RU2015118572A - Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек - Google Patents

Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек Download PDF

Info

Publication number
RU2015118572A
RU2015118572A RU2015118572A RU2015118572A RU2015118572A RU 2015118572 A RU2015118572 A RU 2015118572A RU 2015118572 A RU2015118572 A RU 2015118572A RU 2015118572 A RU2015118572 A RU 2015118572A RU 2015118572 A RU2015118572 A RU 2015118572A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
crystalline
fluorophenylamino
Prior art date
Application number
RU2015118572A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2669391C2 (ru
Inventor
Кристоф Макс КРЕЛЛ
Мариан МИСУН
Даниэль Андреас НЬЕДЕРЕЕР
Вернер Хейнц ПАХИНГЕР
Мари-Кристин ВОЛЬФ
Даниэль ЦИММЕРМАНН
Вэйдун ЛЮ
Питер Дж. СТЕНДЖЕЛ
Пол НИКОЛС
Original Assignee
Новартис Аг
Эррэй Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50488781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2015118572(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг, Эррэй Биофарма Инк. filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2015118572A publication Critical patent/RU2015118572A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2669391C2 publication Critical patent/RU2669391C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/08—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by cooling of the solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Способ получения (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты:способ, включающий стадии:a) взаимодействия соединения формулы (I)с подходящим основанием с образованием промежуточного соединения; иb) взаимодействия указанного промежуточного соединения с соединением формулы (II):с получением соединения формулы (III)или его гидрата, где Pпредставляет собой защитную группу;c) растворения указанного соединения формулы (III) или его гидрата в подходящем растворителе или системе растворителей иd) снятия защиты с указанного соединения формулы (III) или его гидрата при помощи подходящего реагента для снятия защиты, где Pв каждом случае может быть одинаковым или различным и представляет собой подходящую защитную группу, с получением соединения A.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящая защитная группа выбрана из алкильной группы; алкенильных групп; третичных арил-алкилов; групп, которые приводят к образованию ацеталей; и силильных групп.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящая защитная группа представляет собой трет-бутильную группу.4. Способ по п. 1, дополнительно включающий выделение промежуточного соединения.5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что стадия выделения включает кристаллизацию промежуточного соединения.6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (V)7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение взаимодействует с соединением формулы (II) в присутствии агента сочетания и источника протонов.8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящий растворитель или система растворителей представляет собой полярный апротонный

Claims (57)

