CN102471312B - 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，以及它们作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为蛋白质激酶抑制剂的用途。
背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制，将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出相应的生物应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。大多数的信号传导是利用蛋白质可逆的磷酸化过程实现的，其中涉及到特定蛋白激酶和磷酸酶。
蛋白激酶(PKs)可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可以磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可以分为受体型(receptor tyrosine kinase，RTKs)和非受体型(non-receptor tyrosine kinase)。目前，在人类基因中已有90种酪氨酸激酶编码基因被识别，其中约60种是受体型，约30种是非受体型。
RTKs家族可划分为许多亚族：诸如(1)表皮生长因子受体家族，成员包括EGFR，HER-2，HER-3，HER-4；(2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体IR、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和胰岛素受体相关性受体(IRR)；(3)III型家族，如血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCF(c-Kit)，fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)受体和集落刺激因子1受体(CSF-1R)等等。此外，如肝细胞生长因子受体c-Met，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族成员。它们在调节细胞周期和分化凋亡方面均起着关键作用，也是诱导生长因子等细胞因子生成的信号通路上的关键信号传递者，参见Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383。
EGFR(ErbB，HER)亚族在调控细胞增殖和存活的诸多过程中都扮演着非常重要的角色。结构上，该家族受体由胞外的配体结合区域、跨膜区域及胞内催化区域三部分组成。其酪氨酸激酶活性通过配体介导的受体间同型或异型二聚化过程被激活，二聚化使受体催化区内的酪氨酸残基磷酸化，并作为后续信号分子的结合位点，从而激活下一级信号级联，诸如丝裂原激活蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇激酶(PIP-3激酶)，这些信号级联的激活能够调节细胞周期和细胞调亡。在大部分人类实体肿瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等，都有EGFR、HER-2发生突变异常活化或过度表达的情况，从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了进一步确认。
作为RTKs Class III成员的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，c-Kit和fms-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)，其结构和活化过程均与EGFR家族类似，通过二聚化过程活化传递信号，从而调节细胞的增殖，分化和迁移，以及血管生成过程。因而该家族成员与肿瘤的发生发展也有着密切的关系。例如对不同实体瘤中的c-Kit表达情况进行研究，在小细胞支气管癌、睾丸瘤、黑素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤中都发现c-Kit的高度表达，尤其是胃肠道胶质瘤(GIST)，参见Weber等，J.Clin.Oncol.22(14S)，9642(2004)。大多数的(50～80％)GIST均是由于c-Kit基因发生突变而产生。突变能够使c-Kit具有持续活化的酪氨酸激酶活性，从而使细胞分裂率增加，导致基因组的不稳定，从而诱发癌变。
受体酪氨酸激酶家族的另外一个重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成密切相关，VEGF与其结合后可激活相关信号通路促进血管生成。最近的证据表明，VEGF能够诱导内皮细胞增殖和迁移促进毛细血管生成，从而形成超渗透、不成熟的血管网络，提供营养帮助肿瘤生长。除了其促血管生成活性，VEGFR及VEGF也可以在肿瘤细胞内直接通过pro-survival性质促进肿瘤生长。研究发现，VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有强烈表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长，对于肿瘤治疗有很大的应用价值。
此外，作为RTKs成员的肝细胞生长因子受体c-Met(HGFR)，经大量文献证实其与肿瘤生成、侵袭和转移，细胞运动性增强等也密切相关(参见Ma，P.C等(2003b).Cancer Metastasis Rev.，22，309-25；Maulik，G.等(2002b).Cytokine GrowthFactor Rev，13，41-59)。
作为PTKs的另一成员，非受体型酪氨酸激酶[缩写为NRTKs或CTKs(细胞质酪氨酸激酶)]，是细胞质中的蛋白酪氨酸激酶，与RTKs相比缺少胞外功能域和跨膜域结构。CTKs的酪氨酸活性与肿瘤也有密切关系，关于CTKs更为详尽的描述，可参见iBolen，1993，Oncogen 8：2025-2031。
癌症的两个最主要特征是肿瘤细胞基因组不稳定和调节细胞周期和增殖分裂相关的信号通路的失控。基因组不稳定导致部分信号传导的关键调节蛋白的生物功能发生改变或丧失，使信号传导过程遭到干扰或破坏，异常的信号通路无法正常调节控制细胞周期进程和细胞凋亡，使得肿瘤细胞能够在基因损伤的状态下持续存活和增殖。作为实现这些调节过程的根本，PKs，包括上面讨论的受体RTKs和细胞质PTKs(CTKs)与肿瘤的发生发展过程息息相关，从而成为治疗肿瘤疾病的重要靶点。
人们期待着能够合成具有抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物，希望能够通过抑制RTKs、CTKs或者STKs中的一种或者多种，从而有效地治疗和改善非正常条件下由RTKs、CTKs或者STKs以及血管生成作用介导的细胞非正常增殖造成的生理紊乱。
目前已公开一系列的蛋白激酶抑制剂的文献，如WO00/18761A1、WO2003089439A1、WO2005028443A1和WO2007055514A1等公开了喹啉或喹唑啉衍生物的药物，其用途及制备方法。Hwei-Ru Tsou等，在J.Med.Chem.48，1107-1131(2005)中也公开了喹啉类衍生物作为蛋白激酶抑制剂。
尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新的6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
Figure GPA00001343535900041
其中：
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R1选自氢原子或烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R2选自氰基；
当A为氮原子时，R1选自氢原子或烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R2无取代；
R3具有下列结构：
Figure GPA00001343535900042
或-D；
其中：
D选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T 选自-(CH2)r-，-O(CH2)r-，-NH(CH2)r-或-S(CH2)r；
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、羰基、氨基、氰基、硝基、羧酸或羧酸酯；
B选自碳原子、氧原子或S(O)r基团；
当B为碳原子时，R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、羰基、氨基、氰基、硝基、羧酸或羧酸酯；
当B为氧原子或S(O)r基团时，R6和R7无取代；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、羧基或羧酸酯；
