KR101738191B1 - 6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노 퀴놀린 유도체, 그 제조 방법 및 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노 퀴놀린 유도체, 그 제조 방법 및 약학적 용도가 기재된다. 구체적으로, 본 발명은 일반식 (I)로 나타낸 신규 6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노 퀴놀린 유도체 또는 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 특히 단백질 키나아제 억제제로서의 치료제로서 이들의 용도에 관한 것이고, 여기서 일반식 (I)의 각각의 치환기들은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노 퀴놀린 유도체, 그 제조 방법 및 약학적 용도{6-AMINO QUINAZOLINE OR 3-CYANO QUINOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHODS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
본 발명은 신규의 6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노 퀴놀린 유도체, 그 제조 방법, 그러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물 및 치료제로서 그러한 유도체의 용도, 특히 단백질 키나아제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
신호 전달은 세포외 자극이 세포의 내부로 전달되는 근본적인 메커니즘이다. 이들 신호는 세포에서 증식, 분화 및 아포토시스를 포함하는 다양한 물리적 반응을 조절한다. 많은 이들 신호 전달 프로세스는 특이적 단백질 키나아제 및 포스파타아제와 관련된 단백질의 가역적 인산화 프로세스를 활용한다.
2가지 클래스의 단백질 키나아제(PK): 단백질 티로신 키나아제(PTK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)가 존재한다. PTK는 단백질에서 티로신 잔기를 인산화할 수 있다. STK는 세린 또는/및 트레오닌 잔기를 인산화할 수 있다. 티로신 키나아제는 수용체-타입(수용체 티로신 키나아제, RTK) 또는 비-수용체 타입(비-수용체 티로신 키나아제)으로 나눠질 수 있다. 현재 인간 게놈에서 약 90개의 티로신 키나아제가 확인되었고, 그 중 약 60개는 수용체 타입에 속하고, 약 30개는 비-수용체 타입에 속한다.
수용체 티로신 키나아제(RTK) 패밀리는 : (1) EGFR, HER-2, HER-3 및 HER-4와 같은 수용체 티로신 키나아제의 EGF 패밀리; (2) 인슐린 수용체(IR) 및 인슐린-유사 성장 인자-I 수용체(IGF-IR) 및 인슐린-관련 수용체(IRR)와 같은 수용체 티로신 키나아제의 인슐린 패밀리; (3) 혈소판-유도 성장 인자(PDGF) 수용체 티로신 키나아제, 줄기 세포 인자 수용체 티로신 키나아제 SCF RTK(통상적으로 c-Kit로 알려짐), fms-관련 티로신 키나아제 3(Flt3) 수용체 티로신 키나아제 및 콜로니-자극 인자 1 수용체(CSF-1R) 티로신 키나아제 등과 같은 수용체 티로신 키나아제의 클래스 III 패밀리를 포함한다. 한편, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR)c-Met 및 혈관 내피 성장 인자(VEGFR)는 RTK 패밀리에 속한다. 이들은 세포 성장 및 분화의 조절에 핵심적인 역할을 하고, 성장 인자와 같은 사이토카인의 생성을 가져오는 세포 신호의 핵심 매개체이다(Schlessinger 및 Ullrich, Neuron 1992, 9, 383).
EGFR(ErbB, HER)은 세포 증식 및 성장의 조절에 핵심적인 역할을 한다. 이들 RTK는 세포외 글리코실화된 리간드 바인딩 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 세포질 촉매 도메인으로 구성된다. 수용체 티로신 키나아제의 효소 활성은 리간드-매개된 호모다이머화 또는 헤테로다이머화에 의해 자극될 수 있다. 다이머화는 촉매 도메인에 있는 수용체에서 티로신 잔기의 인산화를 초래하고, 장래의 바인딩 부위를 생성한다. 이어서 미세소관 관련 단백질 키나아제 (MAP 키나아제) 및 포스파티딜이노시톨3-키나아제 (PI3 키나아제)와 관련이 있는 것들과 같은 세포내 신호 경로의 활성화가 뒤따른다. 이들 경로의 활성화는 세포 증식 및 아포토시스의 억제를 가져오는 것으로 나타났다. EGFR, HER-2와 같은, 그러한 돌연변이 및 과발현된 형태의 티로신 키나아제는 통상적인 인간의 암, 예컨대 유방암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 식도암, 난소암 및 췌장암 등에 많은 비율로 존재하는 것으로 확인되었다. 티로신 키나아제의 만연 및 연관은 발암 및 암 성장으로 확인된다.
수용체 티로신 키나아제의 클래스 III 패밀리로서, c-Kit 및 Fms-유사 티로신 키나아제 3 (FLT-3)을 포함하는 혈소판 유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR) 그룹은, EGFR 패밀리와 동일한 구조 및 활성화 프로세스를 갖는다. 이들은 다이머화를 통해 신호를 전달하고, 후속하여 세포 증식, 분화, 운동성 및 혈관 생성에서 물리적 반응을 조절한다. 그러므로 이러한 패밀리의 멤버들은 암의 개시 및 진행과 밀접한 관련이 있다. c-Kit의 발현 패턴은 예를 들어 상이한 주요 고형암의 패널에서 연구되어 오고 있다. c-Kit의 고 발현은 그 중에서도 소세포 기관지 상피암, 고환 상피내종양, 흑색종, 유선 상피암, 신경아세포종에서, 특히 위장관 기질 종양(GIST)에서 찾을 수 있다[Weber 등, J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004) 참조]. 대부분(50 내지 80%)의 GISTS는 c-Kit 유전자 돌연변이를 통해 발생한다. 돌연변이는 수용체 티로신 키나아제의 지속적인 활성화를 갖는 c-Kit를 생성할 수 있고, 높은 세포 분화율 및 가능하게는 게놈 불안정성을 가져온다. 그에 따라 암이 유발된다.
수용체 티로신 키나아제의 다른 중요한 멤버는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)이다. VEGFR는 혈관생성과 밀접한 관련이 있다. VEGF는 관련된 신호 경로를 활성화하여 VEGFR와의 바인딩에 의해 혈관생성을 촉진할 수 있다. 최근의 증거는, VEGF가 내피 세포 증식 및 이동을 유발하고 이는 이어서 암 성장에 영양분을 공급하는 고투과성의, 미성숙 혈관 네트워크의 형성을 촉진하는 모세관의 형성을 가져오는 것을 나타낸다. 그 혈관생성 활성에 더하여, VEGFR 및 VEGF는 종양 세포에서 프로-서바이벌(pro-survival) 효과에 의해 직접 종양 성장을 촉진할 수 있다. 다양한 고형 악성 종양, 예컨대 폐 상피암, 유방 상피암, 난소 상피암, 췌장암 및 흑색종에서 VEGFR가 높게 발현되는 것이 관찰되었다. 그러므로, 종양의 진행은 VEGFR 활성을 억제하는 것에 의해 억제될 수 있다. 이는 암의 치료에 유익하다.
RTK의 한 멤버로서, 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 (c-Met 또는 HGFR)는 향상된 세포 운동성 뿐 아니라, 발암, 종양 침습 및 전이와 관련되어 많은 인간의 암에서 나타나고 있다(Ma, P.C. 등. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G. 등. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59 참조).
PTK의 다른 멤버로서, 비-수용체 티로신 키나아제(“NRTK” 또는 “CTK”로 축약)는 세포질 내의 단백질 티로신 키나아제이다. RTK와 비교하여, CTK는 세포외 기능 도메인 및 막관통 도메인이 결여되어 있다. CTK의 티로신 키나아제 활성 또한 암과 밀접한 관련이 있다. CTK의 보다 상세한 설명은 Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031에 제공된다.
암의 두 가지 주요 특성은 게놈 불안정성과, 세포 사이클 및 증식의 조절을 위한 제어되지 않은 신호 경로이다. 게놈 불안정성은 핵심 조절 단백질의 생물학적 기능을 변경 또는 손실시키고, 이어서 신호 전달 경로를 방해 또는 손상시키는 것을 유발하고, 이상 신호 경로는 세포 사이클 진행 및 아포토시스를 정상적으로 조절 및 컨트롤할 수 없고, 이때 암 세포는 유전자 손상의 상태에서 지속적으로 생존 및 증식할 수 있다. 이들 조절 진행을 달성하기 위한 토대로서, 전술한 RTK 및 세포질 PTK (CTK)를 포함하는 PK는 발암 및 암 성장과 밀접하게 연관되고, 암을 치료하기 위한 중요한 타겟이 된다.
항-종양 세포 증식 활성을 갖는 신규 화합물을 합성하는 것이 기대된다. 이들 화합물은 하나 이상의 RTK, CTK 또는 STK를 억제하는 것이 기대되고, RTK, CTK 또는 STK 매개된, 혈관생성 매개된 세포 과-증식을 갖는 생리학적 장애를 치료 또는 개선하는데 유용하다.
현재까지, 단백질 키나아제 억제제에 관한 일련의 문헌이 WO00/18761A1, WO2003089439A1, WO2005028443A1, WO2007055514A1과 같이 기재되어 있다. 이들은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 용도 및 제법을 기재하였다. Hwei-Ru Tsou 등은 J.Med.Chem. 48,1107-1131 (2005)에서, 또한 단백질 키나아제 억제제로서 퀴놀린 유도체를 기재하였다.
암을 치료하기 위한 일부 단백질 키나아제 억제제가 기재되어 있음에도 불구하고, 더 뛰어난 치유 효과 및 약동학적 흡수를 갖는 신규 화합물을 개발하기 위한 필요성이 여전히 존재한다. 지속적인 노력 이후, 본 발명자는 본 발명에서 식 (I)의 신규 화합물을 제공하고, 이들 화합물이 더 뛰어난 효능 및 기능을 갖는 것을 발견하였다.
종래 기술의 불완전성을 극복하기 위하여, 본 발명은 식 (I)의 6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노 퀴놀린 유도체, 및 이들의 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 대사물, 전구체 또는 전구약물을 제공하는 것으로,
Figure 112012029466992-pct00001
여기서 :
A는 탄소 원자 또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 선택되고;
A가 탄소 원자일 때, R1은 수소 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 알콕실은 할로겐 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 시아노이고;
A가 질소 원자일 때, R1은 수소 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 알콕실은 할로겐 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 부존재이고;
R3은 하기 식을 갖는 라디칼로서 :
Figure 112012029466992-pct00002
또는
Figure 112012029466992-pct00003
;
여기서 :
D는 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬 또는 트리플루오로메틸로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
T는 -(CH2)r-, -O(CH2)r-, -NH(CH2)r- 또는 -S(O)r(CH2)r-로 구성된 그룹에서 선택되고;
L은 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 또는 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 카르보닐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
B는 탄소 원자, 산소 원자 또는 S(O)r로 구성된 그룹에서 선택되고;
B가 탄소 원자일 때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 카르보닐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택되고 ;
B가 산소 원자 또는 S(O)r일 때, R6 및 R7은 부존재이고;
R8은 수소 또는 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R9는 수소, 알킬, 아릴, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 A는 탄소 원자이고, R1은 알콕실이고; R2는 시아노이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 A는 질소 원자이고, R1은 수소이고; R2는 부존재이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 n은 2이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 식 (II)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
Figure 112012029466992-pct00004
여기서:
A는 탄소 원자 또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 선택되고;
A가 탄소 원자일 때, R1은 수소 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 알콕실은 할로겐 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 시아노이고;
A가 질소 원자일 때, R1은 수소 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 알콕실은 할로겐 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 부존재이고;
R3은 하기 식을 갖는 라디칼로서 :
Figure 112012029466992-pct00005
또는
Figure 112012029466992-pct00006
;
여기서 :
D는 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
T는 -(CH2)r-, -O(CH2)r-, -NH(CH2)r- 또는 -S(O)r(CH2)r-로 구성된 그룹에서 선택되고;
L은 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 또는 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실, 히드록실, 히드록시알킬, 할로겐, 카르보닐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R8은 수소 또는 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R9는 수소, 알킬, 아릴, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
바람직하게는, 식 (II)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 A는 탄소 원자이고, R1은 알콕실이고; R2는 시아노이다.
바람직하게는, 식 (II)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 A는 질소 원자이고, R1은 수소이고; R2는 부존재이다.
바람직하게는, 식 (II)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서 n은 2이다.
본 발명의 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00007
Figure 112012029466992-pct00008
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 합성의 중간체로서 하기 식 (IA)을 갖는 화합물에 관한 것으로,
Figure 112012029466992-pct00009
여기서:
A는 탄소 원자 또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 선택되고;
A가 탄소 원자일 때, R1은 수소 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 알콕실은 할로겐 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 시아노이고;
A가 질소 원자일 때, R1은 수소 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 알콕실은 할로겐 또는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 부존재이고;
R3은 하기 식을 갖는 라디칼로서 :
Figure 112012029466992-pct00010
또는
Figure 112012029466992-pct00011
;
D는 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬 또는 트리플루오로메틸로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
T는 -(CH2)r-, -O(CH2)r-, -NH(CH2)r- 또는 -S(O)r(CH2)r-로 구성된 그룹에서 선택되고;
L은 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 또는 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고;
r은 0, 1, 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (IA)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함하고:
Figure 112012029466992-pct00012
식 (IA_1)의 화합물을 식 (IA)의 화합물로 변환하는 단계;
여기서 A, R1, R2 및 R3은 식 (IA)에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함하고:
Figure 112012029466992-pct00013
식 (IA)의 포스페이트 화합물을 식 (IB)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 여기서 A, B, n, R1 내지 R9는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함하고:
Figure 112012029466992-pct00014
식 (IA)의 화합물을 식 (IIB)의 화합물과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 단계; 여기서 A, n, R1 내지 R5, R8 및 R9는 식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 또는 이들의 혼합물을 억제하는 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 용도를 위한 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 또는 이들 억제제의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 수용체 티로신 키나아제의 제조에서, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료용 약제의 제조에서, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 단백질 키나아제는 수용체 티로신 키나아제, 비-수용체 티로신 키나아제 또는 세린-트레오닌 키나아제로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 수용체 티로신 키나아제는 VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료용 약제로서사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 상기 단백질 키나아제는 수용체 티로신 키나아제, 비-수용체 티로신 키나아제 또는 세린-트레오닌 키나아제로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 수용체 티로신 키나아제는 VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에서, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 암은 폐암, 유방암, 편평상피 세포 상피암 또는 위암으로 구성된 그룹에서 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료용 약제의 제조에서 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 단백질 키나아제는 VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 수용체 티로신 키나아제이다. 추가로 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에서 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 암은 폐암, 유방암, 편평상피 세포 상피암 또는 위암으로 구성된 그룹에서 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함하는, 상기 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나아제의 촉매 활성의 조절 방법에 관한 것으로, 상기 단백질 키나아제를 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하고; 여기서 상기 단백질 키나아제는 VEGFR, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, c-Met, Jak3 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 수용체 티로신 키나아제이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관한 것으로, 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 단독으로 투여하거나 또는 다른 약물과 공동 투여하는 것을 포함하고, 여기서 공동 투여된 약물은 트라스투주맙(Trastuzumab), 허셉틴(Herceptin), 세툭시맙(Cetuximab), 라파티닙(Lapatinib), 네라티닙(neratinib), 레트로졸(Letrozole), 카페시타빈(Capecitabine), 토포테칸(Topotecan), 도세탁셀(Docetaxel) 등으로 구성된 그룹에서 선택된 항암 약물이다.
다른 언급이 없다면, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 하기 단어는 다음과 같이 정의된 의미를 갖는다.
"알킬"은 C1-C20 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸 프로필, 1,2-디메틸 프로필, 2,2-디메틸 프로필, 1-에틸 프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 분지쇄 이성질체를 포함한다. 보다 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카르보닐, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
“사이클로알킬”은 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직하게는 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 접합 고리 및 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
“스피로 사이클로알킬”은 통상적인 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 결합된 고리를 갖는 5 내지 20개의 멤버의 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 상기 고리 중 어떠한 것도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 스피로 사이클로알킬은 6 내지 14 멤버, 보다 바람직하게는 7 내지 10개의 멤버의 것이다. 통상적인 스피로 원자의 수에 따르면, 스피로 사이클로알킬은 모노사이클릭 스피로 고리, 바이사이클릭 스피로 고리 또는 멀티사이클릭 스피로 고리로 나눠지고, 바람직하게는 모노사이클릭 스피로 고리 또는 바이사이클릭 스피로 고리를 의미한다. 보다 바람직하게는 스피로 사이클로알킬은 4-멤버의/4-멤버의, 4-멤버의/5-멤버의, 4-멤버의/6-멤버의, 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 모노사이클릭 스피로 고리이다. 스피로 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00015
