TW202132268A - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

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鎌田信
大黑裕哉
會田淳平
俵石泰輔
若林健志
大籔紀雄
落田溫子
岩永幸一
山本哲史
村上正鷹
中村實
山口扶美惠
湯川猛史
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Abstract

本發明揭示一種式(I)化合物或其鹽：

Description

雜環化合物及其用途
本發明係關於雜環化合物，其針對含有NR2B亞單元之N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體具有拮抗作用，且可用作抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛、癡呆之外周症狀或類似疾病之預防藥或治療劑。
中樞神經系統(諸如腦及脊髓)中之主要興奮性神經遞質為麩胺酸，及其信號轉導係藉由離子通道結合受體N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體、γ-胺基-3-羥基-5-甲基噁唑-4-丙酸(AMPA) /紅藻胺酸(KA)受體及代謝型麩胺酸鹽受體進行。此等中，NMDA受體具有對某些陽離子(包括鈣離子)之高滲透性，及藉由神經細胞之去極化介導興奮性神經傳遞。此外，已經由NMDA受體功能流入細胞之鈣離子用作第二信使及經由諸如細胞內磷酸化信號之變化及調節基因轉錄及轉譯之作用引起神經功能之可塑性變化，及因此NMDA受體於中樞神經系統功能之調節中起著重要作用。
NMDA受體為由四聚體組成之受體，其中來自NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A及NR3B亞單元之兩個或三個亞單元締合，及據信NR1亞單元之存在對其用作受體進行興奮性神經傳遞之功能係必需的。因為NR1亞單元包含於功能性NMDA受體中，NMDA受體於中樞神經系統中廣泛分佈。另一方面，NR2亞單元之分佈及表現時序針對各亞單元係不同。例如，NR2A及NR2C亞單元係在出生之前第一次立即檢測到，而NR2B及NR2D亞單元係自胎兒發育之早期階段觀察到。此外，例如，NR2A亞單元廣泛分佈於腦中，而NR2B亞單元局部表現於前腦中，及NR2C亞單元局部表現於小腦中。
含有NR2B亞單元之NMDA受體(本發明之靶)於成年齧齒動物腦之大腦皮層(特定言之2及3層)、海馬體、扁桃體、丘腦之腹側核及嗅球中高度表現。同樣，該受體係侷限於脊髓後角，特定言之第二層。此外，於單個細胞中，含有NR2B亞單元之NMDA受體於突觸後密集區最高度表現及於突觸外區亦觀察到其表現。此表明含有NR2B亞單元之NMDA受體功能廣泛於腦中及可有效用於預防或治療中樞神經系統疾病中。
本發明提供雜環化合物，及包含其之醫藥組合物，該等雜環化合物針對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用且可用作抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛、癡呆之外周症狀或類似者之預防藥或治療劑。
本文中揭示：[1]一種式(I)化合物或其鹽(本文中可將其縮寫為「化合物(I)」)：
Figure 02_image001
(I)， 其中： R1 係選自鹵素及視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
及
Figure 02_image010
， 其中： X及Y各獨立地選自碳及氮； 環B1 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之吡嗪基； 環B2 係選自視情況經取代之嘧啶基；且 環B3 係選自視情況經取代之嘧啶基；且 Z係選自CH2 、CF2 、O及NH。
本文中亦揭示[2]如[1]之化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素及視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經1至4個鹵素取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
及
Figure 02_image010
， 其中： X及Y各獨立地選自碳及氮； 環B1 係選自未經取代之苯基、未經取代之吡啶基及未經取代之吡嗪基； 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 環B3 為未經取代之嘧啶基；且 Z係選自CH2 、CF2 、O及NH。
本文中亦揭示[3]如[1]之化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素及視情況經1或2個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自未經取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經1或2個鹵素取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 Z為CH2 或O。
本文中亦揭示[4]如[1]之化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素及視情況經1或2個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自未經取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自下式之基團：
Figure 02_image015
， 其中： Rv 係選自鹵素；且 Rw 係選自氫及鹵素； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 Z為CH2 或O。
本文中亦揭示[5] (4S,5S)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮及其鹽。
本文中亦揭示[6] (5S)-1-{[2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-5-甲基吡咯啶-2-酮及其鹽。
本文中亦揭示[7] (4S)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮及其鹽。
本文中亦揭示[8]醫藥組合物，其包含選自如[1]之化合物及其鹽之至少一種實體。
本文中亦揭示[9]如[8]之醫藥組合物，其中該至少一種實體為含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑。
本文中亦揭示[10]如[8]之醫藥組合物，其中該至少一種實體為用於抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀之預防藥或治療劑。
本文中亦揭示[11]如[1]之化合物或其鹽，其用於預防或治療抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀。
本文中亦揭示[12]一種拮抗哺乳動物中之含有NR2B亞單元之NMDA受體之方法，其包括向該哺乳動物投與有效劑量之選自如[1]之化合物及其鹽之至少一種實體。
本文中亦揭示[13]一種預防或治療哺乳動物之抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀之方法，其包括向該哺乳動物投與有效劑量之選自如[1]之化合物及其鹽之至少一種實體。
本文中亦揭示[14]一種選自如[1]之化合物及其鹽之至少一種化合物於製造用於治療抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀之預防藥或治療劑中的用途。
本申請案主張2019年11月14日申請之日本專利申請案第2019-206311號之優先權，該案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
本發明提供雜環化合物及含其之醫藥組合物，該等雜環化合物針對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用且可用作抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀或類似者之預防藥或治療劑。
以下詳細描述本說明書中所用之各取代基之定義。除非另有指定，否則各取代基具有下列定義。
「鹵素」之非限制性實例包括氟、氯、溴及碘。
於本說明書中，「C1-6 烷基」之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
於本說明書中，「視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷基」包括(但不限於)可經1至7個(諸如例如，1至5個)鹵素取代之C1-6 烷基。非限制性實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
於本說明書中，「C2-6 烯基」之非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
於本說明書中，「C2-6 炔基」之非限制性實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
於本說明書中，「C3-10 環烷基」之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
於本說明書中，「視情況經鹵化之C3-10 環烷基」(即，「視情況經至少一個鹵素取代之C3-10 環烷基」)包括但不限於可經1至7個(諸如例如，1至5個)鹵素取代之C3-10 環烷基。非限制性實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丁基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
於本說明書中，「C3-10 環烯基」之非限制性實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
於本說明書中，「C6-14 芳基」之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
於本說明書中，「C7-16 芳烷基」之非限制性實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
於本說明書中，「C1-6 烷氧基」之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
於本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6 烷氧基」(即，「視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷氧基」)包括(但不限於)可經1至7個(諸如例如，1至5個)鹵素取代之C1-6 烷氧基。非限制性實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
於本說明書中，「C3-10 環烷氧基」之非限制性實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
於本說明書中，「C1-6 烷硫基」之非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
於本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6 烷硫基」(即，「視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷硫基」)包括(但不限於)可經1至7個(諸如例如，1至5個)鹵素取代之C1-6 烷硫基。非限制性實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
於本說明書中，「C1-6 烷羰基」之非限制性實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
於本說明書中，「可經鹵化之C1-6 烷羰基」(即，「視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷羰基」)包括(但不限於)可經1至7個(諸如例如，1至5個)鹵素取代之C1-6 烷羰基。非限制性實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
於本說明書中，「C1-6 烷氧羰基」之非限制性實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。
於本說明書中，「C6-14 芳羰基」之非限制性實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
於本說明書中，「C7-16 芳烷羰基」之非限制性實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
於本說明書中，「5-至14-員芳族雜環羰基」之非限制性實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
於本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環羰基」之非限制性實例包括嗎啉羰基、哌啶羰基及吡咯啶羰基。
於本說明書中，「單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基」之非限制性實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
於本說明書中，「單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基」之非限制性實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
於本說明書中，「C1-6 烷基磺醯基」之非限制性實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
於本說明書中，「可經鹵化之C1-6 烷基磺醯基」(即，「視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷基磺醯基」)之非限制性實例包括(但不限於)可經1至7個(諸如例如，1至5個)鹵素取代之C1-6 烷基磺醯基。非限制性實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
於本說明書中，「C6-14 芳基磺醯基」之非限制性實例包括苯磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
於本說明書中，「取代基」之非限制性實例包括鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環基、醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之硫代胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、視情況經取代之羥基、視情況經取代之硫基(SH)及視情況經取代之甲矽烷基。
於本說明書中，「烴基」(包括例如，「可經取代之烴基」或「視情況經取代之烴基」中之「烴基」)之非限制性實例包括C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C6-14 芳基及C7-16 芳烷基。
於本說明書中，「可經取代之烴基」 (即，「視情況經取代之烴基」之非限制性實例包括可經選自下列取代基組A之至少一個取代基取代之烴基： [取代基組A] (1)鹵素； (2)硝基； (3)氰基； (4)側氧基； (5)羥基； (6)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷氧基； (7) C6-14 芳氧基(諸如例如，苯氧基或萘氧基)； (8) C7-16 芳烷氧基(諸如例如，苄氧基)； (9) 5-至14-員芳族雜環氧基(諸如例如，吡啶基氧基)； (10) 3-至14-員非芳族雜環氧基(諸如例如，嗎啉基氧基及哌啶基氧基)； (11) C1-6 烷羰氧基(諸如例如，乙醯氧基或丙醯氧基)； (12) C6-14 芳羰氧基(諸如例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基或2-萘甲醯氧基)； (13) C1-6 烷氧羰氧基(諸如例如，甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基或丁氧羰氧基)； (14)單-或二-C1-6 烷基-胺甲醯氧基(諸如例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基或二乙基胺甲醯氧基)； (15) C6-14 芳基-胺甲醯氧基(諸如例如，苯基胺甲醯氧基或萘基胺甲醯氧基)； (16) 5-至14-員芳族雜環羰氧基(諸如例如，菸鹼醯氧基)； (17) 3-至14-員非芳族雜環羰氧基(諸如例如，嗎啉基羰氧基或哌啶基羰氧基)； (18)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷基磺醯氧基(諸如例如，甲基磺醯氧基或三氟甲基磺醯氧基)； (19)視情況經C1-6 烷基取代之C6-14 芳基磺醯氧基(諸如例如，苯基磺醯氧基或甲苯磺醯氧基)； (20)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷硫基； (21) 5-至14-員芳族雜環基； (22) 3-至14-員非芳族雜環基； (23)甲醯基； (24)羧基； (25)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷羰基； (26) C6-14 芳羰基； (27) 5-至14-員芳族雜環羰基； (28) 3-至14-員非芳族雜環羰基； (29) C1-6 烷氧羰基； (30) C6-14 芳氧羰基(諸如例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基或2-萘氧羰基)； (31) C7-16 芳烷氧羰基(諸如例如，苄氧羰基或苯乙氧羰基)； (32)胺甲醯基； (33)硫代胺甲醯基； (34)單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基； (35) C6-14 芳基胺甲醯基(諸如例如，苯基胺甲醯基)； (36) 5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(諸如例如，吡啶基胺甲醯基或噻吩基胺甲醯基)； (37) 3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(諸如例如，嗎啉基胺甲醯基或哌啶基胺甲醯基)； (38)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷基磺醯基； (39) C6-14 芳基磺醯基； (40) 5-至14-員芳族雜環磺醯基(諸如例如，吡啶基磺醯基或噻吩基磺醯基)； (41)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷基磺醯基； (42) C6-14 芳基亞磺醯基(諸如例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基或2-萘基亞磺醯基)； (43) 5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(諸如例如，吡啶基亞磺醯基或噻吩基亞磺醯基)； (44)胺基； (45)單-或二-C1-6 烷胺基(諸如例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基或N-乙基-N-甲胺基)； (46)單-或二-C6-14 芳胺基(諸如例如，苯胺基)； (47) 5-至14-員芳族雜環胺基(諸如例如，吡啶基胺基)； (48) C7-16 芳烷胺基(諸如例如，苄胺基)； (49)甲醯胺基； (50) C1-6 烷羰基胺基(諸如例如，乙醯胺基、丙醯胺基或丁醯胺基)； (51) (C1-6 烷基) (C1-6 烷羰基)胺基(諸如例如，N-乙醯基-N-甲胺基)； (52) C6-14 芳基羰基胺基(諸如例如，苯基羰基胺基或萘基羰基胺基)； (53) C1-6 烷氧羰基胺基(諸如例如，甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基、丁氧羰基胺基或第三丁氧羰基胺基)； (54) C7-16 芳烷氧羰基胺基(諸如例如，苄氧羰基胺基)； (55) C1-6 烷基磺醯基胺基(諸如例如，甲基磺醯基胺基或乙基磺醯基胺基)； (56)可經C1-6 烷基取代之C6-14 芳基磺醯基胺基(諸如例如，苯基磺醯基胺基及甲苯磺醯基胺基)； (57)視情況經至少一個鹵素取代之C1-6 烷基； (58) C2-6 烯基； (59) C2-6 炔基； (60) C3-10 環烷基； (61) C3-10 環烯基；及 (62) C6-14 芳基。