r为0、1或2；且
n为1、2、3、4或5。
优选地，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中A为碳原子，R1选自烷氧基，且R2选自氰基。
优选地，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中A为氮原子，R1选自氢原子，且R2无取代。
优选地，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中n为2。
优选地，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中包括一种通式(II)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：
Figure GPA00001343535900051
其中：
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R1选自氢原子或烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R2选自氰基；
当A为氮原子时，R1选自氢原子或烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R2无取代；
R3具有下列结构：
Figure GPA00001343535900052
或-D；
其中：
D选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T选自-(CH2)r-，-O(CH2)r-，-NH(CH2)r-或-S(O)r(CH2)r-；
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、羰基、氨基、氰基、硝基、羧酸或羧酸酯；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、烷基、芳基、羧基或羧酸酯；
r为0、1或2；且
n为1、2、3、4或5。
优选的，一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中A为碳原子，R1选自烷氧基，且R2选自氰基。
优选的，一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中A为氮原子，R1选自氢原子，且R2无取代。
优选的，一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中n为2。
本发明的优选化合物包括，但不限于：
Figure GPA00001343535900061
Figure GPA00001343535900071
或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种如下列通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure GPA00001343535900081
其中：
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R1选自氢原子或烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R2选自氰基；
当A为氮原子时，R1选自氢原子或烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代，R2无取代；
R3具有下列结构：
Figure GPA00001343535900082
或-D；
D选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；
T选自-(CH2)r-，-O(CH2)r-，-NH(CH2)r-或-S(O)r(CH2)r-；
L选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个卤素或烷基所取代；且
r为0、1或2。
本发明的另一方面是一种制备通式(IA)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
通式(IA_1)化合物转化为通式(IA)化合物。
其中基团A和R1～R3的定义如通式(IA)中所述。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式(I)的化合物或其可药用的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure GPA00001343535900091
通式(IA)的磷酸酯化合物与通式(IB)化合物反应得到通式(I)化合物。其中基团A，B，n和R1～R9的定义如通式(I)中所述。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式(II)的化合物或其可药用的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure GPA00001343535900092
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应得到通式(II)化合物；
其中基团A，n，R1～R5和R8～R9的定义如通式(II)中所述。
本发明涉及作为抑制VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Met、Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合的激酶的药物的本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。
本发明涉及本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Met、Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合的激酶抑制剂中的用途。
本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶，其中所述的受体酪氨酸激酶选自VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Met、Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合。
本发明还涉及治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物的通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶，其中所述的受体酪氨酸激酶选自VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Met、Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合。
本发明涉及本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
本发明还涉及作为治疗癌症的药物的本发明通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。
本发明的一个方面是提供一种药物组合物，含有通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐或其前药和可药用的载体或赋形剂。所述药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶选自VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Met、Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合激酶。所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
本发明的一个方面涉及一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐或其前药与可药用载体或稀释剂相结合。
本发明的另一个方面是提供一种蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激酶与通式(I)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐相接触，所述蛋白激酶选自VEGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Met、Jak3受体酪氨酸激酶或它们的组合激酶。
