WO2013013640A1 - 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用 - Google Patents

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chloro
quinazolin
fluorophenylamino
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夏广新
沈竞康
俞永平
陈文腾
张春春
郝宇
张晶
李柏俊
刘学军
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上海医药集团股份有限公司
浙江大学
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Definitions

  • the present invention specifically relates to a quinazoline derivative, a process for the preparation thereof, an intermediate, a pharmaceutical composition containing the same, and use. Background technique
  • the C 3 -C 12 heteroaryl group ( 3 ⁇ 12 heteroaryl group may be a benzene ring fused with a hetero atom-containing ring, preferably a benzo[d][l,3]dioxolane group, Wherein the benzene ring is bonded to R ⁇ NH in the formula I, more preferably benzo[d][l,3]dioxolan-4-yl; or C 3 to C 12 heteroaryl is preferred.
  • It may be a carbazolyl group, such as an oxazol-5-yl group, and the substitution is a group of a halogen group (such as one or more of F, C1 and Br), a hydroxyl group, an amino group, and a C 2 group.
  • a halogen group such as one or more of F, C1 and Br
  • L is selected from -0(CH 2 ) r -, -N(CH 2 ) r - or -S(CH 2 ) r -, r is 0, 1 or 2;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C-C 6 fluorenyl (preferably d-C 3 fluorenyl), R 6 R 7 N-(CH 2 ) C -, R 6 R 7 N-(CH 2 ) c -Y-(CH 2 ) b - or Het- W-(CH 2 ) d -;
  • R 5 is a C 3 ⁇ C 5 cyclodecyl group (such as cyclopropyl or cyclobutyl), -NR 6 R 7 or - OR 8 ;
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, Cr ⁇ Ce fluorenyl (preferably d ⁇ C 3 fluorenyl, such as methyl), Het-W-(CH 2 ) d -, or R 8 -W-(CH 2 b - ;
  • R 8 is hydrogen, or CH ⁇ (preferably C-C 3 ) fluorenyl
  • Het is a 3-6-membered heterocyclic group or a 5-membered nitrogen-containing heteroaryl group, and the 3-6-membered heterocyclic group may be morpholine-4-yl, 4-( ⁇ (3 ⁇ 4 ⁇ ylmorpholine-3).
  • a is 0-6 (such as 0, 1, 2, 3 or 4), b is 0-4 (such as 0, 1 or 2), c is 1-3 (such as 1, 2), and d is 0-2 ( Such as D o
  • halogen and -LB When halogen and -LB are substituted phenyl, halogen and -LB may be substituted at the 3,4 position, such as 3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl, 3-chloro-4- ( Cyclopropylbenzyloxy)phenyl or 3-chloro-4-(3-fluorohexyloxy)phenyl alpha
  • halogen and d ⁇ C 3 methoxy group may be substituted at positions 2, 4 and 5, such as 2,4-dichloro-5-methoxybenzene.
  • halogen and d ⁇ C 3 methoxy group may be substituted at the 2, 3, 4 position, such as 2, 4-difluoro-3-methoxyphenyl; or, halogen and d ⁇ C 3 decyloxy It can be substituted at the 3, 4 position, such as 4-chloro-3-methoxyphenyl.
  • the halogen and trifluoromethyl group may be substituted at the 3,4 position, such as 4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound I is preferably a salt of the compound I with an acid, and the acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or horse. Acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid or salicylic acid.
  • the acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or horse.
  • Acid fumaric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid or salicylic acid.
  • the compound I is preferably any one of the following compounds:
  • the methods of the compounds of formula (I) of the invention described herein can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, spectrophotometry or mass spectrometry, HPLC or thin layer chromatography to monitor product formation.
  • the preparation of the compounds can involve the protection and deprotection of multiple chemical groups.
  • the need for protection and deprotection, as well as the selection of suitable protecting groups, can be readily determined by those skilled in the art, for example, in Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley & Sons, 1991. Found in , which is hereby incorporated by reference in its entirety.
  • the reaction of the process described herein can be carried out in a suitable solvent, which is readily selected by those skilled in the art of organic synthesis.
  • a suitable solvent does not substantially react with the starting materials, intermediates or products at the temperature at which the reaction is carried out, the temperature at which the reaction can be carried out at a temperature ranging from the freezing point of the solvent to the boiling temperature of the solvent.
  • a given reaction can be carried out in a solvent or a mixture of solvents.
  • a solvent suitable for the particular reaction step can be selected.
  • the compounds of the present invention can be prepared using two reaction routes and procedures as described below, but are not limited to the reagents and solvents in the reaction conditions.
  • the present invention also relates to the preparation method of the compound I, which is any of the following methods: Method 1: In the solvent, under the action of an inorganic base, the compounds III and II are reacted as shown below;
  • Method 2 In the solvent, the compounds V and VI are subjected to the action of an organic base or an inorganic base as shown below.
  • the methods and conditions of the first method and the second method can be the conventional methods and conditions in the two types of reactions in the art.
  • the present invention particularly preferably has the following conditions:
  • the inorganic base is preferably one or more of an alkali metal hydride, an alkali metal hydroxide and an alkali metal cerium oxide.
  • the alkali metal hydride is preferably sodium hydride and/or potassium hydride; and the alkali metal hydroxide is preferably one or more selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide;
  • the alkali metal cerium oxide is preferably one or more selected from the group consisting of sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, and sodium t-butoxide.
  • the compound II can be purchased directly or prepared by chemically available commercially available materials by methods reported in the literature.
  • the organic base is preferably one or more of triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the inorganic base is preferably one or more of potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the compounds V and VI can be purchased directly or prepared by commercially available chemical materials by methods reported in the literature.
  • the compound III can be obtained by the following method: in a solvent, in an organic base or The action of the inorganic base can carry out the condensation reaction of the compound V and the compound IV;
  • the method and conditions of the condensation reaction can be the conventional methods and conditions for such reactions in the art
  • the organic base of the present invention is preferably triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine.
  • the inorganic base is preferably one or more of potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the base 1 is selected from the group consisting of organic bases such as triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, An inorganic base such as lithium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate or sodium hydrogencarbonate;
  • the base 2 is selected from the group consisting of sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide or An inorganic base such as sodium t-butoxide.
  • the base 1 is selected from the group consisting of organic bases such as triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, and carbonic acid.
  • organic bases such as triethylamine, hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine
  • sodium hydroxide potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, and carbonic acid.
  • An inorganic base such as sodium, lithium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate or sodium hydrogencarbonate.
  • the acid chloride can be purchased directly or prepared from the corresponding carboxylic acid and reagents such as thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • the present invention also relates to an intermediate compound of the above compound I;
  • the invention further relates to a pharmaceutically acceptable composition
  • a pharmaceutically acceptable composition comprising a compound of formula I above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to the above Compound I or the above pharmaceutical composition for the preparation of an EGFR tyrosine kinase inhibitor, a HER2 tyrosine kinase inhibitor or a HER4 tyrosine kinase inhibitor, or a prophylactic or The application of drugs for treating tumor diseases.
  • C do means a branched aliphatic and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms.
  • C do includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms in a linear or branched structure.
  • C do fluorenyl specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl and ⁇ and so on.
  • decyloxy denotes an acyclic fluorenyl group having the number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • nonoxyl contains the definition of the above thiol group.
  • heterocyclyl means a stable non-aromatic cyclic group consisting of a carbon atom and a hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocyclic group thereof may be optionally oxidized.
  • the nitrogen atom may optionally be further substituted with other groups to form a tertiary amine or a quaternary ammonium salt.
  • heteroaryl means a stable aromatic group containing from 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. In the present invention, it is preferably an aromatic group obtained by condensing a benzene ring with a ring containing a hetero atom such as nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the number of the hetero atom may be 1, 2 or 3, including a carbazolyl group, Isoxazolyl, fluorenyl, isodecyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzo[d][l,3]dioxolanyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl , quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl and the like.
  • the positive progressive effects of the present invention are as follows:
  • the present invention provides a new class of quinazoline derivatives, the pharmacodynamic example test data showing that it inhibits EGFR tyrosine kinase at the molecular level, at the cellular level Tumor cells associated with EGFR tyrosine kinase activity also have a significant inhibitory effect on proliferation.
  • Sample processing method The sample (cis-trans isomer mixture) is dissolved in methanol and filtered. The concentration was 22 mg/ml, and the injection volume per needle was 800 ⁇ .
  • the starting material 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-methoxy)ethoxyquinazoline was prepared according to the method of WO2008/33747; other raw materials were prepared as in Example 1 .
  • the starting material 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-methoxy)ethoxyquinazoline was prepared according to the method of WO2008/33747; the starting material 2-(morpholine- 4-Base) Acetaldehyde was prepared according to the procedure of Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425-6442; other starting materials were prepared as in Example 1.
  • the starting material 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)quinazoline was prepared according to the method of US2002/173509. Other raw materials were prepared in the same manner as in Example 1.
  • the starting material 2-(;diethylamino)-acetaldehyde sulfite is prepared in the same manner as 2-(;dimethylamino:)-acetaldehyde sulfite in the document WO2007/85638; other raw materials are prepared in the same manner as in the first embodiment. .
  • the starting material 2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)acetaldehyde is the same method as 2-(morpholin-4-yl)acetaldehyde in Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425-6442 Preparation; Other raw materials were prepared as in Example 1.
  • the starting material 2-(2-(;dimethylamino)ethoxy)acetaldehyde was prepared in the same manner as 2-(morpholin-4-yl)acetaldehyde in Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425-6442;
  • the other raw materials were prepared in the same manner as in Example 1.
  • the starting material 6-amino-4-(l-(3-fluorobenzyl:) oxazol-5-ylamino)-7-methoxyquinazoline was prepared according to the method of WO2006/71017; other raw materials were prepared in the same manner as in the examples. 1.
  • 6-amino-4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazoline according to the literature WO2008/33747 6-amino-4-(3-chloro-4- Prepared by the same method as fluorophenylamino)-7-(2-methoxy)ethoxyquinazoline, but with 4-chloro-7-methoxy-6-nitroquinazoline and 3-chloro- 2,4-difluoroaniline was used as the starting material; the other raw materials were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Step 2 Preparation of 4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-amino-7-(3-morpholinepropoxy:)quinazoline.
  • 4-(3-chloro-4) -Fluorophenylamino)-6-nitro-7-(3-morpholinepropoxy)quinazoline (1 eq.) and NiCl 2 6H 2 O (2.0 eq.) were dissolved in DCM/MeOH (32 mL: In 8 ml), stir at 0 °C for 5 min, add NaBH 4 (4.0 eq.) in portions, remove the ice bath, and naturally return to room temperature, continue stirring for 30 min. After completion of the reaction, the residue was evaporated to dryness crystals crystals crystals -7-(3-morpholinepropoxy:)quinazoline. (yield 50%)
  • 6-Amino-4-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazoline was prepared according to the procedure of J. Med. Chem. 2009, 52, 6880-6888.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against A431 and H1975. Effect Example 4 Evaluation of drug efficacy of human lung cancer H1975 nude mice xenografts
  • Example 2 Compound 2-1 (hydrochloride), Example 5 compound, Example 6
  • Test compound was formulated with 20% PEG400 + 3% Tween80 to the desired concentration; 0.5% for the control group CMC + 0.4% Tween 80 is formulated to the desired concentration.