「可經取代之烴基」 (即，「視情況經取代之烴基」)中之取代基之數目之非限制性實例為1至5，諸如例如，1至3。當取代基之數目為2個或更多個時，各取代基可係相同或可係不同。
於本說明書中，「雜環基」 (包括「可經取代之雜環基」或「視情況經取代之雜環基」中之「雜環基」)之非限制性實例包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基，及(iii) 7-至10-員橋接雜環基，各含有至少一個碳及選自氮、硫及氧之1至4個雜原子作為環構成原子。
於本說明書中，「芳族雜環基」 (包括例如「5-至14-員芳族雜環基」)之非限制性實例包括含有至少一個碳及選自氮、硫及氧之1至4個雜原子作為環構成原子之5-至14-員(諸如例如，5-至10-員)芳族雜環基。
「芳族雜環基」之非限制性實例包括5-至6-員單環芳族雜環基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基；及8-至14-員稠合多環(諸如例如，雙環或三環)芳族雜環基，諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三啶基、naft[2,3-b]噻吩基、吩噁嗪基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩噁啶基。
於本說明書中，「非芳族雜環基」 (包括例如3-至14-員非芳族雜環基)之非限制性實例包括含有至少一個碳及選自氮、硫及氧之1至4個雜原子作為環構成原子之3-至14-員(諸如例如，4-至10-員)非芳族雜環基。
「非芳族雜環基」之非限制性實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基，諸如吖丙啶基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛烷基及二氮雜環辛烷基；及9-至14-員稠合多環(諸如雙環或三環)非芳族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹啶基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫㖕啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫噻噸基及八氫異喹啉基。
於本說明書中，「7-至10-員橋接雜環基」之非限制性實例包括奎寧環基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
於本說明書中，「含氮雜環基」之非限制性實例包括含有至少一個氮作為環構成原子之雜環基。
於本說明書中，「可經取代之雜環基」 (即，「視情況經取代之雜環基」)之實例包括(但不限於)可經選自上述取代基組A之一或多個取代基取代之雜環基。
「可經取代之雜環基」 (即，「視情況經取代之雜環基」)中之取代基之數目之非限制性實例為1至3。當取代基之數目為2個或更多個時，各取代基可係相同或可係不同。
於本說明書中，「醯基」之非限制性實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基及膦醯基，其各者可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基之一或兩個取代基，其各者可經各可經鹵化之選自鹵素、C1-6 烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代」取代。
此外，「醯基」之非限制性實例包括烴磺醯基、雜環磺醯基、烴亞磺醯基及雜環亞磺醯基。
如本文中所用，烴磺醯基係指鍵結烴基之磺醯基，雜環磺醯基係指鍵結雜環基之磺醯基，烴亞磺醯基係指鍵結烴基之亞磺醯基，及雜環亞磺醯基係指鍵結雜環基之亞磺醯基。
「醯基」之非限制性實例包括甲醯基、羧基、C1-6 烷羰基、C2-6 烯基羰基(諸如例如，巴豆醯基)、C3-10 環烷基羰基(諸如例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基或環庚烷羰基)、C3-10 環烯基羰基(諸如例如，2-環己烯羰基)、C6-14 芳羰基、C7-16 芳烷基羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6 烷氧羰基、C6-14 芳氧羰基(諸如例如，苯氧羰基或萘氧羰基)、C7-16 芳烷氧羰基(諸如例如，苄氧羰基或苯乙氧羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基、單-或二-C2-6 烯基胺甲醯基(諸如例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10 環烷基胺甲醯基(諸如例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14 芳基胺甲醯基(諸如例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(諸如例如，吡啶基胺甲醯基)、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基硫代胺甲醯基(諸如例如，甲基硫代胺甲醯基或N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6 烯基硫代胺甲醯基(諸如例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10 環烷基硫代胺甲醯基(諸如例如，環丙基硫代胺甲醯基或環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14 芳基硫代胺甲醯基(諸如例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16 芳烷基硫代胺甲醯基(諸如例如，苄基硫代胺甲醯基或苯乙基硫代胺甲醯基)、5-至14-員芳族雜環硫代胺甲醯基(諸如例如，吡啶基硫代胺甲醯基)、亞磺醯基、C1-6 烷基亞磺醯基(諸如例如，甲基亞磺醯基或乙基亞磺醯基)、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C6-14 芳基磺醯基、膦醯基及單-或二-C1-6 烷基膦醯基(諸如例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基或二丁基膦醯基)。
於本說明書中，「可經取代之胺基」 (即，「視情況經取代之胺基」)之實例包括(但不限於)可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C1-6 烷羰基、C6-14 芳羰基、C7-16 芳烷基羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6 烷氧羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基、單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基、C1-6 烷基磺醯基及C6-14 芳基磺醯基之一或兩個取代基，其各者可經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之胺基。
「可經取代之胺基」 (即，「視情況經取代之胺基」)之非限制性實例包括胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基(其中C1-6 烷基可視情況經至少一個鹵素取代) (諸如例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基或二丁胺基)、單-或二-C2-6 烯基胺基(諸如例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10 環烷基胺基(諸如例如，環丙基胺基或環己基胺基)、單-或二-C6-14 芳胺基(諸如例如，苯胺基)、單-或二-C7-16 芳烷基胺基(諸如例如，苄胺基或二苄胺基)、單-或二-(C1-6 烷基)-羰基胺基(其中C1-6 烷基可視情況經至少一個鹵素取代) (諸如例如，乙醯胺基或丙醯胺基)、單-或二-C6-14 芳基羰基胺基(諸如例如，苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16 芳烷基羰基胺基(諸如例如，苄基羰基胺基)、單-或二-5-至14-員芳族雜環羰基胺基(諸如例如，菸鹼醯基胺基及異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3-至14-員非芳族雜環羰基胺基(諸如例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6 烷氧羰基胺基(諸如例如，第三丁氧羰基胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(諸如例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基)胺基(諸如例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基)胺基(諸如例如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6 烷基磺醯基胺基(諸如例如，甲基磺醯基胺基或乙基磺醯基胺基)、C6-14 芳基磺醯基胺基(諸如例如，苯基磺醯基胺基)、(C1-6 烷基) (C1-6 烷羰基)胺基(諸如例如，N-乙醯基-N-甲胺基)、及(C1-6 烷基) (C6-14 芳羰基)胺基(諸如例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
於本說明書中，「可經取代之胺甲醯基」 (即，「視情況經取代之胺甲醯基」)之實例包括(但不限於)可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C1-6 烷羰基、C6-14 芳羰基、C7-16 芳烷基羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6 烷氧羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基及單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基之一或兩個取代基，其各者可經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之胺甲醯基。
可經取代之胺甲醯基(即，視情況經取代之胺甲醯基)之非限制性實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基、單-或二-C2-6 烯基胺甲醯基(諸如例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10 環烷基胺甲醯基(諸如例如，環丙基胺甲醯基或環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14 芳基胺甲醯基(諸如例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷羰基胺甲醯基(諸如例如，乙醯基胺甲醯基或丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14 芳羰基胺甲醯基(諸如例如，苯甲醯基胺甲醯基)、及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(諸如例如，吡啶基胺甲醯基)。
於本說明書中，「可經取代之硫代胺甲醯基」 (即，「視情況經取代之硫代胺甲醯基」)之實例包括(但不限於)可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C1-6 烷羰基、C6-14 芳羰基、C7-16 芳烷基羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6 烷氧羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基及單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基之一或兩個取代基，其各者可經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之硫代胺甲醯基。
可經取代之硫代胺甲醯基(即，視情況經取代之硫代胺甲醯基)之非限制性實例包括硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基硫代胺甲醯基(諸如例如，甲基硫代胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、二甲基硫代胺甲醯基、二乙基硫代胺甲醯基或N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6 烯基硫代胺甲醯基(諸如例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10 環烷基硫代胺甲醯基(諸如例如，環丙基硫代胺甲醯基或環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14 芳基硫代胺甲醯基(諸如例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16 芳烷基硫代胺甲醯基(諸如例如，苄基硫代胺甲醯基或苯乙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C1-6 烷羰基硫代胺甲醯基(諸如例如，乙醯基硫代胺甲醯基或丙烯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14 芳羰基硫代胺甲醯基(諸如例如，苯甲醯基硫代胺甲醯基)、及5-至14-員芳族雜環硫代胺甲醯基(諸如例如，吡啶基硫代胺甲醯基)。
於本說明書中，「可經取代之胺磺醯基」 (即，「視情況經取代之胺磺醯基」)之實例包括(但不限於)可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C1-6 烷羰基、C6-14 芳羰基、C7-16 芳烷基羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6 烷氧羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基及單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基之一或兩個取代基，其各者可經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之胺磺醯基。
可經取代之胺磺醯基(即，視情況經取代之胺磺醯基)之非限制性實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6 烷基胺磺醯基(諸如例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基或N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6 烯基胺磺醯基(諸如例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10 環烷基胺磺醯基(諸如例如，環丙基胺磺醯基或環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14 芳基胺磺醯基(諸如例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16 芳烷基-胺磺醯基(諸如例如，苄基胺磺醯基或苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6 烷羰基胺磺醯基(諸如例如，乙醯基胺磺醯基或丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14 芳羰基胺磺醯基(諸如例如，苯甲醯基胺磺醯基)、及5-至14-員芳族雜環胺磺醯基(諸如例如，吡啶基胺磺醯基)。
於本說明書中，「可經取代之羥基」 (即，「視情況經取代之羥基」)之實例包括(但不限於)可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C1-6 烷羰基、C6-14 芳羰基、C7-16 芳烷基羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6 烷氧羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基、單-或二-C7-16 芳烷基胺甲醯基、C1-6 烷基磺醯基及C6-14 芳基磺醯基之取代基，其各者可經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之羥基。
可經取代之羥基(即，視情況經取代之羥基)之非限制性實例包括羥基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基氧基(諸如例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基及3-己烯基氧基)、C3-10 環烷氧基(諸如例如，環己氧基)、C6-14 芳氧基(諸如例如，苯氧基或萘氧基)、C7-16 芳烷氧基(諸如例如，苄氧基或苯乙氧基)、C1-6 烷羰氧基(諸如例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基或新戊醯氧基)、C6-14 芳羰氧基(諸如例如，苯甲醯氧基)、C7-16 芳烷基羰氧基(諸如例如，苄基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(諸如例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(諸如例如，哌啶基羰氧基)、C1-6 烷氧羰氧基(諸如例如，第三丁氧羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(諸如例如，吡啶氧基)、胺甲醯氧基、C1-6 烷基胺甲醯氧基(諸如例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16 芳烷基胺甲醯氧基(諸如例如，苄基胺甲醯氧基)、C1-6 烷基磺醯氧基(諸如例如，甲基磺醯氧基或乙基磺醯氧基)、及C6-14 芳基磺醯氧基(諸如例如，苯基磺醯氧基)。
