JP2023502030A - 複素環式化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し得、そしてうつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状などの予防または治療剤として有用であり得る、式（Ｉ）：TIFF2023502030000038.tif2355の化合物またはその塩。式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩である。このような塩の非限定的な例としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

Description

本願は、２０１９年１１月１４日に出願された特願２０１９－２０６３１１に対する優先権の利益を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本開示は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体に対する拮抗作用を有し得、うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であり得る複素環化合物に関する。
中枢神経系（脳および脊髄など）における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸であり、その情報伝達はイオンチャネル共役型受容体であるＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ガンマ－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチルオキサゾール－４－プロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸（ＫＡ）受容体および代謝型グルタミン酸受容体によって行われている。このうち、ＮＭＤＡ受容体はカルシウムイオンをはじめとする特定の陽イオンに対する透過性が高く、神経細胞を脱分極させることによって興奮性神経伝達を仲介する。加えて、ＮＭＤＡ受容体を介して細胞内に流入したカルシウムは二次メッセンジャーとしての機能を果たし、細胞内リン酸化シグナルの変化ならびに遺伝子の転写および翻訳調整などの作用を介して、可塑的な神経機能変化を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系機能調節に重要な役割を果たしている。
ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３Ａ、およびＮＲ３Ｂサブユニットのうち２個または３個のサブユニットが会合した四量体で構成される受容体であり、その興奮性神経伝達を担う受容体としての機能のためにＮＲ１サブユニットの存在が必須であると考えられている。ＮＲ１サブユニットは機能的ＮＭＤＡ受容体に含まれるため、中枢神経系に広く分布している一方、ＮＲ２サブユニットの分布および発現時期はサブユニット毎に異なる。例えば、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｃサブユニットは出生直前になって初めて検出されるのに対し、ＮＲ２ＢおよびＮＲ２Ｄサブユニットは胎生初期から観察される。また、例えばＮＲ２Ａサブユニットは脳に広く分布しているのに対して、ＮＲ２Ｂサブユニットは前脳部に、ＮＲ２Ｃサブユニットは小脳に限局して発現している。
本開示の標的であるＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、成体げっ歯類の脳において大脳皮質（特に第２層および第３層）、海馬、扁桃体、視床の腹側核、および嗅球に高発現している。また、脊髄においては脊髄後角、特に第二層に限局している。また、単一細胞内において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体はシナプス後肥厚に最も高発現しており、またシナプス外領域にも発現が認められる。このことは、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体が広く脳内で機能を有し、中枢疾患の予防または治療において有効であり得ることを示唆している。
本開示は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し得、そしてうつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状などのための予防剤または治療剤として有用であり得る、複素環式化合物、およびこれを含有する医薬組成物を提供する。
本明細書中で、［１］
式（Ｉ）：
Figure 2023502030000002
 の化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）が開示され、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、および少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシ基から選択され；
環Ａは、必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000003
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択され；
環Ｂ１は、必要に応じて置換されたベンゼン基、必要に応じて置換されたピリジン基、および必要に応じて置換されたピラジン基から選択され；
環Ｂ２は、必要に応じて置換されたピリミジン基から選択され；そして
環Ｂ３は、必要に応じて置換されたピリミジン基から選択され；そして
Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、およびＮＨから選択される。
本明細書中ではまた、［２］
Ｒ１は、ハロゲン、および１ないし３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、１ないし３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
環Ａは、１ないし４個のハロゲンで必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000004
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択され；
環Ｂ１は、非置換ベンゼン基、非置換ピリジン基、および非置換ピラジン基から選択され；
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
環Ｂ３は、非置換ピリミジン基であり；そして
Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、およびＮＨから選択される、
［１］に記載の化合物またはその塩が開示される。
本明細書中ではまた、［３］
Ｒ１は、ハロゲン、および１個または２個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
環Ａは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000005
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり；
環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
Ｚは、ＣＨ２またはＯである、
［１］に記載の化合物またはその塩が開示される。
本明細書中ではまた、［４］
Ｒ１は、ハロゲン、および１個または２個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
環Ａは、式：
Figure 2023502030000006
 の基から選択され、式中、
Ｒｖは、ハロゲンから選択され；そして
Ｒｗは、水素およびハロゲンから選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000007
 の基から選択され、
ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり；
環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
Ｚは、ＣＨ２またはＯである、
［１］に記載の化合物またはその塩が開示される。
本明細書中ではまた、［５］
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（｛６－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オンである化合物およびその塩が開示される。
［６］
（５Ｓ）－１－｛［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－５－メチルピロリジン－２－オンである化合物およびその塩が開示される。
本明細書中ではまた、［７］
（４Ｓ）－３－｛［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンである化合物およびその塩が開示される。
本明細書中ではまた、［８］
［１］に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの実体を含有する医薬組成物が開示される。
本明細書中ではまた、［９］
前記少なくとも１つの実体が、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬である、［８］に記載の医薬組成物が開示される。
本明細書中ではまた、［１０］
前記少なくとも１つの実体が、うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である、［８］に記載の医薬組成物が開示される。
本明細書中ではまた、［１１］
うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療において使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩が開示される。
本明細書中ではまた、［１２］
哺乳動物において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体を拮抗するための方法であって、有効用量の［１］に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの実体を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法が開示される。
本明細書中ではまた、［１３］
哺乳動物において、うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状を予防または処置するための方法であって、有効用量の［１］に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの実体を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法が開示される。
本明細書中ではまた、［１４］
うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤の製造における、［１］に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用が開示される。
本開示は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する拮抗効果を有し得、そしてうつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状などのための予防剤または治療剤として有用であり得る、複素環式化合物、およびこれを含有する医薬組成物を提供する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
「ハロゲン」の非限定的な例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」の非限定的な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、および２－エチルブチル基が挙げられる。
本明細書中、「少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル基」としては、１個～７個、例えば１個～５個のハロゲンで置換され得るＣ１－６アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例としては、メチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、２－ブロモエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、プロピル基、２，２―ジフルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、５，５，５－トリフルオロペンチル基、ヘキシル基、および６，６，６－トリフルオロヘキシル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」の非限定的な例としては、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、および５－ヘキセニル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」の非限定的な例としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基、５－ヘキシニル基、および４－メチル－２－ペンチニル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」の非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、およびアダマンチル基が挙げられる。
本明細書中、「必要に応じてハロゲン化されたＣ３－１０シクロアルキル基」（すなわち、「少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ３－１０シクロアルキル基」）としては、１個～７個、例えば１個～５個のハロゲンで置換され得るＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例としては、シクロプロピル基、２，２－ジフルオロシクロプロピル基、２，３－ジフルオロシクロプロピル基、シクロブチル基、ジフルオロシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」の非限定的な例としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、およびシクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」の非限定的な例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントリル基、２－アントリル基、および９－アントリル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」の非限定的な例としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、およびフェニルプロピル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「必要に応じてハロゲン化されたＣ１－６アルコキシ基」（すなわち、「少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルコキシ基」）としては、１個～７個、例えば１個～５個のハロゲンで置換され得るＣ１－６アルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例としては、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、およびヘキシルオキシ基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」の非限定的な例としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、およびシクロオクチルオキシ基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」の非限定的な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、およびヘキシルチオ基が挙げられる。
本明細書中、「必要に応じてハロゲン化されたＣ１－６アルキルチオ基」（すなわち、「少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルチオ基」）としては、１個～７個、例えば１個～５個のハロゲンで置換され得るＣ１－６アルキルチオ基が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例としては、メチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、４，４，４－トリフルオロブチルチオ基、ペンチルチオ基、およびヘキシルチオ基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」の非限定的な例としては、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３－メチルブタノイル基、２－メチルブタノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、ヘキサノイル基、およびヘプタノイル基が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化され得るＣ１－６アルキル－カルボニル基」（すなわち、「少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル－カルボニル基」）としては、１個～７個、例えば１個～５個のハロゲンで置換され得るＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例としては、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、およびヘキサノイル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」の非限定的な例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、およびヘキシルオキシカルボニル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」の非限定的な例としては、ベンゾイル基、１－ナフトイル基、および２－ナフトイル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」の非限定的な例としては、フェニルアセチル基およびフェニルプロピオニル基が挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」の非限定的な例としては、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、テノイル基、およびフロイル基が挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」の非限定的な例としては、モルホリニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、およびピロリジニルカルボニル基が挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」の非限定的な例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、およびＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル基が挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」の非限定的な例としては、ベンジルカルバモイル基およびフェネチルカルバモイル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の非限定的な例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、およびｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化され得るＣ１－６アルキルスルホニル基」（すなわち、「少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルスルホニル基」）の非限定的な例としては、１個～７個、例えば１個～５個のハロゲンで置換され得るＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例としては、メチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、およびヘキシルスルホニル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」の非限定的な例としては、フェニルスルホニル基、１－ナフチルスルホニル基、および２－ナフチルスルホニル基が挙げられる。
本明細書中、「置換基」の非限定的な例としては、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、必要に応じて置換された炭化水素基、必要に応じて置換された複素環式基、アシル基、必要に応じて置換されたアミノ基、必要に応じて置換されたカルバモイル基、必要に応じて置換されたチオカルバモイル基、必要に応じて置換されたスルファモイル基、必要に応じて置換されたヒドロキシ基、必要に応じて置換されたスルファニル（ＳＨ）基、および必要に応じて置換されたシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（例えば、「置換され得る炭化水素基」または「必要に応じて置換された水素炭素基」における「炭化水素基」が挙げられる）の非限定的な例としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、およびＣ７－１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換され得る炭化水素基」（すなわち、「必要に応じて置換された炭化水素基」）の非限定的な例としては、下記の置換基群Ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換され得る炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）オキソ基；