1. Способ получения (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты:
Figure 00000001
способ, включающий стадии:
a) взаимодействия соединения формулы (I)
Figure 00000002
с подходящим основанием с образованием промежуточного соединения; и
b) взаимодействия указанного промежуточного соединения с соединением формулы (II):
Figure 00000003
с получением соединения формулы (III)
Figure 00000004
или его гидрата, где P1 представляет собой защитную группу;
c) растворения указанного соединения формулы (III) или его гидрата в подходящем растворителе или системе растворителей и
d) снятия защиты с указанного соединения формулы (III) или его гидрата при помощи подходящего реагента для снятия защиты, где P1 в каждом случае может быть одинаковым или различным и представляет собой подходящую защитную группу, с получением соединения A.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящая защитная группа выбрана из алкильной группы; алкенильных групп; третичных арил-алкилов; групп, которые приводят к образованию ацеталей; и силильных групп.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящая защитная группа представляет собой трет-бутильную группу.
4. Способ по п. 1, дополнительно включающий выделение промежуточного соединения.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что стадия выделения включает кристаллизацию промежуточного соединения.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (V)
Figure 00000005
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение взаимодействует с соединением формулы (II) в присутствии агента сочетания и источника протонов.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящий растворитель или система растворителей представляет собой полярный апротонный растворитель.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что подходящий растворитель или система растворителей представляет собой ацетонитрил.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящий реагент для снятия защиты представляет собой фосфорную кислоту.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (III) или его гидрат дополнительно взаимодействует с подходящим основанием с образованием соединения A.
12. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадии:
a) растворения соединения A в растворе, содержащем (i.) систему растворителей, содержащую простой эфир и необязательно спирт, и (ii.) воду, с получением раствора;
b) добавления к раствору суспензии затравочных кристаллов с получением суспензионной смеси;
c) охлаждения суспензионной смеси с получением охлажденной суспензионной смеси;
d) добавления воды к охлажденной суспензионной смеси с получением обработанной смеси и
e) охлаждения обработанной смеси с получением кристаллического соединения A.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что раствор содержит (i.) систему растворителей, содержащую простой эфир и спирт, и (ii.) воду.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что раствор состоит из метанола, тетрагидрофурана и воды.
15. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000006
или его гидрата, включающий стадии:
a) взаимодействия соединения формулы (I)
Figure 00000007
с подходящим основанием с образованием промежуточного соединения и
b) взаимодействия указанного промежуточного соединения с соединением формулы (II)
Figure 00000008
где P1 представляет собой защитную группу, с образованием соединения формулы III или его гидрата.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что защитная группа выбрана из алкильной группы; алкенильных групп; третичных арил-алкилов; групп, которые приводят к образованию ацеталей; и силильных групп.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что подходящая защитная группа представляет собой трет-бутильную группу.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что подходяще основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида лития, триметилсиланолята калия, триметилсиланолята лития и триметилсиланолята натрия.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что подходящее основание представляет собой триметилсиланолят калия.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что подходящее основание представляет собой гидроксид натрия.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (V)
Figure 00000009
22. Способ по п. 18, дополнительно включающий выделение промежуточного соединения.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что стадия выделения промежуточного соединения включает кристаллизацию промежуточного соединения.
24. Способ получения кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (соединения A):
Figure 00000010
включающий стадии:
а) растворения соединения A в растворе, содержащем (i.) систему растворителей, содержащую простой эфир и необязательно спирт, и (ii.) воду, с получением раствора;
b) добавления к раствору суспензии затравочных кристаллов с получением суспензионной смеси;
c) охлаждения суспензионной смеси с получением охлажденной суспензионной смеси;
d) добавления воды к охлажденной суспензионной смеси с получением обработанной смеси и
e) охлаждения обработанной смеси с получением кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что раствор содержит (i) систему растворителей, содержащую простой эфир и спирт, и (ii) воду.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что соединение А растворяют в растворе, состоящем из метанола, тетрагидрофурана и воды.
27. Способ по п. 25, дополнительно включающий стадию нагревания смеси соединения А и раствора, содержащего (i) систему растворителей, содержащую простой эфир и спирт, и (ii) воду, до внутренней температуры от 52 до 56°C перед добавлением суспензии затравочных кристаллов.
28. Способ по п. 25, дополнительно включающий стадию охлаждения раствора со стадии 1) до температуры от около 47 до около 48°C перед добавлением затравочных кристаллов.
29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что воду на стадии d) добавляют в течение от 10 до 25 ч.
30. Способ по п. 25, отличающийся тем, что обработанную смесь на стадии e) охлаждают до внутренней температуры от около 3 до около 5°C.
31. Способ по п. 25, отличающийся тем, что раствор на стадии a) нагревают до температуры от около 53 до около 55°C перед добавлением соединения A.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что обработанная смесь имеет массовое соотношение спирт:простойэфир:вода около 20:20:60.
33. Способ по п. 24, дополнительно включающий стадию высушивания кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
34. Способ по п. 24, дополнительно включающий стадию измельчения кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
35. Способ по п. 12 или 24, отличающийся тем, что затравочный кристалл представляет собой кристалл соединения A.
36. Кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, полученный по п. 24 или 34.
37. Соединение, представляющее собой
Figure 00000011
38. Соединение, представляющее собой
Figure 00000012
39. Соединение, представляющее собой
Figure 00000013
или его гидрат.
40. Соединение по п. 39, которое представлено в форме моногидрата.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, по меньшей мере один сахар и по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где по меньшей мере один сахар представляет собой моногидрат лактозы.
43. Фармацевтическая композиция по п. 41, где по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, сверхтонкую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу.
44. Фармацевтическая композиция по п. 41, где по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
45. Фармацевтическая композиция по п. 41, дополнительно содержащая одно или более из кроскармеллозы натрия, стеарата магния и диоксида кремния.
46. Фармацевтическая композиция по п. 41, содержащая 5-35 мас.%кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
47. Фармацевтическая композиция по п. 41, содержащая приблизительно 15 мг кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
48. Фармацевтическая композиция по п. 41, содержащая приблизительно 45 мг кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая около 5-11% кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, около 55-56% моногидрата лактозы и около 30-36% микрокристаллической целлюлозы относительно массы композиции.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49, дополнительно содержащая около 1,5-2,5% кроскармеллозы натрия, около 0,5-0,9% стеарата магния и около 0,1-1% коллоидного диоксида кремния/коллоидного безводного диоксида кремния относительно массы композиции.
51. Фармацевтическая композиция по п. 41, которая представлена в форме таблетки.
52. Фармацевтическая композиция по п. 51, где таблетка представляет собой таблетку с покрытием.
53. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 41-52, где кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты представлен в кристаллической форме, полученной с помощью способа по п. 24 или 34.
54. Способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, по меньшей мере один сахар и по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой рак.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что рак представляет собой солидную опухоль или лимфому.
57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что рак представляет собой меланому, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак фаллопиевых труб, перитонеальный рак, рак желчных протоков, рак толстой кишки или рак прямой кишки.
RU2015118572A 2012-10-19 2013-10-18 Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек RU2669391C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261716169P 2012-10-19 2012-10-19
US61/716,169 2012-10-19
PCT/US2013/065633 WO2014063024A1 (en) 2012-10-19 2013-10-18 Preparation of and formulation comprising a mek inhibitor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127873A Division RU2018127873A (ru) 2012-10-19 2013-10-18 Получение и составление композиции, содержащей ингибитор mek