本发明涉及一种治疗肿瘤的方法，该方法包括将通式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐单独给药，或与其他药物联合给药。联合给药的药物包括抗肿瘤类药物，其中所述的抗肿瘤药物包括曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin)，西妥昔单抗(Cetuximab)，拉帕替尼(Lapatinib)，来那替尼(neratinib)，来曲唑(Letrozole)，卡培他滨(Capecitabine)，拓扑替康(Topotecan)和多西他赛(Docetaxel)等药物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001343535900111
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001343535900112
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA00001343535900122
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为6至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA00001343535900123
Figure GPA00001343535900131
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、-羧酸或羧酸酯。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001343535900132
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure GPA00001343535900141
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指-烷基-OH，其中烷基定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“羰基”指-C(＝O)-。
“硝基”指-NO2。
“氰基”指-CN。
“氨基”指-NH2。
“羧酸”指-C(＝O)OH。
“羧酸酯”指-C(＝O)O烷基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA00001343535900151
在缩合试剂存在的条件下，将通式(IA_1)化合物与磷酸二乙酯基乙酸反应制备通式(IA)化合物；干冰浴冷却下，通式(IA)化合物与双三甲基硅基胺基锂反应，反应液升至室温与通式(IB)化合物发生Wittig反应得到通式(I)化合物；
其中基团A，B，n和R1～R9的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(II)化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA00001343535900152
干冰浴冷却下，通式(IA)化合物与双三甲基硅基胺基锂反应，反应液升至室温与通式(IB)化合物发生Wittig反应得到通式(II)化合物；
其中基团A，n，R1～R5和R8～R9的定义如通式(II)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900171
第一步
(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛
干冰浴下将草酰氯(1.1mL，13.02mmol)溶解于二甲亚砜(1.9mL，26.04mmol)中，反应30分钟，滴加25mL[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇1a(1g，8.68mmol)的二氯甲烷溶液，-30℃继续搅拌45分钟，滴加三乙胺(6.15g，60.77mmol)，室温反应12小时。向反应液中加入250mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，饱和氯化铵溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛1b(308mg，淡黄色液体)，产率：31.4％。
第二步
N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺
将N，N′-羰基二咪唑(487mg，3mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，油浴升温至40℃，向反应液中滴加4mL磷酸二乙酯基乙酸(588mg，3mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟备用。
40℃下将6-氨基-4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈1c (446mg，1mmol，采用公知的方法“WO2005028443”制备而得)溶解于4mL四氢呋喃中，滴加上述备用反应液，反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(624mg，淡黄色固体)，产率：99.9％。
MS m/z(ESI)：624[M+1]
第三步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
-78℃下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(50mg，0.08mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(80μL，0.08mmol)，搅拌45分钟，向反应液中加入(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛1b(20mg，0.17mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。向反应液中加入1mL水和1mL甲醇。用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1(25mg，黄色固体)，产率：53.5％。
MS m/z(ESI)：583[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，2H)，8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.48(s，1H)，7.89(t，1H)，7.59(d，1H)，7.37(m，3H)，7.27-7.20(m，2H)，6.80-6.60(m，2H)，5.29(s，2H)，4.34(dd，2H)，2.33-2.24(m，3H)，2.23-2.15(m，2H)，1.99-1.88(m，3H)，1.80-1.78(m，2H)，1.49(t，3H)
实施例2
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900181
Figure GPA00001343535900191
第一步
(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
冰浴下将[(2S)-吡咯烷-2-基]甲醇2a(5.06g，0.05mmol)和三乙胺(10.12g，0.10mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，分批加入二碳酸二叔丁基酯(16.37g，0.08mmol)，室温反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2b(10g，淡黄色液体)，产率：99.9％。
第二步
(2S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
干冰浴下将草酰氯(3.2mL，0.04mol)和二甲亚砜(4.3mL，0.06mol)溶解于100mL二氯甲烷中，反应30分钟，滴加20mL(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2b(2g，0.01mol)的二氯甲烷溶液，继续搅拌45分钟，滴加三乙胺(7.08g，0.07mol)，0℃搅拌反应1小时。向反应液中加入500mL二氯甲烷，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2c(1.10g，淡黄色液体)，产率：55.4％。
第三步
