TW202233572A - 新穎之經取代的6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途 - Google Patents

新穎之經取代的6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202233572A
TW202233572A TW110138649A TW110138649A TW202233572A TW 202233572 A TW202233572 A TW 202233572A TW 110138649 A TW110138649 A TW 110138649A TW 110138649 A TW110138649 A TW 110138649A TW 202233572 A TW202233572 A TW 202233572A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methyl
dihydro
benzo
ylidene
Prior art date
Application number
TW110138649A
Other languages
English (en)
Inventor
派翠克 貝納代利
馬可 比安喬托
尤瑟夫 艾哈邁德
法蘭克 哈利
派翠克 莫吉諾特
弗雷德里克 珀蒂特
法蘭克 斯洛文斯基
科琳娜 泰瑞爾
Original Assignee
法商賽諾菲公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 法商賽諾菲公司 filed Critical 法商賽諾菲公司
Publication of TW202233572A publication Critical patent/TW202233572A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明關於式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽：其中R1和R2表示氫或氘；R3表示氫、-COOH或-OH；R3’和R3”表示氫、甲基、甲氧基、氯、氟或氰基；R4和R4’表示氫或氟；R5表示氫、氟或(C 1-C 3)烷基；R6表示苯基、稠合苯基、包含5至12個碳原子的雙環基團、包含2至9個碳原子並且包含1至3個雜原子的雜芳基、包含3至7個碳原子的環烷基、(C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基、包含1或2個雜原子的3至8員雜環烷基、(C 1-C 6)烷基和苯基(C 1-C 2)烷基；X表示-CH 2-、-O-或-S-；Y表示-CH=、-N=或-CR”=，其中R”表示(C 1-C 3)烷基、鹵素、氰基或(C 1-C 3)氟烷基；R7表示(C 1-C 3)烷基、鹵原子、氰基或(C 1-C 3)氟烷基；R8表示氫或氟；R9表示氫、(C 1-C 3)烷基或環丙基；n為0、1或2；m為0或1。進一步揭示了用於製備所述式(I)的化合物的方法、包含其的醫藥組合物以及所述式(I)的化合物用作雌激素受體抑制劑和降解劑，特別是用於治療排卵功能障礙、癌症、子宮內膜異位症、骨質疏鬆症、良性前列腺肥大或發炎。

Description

新穎之經取代的6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途
本文揭示新穎的經取代的6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯衍生物、其製備方法及其治療用途，特別是經由對於雌激素受體的選擇性拮抗作用和降解而作為抗癌劑的治療用途。
雌激素受體(ER)屬於類固醇/核受體超家族，其參與靶組織中真核基因表現、細胞增殖和分化的調節。ER有兩種形式：分別由ESR1和ESR2基因編碼的雌激素受體α (ERα)和雌激素受體β (ERβ)。ERα和ERβ是配體啟動的轉錄因子，其被雌激素啟動(體內產生的最有效的雌激素是17β-雌二醇)。在沒有激素的情況下，ER主要位於細胞的胞質溶膠中。當雌激素與ER結合時，ER從細胞的胞質溶膠遷移到細胞核，形成二聚體，並且然後與稱為雌激素反應元件(ERE)的特定基因組序列結合。DNA/ER複合物與輔助調節因子相互作用以調節靶基因的轉錄。
ERα主要在生殖組織中表現，諸如子宮、卵巢、乳腺、骨和白色脂肪組織。ERα信號傳導異常導致多種疾病的發展，諸如癌症、代謝性疾病和心血管疾病、神經變性疾病、發炎疾病和骨質疏鬆症。
ERα在不超過10%的正常乳腺上皮中表現，但在約50%-80%的乳腺腫瘤中表現。此類具有高水平ERα的乳腺腫瘤被歸類為ERα陽性乳腺腫瘤。雌激素在乳腺癌中的病因學作用已經充分確立，並且ERα信號傳導的調節仍然是大多數ERα陽性乳腺腫瘤的主要乳腺癌治療。目前，存在幾種用於抑制乳腺癌中雌激素軸的策略，包括：1-藉由芳香酶抑制劑阻斷雌激素合成，所述芳香酶抑制劑用於治療早期和晚期ERα陽性乳腺癌患者；2-藉由他莫昔芬拮抗雌激素配體與ERα的結合，他莫昔芬用於在治療絕經前和絕經後背景下的ERα陽性乳腺癌患者；3-藉由氟維司群拮抗和下調ERα水平，氟維司群用於治療儘管使用內分泌療法諸如他莫昔芬或芳香酶抑制劑但仍然進展的患者的乳腺癌。
雖然這些內分泌療法極大地有助於乳腺癌發展的減少，但是約超過三分之一的ERα陽性患者表現出新生抗性( de-novoresistance)或隨著時間的推移對此類現有療法產生抗性。已經描述了幾種機制來解釋對此類激素療法的抗性。例如，在使用芳香酶抑制劑的治療中ERα對低雌激素水平的超敏反應，在他莫昔芬治療中他莫昔芬作用從拮抗劑作用向激動劑作用的轉換或多種生長因子受體信號傳導途徑。在激素療法開始後發生的ERα的獲得性突變也可以在治療失敗和癌症進展中起作用。ERα中的某些突變，特別是在配體結合結構域(LBD)中鑑定的突變，導致在不存在配體的情況下結合DNA並且在攜帶此類突變受體的細胞中賦予不依賴激素的能力。
所鑑定的大多數內分泌療法抗性機制依賴於ERα依賴性活性。對抗此類抗性的新策略之一是藉由使用選擇性雌激素受體降解劑(SERD)從腫瘤細胞中去除ERα來關閉ERα信號傳導。臨床和臨床前資料顯示，使用SERD可以規避大量的抗性途徑。
仍然需要提供具有良好降解功效的SERD。
文件WO 2017/140669和WO 2018/091153公開了一些用作SERD的經取代的6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯化合物和經取代的N-(3-氟丙基)-吡咯啶衍生物。
本發明人現在已發現能夠選擇性拮抗和降解雌激素受體的新穎化合物(SERD化合物)，用於癌症治療。
本文揭示了式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I)
其中：
-R1和R2獨立地表示氫原子或氘原子；
-R3表示氫原子、-COOH基團或-OH基團；
-R3’和R3”獨立地表示氫原子、甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；
-R4和R4’獨立地表示氫原子或氟原子；
-R5表示氫原子、氟原子或(C 1-C 3)烷基；
-R6表示選自以下的基團：
․      苯基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子；(C 1-C 6)烷基，任選地被氰基或-OH基團取代；(C 1-C 6)氟烷基；(C 3-C 6)環烷基；(C 1-C 6)烷氧基；(C 1-C 6)氟烷氧基；氰基；三氟甲基磺醯基；(C 1-C 4)烷硫基；(C 1-C 4)氟烷硫基；(C 1-C 4)烷基磺醯基和-OH基團；
․      稠合苯基，選自與(C 3-C 6)環烷基稠合的苯基，所述(C 3-C 6)環烷基任選地包含不飽和度，並且其中所述稠合苯基任選地被1至3個獨立地選自(C 1-C 3)烷基、羥基、鹵素原子、(C 1-C 6)氟烷基和(C 1-C 3)烷氧基的取代基取代；
․      包含5至12個碳原子的雙環基團，任選地包含1至2個不飽和度；任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基；
․  包含2至9個碳原子並且包含1至3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子和至少5個包括碳原子和雜原子的原子的雜芳基，諸如吡啶基，所述雜芳基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)氟烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)氟烷氧基、氰基、胺基甲醯基和-OH基團；
․      包含3至7個碳原子的環烷基，所述環烷基是飽和的或部分飽和的並且任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：
o        氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1‑C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基、側氧基，
o        (C 3-C 6)環烷基和苯基，所述(C 3-C 6)環烷基和苯基任選地被一個或兩個鹵素原子或(C 1-C 3)烷基取代；
․      (C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基，任選地在所述環烷基上被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基；
․      包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的3至8員雜環烷基，諸如四氫吡喃基，所述雜環烷基是飽和的或部分飽和的，並且任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基、側氧基團、(C 1-C 3)烷氧基和-OH基團；
․      (C 1-C 6)烷基，例如異丁基、甲基或乙基，所述烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和-OH基團；和
․      苯基(C 1-C 2)烷基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子；(C 1-C 3)烷基；(C 1-C 3)氟烷基；(C 1-C 3)烷氧基；(C 1-C 3)氟烷氧基；氰基；和-OH基團；
-X表示-CH 2-、-O-或-S-；
-Y表示-CH=、-N=或-CR”=，其中R”表示(C 1-C 3)烷基、鹵素原子如氟或氯原子、氰基或(C 1-C 3)氟烷基，如三氟甲基；
-R7獨立地表示(C 1-C 3)烷基諸如甲基、鹵素原子諸如氟原子、氰基或(C 1-C 3)氟烷基諸如三氟甲基；
-R8表示氫原子或氟原子；
-R9表示氫原子、(C 1-C 3)烷基或環丙基；
-n為0、1或2；並且
-m為0或1。
式(I)是化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子。因此它們可以對映異構體的形式存在。
式(I)的化合物也可以互變異構體形式存在。
式(I)的化合物可以鹼、酸、兩性離子或與酸或鹼的加成鹽的形式存在。因此，本文提供了式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
這些鹽可用醫藥學上可接受的酸或鹼製備，儘管也提供可用於例如純化或分離式(I)的化合物的其它酸或鹼的鹽。
在式(I)的化合物的合適鹽中，可提及鹽酸鹽。
如本文所用，除非在本說明書中另有說明，否則以下術語具有以下定義：
