KR20170098869A - 치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산, 그를 함유하는 조성물 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 특히 포유동물에서 질환, 예컨대 통증과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 또는 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증-유발 통증, 골반통, 암-연관 통증, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 암 그 자체, 및 자궁내막증과 같은 증식성 질환 그 자체의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산, 그를 함유하는 조성물 및 그의 의학적 용도 {SUBSTITUTED PYRIDYL-CYCLOALKYL-CARBOXYLIC ACIDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND MEDICAL USES THEREOF}
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 특히 포유동물에서 질환, 예컨대 비제한적으로 통증과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 또는 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증-유발 통증, 골반통, 암-연관 통증, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 암 그 자체, 및 자궁내막증과 같은 증식성 질환 그 자체의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 PTGES (프로스타글란딘 E 신타제 1로도 공지됨)를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. 프로스타글란딘 E 신타제 1은 인간에서 PTGES 유전자에 의해 코딩되는 효소이다 (Polyak K, Xia Y, Zweier JL, Kinzler KW, Vogelstein B: Nature 389 (6648): 300-5; Jakobsson PJ, Morgenstern R, Mancini J, Ford-Hutchinson A, Persson B: Protein Sci 8 (3): 689-92). PTGES는 mPGES-1 (마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제 1) 또는 PIG12, PP102, PP1294, MGST-IV, MGST1L1, TP53I12, MGST1-L1로도 공지되어 있다.
PTGES는 글루타티온 트랜스퍼라제의 에이코사노이드 및 글루타티온 대사에서의 막 연관 단백질 (MAPEG) 패밀리의 구성원이며, 이는 FLAP 및 LTC4 신타제를 또한 포함한다 (Murakami M, Nakatani Y, Tanioka T, Kudo I, Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002, 68-69: 383-99.; Park JY, Pillinger MH, Abramson SB, Clin. Immunol. 2006, 119 (3): 229-40).
PTGES는 관절염, 골관절염 및 자궁내막증을 포함한 염증성 상태에서 PGE2의 강하고 선택적인 생산으로 이어지는 염증유발 자극에 반응하여 강하게 상향-조절되는 유도성 효소이다 (Sampey AV et al., Arthritis Res Ther. 2005;7(3):114-7; Fahmi H., Curr Opin Rheumatol. 2004 16(5):623-7; Rakhila H. et al., Fertil Steril. 2013, 100(6):1650-9).
PTGES에 의해 생산되는 PGE2는 염증, 통증, 혈관신생, 열, 골 대사, 암 및 아테롬성동맥경화증의 결정적으로 중요하고 강한 염증유발 매개체로서 고려된다. PTGES는 PGH2로부터의 염증유발 PGE2의 선택적 생산에 대한 유도성 효소이다. 따라서, PTGES는 다른 프로스타글란딘의 생산을 보존하면서 PGE2 생산의 더 특이적 억제를 달성하는 것에 대해 매력적인 표적을 제시한다 (Iyer JP et al., Expert Opin Ther Targets. 2009 Jul;13(7):849-65).
뮤린 대식세포에서의 LPS (리포폴리사카라이드) 유발 복막 PGE 생산은 PTGES의 뮤린 녹아웃에서 현저하게 감소된다 (Trebino et al., PNAS 2003, 100:9044-49). PTGES의 유전자 결실 또는 약리학적 억제는 통증의 실험 동물 모델에서 염증 및 통증 행동을 감소시키는 것으로 증명된 바 있다 (Trebino et al., PNAS 2003, 100:9044-49; Kamei et al., Journal of Biological Chemistry 2004, 279:33684-95; Kojima et al., Journal of Immunology 2008,180:8361-6; Xu et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326:754-63).
비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 시클로옥시게나제 (COX2) 억제제는 PGE2 및 다른 프로스타글란딘의 감소된 형성으로 이어지는 COX 효소 중 1종 또는 둘 다의 이소형의 억제에 의해 통증 및 염증을 감소시킨다. COX1은 많은 세포에서 구성적으로 발현되는 효소인 반면에, COX2는 염증 또는 조직 손상에 반응하여 염증유발 매개체 예를 들어 시토카인에 의해 유도된다. COX 효소는 아라키돈산을 불안정한 중간체 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 대사시킨다. PGH2는 PGI2, PGD2, 트롬복산 A2, PGF2α 및 PGE2를 포함한 다른 생리학적 활성 프로스타글란딘으로 추가로 변환된다. 특히 PGE2는 통증, 염증 및 열 반응에 있어서 역할을 갖는다 (Samuelsson et al., Pharmacol Rev. 2007, 59(3):207-24; Iyer et al., Expert Opin Ther Targets 2009, 13(7):849-65).
자궁내막증은 염증성 질환이며 (Lousse JC, Van Langendonckt A, Defrere S, Ramos RG, Colette S, Donnez J. Front Biosci 2012, 4:23-40), COX2 및 PTGES를 포함한 주요 PGE2 효소는 인간 자궁내막증 병변에서 자궁내막에 비해 상향-조절된다 (Rakhila H. et al., Fertil Steril. 2013, 100(6):1650-9). 증가된 PGE2 수준은 자궁내막증 환자에서 염증성 통증 증상에 기여할 것으로 예상된다.
여러 계열의 증거는 또한 종양학 및 암 질환에서의 PTGES 생산된 PGE2의 역할을 지지한다 (Samuelsson et al., Pharmacological Reviews 2007, 59:207-224). 높은 수준의 PGE2가 결장직장암을 포함한 다양한 종양에서 검출된 바 있다 (Wang and DuBois, 2010 Oncogene 29: 781-788). PGE2는 여러 고형 종양에서 증식, 혈관신생, 침습 및 전이를 유발함으로써 종양 진행에 수반된다 (Wang and DuBois, Nat Rev Cancer 2010, 10: 181-193). PGE2가 연구에서 제공된 종양 촉진에서 주요 역할을 한다는 강력한 증거가 존재한다. 마우스에서의 PTGES의 유전자 결실은 장 종양발생을 억제하고 (Nakanishi et al., Cancer Research 2008, 68(9), 3251-9), 종양 성장을 억제한다 (Howe et al., Prostaglandins Other Lipid Mediators 2013, 106:99-105). PTGES는 인간에서 여러 암 질환에서, 예컨대 결장직장암에서 과다발현되며 (Yoshimatsu K et al., Clin Cancer Res. 2001, 7(12):3971-6; Yoshimatsu K et al., Clin Cancer Res. 2001, 7(9):2669-74), 이는 암 질환에서의 역할을 나타낸다 (Misra S, Sharma K, Curr Drug Targets. 2014, 15(3):347-59).
여러 계열의 증거는 또한 PGE2가 암 악액질에 수반된다는 것을 나타낸다. IL-1베타는 PTGES에 대한 메카니즘 의존성에 의해 식욕부진을 유발하는 것으로 제시된 바 있다 (Pecchi E et al., Physiol Genomics. 2006, 16;25(3):485-92; Elander et al., American Journal of Physiology 2007, 292, 258-267). NSAID는 래트에서 화학요법제 유발 식욕부진을 역전시킴에 있어서 부분적으로 효과적이었으며 (Yamamoto et al., Br J Pharmacol. 2014, 171(11): 2888-2899), 암 악액질 환자에서의 NSAID 치료의 이익에 대한 경향이 제시된 바 있다 (Solheim et al., Acta Oncol. 2013 52(1):6-17). PTGES 녹-아웃 마우스는 종양-유발 식욕부진에 대해 저항성을 나타내며, 그의 체질량을 유지한다 (Pecchi E et al., J Neuroimmunol. 2008, 199, 104-114).
과다프로스타글란딘 E 증후군 또는 산전 바터 및 전형적 바터 증후군은 저칼륨혈증성 염-손실 세관병증의 이종 군에 속한다. PTGES 발현은 신장 PGE2 수준의 선택적 증가와 함께 바터 증후군 및 과다프로스타글란딘 E 증후군을 갖는 환자에서 증가된다 (Koemhoff et al., Pediatric Research 2004, 55, 261-266). 현행 치료 접근법은 염 및 물 보충, 및 프로스타글란딘 E2-신타제 억제를 포함한다 (Seyberth et al., Pediatr Nephrol. 2011, 26(10):1789-1802).
시클로옥시게나제-2 (COX2)의 억제에 의한 PGE2 형성의 감소는 제2형 당뇨병 래트에서 비-알콜성 지방간염 (NASH)에 유익한 것으로 제시된 바 있다 [Tian et al., PLoS One 2014, 3;9(1)].
COX 억제와 연관된 부작용을 회피하기 위해, PGH2의 염증유발 PGE2로의 변환의 선택적 억제는 다른 생리학적 중요 아라키돈산 대사물 예컨대 PGI2의 생산을 보존하면서 통증 및 염증 반응을 감소시킬 것으로 예상된다.
PGH2는 2종의 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제 (PTGES 및 PTGES-2) 및 시토졸 프로스타글란딘 E 신타제 (PTGES-3)를 포함한 프로스타글란딘 E 신타제에 의해 PGE2로 변환된다.
PTGES는 COX2의 하류에서 유도성 효소로서 기능하기 때문에, PTGES의 선택적 억제는 예를 들어 PGI2 및 트롬복산 A2의 수준을 억제하고, 2종의 다른 프로스타글란딘 E 신타제 PTGES-2 및 PTGES-3에 의해 생산되는 나머지 PGE2 수준을 유지할 것으로 예상되지는 않는다. 따라서, PTGES 억제는 어떠한 원치 않는 위장 또는 심혈관 부작용을 제한하면서 통증 및 염증을 완화시키는 것에 대해 잠재력을 갖는다.
다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산은 선행 기술에 개시된 바 있다:
WO2005086661은 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 유용한 화합물, 제약 조성물 및 방법을 개시하고 있으며, 예컨대 제II형 당뇨병, 비만, 고혈당증, 글루코스 불내성, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지단백혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, 증후군 X, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 신장 질환, 케톤산증, 혈전성 장애, 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 성 기능장애, 피부병증, 소화불량, 저혈당증, 암 또는 부종이 기재되었다. WO2005086661은 시클로알킬 치환된 링커 L2를 개시하고 있지 않다.
WO2005049573은 화학식 I의 화합물을 개시하고 있다.
Figure pct00001
여기서 R5, R6 및 R7 중 1개는 화학식 II이다.
Figure pct00002
본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 PPAR-델타 및/또는 PPAR-알파 효능제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. Y1-Y4 중 적어도 1개 또는 2개는 질소여야 한다. 페닐 고리는 내부 방향족 고리로서 청구된 바 없다.
WO2002081428은 인슐린-내성 호전제로서 유용한, 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 벤젠 화합물을 기재하고 있다.
Figure pct00003
화학식 I에서, X는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; Y는 화학식 II에 의해 나타내어진 기 (여기서 RY1, RY2, 및 RY3은 각각 수소 등을 나타냄) 등을 나타내고; Z는 화학식 III에 의해 나타내어진 기 (여기서 m은 0 내지 2이고, RZ1, RZ2, RZ3, 및 RZ4는 각각 수소 등을 나타냄)를 나타내고; R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소 등을 나타낸다. 치환기 X에 대해 치환된 피리딜은 청구되어 있지 않다.
WO2011051165는 화학식 I의 치환된 3-페닐프로피온산, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도를 개시하고 있다.
Figure pct00004
화학식 I에서, R6은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타낸다. 치환기 R6에 대해 치환된 피리딜은 청구되어 있지 않다.
WO2012076466은 화학식 I의 치환된 1-벤질시클로알킬카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도를 기재하고 있다.
Figure pct00005
화학식에서, R8은 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, 시아노, 트리플루오르메톡시, 아세틸, 2-시아노비닐, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내지만, 치환된 피리딜이 아니다.
WO2012139888은 3-위치에서 분지형 또는 시클릭 알킬 치환기를 보유하는 하기 화학식의 3-페닐프로피온산 유도체, 그의 제조 방법, 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 그의 용도, 및 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한, 특히 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약을 제조하기 위한 그의 용도를 개시하고 있다.
Figure pct00006
R9는 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내지만, 치환된 피리딜이 아니다.
WO2005086661은, 예를 들어 대상체에서 인슐린 수준을 조정하기에 유용하며 화학식 Q-L1-P-L2-M-X-L3-A를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 가변기 Q, L1, P, L2, M, X, L3 및 A의 정의가 제공되어 있다. 상기 발명은 또한, 예를 들어 제II형 당뇨병의 치료를 위한, 화합물의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. L2는 시클로알킬을 나타내지 않는다.
Figure pct00007
WO2004099170은 인슐린 저항성, 렙틴 저항성 또는 고혈당증과 관련된 대사 장애의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 염을 개시하고 있다.
Figure pct00008
상기 발명의 화합물은 당뇨병 및 다른 PTP 매개 질환, 예컨대 암, 신경변성 질환 등의 치료에 유용한, 단백질 티로신 포스파타제, 특히 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B)의 억제제를 포함한다. 상기 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하여 상기 언급된 상태를 치료하는 방법이 또한 기재된 바 있다.
L2는 시클로알킬을 나타내지 않는다.
US7005440은 PPAR 리간드 수용체 결합제로서의 화학식 I의 트리아릴 산 유도체의 용도, 및 그의 제약 조성물을 개시하고 있다.
이들 PPAR 리간드 수용체 결합제는 PPAR 수용체의 유용한 효능제 또는 길항제로서 기재되었다.
피리딜-시클로알킬-카르복실산은 일반적으로 화학식 I에 의해 포괄되었다. 그러나, 이들 화합물은 구체적으로 기재되어 있지도 예시되어 있지도 않다. 추가적으로, US7005440은 PTGES 억제제로서의 상기 트리아릴 산 유도체의 유용성에 대해 어떠한 언급도 함유하고 있지 않다.
그러므로, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 기재 및 정의된 바와 같으며 이하 "본 발명의 화합물"로서 지칭되는 바와 같은, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 특정한 치환된 피리딜-시클로알킬-카르복실산 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하고 있지 않다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 PTGES를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀진 바 있으며, 따라서 하기 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다:
Figure pct00010
비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증식 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;
Figure pct00011
원발성 및 속발성 월경곤란증, 성교통증, 자궁내막증, 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성을 포함한 부인과 질환;
Figure pct00012
방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과다반응; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광, 및 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금인 과민성 방광과 관련된 증상; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성; 신장 질환 예컨대 과다프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군;
Figure pct00013
암, 암-관련 통증 및 암 악액질;
Figure pct00014
간질, 부분 및 전신 발작;
Figure pct00015
천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 기관지연축을 포함한 호흡기 장애;
Figure pct00016
과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;
Figure pct00017
지방간 장애, 특히 NASH (비-알콜성 지방-간염); 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 예를 들어 인슐린 저항성, 고혈압, 내화성 고혈압, 이상지단백혈증 및 비만을 포함한 대사 증후군, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애;
Figure pct00018
신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상;
Figure pct00019
소양증;
Figure pct00020
상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행, 강직성 척추염.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 염증 유발 PGE2 수준에 간섭하는, 강력한 인간 PTGES 억제제이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
<화학식 I>
Figure pct00021
여기서
R1은 할로겐, C1-C4-알킬 또는 O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 및 O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 및 O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
X는 -C2H4, -CH2-Y-, -CH2-CR6R7-, -CR6R7-CH2- 또는 1,2-시클로프로필리덴이고;
R3은 C3-C6-시클로알킬이고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), (CH2)n-OH를 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이하며 할로겐, 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 피리딘이고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), OH, CN, -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C4-알킬), C3-C6-시클로알킬, -O-(C3-C6-시클로알킬), 3- 내지 7-원-헤테로시클로알킬-, 및 -O-(3- 내지 7-원-헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
여기서 상기 C1-C4-알킬 및 -O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Y는 O 또는 NR8을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 추가로 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린 또는 염소 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알킬"은 명시된 바와 같은 수의 탄소 원자를 갖고, 모든 알킬 치환기에 대해 대체로 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C2-알킬"), 예를 들어 메틸 또는 에틸이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기에서, 용어 "알킬"이 명시된 바와 같은 수의 탄소 원자를 갖고, 모든 알킬 치환기에 대해 대체로 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개, 특히 바람직하게는 1개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 정의되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C4-알콕시"), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("-O-C1-C3-알킬"), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시이고, 보다 더 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지며 ("-O-C1-C2-알킬"), 예를 들어 메톡시 또는 에톡시 기이다.
용어 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -O-(C1-C4-알킬)"은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기에서, 용어 "C1-C3-알콕시"가 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 대체되며, 즉 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것과 독립적인 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
용어 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬", 또는 유사하게 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -O-(C1-C4-알킬)"은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기에서, 용어 "C1-C4-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 대체되며, 즉 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것과 독립적인 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
특히, 상기 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬"은 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬 기, 예를 들어 -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3이다.
특히, 상기 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -O-(C1-C4-알킬)"은 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되며, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CF2CF3, 또는 -O-CH2CH2CH2CF3이다. 특히, 1 - 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 상기 "-O-(C1-C4-알킬)" 기는 -OCF3이다.
R5가 피리딘을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), OH, CN, -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C4-알킬), C3-C6-시클로알킬, -O-(C3-C6-시클로알킬), 3- 내지 7-원-헤테로시클로알킬-, 및 -O-(3- 내지 7-원-헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4-알킬 및 -O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 경우에, 할로겐은 바람직하게는 플루오린이다. 예를 들어, R5의 경우에 CF3이 바람직하다.
화학식 I에서의 R4a 및 R4b의 경우에, 상기 "C1-C4-알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 동일하거나 상이하며 할로겐 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다.
"C3-C6-시클로알킬"이 R3을 나타내는 경우에, 상기 고리는 특히 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하며, 즉 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
상기 "C3-C6-시클로알킬"이 R6 또는 R7을 나타내는 경우에, 상기 고리는 특히 3개의 탄소 원자를 함유하며, 즉 시클로프로필이다.
화학식 I에서의 R3의 경우에, 상기 "C3-C6-시클로알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 동일하거나 상이하며 할로겐 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 명시된 바와 같은 수의 고리 원자를 갖는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리에서, 탄화수소 고리의 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 포화, 1가, 모노시클릭 "헤테로시클로알킬" 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
특히, 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있으며, 단 고리 원자의 총수는 7개 이하이고 ("3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있으며, 단 고리 원자의 총수는 6개 이하이다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼에서, 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하고, 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 Ra가 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬을 나타내는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로스피로시클로알킬은 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로스피로시클로알킬은, 예를 들어 아자스피로[2.3]헥실-, 아자스피로[3.3]헵틸-, 옥사아자스피로[3.3]헵틸-, 티아아자스피로[3.3]헵틸-, 옥사스피로[3.3]헵틸-, 옥사자스피로[5.3]노닐-, 옥사자스피로[4.3]옥틸-, 옥사자스피로[5.5]운데실-, 디아자스피로[3.3]헵틸-, 티아자스피로[3.3]헵틸-, 티아자스피로[4.3]옥틸-, 또는 아자스피로[5.5]데실-이다.
용어 "헤테로비시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼에서, 2개의 고리가 2개의 바로 인접한 고리 원자를 공유하고, 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 Ra가 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬을 나타내는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로비시클로알킬은 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로비시클로알킬은, 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸-, 아자비시클로[4.3.0]노닐-, 디아자비시클로[4.3.0]노닐-, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐-, 티아자비시클로[4.3.0]노닐-, 또는 아자비시클로[4.4.0]데실-이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼에서, 2개의 고리가 바로 인접하지는 않는 2개의 공통 고리 원자를 공유하고, 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 여기서 Ra가 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타내는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 가교된 헤테로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬- 기는, 예를 들어 아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸-, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸-, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 아자비시클로[3.3.1]노닐-, 디아자비시클로[3.3.1]노닐-, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐-, 티아자비시클로[3.3.1]노닐-, 아자비시클로[4.2.1]노닐-, 디아자비시클로[4.2.1]노닐-, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐-, 아자비시클로[3.3.2]데실-, 디아자비시클로[3.3.2]데실-, 옥사자비시클로[3.3.2]데실-, 티아자비시클로[3.3.2]데실-, 또는 아자비시클로[4.2.2]데실-이다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C4-알킬" 또는 "-O(C1-C4-알킬)"의 정의의 문맥에 사용된 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C4"는 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C4, C2-C4, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C2-C3; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4; 보다 특히 C1-C2로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에 사용된, 본원에 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6; 특히 C4-C5로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 제시된 기로부터 선택된 것으로 대체되며, 단 기존 상황 하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 이러한 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0개일 수 있는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 수소 원자를 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환될 수 있다. 흔히, 임의적인 치환기 (존재하는 경우)의 수는 1 내지 3개 범위이다.
예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, 본원에 사용된 용어 "1개 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하는 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 제2 입체생성 중심이 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 N-옥시드로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 제약에서 통상적으로 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산, 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산-부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드 예컨대 벤질, 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 청구된 화합물의 산 부가염이 임의의 다수의 공지된 방법을 통한 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 제조될 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 상기 카르복시 기에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6-알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6-알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8-시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6-알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-카르보닐옥시메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-카르보닐옥시메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다. 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포괄한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태, 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
<화학식 I>
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여기서
R1은 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내고;
R2 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R2는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R1 및 R3 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R1, R2, R4 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
2개의 치환기 R4a 및 R4b에 대해 정의된 바와 같은 n은 1이고;
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R4a 및 R4b는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R1 내지 R3 및 R5 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R4a는 R5에 대해 오르토 위치에 존재하고;
R1 내지 R3, R5 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R4a는 R5에 대해 오르토 위치에 존재하고;
R4b는 R5에 대해 메타 위치에 존재하고;
R1 내지 R3 및 R5 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), C3-C6-시클로알킬, 및 -O-(C3-C6-시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 C1-C4-알킬 및 -O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R1 내지 R3, R4a 및 R4b 뿐만 아니라 R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R1 내지 R3, R4a 및 R4b 뿐만 아니라 R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 할로겐으로 치환되고 C1-C4-알킬로 추가적으로 치환되고;
여기서 상기 C1-C4-알킬은 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R1 내지 R3, R4a 및 R4b 뿐만 아니라 R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b 뿐만 아니라 R5 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 둘 다 수소를 나타내고;
R5 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;
R4a 및 R4b는 둘 다 수소를 나타내고;
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 1개의 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환되고;
R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;
R4a는 할로겐, 바람직하게는 플루오린 또는 염소; 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R4b는 수소, C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸; 또는 할로겐, 바람직하게는 플루오린을 나타내고;
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 1개의 할로겐, 바람직하게는 염소; 또는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 치환되고;
R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;
R4a는 할로겐, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 나타내고;
R4b는 수소 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 1개의 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환되고;
R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 비치환된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;
R4a는 할로겐, 바람직하게는 플루오린을 나타내고;
R4b는 할로겐, 바람직하게는 플루오린을 나타내고;
R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 1개의 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환되고;
R6 내지 R8은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 임의의 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 즉 하기에 관한 것이다:
1) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 1)
2) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 2)
3) (+) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 3)
4) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 4)
5) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 5)
6) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-플루오르피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 6)
7) (R/S) 3-[3-({[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 7)
8) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 8)
9) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 9)
10) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(메톡시메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 10)
11) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 11)
12) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 12)
13) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 13)
14) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-시클로프로필피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 14)
15) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 15)
16) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로르피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 16)
17) (-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 17)
18) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 18)
19) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(6-플루오로피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 19)
20) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(2-메톡시피리딘-3-일)-페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 20)
21) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 21)
22) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 22)
23) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸-페닐]프로판산 (실시예 23)
24) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 24)
25) (+) (S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 25)
26) (-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 26)
27) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 27)
28) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 28)
29) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 29)
30) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 30)
31) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로르피리딘-3-일)페닐](시클로프로필)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 31)
32) 3-{3-[(시클로프로필{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 32)
33) (R/S) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산 (실시예 33)
34) (-) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산 (실시예 34)
35) (+) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산 (실시예 35)
36) (R/S) [3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]아세트산 (실시예 36)
37) (-)[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]아세트산 (실시예 37)
38) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}-아미노)-6-메톡시-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 38)
39) (-) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-6-메톡시-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 39)
40) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-6-메톡시-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 40)
41) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 41)
42) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 42)
43) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 43)
44) (-) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 44)
45) (+) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 45)
46) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 46)
47) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 47)
48) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 48)
49) (+) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 49)
50) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-플루오로-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 50)
51) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 51)
52) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 52)
53) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 53)
54) (R/S) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 54)
55) (-) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 55)
56) (+) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 56)
57) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 57)
58) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 58)
59) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 59)
60) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 60)
61) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 61)
62) (R/S) 3-[3-({[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 62)
63) (R/S) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 63)
64) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 64)
65) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로헥실)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 65)
66) (R/S) 3-{3-[(시클로헥실{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 66)
67) (R/S) 3-[3-({시클로헥실[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 67)
68) (2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 68)
69) (2R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 69)
70) (2S)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 70)
71) (2R)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 71)
72) (2S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 72)
73) (2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 73)
74) (2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 74)
75) (2S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 75)
76) (2R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 76)
77) (2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 77)
78) (2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 78)
79) (2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(6-메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 79)
80) (2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 80)
81) (2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 81)
82) (2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 82)
83) (2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 83)
84) (2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 84)
85) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 85)
86) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 86)
87) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 87)
88) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 88)
89) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 89)
90) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 90)
91) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 91)
92) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 92)
93) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 93)
94) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 94)
95) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 95)
96) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 96)
97) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 97)
98) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 98)
99) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 99)
100) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 100)
101) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 101)
102) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 102)
103) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 103)
104) (3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 104)
105) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 105)
106) 3-[3-({[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 106)
107) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 107)
108) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 108)
109) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로판산 (실시예 109)
110) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 110)
111) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 111)
112) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 112)
113) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 113)
114) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 114)
115) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 115)
116) (3R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 116)
117) (3S)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 117)
118) (3R)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 118)
119) (3S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 119)
120) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 120)
121) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 121)
122) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 122)
123) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 123)
124) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 124)
125) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 125)
126) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 126)
127) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 127)
128) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 128)
129) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 129)
130) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 130)
131) (3R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 131)
132) (3S)-3-(3-{[(2S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 132)
133) (3R)-3-(3-{[(2S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 133)
134) (3S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 134)
135) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 135)
136) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 136)
137) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 137)
138) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 138)
139) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 139)
140) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-c (실시예 140)
141) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 141)
142) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 142)
143) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 143)
144) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 144)
145) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 145)
146) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산 (실시예 146)
147) (3R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 147)
148) (3S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 148)
149) ((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 149)
150) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 150)
151) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 151)
152) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 152)
153) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 153)
154) 2-[3-({2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸} (실시예 154)
155) 2-[3-({2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]시클로프로판카르복실산 (실시예 155)
156) 2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산 (실시예 156)
157) 2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-클로로피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산 (실시예 157)
158) (R/S) 3-(3-{[{2-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 161)
159) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-5-플루오로-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 167)
160) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}-아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 168)
161) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 169)
162) (R/S) 3-[3-({[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}-아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 170)
163) (R/S) N-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}글리신 (실시예 171)
164) (R/S) 3-[3-({[2-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 172)
165) (R/S) 3-(3-{[{2-클로로-5-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 173)
166) (R/S) 3-[3-({[2-클로로-4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 174)
167) (R/S) 3-(3-{[(2R)-2-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 175)
168) (R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 176)
169) (R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 177)
170) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 178)
171) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2,5-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 179)
172) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 180)
173) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 181)
174) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸-페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 182)
175) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2-플루오로-5-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 183)
176) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-6-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 184)
177) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-6-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 185)
178) N-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]-N-메틸글리신 (실시예 186)
179) N-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-N-메틸글리신 (실시예 187)
180) N-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-N-메틸글리신 (실시예 188)
181) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 189)
182) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 190)
183) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 191)
184) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 192)
185) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]-3-히드록시프로판산 (실시예 193)
186) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 194)
187) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 195)
188) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 196)
189) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 197)
190) (-) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸-6-메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 198)
191) (-) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 199)
192) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산 (실시예 200)
193) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산 (실시예 201)
194) 3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 202)
195) 3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 203)
196) 3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 204)
197) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 205)
198) (-) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 206)
199) 3-[3-({시클로부틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 207)
200) (-) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 208)
201) (-) 3-[3-({시클로부틸[3-플루오로-4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 209)
202) (-) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 210)
203) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 211)
204) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메톡시페닐]프로판산 (실시예 212)
205) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메톡시페닐}프로판산 (실시예 213)
206) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (실시예 214)
207) 3-[3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (실시예 215)
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포괄한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포괄한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성
본 발명의 화학식 I의 화합물의 일반적 합성
하기 단락은 화학식 I의 화합물 및 그의 합성에 유용한 중간체를 제조하기에 적합한 여러 합성 접근법을 약술하고 있다.
하기 기재된 경로 이외에도, 또한 다른 경로가 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식에 따라, 목적 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 하기 반응식에 예시된 변환의 순서는 제한하도록 의도된 것은 아니며, 다양한 반응식으로부터의 적합한 합성 단계는 조합되어 추가의 합성 순서를 형성할 수 있다. 추가로, 임의의 치환기, 특히 R1, R2, 및 R4, 뿐만 아니라 R3 또는 R5에 부착된 치환기의 상호전환은 예시된 변환 전에 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 스즈키, 소노가시라 및 울만 커플링에 의해 예시되나, 이에 제한되지 않는 금속 촉매된 커플링 반응, 에스테르 비누화, 아미드 커플링 반응, 및/또는 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것들을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다. 추가로, 2개 이상의 연속 단계가 후처리를 상기 단계 사이에서 수행하지 않으면서 수행될 수 있는 것, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같은 "원-포트" 반응이 또한 가능하다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 카르복스아미드 (또는 펩티드) 커플링 반응에 의해, 화학식 II의 아닐린 유도체 (여기서 R1, R2 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 RE는 C1-C6-알킬 또는 벤질 기 또는 에스테르화에 적합한 다른 기를 나타냄), 및 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체 (여기서 R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 브로모, 또는 아이오도를 나타냄)로부터 조립될 수 있다. 상기 커플링 반응은 적절한 용매 중에서 염기 예컨대 지방족 또는 방향족 3급 아민, 바람직하게는 화학식 N(C1-C4-알킬)3의 3급 지방족 아민의 존재 하에, 적합한 커플링 시약, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 HOBt (1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물)와 조합된 EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)의 존재 하의 화학식 II 및 III의 화합물의 반응에 의해 수행되어 화학식 IV의 카르복스아미드 유도체를 제공할 수 있다.
염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 및 용매로서의 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 커플링제로서의 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 0℃ 내지 50℃의 온도 범위 내에서 상기 카르복스아미드 커플링 반응을 수행하는 것이 본원에서 바람직하다.
화학식 II의 아닐린 유도체 (여기서 R1, R2 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 RE는 C1-C6-알킬 또는 벤질 기를 나타냄), 및 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체 (여기서 R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 브로모, 또는 아이오도를 나타냄)로부터의 화학식 IV의 카르복스아미드의 제조는 게다가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 상기 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체를, 예를 들어 할로겐화제 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스포르옥시 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 아실 할라이드로 전환시키고, 상기 화학식 II의 아닐린 유도체를 사용하여 후속적으로 가아민분해시킴으로써 달성될 수 있다.