於本說明書中，「可經取代之硫基」 (即，「視情況經取代之硫基」)之實例包括(但不限於)可經至少一個「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C1-6 烷羰基、C6-14 芳羰基及5-至14-員芳族雜環羰基之取代基，其各者可經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之硫基。
可經取代之硫基(即，視情況經取代之硫基)之非限制性實例包括硫基(-SH)、C1-6 烷基硫基、C2-6 烯基硫基(諸如例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基或3-己烯基硫基)、C3-10 環烷基硫基(諸如例如，環己基硫基)、C6-14 芳基硫基(諸如例如，苯基硫基或萘基硫基)、C7-16 芳烷基硫基(諸如例如，苄基硫基或苯乙基硫基)、C1-6 烷羰基硫基(諸如例如，乙醯基硫基、丙烯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基或新戊醯基硫基)、C6-14 芳羰基硫基(諸如例如，苯甲醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環硫基(諸如例如，吡啶基硫基)、及鹵化硫基(諸如例如，五氟硫基)。
於本說明書中，「可經取代之甲矽烷基」 (即，「視情況經取代之甲矽烷基」)之實例包括(但不限於)可經「選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C6-14 芳基及C7-16 芳烷基之1至3個取代基，其各者可視情況經選自取代基組A之1至3個取代基取代」取代之甲矽烷基。
可經取代之甲矽烷基(即，視情況經取代之甲矽烷基)之非限制性實例包括三-C1-6 烷基甲矽烷基(諸如例如，三甲基甲矽烷基及第三丁基(二甲基)甲矽烷基)。
於本說明書中，「C1-3 烷基」之非限制性實例包括具有1至3個碳之C1-3 烷基。
於本說明書中，「可經一個或多個氟原子取代之C1-3 烷基」 (即，「視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基」)意指可(例如)經1至5個(諸如例如，1至3個，1或2個)氟取代之C1-3 烷基。
於本說明書中，「可進一步經取代之苯基」 (即，「視情況經取代之苯基」)中之苯基可具有(例如)選自以上提及之取代基組A之1至4個(諸如例如，1至3個，1或2個)取代基。
於本說明書中，於「各可進一步經取代之苯基、吡啶基或吡嗪基」 (即，「視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之吡嗪基」)中，苯基可經與以上提及之「可進一步經取代之苯基」相似之取代基取代，吡啶基可經(例如)選自以上提及之取代基組A之1至3個(諸如例如，1或2個)取代基取代，及吡嗪基可經(例如)選自以上提及之取代基組A之1或2個(諸如例如，1個)取代基取代。
於本說明書中，「可進一步經取代之嘧啶基」 (即，「視情況經取代之嘧啶基」)之嘧啶基可經(例如)選自以上提及之取代基組A之1或2個(諸如例如，1個)取代基取代。
以下詳細描述式(I)中之各符號之定義。
於一些實施例中，R1 係選自鹵素及視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基。
於一些實施例中，R1 係選自鹵素(諸如例如，氟或氯)及視情況經1至3個(諸如例如，1或2個)氟取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)。
於一些實施例中，R2 係選自視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基。
於一些實施例中，R2 係選自視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基或乙基)。於一些實施例中，R2 係選自未經取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)。
於一些實施例中，R3 係選自氫及羥基。
於一些實施例中，環A係選自視情況經取代之苯基。
於一些實施例中，環A中之苯基可經除了R1 及-O-環B-之1至4個(諸如例如，1或2個)取代基取代。取代基之非限制性實例包括選自以上提及之取代基組A之至少一個取代基，諸如例如，鹵素(諸如例如，氟)。
於一些實施例中，環A係選自視情況經1至4個(諸如例如，1或2個)鹵素(諸如例如，氟)取代之苯基。於一些實施例中，環A係選自視情況經1或2個(諸如例如，1個)鹵素(諸如例如，氟)取代之苯基。
於本發明之一些實施例中，環A係選自在相對於-O-環B-之1或2個鄰位處經至少一個鹵素(諸如例如，氟)取代之苯基。
於一些實施例中，環A係選自下式之基團：
Figure 02_image018
，其中： R1 係如上所定義； Rv 係選自鹵素(諸如例如，氟)；且 Rw 係選自氫及鹵素(諸如例如，氟)。
於一些實施例中，環B係選自下式之基團：
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
及
Figure 02_image024
。
於一些實施例中，X及Y各獨立地選自碳及氮。
於一些實施例中，環B1 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之吡嗪基。
於一些實施例中，環B2 係選自視情況經取代之嘧啶基。
於一些實施例中，環B3 係選自視情況經取代之嘧啶基。
於一些實施例中，環B1 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之吡嗪基。
於一些實施例中，由環B1 指示之視情況經取代之苯基(X及Y均為碳)、視情況經取代之吡啶基(X及Y中之一者為碳及另一者為氮)或視情況經取代之吡嗪基(X及Y均為氮)可經1至4個(諸如例如，1或2個)取代基取代。取代基之非限制性實例包括選自以上提及之取代基組A之取代基。
於一些實施例中，環B1 係選自未經取代之苯基、未經取代之吡啶基及未經取代之吡嗪基。
於一些實施例中，環B1 係選自未經取代之吡啶基，其中X及Y中之一者為碳及另一者為氮，諸如例如，X為氮且Y為碳。
於一些實施例中，環B2 視情況經1或2個(諸如例如，1個)取代基取代。取代基之非限制性實例包括選自以上提及之取代基組A之取代基。
於一些實施例中，環B3 視情況經1或2個(諸如例如，1個)取代基取代。取代基之非限制性實例包括選自以上提及之取代基組A之取代基。
於一些實施例中，環B2 為未經取代之嘧啶基。
於一些實施例中，環B3 為未經取代之嘧啶基。
於一些實施例中，環B係選自下式之基團：
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
及
Figure 02_image030
， 其中： X及Y各獨立地選自碳及氮； 環B1 係選自未經取代之苯基、未經取代之吡啶基及未經取代之吡嗪基； 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 環B3 為未經取代之嘧啶基。
於一些實施例中，環B係選自下式之基團：
Figure 02_image026
及
Figure 02_image028
， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基。
於一些實施例中，環B係選自下式之基團：
Figure 02_image026
， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮(諸如例如，X為氮且Y為碳)；且 環B1 未經取代。
於一些實施例中，Z係選自CH2 、CF2 、O及NH。
於本發明之一些實施例中，Z係選自CH2 、O及NH。
於一些實施例中，Z為CH2 或O。
式(I)化合物及其鹽之非限制性實例包括下列化合物及其鹽。[ 化合物 I-1]
一種式(I)化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素(諸如例如，氟及氯)及視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)； R2 係選自視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基及乙基)； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經1至4個(諸如例如，1或2個)鹵素(諸如例如，氟)取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
及
Figure 02_image010
， 其中： X及Y各獨立地選自碳及氮； 環B1 係選自未經取代之苯基、未經取代之吡啶基及未經取代之吡嗪基； 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 環B3 為未經取代之嘧啶基；且 Z係選自CH2 、CF2 、O及NH。[ 化合物 I-2]
一種式(I)化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素(諸如例如，氟及氯)及視情況經1或2個氟取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)； R2 係選自未經取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經1或2個(諸如例如，1個)鹵素(諸如例如，氟)取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮(諸如例如，X為氮且Y為碳)； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 Z為CH2 或O。[ 化合物 I-3]
一種式(I)化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素(諸如例如，氟及氯)及視情況經1或2個氟取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)； R2 係選自未經取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自下式之基團：
Figure 02_image018
其中： Rv 係選自鹵素(諸如例如，氟)；且 Rw 係選自氫及鹵素(諸如例如，氟)； 環B係選自下式之基團：
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮(諸如例如，X為氮且Y為碳)； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 Z為CH2 或O。
式(I)化合物之非限制性實例包含下列實例1至50之化合物。
於一些實施例中，式(I)化合物之鹽為藥理學可接受之鹽。此等鹽之非限制性實例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽及與鹼性或酸性胺基酸之鹽。
與無機鹼之鹽之非限制性實例包括：鹼金屬鹽，諸如例如，鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如例如，鈣鹽及鎂鹽；鋁鹽；及銨鹽。
與有機鹼之鹽之非限制性實例包括與以下之鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺(tromethamine) [參(羥甲基)甲胺]、第三丁胺、環己胺、苄胺、二環己胺或N,N-二苄基伸乙二胺。
與無機酸之鹽之非限制性實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之鹽。
與有機酸之鹽之非限制性實例包括與以下之鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。
與鹼性胺基酸之鹽之非限制性實例包括與精胺酸、離胺酸或鳥胺酸之鹽。
與酸性胺基酸之鹽之非限制性實例包括與天冬胺酸或麩胺酸之鹽。
於一些實施例中，式(I)化合物可作為前藥投與。
於一些實施例中，式(I)化合物之前藥為活體內在生理條件下藉由與酵素、胃酸等反應轉化成式(I)化合物之化合物，即，藉由酶促氧化、還原、水解及類似者轉化成式(I)化合物之化合物，及藉由水解及類似者藉由胃酸等轉化成式(I)化合物之化合物。
式(I)化合物之前藥之非限制性實例包括：其中式(I)化合物之胺基經醯化、烷基化或磷酸化之化合物(諸如例如，其中式(I)化合物之胺基經二十碳醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二噁烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶甲基化、新戊醯氧基甲基化或第三丁基化之化合物)；其中式(I)化合物之羥基經醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化之化合物(諸如例如，其中式(I)化合物之羥基經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、新戊醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化或二甲胺基甲基羰基化之化合物)；其中式(I)化合物之羧基經酯化或醯胺化之化合物(諸如例如，其中式(I)化合物之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、新戊醯氧基甲基酯化、乙氧羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二噁烯-4-基)甲基酯化、環己氧羰基乙基酯化或甲基醯胺化之化合物)；及類似者。此等前藥可藉由一般技術者已知之方法自式(I)化合物製備。
於一些實施例中，式(I)化合物之前藥可如由HIROKAWA SHOTEN出版之「IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)」，第7卷，Design of Molecules，第163至198頁(1990)中所述在生理條件下轉化成式(I)化合物。
於一些實施例中，前藥可形成鹽，及此等鹽之實例包括以上作為式(I)化合物之鹽例示之彼等。
於一些實施例中，式(I)化合物可藉由同位素(諸如例如，3 H、13 C、14 C、18 F、35 S及125 I)及類似者標記。
於一些實施例中，藉由同位素標記或經同位素取代之式(I)化合物可用作(例如)正電子發射斷層掃描術(Positron Emission Tomography/PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，及可用於諸如醫療診斷之領域。
於一些實施例中，式(I)化合物可為水合物、非水合物、非溶劑化物或溶劑化物。
於一些實施例中，式(I)化合物亦包含藉由將1 H轉化成2 H (D)獲得之氘轉化形式。
於一些實施例中，式(I)化合物可為醫藥上可接受之共晶體或共晶體鹽。於一些實施例中，共晶體或共晶體鹽為由兩種或更多種獨特物質組成之結晶物質，該等獨特物質在室溫下為固體，各具有不同物理性質(諸如例如，結構、熔點、熔化熱、吸濕性、溶解度及穩定性)。共晶體或共晶體鹽可根據一般技術者已知之共結晶方法製備。
於一些實施例中，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作醫藥組合物或藉由與醫藥上可接受之載劑或類似者混合形成醫藥組合物。於一些實施例中，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作哺乳動物(諸如例如，人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬及猴)之下述各種疾病之預防藥或治療劑。
藥理學可接受之載劑之非限制性實例包括習知用作調配材料之各種有機或無機載劑材料。於一些實施例中，固體調配物包含賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑或類似者。於一些實施例中，液體調配物包含溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、舒緩劑或類似者。於一些實施例中，可視需要添加調配物添加劑(諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑或甜味劑)。
賦形劑之非限制性實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、膠化澱粉、糊精、結晶纖維素、經低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、普魯蘭(pullulan)、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、及偏矽酸鎂鋁。
潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠體二氧化矽。
黏合劑之非限制性實例包括膠化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、D-甘露醇、海藻糖、糊精、普魯蘭、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑之非限制性實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸及經低取代之羥丙基纖維素。
溶劑之非限制性實例包括注射用水、生理鹽水、林格氏(Ringer's)溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻籽油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
增溶劑之非限制性實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、tris-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及乙酸鈉。
懸浮劑之非限制性實例包括表面活性劑，諸如硬脂醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、苯紮氯銨、苄索氯銨及單硬脂酸甘油酯；親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素；聚山梨酸酯及聚氧乙烯氫化蓖麻油。
等滲劑之非限制性實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。
緩衝劑之非限制性實例包括緩衝劑溶液，諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽。
舒緩劑之非限制性實例包括苄醇。
防腐劑之非限制性實例包括對-氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙基醇、脫氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之非限制性實例包括亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之非限制性實例包括水溶性可食用焦油染料(諸如例如，食物著色劑，諸如可食用紅2號及3號、可食用黃4號及5號、及可食用藍1號及2號)、水不溶性色澱染料(諸如例如，以上提及之水溶性可食用焦油染料之鋁鹽)、天然染料(諸如例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素及三氧化二鐵(Bengala)染料)。
甜味劑之非限制性實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜及甜葉菊。
