CN105001030A - （z）-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物和光学异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中间体(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物和其光学异构体的合成方法，其通式如下所示：其中A可以是氧、氮和硫中任意一种原子，R1、R2可以是C1-C8的直链烷基或支链烷基或环状烷基、苄基或取代的苄基、苯环或含1-2杂原子芳香杂环，R1和R2可以独立存在也可以同时存在。本发明的反应步骤如下：羟基保护的2-羟基丙醛和特定的Wittig试剂反应，生成Z占主要构型的烯烃，然后脱去羟基保护，得到通式(I)的目标产物。本方法在合成式化(I)合物时，反应条件温和，不消旋，原料便宜易得，不使用贵金属，无金属残留，收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及一种药物中间体(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物和它们的光学异构体的合成新技术。
背景技术
Vorapaxar是一种新型蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，可抑制凝血过程。PAR-1是一种可被凝血酶激活的受体，而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。vorapaxar能够抑制血小板上PAR-1受体，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。
2014年5月8日默沙东抗凝血剂Zontivity(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创(first-in-class)的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成。
(R,Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物是合成Vorapaxar的关键中间体，其反应式如下：
中国专利(CN101137636)公开了合成Vorapaxar的过程中,将(R,Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物作为其中的一种关键中间体,并给出了下面合成(R,Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物的方法：
其中，PG为THP，SiR1R2R3等保护基，X为Cl、Br、I或杂环等离去机团。
在以上合成方法中，起始原料(R)-丁炔醇价格昂贵，反应路线有4-5步，报道的收率较低，且在最后一步用Lindlar Pd催化还原时，往往存在过度还原的杂质；另外，在炔和卤甲酸酯或酰胺偶合时，要么采用极活泼的锂试剂，对生产设备要求极高，需要无水，无氧，超低温；要么采用有机磷，氮化合物和贵金属Pd形成的配合物为催化剂；再者，重金属的残留给药物带来严重的安全隐患。
因此，现有技术公开的制备关键中间体(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物的生产条件较为苛刻，且生产成本高，不利于原料药的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中合成(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物中存在的技术问题，提供一种高效的，适合工业化生产的制备方法。
本发明的技术方案：制备式(Ⅰ)化合物的方法，
其包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为起始原料合成化合物(Ⅳ)，
(2)所述式(Ⅳ)化合物脱保护基制得式(Ⅰ)化合物，
其中A选自氧、氮和硫原子，
R1和R2选自氢、C1-C8的直链烃基或支链烃基或环状烃基、苄基或取代的苄基、苯环或含1-2杂原子的芳香杂环，R1和R2独立存在或同时存在，
PG选自四氢吡喃基、苄基、α-碳取代的苄基以及α-碳和苯环同时取代的苄基和SiR4R5R6(R4、R5和R6分别选自烷基、芳基和烷基芳基)任一保护基。
R3选自苯环、取代苯环、全氟取代的C1-C4的直链，支链或环状烷基和部分氟代的C1-C4的直链，支链或环状烷基。
合成消旋或光学纯的所述式(Ⅰ)化合物(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物的反应式如下：
上述反应步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为C-C偶联反应，反应温度为-80℃到50℃，优选-5℃到20℃。