“접합된 사이클로알킬”은 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 여기서 시스템에 있는 각각의 고리는 다른 고리와 함께 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떠한 고리도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 접합된 사이클로알킬기는 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따라, 접합된 사이클로알킬은 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 접합된 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리를 의미한다. 보다 바람직하게는 접합된 사이클로알킬은5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 접합된 바이사이클릭 고리이다. 접합된 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00016
“가교된 사이클로알킬”은 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하고, 여기서 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 단절된 탄소 원자를 공유한다. 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 가교된 사이클로알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 가교된 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리 또는 테트라사이클릭 고리 가교된 사이클로알킬을 의미하고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 가교된 사이클로알킬을 의미한다. 가교된 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00017
상기 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조(parent structure)와 함께 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 구체적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 인단일아세틱, 테트라하이드로나프탈렌, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌 등등이다. 상기 사이클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카르보닐, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"아릴"은 6 내지 14 멤버의 모두-탄소 모노사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 접합 고리("접합된" 고리 시스템은 시스템 내의 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 것을 의미한다) 기를 의미하고, 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖는다. 바람직하게는 아릴은 6 내지 10 멤버의, 예컨대 페닐 및 나프틸이다. 상기 아릴은 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 알킬 또는 사이클로알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조와 함께 결합된 고리는 아릴이다. 아릴의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00018
상기 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카르보닐, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로서 O, S, 및 N으로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C인 5-14 멤버의 아릴을 의미한다. 바람직하게는, 상기 고리는 6 또는 10 멤버의 고리이다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 5 또는 6 멤버의 고리이다. 헤테로아릴기의 예는 푸란, 티오펜, 피리딘, 피롤, N-알킬 피롤, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 테트라졸릴 등이다. 상기 헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릭 알킬 또는 사이클로알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조와 함께 결합된 고리는 헤테로아릴이다. 가교된 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00019
상기 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카르보닐, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"헤테로사이클릭 알킬"은 고리 원자로서 N, O, 또는 S(O)n(여기서 n은 0,1 또는 2이다)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖지만 고리 내에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 배제하고, 나머지 고리 원자는 C인, 3 내지 20 멤버의 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 알킬은 1 내지 4개의 상기 헤테로원자를 갖는 3 내지 12 멤버의; 보다 바람직하게는, 3 내지 10 멤버의 것이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 술포-모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬은 스피로 고리, 접합 고리 및 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릭 알킬을 포함한다.
“스피로 헤테로사이클릭 알킬”은 통상적인 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 결합된 고리를 갖는 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 또는 S(O)p(여기서 p는 0,1 또는 2이다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중의 어떠한 것도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 스피로 헤테로사이클릭 알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 통상적인 원자의 수에 따르면, 스피로 헤테로사이클릭 알킬은 모노사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬, 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬 또는 멀티사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬로 나눠지고, 바람직하게는 모노사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬 또는 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬을 의미한다. 보다 바람직하게는 스피로 헤테로사이클릭 알킬은 4-멤버의/4-멤버의, 4-멤버의/5-멤버의, 4-멤버의/6-멤버의, 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 모노사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 알킬이다. 스피로 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00020
“접합된 헤테로사이클릭 알킬 ”은 5 내지 20 멤버의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 시스템에 있는 각각의 고리는 다른 고리와 함께 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떠한 고리도 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않고, 또한 여기서 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 또는 S(O)p(여기서 p는 0,1 또는 2이다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 접합된 헤테로사이클릭 알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따르면, 접합된 헤테로사이클릭 알킬은 접합된 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 접합된 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리를 의미한다. 보다 바람직하게는 접합된 헤테로사이클릭 알킬은 5-멤버의/5-멤버의, 또는 5-멤버의/6-멤버의 접합된 바이사이클릭 고리이다. 접합된 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00021
“가교된 헤테로사이클릭 알킬 ”은 5 내지 14 멤버의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 단절된 탄소 원자를 공유하고,상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 컨주게이트된 파이-전자 시스템을 갖지 않고, 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 또는 S(O)p(여기서 p는 0,1 또는 2이다)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 가교된 헤테로사이클릭 알킬은 6 내지 14 멤버의, 보다 바람직하게는 7 내지 10 멤버의 것이다. 멤버의 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릭 알킬은 가교된 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리, 테트라사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리로 나눠지고, 바람직하게는 바이사이클릭 고리, 트리사이클릭 고리 또는 테트라사이클릭 고리 가교된 헤테로사이클릭 알킬을 의미하고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 가교된 헤테로사이클릭 알킬을 의미한다. 가교된 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00022
상기 헤테로사이클릭 알킬은 아릴, 헤테로사이클릭 알킬 또는 사이클로알킬에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조와 함께 결합된 고리는 헤테로사이클릭 알킬이다. 헤테로사이클릭 알킬의 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 기를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00023
상기 헤테로사이클릭 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 사이클로알킬티오, 카르보닐, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"알콕실"은 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)기 모두를 의미하고, 여기서 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 대표적인 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실, 사이클로프로폭실, 사이클로부톡실, 사이클로펜틸옥실, 사이클로헥실옥실 등을 포함한다. 상기 알콕실은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클릭 알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 사이클로알킬티오, 카르보닐, 카르복시 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"히드록실"은 -OH 기를 의미한다.
"히드록시알킬"은 -알킬-OH를 의미하고, 여기서 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미하고, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"카르보닐”은 -C(=O)-를 의미한다.
"니트로”는 -NO2를 의미한다.
"시아노”는 -CN을 의미한다.
"아미노”는 -NH2를 의미한다.
"카르복시”는 -C(=O)OH를 의미한다.
"카르복실릭 에스테르”는 -C(=O)O-알킬을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있고, 본 명세서는 그러한 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기에 의해 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클기”는 상기 알킬이 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 본 명세서는 헤테로사이클기가 알킬기에 의해 치환된 상황 및 헤테로사이클기가 알킬기에 의해 치환되지 않은 상황을 포함한다.
"약학적 조성물"은 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과, 여기에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물의 목적은 생물체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하고, 보다 효과적으로 활성 성분의 섭취를 유용하게 하는 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 완성하기 위하여, 본 발명은 하기 기술적 해결책을 적용한다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은, 하기 단계를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00024
응축제의 존재 중에서 식 (IA-1)의 화합물을 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜서 식 (IA)의 화합물을 얻고; 드라이 아이스 배쓰에서, 식 (IA)의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고, 반응 용액을 실온까지 데우고 이를 위팅 반응을 통해 식 (IB)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻었고;
여기서 A, B, n 및 R1 내지 R9는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은, 하기 단계를 포함한다.
Figure 112012029466992-pct00025
드라이 아이스 배쓰에서, 식 (IA)의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고, 이어서 반응 용액을 실온까지 데우고 이를 위팅 반응을 통해 식 (IIB)의 화합물과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻었고;
여기서 A, n, R1~R5 및 R8~R9 는 식 (II)에서 정의된 바와 같다.
구체적인 실행 방법
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실시예
모든 화합물의 구조는 핵 자기 공명(1H NMR) 및/또는 질량 분석(MS)에 의해 확인하였다. 1H NMR 화학적 시프트는 ppm(10-6)으로 기록하였다. 1H NMR은 Bruker AVANCE-400 분광계로 수행하였다. 적절한 용매는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께, 동위원소표지된-메탄올(CD3OD), 동위원소표지된-클로로포름(CDCl3) 및 동위원소표지된-디메틸 술폭시드(DMSO-d 6)였다.
MS를 FINNIGAN LCQ Ad(ESI) 질량 분광계(Thermo, Model: Finnigan LCQ advantage MAX)로 측정하였다.
HPLC는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Sunfire C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Gimini C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)로 측정하였다.
IC50 을 NovoStar ELIASA (BMG Co. German)로 측정하였다.
박층 실리카 겔은 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트의 크기는 0.15 mm 내지 0.2 mm였고, 생성물 정제에 사용된 플레이트의 크기는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 일반적으로 Yantai Huanghai 200~300 메쉬 실리카 겔을 사용하였다.
알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 GuoYao FCP200 내지 300 메쉬 알칼리성 알루미나를 사용하였다.
본 발명의 출발 물질은 알려져 있는 것 또는 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Finechemical Co., Ltd 등으로부터 구매하거나, 또는 종래 기술의 통상적인 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
다른 언급이 없다면, 하기 반응들은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기 하에서 수행되었다.
용어 "아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기”는 반응 플라스크에 약 1 L 질소 벌룬이 장착된 것을 의미한다.
용어 "수소 분위기”는 반응 플라스크에 약 1 L 수소 벌룬이 장착된 것을 의미한다.
감압 하 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 분광계 및 QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 분광계로 수행하였다.
수소화 반응에서, 반응계는 일반적으로 진공으로 하고 수소로 채우고, 상기 과정을 3회 반복한다.
다른 언급이 없다면, 실시예에서 사용된 용액은 수용액을 의미한다.
다른 언급이 없다면, 반응 온도는 실온이다.
실온은 가장 주위의 반응 온도이며, 20℃-30℃이다.
실시예의 반응 프로세스는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 발생하는 용매 시스템은 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, 헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, 및 아세톤을 포함한다. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정되었다.
컬럼 크로마토그래피의 용리 시스템 및 박층 크로마토그래피의 발생하는 용매 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: 헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 디클로로메탄 및 아세톤 시스템을 포함한다. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정되었고, 종종 염기성 제제, 예컨대 트리에틸아민 또는 산성 제제, 예컨대 아세트산이 또한 가해진다.
실시예 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00026
단계 1
(2S)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드
드라이 아이스 배쓰에서 옥살릴 클로라이드 (1.1 mL, 13.02 mmol)를 디메틸술폭시드 (1.9 mL, 26.04 mmol)에 용해하였다. 30분 후, 디클로로메탄 (25 mL) 중 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 1a (1 g, 8.68 mmol) 용액을 적가하였다. 이어서 혼합물을 45분 동안 -30℃에서 교반하고, 이어서 트리에틸아민 (6.15 g, 60.77 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 250 mL의 디클로로메탄을 가하고, 포화된 탄산수소 나트륨 (100 mL), 포화된 염화암모늄 (100 mL) 및 포화된 염수 (100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2S)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 1b (308 mg, 수율 31.4%)를 연한 노란색 오일로 얻었다.
단계 2
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드
N,N'-카르보닐디이미다졸 (487 mg, 3 mmol)을 4 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 혼합물을 오일 배쓰에서 40℃로 가열하고, 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중 디에틸포스포노아세트산 (588 mg, 3 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 다음 단계까지 30분 동안 교반하였다.
6-아미노-4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-7-에톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴 1c (446 mg, 1 mmol, 공지된 방법에 의해 제조됨: 특허 출원WO2005028443)를 40℃에서 4 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 상기 반응 용액을 적가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (624 mg, 수율 99.9%)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 624 [M+1]
단계 3
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (50 mg, 0.08 mmol)를 -78℃에서 2 mL의테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (80 μL, 0.08 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, (2S)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 1b (20 mg, 0.17 mmol)를 가하였다. 추가 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mL의 물 및 1 mL의 메탄올을 가하고, 이어서 유기 추출물을 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1 (25 mg, 수율 53.5%) 을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 583 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00027