- 鹵素原子：氟、氯、溴或碘原子，以及特別是氟和氯原子；
- 側氧基：“=O”基團；
- 烷基：除非另有說明，否則包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基脂族基團(標記為“(C 1-C 6)-烷基”)。舉例來說，可提及但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基和異己基等；
- 環烷基：除非另有說明，否則包含3至7個碳原子，飽和或部分不飽和且未經取代或經取代的單環烷基。例如，可以提及但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環丁烯基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環庚烯基等，特別是環戊基、環己基或環己烯基；
- 環烷基烷基：被如上定義的環狀烷基取代的烷基。可提及但不限於：環丁基甲基；
- 雜環烷基：飽和或部分不飽和的3至8員環烷基，包含1至2個獨立地選自氧、氮和硫，特別是氧或氮的雜原子。舉例來說，可提及但不限於：嗎啉基、六氫吡𠯤基、六氫吡啶基、吡咯啶基、吖丙啶基、㗁烷基(oxanyl)、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、氧雜環庚烷基、二氮呯基、二㗁烷基(dioxanyl)、四氫吡喃基和四氫噻喃基。雜環烷基有利地是四氫吡喃基。
- 氟烷基：如前文所定義的烷基，其中所述烷基被至少一個氟原子取代。換言之，所述烷基的至少一個氫原子被氟原子替換。舉例來說，可以提及-CH 2F、-CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F等。當屬於所述烷基的所有氫原子都被氟原子替換時，氟烷基可稱為全氟烷基。舉例來說，可以提及三氟甲基或三氟或三氟乙基等，特別是三氟甲基；
- 烷氧基：-O-烷基基團，其中烷基如前所定義。舉例來說，可提及但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈二級丁氧基或三級丁氧基、異丁氧基、戊氧基或己氧基等；
- 氟烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前所定義且其中烷基被至少一個氟原子替換。換言之，所述烷基的至少一個氫原子被氟原子替換。舉例來說，可以提及-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CH 2F等。當屬於所述烷基的所有氫原子都被氟原子替換時，氟烷氧基可稱為全氟烷氧基。舉例來說，可以提及三氟甲氧基等；
- (C 1-C 4)烷硫基，也稱為(C 1-C 4)烷基硫烷基：-S-烷基，其中烷基如前所定義。舉例來說，可以提及但不限於：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、直鏈的二級或三級丁硫基、異丁硫基等；
- (C 1-C 4)烷基磺醯基：-SO 2-烷基，其中烷基如前所定義。舉例來說，可以提及但不限於：-SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3等；
- (C 1-C 4)氟烷硫基，也稱為(C 1-C 4)氟烷基硫烷基：-S-氟烷基，其中氟烷基如先前所定義。舉例來說，可提及但不限於：氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基等；
- 稠合苯基：包含8至10個碳原子並含有苯基部分的雙環基團。所述苯基部分可以與(C 3-C 6)環烷基稠合，即苯基部分可以與所述(C 3-C 6)環烷基共用鍵。稠合苯基可以藉由其苯基部分與分子的其餘部分鍵合。它可以被取代。實例包括但不限於茚滿基、二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基、四氫萘基等；
- 雜芳基：含有2至9個碳原子且含有1至3個雜原子諸如氮、氧或硫的5至10員環狀芳族基團。此類氮原子可以被氧原子取代，以形成-N-O鍵。此類-N-O鍵可以是N-氧化物(-N+-O-)的形式。所述雜芳基可以是單環或雙環的。作為雜芳基的實例，可以提及但不限於：噻吩、呋喃、噻二唑、噻唑、咪唑、嗒𠯤、三𠯤、吡𠯤、㗁二唑、吡唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、嘧啶、苯並三唑、苯異㗁唑、吡咯並[2,3-b]吡啶、苯並咪唑、苯並㗁二唑、苯並噻唑、苯並噻二唑、苯並呋喃、吲哚、異喹啉、吲唑、苯並異㗁唑、苯並異噻唑、吡啶酮基團等。雜芳基有利地是吡啶、吡咯、咪唑、吡𠯤、呋喃、噻唑、吡唑、噻二唑、嗒𠯤、吡啶酮和嘧啶，並且更特別地是吡啶；
- 雙環基團，通常包含5至12個碳原子，是選自包含藉由以下連接的兩個環的基團的烴基：
․      單個共同原子：“螺雙環”。這種螺雙環烷基通常包含5至11個碳原子，指的是“螺(C 5-C 11)雙環”。環可以是飽和的或部分不飽和的。這種螺雙環可以未經取代或經取代，特別是被至少一個(C 1-C 3)烷基如甲基或氟取代。作為對於R6定義的螺(C 5-C 11)雙環的實例，可以提及但不限於：螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.3]庚烯、螺[2.5]辛烷和7-氮雜螺[3.5]壬烷。還對於R6基團，螺(C 5-C 11)雙環有利地是螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷或螺[3.3]庚烯；
․      兩個共同原子。在這種情況下，雙環基團包含7至12個碳原子並且任選地包含1至2個不飽和度。作為此類雙環基團的實例，可以提及但不限於：順-1,3a,4,5,6,6a-六氫並環戊二烯基、二環[3.1.0]己-1-基、二環[4.1.0]庚基和八氫並環戊二烯基，
․      三個或更多個共同原子。在這種情況下，雙環基團包含6至10個碳原子，此類雙環基團可稱為“橋連(C 6-C 10)環烷基”，這些環共用三個或更多個原子，並且橋包含至少一個原子，例如1、2或3個原子，優選1個原子。作為此類橋連環烷基的實例，可以提及但不限於二環[3.2.1]辛-3-基和二環[2.2.1]庚-2-基。
- 兩性離子是指：具有正電荷和負電荷並具有酸性基團和鹼性基團的總體中性分子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R1和R2為氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R3為-COOH。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R3’和R3”表示氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，X表示-CH 2-。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R4和R4’表示氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R5表示氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R5表示氫原子、-NH 2基團、甲基、甲氧基、乙氧基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示苯基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的基團取代：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基和氰基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示稠合苯基，所述稠合苯基選自二環[4.2.0]辛三烯基、茚滿基或四氫萘基，任選地被一個或兩個氟原子取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示雙環基團，所述雙環基團選自二環[4.1.0]庚基、二環[3.1.0]己基、螺[2.3]己基和二環[3.2.1]辛-3-基，任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基；有利地，所述雙環基團未經取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示吡啶基，所述吡啶基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)氟烷基和(C 1-C 6)烷氧基，並且更特別地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示選自環己基或環丙基的環烷基，所述環烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：
o        氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基、側氧基
o        (C 1-C 6)環烷基和苯基，所述(C 3-C 6)環烷基或苯基任選地被一個或兩個鹵素原子或(C 1-C 3)烷基取代，
所述環烷基有利地被1至2個獨立地選自以下的取代基取代：
o        甲基、苯基，和
o        被兩個鹵素原子、特別是氟原子取代的環己基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示環丁基甲基，任選地在環烷基上被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基；有利地，所述環丁基甲基未經取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示四氫吡喃基，所述四氫吡喃基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基和-OH基團；有利地，所述四氫吡喃基未經取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示異丁基，所述異丁基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和-OH基團，並且特別是任選地被1或3個氟原子取代；有利地，所述異丁基未經取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R6表示苯基(C 1-C 2)烷基，特別是選自苯基甲基或苯基乙基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R7獨立地表示甲基、氰基、三氟甲基或氟原子，並且n為0、1或2。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，Y表示-CH=、-N=或-CR”=，R”表示氟原子、氰基或三氟甲基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，m為1。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R3為COOH基團並且R6為包含兩個獨立地選自氯原子、氟原子、三氟甲基和甲基的取代基的苯基，至少一個取代基包含鹵素原子。在此類實施例中，R3’和R3”特別地是氫原子。仍在此類實施例中，R1、R2、R4、R4’、R5、R8和R9為氫原子。在此類實施例中，Y為-CH=基團，m等於1並且n等於0。仍在此類實施例中，X為-CH 2-基。
除了所述實例，本文還提供了另外的實施例。
