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３−４．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３２：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：６−ブロモ−３−メチル−イソキノリンの調製
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンジルアミン（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，１−ジメトキシ−プロパノ−２−オン（７．０ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＭｇＳＯ４（２０ｇ）を加えた。混合物を一晩４０℃で撹拌した。その後、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（４．０８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。５時間室温で撹拌した後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、黄色油を得た。クロルスルホン酸（３０ｍＬ）を、−１０℃に冷却し、上記の粗製生成物を、滴下で加えた。反応混合物を、１０分間１００℃に加熱し、その後、冷却し、氷へと注いだ。混合物を、２ＭのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固形物として６−ブロモ−３−メチル−イソキノリン（４．０ｇ、３工程の間に３４％の収率）を得た。
工程２：メチル３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸塩の調製
オートクレーブ容器に、４０ｍＬのメタノール中の６−ブロモ−３−メチル−イソキノリン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、２当量）を充填した。容器を、窒素で３回および一酸化炭素で３回パージした。容器を、一酸化炭素で３ＭＰａに加圧し、１００℃まで加熱した。それ故、反応物を、一晩起撹拌し、その後、室温に冷却した。結果として生じる溶液を、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物としてメチル３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸塩（３．４ｇ、９４％）を得た。
工程３：（３−メチル−イソキノリン−６−イル）−メタノールの調製
乾燥したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸塩（３．３ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１２．５ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。結果として生じる混合物を、５時間６０℃で撹拌し、その後、水を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製し、白色固形物として（３−メチル−イソキノリン−６−イル）−メタノール（２．５ｇ、８９％）を得た。
工程４：６−クロロメチル−３−メチル−イソキノリンの調製
（３−メチル−イソキノリン−６−イル）−メタノール（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＳＯＣｌ２（９ｍＬ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。その後、揮発性物質を、真空下において４０℃で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色固形物として６−クロロメチル−３−メチル−イソキノリン（１．４ｇ、８５％）を得た。
工程５：メチル２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩の調製
メチル２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチン酸塩（１．０ｇ、４７％）を、実施例２４、工程５について記載されるように調製した。
工程６：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２０ｍｇ、２工程の間に１４％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４．２，ｆｏｕｎｄ ４３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ９．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３３：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４３ｍｇ、２工程の間に２８％の収率）を、実施例１３２について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５９．１，ｆｏｕｎｄ ４５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｔ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３４：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３４ｍｇ、２工程の間に３４％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４９８．２，ｆｏｕｎｄ ４９８．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３５：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２４ｍｇ、２３％）を、実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ５２３．１，ｆｏｕｎｄ ５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１３（ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３６：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４３ｍｇ、２工程の間に２９％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４５．２，ｆｏｕｎｄ ４４５．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ９．４０ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１５−８．１１ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２ Ｈ） ， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１３７：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（４５ｍｇ、２９％）を、黄色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７０．１，ｆｏｕｎｄ ４７０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２８ （ｔ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１３８：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２３ｍｇ、１７％の収率）を、黄色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４２３．