실시예 2
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00028
단계 1
tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 2a (5.06 g, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (10.12 g, 0.10 mmol)을 아이스-워터 배쓰에서 100 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 배치에서 반응 용액에 디-tert-부틸 피로카보네이트(16.37 g, 0.08 mmol)를 가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 2b (10 g, 수율 99.9%)를 연한 노란색 오일로 얻었다.
단계 2
tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드 (3.2 mL, 0.04 mol) 및 디메틸 술폭시드 (4.3 mL, 0.06 mol)를 드라이 아이스 배쓰에서 100 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 30분 동안 교반 후, 20 mL의 디클로로메탄 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 2b (2 g, 0.01 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (7.08 g, 0.07 mol)을 적가하였다. 0℃에서 추가 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 500 mL의 디클로로메탄을 가하였다. 결합된 유기 층을 포화된 염수 (100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 2c (1.10 g, 수율 55.4%)를 연한 노란색 오일로 얻었다.
단계 3
tert-부틸 (2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]아미노]-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (156 mg, 0.25 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 3 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (375 μL, 0.38 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 2 mL의 테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 2c (100 mg, 0.50 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 (2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]아미노]-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 2d (161 mg, 수율 96.2%)를 연한 노랜색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 669 [M+1]
단계 4
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
tert-부틸 (2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]아미노]-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 2d (161 mg, 0.24 mmol)를 25 mL의 1,4-디옥산 중 염화수소 (2M) 용액에 용해하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 2 (20 mg, 수율 14.6%)를 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 569.4 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00029

