JP2014177499A

JP2014177499A - キナゾリン誘導体

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Publication number: JP2014177499A
Application number: JP2014138608A
Authority: JP
Inventors: Wei-Guo Su; スー、ウェイ−グォ; Weihan Zhang; チャン、ウェイハン; Xiaoqiang Yan; ヤン、シャオチャン; Yumin Cui; ツイ、ユミン; Yongxin Ren; レン、ヨンシン; Jifeng Duan; ドゥアン、ジフェン
Original assignee: Hutchison Medipharma Enterprises Ltd
Current assignee: Hutchmed Holdings Enterprises Ltd
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2014-09-25
Also published as: US8212033B2; TWI458724B; RU2506261C2; CY1117222T1; KR101686679B1; PT2297115E; BRPI0908675B1; JP5856842B2; US20120238572A1; KR20110013381A; MX2014001023A; RU2010150345A; US8497372B2; EP2297115A2; CA2723148C; WO2009137797A3; MX340021B; AU2009244130A1; JP2011519956A; ES2550245T3

Abstract

【課題】血管形成関連の障害を治療するためのキナゾリン化合物を提供すること。
【解決手段】キナゾリン化合物は、血管形成関連の障害を治療するためのものであり、下式で示される化合物である。

【選択図】なし

Description

本発明は、キナゾリン化合物に関する。

血管形成とは、先に存在する血管から新しい血管を成長させる生理的過程である。血管形成は、健常者においては創傷の治癒すなわち損傷または傷害の後の組織への血流回復のために生じる。

がん、加齢黄斑変性症および慢性炎症性疾患のようなある種の病理学的状態が引き金となって過度の血管形成が生じる場合がある。その結果、新しい血管は病変組織に栄養を与え、正常組織を破壊する。がんでは、新しい血管は腫瘍細胞が血液循環中へ流出して他の臓器内に入りこむことも可能にする。

ホモダイマーの糖タンパク質である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびそのレセプター、例えばキナーゼ挿入ドメイン含有レセプター（ＫＤＲ）は、重要な血管新生経路を構成する。研究により、ＫＤＲを阻害すると内皮細胞のアポトーシスがもたらされ、したがって血管形成が抑制されることが示されている。非特許文献１を参照のこと。したがって、ＫＤＲ阻害剤は、血管形成関連の障害を治療するための有力な候補物である。

ＲｕｂｉｎＭ．Ｔｕｄｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２０００；１１７：２８１

本発明の目的は、血管形成関連の障害を治療するためのキナゾリン化合物を提供することにある。

本発明は、いくつかのキナゾリン化合物がＫＤＲの活性を阻害するという発見に基づいている。
上記した課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、下式：

の化合物であって、上記式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、もしくはアミノスルホニルであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有している４〜７員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであって、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；かつ、
ＺはＮまたはＣ−ＣＮである、化合物、を提供する。

本発明の１つの態様は、下式（Ｉ）：

のキナゾリン化合物に関し、上記式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、もしくはアミノスルホニルであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有している４〜７員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し；ＸはＯ、ＳまたはＮＲであって、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；かつ、ＺはＮまたはＣ−ＣＮである。

上記化合物は、以下の特徴すなわち：ＸはＯ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ_３であること；Ｒ_７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ_ａおよびＲ_ｂが、窒素原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員環をなすこと；Ｒ_６はアルキル（例えばメチル）であること；あるいは、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれアルコキシ（例えばメトキシ）であること、のうち１つ以上を有することができる。上記化合物のうちのあるサブセットでは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル（例えばメチル）、またはシクロアルキル（例えばシクロプロピル）である。

本明細書中の用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを指す。

本明細書中の用語「アルケニル」は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでいるＣ_２〜１０の直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルケニル基の例としては、限定するものではないが、ビニル、２−プロペニル、および２−ブテニルが挙げられる。

本明細書中の用語「アルキニル」は、１つ以上のＣ≡Ｃ三重結合を含んでいるＣ_２〜１０の直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル、２−プロピニル、および２−ブチニルが挙げられる。

用語「アリール」は、炭素数６の単環式、炭素数１０の二環式、炭素数１４の三環式芳香族環系であって、環がそれぞれ１〜４個の置換基を有し得るものを指す。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳなど）を有する、５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルが挙げられる。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳなど）を有する、３〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルはサッカライド環（例えばグルコシル）であってもよい。

本明細書中で言及されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシには、置換型および非置換型のいずれも含まれる。置換基の例としては、限定するものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが挙げられるが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリールシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはさらに置換されてもよい。

上述のキナゾリン化合物には、該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および適用可能な場合にはプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物の例を以下に示す。