（５）ヒドロキシ基；
（６）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルコキシ基；
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基またはナフトキシ基など）；
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基など）；
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例えば、ピリジルオキシ基など）；
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例えば、モルホリニルオキシ基およびピペリジニルオキシ基など）；
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ基またはプロパノイルオキシ基など）；
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、１－ナフトイルオキシ基、または２－ナフトイルオキシ基など）；
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、またはブトキシカルボニルオキシ基など）；
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、またはジエチルカルバモイルオキシ基など）；
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ基またはナフチルカルバモイルオキシ基など）；
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ基など）；
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ基またはピペリジニルカルボニルオキシ基など）；
（１８）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基など）；
（１９）Ｃ１－６アルキル基で必要に応じて置換されたＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基など）；
（２０）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルチオ基；
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基；
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基；
（２３）ホルミル基；
（２４）カルボキシ基；
（２５）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル－カルボニル基；
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基；
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基；
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基；
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基、１－ナフチルオキシカルボニル基、または２－ナフチルオキシカルボニル基など）；
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基またはフェネチルオキシカルボニル基など）；
（３２）カルバモイル基；
（３３）チオカルバモイル基；
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基；
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル基など）；
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル基またはチエニルカルバモイル基など）；
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル基またはピペリジニルカルバモイル基など）；
（３８）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルスルホニル基；
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基；
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル基またはチエニルスルホニル基など）；
（４１）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルスルフィニル基；
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル基、１－ナフチルスルフィニル基または２－ナフチルスルフィニル基など）；
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル基、またはチエニルスルフィニル基など）；
（４４）アミノ基；
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、またはＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基など）；
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ基など）；
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例えば、ピリジルアミノ基など）；
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ基など）；
（４９）ホルミルアミノ基；
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、またはブタノイルアミノ基など）；
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ基など）；
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ基またはナフチルカルボニルアミノ基など）；
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基など）；
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基など）；
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基など）；
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ基およびトルエンスルホニルアミノ基など）；
（５７）少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル基；
（５８）Ｃ２－６アルケニル基；
（５９）Ｃ２－６アルキニル基；
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基；
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基；ならびに
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
「置換され得る炭化水素基」（すなわち、「必要に応じて置換された炭化水素基」）における置換基の数の非限定的な例は、１個～５個、例えば１個～３個などである。置換基の数が２個またはそれより多い場合、各置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環式基」（「置換され得る複素環式基」または「必要に応じて置換された複素環式基」における「複素環式基」が挙げられる）の非限定的な例としては、（ｉ）芳香族複素環式基、（ｉｉ）非芳香族複素環式基、および（ｉｉｉ）７ないし１０員架橋複素環式基が挙げられ、各々が、少なくとも１個の炭素、ならびに窒素、硫黄、および酸素から選択される１個～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。
本明細書中、「芳香族複素環式基」（例えば、「５ないし１４員芳香族複素環式基」が挙げられる）の非限定的な例としては、少なくとも１個の炭素、ならびに窒素、硫黄、および酸素から選択される１個～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む、５ないし１４員（例えば５ないし１０員など）の芳香族複素環式基が挙げられる。
「芳香族複素環基」の非限定的な例としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、およびトリアジニル基などの５ないし６員単環式芳香族複素環基；ならびにベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ナフト［２，３－ｂ］チエニル基、フェノキサチイニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、β－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、およびフェノキサジニル基などの８ないし１４員縮合多環式（例えば２環式または３環式などの）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環式基」（例えば３ないし１４員非芳香族複素環式基が挙げられる）の非限定的な例としては、少なくとも１個の炭素、ならびに窒素、硫黄、および酸素から選択される１個～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む、３ないし１４員（例えば４ないし１０員など）の非芳香族複素環式基が挙げられる。
「非芳香族複素環基」の非限定的な例としては、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、およびジアゾカニル基などの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；ならびにジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、４Ｈ－キノリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロフェナントリジニル基、ヘキサヒドロフェノチアジニル基、ヘキサヒドロフェノキサジニル基、テトラヒドロフタラジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロ－β－カルボリニル基、テトラヒドロアクリジニル基、テトラヒドロフェナジニル基、テトラヒドロチオキサンテニル基、およびオクタヒドロイソキノリル基などの９ないし１４員縮合多環式（２環式または３環式などの）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の非限定的な例としては、キヌクリジニル基および７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環式基」の非限定的な例としては、少なくとも１個の窒素原子を環構成原子として含む複素環式基が挙げられる。
本明細書中、「置換され得る複素環式基」（すなわち、「必要に応じて置換された複素環式基」）の例としては、上記置換基群Ａから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換され得る複素環式基が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換され得る複素環式基」（すなわち、「必要に応じて置換された複素環式基」）における置換基の数の非限定的な例は、１個～３個である。置換基の数が２個またはそれより多い場合、各置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」の非限定的な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、およびホスホノ基が挙げられ、これらの各々は、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環式基、および３ないし１４員非芳香族複素環式基から選択される１個または２個の置換基であって、これらの各々が、各々がハロゲン化され得るハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、およびカルバモイル基から選択される１個～３個の置換基で置換され得るもの」で置換され得る。
さらに、「アシル基」の非限定的な例としては、炭化水素－スルホニル基、複素環式－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、および複素環式－スルフィニル基が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合しているスルホニル基をいい、複素環式－スルホニル基とは、複素環式基が結合しているスルホニル基をいい、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合しているスルホニル基をいい、そして複素環式－スルフィニル基とは、複素環式基が結合しているスルホニル基をいう。
「アシル基」の非限定的な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例えばクロトノイル基など）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、またはシクロヘプタンカルボニル基など）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例えば２－シクロヘキセンカルボニル基など）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基など）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基またはフェネチルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例えばジアリルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えばシクロプロピルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えばフェニルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルバモイル基（例えばピリジルカルバモイル基など）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル基またはＮ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例えばジアリルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル基またはシクロヘキシルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例えばフェニルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル基またはフェネチルチオカルバモイル基など）、５ないし１４員芳香族複素環式チオカルバモイル基（例えばピリジルチオカルバモイル基など）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基またはエチルスルフィニル基など）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、およびモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ基、ジエチルホスホノ基、ジイソプロピルホスホノ基、またはジブチルホスホノ基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るアミノ基」（すなわち、「必要に応じて置換されたアミノ基」）の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選択される１個または２個の置換基であって、各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で置換され得るもの」で置換され得るアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換され得るアミノ基」（すなわち、「必要に応じて置換されたアミノ基」）の非限定的な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ基であって、ここでＣ１－６アルキルが少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換され得るもの（例えば、メチルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、またはジブチルアミノ基など）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例えばジアリルアミノ基など）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ基またはシクロヘキシルアミノ基など）など、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えばフェニルアミノ基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ基またはジベンジルアミノ基など）、モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基であって、ここでＣ１－６アルキルが少なくとも１個のハロゲンで必要に応じて置換され得るもの（例えば、アセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えばベンゾイルアミノ基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例えばベンジルカルボニルアミノ基など）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環式カルボニルアミノ基（例えば、ニコチノイルアミノ基およびイソニコチノイルアミノ基など）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニルアミノ基（例えばピペリジニルカルボニルアミノ基など）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基など）、５ないし１４員芳香族複素環式アミノ基（例えばピリジルアミノ基など）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例えばメチルカルバモイルアミノ基など）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例えばベンジルカルバモイルアミノなど）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えばフェニルスルホニルアミノ基など）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えばＮ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ基など）、および（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例えばＮ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るカルバモイル基」（すなわち、「必要に応じて置換されたカルバモイル基」）の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であって、これらの各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で置換され得るもの」で置換され得るカルバモイル基が挙げられるが、これらに限定されない。
置換され得るカルバモイル基（すなわち、必要に応じて置換されたカルバモイル基）の非限定的な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例えばジアリルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル基またはシクロヘキシルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えばフェニルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例えば、アセチルカルバモイル基またはプロピオニルカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例えばベンゾイルカルバモイル基など）、および５ないし１４員芳香族複素環式カルバモイル基（例えばピリジルカルバモイル基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るチオカルバモイル基」（すなわち、「必要に応じて置換されたチオカルバモイル基」）の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であって、これらの各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で置換され得るもの」で置換され得るチオカルバモイル基が挙げられるが、これらに限定されない。
