MX2010012168A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Abstract

Derivados de quinazolina que tienen un sustituyente de benzofurano. También se divulga un método para tratar un desorden relacionado a la angiogénesis con uno de esos compuestos.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA ANTECEDENTES La angiogénesis es un proceso fisi ecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir d e-existentes. Esta se lleva a cabo en un sujet ra sanar heridas, es decir, restaurar el flujo S tejidos después de la lesión o traumatismo.

La angiogénesis excesiva se puede a ertas condiciones patológicas tales como e generación macular relacionada con la edad y flamatoria crónica. Como resultado, los nu nguíneos alimentan a los tejidos enfermos y de jidos normales. En el cáncer, los nuevos vasos mbién permiten que las células tumorales esc rculación y se alojen en otros órganos.

El factor de crecimiento endotelial Esta invención se basa en el descubrimie número de compuestos de quinazolina inhiben la KDR.

Un aspecto de esta invención se r mpuestos de quinazolina de la siguiente fórmula ( la cual cada uno de Ri, R2, R3, R< Rs Re/ dependientemente , es H, halo, nitro, amino, cian quilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquil cloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, nilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, no, aminocarbonilo o aminosulfonilo, o y R4, junto con los átomos de carbono a los c N-CH3; R7 es -C(0)NRaRb, cada uno de dependientemente, que es H, alquilo, alquenilo, ilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroar , junto con el átomo de nitrógeno, representa u 8 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos ; R6 or ejemplo, metilo) ; o cada uno de R3 y R4 es emplo, metoxi) . En un subconjunto de los teriores cada uno de Ra y t>/ independienteme quilo (por ejemplo, metilo), o cicloalquilo (p clopropilo) .

El término "alquilo" en la presente se r drocarburo de cadena recta o ramificada, que con átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo ro no están limitados a, metilo, etilo, n-p pilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El térmi refiere a un -O-alquilo. " opinilo y 2-butinilo.

El término arilo" se refiere a un illo aromático monociclico de 6 carbonos, bicic rbonos, triciclico de 14 carbonos en donde c ede tener de 1 a 4 sustituyentes . Ejemplos de g cluyen, pero no están limitados a, fenilo, tracenilo .

El término cicloalquiio" se refiere drocarburo cíclico saturado y parcialmente no s ene de 3 a 12 carbonos. Ejemplos de grupos c cluyen, pero no están limitados a, ci clobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, c clohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un illo aromático monociclico' de 5-8 miembros, bicí miembros o triciclico de 11-14 miembros que t upos heterocicloalquilo incluyen, pero no está piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, mor trahidrofuranilo . Heterocicloalquilo puede ser cárido, por ejemplo, glucosilo.

Alquilo, alquenilo, alquinilo, ci iterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi la presente incluyen porciones tanto sustitui istituidas. Ejemplos de sustituyentes incluyen tán limitados a, halo, hidroxilo, amino, cia rcapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcan quilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, ocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, quiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, h quilo, en los cuales alquilo, alquenilo., quiloxi, arilo, heteroarilo cicloalquilo y h quilo pueden ser además sustituidos.

? Otro aspecto de esta invención se rela todo para inhibir la angiogénesis al adminis jeto en -necesidad del mismo una cantidad efec mpuesto de quinazolina de la fórmula (I) como lo anterior.

Todavía otro aspecto de esta invención s un método para tratar un desorden relaciona giogénesis {por ejemplo, cáncer, degeneraci lacionada con la edad o enfermedad inflamatori método incluye administrar a un sujeto que sorden relacionado con la angiogénesis un ectiva de uno o más de los compuestos de qui ta invención. Ejemplos de cáncer incluyen, per mitados a, cáncer de pulmón, cáncer de colon, no, cáncer de ovario, cáncer de próstata, tómago, cáncer de riñon, cáncer de hígado, d lacionado con la angiogénesis (por ejemplo, tal degeneración macular relacionada con la edad o flamatoria crónica) y (2) uso de uno o m mpuestos de quinazolina para la manufactu dicamento para tratar el desorden.

Los detalles de una o más modalida ención se exponen en la descripción que si racteristicas , objetivos y ventajas de la inve identes de la descripción y de las reivindicació DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de quinazolina de esta i eden sintetizar de materiales de partida com sponibles por métodos bien conocidos en la té emplo, como se muestra en el esquema 1 ense rsona experta puede acoplar un derivado d inazolina adecuado con un compuesto de benzof Las transformaciones químicas sintéticas ntetizar los compuestos de quinazolina dés scritos, por ejemplo, en R. Larock, Comprehens ansformations, VCH Publishers (1989); T.W. Gree ts, Protective Groups in Organic Synthesis, hn Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser eser's Reagents for Organic Synthesis, John Wi 994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of R ganic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) y bsecuentes de las mismas.