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015118572A true RU2015118572A (ru) 2016-12-20
RU2669391C2 RU2669391C2 (ru) 2018-10-11

Family

ID=50488781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127873A RU2018127873A (ru) 2012-10-19 2013-10-18 Получение и составление композиции, содержащей ингибитор mek
RU2015118572A RU2669391C2 (ru) 2012-10-19 2013-10-18 Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127873A RU2018127873A (ru) 2012-10-19 2013-10-18 Получение и составление композиции, содержащей ингибитор mek

Country Status (23)

Country Link
US (7) US9238627B2 (ru)
EP (3) EP4306171A3 (ru)
JP (3) JP6385939B2 (ru)
CN (3) CN104870427B (ru)
AR (1) AR099630A1 (ru)
BR (1) BR112015008623B1 (ru)
CA (2) CA2888474C (ru)
CY (1) CY1122670T1 (ru)
DK (2) DK3702351T3 (ru)
ES (1) ES2772498T3 (ru)
FI (1) FI3702351T3 (ru)
HK (1) HK1214254A1 (ru)
HR (1) HRP20240033T1 (ru)
HU (1) HUE047708T2 (ru)
JO (1) JOP20130304B1 (ru)
LT (1) LT3702351T (ru)
PL (2) PL3702351T3 (ru)
PT (2) PT2909182T (ru)
RS (1) RS65117B1 (ru)
RU (2) RU2018127873A (ru)
SI (2) SI3702351T1 (ru)
TW (1) TWI650316B (ru)
WO (1) WO2014063024A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3702351T (lt) * 2012-10-19 2024-01-10 Array Biopharma, Inc. Kompozicijos, apimančios mek inhibitorių
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
PT3463345T (pt) 2016-06-03 2023-01-06 Array Biopharma Inc Combinações farmacêuticas
US20230192625A1 (en) * 2017-11-14 2023-06-22 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted benzimidazole compound and composition comprising same
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US11395823B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-26 Duke University Topical administration of MEK inhibiting agents for the treatment of skin disorders
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
WO2022074011A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage ii melanoma
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
WO2024003942A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of selumetinib sulfate

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020002370A (ko) * 1999-01-13 2002-01-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
AU6068600A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CN101486682B (zh) * 2002-03-13 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
DE602004023207D1 (de) * 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
WO2007002092A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Array Biopharma Inc. SNAr PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
BRPI0611993B1 (pt) 2005-06-23 2023-11-28 Array Biopharma, Inc. Compostos de benzimidazol e seu processo de preparação
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP1966155A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
MX2010001244A (es) * 2007-07-30 2010-08-31 Ardea Biosciences Inc Derivados de n-(arilamino) sulfonamidas que incluyen polimorfos como inhibidores de mek asi como composiciones, metodos de uso y de preparacion de los mismos.
US8022057B2 (en) 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
EP2421612A1 (en) 2009-04-21 2012-02-29 Novartis AG Heterocyclic compounds as mek inhibitors
LT3702351T (lt) 2012-10-19 2024-01-10 Array Biopharma, Inc. Kompozicijos, apimančios mek inhibitorių