C-C偶联反应所用溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和它们的混合物。
C-C偶联反应所用碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢、钾氢、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和Triton B中的任意一种或几种的混合。C-C偶联反应所用碱也可以选自甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷中的任意一种或几种混合。
所述C-C偶联反应所用催化剂为含碘离子的无机盐或含碘离子的相转移催化剂。所述含碘离子的无机盐为碘化钠、碘化钾等，所述含碘离子的相转移催化剂为四丁基碘化氨、四乙基碘化氨等。也可以不用催化剂。
所述C-C偶联反应中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的物质的量比例为1：2-2：1，优选比例为1：1.5-1.2：1。
所述C-C偶联反应中式(Ⅱ)化合物和碱的物质的量比例为1：3-2：1，优选比例为1：1.5-1.5：1。
步骤(2)为氧化或水解反应，反应温度为-30℃-100℃，优选的反应温度为0℃-60℃。步骤(2)所用溶剂选自为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和它们的混合物。
当步骤(2)为氧化反应时，氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌(DDQ)，所用氧化剂的物质的量为式(Ⅳ)化合物的1倍到3倍；当步骤(2)为水解反应时，所用脱保护基试剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶氢氟酸盐、四丁基氟化铵、三氯化铁、四氯化锡中的任意一种或几种，所用脱保护基试剂的物质的量为式(Ⅳ)化合物的1倍到10倍。
上述制备方法所制备的式(I)化合物为消旋体或光学纯的化合物。在步骤(1)中所使用的式(Ⅱ)化合物可以是其消旋体，也可以是光学纯的原料，使用光学纯的原料，则得到对应的光学纯的式(Ⅳ)化合物。在步骤(2)中所使用的式(Ⅳ)化合物，可以是其消旋体，也可以是光学纯的产物，脱保护后得到其对应光学纯的式(I)化合物。
本发明以容易得到的羟基保护的2-羟基丙醛或手性的2-羟基丙醛和特定的Wittig试剂为原料，反应生成羟基保护的烯醇化合物，再脱除保护基得到消旋的或光学纯的(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物。本发明具有合成路线短(2步反应)，操作简单，对设备要求低，产物收率高，且避免使用贵重金属试剂和金属残留，提高了产品的质量，容易实现工业化生产等特点。
具体实施方式
在以下实施例中，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明的技术方案作任何形式的限制。凡是依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
实施例1：(R，Z)-4-羟基-2-戊烯酸苄酯(Ia)的合成
在氮气保下，在100ml的三口瓶中加入化合物IIIa(4.21g,1.1eq)和50ml THF，然后降温至0℃,加入NaI(1.79g,1.2eq)和DBU(1.67g,1.1eq)，溶液变为白色悬浊液，维持在0℃反应10分钟，温至-78℃后，缓慢滴加醛IIa(2.69g,1eq)，保温10分钟，升温至0℃，继续搅拌1.5小时，加入饱和NH4Cl(30ml)淬灭，分液，用50ml MTBE萃取两次，有机层用饱和食盐50ml水洗，然后减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析得淡黄色油状液体IVa，4.0g，收率：87％。MS：321.3；1HNMR(CDCl3)δ0.01(s,3H)，0.04(s,3H)，0.88(s,9H)，1.26(d,J＝8Hz，3H)，5.17(dd,2H),5.44(m,1H)，5.72(d,J＝12Hz，1H)，6.26(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，7.36(m,5H)
向20ml单口烧瓶中加入FeCl3(170mg，1.05eq)和乙腈(2ml)，搅拌溶解均匀，降温至-5-0℃，再加入化合物IVa(320mg，1eq)，搅拌反应10分钟后，滴加25～28％氨水调节反应液的pH值调至7.5-8，有黄褐色沉淀生成，抽滤，用5ml DCM洗涤滤饼两次，滤液中再加入30mlDCM，分液得有机相，有机相用10ml水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得黄褐色油状物粗品Ia，196mg，收率95％，纯度93％；1H-NMR(CDCl3)δ1.30(d,J＝8Hz,3H),5.09(m,1H),5.17(M,2H),5.86(d,J＝12Hz,1H),6.28(dd,J＝12,8Hz,1H),7.36(s,5H)。