２，ｆｏｕｎｄ ４２３．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ８．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１３９：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３４ｍｇ、２工程の間に２３％の収率）を、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（実施例１４２）について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５４．１，ｆｏｕｎｄ ４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１４０：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（３５ｍｇ、２３％）を、白色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４７９．１，ｆｏｕｎｄ ４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｔ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）。
実施例１４１：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド（１０ｍｇ、７％）を、白色固形物として実施例２４、工程７に記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３２．２，ｆｏｕｎｄ ４３２．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５３ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１４２：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−メチル−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１５０ｍｇ、粗製）の溶液に、６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミン（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その後、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、４０℃に加熱し、一晩撹拌を続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物としてＮ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、１９％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４３４，ｆｏｕｎｄ ４３４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．４０ （ｔ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７５−７．８０ （ｍ， ３ Ｈ），７．６８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１４３：Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（３０ｍｇ、１８％）を、黄色固形物として実施例２４、工程７について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４５９，ｆｏｕｎｄ ４５９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．４２ （ｂｒ， １ Ｈ）， ９．２５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．６０−７．６６ （ｍ， ２ Ｈ），７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１４４：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−メチル−キノリン−６−イルメチル）−イソニコチン酸（１５０ｍｇ、粗製）の溶液に、５−アミノメチル−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミンジヒドロクロリド（４００ｍｇ、粗製）を加え、その後、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、４０℃に加熱し、一晩撹拌を続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機質層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物としてＮ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１２，ｆｏｕｎｄ ４１２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｔ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２ Ｈ），７．６０ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１４５：Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（２９ｍｇ、２１％）を、実施例２４、工程７について記載されるように調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４１２．２，ｆｏｕｎｄ ４１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ９．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１４６：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−イル）メチルカルバミン酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−イル）メチルカルバミン酸塩（７０ｍｇ、３５％）を、実施例２４、工程７について記載されるように調製した。
工程２：Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドの調製
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（４−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−イル）メチルカルバミン酸塩（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液を加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、オフホワイト固形物としてＮ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド（５０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ４４９．２，ｆｏｕｎｄ ４４９．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．５１ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２５ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３−８．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９−８．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｔ， ２ Ｈ）。