Figure pct00023
반응식 1: 화학식 II의 아닐린 유도체 및 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체로부터의 화학식 I의 화합물의 제조
후속적으로, 상기 화학식 IV의 카르복스아미드는 화학식 V의 유기붕소 화합물 (여기서 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 Q는 기 -BF3- M+를 나타내고, 여기서 M+는 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨의 양이온을 나타내거나, 또는 여기서 Q는 기 -B(OR)2를 나타내고, 이는 보론산 (R = -H) 또는 상기 보론산의 에스테르, 예를 들어 그의 이소프로필 에스테르 (R = -CH(CH3)2), 또는 바람직하게는 보론산 중간체가 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-)일 수 있음)을 형성하는 피나콜로부터 유도된 에스테르로의 팔라듐 촉매된 스즈키 커플링으로 처리되어 화학식 VI의 중간체를 제공할 수 있다.
커플링 반응은 팔라듐 촉매에 의해, 예를 들어 Pd(0) 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3]에 의해, 또는 Pd(II) 촉매 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 아세트산팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀에 의해 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)에 의해 촉매된다.
반응은 바람직하게는 물과 임의로 혼합된 용매 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMF, THF, 또는 이소프로판올의 혼합물 중에서, 및 염기 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 수행된다 (하기 종설 논문 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 화학식 V의 유기붕소 화합물은 실질적인 구조적 다양성으로 용이하게 상업적으로 입수가능하다.
반응은 실온 (= 20℃) 내지 각각의 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다. 이에 추가로, 반응은 압력 튜브 및 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 비점 초과의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1 내지 36시간의 반응 시간 후에 완결된다.
화학식 VI의 중간체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 바람직하게는 화학식 C1-C3-알킬-OH의 수성 지방족 알콜 중에서 알칼리 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 염기성 가수분해에 의해, 또는 용매로서의 할로겐화 저급 지방족 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 또는 시클릭 에테르, 바람직하게는 1,4-디옥산 중에서 강산 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하는 예를 들어 tert-부틸 에스테르의 산성 가수분해에 의해, 에스테르 기 -C(=O)O-RE의 절단에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 2는 화학식 VI의 중간체에 대한 대안적 접근법을 약술하고 있으며, 여기서 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체 (여기서 R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 브로모, 또는 아이오도를 나타냄)를 화학식 V의 유기붕소 화합물 (여기서 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 Q는 기 -BF3- M+를 나타내고, 여기서 M+는 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨의 양이온을 나타내거나, 또는 여기서 Q는 기 -B(ORB)2를 나타내고, 이는 보론산 (RB = -H) 또는 상기 보론산의 에스테르, 예를 들어 그의 이소프로필 에스테르 (RB = -CH(CH3)2), 또는 바람직하게는 보론산 에스테르가 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (RB-RB = -C(CH3)2-C(CH3)2-) 고리를 형성하는 피나콜로부터 유도된 에스테르일 수 있음)과 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링으로 반응시켜 화학식 VII의 카르복실산 유도체를 제공한다. 대안적으로, 중간체 (III)의 에스테르 보호된 버전은 에스테르 보호된 중간체 (VII)로 전환될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로의 에스테르 탈보호에 의해 중간체 (VII)로 전환될 수 있다.
후속적으로, 상기 화학식 VII의 카르복실산 유도체는 화학식 II의 아닐린 유도체 (여기서 R1, R2 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 RE는 C1-C6-알킬 또는 벤질 기를 나타냄)와 반응식 1에 약술된 바와 같은 카르복스아미드 (또는 펩티드) 커플링 반응으로 반응하여 화학식 VI의 중간체를 제공한다.
Figure pct00024
반응식 2: 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체로부터의 화학식 VI의 중간체의 대안적 제조
화학식 II의 아닐린 유도체는, 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에, 예를 들어 반응식 3에 약술된 바와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 방법을 사용하여, 화학식 VIII의 전구체 (여기서 R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Y는 화학식 II의 아닐린 유도체에 존재하는 -X-C(=O)O-RE 모이어티의 정교화에 적합한 관능기를 나타내고, 여기서 X는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 RE는 C1-C6-알킬 또는 벤질 기 또는 에스테르화에 적합한 다른 기를 나타내고, 상기 관능기 Y는 브로모, 아이오도, -C(=O)H, -C(=O)CH3, -OH, -CH2OH, -CH2C(=O)OH로부터 선택됨)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 후속적으로, 상기 전구체는 하기에 의해 예시되나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술에게 널리 공지된 반응에 의해, 화학식 IX의 니트로벤젠 유도체 (여기서 X'는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 X, 또는 그의 불포화 유사체 예컨대 에틸렌, 1-메틸 에틸렌, 2-메틸 에틸렌, 1-에틸 에틸렌, 2-에틸 에틸렌을 나타냄)로 전환될 수 있다:
팔라듐 촉매 예컨대 아세트산팔라듐(II)의 존재 하에 화학식 VIII의 전구체 (여기서 Y는 브로모 또는 아이오도를 나타냄)를 화학식 H2C=C(=O)O-RE의 아크릴산 에스테르와 반응시키는 것에 의한 헤크 올레핀화 (하기 실험 섹션에서의 중간체 1b의 제조의 프로토콜 참조).
염기 예컨대 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬의 존재 하에 화학식 VIII의 전구체 (여기서 Y는 -C(=O)H 또는 -C(=O)CH3을 나타냄)를 포스폰산 에스테르 예컨대 (C1-C3-알콕시)2-P(=O)-L-C(=O)O-RE (여기서 L은 화학식 IX에 대해 정의된 바와 같은 X' 기의 형성에 적합한 링커, 예를 들어 -C(CH3)(H)-를 나타냄)와 반응시키는 것에 의한 호르너-워즈워스-에몬스 올레핀화 (예를 들어 하기 실험 섹션에서의 중간체 72a 및 75a의 제조의 프로토콜 참조).
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 적합한 염기의 존재 하에 화학식 VIII의 전구체 (여기서 Y는 -OH, -CH2OH, -CH2C(=O)OH를 나타냄)를 화학식 RE-LG의 할라이드 (여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기를 나타내고, 여기서 RE는 C1-C6-알킬 또는 벤질 기를 나타냄)와 반응시키는 것에 의한 히드록시 또는 카르복시 기의 알킬화 (예를 들어 하기 실험 섹션에서의 중간체 39a, 43a 및 49a의 제조의 프로토콜 참조).
이어서, 상기 화학식 IX의 니트로벤젠 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 II의 아닐린으로 환원되며, 상기 방법은 원소 수소 또는 대안적 수소 공급원 예컨대 포름산암모늄을 사용하거나, 또는 예를 들어 용매로서의 에탄올 중에서 염화주석(II), 또는 아세트산의 존재 하에 아연 분진 또는 분말화 철을 사용하는, 팔라듐 촉매된 수소화의 사용을 포괄한다. 이중 결합을 함유하는 중간체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 팔라듐 촉매된 수소화의 사용에 의해 그의 포화 생성물로 환원된다.
Figure pct00025
반응식 3: 화학식 VIII의 전구체로부터의 화학식 II의 아닐린 유도체의 제조
화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 반응식 4에 따라, 예를 들어 화학식 X의 알킬 페닐아세테이트 (여기서 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도를 나타내고, 여기서 RP는 C1-C3-알킬 기를 나타냄)를 화학식 XI의 화합물 (여기서 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도를 나타냄)과 반응시켜 화학식 XII의 에스테르를 제공하고, 이를 후속적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 바람직하게는 화학식 C1-C3-알킬-OH의 수성 지방족 알콜 중에서 알칼리 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 염기성 가수분해에 의해 가수분해시켜 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체를 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00026
반응식 4: 화학식 X의 알킬 페닐아세테이트로부터의 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조
대안적으로, 및 반응식 5에 제시된 바와 같이, 상기 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체는 화학식 XIII의 케톤 (여기서 R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도를 나타냄)으로부터, 예를 들어 염기 예컨대 포타슘 비스-(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 화학식 XIV의 포스포늄 염 (여기서 Hal-는 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 음이온을 나타내고, Ph는 페닐을 나타냄)을 사용하여 비티히 올레핀화시켜 화학식 XV의 엔올 에테르를 제공하고, 이를 후속적으로 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 염산을 사용하는 산성 가수분해로 처리하여 화학식 XVI의 알데히드를 제공함으로써 제조될 수 있다. 상기 화학식 XVI의 알데히드는 예를 들어 2-메틸-2-부텐 및 수성 인산이수소나트륨의 존재 하에 산화제로서 아염소산나트륨을 사용함으로써 산화되어 화학식 III의 페닐아세트산 유도체를 제공할 수 있다.
Figure pct00027
반응식 5: 화학식 XIII의 케톤으로부터의 화학식 III의 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조
화학식 I의 화합물은 키랄이며, R3 기를 보유하는 탄소에서 적어도 1개의 입체중심을 함유한다. 이들 거울상이성질체의 분리는 키랄 크로마토그래피에 의해 가능하다. 키랄 중간체 (IV), (VI) 및 (VII)의 입체이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 화학식 III의 키랄 중간체의 거울상이성질체는 키랄 염기, 예를 들어 2-페네틸아민을 사용하는 부분입체이성질체 염 분리에 의해 분리될 수 있다.
반응식 3, 4 및 5에 약술된 합성 순서의 수행에 필요한 출발 물질, 즉 화학식 VIII, X, XI, XIII 및 XIV의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 용이하게 상업적으로 입수가능하다.
A. 실험 섹션
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하도록 기능하며, 본 발명은 주어진 실시예에 제한되지는 않는다.
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거하고 있다.
Figure pct00028
Figure pct00029
HPLC 방법
분석용 HPLC, 방법 1:
시스템: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 ID 3μm 100x4.6 mm; 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 2:
시스템: 디오넥스: 펌프 680, ASI 100, UVD 170U; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5μm 150x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: UV 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 3:
시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나; 칼럼: 키랄팩 ID-3 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 4:
시스템: 애질런트: 1260/ 애질런트 1290; 칼럼: 키랄팩 IA 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 5:
시스템: 애질런트: 1200; 칼럼: 키랄팩 IA 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 6:
시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나; 칼럼: 키랄팩 IE 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 7:
시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나; 칼럼: 키랄팩 IA 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 8:
시스템: 워터스: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나; 칼럼: 키랄팩 IB 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 9:
시스템: 애질런트: 1200; 칼럼: 키랄팩 ID 3μm 150x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 10:
시스템: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6 mm; 온도: 37.5℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 11:
시스템: 애질런트: 1260/ 애질런트 1290; 칼럼: 키랄팩 IC 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 12:
시스템: 애질런트: 1260/ 애질런트 1290; 칼럼: 키랄팩 ID 3μm 100x4.6 mm; 온도: 25℃; 검출: DAD 254 nm.
분석용 HPLC, 방법 13:
시스템: 워터스 액퀴티 UPLC-MS: 2원 용매 매니저, 샘플 매니저/오거나이저, 칼럼 매니저, PDA, ELSD, SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7μm 2.1x50mm; 온도: 60℃; 주입: 2μL; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm, MS ESI+ 스캔 범위 170-800 m/z; 용매: A = H2O + 0.1% HCOOH, B = 아세토니트릴; 유량: 0.8 mL/분; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B
정제용 HPLC, 방법 1:
시스템: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x20 mm; 온도: 40℃, 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 2:
시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5μm 250x30 mm; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 3:
시스템: 2x 래보마틱 펌프 HD-3000, SD3000, 래보마틱 AS-3000, 크나우어 DAD 2600, 래보마틱 랩콜 바리오 4000 플러스; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x50 mm; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 4:
시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x30 mm; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 5:
시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD; 칼럼: 키랄팩 IB 5μm 250x30 mm; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 6:
시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD; 칼럼: 키랄팩 IE 5μm 250x20 mm; 온도: RT; 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 7:
시스템: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 250x30 mm; 온도: 40℃, 검출: UV 254 nm.
정제용 HPLC, 방법 8:
시스템: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x20 mm; 온도: 40℃, 검출: UV 254 nm.
VCD 측정에 의한 절대 배위 결정
결정은 33458 플로리다주 주피터 비 라인 하이웨이 17546 소재의 바이오툴즈에 의한 서비스에 대해 지불하여 결정하였다.
형상 결정, 방법 1:
시스템: 이중 PEM을 갖춘 키랄IR2X; 용매: DMSO-d6; 획득 시간: 20시간; 농도: 7.8 mL/0.2mL; 경로길이 100 μM; 가우시안 버전: 가우시안 09; 이론 DFT-수준: B3LYP/6-31G(d).
실시예 및 중간체의 화학적 명명은 ACD/랩스에 의한 ACD 소프트웨어 (네임 배치 버전 12.01)를 사용하여 수행하였다.
반응 시간은 실험 섹션의 프로토콜에 명백하게 명시되어 있거나, 또는 반응을 완결까지 실행하였다. 화학 반응을 모니터링하였으며, 그의 완결은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 실리카 겔로 코팅된 플레이트 상의 박층 크로마토그래피를 사용하여, 또는 LC/MS 방법 (예를 들어 분석용 HPLC 방법 13)에 의해 판단하였다.
화학식 I의 화합물에 대한 출발 물질은 하기와 같이 합성하였다:
중간체 1: (R/S) (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00030
단계 1.1
(R/S) 에틸 (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세테이트
100 ml DMF 중 25g 에틸 (4-브로모페닐)아세테이트의 용액을 150 ml DMF 중 13.8 g 포타슘-tert-부틸레이트에 0℃에서 적가하고, 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 18.4 g 브로모시클로펜탄을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 반응 완결까지 교반하였다. 혼합물을 물 상에 제공하고, EE로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득량: 35.6 g, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1.2
(R/S) (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세트산
571 ml 2N NaOH를 775 ml 에탄올 중 35.6 g (R/S) 에틸 (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세테이트에 첨가하였다. 반응물을 완전한 전환까지 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 묽은 염산을 사용하여 pH 1-2로 조정하고, EE로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득량: 29.4 g.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, 1 H) 1.12 - 1.70 (m, 6 H) 1.82 (d, 1 H) 2.39 (d, 1 H) 3.25 (d, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.59 (m, 2 H) 11.92 - 12.76 (m, 1 H).
중간체 2: tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00031
단계 2.1
tert-부틸 (2E)-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트
201 ml tert-부틸 아크릴레이트를 2 l DMF 중 100 g 1-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠, 28.2 g 트리-2-톨릴포스핀, 10.4 g 아세트산팔라듐(II) 및 322 ml TEA에 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl-용액에 교반해 넣고, EE로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (헥산/EE 9:1)에 의해 정제하였다. 수득량: 123 g.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.55 (d, 9 H) 2.50 (s, 3 H) 6.30 (d, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 1 H) 7.72 (dd, 8.01 Hz, 2 H) 7.88 (d, 1 H).
단계 2.2
tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트
25 g 팔라듐/ 목탄 (10%)을 1.2 l 에탄올 중 121 g tert-부틸 (2E)-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트의 용액에 첨가하고, 완전한 전환까지 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 생성된 용액을 증발 건조시켰다. 수득량: 99 g.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 2.13 (s, 3 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 2.87 - 2.99 (m, 2 H) 6.57 - 6.70 (m, 2 H) 6.96 (t, 1 H).
중간체 3: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00032
53.3 g HATU 및 67 ml DIPEA를 150 ml DMF 중 30 g 중간체 2 및 39.7 g 중간체 1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ml 물에 교반해 넣고, EE로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NH4Cl-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하였다. 수득량: 43 g.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.05 (m, 1 H) 1.27 - 1.42 (m, 12 H) 1.43 - 1.74 (m, 3 H) 1.76 - 1.91 (m, 1 H) 1.99 (s, 3 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.79 (t, 2 H) 3.47 (d, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.38 (d, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 9.53 (s, 1 H).
중간체 4: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로프로필)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00033
단계 4.1
(E/Z)- 2-(4-브로모페닐)-2-시클로프로필비닐 메틸 에테르
0℃에서 40 ml THF 중 6.85 g (메톡시메틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드의 용액에, 40 ml 톨루엔 중 0.5 M 포타슘 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 10 ml THF 중 3.0 g (4-브로모페닐)(시클로프로필)메타논을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 100 ml 물로 켄칭하고, EE로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하였다. 수득량: E/Z 이성질체의 혼합물로서 3.37 g.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.31 - 0.40 (m, 2x2 H) 0.66 - 0.77 (m, 2x2 H) 1.43 - 1.59 (m, 2x1 H) 3.66 (s, 2x3 H) 6.35 & 6.54 (je ein d, je 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2x1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2x2 H) 7.63 - 7.68 (m, 2x1 H).
단계 4.2
(R/S) (4-브로모페닐)(시클로프로필)아세트알데히드
50 ml THF 중 3.37 g (E/Z)- 2-(4-브로모페닐)-2-시클로프로필비닐 메틸 에테르의 용액에 6 ml 6 M 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3-용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하였다. 수득량: 2.8 g.
단계 4.3
(R/S) (4-브로모페닐)(시클로프로필)아세트산
0℃에서 THF 중 상기 언급된 알데히드 2.8 g의 용액에, 19.6 ml 2-메틸-2-부텐, 24.2 ml 10% 인산이수소나트륨 1수화물 및 13.1 ml 25% 아염소산나트륨을 첨가하고, 완전한 전환까지 0℃에서 교반하였다. 0℃에서, 빙냉 10% 티오황산나트륨 9.8 ml를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EE로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득량: 표제 화합물 3.72 g, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06 - 0.19 (m, 1 H) 0.26 - 0.49 (m, 2 H) 0.51 - 0.67 (m, 1 H) 1.25 - 1.36 (m, 1 H) 2.81 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 12.42 (br. s., 1 H).
단계 4.4
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로프로필)아세틸]아미노}-2-메틸페닐) 프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 839 mg 중간체 2와 (R/S) (4-브로모페닐)(시클로프로필)아세트산 1.0 g의 반응은 표제 화합물 2.25 g을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 5: (R/S) [4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세트산
Figure pct00034
실시예 1 하의 커플링 조건과 유사하게, 4.5 g 중간체 1 및 3.0 g (5-클로르피리딘-3-일)보론산을 완전한 전환까지 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하고, 3의 pH-값으로 산성화시키고, EE로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하였다. 수득량: 3.2 g.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.08 (m, 1 H) 1.21 - 1.69 (m, 6 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 7.46 (d, 2 H) 7.74 (d, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.86 (d, 1 H) 12.09 - 12.67 (m, 1 H).
중간체 6: (R/S) 메틸 (3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)아세테이트
Figure pct00035
단계 6.1
메틸 (2-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트
12 ml DMF 중 2.0 g 2-메틸-3-니트로페놀의 용액에, 3.61 g K2CO3, 7.24 g TBAI 및 1.72 ml 메틸 클로로아세테이트를 첨가하고, 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EE로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하였다. 수득량: 2.09 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.96 (s, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.48 (d, J=0.76 Hz, 1 H).
단계 6.2
메틸-(3-아미노-2-메틸페녹시)아세테이트
2.45 g 팔라듐/ 목탄 (10%)을 메탄올 중 2.09 g 메틸 (2-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트의 용액에 첨가하고, 완전한 전환까지 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 생성된 용액을 증발 건조시켰다. 수득량: 표제 화합물 1.87 g, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.67 (s, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 6.05 (d, 1 H) 6.29 (d, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H).
단계 6.3
(R/S) 메틸 (3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)아세테이트
중간체 3과 유사하게, 2.98 g 중간체 1과 1.87 g 상기 언급된 아닐린의 반응은 표제 화합물 2.13 g을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.03 (m, 1 H) 1.30 - 1.71 (m, 6 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 6.66 - 6.72 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 9.49 - 9.57 (m, 1 H).
중간체 7: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-6-메톡시-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00036
단계 7.1
tert-부틸 (2E)-3-(6-메톡시-2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트
단계 2.1에 기재된 헤크 커플링 조건과 유사하게, 2-브로모-1-메톡시-3-메틸-4-니트로벤젠 및 1-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-니트로벤젠을 함유하는 2.52 g의 혼합물과 13.4 g tert-부틸 아크릴레이트의 반응, 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.13 g을 393 mg tert-부틸 (2E)-3-(2-메톡시-4-메틸-5-니트로페닐)아크릴레이트와 함께 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.43 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.35 (d, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H).
단계 7.2
tert-부틸 3-(3-아미노-6-메톡시-2-메틸페닐)프로파노에이트
단계 2.2에 기재된 수소화 조건과 유사하게, 메탄올/ THF (100 ml, 1:1) 중 1.13 g tert-부틸 (2E)-3-(6-메톡시-2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트의 반응은 표제 화합물 950 mg을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.98 (s, 3 H) 2.23 (dd, 2 H) 2.77 (dd, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 6.43 - 6.52 (m, 1 H) 6.52 - 6.61 (m, 1 H).
단계 7.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-6-메톡시-2-메틸페닐) 프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 1.0 g tert-부틸 3-(3-아미노-6-메톡시-2-메틸페닐)프로파노에이트 및 1.17 g 중간체 1의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.46 g을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.03 (m, 1 H) 1.36 - 1.71 (m, 15 H) 1.76 - 1.90 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 1 H) 2.74 - 2.84 (m, 2 H) 3.41 (d, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 6.75 (d, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.36 (d, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 9.42 (s, 1 H).
중간체 8: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00037
단계 8.1
(R/S) 메틸 (4-브로모-3-메틸페닐)(시클로펜틸)아세테이트
단계 1.1에 기재된 알킬화 조건과 유사하게, 1.48 g 메틸 (4-브로모-3-메틸페닐)아세테이트와 2.17 g 브로모시클로펜탄의 반응은 표제 화합물 2.04 g을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8.2
(R/S) (4-브로모-3-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산
단계 1.2에 기재된 비누화 조건과 유사하게, 메탄올 중 2.03 g (R/S) 메틸 (4-브로모-3-메틸페닐)(시클로펜틸)아세테이트는 표제 화합물 1.84 g을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.02 (m, 1 H) 1.56 (m, 6 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 3.20 (d, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 12.19 - 12.53 (m, 1 H).
단계 8.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐) 프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 1.83 g (R/S) (4-브로모-3-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산과 1.59 g 중간체 2의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 2.41 g을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.74 (m, 16 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.97 - 2.02 (m, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.42 (t, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.76 - 2.83 (m, 2 H) 3.42 (d, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 3 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 9.48 (s, 1 H).
중간체 9: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00038
단계 9.1
(R/S) 에틸 (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세테이트
단계 1.1에 기재된 알킬화 조건과 유사하게, 2 g 에틸 (4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트와 1.37 g 브로모시클로펜탄, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 2.39 g을 제공하였다.
단계 9.2
(R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산
단계 1.2에 기재된 비누화 조건과 유사하게, 에탄올 중 2.39 g (R/S) 에틸 (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세테이트는 표제 화합물 2.35 g을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 9.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐) 프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 2 g (R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산과 1.42 g 중간체 2의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 2.44 g을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.06 (m, 1 H) 1.32 - 1.72 (m, 15 H) 1.76 - 1.90 (m, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.42 (t, 2 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.80 (t, 2 H) 3.51 (d, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.67 (t, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
중간체 10: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00039
단계 10.1
(R/S) 에틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세테이트
단계 1.1에 기재된 알킬화 조건과 유사하게, 2 g 에틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트와 1.37 g 브로모시클로펜탄, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 2.17 g을 제공하였다.
단계 10.2
(R/S) (4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산
단계 1.2에 기재된 비누화 조건과 유사하게, 에탄올 중 2.17 g (R/S) 에틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세테이트는 표제 화합물 2.15 g을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 10.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 2 g (R/S) (4-브로모-2-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산과 1.42 g 중간체 2의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 2.42 g을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 1 H) 1.34 - 1.62 (m, 14 H) 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 (s, 3 H) 2.43 (t, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 2.80 (t, 2 H) 3.83 (d, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 3 H) 7.41 (dd, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 9.63 (s, 1 H).
중간체 11: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00040
단계 11.1
(R/S) 에틸 (4-브로모페닐)(시클로부틸)아세테이트
단계 1.1에 기재된 알킬화 조건과 유사하게, 1 g 에틸 (4-브로모페닐)아세테이트와 666 mg 브로모시클로부탄, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.06 g을 제공하였다.
단계 11.2
(R/S) (4-브로모페닐)(시클로부틸)아세트산
단계 1.2에 기재된 비누화 조건과 유사하게, 에탄올 중 1.06 g (R/S) 에틸 (4-브로모페닐)(시클로부틸)아세테이트는 표제 화합물 800 mg을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 11.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐) 프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 800 mg (R/S) (4-브로모페닐)(시클로부틸)아세트산과 636 mg 중간체 2의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 700 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.41 (m, 9 H) 1.51 - 1.63 (m, 1 H) 1.75 - 1.91 (m, 4 H) 2.00 (s, 3 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 2.42 (t, 2 H) 2.75 - 2.84 (m, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 3.73 (d, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 3 H) 7.33 (d, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 9.55 (s, 1 H).
중간체 12: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로헥실)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00041
단계 12.1
(R/S) 에틸 (4-브로모페닐)(시클로헥실)아세테이트
단계 1.1에 기재된 알킬화 조건과 유사하게, 1 g 에틸 (4-브로모페닐)아세테이트와 805 mg 브로모시클로헥산의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 610 mg을 제공하였다.
단계 12.2
(R/S) (4-브로모페닐)(시클로헥실)아세트산
단계 1.2에 기재된 비누화 조건과 유사하게, 에탄올 중 600 mg (R/S) 에틸 (4-브로모페닐)(시클로헥실)아세테이트의 비누화는 표제 화합물 506 mg을 제공하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 12.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로헥실)아세틸]아미노}-2-메틸페닐) 프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 506 mg (R/S) (4-브로모페닐)(시클로헥실)아세트산과 366 mg 중간체 2의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 410 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 - 0.89 (m, 1 H) 1.00 - 1.30 (m, 5 H) 1.32 - 1.40 (m, 9 H) 1.58 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 1.93 - 2.07 (m, 4 H) 2.36 - 2.46 (m, 2 H) 2.74 - 2.85 (m, 2 H) 3.43 (d, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 3 H) 7.34 (d, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 9.53 (s, 1 H).
중간체 13: 에틸 (2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00042
단계 13.1
에틸 (2E)-2-메틸-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트
0℃에서 DMF 중 1 g 2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 및 1.44g 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트의 용액에, 266 mg 수소화나트륨 (60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EE로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (헥산/EE)에 의해 정제하였다. 수득량: 958 mg.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, 3 H) 1.82 (d, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 4.23 (q, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.87 (dd, 1 H).
단계 13.2
(R/S) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 2.2에 기재된 수소화 조건과 유사하게, 메탄올/ THF (2:1) 중 958 mg 에틸 (2E)-2-메틸-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트의 수소화, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 790 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.07 (d, 3 H) 1.08 - 1.14 (t, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 4.00 (q, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 6.31 (d, 1 H) 6.48 (d, 1 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H).
단계 13.3
에틸 (2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 790 mg (R/S) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트와 1.11 g 중간체 1의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.68 g을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 1 H) 1.04 - 1.12 (m, 6 H) 1.30 - 1.70 (m, 6 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 (d, 3 H) 2.54 - 2.68 (m, 3 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 3.46 (d, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 6.93 (d, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 2 H) 7.38 (d, 2 H) 7.53 (d, 2 H) 9.52 (s, 1 H).
중간체 13-1: 에틸 3-(3-{[2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트, 부분입체이성질체 1
Figure pct00043
단계 13-1.1
(+) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 2.2에 기재된 수소화 조건과 유사하게, 25 bar 및 50℃에서의 THF 중 1.67 g 에틸 (2E)-2-메틸-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트의 수소화는 1.54 g (R/S) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트를 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산 / 2-프로판올 / 디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 50ml/분; 용액: 15ml DCM / 에탄올 중 1.54g; 주입 부피: 30 x 0.5 ml)를 사용하여 2종의 거울상이성질체로 분리하여 585 mg (+) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (Rt: 5.6-6.4분)를 545 mg의 상응하는 (-)-거울상이성질체와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산 / 2-프로판올 / 디에틸아민 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 용액: 1.0 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1), 주입 부피: 5 μl; Rt: 3.04분
광회전: +56.9° (589 nm에서, 20℃, 7.6 mg/ml 메탄올).
단계 13-1.2
에틸 3-(3-{[2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트, 부분입체이성질체 1
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 585 mg (+) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트와 898 mg 중간체 1의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 630 mg을 제공하였다.
중간체 13-2: 에틸 3-(3-{[2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트, 부분입체이성질체 2
Figure pct00044
단계 13-2.1
(-) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
단계 2.2에 기재된 수소화 조건과 유사하게, 25 bar 및 50℃에서의 THF 중 1.67 g 에틸 (2E)-2-메틸-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트의 수소화는 1.54 g (R/S) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트를 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 2)를 사용하여 2종의 거울상이성질체로 분리하여 545 mg (-) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (Rt: 4.9-5.4분)를 585mg의 상응하는 (+)-거울상이성질체와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: Rt: 2.58분
광회전: -70.9° (589 nm에서, 20℃, 5.4 mg/ml 메탄올).
단계 13-2.2
에틸 3-(3-{[2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트, 부분입체이성질체 2
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 540 mg (-) 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트와 829 mg 중간체 1의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.04 g을 제공하였다.
중간체 14: 에틸 (2E)-3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트
Figure pct00045
단계 14.1
에틸 (2E)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트
272 mg 팔라듐/ 목탄 (10%)을 100 ml THF 중 6.37 g 에틸 (2E)-2-메틸-3-(2-메틸-3-니트로페닐)아크릴레이트의 용액에 첨가하고, 1 bar 완전한 전환까지 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하고, 생성된 용액을 증발 건조시키고, 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.67 g을 화합물 혼합물의 주요 성분으로서 수득하였다.
단계 14.2
에틸 (2E)-3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트
중간체 3과 유사하게, 60℃에서의 2.1 g 에틸 (2E)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸아크릴레이트와 2.96 g 중간체 1의 반응, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.1 g을 화합물 혼합물의 주요 성분으로서 제공하였다.
중간체 15: tert-부틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
Figure pct00046
단계 15.1
1-(2-메틸-3-니트로페닐)에타논 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸글리시네이트
100 ml 1,4-디옥산 중 8.2 g 1-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠 및 2.12 g 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 13.4 ml 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난으로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 20 ml 2N 염산으로 처리하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH-용액 (5 g 염화나트륨, 30 g 수산화나트륨, 90 ml 물로 제조됨) 6 ml를 사용하여 pH ~8로 조정하고, EE로 추출하고, 증발 건조시키고, 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.85 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=7.83, 2.78 Hz, 2 H).
단계 15.2
tert-부틸 (2E)-3-(2-메틸-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트
0℃에서 97 ml DMF 중 4.85 g 1-(2-메틸-3-니트로페닐)에타논 및 6.83 g tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트의 용액에, 1.19 g 수소화나트륨 (60%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EE로 희석하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EE로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (헥산/EE)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.46 g을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 9 H) 2.08 (d, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 6.00 (d, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.80 (dd, 1 H).
단계 15.3
(R/S) tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)부타노에이트
1.72 g 팔라듐/ 목탄 (10%)을 238 ml 메탄올 중 4.4 g tert-부틸 (2E)-3-(2-메틸-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트의 용액에 첨가하고, 완전한 전환까지 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 생성된 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물 3.75 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, 3 H) 1.30 (s, 9 H) 2.01 (s, 3 H) 2.39 (dd, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.41 - 6.49 (m, 2 H) 6.79 - 6.85 (m, 1 H).
단계 15.4
tert-부틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
5.45 g HATU 및 6.8 ml DIPEA를 15 ml DMF 중 3.25 g (R/S) tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)부타노에이트 및 4.06 g 중간체 1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2CO3-용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 2.54 g 중간체 15를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.02 (m, 1 H) 1.12 (t, 3 H) 1.26 (d, 9 H) 1.33 - 1.73 (m, 6 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.04 (d, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.38 (d, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 9.53 (d, 1 H).