另一個實施例提供式(I’)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image004
(I’)
其中：
-
Figure 02_image006
表示雙鍵或單鍵，並且當它為雙鍵時，則R4 b和R7 b不存在；
-R1 b和R2 b獨立地表示氫原子或氘原子；
-R3 b表示氫原子、-COOH基團或-OH基團；
-R3’ b和R3” b獨立地表示氫原子、甲基、氯或氟原子；
-R4 b和R5 b獨立地表示氫原子、鹵素原子、-NH 2基團、甲基或-OH基團；或者R4和R5一起形成側氧基；
-R6 b表示選自以下的基團：
․      苯基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1‑C 6)鹵代烷氧基和-OH基團；
․  包含2至9個碳原子並且包含1至3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子和至少5個包括碳原子和雜原子的原子的雜芳基，諸如吡啶基，所述雜芳基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團；
․      包含3至9個碳原子的環烷基，所述環烷基是飽和的或部分飽和的並且任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 6)烷基和側氧基；
․      包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的4至7員雜環烷基，例如四氫吡喃基，所述雜環烷基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團；
․      螺(C 5-C 11)雙環，例如螺[3.3]庚烷或螺[3.3]庚烷)，所述螺(C 5-C 11)雙環任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：(C 1-C 6)烷基、氟原子、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團；
․      (C 1-C 6)烷基，例如異丁基，所述烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團；
-R7 b表示氫原子或鹵素原子；
-X b表示-CH 2-、-O-或-S-；
-Y b表示-CH-、-N-或-CR” b-，其中R” b表示(C 1-C 4)烷基或鹵素原子如氟或氯原子；
-R8 b獨立地表示(C 1-C 4)烷基，如甲基，或鹵素原子，如氟；並且
n b為0、1或2。
式(I’)的化合物可含有一個或多個不對稱碳原子。因此它們可以對映異構體的形式存在。
式(I’)的化合物也可以互變異構體形式存在。
式(I’)的化合物可以鹼、酸、兩性離子或與酸或鹼的加成鹽的形式存在。因此，本文提供式(I’)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
這些鹽可以用醫藥學上可接受的酸或鹼製備，儘管也提供了可用於例如純化或分離式(I’)的化合物的其他酸或鹼的鹽。
在式(I’)的化合物的合適鹽中，可以提及鹽酸鹽。
在一個實例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，
Figure 02_image006
表示單鍵。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R1 b和R2 b為氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I)的化合物中，R3 b為-COOH。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，X b表示-CH 2-。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R4 b和R5 b獨立地表示氫原子、氟原子、-NH 2基團、甲基或-OH基團，尤其獨立地表示氫原子、氟原子或-OH基團；或R4 b和R5 b一起形成側氧基，特別是R4 b和R5 b均表示氫原子或氟原子，或R4 b和R5 b之一表示氫原子並且另一者是氟原子或-OH基團，更特別地R4 b和R5 b均表示氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R7 b表示氫原子或氟原子，更特別地是氫原子。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R6 b表示苯基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R6 b表示吡啶基，所述吡啶基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團，並且更特別地選自甲氧基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R6 b表示選自環己基、環戊基和環己烯基的環烷基，所述環烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子和甲基。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R6 b表示四氫吡喃基，所述四氫吡喃基任選地被1至3個獨立選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R6 b表示螺[3.3]庚-1-烯或螺[3.3]庚-2-烷基，所述螺[3.3]庚1-烯或螺[3.3]庚-2-烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：(C 1-C 6)烷基、氟原子、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團，並且特別是任選地被1或2個氟原子取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R6 b表示異丁基，所述異丁基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基和-OH基團，並且特別是任選地被1或3個氟原子取代。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，R8 b獨立地表示甲基或氟原子，並且n為0、1或2。
在另一個實施例中，在如上定義的式(I’)的化合物中，Y b表示-CH-、-C(CH 3)-、-CF-或-N-，並且尤其是-CH-或-N-。
在本文所述的式(I)的化合物中，可特別提及以下化合物或其醫藥學上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽：
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(1)
-8-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(2)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(3)
-8-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(4)
-8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(5)
-8-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(6)
-8-(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(7)
-8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(8)
-8-(1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(9)
-8-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(10)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(11)
-8-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(12)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(13)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(14)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(15)
-8-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(16)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(17)
-8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(18)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(19)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(20)
-8-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(21)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(22)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(23)
-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(24)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(25)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(26)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(27)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(28)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(29)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(30)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(31)
-8-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(32)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4,6-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(33)
-8-(4-環丙基-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(34)
-8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(35)