本發明之醫藥劑型之非限制性實例包括口服調配物，諸如錠劑(諸如例如，糖包衣錠劑、膜包衣錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、頰錠劑及類似者)、丸劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑(諸如例如，軟膠囊及微膠囊)、片劑、糖漿、液體、乳液、懸浮液、氣溶膠、膜(諸如例如，口服崩解膜及口黏膜貼片)；及非經腸調配物，諸如注射劑(諸如例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹膜內注射劑及輸註)、局部劑(諸如例如，經皮調配物、軟膏、洗液及貼片)、栓劑(諸如例如，直腸栓劑及陰道栓劑)、小球、非經腸劑、經肺劑(諸如例如，吸入劑)及眼藥水。
式(I)化合物、其鹽或其前藥或本發明之醫藥組合物可經口或非經腸(諸如例如，靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、真皮內、滴註、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內、腫瘤內、腫瘤附近投與及類似者)投與或直接投與至病灶。
於一些實施例中，本發明之醫藥組合物可為控制釋放調配物，諸如例如，快速釋放調配物或持續釋放調配物(諸如例如，持續釋放微膠囊)。
於一些實施例中，本發明之醫藥組合物可藉由醫藥技術領域中常用之方法，諸如例如，日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中所述之方法製備。
於一些實施例中，本發明之化合物於本發明之醫藥組合物中之含量可為(例如)約0.1至100重量%。本發明之化合物之含量取決於化合物之劑型、劑量及類似者。
於一些實施例中，當製備口服劑時，出於掩蔽味道、提高腸溶性質或提高持久性之目的，可進行包衣。
包衣基劑之非限制性實例包括糖包衣基劑、水溶性膜包衣基劑、腸膜包衣基劑及持續釋放膜包衣基劑。
於一些實施例中，使用蔗糖作為糖包衣基劑。於一些實施例中，可一起使用選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭及加諾巴(Carnauba)蠟之一或多種類型。
水溶性膜包衣基劑之非限制性實例包括：纖維素基高分子量分子，諸如例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及甲基羥乙基纖維素；合成高分子量分子，諸如例如，聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E [Eudragit E (商標名稱)]及聚乙烯吡咯啶酮；及多醣，諸如例如，普魯蘭。
腸膜包衣基劑之非限制性實例包括：纖維素基高分子量分子，諸如例如，酞酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素及酞酸乙酸纖維素；丙烯酸酯基高分子量分子，諸如例如，甲基丙烯酸酯共聚物L [Eudragit L (商標名稱)]、甲基丙烯酸酯共聚物LD [Eudragit L-30D55 (商標名稱)]及甲基丙烯酸酯共聚物S [Eudragit S (商標名稱)]；及天然產物，諸如例如，蟲膠。
持續釋放膜包衣基劑之非限制性實例包括：纖維素基高分子量分子，諸如例如，乙基纖維素；及丙烯酸酯基高分子量分子，諸如例如，甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS [Eudragit RS (商標名稱)]及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE (商標名稱)]。
於一些實施例中，上述包衣基劑可藉由將兩種或更多種包衣基劑以適宜比率混合使用。於一些實施例中，可使用遮光劑(諸如氧化鈦及三氧化二鐵)用於包衣。
式(I)化合物、其鹽或其前藥可具有對含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗作用。於一些實施例中，該對含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗作用係藉由(例如)對受體之活化之抑制作用(諸如例如，麩胺酸誘導之細胞內鈣離子(Ca2+ )流入)證實。
於一些實施例中，該含有NR2B亞單元之NMDA受體為由總計四個亞單元組成之受體，該等亞單元包含一個NR2B亞單元及選自NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A及NR3B之2至3種類型之另外三個亞單元。
於一些實施例中，該含有NR2B亞單元之NMDA受體為由四個亞單元組成之受體，該等亞單元包含NR1及NR2B之異二聚體、選自NR2A、NR2B、NR2C及NR2D之一種亞單元及NR1之異二聚體。
於一些實施例中，該含有NR2B亞單元之NMDA受體為由兩組NR1及NR2B之異二聚體組成之四個亞單元組成之受體。
於一些實施例中，期望式(I)化合物、其鹽或其前藥顯示低毒性(諸如例如，心臟毒性、急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、肺毒性及致癌性)及較少副作用(諸如例如，擬精神病副作用)。於一些實施例中，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作哺乳動物之各種疾病之預防劑、治療劑或診斷劑。
於一些實施例中，期望式(I)化合物、其鹽或其前藥顯示於Ames試驗中之低誘變性及/或低hERG (人類快速延遲性整流性鉀通道相關基因)抑制效應。於一些實施例中，期望式(I)化合物、其鹽或其前藥顯示經由BCRP (抗乳癌蛋白)轉運蛋白之低腦外排泄及/或針對結合代謝之優越穩定性。
於一些實施例中，期望式(I)化合物、其鹽或其前藥具有優越腦內可轉移性。
式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作中樞及外周疾病之預防藥或治療劑。於一些實施例中，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作諸如例如以下之各種疾病之預防藥或治療劑： (1)精神病(諸如例如，重度抑鬱(包括難治重度抑鬱及抗治療抑鬱)、輕度抑鬱症、雙極性抑鬱、復發抑鬱、產後抑鬱、壓力症、與精神病相關聯之重度抑鬱症(包括妄想症及精神分裂症)、狂躁或混合型情感發作、輕度躁狂情感發作、具有非典型特徵之抑鬱發作、具有憂鬱特徵之抑鬱發作、具有強直特徵之抑鬱發作、中風後抑鬱發作(以上於本說明書中有時指定為「抑鬱」)、精神抑鬱症、情感障礙(諸如例如，季節性情感障礙及類似者)、精神錯亂、癡呆之外周症狀(諸如例如，精神症狀或行為異常)、焦慮、廣泛性焦慮症、焦慮症候群、焦慮性神經症、情感障礙、循環性情感障礙、經前焦慮症、恐慌症、恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、強迫症、創傷後壓力症候群、創傷後壓力症、妄想或抑鬱性分裂情感性障礙、偏執型人格障礙、妥瑞氏(Tourette)症候群、孤獨症、X染色體易碎症候群、雷特氏(Rett)症候群、適應障礙、雙極性障礙(包括I型雙極性障礙及II型雙極性障礙)、神經症、精神分裂症(諸如例如，陽性症狀、陰性症狀、記憶障礙、妄想性精神分裂症、拆散性精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症及殘留型精神分裂症)、類精神分裂症、慢性疲勞症候群、強迫性神經症、癲癇、小兒難治性癲癇症候群、韋斯特氏(West)症候群、焦慮不安精神病、情感異常、循環性精神病、神經過敏、暈倒、放縱、性慾減退、注意力不足過動症(ADHD)、精神障礙(諸如例如，短期精神障礙及共有型精神障礙)、酒精-、安非他明(amphetamine)-、大麻-、可卡因-、致幻劑-、肥胖-、吸入劑-、類鴉片-或苯環己哌啶誘導之精神病、妄想症、努南氏(Noonan)症候群、安格爾曼氏(Angelman)症候群、普威二氏(Prader-Willi)症候群、貝維二氏(Beckwith-Wiedemann)症候群、斯維羅素(Silver Russell)症候群、結節硬化、威廉姆斯氏(Williams)症候群、卡門氏(Kallmann)症候群、魯特二氏(Rubinstein-Taybi)症候群、運動障礙、精神遲滯、偏執傾向)； (2)神經退化性疾病，諸如例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、阿茲海默氏型老年癡呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏(Huntington's)舞蹈病、多發性腦梗塞癡呆、額顳葉癡呆、帕金森氏型額顳葉癡呆、酒精性癡呆、或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關聯之癡呆、與亨廷頓氏病或帕金森氏病相關聯之癡呆、與腦創傷相關聯之神經退化、與中風相關聯之神經退化、與腦梗塞相關聯之神經退化、與低血糖相關聯之神經退化、與癲癇相關聯之神經退化、與神經毒性相關聯之神經退化、多系統萎縮、脊髓損傷、AIDS相關癡呆、進行性核麻痺、匹克氏(Pick)症候群、尼曼(Niemann)-匹克氏症候群、皮質基底節變性、唐氏(Down)症候群、血管性癡呆、腦炎後帕金森氏病、路易體(Lewy body)癡呆、HIV癡呆、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經源性疾病(MND)、庫-賈二氏(Creutzfeldt-Jakob)病或朊病毒病、腦性麻痺、多發性硬化及神經肌病； (3)失憶症、輕度認知損傷、學習障礙(諸如例如，誦讀困難、書寫困難及計算障礙)、及伴隨老齡化之認知及記憶損傷(諸如例如，年齡相關之記憶損傷及老年癡呆)； (4)睡眠障礙(諸如例如，內在睡眠障礙(諸如例如，身心性失眠及類似者)、外在睡眠障礙、節律睡眠障礙(諸如例如，時區變化症候群(時差)、輪班工作睡眠障礙、不規律睡-醒模式、睡眠期衰退症候群、睡眠期提前症候群、非24小時睡眠覺醒及類似者)、深眠狀態、與內部或精神障礙相關聯之睡眠障礙(諸如例如，慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、腦血管性癡呆、精神分裂症、抑鬱及焦慮神經症)、壓力失眠、失眠症、失眠神經症及睡眠呼吸中止症候群)； (5)由於麻醉劑、創傷性疾病、神經退化性疾病或類似者之呼吸抑制； (6)疼痛，諸如例如，精神性疼痛(諸如例如，身體表現障礙、疼痛障礙、軀體化障礙、疑病症、交談障礙及伴隨抑鬱之慢性疼痛)、發炎性疼痛、外周神經性疼痛、中樞神經性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、難治性疼痛、癌持久性疼痛、癌突破性疼痛、癌痛、持久性疼痛、生理痛、突破性疼痛、慢性疼痛、壓痛、全身疼痛、鈍痛、皮膚疼痛病、放射性疼痛、疼痛及開胸術後疼痛症候群； (7)耳聾，諸如例如，卡那黴素(kanamycin)耳聾、鏈黴素(streptomycin)耳聾、毒性耳聾、老年性耳聾、特發性雙側感音神經性聽力損失、突發性耳聾、後天性耳聾、遺傳學耳聾、器官性耳聾、三倍感音神經性聽力損失、職業性耳聾及低音-感音神經性聽力損失； (8)創傷性腦損傷及其相關病症或併發症、震蕩後症候群、嬰兒搖晃症候群、中風、年齡相關黃斑變性、眼睛顎震顫、痙攣、幻肢痛、輻射昏睡症候群、食慾神經損失、進食障礙、神經性厭食症、攝食過量、其他進食障礙、酗酒、酒精濫用、酒精健忘、酒精妄想、酒精偏好、戒酒、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂性精神病、酒精依賴性精神病、肝性腦病、藥物偏好、藥物恐懼症、藥物愛好者、藥物濫用、藥物依賴性、藥物戒斷、偏頭痛、壓力性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神經病、肥胖、糖尿病、肌肉痙攣、美尼爾氏病(Meniere's disease)、自主神經失調、脫髮症、青光眼、高血壓、心臟病、心動過速、充血性心臟衰竭、換氣過度、支氣管哮喘、呼吸中止、嬰兒猝死症候群、發炎性疾病、變應性疾病、全身性紅斑狼瘡、陽痿、更年期障礙、不孕症、癌症、由於HIV感染之免疫缺陷症候群、由於壓力之免疫缺陷症候群、腦脊髓發熱、終端肥大、失禁、代謝症候群、骨質疏鬆症、消化性潰瘍、大腸激躁症候群、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、壓力胃腸道病症、神經性嘔吐、腹瀉、便秘及術後腸梗阻。
於一些實施例中，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用於預防或治療抑鬱(包括重度抑鬱、難治性抑鬱、抗治療抑鬱及類似者)、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀。
抑鬱及雙極性障礙二者之特徵可在於抑鬱狀態或抑鬱狀態及躁狂狀態持續長時間段。於最近幾年，已發現靜脈內單一投與克他命(ketamine) (NMDA受體拮抗劑)快速且連續改善與重度抑鬱及雙極性障礙相關聯之抑鬱症狀[Therapeutic Advances in Psychopharmacology (Ther. Adv. Psychopharmacol.)第4卷，第75至99頁，2014]。此外，已報導抗治療抑鬱症狀係藉由連續靜脈內投與為含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑之CP-101,606顯著改善[Journal of Clinical Psychopharmacology (J. Clin. Psychopharmacol.)第28卷，第631至637頁，2008]。因此，本發明之化合物作為抗治療抑鬱之預防藥或治療劑係有前景的。
偏頭痛為慢性及主要陣發性頭痛。發作機理係未知，但是認為其伴隨中樞神經系統之異常、三叉神經血管系統之異常或類似者發生。於偏頭痛，尤其其先兆之病理生理學過程之研究中，皮質傳播抑制現象(皮質傳播抑制)已吸引注意。於使用嚙齒動物之實驗性皮質傳播抑制試驗中，已報導為含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑之CP-101,606及Ro25-6981抑制皮質傳播抑制之發生次數及深度[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (J. Pharmacol. Exp. Ther.)第321卷，第564至572頁，2007]。因此，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作偏頭痛之預防藥或治療劑。
將疼痛分類成急性疼痛(其中該疼痛持續相對短時間段)，及慢性疼痛(其中該疼痛持續三個月或更長或再發生，該疼痛於急性組織損傷之恢復後持續超過一個月或觀察到未治癒之伴隨病變)。含有NR2B亞單元之NMDA受體於脊髓之後角中高度表現，其於疼痛感受中起著重要作用。已表明疼痛可由含有NR2B亞單元之NMDA受體之功能控制得到控制。實際上，已報導疼痛臨限值藉由引起NR2B亞單元之功能下降之基因修飾操作而增加[European Journal of Neuroscience (Eur. J. Neurosci.)第32卷，第798至810頁，2010]。此外，已報導疼痛臨限值藉由為含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑之艾芬地爾(Ifenprodil)而增加[Pain (Pain)，第153卷，第1022至1029頁，2012]。因此，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作疼痛之預防藥或治療劑。
癡呆為認知能力之長期、廣泛且通常不可逆下降。藉由認知能力下降引起之患者之生活品質降低係值得注意，但是亦認為癡呆之外周症狀(諸如例如，精神症狀或行為異常)為降低患者及/或照料者生活品質之重大因素。雖然針對癡呆之外周症狀不存在有效治療介入，已報導癡呆之外周症狀藉由投與美金剛(memantine) (NMDA受體之拮抗劑)部分改善[The Annals of Pharmacotherapy (Ann. Pharmacother.)第42卷，第32至38頁，2007]。含有NR2B亞單元之NMDA受體在除了小腦外的整個腦區域廣泛分佈，但是癡呆之外周症狀被報導與除了小腦之腦區域中之白質異常相關[Journal of the Neurological Sciences (J. Neurol. Sci.)第337卷，第162至166頁，2014]。因此，式(I)化合物、其鹽或其前藥可用作癡呆之外周症狀之預防藥或治療劑。
式(I)化合物、其鹽或其前藥之劑量可取決於投與對象、投與途徑、目標疾病、症狀或類似者變化，但是例如，當向成年患者進行口服或非經腸投與時，單次之常用量可為約0.01至100 mg/kg體重，諸如例如，0.1至50 mg/kg體重，諸如例如，0.5至20 mg/kg體重，及可一天一至三次投與該量。
式(I)化合物、其鹽或其前藥可與其他活性成分(下文中縮寫為合併用藥)組合使用。
合併用藥之非限制性實例包括下列藥物：乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如例如，多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加藍他敏(galantamine)及紮納哌齊(zanapezil))、益智藥(諸如例如，美金剛)、β-澱粉樣蛋白產生、分泌、累積、聚集及/或沉積抑制劑、β-分泌酶抑制劑(例如，6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲胺基)甲基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙胺基)甲基四氫萘、2-(N,N-二甲胺基)甲基-6-(4'-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙胺基)乙基]四氫萘、2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]-6-(4'-甲基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]-6-(4'-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫萘、6-(2',4'-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]四氫萘、6-[4-(1,3-苯并二噁-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]四氫萘、6-(3',4'-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲胺基)乙基]四氫萘、其光學活性物質、其鹽及其水合物及OM99-2 (WO 01/00663))、γ-分泌酶抑制劑、β-澱粉樣蛋白聚集抑制劑(例如，PTI-00703、ALZHEMED (NC-531)、PPI-368 (JP H11-514333 T)、PPI-558 (JP 2001-500852 T)、SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340 (1), 