本発明の別の態様は、投与を必要とする対象者に有効な量の上記の式（Ｉ）のキナゾリン化合物を投与することにより血管形成を阻害する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、血管形成関連の障害（例えば、がん、加齢黄斑変性症、または慢性炎症性疾患）を治療する方法に関する。該方法は、血管形成関連の障害を有する対象者に有効な量の１つ以上の本発明のキナゾリン化合物を投与することを含む。がんの例には、限定するものではないが、肺がん、結腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、骨肉腫、および白血病が挙げられる。慢性炎症性障害の例には、限定するものではないが、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、および糖尿病が挙げられる。

さらに（１）上述のキナゾリン化合物のうち１つ以上と薬学的に許容可能な担体とを含有する、血管形成関連の障害（例えばそのようながんもしくは加齢黄斑変性症、または慢性炎症性疾患）の治療に使用するための組成物、および（２）該障害の治療用医薬品の製造のための、該キナゾリン化合物のうちの１つ以上の使用も、本発明の範囲内にある。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細について、以下の説明において述べる。本発明の他の特徴、目的および利点は、該説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。

本発明によれば、血管形成関連の障害を治療するためのキナゾリン化合物が提供できた。

本発明のキナゾリン化合物は、当分野において良く知られた方法によって市販の出発物質から合成することができる。例えば、以下のスキーム１で示されるように、適切な４−クロロ−キナゾリン誘導体をベンゾフラン化合物とカップリングして本発明の化合物を得ることができる。

こうして得られた化合物について、該化合物の周辺部位をさらに修飾して本発明の他の化合物を提供することができる。
望ましいキナゾリン化合物の合成に有用な合成化学変換は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）ならびに該出版物の後続版に記載されている。

使用前に、化合物はカラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、結晶化またはその他の適切な方法によって精製されてもよい。
本発明のキナゾリン化合物は、ＫＤＲと接触するとこのレセプターの活性を阻害する。したがって、有効な量の１つ以上のこれらの化合物は、血管形成を阻害し、かつ血管形成関連の障害を有する対象者を治療するために、使用することができる。

用語「有効な量」とは、対象者において意図された作用を与えるのに必要なキナゾリン化合物の量を指す。当業者には認識されているように、有効な量は、投与経路、添加剤の使用、および他の作用薬との併用の可能性に応じて変化しうる。用語「治療（すること）」とは、血管形成関連の障害を有するか、または該障害の症状を有するか、または該障害を生じやすい傾向を有する対象者に、該障害、該障害の症状、または該障害を生じやすい傾向を是正し、修復し、緩和し、軽減し、改変し、矯正し、改善し、改良し、または影響を与える目的で、１つ以上の上記キナゾリン化合物を投与することを指す。

本方法を実行するために、１つ以上の本発明のキナゾリン化合物を有する組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧による投与、または埋め込み型リザーバを介した投与がなされうる。本明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法が挙げられる。

経口組成物は、任意の経口的に許容可能な剤型、例えば、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、乳剤、ならびに水性の懸濁液、分散液および溶液であってよい。一般に用いられている錠剤用の担体にはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常は錠剤に添加される。カプセルの形態における経口投与については、有用な賦形剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液または乳剤が経口投与される場合、活性成分は乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油相の中に懸濁または溶解させることができる。望ましい場合には、ある種の甘味料、香味料または着色剤が添加されてもよい。

無菌の注射剤組成物（例えば水性または油性の懸濁液）は、適切な分散助剤または湿潤剤（例えばトウィーン８０など）および懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技術に従って製剤化可能である。無菌の注射剤調製物は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中に含めた無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来通りに使用される（例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容可能な油が特にそのポリオキシエチル化物の場合にそうであるように、注射剤の調製に有用である。これらの油性の溶液または懸濁液はさらに、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散媒を含むことも、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散助剤を含むこともできる。

吸入組成物は医薬製剤の分野において良く知られた技術に従って調製可能であり、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、または当分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散助剤のうち少なくともいずれか１つを使用して、生理食塩水中の溶液として調製可能である。

局所組成物は、油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの形態に製剤化可能である。該組成物に適した担体には、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖油脂、動物脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましい担体は該担体中に活性成分を溶解可能なものである。望ましい場合には、乳化剤、安定化剤、保湿剤および酸化防止剤ならびに着色剤または着香剤も含められてよい。さらに、経皮透過促進剤がこれらの局所製剤に使用されてもよい。そのような促進剤の例は米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号明細書に見出すことができる。クリーム剤は、鉱油、自己乳化性の蜜蝋および水の混合物であって該混合物中に扁桃油などの少量の油に溶解された活性成分が混合されているものから製剤化されることが好ましい。そのようなクリーム剤の一例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油および約１部の扁桃油を含んでいるものである。軟膏剤は、扁桃油のような植物油中の活性成分の溶液を暖かい軟パラフィンと混合し、該混合物を冷ますことにより製剤化可能である。そのような軟膏剤の一例は、約３０重量％の扁桃油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含んでいるものである。