-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(36)
-8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(37)
-8-(5-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(38)
-8-(4-環丙基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(39)
-8-(2-環丙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(40)
-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(41)
-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(42)
-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(43)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(44)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(45)
-9-(3-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(46)
-8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(47)
-8-(2-氟-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(48)
-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(49)
-8-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(50)
-8-(2,6-二氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(51)
-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(52)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(53)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(54)
-8-(2,3-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(55)
-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(56)
-8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(57)
-8-(4-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(58)
-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(59)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(60)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(61)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(62)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(63)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(64)
-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(65)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(66)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(67)
-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(68)
-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(69)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(70)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(71)
-8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(72)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(73)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(74)
-8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(75)
-8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(76)
-8-(2,4-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(77)
-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(78)
-8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(79)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(80)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(81)
-8-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(82)
-8-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(83)
-8-(4-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(84)
-8-(3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(85)
-8-(2-乙基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(86)
-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(87)
-8-(2-氰基-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(88)
-8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(89)
-8-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(90)
-8-(3-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(91)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(92)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(93)
-8-(2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(94)
-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(95)
-8-(2-乙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(96)
-8-(2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(97)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(98)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(鄰甲苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(99)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(100)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(101)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(102)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(103)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(104)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(105)
-6-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7,8-二氫萘-2-甲酸鹽酸鹽，(106)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(107)
-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(108)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(109)
-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(110)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(111)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(112)
-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(113)
-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸鹽酸鹽，(114)
-4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苯基]-2,3-二氫-1-苯並噻呯(benzothiepine)-8-甲酸；鹽酸鹽，(115)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(116)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(117)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(118)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(119)