283-289))、腦功能活化劑(諸如β-澱粉樣蛋白疫苗及β-澱粉樣蛋白降解酶) (諸如例如，阿尼西坦(aniracetam)及尼麥角林(nicergoline))、帕金森氏病之治療劑(諸如例如，多巴胺受體促效劑(諸如例如，L-多巴、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)及金剛烷胺(amantadine))、單澱粉樣蛋白氧化酶(MAO)抑制劑(諸如例如，地普瑞尼(deprenil)、司來吉蘭(selegiline)、瑞馬西胺(remasemide)及利魯唑(riluzol))、抗膽鹼能劑(諸如例如，三己芬迪(trihexyphenidyl)及比哌立登(biperiden))、COMT抑制劑(諸如例如，恩他卡朋(entacapone)))、肌萎縮性側索硬化症之治療劑(諸如例如，神經營養因子，諸如利魯唑)、與癡呆之進展、遊走及類似者相關聯之異常行為之治療劑(諸如例如，鎮靜劑及抗焦慮劑)、細胞凋亡抑制劑(諸如例如，CPI-1189、IDN-6556及CEP-1347)、神經分化/再生促進劑(諸如例如，來普立寧(leteprinim)、紮利羅登(xaliproden) (紮利羅登；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、神經營養肽(prosaptide)、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]吲哚啉、6-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氫-5H-[1,3]二噁并[4,5-f]異吲哚及其光學活性物質、其鹽及其水合物)、非類固醇抗發炎藥物(諸如例如，美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、阿司匹林(aspirin)、吲哚美辛及類似者)、類固醇藥物(諸如例如，地塞米鬆(dexamethasone)、己雌酚(hexestrol)、乙酸可的鬆(cortisone)及類似者)、疾病改變抗風濕藥物(DMARD)、抗細胞激素藥物(諸如例如，TNF抑制劑及MAP激酶抑制劑)、尿失禁/尿頻之治療劑(諸如例如，鹽酸黃酮哌酯(flavoxate)、鹽酸奧昔佈寧(oxybutinine)及鹽酸丙哌維林(propiverine))、磷酸二酯酶抑制劑(諸如例如，西地那非(sildenafil) (檸檬酸鹽))、多巴胺促效劑(諸如例如，阿樸嗎啡(apomorphine))、抗心律不齊藥物(諸如例如，美西律(mexiletine))、性激素或其衍生物(諸如例如，孕酮、雌二醇及苯甲酸雌二醇)、骨質疏鬆症之治療劑(諸如例如，阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降鈣素、雌三醇、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(disodium pamidronate)、阿崙膦酸鈉(sodium alendronate)水合物及因卡膦酸二鈉(disodium Incadronate))、副甲狀腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑、失眠症之治療劑(諸如例如，苯并二氮呯(benzodiazepine)藥物、非苯并二氮呯藥物、褪黑素(melatonin)促效劑及阿立新(orexin)受體拮抗劑)、精神分裂症藥物(諸如例如，典型抗精神病劑，諸如例如，氟哌啶醇(haloperidol)；非典型抗精神病劑，諸如例如，氯氮呯(clozapine)、奧氮呯(olanzapine)、利培酮(risperidone)及阿利哌唑(aripiprazole)；影響代謝麩胺酸鹽受體或離子通道結合麩胺酸鹽受體之藥物；及磷酸二酯酶抑制劑)、苯并二氮呯藥物(諸如例如，氯二氮呯(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、鉀氯氮(clorazepate)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑崙(alprazolam)及類似者)、L-型鈣離子通道抑制劑(諸如例如，普瑞巴林(pregabalin)及類似者)、三環或四環抗抑鬱藥物(諸如例如，鹽酸丙咪嗪(imipramine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline)、鹽酸氯丙咪嗪(clomipramine)、鹽酸米安色林(mianserin)、馬來酸司普替林(setiptiline)及類似者)、選擇性血清素再攝取抑制劑(諸如例如，馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine)、鹽酸氟西汀(fluoxetine)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram)、草酸依他普崙(escitalopram)、鹽酸舍曲林(sertraline)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine)水合物及類似者)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(諸如例如，鹽酸文拉法辛(venlafaxine)、鹽酸度洛西汀(duloxetine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)及類似者)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(諸如例如，甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)及類似者)、米氮呯(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮(trazodone)、鹽酸安非他酮(bupropion)、5-HT1A 促效劑(諸如例如，鹽酸丁螺環酮(buspirone)、檸檬酸坦度螺酮(tandospirone)、鹽酸奧莫佐坦(osemozotan)及類似者)、5-HT2A 拮抗劑、5-HT2A 反向促效劑、5-HT3 拮抗劑(諸如例如，氰美馬嗪(cyamemazine)及類似者)、非心臟選擇性β-抑制劑(諸如例如，鹽酸普萘洛爾(propranolol)、鹽酸氧烯洛爾(oxprenolol)及類似者)、組胺H1 拮抗劑、CRF拮抗劑、其他抗焦慮劑(諸如例如，胺甲丙二酯(meprobamate)及類似者)、速激肽(tachykinin)拮抗劑、影響代謝麩胺酸鹽受體之藥物、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(諸如例如，鹽酸阿米貝倫(amibegron)及類似者)、GAT-1抑制劑、N-型鈣離子通道抑制劑、2型碳酸鹽脫氫酶抑制劑、NMDA甘胺酸位點促效劑、NMDA拮抗劑(諸如例如，美金剛、克他命、安非他明及類似者)、外周苯并二氮呯受體促效劑、加壓素(vasopressin)受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類鴉片拮抗劑、類鴉片促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺激素、甲狀腺刺激激素(TSH)、甲狀腺刺激激素釋放激素(TRH)、MAO抑制劑(諸如例如，硫酸苯乙肼、硫酸反苯環丙胺、嗎氯貝胺(moclobemide)及類似者)、雙極性病症治療劑(諸如例如，碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑、非爾胺酯(felbamate)及類似者)、大麻素CB1拮抗劑、FAAH抑制劑、鈉離子通道抑制劑、抗ADHD藥物(諸如例如，鹽酸哌甲酯、鹽酸甲基苯丙胺及類似者)、酗酒藥物、孤獨症藥物、慢性疲勞症候群藥物、痙攣藥物、纖維肌痛藥物、頭痛藥物、戒煙藥物、重症肌無力藥物、腦梗塞藥物、躁狂藥物、嗜睡藥物、疼痛藥物、精神抑鬱藥物、自主神經失調藥物、男性及女性性功能障礙藥物、偏頭痛藥物、病理學賭博藥物、下肢不動症候群藥物、物質成癮藥物、酒精相關疾病藥物、過敏性腸症候群藥物、脂質紊亂藥物(諸如例如，降膽固醇藥物(諸如例如，他汀類(statin)及類似者)、貝特類(fibrate)及鯊烯合成抑制劑)、異常行為藥物或由於癡呆之遊走習慣之抑制劑(諸如例如，鎮靜劑、抗焦慮藥物及類似者)、抗肥胖藥物、抗糖尿病藥物、用於糖尿病併發症之藥物、高血壓藥物、低血壓藥物、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、抗血栓劑、抗癌劑、抗體藥物、核酸或核酸衍生物、適體藥物及類似者。
上述合併用藥可藉由將兩種或更多種類型以適宜比率組合使用。
此外，當式(I)化合物、其鹽或其前藥係用於治療或預防上述疾病中之任一者時，該化合物、鹽或前藥可與生物調配物(諸如例如，抗體藥物、核酸或核酸衍生物、適體藥物及疫苗調配物)組合、與基因療法及類似者組合、或與精神病領域無藥物之治療組合使用。
精神病領域無藥物之治療之實例包括經改良之電休克療法、深度腦刺激療法、重複經顱磁刺激療法及包括認知行為療法之心理療法。
於一些實施例中，式(I)化合物、其鹽或其前藥可與各種器官再生方法(諸如例如，心臟再生、腎再生、胰再生及血管再生)、使用骨髓細胞(諸如例如，骨髓單核細胞及骨髓幹細胞)之細胞移植療法、及使用組織工程改造之人工器官(諸如例如，人工血管及心肌細胞板)組合使用。
藉由將式(I)化合物、其鹽或其前藥與合併用藥組合， (1)可與單投與式(I)化合物、其鹽或其前藥或合併用藥之情況相比減少劑量； (2)取決於患者之症狀(中度、嚴重或類似者)，可選擇式(I)化合物、其鹽或其前藥及合併用藥； (3)可藉由選擇具有與式(I)化合物、其鹽或其前藥不同作用機理之合併用藥將治療週期設置為長週期； (4)治療效應可藉由選擇具有與式(I)化合物、其鹽或其前藥不同作用機理之合併用藥持續；且 (5)藉由使用本發明之化合物及合併用藥組合，可獲得優異效應，諸如協同效應。
下文中，式(I)化合物、其鹽或其前藥及合併用藥之組合使用被稱作「本發明之組合療法」。
當使用本發明之組合療法時，式(I)化合物、其鹽或其前藥及合併用藥之投與時間不受限制，及式(I)化合物、其鹽或其前藥或包含其及合併用藥之醫藥組合物或包含其之醫藥組合物可同時向投與個體投與(作為單一調配物或作為分開調配物)，或可在不同時間投與。於在不同時間投與之情況下，針對投與順序，式(I)化合物、其鹽或其前藥或合併用藥中之任一者可更早投與。此外，式(I)化合物、其鹽或其前藥可於連續投與合併用藥持續固定時間後投與。
合併用藥之劑量可基於臨床使用之劑量，及可取決於投與靶、投與途徑、疾病、組合及類似者適宜選擇。
合併用藥之劑量可基於臨床使用之劑量酌情選擇。另外，式(I)化合物、其鹽或其前藥及合併用藥之摻合比率可根據投與靶、投與途徑、目標疾病、症狀、組合及類似者適宜選擇。
以下描述製備式(I)化合物之方法。
下列製備方法之各步驟中所用之起始物質及試劑及所獲得之化合物各可形成鹽。此等鹽之實例包括與本發明之化合物之上述鹽相似之鹽及類似者。
當於各步驟中獲得之化合物為游離化合物時，該化合物可藉由一般技術者已知之方法轉化成目標鹽。相反，當於各步驟中獲得之化合物為鹽時，該化合物可藉由一般技術者已知之方法轉化成游離體或目標鹽之其他類型。
於各步驟中獲得之化合物可作為其反應混合物或於獲得該化合物後作為其粗產物用於下個反應。或者，於各步驟中獲得之化合物可根據本發明從屬之領域中之習知方法，藉由分離方法，諸如例如，濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分級分離、層析法或類似者自反應混合物分離及/或純化。
當各步驟之起始物質及試劑係可市面上購得時，該等可市面上購得產品可按原樣使用。
於各步驟之反應中，反應時間可取決於所用之試劑或溶劑變化，但是除非另有指定，否則其通常為1分鐘至48小時，諸如例如，10分鐘至8小時。
於各步驟之反應中，反應溫度可取決於所用之試劑或溶劑變化，但是除非另有指定，否則其通常為-78℃至300℃，諸如例如，-78℃至150℃。
於各步驟之反應中，壓力可取決於所用之試劑或溶劑變化，但是除非另有指定，否則其通常為1 atm至20 atm，諸如1 atm至3 atm。
於各步驟之反應中，可使用(例如)微波合成裝置(諸如由Biotage製造之啟動器)。反應溫度可取決於所用之試劑或溶劑變化，但是除非另有指定，否則其通常為室溫至300℃，諸如例如，50℃至250℃。反應時間可取決於所用之試劑或溶劑變化，但是除非另有指定，否則其通常為1分鐘至48小時，諸如例如，1分鐘至8小時。
於各步驟之反應中，除非另有指定，否則試劑可以相對於基質0.5當量至20當量，諸如例如，0.8當量至5當量之量使用。當試劑係用作觸媒時，該試劑可以相對於基質0.001當量至1當量，諸如例如，0.01當量至0.2當量之量使用。當試劑亦用作反應溶劑時，該試劑可以溶劑之量使用。
於各步驟之反應中，除非另有指定，否則在不存在溶劑下或藉由溶解或懸浮於適宜溶劑中進行反應。溶劑之非限制性實例包括實例及下列中所述之溶劑： 醇：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇及類似者； 醚：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及類似者； 芳族烴：氯苯、甲苯、二甲苯及類似者； 飽和烴：環己烷、己烷及類似者； 醯胺：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及類似者； 鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳及類似者； 腈：乙腈及類似者； 亞碸：二甲亞碸及類似者； 芳族有機鹼：吡啶及類似者； 酸酐：乙酸酐及類似者； 有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸及類似者； 無機酸：鹽酸、硫酸及類似者； 酯：乙酸乙酯及類似者； 酮：丙酮、甲基乙基酮及類似者；及 水。
上述溶劑可藉由將兩種或更多種類型以適宜比率混合使用。
當於各製程之反應中使用鹼時，可使用以下所示之鹼或實例中所述之鹼： 無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉及類似者； 有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶及類似者； 金屬醇鹽：乙醇鈉、第三丁醇鉀及類似者； 鹼金屬氫化物：氫化鈉及類似者； 胺化金屬：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽疊氮化鋰及類似者；及 有機鋰：正丁基鋰及類似者。
當於各製程之反應中使用酸或酸性觸媒時，可使用以下所示之酸或酸性觸媒或實例中所述之酸或酸性觸媒： 無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸及類似者； 有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及類似者；及 路易士酸：三氟化硼合乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵及類似者。
除非另有指定，否則各步驟之反應係根據一般技術者已知之方法，包括例如以下中所述之方法：Jikken Kagaku Kouza第5版，第13卷至第19卷(日本化學學會(The Chemical Society of Japan)編輯)；Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry)，第14卷至第15卷(日本化學學會編輯)；Fine Organic Chemistry，第2修訂版(L. F. Tietze、Th. Eicher、Nankodo)；Revised Organic Name Reactions: Mechanisms and Essence (Hideo Togo, Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES第I至VII集體卷(John Wiley & Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experiential Procedures (Jie Jack Li，由OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，第1卷至第14卷(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (由Kiyoshi Tomioka翻譯監督，由Kagaku-Dojin出版)；或Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.)，1989年出版；或類似者；或實例中所述之方法進行。
於各步驟中，官能基之保護或脫去保護基反應係根據一般技術者已知之方法，諸如例如，以下中所述之方法：由Wiley-Interscience於2007年出版之「Protective Groups in Organic Synthesis，第4版」(Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts)；由Thieme於2004年出版之「Protecting Groups第3版」(P. J. Kocienski)；或類似者，或實例中所述之方法進行。
羥基(諸如醇及酚羥基)之保護基之非限制性實例包括：醚保護基，諸如例如，甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫哌喃基醚；羧酸酯保護基，諸如例如，乙酸酯；磺酸酯保護基，諸如例如，甲磺酸酯；碳酸酯保護基，諸如例如，碳酸第三丁酯。
醛羰基之保護基之非限制性實例包括：縮醛保護基，諸如例如，二甲基縮醛；環縮醛保護基，諸如例如，1,3-二噁烷；及類似者。
酮羰基之保護基之非限制性實例包括：縮酮保護基，諸如例如，二甲基縮酮；環縮酮保護基，諸如例如，1,3-二噁烷；肟保護基，諸如例如，O-甲基肟；腙保護基，諸如例如，N,N-二甲基腙；及類似者。
羧基之保護基之非限制性實例包括：酯保護基，諸如例如，甲酯；醯胺保護基，諸如例如，N,N-二甲基醯胺；及類似者。
硫醇之保護基之非限制性實例包括：醚保護基，諸如例如，苄基硫醚；酯保護基，諸如例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯及硫代胺基甲酸酯；及類似者。
胺基及芳族雜環(諸如咪唑、吡咯及吲哚)之保護基之非限制性實例包括：胺基甲酸酯保護基，諸如例如，胺基甲酸苄酯及胺基甲酸第三丁酯；醯胺保護基，諸如例如，乙醯胺；烷基胺保護基，諸如例如，N-三苯基甲基胺；磺醯胺保護基，諸如例如，甲磺醯胺；2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；及類似者。
保護基之移除可使用一般技術者已知之方法，諸如例如，使用酸、鹼、紫外光、肼、苯肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(諸如例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)之方法、還原方法或類似者進行。
於各步驟中，當進行還原反應時，還原劑之非限制性實例包括：金屬氫化物，諸如例如，氫化鋁鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉及四甲基三乙醯氧基硼氫化銨；硼烷，諸如例如，硼烷四氫呋喃複合物；雷尼氏(Raney)鎳；雷尼氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷；及類似者。當還原碳-碳雙鍵或三鍵時，存在使用諸如鈀-碳或林德拉氏(Lindlar)觸媒之觸媒之方法。此外，當還原硝基時，存在諸如在存在乙酸鐵(II)下使用諸如銠-碳之觸媒之方法。此外，當還原疊氮基時，存在諸如在存在水下使用三苯基膦之方法。
於各步驟中，當進行氧化反應時，氧化劑之非限制性實例包括：過酸，諸如例如，間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、過氧單硫酸鉀(OXONE®)及第三丁基過氧化氫；高氯酸鹽，諸如例如，四丁基高氯酸銨；氯酸鹽，諸如例如，氯酸鈉；亞氯酸鹽，諸如例如，亞氯酸鈉；高碘酸，諸如例如，高碘酸鈉；高價碘試劑，諸如例如，亞碘醯苯；含有錳之試劑，諸如例如，二氧化錳及高錳酸鉀；鉛，諸如例如，四乙酸鉛；含有鉻之試劑，諸如例如，氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)及瓊斯氏(Jones)試劑；鹵素化合物，諸如例如，N-溴琥珀醯亞胺(NBS)；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)；及類似者。