실시예 3
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00030
단계 1
메틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 3a (5.53 g, 38 mmol)를 아이스-워터 배쓰에서 80 mL의 메탄올에 용해하고, 이어서 배치에서 40% 포름알데히드 용액(31 mL, 380 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(12 g, 190 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 물로 퀀치하고, 감압 하에서 농축하고 디클로로메탄 (80 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 메틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실레이트 3b 조 생성물을 무색 오일로 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
메틸 (2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실레이트 3b (6 g, 37 mmol)를 100 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 이미다졸 (7.70 g, 113 mmol) 및 tert-부틸 디메틸클로로실란 (6.80 g, 45 mmol)을 연속적으로 가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물(50 mL) 및 포화된 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 (2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실레이트 3c 조 생성물을 무색 오일로 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 274[M+1]
단계 3
[(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-일]메탄올
메틸(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실레 이트 3c (2.50 g, 9.10 mmol)를 아이스-워터 배쓰에서 50 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(18 mL, 18 mmol)를 서서히 적가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mL의 메탄올로 퀀치하고, 200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 무수 황산나트륨을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 [(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-일]메탄올 3d(570 mg, 수율 50.0%)를 노란색 오일로 얻었다.
MS m/z (ESI): 246 [M+1]
단계 4
(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-카르발데히드
디메틸 술폭시드 (174 μL, 2.45 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 20 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 시스템 온도를 안정화한 후, 옥살릴 클로라이드 (156 μL, 1.80 mmol)를 서서히 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 2 mL의 디클로로메탄 중 [(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-일]메탄올 3d (300 mg, 1.20 mmol) 용액을 적가하였다. 45분 동안 교반 후, 반응 혼합물에 트리에틸아민 (510 μL, 3.67 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 탄산수소 나트륨 (20 mL), 포화된 염화암모늄 (20 mL) 및 포화된 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘- 2-카르발데히드 3e (320 mg) 조 생성물을 노란색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5
(E)-3-[(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-일]-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (418 mg, 0.67 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 2.5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (1 mL, 1 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 2.5 mL의 테트라하이드로푸란 중 (2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-카르발데히드 3e (326 mg, 1.34 mmol) 용액을 가하고, 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-[(2S,4R)-4-(tert--부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-일]-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드 3f (292 mg, 수율 61.2%)를 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 713 [M+1]
단계 6
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시- 6-퀴놀릴]-3-[(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
(E)-3-[(2S,4R)-4-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-메틸-피롤리딘-2-일]-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]프로프-2-엔아미드 3f (50 mg, 0.07 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (51 mg, 0.21 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mL의 물을 가하고, 감압 하에서 농축하고 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 3 (17 mg, 수율 40.4%)을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 599.4 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00031