  • mice (Shanghai Xipuer - Bikai Experimental Animals Co., Ltd.), weighing 16 - 18g, female.
  • BD Matrigel
  • NCI - HI 975 cells (ATCC).
  • Logarithmic growth phase cells were collected, medium and Matrigel 1:1, adjusted to a cell concentration of 3 ⁇ 10 7 /ml, placed in an ice box, and inoculated into the lower side of the armpit of the mouse at 0.2 ml/mouse.
  • the drug was administered once a day, administered for 5 days, and stopped for 2 days. A total of 9 days were administered.
  • the dosage regimen is as follows:
  • the tumor volume and body weight were measured.
  • the tumor diameter was measured using a vernier caliper to measure the long diameter and the broad diameter of the tumor, respectively, and then the volume and relative volume of the tumor were calculated according to the formula.
  • Day 12 After the nude mice were sacrificed, the tumor was taken out and photographed.
  • TV0 is the tumor volume at the time of cage (gPdO) and TVt is the tumor volume at each measurement.
  • TRTV treatment group RTV
  • CRTV negative control group RTV
  • test results were based on the relative tumor growth rate T/C (%) as an evaluation index for antitumor activity. test results:
  • the tumor volume comparison table of each group was as follows:

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药。本发明还公开了其制备方法、中间体、含其的药物组合物及应用。本发明的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。

Description

喹唑啉衍生物、 其制备方法、 中间体、 组合物及其应用 技术领域
本发明具体的涉及一种喹唑啉衍生物、 其制备方法、 中间体、 含其的药 物组合物和应用。 背景技术
蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从 ATP转移 至功能蛋白的特定氨基酸残基上， 引发一系列生化反应。 按照磷酸化过程中 作为底物的氨基酸类别， 蛋白激酶可分为丝氨酸 -苏氨酸激酶 （STKs) 和酪 氨酸激酶 （PTKs)。 其中 PTKs可分为三类： ①受体酪氨酸激酶 （receptor protein tyrosine kinases, RPTKs ) , 为单次跨膜蛋白， 在脊椎动物中已发 现 50余种； ②胞质酪氨酸激酶， 如 Src家族、 Tec家族、 JAK家族等； ③核内酪氨酸激酶如 Abl和 Wee。
RPTKs的胞外区是结合配体结构域， 配体是可溶性或膜结合的多肽 或蛋白类激素， 包括多种细胞生长因子 （如 EGF )。 胞内段是酪氨酸蛋 白激酶的催化部位， 并具有自磷酸化位点。 配体在胞外与受体结合并引 起构象变化， 导致受体二聚化形成同源或异源二聚体， 在二聚体内彼此 相互磷酸化胞内段酪氨酸残基， 激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。 大多数细胞生长因子这类受体含有酪氨酸激酶的肽链序列主要有 EGFR, PDGFR, FGFR, VEGFR等， 许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的 过度表达或过度激活。根据肽链序列的相似性和其它一些结构上的特点， 这些受体被分为若干家族： ①表皮生长因子（EGFR)家族； ②胰岛素受 体家族； ③血小板衍生的生长因子受体 （PDGFR) 家族； ④纤维细胞生 长因子受体 （FGFR) 家族； ⑤血管内皮细胞生长因子受体 （VEGFR) 家族； ⑥ Fibronectin lll型受体类； ⑦肝细胞生长因子受体 （HGFR) 类 等。这些受体分别在不同的肿瘤中过度表达， 致其细胞内信号异常激活， 导致细胞转化、 不断增殖， 促进肿瘤的发生、 发展， 因此使用针对上述 蛋白激酶的抑制剂、特别是酪氨酸激酶抑制剂可以发挥抗肿瘤作用。例如
EGFR家族， 包括 EGFR, HER2 , HER3 , HER4等， 是一类研究较多的 酪氨酸激酶， 它们在多种肿瘤中有高表达， 它们的表达与癌细胞增殖、 转移等现象相关， 寻找以 EGFR为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研 发的重要方向之一。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂可分为可逆型抑制剂和不可逆型抑制剂两 类。 其中已经上市的吉非替尼 （Gefitinib )、 埃罗替尼 （Erlotinib) 均为可 逆型抑制剂， 随着它们在临床的使用， 可逆性抑制剂逐渐表现出耐药性 问题。 不可逆抑制剂可与 EGFR酪氨酸激酶以共价键结合， 许多临床前研 究表明， 目前开发中的不可逆抑制剂可对抗 T790M突变， 克服了 T790M 引起的耐药；同时，正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂（例如 BIBW 2992 和 PF00299804等），可以抑制 EGFR受体家族的多个成员，特别是针对 EGFR 及 HER-2 的作用， 可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通 路而增强抑制效果 （ Oncologist, 2009, 14 (11): 1116-1130)。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹唑 啉衍生物、 其药学上可接受的盐以及它们的对映异构体、 非对映异构体、 互 变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前体或前药， 及其制备方法， 中间体， 含其的药物组合物及应用。 本发明的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。
因此， 本发明涉及一种如式 I所示的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的 盐， 或者它们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化 物、 代谢前体或前药；
Figure imgf000004_0001
其中， 为取代或未取代的 C6〜C1()芳基（优选苯基）或取代或未取代 的 C3〜C12杂芳基（ 3〜 12杂芳基可为苯环与含杂原子的环稠合而成， 较佳 的为苯并 [d][l,3]二氧戊环，其中的苯环与式 I中连接 R^ NH进行连接，更 佳的为苯并 [d][l,3]二氧戊环 -4-基； 或者 C3〜C12杂芳基较佳地可为吲唑基， 如吲唑 -5-基）， 所述的取代为被^〜^垸基、 卤素 （如 F、 C1和 Br中的一 种或多种）、羟基、氨基、 C2〜C6炔基（如乙炔基）、 C2〜C6烯基、 d~C6 (优 选 d~C3 )垸基氧基（如甲氧基）、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 苄基、 卤代苄基 (如 3-氟苄基）、 C3〜C6环垸基、 C2〜C6杂环垸基、 羧基、 垸基氧-羰 基、 和 -L-B中的一种或多种所取代；
其中：
L选自 -0(CH2)r-， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r-， r为 0， 1或 2;
B为 C3~C6环垸基（如环丙基）、取代或未取代的 C6〜C1Q芳基（如苯基) 或取代或未取代的 C3〜C12杂芳基 （如吡啶基， 优选吡啶 -2-基）， 所述的取 代为被 (^〜 6垸基、 卤素（如 F)、羟基、 氨基、 C2〜C6炔基、 C2〜C6烯基、 C^ 垸基氧基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 C3〜C6环垸基和 C3〜C6杂环垸基 中的一种或多种所取代；
为氢、 卤素、 羟基、 氨基、 垸基、 d~C6卤代垸基、 C2~C6链烯 基、 C2~C6炔基、 d~C6 (优选 d~C3 )垸氧基 （如甲氧基或乙氧基）、 d~C6 (优选 ) 垸氧基取代的 d~C6 (优选 C广 C3 )垸氧基、 3-8元环垸基氧 基、 C2~C6链烯基氧基、 C2~C 炔基氧基、 2-7个碳原子的垸氧基甲基、 d~C6 垸硫基、 垸基亚磺酰基、 d C^垸基磺酰基、 垸基亚磺酰胺基、 氰基、 羧基、 2-7个碳原子的垸氧羰基垸氧基、 2-7个碳原子的 2-7个碳原子 的垸氧羰基垸基、 垸基氨基、 2-12个碳原子的二垸基氨基、 1-6个碳 原子的 N-垸基氨基甲酰基、 2-12 个碳原子的 Ν,Ν-二垸基氨基甲酰基、 R5-(CH2)a-Y -、 R5-(CH2)b-Z-(CH2)a-Y- 或 Het-W-(CH2)a-Y- ;
X为卤素原子 （如 F或 C1) ;
R3和 R4各自独立地为氢、 C广 C6垸基（优选 d~C3垸基 )、 R6R7N-(CH2)C-、 R6R7N-(CH2)c-Y-(CH2)b-或 Het- W-(CH2)d-； R5为 C3~C5环垸基 （如环丙基或环丁基）、 -NR6R7或- OR8 ;
R6 和 R7各自独立地为氢、 Cr^Ce垸基 （优选 d~C3垸基， 如甲基）、 Het-W-(CH2)d -、 或 R8-W-(CH2)b-;
R8为氢、 或者 CH^ (优选 C广 C3 ) 垸基；
γ为 -0-， -S-或 -N(R6)-， 优选为 -0-；
Z为 -N(R6)-或 -0-， 优选为 -0-；
W为 -N(R6)-、 -0-或为单键， 优选为 -0-或单键；
Het为 3~6元杂环基或 5元含氮杂芳基， 所述的 3~6元杂环基可为吗啉 _4-基、 4-(^~(¾垸基吗啉 -3-基（其中 3位碳可为消旋，或绝对构型为 R或 S )、 4-(^~(¾垸基吗啉 -2-基（其中 2位碳可为消旋， 或绝对构型为 R或 S)、硫代 吗啉 -4-基、 硫代吗啉 -S-氧化物 -4-基、 硫代吗啉 -S,S-二氧化物 -4-基、 四氢呋 喃 -3-基 （如四氢呋喃 -3(S)-基或四氢呋喃 -3(R)-基）、 四氢呋喃 -2-基、 哌啶 -1 - 基、 N-d~C ^基哌啶 -4-基、 1-(^~(^垸基哌啶 -3-基（其中 3位碳可为消旋， 或绝对构型为 R或 S )、 1-(^~(^垸基哌啶 -2-基（其中 2位碳可为消旋， 或绝 对构型为 R或 S )、 4-d~C6垸基哌嗪 -1 -基（其中的 C广 C6垸基优选 d~C3垸 基， 如甲基）、 吡咯垸 - 1-基、 N-d~C3垸基吡咯垸 -2-基（如 甲基吡咯垸 -2-基或 (R)-N-甲基吡咯垸 -2-基）、 N-d~C3垸基吡咯垸 -3-基（如（S ) -N-d~C3 垸基吡咯垸 -3-基或 （ R) -N-C 垸基吡咯垸 -3-基）、 氮丙啶 -1-基、 四氢 吡喃 -2-基、 四氢吡喃 -3-基和四氢吡喃 -4-基； 所述的 5元含氮杂芳基可为咪 唑 - 1-基、吡唑 - 1-基、 1 ,2,3-三挫 -1 -基、 1 ,2,3-三唑 -2-基、 1 ,2,4-三挫 -1 -基、 1 ,2,4- 三唑—4-基、 四氮唑 -1 -基或四氮唑 -5-基；
a为 0-6 (如 0、 1、 2、 3或 4 )， b为 0-4 (如 0、 1或 2 )， c为 1-3 (如 1、 2 )， d为 0-2 (如 D o
本发明中， ！^为卤素取代的苯基时， 卤素可在 3、 4位同时取代， 如 3- 氯 -4-氟苯基； 或者可在 2、 4位同时取代， 如 4-溴 -2-氟苯基或 2， 4-二氟苯 基； 或者可在 2、 3、 4位同时取代， 如 3-氯 -2， 4-二氟苯基、 3， 4-二氯 -2氟 苯基、 2， 3， 4-三氟苯基或 4-溴 -3-氯 -2-氟苯基； 或者可在 2， 3位取代， 如 3-氯 -2-氟苯基； 或者可在 3位取代， 如 3-溴苯基。
B为卤素取代的苯基时， 卤素可在 3位取代， 如 3-氟苯基。
为卤素和 -L-B取代的苯基时， 卤素和 -L-B可在 3， 4位取代， 如 3- 氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基、 3-氯 -4- (环丙基苄氧基)苯基或者 3-氯 -4- (3-氟 节氧基) 苯基 α
为卤素和 (^~(^垸氧基取代的苯基时， 卤素和 d~C3垸氧基可在 2， 4 和 5位取代，如 2, 4-二氯 -5-甲氧基苯基； 或者， 卤素和 d~C3垸氧基可在 2， 3， 4位取代， 如 2， 4-二氟 -3-甲氧基苯基； 或者， 卤素和 d~C3垸氧基可在 3、 4位取代， 如 4-氯 -3-甲氧基苯基。
为卤素和三氟甲基取代的苯基时， 卤素和三氟甲基可在 3， 4位取代， 如 4-氯 -3- (三氟甲基)苯基。
本发明中， 所述的化合物 I的药学上可接受的盐较佳的为化合物 I与酸 形成的盐， 所述的酸可为盐酸、硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 马来酸、 富马酸、 柠檬酸、 酒石酸、 苹果酸、 乳酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 三氟乙酸、 草酸、 丁二酸、 苯甲酸或水杨酸。
本发明中， 所述的化合物 I较佳的为如下任一化合物：
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 1 );
(2)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 2-1 );
(^)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基) -2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 2-2);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨 基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-1 )；
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-2);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟 -4-吗啉 基丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-3 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-((3R)-四氢呋喃 -3-基氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基) - 2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-4 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-((四氢 -2H-吡喃 -4-基）甲氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基) - 2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-5 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -4- (二乙基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-6 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-(4-甲 基哌嗪 -1-基:)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-7 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4-((2-甲氧乙 基:) (甲基:)氨基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-8 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基： )-2-氟 -4-(4-甲基哌嗪 -1- 基:)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-9 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- ((甲基 X四氢呋 喃 -3-基:)氨基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-10 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(2- (二甲氨基）乙氧 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-11 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -3-(1-甲基吡咯垸 -2( 基)丙烯酰胺 （化合物 3-12 ) ;
N-(4-(3-氯 -4- (；吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基: )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-13 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯基氨基： )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -4- (二甲基氨 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-14 ) ;
4- (二甲基氨基 )-2-氟 -N-(4-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 )-7-甲氧基喹 唑啉 -6-基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-15 ) ;