於各步驟中，當進行自由基環化反應時，自由基引發劑之非限制性實例包括：偶氮化合物，諸如例如，偶氮二異丁基腈(AIBN)；水溶性自由基引發劑，諸如例如，4-4'-偶氮二-4-氰基戊酸(ACPA)；在存在空氣或氧下三乙基硼；過氧化苯甲醯；及類似者。此外，自由基試劑之非限制性實例包括三丁基錫烷、三(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤及類似者。
於各步驟中，當進行維蒂希(Wittig)反應時，維蒂希試劑之非限制性實例包括亞烷基膦烷及類似者。亞烷基膦烷可藉由本身已知方法(例如，使鏻鹽與強鹼反應)製備。
於各步驟中，當進行霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應時，試劑之非限制性實例包括：膦醯基乙酸酯，諸如二甲基膦醯基乙酸甲酯及二乙基膦醯基乙酸乙酯；鹼，諸如鹼金屬氫化物或有機鋰；及類似者。
於各步驟中，當進行弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應時，試劑之非限制性實例包括路易士酸與醯基氯之組合或路易士酸與烷基化劑(諸如例如，烷基鹵、醇、烯烴及類似者)之組合。或者，可使用有機酸或無機酸代替路易士酸，及可使用酸酐(諸如乙酸酐)代替醯基氯。
於各步驟中，當進行芳族親核取代反應時，親核劑(例如，苯酚、胺、咪唑及類似者)及鹼(例如，無機鹼、有機鹼及類似者)可用作試劑。
於各步驟中，當進行使用碳陰離子之親核加成反應、使用碳陰離子之親核1,4-加成反應(邁克爾(Michael)加成反應)或使用碳陰離子之親核取代反應時，用於生成碳陰離子之鹼之非限制性實例包括有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼及類似者。
於各步驟中，當進行格利雅(Grignard)反應時，格利雅試劑之非限制性實例包括芳基鹵化鎂，諸如苯基溴化鎂；及烷基鹵化鎂，諸如甲基溴化鎂。格利雅試劑可藉由本身已知方法，諸如例如，在存在醚或四氫呋喃作為溶劑下使烷基鹵或芳基鹵與金屬鎂反應來製備。
於各步驟中，當進行克諾維納蓋爾(Knoevenagel)縮合反應時，夾在兩個吸電子基團之間之活性亞甲基化合物(諸如例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈或類似者)及鹼(諸如例如，有機鹼、金屬醇鹽及無機鹼)可用作試劑。
於各步驟中，當進行維爾斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應時，磷醯氯及醯胺衍生物(諸如例如，N, N-二甲基甲醯胺或類似者)或(氯亞甲基)二甲基氯化鋰(維爾斯邁爾試劑)之組合可用作試劑。
於各步驟中，當進行醇、烷基鹵或磺酸酯之疊氮化反應時，疊氮化劑之非限制性實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉及類似者。例如，當將醇疊氮化時，存在使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之方法，使用三甲基矽基疊氮化物及路易士酸之方法，及類似者。
於各步驟中，當進行還原胺化反應時，還原劑之非限制性實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、硼烷-2-甲基吡啶複合物、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸及類似者。當基質為胺化合物時，羰基化合物之非限制性實例不僅包括多聚甲醛，而且包括諸如乙醛之醛及諸如環己酮之酮。當基質為羰基化合物時，胺之實例包括：一級胺，諸如氨水及甲胺；及二級胺，諸如二甲胺。
於各步驟中，當進行光延(Mitsunobu)反應時，偶氮二甲酸酯(諸如例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)及類似者)及三苯基膦可用作試劑。
於各步驟中，當進行酯化反應、醯胺化反應或脲轉化反應時，試劑之非限制性實例包括：鹵化醯基形式，諸如醯氯及醯溴；及經活化之羧酸酯，諸如酸酐、活性酯及硫酸酯。當進行使用非活化酯之醯胺化反應時，三甲基鋁或類似者可用作活化劑。羧酸活化劑之實例包括：碳二亞胺基縮合劑，諸如例如，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)；三嗪基縮合劑，諸如例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)；碳酸酯基縮合劑，諸如例如，1,1-羰二咪唑(CDI)；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山(Mukaiyama)試劑)；亞硫醯氯；低碳數烷基鹵，諸如例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；或此等之組合。當使用碳二亞胺基縮合劑時，可將添加劑，諸如例如，1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)及二甲胺基吡啶(DMAP)進一步添加至反應中。
於各步驟中，當進行偶合反應時，金屬觸媒之非限制性實例包括：鈀化合物，諸如例如，乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)；鎳化合物，諸如例如，肆(三苯基膦)鎳(0)；銠化合物，諸如例如，參(三苯基膦)氯化銠(III)；鈷化合物；銅化合物，諸如例如，氧化銅及碘化銅(I)；及鉑化合物。此外，可將鹼添加至反應中，及此等鹼之實例包括無機鹼及類似者。
於各步驟中，當進行硫代羰基化反應時，可使用五硫化二磷作為硫代羰基化劑，但是除了五硫化二磷外，可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜乙烷-2,4-二硫化物結構之試劑，諸如2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜乙烷-2,4-二硫化物(勞森氏(Lawesson’s)試劑)。
於各步驟中，當進行沃爾-齊格勒(Wohl-Ziegler)反應時，鹵化劑之非限制性實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯及類似者。此外，藉由添加自由基引發劑，諸如熱、光、過氧化苯甲醯或偶氮二異丁腈至反應中，可加速反應。
於各步驟中，當進行羥基之鹵化反應時，鹵化劑之非限制性實例包括氫鹵酸之醯基鹵及無機酸，具體而言，當氯化時，鹽酸、亞硫醯氯、磷醯氯及類似者及當溴化時，48%氫溴酸及類似者。此外，自醇獲得烷基鹵化物之方法可藉由三苯基膦與四氯化碳、四溴化碳或類似者之間之作用使用。或者，可使用經由兩個步驟反應(諸如將醇轉化成磺酸酯及然後與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應)合成烷基鹵之方法。
於各步驟中，當進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應時，試劑之非限制性實例包括：烷基鹵，諸如例如，溴乙酸乙酯；及亞磷酸酯，諸如例如，亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)及類似者。
於各步驟中，當進行磺化酯化反應時，磺化劑之非限制性實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐及類似者。
於各步驟中，當進行水解反應時，可使用酸或鹼作為試劑。此外，當進行第三丁酯之酸水解反應時，可添加甲酸、三乙基矽烷或類似者以還原捕捉第三丁基陽離子，其作為副產物產生。
於各步驟中，當進行脫水反應時，脫水劑之非限制性實例包括硫酸、五氧化二磷、磷醯氯、N,N'-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、聚磷酸及類似者。
於各步驟中，當進行烷基化反應時，鹼之非限制性實例包括碳酸鉀、磷酸三鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二矽疊氮化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉、正丁基鋰及類似者。
於各步驟中，當進行芳族親電取代反應時，親電子劑(諸如例如，鹵化劑、硝化劑或類似者)可用作試劑。鹵化劑之非限制性實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、雙(四氟硼酸根)1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷(SelectFluor®)及類似者。此外，硝化劑之非限制性實例包括硝酸及類似者。
於各步驟中，當進行萊姆格魯伯-拜特克(Leimgruber-Batcho)吲哚合成反應時，碳鏈同系化劑(諸如例如，N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛或類似者)及還原劑(諸如例如，氫氣氛圍、催化量之乙酸鐵(II)及銠-碳或類似者)可用作試劑。
於各步驟中，當進行脫氧氟化反應時，氟化劑之非限制性實例包括雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基硫三氟化硫、4-第三丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、N,N-二乙基-S,S-二氟苯基四氟硼酸鋶、二氟-4-嗎啉基四氟硼酸鋶及類似者。
於各步驟中，當進行脫羧氟化反應時，可使用雙(四氟硼酸根)1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷(SelectFluor®)及無機鹼(例如，碳酸鋰、乙酸鋰、氟化鉀或類似者)。
式(I)化合物或其鹽可根據以下所述之製備方法A至H中所例示之方法或藉由其對應方法合成。
除非另有明確描述，否則反應方程式中之各通式中之符號各具有與以上相同含義。於該等式中，Ra 係選自視情況經取代之C1-3 烷基。視情況經取代之C1-3 烷基之實例包括視情況經選自以上提及之取代基組A之1至3個取代基取代之C1-3 烷基。於一些實施例中，Ra 係選自未經取代之C1-3 烷基(諸如例如，甲基)。於該等式中，X係選自鹵素(諸如例如，氟、氯、溴或碘)。P1 係選自醇羥基之保護基(諸如例如，第三丁基二甲基矽基醚)。P2 係選自酚羥基之保護基(諸如例如，苄基醚)。
各製備方法中所用之原料化合物係可市面上購得或可藉由一般技術者已知之方法製備。
式(Ia)化合物或其鹽(其中式(I)化合物中之Z係選自CH2 、CF2 及O)可藉由下列方法自化合物(2)製備。[ 製備方法 A]
Figure 02_image039
於該等式中，Za 係選自CH2 、CF2 及O，及所有其他符號具有與以上相同含義。
化合物(4)可藉由使化合物(2)與化合物(3)一起經歷芳族親核取代反應來製備。可使用碳酸鉀或類似者作為鹼。化合物(6)可藉由使化合物(4)經歷還原反應來製備。此外，化合物(6)可藉由使藉由水解化合物(4)獲得之化合物(5)經歷還原反應來製備。化合物(7)可藉由將化合物(6)之羥基鹵化來製備。試劑之實例包括三溴化磷及類似者。式(Ia)化合物可藉由使化合物(7)與化合物(8)一起經歷烷基化反應來製備。
式(Ib)化合物或其鹽(其中式(Ia)化合物中之Za 為CH2 且R3 為羥基)可藉由下列方法自化合物(7)製備。[ 製備方法 B]
Figure 02_image041
式(Ib)化合物亦可藉由將藉由使化合物(7)與化合物(9)一起經歷烷基化反應獲得之化合物(10)脫去保護基來製備。
式(Ic)化合物或其鹽(其中式(Ia)化合物中之R1 為二氟甲基)亦可藉由下列方法自化合物(2)製備。[ 製備方法 C]
Figure 02_image043
化合物(12)可藉由使化合物(2)與化合物(11)一起經歷芳族親核取代反應來製備。化合物(4b)可藉由使化合物(12)經歷脫氧氟化反應來製備。化合物(6b)可藉由使化合物(4b)經歷還原反應來製備。此外，化合物(6b)可藉由使藉由水解化合物(4b)獲得之化合物(5b)經歷還原反應來製備。化合物(7b)可藉由將化合物(6b)之羥基鹵化來製備。式(Ic)化合物可藉由使化合物(7b)與化合物(8)一起經歷烷基化反應來製備。
式(Id)化合物或其鹽(其中式(Ic)化合物中之Za 為CH2 且R3 為羥基)亦可藉由下列方法自化合物(7b)製備。[ 製備方法 D]
Figure 02_image044
式(Id)化合物可藉由將藉由使化合物(7b)與化合物(9)一起經歷烷基化反應獲得之化合物(10b)脫去保護基來製備。
式(Ie)化合物或其鹽(其中式(Ia)化合物中之Za 為O且R2 為單氟甲基或二氟甲基)亦可藉由下列方法自化合物(7)製備。[ 製備方法 E]
Figure 02_image046
於該等式中，R2a 為單氟甲基或二氟甲基，及所有其他符號具有與以上相同含義。
化合物(14)可藉由使化合物(7)與化合物(13)一起經歷烷基化反應來製備。化合物(15)可藉由在存在鹼下使化合物(14)經歷環化反應來製備。環化劑之非限制性實例包括三光氣及類似者，及鹼之實例包括三乙胺及類似者。化合物(Ie)可藉由使化合物(15)經歷脫氧氟化反應來製備。此外，式(Ie)化合物可藉由使藉由氧化化合物(15)獲得之化合物(16)經歷脫氧氟化反應來製備。
式(If)化合物或其鹽(其中式(I)化合物中之Z為NH且R3 為氫)亦可藉由下列方法自化合物(7)來製備。[ 製備方法 F]
Figure 02_image047
化合物(18)可藉由使化合物(7)與化合物(17)一起經歷烷基化反應來製備。化合物(19)可藉由在存在鹼下使化合物(18)經歷環化反應來製備。環化劑之實例包括三光氣及類似者，及鹼之實例包括三乙胺及類似者。式(If)化合物可藉由將化合物(19)脫去保護基來製備。
式(Ia)化合物或其鹽(其中式(I)化合物中之Z為CH2 、CF2 或O)亦可藉由下列方法自化合物(20)製備。[ 製備方法 G]
Figure 02_image049
化合物(21)可藉由使化合物(20)與化合物(8)一起經歷烷基化反應來製備。化合物(22)可藉由使化合物(21)脫去保護基獲得。式(Ia)化合物可藉由將化合物(22)與化合物(23)偶合來製備。
式(Ib)化合物或其鹽(其中式(Ia)化合物中之Za 為CH2 且R3 為羥基)亦可藉由下列方法自化合物(20)製備。[ 製備方法 H]
Figure 02_image051
化合物(24)可藉由使化合物(20)與化合物(9)一起經歷烷基化反應來製備。化合物(25)可藉由將化合物(24)之P2 基團脫去保護基來製備。式(Ib)化合物可藉由將藉由化合物(25)與化合物(23)偶合獲得之化合物(26)之P1 基團脫去保護基來製備。
式(I)化合物中之分子內官能基亦可藉由將一般技術者已知之化學反應組合轉化成目標官能基。此處，化學反應之非限制性實例包括氧化反應、還原反應、烷基化反應、醯化反應、脲加成反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應、脫去保護基反應及類似者。
藉由以上製備方法獲得之式(I)化合物可藉由已知程序，諸如例如，溶劑萃取、溶液之pH轉化、相轉移、結晶、再結晶及層析法分離及純化。
當式(I)化合物包含光學異構體、立體異構體、區域異構體或旋轉異構體時，此等包含於式(I)化合物中且各可藉由一般技術者已知之合成方法及分離方法個別獲得。例如，當式(I)化合物具有光學異構體時，自此化合物解析之光學異構體亦包含於式(I)化合物中。
光學異構體可藉由一般技術者已知之方法製備。
式(I)化合物可呈晶體形式。
式(I)化合物之晶體(下文中有時稱作本發明之晶體)可藉由將一般技術者已知之結晶方法應用於式(I)化合物藉由結晶來製備。
本發明之晶體可具有優越物理化學性質(諸如例如，熔點、溶解度及穩定性)及生物性質(諸如例如，藥物動力學(吸收、分佈、代謝及排泄)及功效)及期望可用作藥劑。實例
藉由參考實例、實驗實例及調配物實例使用以下更詳細地解釋本發明。此等實例不以任何方式限制本發明且可經改變，只要其不背離本發明之範圍。
下列實例中之「室溫」一般意指約10℃至約35℃。除非另有指定，否則針對混合溶劑所指定之比率為容積比率。除非另有明確指定，否則%意指重量%。
實例中之管柱層析法之溶離係在觀察下使用TLC (薄層層析法)進行。針對TLC觀察，藉由Merck製造之60 F254 係用作TLC板，及於管柱層析法中用作溶離溶劑之溶劑亦用作顯影溶劑。針對檢測，採用UV檢測器。於矽膠管柱層析法中，NH之引述係指使用胺基丙基矽烷結合之矽膠，及二醇之引述係指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷結合之矽膠。於製備型HPLC (高效液相層析法)中，C18之引述係指使用十八基結合之矽膠。除非另有指定，否則針對溶離溶劑所示之比率指示容量比率。
ACD/SpecManager (商標名稱)軟體或類似者係用於1 H NMR分析中。有時未描述極端漸進質子峰，諸如羥基或胺基之彼等。
MS係藉由LC/MS量測。ESI方法或APCI方法係用作電離方法。數據指示量測值(實測值)。一般而言，觀察到分子離子峰，但是有時其可作為碎片離子觀察到。於鹽之情況下，一般觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。
針對旋光度([α]D )之樣品濃度(c)之單位為g/100 mL。
元素分析值(分析)經指定為計算值(計算)及量測值(實測值)。
實例之粉末x-射線繞射之峰意指在室溫下使用Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan)使用Cu Kα輻射作為輻射源量測之峰。
量測條件係如下。 電壓/電流：40 kV/50 mA 掃描速度：6°/min 2θ之掃描範圍：2至35°
實例之粉末x-射線繞射之結晶度係藉由赫爾曼氏(Hermans)方法計算得。
下列實例中使用以下縮寫。 mp：熔點 MS：質譜 M：莫耳濃度 N：當量濃度 CDCl3 ：氘代氯仿 DMSO-d6 ：氘代二甲亞碸1 H NMR：質子核磁共振 LC/MS：液相層析質譜儀 ESI：電噴霧電離 APCI：大氣壓化學電離 IPE：二異丙醚 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 THF：四氫呋喃 MeOH：甲醇 MeCN：乙腈 NMP：N-甲基吡咯啶酮實例 13 (4S,5S)-4-羥基-5-甲基-1-{[6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]甲基}吡咯啶-2-酮 A) 6-(對甲苯基氧基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將碳酸鉀(8.55 g)添加至含於DMF (80 mL)中之6-氟菸鹼酸甲酯(8.00 g)及對甲酚(5.96 mL)之懸浮液中，並將混合物在80℃下攪拌3小時。於用水稀釋後，將所得沉澱過濾及用水洗滌，以得到標題化合物(12.5 g)。
MS：[M+H]+ 244.1。 B) (6-(對甲苯基氧基)吡啶-3-基)甲醇
在室溫下，將硼氫化鈉(6.61 g)添加至含於THF (100 mL) / MeOH (20 mL)中之6-(對甲苯基氧基)菸鹼酸甲酯(11.5 g)之懸浮液中並攪拌過夜。然後，將混合物在60℃下攪拌3小時。於用氯化銨水溶液及乙酸乙酯稀釋後，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物使用己烷粉末化，以得到標題化合物(9.46 g)。
MS：[M+H]+ 216.1。 C) 5-(溴甲基)-2-(對甲苯基氧基)吡啶
在0℃下，將三溴化磷(0.389 mL)添加至(6-(對甲苯基氧基)吡啶-3-基)甲醇(740 mg)及THF (10 mL)之混合物中及在室溫下攪拌3小時。
於用乙酸乙酯及水稀釋後，將混合物用乙酸乙酯萃取。於用碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水溶液洗滌後，將有機層經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物使用己烷/乙酸乙酯粉末化，以得到標題化合物(842 mg)。