중간체 16: 메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00047
단계 16.1
메틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)펜타노에이트
반응을 아르곤 분위기 하에 수행하였다. 206 mg (+/-)-BINAP 및 72 mg 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체를 2.6 ml THF로 처리하고, 실온에서 25분 동안 교반하였다. 이 용액을 40 ml THF 중 1.11 g 메틸 (2E)-펜트-2-에노에이트, 2.5 g 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 656 mg 분말 수산화칼륨 및 1.41 g 1,1,1-트리스(히드록시메틸)에탄의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 표제 화합물 820 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, 3 H) 1.42 - 1.63 (m, 2 H) 2.01 (s, 3 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 4.69 (s, 2 H) 6.41 (d, 1 H) 6.44 - 6.49 (m, 1 H) 6.83 (t, 1 H).
단계 16.2
메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜타노에이트
2.26 g HATU 및 3.18 ml DIPEA를 12 ml DMF 중 822 mg 메틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)펜타노에이트 및 1.58 g 중간체 1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EE로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3-용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 1.56 g 중간체 16을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.74 (m, 3 H) 0.91 - 1.05 (m, 1 H) 1.28 - 1.70 (m, 8 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 (d, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.47 (d, 3 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 7.38 (d, 2 H) 7.53 (d, 2 H) 9.54 (s, 1 H).
중간체 17: tert-부틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
Figure pct00048
단계 17.1
tert-부틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
반응을 아르곤 분위기 하에 수행하였다. 189 mg (+/-)-BINAP 및 66 mg 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체를 2.5 ml THF로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 40 ml THF 중 1.5 g tert-부틸 (2E)-3-시클로프로필아크릴레이트, 2.3 g 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 600 mg 분말 수산화칼륨 및 1.28 g 1,1,1-트리스(히드록시메틸)에탄의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EE를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EE로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.57 g을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 - 0.03 (m, 1 H) 0.11 - 0.22 (m, 1 H) 0.22 - 0.33 (m, 1 H) 0.40 - 0.52 (m, 1 H) 0.95 - 1.08 (m, 1 H) 1.26 (s, 9 H) 1.96 (s, 3 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H).
단계 17.2
tert-부틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
1.16 g HATU 및 1.55 ml DIPEA를 6.5 ml DMF 중 577 mg 메틸 tert-부틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트 및 809 mg 중간체 1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EE로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3-용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 520 mg 중간체 17을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 - 0.04 (m, 1 H) 0.12 - 0.21 (m, 1 H) 0.23 - 0.33 (m, 1 H) 0.43 - 0.52 (m, 1 H) 0.96 - 1.09 (m, 2 H) 1.23 (d, 9 H) 1.40 (s, 6 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.97 - 1.99 (m, 3 H) 2.55 (m, 2 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 H) 3.45 (d, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.38 (dd, 2 H) 7.52 (dd, 2 H) 9.49 (d, 1 H).
중간체 18: 메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
Figure pct00049
단계 18.1
메틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)부타노에이트
반응을 아르곤 분위기 하에 수행하였다. 410 mg (+/-)-BINAP 및 143 mg 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체를 4.4 ml THF로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 66 ml THF 중 2.32 g 메틸 (2E)-부트-2-에노에이트, 4.51 g 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 1.3 mg 분말 수산화칼륨 및 2.79 g 1,1,1-트리스(히드록시메틸)에탄의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산, 물 및 EE를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EE로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.7 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.54 (dd, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 6.40 - 6.51 (m, 2 H) 6.83 (s, 1 H).
단계 18.2
메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
1.57 g HATU 및 2.4 ml DIPEA를 20 ml DMF 중 628 mg 메틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)부타노에이트 및 830 mg (R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산 (단계 9.2로 제조됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EE로 처리하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EE로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 990 mg 중간체 18을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 1 H) 1.11 - 1.16 (m, 3 H) 1.31 - 1.72 (m, 6 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.05 (d, 3 H) 2.59 (m, 2 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.52 (d, 3 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 7.09 (d, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
중간체 19: 메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로부틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
Figure pct00050
1.79 g HATU 및 2.73 ml DIPEA를 20 ml DMF 중 715 mg 메틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)부타노에이트 (단계 18.1) 및 843 mg (R/S) (4-브로모페닐)(시클로부틸)아세트산 (단계 11.2에서 제조됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 1.13 g 중간체 19를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.15 (m, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 2.05 (d, 3 H) 2.11 (m, 1 H) 2.59 (ddd, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 (d, 3 H) 3.73 (d, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 9.54 (s, 1 H).
중간체 20: 메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-시클로부틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
Figure pct00051
단계 20.1
에틸 (2R/S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세테이트
단계 1.1에 기재된 알킬화 조건과 유사하게, 2.0 g 에틸 (4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트와 1.24 g 브로모시클로부탄, 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 1.69 g을 제공하였다.
단계 20.2
(R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세트산
단계 1.2에 기재된 비누화 조건과 유사하게, 1.69 g 에틸 (2R/S)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세테이트를 에탄올/ 물 (30 ml/ 10 ml) 중 6.7 g NaOH (32%)로 처리하여 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE) 후에 표제 화합물 600 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.63 (m, 1 H) 1.65 - 1.89 (m, 4 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 2.73 - 2.90 (m, 1 H) 3.61 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.29 (dd, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 1 H) 12.28 - 12.63 (m, 1 H).
단계 20.3
메틸 (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-시클로부틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부타노에이트
1.19 g HATU 및 1.82 ml DIPEA를 20 ml DMF 중 476 mg 메틸 (3R/S)-3-(3-아미노-2-메틸페닐)부타노에이트 (단계 18.1에서 제조됨) 및 600 mg (R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세트산에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의해 정제하여 640 mg 중간체 20을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 3 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 4 H) 2.03 - 2.08 (d, 3 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.93 (s, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.52 (d, 3 H) 3.78 (d, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.67 (t, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
중간체 21: 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00052
310 mg (529 μmol) 중간체 22에 따라 제조된 메틸 2-(3-아미노-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트를 중간체 3과 유사하게 중간체 1과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 187 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.98 (1H), 1.24-1.93 (11H), 2.06 (3H), 2.40 (1H), 3.47 (1H), 3.66 (3H), 6.92 (1H), 7.01-7.22 (2H), 7.38 (2H), 7.53 (2H), 9.60 (1H) ppm.
중간체 22: 메틸 2-(3-아미노-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00053
단계 22.1
메틸 (2E)-3-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸페닐}프로프-2-에노에이트
2.0 g (6989 μmol) tert-부틸 (3-브로모-2-메틸페닐)카르바메이트를 중간체 2, 단계 2.1과 유사하게 메틸 프로프-2-에노에이트를 사용하여 변환시켜 조 표제 화합물 3.01 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.44 (9H), 2.21 (3H), 3.73 (3H), 6.46 (1H), 7.18-7.22 (1H), 7.27-7.34 (1H), 7.50 (1H), 7.90 (1H), 7.94 (1H), 8.68 (1H) ppm.
단계 22.2
메틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸페닐}시클로프로판카르복실레이트
20 mL DMSO 중 3.07 g (13.94 mmol) 트리메틸술폭소늄 아이오다이드의 교반 용액에 실온에서 1.98 g (13.76 mmol) 수소화나트륨을 첨가하였다. 1시간 후, 2.9 g (6.97 mmol) 메틸 (2E)-3-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸페닐}프로프-2-에노에이트를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하여 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 486 mg (23%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.36-1.47 (11H), 1.58-1.77 (1H), 2.15 (3H), 2.40 (1H), 3.66 (3H), 6.86 (1H), 7.05 (1H), 7.13 (1H), 8.57 (1H)ppm.
단계 22.3
메틸 2-(3-아미노-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트
241 mg (552 μmol) 메틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸페닐}시클로프로판카르복실레이트를 20 mL TFA/DCM 1:1 중 실온에서 3시간 동안 교반하여 증발 후에 조 표제 화합물 294 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 23: 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트
Figure pct00054
5 g (23.9 mmol) 중간체 24에 따라 제조된 (R/S) 메틸 2-(3-아미노-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 중간체 1과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 7.42 g (65%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.88-1.04 (1H), 1.22-1.41 (2H), 1.41-1.69 (6H), 1.73-1.88 (1H), 1.94 (3H), 2.57 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (3H), 4.92 (1H), 6.62 (1H), 6.83 (1H), 7.02 (1H), 7.37 (2H), 7.52 (2H), 9.53 (1H) ppm.
중간체 24: (R/S) 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트
Figure pct00055
단계 24.1
(R/S) 메틸 2-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로파노에이트
14.95 g (97.6 mmol) 2-메틸-3-니트로페놀을 중간체 6, 단계 6.1과 유사하게 메틸 2-클로로프로파노에이트와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 19.66 g (84%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.56 (3H), 2.29 (3H), 3.68 (3H), 5.15 (1H), 7.19 (1H), 7.35 (1H), 7.43-7.51 (1H) ppm.
단계 24.2
(R/S) 메틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸페닐}시클로프로판카르복실레이트
18.6 g (77.9 mmol) 단계 24.1에 따라 제조된 메틸 2-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로파노에이트를 중간체 6, 단계 6.2와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 16.1 g (98%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.49 (3H), 1.94 (3H), 3.66 (3H), 4.78 (1H), 4.87 (2H), 6.01 (1H), 6.29 (1H), 6.74-6.96 (1H) ppm.
중간체 25: 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트
Figure pct00056
2.5 g (10 mmol) 중간체 26에 따라 제조된 (R/S) 에틸 (3-아미노-2-메틸페녹시)(시클로프로필)아세테이트를 중간체 3과 유사하게 중간체 1과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 3.26 g (63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.53 (2H), 0.61 (2H), 0.97 (1H), 1.15 (3H), 1.21-1.42 (4H), 1.44-1.71 (4H), 1.84 (1H), 1.97 (3H), 2.58 (1H), 3.48 (1H), 4.08-4.19 (2H), 4.31 (1H), 6.56 (1H), 6.84 (1H), 7.01 (1H), 7.38 (2H), 7.53 (2H), 9.53 (1H) ppm.
중간체 26: (R/S) 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트
Figure pct00057
단계 26.1
(R/S) 에틸 시클로프로필(2-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트
3.45 g (22.5 mmol) 2-메틸-3-니트로페놀을 중간체 6, 단계 6.1과 유사하게 에틸 브로모(시클로프로필)아세테이트와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 6.11 g (97%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.52-0.59 (2H), 0.60-0.67 (2H), 1.15 (3H), 1.36 (1H), 2.30 (3H), 4.09-4.19 (2H), 4.54 (1H), 7.11 (1H), 7.34 (1H), 7.46 (1H) ppm.
단계 26.2
(R/S) 메틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸페닐}시클로프로판카르복실레이트
6.1 g (21.9 mmol) 단계 26.1에 따라 제조된 에틸 시클로프로필(2-메틸-3-니트로페녹시)아세테이트를 중간체 6, 단계 6.2와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 5.4 g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 0.46-0.62 (4H), 1.12-1.19 (3H), 1.28 (1H), 1.94 (3H), 4.06-4.20 (3H), 5.95 (1H), 6.27 (1H), 6.74 (1H) ppm.
중간체 27: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00058
3 g (11.84 mmol) 중간체 28에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 1에 따라 제조된 (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 조 표제 화합물 4.04 g (66%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.93-1.16 (1H), 1.18-1.42 (12H), 1.44-1.71 (4H), 1.83 (1H), 1.92-2.02 (3H), 2.40-2.64 (3H), 2.80 (2H), 3.52 (1H), 6.85 (1H), 6.99 (1H), 7.35-7.45 (2H), 7.48-7.59 (2H), 9.59 (1H) ppm.
중간체 28: tert-부틸 3-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00059
단계 28.1
tert-부틸 (2E)-3-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트
9 g (38.5 mmol) 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠을 중간체 2, 단계 2.1과 유사하게 tert-부틸 프로프-2-에노에이트와 반응시켜 후처리 후에 조 표제 화합물 15.4 g (142%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.49 (9H), 2.35 (3H), 6.59 (1H), 7.75 (1H), 7.87 (1H), 7.95 (1H) ppm.
단계 28.2
tert-부틸 3-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
12.5 g (44.5 mmol) 단계 28.1에 따라 제조된 tert-부틸 (2E)-3-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트를 중간체 2, 단계 2.2와 유사하게 변환시켜 후처리 후에 표제 화합물 8.3 g (73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.39 (9H), 1.92 (3H), 2.38 (2H), 2.71 (2H), 5.1 (2H), 6.15 (1H), 6.29 (1H) ppm.
중간체 29: 메틸 N-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)글리시네이트
Figure pct00060
5 g (25.7 mmol) 중간체 30에 따라 제조된 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)글리시네이트를 중간체 3과 유사하게 중간체 1과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 9.52 g (80%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.90-1.05 (1H), 1.23 (1H), 1.25-1.40 (2H), 1.46 (1H), 1.50-1.61 (2H), 1.66 (1H), 1.77-1.87 (4H), 2.51-2.58 (1H), 3.42 (1H), 3.62 (3H), 3.92 (2H), 5.32 (1H), 6.20 (1H), 6.42 (1H), 6.89 (1H), 7.36 (2H), 7.51 (2H), 9.46 (1H) ppm.
중간체 30: 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)글리시네이트
Figure pct00061
단계 30.1
메틸 N-(2-메틸-3-니트로페닐)글리시네이트
15 g (98.5 mmol) 2-메틸-3-니트로아닐린을 중간체 6, 단계 6.1과 유사하게 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 20.76 g (94%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 2.13 (3H), 4.05 (2H), 6.01 (1H), 6.67 (1H), 6.99-7.06 (1H), 7.16-7.35 (1H) ppm.
단계 30.2
메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)글리시네이트
19.8 g (88.1 mmol) 단계 30.1에 따라 제조된 메틸 N-(2-메틸-3-니트로페닐)글리시네이트를 중간체 6, 단계 6.2와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 16.94 g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 0.46-0.62 (4H), 1.12-1.19 (3H), 1.28 (1H), 1.94 (3H), 4.06-4.20 (3H), 5.95 (1H), 6.27 (1H), 6.74 (1H) ppm.
중간체 31: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00062
451 mg (1918 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 32에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 후처리 후에 조 표제 화합물 1490 mg (150%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 32: (R/S) (4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00063
단계 32.1
(R/S) 메틸 (4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세테이트
2.25 g (8.1 mmol) 메틸 (4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.1과 유사하게 브로모시클로펜탄과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2.42 g (86%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.83-0.99 (1H), 1.21-1.38 (2H), 1.39-1.48 (1H), 1.48-1.68 (3H), 1.72-1.91 (1H), 2.16-2.36 (3H), 2.53 (1H), 3.57 (3H), 3.84 (1H), 7.46 (1H), 7.70 (1H)ppm.
단계 32.2
(R/S) (4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산
2.32 g (6.7 mmol) 단계 32.1에 따라 제조된 (R/S) 메틸 (4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.2와 유사하게 비누화시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2.39 g (107%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.85-0.99 (1H), 1.21-1.67 (6H), 1.72-1.91 (1H), 2.32 (3H), 2.53 (1H), 3.73 (1H), 7.46 (1H), 7.70 (1H), 12.33 (1H) ppm.
중간체 33: (R/S) {2-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00064
60 mg (1800 μmol) 중간체 34에 따라 제조된 (R/S) 메틸 (4-브로모-2-클로로페닐)(시클로펜틸)아세테이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 후에 조 표제 화합물 87 mg (48%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 34: (R/S) 메틸 (4-브로모-2-클로로페닐)(시클로펜틸)아세테이트
Figure pct00065
150 mg (0.57 mmol) 메틸 (4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.1과 유사하게 브로모시클로펜탄과 반응시켜 후처리 후에 표제 화합물 115 mg (93%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.88-0.99 (1H), 1.22-1.38 (2H), 1.43 (1H), 1.47-1.68 (3H), 1.84 (1H), 2.51 (1H), 3.58 (3H), 3.88 (1H), 7.45 (1H), 7.56 (1H), 7.73 (1H) ppm.
중간체 35: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00066
471 mg (2001 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 36에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 후처리 후에 조 표제 화합물 1650 mg (151%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 36: (R/S) (4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00067
단계 36.1
(R/S) 메틸 (4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세테이트
3 g (11.4 mmol) 메틸 (4-브로모-3-클로로페닐)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.1과 유사하게 브로모시클로펜탄과 반응시켜 후처리 후에 표제 화합물 3.65 g (86%)을 수득하였다.
단계 36.2
(R/S) (4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세트산
3.65 g (11 mmol) 단계 36.1에 따라 제조된 (R/S) 메틸 (4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.2와 유사하게 비누화시켜 후처리 후에 표제 화합물 3.7 g (105%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.83-1.06 (1H), 1.14-1.35 (2H), 1.37-1.64 (4H), 1.73-1.85 (1H), 2.32-2.47 (1H), 3.58 (1H), 7.26 (1H), 7.60 (1H), 7.70 (1H), 12.26 (1H) ppm.
중간체 37: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00068
469 mg (1994 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 38에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 후처리 후에 조 표제 화합물 1570 mg (146%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 38: (R/S) (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00069
단계 38.1
(R/S) 메틸 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세테이트
4.85 g (18.3 mmol) 메틸 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.1과 유사하게 브로모시클로펜탄과 반응시켜 후처리 후에 표제 화합물 6.09 g (97%)을 수득하였다.
단계 38.2
(R/S) (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산
6.09 g (18.3 mmol) 단계 38.1에 따라 제조된 메틸 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.2와 유사하게 비누화시켜 후처리 후에 표제 화합물 5.7 g (98%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.93 (1H), 1.20-1.33 (1H), 1.35-1.64 (5H), 1.78-1.91 (1H), 2.38-2.49 (1H), 3.67 (1H), 7.46 (1H), 7.70 (1H), 12.53 (1H) ppm.
중간체 39: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00070
475 mg (2018 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 40에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 후처리 후에 조 표제 화합물 1630 mg (151%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 40: (R/S) (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00071
단계 40.1
(R/S) 메틸 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세테이트
4.0 g (15.3 mmol) 메틸 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.1과 유사하게 브로모시클로펜탄과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2.17 g (43%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.94 (1H), 1.10-1.31 (1H), 1.34-1.63 (5H), 1.71-1.92 (1H), 2.30 (3H), 2.49 (1H), 3.58 (3H), 3.61 (1H), 7.40 (1H), 7.50 (1H) ppm.
단계 40.2
(R/S) (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세트산
2.16 g (6.56 mmol) 단계 40.1에 따라 제조된 메틸 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세테이트를 중간체 1, 단계 1.2와 유사하게 비누화시켜 후처리 후에 표제 화합물 2.0 g (97%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.92 (1H), 1.10-1.31 (1H), 1.34-1.63 (5H), 1.71-1.92 (1H), 2.30 (3H), 2.44 (1H), 4.04 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 12.14 (1H) ppm.
중간체 41: tert-부틸 3-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00072
단계 41.1 tert-부틸 (2E)-3-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸페닐)프로프-2-에노에이트
4.47 g (21.9 mmol) 3-브로모-4-플루오로-2-메틸아닐린을 중간체 2, 단계 2.1과 유사하게 tert-부틸 프로프-2-에노에이트와 반응시켜 후처리 후에 조 표제 화합물 3.2 g (58%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.49 (9H), 2.09 (3H), 4.87 (2H), 6.27 (1H), 6.68 (1H), 6.85 (1H), 7.61 (1H) ppm.
단계 41.2
tert-부틸 3-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
3.2 g (12.7 mmol) 단계 41.1에 따라 제조된 tert-부틸 (2E)-3-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸페닐)프로프-2-에노에이트를 중간체 2, 단계 2.2와 유사하게 변환시켜 후처리 후에 표제 화합물 3.1 g (97%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.36 (9H), 1.98 (3H), 2.26-2.35 (2H), 2.66-2.81 (2H), 4.69 (2H), 6.48 (1H), 6.67 (1H) ppm.
중간체 42: (2R)-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산
Figure pct00073
4.0 g 중간체 1 및 4.30 g 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 중간체 5와 유사하게 반응시켜 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 2.54 g 라세미 [4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세트산을 수득하였다.
2.54 g (R/S) [4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세트산을 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 에탄올 / 메탄올 / HCOOH 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 30 ml/분; 용액: 2.54 g/25 ml DCM/메탄올 2:1, 주입 부피: 17 x 1.5 ml)에 의해 분리하여 0.71 g 표제 화합물 (Rt: 9.3-12.7분)을 0.77 g S-거울상이성질체 (Rt: 12.7-19.6분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 7 에탄올 / 메탄올 / HCOOH 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 3.20분 [(S)-거울상이성질체: Rt: 4.98분].
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.82-1.06 (1H), 1.13-1.38 (2H), 1.44 (1H), 1.49-1.68 (3H), 1.82-1.91 (1H), 2.47 (1H), 2.58 (3H), 3.10-3.33 (1H), 7.45 (2H), 7.71 (2H), 8.16 (1H), 8.74 (1H) ppm.
중간체 43-1: tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00074
15.0 g 중간체 3에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: CO2 / 2-프로판올; 구배 등용매 20% 2-프로판올; 유량: 100 ml/분; 용액: 15.0 g/40 ml DCM/ MeOH 1:1, 주입 부피: 140 x 0.3 ml)에 의해 분리하여 4.56 g 표제 화합물 (Rt: 14.0-16.5분)을 4.14 g S-거울상이성질체 (Rt: 10.0-11.0분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 1: CO2 / 2-프로판올 76:24 (v/v); 유량: 4 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 10.07분 [(+)-거울상이성질체: Rt: 6.95분].
광회전: -42.8° (2.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
중간체 43-2: tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00075
DCM (430 mL) 중 34.20 g (145.32 mmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트의 용액에 20.26 mL 트리에틸아민 및 43.83 g 중간체 47에 따라 제조된 (2R)-(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세토일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 후처리 후에 표제 화합물 72.46 g (100%)을 수득하였다.
중간체 44-1: tert-부틸 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트
Figure pct00076
36.13 g (72.19 mmol) 중간체 43에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 16과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피 (구배 EE/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 33.64 g (87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.20 (1H), 1.34-1.51 (12H), 1.54-1.62 (2H), 1.64-1.74 (1H), 1.87 (1H), 2.01 (3H), 2.41 (2H), 2.57-2.68 (1H), 2.79 (2H), 3.54 (1H), 6.95-7.05 (3H), 7.56 (2H), 7.76 (2H), 8.24 (1H), 8.60 (1H), 8.87 (1H), 9.52 (1H).
분석용 HPLC, 방법 9: 용매: 아세토니트릴 / 디에틸아민 100:0.1 (v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 2:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 3.66분 [(+)-거울상이성질체: Rt: 4.48분].
중간체 44-2: tert-부틸 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트
Figure pct00077
31.58 mg (0.1 mmol) 중간체 45에 따라 제조된 (2R)-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산을 중간체 3과 유사하게 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트와 반응시켜 후처리 및 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물 13 mg (24%)을 수득하였다.
중간체 45: (2R)-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세트산
Figure pct00078
10 g 중간체 5에 따라 제조된 (R/S) [4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세트산을 정제용 키랄 HPLC (방법 8; 용매: CO2 / 메탄올; 구배 등용매 35% 메탄올; 유량: 80 ml/분; 용액: 10.0 g/90 ml DMSO/THF 2:1, 주입 부피: 200 x 0.45 ml)에 의해 분리하여 3.40 g 표제 화합물 (Rt: 4.0-5.5분)을 3.70 g S-거울상이성질체 (Rt: 6.0-9.5분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 10: CO2 / 메탄올 65:35 (v/v); 유량: 4 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 2.95분 [(S)-거울상이성질체: Rt: 5.75분].
광회전: -69.7° (10.6 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
중간체 46: (2R)-(4-브로모페닐)(시클로펜틸)에탄산
Figure pct00079
26.05 g 중간체 1에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세트산을 교반 하에 240n mL 에탄올 및 58 mL 물 중에 용해시키고, 12.29 mL (11.71 g) (1R)-1-페닐에탄아민을 5분 내에 적가하였으며, 그에 의해 백색 침전물이 형성되었다. 60℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 백색 고체를 여과하고, 약간의 물로 세척하였다. 잔류물을 140 mL 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물 12.47 g을 수득하였다.
광회전: --58.6° (13 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
분석용 HPLC, 방법 11: 헥산/ 에탄올/ TFA 98:2:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 2.34분 [(S)-거울상이성질체: Rt: 2.70분].
중간체 47 (2R)-(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세토일 클로라이드
Figure pct00080
41.50 g (146.55 mmol) 중간체 46에 따라 제조된 (2R)-(4-브로모페닐)(시클로펜틸)에탄산을 티오닐클로라이드 (125 mL) 중에서 100℃에서 3시간 동안 교반하여 증발 및 톨루엔로의 후속 연화처리 및 증발 (2회) 후에 표제 화합물 43.8 g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, 1 H) 1.12 - 1.70 (m, 6 H) 1.82 (d, 1 H) 2.39 (d, 1 H) 3.25 (d, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.59 (m, 2 H)
중간체 48: (2R)-[4-(5-트리플루오르메틸)피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산
Figure pct00081
8.0 g 중간체 1 및 9.26 g 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 중간체 5와 유사하게 반응시켜 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 6.52 g 라세미 시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트산을 수득하였다.
6.52 g (R/S) 시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트산을 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 에탄올 / 메탄올 / HCOOH 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 40 ml/분; 용액: 6.52 g/50 ml DCM/메탄올 2:1, 주입 부피: 100 x 0.5 ml)에 의해 분리하여 1.55 g 표제 화합물 (Rt: 5.5-6.4분)을 1.63 g S-거울상이성질체 (Rt: 6.5-6.2분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 7 에탄올 / 메탄올 / HCOOH 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 2.39분 [(S)-거울상이성질체: Rt: 3.32분].
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.94-1.06 (1H), 1.21-1.37 (2H), 1.43 (1H), 1.49-1.67 (3H), 1.81-1.90 (1H), 2.51 (1H), 7.48 (2H), 7.79 (2H), 8.43 (1H), 8.92-8.96 (1H), 9.19 (1H) ppm.
광회전: -61.3° (10.7 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
중간체 49: 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00082
단계 49.1
메틸 N-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)글리시네이트
10 g (60.2 mmol) N,2-디메틸-3-니트로아닐린을 중간체 6, 단계 6.1과 유사하게 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 13.71 g (95%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 2.30 (3H), 2.81 (3H), 3.62 (3H), 3.87 (2H), 7.37 (1H), 7.41 (1H), 7.49 (1H) ppm.
단계 49.2
메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸글리시네이트
13.7 g (58 mmol) 단계 49.1에 따라 제조된 메틸 N-메틸-N-(2-메틸-3-니트로페닐)글리시네이트를 중간체 6, 단계 6.2와 유사하게 변환시켜 후처리 후에 표제 화합물 12.4 g (105%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.96 (3H), 2.65 (3H), 3.60 (3H), 3.63 (2H), 6.26-6.39 (2H), 6.78 (1H)ppm.
중간체 50: (-) 시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00083
중간체 9, 단계 9.2에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산 및 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산을 중간체 5와 유사하게 반응시켜 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 라세미 시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트산을 수득하였다.
4.86 g (R/S) 시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트산을 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 에탄올 / 메탄올 / HCOOH 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 30 ml/분; 용액: 4.86 g/37 ml DCM/메탄올 2:1, 주입 부피: 93 x 0.4 ml)에 의해 분리하여 2.03 g 표제 화합물 (Rt: 5.8-7.0분)을 2.06 g (+)-거울상이성질체 (Rt: 7.0-8.6분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 7 에탄올 / 메탄올 / HCOOH 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 1.70분 [(+)-거울상이성질체: Rt: 2.30분].
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.97-1.08 (1H), 1.23-1.49 (3H), 1.49-1.67 (3H), 1.84 (1H), 2.46 (1H), 3.40 (1H), 7.32-7.39 (2H), 7.66 (1H), 8.37 (1H), 8.98-9.01 (1H), 9.06 (1H), 12.48 (1H) ppm.
광회전: -52.5° (10 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
중간체 51: (R/S) tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-히드록시프로파노에이트
Figure pct00084
단계 51.1
마그네슘 비스(3-tert-부톡시-3-옥소프로파노에이트)
1.5 L THF 중 3-tert-부톡시-3-옥소프로판산 (150.0 g, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 마그네슘메톡시드 (128.7 g, 1.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 백색 혼탁한 고체를 여과하고, 조 화합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 51.2
tert-부틸 3-(2-메틸-3-니트로페닐)-3-옥소프로파노에이트
THF 중 2-메틸-3-니트로 벤조산 (100.0 g, 1.0 당량)의 교반 용액에 CDI (134.2 g, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 마그네슘 비스(3-tert-부톡시-3-옥소프로파노에이트) (151.6 g, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후 (TLC), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1N HCl 용액, NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 56.0 g (36%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.31 (9H), 1.51 (1H), 2.33-2.44 (3H), 4.06 (2H), 7.46-7.62 (1H), 8.02 (2H) ppm.
단계 51.3
(R/S) tert-부틸 3-히드록시-3-(2-메틸-3-니트로페닐)프로파노에이트
질소 분위기 하에 에탄올 (400 mL) 중 중간체 51.2 (40.0 g, 1.0당량)의 용액에 -10℃ 내지 실온에서 수소화붕소나트륨 (4.3 g, 0.8당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후 (TLC), 반응 혼합물을 진공 하에 완전히 농축시키고, 1N HCl (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2X100 mL)로 추출하고, 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 26.0 g (65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.13-1.42 (9H), 2.32 (3H), 2.37-2.47 (1H), 2.52-2.71 (1H), 5.17-5.26 (1H), 5.64 (1H), 7.39-7.48 (1H), 7.67-7.80 (2H) ppm.
단계 51.4
(R/S) tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-히드록시프로파노에이트
에탄올 중 중간체 51.3 (40.0 g, 1.0당량)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 40 PSI에서 2시간 동안 환원시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후 (TLC), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 (50 mL)로 2회 세척한 다음, 진공 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 26.0 g (73%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (9H), 1.98 (3H), 2.26-2.47 (2H), 4.72 (2H), 5.05-5.17 (2H), 6.48-6.56 (1H), 6.61-6.73 (1H), 6.77-6.92 (1H) ppm.
중간체 52: 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00085
단계 52.1
메틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜타노에이트, 단일 거울상이성질체
1 g (4519 μmol) 중간체 53에 따라 제조된 (-) 메틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)펜타노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 54에 따라 제조된 (-) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 후처리 후에 표제 화합물 2350 mg (105%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.65-0.71 (3H), 0.93-1.03 (1H), 1.29-1.42 (2H), 1.42-1.69 (6H), 1.79-1.90 (1H), 2.03 (3H), 2.51-2.67 (3H), 3.22-3.29 (1H), 3.45-3.52 (4H), 6.97-7.11 (3H), 7.21 (1H), 7.40 (1H), 7.37 (1H), 7.66 (1H), 9.55 (1H) ppm.
단계 52.2
3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체
2.35 g (4519 μmol) 단계 52.1에 따라 제조된 메틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜타노에이트, 단일 거울상이성질체를 40 mL MeOH 및 24 mL 수성 NaOH (2M)로 비누화시켜 후처리 후에 표제 화합물 2130 mg (93%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.66-0.73 (3H), 0.94-1.05 (1H), 1.34-1.44 (2H), 1.45-1.69 (6H), 1.80-1.93 (2H), 2.04-2.09 (3H), 2.33-2.49 (1H), 2.53-2.68 (2H), 3.21-3.30 (1H), 3.51 (1H), 6.98-7.12 (3H), 7.22 (1H), 7.41 (1H), 7.68 (1H), 9.57 (1H), 11.97 (1H) ppm.