(2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基]-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(156mg，0.25mmol)溶解于3mL四氢呋喃中，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(375μL，0.38mmol)，搅拌反应45分钟，向反应液中加入2mL(2S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2c(100mg，0.50mmol)的四氢呋喃溶液，反应1小时，室温继续反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基]-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2d(161mg，淡黄色固体)，产率：96.2％。
MS m/z(ESI)：669[M+1]
第四步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将(2S)-2-[(E)-3-[[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基]-3-氧代-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2d(161mg，0.24mmol)溶解于25mL 2M1，4-二氧六环的氯化氢溶液中，反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺2(20mg，黄色固体)，产率：14.6％。
MS m/z(ESI)：569.4[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6：δ10.01(s，1H)，9.76(s，1H)，9.71(s，2H)，9.40(s，1H)，8.92(s，1H)，8.61(s，1H)，8.60(s，1H)，7.90(t，1H)，7.60(d，1H)，7.58-7.41(s，2H)，7.39-7.38(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.29(s，1H)，4.35(t，2H)，4.21-4.20(m，1H)，3.23-3.22(m，3H)，2.21-2.20(m，1H)，2.039-1.94(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.49(t，3H)
实施例3
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900201
第一步
(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯
冰浴下将(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸甲酯3a(5.53g，38mmol)溶解于80mL甲醇中，加入40％甲醛溶液(31mL，380mmol)，缓慢分批加入氰基硼氢化钠(12g，190mmol)，搅拌反应0.5小时，室温继续搅拌3小时。加入40mL水淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯3b(粗品，无色油状物)，直接用于下步反应。
第二步
(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将(2S，4R)4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯3b(6g，37mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，依次加入咪唑(7.70g，113mmol)二甲基叔丁基氯硅烷(6.80g，45mmol)，反应12小时。用100mL二氯甲烷稀释反应液，依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯3c(粗品，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：274[M+1]
第三步
[(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇
冰浴下将(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯3c(2.50g，9.10mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，缓慢滴加二异丁基氢化铝(18mL，18mmol)，反应6小时。加入1mL甲醇淬灭反应，，用200mL二氯甲烷稀释反应液，再向其中加入无水硫酸钠搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩，用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇3d(570mg，黄色油状物)，产率：50.0％。MS m/z(ESI)：246[M+1]
第四步
(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜(174μL，2.45mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，待体系温度稳定后，缓慢滴加草酰氯(156μL，1.80mmol)，反应30分钟，滴加2mL[(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇3d(300mg，1.20mmol)的二氯甲烷溶液，反应45分钟，加入三乙胺(510μL，3.67mmol)，继续搅拌反应10分钟，室温反应1小时，用100mL二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，饱和氯化铵(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛3e(320mg，黄色油状物)，粗品直接下一步反应。
第五步
(E)-3-[(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]丙-2-烯酰胺
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(418mg，0.67mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(1mL，1mmol)，反应45分钟，向反应液中加入2.5mL(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛3e(326mg，1.34mmol)的四氢呋喃溶液，反应1小时，室温反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-[(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]丙-2-烯酰胺3f(292mg，黄色固体)，产率：61.2％。
MS m/z(ESI)：713[M+1]
第六步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将(E)-3-[(2S，4R)-4-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-1-甲基-吡咯烷-2-基]N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]丙-2-烯酰胺3f(50mg，0.07mmol)和四丁基氟化铵(51mg，0.21mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，反应12小时。加入1mL水，反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺3(17mg，黄色固体)，产率：40.4％。
MS m/z(ESI)：599.4[M+1]
1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.52(s，1H)，8.97(s，1H)，8.61-8.60(m，1H)，8.48(s，1H)，7.904-7.862(m，1H)，7.60(d，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.28-7.20(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.61(d，1H)，5.29(s，2H)，4.82(s，1H)，4.35-4.29(m，2H)，4.21(d，1H)，3.42-3.38(m，2H)，3.36-3.33(m，3H)，2.93(d，1H)，2.41-2.37(m，1H)，2.20-2.18(m，1H)，1.49(t，3H)
实施例4
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900231
第一步
4-氯-6-硝基-喹唑啉