4- (二甲基氨基：) -N-(4-(3-乙炔基苯基氨基：) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-16);
N-(4-(2,4-二氯 -5-甲氧基苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) - 4- (二甲基氨 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-17);
N-(4-(5-氯苯并 [d][l,3]二氧戊环 -4-基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基: )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-18);
N-(4-(4-氯 -3- (三氟甲基:)苯基氨基:) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-4- (二甲基氨 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-19);
N-(4-(3-溴苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯 酰胺 （化合物 3-20);
N-(4-(3-氯 -2-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-21 );
N-(4-(4-溴 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-22);
N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-23 );
N-(4-(3,4-二氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-24);
N-(4-(4-溴 -3-氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-25 );
(Z)-N-(4-(3 -氯 -4- (；吡啶 -2-基甲氧基）苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 4-1 )；
(£)_N-(4-(3-氯 -4- (；吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基 yi-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 4-2 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基： )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 (化合物 5 );
N-(4-(3-氯 -2, 4-二氟苯基氨基 )-7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 6);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 7);
(Z)-N-(4-(;3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺 （化合物 8-1 );
( )-N-(4-(;3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺 （化合物 8-2 )
N-(4-( 3-氯 -4- (；吡啶 -2-甲氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基 )-4- (二甲氨 基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 9);
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- 吗啉基丁 -2-烯酰胺 （化合物 10);
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -4- (二甲 氨基： ) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 11 );
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2-烯酰 胺 （化合物 12);
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) - 2-氟 -4- (哌啶 -1-基)丁 -2-烯酰 胺 （化合物 13 );
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-甲氧乙基)喹唑啉 -6-基)- 2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺 （化合物 14)
N-(3-氯 -4-(2-吡啶苄氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基 HK哌啶氨基) - 2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 15 )
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲氨基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 (化合物 16)
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) - 2-氟 -4-吗啉基-丁 -2-烯酰胺 (化合物 17)
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- (吡咯垸 -1-基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 18)
(Z)-N-(4-((3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 19-1);
( )-N-(4-((3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 19-2);
{7- N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 —4-吗啉基丁 -2-烯酰胺 （化合物 20-1);
(E)- N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 —4-吗啉基丁 -2-烯酰胺 （化合物 20-2);
(Z)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基）-7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲氨基） -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 21-1);
(£)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基）-7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲氨基） -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 21-2);
(Z)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2- 烯酰胺 （化合物 22-1);
(^)-Ν-(4-( 3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2- 烯酰胺 （化合物 22-2);
Ν-(4-(4-溴 -2-氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺（化 合物 23);
Ν-(4-(2,4-二氟 -3-氯苯氨基： )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 24);
Ν-(4-(3-乙炔苯氨基： )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺（化合 物 25);
Ν-(4-(2-氟 -3-氯苯氨基：) -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺（化 合物 26);
Ν-(4-(2,4-二氯 -5-甲氧基苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 27 );
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺（化合物
28)；
N-(4-(2-氯 -3-(3-氟苄氧基:)苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 29 );
N-(4-(2-氟 -3,4-二氯苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 30);
N-(4-(2,4-二氟苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 （化 合物 31 ) ;
N-(4-(2,3,4-三氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺 (化合物 32 );
N-(4-(2,4-二氯苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 （化 合物 33 )
N-(4-(2,4-二氟 -3-氯苯氨基: )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰 胺 （化合物 34);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰胺（化 合物 35 ) ;
N-(4-(2,4-二氯 -3-甲氧基苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 36);
N-(4-(4-氯 -3-甲氧基苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 37);
N-(4-(2-氟 -3-氯 -4-溴苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 38 );
N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 (化合物 39 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3- (哌啶 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 40);
2_氯 -N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:)丙烯酰胺（化 合物 41 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3- (二甲氨基)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 42);
N-(4-(3-氯 4-氟苯氨基) -7- 3- (；吡咯垸 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 43 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3- (4-甲基哌嗪 -1-基)丙氧基）喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 44);
(R)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基 )-7-(四氢呋喃 -3-基甲氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 45 );
(S)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基)- 7- (四氢呋喃 -3-基甲氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 46);
N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7- (环丁基甲氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 47);
N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7- (环丙基甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰 胺 (化合物 48);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(1-甲基哌啶 -4-氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 49);
(R)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 50);
(S)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 51 );
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 52 );
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 53 );
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基:) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 54)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基：) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物
55 )；
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基： )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰胺 （化合物
56)；
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基: )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基： )-2-氯丙烯酰胺 （化合物
57)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基：) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰胺 （化合物
58)；
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-氯丙烯酰胺 （化合物 59); N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰胺 (化合物 60);
N-(4-(3-氯 -4- (环丙基苄氧基)苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 61 );
N-(4-(3-氯 -4- (环丙基苄氧基)苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:) -2- 氯丙烯酰胺 （化合物 62 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 63 );
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 64);
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 65 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氯丙烯酰胺 （化合物 66);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 67); N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -7-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氯丙烯 酰胺 （化合物 68);
N-(4-((3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氯丙烯 酰胺 （化合物 69);
N-(4-((3-氯 -4- (环丙基甲氧基苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑 啉—6-基 )-2-氯丙烯酰胺 （化合物 70);
N-(4-((3-氯 -4- (环丙基甲氧基苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑 啉 -6-基 )-2-氟丙烯酰胺 （化合物 71 );
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 72);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -3-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 73 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -3-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 74);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -2-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 75 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -2-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 76);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -4-基）乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 77);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 78 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺（化 合物 79);