-3-(4-(8-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷，(120)
-8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(121)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(122)
-8-(2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(123)
-8-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(124)
-8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(125)
-8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(126)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(127)
-8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(128)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(129)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(130)
-8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(131)
-8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(132)
-8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(133)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(134)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(135)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(136)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(137)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(138)
-9-(2-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(139)
-8-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(140)
-8-(4-環丙基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(141)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鈉，(142)
-8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(143)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(144)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(145)
-8-(3,4-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(146)
-8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(147)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(148)
-8-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(149)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(150)
-8-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(151)
-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(152)
-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(153)
-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(154)
-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(155)
-8-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(156)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(157)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(158)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，三氟乙酸，(159)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (160)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (161)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (162)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (163)
-8-(1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (164)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (165)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物 (166)
-8-苄基-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (167)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-苯乙基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (168)
-8-(環丁基甲基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (169)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 (170)
-8-(3,3-二甲基環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體1 (171)
-8-(3,3-二甲基環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體2 (172)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-((反式)-2-苯基環丙基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物 (173)
-8-((1R,6S,7r)-二環[4.1.0]庚-7-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (174)
-8-(二環[3.1.0]己-1-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (175)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(螺[2.3]己-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (176)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (177)
-8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (178)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體1 (179)
-8-(3-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (180)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (181)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (182)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (183)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體2 (184)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (185)
-8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (186)
-8-(反式-2-(4,4-二氟環己基)環丙基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物 (187)
-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-8-(4-甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體的混合物 (188)。
本發明的另一個實施例是選自上述列表的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療，尤其是作為雌激素受體的抑制劑和降解劑。
本發明的另一個實施例是選自上述列表的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症，尤其是乳腺癌。
另一個實施例是抑制和降解雌激素受體的方法，其包括向有需要的個體，特別是人，投予治療有效量的選自上述列表的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
另一個實施例是治療排卵功能障礙、癌症、子宮內膜異位症、骨質疏鬆症、良性前列腺肥大或發炎的方法，其包括向有需要的個體，特別是人，投予治療有效量的選自上述列表的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
另一個實施例是治療癌症的方法，其包括向有需要的個體，特別是人，投予治療有效量的選自上述列表的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
另一個實施例是醫藥組合物，其包含作為活性成分的有效劑量的選自上述列表的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，以及至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。