将6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮4a(18.88g，99.40mmol)加入到五氯化磷(31.03g，149mmol)中，混合液加热至160℃，反应3小时。将反应液趁热加入到250mL正己烷中，搅拌有大量固体析出，过滤，滤饼用正己烷洗涤，真空下干燥，得到粗品4-氯-6-硝基-喹唑啉4b(18.14g，黄色固体)，产率：87.2％。
第二步
N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺
将粗品4-氯-6-硝基-喹唑啉4b(6.06g，28.90mmol)溶解于100mL异丙醇中，加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺4c(7.47g，31.8mmol)，加热回流反应5小时。反应液冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液(50mL)和水洗涤(150mL)，真空下干燥，得到N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺4d(8.38g，黄色固体)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI)：319[M+1]
第三步
N4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]喹唑啉-4，6-二胺
将N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺4d(4.07g，10mmol)和浓盐酸(2mL，24mmol)溶解于130mL 95％乙醇和水的混合溶剂(V/V＝10∶3)中，加入铁粉(11.17g，200mmol)，反应液加热回流反应2小时。趁热过滤，滤液在减压下蒸出乙醇，残留液用氨水调节至pH＞7，过滤，滤饼在真空下干燥，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得固体，得到N4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]喹唑啉-4，6-二胺4e(2.04g，白色固体)，产率：54.1％。
MS m/z(ESI)：378[M+1]
第四步
N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺
冰浴下将磷酸二乙酯基乙酸(1.04g，5.30mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，向反应液中滴加草酰氯(1.34g，10mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺，反应1小时，室温继续搅拌1小时，减压浓缩，加入10mL四氢呋喃备用。
冰浴下将N4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]喹唑啉-4，6-二胺4e(1g，2.65mmol)溶解于N，N-二异丙基乙胺中(1.03g，7.94mmol)，滴加上述备用溶液，室温反应1小时。将反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺4f(671mg，棕色固体)，产率：45.7％。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
第五步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺4f(277mg，0.50mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，搅拌下滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(750μL，0.75mmol)，搅拌反应45分钟，向反应液中加入(2S)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛1b(113mg，2mmol)，继续搅拌反应1小时，室温反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺4(85mg，黄色固体)，产率：33.0％。
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，9.82(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(d，1H)，8.52(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.78-7.69(m，2H)，7.61(d，1H)，7.38(d，1H)，7.28(d，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.47(d，1H)，5.30(s，2H)，3.14-3.00(m，2H)，3.001(s，1H)，2.31(m，4H)，2.10-2.07(m，1H)，1.81(m，2H)，1.63(m，1H)
实施例5
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900241
Figure GPA00001343535900251
第一步
[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇
冰浴下分批将氢化铝锂(230mg，6mmol)和N-叔丁氧羰基-R-脯氨醇5a(400mg，2mmol)加入10mL干燥的四氢呋喃溶液中，待无明显气体产生后，回流反应2小时。冰浴下缓慢滴加5mL甲醇后再滴加5mL水，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇5b(221mg，无色液体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：116[M+1]
第二步
(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜(820μL，11.46mmol)加入二氯甲烷5mL中，缓慢滴加草酰氯(968mg，7.64mmol)，反应45分钟，滴加2mL[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇5b(220mg，1.91mmol)的二氯甲烷溶液，继续搅拌反应45分钟，加入三乙胺(1.9mL，13.37mmol)，反应10分钟，室温反应1小时，反应液依次用水(20mL)和饱和盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用碱性氧化铝色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛5c(300mg，黄色液体)，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(250mg，0.40mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，逐滴加入1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(440μL，0.44mmol)，反应30分钟，逐滴加入5mL(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛5c(90mg，0.80mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应30分钟，室温继续反应12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺5(46mg，黄色固体)，产率：19.7％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.63(d，1H)，8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，7.83-7.80(dd，1H)，7.76-7.50(m，2H)，7.57-7.56(m，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，7.19(d，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.34-6.31(d，1H)，5.35(s，2H)，4.39(m，2H)，4.27-4.26(m，1H)，3.32(m，1H)，3.10(m，1H)，2.73(s，3H)，2.37-2.36(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.64(t，3H)
实施例6
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(1-甲基-2-哌啶基)丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900261
第一步
1-甲基-哌啶-2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜(3.3mL，46mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯(2.6mL，31mmol)，搅拌反应45分钟，滴加5mL(1-甲基-2-哌啶)甲醇6a(1g，7.74mmol)的二氯甲烷溶液，继续反应45分钟，加入三乙胺(7.2mL，52mmol)，搅拌反应10分钟，室温反应1小时，反应液依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-甲基-哌啶-2-甲醛6b(300mg，棕色液体)，产率：31.0％，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(1-甲基-2-哌啶基)丙-2-烯酰胺
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(300mg，0.48mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，逐滴加入1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(530μL，0.53mmol)，反应30分钟，逐滴加入5mL1-甲基-哌啶-2-甲醛6b(120mg，0.96mmol)四氢呋喃溶液，继续搅拌反应30分钟，室温反应12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(1-甲基-2-哌啶基)丙-2-烯酰胺6(14mg，黄色固体)，产率：4.9％。
MS m/z(ESI)：597.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.63(d，1H)，8.51(s，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.30-7.27(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，7.04(d，1H)，6.69-6.66(m，1H)，5.32(s，2H)，4.32-4.29(m，2H)，4.27-4.24(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，2.71(s，3H)，2.05-1.72(m，6H)，1.62(t，3H)
实施例7
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
第一步
N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺
将N，N′-羰基二咪唑(292mg，1.80mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，油浴升温至50℃，向反应液中滴加3mL磷酸二乙酯基乙酸(353mg，1.8mmol)的四氢呋喃溶液，反应1.5小时备用。
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-乙氧基-喹唑啉-4，6-二胺7a(200mg，0.60mmol，采用公知的方法“WO2005028443”制备而得)溶解于10mL四氢呋喃中，50℃下滴加上述备用反应液，在40℃下反应3小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺7b(100mg，淡黄色固体)，产率：33.3％。
MS m/z(ESI)：511.1[M+1]
第二步
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺7b(100mg，0.20mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，在干冰浴冷却至-78℃下，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(400μL，0.40mmol)，搅拌45分钟，向反应液中加入(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛1b(100mg，0.85mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。向反应液中加入1mL水和1mL甲醇。用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺7(60mg，黄色固体)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，9.53(s，1H)，8.91(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13-8.15(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.26(s，1H)，6.67-6.69(m，2H)，4.26-4.31(m，2H)，4.09-4.10(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)，3.08-3.04(m，1H)，2.77-2.79(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.23(s，3H)，1.74-1.76(m，1H)，1.47(m，3H)
实施例8
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900281
第一步
N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-胺
将甲氧基乙醇(152mg，2mmol)溶解于30mL二甲基亚砜中，冰浴冷却下，加入60％氢化钠(80mg，2mmol)，升温至40℃搅拌2小时后，加入N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-胺8a(336mg，1mmol)，在40℃下搅拌4小时，在50℃下搅拌12小时。在反应液中加入20mL水，过滤固体，依次用水洗涤(50mL)，真空下干燥，得到N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-胺8b(392mg，黄色固体)，产率：100％。产物直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：393.0[M+1]
第二步
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺
N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-胺8b(392mg，1mmol)和铁粉(392mg，7mmol)溶解于20mL醋酸中，回流4小时。减压浓缩反应液，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺8c(200mg，淡黄色固体)，产率：55.2％。
MS m/z(ESI)：363.1[M+1]
第三步
N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺
将N，N′-羰基二咪唑(292mg，1.80mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，油浴升温至50℃，向反应液中滴加3mL磷酸二乙酯基乙酸(353mg，1.8mmol)的四氢呋喃溶液，反应1.5小时备用。
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺8c(200mg，0.55mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，50℃下滴加上述备用反应液，在40℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺8d(150mg，淡黄色固体)，产率：50.5％。
MS m/z(ESI)：541.2[M+1]
第四步
(E)N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺8d(200mg，0.37mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，在干冰浴冷却至-78℃下，氩气保护下，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(740μL，0.74mmol)，搅拌30分钟，向反应液中加入(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛5c(84mg，0.74mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。浓缩反应液，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺8(100mg，黄色固体)，产率：54.2％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，9.58(s，1H)，8.89(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-8.13(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.32(s，1H)，6.57-6.75(m，2H)，4.36-4.37(m，2H)，3.80-3.81(m，2H)，3.35-3.32(m，4H)，3.15-3.13(m，1H)，2.5(s，3H)，2.40-2.31(m，2H)，2.08(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)
实施例9
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
Figure GPA00001343535900301
第一步
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺7b(300mg，0.59mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，在干冰浴冷却至-78℃下，氩气保护下，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(1.2mL，1.18mmol)，搅拌30分钟，向反应液中加入(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛5c(133mg，1.18mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。浓缩反应液，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺9(130mg，黄色固体)，产率：47.3％。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.53(s，1H)，8.93(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-8.15(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，6.67-6.73(m，1H)，6.56-6.60(m，1H)，4.27-4.32(m，2H)，4.09-4.10(m，1H)，3.17(m，2H)，3.04(m，1H)，2.77-2.79(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)，2.21(s，3H)，1.74-1.76(m，1H)，1.47(t，3H)
实施例10
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙-2-烯酰胺
第一步
吡咯烷-2-羧酸甲酯
冰浴条件下，将7mL二氯亚砜滴加到50mL甲醇中，加入吡咯烷-2-羧酸10a(5g，43.40mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到粗品吡咯烷-2-羧酸甲酯10b(10g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：130.1[M+1]
第二步
1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将粗品吡咯烷-2-羧酸甲酯10b(5g)溶解于100mL甲醇中，将反应液在冰浴下冷却至0～5℃，加入13mL40％甲醛溶液，反应液升至室温搅拌2小时后，冰浴继续冷却至0～5℃，分批加入氰基硼氢化钠(5.45g，87.20mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，加入5mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并的有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯10c(4.7g，棕色液体)，产率：70.1％。
MS m/z(ESI)：144.1[M+1]
第三步
(1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇
将二异丁基氢化铝(60mL，66mmol)滴加至50mL 1-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯10c(4.7g，33mmol)的二氯甲烷溶液中，反应液在冰浴下反应6小时后，加入10mL甲醇。反应液在减压下浓缩，得到标题产物得到(1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇10d(1.8g，棕色液体)，产率：47.4％。
第四步
1-甲基-吡咯烷-2-甲醛
将二甲基亚砜(2.2mL，31.20mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，干冰丙酮浴下加入草酰氯(2mL，23.40mmol)，并在-18℃下反应45分钟后，加入(1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇10d(1.8g，15.60mmol)，45分钟后加入三乙胺(6.5mL，46.80mmol)，自然升至室温，反应1小时。将反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，用碱性氧化铝柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到1-甲基-吡咯烷-2-甲醛10e(1g，棕色液体)，产率：56.8％。
第五步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙-2-烯酰胺
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1d(3g，4.40mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，逐滴加入1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(9.6mL，8.80mmol)，搅拌反应30分钟，逐滴加入5mL 1-甲基-吡咯烷-2-甲醛10e(1g，8.80mmol)四氢呋喃溶液，继续反应30分钟，室温反应24小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙-2-烯酰胺10(500mg，黄色固体)，产率：20.8％。
MS m/z(ESI)：583.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ11.59(s，1H)，11.28(s，1H)，9.19(s，1H)，9.05(s，1H)，8.71(d，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.56-7.55(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，5.43(s，2H)，4.38(dd，2H)，4.10(m，2H)，3.63-3.60(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.73-2.72(m，3H)，2.31-2.29(m，1H)，2.08-2.02(m，2H)，1.53(t，3H)
测试例：
生物学评价
例1EGFR抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于EGFR高表达的细胞株人表皮鳞癌A431的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对高表达EGFR的肿瘤细胞的抑制增殖活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达EGFR的人类肿瘤细胞A431(购于Institute of biochemistry and cell biology)，以适宜细胞浓度下(e.g.5000个细胞/mL medium)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至85％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6或7个浓度)受试化合物溶液的培养基继续培养。72小时后，用磺酰罗丹明B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
Figure GPA00001343535900331
结论：本发明化合物对A431细胞具有明显的抑制增殖活性。
例2.EGFR激酶活性测定
体外EGFR激酶活性通过以下的方法进行测试。
下面所述的方法是用来测定本发明化合物的抑制EGFR激酶活性。化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。本实验所用的EGFR激酶为人源重组蛋白(购于Cell signaling technology#7908)，该酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5mMMgCl2，5mM MnCl2，3μM Na3VO4，1.25M DTT(1000x)和20μM ATP的缓冲溶液中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45分钟)，使用时间分辨荧光的方法对该蛋白激酶活性加以定量测定。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
Figure GPA00001343535900341
结论：本发明化合物对EGFR激酶具有明显的抑制增殖活性。
药代动力学评价
测试例1本发明实施例1和实施例5化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别灌胃给予实施例1化合物与实施例5化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物和实施例5化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。
2.3药物配制
称取适量药物，加入0.5％羧甲基纤维素钠研磨至样品均匀混悬，吐温80终浓度为1％，样品浓度为2.5mg/mL。
2.4给药
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为25.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集
SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，禁食一夜后灌胃给药，剂量为25mg/kg。于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,7.0,9.0,12.0,24.0,30.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟，离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
3、操作
取给药后大鼠各大鼠血浆50μL，分别加入标准系列溶液50μL，使血药浓度为50.0,100,200,500,1000,2000,5000ng/mL，甲醇50μL，混匀后涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，取上清液10μL进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数采用DAS 2.0软件计算。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure GPA00001343535900351
结论：本发明实施例化合物药代数据较好，药代动力学性质明显改善。
人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效评价
1、摘要
评价并比较实施例1对人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效。实施例1明显抑制人肺癌Calu-3的生长，小鼠能很好地耐受。
2、实验目的
评价并比较实施例1和实施例5化合物对人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效。
3、受试药物
药物名称和批号：实施例1化合物和实施例5化合物
配制方法：实施例1和实施例5化合物用含0.1％ Tween-80的蒸馏水配成所需浓度。
4、实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。
合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。
5、实验步骤
裸小鼠皮下接种人肺癌Calu-3细胞，待肿瘤生长至150～250mm后，将动物随机分组(d0)。
每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
6、结果
实施例1明显抑制人肺癌Calu-3的生长。实施例1化合物低剂量(100mg/kg)导致2/6个肿瘤缩小，高剂量(200mg/kg)导致1/6个肿瘤缩小，另外1/6肿瘤完全消退，实施例5化合物低剂量(100mg/kg)导致3/6个肿瘤缩小，高剂量(200mg/kg)导致4/6个肿瘤缩小。按照目前的给药方案，小鼠对实施例1和实施例5化合物均能很好地耐受。

Claims (9)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：
Figure FDA0000485489160000011
其中：
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R1为乙氧基，R2为氰基；
当A为氮原子时，R1为氢原子或乙氧基，其中所述的乙氧基任选进一步被一个甲氧基所取代，R2无取代；
R3具有下列结构：
Figure FDA0000485489160000012
其中：
D为卤代苯基；
T为-O(CH2)r-；
L为吡啶；
R4和R5各自为氢原子；
B为碳原子时，R6和R7各自独立地选自氢原子或羟基；
R8为氢原子；
R9为氢原子或甲基；
r为1；且
n为2、3；
其中通式(I)所述的化合物及可药用的盐选自：
Figure FDA0000485489160000013
Figure FDA0000485489160000021
2.一种通式(IA)所示的化合物：
Figure FDA0000485489160000022
其中：
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R1为乙氧基，R2为氰基；
当A为氮原子时，R1为氢原子或乙氧基，其中所述的乙氧基任选进一步被一个甲氧基所取代，R2无取代；
R3具有下列结构：
Figure FDA0000485489160000023
其中：
D为卤代苯基；
T为-O(CH2)r-；
L为吡啶；且
r为1。
3.一种制备根据权利要求2所述的通式(IA)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0000485489160000024
在缩合试剂存在的条件下，将通式(IA_1)化合物与磷酸二乙酯基乙酸反应制备通式(IA)化合物；
其中基团A和R1～R3的定义如权利要求2所述。
4.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0000485489160000031
干冰浴冷却下，通式(IA)化合物与双三甲基硅基胺基锂反应，反应液升至室温与通式(IB)化合物发生Wittig反应得到通式(I)化合物；
其中基团A，B，n和R1，R2，R4～R9的定义如权利要求1所述，且R3的定义如权利要求2所述。
5.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐及可药用的载体。
6.一种制备根据权利要求5所述的组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物及可药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
7.根据权利要求1所述的化合物及可药用的盐，根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
8.根据权利要求1所述的化合物及可药用的盐，根据权利要求5所述的药物组合物在制备EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
9.根据权利要求1所述的化合物及可药用的盐，根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
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