置換され得るチオカルバモイル基（すなわち、必要に応じて置換されたチオカルバモイル基）の非限定的な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル基、エチルチオカルバモイル基、ジメチルチオカルバモイル基、ジエチルチオカルバモイル基、またはＮ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例えばジアリルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル基またはシクロヘキシルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例えばフェニルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル基またはフェネチルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、アセチルチオカルバモイル基またはプロピオニルチオカルバモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例えばベンゾイルチオカルバモイル基など）、および５ないし１４員芳香族複素環式チオカルバモイル基（例えばピリジルチオカルバモイル基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るスルファモイル基「（すなわち、「必要に応じて置換されたスルファモイル基」）の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１個または２個の置換基であって、これらの各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で置換され得るもの」で置換され得るスルファモイル基が挙げられるが、これらに限定されない。
置換され得るスルファモイル基（すなわち、必要に応じて置換されたスルファモイル基）の非限定的な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、またはＮ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例えばジアリルスルファモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例えば、シクロプロピルスルファモイル基またはシクロヘキシルスルファモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例えばフェニルスルファモイル基など）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例えば、ベンジルスルファモイル基またはフェネチルスルファモイル基）など、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例えば、アセチルスルファモイル基またはプロピオニルスルファモイル基）など、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例えばベンゾイルスルファモイル基など）、および５ないし１４員芳香族複素環式スルファモイル基（例えばピリジルスルファモイル基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るヒドロキシ基」（すなわち、「必要に応じて置換されたヒドロキシ基」）の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環式基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選択される置換基であって、これらの各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基によって置換され得るもの」で置換され得るヒドロキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
置換され得るヒドロキシ基（すなわち、必要に応じて置換されたヒドロキシ基）の非限定的な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ基、２－ブテニルオキシ基、２－ペンテニルオキシ基、および３－ヘキセニルオキシ基など）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例えばシクロヘキシルオキシ基など）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基またはナフチルオキシ基など）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基またはフェネチルオキシ基など）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ、またはピバロイルオキシ基など）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えばベンゾイルオキシ基など）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例えばベンジルカルボニルオキシ基など）、５ないし１４員芳香族複素環式カルボニルオキシ基（例えばニコチノイルオキシ基など）、３ないし１４員非芳香族複素環式カルボニルオキシ基（例えばピペリジニルカルボニルオキシ基など）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ基など）、５ないし１４員芳香族複素環式オキシ基（例えばピリジルオキシ基など）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えばメチルカルバモイルオキシ基）など、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例えばベンジルカルバモイルオキシ基など）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基またはエチルスルホニルオキシ基など）、およびＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えばフェニルスルホニルオキシ基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るスルファニル基」（すなわち、「必要に応じて置換されたスルファニル基」）の例としては、少なくとも１個の「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、および５ないし１４員芳香族複素環式カルボニル基から選択される置換基であって、これらの各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で置換され得るもの」で置換され得るスルファニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
置換され得るスルファニル基（すなわち、必要に応じて置換されたスルファニル基）の非限定的な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例えば、アリルチオ基、２－ブテニルチオ基、２－ペンテニルチオ基、または３－ヘキセニルチオ基など）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例えばシクロヘキシルチオ基など）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基またはナフチルチオ基など）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ基またはフェネチルチオ基など）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例えば、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、またはピバロイルチオ基など）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例えばベンゾイルチオ基など）、５ないし１４員芳香族複素環式チオ基（例えばピリジルチオ基など）、およびハロゲン化チオ基（例えばペンタフルオロチオ基など）が挙げられる。
本明細書中、「置換され得るシリル基」（すなわち、「必要に応じて置換されたシリル基」）の例としては、「Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、およびＣ７－１６アラルキル基から選択される１個～３個の置換基であって、これらの各々が、置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換され得るもの」で置換され得るシリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
置換され得るシリル基（すなわち、必要に応じて置換されたシリル基）の非限定的な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基など）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－３アルキル基」の非限定的な例としては、１個～３個の炭素を有するＣ１－３アルキル基が挙げられる。
本明細書中、「フッ素原子（複数可）で置換され得るＣ１－３アルキル基「（すなわち、「少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基」）とは、例えば、１個～５個（例えば、１個～３個、１個または２個など）のフッ素で置換され得るＣ１－３アルキル基を意味する。
本明細書中、「さらに置換され得るベンゼン基」（すなわち、「必要に応じて置換されたベンゼン基」）におけるベンゼン基は、例えば、１個～４個（例えば、１個～３個、１個または２個など）の、上述の置換基群Ａから選択される置換基を有し得る。
本明細書中、「各々がさらに置換され得るベンゼン基、ピリジン基、またはピラジン基」（すなわち、「必要に応じて置換されたベンゼン基、必要に応じて置換されたピリジン基、および必要に応じて置換されたピラジン基」）のうちでも、ベンゼン基は、上述の「さらに置換され得るベンゼン基」と類似の置換基で置換され得、ピリジン基は、例えば、１個～３個（例えば、１個または２個など）の、上述の置換基群Ａから選択される置換基で置換され得、そしてピラジン基は、例えば、１個または２個（例えば１個など）の、上述の置換基群Ａから選択される置換基で置換され得る。
本明細書中、「さらに置換され得るピリミジン基」（すなわち、「必要に応じて置換されたピリミジン基」）のピリミジン基は、例えば、１個または２個（例えば１個など）の、上述の置換基群Ａから選択される置換基で置換され得る。
式（Ｉ）中の各記号の定義を、以下に詳細に記載する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、および少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素など）、および１個～３個（例えば、１個または２個など）のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１個～３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基（例えば、メチル基またはエチル基など）から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素およびヒドロキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換されたベンゼン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ａにおけるベンゼン基は、Ｒ１および－Ｏ－環Ｂ－に加えて、１個～４個（例えば、１個または２個など）の置換基で置換され得る。置換基の非限定的な例としては、上述の置換基群Ａから選択される少なくとも１個の置換基、例えば、ハロゲン（例えばフッ素など）などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、環Ａは、１個～４個（例えば、１個または２個など）のハロゲン（例えばフッ素など）で必要に応じて置換されたベンゼン基から選択される。いくつかの実施形態において、環Ａは、１個または２個（例えば１個など）のハロゲン（例えばフッ素など）で必要に応じて置換されたベンゼン基から選択される。
本開示のいくつかの実施形態において、環Ａは、－Ｏ－環Ｂ－に対してオルトである１個または２個の位置で、少なくとも１個のハロゲン（例えばフッ素など）で置換されたベンゼン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ａは、式：
Figure 2023502030000008
 の基から選択され、式中、
Ｒ１は、上記で定義したとおりであり；
Ｒｖは、ハロゲン（例えばフッ素など）から選択され；そして
Ｒｗは、水素およびハロゲン（例えばフッ素など）から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000009
 の基から選択され、
いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂ１は、必要に応じて置換されたベンゼン基、必要に応じて置換されたピリジン基、および必要に応じて置換されたピラジン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂ２は、必要に応じて置換されたピリミジン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂ３は、必要に応じて置換されたピリミジン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂ１は、必要に応じて置換されたベンゼン基、必要に応じて置換されたピリジン基、および必要に応じて置換されたピラジン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂ１によって示される、必要に応じて置換されたベンゼン基（ＸとＹとの両方が炭素である）、必要に応じて置換されたピリジン基（ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素である）、または必要に応じて置換されたピラジン基（ＸとＹとの両方が窒素である）は、１個～４個（例えば、１個または２個など）の置換基で置換され得る。置換基の非限定的な例としては、上述の置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
いくつかの実施形態において、環Ｂ１は、非置換ベンゼン基、非置換ピリジン基、および非置換ピラジン基から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され、ここでＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり例えば、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素である、などである。
いくつかの実施形態において、環Ｂ２は、１個または２個（例えば１個など）の置換基で必要に応じて置換されている。置換基の非限定的な例としては、上述の置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
いくつかの実施形態において、環Ｂ３は、１個または２個（例えば１個など）の置換基で必要に応じて置換されている。置換基の非限定的な例としては、上述の置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。
いくつかの実施形態において、環Ｂ２は、非置換ピリミジン基である。
いくつかの実施形態において、環Ｂ３は、非置換ピリミジン基である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000010
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択され；
環Ｂ１は、非置換ベンゼン基、非置換ピリジン基、および非置換ピラジン基から選択され；
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
環Ｂ３は、非置換ピリミジン基である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000011
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり；
環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、式：
Figure 2023502030000012
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり（例えば、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるなど）；そして
環Ｂ１は非置換である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、およびＮＨから選択される。
本開示のいくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ２またはＯである。
式（Ｉ）の化合物およびその塩の非限定的な例としては、以下の化合物およびその塩が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
式（Ｉ）の化合物、またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素など）、および１個～３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択され；
Ｒ２は、１個～３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基（例えば、メチル基およびエチル基など）から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
環Ａは、１個～４個（例えば、１個または２個など）のハロゲン（例えばフッ素など）で必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000013
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択され；
環Ｂ１は、非置換ベンゼン基、非置換ピリジン基、および非置換ピラジン基から選択され；
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
環Ｂ３は、非置換ピリミジン基であり；そして
Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、およびＮＨから選択される。
［化合物Ｉ－２］
式（Ｉ）の化合物、またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素など）、および１個または２個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択され；
Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
環Ａは、１個または２個（例えば１個など）のハロゲン（例えばフッ素など）で必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000014
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり（例えば、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるなど）；
環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
Ｚは、ＣＨ２またはＯである。
［化合物Ｉ－３］
式（Ｉ）の化合物、またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素など）、および１個または２個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択され；
Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基（例えばメチル基など）から選択され；
Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
環Ａは、式：
Figure 2023502030000015
 の基から選択され、式中、
Ｒｖは、（例えばフッ素など）から選択されハロゲン；そして
Ｒｗは、水素およびハロゲン（例えばフッ素など）から選択され；
環Ｂは、下記の式：
Figure 2023502030000016
 の基から選択され、式中、
ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり（例えば、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であるなど）；
環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
Ｚは、ＣＨ２またはＯである。