式(I)的化合物可藉由以下方法製備。
使用下面描述的技術和材料或熟習此項技術者已知的其他技術和材料合成具有不同取代基的式(I)的化合物以及其他相關化合物。另外，下面給出的溶劑、溫度和其他反應條件可根據熟習此項技術者認為適當而變化。
如下製備式(I)的化合物的一般方法任選地藉由使用合適的試劑和條件進行修改以引入如下所述的式(I)中發現的各個部分。
使用以下縮寫和經驗式：
MeCN           乙腈
NH 4Cl           氯化銨
BuLi       丁基鋰
CO                一氧化碳
Cs 2CO 3碳酸銫
DBU             1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM             二氯甲烷
Et 2O       二乙醚
DIEA            二異丙基乙胺
DMF             N,N-二甲基甲醯胺
DMSO          二甲亞碸
Dppf       1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EtOH            乙醇
EtOAc           乙酸乙酯
h                   小時
H 2氫氣
HCl               鹽酸
HPLC            高效液相層析
LiOH            氫氧化鋰
LiHMDS       六甲基二矽氮烷鋰
MeOH           甲醇
MgSO 4硫酸鎂
MTBE           甲基三級丁基醚
MeTHF         2-甲基四氫呋喃
min               分鐘
n-BuLi          正丁基鋰
Pd/C       鈀碳
KOAc           乙酸鉀
K 2CO 3碳酸鉀
KHMDS 六甲基二矽氮烷鉀
KOH             氫氧化鉀
NaBH 4硼氫化鈉
NaHCO 3碳酸氫鈉
NaH       氫化鈉
NaOH           氫氧化鈉
Na 2SO 4硫酸鈉
NaHSO 3硫酸氫鈉
SCX       強陽離子交換
Pd(dppf)Cl 2[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(PPh 3) 2Cl 2雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
Pd(PPh 3) 4四(三苯基膦)鈀(0)
Pd 2(dba) 3三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PhOK            苯酚鉀
SFC               超臨界流體層析
TEA       三乙胺
TFA              三氟乙酸
THF       四氫呋喃
PPh 3三苯基膦
RT                 室溫
Ar                 氬氣
DABCO        1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
方案1a – 第1部分：式(I)的化合物的製備 – 通用方法
Figure 02_image008
方案1a – 第2部分
Figure 02_image010
根據方案1a – 第1部分和第2部分，其中R3a是H或羧酸酯，例如COOMe、COOEt或用O-新戊醯基保護的OH，R9是氫原子，R1、R2、R3、R3’、R3’’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、X、m、n和Y的定義如上所述，化合物1A可以在步驟1中如下轉化為化合物1B：在鈀催化劑例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Pd 2(dba) 3和膦例如(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(XANTPHOS)在甲苯中的溶液存在下藉由加熱至溶劑回流，在鹼例如K 2CO 3或Cs 2CO 3存在下，藉由用芳基溴或芳基碘處理。
化合物1B可以在步驟2中如下轉化為化合物1C：在鹼如DBU或NaH或者KHMDS的存在下，在-50ºC，在溶劑如MeTHF中，藉由用N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺處理。
化合物1C可以在步驟4中如下轉化為化合物1E：在鹼如KOPh的存在下，藉由加熱至溶劑回流，用例如雙(頻哪醇合)二硼並且用鈀催化劑例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd(PPh 3) 2Cl 2和膦如三苯基膦在甲苯中的溶液處理。
化合物1K可以如下製備：在步驟3中在化合物1C和1D之間或在步驟5中在化合物1E和1F之間的鈴木偶聯反應中，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。
替代地，化合物1E可以在步驟6中如下轉化為化合物1H：在與化合物1G的鈴木偶聯反應中，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。化合物1H可以在步驟7中藉由用TFA在DCM中的溶液或用HCl在二㗁烷中的溶液處理而轉化為化合物1I。化合物1I可以在步驟8中如下轉化為化合物1K：在DMF中在鹼如碳酸鉀存在下在70ºC，或者在THF中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下在室溫，或者在DCM中在氫氧化鈉水溶液存在下在室溫，藉由用化合物1J處理，在化合物1J中W是Br、I或OSO 2R，其中R = CH 3、PhMe、CF 3或CF 2CF 2CF 2CF 3。
當R3a是COOMe、COOEt或受保護的OH(例如O-新戊醯基)時，化合物1K可以在步驟9中藉由在MeOH中用氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)的水溶液處理而脫保護為化合物I。當R3為COOH時，萃取化合物可得到化合物I的鈉鹽。用HCl 2N水溶液酸化至pH 6-7可得到中性形式。用HCl 2N水溶液酸化至 pH 1-2可得到鹽酸鹽。使用HPLC純化可得到甲酸鹽或三氟乙酸鹽。
方案1b – 第1部分：式(I)的化合物的製備 – 通用方法
Figure 02_image012
方案1b – 第2部分
Figure 02_image014
根據方案1b – 第1部分和第2部分，其中R3a是H、羧酸酯例如COOMe、COOEt或用例如O-新戊醯基保護的OH，R1、R2、R3、R3’、R3’’、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、X、n、m和Y如上文所述定義，化合物1L可以在步驟1中如下轉化為化合物1N：在與化合物1M的鈴木偶聯反應中，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。
化合物1N可以在步驟2中藉由用亞硝酸鈉處理、接著用碘化鈉在溶劑例如水和乙腈的混合物中處理而轉化為化合物1O。
化合物1O可以在步驟3中藉由在室溫在DCM或THF中用例如三溴化吡啶鎓處理而轉化為化合物1P。化合物1P可以在步驟4藉由使用例如在溶劑如DMF中的乙酸鈀(II)作為催化劑與化合物1Q進行Heck偶聯反應而轉化成化合物1R。
化合物1R可以在步驟5中藉由用TFA在DCM中的溶液或用HCl在二㗁烷中的溶液處理而轉化為化合物1S。
化合物1S可以在步驟6中如下轉化為化合物1T：在DMF中在鹼如碳酸鉀存在下在70ºC，或者在THF中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下在室溫，或者在DCM中在氫氧化鈉水溶液存在下在室溫，藉由用化合物1J處理，在化合物1J中W是Cl、Br、I或OSO 2R，其中R = CH 3、PhMe、CF 3或CF 2CF 2CF 2CF 3。
化合物1T可以在步驟7中如下轉化為化合物1U：在鹼如KOPh的存在下，藉由加熱至溶劑回流，用例如雙(頻哪醇合)二硼並且用鈀催化劑例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd(PPh 3) 2Cl 2和膦如三苯基膦在甲苯中的溶液處理。
化合物1K可以如下製備：在步驟8中在化合物1T與R6B(OR’) 2或R6BF 3K之間的或在步驟9中在化合物1U與R6Br或R6I之間的鈴木(Suzuki)偶聯反應中，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。
化合物1K可在步驟12中在氫氧根離子源如NaOH在甲醇(MeOH)中的溶液存在下轉化為式(I)的化合物。
中間體1T可在步驟10中在氫氧根離子源如NaOH在甲醇(MeOH)中的溶液存在下轉化為化合物1Ta。
該化合物1Ta可以在步驟11中如下轉化為化合物I：藉由鈴木條件，使用合適的硼試劑R6B(OR’) 2或R6BF 3K，其中-B(OR’) 2是硼酸或頻哪酸酯並且R6是如上所定義，使用例如Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物作為催化劑，在作為溶劑的二㗁烷和水的混合物中並且在鹼例如Cs 2CO 3的存在下，在室溫或藉由加熱至溶劑回流。
當R3a是COOMe、COOEt或受保護的OH(例如O-新戊醯基)時，化合物1K可以在步驟12中藉由在MeOH中用氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)的水溶液處理而脫保護為化合物I。當R3為COOH時，萃取化合物可得到化合物I的鈉鹽。用HCl 2N水溶液酸化至pH 6-7可得到中性形式。用HCl 2N水溶液酸化至 pH 1-2可得到鹽酸鹽。使用HPLC純化可得到甲酸鹽或三氟乙酸鹽。
方案1c – 第1部分：製備中間體1T的替代方法
Figure 02_image016
方案1c – 第2部分
Figure 02_image018
根據方案1c - 第1部分和第2部分，其中R3a是H、羧酸酯例如COOMe、COOEt或用例如O-新戊醯基保護的OH，R1、R2、R3、R3’、R3’’、R4、R7、R8、R9、X、n、m和Y如上文所述定義，化合物1V可以在步驟1中如下轉化為化合物1X：在與化合物1W的鈴木偶聯反應中，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs2CO3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。
化合物1X可以在步驟2中藉由在室溫在DCM或THF中用例如三溴化吡啶鎓處理而轉化為化合物1Y。
化合物1Y可以在步驟3中藉由用TFA在DCM中的溶液或用HCl在二㗁烷中的溶液處理而轉化為化合物1Z。
化合物1Z可以在步驟4中如下轉化為化合物1AA：在DMF中在鹼如碳酸鉀存在下在70ºC，或者在THF中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下在室溫，藉由用化合物1J處理，在化合物1J中W是Cl、Br、I或OSO 2R，其中R = CH 3、PhMe、CF 3或CF 2CF 2CF 2CF 3。
化合物1AA可以在步驟5中藉由用硼氫化鈉在MeOH中的溶液處理而轉化為化合物1AB。
化合物1AB也可以如下由化合物1V如下製備：在步驟6中使用與化合物1AC的鈴木偶聯反應，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流，接著在步驟7中藉由在室溫在DCM或THF中用三溴化吡啶鎓處理。