실시예 4
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00032
단계 1
4-클로로-6-니트로-퀴나졸린
6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 4a (18.88 g, 99.40 mmol)를 포스포릭클로라이드 (31.03 g, 149 mmol)에 용해하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 250 mL의 n-헥산을 가하면서, 뜨겁게 교반하고 많은 고체를 용액으로부터 침전시키고, 여과하고, 필터 케이크를 n-헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 4-클로로-6-니트로-퀴나졸린 4b (18.14g, 수율 87.2%)를 노란색 고체로 얻었다.
단계 2
N-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민
4-클로로-6-니트로-퀴나졸린 4b 조 생성물(6.06 g, 28.90 mmol)을 100 mL의 이소프로판올에 용해하고, 이어서 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린 4c (7.47 g, 31.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 침전시키고, 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트, 포화된 염수 (50 mL) 및 물(150 mL)로 연속적으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 N-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 4d (8.38 g, 수율 74.8%)를 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 319 [M+1]
단계 3
N4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]퀴나졸린-4,6-디아민
N-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 4d(4.07g, 10 mmol) 및 농축된 염산 (2 mL, 24 mmol)을 95% 에탄올 및 물 (V/V = 10/3)로 된 용매 혼합물 130 mL에 용해하고, 이어서 철 분말(11.17 g, 200 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하고, 뜨겁게 유지하면서 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 수산화암모늄으로 pH >7 로 조정하고, 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 건조하고, 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]퀴나졸린-4,6-디아민 4e (2.04 g, 수율 54.1%)를 흰색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 378 [M+1]
단계 4
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드
디에틸포스포노아세트산 (1.04 g, 5.30 mmol)을 아이스-워터 배쓰에서 10 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (1.34 g, 10 mmol) 및 1 적의 N,N-디메틸포름아미드를 가하였다. 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온까지 데우고, 추가 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 10 mL의 테트라하이드로푸란을 다음 단계까지 가하였다.
N4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]퀴나졸린-4,6-디아민 4e (1 g, 2.65 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.03 g, 7.94 mmol)에 용해하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 4f (671 mg, 수율 45.7%)를 갈색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 556 [M+1]
단계 5
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]-3-[(2S)-1- 메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 4f (277 mg, 0.50 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 2.5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (750 μL, 0.75 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 45분 동안 교반 후, 반응 혼합물에 (2S)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 1b (113 mg, 2 mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 4 (85 mg, 수율 33.0%)를 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 515.3 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00033