MS：[M+H]+ 278.0。 D) (4S,5S)-4-羥基-5-甲基-1-{[6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]甲基}吡咯啶-2-酮
在0℃下，將0.5M六甲基二矽疊氮化鉀甲苯溶液(19.2 mL)添加至(4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(2.00 g)、5-(溴甲基)-2-(對甲苯基氧基)吡啶(3.64 g)及THF (20 mL)之混合物中，及在室溫下攪拌過夜。
於用乙酸乙酯及水稀釋後，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後將其經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以獲得(4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-甲基-1-((6-(對甲苯基氧基)吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-2-酮(2.13 g)。將此溶解於THF (10 mL)中，然後在室溫下添加4M氯化氫環戊基甲基醚溶液(20 mL)，及將混合物在60℃下攪拌3小時。
於用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷，及乙酸乙酯/甲醇)純化及使用己烷/乙酸乙酯粉末化，以得到標題化合物(1.24 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.15 (1H, dd, J = 16.6, 3.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.11-4.21 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz)。實例 17 (4S,5S)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮
在0℃下，將2M氯化氫-乙醇溶液(240 mL)逐滴添加至藉由實例38中之步驟A)至E)獲得之(4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(140 g)之乙醇(100 mL)溶液中後，添加5%氯化氫-甲醇溶液(218 mL)，將所得混合物緩慢返回至室溫及攪拌過夜(使用粒狀矽膠管)。將混合物濃縮，然後將乙酸乙酯(500 mL)添加至殘餘物中及冷卻至0℃，然後緩慢添加碳酸鈉水溶液(500 mL)，及分離有機層及水層。將水層用乙酸乙酯(1000 mL)洗滌，及分離有機層。合併獲得之有機層，經硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。於將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500 mL)中後，然後將其通過NH矽膠墊(用乙酸乙酯(2000 mL)溶離)過濾及在減壓下濃縮。將甲苯/乙酸乙酯(1:0.5)添加至殘餘物中及加熱至50℃，同時攪拌，然後過濾，以獲得粗產物(90.5 g)。於將濾液進一步濃縮後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以獲得標題化合物(6.37 g)。
將至此時間點之所有步驟重複7次，以最終獲得525 g標題化合物。
將乙酸乙酯(1630 mL)添加至因此獲得之標題化合物(523 g)中，加熱至50℃，及攪拌直至溶解。將溶液過濾及冷卻至室溫，然後逐滴添加庚烷(2120 mL)，同時攪拌。將混合物攪拌1小時後，逐滴添加庚烷(4230 mL)。將庚烷(4230 mL)逐滴添加至混合物中，及將混合物進一步攪拌過夜。藉由過濾收集沉澱及用庚烷洗滌，然後在減壓下在50℃乾燥，以獲得呈晶體之標題化合物(500 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz) 2.15 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz) 2.52-2.60 (1H, m) 3.45-3.54 (1H, m) 4.07-4.19 (2H, m) 4.59 (1H, d, J = 15.5 Hz) 5.07 (1H, d, J = 4.5 Hz) 6.86-7.27 (2H, m) 7.47 (2H, d, J = 4.1 Hz) 7.61 (1H, d, J = 11.3 Hz) 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz) 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
使用Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan)與銅K-α輻射產生X-射線粉末繞射圖。
所獲得之晶體特徵在於粉末X-射線繞射圖中具有8.5°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、14.6°±0.2°、14.9°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°及22.5°±0.2°之2θ處之特定峰。實例 37 (4S,5S)-1-{[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮 A) 6-(2,4-二氟苯氧基)菸鹼酸甲酯
將6-氟菸鹼酸甲酯(4.31 g)、2,4-二氟苯酚(3.80 g)、碳酸鉀(5.76 g)及MeCN (30 mL)之混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮，以得到標題化合物(7.37 g)。
MS：[M+H]+ 266.3。 B) (6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
在室溫下，將硼氫化鈉(4.21 g)添加至含於THF (60 mL) / MeOH (15 mL)中之6-(2,4-二氟苯氧基)菸鹼酸甲酯(7.37 g)之懸浮液中，及將混合物在60℃下攪拌3小時。
然後在室溫下添加硼氫化鈉(4.21 g)，及將混合物在60℃下再攪拌3小時。蒸餾除去溶劑，及將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮，以得到標題化合物(6.59 g)。
MS：[M+H]+ 238.3。 C) 5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶
在0℃下，將三溴化磷(2.90 mL)添加至(6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(6.59 g)及THF (70 mL)之混合物中及在室溫下攪拌16小時。
將混合物用乙酸乙酯稀釋，及將溶液用碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，及經硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(7.07 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.72 (2H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz)。 D) (4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-2-酮
在-78℃下，將1.6M丁基鋰己烷溶液(6.16 mL)添加至(4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(2.26 g)及THF (40 mL)之混合物中及在0℃下攪拌30分鐘。將5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶(2.96 g)添加至混合物中及在室溫下攪拌1小時，然後在50℃下再攪拌7.5小時。於用乙酸乙酯及水稀釋後，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(2.30 g)。
MS：[M+H]+ 449.2。 E) (4S,5S)-1-{(6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮
將(4S,5S)-4((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(2.29 g)及2M氯化氫-乙醇溶液(40 mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。
將混合物濃縮，然後將殘餘物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷及乙酸乙酯/甲醇)純化，以得到粗產物。在80℃下，將此溶解於乙酸乙酯中，向溶液中逐滴添加庚烷，及將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。
藉由過濾收集沉澱及在減壓下在60℃下乾燥，以得到標題化合物(1.47 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.14 (1H, dd, J = 16.6, 3.0 Hz), 2.52-2.63 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 4.04-4.21 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.06-7.19 (2H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.9 Hz)。實例 38 (4S,5S)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮 A) 6-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)菸鹼酸甲酯
將6-氟菸鹼酸甲酯(12.2 g)、3-氟-4-羥基苯甲醛(11.0 g)、碳酸鉀(16.3 g)及NMP (75 mL)之混合物在90℃下於氮氣氛圍中攪拌16小時。
將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化及自己烷結晶，以得到標題化合物(17.4 g)。
MS：[M+H]+ 276.0。 B) 6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)菸鹼酸甲酯
在0℃下，將(二乙胺基)三氟化硫(11.5 mL)添加至含於甲苯(90 mL)中之6-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)菸鹼酸甲酯(8.00 g)之溶液中，及將混合物在室溫下攪拌一天。於添加MeOH (10 mL)以停止反應後，將混合物用10%碳酸鉀水溶液稀釋及用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(8.14 g)。
MS：[M+H]+ 298.0。 C) (6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
在室溫下，將硼氫化鈉(4.14 g)添加至6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)菸鹼酸甲酯(8.14 g)之THF (60 mL) / MeOH (15 mL)懸浮液中，及將混合物在60℃下攪拌1小時。在室溫下添加硼氫化鈉(4.14 g)，及將混合物在60℃下再攪拌1小時。將混合物用水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(5.33 g)。
MS：[M+H]+ 270.0。 D) 5-(溴甲基)-2-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶
在0℃下，將三溴化磷(0.357 mL)添加至(6-(4-二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(920 mg)及THF (10 mL)之混合物中，及將此在室溫下攪拌16小時。於將混合物用乙酸乙酯稀釋後，將溶液用碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水溶液洗滌及經硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(977 mg)。
MS：[M+H]+ 332.0。 E) (4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-2-酮
在-78℃下，將1.6M丁基鋰-己烷溶液(4.50 mL)逐滴添加至(4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(1.65 g)及THF (24 mL)之混合物中，及將此在0℃下攪拌30分鐘。將5-(溴甲基)-2-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶(2.39 g)添加至混合物中，及將此在室溫下攪拌20分鐘。之後，將此在50℃下攪拌22小時及在40℃下攪拌48小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋及之後將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(2.15 g)。
MS：[M+H]+ 481.2。 F) (4S,5S)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮
將(4S,5S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(2.14 g)及2M氯化氫-乙醇溶液(40 mL)之混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物濃縮，然後將殘餘物用碳酸氫鈉水溶液稀釋。之後，將此用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌。之後，將此經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷及乙酸乙酯/甲醇)純化，及獲得粗產物(1.61 g)。將粗產物溶解於溫乙酸乙酯(5 mL)中，在室溫下向該溶液中逐滴添加庚烷(8 mL)，及將混合物攪拌15分鐘。在室溫下，向獲得之混合物中逐滴添加庚烷(16 mL)，及將混合物再攪拌30分鐘。在室溫下，向獲得之混合物中逐滴添加庚烷(16 mL)，及將混合物再攪拌72小時。藉由過濾收集沉澱及在減壓下乾燥，以得到呈晶體之標題化合物(1.52 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.15 (1H, dd, J = 16.6, 3.4 Hz), 2.52-2.61 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 57.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
使用Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan)與銅K-α輻射產生X-射線粉末繞射圖。
所獲得之晶體特徵在於粉末X-射線繞射圖中具有5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、14.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.6°±0.2°、22.3°±0.2°及25.2°±0.2°之2θ處之特定峰。實例 45 (5S)-1-{[2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-5-甲基吡咯啶-2-酮 A) 2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
將2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(5.00 g)、2,4-二氟苯酚(2.77 mL)、碳酸鉀(6.01 g)及MeCN (60 mL)之混合物在室溫下於氮氣氛圍中攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮。將殘餘物自己烷結晶，以得到標題化合物(7.18 g)。
MS：[M+H]+ 267.0。 B) 2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸
在室溫下，將2M氫氧化鈉水溶液(20.2 mL)添加至2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(7.18 g)及THF (80 mL)之混合物中，及將混合物攪拌5小時。將混合物在減壓下濃縮，及將此用水(40 mL)稀釋及然後用1M鹽酸(40 mL)中和。收集獲得之沉澱及用水洗滌，以得到標題化合物(4.98 g)。
MS：[M-H]+ 250.9。 C) (2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇
在0℃下，將氯甲酸異丁酯(3.07 mL)及4-甲基嗎啉(3.25 mL)添加至2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸(4.97 g)及THF (80 mL)之混合物中，及將混合物在相同溫度下攪拌1小時。在0℃下，逐滴添加硼氫化鈉(1.86 g)及水(20 mL)，及將混合物在室溫下再攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(2.93 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.11-7.21 (1H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 8.59 (2H, s)。 D) 5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶
在0℃下，將三溴化磷(1.29 mL)添加至(2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇(2.93 g)及THF (30 mL)之混合物中，及將此在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，及將溶液用碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水溶液洗滌及經硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(2.34 g)。
MS：[M+H]+ 300.9。 E) (5S)-1-{[2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-5-甲基吡咯啶-2-酮