Antes del uso, los compuestos se puede diante la cromatografía en columna, cromatogra alto desempeño,, cristalización u otros métodos Los compuestos de quinazolina de esta ando entran en contacto con el KDR, inhiben est l receptor. Por lo tanto se puede utilizar u n otros agentes. El término "tratar" se ministrar uno o más de los compuestos de scritos anteriormente a un sujeto que tiene lacionado con la angiogénesis , o tiene un S sorden, o tiene una predisposición hacia el de propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, jorar, componerse, o afectar el desorden, los s sorden, o la predisposición hacia el desorden.

Para practicar este método, una compo ene uno o más de los compuestos de quinazoli vención se pueden administrar oralmente, paren diante inhalación por roclo, o por la via de plantado. El término "parenteral" como se úti esente incluyen inyección subcutánea, in travenosa, intramuscular, intraarticular , int trasinovial , intrasternal, intratecal, intra luyentes útiles incluyen lactosa y almidón de ando las suspensiones o emulsiones acuosas se aímente, el ingrediente activo se puede s solver en una fase aceitosa combinada con los ulsionamiento o suspensión. Si se desea, icionar ciertos agentes edulcorantes, sabo lorantes .

Se puede formular una composición téril (por ejemplo, suspensión acuosa u olea uerdo con técnicas conocidas en el campo utiliza dispersión o humectación adecuados (tal como, p een 80) y agentes de suspensión. La preparación téril también puede ser una solución o yectable en un diluyente o solvente pare eptable no tóxico, por ejemplo, como una soluc tanodiol. Entre los vehículos y solventes acepta luciones o suspensiones de aceite también pued diluyente o dispersante de alcohol de caden rboximetil celulosa o agentes de dispersión sími Se puede preparar una composición de in uerdo con técnicas bien conocidas en el ca rmulación farmacéutica y se pueden preparar como solución salina, empleando alcohol bencílic nservadores adecuados, promotores de abso mentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos entes de solubilización o dispersión conoci cnica .

Se puede formular una composición tó rma de aceite, crema, loción, ungüento y los sim rtadores adecuados para la composición incluy getales o minerales, petrolato blanco (para anca) , grasas o aceites de cadena ramificada, rmulan cremas de una mezcla de aceite minera ejas de auto-emulsionamiento y agua en la cual i ingrediente activo, se disuelve en una canti un aceite, tal como aceite de almendra, se emplo de tal crema es uno que incluye aproxim rtes de agua, aproximadamente 20 partes de cera roximadamente 40 partes de aceite mineral y apro parte de aceite de almendra. Se pueden formula mezclar una solución del ingrediente activo e getal, tal como aceite de almendra, con para liente y permitir que la mezcla se enfrie. Un l ungüento es uno que incluye aproximadamente almendra y aproximadamente 70% en peso de par anca .

Un portador en una composición farmacé r "aceptable" en el sentido que ésta es compati dio, y D&C Amarillo # 10.

Se pueden utilizar ensayos in vitro ade aluar preliminarmente la eficacia de los cov inazolina descritos anteriormente en inhibir l l KDR o inhibir la actividad del VEGF. Los co eden examinar adicionalmente para su eficacia e sorden relacionado con la angiogénesis mediante vo. Por ejemplo, los compuestos se pueden admin imal (por ejemplo, un modelo de ratón) que tie s efectos terapéuticos luego se acceden. Bas sultados, también se puede determinar un in sificación apropiado y ruta de administración.

Sin elaboración adicional, se cre scripción anterior tiene adecuadamente hab esente invención. Los siguientes ejemplos espec tanto, se van a considerar como meramente ilus equivalente) en 2 mi de CH3CN se adicionaron 2-dimetilbenzof ran-3-carboxamida (1 equivalent ,5 equivalentes). La mezcla se calentó a re itación durante 10 hrs. Después de que el s aporó, el residuo se lavó con agua, se secó sobr itro, se concentró y se purificó mediante la er columna para dar el compuesto del titulo en un i 85%.

:H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d: 2.49 (s, 3H) 8.4 Hz, 3H, 10), 3.97 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) 2.0 Hz, IH), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.96 (m, 1H ) · MS (m/e) : 39 .1 (M+l) . emplo 2: Síntesis de 6- { 6, 7-dimetoxiquinazolin-2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida metoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilbenzofuran-3-ca Este compuesto se preparó de una manera uel descrito en el Ejemplo 1.

XH NMR (D SO-d6, 400 MHz) : 8.54 (s, 1H) , ), 7.84-7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) ), 7.41 (s, 1H) , 7.29-7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8 Hz, 6H), 2.67 (s, 3H) , 2.64-2.51 (m, 8H) , 1.02 MS (m/e) : 479.5. (M+l) . emplo 4 : Síntesis de N-ciclopropil-6- ( 6, inazolin-4-ilo i) -2-metilbenzofuran-3-carboxamid O. 8 Hz, 6H), 2.88 (bs,. 1H) , 2.61 (s, 3H) , 0.74-6 Hz, 2H) , 0.63 (bs, 2H) . (m/e) : 420.4 (M+l) Síntesis de 6- ( , 7-bis ( 2-metoxietoxi ) qu -dimetilbenzofuran-3-carboxamida Este compuesto se preparó después del pr scrito en él Ejemplo 1.