실시예 5
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00034
단계 1
[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올
수산화알루미늄리튬 (230 mg, 6 mmol) 및 N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤리놀5 a (400 mg, 2 mmol)를 배치에서 아이스-워터 배쓰에서 10 mL의 건조 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 어떠한 가스도 확실히 배출하지 않은 후, 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 아이스-워터 배쓰에서 5 mL의 메탄올을 적가하고, 이어서 5 mL의 물을 가하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 [(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 5b (221 mg, 수율 77.0%)를 무색 오일로 얻었다.
MS m/z (ESI): 116 [M+1]
단계 2
(2R)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드
디메틸 술폭시드 (820 μL, 11.46 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 5 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (968 mg, 7.64 mmol)를 서서히 적가하였다. 45분 동안 교반 후, 2 mL의 디클로로메탄 중 [(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 5b (220 mg, 1.91 mmol) 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.37 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 포화된 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2R)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 5c (300 mg)를 노란색 고체로 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (250 mg, 0.40 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 10 mL의 건조 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (440 μL, 0.44 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 5 mL의 테트라하이드로푸란 중 (2R)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 5c (90 mg, 0.80 mmol) 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 5 (46 mg, 수율 19.7%)를 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1]

실시예 6
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-(1-메틸-2-피페리딜)프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00036
단계 1
1-메틸피페리딘-2-카르발데히드
디메틸 술폭시드 (3.3 mL, 46 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 15 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (2.6 mL, 31 mmol)를 서서히 적가하였다. 45분 동안 교반 후, 5 mL의 디클로로메탄 중 (1-메틸-2-피페리딜)메탄올 6a (1 g, 7.74 mmol) 용액을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 (7.2 mL, 52 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 포화된 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-메틸피페리딘-2-카르발데히드 6b (300 mg, 수율 31.0%)를 갈색 오일로 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-(1-메틸-2-피페리딜)프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (300 mg, 0.48 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (530 μL, 0.53 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 5mL의 테트라하이드로푸란 중 1-메틸피페리딘-2-카르발데히드 6b (120 mg, 0.96 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-(1-메틸-2-피페리딜)프로프-2-엔아미드 6 (14 mg, 수율 4.9%)을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 597.3 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00037

실시예 7
(E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00038
단계 1
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드
N, N'-카르보닐디이미다졸 (292 mg, 1.80 mmol)을 4 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 혼합물을 오일 배쓰에서 50℃로 가열하고, 3 mL의 테트라하이드로푸란 중 디에틸포스포노아세트산 (353 mg, 1.8 mmol) 용액을 적가하고, 다음 단계까지 1.5 시간 동안 교반하였다.
N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-에톡시-퀴나졸린-4,6-디아민 7a (200 mg, 0.60 mmol, 공지의 방법에 의해 제조됨: 특허 출원 WO2005028443)을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 50℃에서 상기 반응 용액을 적가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 7b (100 mg, 수율 33.3%)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 511.1 [M+1]
단계 2
(E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-3-[(2S)-1- 메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 7b (100 mg, 0.20 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 혼합물을 드라이 아이스 배쓰에서 -78 ℃로 냉각하고, 이어서 톨루엔 (400 μL, 0.40 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하고, (2S)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 1b (100 mg, 0.85 mmol)를 가하였다. 추가 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)을 가하고, 디클로로메탄 (100 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-3-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 7 (60 mg, 수율 65.2%)을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 470.2 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00039

실시예 8
(E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00040
단계 1
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민
2-메톡시에탄올 (152 mg, 2 mmol)을 아이스-워터 배쓰에서 30 mL의 디메틸 술폭시드에 용해하고, 이어서 60% 수소화나트륨 (80 mg, 2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 40℃로 데우고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 8a (336 mg, 1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 50℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 가하고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 8b (392 mg, 수율 100%)를 노란색 고체로 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 393.0 [M+1]
단계 2
N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로-퀴나졸린-4-아민 8b (392 mg, 1 mmol) 및 철 분말(392 mg, 7 mmol)을 20 mL의 아세트산에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 100 mL의 포화된 탄산수소나트륨을 가하고, 디클로로메탄 (100 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민 8c (200 mg, 수율 55.2%)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1]
단계 3
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드
N, N'-카르보닐디이미다졸 (292 mg, 1.80 mmol)을 4 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 혼합물을 오일 배쓰에서 50℃로 가열하고, 3 mL의 테트라하이드로푸란 중 디에틸포스포노아세트산 (353 mg, 1.8 mmol) 용액을 적가하고, 다음 단계까지 1.5시간 동안 교반하였다.
N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민 8c (200 mg, 0.55 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 50℃에서 상기 반응 용액을 적가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]-2- 디에톡시포스포릴-아세트아미드 8d (150 mg, 수율 50.5%)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
단계 4
(E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 8d (200 mg, 0.37 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 혼합물을 드라이 아이스 배쓰에서 -78℃까지 냉각하였다. 아르곤 하에서, 톨루엔 (740 μL, 0.74 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반 후, (2R)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 5c (84 mg, 0.74 mmol)를 반응 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 10 mL의 물을 가하고, 디클로로메탄 (25 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 8 (100 mg, 수율 54.2%)을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 500.2 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00041

실시예 9
(E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00042
단계 1
(E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 7b (300 mg, 0.59 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 혼합물을 드라이 아이스 배쓰에서 -78℃로 냉각하였다. 아르곤 하에서, 톨루엔 (1.2 mL, 1.18 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, (2R)-1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 5c (133 mg, 1.18 mmol)를 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 데우고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 10 mL의 물을 가하고, 디클로로메탄 (25 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 9 (130 mg, 수율 47.3%)를 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 470.2 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00043