医薬組成物中の担体は、該担体が調合物の活性成分との適合性を有し（かつ好ましくは調合物を安定化する能力を有し）、かつ治療を受ける対象者に対して有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。例えば、シクロデキストリンのような可溶化剤（抽出物の１または複数の活性なキナゾリン化合物とともに特殊な可溶性の高い錯体を形成する）は、活性成分の送達用の医薬品添加剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃイエロー１０が挙げられる。

適切なｉｎｖｉｔｒｏアッセイを使用して、ＫＤＲ活性の阻害またはＶＥＧＦ活性の阻害における上記キナゾリン化合物の有効性を予備的に評価することができる。該化合物はさらに、ｉｎｖｉｖｏアッセイによって血管形成関連の障害の治療における該化合物の有効性について試験することができる。例えば、化合物はがんを有する動物（例えばマウスのモデル）に投与可能であり、次いで該化合物の治療効果が得られる。この結果に基づいて、適切な用量域および投与経路を決定することもできる。

さらに詳述せずとも、上記の説明は十分に本発明を可能にしたと考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は、単なる実例であって本開示の残りの部分をどのようにも限定するものではないとして解釈されるべきである。

６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成

２ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１等量）の溶液に、６−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１等量）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５等量）を加えた。該混合物を撹拌しながら１０時間還流した。溶媒が蒸発した後、残留物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を収率８５％で得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ，１０），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．１（Ｍ＋１）。

６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
この化合物は実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ＨＺ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＺ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．１５（Ｍ＋１）。

Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−２−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成

この化合物は実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．８４−７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｂｓ，６Ｈ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．５（Ｍ＋１）。

Ｎ−シクロプロピル−６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−２−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成

この化合物は実施例１に記載された方法と類似の方法で調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），０．７４−０．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｂｓ，２Ｈ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．４（Ｍ＋１）。

６−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ）−Ｎ，２−ジメチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成

この化合物は実施例１に記載された手順に従って調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．２（Ｍ＋１）。

ＫＤＲキナーゼ活性の阻害
試験化合物によるＫＤＲキナーゼ活性の阻害について、Ｚ’−ＬＹＴＥ^ＴＭＴｙｒ１ペプチドアッセイキット（米国カリフォルニア州カールスバード所在のインビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カタログ番号ＰＶ３１９０）を使用して評価した。該アッセイを製造業者が推奨する手順に従って実施した。

簡潔に述べると、各々のＤＭＳＯ中の試験化合物（１０ｍＭ）を、８％ＤＭＳＯを含有する蒸留水で１：４に希釈した。該溶液を、黒色３８４ウェルプレート（英国ケンブリッジ所在のサーモラボシステムズ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、カタログ番号７８０５）に２．５μｌ／ウェルとして試験ウェルおよび３つの対照ウェル（Ｃ１、Ｃ２およびＣ３）の中に入れた。クマリン−フルオレセイン二重標識ペプチド基質であるＺ’−ＬＹＴＥ^ＴＭＴｙｒ１ペプチドを、ＫＤＲ触媒ドメイン（インビトロジェン、カタログ番号ＰＶ３６６０）と混合した。該キナーゼ／ペプチド混合物５μｌを、試験ウェル、Ｃ１ウェルおよびＣ２ウェルそれぞれに加え、Ｃ３には加えなかった（終濃度：キナーゼ０．３μｇ／ｍｌ、２μＭペプチド）。５μｌのリン光体−Ｔｙｒ１ペプチドをＣ３ウェルに加えた。２．５μｌの４０μＭＡＴＰを試験ウェルおよびＣ２ウェルに加え、２．５μｌの１．３３×キナーゼバッファー（１×バッファー：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ブリッジ３５（Ｂｒｉｊ−３５）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＭｎＣｌ_２および１ｍＭＥＧＴＡ）をＣ１ウェルおよびＣ３ウェルに加えた。プレートを１０００ｒｐｍで短時間回転させて溶液をウェルの底部でよく混合し、次に密閉して２５０ｒｐｍおよび２５℃で１時間振とうさせた。

顕色試薬を製造業者提供の指示書に従って１：１２８に希釈した。希釈した顕色試薬５μｌを各ウェルに加えた。プレートを１０００ｒｐｍで回転させて溶液をウェルの底部でよく混合し、次に密閉して２５０ｒｐｍおよび２５℃で１時間振とうさせた。