MS (m/e) : 482.2 (M+l) . emplo 6: Inhibición de la actividad de quinasa d La inhibición de la actividad de quinasa s compuestos de prueba se estimó utilizando u sayo de Péptido Tyrl Z'-LYTEMR {Invitrogen, Ca n un dominio catalítico del KDR (Invitrogen, Ca adicionó 5 µ? de la mezcla de quinasa/péptido las cavidades de prueba, Cl y C2, pe oncentración final: 0.3 µ?/?a? de Quinasa, 2 µ? d adicionó 5 µ? de péptido fosfor-Tyrl a la cav icionó 2.5 µ? de 40 µ? de ATP a la prueba y la y se adicionó 2.5 µ? de solución reguladora 33x (solución reguladora lx: HEPES 50 mM, pH7.5, 01%, MgCl2 5 mM, MnCl2 5 mM y EGTA .1 mM) a las c C3. La placa se giró brevemente a 1000 rpm pa e las soluciones sean bien mezcladas en el fo vidades y luego se selló y se agitó a 250 rante 1 hora .

Un reactivo de desarrollo se diluy guiendo las instrucciones proporcionadas por el adicionó 5 µ? del reactivo de desarrollo dilu sforilación { Fos.") se calcularon por las uaciones : Emisión de Coumarina (445 lación de Emisión = Emisión de Fluoresceina (5 (Relación .de Emisión x Fi0o de Fosforilación = 1 - (C0% - Cioo%) + [Relación d ( ioo% ~ Fo% ) ] >nde Cioo% = Señal de emisión de Coumarina pr Control de 100% de Fos .

Co% = Señal de emisión de Coumarina pr Control de 100% de Fos.

Fioo% = Señal de emisión de fluoresceina p Control de 100% de Fos.

Fo% = Señal de emisión de fluoresceina p vieron valores IC50 que varían de 0.001 a 10 µ?.

OTRAS MODALIDADES Todas las características divulgadas pecificación se pueden combinar en cualquier c da característica divulgada en esta especificaci emplazar por una característica alternativa que mismo, equivalente o similar propósito. De est nos de que sea establecido expresamente de o da característica divulgada es solamente un eje rie genérica de características equivalentes o s A partir de la descripción anterior, un técnica puede fácilmente determinar las cara enciales de la presente invención, y sin apa píritu y alcance de la misma, puede hacer vario dificaciones de la invención para adaptarla a va ndiciones. Por ejemplo, se pueden hacer

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la siguiente fórmula: R5 racterizado porque cada uno de Ri, E½, R3, R4, R5/ F / R dependientemente, es H, halo, nitro, amino, cian quilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo oalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alqui rboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sul inocarbonilo o aminosulfonilo, o R3 y R4, jun omos de carbono a los cuales están unidos, forma turado, no saturado, o aromático de 4 a 7 cionalmente que contiene 1-3 heteroátomos selec 3. El compuesto de conform reivindicación 1, caracterizado porque X e CH3. 4. El compuesto de conformidad ivindicación 2 , caracterizado porque R7 es -C(0) O de Ra y Rb independientemente, que es H quenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroc heteroarilo, o Ra y b/ junto con el átomo de n al están unidos, representan un anillo de 3-8 m ntiene de 1-3 heteroátomos . 5. El compuesto de conformidad ivindicación 4, caracterizado porque cada uno dependientemente, es H, alquilo o cicloalquilo . 6. El compuesto de conformidad ivindicación 5, caracterizado porque R6 es alquil 7. El compuesto de conformidad ivindicación 6, caracterizado porque R6 es metilo coxi . 12. El compuesto de conformidad ivindicación 11, caracterizado porque R7 es -C(0) 0 de Ra y Rb, independientemente, que es H quenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroc heteroarilo, o Ra y Rb, junto con el átomo de n al están unidos, representan un anillo de 3-8 ' m tiene de 1-3 heteroátomos . 13. El compuesto de conformidad ivindicación 12, caracterizado porque cada uno dependientemente, es H, alquilo o cicloalquilo. 14. El compuesto de conformidad ivindicación 13, caracterizado porque Ra es tilo . 15. El compuesto de conformidad ivindicación 14, caracterizado porque Rg es alqui 16. El compuesto de conformidad o de Ra y ¾, independientemente, que es H quenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroc heteroarilo, o Ra y ¾/ junto con el átomo de n al están unidos, representan un anillo de 3-8 m ntrene de 1-3 heteroátomos . 20. El compuesto de conformidad ivindicación 19, caracterizado porque cada uno dependientemente, es H, alquilo o cicloalquilo. 21. El compuesto de conformidad ivindicación 20, caracterizado porque R6 es alqui 22. El compuesto de conformidad ivindicación 1, caracterizado porque el compuest 23. Una composición farmacéutica, ca rque comprende un compuesto de la reivindicac ad o enfermedad inflamatoria crónica. 26. Un método para inhibir la act ceptor de factor de crecimiento epidérmico, ca >rque comprende poner en contacto el recepto tidad efectiva de un compuesto de la reivindica