실시예 10
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로프-2-엔아미드
Figure 112012029466992-pct00044
단계 1
메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트
7 mL의 티오닐 클로라이드를 아이스-워터 배쓰에서 50 mL의 메탄올에 용해하고, 이어서 피롤리딘-2-카르복시산 10a (5 g, 43.40 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 10b (10 g) 조 생성물을 백색 고체로 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 130.1 [M+1]
단계 2
메틸 1-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 10b 조 생성물 (5 g)을 100 mL의 메탄올에 용해하였다. 용액을 아이스-워터 배쓰에서 0~5℃로 냉각하고, 이어서 13 mL의 40% 포름알데히드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하고, 이어서 아이스-워터 배쓰에서 0~5℃로 냉각하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(5.45g, 87.20 mmol)를 배치에 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 5 mL의 물을 가하고, 디클로로메탄 (5 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 메틸 1-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 10c (4.7 g, 수율 70.1) 조 생성물을 갈색 오일로 얻었다.
MS m/z (ESI): 144.1 [M+1]
단계 3
(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올
디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(60 mL, 66 mmol)를 50 mL의 디클로로메탄 중 메틸 1-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 10c (4.7 g, 33 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 아이스-워터 배쓰에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 10 mL의 메탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 10d (1.8 g, 수율 47.4%)를 갈색 오일로 얻었다.
단계 4
1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드
디메틸 술폭시드 (2.2 mL, 31.20 mmol)를 드라이아이스-아세톤 배쓰에서 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (2 mL, 23.40 mmol)를 가하였다. -18℃에서 45분 동안 교반한 후, (1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 10d (1.8 g, 15.60 mmol)를 가하였다. 추가 45분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (6.5 mL, 46.80 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하여, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 10e (1 g, 수율 56.8%)를 갈색 오일로 얻었다.
단계 5
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-디에톡시포스포릴-아세트아미드 1d (3 g, 4.40 mmol)를 드라이 아이스 배쓰에서 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 이어서 톨루엔 (9.6 mL, 8.80 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M) 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 5 mL의 테트라하이드로푸란 중 1-메틸피롤리딘-2-카르발데히드 10e (1 g, 8.80 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 데우고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하 고, 결과로 얻어진 잔류물을 용리 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로프-2-엔아미드 10 (500 mg, 수율 20.8%)을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/z (ESI): 583.2 [M+1]
Figure 112012029466992-pct00045

테스트 실시예
생물학적 분석
실시예 1: EGFR 세포 증식 억제 분석
하기 시험관 내 분석은, EGFR의 고 발현을 갖는, 인간 표피 상피암 A431 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위한 것이다.
하기 시험관 내 분석은, EGFR의 고 발현을 갖는, 암 세포의 증식을 억제하기 위한 테스트된 화합물의 활성을 측정하기 위한 것이다. 활성은 IC50 값으로 표현된다. 분석의 전체적인 과정은 하기에 제공된다 : EGFR을 고발현하는 암 세포 A431(Institute of biochemistry and cell biology)을 선택하고, 적절한 농도로(예를 들어, 5000 세포/mL 배지) 96-웰 세포 배양 플레이트에 시드하였다. 이어서 상기 세포를 85% 컨플루언시에 도달할 때까지 이산화탄소(CO2) 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 세포 배양 배지를 일련의 농도(일반적으로 6 내지 7개의 농도)로 가해지는 테스트되는 화합물을 갖는 새로운 것으로 대체하였다. 이어서 상기 세포를 다시 인큐베이터에 넣고 계속해서 배양하였다. 72시간 후, 술포로다민 B (SRB) 방법을 사용하여 테스트되는 화합물의 세포 증식을 억제하기 위한 활성을 측정하였다. 테스트되는 세포에서 IC50 값은 일련의 농도의 테스트되는 화합물의 억제율의 데이터에 의해 계산하였다.
본 발명의 화합물의 활성 :
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 전술한 분석을 사용하여 테스트하였다. IC50 값을 측정하고 하기 표에 나타내었다.
Figure 112012029466992-pct00046
결론 : 본 발명의 화합물은 A431 세포의 증식을 억제하는데 분명한 활성을 가졌다.
실시예 2: EGFR 키나아제 활성 분석
시험관 내 EGFR 키나아제 활성을 하기 분석에 의해 테스트하였다.
하기 분석은 EGFR 키나아제 활성의 억제를 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 특이적 효소 및 기재와 함께 상이한 농도의 테스트되는 화합물 몇 개를 인큐베이션하는 것에 의해 각각의 화합물의 IC50(half maximal inhibitory concentration)(효소 활성의 50% 억제를 나타내는 테스트되는 화합물의 농도)을 측정하였다. 본 분석에 사용된 EGFR 키나아제는 인간-유도된 재조합 단백질(Cell signaling technology, #7908)이고, 이를 25℃에서 45분 동안 60 mM HEPES (pH7.5), 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 3 μM Na3VO4, 1.25 M DTT (1000x) 및 20 μM ATP를 포함하는 완충 용액에 상이한 농도의 테스트되는 화합물 및 펩티드 기재와 함께 반응시켰다. EGFR 키나아제 활성을 시간차 형광법(Time-Resolved fluorescence method)을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물의 활성 :
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 전술한 분석을 사용하여 테스트하였다. IC50 값을 측정하고 하기 표에 나타내었다.
Figure 112012029466992-pct00047
결론 : 본 발명의 화합물은 EGFR 키나아제의 증식을 억제하는데 분명한 활성을 가졌다.
약동학 분석
테스트 실시예 1: 본 발명의 실시예 1 및 실시예 5 화합물의 약동학 분석
1. 요약
본 발명의 실시예 1 및 실시예 5 화합물을 랫트에 위내로 투여하여 LC/MS/MS법에 의해 상이한 시간 포인트에서 혈장에서 약물 농도를 측정하였다. 본 발명의 화합물들의 약동학적 거동을 랫트에서 연구하고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 1 및 실시예 5 화합물
2.2 실험 동물
암수 반반의 8마리의 건강한 성체 SD 랫트를 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, 라이센스 번호: SCXK (Shanghai) 2003-0002로부터 구입하였다.
2.3 테스트 화합물의 제조
적정량의 화합물을 칭량하고, 사용 전 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈로 균일하게 분쇄하고, 1% tween 80으로 2.5 mg/mL의 서스펜션으로 현탁하였다.
2.4 투여
암수 반반의 8마리의 건강한 성체 SD 랫트를 밤새 공복으로 한 후, 10 mL / kg의 부피로, 25.0 mg / kg의 투여량으로 랫트에게 위내 투여하였다.
2.5 샘플 채집
암수 반반의 8마리의 건강한 성체 SD 랫트를 2 그룹으로 나누었다. 밤새 공복으로 한 후 랫트에 25.0 mg / kg의 투여량으로 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 9.0, 12.0, 24.0 및 30.0시간에 안와동(orbital sinus)으로부터 혈액 샘플(0.2 mL)을 취하고, 이들을 헤파린첨가 튜브에 보관하고 3,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 분석시까지 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다. 투여 후 2시간에 랫트들에게 먹이를 주었다.
3. 조작
투여 후 여러 시간 포인트에서 취한 랫트 혈장 50 μL를 50 μL의 표준 시리즈 용액과 혼합하여 50.0, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000 ng/mL의 혈장 농도를 얻었다. 150 μL 메탄올을 가하고, 이어서 보텍서를 사용하여 혼합물을 3분 동안 혼합하고, 13,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 10 μL의 상청액을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 주요 약동학적 파라미터를 DAS 2.0 소프트웨어에 의해 계산하였다.
4. 약동학 파라미터의 결과
본 발명의 화합물의 약동학 파라미터는 하기에 나타내었다.
Figure 112012029466992-pct00048
결론 : 본 발명의 화합물은 약동학에서 우수한 흡수를 가졌고, 약동학적 특성이 명백하게 향상되었다.
누드 마우스에서 Calu -3 인간 폐암의 이종이식에 대한 치료 효과
1. 요약
누드 마우스에서 Calu-3 인간 폐암의 이종이식에 대한 실시예 1 화합물의 치료 효과를 추정하였다. 실시예 1의 화합물은 Calu-3 인간 암 세포의 성장을 현저히 억제하였고, 테스트된 마우스는 잘 견뎠다.
2. 목적
누드 마우스에서 Calu-3 인간 폐암의 이종이식에 대한 실시예 1 및 실시예 5 화합물의 치료 효과를 추정하고 비교하였다.
3. 테스트된 약물
약물 명 및 약물의 배치 : 실시예 1 및 실시예 5의 화합물
제조 방법 : 0.1% Tween-80을 함유하는 증류수를 사용하여 실시예 1 및 실시예 5의 화합물을 상응하는 농도로 제조하였다.
4. 실험 동물
BALB/cA-누드 마우스, 6 내지 7 주령(weeks old), ♀, Slaccas Experimental Animal LTD., CO.로부터 구입함.
공시품 번호: SCXK 2007 - 0005. 환경: SPF 레벨.
5. 실험 프로토콜
누드 마우스에 Calu-3 인간 폐암 세포를 피하 주사하였다. 종양을 150-250 mm3로 성장시킨 후, 마우스를 랜덤으로 팀들(d0)로 나누었다.
종양의 부피 및 마우스의 중량을 측정하고, 주당 2-3회 기록하였다.
종양 부피(V)의 계산 식은 다음과 같다 : V＝1/2×a×b2, a: 종양의 길이, b: 종양의 폭.
6. 결과
실시예 1의 화합물은 Calu-3 인간 암 세포의 성장을 현저히 억제하였다. 낮은 투여량(100 mg/kg)의 실시예 1의 화합물은 종양 부피의 2/6을 감소시켰고, 높은 투여량(200 mg/kg)의 실시예 1의 화합물은 종양 부피의 1/6을 감소시켰고, 다른 1/6의 종양을 완전히 분해하였다. 낮은 투여량(100 mg/kg)의 실시예 5의 화합물은 종양 부피의 3/6을 감소시켰고, 높은 투여량(200 mg/kg)의 실시예 5의 화합물은 종양 부피의 4/6을 감소시켰다. 또한, 마우스는 본 발명의 프로토콜에 따른 실시예 1 및 실시예 5의 화합물을 잘 수용하였다.