实施例2：(R，Z)-4-羟基-2-戊烯酸二苯酰胺(Ib)的合成
氮气保护下，往1000L的反应釜中抽入480kg THF，再加入IIIb47.90kg，搅拌溶解10分钟，降温至0℃以下，分批加入17.5kg NaI，温度不高于0℃，然后加入17.20kg DBU，滴加完毕后搅拌10分钟；保持釜内温度0-5℃，滴加IIa(21kg)，滴加完毕，反应1个小时后，向反应釜中抽入水200kg，分液，水相用100kg MTBE萃取两次，合并有机相，用30kg无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，用100-200目的硅胶过柱，得到淡黄色油状物IVb，18kg，收率46％,MS：382.5；1HNMR(CDCl3)δ0.08(s,6H)，0.88(s,9H)，1.33(d,J＝8Hz，3H)，5.48(m,1H)，5.63(d,J＝12Hz，1H)，6.01(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，7.22-7.39(m,10H)；
500ml三口烧瓶中加入17g FeCl3(1.05eq)和180g乙腈，搅拌溶解均匀，降温至-5-0℃，然后加入化合物IVb(38.1g，1eq)，搅拌反应10分钟后，滴加25～28％氨水约35g，pH值调至7.5-8，滴加过程有黄褐色沉淀生成，抽滤，用50g的DCM洗涤滤饼两次，滤液中再加入150g DCM，分液，有机相用150g水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得黄褐色油状物25.4g，收率95％，产品纯度95％，ee＝98.5％；MS：268.2；1HNMR(CDCl3)δ1.36(d,J＝8Hz，3H)，4.56(s,1H),4.86(m,1H)，5.82(d,J＝12Hz，1H)，6.10(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，7.22-7.39(m,10H)。
实施例3：(S，Z)-4-羟基-2-戊烯酸二苯酰胺(Ic)的合成
氮气的保护下，加入化合物IIIb(6.65g，1.1equiv)和100mlTHF，然后降温至0℃后，加入Triton B，再降温至-78℃，缓慢滴加醛IIb(4.44g，1eq)，然后保温反应10分钟后，加入150ml水淬灭，分液，用100ml MTBE萃取，100ml水洗有机相，有机相用10g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，用硅胶柱层析得纯产品IVc，4.6g,收率51％
向50ml圆底烧瓶中加入化合物IVc(400mg)和5mL MeOH，然后降温至0℃，然后滴加TFA(40mg)，0℃条件下搅拌0.5h后，TLC检测原料消失，加入三乙胺将反应液调pH值至7.5-8，减压浓缩，过柱纯化，得到淡黄色油状物244mg，收率87％，ee＝98.7％。MS：268.2；1HNMR(CDCl3)δ1.34(d,J＝8Hz，3H)，4.51(s,1H),4.86(m,1H)，5.79(d,J＝12Hz，1H)，6.15(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，7.23-7.39(m,10H)。
实施例4：(Z)-4-羟基-3-戊烯酸二苯酰胺(Id)的合成
氮气的保护下，加入化合物IIIb(5.21g，1.0eq)和80ml THF，降温至0℃，加入叔丁醇钾(1.12g，1.0eq)，在0℃反应10分钟后，降温至-78℃，缓慢滴加醛IIc(3.0g，1.1equiv)，反应3小时，升温过夜，加入50ml水淬灭，分液，50ml MTBE萃取，30ml水洗有机相，有机相用5g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，用硅胶柱层析得纯产品IVd，1.93g，收率43％。
向50ml圆底烧瓶中，加入IVd(1.91g，1equiv)和15mL MeOH，再加入PPTS(0.95g,1equiv)，室温条件下搅拌过夜，加入15ml水，50mlEA萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过柱，得到Id0.54g，收率40％.MS：268.2；1HNMR(CDCl3)δ1.33(d,J＝8Hz，3H)，4.50(s,1H),4.84(m,1H)，5.79(d,J＝12Hz，1H)，6.16(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，7.24-7.38(m,10H).