化合物1AB可以在步驟8中藉由在DCM中用三氟甲磺酸酐和吡啶處理轉化為化合物1T。
方案1d：式(I)的化合物的製備 – 通用方法
Figure 02_image020
根據方案1d，其中R3a是H、羧酸酯例如COOMe、COOEt或用例如O-新戊醯基保護的OH，並且R9是氫原子，R1、R2、R3、R3’、R3’’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、X、n、m和Y如上文所述定義，化合物1E可以在步驟1中如下轉化為化合物1AF：藉由用化合物1AE處理的鈴木偶聯反應中，例如使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在二㗁烷和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。
化合物1AF可以在步驟2中藉由在溶劑如THF中用烷基溴化鎂處理而轉化為化合物1AG。
化合物1AG可以在步驟3中藉由在水中用硫酸處理而轉化為化合物1K。
當R3a是COOMe、COOEt或受保護的OH(例如O-新戊醯基)時，化合物1K可以在步驟4中藉由在MeOH中用氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)的水溶液處理而脫保護為化合物I。當R3為COOH時，萃取化合物可得到化合物I的鈉鹽。用HCl 2N水溶液酸化至pH 6-7可得到中性形式。用HCl 2N水溶液酸化至 pH 1-2可得到鹽酸鹽。使用HPLC純化可得到甲酸鹽或三氟乙酸鹽。
方案1e：式(1B)的化合物的替代製備方法 – 通用方法
Figure 02_image022
根據方案1e，其中R3a是H、羧酸酯如COOMe、COOEt或用例如O-新戊醯基保護的OH，R3’、R3”、R9、X和m如上所述定義，化合物1B可以替代地如下製備：化合物1A可以在步驟1中藉由在例如室溫在DCM或THF中用三溴化吡啶鎓處理而轉化為化合物1Aa。
化合物1Aa時可以在步驟2中藉由用在THF中的鹼如LiHMDS去質子化、接著用乙酸酐處理而轉化為化合物1AB。
化合物1Ac可以在步驟3中如下製備：在化合物1Ab與R6B(OR’) 2或R6BF 3K之間的鈴木(Suzuki)偶聯反應中，使用例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)與DCM的絡合物作為催化劑，在甲苯和水的混合物中，並且在鹼如碳酸銫(Cs 2CO 3)存在下，藉由加熱至溶劑回流。當R6是取代的環烯烴、雜環烯烴或脂肪族乙烯時，它可以藉由在約5巴的氫氣壓力(H 2)下例如在高達70ºC的溫度用催化劑如Pd/C氫化而還原，得到相應的飽和化合物1Ac。
化合物1AC可以在步驟4中藉由在例如甲醇和DCM中加熱藉由用HCl水溶液水解而轉化為化合物1B。
本文還提供了一種製備如上定義的式(I)的化合物的方法，其中式1K的化合物
Figure 02_image024
1K
其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上所定義，並且R3a是羧酸酯，例如COOMe、COOEt，或用例如O-新戊醯基保護的OH，在氫氧根離子源如NaOH在甲醇中的溶液存在下轉化為式(I)的化合物，所述步驟之前任選地為獲得化合物1K的步驟，其中式1T的化合物
Figure 02_image026
1T
其中，R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上文所述且R3a如上文所定義，
與硼試劑R6B(OR’) 2或R6BF 3K進行鈴木偶聯，其中-B(OR’) 2是硼酸或頻哪酸酯，並且R6如上所定義。
本文還提供了一種製備上述式(I)的化合物的方法，其中式1Ta的化合物
Figure 02_image028
1Ta
其中，R1、R2、R3a、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上所述，與硼試劑R6B(OR’) 2或R6BF 3K進行鈴木偶聯，其中-B(OR’) 2是硼酸或頻哪酸酯並且R6如上所述，所述步驟之前任選地為獲得化合物1Ta的步驟，其中式1T的化合物
Figure 02_image030
1T
其中，R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上文所述且R3a如上文所定義，
在氫氧根離子源諸如NaOH在甲醇中的溶液的存在下轉化為化合物1Ta。
本文還提供了選自式1T、1K和1Ta的化合物的中間體化合物，或其任何醫藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image032
1T
Figure 02_image033
1K 和
Figure 02_image035
1Ta
其中，R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上所定義並且R3a是羧酸酯，例如COOMe、COOEt或用O-新戊醯基保護的OH。
本文進一步提供式1F的中間體化合物，或其任何醫藥學上可接受的鹽。
Figure 02_image036
1F
其中R1、R2、R4、R4’、R5、R7、R8、Y和n如上所述。
本申請還描述了式1E的中間體化合物，或其任何醫藥學上可接受的鹽。
Figure 02_image038
1E
其中R3a、R3’、R3”、X、m、R6和R9是氫原子，如上所述。
在另一方面，本文還提供了一種製備式(I)的化合物的方法，其中R3是-COOH基團，包括如上定義的式IG的化合物的脫保護步驟，任選接著是純化步驟。
所述純化步驟例如可以由酸化步驟組成，如下文實例1的步驟6中所示，例如用鹽酸水溶液。
400和500 MHz 的 1H NMR波譜分別在Bruker Avance DRX-400和Bruker Avance DPX-500波譜儀上進行，其中在303 K的溫度在溶劑二甲亞碸-d6 (d6-DMSO)中的化學位移(δ，單位為ppm)以2.5 ppm為參考。偶合常數(J)以赫茲為單位。
液相層析/質譜(LC/MS)在UPLC Acquity Waters儀器、光散射檢測器Sedere和SQD Waters質譜儀上使用UV檢測DAD 210-400 nm 和flash Acquity UPLC CSH C18 1.7 µm，尺寸2.1x30 mm，流動相H 2O + 0.1% HCO 2H / CH 3CN + 0.1% HCO 2H獲得。
下表1a和1b分別包含根據本公開的式(I)的具體化合物(名稱和結構)以及它們的表徵( 1H NMR和液相層析/質量)。
表 1a:
實例 或 化合物 結構 名稱
1
Figure 02_image040
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
2
Figure 02_image042
 8-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
3
Figure 02_image044
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
4
Figure 02_image046
 8-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
5
Figure 02_image048
 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
6
Figure 02_image050
 8-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
7
Figure 02_image052
 8-(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
8
Figure 02_image054
 8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
9
Figure 02_image056
 8-(1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
10
Figure 02_image058
 8-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
11
Figure 02_image060
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
12
Figure 02_image062
 8-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
13
Figure 02_image064
 8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
14
Figure 02_image066
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
15
Figure 02_image068
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
16
Figure 02_image070
 8-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
17
Figure 02_image072
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
18
Figure 02_image074
 8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
19
Figure 02_image076
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
20
Figure 02_image078
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
21
Figure 02_image080
 8-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
22
Figure 02_image082
 8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
23
Figure 02_image084
 8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
24
Figure 02_image086
 8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
25
Figure 02_image088
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
26
Figure 02_image090
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
27
Figure 02_image092
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
28
Figure 02_image094
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
29
Figure 02_image096
 8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