중간체 53: (-) 메틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00086
6.45 g 라세미 에스테르 16.1을 정제용 키랄 HPLC (방법 5; 용매: 헥산 / 에탄올 디에틸아민 60:40:0.1 (v/v/v); 유량: 40 ml/분; 용액: 6450 mg/20 ml DMF/MeOH 1:1; 주입 부피: 16 x 0.75 ml)에 의해 분리하여 2820 mg 표제 화합물 (Rt: 3.8-5.0분)을 2850 mg (+)-거울상이성질체 (Rt: 5.5-10.5분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 12: 용매: 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민 60:40:0.1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 용액: 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 2:1; 주입 부피: 5.0 μl; Rt: 1.95분 ((+)-거울상이성질체 Rt: 4.94분).
중간체 54: (-) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산
Figure pct00087
38.13 g 중간체 9, 단계 9.2에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세트산을 중간체 46과 유사하게 16.92 mL (16.11 g) (1R)-1-페닐에탄아민과 반응시켜 표제 화합물 11.12 g (20.8%)을 수득하였다.
광회전: -34.2° (13 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
분석용 HPLC, 방법 11: 헥산/ 에탄올/ TFA 98:2:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 2.01분.
중간체 55: 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00088
단계 55.1
tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트, 단일 거울상이성질체
1 g (3970 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 54에 따라 제조된 (-) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2060 mg (94%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.98 (1H), 1.25-1.42 (10H), 1.43-1.69 (4H), 1.82 (1H), 1.99 (3H), 2.41 (2H), 2.51-2.58 (1H), 2.79 (2H), 3.50 (1H), 6.96-7.06 (3H), 7.20 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (1H), 9.54 (1H) ppm.
단계 55.2
3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체
2.06 g (3973 μmol) 단계 55.1에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트, 단일 거울상이성질체를 15 mL DCM 중에서 15 mL TFA와 반응시켜 후처리 후에 표제 화합물 1810 mg (98%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.94-1.06 (1H), 1.32-1.44 (2H), 1.45-1.70 (3H), 1.79-1.91 (1H), 2.01 (3H), 2.45 (2H), 2.53-2.60 (1H), 2.81 (2H), 3.53 (1H), 6.99-7.08 (3H), 7.22 (1H), 7.41 (1H), 7.68 (1H), 9.57 (1H), 12.15 (1H) ppm.
중간체 56: 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00089
단계 56.1 메틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜타노에이트
1 g (4519 μmol) 중간체 53에 따라 제조된 (-) 메틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)펜타노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 46에 따라 제조된 (2R)-(4-브로모페닐)(시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2130 mg (97%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.66-0.72 (3H), 0.97 (1H), 1.17-1.43 (2H), 1.44-1.71 (5H), 1.77-1.90 (1H), 2.02-2.09 (3H), 2.53-2.69 (3H), 3.23-3.32 (1H), 3.35-3.49 (3H), 6.98-7.12 (3H), 7.39 (2H), 7.50-7.55 (2H), 9.54 (1H) ppm.
단계 55.2
3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체
2.13 g (4379 μmol) 단계 56.1에 따라 제조된 메틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜타노에이트를 40 mL MeOH 중에서 22 mL NaOH (2M)로 비누화시켜 후처리 후에 표제 화합물 2280 mg (107%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.66-0.73 (3H), 0.97 (1H), 1.28-1.42 (2H), 1.43-1.71 (6H), 1.80-1.93 (2H), 1.99-2.07 (3H), 2.33-2.49 (1H), 2.53-2.67 (1H), 3.25 (1H), 3.47 (1H), 6.97-7.14 (3H), 7.39 (2H), 7.53 (2H), 9.53 (1H), 11.97 (1H) ppm.
중간체 57: 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00090
단계 57.1
tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트, 단일 거울상이성질체
2.24 g (9498 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 58에 따라 제조된 (-)-(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)에탄산과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 3430 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.20-1.40 (9H), 1.50-1.70 (1H), 1.77-1.94 (4H), 1.98-2.05 (3H), 2.06-2.17 (1H), 2.43 (2H), 2.81 (2H), 2.91-3.02 (1H), 3.79 (1H), 6.98-7.08 (3H), 7.19 (1H), 7.35 (1H), 7.67 (1H), 9.59 (1H) ppm.
단계 57.2
3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체
3.43 g (6799 μmol) 단계 57.1에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트, 단일 거울상이성질체를 10 mL DCM 중에서 10 mL TFA 및 200 μL 물과 반응시켜 후처리 후에 표제 화합물 3040 mg (100%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.59 (1H), 1.75-1.92 (4H), 2.00 (3H), 2.09 (1H), 2.43 (2H), 2.51 (1H), 2.80 (2H), 2.88-3.01 (1H), 6.98-7.07 (3H), 7.17 (1H), 7.36 (1H), 7.66 (1H), 9.56 (1H) ppm.
중간체 58: (-)(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세트산
Figure pct00091
10.89 g 중간체 11, 단계 11.2에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세트산을 중간체 46과 유사하게 5.069 mL (4.83 g) (1R)-1-페닐에탄아민과 반응시켜 표제 화합물 4.93 g (45%)을 수득하였다.
광회전: -50.6° (10 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
분석용 HPLC, 방법 4: 헥산/ 이소프로판올/ 디에틸아민 95:5:0.1 (v/v/v)에서 50:50:0.1 (v/v/v), 10분 이내; 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 2:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 3.04분 (다른 거울상이성질체, 3.27분에서).
중간체 59: (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00092
225 mg (895 μmol) 중간체 60에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메톡시페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 1에 따라 제조된 (R/S) (4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 271 mg (59%)을 수득하였다.
중간체 60: tert-부틸 3-(3-아미노-2-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure pct00093
단계 60.1
tert-부틸 (2E)-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트
1 g (4.3 mmol) 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠을 중간체 2, 단계 2.1과 유사하게 tert-부틸 프로프-2-에노에이트와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 427 mg (30%)을 수득하였다.
단계 60.2
tert-부틸 3-(3-아미노-2-메톡시페닐)프로파노에이트
530 mg (1.9 mmol) 단계 60.1에 따라 제조된 tert-부틸 (2E)-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)프로프-2-에노에이트를 중간체 2, 단계 2.2와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 226 mg (47%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.34 (9H), 2.40 (2H), 2.69 (3H), 3.58 (3H), 4.77 (2H), 6.31 (1H), 6.50 (1H), 6.67 (1H) ppm.
중간체 61: tert-부틸 3-[3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
Figure pct00094
NMP (50 mL) 중 239 mg (829 mmol) 중간체 62에 따라 제조된 tert-부틸 3-[3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트의 용액에 중간체 43-2와 유사하게 567 μL DIPEA 및 500 mg 중간체 47에 따라 제조된 (2R)-(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세토일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 후처리 후에 표제 화합물 767 mg (100%)을 수득하였다.
중간체 62: tert-부틸 3-[3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
Figure pct00095
단계 62.1
tert-부틸 (2E)-3-[3-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트
5 g (18.5 mmol) 1-브로모-3-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 중간체 2, 단계 2.1과 유사하게 tert-부틸 프로프-2-에노에이트와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2.41 g (41%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.50 (9H), 6.67 (1H), 7.74 (1H), 7.95 (1H), 8.07 (1H), 8.23 (1H) ppm.
단계 62.2
tert-부틸 3-[3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
2410 mg (7.6 mmol) 단계 62.1에 따라 제조된 tert-부틸 (2E)-3-[3-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-에노에이트를 중간체 2, 단계 2.2와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 2.01 g (91%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.38 (9H), 2.38-2.49 (2H), 2.80-2.94 (2H), 5.50 (2H), 6.50 (1H), 6.70 (1H), 7.09-7.15 (1H) ppm.
실시예 1
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00096
(R/S) tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트
24.4 mg 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 및 0.24 ml 1M K2CO3-용액을 2 ml THF 중 100 mg 중간체 3 및 76.3 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산에 첨가하고, 완전한 전환까지 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조 물질 (259 mg)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐} 프로판산
4.4 ml DCM 및 3.5 ml TFA 중 259 mg tert-부틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 1시간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 반복해서 톨루엔 첨가 하에 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 표제 화합물 50 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.14 (m, 1 H) 1.32 - 1.79 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.44 (t, 2 H) 2.81 (t, 3 H) 3.56 (d, 1 H) 6.94 - 7.13 (m, 3 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 12.01 - 12.21 (m, 1 H).
실시예 2
(-) (R) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00097
37 mg 라세미 산 1을 정제용 키랄 HPLC (방법 1; 용매: CO2 / 에탄올 80/20; 유량: 80 ml/분; 용액: 37mg/ml DMF; 주입 부피: 5 x 0.2 ml)에 의해 분리하여 11 mg 표제 화합물 (Rt: 5.95 - 8.0분)을 13 mg (+) (S 포함)-거울상이성질체 3과 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 1: 용매: CO2 / 에탄올 80/20; 유량: 4 ml/분; 용액: 1.0 mg/ml 에탄올/ 메탄올; 주입 부피: 10 μl; Rt: 4.3분.
광회전: -42.7° (1.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 2를 대안적 절차에 의해 상이한 중간체를 사용하여 재합성하였다. 동일한 조건을 사용하는 키랄 HPLC 상의 체류 시간의 비교는 또한 중간체 수준에서 입체화학의 비다의성 할당을 가능하게 하였다.
실시예 3
(+) (S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00098
37 mg 라세미 산 1을 키랄 HPLC (방법 1, 37mg/ml DMF, 주입: 5 x 0.2 ml)에 의해 분리하여 13 mg 표제 화합물 (Rt: 3.0분)을 11 mg (-) (R)-거울상이성질체 2와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 1: Rt: 3.0분.
광회전: +21.6° (7.3 mg/ml CHCl3, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 4
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00099
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 3과 76.3 mg [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 59.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.11 (m, 1 H) 1.32 - 1.80 (m, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.44 (t, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 1 H) 2.81 (t, 2 H) 3.57 (d, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 7.60 (d, 2 H) 7.81 (d, 2 H) 7.97 (d, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 9.10 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H).
실시예 5
(-) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00100
50 mg 라세미 산 4를 정제용 키랄 HPLC (방법 1, 용매: CO2 / 에탄올 65/ 35; 유량: 4.0 mL/분; 용액: 39 mg/1.5 ml DMSO/ EtOH 1:2, 주입 부피: 3 x 0.5 ml)에 의해 분리하여 15 mg 표제 화합물 (Rt: 3.5 - 5.5분)을 12 mg (+)-거울상이성질체 (Rt: 1.5 - 2.5분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 1: 용매: CO2/ 2-프로판올 65/ 35; 유량: 4.0 ml/분; 용액: 1.0 mg/ml 에탄올/ 메탄올; 주입 부피: 10 μl; Rt: 3.50분 [(+)-거울상이성질체: Rt: 1.49분].
광회전: -43.0° (4.3 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm)
실시예 6
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00101
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 3과 42.2 mg (5-플루오로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 25.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.12 (m, 1 H) 1.32 - 1.76 (m, 6 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.44 (m, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (d, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 6.95 - 7.10 (m, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 7.98 - 8.13 (m, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H).
실시예 7
(R/S) 3-[3-({[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00102
실시예 1과 유사하게, 200 mg 중간체 3과 110.3 mg 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르보니트릴의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 45.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.33 - 1.76 (m, 6 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.79 (t, 2 H) 3.56 (d, 1 H) 6.92 - 7.10 (m, 3 H) 7.60 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.12 (d, 1 H) 8.36 (dd, 1 H) 9.12 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 8
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00103
실시예 1과 유사하게, 120 mg 중간체 3과 71.7 mg 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 47.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 1 H) 1.29 - 1.77 (m, 9 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 3.54 (d, 1 H) 4.08 - 4.29 (m, 2 H) 6.93 - 7.10 (m, 3 H) 7.47 - 7.64 (m, 3 H) 7.72 (d, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.48 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.37 - 12.62 (m, 1 H).
실시예 9
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00104
실시예 1과 유사하게, 120 mg 중간체 3과 75.7 mg 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]프로판-2-올의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 49.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.12 (m, 1 H) 1.52 (s, 12 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.44 (t, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.81 (t, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 5.11 - 5.51 (m, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H) 8.13 (t, 1 H) 8.69 (d, 1 H) 8.76 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.84 - 12.36 (m, 1 H).
실시예 10
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(메톡시메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00105
실시예 1과 유사하게, 120 mg 중간체 3과 71.7 mg 3-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 22.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.10 (m, 1 H) 1.37 - 1.77 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.45 (d, 2 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.81 (s, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 6.96 - 7.07 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.52 (d, 1 H) 8.83 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.98 - 12.25 (m, 1 H).
실시예 11
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00106
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 3과 45.8 mg (5-메톡시피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 29.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.14 (m, 1 H) 1.36 - 1.78 (m, 6 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.76 - 2.87 (m, 2 H) 3.54 (d, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 6.96 - 7.07 (m, 3 H) 7.55 (d, 2 H) 7.62 (dd, 1 H) 7.72 (d, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H).
실시예 12
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00107
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 3과 41.0 mg (4-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 22.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.12 (m, 1 H) 1.37 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (d, 2 H) 3.49 - 3.63 (m, 1 H) 6.95 - 7.11 (m, 3 H) 7.27 - 7.43 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 8.31 - 8.49 (m, 2 H) 9.52 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H).
실시예 13
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00108
실시예 1과 유사하게, 200 mg 중간체 3과 65.1 mg (5-에틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 17.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 1 H) 1.25 (t, 3 H) 1.32 - 1.77 (m, 6 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.57 - 2.75 (m, 3 H) 2.79 (d, 2 H) 3.52 (s, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.55 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.71 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.58 - 12.55 (m, 1 H).
실시예 14
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-시클로프로필피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00109
실시예 1과 유사하게, 200 mg 중간체 3과 70.3 mg (5-시클로프로필피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 32.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (m, 2 H) 1.02 (m, 3 H) 1.27 - 1.78 (m, 7 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.45 (d, 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 2.79 (d, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 6.92 - 7.10 (m, 3 H) 7.53 (d, 2 H) 7.59 - 7.74 (m, 3 H) 8.38 (d, 1 H) 8.65 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.86 - 12.48 (m, 1 H).
실시예 15
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00110
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 3과 80.2 mg [5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 67.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 1 H) 1.32 - 1.77 (m, 8 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 5 H) 2.43 (t, 2 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 2 H) 3.45 - 3.60 (m, 3 H) 3.87 (d, 2 H) 4.72 - 4.89 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 7.64 - 7.77 (m, 3 H) 8.29 (d, 1 H) 8.47 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 10.80 - 12.73 (m, 1 H).
실시예 16
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00111
실시예 1과 유사하게, 5.0 g 중간체 3과 3.14 g (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/ EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 3.69 g을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 1 H) 1.34 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.44 (m, 2 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.81 (m, 2 H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 7.03 (s, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.90 - 12.32 (m, 1 H).
실시예 17-1: (-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00112
5.72 g 라세미 산 16을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산 / 2-프로판올 / 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 40 ml/분; 용액: 5.72 g/90 ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 60 x 1.5 ml)에 의해 분리하여 1.94 g 표제 화합물 (Rt: 11.6-14.7분)을 1.07 g (+)-거울상이성질체 (Rt: 8.7-11.1분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 2: 용매: 헥산 / 2-프로판올 / 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml EtOH/ MeOH 1:1, 주입 부피: 5 μl; Rt: 10.07분 [(+) (S)-거울상이성질체: Rt: 6.95분].
광회전: -32.4° (10 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
키랄 중심은 VCD 분광법에 의해 100%의 신뢰 수준으로 R-배위인 것으로 결정되었다 (방법 1).
실시예 17을 대안적 절차에 의해 상이한 중간체를 사용하여 재합성하였다. 동일한 조건을 사용하는 키랄 HPLC 상의 체류 시간의 비교는 또한 중간체 수준에서 입체화학의 비다의성 할당을 가능하게 하였다.
실시예 17-2: (-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00113
33.64 g (63.10 mmol) 중간체 44에 따라 제조된 tert-부틸 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로파노에이트를 실온에서 1시간 동안 TFA/ DCM 3:1로 처리하여 후처리 후에 표제 화합물 20.09 g (67%)을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 24
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00116
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 3과 84 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 50 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 1 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.86 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.36 - 2.46 (m, 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 4 H) 2.75 - 2.87 (m, 2 H) 3.54 (d, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 7.74 (d, 2 H) 8.17 (d, 1 H) 8.75 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 25
(+) (S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00117
842 mg 라세미 산 24를 정제용 키랄 HPLC (방법 3; 용매: 헥산 / 에탄올 / 포름산 70:30:1 (v/v/v); 유량: 40 ml/분; 용액: 842 mg/7 ml 에탄올; 주입 부피: 5 x 1.4 ml)에 의해 분리하여 330 mg 표제 화합물 (Rt: 6.3-8.7분)을 360 mg (-)-거울상이성질체 26과 함께 수득하였다.
분석용 HPLC: 용매: 헥산 / 에탄올 / 포름산 70:30:1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 용액: 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1; 주입 부피: 5.0 μl; Rt: 3.84분.
광회전: +42.2° (5 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 26
(-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00118
842 mg 라세미 산 24를 정제용 키랄 HPLC (방법 3; 용매: 헥산 / 에탄올 / 포름산 70:30:1 (v/v/v); 유량: 40 ml/분; 용액: 842 mg/7 ml 에탄올; 주입 부피: 5 x 1.4 ml)에 의해 분리하여 360 mg 표제 화합물 (Rt: 9.4-11.8분)을 330 mg (+)-거울상이성질체 25와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC: 용매: 헥산 / 에탄올 / 포름산 70:30:1 (v/v/v); 유량: 1.0 ml/분; 용액: 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1; 주입 부피: 5.0 μl; Rt: 5.13분.
광회전: -37.1° (5.3 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 26을 대안적 절차에 의해 상이한 중간체를 사용하여 합성하였다. 동일한 조건을 사용하는 키랄 HPLC 상의 체류 시간의 비교는 또한 중간체 수준에서 입체화학의 비다의성 할당을 가능하게 하였다.
실시예 27
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00119
실시예 1과 유사하게, 150 mg 브로마이드 중간체 3과 105 mg 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 74.1 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.09 (m, 1 H) 1.31 - 1.74 (m, 6 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.74 - 2.84 (m, 2 H) 3.52 (d, 1 H) 6.94 - 7.06 (m, 3 H) 7.52 (d, 2 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 28
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00120
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 3과 150 mg 포타슘 [5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일](트리플루오로)보레이트의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 54.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 1.13 (m, 1 H) 1.29 - 1.73 (m, 6 H) 1.77 - 1.92 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 3 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 2.78 (d, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 6.93 - 8.87 (m, 9 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 29
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00121
실시예 1과 유사하게, 75 mg 중간체 3과 38.9 mg 5-디플루오로메틸-피리딘-3-보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 48.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.10 (m, 1 H) 1.34 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.80 (t, 2 H) 3.56 (d, 1H) 6.97 - 7.08 (m, 3 H) 7.58 (d, 2 H) 7.78 (d, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.77 (d, 1 H) 9.09 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 30
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00122
(R/S) tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(히드록시메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트
실시예 1과 유사하게, 500 mg 중간체 3과 352 mg [5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]메탄올의 반응 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 309 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 1 H) 1.36 (m, 15 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.43 (m, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.79 (m, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 4.61 (d, 2 H) 5.38 (t, 1 H) 6.95 - 7.09 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.77 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
(R/S) tert-부틸 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로파노에이트
DCM 중 상기 언급된 알콜 309 mg의 용액에 1g 분자체를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 0.50 ml 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-람다4-술파닐)에탄아민 (50%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 출발 물질의 완전한 소모까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3-용액을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE) 및 후속적으로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐} 프로판산
실시예 1과 유사하게, 0.14 ml TFA 및 0.41 ml DCM 중 20 mg tert-부틸 에스테르의 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 10.4 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.13 (m, 1 H) 1.32 - 1.78 (m, 6 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 2.75 - 2.85 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 1 H) 5.39 - 5.71 (m, 2 H) 7.03 (s, 3 H) 7.50 - 7.64 (m, 2 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 8.11 - 8.23 (m, 1 H) 8.57 - 8.70 (m, 1 H) 8.87 - 9.02 (m, 1 H) 9.42 - 9.64 (m, 1 H) 11.73 - 12.45 (m, 1 H).
실시예 31
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로프로필)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00123
실시예 1과 유사하게, 200 mg 중간체 4와 99.9 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 28.9 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.15 - 0.26 (m, 1 H) 0.43 - 0.70 (m, 3 H) 1.46 - 1.57 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.45 (t, 2 H) 2.83 (t, 2 H) 3.06 (d, 1 H) 6.95 - 7.15 (m, 3 H) 7.60 (d, 2 H) 7.78 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 11.66 - 12.60 (m, 1 H).
실시예 32
(R/S) 3-{3-[(시클로프로필{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00124
실시예 1과 유사하게, 200 mg 중간체 4와 121.2 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 50.3 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.30 (dd, 1 H) 0.55 (dd, 1 H) 0.67 (dd, 1 H) 0.72 - 0.82 (m, 1 H) 1.61 (d, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.54 (t, 2 H) 2.95 (t, 2 H) 3.02 (d, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H).
실시예 33
(R/S) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산
Figure pct00125
200 mg 중간체 6 및 103.3 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산을 사용하는 실시예 1과 유사한 스즈키 커플링 조건에 이어서 용매로서 MeOH를 사용하는 단계 1.2와 유사한 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 123.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.11 (m, 1 H) 1.33 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.99 (s, 3 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 3.57 (d, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 6.67 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 12.58 - 13.17 (m, 1 H).
실시예 34
(-) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산
Figure pct00126
123 mg 라세미 산 33을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 30 ml/분; 용액 123 mg/3.5 ml 에탄올/ DCM 1:1, 주입: 5 x 0.7 ml)에 의해 분리하여 30 mg 표제 화합물 (Rt: 6.6-7.8분)을 32 mg (+)-거울상이성질체 35 (Rt: 5.7-6.6분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 2: 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 4.88분.
광회전: -33.9° (6.6 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 35
(+) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산
Figure pct00127
123 mg 라세미 산 33을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 30 ml/분; 용액 123 mg/3.5 ml 에탄올/ DCM 1:1, 주입: 5 x 0.7 ml)에 의해 분리하여 32 mg 표제 화합물 (Rt: 5.7-6.6분)을 30 mg (-)-거울상이성질체 34와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 2: Rt: 4.13분.
광회전: +46.5° (5.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 36
(R/S) [3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]아세트산
Figure pct00128
실시예 33과 유사하게, 200 mg 중간체 6과 65.1 (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 32.0 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.11 (m, 1 H) 1.58 (m, 6 H) 1.79 - 1.93 (m, 1 H) 1.98 (s, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 3.56 (d, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 6.63 (d, 1 H) 6.81 (d, 1 H) 6.95 - 7.09 (m, 1 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 37
(-) [3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]아세트산
Figure pct00129
116 mg 라세미 산 36을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 30 ml/분; 용액 116 mg/3.6 ml 에탄올/ DCM 1:1, 주입: 3 x 1.2 ml)에 의해 분리하여 41 mg 표제 화합물 (Rt: 9.3-11.3분)을 43 mg (+)-거울상이성질체 (Rt: 6.7-8.4분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 2: 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 7.63분 [(+)-거울상이성질체: 5.4분].
광회전: -42.7° (5.4 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 38
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-6-메톡시-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00130
실시예 1과 유사하게, 612 mg 중간체 7과 272 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (구배: 헥산/EE)에 의한 후속 정제는 표제 화합물 540 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.08 (m, 1 H) 1.34 - 1.73 (m, 6 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.27 (d, 2 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.50 (d, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 6.75 (d, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.55 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 11.62 - 12.47 (m, 1 H).
실시예 39
(-) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-6-메톡시-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00131
540 mg 라세미 산 38을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 에탄올/ 메탄올/ 포름산 (99%) 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 40 ml/분; 용액 540 mg/16 ml 메탄올/ DCM, 주입: 8 x 2 ml)에 의해 분리하여 200 mg 표제 화합물 (Rt: 8.8-12.3분)을 180 mg (+)-거울상이성질체 (Rt: 6.2-8.0분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 에탄올/ 메탄올/ 포름산 (99%) 50:50:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 4.43분 [(+)-거울상이성질체: 2.9분].
광회전: -66.6° (10.2 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 40
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-6-메톡시-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00132
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 7과 116 mg 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 43 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.11 (m, 1 H) 1.32 - 1.74 (m, 6 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.78 (d, 2 H) 3.51 (d, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 6.75 (d, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.58 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.23 (d, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 10.62 - 12.39 (m, 1 H).
실시예 41
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00133
실시예 1과 유사하게, 200 mg 브로마이드 중간체 8과 106 mg 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 84 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.11 (m, 1 H) 1.35 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 2.82 (br. s., 2 H) 3.51 (s, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.30 (d, 1 H) 7.41 (d, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 8.90 (d, 1 H) 8.97 (d, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 12.05 - 12.20 (m, 1 H).
실시예 42
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00134
실시예 1과 유사하게, 200 mg 중간체 8과 76 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 48 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.11 (m, 1 H) 1.59 (m, 6 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.82 (t, 2 H) 3.51 (d, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 3 H) 7.25 (d, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H) 7.99 (t, 1 H) 8.54 (d, 1 H) 8.63 (d, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 11.91 - 12.42 (m, 1 H).
실시예 43
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00135
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 9와 50 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 66 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.13 (m, 1 H) 1.32 - 1.76 (m, 6 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 2.36 - 2.45 (m, 2 H) 2.56 - 2.68 (m, 1 H) 2.80 (t, 2 H) 3.59 (d, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 3 H) 7.34 - 7.48 (m, 2 H) 7.65 (t, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
실시예 44
(-) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00136
실시예 43과 유사하게 300 mg 중간체 9로부터 제조된 196 mg 라세미 산 43을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 80:20:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 용액 196 mg/4 ml 메탄올/ DCM, 주입: 4 x 1 ml)에 의해 분리하여 65 mg 표제 화합물 (Rt: 8.4-11.0분)을 78 mg (+)-거울상이성질체 45 (Rt: 7.0-8.4분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 6.05분.
광회전: -23.1° (3.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 45
(+) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00137
실시예 43과 유사하게 300 mg 중간체 9로부터 제조된 196 mg 라세미 산 43을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 80:20:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 용액 196 mg/4 ml 메탄올/ DCM, 주입: 4 x 1 ml)에 의해 분리하여 78 mg 표제 화합물 (Rt: 7.0-8.4분)을 65 mg (-)-거울상이성질체 44와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: Rt: 2.99분.
광회전: +20.5° (3.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 46
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00138
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 9와 79 mg 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 28 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 1 H) 1.30 - 1.74 (m, 9 H) 1.78 - 1.94 (m, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.37 - 2.45 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.81 (t, 2 H) 3.58 (d, 1 H) 4.07 - 4.27 (m, 2 H) 6.94 - 7.12 (m, 3 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 7.47 - 7.65 (m, 2 H) 8.32 (d, 2 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 47
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00139
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 9와 61 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 30 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.12 (m, 1 H) 1.33 - 1.74 (m, 6 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 2.00 - 2.07 (m, 3 H) 2.23 (m, 2 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 (d, 2 H) 3.59 (m, 1 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.59 (s, 1 H).
실시예 48
(-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00140
실시예 47과 유사하게 300 mg 중간체 9로부터 제조된 250 mg 라세미 산 47을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 80:20:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 용액 250 mg/4.8 ml 메탄올/ DCM, 주입: 6 x 0.8 ml)에 의해 분리하여 65 mg 표제 화합물 (Rt: 6.1-8.4분)을 70 mg (+)-거울상이성질체 49 (Rt: 5.3-6.1분)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 3.38분.
광회전: -24.9° (3.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 49
(+) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00141
실시예 47과 유사하게 300 mg 중간체 9로부터 제조된 250 mg 라세미 산 47을 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 80:20:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 용액 250 mg/4.8 ml 메탄올/ DCM, 주입: 6 x 0.8 ml)에 의해 분리하여 70 mg 표제 화합물 (Rt: 5.3-6.1분)을 65 mg (-)-거울상이성질체 48 (Rt: 6.1-8.4분)과 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: Rt: 2.30분.
광회전: +22.8° (3.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 50
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00142
실시예 1과 유사하게, 75 mg 중간체 9와 37.5 mg 5-디플루오로메틸-피리딘-3-보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 40 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.11 (m, 1 H) 1.32 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 2.44 (d, 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.80 (d, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 4 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
실시예 51
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00143
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 10과 50 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 53 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.13 (m, 1 H) 1.44 - 1.65 (m, 5 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 2.33 (br. s., 2 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.78 (d, 2 H) 3.91 (d, 1 H) 7.02 (br. s., 3 H) 7.62 - 7.83 (m, 3 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.65 (br. s., 1 H).
실시예 52
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00144
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 10과 79 mg 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 45 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (m, 1 H) 1.37 (t, 3 H) 1.42 - 1.77 (m, 6 H) 1.86 (m, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.41 (t, 2 H) 2.58 (m, 1 H) 2.80 (t, 2 H) 3.90 (d, 1 H) 4.20 (q, 2 H) 6.97 - 7.09 (m, 3 H) 7.57 - 7.70 (m, 3 H) 7.71 - 7.81 (m, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.52 (d, 1 H) 9.67 (s, 1 H).
실시예 53
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00145
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 10과 61 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 16 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (m, 1 H) 1.43 - 1.65 (m, 5 H) 1.71 (m, 1 H) 1.87 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.23 (br. s., 2 H) 2.59 (m, 1 H) 2.74 (d, 2 H) 3.92 (d, 1 H) 6.93 - 7.06 (m, 3 H) 7.72 (d, 1 H) 7.79 (d, 2 H) 8.53 (br. s., 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 9.26 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H).
실시예 54
(R/S) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00146
실시예 1과 유사하게, 380 mg 중간체 11과 217 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 300 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.86 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.12 (s, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.80 (d, 2 H) 2.93 - 3.14 (m, 1 H) 3.82 (s, 1 H) 6.96 - 7.12 (m, 3 H) 7.55 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 11.77 - 12.55 (m, 1 H)
실시예 55
(-) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00147
300 mg 라세미 산 54를 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 용액 3000 mg/6 ml 메탄올/ DCM, 주입: 6 x 1.0 ml)에 의해 분리하여 91 mg 표제 화합물 (Rt: 6.0-8.1분)을 91 mg (+)-거울상이성질체 56 (Rt: 4.7-6.0분)과 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 5.23분.
광회전: -56.8° (2.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 56
(+) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00148
300 mg 라세미 산 54를 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산/ 에탄올/ 포름산 (99%) 70:30:0.1 (v/v/v); 유량: 50 ml/분; 용액 3000 mg/6 ml 메탄올/ DCM, 주입: 6 x 1.0 ml)에 의해 분리하여 91 mg 표제 화합물 (Rt: 4.7-6.0분)을 91 mg (-)-거울상이성질체 55 (Rt: 6.0-8.1분 포함)와 함께 수득하였다.
분석용 HPLC, 방법 3: Rt: 2.93분.