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでの酵素阻害
ヒト血漿カリクレイン活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、以下の手順に従って定量化した。
試験化合物の１０ｍＭの溶液をＤＭＳＯ中で作った。この溶液を、ＤＭＳＯ中で１：５に連続希釈して、２０００、４００、８０、１６、３．２、０．６４、０．１２８、０．０２５６、および０．００５１２μＭの化合物の試液（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｔｅｓｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。ＤＭＳＯのみを含有している対照チューブが含まれている。１６μＬの各々の化合物の試液を、３８４μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）と組み合わせて、「４Ｘの試験化合物の緩衝液ストック（ｂｕｆｆｅｒ ｓｔｏｃｋ）」を得た。
別々に、ヒト血漿カリクレイン（Ａｂｃａｍ）の４０ｎＭの溶液およびＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ）の９３．６μＭの溶液を、アッセイ緩衝液を使用して作った。これらの溶液は、本明細書において、それぞれ、４ＸのｈＰＫおよび２ＸのＰＦＲ−ＡＭＣとして言及される。
６０μＬの各々の４Ｘの試験化合物の緩衝液ストックを、６０μＬの４ＸのｈＰＫと組み合わせて、１２０μＬの「２Ｘの試験化合物の緩衝液ストック／２ＸのｈＰＫ」を得た。５０μＬを、この混合物から除去し、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ １Ｂｌａｃｋ Ｕ底のマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の二層のウェルに入れた。このプレートを、３７℃で５分間インキュベートした。各ウェルに、５０μＬの予め暖めた２ＸのＰＦＲ−ＡＭＣを加え、酵素反応を開始させた。ＰＦＲ−ＡＭＣの開裂を、３７℃に設定されたＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ４のリーダーにおいてモニタリングした。１時間４３秒ごとに読み取り（ｒｅａｄｉｎｇ）を行った。２０の読み取り（ｒｅａｄｓ）（〜１５分）にわたる最も高い平均速度を、ＩＣ５０を計算するために使用する。ＩＣ５０を、Ｇｅｎ５（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して計算する。ヒト血漿カリクレイン活性を阻害する表３の化合物の能力を判定した。
実施例２：インビトロでの細胞アッセイ
細胞のカリクレイン活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＥＣ５０値を判定した。
物質：
血漿カリクレイン阻害剤Ｃ１ＮＨ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｃａｔ＃１６−１６−０３１５０９）；エラグ酸（Ｓｉｇｍａ， Ｅ２２５０）；基質Ｚ−ＦＲ−２−ＡＭＣ（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｃａｔ＃５５３５２）；Ｎｕｎｃ（商標）９６９６−Ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ＭｉｃｒｏＷｅｌｌ（商標）Ｐｌａｔｅｓ（Ｎｕｎｃ，Ｃａｔ＃２６７３４２）
方法：
すべての希釈液（ｄｉｌｕｔｉｏｎｓ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むアッセイ緩衝液中で調製した。
４倍の連続希釈液を、１０７．５３μＭの血漿カリクレイン阻害剤Ｃ１ＮＨ保存溶液から調製して、２０μＭから０．７６ｎＭの間の濃度を有する１０の溶液を得た。同様に、４倍の連続希釈液を、様々な試験化合物の１０ｍＭの保存溶液から調製して、４ｍＭから０．０１５μＭの間の濃度を有する１０の溶液を得た。連続希釈によって調製した試験化合物の１０の溶液を、アッセイ緩衝液中で５０倍にさらに希釈した。
ヒト血漿を、氷上で解凍し、４℃で１５分間遠心分離にかけ、血小板を除去する。エラグ酸の１ｍＭの保存溶液を、８μＭに希釈し、血小板を除去した後、１：０．８の比率でヒト血漿と混合した。ヒト血漿とエラグ酸の混合物を、アッセイ緩衝液中で３２倍にさらに希釈し、阻害アッセイで使用するための最終混合物を得た。
２２．５μＬの量のヒト血漿とエラグ酸の最終混合物を、９６ウェルのマイクロウェルプレートに加え、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。
上に記載されるように連続希釈によって調製した様々な濃度のＣＩＮＨ阻害剤を、阻害剤の対照ウェルに加えた。各々の阻害剤の対照ウェルに加えたＣＩＮＨ阻害剤の量を１２．５μＬとすることで、５μＭ、１．２５μＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１９．５３１ｎＭ、４．８８３ｎＭ、１．２２１ｎＭ、０．３０５ｎＭ、０．０７６ｎＭ、および０．０１９ｎＭの終末濃度を得た。各ＣＩＮＨ濃度は、繰り返して試験される。
上に記載されるように連続希釈によって調製した様々な濃度の試験化合物を、試験ウェルに加える。各試験ウェルに加えた試験化合物の量を１２．５μＬとすることで、２０μＭ、５μＭ、１．２５μＭ、３１２．５ｎＭ、７８．１２５ｎＭ、１９．５３１ｎＭ、４．８８３ｎＭ、１．２２１ｎＭ、０．３０５ｎＭ、および０．０７６ｎＭの終末濃度を得た。各々の試験化合物の濃度を、繰り返し試験した。
阻害剤の対照ウェルおよび試験ウェルに加えて、９６ウェルのアッセイプレートは、Ｃ１ＮＨ阻害剤または試験化合物なしでヒト血漿とエラグ酸の混合物を含んだ陽性対照ウェル、およびヒト血漿とエラグ酸の混合物も試験化合物も含んでいないバックグラウンドウェルを含む。陽性対照ウェルおよびバックグラウンドウェルにおける液体の全容量を、アッセイ緩衝液を使用して、３５μＬになるように調整した。
Ｃ１ＮＨ阻害剤およびヒト血漿とエラグ酸を混合した試験化合物および適切な対照を含有しているアッセイプレートを、５分間３７℃でインキュベートした。基質Ｚ−ＦＲ−２−ＡＭＣの１０ｍＭの保存溶液を、アッセイ緩衝液中で１３３．２μＭに希釈し、１５μＬの希釈した基質を、各ウェルに加えて、各ウェルにおいて４０μＭの最終基質濃度を得た。プレートを３０秒間穏やかに振盪することによって、試薬をよく混合した。
酵素反応を、３３０ｎｍ／４４０ｎｍのそれぞれ励起／発光波長を使用して、アッセイプレートの即時の速度読み取り（ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅａｄｉｎｇ）によって定量化した。４３秒の時間間隔を使用して、蛍光強度を６０分間記録した。
試験化合物の阻害活性を、ＩＣ５０値を使用して評価し、試験化合物の用量−応答曲線に従って計算し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）において「対数（阻害剤）−反応（可変傾斜）（ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）−ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ））」の方程式を使用して適合させた。
パーセンテージ阻害を、以下の方程式を使用して計算し：
式中、Ｍｅａｎ（ＢＧ）は、バックグラウンドウェルの蛍光強度の平均値であり、Ｍｅａｎ（ＰＣ）は、陽性対照ウェルの蛍光強度の平均値である。
表４は、本明細書に開示される様々な化合物のＩＣ５０値を提供する。
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を、２５０−５００ｍｇに維持する。