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、例えば、後述の実施例１～５０の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩である。このような塩の非限定的な例としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の非限定的な例としては、例えばナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の非限定的な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、またはＮ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の非限定的な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、またはリン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の非限定的な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の非限定的な例としては、アルギニン、リジン、またはオルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の非限定的な例としては、アスパラギン酸、またはグルタミン酸との塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、インビボにおける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、および胃酸等により加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物である。
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの非限定的な例としては、
式（Ｉ）の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；
式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は当業者に公知の方法によって式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で式（Ｉ）の化合物に変化するものであってもよい。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩の例としては、上記式（Ｉ）の化合物の塩として例示したものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、および１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
いくつかの実施形態において、同位元素で標識または置換された式（Ｉ）の化合物は、例えば、陽電子断層法（ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はまた、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体を包含する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。いくつかの実施形態において、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性など）を持つ、室温で二種またはそれより多くの独特な固体から構成される結晶性物質である。共結晶または共結晶塩は、当業者に公知の共結晶化法に従い製造することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、用い得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、およびサルなど）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用い得る。
薬理学的に許容し得る担体の非限定的な例としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられる。いくつかの実施形態において、固形製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、または崩壊剤などを含有する。いくつかの実施形態において、液状製剤は、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、または無痛化剤などを含有する。いくつかの実施形態において、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を添加し得る。
賦形剤の非限定的な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、およびコロイド状シリカが挙げられる。
結合剤の非限定的な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の非限定的な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の非限定的な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、および綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の非限定的な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、およびモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ならびにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の非限定的な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、およびブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の非限定的な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、およびクエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の非限定的な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の非限定的な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、およびソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の非限定的な例としては、亜硫酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。
着色剤の非限定的な例としては、水溶性食用タール色素（例えば、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素など）、水不溶性レーキ色素（例えば、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例えば、β－カロチン、クロロフィル、およびベンガラなど）が挙げられる。
甘味剤の非限定的な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、およびステビアが挙げられる。
本発明の医薬の剤形の非限定的な例としては、例えば、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、およびバッカル錠など）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル剤およびマイクロカプセル剤など）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例えば、口腔内崩壊フィルムおよび口腔粘膜貼付フィルムなど）等の経口剤；ならびに注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、および点滴剤など）、外用剤（例えば、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、および貼付剤など）、坐剤（例えば、直腸坐剤および膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（例えば吸入剤など）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ、あるいは本開示の医薬組成物は経口的または非経口的に投与され得るか（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与）、または病巣に直接投与され得る。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、例えば速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例えば、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法などにより製造し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物中の本開示の化合物の含量は、例えば、例えば、約０．１～１００ｗｔ％であり得る。本開示の化合物の含量は、剤形、および化合物の投薬量などに依存する。
いくつかの実施形態において、経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性の改善、または持続性の改善を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティング基剤の非限定的な例としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、および徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
いくつかの実施形態において、白糖が糖衣基剤として用いられる。いくつかの実施形態において、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、およびカルナバロウから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤の非限定的な例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子量分子；例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、およびポリビニルピロリドン等の合成高分子量分子；ならびに例えばプルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤の非限定的な例としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子量分子；例えばメタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、およびメタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子量分子；ならびに例えばセラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤の非限定的な例としては、例えばエチルセルロース等のセルロース系高分子量分子；ならびに例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、およびアクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子量分子が挙げられる。
いくつかの実施形態において、上記したコーティング基剤は、その２種またはそれより多くを適宜の割合で混合して用いてもよい。いくつかの実施形態において、コーティングの際に、例えば、酸化チタンおよび三二酸化鉄のような遮光剤を用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し得る。いくつかの実施形態において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用は、例えば、該受容体活性化（例えば、グルタミン酸による細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入など）の抑制効果によって確認される。
いくつかの実施形態において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、１つのＮＲ２Ｂサブユニットを含み、さらにＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂから選ばれる２ないし３種のサブユニット３つを含む、合計４つのサブユニットで構成される受容体である。
いくつかの実施形態において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２Ｂのヘテロ二量体、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、およびＮＲ２Ｄから選択される１つの型のサブユニット、ならびにＮＲ１のヘテロ二量体を含む、４つのサブユニットから構成される受容体である。
いくつかの実施形態において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２Ｂのヘテロ二量体２セットからなる４つのサブユニットで構成される受容体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、低い毒性（例えば、心毒性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、および癌原性）、ならびに少ない副作用（例えば、精神異常副作用（ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ））を示すことが期待される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、哺乳動物に対し、各種疾患の予防剤、治療剤、または診断薬として用い得られる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、Ａｍｅｓ試験（エームズ試験）における変異原性が低く、そして／またはｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）阻害作用が低いことが期待される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、ＢＣＲＰ（乳がん耐性タンパク質）トランスポーターを介した脳外排出が少なく、抱合代謝に対する安定性に優れていることが期待される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、脳内移行性に優れていることが期待される。
式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、中枢および末梢疾患の予防または治療剤として用い得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、例えば、
（１）精神疾患［例えば、大うつ病（難治性大うつ病および治療抵抗性うつ病を含む）、小うつ病性障害、双極性うつ病、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、脳卒中後のうつエピソード（以上、本明細書において、「うつ病」と表すこともある。）、気分変調障害、情動障害（例えば季節性情動障害など）、せん妄、認知症周辺症状（例えば精神症状もしくは行動異常など）、不安、全般性不安障害、不安症候群、神経過敏症、気分障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、妄想型の人格障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）、神経症、統合失調症（例えば、陽性症状、陰性症状、記憶障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、および残遺型統合失調症など）、統合失調症様障害、慢性疲労症候群、強迫神経症、てんかん、小児の難治性てんかん症候群、ウエスト症候群、不安不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害（例えば、短期精神病性障害および共有精神病性障害）、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、妄想性障害、ヌーナン症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーディマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、結節性硬化症、ウィリアムズ症候群、カルマン症候群、ルビンスタイン・タイビー症候群、運動障害、精神遅滞、偏執傾向など］；
（２）神経変性疾患［例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、脳外傷に付随する神経変性、脳卒中に付随する神経変性、脳梗塞に付随する神経変性、低血糖に付随する神経変性、てんかん発作に付随する神経変性、神経毒中毒症に付随する神経変性、多系統萎縮症、脊髄損傷、エイズ関連認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病またはプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、およびニューロミオパチーなど］；
（３）健忘障害、軽度認知障害、学習障害（例えば、失読症、書字困難、および計算不全など）、ならびに加齢に伴う認知および記憶障害（例えば、加齢性記憶障害および老人性認知症など）；
（４）睡眠障害（例えば、内在因性睡眠障害（例えば、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例えば、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科または精神科障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、および不安神経症など）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、および睡眠時無呼吸症候群など）；
（５）麻酔薬、外傷性疾患、または神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）疼痛［例えば、心因性疼痛（例えば身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、心気症、転換性障害、およびうつを伴う慢性痛など）、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、難治性疼痛、がん性持続痛、がん性突出痛、がん性疼痛、持続痛、身体痛、突出痛、慢性疼痛、圧痛、全身痛、鈍痛、皮膚疼痛症、放散痛、疼痛、および開胸術後疼痛症候群など］；
（７）難聴［例えば、カナマイシン難聴、ストレプトマイシン難聴、中毒性難聴、老年性難聴、特発性両側性感音難聴、突発性難聴、後天性聾唖、遺伝性難聴、器質性難聴、高音障害型難聴、職業性聴力損失、職業性難聴、および低音障害型難聴など］；
（８）外傷性脳損傷およびそれに伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳卒中、加齢黄斑変性、眼球口蓋振戦、痙攣、幻肢痛、放射線性嗜眠症候群、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、肝性脳症、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物乱用、薬物依存、薬物離脱、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ、ミグレイン）、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、全身性エリテマトーデス、インポテンス、更年期障害、不妊症、がん、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、および術後イレウス
などの各種疾患の予防また治療薬として有用であり得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグはうつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病等を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に有用であり得る。
うつ病および双極性障害はともに、長期間に渡るうつ状態もしくはうつ状態と躁状態により特徴付けられ得る。近年、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるケタミンの静脈内単回投与によって大うつ病および双極性障害に伴ううつ症状が急速かつ持続的に改善することが見出されている［Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｔｈｅｒ． Ａｄｖ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）４巻、７５－９９頁、２０１４年］。また、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるＣＰ－１０１，６０６の静脈内持続投与によって治療抵抗性うつ症状が有意に改善することが報告されている［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２８巻、６３１－６３７頁、２００８年］。従って、本開示の化合物は治療抵抗性うつ病の予防または治療薬として有望である。
片頭痛は慢性かつ発作性の一次性頭痛である。発症機序は不明であるが、中枢神経処理の異常や三叉神経血管系の異常などに付随して発生すると考えられている。片頭痛、とくに前兆の病態生理研究においては大脳皮質拡延性抑制（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）現象が注目されている。げっ歯類を用いた実験的大脳皮質拡延性抑制試験において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるＣＰ－１０１，６０６およびＲｏ２５－６９８１によって大脳皮質拡延性抑制の発生回数および深度が抑制されることが報告されている［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．）３２１巻、５６４－５７２頁、２００７年］。従って、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは片頭痛の予防または治療薬として有用であり得る。