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基吡咯垸 -2-基）乙氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 80); (S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(l-甲基吡咯垸 -2-基）乙氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 81 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -2-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 82);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -2-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 83 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -3-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 84);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -3-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 85 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 丙烯酰胺 （化合物 86);
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 87);
(S)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基 )-7-((4-甲基吗啉 -3 -基）甲氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氯丙烯酰胺 （化合物 88)。
本发明中， 所提到的 " x~y个碳原子的……基"（其中 X和 y指数字）是 指该基团的总碳数为 " x~y "个。
对于本发明所述的式 （I) 化合物， 可以用有机合成和药物化学领域及 技术人员熟知的多种方法制备。 可以使用下文中所描述的方法， 与有机化学 领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来合成 本发明化合物。
本发明所述式 （I) 化合物的制备方法可以从易于获得的起始原料使用 以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。将理解的是当给出典型的 或优选的工艺操作条件 （即， 反应温度、 时间、 反应物的摩尔比、 溶剂、 压 力， 等等） 时； 还可以使用其他工艺操作条件， 除非另有说明。 最佳反应条 件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人 员通过常规最佳化过程加以确定。
在此所描述的本发明所述式 （I) 化合物的方法可以根据本领域已知的 任何适宜的方法加以监控。 例如， 核磁共振、 红外光谱、 分光光度或质谱分 析、 HPLC或薄层色谱来监控产物的生成。
化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保 护的需要， 以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确 定， 保护基的化学过程在例如 Greene 等人， Protective Groups in Organic Synthesis,第二版， Wiley&Sons,1991, 中找到， 其在此以整体的形式引入作为 参考。
可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的方法反应， 有机合成领域技术人 员容易地选择该溶剂。 适宜的溶剂基本不与原料、 中间体或产物在所描述的 反应进行的温度下起反应的，所述反应进行的温度即可以在从溶剂的冰点到 溶剂的沸点温度范围内变化的温度，所给定的反应可以在一种溶剂或多种溶 剂的混合物中进行。 根据具体的反应步骤， 可以选择适宜于具体反应步骤的 溶剂。
通常， 可以使用如下所述的两种反应路线及工艺制备本发明化合物， 但 并不限于反应条件中的试剂和溶剂。
因此， 本发明还涉及所述的化合物 I的制备方法， 为如下任一方法： 方法一： 溶剂中， 在无机碱的作用下， 将化合物 III和 II进行如下所示 的反应， 即可；
Figure imgf000017_0001
其中， 各基团的定义均同前所述， R和 R' 独立的为 〜^垸基 （优选
Ci〜C;3院基)。
方法二： 溶剂中， 在有机碱或无机碱的作用下， 将化合物 V和 VI进行 如下所示的
Figure imgf000018_0001
V 其中， 各基团的定义均同前所述。
本发明中，所述的方法一和方法二的方法和条件均可为本领域这两类反 应中的常规方法和条件。 本发明特别优选下述条件：
其中， 方法一中， 所述的无机碱较佳的为碱金属氢化物、 碱金属的氢氧 化物和碱金属的垸氧化物中的一种或多种。 其中， 所述的碱金属氢化物优选 氢化钠和 /或氢化钾等；所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和 氢氧化锂等中的一种或多种；所述的碱金属的垸氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钾和叔丁醇钠等中的一种或多种。
所述的化合物 II可直接购买， 或通过文献报道的方法， 由市场上可以购 买的化学原料制备。
方法二中， 所述的有机碱较佳的为三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 吡啶和 4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种。所述的无机碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、 碳酸锂、 碳酸铯、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和氢氧化锂中 的一种或多种。
所述的化合物 V和 VI可直接购买， 或通过文献报道的方法， 由市场上 可以购买的化学原料制备。
方法一中， 所述的化合物 III可由下列方法制得： 溶剂中， 在有机碱或 无机碱的作用 将化合物 V和化合物 IV进行缩合反应， 即可;
Figure imgf000019_0001
V III 其中， 各基团的定义均同前所述， R和 R' 独立的为 垸基 （优选
Ci〜C;3院基)。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法 和条件， 本发明所述的有机碱较佳的为三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 吡啶和 4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种。所述的无机碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、 碳酸锂、 碳酸铯、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和氢氧化锂中 的一种或多种。
所述的化合物 V和 IV可直接购买， 或可通过文献报道的方法， 由市场 上可以购买的化学原料制备。
本发明中， 所述的化合物 I的制备方法较佳的如下所述：
Figure imgf000019_0002
碱 1选自三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、吡啶、 4-二甲氨基吡啶等有机碱， 或氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸锂、 碳酸铯、 碳 酸氢钾或碳酸氢钠等无机碱； 碱 2选自氢化钠、 氢化钾、 氢氧化钠、 氢氧化 钾、 氢氧化锂、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱。
反应路线 2:
Figure imgf000020_0001
其中， 碱 1选自三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 吡啶或 4-二甲氨基吡啶等 有机碱， 或者氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸锂、 碳酸铯、 碳酸氢钾或碳酸氢钠等无机碱。 酰氯可以直接购买， 或由相应的羧 酸与氯化亚砜、 草酰氯等试剂制备而成。
本发明还涉及制备上述化合物 I的中间体化合物 ΠΙ;
Figure imgf000020_0002
其中，各基团的定义均同前所述， R和 R' 独立的为 C^ 垸基（优选 d~C3 院基)。
本发明还涉及含有上述式 I化合物或其药学上可接受的盐， 或它们的溶 剂化物的可药用的组合物。
其中， 所述的组合物由一种或多种式 （I) 化合物， 或其药学上可接受 的盐， 或它们的溶剂化物与至少一种药用辅料组成。 药用辅料的选择因施用 途径和作用特点而异， 通常可为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、 润滑剂、 乳化剂或助悬剂等。
本发明的药物组合物可以通过口服、 注射 （静脉、 肌肉、 皮下和冠状动 脉内）、 舌下、 经颊、 经直肠、 经尿道、 经阴道、 经鼻、 吸入或局部途径施 用， 优选途径是口服。
本发明还涉及上述化合物 I或上述药物组合物在制备 EGFR酪氨酸激酶 抑制剂、 HER2酪氨酸激酶抑制剂或 HER4酪氨酸激酶抑制剂、 或者预防或 治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明中， "垸基"意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和 脂族烃基。 例如， C do, 如在 "d-do垸基" 中定义为包括在直链或者支 链结构中具有 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或者 10个碳原子的基团。 例如， "C do垸基"具体包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基和癸基等等。
术语"垸氧基 "表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的非环状垸基。 由此， "垸氧基"包含以上垸基的定义
术语"杂环基"意指由碳原子以及选自氮、 氧和硫的杂原子组成的稳定 的非芳香族环状基团。 其杂环基中的氮、 碳或硫原子可任选地被氧化。 氮原 子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。 例如， "3~6 元杂环 基"可包括氮丙啶基、 四氢呋喃 -2-基、 吗啉 -4-基、 硫代吗啉 -4-基、 硫代吗 啉 -S-氧化物 -4-基、 哌啶 -1-基、 N-垸基哌啶 -4-基、 吡咯垸 -1-基、 N-垸基吡咯 垸 -2-基、 哌嗪 -1-基、 4-垸基哌嗪 -1-基等。
术语 "杂芳基"意指包含 1 至 5 个选自氮、 氧和硫的杂原子的稳定的 芳香性基团。 在本发明中优选为由苯环与含氮、 氧、 硫等杂原子的环稠合而 成的芳香性基团，其中杂原子的个数可为 1、 2或 3，包括吲唑基、异吲唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 [d][l,3]二氧戊环基、 苯 并噻唑基、 苯并噁唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基等。
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本 发明各较佳实例。
本发明涉及的原料或中间体， 可直接购买， 或按照实施例部分提及的文 献方法制备。
本发明的积极进步效果在于： 本发明提供了一类新的喹唑啉类衍生物， 其药效学实施例试验数据显示：其在分子水平对 EGFR酪氨酸激酶具有抑制 作用，在细胞水平对与 EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的 抑制增殖作用。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常 规方法和条件， 或按照商品说明书选择。
实施例 1
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺的制备 （化合物 1 )
Figure imgf000022_0001
步骤 i 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基： )-6-(2-氟 -2-二乙氧基磷酸基乙酰:)氨基 -7-甲氧 基喹唑啉的制备
原料： 6-氨基 -4- 3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按文献 J. Med. Chem. 2009， 52, 6880-6888方法制备。
原料： 2-氟 -2-二乙氧基磷酰基乙酰氯按文献 Heterocycles, 2004， 63， 699-706方法制备。
将 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 (1 eq.)和三乙胺 (1.5 eq.) 溶于 DMF(lOml)中， 该溶液在 0 °C下搅拌 30 min。 将 2-氟 -2-二乙氧基磷酰 基乙酰氯 (1.5 eq.)的 DMF(5ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，然后于室温下搅 拌反应过夜。 反应结束后， 用饱和 NaHC03淬灭， EtOAc萃取， 有机相以 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干得粗品， 经柱层析纯化（流动相 40: 1 DCM/MeOH)得淡黄色的 4-(3-氯 -4-氟苯基)氨基 -6-(2-氟 -2-二乙氧基磷酸基乙 酰氨基 )-7-甲氧基喹唑啉固体。 （收率 50% )
¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (dd, Ji = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.43 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 45.0 Hz, J2 = 11.0 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 1.32- 1.27 (m, 6H). HRMS (ESI): m/z calcd for (C2iH22ClF2N405P+H)+: 515.1063 ; found: 515.1053.
步骤 2 N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -4- (二甲基氨 基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺的制备
原料： 2- (二甲基氨基) -乙醛亚硫酸盐按文献 WO2007/85638方法制备。 将上步产物 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基: )-6-(2-氟 -2-二乙氧基磷酸基乙酰氨 基) -7-甲氧基喹唑啉 (1 eq.)和 NaH(1.5 eq.)溶于 DMF(lOml)中，于 0 °C搅拌 30 min， 再加入 2- (二甲基氨基) -乙醛亚硫酸盐 (2.0eq.)， 撤除冰浴， 自然恢复至 室温后， 继续搅拌反应 3-5 h。 反应结束后， 用饱和 NaHC03淬灭， EtOAc 萃取， 有机相以无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干得粗品， 经柱层析纯化 (流 动相 30: 1 DCM/MeOH)得淡黄色的 N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑 啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺。
MS (ESI+) : m/z = 448, 449, 450 [M+H] +
Rf值： 0.30 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5 : 1 ; 两个异构体未分开）
0.53， 0.56 (硅胶， 二氯甲垸 /甲醇 = 10: 1 ; 两个异构体分开） 实施例 2
(Z)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺和^) -N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二 甲基氨 -2-氟丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000023_0001
采用吉尔森 215半制备色谱仪 （322型泵， 156型紫外检测器） 对实施 例 1得到的顺反异构体的混合物进行分离。
色谱柱： 菲罗门 Gimini 30x250mm， ΙΟμηι
检测波长： 254nm
柱温： 室温
样品处理方法： 样品 （顺反异构体混合物）用甲醇溶解， 过滤即得。 浓 度为 22mg/ml， 每针进样体积为 800μΙ^。
流动相： 水： 乙腈 (加入 0.05%氨水) =49： 51
梯度： 时间 （min) 水 （％) 乙腈
0 49 51
15.0 29 71
15.5 0 100
18.0 0 100
18.5 49 51
20.0 49 51 收集保留时间 14.5min 组分得 (Z)-型异构体 （化合物 2-1 ); 保留时间 16.0min组分得^) -型异构体 （化合物 2-2)。
(Z)-型异构体盐酸盐
将所得 (Z)-型异构体溶于乙酸乙酯， 搅拌下滴加浓盐酸至 pH = 1.0， 有固 体析出， 滴加少许乙醚， 室温下继续搅拌过夜， 过滤， 滤层减压干燥得盐酸 ； t卜
¾ NMR [(CD3)2SO] ： δ 11.41(s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.77-7.70 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 6.47(td, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.99 (br, 2 H), 2.79 (s, 6 H).
( -型异构体
¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, Jx = 6.6 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.56 (t, / = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 33.6 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (brs, 2H), 2.33 (s, 6H).