광회전: +54.1° (2.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 57
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00149
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 11과 52 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 67 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 1.79 - 1.95 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.42 (t, 2 H) 2.80 (t, 2 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.83 (d, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 3 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.24 (t, 1 H) 8.60 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 58
(R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00150
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 11과 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 63 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (t, 3 H) 1.61 (m, 1 H) 1.86 (m, 4 H) 2.04 (s, 3 H) 2.14 (d, 1 H) 2.42 (t, 2 H) 2.80 (t, 2 H) 3.04 (br. s., 1 H) 3.82 (d, 1 H) 4.20 (q, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 3 H) 7.50 (d, 2 H) 7.60 (br. s., 1 H) 7.71 (d, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 59
(R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00151
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 11과 86 mg 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 54 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.68 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.45 (s, 5 H) 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 1 H) 3.72 - 3.89 (m, 1 H) 7.03 (s, 3 H) 7.49 (s, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 7.76 - 7.88 (m, 1 H) 8.48 - 8.64 (m, 1 H) 9.46 - 9.61 (m, 1 H) 12.04 - 12.27 (m, 1 H).
실시예 60
(R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00152
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 11과 87 mg (5-플루오로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 60 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.85 (m, 4 H) 1.98 - 2.17 (m, 6 H) 2.72 (br. s., 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 6.98 (s, 3 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.01 - 8.13 (m, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
실시예 61
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00153
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 11과 78 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 27.5 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.68 (m, 1 H) 1.78 - 1.96 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.44 (s, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.81 (s, 2 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 7.03 (m, 3 H) 7.50 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.16 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 62
(R/S) 3-[3-({[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00154
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 11과 48 mg (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 20 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 1.87 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 2.80 (d, 2 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.81 (d, 1 H) 6.93 - 7.09 (m, 3 H) 7.50 (d, 2 H) 7.72 (d, 2 H) 7.91 - 8.01 (m, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 63
(R/S) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00155
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 11과 116 mg 포타슘 [5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일](트리플루오로)보레이트의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 17.5 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.80 - 1.96 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 6.99 (m, 3 H) 7.43 (t, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.91 - 7.99 (m, 1 H) 8.43 - 8.51 (m, 1 H) 8.76 - 8.85 (m, 1 H) 9.50 - 9.59 (m, 1 H).
실시예 64
(R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00156
실시예 1과 유사하게, 150 mg 중간체 11과 84 mg (5-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 22 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.66 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 4 H) 2.03 (s, 3 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.41 - 2.46 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 2 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 1 H) 8.35 - 8.44 (m, 1 H) 8.64 - 8.72 (m, 1 H) 9.51 - 9.60 (m, 1 H) 11.99 - 12.33 (m, 1 H).
실시예 65
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로헥실)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00157
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 12와 33 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 41 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.89 (m, 1 H) 1.09 - 1.35 (m, 5 H) 1.60 (m, 2 H) 1.75 (d, 1 H) 1.90 (d, 1 H) 2.01 (s, 3 H) 2.07 (d, 1 H) 2.41 (t, 2 H) 2.79 (t, 2 H) 3.52 (d, 1 H) 6.94 - 7.08 (m, 3 H) 7.53 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.60 (d, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 66
(R/S) 3-{3-[(시클로헥실{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00158
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 12와 40 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 39 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.90 (m, 1 H) 1.09 - 1.36 (m, 5 H) 1.60 (m, 2 H) 1.75 (d, 1 H) 1.90 (d, 1 H) 1.97 - 2.14 (m, 4 H) 2.37 - 2.45 (m, 2 H) 2.79 (t, 2 H) 3.53 (d, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 67
(R/S) 3-[3-({시클로헥실[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00159
실시예 1과 유사하게, 100 mg 중간체 12와 52 mg 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 36 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 - 0.89 (m, 1 H) 1.09 - 1.41 (m, 8 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.74 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.01 (m, 4 H) 2.36 - 2.46 (m, 2 H) 2.79 (t, 2 H) 3.50 (d, 1 H) 4.19 (q, 2 H) 6.95 - 7.09 (m, 3 H) 7.51 (d, 2 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.72 (d, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 68
(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00160
실시예 1에서의 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 150 mg 중간체 13과 77 mg 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 반응에 이어서 단계 1.2와 유사하게 에탄올 중 2N NaOH를 사용하는 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 21 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 4 H) 1.34 - 1.77 (m, 6 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 3.56 (d, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.14 - 12.12 (m, 1 H).
실시예 69
3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-메틸프로판산, 입체이성질체 1
Figure pct00161
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 250 mg 중간체 13-2와 384 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 0.52g NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 270 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산 / 에탄올 75:25 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15.5 ml/분; 용액: 42 mg / 1,5 mL DCM/MeOH; 주입: 5x0.3 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 1 (6.4 mg, 실시예 69) & 2 (7.4 mg, 실시예 70)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 6.0-6.8분.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 2.66분.
광회전: +15.5° (3.1 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, 4 H) 1.33 - 1.77 (m, 6 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.43 - 8.49 (m, 1 H) 8.93 - 8.98 (m, 1 H) 9.20 - 9.25 (m, 1 H) 9.51 - 9.57 (m, 1 H).
실시예 70
3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-메틸프로판산, 입체이성질체 2
Figure pct00162
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 250 mg 중간체 13-2와 384 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 0.52g NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 270 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 2; 용매: 헥산 / 에탄올 75:25 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15.5 ml/분; 용액: 42 mg / 1,5 mL DCM/MeOH; 주입: 5x0.3 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 1 (6.4 mg, 실시예 69) & 2 (7.4 mg, 실시예 70)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 7.7-8.8분.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 1:1, 주입: 5 μl; Rt: 4.22분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, Hz, 4 H) 1.34 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.63 - 2.69 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.04 (d, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 71
3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-메틸프로판산, 입체이성질체 3
Figure pct00163
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 315 mg 중간체 13-1과 148 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 4.9 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 0.63g NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 220 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 76:24 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 176 mg / 3 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 15x0.2 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 3 (68 mg, 실시예 71) & 4 (68 mg, 실시예 72)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 7.6-10.5분.
분석용 HPLC, 방법 5: 용매: 헥산/ 2-프로판올 76:24 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; Rt: 2.81분.
광회전: +43.8° (2.4 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, 4 H) 1.35 - 1.74 (m, 6 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 72
3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}-2-메틸프로판산, 입체이성질체 4
Figure pct00164
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 315 mg 중간체 13-1과 148 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 4.9 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 0.63g NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 220 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 76:24 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 176 mg / 3 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 15x0.2 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 3 (68 mg, 실시예 71) & 4 (68 mg, 실시예 72)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 12.6-15.5분.
분석용 HPLC, 방법 5: 용매: 헥산/ 2-프로판올 76:24 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; Rt: 5.04분.
광회전: -12.8° (3 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, 4 H) 1.35 - 1.75 (m, 6 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.54 (m, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.55 (d, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.22 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 73
(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
Figure pct00165
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 150 mg 중간체 13과 44 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 단계 1.2와 유사하게 에탄올 중 2N NaOH를 사용하는 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 22 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (m, 4 H) 1.34 - 1.74 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.54 (m, 2 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 6.88 - 6.99 (m, 1 H) 7.04 (d, 2 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.61 (d1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.70 - 12.37 (m, 1 H).
실시예 74
3-[3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산, 입체이성질체 1
Figure pct00166
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 250 mg 중간체 13-2와 97 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 265 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 80 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 75:25 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 70 mg / 2 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 8x0.25 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 1 (11.8 mg, 실시예 74) & 2 (13.6 mg, 실시예 75)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 7.0-9.5분.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1), 주입: 5 μl; Rt: 3.61분.
광회전: +15.5° (1.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, 4 H) 1.34 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.57 - 2.66 (m, 2 H) 2.87 - 2.99 (m, 1 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.98 - 12.24 (m, 1 H).
실시예 75
3-[3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산, 입체이성질체 2
Figure pct00167
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 250 mg 중간체 13-2와 97 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 265 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 80 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 75:25 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 70 mg / 2 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 8x0.25 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 2 (13.6 mg, 실시예 75) & 1 (11.8 mg, 실시예 74)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 11.5-15.5분.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1), 주입: 5 μl; Rt: 7.89분.
광회전: -43.8° (1.3 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, 4 H) 1.34 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 76
3-[3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산, 입체이성질체 3
Figure pct00168
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 315 mg 중간체 13-1과 122 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 9.4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 626 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 220 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 74:26 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 179 mg / 3 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 15 x 0.2 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 3 (70 mg, 실시예 76) & 4 (70 mg, 실시예 77)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 7.0 - 9.5분.
분석용 HPLC, 방법 5: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; Rt: 3.80분.
광회전: +39.1° (2.3 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, 4 H) 1.36 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 2 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
실시예 77
3-[3-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산, 입체이성질체 4
Figure pct00169
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 315 mg 중간체 13-1과 122 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 9.4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 626 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 220 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 74:26 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 179 mg / 3 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 15 x 0.2 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 4 (70 mg, 실시예 77) & 3 (70 mg, 실시예 76)으로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 11.5 - 15.5분.
분석용 HPLC, 방법 5: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; Rt: 8.38분.
광회전: -15.5° (3.2 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, 4 H) 1.34 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.53 (m, 3 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.55 (d, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
실시예 78
(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
Figure pct00170
단계 78.1
(2E)-3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸아크릴산
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 177 mg 중간체 14와 127 mg 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 6 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 195 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화는 표제 화합물 50 mg을 화합물 혼합물의 주요 화합물로서 제공하였다.
단계 78.2
(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
50 mg 조 메틸아크릴산 78.1을 10 ml THF/ 메탄올 1:1 중에 용해시키고, 목탄 상 50 mg 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환까지 1 bar 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 17.2 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (dd, 4 H) 1.33 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.87 - 2.99 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 7.04 (s, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.66 (d, 2 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H) 8.54 - 8.59 (m, 1 H) 9.44 - 9.55 (m, 1 H).
실시예 79
(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
Figure pct00171
단계 79.1
(2E)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸아크릴산
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 85 mg 중간체 14와 66 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 6 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 164 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화는 표제 화합물 58 mg을 화합물 혼합물의 주요 화합물로서 제공하였다
단계 79.2
(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
58 mg 조 메틸아크릴산 79.1을 10 ml THF/ 메탄올 1:1 중에 용해시키고, 목탄 상 50 mg 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환까지 1 bar 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, 4 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.79 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 3 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.04 (s, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.54 (s, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.92 - 8.01 (m, 1 H) 8.72 - 8.79 (m, 1 H) 9.47 - 9.57 (m, 1 H).
실시예 80
(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00172
단계 80.1
(2E)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸아크릴산
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 177 mg 중간체 14와 137 mg 포타슘 [5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일](트리플루오로)보레이트의 반응에 이어서 5.6 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 182 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화는 표제 화합물 70 mg을 화합물 혼합물의 주요 화합물로서 제공하였다
단계 80.2
(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산
70 mg 조 메틸아크릴산 79.1을 10 ml THF/ 메탄올 1:1 중에 용해시키고, 목탄 상 50 mg 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환까지 1 bar 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (dd, 4 H) 1.34 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 3.55 (d, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.23 - 7.64 (m, 3 H) 7.76 (d, 2 H) 7.95 (s, 3 H) 8.47 (d, 1 H) 8.81 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 81
(2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
Figure pct00173
단계 81.1
(2E)-3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸아크릴산
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 177 mg 중간체 14와 75 mg (5-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 6 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 351 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화는 표제 화합물 80 mg을 화합물 혼합물의 주요 화합물로서 제공하였다
단계 81.2
(2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
80 mg 조 메틸아크릴산 81.1을 10 ml THF/ 메탄올 1:1 중에 용해시키고, 목탄 상 50 mg 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환까지 1 bar 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 6.3 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (dd, 4 H) 1.33 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.05 (s, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.34 - 8.43 (m, 1 H) 8.67 - 8.73 (m, 1 H) 9.48 - 9.57 (m, 1 H) 11.91 - 12.31 (m, 1 H).
실시예 82
(2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
Figure pct00174
단계 82.1
(2E)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸아크릴산
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 85 mg 중간체 14와 41 mg (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 73 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화는 표제 화합물 16 mg을 화합물 혼합물의 주요 화합물로서 제공하였다
단계 82.2
(2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산
16 mg 조 메틸아크릴산 82.1을 10 ml THF/ 메탄올 1:1 중에 용해시키고, 목탄 상 50 mg 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환까지 1 bar 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 5.1 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 4 H) 1.30 - 1.74 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 2 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.93 - 8.04 (m, 1 H) 8.61 - 8.71 (m, 1 H) 9.49 - 9.57 (m, 1 H) 11.94 - 12.38 (m, 1 H).
실시예 83
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산, 입체이성질체 1
Figure pct00175
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 250 mg 중간체 13-2와 156 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 141 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 30 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 75:25 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 30 mg / 2 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 4 x 0.5 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 1 (6.3 mg, 실시예 83) & 2 (5.7 mg, 실시예 84)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 9.0 - 12.5분.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1), 주입: 5 μl; Rt: 3.39분.
광회전: +18.3° (1.4 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (m, 4 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.60 - 2.66 (m, 2 H) 2.87 - 2.99 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 6.91 - 7.09 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.17 (d, 1 H) 8.75 (d, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
실시예 84
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산, 입체이성질체 2
Figure pct00176
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 250 mg 중간체 13-2와 156 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 4 ml 에탄올/ 물 (3:1) 중 141 mg NaOH (32%)로의 에틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 30 mg을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 75:25 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 15 ml/분; 용액: 30 mg / 2 mL DCM/MeOH (1:1); 주입: 4 x 0.5 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 2 (5.7 mg, 실시예 84) & 1 (6.3 mg, 실시예 83)로 분리하였다.
정제용 키랄 HPLC: Rt: 15.1 - 19.0분.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매: 헥산/ 에탄올 74:26 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 용액 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1), 주입: 5 μl; Rt: 6.85분.
광회전: -40.3° (1.2 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, 4 H) 1.35 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.58 (s, 5 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 7.04 (m, 3 H) 7.56 (s, 2 H) 7.73 (s, 2 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 8.71 - 8.79 (m, 1 H) 9.47 - 9.56 (m, 1 H).
실시예 85
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00177
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 150 mg 중간체 15와 50.5 mg 5-클로로피리딘-3-보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 65 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.12 (t, 3 H) 1.35 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.62 (m, 2 H) 3.39 (m, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 6.95 - 7.11 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 86
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00178
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 1200 mg 중간체 15와 550 mg 5-클로로피리딘-3-보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 850 mg 실시예 85을 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 86/ 87/ 88/ 89)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 850 mg / 7 mL DCM/MeOH; 주입: 7 x 1 ml)는 실시예 86/ 87의 혼합물 337 mg 뿐만 아니라 175 mg 실시예 88 및 155 mg 실시예 89를 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 에탄올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 337 mg / 6 mL DCM/MeOH; 주입: 6 x 1 ml)는 95 mg 실시예 86 및 110 mg 실시예 87을 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 5.4 - 6.9분.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 에탄올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 3.38분.
광회전: +35.3° (5.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.08 - 1.18 (m, 3 H) 1.33 - 1.74 (m, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 6.94 - 7.12 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.26 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.58 - 12.29 (m, 1 H).
실시예 87
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00179
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 7.0 - 9.1분.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 에탄올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.84분.
광회전: -29.9° (5.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 1 H) 1.07 - 1.17 (m, 3 H) 1.33 - 1.75 (m, 6 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 3.38 (m, 2 H) 3.53 (d, 1 H) 6.96 - 7.14 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.26 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.71 - 12.31 (m, 1 H).
실시예 88
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00180
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 7.0 - 9.3분.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.18분.
광회전: +29.3° (5.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.06 (m, 1 H) 1.13 (m, 3 H) 1.34 - 1.77 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 3.38 (m, 2 H) 3.53 (d, 1 H) 6.96 - 7.12 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.26 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.83 - 12.26 (m, 1 H).
실시예 89
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00181
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 9.3 - 12.5분.
분석용 HPLC, 방법 3: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 5.93분.
광회전: -30.6° (5.0 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 1 H) 1.14 (d, 3 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 6.95 - 7.12 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.83 - 12.25 (m, 1 H).
실시예 90
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00182
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 150 mg 중간체 15와 80 mg 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 52 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (m, 1 H) 1.13 (t, 3 H) 1.37 (t, 3 H) 1.41 - 1.75 (m, 6 H) 1.88 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 2.63 (d, 1 H) 3.40 (m, 1 H) 3.54 (d, 1 H) 4.20 (q, 2 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.54 (d, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.72 (d, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.48 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 91
(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산
Figure pct00183
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 150 mg 중간체 15와 61 mg 3 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 75 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 1 H) 1.13 (t, 3 H) 1.35 - 1.75 (m, 6 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.46 (d, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 3.40 (d, 1 H) 3.56 (d, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.07 (s, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 92
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00184
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 33 mg (5-에틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 32 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (t, 3 H) 1.25 (t, 3 H) 1.33 - 1.77 (m, 6 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 3 H) 2.69 (m, 3 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 6.95 - 7.14 (m, 3 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 8.71 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.47 - 12.28 (m, 1 H).
실시예 93
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00185
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 51 mg 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 25 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.08 (m, 1 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.33 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 6.94 - 7.14 (m, 3 H) 7.52 (d, 2 H) 7.66 (d, 2 H) 7.82 (d, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.67 - 12.28 (m, 1 H).
실시예 94
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00186
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 30 mg (5-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 28 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (t, 3 H) 1.34 - 1.77 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.34 - 2.40 (m, 3 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 6.93 - 7.13 (m, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.69 (d, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.59 - 12.33 (m, 1 H).
실시예 95
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00187
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 31 mg (5-플루오로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 29 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (t, 3 H) 1.33 - 1.77 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 6.94 - 7.15 (m, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.30 - 12.38 (m, 1 H).
실시예 96
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00188
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 68 mg (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 11 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (t, 3 H) 1.33 - 1.74 (m, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.54 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 7.92 - 8.03 (m, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.60 - 12.25 (m, 1 H).
실시예 97
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00189
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 55 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 38 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.09 - 1.18 (m, 3 H) 1.31 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 8.73 - 8.80 (m, 1 H) 9.50 - 9.58 (m, 1 H).
실시예 98
(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산
Figure pct00190
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 15와 38 mg [5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 32 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 1 H) 1.09 - 1.17 (m, 3 H) 1.35 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 3.55 (d, 1 H) 6.97 - 7.14 (m, 3 H) 7.18 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, 2 H) 7.78 (d, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.77 (d, 1 H) 9.09 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 99
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산
Figure pct00191
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 16과 36 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 메탄올/ 물 (5.5 ml/ 2.6 ml) 193 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 25 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.61 - 0.75 (m, 3 H) 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 1.59 (m, 8 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 6.97 - 7.13 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (dd, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.55 (d, 1 H).
실시예 100
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00192
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 310 mg 중간체 16과 150 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 21 ml THF/ 에탄올/ 물 (3:3:1) 중 958 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화는 360 mg 실시예 99를 제공하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 100/ 101/ 102/ 103)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 6; 용매: 헥산 / 에탄올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 25 ml/분; 용액: 360 mg / 3.75 mL DCM/MeOH; 주입: 15 x 0.25 ml)는 72 mg 실시예 100 및 75 mg 실시예 101 뿐만 아니라 실시예 102/ 103의 혼합물 128 mg을 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 20 ml/분; 용액: 128 mg / 2.5 mL DCM/MeOH; 주입: 5 x 0.5 ml)는 57 mg 실시예 102 및 55 mg 실시예 103을 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 6: Rt: 8.8 - 9.5분.
분석용 HPLC, 방법 6: 용매: 헥산/ 에탄올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.69분.
광회전: -52.6° (1.8 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 (t, 3 H) 0.94 - 1.09 (m, 1 H) 1.31 - 1.76 (m, 8 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 7.03 (s, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.64 - 12.19 (m, 1 H).
실시예 101
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00193
정제용 키랄 HPLC, 방법 6: Rt: 9.5 - 10.5분.
분석용 HPLC, 방법 6: 용매: 헥산/ 에탄올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 5.69분.
광회전: +55.0° (2.5 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, 3 H) 0.98 - 1.07 (m, 1 H) 1.33 - 1.73 (m, 8 H) 1.82 - 1.96 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 3.53 (d, 1 H) 6.96 - 7.13 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.65 - 12.22 (m, 1 H).
실시예 102
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00194
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 5.3 - 6.7분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 2.41분.
광회전: +53.6° (2.3 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 (t, 3 H) 0.98 - 1.08 (m, 1 H) 1.60 (m, 8 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 3.55 (d, 1 H) 7.06 (dd, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.74 - 12.17 (m, 1 H).
실시예 103
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00195
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 8.0 - 10.0분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% 포름산; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 3.97분.
광회전: -56.4° (3.1 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, 3 H) 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.36 - 1.74 (m, 8 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 3.54 (d, 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 3 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.60 (d, 1 H) 8.88 (d, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.69 - 12.17 (m, 1 H).
실시예 104
(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산
Figure pct00196
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 16과 32 mg (5-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 11 ml 메탄올/ 물 (3:1) 중 200 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 22 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (d, 3 H) 0.97 - 1.09 (m, 1 H) 1.34 - 1.73 (m, 8 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 7.04 (d, 3 H) 7.55 (d, 2 H) 7.69 (dd, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.69 (d, 1 H) 9.50 - 9.55 (m, 1 H).
실시예 105
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산
Figure pct00197
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 16과 35 mg (5-에틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 메탄올/ 물 (5.6 ml/ 2.7 ml) 중 190 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 16 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (d, 3 H) 0.99 - 1.07 (m, 1 H) 1.25 (t, 3 H) 1.34 - 1.74 (m, 8 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.69 (d, 3 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 7.05 (s, 3 H) 7.55 (d, 2 H) 7.70 (dd, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.39 - 8.48 (m, 1 H) 8.67 - 8.76 (m, 1 H) 9.48 - 9.57 (m, 1 H) 11.63 - 12.25 (m, 1 H).
실시예 106
3-[3-({[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00198
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 16과 33 mg (5-플루오로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 메탄올/ 물 (5.7 ml/ 2.7 ml) 중 199 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 32 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 - 0.74 (m, 3 H) 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 1.34 - 1.73 (m, 8 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.07 (d, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 3.54 (d, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 3 H) 7.57 (d, 2 H) 7.77 (dd, 2 H) 8.07 (d, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 107
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산
Figure pct00199
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 16과 39 mg (5-에톡시피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 메탄올/ 물 (5.4 ml/ 2.6 ml) 중 189 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 38 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 1.37 (t, 3 H) 1.58 (d, 8 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 2.08 (d, 3 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 3.54 (d, 1 H) 4.20 (d, 2 H) 7.05 (dd, 3 H) 7.54 (d, 2 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.72 (dd, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.48 (d, 1 H) 9.53 (d, 1 H).
실시예 108
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00200
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 53 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 36 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 - 0.05 (m, 1 H) 0.11 - 0.34 (m, 2 H) 0.39 - 0.53 (m, 1 H) 0.96 - 1.10 (m, 2 H) 1.33 - 1.74 (m, 6 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.63 - 2.75 (m, 2 H) 3.51 (s, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.74 (d, 2 H) 8.18 (d, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 109
(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00201
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 40 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 35 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 - 0.03 (m, 1 H) 0.13 - 0.21 (m, 1 H) 0.23 - 0.32 (m, 1 H) 0.41 - 0.52 (m, 1 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.35 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.58 (m, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.69 - 2.77 (m, 1 H) 3.54 (d, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.83 (dd, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
실시예 110
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00202
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 33 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 29 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 - 0.04 (m, 1 H) 0.12 - 0.22 (m, 1 H) 0.22 - 0.33 (m, 1 H) 0.42 - 0.52 (m, 1 H) 0.98 - 1.11 (m, 2 H) 1.34 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.56 - 2.68 (m, 3 H) 2.69 - 2.76 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (d, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.56 (d, 2 H) 7.76 (m, 2 H) 8.22 - 8.28 (m, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H) 8.86 - 8.91 (m, 1 H) 9.52 - 9.56 (m, 1 H).
실시예 111
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00203
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 35 mg (5-에톡시피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 29 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 - 0.04 (m, 1 H) 0.13 - 0.21 (m, 1 H) 0.22 - 0.31 (m, 1 H) 0.42 - 0.51 (m, 1 H) 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.37 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 3 H) 2.70 - 2.77 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (d, 1 H) 4.15 - 4.24 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 8.24 - 8.27 (m, 1 H) 8.46 - 8.49 (m, 1 H) 9.50 - 9.54 (m, 1 H).
실시예 112
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00204
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 29 mg (5-플루오로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 29 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 - 0.04 (m, 1 H) 0.12 - 0.32 (m, 2 H) 0.40 - 0.52 (m, 1 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.35 - 1.73 (m, 6 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.58 (m, 3 H) 2.70 - 2.77 (m, 1 H) 3.54 (d, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.56 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 113
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00205
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 29 mg (5-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 22 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 - 0.05 (m, 1 H) 0.12 - 0.32 (m, 2 H) 0.40 - 0.53 (m, 1 H) 0.96 - 1.11 (m, 2 H) 1.33 - 1.75 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.59 (m, 3 H) 2.70 - 2.75 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (d, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 8.67 - 8.73 (m, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 11.90 - 12.06 (m, 1 H).
실시예 114
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00206
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 75 mg 중간체 17과 31 mg (5-에틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 33 mg을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 - 0.03 (m, 1 H) 0.12 - 0.31 (m, 2 H) 0.40 - 0.52 (m, 1 H) 0.97 - 1.09 (m, 2 H) 1.25 (t, 3 H) 1.33 - 1.73 (m, 6 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 2.03 (d, 3 H) 2.58 (m, 2 H) 2.63 - 2.75 (m, 4 H) 3.52 (d, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
실시예 115
(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산
Figure pct00207
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 330 mg 중간체 18과 154 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 186 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 230 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 1.15 (t, 3 H) 1.36 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.96 (m, 1 H) 2.10 (d, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 3.42 (m, 1 H) 3.61 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.71 (t1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.02 (d, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 11.91 - 12.21 (m, 1 H).
실시예 116
3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00208
실시예 115 230 mg을 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 116/ 117/ 118/ 119)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 6; 용매: 헥산 / 에탄올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 25 ml/분; 용액: 230 mg / 3.0 mL DCM/MeOH; 주입: 10 x 0.3 ml)는 46 mg 실시예 116 및 실시예 117/ 118/ 119의 혼합물 142 mg을 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 20 ml/분; 용액: 142 mg / 2.4 mL DCM/MeOH; 주입: 4 x 0.6 ml)는 44 mg 실시예 117 및 실시예 118/ 119의 혼합물 92 mg을 제공하였다. 제3 HPLC 분리 (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 80:20 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 25 ml/분; 용액: 92 mg / 2.0 mL DCM/MeOH; 주입: 2 x 1.0 ml)는 30 mg 실시예 118 및 25 mg 실시예 119를 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 6: Rt: 8.3 - 9.5분.
분석용 HPLC, 방법 6: 용매: 헥산/ 에탄올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 6.00분.
광회전: -46.0° (3.2 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.35 - 1.75 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.60 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 11.76 - 12.24 (m, 1 H).
실시예 117
3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00209
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 6.2 - 8.0분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.59분.
광회전: -40.5° (2.8 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H) 1.15 (d, 3 H) 1.34 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.36 - 7.51 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.01 (d, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 11.62 - 12.20 (m, 1 H).
실시예 118
3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00210
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 2.5 - 3.7분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 1.84분.
광회전: +55.4° (2.2 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 1 H) 1.15 (d, 3 H) 1.60 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 3.41 (m, 1 H) 3.60 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.01 (d, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 11.84 - 12.22 (m, 1 H).
실시예 119
3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00211
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 5.1 - 6.4분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.23분.
광회전: +55.2° (2.7 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H) 1.13 (d, 3 H) 1.60 (m, 7 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) 11.78 - 12.31 (m, 1 H).
실시예 120
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00212
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 330 mg 중간체 18과 205 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 372 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 130 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 1 H) 1.14 (t3 H) 1.33 - 1.75 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.09 (d, 3 H) 2.60 (s, 4 H) 3.54 - 3.62 (d, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.39 (d, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.60 - 8.66 (m, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 11.76 - 12.28 (m, 1 H).
실시예 121
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00213
130 mg 실시예 120을 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 121/ 122/ 123/ 124)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 130 mg / 3.0 mL DCM/MeOH; 주입: 3 x 1.0 ml)는 28 mg 실시예 121, 28 mg 실시예 122 및 실시예 123/ 124의 혼합물 64 mg을 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 80:20 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 64 mg / 2.0 mL DCM/MeOH; 주입: 2 x 1.0 ml)는 20 mg 실시예 123 및 19 mg 실시예 124를 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 6.7 - 8.4분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.49분.
광회전: +36.6° (1.4 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (d, 3 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.47 (s, 1 H) 2.60 (m, 4 H) 3.54 - 3.62 (d, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 122
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00214
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 9.1 - 11.2분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 7.35분.
광회전: -52.1° (1.8 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 1 H) 1.14 (d, 3 H) 1.32 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.45 (m, 2 H) 2.60 (m, 4 H) 3.54 - 3.61 (d, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 123
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00215
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 5.8 - 7.2분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 3.68분.
광회전: +43.0° (1.4 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 1 H) 1.15 (d, 3 H) 1.35 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.47 (m, 1 H) 2.60 (m, 4 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.55 - 3.61 (d, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 124
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00216
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 9.2 - 11.2분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 6.44분.
광회전: -40.5° (2.0 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (d, 3 H) 1.34 - 1.74 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.60 (m, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 3.57 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 125
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00217
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 330 mg 중간체 18과 127 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 645 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 230 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.07 (m, 1 H) 1.14 (t, 3 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.09 (d, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.59 (d, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.65 (t, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H).
실시예 126
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00218
200 mg 실시예 125를 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 126/ 127/ 128/ 129)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 200 mg / 4.4 mL DCM/MeOH; 주입: 4 x 1.1 ml)는 57 mg 실시예 126, 66 mg 실시예 127 및 실시예 128/ 129의 혼합물 140 mg을 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 80:20 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 140 mg / 3.0 mL DCM/MeOH; 주입: 4 x 0.75 ml)는 35 mg 실시예 128 및 47 mg 실시예 129를 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 3.5 - 5.5분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.90분.
광회전: +39.2° (2.3 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 1 H) 1.13 (d, 3 H) 1.35 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 3.59 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
실시예 127
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00219
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 8.5 - 10.1분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 6.07분.
광회전: -40.1° (2.0 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 1 H) 1.15 (d, 3 H) 1.34 - 1.74 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 3.59 (d, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
실시예 128
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00220
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 6.6 - 8.0분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.21분.
광회전: +56.0° (2.3 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 1 H) 1.15 (d, 3 H) 1.60 (m, 6 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.56 - 2.69 (m, 1 H) 3.41 (m, 1 H) 3.59 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
실시예 129
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00221
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 8.0 - 10.0분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 5.50분.
광회전: -37.2° (3.4 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 1 H) 1.13 (d, 3 H) 1.34 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.59 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.75 (t, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
실시예 130
(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산
Figure pct00222
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 375 mg 중간체 19와 234 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (17.5 ml/ 5.8 ml) 중 810 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 300 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 4 H) 2.09 (d, 3 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.84 (d, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H) 11.92 - 12.13 (m, 1 H).
실시예 131
3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00223
300 mg 실시예 130을 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 131/ 132/ 133/ 134)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 300 mg / 6 mL DCM/MeOH; 주입: 6 x 1.0 ml)는 72 mg 실시예 131, 63 mg 실시예 132 및 실시예 133/ 134의 혼합물 165 mg을 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 20 ml/분; 용액: 165 mg / 1.5 mL DCM/MeOH; 주입: 1 x 1.5 ml)는 49 mg 실시예 133 및 63 mg 실시예 134를 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 6.0 - 8.1분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.10분.