疼痛は、痛みが比較的短期間持続する急性疼痛と、３カ月間もしくはそれより長期間の持続または再発、急性組織損傷の回復後１カ月を超えての持続、あるいは、治癒しない病変の随伴がみられる慢性疼痛に分類される。ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は痛みの受容において重要な役割を果たしている脊髄後角に高発現しており、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の機能制御によって疼痛をコントロールすることが出来ることが示唆されている。実際に、ＮＲ２Ｂサブユニットの機能低下を起こす遺伝子改変操作によって痛覚閾値が上昇することが報告されている［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）３２巻、７９８－８１０頁、２０１０年］。さらに、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるイフェンプロジルによって痛覚閾値が上昇することが報告されている［ペイン（Ｐａｉｎ）１５３巻、１０２２－１０２９頁、２０１２年］。従って、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは疼痛の予防または治療薬として有用であり得る。
認知症とは、慢性的であり、全般的であり、かつ通常は不可逆的な認知力の低下である。認知力の低下による患者の生活の質の低下が顕著であるが、認知症周辺症状（例えば精神症状もしくは行動異常など）もまた患者および／または介護者の生活の質低下に大きく影響する要因であるとされている。認知症周辺症状に対する有効な治療的介入法は確立されていないものの、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるメマンチン投与によって認知症周辺症状が部分的に改善することが報告されている［Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）４２巻、３２－３８頁、２００７年］。ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体は小脳を除く脳内に広く分布しているが、認知症周辺症状は小脳を除く脳部位の白質異常と関連することが報告されている［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ．）３３７巻、１６２－１６６頁、２０１４年］。従って、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは認知症周辺症状の予防または治療薬として有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグの投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状などによっても異なり得るが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重など、例えば０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重などであり得、この量を１日１回～３回投与し得る。
式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用し得る。
併用薬物の非限定的な例としては、例えば以下が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびザナペジルなど）、抗認知症剤（例えば、メマンチンなど）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例えば、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ならびにＯＭ９９－２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例えば、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３）、ＰＰＩ－５５８（特表２００１－５００８５２）、ＳＫＦ－７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３－２８９））、βアミロイドワクチンおよびβアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例えば、アニラセタムおよびニセルゴリンなど）、パーキンソン病治療薬［（例えば、ドーパミン受容体作動薬（例えば、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、およびアマンタジンなど）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、およびリルゾールなど）、抗コリン剤（例えば、トリヘキシフェニジルおよびビペリデンなど）、ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポンなど）など］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例えば、リルゾール等の神経栄養因子など）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例えば、鎮静剤および抗不安剤など）、アポトーシス阻害薬（例えば、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、およびＣＥＰ－１３４７など）、神経分化・再生促進剤（例えば、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、および水和物など）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬およびＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、尿失禁・頻尿治療剤（例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、および塩酸プロピベリンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、（クエン酸）シルデナフィルなど）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルフィンなど）、抗不整脈薬（例えば、メキシレチンなど）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、および安息香酸エストラジオールなど）、骨粗鬆症治療剤（例えば、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、およびインカドロン酸二ナトリウムなど）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、およびオレキシン受容体拮抗薬など）、統合失調症治療薬（例えば、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；およびホスホジエステラーゼ阻害薬）、ベンゾジアゼピン系薬剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（例えばプレガバリン等）、三環系または四環系抗うつ薬（例えば、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、シタロプラム臭化水素酸塩、エスシタロプラムシュウ酸塩、塩酸セルトラリン、パロキセチン塩酸塩水和物等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ブプロピオン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（例えば、塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、５－ＨＴ３拮抗薬（例えばシアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（例えばメプロバメート等）、タキキニン拮抗薬、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（例えば塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、メマンチン、ケタミン、エスケタミン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、サイロイドホルモン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＭＡＯ阻害薬（例えば、硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（例えば、塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性および女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（例えばスタチン類等）、フィブレート、およびスクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬または認知症による放浪癖の抑制薬（例えば、鎮静薬、および抗不安薬等）、抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗がん剤、抗体医薬、核酸または核酸誘導体、アプタマー薬など。
上記併用薬物は、２種またはそれより多くを適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグが上記疾患のいずれかの処置または予防において使用される場合、この化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、生物製剤（例えば、抗体医薬、核酸または核酸誘導体、アプタマー薬、およびワクチン製剤など）と併用して、遺伝子治療法等と併用して、または薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用して使用され得る。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、および認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、例えば心臓再生、腎再生、膵再生、および血管再生等各種臓器再生法、骨髄細胞（骨髄単核細胞および骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、ならびに組織工学を利用した人工臓器（例えば、人工血管および心筋細胞シートなど）と併用し得る。
式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグまたは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグおよび併用する薬物を選択し得る、
（３）式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、そして
（５）本開示の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
本明細書中以下で、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグと併用薬物との併用は、「本開示の併用療法」と称される。
本開示の併用療法を使用する場合、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグおよび併用薬物の投与時間は限定されず、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグあるいはこれらを含有する医薬組成物、および併用薬物またはこれを含有する医薬組成物は、被験体に同時に投与され得るか（単一の製剤もしくは別々の製剤として）、または異なる時点で投与され得る。異なる時点で投与する場合、投与の順序に関して、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグと、併用薬物との、いずれが先に投与されてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、併用薬物を一定期間にわたり継続的に投与した後に、投与され得る。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそのプロドラッグと併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法の各工程で用いられた原料および試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩の例としては、例えば、前述の本開示の化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、当業者に公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、当業者に公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる。あるいは、各工程で得られた化合物を、本開示が属する分野における従来の方法に従って、反応混合物から、例えば濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料および試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬または溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、例えば１０分～８時間などである。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬および溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、例えば－７８℃～１５０℃などである。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬および溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、例えば１気圧～３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬および溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、例えば５０℃～２５０℃などである。反応時間は、用いる試薬および溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、例えば１分～８時間などである。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、例えば０．８当量～５当量などが用いられ得る。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、例えば０．０１当量～０．２当量などが用いられ得る。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられ得る。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の非限定的な例としては、実施例に記載されている溶媒、および以下のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種またはそれより多くを適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、以下に示す酸または酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸または酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法が挙げられる、当業者に公知の方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、当業者に公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法など、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基およびフェノール性水酸基の保護基の非限定的な例としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；例えば酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；例えばメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；例えばｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基の非限定的な例としては、例えば、例えばジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；例えば１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基の非限定的な例としては、例えば、例えばジメチルケタールなどのケタール型保護基；例えば１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；例えばＯ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；例えばＮ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基の非限定的な例としては、例えば、例えばメチルエステルなどのエステル型保護基；例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基の非限定的な例としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；例えばチオ酢酸エステル、チオカルボネート、およびチオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基、ならびにイミダゾール、ピロール、およびインドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基の非限定的な例としては、例えば、例えばベンジルカルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；例えばアセトアミドなどのアミド型保護基；例えばＮ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基；例えばメタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基；２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。
保護基の除去は、当業者に公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、還元剤の非限定的な例としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；例えばボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素の二重結合または三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンまたはＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。また、ニトロ基を還元する場合は、酢酸鉄（ＩＩ）共存下、ロジウムーカーボンなどの触媒を用いる方法などがある。また、アジド基を還元する場合は、水共存下、トリフェニルホスフィンを用いる方法などがある。