实施例 3
按照实施例 1相同方法， 采用不同的原料， 制备以下化合物， 均为顺反 异构体混合物。
化合物 3-1 : N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基）乙氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2- -2-烯酰胺
Figure imgf000025_0001
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 492, 493, 494 [M+H] +
Rf值： 0.38 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 9: 1 )
化合物 3-2: N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基 氨基： )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000025_0002
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基）-7-乙氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备，但以 4-氯 -7-乙氧基 -6-硝基喹唑啉（Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 3635 - 3648 ) 为起始原料； 其他原料制备同实施例 1。 MS (ESI+): m/z = 452, 463, 464 [M+H] +
Rf值： 0.32 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 =5: 1)
化合物 3-3: N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基）乙氧基喹唑啉 -6- 基 )-2-氟 -4-吗啉基丁 -2-
Figure imgf000026_0001
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 方法制备； 原料 2- (吗啉 -4-基）乙醛按文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425- 6442方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 534, 535, 536 [M+H] +
Rf值： 0.76 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 =5: 1; 两个异构体未分开）； 0.60， 0.66 (硅胶， 二氯甲垸 /甲醇 = 10: 1; 两个异构体分开）
化合物 3-4： N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-((3R)-四氢呋喃 -3-基氧基)喹唑 啉 -6-基) -4- (二甲基氨基) - -氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000026_0002
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基： )-7-((3R)-四氢 -3-呋喃基氧基:)喹唑啉 按文献 WO2007/85638中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-((3 -四氢 -3-呋喃 基氧基:)喹唑啉相同的方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 504, 505, 506 [M+H] +
Rf值： 0.27 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 =5: 1; 两个异构体未分开） 0.49， 0.54 (硅胶， 二氯甲垸 /甲醇 = 10: 1 ; 两个异构体分开） 化合物 3-5: N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7- ((四氢 -2H-吡喃 -4-基)甲 喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨 - 2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000027_0001
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7- ((四氢 -2H-吡喃 -4-基)甲氧基)喹唑 啉按文献 US2002/173509方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 532, 533, 534 [M+H] +
Rf值： 0.42 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-6： N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二乙基 氨基： )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000027_0002
原料 2- (；二乙基氨基) -乙醛亚硫酸盐按文献 WO2007/85638中 2- (；二甲基 氨基:) -乙醛亚硫酸盐相同的方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 476, 477, 478 [M+H] +
Rf值： 0.31 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-7: N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基）乙氧基喹唑啉 -6- 基：) -2-氟 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基:)丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000028_0001
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747方法制备； 原料 2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙醛按文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425- 6442中 2- (吗啉 -4-基）乙醛相同的方 法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 547, 548, 549 [M+H] +
Rf值： 0.35， 0.39 (硅胶， 二氯甲院 /甲醇 = 10: 1 ; 两个异构体分开） 化合物 3-8: N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4-((2- 甲氧乙基 )(甲基)氨基)丁 - -烯酰胺
Figure imgf000028_0002
原料 2-((2-甲氧乙基)（甲基)氨基)乙醛按文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425- 6442中 2- (吗啉 -4-基)乙醛相同的方法制备； 其他 原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 492, 493, 494 [M+H] +
Rf值： 0.48 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-9： N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-(4- 甲基哌嗪 -1-基:)丁 -2-烯
Figure imgf000028_0003
原料 2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙醛按文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425- 6442中 2- (吗啉 -4-基)乙醛相同的方法制备； 其他原料制备同 实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 503, 504, 505 [M+H] +
Rf值： 0.32， 0.36 (硅胶， 二氯甲院 /甲醇 = 10: 1 ; 两个异构体分开） 化合物 3-10 : N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- ((甲基) (四氢呋喃 -3- -2-烯酰胺
Figure imgf000029_0001
原料 2- (；甲基 (；四氢呋喃 -3-基:)氨基:)乙醛按文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425- 6442中 2- (吗啉 -4-基)乙醛相同的方法制备； 其他 原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 504, 505, 506 [M+H] +
Rf值： 0.65 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-11 : Ν-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(2- (二甲 氨基)乙氧基 )-2-氟丁 - -烯酰胺
Figure imgf000029_0002
原料 2-(2- (；二甲氨基）乙氧基）乙醛按文献 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 6425- 6442中 2- (吗啉 -4-基)乙醛相同的方法制备； 其他 原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 492, 493, 494 [M+H] +
Rf值： 0.36 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 ) 化合物 3-12： N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -3-(l- 甲基吡咯垸 -20¾基:)丙烯
Figure imgf000030_0001
原料 0¾-N-甲基吡咯垸 -2-甲醛按文献 Chemistry A European Journal, 1996, 2, 894 - 900方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 474, 475, 476 [M+H] +
Rf值： 0.28 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-13： N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000030_0002
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基:)苯基氨基:) -7-甲氧基喹唑啉按专 利文献 WO2006/71017方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 537, 538, 539 [M+H] +
Rf值： 0.26 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-14: N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基)苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000031_0001
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯基氨基：) -7-甲氧基喹唑啉按专利文 献 US2008/300248方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 554, 555, 556 [M+H] +
Rf值： 0.31 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-15: 4- (二甲基氨基 )-2-氟 -N-(4-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨 基:) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000031_0002
原料 6-氨基 -4-(l-(3-氟苄基：) 吲唑 -5-基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按专利 文献 WO2006/71017方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 544, 545 [M+H] +
Rf值： 0.25 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 ;两个异构体未分开）； 0.47， .52 (硅胶， 二氯甲院 /甲醇 = 10: 1 ; 两个异构体分开）
化合物 3-16： 4- (二甲基氨基) -N-(4-(3-乙炔基苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000032_0001
原料 6-氨基 -4-(3-乙炔基苯基氨基：) -7-甲氧基喹唑啉按专利文献 WO2008/33747方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 420, 421 [M+H] +
Rf值： 0.32 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-17： N-(4-(2, 4-二氯 -5-甲氧基苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) - 4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-
Figure imgf000032_0002
原料 6-氨基 -4-(2, 4-二氯 -5-甲氧基苯基氨基:) -7-甲氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 2， 4-二氯 -5-甲氧基苯 胺为起始原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 494, 495, 496 [M+H] +
Rf值： 0.34 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-18: N-(4-(;5-氯苯并 [d][l,3]二氧戊环 -4-基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟 -2-烯酰胺
Figure imgf000032_0003
原料 6-氨基 -4-(5-氯苯并 [d][l,3]二氧戊环 -4-基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按 文献 WO2008/33747中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹 唑啉的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 5-氯苯并 [d][l,3] 二氧戊环 -4-胺为起始原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 474, 475, 476 [M+H] +
Rf值： 0.36 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-19: N-(4-(4-氯 -3- (三氟甲基）苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟 -2-烯酰胺
Figure imgf000033_0001
原料 6-氨基 -4-(4-氯 -3- (三氟甲基:)苯基氨基:) -7-甲氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 4-氯 -3- (三氟甲基:)苯 胺为起始原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 498, 499, 500 [M+H] +
Rf值： 0.33 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-20: N-(4-(3-溴苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨 基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000033_0002
原料 6-氨基 -4-(3-溴苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉按文献 Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 267 - 276方法制备；其他原料制备同实施例 1。 MS (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H] +
Rf值： 0.31 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-21： N-(4-(3-氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基 氨基： )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000034_0001
原料 6-氨基 -4- 3-氯 -2-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 6880-6888方法制备； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 448, 449, 450 [M+H] +
Rf值： 0.32 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-22： N-(4-(4-溴 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基 氨基： )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000034_0002
原料 6-氨基 -4-(4-溴 -2-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 4-溴 -2-氟苯胺为起始 原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 492, 494 [M+H] +
Rf值： 0.33 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-23： N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基：) -2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000035_0001
原料 6-氨基 -4-(3-氯 -2,4-二氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 3-氯 -2,4-二氟苯胺为 起始原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 466, 467, 468 [M+H] +
Rf值： 0.35 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-24： N-(4-(3,4-二氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基：) -2-氟丁 -2-烯酰
Figure imgf000035_0002
原料 6-氨基 -4-(3,4-二氯 -2-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 3,4-二氯 -2-氟苯胺为 起始原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 482, 483, 484 [M+H] +
Rf值： 0.34 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
化合物 3-25:N-(4-(4-溴 -3-氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基：) -2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000036_0001
原料 6-氨基 -4-(4-溴 -3-氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉按文献 WO2008/33747 中 6-氨基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 的相同方法制备， 但以 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉和 4-溴 -3-氯 -2-氟苯胺为 起始原料； 其他原料制备同实施例 1。
MS (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H] +
Rf值： 0.35 (硅胶， 乙酸乙酯 /甲醇 = 5: 1 )
实施例 4
按照实施例 2所述方法，采用相同的高效液相设备和条件，对实施例 3-13 化合物 （顺反异构体混合物） 进行分离， 制备如下化合物：
化合物 4-1 和 4-2: (Z)-N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基) -7-甲氧 基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺和^) -N-(4-(3-氯 -4- (吡啶 -2- 基 -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 HK二甲基氨基： )-2-氟丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000036_0002
(Z)-型异构体 （化合物 4-1 ): 保留时间 12.0min。
Ή NMR【(CD3)2SO]: δ 10.73 (s, IH), 9.68(s, IH), 8.53(s, IH), 8.57(d, 1H): 8.51(s, IH), 7.92(s, IH), 7.80(dd, IH), 7.65-7.53(m, 2H), 7.36(dd, IH), 7.24(dd IH), 6.12(td, IH), 5.26(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.66(d, 2H), 2.24(s, 6H).
( -型异构体 （化合物 4-2): 保留时间 13.2min。
¾ NMR【(CD3)2SO]: δ 10.89 (s, IH), 9.73(s, IH), 8.78(s, IH), 8.60(d, 1H): 8.50(s, IH), 7.99(s, IH), 7.88(dd, IH), 7.70-7.59(m, 2H), 7.37(dd, IH), 7.29(dd, IH), 6.15(td, IH), 5.28(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.68(d, 2H), 2.23(s, 6H).
实施例 5
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 的制备
Figure imgf000037_0001
步骤 1 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-6-硝基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备 原料： 6-硝基 -4- 3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-氟喹唑啉按文献 J. Med. Chem.
2009， 52 , 6880-6888方法制备。
将 6-硝基 -4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-氟喹唑啉 (1 eq.)和吗啉丙醇 (1.5 eq.) 溶于 DMSO lOml)中， 该溶液在水浴条件下搅拌 5 min。 将叔丁醇钾 P.Oeq.) 的 DMSO ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中， 然后于室温下搅拌反应 30 min。 反应结束后， 加入 100 ml水稀释,用浓盐酸调节 pH至中性， 搅拌 30min, 析 出大量黄色固体， 过滤,滤饼用水洗涤两次,干燥得到黄色的 4-(3-氯 -4-氟苯基 氨基： )-6-硝基 -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉固体 （收率 90%)。
¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.16
(dd, Jx = 7.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, IH), 7.82-7.78 (m, IH), 7.49-7.45 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, / = 4.0 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (brs, 4H), 1.97-1.92(m, 2H).HRMS (ESI): m/z calcd for (C21H21C1FN504+H)+: 462.1344; found: 462.1344.
步骤 2 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-6-氨基 -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉的制备 将上步产物 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -6-硝基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 (1 eq.) 和 NiCl2 6H2O(2.0 eq.)溶于 DCM/MeOH(32ml:8ml)中， 于 0 °C搅拌 5 min, 分批加入 NaBH4 (4.0 eq.)， 撤除冰浴， 自然恢复至室温后， 继续搅拌反应 30 min。 反应结束后， ， 减压浓缩至干得粗品， 经柱层析纯化 (流动相 10: 1 DCM/MeOH)得淡黄色的 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-6-氨基 -7-(3-吗啉丙氧基:)喹 唑啉。 （收率 50% )
¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 (t, / = 4.5 Hz, 4H), 3.18 (d, / = 5.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.01-1.96 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z calcd for (C21H23C1FN502+H)+: 432.1603; found: 432.1613.
步骤 3 N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙 烯酰胺的制备
将 2-氟丙烯酸 (2.0 eq.) 溶于 DCM(10 ml)中， 加入 3滴 DMF , 在冰浴条 件下 ， 滴加入草酰氯（1.8eq. )， 在冰浴条件下反应 30 min, 撤掉冰浴， 自然 恢复至室温， 反应 2个小时，将上步产物 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-6-氨基 -7-(3- 吗啉丙氧基)喹唑啉 (1 eq.)溶于 DCM (20ml)中，于 0 °C搅拌 5 min,加入至上 述酰氯溶液中， 加入 Et3N (4.0 eq. ) ，在冰浴条件下反应 30 min, 撤除冰浴， 自然恢复至室温后，继续搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩至干得粗品， 经柱层析纯化 (；流动相 10: 1 DCM/MeOH)得淡黄色的 N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨 基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基 )-2-氟丙烯酰胺。 （收率 50% )
¾ NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 9.76 (d, / = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.17 (dd,/=6.9, 2.6 Hz, IH), 7.82 (m, IH), 7.43 (t, /= 9.1 Hz: IH), 7.31 (s, IH), 5.77 (dd, /= 48.1, 3.7 Hz, IH), 5.52 (dd,/= 15.7, 3.7 Hz, IH), 4.25 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J =4.4 Hz, 4H), 2.47 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 4H), 1.99 - 1.92 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z calcd for (C24H24C1F2N503+H)+: 504.1614; found: 504.1625.