광회전: +53.2° (2.1 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H) 1.57 - 1.67 (m, 1 H) 1.87 (m, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 1 H) 3.84 (d, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 132
3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00224
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 8.8 - 11.4분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 7.58분.
광회전: -60.5° (2.1 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.57 - 1.67 (m, 1 H) 1.86 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.84 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 133
3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00225
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 6.3 - 7.8분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.53분.
광회전: +66.5° (2.2 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, 3 H) 1.57 - 1.67 (m, 1 H) 1.78 - 1.95 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.99 - 3.12 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.84 (d, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.82 (d, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 134
3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00226
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 7.8 - 11.8분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 6.29분.
광회전: -53.6° (2.2 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.87 (m, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.84 (d, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.95 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 135
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00227
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 375 mg 중간체 19와 193 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 815 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 260 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, 3 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.08 (d, 3 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.82 (d, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H) 11.86 - 12.24 (m, 1 H).
실시예 136
(3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00228
260 mg 실시예 135를 정제용 키랄 HPLC (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 260 mg / 3 mL DCM/MeOH; 주입: 6 x 0.5 ml)에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 136/ 137/ 138/ 139)로 분리하여 52 mg 실시예 136, 58 mg 실시예 137, 55 mg 실시예 138 및 49 mg 실시예 139를 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 4.7 - 5.7분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 2.37분.
광회전: +71.5° (2.7 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 3.82 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.25 (t1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 137
(3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00229
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 5.7 - 7.0분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 2.94분.
광회전: -41.5° (2.4 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.87 (m, 4 H) 2.03 - 2.10 (m, 3 H) 2.11 - 2.19 (m, 1 H) 2.95 - 3.11 (m, 1 H) 3.82 (d, 1 H) 7.01 (d1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 138
(3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00230
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 8.5 - 10.3분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.80분.
광회전: +58.8° (2.2 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 4 H) 2.07 (s, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.82 (d, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 139
(3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00231
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 18.0 - 20.6분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 11.48분.
광회전: -64.4° (2.5 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 1.78 - 1.95 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.82 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.76 (d, 2 H) 8.25 (t, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.57 (s, 1 H).
실시예 140
(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00232
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 375 mg 중간체 19와 311 mg 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 346 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 110 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 1.86 (m, 4 H) 2.08 (d, 3 H) 2.11 - 2.19 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.80 (d, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.17 (d1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
실시예 141
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00233
110 mg 실시예 140을 정제용 키랄 HPLC (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 110 mg / 1.5 mL DCM/MeOH; 주입: 3 x 0.5 ml)에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 141/ 142/ 143/ 144)로 분리하여 20 mg 실시예 141, 21 mg 실시예 142, 21 mg 실시예 143 및 17 mg 실시예 144를 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 4.6 - 5.7분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 2.23분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.80 - 1.94 (m, 4 H) 2.09 (m, 4 H) 2.58 (s, 3 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (d, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.17 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 142
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00234
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 6.4 - 7.8분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 3.55분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H) 1.56 - 1.67 (m, 1 H) 1.80 - 1.94 (m, 4 H) 2.07 (s, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (d, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.17 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 143
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00235
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 8.2 - 9.9분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.63분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 1.86 (m, 4 H) 2.07 (s, 3 H) 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.75 - 3.87 (d, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.17 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 144
3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00236
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 30.0 - 37.7분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 21.02분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 4 H) 2.09 (n, 4 H) 2.58 (s, 3 H) 2.95 - 3.09 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (d, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.73 (d, 2 H) 8.17 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.56 (s, 1 H).
실시예 145
(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산
Figure pct00237
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 320 mg 중간체 20과 154 mg [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 507 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 200 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, 3 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 4 H) 2.06 - 2.18 (m, 4 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.87 (d, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.70 (t, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.01 (d, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 11.94 - 12.16 (m, 1 H).
실시예 146
3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 혼합물 1
Figure pct00238
200 mg 실시예 145를 정제용 키랄 HPLC (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 200 mg / 4.4 mL DCM/MeOH; 주입: 4 x 1.1 ml)에 의해 2종의 입체이성질체 뿐만 아니라 또 다른 2종의 입체이성질체의 입체이성질체 혼합물 (실시예 146/ 147/ 148)로 분리하여 43 mg 실시예 147, 40 mg 실시예 148 및 85 mg 실시예 146 (입체이성질체 혼합물 1)을 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 3.2 - 5.3분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 1.94/ 2.13분.
광회전: +1.4° (2.8 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, 3.49 Hz, 3 H) 1.58 - 1.73 (m, 1 H) 1.90 (m, 4 H) 2.10 (m, 4 H) 2.99 - 3.13 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.78 - 3.94 (d, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.38 (s, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 11.78 - 12.21 (m, 1 H).
실시예 147
3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00239
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 6.7 - 8.4분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.14분.
광회전: +41.3° (2.0 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.89 (m, 4 H) 2.10 (m, 4 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 3.88 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H).
실시예 148
3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00240
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 9.9 - 12.2분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 6.09분.
광회전: -54.1° (2.5 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, 3 H) 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.89 (m, 4 H) 2.11 (m, 4 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 3.85 (d, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H).
실시예 149
((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
Figure pct00241
실시예 1에서의 기재된 스즈키 커플링 조건과 유사하게, 320 mg 중간체 20과 127 mg (5-클로로피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 에탄올/ 물 (7.5 ml/ 2.5 ml) 중 565 mg NaOH (32%)로의 메틸 에스테르 비누화 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 190 mg을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, 3 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 4 H) 2.06 - 2.18 (m, 4 H) 2.99 - 3.11 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.86 (d, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 (t, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (t, 1 H) 9.62 (s, 1 H) 11.97 - 12.13 (m, 1 H).
실시예 150
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 1
Figure pct00242
190 mg 실시예 149를 정제용 키랄 HPLC에 의해 4종의 입체이성질체 (실시예 150/ 151/ 152/ 153)로 분리하였다. 제1 HPLC 분리 (방법 5; 용매: 헥산 / 2-프로판올 70:30 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 190 mg / 3.6 mL DCM/MeOH; 주입: 3 x 1.2 ml)는 38 mg 실시예 150, 38 mg 실시예 151 및 실시예 152/ 153의 혼합물 90 mg을 제공하였다. 제2 HPLC 분리 (방법 4; 용매: 헥산 / 2-프로판올 80:20 (v/v) +0.1% 포름산; 유량: 50 ml/분; 용액: 90 mg / 3.6 mL DCM/MeOH; 주입: 2 x 1.8 ml)는 27 mg 실시예 152 및 36 mg 실시예 153을 제공하였다.
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 9.5 - 10.5분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.76분.
광회전: +52.6° (2.1 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.82 - 1.96 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.86 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (t, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
실시예 151
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 2
Figure pct00243
정제용 키랄 HPLC, 방법 5: Rt: 11.1 - 12.6분.
분석용 HPLC, 방법 8: 용매: 헥산/ 2-프로판올 70:30 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 8.98분.
광회전: -58.1° (2.6 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 4 H) 2.11 (m, 4 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.86 (d, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H).
실시예 152
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 3
Figure pct00244
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 6.5 - 7.8분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 4.19분.
광회전: +65.1° (2.3 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, 3 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.81 - 1.97 (m, 4 H) 2.10 (m, 4 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.86 (d, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.62 (s, 1 H).
실시예 153
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산, 입체이성질체 4
Figure pct00245
정제용 키랄 HPLC, 방법 4: Rt: 7.8 - 10.4분.
분석용 HPLC, 방법 7: 용매: 헥산/ 2-프로판올 80:20 (v/v) + 0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 주입: 5 μl; 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 (1:1); Rt: 5.42분.
광회전: -31.4° (3.1 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, 3 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 4 H) 2.06 - 2.11 (s, 3 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.86 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.74 (t, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
실시예 154
2-[3-({2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00246
37 mg (78 μmol) 중간체 21에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트를 실시예 1과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 1248 μL NaOH (물 중 1M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 27 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.03-1.87 (10H), 2.09 (3H), 2.24-2.39 (1H), 2.57 (3H), 2.70 (1H), 3.53 (2H), 6.82-6.93 (1H), 7.05 (2H), 7.53 (2H), 7.65-7.77 (2H), 8.17 (1H), 8.74 (1H), 9.60 (1H), 12.32 (1H) ppm.
실시예 155
2-[3-({2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00247
37 mg (78 μmol) 중간체 21에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트를 실시예 1과 유사하게 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 1248 μL NaOH (물 중 1M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 13 mg (29%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (1H), 1.36 (3H), 1.56 (5H), 1.67 (2H), 1.79-1.94 (2H), 2.09 (3H), 2.25-2.45 (1H), 2.70 (1H), 2.88 (1H), 3.53 (1H), 4.19 (2H), 6.88 (1H), 6.99-7.09 (2H), 7.12-7.23 (1H), 7.31-7.65 (3H), 7.65-7.84 (1H), 8.25 (1H), 8.47 (1H), 9.59 (1H), 12.32 (1H) ppm.
실시예 156
2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00248
37 mg (78 μmol) 중간체 21에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 1248 μL NaOH (물 중 1M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 9 mg (22%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.02 (1H), 1.27-1.64 (9H), 1.68 (1H), 1.76-1.94 (2H), 2.08 (3H), 2.22-2.47 (1H), 2.73 (1H), 2.88 (1H), 3.57 (1H), 6.87 (1H), 7.05 (2H), 7.46-7.62 (2H), 7.83 (2H), 8.46 (1H), 8.92-8.97 (1H), 9.21 (1H), 9.61 (1H) ppm.
실시예 157
2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-클로로피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00249
28 mg (60 μmol) 중간체 21에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 780 μL NaOH (물 중 1M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 9 mg (22%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.92-1.27 (1H), 1.29-1.64 (9H), 1.68 (1H), 1.76-1.97 (1H), 2.08 (3H), 2.33 (2H), 2.53-2.72 (1H), 3.52 (1H), 6.84-6.95 (1H), 7.00-7.21 (2H), 7.45-7.63 (2H), 7.76 (2H), 8.25 (1H), 8.60 (1H), 8.87 (1H), 9.60 (1H) ppm.
실시예 158
2-[3-({2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]프로판산
Figure pct00250
142 mg (300 μmol) 중간체 23에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 102 mg (68%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.01 (1H), 1.33-1.71 (6H), 1.79-1.90 (1H), 1.90-2.00 (3H), 2.06 (2H), 2.52-2.72 (2H), 3.55 (1H), 4.72-4.82 (1H), 6.60 (1H), 6.84 (1H), 6.98-7.06 (1H), 7.47-7.66 (2H), 7.76 (2H), 8.24 (1H), 8.60 (1H), 8.87 (1H), 9.53 (1H), 12.96 (1H) ppm.
실시예 159
2-[3-({2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]프로판산
Figure pct00251
142 mg (300 μmol) 중간체 23에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 11 mg (7%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.94-1.16 (1H), 1.31-1.69 (11H), 1.75-2.02 (4H), 2.52-2.72 (2H), 3.54 (1H), 4.19 (2H), 4.76 (1H), 6.60 (1H), 6.84 (1H), 7.02 (1H), 7.47-7.65 (3H), 7.71 (2H), 8.25 (1H), 8.47 (1H), 9.52 (1H), 12.96 (1H) ppm.
실시예 160
2-[3-({2-시클로펜틸-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]프로판산
Figure pct00252
142 mg (300 μmol) 중간체 23에 따라 제조된 메틸 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 49 mg (32%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (1H), 1.34-1.54 (5H), 1.54-1.65 (2H), 1.69 (1H), 1.79-1.93 (1H), 1.98 (3H), 2.08 (1H), 2.53-2.68 (6H), 3.56 (1H), 4.78 (1H), 6.62 (1H), 6.85 (1H), 7.03 (1H), 7.55 (2H), 7.74 (2H), 8.18 (1H), 8.76 (1H), 9.53 (1H), 12.96 (1H) ppm.
실시예 161
(R/S) 3-(3-{[{2-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00253
24 mg (100 μmol) 중간체 2에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 33에 따라 제조된 {2-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}(시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 tBu 에스테르 보호된 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC로 처리하였다. 수득된 고체의 DCM 중 TFA (1:1)로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 후에 표제 화합물 9 mg (9%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.93-1.24 (2H), 1.44-1.65 (4H), 1.67-1.79 (1H), 1.82-1.93 (1H), 2.05 (3H), 2.44 (2H), 2.59-2.71 (1H), 2.81 (2H), 4.07 (1H), 6.95-7.08 (3H), 7.81-7.88 (2H), 8.00 (1H), 8.54 (1H), 8.97 (1H), 9.24 (1H), 9.64 (1H) ppm.
실시예 162
2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로판산
Figure pct00254
142 mg (300 μmol) 중간체 23에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 111 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.94-1.18 (1H), 1.34-1.54 (6H), 1.54-1.75 (3H), 1.80-1.93 (1H), 1.94-2.03 (3H), 2.33-2.47 (1H), 2.53-2.70 (2H), 3.58 (1H), 4.78 (1H), 6.62 (1H), 6.85 (1H), 6.99-7.12 (1H), 7.51-7.67 (2H), 7.84 (2H), 8.47 (1H), 8.93-9.00 (1H), 9.23 (1H), 9.55 (1H), 12.94 (1H) ppm.
실시예 163: [3-({2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페녹시](시클로프로필)에탄산
Figure pct00255
154 mg (300 μmol) 중간체 25에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 에틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 13 mg (8%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.43-0.64 (4H), 1.01 (1H), 1.28-1.64 (5H), 1.67 (1H), 1.86 (1H), 1.97 (3H), 2.06 (1H), 2.52-2.72 (1H), 3.55 (1H), 4.16 (1H), 6.53 (1H), 6.79-6.88 (1H), 7.00 (1H), 7.55 (2H), 7.76 (2H), 8.24 (1H), 8.60 (1H), 8.87 (1H), 9.53 (1H), 12.93 (1H) ppm.
실시예 164: [3-({2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페녹시](시클로프로필)에탄산
Figure pct00256
154 mg (300 μmol) 중간체 25에 따라 제조된 에틸 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 에틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 11 mg (6%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.64 (4H), 1.01 (1H), 1.29-1.63 (8H), 1.67 (1H), 1.74-2.04 (4H), 2.51-2.72 (2H), 3.54 (1H), 4.12-4.26 (3H), 6.53 (1H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.43-7.65 (3H), 7.71 (2H), 8.25 (1H), 8.47 (1H), 9.52 (1H), 12.94 (1H) ppm.
실시예 165: [3-({2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페녹시](시클로프로필)에탄산
Figure pct00257
154 mg (300 μmol) 중간체 25에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 에틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 13 mg (8%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.63 (4H), 0.94-1.09 (1H), 1.29-1.63 (6H), 1.85 (1H), 1.98 (3H), 2.52-2.71 (5H), 3.54 (1H), 4.16 (1H), 6.54 (1H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.53 (2H), 7.72 (2H), 8.16 (1H), 8.74 (1H), 9.53 (1H), 12.93 (1H) ppm.
실시예 166
(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)(시클로프로필)에탄산
Figure pct00258
154 mg (300 μmol) 중간체 25에 따라 제조된 메틸 2-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페녹시)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 에틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 10 mg (6%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.63 (4H), 1.02 (1H), 1.28-1.64 (6H), 1.68 (1H), 1.86 (1H), 1.93-2.04 (3H), 2.52-2.72 (2H), 3.58 (1H), 3.54 (1H), 4.16 (1H), 6.54 (1H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.58 (2H), 7.82 (2H), 8.46 (1H), 8.92-8.98 (1H), 9.21 (1H), 9.55 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 167
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-5-플루오로-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00259
175 mg (300 μmol) 중간체 27에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 7000 μL TFA 및 100 μL 물로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 131 mg (81%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.95-1.19 (1H), 1.33-1.54 (3H), 1.54-1.65 (2H), 1.66-1.76 (1H), 1.81-1.95 (1H), 2.02 (3H), 2.53-2.59 (1H), 2.59-2.71 (1H), 2.81 (2H), 3.34 (1H), 3.62 (1H), 6.86 (1H), 7.02 (1H), 7.60 (2H), 7.84 (2H), 8.47 (1H), 8.96 (1H), 9.19-9.28 (1H), 9.62 (1H), 12.20 (1H) ppm.
실시예 168
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00260
155 mg (300 μmol) 중간체 27에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 4000 μL TFA 및 100 μL 물로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 95 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (1H), 1.27-1.46 (2H), 1.49 (1H), 1.53-1.64 (2H), 1.68 (1H), 1.87 (1H), 2.02 (3H), 2.33-2.49 (2H), 2.53-2.58 (1H), 2.64 (1H), 2.81 (2H), 3.61 (1H), 6.86 (1H), 7.00 (1H), 7.57 (2H), 7.78 (2H), 8.25 (1H), 8.61 (1H), 8.88 (1H), 9.61 (1H), 12.19 (1H)ppm.
실시예 169
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00261
155 mg (300 μmol) 중간체 27에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 4000 μL TFA 및 100 μL 물로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 129 mg (84%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.94-1.17 (1H), 1.32-1.53 (3H), 1.53-1.65 (2H), 1.66-1.76 (1H), 1.80-1.95 (1H), 2.02 (3H), 2.32-2.68 (6H), 2.81 (2H), 3.60 (1H), 6.86 (1H), 7.02 (1H), 7.55 (2H), 7.74 (2H), 8.18 (1H), 8.75 (1H), 9.60 (1H), 12.19 (1H) ppm.
실시예 170
(R/S) 3-[3-({[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00262
155 mg (300 μmol) 중간체 27에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 3000 μL TFA 및 100 μL 물로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 6 mg (4%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (1H), 1.31-1.69 (9H), 1.84 (1H), 2.00 (3H), 2.41-2.67 (3H), 2.80 (2H), 3.58 (1H), 4.18 (2H), 6.84 (1H), 7.01 (1H), 7.35-7.65 (3H), 7.71 (2H), 8.25 (1H), 8.47 (1H), 9.59 (1H), 12.20 (1H) ppm.
실시예 171
(R/S) N-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}글리신
Figure pct00263
138 mg (300 μmol) 중간체 29에 따라 제조된 (R/S) 메틸 N-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)글리시네이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 1500 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 4 mg (1%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.86-1.05 (1H), 1.10 (1H), 1.33-1.71 (6H), 1.76-1.92 (4H), 2.51-2.72 (1H), 3.54 (2H), 6.20 (1H), 6.38 (1H), 6.84-7.01 (1H), 7.58 (2H), 7.82 (2H), 8.46 (1H), 8.94 (1H), 9.21 (1H), 9.51 (1H) ppm.
실시예 172
(R/S) 3-[3-({[2-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00264
496 mg (900 μmol) 중간체 31에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 120 mg (23%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.96-1.12 (1H), 1.40-1.68 (6H), 1.74 (1H), 1.80-1.97 (1H), 2.08 (3H), 2.21-2.29 (4H), 2.41-2.55 (1H), 2.83 (2H), 4.04 (1H), 7.00-7.18 (3H), 7.42 (1H), 7.70 (1H), 8.06 (1H), 8.58 (1H), 8.66 (1H), 9.62 (1H), 12.19 (1H) ppm.
실시예 173
(R/S) 3-(3-{[{2-클로로-5-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00265
496 mg (900 μmol) 중간체 31에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 144 mg (24%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.96-1.12 (1H), 1.24 (1H), 1.32-1.49 (1H), 1.51-1.67 (4H), 1.75 (1H), 1.80-1.97 (1H), 2.09 (3H), 2.25 (3H), 2.41-2.49 (1H), 2.68 (1H), 2.83 (2H), 4.07 (1H), 7.00-7.11 (2H), 7.47 (1H), 7.72 (1H), 8.31 (1H), 8.93 (1H), 9.01 (1H), 9.63 (1H), 12.21 (1H) ppm.
실시예 174
(R/S) 3-[3-({[2-클로로-4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00266
496 mg (900 μmol) 중간체 31에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 128 mg (24%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (1H), 1.41-1.67 (5H), 1.74 (1H), 1.88 (1H), 2.08 (3H), 2.25 (3H), 2.33 (1H), 2.41-2.49 (1H), 2.53-2.69 (4H), 2.83 (2H), 4.03 (1H), 7.00-7.13 (3H), 7.37 (1H), 7.68 (1H), 7.97 (1H), 8.45 (1H), 9.61 (1H), 12.16 (1H) ppm.
실시예 175
(R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-y l)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00267
550 mg (1028 μmol) 중간체 35에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 83 mg (10%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.02-1.16 (1H), 1.33-1.43 (1H), 1.44-1.56 (2H), 1.56-1.65 (2H), 1.66-1.76 (1H), 1.88 (1H), 2.06 (3H), 2.44 (2H), 2.57-2.69 (1H), 2.82 (2H), 3.60 (1H), 6.99-7.10 (3H), 7.52-7.60 (2H), 7.69 (1H), 8.31-8.36 (1H), 8.97-9.05 (2H), 9.59 (1H)ppm.
실시예 176
(R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00268
550 mg (1028 μmol) 중간체 35에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 158 mg (26%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.98-1.12 (1H), 1.22-1.76 (6H), 1.80-1.94 (1H), 2.06 (3H), 2.41-2.49 (2H), 2.53-2.70 (4H), 2.83 (2H), 3.58 (1H), 7.06 (2H), 7.35-7.55 (3H), 7.66 (1H), 8.01 (1H), 8.51 (1H), 9.59 (1H), 12.18 (1H) ppm.
실시예 177
(R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00269
550 mg (1028 μmol) 중간체 35에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-3-클로로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 84%를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (1H), 1.19-1.71 (6H), 1.84 (2H), 2.04 (3H), 2.36-2.46 (2H), 2.81 (2H), 3.57 (1H), 6.96-7.21 (2H), 7.40-7.59 (3H), 7.66 (1H), 8.05 (1H), 8.57-8.72 (2H), 9.59 (1H), 12.21 (1H) ppm.
실시예 178
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00270
523 mg (975 μmol) 중간체 37에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 94 mg (17%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.07 (1H), 1.51-1.66 (4H), 1.67-1.78 (1H), 1.80-1.93 (1H), 2.08 (3H), 2.41-2.49 (2H), 2.53-2.68 (2H), 2.83 (2H), 3.93 (1H), 7.00-7.22 (3H), 7.44-7.69 (2H), 8.22 (1H), 8.70 (1H), 8.78 (1H), 9.75 (1H), 12.16 (1H) ppm.
실시예 179
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2,5-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00271
523 mg (975 μmol) 중간체 37에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 87 mg (15%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.09 (1H), 1.46-1.67 (5H), 1.68-1.79 (1H), 1.88 (1H), 2.08 (3H), 2.42-2.49 (3H), 2.83 (2H), 3.94 (1H), 7.01-7.24 (3H), 7.51-7.76 (2H), 8.46 (1H), 9.01-9.08 (1H), 9.12 (1H), 9.76 (1H), 12.16 (1H) ppm.
실시예 180
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00272
523 mg (975 μmol) 중간체 37에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 89 mg (16%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.06 (1H), 1.46-1.66 (5H), 1.72 (1H), 1.79-1.96 (1H), 2.07 (3H), 2.41-2.48 (3H), 2.61 (3H), 2.83 (2H), 3.92 (1H), 7.00-7.12 (3H), 7.60 (2H), 8.14 (1H), 8.66 (1H), 9.75 (1H), 12.16 (1H)ppm.
실시예 181
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00273
543 mg (1020 μmol) 중간체 39에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 129 mg (22%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.08 (1H), 1.43-1.67 (5H), 1.68-1.79 (1H), 1.80-1.95 (1H), 2.07 (3H), 2.23 (3H), 2.42-2.64 (3H), 2.83 (2H), 3.88 (1H), 7.00-7.11 (3H), 7.20 (1H), 7.62 (1H), 8.05 (1H), 8.58 (1H), 8.66 (1H), 9.65 (1H), 12.16 (1H) ppm.
실시예 182
(R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00274
543 mg (1020 μmol) 중간체 39에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 148 mg (28%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.08 (1H), 1.43-1.66 (6H), 1.66-1.78 (1H), 1.79-1.93 (1H), 2.07 (3H), 2.23 (3H), 2.41-2.48 (1H), 2.60 (3H), 2.68 (1H), 2.83 (2H), 3.88 (1H), 7.00-7.11 (3H), 7.16 (1H), 7.60 (1H), 7.91-8.01 (1H), 8.41-8.49 (1H), 9.64 (1H), 12.16 (1H) ppm.
실시예 183
(R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2-플루오로-5-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산
Figure pct00275
543 mg (1020 μmol) 중간체 39에 따라 제조된 (R/S) tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 25000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 74 mg (12%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.07 (1H), 1.34-1.65 (5H), 1.71 (1H), 1.78-1.96 (1H), 2.06 (3H), 2.16-2.34 (1H), 2.36-2.53 (3H), 2.81 (2H), 3.88 (1H), 6.96-7.12 (3H), 7.23 (1H), 7.62 (1H), 8.28 (1H), 8.92 (1H), 8.99 (1H), 9.65 (1H), 12.16 (1H) ppm.
실시예 184
3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-6-플루오로-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00276
38 mg (150 μmol) 중간체 41에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 42에 따라 제조된 (2R)-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 tBu 에스테르 보호된 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC로 처리하였다. 수득된 고체의 DCM 중 TFA (1:1)로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 31 mg (41%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.95-1.17 (1H), 1.34-1.63 (5H), 1.66-1.72 (1H), 1.80-1.93 (1H), 2.06 (3H), 2.32-2.49 (2H), 2.59 (3H), 2.81-2.89 (2H), 3.32 (1H), 3.52 (1H), 6.94 (1H), 7.04 (1H), 7.54 (1H), 7.68-7.78 (2H), 8.15-8.20 (1H), 8.73-8.77 (1H), 9.57 (1H), 12.23 (1H) ppm.
분석용 HPLC, 방법 11: 용매: 아세토니트릴 / 물+ 0.1% TFA, 구배 20%에서 90% 아세토니트릴, 14분 이내; 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml MeOH, 주입 부피: 5 μl; Rt: 8.65분.
광회전: -34.8° (9.4 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 185
3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-6-플루오로-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00277
38 mg (150 μmol) 중간체 41에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-6-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 45에 따라 제조된 (2R)-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 tBu 에스테르 보호된 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC로 처리하였다. 수득된 고체의 DCM 중 TFA (1:1)로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 37 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.97-1.12 (1H), 1.35-1.64 (5H), 1.66-1.73 (1H), 1.80-1.93 (1H), 2.05 (3H), 2.33-2.40 (2H), 2.58-2.72 (1H), 2.79-2.90 (2H), 3.52 (1H), 6.95 (1H), 7.04 (1H), 7.56 (2H), 7.72-7.81 (2H), 8.26 (1H), 8.62 (1H), 8.86-8.92 (1H), 9.58 (1H), 12.22 (1H) ppm.
분석용 HPLC, 방법 12: 용매: 아세토니트릴 / 물+ 0.1% TFA, 구배 20%에서 90% 아세토니트릴, 14분 이내; 유량: 1 ml/분; 용액: 1 mg/ml MeOH, 주입 부피: 5 μl; Rt: 10.88분.
광회전: -34.0° (10.1 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 186
N-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-N-메틸글리신
Figure pct00278
40 mg (192 μmol) 중간체 49에 따라 제조된 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸글리시네이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 45에 따라 제조된 (2R)-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 750 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 29 mg (36%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.96-1.07 (1H), 1.33-1.62 (5H), 1.64-1.71 (1H), 1.86 (1H), 2.00 (3H), 2.58-2.76 (4H), 3.51-3.61 (3H), 6.88 (2H), 7.00-7.06 (1H), 7.55 (2H), 7.72-7.78 (2H), 8.22-8.25 (1H), 8.58-8.61 (1H), 8.84-8.89 (1H), 9.48 (1H), 12.36 (1H) ppm.
실시예 187
N-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-N-메틸글리신
Figure pct00279
40 mg (192 μmol) 중간체 49에 따라 제조된 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸글리시네이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 42에 따라 제조된 (2R)-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)에탄산과 반응시켜 960 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 39 mg (38%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.95-1.06 (1H), 1.32-1.70 (6H), 1.80-1.91 (1H), 2.00 (3H), 2.51-2.61 (4H), 2.61-2.76 (3H), 3.49-3.62 (3H), 6.85-6.91 (2H), 6.99-7.06 (1H), 7.53 (2H), 7.68-7.75 (2H), 8.15-8.18 (1H), 8.72-8.75 (1H), 9.50 (1H), 12.38 (1H) ppm.
실시예 188
(-) N-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}-N-메틸글리신, 단일 거울상이성질체
Figure pct00280
52 mg (247 μmol) 중간체 49에 따라 제조된 메틸 N-(3-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸글리시네이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 50에 따라 제조된 (-)-시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}에탄산과 반응시켜 1235 μL NaOH (물 중 2M)로의 메틸 에스테르 비누화 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 38 mg (27%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (1H), 1.35-1.63 (5H), 1.68 (1H), 1.77-1.95 (1H), 2.02 (3H), 2.53-2.68 (1H), 2.71 (3H), 3.43-3.69 (3H), 6.89 (2H), 7.03 (1H), 7.32-7.54 (2H), 7.69 (1H), 8.38 (1H), 8.99 (1H), 9.08 (1H), 9.53 (1H) ppm.
광회전: --7.9° (9 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 189
3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00281
150 mg (300 μmol) 중간체 43에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 20000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 40 mg (26%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.90 (6H), 1.04 (1H), 1.33-1.53 (3H), 1.60 (2H), 1.70 (1H), 1.82-1.99 (2H), 2.03 (3H), 2.45-2.55 (4H), 2.64 (1H), 2.81 (2H), 3.54 (1H), 6.97-7.09 (3H), 7.55 (2H), 7.71 (2H), 7.88 (1H), 8.37 (1H), 8.73 (1H), 9.54 (1H), 12.15 (1H) ppm.
광회전: --33.9° (10 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 190
3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00282
150 mg (300 μmol) 중간체 43에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 20000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 58 mg (43%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.02 (1H), 1.28-1.52 (9H), 1.52-1.64 (2H), 1.65-1.74 (1H), 1.87 (1H), 2.02 (3H), 2.43 (2H), 2.57-2.68 (1H), 2.80 (2H), 3.53 (1H), 4.83 (1H), 6.96-7.07 (3H), 7.50-7.63 (3H), 7.70 (2H), 8.22 (1H), 8.45 (1H), 9.51 (1H), 12.13 (1H) ppm.
광회전: -28.0° (9 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 191
3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00283
150 mg (300 μmol) 중간체 43에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘과 반응시켜 15000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 55 mg (35%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (1H), 1.32-1.53 (3H), 1.53-1.63 (2H), 1.69 (1H), 1.87 (1H), 1.95-2.08 (3H), 2.34-2.53 (2H), 2.57-2.72 (1H), 2.81 (2H), 3.54 (1H), 3.80 (2H), 6.95-7.08 (3H), 7.57 (3H), 7.69 (2H), 8.09 (1H), 8.56 (1H), 8.89 (1H), 9.53 (1H), 12.12 (1H) ppm.
광회전: -26.3° (8.59 mg/2 ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 192
3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00284
150 mg (300 μmol) 중간체 43에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘과 반응시켜 15000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 8 mg (6%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.97-1.10 (1H), 1.33-1.52 (3H), 1.52-1.63 (2H), 1.68 (1H), 1.82-1.92 (1H), 2.02 (3H), 2.43 (2H), 2.51-2.69 (4H), 2.80 (2H), 3.55 (1H), 6.97-7.06 (3H), 7.56 (2H), 7.78 (2H), 8.29 (1H), 9.03 (1H), 9.52 (1H), 12.11 (1H) ppm.