各工程において、酸化反応を行う場合、酸化剤の非限定的な例としては、例えばｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標））、およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；例えば過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；例えば塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；例えば亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；例えば過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；例えばヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；例えば二酸化マンガンおよび過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；例えば四酢酸鉛などの鉛類；例えばクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、およびジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；例えばＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、ラジカル開始剤の非限定的な例としては、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；例えば４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、ラジカル反応試剤の非限定的な例としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、Ｗｉｔｔｉｇ試薬の非限定的な例としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、試薬の非限定的な例としては、ジメチルホスホノ酢酸メチルおよびジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類または有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、試薬の非限定的な例としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸または無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例えば、フェノール類、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例えば、無機塩基類、有機塩基類など）が用いられ得る。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基の非限定的な例としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の非限定的な例としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；およびメチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルまたはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例えば、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例えば、有機塩基類、金属アルコキシド類、および無機塩基類）が用いられ得る。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）の組み合わせ、または（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）が用いられ得る。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、アジド化剤の非限定的な例としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法、トリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、還元剤の非限定的な例としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン－２－メチルピリジン錯体、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、カルボニル化合物の非限定的な例としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、およびシクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、アミン類の例としては、アンモニアおよびメチルアミンなどの１級アミン；ならびにジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられ得る。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、試薬の非限定的な例としては、酸クロリドおよび酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；ならびに酸無水物、活性エステル体、および硫酸エステル体などの活性化されたカルボン酸類が挙げられる。活性化されていないエステル体を用いてアミド化反応を行う際には、活性化剤としてトリメチルアルミニウムなどが用いられ得る。カルボン酸の活性化剤の例としては、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；例えば４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；例えば１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；例えばクロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、金属触媒の非限定的な例としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；例えば塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；例えば酸化銅およびヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；ならびに白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、五硫化二リンが用いられ得るが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、ハロゲン化剤の非限定的な例としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、またはアゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、ハロゲン化剤の非限定的な例としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、試薬の非限定的な例としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；ならびにトリエチルホスファイトおよびトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、スルホニル化剤の非限定的な例としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられ得る。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、脱水剤の非限定的な例としては、硫酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、アルキル化反応を行う場合、塩基の非限定的な例としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられる。
各工程において、芳香族求電子置換反応を行う場合、試薬としては、求電子剤（例えば、ハロゲン化剤、ニトロ化剤など）が用いられ得る。ハロゲン化剤の非限定的な例としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、ビス（テトラフルオロほう酸）１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標））などが挙げられる。また、ニトロ化剤の非限定的な例としては、硝酸などが挙げられる。
各工程において、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ－Ｂａｔｃｈｏインドール合成反応を行う場合、試薬としては、炭素鎖ホモログ化反応剤（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなど）と還元剤（例えば、水素雰囲気下、触媒量の酢酸鉄（ＩＩ）とロジウムーカーボンなど）が用いられ得る。
各工程において、脱酸素的フッ素化反応を行う場合、フッ素化剤の非限定的な例としては、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２，６－ジメチルフェニル硫黄トリフルオリド、Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｓ，Ｓ－ジフルオロスルフィルイミニウムテトラフルオロボラート、ジフルオロ－４－モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボラート等が挙げられる。
各工程において、脱炭酸的フッ素化反応を行う場合、試薬としては、ビス（テトラフルオロほう酸）１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標））と無機塩基（例えば、炭酸リチウム、酢酸リチウム、フッ化カリウムなど）が用いられ得る。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、以下に説明する製造法Ａ～Ｈに例示される方法あるいはこれらに準ずる方法に従い合成することができる。
特に記載の無い限り、反応式中の各一般式における記号は、各々が、上記と同じ意味を有する。式において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択される。必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基の例としては、上述の置換基群Ａから選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒａは、非置換Ｃ１－３アルキル基（例えば、メチル基など）から選択される。式において、Ｘは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素など）から選択される。Ｐ１は、アルコール性ヒドロキシル基の保護基（例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテルなど）から選択される。Ｐ２は、フェノール性ヒドロキシル基の保護基（例えばベンジルエーテルなど）から選択される。
各製造方法で用いられる原料化合物は、市販されているか、もしくは当業者に公知の方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが、ＣＨ２、ＣＦ２、およびＯから選択される式（Ｉａ）の化合物またはその塩は、化合物（２）から以下の方法で製造することができる。
［製造法Ａ］
Figure 2023502030000017
式中、ＺａはＣＨ２、ＣＦ２、およびＯから選択され、その他の記号は前記と同じ意味を持つ。
化合物（４）は、化合物（２）を化合物（３）とともに芳香族求核置換反応に付すことにより製造することができる。塩基として炭酸カリウム等を用いることができる。化合物（６）は、化合物（４）を還元反応に付すことにより製造することができる。また、化合物（６）は、化合物（４）を加水分解反応に付すことにより得られる化合物（５）を、還元反応に付すことによっても製造することができる。化合物（７）は、化合物（６）のヒドロキシ基をハロゲン化することにより製造することができる。試薬の例としては、三臭化リン等が挙げられる。式（Ｉａ）の化合物は、化合物（７）を化合物（８）とともにアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
式（Ｉａ）の化合物のうち、ＺａがＣＨ２かつＲ３がヒドロキシ基である式（Ｉｂ）の化合物またはその塩は、化合物（７）から以下の方法によって製造することができる。
［製造法Ｂ］
Figure 2023502030000018
式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（７）を化合物（９）とともにアルキル化反応に付すことで得られる化合物（１０）を、脱保護することによっても製造することができる。
式（Ｉａ）の化合物のうち、Ｒ１がジフルオロメチル基である式（Ｉｃ）の化合物またはその塩は、化合物（２）から以下の方法によっても製造することができる。
［製造法Ｃ］
Figure 2023502030000019
化合物（１２）は、化合物（２）を化合物（１１）とともに芳香族求核置換反応に付すことにより製造することができる。化合物（４ｂ）は、化合物（１２）を脱酸素的フッ素化反応に付すことにより製造することができる。化合物（６ｂ）は、化合物（４ｂ）を還元反応に付すことにより製造することができる。また、化合物（６ｂ）は、化合物（４ｂ）を加水分解することにより得られる化合物（５ｂ）を還元反応に付すことによっても製造することができる。化合物（７ｂ）は、化合物（６ｂ）のヒドロキシ基をハロゲン化することにより製造することができる。式（Ｉｃ）の化合物は、化合物（７ｂ）を化合物（８）とともにアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
式（Ｉｃ）の化合物のうち、ＺａがＣＨ２かつＲ３がヒドロキシ基である式（Ｉｄ）の化合物またはその塩は、化合物（７ｂ）から以下の方法によっても製造することができる。
［製造法Ｄ］
Figure 2023502030000020
式（Ｉｄ）の化合物は、化合物（７ｂ）を化合物（９）とともにアルキル化反応に付すことで得られる化合物（１０ｂ）を、脱保護することにより製造することができる。
式（Ｉａ）の化合物のうち、ＺａがＯかつＲ２が、モノフルオロメチル基あるいはジフルオロメチル基である式（Ｉｅ）の化合物またはその塩は、化合物（７）から以下の方法によっても製造することができる。
［製造法Ｅ］
Figure 2023502030000021
式中、Ｒ２ａはモノフルオロメチル基あるいはジフルオロメチル基であり、その他の記号は前記と同じ意味を持つ。
化合物（１４）は、化合物（７）を化合物（１３）とともにアルキル化反応に付すことにより製造することができる。化合物（１５）は、化合物（１４）を塩基存在下で環化反応に付すことにより製造することができる。環化剤の非限定的な例としてはトリホスゲン等、塩基の例としてはトリエチルアミン等が挙げられる。化合物（Ｉｅ）は化合物（１５）を脱酸素的フッ素化反応に付すことにより製造することができる。また、式（Ｉｅ）の化合物は、化合物（１５）を酸化して得られる化合物（１６）を、脱酸素的フッ素化反応に付すことによっても製造することができる。
式（Ｉ）の化合物のうち、ＺがＮＨかつＲ３が水素原子である式（Ｉｆ）の化合物またはその塩は、化合物（７）から以下の方法で製造することができる。
［製造法Ｆ］
Figure 2023502030000022
化合物（１８）は、化合物（７）を化合物（１７）とのアルキル化反応に付すことにより製造することができる。化合物（１９）は、化合物（１８）を塩基存在下、環化反応に付すことにより、製造することができる。環化剤の例としては、トリホスゲン等が挙げられ、塩基の例としては、トリエチルアミン等が挙げられる。式（Ｉｆ）の化合物は、化合物（１９）を脱保護することにより、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが、ＣＨ２、ＣＦ２、またはＯである式（Ｉａ）の化合物またはその塩はまた、化合物（２０）から以下の方法によっても製造することができる。
［製造法Ｇ］
Figure 2023502030000023
化合物（２１）は、化合物（２０）を化合物（８）とともにアルキル化反応に付すことにより製造することができる。化合物（２２）は、化合物（２１）を脱保護することにより得ることができる。式（Ｉａ）の化合物は、化合物（２２）を化合物（２３）とカップリングすることによって製造することができる。
式（Ｉａ）の化合物のうち、ＺａがＣＨ２かつＲ３がヒドロキシ基である式（Ｉｂ）の化合物またはその塩はまた、化合物（２０）から以下の方法によっても製造することができる。
［製造法Ｈ］
Figure 2023502030000024
化合物（２４）は、化合物（２０）を化合物（９）とともにアルキル化反応に付すことにより製造することができる。化合物（２５）は、化合物（２４）のＰ２基を脱保護することにより製造することができる。式（Ｉｂ）の化合物は、化合物（２５）を化合物（２３）とカップリングすることによって得られる化合物（２６）のＰ１基を脱保護反することによって、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物において、分子内の官能基は、当業者に公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の非限定的な例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法により得られた式（Ｉ）の化合物は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
式（Ｉ）の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、または回転異性体を含有する場合には、これらも式（Ｉ）の化合物として含有されるとともに、当業者に公知の合成手法および分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も式（Ｉ）の化合物に包含される。
光学異性体は当業者に公知の方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、結晶の形態であってもよい。
式（Ｉ）の化合物の結晶（以下、本開示の結晶と称することがある）は、式（Ｉ）の化合物に当業者に公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本開示の結晶は、優れた物理化学的性質（例えば、融点、溶解度、および安定性など）ならびに生物学的性質（例えば、体内動態（吸収性、分布、代謝、および排泄など）、ならびに薬効発現）を有し得、医薬として有用であることが期待される。
本開示は、実施例、試験例、および製剤例を参照することによって、以下を使用してさらに詳細に説明される。これらの実施例は、本開示をいかなる方法でも限定するものではなく、そしてこれらが本開示の範囲から逸脱しない限り、変更され得る。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０ Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨとの記載はアミノプロピルシラン結合シリカゲルの使用をいい、そしてＤｉｏｌとの記載は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルの使用をいう。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８との記載はオクタデシル結合シリカゲルの使用をいう。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基またはアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ｍＬである。
元素分析値（ａｎａｌ．）は計算値（ｃａｌｃｄ）および実測値（ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。
測定条件は以下のとおりである。
電圧（ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）／電流：４０ｋＶ／５０ｍＡ
走査速度：６度／分
２θの走査範囲：２～３５度
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
実施例１３
（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－１－｛［６－（４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝ピロリジン－２－オン
Ａ） ６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチン酸メチル
６－フルオロニコチン酸メチル（８．００ｇ）、およびｐ－クレゾール（５．９６ｍＬ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（８．５５ｇ）を室温で加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。水で希釈後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、標題化合物（１２．５ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 244.1。
Ｂ） （６－（ｐ－トリルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノール
６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチン酸メチル（１１．５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．６１ｇ）を室温で加え、終夜撹拌した。その後、混合物を６０℃で３時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンを用いて粉末化し、標題化合物（９．４６ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 216.1。
Ｃ） ５－（ブロモメチル）－２－（ｐ－トリルオキシ）ピリジン
（６－（ｐ－トリルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（７４０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、三臭化リン（０．３８９ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いて粉末化し、標題化合物（８４２ｍｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 278.0。
Ｄ） （４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－１－｛［６－（４－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝ピロリジン－２－オン
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－メチルピロリジン－２－オン（２．００ｇ）と５－（ブロモメチル）－２－（ｐ－トリルオキシ）ピリジン（３．６４ｇ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にトルエン中０．５Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジド溶液（１９．２ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－メチル－１－（（６－（ｐ－トリルオキシ）ピリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－２－オン（２．１３ｇ）を得た。これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、シクロペンチルメチルエーテル中４Ｍの塩化水素溶液（２０ｍＬ）を室温で加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン、および酢酸エチル／メタノール）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて粉末化し、標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.15 (1H, dd, J = 16.6, 3.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.11-4.21 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