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018127873A (ru) 2019-03-14
US10398683B2 (en) 2019-09-03
BR112015008623A2 (pt) 2017-07-04
EP3702351B1 (en) 2023-11-22
ES2772498T3 (es) 2020-07-07
RU2669391C2 (ru) 2018-10-11
DK3702351T3 (da) 2024-01-29
AR099630A1 (es) 2016-08-10
PT2909182T (pt) 2020-03-02
JP2018135399A (ja) 2018-08-30
WO2014063024A1 (en) 2014-04-24
EP2909182A4 (en) 2016-07-06
US20160168104A1 (en) 2016-06-16
US20160168103A1 (en) 2016-06-16
CA2888474C (en) 2021-03-02
JP2016503391A (ja) 2016-02-04
TWI650316B (zh) 2019-02-11
HK1214254A1 (zh) 2016-07-22
EP2909182B1 (en) 2019-12-04
US9598376B2 (en) 2017-03-21
US9382212B1 (en) 2016-07-05
US20140128442A1 (en) 2014-05-08
HRP20240033T1 (hr) 2024-03-29
DK2909182T3 (da) 2020-02-17
EP4306171A2 (en) 2024-01-17
BR112015008623B1 (pt) 2022-10-25
EP4306171A3 (en) 2024-04-03
TW201427956A (zh) 2014-07-16
PT3702351T (pt) 2024-01-17
US9562016B2 (en) 2017-02-07
US20180296533A1 (en) 2018-10-18
CA3079071C (en) 2022-06-07
CN109336824A (zh) 2019-02-15
JOP20130304B1 (ar) 2021-08-17
US9980944B2 (en) 2018-05-29
US20200171002A1 (en) 2020-06-04
CN109336824B (zh) 2022-11-11
CA3079071A1 (en) 2014-04-24
US20170231963A1 (en) 2017-08-17
CY1122670T1 (el) 2021-03-12
SI2909182T1 (sl) 2020-03-31
EP2909182A1 (en) 2015-08-26
CA2888474A1 (en) 2014-04-24
FI3702351T3 (fi) 2024-01-24
RS65117B1 (sr) 2024-02-29
US9238627B2 (en) 2016-01-19
JP2019194272A (ja) 2019-11-07
CN109456272A (zh) 2019-03-12
JP6385939B2 (ja) 2018-09-05
CN104870427B (zh) 2018-10-23
PL2909182T3 (pl) 2020-06-01
PL3702351T3 (pl) 2024-04-02
SI3702351T1 (sl) 2024-03-29
EP3702351A1 (en) 2020-09-02
US10729678B2 (en) 2020-08-04
US20160168102A1 (en) 2016-06-16
JP6737838B2 (ja) 2020-08-12
LT3702351T (lt) 2024-01-10
CN104870427A (zh) 2015-08-26
HUE047708T2 (hu) 2020-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015118572A (ru) Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек
JP2016503391A5 (ru)
JP5937073B2 (ja) ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
KR102073181B1 (ko) 광학적으로 순수하고 임의로 치환된 2-(1-히드록시-알킬)-크로멘-4-온 유도체의 제조방법 및 약제 제조에 있어서의 그의 용도
BR112014031828B1 (pt) Composições farmacêuticas compreendendo a forma 1 de ácido obeticólico
JP6549115B2 (ja) 新規抗癌剤
JP2016516693A (ja) トレプロスチニルの塩
CA2565629A1 (en) Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
RU2012154811A (ru) Способ получения хиральных триазолонов
CA2856886A1 (fr) Nouveaux derives phosphates, leur utilisation en cancerologie, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3305769B1 (en) Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine
CA2864672C (en) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
JP2014505107A (ja) 過誤腫性腫瘍細胞を阻害する方法
EP3741758A1 (en) Bromodomain inhibitor compound and use thereof
JP2017502975A (ja) ウラシルヌクレオチド類縁体、それらの製造方法、およびそれらの用途
WO2016074532A1 (zh) 艾立替尼的制备方法
JP7091437B2 (ja) オキシンドール化合物およびその医薬組成物
RU2012126112A (ru) Соединение, некоторые его новые формы, фармацевтические композиции на его основе и способы получения и применения
EP3854800B1 (en) High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker
KR20170098869A (ko) 치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산, 그를 함유하는 조성물 및 그의 의학적 용도
CA3132365A1 (en) Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10- {4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)- pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7 8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo [4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one
CA3010462A1 (en) Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CN105579462B (zh) 猪去氧胆酸钠(NaHDC)的多晶型及其制备方法
US11053261B2 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
KR100663167B1 (ko) 염산 이토프리드의 제조방법