광회전: -43.3° (10 mg/ml 메탄올, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 193
3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-히드록시프로판산
Figure pct00285
75 mg (300 μmol) 중간체 51에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-히드록시프로파노에이트를 중간체 3과 유사하게, 중간체 45에 따라 제조된 (2R)-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세트산과 반응시켜 5000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 85 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.02 (1H), 1.34-1.53 (3H), 1.53-1.64 (2H), 1.68 (1H), 1.82-1.91 (1H), 2.02-2.07 (3H), 2.31-2.47 (2H), 2.51-2.57 (1H), 2.57-2.67 (1H), 3.55 (1H), 5.14 (1H), 5.30 (1H), 7.04-7.14 (2H), 7.29 (1H), 7.56 (2H), 7.76 (2H), 8.24 (1H), 8.60 (1H), 8.87 (1H), 9.52 (1H), 12.11 (1H)ppm.
광회전: -31.9° (9.4 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 194
3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00286
150 mg (306 μmol) 중간체 52에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 58 mg (34%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.65-0.74 (3H), 0.88 (6H), 0.99-1.14 (1H), 1.37 (1H), 1.42-1.63 (6H), 1.67-1.70 (1H), 1.82-1.95 (2H), 2.05-2.11 (3H), 2.40-2.47 (1H), 2.51-2.66 (2H), 3.17-3.28 (1H), 3.56 (2H), 7.00-7.12 (3H), 7.35-7.43 (2H), 7.57 (1H), 7.71-7.79 (1H), 8.40 (1H), 8.58 (1H), 9.56 (1H), 11.95 (1H) ppm.
광회전: -10.0° (9.9 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 195
3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00287
150 mg (306 μmol) 중간체 52에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 (5-에틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 36 mg (22%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.60-0.69 (3H), 0.98-1.10 (1H), 1.23 (3H), 1.34-1.51 (4H), 1.53-1.71 (2H), 1.75 (1H), 1.81-1.93 (1H), 2.05-2.13 (3H), 2.13-2.32 (2H), 2.56-2.72 (3H), 3.25 (1H), 3.60 (1H), 6.94-7.06 (3H), 7.35-7.42 (2H), 7.55 (1H), 7.81 (1H), 8.43-8.47 (1H), 8.57 (1H), 9.65-9.71 (1H) ppm.
광회전: -2.6° (9 mg/4 ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 196
(-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00288
138 mg (300 μmol) 중간체 55에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 82 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.06 (1H), 1.36-1.93 (5H), 2.00-2.09 (3H), 2.40 (2H), 2.53-2.58 (1H), 2.64 (1H), 2.80 (2H), 3.60 (1H), 3.83 (2H), 6.99-7.07 (3H), 7.38-7.45 (2H), 7.59 (1H), 8.02 (1H), 8.60 (1H), 8.77 (1H), 9.60 (1H) ppm.
광회전: -31.1° (5 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 197
(-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00289
138 mg (300 μmol) 중간체 55에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 83 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.00-1.24 (1H), 1.36-1.65 (5H), 1.66-1.76 (1H), 1.82-1.93 (1H), 2.05 (3H), 2.43 (2H), 2.58-2.72 (4H), 2.81 (2H), 3.60 (1H), 6.99-7.08 (3H), 7.38-7.51 (2H), 7.68 (1H), 8.25 (1H), 8.93 (1H), 9.60 (1H) ppm.
광회전: -9.5° (6 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 198
(-) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00290
138 mg (300 μmol) 중간체 55에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 73 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.88 (6H), 1.04 (1H), 1.34-1.63 (5H), 1.65-1.77 (2H), 1.80-1.94 (2H), 2.00-2.17 (3H), 2.43 (2H), 2.51-2.66 (3H), 2.81 (2H), 3.54-3.62 (2H), 6.98-7.07 (3H), 7.35-7.44 (2H), 7.56 (1H), 7.69-7.79 (1H), 8.40 (1H), 8.58 (1H), 9.56 (1H) ppm.
광회전: -16.5° (10 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 199
(-) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00291
138 mg (300 μmol) 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 65 mg (40%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.98-1.21 (1H), 1.30-1.34 (6H), 1.36-1.64 (4H), 1.66-1.73 (1H), 1.80-1.96 (1H), 2.01-2.09 (3H), 2.45 (2H), 2.53-2.68 (1H), 2.82 (2H), 3.59 (1H), 4.79 (1H), 6.99-7.08 (3H), 7.34-7.43 (2H), 7.50-7.63 (2H), 8.26-8.34 (2H), 9.59 (1H), 12.12 (1H) ppm.
광회전: -16.5° (10 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 200
3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00292
142 mg (300 μmol) 중간체 56에 따라 제조된 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체 산을 실시예 1과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 96 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.63-0.70 (3H), 1.02 (1H), 1.35-1.53 (3H), 1.53-1.72 (3H), 1.82-1.91 (2H), 2.04-2.10 (3H), 2.31-2.47 (1H), 2.56-2.77 (1H), 3.16-3.39 (1H), 3.55 (1H), 3.80 (3H), 6.97-7.09 (3H), 7.57 (2H), 7.69 (2H), 8.08 (1H), 8.53-8.56 (1H), 8.88 (1H), 9.52 (1H) ppm.
광회전: -9.2° (9 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 201
3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00293
142 mg (300 μmol) 중간체 56에 따라 제조된 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 115 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.63-0.72 (3H), 1.01 (1H), 1.35-1.62 (7H), 1.68 (1H), 1.82-1.92 (1H), 2.02-2.11 (3H), 2.31-2.47 (1H), 2.52-2.57 (1H), 2.58-2.70 (4H), 3.12-3.39 (1H), 3.54 (1H), 6.98-7.10 (3H), 7.57 (2H), 7.78 (2H), 8.27-8.31 (1H), 9.03 (1H), 9.52 (1H) ppm.
광회전: -10.6° (7 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 202
3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00294
142 mg (300 μmol) 중간체 56에 따라 제조된 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 85 mg (51%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.66 (3H), 0.83-0.94 (6H), 0.96-1.12 (1H), 1.33-1.53 (4H), 1.53-1.63 (3H), 1.68 (1H), 1.81-1.99 (3H), 2.00-2.10 (3H), 2.31-2.47 (2H), 2.51-2.57 (4H), 2.58-2.73 (1H), 3.14-3.39 (1H), 3.53 (1H), 6.97-7.09 (2H), 7.54 (2H), 7.69 (2H), 7.86 (1H), 8.34-8.45 (1H), 8.71 (1H), 9.51 (1H) ppm.
광회전: -16.7° (7 mg/3 ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 203
3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00295
142 mg (300 μmol) 중간체 56에 따라 제조된 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 132 mg (79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.62-0.71 (3H), 1.02 (1H), 1.25-1.52 (10H), 1.53-1.75 (4H), 1.78-1.95 (2H), 2.00-2.12 (3H), 2.22-2.39 (1H), 2.42 (1H), 2.53 (1H), 2.57-2.69 (1H), 3.25 (1H), 3.54 (1H), 4.83 (1H), 6.97-7.09 (3H), 7.48-7.62 (3H), 7.70 (2H), 8.22 (1H), 8.45 (1H), 9.51 (1H) ppm.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매/구배: 헥산 / 이소프로판올 / 디에틸아민 95:5:0.1 (v/v/v) 내지 50:50:0.1 (v/v/v), 10분 이내; 유량: 1.0 ml/분; 용액: 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 2:1; 주입 부피: 5.0 μl; Rt: 8.46분.
실시예 204
3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00296
200 mg (423 μmol) 중간체 56에 따라 제조된 3-(3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 (5-에틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 155 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.60-0.82 (3H), 0.94-1.13 (1H), 1.24 (3H), 1.33-1.54 (4H), 1.59 (2H), 1.68 (1H), 1.75 (1H), 1.80-1.96 (1H), 2.06 (3H), 2.41 (1H), 2.57-2.77 (2H), 3.26 (1H), 3.39-3.63 (3H), 6.97-7.12 (3H), 7.54 (2H), 7.69 (2H), 7.90 (1H), 8.42 (1H), 8.70 (1H), 9.51 (1H), 11.87 (1H) ppm.
분석용 HPLC, 방법 4: 용매/구배: 헥산 / 이소프로판올 / TFA 95:5:0.1 (v/v/v) 내지 50:50:0.1 (v/v/v), 10분 이내; 유량: 1.0 ml/분; 용액: 1 mg/ml 에탄올/ 메탄올 2:1; 주입 부피: 5.0 μl; Rt: 9.21분.
실시예 205
3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00297
67 mg (150 μmol) 중간체 57에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 41 mg (43%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.63 (1H), 1.78-1.96 (5H), 1.99-2.09 (4H), 2.09-2.32 (1H), 2.44 (2H), 2.66-2.91 (3H), 3.03 (1H), 3.75-3.88 (3H), 6.99-7.18 (3H), 7.26-7.46 (2H), 7.57 (1H), 7.99 (1H), 8.56-8.63 (1H), 8.75 (1H), 9.55-9.63 (1H) ppm.
실시예 206
(-) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00298
67 mg (150 μmol) 중간체 57에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 28 mg (32%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.64 (1H), 1.79-1.96 (4H), 2.01-2.09 (3H), 2.09-2.20 (1H), 2.30-2.48 (2H), 2.64-2.71 (3H), 2.81 (2H), 3.03 (1H), 3.86 (1H), 6.99-7.07 (3H), 7.31-7.51 (2H), 7.66 (1H), 8.23 (1H), 8.90 (1H), 9.59 (1H), 12.13 (1H) ppm.
광회전: -24.9° (8.4mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 207
3-[3-({시클로부틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00299
67 mg (150 μmol) 중간체 57에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 11 mg (13%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.84-0.91 (6H), 1.64 (1H), 1.80-1.96 (5H), 2.01-2.08 (3H), 2.12 (1H), 2.40-2.47 (2H), 2.51-2.56 (2H), 2.81 (2H), 3.02 (1H), 3.84 (1H), 6.99-7.07 (3H), 7.31-7.38 (2H), 7.56 (1H), 7.76 (1H), 8.40 (1H), 8.57 (1H), 9.58 (1H) ppm.
실시예 208
(-) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00300
67 mg (150 μmol) 중간체 57에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 32 mg (35%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.65 (1H), 1.79-1.96 (4H), 1.98-2.10 (3H), 2.10-2.27 (1H), 2.33-2.49 (3H), 2.67-2.93 (2H), 3.04 (1H), 3.88 (1H), 6.99-7.20 (3H), 7.33-7.55 (2H), 7.55-7.73 (1H), 8.40 (1H), 9.01 (1H), 9.09 (1H), 9.57-9.66 (1H), 12.16 (1H) ppm.
광회전: -22.5° (8.5 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 209
(-) 3-[3-({시클로부틸[3-플루오로-4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00301
67 mg (150 μmol) 중간체 57에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 [5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 18 mg (23%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.31 (6H), 1.65 (1H), 1.80-1.97 (4H), 2.06 (3H), 2.14 (1H), 2.46 (2H), 2.82 (2H), 2.97-3.09 (1H), 3.85 (1H), 4.79 (1H), 7.00-7.09 (3H), 7.31-7.39 (2H), 7.48-7.63 (2H), 8.25-8.33 (2H), 9.63 (1H) ppm.
광회전: -24.4° (8.7 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 210
(-) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산, 단일 거울상이성질체
Figure pct00302
89 mg (200 μmol) 중간체 57에 따라 제조된 3-(3-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)(시클로부틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산, 단일 거울상이성질체를 실시예 1과 유사하게 (5-에틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 20 mg (21%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.24 (3H), 1.52-1.76 (1H), 1.80-1.97 (4H), 2.06 (3H), 2.13 (1H), 2.41-2.49 (2H), 2.70 (2H), 2.83 (2H), 2.97-3.10 (1H), 3.86 (1H), 6.97-7.14 (3H), 7.25-7.45 (2H), 7.58 (1H), 7.82 (1H), 8.47 (1H), 8.58 (1H), 9.62 (1H), 12.18 (1H) ppm.
광회전: -26.3° (8.2 mg/3 ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 211
(R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
Figure pct00303
실시예 1과 유사하게, 75 mg 중간체 3과 34.8 mg (5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서 tert-부틸 에스테르 절단 및 HPLC에 의한 후속 정제는 표제 화합물 31.5 mg (47%)을 제공하였다.
실시예 212
3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메톡시페닐]프로판산
Figure pct00304
90 mg (145 μmol) 중간체 60에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메톡시페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 1400 μL DCM 중 1100 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 28 mg (39%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.97 (1H), 1.27-1.41 (2H), 1.43-1.59 (3H), 1.60-1.70 (1H), 1.81 (1H), 2.44 (1H), 2.55-2.68 (1H), 2.77 (2H), 3.48 (3H), 3.78 (1H), 6.90-6.96 (2H), 7.55 (2H), 7.63 (1H), 7.72 (2H), 8.19 (1H), 8.56 (1H), 8.83 (1H), 9.46 (1H), 12.09 (1H) ppm.
실시예 213
3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메톡시페닐}프로판산
Figure pct00305
90 mg (145 μmol) 중간체 60에 따라 제조된 tert-부틸 3-(3-{[(4-브로모페닐)(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메톡시페닐)프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘과 반응시켜 1300 μL DCM 중 1100 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 35 mg (49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.91-1.05 (1H), 1.28-1.42 (2H), 1.44-1.59 (3H), 1.65 (1H), 1.74-1.87 (1H), 2.63 (2H), 2.77 (2H), 3.30-3.54 (3H), 3.80 (1H), 6.89-6.98 (2H), 7.43-7.67 (3H), 7.78 (2H), 8.40 (1H), 8.91 (1H), 9.17 (1H), 9.48 (1H), 12.09 (1H) ppm.
실시예 214
3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00306
111 mg (200 μmol) 중간체 62에 따라 제조된 tert-부틸 3-[3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 (5-클로로피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 10000 μL DCM 중 6000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 35 mg (32%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 0.95-1.06 (1H), 1.27-1.43 (2H), 1.46 (1H), 1.51-1.63 (2H), 1.67 (1H), 1.84 (1H), 2.56-2.79 (2H), 2.97 (2H), 3.53 (2H), 7.05 (1H), 7.33 (1H), 7.44-7.55 (4H), 7.76 (2H), 8.25 (1H), 8.60 (1H), 8.88 (1H), 9.85 (1H) ppm.
광회전: -41.4° (9.5 mg/2 ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
실시예 215
3-[3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00307
111 mg (200 μmol) 중간체 62에 따라 제조된 tert-부틸 3-[3-{[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트를 실시예 1과 유사하게 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산과 반응시켜 5000 μL DCM 중 1000 μL TFA로의 tBu 에스테르 탈보호 및 후속 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 38 mg (32%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ= 1.01 (1H), 1.27-1.51 (3H), 1.52-1.64 (2H), 1.67 (1H), 1.78-1.90 (1H), 2.51 (1H), 2.56-2.68 (1H), 2.97 (2H), 3.55 (2H), 7.06 (1H), 7.31-7.36 (1H), 7.47-7.57 (4H), 7.83 (2H), 8.46 (1H), 8.94 (1H), 9.22 (1H), 9.86 (1H)ppm.
광회전: -39.0° (9.8 mg/ml DMSO, 온도: 20℃, 파장: 589 nm).
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 정제의 미적 품질을 증진시키고 정제를 환자에게 더 허용되게 하도록 의도된 염료, 착색제, 및 향미제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시되어 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 예컨대 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 액체 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드의 멸균 액체 또는 혼합물일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로, 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 원하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 기재의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극, 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252 참조). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정한 해부학적 부위로의 작용제의 수송에 사용되는 1종의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 필요하거나 또는 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 또한 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
이러한 성분 및 절차는 각각 본원에 참조로 포함되는 하기 참고문헌에 기재된 것들을 포함한다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 사용될 수 있는 흔히 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지색 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지색 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고, 및 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 모노-또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
장성 작용제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개의 단위 투여량 중에 또는 단일 개체 중에 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물 중에, 예컨대 제제 중에 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않으면서 1개의 단위 중에 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개 초과의 단위 중에 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 초래하지 않는 경우에는 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 호르몬 치료제와 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 호르몬 피임제와 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다. 호르몬 피임제는, 예를 들어 복합 경구 피임제 (COC) 또는 프로게스틴-단독-환제 (POP) 또는 호르몬-함유 디바이스 예컨대 임플란트, 패치 또는 질내 링으로서, 경구, 피하, 경피, 자궁내 또는 질내 경로를 통해 투여될 수 있다.
COC는 에스트로겐 (에스트라디올) 및 프로게스토겐 (프로게스틴)의 조합물을 포함하는 산아 제한 환제 또는 산아 제한 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에스트로겐 부분은 대부분의 COC 에티닐 에스트라디올에 존재한다. 일부 COC는 에스트라디올 또는 에스트라디올 발레레이트를 함유한다.
상기 COC는 프로게스틴 노르에티노드렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 에티노디올 아세테이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 드로스피레논, 디에노게스트, 또는 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다.
산아 제한 환제는, 예를 들어 둘 다가 에티닐 에스트라디올 및 드로스피레논을 함유하는 것인 야스민, 야즈; 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 마이크로기논 또는 미라노바; 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐을 함유하는 마벨론; 에티닐 에스트라디올 및 디에노게스트를 함유하는 발레트; 에티닐 에스트라디올 및 클로르마디논아세테이트를 함유하는 벨라라 및 엔리카; 활성 성분으로서 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트를 함유하는 클라이라; 에스트라디올 및 노메게스트롤을 함유하는 조엘리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
POP는 단지 합성 프로게스토겐 (프로게스틴)을 함유하고 에스트로겐을 함유하지 않는 피임제 환제이다. 이들은 구어체로 미니 환제로서 공지되어 있다.
POP는 데소게스트렐을 함유하는 세라제트; 레보노르게스트렐을 함유하는 마이크로루트 및 노르에틴드론을 함유하는 마이크로노르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
다른 프로게스톤-단독 형태는 자궁내 디바이스 (IUD), 예를 들어 레보노르게스트렐을 함유하는 미레나, 또는 주사제, 예를 들어 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 데포-프로베라, 또는 임플란트, 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 임플라논이다.
본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 피임제 효과를 갖는 다른 호르몬-함유 디바이스는 질 링 예컨대 에티닐 에스트라디올 및 에토노게스트렐을 함유하는 누바링, 또는 경피 시스템 예컨대 피임제 패치, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 노렐게스트로민을 함유하는 오르토-에브라 또는 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴을 함유하는 애플릭 (리스비)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 COC 또는 POP 또는 다른 프로게스틴-단독 형태 뿐만 아니라 상기 언급된 바와 같은 질 링 또는 피임제 패치와 조합된 화학식 I의 화합물의 투여이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 PTGES와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이미 승인되어 있거나 또는 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.
요로 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다:
방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과다반응; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광, 및 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금인 과민성 방광과 관련된 증상; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성.
과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련 이외에도, 항콜린제 예컨대 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 페소테르딘; β-3 효능제 예컨대 미라베그론; 신경독소 에컨대 오나부톨리눔톡신 A; 또는 항우울제 예컨대 이미프라민, 둘록세틴과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다.
간질성 방광염의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련 이외에도, 펜토산 예컨대 엘미론; 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민; 또는 항히스타민제 예컨대 로라타딘과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다.
부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다:
원발성 및 속발성을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상.
원발성 및 속발성을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 배란 억제 치료, 특히 상기 언급된 바와 같은 COC 또는 피임제 패치 예컨대 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비); 또는 프로게스토겐 예컨대 디에노게스트 (비잔); 또는 GnRH 유사체, 특히 GnRH 효능제 및 길항제, 예를 들어 류프로렐린, 나파렐린, 고세렐린, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스; 또는 안드로겐: 다나졸과 조합되어 투여될 수 있다.
통증과 연관된 질환 또는 통증 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다:
통증-연관 질환 또는 장애 예컨대 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 바이러스성, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증.
본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
이미 승인되어 있고 시판되는 널리 공지된 의약 이외에도, 본 발명의 화합물은 P2X 퓨린수용체 패밀리 (P2X3, P2X4)의 억제제, IRAK4의 억제제 및 프로스타노이드 EP4 수용체의 길항제와 조합되어 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도되고/거나 자궁내막증 증식 및 자궁내막증 연관 증상에 간섭하는 약리학적 자궁내막증 작용제, 즉 알도-케토-리덕타제1C3 (AKR1C3)의 억제제 및 프로락틴 수용체의 기능적 차단 항체와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신과 조합되어 투여될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 암-관련 통증 및 만성 통증의 치료에 널리 공지된 활성 성분과 조합될 수 있다. 이러한 조합물은 단계 II 오피오이드 예컨대 코데인 포스페이트, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로-코데인, 트라마돌), 단계 III 오피오이드 예컨대 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 옥시모르폰, 옥시코돈 및 히드로모르폰; 및 암의 치료 통증에 사용되는 다른 의약 예컨대 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드; 비스포스포네이트 예컨대 에티드로네이트, 클로드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 및 졸레드로네이트; 삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민 및 독세핀; 클래스 I 항부정맥제 예컨대 멕실레틴 및 리도카인; 항경련제 예컨대 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 알프라졸람, 디아제팜, 플루라제팜, 펜토바르비탈 및 페노바르비탈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 방법
본 발명은 감소된 PGE2 형성으로 이어지는 인간 PTGES 효소를 선택적으로 억제하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 포유동물 및 인간 장애 및 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00308
비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증식 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;
Figure pct00309
원발성 및 속발성 월경곤란증, 성교통증, 자궁내막증, 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성을 포함한 부인과 질환;
Figure pct00310
방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과다반응; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광, 및 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금인 과민성 방광과 관련된 증상; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성; 신장 질환 예컨대 과다프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군;
Figure pct00311
암, 암-관련 통증 및 암 악액질;
Figure pct00312
간질, 부분 및 전신 발작;
Figure pct00313
천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 기관지연축을 포함한 호흡기 장애;
Figure pct00314
과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;
Figure pct00315
지방간 장애, 특히 NASH (비-알콜성 지방-간염); 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 예를 들어 인슐린 저항성, 고혈압, 내화성 고혈압, 이상지단백혈증 및 비만을 포함한 대사 증후군, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애;
Figure pct00316
신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상;
Figure pct00317
소양증.
본 발명은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통증-연관 포유동물 장애 및 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00318
통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애.
본 발명은 특히 하기인 통증 또는 통증 증후군과 연관된 포유동물 및 인간 장애 및 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00319
통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-저항성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 용어 "염증"은 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 조건 그 자체, 그와 연관된 염증 요인을 갖는 임의의 상태, 및/또는 특히 병원체에 의한 급성, 만성, 궤양성, 특이적, 알레르기성, 감염, 과민성, 유입 이물, 물리적 손상, 및 괴사성 염증으로 인한 면역 반응, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태의 염증을 포함한 증상으로서의 염증을 특징으로 하는 임의의 상태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 용어는 본 발명의 목적을 위해, 염증성 통증, 통증 일반적으로 및/또는 열. 본 발명의 화합물은 또한 섬유근육통, 근막 장애, 바이러스 감염 (예를 들어 인플루엔자, 감기, 대상 포진, C형 간염 및 AIDS), 박테리아 감염, 진균 감염, 외과적 또는 치과적 절차, 악성종양 (예를 들어 유방암, 결장암, 및 전립선암), 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 강직성 척추염, 호지킨병, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 졸중, 당뇨병, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염, 가족성 선종성 폴립증, 관상동맥 심장 질환, 사르코이드증 및 염증 요인을 갖는 임의의 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 메카니즘, 예컨대 대상체에서의 골 손실의 감소에 연관되지 않은 효과를 가질 수 있다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 상태는 골다공증, 골관절염, 파제트병 및/또는 치주 질환을 또한 포함한다.
본 발명의 화합물의 PTGES 억제 활성에 기초하여, 화합물은 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 감기, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 편두통 (급성 및 예방적 치료), 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염), 급성 통풍 및 강직성 척추염을 포함한 관절염, 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 화상, 상해, 및 외과적 (수술후 통증) 및 치과적 절차 후 통증을 포함한 다양한 상태의 통증, 열 및 감염의 완화 뿐만 아니라 외과적 통증의 예방적 치료에 유용하다. 통증은 경도 통증, 중등도 통증, 중증 통증, 근골격 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경병증성 통증, 요통 예컨대 급성 내장통, 신경병증, 급성 외상, 화학요법-유발 단일신경병증 통증 상태, 다발신경병증 통증 상태 (예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 및/또는 화학요법 유발 신경병증), 자율 신경병증 통증 상태, 말초 신경계 (PNS) 병변 또는 중추 신경계 (CNS) 병변 또는 질환 관련 통증 상태, 자궁경부, 요추 또는 좌골신경통 유형의 다발신경근병증, 말총 증후군, 이상근 증후군, 하반신마비, 사지마비, 다양한 감염 기저의 다양한 다발신경염 상태, 화학적 손상, 방사선 노출, 기저 질환 또는 결핍 상태 예컨대 각기병, 비타민 결핍, 갑상선기능저하증, 포르피린증, 암, HIV, 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증 및 척수 손상, 섬유근육통, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 졸중, 졸중후 통증, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류 장애 (GERD), 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 과민성 방광, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 위, 십이지장 궤양, 근육 통증, 산통으로 인한 통증 및 언급된 통증과 관련된 통증 상태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈우병성 관절병증 및 파킨슨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명은 수축 프로스타노이드의 합성을 방지함으로써 프로스타노이드-유발 평활근 수축의 억제에 의해 치료가능한 상태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이며, 따라서 월경곤란증, 조산 및 천식의 치료에 사용하는 것에 대해 관련성을 가질 수 있다.
본 발명은 암 및 과다증식성 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 이환되는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 호흡기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 림프종, 육종 및 백혈병을 또한 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 및 관 상피내 암종, 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호흡기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 및 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암 및 편평 세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변 장애인 다른 자궁내막증-연관 증상을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 요로 질환, 특히 과민성 방광 또는 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 호흡기 장애, 바람직하게는 기침, 특히 만성 기침을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 관절염, 특히 류마티스 관절염 및 강직성 척추염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 부인과 질환 또는 바람직하지 않은 증식과 연관된 질환 예컨대 자궁내막증 또는 암의 방지, 완화, 감소, 경감, 그의 상태 개선 등의 목적을 위해 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
용량 및 투여
PTGES에 의해 영향을 받는 장애 및/또는 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 표준 독성 시험에 의해, 및 포유동물에서의 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료 시에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 추가로, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 바람직한 경구 단위 투여량은 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 1일 1 내지 3회 내지 1주 1회를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법으로 처리되는 질환은 부인과 장애, 보다 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상이다. 상기 방법으로 치료될 수 있는 추가의 질환은 골관절염, 당뇨병성 신경병증, 구강 작열감 증후군, 위식도 역류, 편두통 장애, 만성 기침, 천식, 소양증, 과민성 장 질환, 과민성 방광, 전립선 비대증, 간질성 방광염이다.
바람직하게는, 상기 언급된 질환을 치료하는 방법은 상기 질환의 치료에 제한되지는 않을 뿐만 아니라, 상기 질환과 관련 또는 연관된 통증의 치료도 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 비뇨생식기, 위장, 호흡기 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애의 요법 및 방지, 즉 예방에 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하도록 기능하며, 본 발명은 주어진 실시예에 제한되지는 않는다.
생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 실험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
Figure pct00320
산술 평균값으로서 또한 지칭되는 평균값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
Figure pct00321
중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 값들의 군의 중간수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
인간 PTGES 생화학적 효소 억제 검정:
PTGES (마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제 1)는 환원 글루타티온 (GSH)의 존재 하에 프로스타글란딘 H2 (PGH2)를 프로스타글란딘 E2 (PGE2)로 전환시키는 효소이다.
바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (Hi-5)에서 발현되고 친화도 크로마토그래피에 의해 정제된 FLAG 태그를 함유하는 PTGES의 재조합 단백질 (인간 이소형)을 검정에서 효소로서 사용하였다. 기질은 프로스타글란딘 H2 (케이만 케미칼스)였다.
검정을 위해, DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축된 용액 50nl를 흑색 마이크로타이터 플레이트 (384 또는 1536, 그라이너 바이오-온, 독일 프리켄하우젠)에 피펫팅하였다. 검정 완충제 [100mM 인산나트륨 pH 7.2, 2.5mM 환원 글루타티온, 1mM EDTA, 0.01% BSA, 0.4 mM DTT, 0.15 mM n-도데실말토시드] 중 인간 PTGES의 용액 4ul를 시험 화합물 함유 웰에 첨가하고, 15 - 20분 동안 인큐베이션하여 화합물이 효소적 반응 전의 효소에 결합되도록 하였다. PGH2 함유 빙냉 용액 1ul의 첨가에 의해 반응을 개시하였다 (검정 완충제 중 40nM은 검정 시에 8nM PGH2의 최종 농도를 생성함). 믹스의 반응 시간은 실온에서 60초였다 (수용액 중 PGH2는 신속하게 짧은 반감기를 갖는 PGE2로 비효소적으로 전환됨). PTGES의 각각의 이소형의 농도를 각각의 효소 제제의 활성에 대해 적합화하여 반응 시간 내에서 선형 반응 특성을 유지하였다. 전형적인 농도는 대략 0.75nM이었다. 반응을 물 중 15 mM SnCl2 및 400 mM KF 함유 용액 1ul의 첨가에 의해 정지시켰다. SnCl2는 남아있는 불안정한 PGH2를 안정한 PGF2알파로 전환시킨다. 이어서, PGE2-D2 함유 제1 검출 용액 (시스바이오 바이오어세이즈, TR-FRET 시약, 제조업체의 권장사항에 따라, 전형적으로 재구성 완충제 중 1:20으로 희석됨) 3 ul를 첨가하였다. 최종적으로, 란타나이드-크립테이트 표지된 항-PGE2 항체 함유 제2 검출 용액 (시스바이오 바이오어세이즈, 제조업체의 권장사항에 따라, 전형적으로 재구성 완충제 중 1:20으로 희석됨) 3 μl를 믹스에 첨가하였다. 생성된 믹르르 밤새 4℃에서 인큐베이션하여 PGE2 및 검출 시약의 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, PTGES에 의해 PGH2로부터 생성되었던 PGE2의 양을 란타나이드-크립테이트 표지된 항-PGE2 항체의 PGE2-D2로의 공명 에너지 전달을 시험함으로써 결정하였다. 그에 의해 620 nm 및 665nm에서의 형광 방출을 337 - 350nm에서의 여기 후에 TR-FRE 상용성 마이크로플레이트 판독기 (전형적으로 BMG 페라스타 또는 퍼킨-엘머 뷰럭스)에서 측정하였다. 665 nm 및 620 nm에서의 방출의 비를 사용하여 효소에 의해 촉매된 PGE2의 양을 결정하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 비함유 효소 반응 = 0% 억제, 효소 비함유 검정 설정 = 100% 억제). 화합물을 최대 10종의 농도 (예를 들어 20 μM, 5.7 μM, 1.6 μM, 0.47 μM, 0.13 μM, 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM 및 0.073 nM)에서 이중으로 시험하였다. 일련의 희석물을 검정 전에 연속 희석에 의해 100배 농축된 형태로 제조하였다. IC50 값을 4-파라미터 피팅에 의해 계산하였다.
표 1 PGH2의 PGE2로의 효소적 전환
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
생화학적 효소 억제 검정의 결과는 실시예가 강력한 인간 PTGES 억제제인 것을 증명한다.