実施例１７
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（｛６－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン
２Ｍの塩化水素－エタノール溶液（２４０ｍＬ）を、実施例３８の工程Ａ）～Ｅ）により得られた（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－２－オン（１４０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で滴下により加えた後に、５％の塩化水素－メタノール溶液（２１８ｍＬ）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に戻し、そして一晩撹拌した（粒状シリカゲルチューブを使用）。この混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）をその残渣に加え、そして０℃まで冷却し、次いで炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと加え、そしてその有機層と水層とを単離した。その水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機層を単離した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた後に、これをＮＨシリカゲルパッド（酢酸エチル（２０００ｍＬ）で溶出）で濾過し、そして減圧下で濃縮した。トルエン／酢酸エチル（１：０．５）をその残渣に加え、そして撹拌しながら５０℃まで加熱し、次いで濾過して、粗生成物（９０．５ｇ）を得た。その濾液をさらに濃縮した後に、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（６．３７ｇ）を得た。
この時点までの全ての工程を７回繰り返し、最終的に５２５ｇの標題化合物を得た。
酢酸エチル（１６３０ｍＬ）を、このように得られた標題化合物（５２３ｇ）に加え、５０℃まで加熱し、そして溶解するまで撹拌した。この溶液を濾過し、そして室温まで冷却し、次いで撹拌しながらヘプタン（２１２０ｍＬ）を滴下により加えた。この混合物を１時間撹拌した後に、ヘプタン（４２３０ｍＬ）を滴下により加えた。ヘプタン（４２３０ｍＬ）をこの混合物に滴下により加え、そしてこの混合物をさらに一晩撹拌した。その沈殿物を濾過により集め、そしてヘプタンで洗浄し、次いで減圧下で５０℃で乾燥させて、標題化合物（５００ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz) 2.15 (1H, dd, J = 16.7, 3.3 Hz) 2.52-2.60 (1H, m) 3.45-3.54 (1H, m) 4.07-4.19 (2H, m) 4.59 (1H, d, J = 15.5 Hz) 5.07 (1H, d, J = 4.5 Hz) 6.86-7.27 (2H, m) 7.47 (2H, d, J = 4.1 Hz) 7.61 (1H, d, J = 11.3 Hz) 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz) 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
X線粉末回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、銅Ｋ－α放射線を用いて生成した。
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、8.5°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、14.6°±0.2°、14.9°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°および22.5°±0.2°の２θに明確なピークを有することにより特徴付けられた。
実施例３７
（４Ｓ，５Ｓ）－１－｛［６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン
Ａ） ６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
６－フルオロニコチン酸メチル（４．３１ｇ）、２，４－ジフルオロフェノール（３．８０ｇ）、炭酸カリウム（５．７６ｇ）、およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％の炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮し、標題化合物（７．３７ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 266.3。
Ｂ） （６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メタノール
６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（７．３７ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．２１ｇ）を室温で加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。
次いで水素化ホウ素ナトリウム（４．２１ｇ）を室温で加え、混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮し、標題化合物（６．５９ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 238.3。
Ｃ） ５－（ブロモメチル）－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン
（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（６．５９ｇ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物に、三臭化リン（２．９０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、その溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（７．０７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (2H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
Ｄ） （４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－２－オン
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－メチルピロリジン－２－オン（２．２６ｇ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物にヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液（６．１６ｍＬ）を－７８℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物に５－（ブロモメチル）－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン（２．９６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、５０℃でさらに７．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．３０ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 449.2。
Ｅ） （４Ｓ，５Ｓ）－１－｛［６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（６－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－２－オン（２．２９ｇ）およびエタノール中２Ｍの塩化水素溶液（４０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。
この混合物を濃縮し、次いで残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、および酢酸エチル／メタノール）で精製し、粗生成物を得た。これを８０℃で酢酸エチルに溶解させ、その溶液中にヘプタンを滴下により加え、生じた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。
沈殿物を濾取し、減圧下６０℃で乾燥させ、標題化合物（１．４７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.14 (1H, dd, J = 16.6, 3.0 Hz), 2.52-2.63 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 4.04-4.21 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.06-7.19 (2H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
実施例３８
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（｛６－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン
Ａ） ６－（２－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ニコチン酸メチル
６－フルオロニコチン酸メチル（１２．２ｇ）、３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１１．０ｇ）、炭酸カリウム（１６．３ｇ）、およびＮＭＰ（７５ｍＬ）の混合物を９０℃で窒素雰囲気中１６時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％の炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１７．４ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 276.0。
Ｂ） ６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１１．５ｍＬ）を６－（２－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ニコチン酸メチル（８．００ｇ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に０℃で加え、混合物を室温で１日撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止後、混合物を１０％の炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（８．１４ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 298.0。
Ｃ） （６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メタノール
６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（８．１４ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．１４ｇ）を室温で加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４．１４ｇ）を室温で加え、混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（５．３３ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 270.0。
Ｄ） ５－（ブロモメチル）－２－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン
（６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（９２０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、三臭化リン（０．３５７ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（９７７ｍｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 332.0。
Ｅ） （４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－２－オン
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－メチルピロリジン－２－オン（１．６５ｇ）およびＴＨＦ（２４ｍＬ）の混合物にヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液（４．５０ｍＬ）を－７８℃で滴下により加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物に５－（ブロモメチル）－２－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン（２．３９ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した後、５０℃で２２時間、４０℃で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．１５ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 481.2。
Ｆ） （４Ｓ，５Ｓ）－１－（｛６－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン
（４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（６－（４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－２－オン（２．１４ｇ）およびエタノール中２Ｍの塩化水素溶液（４０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄した。その後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、および酢酸エチル／メタノール）で精製し、粗生成物（１．６１ｇ）を得た。これを温めた酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、その溶液中にヘプタン（８ｍＬ）を室温で滴下により加え、混合物を１５分間撹拌した。得られた混合物に、ヘプタン（１６ｍＬ）を室温で滴下により加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた混合物に、ヘプタン（１６ｍＬ）を室温で滴下により加え、混合物をさらに７２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧下乾燥させ、標題化合物（１．５２ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.15 (1H, dd, J = 16.6, 3.4 Hz), 2.52-2.61 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 57.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、銅Ｋ－α放射線を用いて生成した。
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、14.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.6°±0.2°、22.3°±0.2°および25.2°±0.2°の２θに明確なピークを有することにより特徴付けられた。
実施例４５
（５Ｓ）－１－｛［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－５－メチルピロリジン－２－オン
Ａ） ２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸メチル（５．００ｇ）、２，４－ジフルオロフェノール（２．７７ｍＬ）、炭酸カリウム（６．０１ｇ）、およびＭｅＣＮ（６０ｍＬ）の混合物を室温で窒素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％の炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化させ、標題化合物（７．１８ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 267.0。
Ｂ） ２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸
２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（７．１８ｇ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０．２ｍＬ）を室温で加え、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（４０ｍＬ）で中和した。得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、標題化合物（４．９８ｇ）を得た。
MS:[M-H]+250.9。
Ｃ） （２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル）メタノール
２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸（４．９７ｇ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸イソブチル（３．０７ｍＬ）および４－メチルモルホリン（３．２５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ）および水（２０ｍＬ）を０℃で滴下により加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％の炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．９３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.11-7.21 (1H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 8.59 (2H, s)。
Ｄ） ５－（ブロモメチル）－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン
（２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル）メタノール（２．９３ｇ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、三臭化リン（１．２９ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．３４ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 300.9。
Ｅ） （５Ｓ）－１－｛［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－５－メチルピロリジン－２－オン
（Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－オン（０．３６４ｇ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合物にヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液（２．３０ｍＬ）を－７８℃で滴下により加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物に５－（ブロモメチル）－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン（１．１１ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル／ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘプタンで再結晶し、標題化合物（０．６２１ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44-1.59 (1H, m), 2.06-2.34 (3H, m), 3.52-3.64 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.11-7.21 (1H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 8.55 (2H, s)。
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、銅Ｋ－α放射線を用いて生成した。