Claims (56)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    環Ａは随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、
    環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環、または随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、
    Ｒ１またはＲ２はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１とＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、結合して環を形成し、あるいは、随意に、Ｒ１とＲ２は一体となってオキソを形成し、
    Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、水素、−ＣＯ２Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ３とＲ４は随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、結合して環を形成し、
    Ｒ２０はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ２１はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、および、
    Ｒ２２はそれぞれ、水素、−ＣＮ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルから選択され、ただし、式（Ｉ）の化合物は、２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミドではないとする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１２は水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１４は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、または−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１４は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１４は水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１４は随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１３は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換された（ヘテロシクリル）−Ｏ−、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯ２−Ｒ２０、−ＣＯ（ＮＲ２１）２、−ＳＯ２（ＮＲ２１）２、または−Ｃ（＝ＮＲ２２）−（ＮＲ２１）２から独立して選択される、請求項１−６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ１３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたアルキニルから独立して選択される、請求項１−６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ１３は水素である、請求項１−６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１３は随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたシクロアルキルである、請求項１−６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ３とＲ４は水素である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ３は水素である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ４は水素である、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ３は随意に置換されたアルキルである、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒ４は随意に置換されたアルキルである、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ１とＲ２は水素である、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｒ１は水素である、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ２は水素である、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｒ１は随意に置換されたアルキルである、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. Ｒ２は随意に置換されたアルキルである、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒ１は随意に置換されたアルコキシである、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ２は随意に置換されたアルコキシである、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    環Ａは随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、および、
    環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環、あるいは随意に置換された二環式のヘテロアリール環であり、ただし、式（Ｉａ）の化合物は、２−［［４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミドではないとする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 環Ａは、随意に置換されたキノリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、随意に置換されたイソキノリル、随意に置換されたシンノリニル、随意に置換されたフタラジニル、随意に置換されたキナゾリニル、随意に置換されたナフチリジニル、または随意に置換されたベンゾイソオキサゾリルから選択される、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. 環Ａは、随意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル、随意に置換された４−アミノキナゾリン−５−イル、随意に置換されたインドール−５−イル；随意に置換されたキノリン−３−イル；キノキサリン−２−イル；随意に置換されたイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−２−イル；または、随意に置換されたキノリン−６−イルから選択される、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. 環Ａは随意に置換されたキノリン−６−イルである、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. 随意に置換されたキノリン−６−イルは、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＯＭｅから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  28. 随意に置換されたキノリン−６−イルは、少なくとも３−位置で置換される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. キノリン−６−イルは、３−クロロキノリン−６−イル、３−メチルキノリン−６−イル、３−トリフルオロメチルキノリン−６−イル、３−フルオロキノリン−６−イル、または３−シアノキノリン−６−イルから選択される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  30. 環Ａは随意に置換されたキノリン−３−イルである、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. 随意に置換されたキノリン−３−イルは、少なくとも６−位置または７−位置で置換される、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  32. 随意に置換されたキノリン−３−イルは、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＯＭｅから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. 環Ｂは随意に置換された単環式のヘテロアリール環から選択される、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  34. 随意に置換された単環式のヘテロアリール環は、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたピリミジニル、または随意に置換されたピラジニルから選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. 随意に置換された単環式のヘテロアリール環は随意に置換されたピリジニルである、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  36. 随意に置換されたピリジニルは随意に置換されたアミノピリジニルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  37. 随意に置換されたアミノピリジニルは随意に置換された６−アミノピリジン−３−イルである、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  38. 環Ｂは随意に置換された二環式のヘテロアリール環から選択される、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  39. 随意に置換された二環式のヘテロアリール環は、随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたキナゾリニル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、随意に置換されたベンゾキサゾリル、随意に置換されたベンゾイソオキサゾリル、または随意に置換されたベンズイミダゾリルから選択される、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  40. 随意に置換された二環式のヘテロアリール環は随意に置換されたインドリルである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  41. 随意に置換された二環式のヘテロアリール環は随意に置換されたインダゾリルである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  42. 随意に置換されたインドリルは随意に置換されたインドール−５−イルである、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  43. 随意に置換されたインダゾリルは随意に置換されたインダゾール−５−イルである、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  44. 随意に置換された二環式のヘテロアリール環は随意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  45. 環Ａは随意に置換されたキノリルから選択され、および、環Ｂは随意に置換されたインドリル、随意に置換されたインダゾリル、および随意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択される、請求項１または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  46. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  47. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物にカリクレイン酵素を接触させる工程を含む、カリクレイン酵素を阻害する方法。
  48. 患者の血管浮腫を処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
  49. 請求項２３に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  50. 請求項２３に記載の式（Ｉａ）の化合物にカリクレイン酵素を接触させる工程を含む、カリクレイン酵素を阻害する、方法。
  51. 患者の血管浮腫を処置する方法であって、請求項２３に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
  52. ６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド，
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（２−（アセトアミドメチル）キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−アミノ−５−（（２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド）メチル）−６−メチルニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド；
    ３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド；
    ３−クロロ−６−（（４−（（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド；
    ３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボキサミド；
    ３−クロロ−６−（（４−（（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド；
    ３−クロロ−６−（（４−（（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（８−シアノ−３−メチルキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボキサミド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（（７−クロロ−３−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    メチル ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    メチル ６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸塩；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−アミノ−３−（（２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド）メチル）−２，４−ジメチルピリジン １−オキシド；
    ６−（（４−（（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−クロロキノリン １−オキシド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３，８−ジクロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−５−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）−６−メチルイソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−メチル−２−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−メチルキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（キノリン−３−イルメチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（６−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチルキノリン−７−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−イソシアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−イソシアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（４−シアノキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（７−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド； および、
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミドから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  53. Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−シアノキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ３−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−クロロキノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−（ヒドロキシメチル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（６−（アミノメチル）キノリン−３−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−（アミノメチル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−スルファモイルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−スルファモイルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−フルオロキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロ−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）イソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−スルファモイルイソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルイソキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）イソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）イソキノリン６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）イソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）イソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（３−メチル−８−（メチルスルホニル）イソキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−スルファモイルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ６−（（４−（（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルキノリン−８−カルボン酸；
    Ｎ−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−（（２−メチル−８−（メチルスルホニル）キノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−２−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−フルオロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（７−アミノイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（８−アミノ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノ−３−メチル−２Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−アミノ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（７−アミノ−５−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（２−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（２−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−クロロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド； および、
    Ｎ−（（３−クロロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（（３−クロロキノリン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド
    から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  54. 請求項５２または５３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  55. 請求項５２または５３に記載の化合物にカリクレイン酵素を接触させる工程を含む、カリクレイン酵素を阻害する方法。
  56. 患者の血管浮腫を処置する方法であって、請求項５２または５３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
JP2017501403A 2014-07-16 2015-07-15 治療用阻害化合物 Active JP6951970B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020085352A JP6982343B2 (ja) 2014-07-16 2020-05-14 治療用阻害化合物