实施例 6
N-(4-(3-氯 -2, 4-二氟苯基氨基 )-7-((l-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺的制备
Figure imgf000039_0001
操作步骤如实施例 5中步骤 3， 得到黄色的 N-(4-(3-氯 -2, 4-二氟苯基氨 基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺固体。 （收率 50%)
¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, IH), 9.66 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.56 - 7.52 (m, IH), 7.38 (t, J = 8.5 Hz, IH), 7.32 (s, IH), 5.76 (dd, /= 48.3， 3.7 Hz, IH), 5.52 (dd, J= 15.7, 3.7 Hz, IH), 4.09 (d,/=5.9 Hz, 2H), 2.83 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.78- 1.76 (d, 3H), 1.42- 1.34 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z calcd for (C24H23C1F3N502+H)+: 506.1570; found: 506.1564.
实施例 7
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000040_0001
步骤 i 4-(3-氯 -4-氟苯基氨基： )-6-(2-氟 -2-二乙氧基磷酸基乙酰:)氨基 -7-甲氧 基喹唑啉的制备
原料： 6-氨基 -4- 3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉按文献 J. Med. Chem. 2009， 52 , 6880-6888方法制备。
原料： 2-氟 -2-二乙氧基磷酰基乙酰氯按文献 Heterocycles , 2004， 63， 699-706方法制备。
操作步骤如实施例 1步骤 1， 得淡黄色的 4-(3-氯 -4-氟苯基:)氨基 -6-(2-氟 -2-二乙氧基磷酸基乙酰氨基 )-7-甲氧基喹唑啉固体。 （收率 56% )
¾ NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55
(s, 1H), 8.09 (dd, ^ = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.43 (t, / = 9.0
Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (dd, Jx = 45.0 Hz, J2 = 11.0 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m,
4H), 4.03 (s, 3H), 1.32- 1.27 (m, 6H). HRMS (ESI): m/z calcd for
(C21H22C1F2N405P+H)+: 515.1063 ; found: 515.1053.
步骤 2 N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4- (哌啶 _μ基)丁 -2-烯酰胺的制备
原料： 2- (哌啶氨基) -乙醛按文献 WO201 1/126903方法制备。
操作步骤如实施例 1 步骤 2， 得淡黄色的 Ν-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基: )-7- 甲氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟 -4- (哌啶 - 1-基:)丁 -2-烯酰胺。
Rf值： 0.53， 0.56 (硅胶， 二氯甲院 /甲醇 = 10: 1 ; 两个异构体分开） 实施例 8
(Z)-N-(4-(;3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺和 ( )-N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 _4- (哌 -1-基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000041_0001
采用 Thar SFC PreSO超临界制备色谱仪对实施例 7得到的顺反异构体的 混合物进行分离。
色谱柱： AD-H(20x250mm， 5 ηι, 天津 Agela)
监测波长： 254nm
柱温： 38度
样品溶解： 甲醇溶解， 过滤
流动相： 甲醇 （含 0.1%DEA) ： 二氧化碳 = 40: 60
收集保留时间 4.65min 组分得 (i?)-型异构体 （化合物 8-2 ) ; 保留时间 6.85min组分得 (Z)-型异构体 （化合物 8-1 )。
化合物 8-1 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.01 (s, IH), 8.88 (ά, J = 4.4 Hz, IH), 8.66 (s, IH), 7.95 (dd, J = 6.8 Hz, J2= 2.8 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 3.2 Hz, J2 = 0.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, Jx = 9.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, J3 = 2.8 Hz, IH), 7.27 (s, IH), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, IH), 6.45 (dt, J = 36.0 Hz, J2 = 7.2 Hz, IH), 4.07 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54- 2.50 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z calcd for (C24H24C1F2N502+H)+: 488.1665; found: 488.1656.
化合物 8-2 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.23 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.67 (s, IH), 7.93 (dd, Jx = 6.8 Hz, J2= 2.8 Ηζ, ΙΗ), 7.73 (s, IH), 7.57 (ddd, Jx = 9.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, J3 = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (t, / = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (dt, Jx = 22.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z calcd for (C24H24C1F2N502+H)+: 488.1665; found: 488.1656.
实施例 9 - 18
按照实施例 1或 7相同方法， 采用不同的原料， 制备以下化合物， 均为
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
实施例 19 〜 22 按照实施例 8所述 SFC设备， 对实施例 9~12得到的化合物 （顺反异构 体混合物） 分别进行分离， 制备如下化合物。
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
88 ~ £Z画
Figure imgf000046_0002
8CZ6.0/ZT0ZN3/X3d 蒙 Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
05
Figure imgf000052_0001
8£Z6L0/Zl0Z l3/13d 蒙 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000053_0001
8£Z6L0/Zl0Z l3/13d 蒙 Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
87 N-(4-(3 -溴苯氨基) -7-(( 1 -甲基哌啶 -4-基）甲氧 基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺
MS (ESI+): 514, 516 [M+H] +
88 (S)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3- 基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氯丙烯酰胺
HRMS (ESI): m/z calcd for (C23H22Cl2FN5O3+H)+:506.1162; found:
。 506.1162.
制剂处方实施例
例 1 胶囊剂
处方
实施例 1化合物 lOO.Og
淀粉 80.0g
乳糖 60.0g
微晶纤维素 35.0g
10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁
共制 1000粒
将活性化合物及各种辅料过 80目筛， 按处方量称取， 以 10%聚乙烯吡 咯垸酮乙醇溶液为粘合剂， 用 16目筛制成适宜的颗粒， 65°C干燥， 14目筛 整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 测颗粒含量， 计算装量， 装入胶囊， 即得。
例 2片剂（粉末压片法）
处方
实施例 1化合物 50g
微晶纤维素 30g
无水乳糖 45g
聚乙烯吡咯垸酮 3g 微粉硅胶 0.2g
硬脂酸镁 0.5g
共制 1000片
将活性化合物与微晶纤维素、 无水乳糖、 聚乙烯吡咯垸酮、 微粉硅胶于 混合机中混匀， 然后加入硬脂酸镁混匀， 压片即得。
例 3 片剂（湿制粒法）
处方
实施例 1化合 ^ 50g
乳糖 120g
微晶纤维素 40g
8%淀粉桨
Figure imgf000059_0001
片
将活性化合物、 微晶纤维素、 乳糖、 羧甲基淀粉钠过 80 目筛， 混匀， 用 8%淀粉桨制软材， 16目制粒， 干燥、 整粒后， 加入硬脂酸镁混合均匀， 测定颗粒含量， 计算片重， 压片， 即得。
例 4注射剂 1
处方
每安瓿含
实施例 2化合 2-1 40毫克
0.01N盐酸适』
二次蒸馏水 加至 10.0毫升
制备： 将活性化合物溶于适量的 0.01N盐酸， 用氯化钠调至等渗， 灭菌过滤， 装入 10毫升安瓿内。
例 5注射剂 2 处方
实施例 1化合物甲磺酸盐 5克
甘露醇 175克
注射用水 适量
制备： 将活性化合物药用盐和甘露醇溶于适量的注射用水， 用微孔 滤膜过滤， 经分装、 冷冻干燥工艺制得注射用粉针剂。
效果实施例 1 本发明化合物对 EGFR、 HER2、 HER4酪氨酸激酶活性 的抑制作用
酶活性测试采用 Mobility shift assay方法进行 (Expert Opin Drug Discov. 2008, 3(6): 607-621)。 化合物称量后， 配制成 10mM的 DMSO储存液。 试验 前， 根据所需浓度， 取适量 10mM的化合物储存液， 溶解于水中， 配制成相 应浓度为最终浓度 5倍的化合物工作液。 并将反应所需的各种激酶， EGFR、 HER2、HER4溶解于浓度为所需浓度 1.25倍的反应缓冲液（62.5mM HEPES, pH7.5、 0.001875% Brij-35, 12.5mM MgC12、 2.5mM DTT) 中， 配制成浓度 为最终浓度 2.5倍的酶工作液。 同时将反应所需的 ATP和 FAM标记的多肽 底物也溶液于 1.25X的反应缓冲液中， 配制成浓度为所需浓度 2.5倍的底物 和 ATP工作液。 之后向 384孔检测板中加入 5μ1化合物工作液， 向空白对 照 （min) 中加入 5μ1 250mM的 EDTA, 向阴性对照 （Max) 中加入不含药 物， 但含相同体积的 DMSO的工作液。 同时加入 ΙΟμΙ酶工作液， 轻轻混匀 后， 室温孵育 10分钟， 之后向各反应孔中加入 ΙΟμΙ的底物和 ΑΤΡ工作液， 将检测板置于 28度条件下孵育 60分钟， 之后向各反应孔中加入 25μ1的酶 反应中止液 （lOOmM HEPES , ρΗ7.5,、 0.015% Brij-35、 0.2% Coating Reagent#3,、 50mM EDTA) ， 以中止酶反应， 之后将反应板置于 Caliper EZ reader中采集各反应孔中的底物转换率 （底物被激酶磷酸化的比率） ， 并对 上述数据进行分析， 化合物对激酶的抑制率计算按如下公式进行： ％ inh=(Max-conversion)/ (Max-Min) lOO, 其中％^111为百分比抑制率， Max为 阴性对照孔内的底物转换率， min为空白对照孔内的底物转换率， conversion 为加入不同浓度化合物的各反应孔内的底物转换率。将计算得到的各浓度化 合物下的％^1导入 Xlift 中进行分析， 获得相应 IC5G， 曲线拟合公式为： Y=Bottom+(Top-Bottom)/( 1 + 10A((LogIC50-X)*Hillslope))。
以下为所得结果:
Figure imgf000061_0001
效果实施例 2 本发明化合物对 EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用 受试化合物对激酶的抑制活性用半抑制浓度 IC5。值来表示。该类试验采 用均相时间分辨荧光 （HTRF) 技术进行测定， 方法如下： 将一系列梯度浓 度的化合物， 在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育 5分钟， 之后加入 适量的酶反应底物、 ATP, 启动酶反应过程， 30分钟后， 向酶反应体系中加 入适量的反应终止液和检测液， 孵育 1小时后， 在 Molecular device公司的 Flexstation lll多功能酶标仪上， 测定特定化合物浓度下的酶活力， 并计算不 同浓度的化合物对酶活力的抑制活性， 之后根据四参数方程， 对不同浓度化 合物下酶活力的抑制活性进行拟合， 计算出 IC5。值。本实施例所采用的激酶 EGFR购自 Sigma Aldrich, 检测试剂盒 HTRF KinEASE-TK购自 Cisbio Bioassays公司， ATP购自 Sigma Aldrich公司。 本发明受试化合物的 IC5。数 据如下：
Figure imgf000061_0002
19-1 0.57 42 0.55
19-2 0.89 43 1.3
20-1 1.00 44 0.29
20-2 0.26 45 0.17
21-1 0.16 46 0.31
21-2 0.31 47 1.88
22-1 0.53 48 0.65
22-2 0.30 50 5.5
23 1.6 51 4.9
24 0.19 52 0.22
25 0.19 53 0.36
26 0.35 54 1.1
28 0.32 55 0.97
29 3.3 56 0.22
30 0.22 57 0.13
31 1.4 58 1.0
32 0.72 59 0.63
34 0.65 61 4.5
35 0.97 64 4.5 效果实施例 3 化合物对 A431、 H1975细胞增殖抑制活性测定 本例用于测定本发明化合物对于 EGFR野生型高表达细胞株 A431及
T790M点突变细胞株 H1975的增殖抑制活性， 化合物对细胞增殖的抑制活 性用半数抑制浓度 IC5。来表示。 试验方案如下： EGFR野生型高表达细胞株 A431及 T790M点突变细胞株 H1975细胞均购于 ATCC, 以适宜的细胞浓度 (A431 : 20000个细胞 /ml 培养基； H1975: 15000个细胞 /ml 培养基）将细 胞接种于白色不透明的 384孔培养板上； 之后将细胞放置于 37°C， 5%C02 的环境中进行培养， 24小时后， 向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度 的药物， 一般选择 10个浓度， 之后将细胞放回原培养环境中继续培养 48小 时， 之后按照 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法， 测定受 试化合物对 A431及 H1975细胞增殖的影响， 并计算不同浓度的化合物对细 胞增殖的抑制活性， CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测试剂 购自 Promega。 之后对不同浓度的化合物下 A431及 H1975细胞增殖抑制活 性进行四参数拟合， 本发明受试化合物的 IC50数据如下：
Figure imgf000062_0001
5 3.2 2.5
6 0.50 1.2
8-1 0.68 1.0
8-2 2.1 0.76
19-1 0.98 0.64
19-2 0.98 1.1
20-1 12 4.3
20-2 >100 2.3
21-1 98 1.2
21-2 3.1 1.5
22-1 8.1 3.7
22-2 2.9 2.4
23 1.3 3.0
24 1.3 2.2
25 1.2 1.9
26 4.5 5.4
27 - 2.7
28 29 1.4
29 5.9 1.9
30 0.52 1.5
31 6.5 6.0
32 4.2 5.6
34 >100 5.2
35 >100 8.5
37 >100 1.9
38 0.18 1.1
40 1.3 3.4
42 0.53 2.4
43 1.68 3.4
44 0.53 3.7
45 45 9.3
46 >100 7.7
47 14 1.5
48 13 1.8
49 8.6 5.6
50 15 2.4
51 20 7.3
52 1.6 0.47
53 36 1.0
54 3.8 13
55 22 13
56 2.8 0.51
57 7.5 1.3
58 27 8.3
59 10 11
61 0.8 1.0
64 3.6 2.7 结论： 本发明化合物对 A431及 H1975具有明显的抑制增殖活性。 效果实施例 4 人肺癌 H1975裸鼠移植瘤的药效评价
1. 摘要
评价并比较实施例 2化合物 2-1 (盐酸盐） , 实施例 5化合物， 实施例 6 化合物对人肺癌 H1975裸鼠移植瘤的疗效。 三个化合物明显抑制人肺癌 H1975的生长， 小鼠耐受良好。
2. 实验目的
评价实施例化合物对肺腺癌 H1975裸鼠皮下移植瘤的药效作用。
3. 受试药物及配制方法
药物名称： 实施例 2化合物 2-1 (盐酸盐） , 实施例 5化合物， 实施例 6化 配制方法： 受试化合物用 20%PEG400+3%Tween80 配成所需浓度； 对 照组用 0.5%CMC+0.4%Tween80配成所需浓度。
4. 实验动物及材料
BALB/c裸小鼠 （上海西普尔 -必凯实验动物公司） ， 体重 16 - 18g， 雌性。 BD 基质胶，
NCI - HI 975 细胞 （ATCC) 。
5. 实验步骤
收集对数生长期细胞， 培养基与基质胶 1: 1， 调节细胞浓度为 3X107/ml， 放入冰盒内， 以 0.2ml/只接种于小鼠腋窝下侧。 每天灌胃给药一次， 给药 5 天， 停药 2天。 共给药 9天。 给药方案如下：
Figure imgf000064_0001
实施例 5化
5 60 20%PEG400+3%Tween80 PO QD 合物 实施例 6化
5 60 20%PEG400+3%Tween80 PO QD 合物 测量肿瘤体积和体重， 测量肿瘤体积时用游标卡尺分别测量肿瘤的长径 和宽径， 然后按照公式计算肿瘤的体积和相对体积。 Day 12 处死裸鼠后， 取出肿瘤拍照。