实施例5：(R，Z)-4-羟基-2-戊烯酸N-甲基苯酰胺(Ie)的合成
氮气的保护下，加入化合物IIIe(23.8g，1.0eq)和150ml THF，降温至0℃后，加入DBU 10g，NaI 10.7g，维持在0℃反应10分钟后，用液氮降温至-78℃，缓慢滴加醛IIa(18g,1.1eq)，升温至室温反应2小时，加入100ml水淬灭，白色悬浊液变澄清，分液，150mlMTBE萃取水相，80ml水洗有机相，有机相用15g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，用硅胶柱层析得纯产品IVe，9g，MS:320.4,1HNMR(CDCl3)δ-0.19(s,3H)，-0.07(s,3H)，0.70(s,9H)，1.16(d,J＝8Hz，3H)，3.36(s,3H),4.33(m,1H)，5.98(d,J＝12Hz，1H)，6.26(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，6.86-6.93(m,2H),7.16-7.42(m,3H)；
向50ml圆底烧瓶中，加入化合物IVe(319mg)和5mL MeOH，然后降温至0℃，滴加TFA(365mg)，0℃条件下搅拌0.5h，加入三乙胺将反应液调pH值至7.5-8，减压浓缩，粗品过柱分离纯化，得到淡黄色油状物1e 180mg，收率88％，MS:206.1。
实施例6：(R，Z)-4-羟基-3-戊烯酸S-苄酯(If)的合成
氮气的保护下，加入化合物IIIf(41.0g，1.0eq)和130ml THF，降温至0℃后加入DBU(17g)，NaI(12.3g)，在0℃反应10分钟后，降温至-20℃，缓慢滴加醛IId(17.38g,1.1eq)，在该温度下反应1小时，再升温至室温反应2小时，加入100ml水淬灭，分液，150mlMTBE萃取水相，80ml水洗有机相，有机相用15g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，用硅胶柱层析，得产品IVf，19g，MS:306.13。
向50ml圆底烧瓶中加入化合物IVf(5g)和25mL MeOH，降温至0℃，滴加6N盐酸(3eq)，0℃条件下搅拌0.5h后，加入三乙胺调pH值至7.5-8，减压浓缩，过柱，得到无色油状物If，3.0g，收率83％，纯度97％，98.6％ee，MS:222.07。1HNMR(CDCl3)δ1.42(d,J＝8Hz，3H)，4.64(m,1H)，5.16(s,2H)，5.69(d,J＝12Hz，1H)，6.26(dd,J＝12Hz，8Hz，1H)，7.21-7.32(m,5H)。
以上实施例表明，本发明提供的技术方案，工艺路线短，操作方便，总收率高，避免了重金属使用和残留，产品质量好，易于工业化生产。
Claims (10)
1.制备式(Ⅰ)化合物的方法，
其包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为起始原料制得式(Ⅳ)化合物，
(2)所述式(Ⅳ)化合物脱保护基制得式(Ⅰ)化合物，
其中A选自氧、氮和硫原子，
R1和R2选自氢、C1-C8的直链烃基或支链烃基或环状烃基、苄基或取代的苄基、苯环或含1-2杂原子的芳香杂环，R1和R2独立存在或同时存在，
PG选自四氢吡喃基、苄基、α-碳取代的苄基以及α-碳和苯环同时取代的苄基和SiR4R5R6(R4、R5和R6分别选自烷基、芳基和烷基芳基)任一保护基。
R3选自苯环、取代苯环、全氟取代的C1-C4的直链，支链或环状烷基和部分氟代的C1-C4的直链，支链或环状烷基；
其中，所述步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为C-C偶联反应，反应温度为-80℃到50℃，所用溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和它们的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应温度为-5℃-20℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C-C偶联反应所用碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢、钾氢、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和Triton B中的任意一种或几种的混合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C-C偶联反应所用催化剂为含碘离子的无机盐或含碘离子的相转移催化剂，所述含碘离子的无机盐为碘化钠、碘化钾，所述含碘离子的相转移催化剂为四丁基碘化氨或四乙基碘化氨。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C-C偶联反应中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的物质的量比例为1：2-2：1，优选为1：1.5-1.2：1。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述C-C偶联反应中式(Ⅱ)化合物和碱的物质的量比例为1：3-2：1，优选为1：1.5-1.5：1。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)为氧化或水解反应，所述氧化反应中氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌(DDQ)；所述水解反应中所用脱保护基试剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶氢氟酸盐、四丁基氟化铵、三氯化铁、四氯化锡中的任意一种或几种，反应温度为-30℃-100℃，优选为0℃-60℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)所用溶剂选自为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和它们的混合物。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化反应中所用氧化剂的物质的量为式(Ⅳ)化合物的1倍到3倍，所述水解反应中所用脱保护基试剂的物质的量为式(Ⅳ)化合物的1倍到10倍。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制备的式(I)化合物为消旋体或光学纯的化合物，制备光学纯的式(I)化合物所用的式(Ⅳ)化合物为其对应的光学纯化合物，制备所述光学纯的式(Ⅳ)化合物时，所用的原料式(Ⅱ)化合物为其对应的光学纯化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151028 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |