CN108947986A - 阿法替尼降解杂质的合成方法 - Google Patents

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李苏杨
徐勤霞
成清明
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明公开了一种阿法替尼降解杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，本发明方法难度不高，试剂易得，操作简便易行。反应路线如下所示，其中R1选自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2选自甲基或乙基：

Description

阿法替尼降解杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及阿法替尼降解杂质的合成方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
式(I)为阿法替尼的降解杂质，是在动物的代谢实验中被检测到，目前并没有文献报道有效的合成方法，但作为一个阿法替尼比较重要的杂质，在质量研究以及制剂研究时应给与高度关注。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种式(I)的化合物的合成方法。式(1)的化合物是阿法替尼的一个重要降解杂质。
一种阿法替尼降解杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，如下所示：
进一步地，R1选自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2选自甲基或乙基。
优选地，R1选自叔丁基二甲基硅基，R2选自乙基。
进一步地，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂或斯文氧化剂。
优选地，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂。
进一步地，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，碱为氢氧化钾。
进一步地，脱保护剂为四丁基氟化铵或氯化氢的有机溶剂溶液。
优选地，脱保护剂为四丁基氟化铵的有机溶剂。
再进一步地，四丁基氟化铵的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或二氯甲烷。
优选地，四丁基氟化铵的有机溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃。
本发明的合成方法难度不高，试剂易得，操作简便易行，满足实验室需求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(1.0g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(2.4g)，搅拌半小时，升至室温继续搅拌半小时，反应完成后，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.6g)。
将式(III)的化合物(R2为乙基)(1.0g)加入至四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入氢氧化钠(0.6g)的水(5ml)溶液，加入氯化锂(0.05g)，搅拌2分钟，加入叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氢呋喃(5ml)的溶液，继续搅拌2小时，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物式(II)的化合物(R2为乙基)(0.3g)。
将式(II)的化合物(R2为乙基)(0.1g)加入至四氢呋喃(5ml)中，降温至0℃，加入四丁基氟化铵(0.1g)的四氢呋喃(2ml)溶液，搅拌一小时，反应完成后，经过一系列后处理，柱纯化得到最终产物式(I)的化合物(60mg)。
实施例2
叔丁基二苯基羟乙氧基硅烷(2.1g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃，加入斯文氧化剂(2.6g)，搅拌半小时，升至室温继续搅拌半小时，反应完成后，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物叔丁基二苯基硅氧烷基乙醛(0.9g)。
将式(III)的化合物(R2为甲基)(1.0g)加入至四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入氢氧化钾(0.8g)的水(5ml)溶液，加入氯化锂(0.05g)，搅拌2分钟，加入叔丁基二苯基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氢呋喃(5ml)的溶液，继续搅拌2小时，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物式(II)的化合物(R2为甲基)(0.6g)。
将式(II)的化合物(R2为甲基)(0.1g)加入至乙酸乙酯(5ml)中，降温至0℃，加入氯化氢的四氢呋喃(3M，2ml)溶液，搅拌一小时，反应完成后，经过一系列后处理，柱纯化得到最终产物式(I)的化合物(34mg)。
实施例3
叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(1.0g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(3.0g)，搅拌半小时，升至室温继续搅拌半小时，反应完成后，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)。
将式(III)的化合物(R2为乙基)(1.0g)加入至四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入氢氧化钾(0.6g)的水(5ml)溶液，加入氯化锂(0.05g)，搅拌2分钟，加入叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氢呋喃(5ml)的溶液，继续搅拌2小时，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物式(II)的化合物(R2为乙基)(0.25g)。
将式(II)的化合物(R2为乙基)(0.1g)加入至四氢呋喃(5ml)中，降温至0℃，加入氯化氢的四氢呋喃(3M，2ml)溶液，搅拌一小时，反应完成后，经过一系列后处理，柱纯化得到最终产物式(I)的化合物(45mg)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (5)

1.一种阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，反应路线如下所示：
其中，R1选自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2选自甲基或乙基。
2.如权利要求1所述阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂或斯文氧化剂。
3.如权利要求1所述阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.如权利要求1所述阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，所述脱保护剂为四丁基氟化铵或氯化氢的有机溶剂溶液。
5.如权利要求4所述阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或二氯甲烷。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2013013640A1 (zh) * 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
CN104761507A (zh) * 2014-01-06 2015-07-08 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
CN105001030A (zh) * 2015-06-24 2015-10-28 爱斯特（成都）生物制药有限公司 （z）-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物和光学异构体的制备方法
CN105717226A (zh) * 2016-02-02 2016-06-29 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种运用高效液相色谱检测马来酸阿法替尼异构体及主要降解杂质的方法
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2013013640A1 (zh) * 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
CN104761507A (zh) * 2014-01-06 2015-07-08 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
CN105001030A (zh) * 2015-06-24 2015-10-28 爱斯特（成都）生物制药有限公司 （z）-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物和光学异构体的制备方法
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
CN105717226A (zh) * 2016-02-02 2016-06-29 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种运用高效液相色谱检测马来酸阿法替尼异构体及主要降解杂质的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
（德）梯泽（TIETZ, L. F.）等著，荣国斌等译: "《当代有机反应和合成操作》", 30 September 2008, 华东理工大学出版社 *
LETICIA AYALA, ET AL.: "Stereochemistry of Nucleophilic Substitution Reactions Depending upon Substituent: Evidence for Electrostatic Stabilization of Pseudoaxial Conformers of OxocarbeniumIons by Heteroatom Substituents", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
谢如刚主编: "《现代有机合成化学》", 31 January 2007, 华东理工大学出版社 *

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