( 1 ) 肿瘤体积 （Tumor Volume, TV) ， 计算公式为： TV=l/2XaXb2
其中 a、 b 分别表示长宽。
(2) 相对肿瘤体积 （Relative Tumor Volume, RTV) ， 计算公式为：
RTV=TVt/TV0
其中 TV0 为分笼时（gPdO )肿瘤体积， TVt为每次测量时的肿瘤体积
(3 ) 相对肿瘤增殖率 T/C (%) ， 计算公式为：
J/C ( % ) = x lOO
TRTV: 治疗组 RTV ； CRTV: 阴性对照组 RTV。
试验结果以相对肿瘤增殖率 T/C (%) 作为抗肿瘤活性的评价指标。 试验结果：
给药 9天后， 各组肿瘤体积对照表如下：
Figure imgf000065_0001
本试验中， 实施例 2化合物 2-1, 实施例 5化合物和实施例 6化合物在 60 mg/kg剂量， 对人肺腺癌 NCI-H1975裸鼠皮下移植瘤有较强的生长抑制作 用。

Claims

权利要求
1、 一种如式 I所示的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它们的对 映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前体或前 药；
Figure imgf000066_0001
其中， 为取代或未取代的 c6〜c1Q芳基或取代或未取代的 c3〜c12杂 芳基， 所述的取代为被 ^〜^垸基、 卤素、 羟基、氨基、 c2〜c6炔基、 c2〜 C6烯基、 d~C6垸基氧基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 苄基、 卤代苄基、 c3〜
C6环垸基、 C2〜C6杂环垸基、 羧基、 d~C6垸基氧-羰基、 或 -L-B中的一种 或多种所取代；
L选自 -0(CH2)r-， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r-， r为 0， 1或 2;
B为 C3~C6环垸基、取代或未取代的 C6〜C1()芳基或取代或未取代的 C3〜 c12杂芳基， 所述的取代为被 〜^垸基、 卤素、羟基、氨基、 c2〜c6炔基、 C2〜C6烯基、 d~C6垸基氧基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 c3〜c6环垸基和 c3〜c6杂环垸基中的一种或多种所取代；
为氢、 卤素、 羟基、 氨基、 Cr^ 垸基或 d~C6卤代垸基、 C2~C6链 烯基、 C2~C6炔基、 （^~ 6垸氧基、 C^C^垸氧基取代的 d C ^氧基、 3-8 元环垸基氧基、 C2~C6链烯基氧基、 C2~C 炔基氧基、 2-7个碳原子的垸氧基 甲基、 C广 C6垸硫基、 d~C6垸基亚磺酰基、 C广 C6垸基磺酰基、 d~C6垸基 亚磺酰胺基、 氰基、 羧基、 2-7个碳原子的垸氧羰基垸基、 2-7个碳原子的垸 氧羰基垸氧基、 垸基氨基、 2-12个碳原子的二垸基氨基、 1-6个碳原 子的 N-垸基氨基甲酰基、 2-12 个碳原子的 Ν,Ν-二垸基氨基甲酰基、 R5-(CH2)a-Y -、 R5-(CH2)b-Z-(CH2)a-Y- 或 Het-W-(CH2)a-Y- ;
X为卤素原子；
R3 和 R4 各 自独立地为氢、 C广 C6 垸基、 R6R7N-(CH2)C- 、 R6R7N-(CH2)c-Y-(CH2)b-或 Het- W-(CH2)d-；
R5为 C3~C5环垸基、 -NR6R7或 -OR8；
R6 和 R7各自独立地为氢、 垸基、 Het-W-(CH2)d -、或 R8-W-(CH2)b-;
R8为氢、 或者 CH^垸基；
γ为 -0-， -S-或 -N(R6)-;
Z为 -N(R6)-或 -0-；
W为 -N(R6)-、 -0-或为单键；
Het为 3~6元杂环基或 5元含氮杂芳基；
a为 0-6， b为 0-4， c为 1-3， d为 0-2。
2、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 Het为 3~6元杂环基或 5元含氮杂芳基时， 所述 的 3~6元杂环基为吗啉 -4-基、 4-d~C3垸基吗啉 -3-基、 4-d~C3垸基吗啉 -2- 基、硫代吗啉 -4-基、硫代吗啉 -S-氧化物 -4-基、硫代吗啉 -S,S-二氧化物 -4-基、 四氢呋喃 -3-基、四氢呋喃 -2-基、哌啶 -1-基、 N-d C ^基哌啶 -4-基、 l-d~C3 垸基哌啶 -3-基、 l-d~C3垸基哌啶 -2-基、 4-d~C6垸基哌嗪 -1-基、 吡咯垸 -1- 基、 N-d~C3垸基吡咯垸 -2-基、 N-d~C3垸基吡咯垸 -3-基、 氮丙啶 -1-基、 四 氢吡喃 -2-基、 四氢吡喃 -3-基或四氢吡喃 -4-基； 所述的 5元含氮杂芳基为咪 唑 -1-基、吡唑 -1-基、 1,2,3-三挫 -1-基、 1,2,3-三唑 -2-基、 1,2,4-三挫 -1-基、 1,2,4- 三唑—4-基、 四氮唑 -1-基或四氮唑 -5-基；
3、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当^为取代或未取代的 c3〜c12杂芳基时， 所述的 c3〜c12杂芳基为由苯环与含杂原子的环稠合而成。
4、 如权利要求 3所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当^为取代或未取代的 C3〜C12杂芳基时， 所述的 C3〜C12杂芳基为苯并 [d][l,3]二氧戊环， 其中的苯环与式 I中连接 的 NH 进行连接； 或者所述的 C3〜C12杂芳基为吲唑基。
5、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 ^为取代的 C6〜C1Q芳基或取代的 C3〜C12杂芳 基， 其中所述的取代为被 C ^Ce垸基、 卤素、 羟基、 氨基、 C2〜C6炔基、 C2〜C6烯基、 d~C6垸基氧基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 苄基、 卤代苄基、 C3〜C6环垸基、 C2〜C6杂环垸基、 羧基、 d~C6垸基氧羰基、 和 -L-B中的一 种或多种所取代时， 其中所述的卤素为 F、 C1和 Br中的一种或多种， 所述 的 d~C6垸基氧基为 d~C3垸基氧基， 所述的卤代苄基为 3-氟苄基。
6、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 B为取代或未取代的 C3〜C12杂芳基时， 所述的 C3〜C12杂芳基为吡啶基； 和 /或， 当 8为 3~ 6环垸基时， 所述的 3~ 6环 垸基为环丙基。
7、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 B为取代或未取代的 C6〜C1Q芳基， 所述的取代 为被卤素取代时， 所述的卤素为 F。
8、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 R2为 C^ 垸氧基时， 所述的 d~C6垸氧基为
Ci〜C;3院氧基。
9、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 为 垸氧基取代的 d~C6垸氧基时， R2 为 d~C6垸氧基取代的 C广 C3垸氧基或者 d~C3垸氧基取代的 d~C6垸氧基。
10、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 X为卤素原子时， 所述的卤素原子为 F或 Cl。
11、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药，其特征在于：当 和 R4各自独立地为 C^C^垸基时，所述的 d~C6 院基为 Ci〜C;3院基。
12、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当 为 3~ 5环垸基时， 所述的 c3~c5环垸基为环 丙基或环丁基；和 /或，当 R6 和 R7各自独立地为 C^ 垸基时，所述的 d~C6 院基为 Ci〜C;3院基。
13、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 当！^为^〜^垸基时， 所述的 垸基为 d~C3 基。
14、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 所述的 a为 0， 1， 2， 3或 4; 和 /或， 所述的 b为 1 或 2; 和 /或， 所述的 c为 1或 2; 和 /或， 所述的 d为 0或 1。
15、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 所述的化合物 I的药学上可接受的盐为化合物 I与 酸形成的盐， 所述的酸为盐酸、硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 马来酸、 富马酸、 柠檬酸、 酒石酸、 苹果酸、 乳酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 三氟乙酸、 草酸、 丁二酸、 苯甲酸或水杨酸。
16、 如权利要求 1所述的喹唑啉衍生物、 其药学上可接受的盐， 或者它 们的对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体、 消旋体、 溶剂化物、 代谢前 体或前药， 其特征在于： 所述的化合物 I为如下任一化合物：
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 1 ) ;
(Z)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 2-1 ) ;
( )-N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基) -2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 2-2 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨 基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-1 )；
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-2 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟 -4-吗啉 基丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-3 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-((3R)-四氢呋喃 -3-基氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基) - 2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-4 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-((四氢 -2H-吡喃 -4-基）甲氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基) - 2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-5 ) ;
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -4- (二乙基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-6);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-(4-甲 基哌嗪 -1-基:)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-7);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4-((2-甲氧乙 基:) (甲基:)氨基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-8);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基： )-2-氟 -4-(4-甲基哌嗪 -1- 基:)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-9 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- ((甲基 X四氢呋 喃 -3-基:)氨基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-10);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(2- (二甲氨基）乙氧 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-11 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -3-(1-甲基吡咯垸 -2( 基)丙烯酰胺 （化合物 3-12 );
N-(4-(3-氯 -4- (；吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基: )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-13 );
N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯基氨基： )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二甲基氨 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-14);
4- (二甲基氨基 )-2-氟 -N-(4-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 )-7-甲氧基喹 唑啉 -6-基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-15 );
4- (二甲基氨基：) -N-(4-(3-乙炔基苯基氨基：) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-16);
N-(4-(2,4-二氯 -5-甲氧基苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) - 4- (二甲基氨 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-17);
N-(4-(5-氯苯并 [d][l,3]二氧戊环 -4-基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲基氨基: )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-18);
N-(4-(4-氯 -3- (三氟甲基:)苯基氨基:) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-4- (二甲基氨 基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-19 );
N-(4-(3-溴苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯 酰胺 （化合物 3-20);
N-(4-(3-氯 -2-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-21 );
N-(4-(4-溴 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-22 );
N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-23 );
N-(4-(3,4-二氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-24);
N-(4-(4-溴 -3-氯 -2-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲基氨基 )-2- 氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 3-25 );
(Z)-N-(4-(3-氯 -4- (；吡啶 -2-基甲氧基）苯基氨基 yi-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 4-1 )；
(£)_N-(4-(3-氯 -4- (；吡啶 -2-基甲氧基)苯基氨基 yi-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲基氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 4-2 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基： )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 (化合物 5 );
N-(4-(3-氯 -2, 4-二氟苯基氨基 )-7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 6);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 7);
(Z)-N-(4-(;3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺 （化合物 8-1 );
( )-N-(4-(;3-氯 -4-氟苯基氨基 )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:） -2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺 （化合物 8-2 )
N-(4-( 3-氯 -4- (；吡啶 -2-甲氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基 )-4- (二甲氨 基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 9 );
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- 吗啉基丁 -2-烯酰胺 （化合物 10 );
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -4- (二甲 氨基： ) -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 11 );
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2-烯酰 胺 （化合物 12 );
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) - 2-氟 -4- (哌啶 -1-基)丁 -2-烯酰 胺 （化合物 13 );
N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-甲氧乙基)喹唑啉 -6-基)- 2-氟 -4- (哌啶 -1-基) 丁 -2-烯酰胺 （化合物 14)
N-(3-氯 -4-(2-吡啶苄氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基 HK哌啶氨基) - 2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 15 )