在-78℃下，將1.6M丁基鋰-己烷溶液(2.30 mL)逐滴添加至(S)-5-甲基吡咯啶-2-酮(0.364 g)及THF (12 mL)之混合物中，及將此在0℃下攪拌30分鐘。將5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶(1.11 g)添加至混合物中，及將此在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用乙酸乙酯及氯化銨水溶液稀釋及然後將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，通過矽膠/NH矽膠墊，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化及自乙酸乙酯/庚烷再結晶，以得到呈晶體之標題化合物(0.621 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44-1.59 (1H, m), 2.06-2.34 (3H, m), 3.52-3.64 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.11-7.21 (1H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 8.55 (2H, s)。
使用Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan)與銅K-α輻射產生X-射線粉末繞射圖。
所獲得之晶體特徵在於粉末X-射線繞射圖中具有7.4°±0.2°、10.3°±0.2°、10.5°±0.2°、14.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、20.6°±0.2°及21.3°±0.2°之2θ處之特定峰。實例 49 (4S)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮 A) 2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
將2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(5.00 g)、4-氯-2-氟苯酚(3.08 mL)、碳酸鉀(6.01 g)及MeCN (60 mL)之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮。將殘餘物自己烷結晶，以得到標題化合物(7.39 g)。
MS：[M+H]+ 283.0。 B) 2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸
在室溫下，將2M氫氧化鈉水溶液(14.4 mL)添加至2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(7.39 g)及THF (50 mL)之混合物中，及將混合物攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，然後用水(30 mL)稀釋及用1M鹽酸(29 mL)中和。藉由過濾收集獲得之沉澱及用水洗滌，以得到標題化合物(6.35 g)。
MS：[M-H]+ 266.8。 C) (2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇
在0℃下，將氯甲酸異丁酯(3.67 mL)及4-甲基嗎啉(3.89 mL)添加至2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸(6.33 g)及THF (100 mL)之混合物中，及將混合物在相同溫度下攪拌1小時。在0℃下逐滴添加硼氫化鈉(2.23 g)及水(25 mL)，及將混合物在室溫下再攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，及將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過NH矽膠墊，及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，及將產生之固體用IPE洗滌，以得到標題化合物(2.80 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 8.59 (2H, s)。 D) 5-(溴甲基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶
在0℃下，將三溴化磷(1.15 mL)添加至(2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇(2.80 g)及THF (25 mL)之混合物中，及將此在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，及將此溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌及經硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化及自己烷結晶，以得到標題化合物(2.22 g)。
MS：[M+H]+ 316.9。 E) (4S)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮
在-78℃下，將1.6M丁基鋰-己烷溶液(0.637 mL)添加至(S)-4-甲基噁唑啶-2-酮(0.103 g)及THF (8 mL)之混合物中，及將此在0℃下攪拌30分鐘。將5-(溴甲基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶(0.323 g)添加至混合物中，及將此在室溫下攪拌60小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋及之後將其用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化及自乙酸乙酯/庚烷再結晶，以得到呈晶體之標題化合物(0.233 g)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.77-3.87 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.35-4.50 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 8.63 (2H, s)。
使用Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan)與銅K-α輻射產生X-射線粉末繞射圖。
所獲得之晶體特徵在於粉末X-射線繞射圖中具有5.4°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°及24.5°±0.2°之2θ處之特定峰。
實例化合物係示於下表中。於該等表中，MS指示測量值。實例1至12、14至16、18至36、39至44、46至48及50之化合物係根據以上實例中提供之方法或其等效方法製備。[ 表 1-1]
Figure 02_image053
[ 表 1-2]
Figure 02_image055
[ 表 1-3]
Figure 02_image057
[ 表 1-4]
Figure 02_image059
[ 表 1-5]
Figure 02_image061
實驗實例 1 ： NR2B Ca2+ 流入分析
為證實本發明之化合物展示對含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗作用，使用表現由包含兩組NR1及NR2B之異二聚體之四個亞單元組成之NMDA受體的人類胚腎細胞，具體而言，表現人類麩胺酸鹽離子移變受體NMDA型亞單元1 (GRIN1)及人類麩胺酸鹽離子移變受體NMDA型亞單元2B (GRIN2B)之HEK 293細胞，來量測對此受體之活化抑制效應。
表現GRIN1及GRIN2B之HEK 293細胞係購自ChanTest (表現人類NMDA (NR1/NR2B)受體，穩定複製細胞系(HEK 293)目錄號CT6121)。
由各自結合至NR1及NR2B之甘胺酸及麩胺酸引起之細胞內鈣離子(Ca2+ )流入係用作NMDA受體活化之指標。
將表現GRIN1及GRIN2B之HEK 293細胞於細胞培養瓶中於培育箱(37℃，5% CO2 )中使用補充有10% FBS (胎牛血清，AusGene)、100個單位/mL盤尼西林(penicillin)、100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)、500 μg/mL新黴素(neomycin)、100 μg/mL爭光黴素(Zeocin) (Invitrogen之註冊商標)及5 μg/mL殺稻瘟菌素(blasticidin)之DMEM/F-12 (Cosmo Bio，10-092-CM)培養基培養。
在分析前一天，將細胞藉由胰蛋白酶化自燒瓶剝離，懸浮於接種培養基(補充有10% FBS、100個單位/mL盤尼西林及100 μg/mL鏈黴素之DMEM (Invitrogen, 31053))中以便為8×105 個細胞/mL，於384孔板(Falcon，356663)中以25 μL/孔接種以便為20,000個細胞/孔，及使用培育箱培養過夜。在分析當天，將四環素(tetracycline) (Wako Pure Chemical，209-16561)用接種培養基以2 μg/mL稀釋，及以25 μL/孔添加至接種細胞之板中，及將此於培育箱中培養2小時。之後，移除培養基及用分析緩衝液(137 mM NaCl，4 mM KCl，1.8 mM CaCl2 ，10 mM HEPES (pH 7.2)，10 mM葡萄糖，0.1% BSA)以50 μL/孔洗滌。接下來，以25 μL/孔添加加載緩衝液(緩衝液，其中將2.5 μM Fluo-4 AM、2 mM莧菜紅(amaranth)及1 mM酒石黃(tartrazine)添加至分析緩衝液中)，及將此於培育箱中培育30分鐘及在室溫下培育15分鐘。以25 μL/孔添加溶液，其中將實例化合物用以上提及之分析緩衝液稀釋以便為30 μM (最終濃度10 μM)，及將此等在室溫下靜置15分鐘。使用FDSS7000EX/μCELL (Hamamatsu Photonics)，以25 μL/孔添加包含30 μM麩胺酸及30 μM甘胺酸之分析緩衝液，及每3秒量測480 nm之激發波長及540 nm之發射波長之螢光信號持續5分鐘。將抑制活性計算為相對活性值(抑制率)，其中相對於各孔之螢光值之積分值，將添加不含麩胺酸及甘胺酸之分析緩衝液之孔之螢光值之積分值定義為100%抑制。結果示於表2中。[ 表 2]
Figure 02_image063
如上表2中所指示，本發明之化合物抑制含有NR2B亞單元之NMDA受體中之細胞內鈣離子(Ca2+ )流入。即，其證實本發明之化合物發揮對含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗作用。實驗實例 2 ： [3 H]MK-801 活體內結合試驗
為證實本發明之化合物發揮活體內對含有NR2B亞單元之NMDA受體之功能拮抗作用，使用MK-801 ((5R,10S)-5-甲基-10,11-二氫-5H-5,10-表亞胺基二苯并[a,d][7]輪烯)之氚標記形式([3 H]MK-801) (其為能結合至NMDA受體之開放位點之化合物)進行結合試驗。
向史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠(體重180至260 g)經口投與(p.o.)實例化合物(3 mg/kg/2 mL，0.5% MC水)或媒劑(0.5% MC水2 ml)。於一段時間後(大約達至最大血液濃度之時間後)，靜脈內投與[3 H]MK-801 (20 μCi/kg/mL，Muromachi Kikai)。於10分鐘後，將大鼠藉由斷頭安樂死，及經受腦剜除術，及收集海馬體。將收集之海馬體於30體積(30 mL/1 g組織)冰冷20 mM HEPES (pH 7.5，Hampton Research)中使用均質器(T10 basic Ultra-Turrax)均質化10秒。然後，將600 μL勻漿立即通過GF/B Whatman玻璃過濾器(GE Health Care)過濾，該玻璃過濾器於0.5%聚乙烯亞胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)中預浸泡及藉由抽吸設置在歧管過濾系統(Manifold Filtration System) (Millipore)上。將濾液用冰冷鹽水(5 mL，Otsuka Pharmaceutical)洗滌四次，放入閃爍瓶中，及然後向其中添加10 mL液體閃爍體A (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，及將殘留放射性使用液體閃爍計數器(ALOKA LSC-6100)計數。
單獨地，將過濾之前之100 μL勻漿之殘留放射性以相同方式計數。將[過濾器中之殘留放射性/ 100 μL勻漿中之殘留放射性]之值計算為[3 H]MK-801與各個別海馬體組織中表現之NMDA受體之結合率。然後，將媒劑對照組中之[3 H]MK-801結合率視作100%，及將利用過量MK-801馬來酸鹽(2 mg/kg/2 mL，0.5% MC水)皮下投與之組中之[3 H]MK-801結合率視作0%。將利用實例化合物經口投與之組中之[3 H]MK-801結合率%與媒劑對照組中之結合率%(100%)之間之差異分析為[3 H]MK-801藉由實例化合物之結合抑制率。結果示於表3中。[ 表 3]
實例 編號 抑制 率 (3 mg/kg ， 經口 )
38 22%
45 13%
49 19%
如以上提及之表3中所示，本發明之化合物抑制[3 H]MK-801 (其為能結合至含有NR2B亞單元之NMDA受體之開放位點的化合物)之結合。即，本發明之化合物經證實具有活體內對含有NR2B亞單元之NMDA受體之功能拮抗作用。調配物實例 1 ( 製備膠囊 ) 1)實例1之化合物              30 mg 2)細纖維素粉末                10 mg 3)乳糖                             19 mg 4)硬脂酸鎂                      1 mg 總計                                60 mg
將1)、2)、3)及4)混合及於明膠膠囊中填充。調配物實例 2 ( 製備錠劑 ) 1)實例1之化合物              30 g 2)乳糖                             50 g 3)玉米澱粉                      15 g 4)羧甲基纖維素鈣             44 g 5)硬脂酸鎂                      1 g 1,000個錠劑            總計140 g
將1)、2)及3)及30 g 4)之整體與水捏合，真空乾燥，及過篩。將14 g 4)及1 g 5)混合至過篩粉末中，及將混合物藉由製錠機沖壓。以此方式，獲得1,000個錠劑，每個錠劑含有30 mg實例1之化合物。
Figure 109139608-A0101-11-0002-3

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽：
    Figure 03_image001
    (I)， 其中： R1 係選自鹵素及視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自視情況經至少一個氟取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    及
    Figure 03_image010
    ， 其中： X及Y各獨立地選自碳及氮； 環B1 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之吡嗪基； 環B2 係選自視情況經取代之嘧啶基；及 環B3 係選自視情況經取代之嘧啶基；及 Z係選自CH2 、CF2 、O及NH。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素及視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自視情況經1至3個氟取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經1至4個鹵素取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    及
    Figure 03_image010
    ， 其中： X及Y各獨立地選自碳及氮； 環B1 係選自未經取代之苯基、未經取代之吡啶基及未經取代之吡嗪基； 環B2 為未經取代之嘧啶基；及 環B3 為未經取代之嘧啶基；及 Z係選自CH2 、CF2 、O及NH。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素及視情況經1或2個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自未經取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自視情況經1或2個鹵素取代之苯基； 環B係選自下式之基團：
    Figure 03_image006
    及
    Figure 03_image008
    ， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 Z為CH2 或O。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R1 係選自鹵素及視情況經1或2個氟取代之C1-3 烷基； R2 係選自未經取代之C1-3 烷基； R3 係選自氫及羥基； 環A係選自下式之基團：
    Figure 03_image015
    ， 其中： Rv 係選自鹵素；且 Rw 係選自氫及鹵素； 環B係選自下式之基團：
    Figure 03_image006
    及
    Figure 03_image008
    ， 其中： X及Y中之一者為碳及另一者為氮； 環B1 係選自未經取代之吡啶基；且 環B2 為未經取代之嘧啶基；且 Z為CH2 或O。
  5. 一種化合物，其為(4S,5S)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮或其鹽。
  6. 一種化合物，其為(5S)-1-{[2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-5-甲基吡咯啶-2-酮或其鹽。
  7. 一種化合物，其為(4S)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮或其鹽。
  8. 一種醫藥組合物，其包含選自如請求項1之化合物及其鹽之至少一種實體。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該至少一種實體為含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑。
  10. 如請求項8之醫藥組合物，其中該至少一種實體為用於抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀之預防藥或治療劑。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其用於預防或治療抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀。
  12. 一種用於拮抗哺乳動物中含有NR2B亞單元之NMDA受體之方法，其包括向該哺乳動物投與有效劑量之選自如請求項1之化合物及其鹽之至少一種實體。
  13. 一種用於預防或治療哺乳動物之抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀之方法，其包括向該哺乳動物投與有效劑量之選自如請求項1之化合物及其鹽之至少一種實體。
  14. 一種選自如請求項1之化合物及其鹽之至少一種化合物之用途，其係供製造用於抑鬱症、雙極性障礙、偏頭痛、疼痛或癡呆之外周症狀之預防藥或治療劑。
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