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462025203P 2014-07-16 2014-07-16
US62/025,203 2014-07-16
PCT/US2014/072851 WO2015103317A1 (en) 2013-12-30 2014-12-30 Therapeutic inhibitory compounds
USPCT/US2014/072851 2014-12-30
US201562187786P 2015-07-01 2015-07-01
US62/187,786 2015-07-01
US201562190223P 2015-07-08 2015-07-08
US62/190,223 2015-07-08
PCT/US2015/040659 WO2016011209A1 (en) 2014-07-16 2015-07-15 Therapeutic inhibitory compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020085352A Division JP6982343B2 (ja) 2014-07-16 2020-05-14 治療用阻害化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2017520597A true JP2017520597A (ja) 2017-07-27
JP2017520597A5 JP2017520597A5 (ja) 2019-10-24
JP6951970B2 JP6951970B2 (ja) 2021-10-20

Family

ID=55079038

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017501403A Active JP6951970B2 (ja) 2014-07-16 2015-07-15 治療用阻害化合物
JP2020085352A Active JP6982343B2 (ja) 2014-07-16 2020-05-14 治療用阻害化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020085352A Active JP6982343B2 (ja) 2014-07-16 2020-05-14 治療用阻害化合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP3169325B1 (ja)
JP (2) JP6951970B2 (ja)
KR (1) KR102286305B1 (ja)
CN (1) CN107072985B (ja)
AU (1) AU2015289643B2 (ja)
BR (1) BR112017000816A2 (ja)
CA (1) CA2954814A1 (ja)
EA (1) EA035410B1 (ja)
MX (1) MX2017000450A (ja)
WO (1) WO2016011209A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017501205A (ja) * 2013-12-30 2017-01-12 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
JP2020147575A (ja) * 2014-07-16 2020-09-17 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
US11021463B2 (en) 2013-12-30 2021-06-01 Attune Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP2021517893A (ja) * 2018-03-13 2021-07-29 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
JP2022543515A (ja) * 2019-08-09 2022-10-13 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血漿カリクレイン阻害剤