Claims (22)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 :
    Figure 112016079354267-pct00049

    여기서 :
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 선택되고;
    A가 탄소 원자일 때, R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실이고; R2는 시아노이고;
    A가 질소 원자일 때, R1은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실은, 할로겐 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 부존재이고;
    R3은 하기 식을 갖는 라디칼로서 :
    Figure 112016079354267-pct00050
    또는
    Figure 112016079354267-pct00051
    ;
    여기서 :
    D는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    T는 -O(CH2)r- 이고;
    L은 피리딜이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
    B는 탄소 원자이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 히드록실로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
    r은 1 또는 2이고;
    n은 2 또는 3인 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, A는 질소 원자이고, R1은 수소이고; R2는 부존재인 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, n은 2인 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (II)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
    Figure 112016079354267-pct00052

    여기서:
    A, n, R1-R5, R8, R9는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112016079354267-pct00055

    Figure 112016079354267-pct00056
    및
    Figure 112016079354267-pct00057

    로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 식 (IA)의 화합물로서,
    Figure 112016079354267-pct00058

    여기서:
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 선택되고;
    A가 탄소 원자일 때, R1은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; R2는 시아노이고;
    A가 질소 원자일 때, R1은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실은, 할로겐 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 부존재이고;
    R3은 하기 식을 갖는 라디칼로서 :
    Figure 112016079354267-pct00059
    ;
    여기서 :
    D는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    T는 -O(CH2)r-이고;
    L은 피리딜이고;
    r은 1 또는 2인 것인, 화합물.
  7. 청구항 6에 기재된 식 (IA)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하고:
    Figure 112016079354267-pct00061

    식 (IA_1)의 화합물을 변환하여 식 (IA)의 화합물을 얻는 단계; 여기서 A, R1, R2 및 R3은 청구항 6에 정의된 바와 같은 것인, 식 (IA)의 화합물의 제조 방법.
  8. 청구항 1에 기재된 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하고:
    Figure 112016079354267-pct00062

    식 (IA)의 화합물을 식 (IB)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 여기서 A, B, n, 및 R1 내지 R9는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인, 식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  9. 청구항 4에 기재된 식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하고:
    Figure 112016079354267-pct00063

    식 (IA)의 화합물을 식 (IIB)의 화합물과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 단계; 여기서 A, n, R1 내지 R5, R8 및 R9는 청구항 4에 정의된 바와 같은 것인, 식 (II)의 화합물의 제조 방법.
  10. 치료적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 폐암, 유방암, 편평상피 세포 상피암 또는 위암으로 구성된 그룹에서 선택되는 암의 치료용 약학적 조성물.
  11. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 청구항 10에 기재된 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    Figure 112017009534485-pct00065

    여기서 :
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 선택되고;
    A가 탄소 원자일 때, R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실이고; R2는 시아노이고;
    A가 질소 원자일 때, R1은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 상기 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실은, 할로겐 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕실로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 치환되고; R2는 부존재이고;
    R3은 하기 식을 갖는 라디칼로서 :
    Figure 112017009534485-pct00066
    또는
    Figure 112017009534485-pct00067
    ;
    여기서 :
    D는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    T는 -O(CH2)r- 이고;
    L은 피리딜이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
    B는 탄소 원자이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 히드록실로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
    r은 1 또는 2이고;
    n은 2 또는 3인 것인, 제조 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 암은 단백질 키나아제 관련 질환이고; 여기서 상기 단백질 키나아제는 EGFR 수용체 티로신 키나아제 또는 HER-2 수용체 티로신 키나아제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 암의 치료는, EGFR 수용체 티로신 키나아제의 억제 또는 HER-2 수용체 티로신 키나아제의 억제를 통해 이루어지는 것인, 약학적 조성물.
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