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二甲氨基) -2-氟丁 -2-烯酰胺 (化合物 16)
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) - 2-氟 -4-吗啉基-丁 -2-烯酰胺 (化合物 17)
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4- (吡咯垸 -1-基)丁 -2-烯酰胺 （化合物 18 )
(Z)-N-(4-((3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 19-1 );
( )-N-(4-((3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -4- (二 甲氨基 )-2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 19-2 );
{7 - N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2-烯酰胺 （化合物 20-1);
(E)- N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 —4-吗啉基丁 -2-烯酰胺 （化合物 20-2);
(Z)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基）-7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲氨基） -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 21-1);
(£)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基）-7-((3S)-四氢 -3-呋喃氧基）喹唑啉 -6- 基) -4- (二甲氨基） -2-氟丁 -2-烯酰胺 （化合物 21-2);
(Z)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2- 烯酰胺 （化合物 22-1);
(^)-Ν-(4-( 3-氯 -4-氟苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟 -4-吗啉基丁 -2- 烯酰胺 （化合物 22-2);
Ν-(4-(4-溴 -2-氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺（化 合物 23);
Ν-(4-(2,4-二氟 -3-氯苯氨基: )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 24);
Ν-(4-(3-乙炔苯氨基： )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺（化合 物 25);
Ν-(4-(2-氟 -3-氯苯氨基：) -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺（化 合物 26);
Ν-(4-(2,4-二氯 -5-甲氧基苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 27);
Ν-(4-(3-溴苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺（化合物
28)；
Ν-(4-(2-氯 -3-(3-氟苄氧基:)苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 29);
Ν-(4-(2-氟 -3,4-二氯苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 30);
N-(4-(2,4-二氟苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 （化 合物 31 ) ;
N-(4-(2,3,4-三氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺 (化合物 32 );
N-(4-(2,4-二氯苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 （化 合物 33 )
N-(4-(2,4-二氟 -3-氯苯氨基: )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰 胺 （化合物 34);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰胺（化 合物 35 ) ;
N-(4-(2,4-二氯 -3-甲氧基苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 36);
N-(4-(4-氯 -3-甲氧基苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 37);
N-(4-(2-氟 -3-氯 -4-溴苯氨基) -7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 38 );
N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺 (化合物 39 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3- (哌啶 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 40) ;
2_氯 -N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:)丙烯酰胺（化 合物 41 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3- (二甲氨基)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 42 ) ;
N-(4-(3-氯 4-氟苯氨基) -7- 3- (；吡咯垸 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 43 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(3- (4-甲基哌嗪 -1-基)丙氧基）喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 44);
(R)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基 )-7-(四氢呋喃 -3-基甲氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 45 );
(S)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基)- 7- (四氢呋喃 -3-基甲氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 46);
N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7- (环丁基甲氧基:)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 47);
N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7- (环丙基甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰 胺 (化合物 48);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基 )-7-(1-甲基哌啶 -4-氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰 胺 （化合物 49);
(R)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 50);
(S)-N-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 51 );
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 52);
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 53 );
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基:) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰胺 （化合物
54)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基:) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰胺 （化合物
55 )；
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基： )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基:) -2-氟丙烯酰胺 （化合物
56)；
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基: )-7-甲氧基喹唑啉 -6-基： )-2-氯丙烯酰胺 （化合物 57)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基：) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰胺 （化合物
58)；
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-氯丙烯酰胺 （化合物 59 ); N-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基:)苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯酰胺 (化合物 60);
N-(4-(3-氯 -4- (环丙基苄氧基)苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 61 );
N-(4-(3-氯 -4- (环丙基苄氧基)苯氨基 )-7-(3-吗啉丙氧基:)喹唑啉 -6-基:) -2- 氯丙烯酰胺 （化合物 62 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 63 );
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(N-甲基吡咯 -3-氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙 烯酰胺 （化合物 64);
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 65 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氯丙烯酰胺 （化合物 66);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2- (哌啶 -1-基）乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 67);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -7-(2- (哌啶 -1-基)乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氯丙烯 酰胺 （化合物 68 );
N-(4-((3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基苯氨基 )-7-乙氧基喹唑啉 -6-基：) -2-氯丙烯 酰胺 （化合物 69 );
N-(4-((3-氯 -4- (环丙基甲氧基苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑 啉—6-基 )-2-氯丙烯酰胺 （化合物 70); N-(4-((3-氯 -4- (环丙基甲氧基苯氨基) -7-((l-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑 啉 -6-基 )-2-氟丙烯酰胺 （化合物 71 );
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -3-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 72 );
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -3-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 73 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -3-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 74);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -2-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 75 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((4-甲基吗啉 -2-基)甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 76);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -4-基）乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 77);
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- 氟丙烯酰胺 （化合物 78 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉 -6-基：) -2-氟丙烯酰胺（化 合物 79);
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基吡咯垸 -2-基）乙氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 80);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基吡咯垸 -2-基）乙氧基)喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 81 );
(R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -2-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 82);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -2-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 83 ); (R)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(l-甲基哌啶 -3-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 84);
(S)-N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-(2-(1-甲基哌啶 -3-基）乙氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氟丙烯酰胺 （化合物 85 );
N-(4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟 丙烯酰胺 （化合物 86);
N-(4-(3-溴苯氨基) -7-((1-甲基哌啶 -4-基）甲氧基)喹唑啉 -6-基) -2-氟丙烯 酰胺 （化合物 87);
(S)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯氨基 )-7-((4-甲基吗啉 -3-基）甲氧基）喹唑啉 -6- 基：) -2-氯丙烯酰胺 （化合物 88)。
17、 如权利要求 1~16任一项所述的化合物 I的制备方法， 其为以下任 一方法：
方法一： 溶剂中， 在无机碱的作用下， 将化合物 III和 II进行如下所示 的反应， 即可；
Figure imgf000079_0001
其中， 各基团的定义均如权利要求 1~16任一项所述， R和 R' 独立的 为 C广 c6院基；
方法二： 溶剂中， 在有机碱或无机碱的作用下， 将化合物 V和 VI进行 如下所示的缩合反应， 即可；
Figure imgf000080_0001
V 其中， 各基团的定义均如权利要求 1~16任一项所述。
18、 如权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于：
方法一中， 所述的无机碱为碱金属氢化物、 碱金属的氢氧化物和碱金属 的垸氧化物中的一种或多种；其中，所述的碱金属氢化物为氢化钠和 /或氢化 钾； 所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠、 氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或 多种； 所述的碱金属的垸氧化物为甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾和叔丁醇钠中 的一种或多种；
方法二中， 所述的有机碱为三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺、 吡啶和 4-二甲 氨基吡啶中的一种或多种； 所述的无机碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸锂、 碳酸 铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
19、 如权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于： 方法一中， 所述的 化合物 III 由下列方法制得： 溶剂中， 在有机碱或无机碱的作用下， 将化合 物 V和化合 IV进行缩合反应， 即可；
Figure imgf000080_0002
V I I I 其中， 各基团的定义均如权利要求 1~16任一项所述， R和 R' 独立的 为。广。6院基。
20、 制备如权利要求 1~16任一项所述的化合物 I的中间体化合物 III；
Figure imgf000081_0001
其中，各基团的定义均如权利要求 1~16任一项所述， R和 R' 独立的为 d~C6 基。
21、 包含如权利要求 1~16任一项所述的化合物 I或其药学上可接受的 盐， 或它们的溶剂化物的可药用的组合物。
22、 如权利要求 1~16任一项所述的化合物 I， 或者如权利要求 21所述 的组合物在制备 EGFR酪氨酸激酶抑制剂、 HER2酪氨酸激酶抑制剂或 HER4 酪氨酸激酶抑制剂， 或者预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
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