자궁내막증 질환 모델 (성교통증 모델)
암컷 SD 래트에게 발정기에 자궁내막증 수술을 행하였다. 4개의 자궁 단편을 장간막 동맥궁 상에서 (소장 근접하게) 봉합하고, 몇몇 다른 단편 (>2개)을 원위 결장 벽 상에서 봉합하였다. 이와 병행하여, 추후 전기근운동기록 (EMG) 기록을 위한 전극을 복벽에 이식하여 내장 운동 반응을 기록하도록 하였다. 훈련 후, 내장-운동 반응 (VMR)/ 질 팽만 (VD) 시험을 발정전기에 수술후 5 및 6주에 수행하였다. 질 팽만 세션 동안, 비팽창 풍선을 윤활화시키고, 중간-질관에 삽입하였으며, 이렇게 배치되어 이것을 심지어 팽창 시에도 자궁경부에 닿지 않을 것이다. 컴퓨터-제어 펌프를 사용하여 풍선을 상이한 부피의 물로 팽창시키는 것은 질관을 팽창시켰다. 이와 병행하여, EMG 기록을 수집하여 팽만과 관련된 VMR을 측정하였다. 6주에서, 수술후 자궁내막증 병변 및 자궁내막을 절제하여 병변 분석을 수행하였다. 병변 및 자궁내막의 RNA 발현 분석을 수행하였다. 병변 및 자궁내막의 RNA를 DNase 소화와 함께 RN이지 미니 키트 (퀴아젠)를 사용하여 조직의 구아니디늄 티오시아네이트 중 균질화 후에 단리시켰다. RNA 1 마이크로그램을 슈퍼스크립트 III 제1-가닥 합성 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 랜덤 육량체로 역전사시켰다. 7900HT 실시간 PCR-시스템 (어플라이드 바이오시스템즈)을 사용하여 실시간 택맨 PCR 분석을 수행하였다. Mki67 (모노클로날 항체 Ki-67에 의해 확인된 항원; 카탈로그 번호 Rn01451446_m1)에 대한 사전검증된 프로브 및 프라이머 및 내인성 대조군 TBP* (참조 도 1A; TATA 박스 결합 단백질; 카탈로그 번호 Rn01455646_m1)를 어플라이드 바이오시스템즈로부터 구입하였다. 비교 ΔCT 방법을 사용하여 RQ-매니저 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 상대적 mRNA 수준을 계산하였다.
실시예 17 (0, 75 mg/kg, bid, p.o.)을 수술후 제2주의 말기에 시작하여 수술후 제5주까지 1일 2회 투여하였다.
실시예 17의 반복된 경구 투여 (0, 75 mg/kg, bid.; n=18마리/군; 비히클)는 비히클-처리 동물에 대비하여 질 통각과민을 유의하게 감소시켰다. 효과는 제6주의 무치료 기간에서 유지되었다. 실시예 17로의 처리는 또한 제6주에 택맨에서 하우스키핑 대조군에 대비하여 증식 마커 Ki67의 감소된 유전자 발현에 의해 측정 시에, 비히클 처리 동물과 비교하여 병변에서의 증식을 유의하게 감소시켰다. 따라서, 성교통증 모델에서의 데이터는 실시예 17이 생체내에서 항증식성이며 질 통각과민을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 항증식 데이터는 지속된 PTGES 억제에 따른 진통제 효과를 넘어서는 질환-변형 성분을 나타낸다 (도 1 참조).
도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 17은 래트의 자궁내막증 성교통증 모델에서 지속된 통증 감소를 유발하였다. 실시예 17은 또한 비히클 처리 동물과 비교하여 자궁내막증 병변에서의 증식을 유의하게 감소시켰다.
인간화 KI 마우스를 사용하는 CFA 염증 모델에서의 PGE2 측정
인간 PTGES 효소를 발현하는 암컷 트랜스제닉 마우스 (Taconic, Xu et al. 2008)에게 이소플루란 마취 하에 완전 프로인트 아주반트 (CFA) (30 μl, 1 mg/ml, 시그마)의 족저내 주사를 좌측 뒷발에 제공하였다. 동물에게 실시예 2, 17, 44, 48, 55, 87의 단일 경구 투여를 제공하였다. 실험 종결 시에 (CFA 후 48시간, 용량 후 1시간), 뒷발 조직을 PGE2 수준의 분석을 위해 수집하였다 (ELISA, 케이만 케미칼 물품 번호 514531). 데이터는 모든 시험된 화합물이 동측 염증발생 뒷발에서의 CFA-유발 PGE2 형성을 유의하게 억제하였다는 것을 증명한다 (표 2 참조). 도 2는 발에의 CFA 주사 후 hu KI 마우스의 발에서의 PGE2 방출의 억제에 대한 실시예 17 및 실시예 44의 강한 효능을 증명하며, 추가로 PGE2 방출이 실시예 17 및 실시예 44 처리 동물에서 완전히 차단되지는 않는다. 실시예 17 및 실시예 44로의 처리 후 PGE2 수준은 여전히 PBS 처리 동물의 PGE2 수준의 범위이며, 이는 잔류 PGE2 수준이 PTGES 억제 후에 유지되는 것을 나타낸다. 통계적 분석을 일원 분산 분석, 이어서 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비히클 대조군 대비 본페로니 다중 비교 검정을 수행하였다, *p<0.05, **p<0.01.
표 2 CFA의 억제는 인간 KI 마우스 (인간 PTGES 발현)의 동측 염증발생 뒷발에서 PGE2 방출을 유발하였음
Figure pct00329
통증 판독으로의 CFA 염증 모델에서의 효능
야생형 (WT) 암컷 c57bl/6 마우스 (타코닉)에게 이소플루란 마취 하에 좌측 뒷발에 완전 프로인트 아주반트 (CFA) (30 μl, 1 mg/ml, 시그마)의 족저내 주사를 제공하였다. 동물에게 CFA 주사후 제2일에 실시예 17 (30, 100 mg/kg, n=10마리/군) 및 실시예 44 (30, 75 mg/kg, n=10마리/군)의 단일 경구 투여를 투여하였다. 자유롭게 움직이는 동물에서의 자발적 통증-관련 행동을 공개 및 검증된 프로토콜에 따라 자동화된 동적 중량 베어링 디바이스 (DWB, 바이오셉, 프랑스)를 사용하여 평가하였다: 문헌 [Robinson I, Sargent B, Hatcher JP, Neurosci Lett. 2012 Aug 30;524(2):107-10. Use of dynamic weight bearing as a novel end-point for the assessment of Freund's Complete Adjuvant induced hypersensitivity in mice; Tetreault P, Dansereau MA, Dore-Savard L, Beaudet N, Sarret P. Physiol Behav. 2011 Sep 1;104(3):495-502 Weight bearing evaluation in inflammatory, neuropathic and cancer chronic pain in freely moving rats; Gruen M, Laux-Biehlmann A, Zollner TM, Nagel J. J Neurosci Methods. 2014 Jul 30;232:118-24. Use of dynamic weight bearing as a novel end-point for the assessment of abdominal pain in the LPS-induced peritonitis model in the rat]. 행동 시험을 위해, 동물을 플렉시글라스 챔버 내부에 넣고, 장치 내에서 5분 기간 동안 자유롭게 움직이도록 하고, 통증 행동을 추가로 5분의 시험 기간 동안 기록하였다. 실시예 17 및 실시예 44 둘 다는 CFA-유발 염증 후 DWB에 의해 평가 시에 통증 행동을 유의하게 및 용량-의존성으로 감소시켰다 (도 3 참조).
통계적 분석은 일원 분산 분석, 이어서 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비히클 대조군 대비 본페로니 다중 비교 검정으로 수행하였다, *p<0.05, **p<0.01.
결론적으로, 실시예 17 및 실시예 44는 도 3으로부터 볼 수 있는 바와 같이 CFA-유발 염증 후 WT 마우스에서의 자발성 통증 행동을 용량-의존성으로 감소시켰다.
생체내 NASH 마우스 모델
NASH를 실험적으로 유발하기 위해, 200 μg 스트렙토조토신 (STZ; 시그마-알드리치, 미국)을 45마리의 수컷 2일령 C57BL/6 마우스에게 각각 피하로 주사하였다. 4주령에서 시작하여, 이들 동물에게 고지방 식이 (HFD; 57 kcal% 지방, 일본 소재의 CLEA로부터의 #HFD32)를 무제한으로 공급하였다. 6주령에, 동물을 3개의 군 (군당 15마리의 동물)으로 무작위화하였다. 군 중 1개에는 임의의 처리를 제공하지 않았으며, 다른 2개의 군에는 4주에 걸쳐 비히클 또는 시험 물질을 매일 경구로 처리하였다. 4-주 처리 후, 모든 동물을 마취 하에 고통없이 희생시키고, 간을 제거하고, 보우인 용액 중에 조직학적 연구를 위해 고정화시켰다 (H. Denk, "Fixierung histologischer Praeparate" [Fixing of Histological Preparations], in: P. Boeck (ed.): "Romeis Mikroskopische Technik" [Romei's Microscopy Techniques], Urban & Schwarzenberg, Munich-Vienna-Baltimore 1989, 17th edition, page 97, ISBN 3-541-11227-1). 그 후, 간 샘플을 파라핀에 포매하고, 5 μm-두께의 파라핀 절편을 제조하였다. 각각의 간의 조직학적 절편을 a) NAFLD 활성 점수 (NAS)의 결정을 위해 헤마톡실린-에오신 (HC)으로 염색하고, b) 간 섬유증의 결정을 위해 피크로-시리우스 레드 (독일 발데크)로 염색하였다. NAFLD 활성 점수를 헤마톡실린-에오신 절편에서 문헌 [D.E. Kleiner et al., Hepatology 41 (2005), 1313-1321]에 의해 권장된 기준에 기초하여 결정하였다 (표 1). 섬유증 면적의 조직학적 정량화를 위해, 200배 현미경 확대 하에 각각의 절편에 대해 5매의 디지털 사진 (DFC280; 라이카, 독일)을 촬영하고, 섬유증의 백분율을 이미지J 소프트웨어 (국립 보건원, 미국)를 사용하여 결정하였다.
생체내 db/db 마우스 모델
30마리의 수컷 8-주령 db/db 마우스를 사용하였다. 이러한 모델은 비만, 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병에 대해 잘 허용된 모델이다 (Aileen JF King; The use of animal models in diabetes research; British Journal of Pharmacology 166 (2012), 877-894). 실험 동안, 동물에게 표준 식이 (RM1(E) 801492, SDS) 및 수돗물을 무제한으로 제공하였다. 동물을 3개의 군 (군당 10마리의 동물)으로 무작위화하고, 6주에 걸쳐 시험 물질로 경구로 처리하였다. 연구 기간 동안, 혈액을 상이한 시점 (처리 시작 전, 처리 시작하고 3주 후 및 처리 종료하기 2일 전)에 동물로부터 채혈하여 인슐린 감수성 파라미터 (예를 들어 HbA1c, 글루코스 함량, 인슐린 함량)를 결정하였다. 추가로, 인슐린 감수성의 결정을 위한 파라미터로서의 OGTT (경구 글루코스 내성 검사)를 처리 시작하기 1일 전 및 처리 종료하고 2일 후에 수행하였다. 추가로, HOMA-IR 지수 (공복 인슐린 수준 (mU/l) * 공복 글루코스 수준 (mmol/l) / 22.5)를 계산하였다.
생체내 아주반트-유발 관절염 모델
시험 화합물의 항염증 활성을 결정하기 위해, 이들을 관절염 모델에서의 그의 생체내 효능에 대해 검사하였다. 이러한 목적을 위해, 수컷 루이스 래트에게 각각 100 μl의 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 용액 ([디프코 랩, 카탈로그 번호 -263910] 중에 용해된 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) H37Ra [디프코 랩, 카탈로그 번호 -231141])을 제0일에 미근 피하로 투여하였다. 건강한 대조군 및 질환 대조군 둘 다가 연구에 포함되었다. 각각의 대조군에게 단지 시험 물질의 비히클로의 p.o. 처리를 제공하였다. 상이한 투여량의 시험 물질로의 처리를 예방적 방식으로, 즉 제0일로부터 시작하여 경구 투여에 의해 수행하였다. 제0일에, 동물의 시작 조건을 추가적으로 질환 활성 점수 (포인트 시스템을 기반으로 하는 관절염의 중증도의 등급화) 면에서 결정하였다. 여기서, 포인트를 관절 종창을 포함한 홍반의 존재에 대해 관절 염증의 정도에 따라 0 내지 4 (0 = 없음; 1 = 경도; 2 = 중등도; 3 = 뚜렷; 4 = 중증)를 양측 뒷발에 대해 부여하고, 합하였다. 시험 화합물의 항염증 효능을 결정하기 위해, 동물의 질환 활성을 동물이 관절염의 징후를 처음 나타내었을 때인 제8일로부터 시작하여 후속적으로 1주에 3회, 종료 시 (제20일)까지 질환 활성 점수화에 의해 점수화하였다. 통계적 분석을 단일-인자 분산 분석 (ANOVA)을 사용하고 다중 비교 분석 (던넷 검정)에 의한 대조군과의 비교에 의해 수행하였다.
래트에서의 CFA의 s.c. 투여는 래트에서 뚜렷한 관절 염증을 갖는 급성 관절염으로 이어졌다.
마우스에서의 생체내 콜라겐 항체-유발 관절염 모델
시험 화합물의 항염증 효과를 추가의 뮤린 관절염 모델에서 검사하였다. 이러한 목적을 위해, 암컷 Balb/c 마우스에게 각각 콜라겐 항체 칵테일 (10 mg/ml; 아르트리토Mab, MD 바이오프로덕츠) 200 μl를 제0일에 꼬리 정맥에 정맥내로 주사하였다 (연구에 포함된 건강한 대조군 제외). 제6일에, 이들 마우스에게 각각 LPS 200 μl의 추가 복강내 주사를 제공하였다. 건강한 대조군 및 질환 대조군 둘 다가 연구에 포함되었다. 각각의 대조군에게 단지 시험 물질의 비히클로의 p.o. 처리를 제공하였다. 상이한 투여량의 시험 물질로의 처리를 예방적 방식, 제0일에 시작하여 경구 투여에 의해 수행하였다. 실험 경과에 걸쳐, 질환의 정도를 모든 4개의 발에 대한 질환 활성 점수에 대해 포인트 부여 시스템을 기반으로 하여 점수화하였다. 이러한 점수 부여 시에, 포인트는 건강한 발에 대해 부여되지 않은 반면에, 각 경우에 하기 설명된 바와 같이 발가락으로부터 중족골 관절를 통해 발목 관절까지 발생한 관절 염증의 정도에 대해 1 [예를 들어 발가락(들)의 경도 염증] 내지 4 [전체 발에 걸쳐 연장되는 중증 염증]를 부여하였다:
Figure pct00330
0 = 정상
Figure pct00331
1 = 족근골 또는 발목 또는 발가락에 제한된 홍반 및 경도 종창
Figure pct00332
2 = 발목으로부터 중족골까지 (2개 절편) 연장되는 홍반 및 경도 종창
Figure pct00333
3 = 발목으로부터 최장 중족골 관절까지 연장되는 홍반 및 중등도 종창
Figure pct00334
4 = 중족골, 발 및 발가락을 포괄하는 홍반 및 중증 종창
이러한 파라미터에 대해, 시작 조건을 실험 시작하기 1일 전 (제-1일)에 사전에 결정하고, 이러한 질환 활성 점수를 후속적으로 제8일로부터 계속 1주에 3회 점수화하였다. 통계적 분석을 단일-인자 분산 분석 (ANOVA)을 사용하고 다중 비교 분석 (던넷 검정)에 의한 대조군과의 비교에 의해 수행하였다.
마우스에서의 LPS의 후속 i.p. 투여를 포함한 콜라겐 항체 칵테일의 i.v. 투여는 뚜렷한 관절 염증을 갖는 급성 관절염으로 이어졌다.
암 악액질 질환 모델 (C26 종양 모델)
본 연구의 목적은 암 악액질의 마우스 모델에서의 시험 화합물(들)의 효능을 제시하는 것이다. 마우스를 표준 실험실 조건 하에 수용하였다. C26 종양 모델을 감수성 BALB/c 마우스 (C26 마우스)에서 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에 용해된 C26 세포 (셀 라인 서비스, CLS, 독일 에펠하임)의 일측 피하 접종에 의해 유발하였다. 그 대신에, 모의 대조군 마우스에게는 PBS의 일측 피하 주사를 제공하였다 (모의 마우스).
예방적 설정: C26 접종 또는 모의 유발한 날에 시작하여, C26 마우스 및 모의 마우스를 시험 화합물 [투여량: 에탄올/ 솔루톨/ 물 (10/40/50 v/v/v) 중에 용해된 0/ 1/ 3/ 10/ 30/ 75/ 100/ 150 mg/kg]로 1일 1회 p.o. 처리하였다. 치료적 설정: C26 접종 또는 모의 유발하고 최대 7일에 시작하여, C26 마우스 및 모의 마우스를 시험 화합물(들) [투여량: 에탄올/ 솔루톨/ 물 (10/40/50 v/v/v) 중에 용해된 0/ 1/ 3/ 10/ 30/ 75/ 100/ 150 mg/kg]로 1일 1회 p.o. 처리하였다. 이들 둘 다의 실험 설정에서, 실험을 종양 접종후 최대 21일까지 계속하였다.
실험 동안, 체중, 종양 성장, 음식물 및 물 섭취를 모니터링하고, 전체 체지방 및 제지방 체질량에 대한 신체 조성을 정량적 에코 자기 공명 영상화 방법 또는 이중-에너지 X선 흡수측정법을 사용하여 C26 접종 또는 모의 유발 전 및 실험 말기에 결정하였다. 신체 활동을 로타로드 시험, 그립 시험, 오픈 필드 시험 및 홈 케이지에서 모니터링한 총 활동에 의해 평가하였다. 실험 말기에, 동물을 칭량하고, 사멸시키고, 종양을 적출하고, 종양-무함유 도체를 다시 칭량하였다. 혈액을 수집하고, 내부 기관 예컨대 간, 심장, 부고환 지방 패드 및 말초 근육을 새로이 적출하고, 칭량하였다. 모든 수집된 조직의 절반을 액체 질소 중에서 순간 동결시키고, 그의 절반에 대해 조직학적 분석이 가능하도록 하였다. 근육 위축의 정도를 근섬유 단면적 (자이스 옵저버 Z1 현미경, 젠 소프트웨어)을 측정함으로써 분석하였다. RT-PCR 및 웨스턴 블롯 기술을 사용하여 아폽토시스 (예를 들어 카스파제 3, BAX, BCL-XL) 및 유비퀴틴-단백질분해 경로 (예를 들어 MuRF1, MAFbx)를 통한 단백질 분해를 말초 근육에서 평가하였다. 대사 증상을 전혈로부터 제조된 혈장 중 글루코스, 트리글리세리드, 알부민, 및 총 단백질의 함량을 측정함으로써 평가하였다 (코바스 c111, 로슈, 스위스). 염증성 시토카인, 예컨대 인터류킨 (IL)-1, IL-6, IL-10, IL-12, 인터페론-감마 (IFN-γ), 종양 괴사 인자-α (TNF-α)를 메소스케일 및 MSD®96-웰 멀티-어레이(MULTI-ARRAY)® 및 멀티 스폿(MULTI-SPOT)®을 사용하여 분석하였다. 혈액 및 근육 중 PGE 대사물 및 PGE2의 농도를 각각 프로스타글란딘 E 대사물 EIA 키트 또는 루미넥스(Luminex)® xMAP® 프로스타글란딘 E2 키트 (케이만 케미칼, 미시간주 앤 아버)를 사용하여 결정하였다.
통계를 그래프패드 프리즘 6 프로그램을 사용하여 계산하였다. 군을 일원 또는 이원 ANOVA를 사용하여 비교하였다. 본페로니 사후 검정을 사용하여 개별 군 사이의 유의차를 결정하였다.
시클로포스파미드-유발 과민성 방광 (래트)/ 시클로포스파미드-유발 방광염 (래트)
본 연구의 목적은 과민성 방광 뿐만 아니라 시클로포스파미드-처리 래트에서의 방광염에 대한 P2X3 수용체 길항제의 효능을 시험하기 위한 것이다.
실험 설정을 이에 서술된 프로토콜에 대해 적합화하였다 (Lecci A et al., Br J Pharmacol 130: 331-38, 2000).
간략하게, 암컷 스프라그 돌리 래트 (~ 200g)를 12:12-시간 명:암 주기에서 실험실 래트에 대해 정상 상태 하에 수용하였다. 시험 화합물을 경구 위관영양 (30mg/kg)에 의해 투여하고, 1시간 후에 i.v. 주사에 의해 시클로포스파미드 (100mg/kg)를 적용하였다. 시클로포스파미드 투여하고 추가로 1.5시간 후, 각각의 래트를 대사 케이지로 옮기고, 배뇨 빈도를 이어서 15시간 동안 기록하였다. 배뇨/매시간을 기록하고, 배뇨의 정체기 동안 (대사 케이지로 옮기고 4-10시간 후)의 AUC를 그래프패드 프리즘 6 프로그램을 사용하여 각각의 동물에 대해 계산하였다.
도 1: 병변에서의 증식 및 성교통증 래트 모델의 자궁내막 (A) 및 질 통각과민 (B)에 대한 실시예 17의 효과
도 2: CFA 후에 hu KI 마우스에서의 PGE2 수준에 대한 실시예 17 및 실시예 44의 효과
도 3: WT 마우스의 CFA-유발 통증 (DWB)에 대한 실시예 17 및 실시예 44의 효과

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00335

    여기서
    R1은 할로겐, C1-C4-알킬 또는 O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 및 O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 및 O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    X는 -C2H4, -CH2-Y-, -CH2-CR6R7-, -CR6R7-CH2- 또는 1,2-시클로프로필리덴이고;
    R3은 C3-C6-시클로알킬이고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), (CH2)n-OH를 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이하며 할로겐, 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 피리딘이고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), OH, CN, -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C4-알킬), C3-C6-시클로알킬, -O-(C3-C6-시클로알킬), 3- 내지 7-원-헤테로시클로알킬-, 및 -O-(3- 내지 7-원-헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
    여기서 상기 C1-C4-알킬 및 -O-(C1-C4-알킬)은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    Y는 O 또는 NR8을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R4a는 R5에 대해 오르토 위치에 존재하는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 R5에 대해 메타 위치에 존재하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐, C1-C4-알킬, -O-(C1-C4-알킬), C3-C6-시클로알킬, 및 -O-(C3-C6-시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5는 C1-C4-알킬로 추가적으로 치환된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
    R2는 수소를 나타내는 것인
    화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내는 것인
    화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    R4a 및 R4b는 둘 다 수소를 나타내는 것인
    화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3은 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;
    R4a 및 R4b는 둘 다 수소를 나타내고;
    R5는 피리딘-3-일을 나타내고, 이는 1개의 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환된 것인
    화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    1) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 1)
    2) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 2)
    3) (+) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 3)
    4) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 4)
    5) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 5)
    6) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-플루오르피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 6)
    7) (R/S) 3-[3-({[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 7)
    8) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 8)
    9) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 9)
    10) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(메톡시메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 10)
    11) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 11)
    12) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(4-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 12)
    13) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 13)
    14) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-시클로프로필피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 14)
    15) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 15)
    16) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로르피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 16)
    17) (-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 17)
    18) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 18)
    19) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(6-플루오로피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 19)
    20) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(2-메톡시피리딘-3-일)-페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 20)
    21) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 21)
    22) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 22)
    23) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸-페닐]프로판산 (실시예 23)
    24) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 24)
    25) (+) (S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 25)
    26) (-) (R) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 26)
    27) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 27)
    28) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 28)
    29) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 29)
    30) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 30)
    31) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로르피리딘-3-일)페닐](시클로프로필)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 31)
    32) 3-{3-[(시클로프로필{4-[5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 32)
    33) (R/S) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산 (실시예 33)
    34) (-) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산 (실시예 34)
    35) (+) {3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페녹시}아세트산 (실시예 35)
    36) (R/S) [3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]아세트산 (실시예 36)
    37) (-)[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페녹시]아세트산 (실시예 37)
    38) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}-아미노)-6-메톡시-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 38)
    39) (-) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-6-메톡시-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 39)
    40) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-6-메톡시-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 40)
    41) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{3-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 41)
    42) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 42)
    43) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 43)
    44) (-) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 44)
    45) (+) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산
    46) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 46)
    47) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 47)
    48) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 48)
    49) (+) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 49)
    50) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-3-플루오로-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 50)
    51) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 51)
    52) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 52)
    53) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 53)
    54) (R/S) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 54)
    55) (-) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 55)
    56) (+) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 56)
    57) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 57)
    58) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 58)
    59) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 59)
    60) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 60)
    61) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 61)
    62) (R/S) 3-[3-({[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로부틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 62)
    63) (R/S) 3-{3-[(시클로부틸{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 63)
    64) (R/S) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 64)
    65) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로헥실)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 65)
    66) (R/S) 3-{3-[(시클로헥실{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 66)
    67) (R/S) 3-[3-({시클로헥실[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 67)
    68) (2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 68)
    69) (2R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 69)
    70) (2S)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 70)
    71) (2R)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 71)
    72) (2S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 72)
    73) (2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 73)
    74) (2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 74)
    75) (2S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 75)
    76) (2R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 76)
    77) (2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 77)
    78) (2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 78)
    79) (2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(6-메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 79)
    80) (2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (실시예 80)
    81) (2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 81)
    82) (2R/ 2S)-3-[3-({(2R/ 2S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 82)
    83) (2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 83)
    84) (2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판산 (실시예 84)
    85) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 85)
    86) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 86)
    87) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 87)
    88) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 88)
    89) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 89)
    90) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산
    91) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 91)
    92) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 92)
    93) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 93)
    94) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 94)
    95) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 95)
    96) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 96)
    97) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 97)
    98) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 98)
    99) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 99)
    100) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 100)
    101) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 101)
    102) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 102)
    103) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 103)
    104) (3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 104)
    105) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 105)
    106) 3-[3-({[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 106)
    107) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 107)
    108) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 108)
    109) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-3-시클로프로필프로판산 (실시예 109)
    110) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 110)
    111) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 111)
    112) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 112)
    113) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 113)
    114) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-3-시클로프로필프로판산 (실시예 114)
    115) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 115)
    116) (3R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 116)
    117) (3S)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 117)
    118) (3R)-3-(3-{[(2S)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 118)
    119) (3S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 119)
    120) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 120)
    121) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 121)
    122) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 122)
    123) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 123)
    124) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 124)
    125) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 125)
    126) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 126)
    127) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 127)
    128) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 128)
    129) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로펜틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 129)
    130) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 130)
    131) (3R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 131)
    132) (3S)-3-(3-{[(2S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 132)
    133) (3R)-3-(3-{[(2S)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 133)
    134) (3S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 134)
    135) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 135)
    136) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 136)
    137) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 137)
    138) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 138)
    139) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 139)
    140) (3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-c (실시예 140)
    141) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 141)
    142) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 142)
    143) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 143)
    144) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 144)
    145) (3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 145)
    146) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}부탄산 (실시예 146)
    147) (3R)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 147)
    148) (3S)-3-(3-{[(2R)-2-시클로부틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)부탄산 (실시예 148)
    149) ((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 149)
    150) (3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 150)
    151) (3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 151)
    152) (3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 152)
    153) (3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-2-시클로부틸아세틸}아미노)-2-메틸페닐]부탄산 (실시예 153)
    154) 2-[3-({2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸} (실시예 154)
    155) 2-[3-({2-시클로펜틸-2-[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]시클로프로판카르복실산 (실시예 155)
    156) 2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산 (실시예 156)
    157) 2-(3-{[2-시클로펜틸-2-{4-[5-클로로피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산 (실시예 157)
    158) (R/S) 3-(3-{[{2-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 161)
    159) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-5-플루오로-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 167)
    160) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}-아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 168)
    161) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 169)
    162) (R/S) 3-[3-({[4-(5-에톡시피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}-아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 170)
    163) (R/S) N-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸)아미노]-2-메틸페닐}글리신 (실시예 171)
    164) (R/S) 3-[3-({[2-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 172)
    165) (R/S) 3-(3-{[{2-클로로-5-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}(시클로펜틸)아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 173)
    166) (R/S) 3-[3-({[2-클로로-4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 174)
    167) (R/S) 3-(3-{[(2R)-2-{3-클로로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-페닐}-2-시클로펜틸아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 175)
    168) (R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 176)
    169) (R/S) 3-[3-({[3-클로로-4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 177)
    170) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐](시클로펜틸)-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 178)
    171) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2,5-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 179)
    172) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 180)
    173) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸페닐]-(시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 181)
    174) (R/S) 3-[3-({[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸-페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 182)
    175) (R/S) 3-{3-[(시클로펜틸{2-플루오로-5-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 183)
    176) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-6-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 184)
    177) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-6-플루오로-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 185)
    178) N-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]-N-메틸글리신 (실시예 186)
    179) N-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]-N-메틸글리신 (실시예 187)
    180) N-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)-N-메틸글리신 (실시예 188)
    181) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2-메틸프로필)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 189)
    182) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 190)
    183) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 191)
    184) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)프로판산 (실시예 192)
    185) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]-3-히드록시프로판산 (실시예 193)
    186) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 194)
    187) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 195)
    188) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 196)
    189) (-) 3-{3-[(시클로펜틸{3-플루오로-4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 197)
    190) (-) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸-6-메틸피리딘-3-일)-페닐]아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 198)
    191) (-) 3-[3-({시클로펜틸[3-플루오로-4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 199)
    192) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산 (실시예 200)
    193) 3-(3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸]아미노}-2-메틸페닐)펜탄산 (실시예 201)
    194) 3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 202)
    195) 3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 203)
    196) 3-[3-({(2R)-2-시클로펜틸-2-[4-(5-에틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]펜탄산 (실시예 204)
    197) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일]-페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 205)
    198) (-) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 206)
    199) 3-[3-({시클로부틸[3-플루오로-4-(5-이소부틸피리딘-3-일)페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 207)
    200) (-) 3-{3-[(시클로부틸{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)아미노]-2-메틸페닐}프로판산 (실시예 208)
    201) (-) 3-[3-({시클로부틸[3-플루오로-4-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 209)
    202) (-) 3-[3-({시클로부틸[4-(5-에틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]아세틸}-아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 210)
    203) (R/S) 3-[3-({시클로펜틸[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)페닐]-아세틸}아미노)-2-메틸페닐]프로판산 (실시예 211)
    204) 3-[3-({[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐](시클로펜틸)아세틸}아미노)-2-메톡시페닐]프로판산 (실시예 212)
    205) 3-{3-[(시클로펜틸{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세틸)-아미노]-2-메톡시페닐}프로판산 (실시예 213)
    206) 3-[3-({(2R)-2-[4-(5-클로로피리딘-3-일)페닐]-2-시클로펜틸아세틸}-아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (실시예 214)
    207) 3-[3-{[(2R)-2-시클로펜틸-2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-아세틸]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (실시예 215).
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  19. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 질환이 비뇨생식기, 위장, 증식성 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애; 암; 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 월경곤란증, 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 특히 자궁내막증-연관 증식, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성을 포함한 부인과 질환; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염; 특발성 방광 과민성; 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애; 파킨슨병; 알츠하이머병; 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염), 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 외상성 신경-손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행, 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환인 용도.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관 증식, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상인 용도.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증과 연관된 것인 용도.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 제조를 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비뇨생식기, 위장, 증식성 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애; 암; 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 월경곤란증, 성교통증, 및 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 특히 자궁내막증-연관 증식, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성을 포함한 부인과 질환; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염; 특발성 방광 과민성; 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애; 파킨슨병; 알츠하이머병; 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염), 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 외상성 신경-손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행, 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관 증식, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
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