停止試薬５μｌを各ウェルに加えた。プレートを１０００ｒｐｍで回転させ、次に２５０ｒｐｍおよび２５℃で２分間密閉した。各ウェルの溶液のフルオレセインの発光を、ＶｉｃｔｏｒＴＭ３マイクロプレートリーダによって、励起４００ｎｍ／発光４４５ｎｍおよび５２０ｎｍで計測した。発光量比およびリン酸化（「Ｐｈｏｓ．」）の割合（％）を次式：
発光量比＝クマリン発光（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ）
％リン酸化＝１−｛（発光量比×Ｆ_１００％）−Ｃ_１００％｝／｛（Ｃ_０％−Ｃ_１００％）＋［発光量比×（Ｆ_１００％−Ｆ_０％）］｝
によって計算したが、上記式中：
Ｃ_１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｃ_０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｆ_１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
Ｆ_０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
である。阻害率は以下：
阻害％＝（Ｃ２ウェルのＰｈｏｓ．−試験ウェルのＰｈｏｓ．）／（Ｃ２ウェルのＰｈｏｓ．）×１００％
のように計算した。ＩＣ_５０（ＫＤＲキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度）の値は、このように得られた阻害率に基づいて計算した。

結果から、化合物１〜５がＫＤＲの活性を阻害することが示された。試験した化合物は、０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ_５０値を有していた。
その他の実施形態
本明細書に開示された特徴はすべて任意の組み合わせに組み合わせることが可能である。本明細書に開示された特徴はそれぞれ、同一、等価であるかまたは類似の目的を提供する代替の特徴に置き換えることができる。したがって、別途明白な記載のないかぎり、開示された各特徴は、総括的な一連の等価または類似の特徴のうちの一例にすぎない。

上記の説明から、当業者は本発明の本質的特質を容易に確認することが可能であり、かつ本発明の思想および範囲から逸脱することなく様々な使用法および条件に本発明を適応させるために本発明の様々な変更形態および改変形態をなすことができる。例えば、本発明の化合物と構造上類似した化合物を作製して本発明を実行するために使用することができる。したがって、他の実施形態もまた特許請求の範囲内にある。

以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
下式：

の化合物であって、上記式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、もしくはアミノスルホニルであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有している４〜７員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであって、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；かつ、
ＺはＮまたはＣ−ＣＮである、化合物。
［付記２］
ＺはＮである、付記１に記載の化合物。
［付記３］
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ_３である、付記１に記載の化合物。
［付記４］
Ｒ_７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ_ａおよびＲ_ｂが、結合している窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員環をなす、付記２に記載の化合物。
［付記５］
Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである、付記４に記載の化合物。
［付記６］
Ｒ_６はアルキルである、付記５に記載の化合物。
［付記７］
Ｒ_６はメチルである、付記６に記載の化合物。
［付記８］
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ_３である、付記６に記載の化合物。
［付記９］
Ｒ_６はアルキルである、付記２に記載の化合物。
［付記１０］
Ｒ_６はメチルである、付記９に記載の化合物。
［付記１１］
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれアルコキシである、付記２に記載の化合物。
［付記１２］
Ｒ_７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ_ａおよびＲ_ｂが、結合している窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員環をなす、付記１１に記載の化合物。
［付記１３］
Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである、付記１２に記載の化合物。
［付記１４］
Ｒ_ａはＨでありＲ_ｂはメチルである、付記１３に記載の化合物。
［付記１５］
Ｒ_６はアルキルである、付記１４に記載の化合物。
［付記１６］
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ_３である、付記１３に記載の化合物。
［付記１７］
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれメトキシである、付記１３に記載の化合物。
［付記１８］
ＺはＣ−ＣＮである、付記１に記載の化合物。
［付記１９］
Ｒ_７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ_ａおよびＲ_ｂが、結合している窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員環をなす、付記１８に記載の化合物。
［付記２０］
Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである、付記１９に記載の化合物。
［付記２１］
Ｒ_６はアルキルである、付記２０に記載の化合物。
［付記２２］
化合物は

である、付記１に記載の化合物。
［付記２３］
付記１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
［付記２４］
血管形成関連の障害を治療する方法であって、有効な量の付記１に記載の化合物を、投与を必要とする対象者に投与することを含んでなる方法。
［付記２５］
血管形成関連の障害は、がん、加齢黄斑変性症、または慢性炎症性疾患である、付記２２に記載の方法。
［付記２６］
血管内皮細胞増殖因子レセプターの活性を阻害する方法であって、該レセプターを有効な量の付記１に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。

Claims

下式：
の化合物であって、上記式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、もしくはアミノスルホニルであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有している４〜７員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであって、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；かつ、
ＺはＮまたはＣ−ＣＮである、化合物。