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105683179B (zh) 2013-08-14 2018-10-26 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶的抑制剂
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US11180484B2 (en) 2016-05-31 2021-11-23 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
EP3481391A4 (en) 2016-07-11 2020-03-11 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
GB201703282D0 (en) * 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
RS63069B1 (sr) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dozni oblici koji sadrže inhibitor kalikreina plazme
CA3092538A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hereditary angioedema
CN110256342B (zh) * 2019-07-16 2022-06-07 河南省科学院化学研究所有限公司 一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法
EP4031547B1 (en) 2019-09-18 2024-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
AU2020397059A1 (en) 2019-12-06 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4306514A1 (en) * 2021-04-14 2024-01-17 Lg Chem, Ltd. Method for preparing intermediate for synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
KR102658761B1 (ko) * 2021-04-14 2024-04-19 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
IL308953A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Vertex Pharma N-Hydroalkyl(Hetero)Aryl)Tetrahydrofuran Carboxamides as Natrene Channel Modulators
WO2024059186A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-((isoquinolin-6-yl)methyl)-1h-pyrazole-4-carboxamid derivatives as plasma kallikrein inhibitors for the treatment of hereditary angioedema

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519735A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用であるｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
JP2009528992A (ja) * 2006-02-16 2009-08-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤として有益な置換ピリジンアミン化合物
WO2009119088A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2011528341A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 武田薬品工業株式会社 ベンズアゼピン誘導体及びそれらのヒスタミンｈ３拮抗薬としての使用
WO2014086805A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
WO2015022546A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
JP2017501205A (ja) * 2013-12-30 2017-01-12 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
JP2020147575A (ja) * 2014-07-16 2020-09-17 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226990B1 (en) * 1985-12-16 1990-03-14 EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) Envelopes constructed for ink jet printing
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
SG177200A1 (en) 2006-12-14 2012-01-30 Bayer Schering Pharma Ag Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
US20140378474A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CN105339767A (zh) * 2013-12-16 2016-02-17 贝科技术有限公司 用于采集空间中的填充液位监视的方法以及监视设备

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519735A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用であるｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
JP2009528992A (ja) * 2006-02-16 2009-08-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤として有益な置換ピリジンアミン化合物
WO2009119088A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2011528341A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 武田薬品工業株式会社 ベンズアゼピン誘導体及びそれらのヒスタミンｈ３拮抗薬としての使用
WO2014086805A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
WO2015022546A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
JP2017501205A (ja) * 2013-12-30 2017-01-12 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
JP2020147575A (ja) * 2014-07-16 2020-09-17 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017501205A (ja) * 2013-12-30 2017-01-12 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
US11021463B2 (en) 2013-12-30 2021-06-01 Attune Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP2020147575A (ja) * 2014-07-16 2020-09-17 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
JP2021517893A (ja) * 2018-03-13 2021-07-29 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
JP2022543515A (ja) * 2019-08-09 2022-10-13 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血漿カリクレイン阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170034902A (ko) 2017-03-29
JP6982343B2 (ja) 2021-12-17
EP3169325B1 (en) 2021-04-28
MX2017000450A (es) 2017-08-16
EA035410B1 (ru) 2020-06-09
KR102286305B1 (ko) 2021-08-09
AU2015289643A1 (en) 2017-03-02
JP2020147575A (ja) 2020-09-17
CN107072985B (zh) 2020-02-07
AU2015289643B2 (en) 2020-10-22
EA201790170A1 (ru) 2017-08-31
EP3169325A1 (en) 2017-05-24
WO2016011209A1 (en) 2016-01-21
CN107072985A (zh) 2017-08-18
JP6951970B2 (ja) 2021-10-20
EP3169325A4 (en) 2018-04-11
CA2954814A1 (en) 2016-01-21
BR112017000816A2 (pt) 2017-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6982343B2 (ja) 治療用阻害化合物
US11021463B2 (en) Therapeutic inhibitory compounds
US10266515B2 (en) Therapeutic inhibitory compounds
US10487075B2 (en) Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
JP5469666B2 (ja) ｃＭＥＴ阻害剤
CA3013819A1 (en) Indole and azaindole haloallylamine derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
CA2991174A1 (en) Therapeutic inhibitory compounds
CA2991171A1 (en) Therapeutic inhibitory compounds
KR20130139909A (ko) 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체
JP2011525535A (ja) ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤
WO2014023083A1 (zh) PI3Kδ抑制剂
SK286992B6 (sk) Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170321

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180713

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180713

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190314

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20190403

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190624

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20190830

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190624

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190624

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20200122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200520

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200520

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20200611

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20200713

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20200715

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20201002

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20201007

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20210208

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20210322

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20210412

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20210810

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20210913

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20210913

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210927

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6951970

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150