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、7.4°±0.2°、10.3°±0.2°、10.5°±0.2°、14.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、20.6°±0.2°および21.3°±0.2°の２θに明確なピークを有することにより特徴付けられた。
実施例４９
（４Ｓ）－３－｛［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Ａ） ２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸メチル（５．００ｇ）、４－クロロ－２－フルオロフェノール（３．０８ｍＬ）、炭酸カリウム（６．０１ｇ）、およびＭｅＣＮ（６０ｍＬ）の混合物を室温で窒素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化させ、標題化合物（７．３９ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 283.0。
Ｂ） ２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸
２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（７．３９ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１４．４ｍＬ）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（２９ｍＬ）で中和した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、標題化合物（６．３５ｇ）を得た。
MS:[M-H]+266.8。
Ｃ） （２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル）メタノール
２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－カルボン酸（６．３３ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸イソブチル（３．６７ｍＬ）および４－メチルモルホリン（３．８９ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ）および水（２５ｍＬ）を０℃で滴下により加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成した固体をＩＰＥで洗浄し、標題化合物（２．８０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 8.59 (2H, s)。
Ｄ） ５－（ブロモメチル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン
（２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル）メタノール（２．８０ｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、三臭化リン（１．１５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサンで結晶化させ、標題化合物（２．２２ｇ）を得た。
MS:[M+H]+ 316.9。
Ｅ） （４Ｓ）－３－｛［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン（０．１０３ｇ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物にヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液（０．６３７ｍＬ）を－７８℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物に５－（ブロモメチル）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン（０．３２３ｇ）を加え、室温で６０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘプタンで再結晶し、標題化合物（０．２３３ｇ）を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.77-3.87 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.35-4.50 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 8.63 (2H, s)。
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、銅Ｋ－α放射線を用いて生成した。
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、5.4°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°および24.5°±0.2°の２θに明確なピークを有することにより特徴付けられた。
実施例化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例１～１２、１４～１６、１８～３６、３９～４４、４６～４８および５０の化合物を製造した。
Figure 2023502030000025
Figure 2023502030000026
Figure 2023502030000027
Figure 2023502030000028
Figure 2023502030000029
 試験例１：ＮＲ２Ｂ Ｃａ２＋インフラックスアッセイ
本開示の化合物が、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を示すことを確認するため、ＮＲ１とＮＲ２Ｂのヘテロ二量体２セットからなる４つのサブユニットで構成されるＮＭＤＡ受容体を発現するヒト胎児腎細胞、具体的にはヒトグルタミン酸イオンチャネル型受容体ＮＭＤＡ型サブユニット１（ＧＲＩＮ１）とヒトグルタミン酸イオンチャネル型受容体ＮＭＤＡ型サブユニット２Ｂ（ＧＲＩＮ２Ｂ）を発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、該受容体に対する活性化抑制効果を測定した。
ＧＲＩＮ１とＧＲＩＮ２Ｂを発現するＨＥＫ２９３細胞は、ＣｈａｎＴｅｓｔ社から購入した（ヒトＮＭＤＡ（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ）受容体を発現しており、安定に複製している細胞系（ＨＥＫ２９３）カタログ番号ＣＴ６１２１）。
ＮＭＤＡ受容体活性化の指標としては、グリシンおよびグルタミン酸がそれぞれＮＲ１およびＮＲ２Ｂに結合することにより引き起こされる細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入を用いた。
ＧＲＩＮ１とＧＲＩＮ２Ｂを発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養用フラスコ内で、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、アウスジーン）、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５００μｇ／ｍＬのネオマイシン、１００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社登録商標）、５μｇ／ｍＬのブラストシジンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ－１２（コスモバイオ、１０－０９２－ＣＭ）培地を用いてインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２下）で培養した。
アッセイ前日に細胞をトリプシン処理によりフラスコからはがし、８×１０５個の細胞／ｍＬとなるように、播種用培地（１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ（インビトロジェン、３１０５３））で懸濁し、３８４ウェルプレート（ファルコン、３５６６６３）へ２０，０００個の細胞／ウェルとなるよう１ウェルあたり２５μＬずつ播種し、インキュベータにて一晩培養した。アッセイ当日、テトラサイクリン（和光純薬、２０９－１６５６１）を播種用培地にて２μｇ／ｍＬとなるように希釈し、細胞の播種してあるプレートへ２５μＬ／ウェルで添加し、２時間インキュベータで培養した。その後、培地を除去し、５０μＬ／ウェルのアッセイバッファー（１３７ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭのグルコース、０．１％のＢＳＡ）で洗浄した。次にローディングバッファー（アッセイバッファーに２．５μＭのＦｌｕｏ－４ＡＭ、２ｍＭのアマランス、１ｍＭのタルトラジンを加えたもの）を２５μＬ／ウェルで添加し、インキュベータにて３０分、室温にて１５分インキュベートした。実施例化合物を３０μＭ（最終濃度１０μＭ）になるように上記アッセイバッファーで希釈した溶液を２５μＬ／ウェルで添加し、１５分間室温にて静置した。ＦＤＳＳ７０００ＥＸ／μＣＥＬＬ（浜松ホトニクス）にて３０μＭのグルタミン酸、３０μＭのグリシンを含むアッセイバッファーを２５μＬ／ウェルで添加し、励起４８０ｎｍ、発光５４０ｎｍの波長の蛍光シグナルを３秒おきに５分間測定した。阻害活性は、各ウェルの蛍光値の積算値に対して、グルタミン酸、グリシンを含まないアッセイバッファーを添加したウェルの蛍光値の積算値を１００％阻害とする相対活性値（阻害率）として算出した。結果を表２に示す。
Figure 2023502030000030
上記した表２に示されるように、本開示の化合物は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体において、細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入を抑制した。すなわち、本開示の化合物が、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に拮抗作用を及ぼすことが確認された。
試験例２：インビボでの［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合試験
本開示の化合物がインビボでＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対して機能的な拮抗作用を及ぼすことを確認する目的で、結合試験を、ＭＫ－８０１（（５Ｒ，１０Ｓ）－５－メチル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－５，１０－エピミノジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン）のトリチウム標識形態（［３Ｈ］ＭＫ－８０１）を使用して行った。これは、ＮＭＤＡ受容体の開口部位に結合することが可能な化合物である。
実施例化合物（３ｍｇ／ｋｇ／２ｍＬ、０．５％のＭＣ水）またはビヒクル（０．５％のＭＣ水２ｍｌ）を、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重１８０～２６０ｇ）に経口投与（ｐ．ｏ．）した。ある程度の時間の後（およそ最大血中濃度までの時間の後）、［３Ｈ］ＭＫ－８０１（２０μＣｉ／ｋｇ／ｍＬ、Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ Ｋｉｋａｉ）を静脈内投与した。１０分後、これらのラットを断頭により安楽死させ、そして開頭術に供し、そして海馬を集めた。集めた海馬を３０体積（１ｇの組織あたり３０ｍＬ）の氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、Ｈａｍｐｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）中で、ホモジナイザー（Ｔ１０ ｂａｓｉｃ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ）を使用して１０分間均質化した。次いで、６００μＬのホモジネートをＧＦ／Ｂ Ｗｈａｔｍａｎガラスフィルター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ）で即座に濾過し、これを０．５％のポリエチレンイミン（ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に予め浸漬させ、そしてマニフォールド濾過システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に吸引によりセットした。このフィルターを氷冷生理食塩水（５ｍＬ、Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）で４回洗浄し、シンチレーションバイアルに入れ、次いで１０ｍＬの液体シンチレーターＡ（ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をこれに添加し、そしてその残留放射能を、液体シンチレーションカウンターを（ＡＬＯＫＡ ＬＳＣ－６１００）使用して計数した。
これとは別に、１００μＬのホモジネートの残留放射能を、同じ方法で計数した。［フィルターの残留放射能／１００μＬのホモジネートの残留放射能］の値を、各個々の海馬組織において発現するＮＭＤＡ受容体への［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合割合として算出した。次いで、ビヒクルコントロール群における［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合割合を１００％とみなし、そして過剰量のＭＫ－８０１マレエート（２ｍｇ／ｋｇ／２ｍＬ、０．５％のＭＣ水）を皮下投与した群における［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合割合を０％とみなした。実施例化合物を経口投与した群における［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合割合の百分率と、ビヒクルコントロール群における百分率（１００％）との差を、実施例化合物による［３Ｈ］ＭＫ－８０１結合阻害率として分析した。その結果を表３に示す。
Figure 2023502030000031
上述の表３に示されるように、本開示の化合物は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の開口部位に結合することが可能な化合物である、［３Ｈ］ＭＫ－８０１の結合を阻害した。すなわち、本開示の化合物は、インビボで、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体に対する機能的な拮抗作用を有することが確認された。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１０００錠 計 １４０ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023502030000032
     の化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、および少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ２は、少なくとも１個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ３は、水素およびヒドロキシ基から選択され；
    環Ａは、必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
    環Ｂは、下記の式：
    Figure 2023502030000033
     の基から選択され、式中、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択され；
    環Ｂ１は、必要に応じて置換されたベンゼン基、必要に応じて置換されたピリジン基、および必要に応じて置換されたピラジン基から選択され；
    環Ｂ２は、必要に応じて置換されたピリミジン基から選択され；そして
    環Ｂ３は、必要に応じて置換されたピリミジン基から選択され；そして
    Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、およびＮＨから選択される、
    化合物またはその塩。
  2. Ｒ１は、ハロゲン、および１ないし３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ２は、１ないし３個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
    環Ａは、１ないし４個のハロゲンで必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
    環Ｂは、下記の式：
    Figure 2023502030000034
     の基から選択され、式中、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素および窒素から選択され；
    環Ｂ１は、非置換ベンゼン基、非置換ピリジン基、および非置換ピラジン基から選択され；
    環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
    環Ｂ３は、非置換ピリミジン基であり；そして
    Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、およびＮＨから選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１は、ハロゲン、および１個または２個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
    環Ａは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されたベンゼン基から選択され；
    環Ｂは、下記の式：
    Figure 2023502030000035
     の基から選択され、式中、
    ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり；
    環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
    環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
    Ｚは、ＣＨ２またはＯである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１は、ハロゲン、および１個または２個のフッ素で必要に応じて置換されたＣ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ２は、非置換Ｃ１－３アルキル基から選択され；
    Ｒ３は、水素およびヒドロキシル基から選択され；
    環Ａは、式：
    Figure 2023502030000036
     の基から選択され、式中、
    Ｒｖは、ハロゲンから選択され；そして
    Ｒｗは、水素およびハロゲンから選択され；
    環Ｂは、下記の式：
    Figure 2023502030000037
     の基から選択され、
    ＸおよびＹのうちの一方は炭素であり、もう一方は窒素であり；
    環Ｂ１は、非置換ピリジン基から選択され；そして
    環Ｂ２は、非置換ピリミジン基であり；そして
    Ｚは、ＣＨ２またはＯである、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. （４Ｓ，５Ｓ）－１－（｛６－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェノキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オンである化合物またはその塩。
  6. （５Ｓ）－１－｛［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－５－メチルピロリジン－２－オンである化合物またはその塩。
  7. （４Ｓ）－３－｛［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンである化合物またはその塩。
  8. 請求項１に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの実体を含有する医薬組成物。
  9. 前記少なくとも１つの実体が、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記少なくとも１つの実体が、うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. 哺乳動物において、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体を拮抗するための方法であって、有効用量の請求項１に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの実体を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  13. 哺乳動物において、うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状を予防または処置するための方法であって、有効用量の請求項１に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの実体を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  14. うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤の製造における、請求項１に記載の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用。
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