30
Figure 02_image098
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
31
Figure 02_image100
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
32
Figure 02_image102
 8-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
33
Figure 02_image104
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4,6-三氟氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
34
Figure 02_image106
 8-(4-環丙基-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
35
Figure 02_image108
 8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
36
Figure 02_image110
 9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
37
Figure 02_image112
 8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
38
Figure 02_image114
 8-(5-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
39
Figure 02_image116
 8-(4-環丙基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
40
Figure 02_image118
 8-(2-環丙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
41
Figure 02_image120
 8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
42
Figure 02_image122
 8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
43
Figure 02_image124
 9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
44
Figure 02_image126
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
45
Figure 02_image128
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
46
Figure 02_image130
 9-(3-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
47
Figure 02_image132
 8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
48
Figure 02_image134
 8-(2-氟-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
49
Figure 02_image136
 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
50
Figure 02_image138
 8-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
51
Figure 02_image140
 8-(2,6-二氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
52
Figure 02_image142
 9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
53
Figure 02_image144
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
54
Figure 02_image146
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
55
Figure 02_image148
 8-(2,3-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
56
Figure 02_image150
 8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
57
Figure 02_image152
 8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
58
Figure 02_image154
 8-(4-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
59
Figure 02_image156
 9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
60
Figure 02_image158
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
61
Figure 02_image160
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽  
62
Figure 02_image162
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
63
Figure 02_image164
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
64
Figure 02_image166
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
65
Figure 02_image168
 9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
66
Figure 02_image170
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
67
Figure 02_image172
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
68
Figure 02_image174
 9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
69
Figure 02_image176
 9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
70
Figure 02_image178
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
71
Figure 02_image180
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
72
Figure 02_image182
 8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
73
Figure 02_image184
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
74
Figure 02_image186
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
75
Figure 02_image188
 8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
76
Figure 02_image190
 8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
77
Figure 02_image192
 8-(2,4-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
78
Figure 02_image194
 8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
79
Figure 02_image196
 8-(2-氯-4-氟苯基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
80
Figure 02_image198
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
81
Figure 02_image200
 8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
82
Figure 02_image202
 8-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
83
Figure 02_image204
 8-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
84
Figure 02_image206
 8-(4-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
85
Figure 02_image208
 8-(3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
86
Figure 02_image210
 8-(2-乙基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
87
Figure 02_image212
 8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
88
Figure 02_image214
 8-(2-氰基-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
89
Figure 02_image216
 8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
90
Figure 02_image218
 8-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
91
Figure 02_image220
 8-(3-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
92
Figure 02_image222
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
93
Figure 02_image224
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
94
Figure 02_image226
 8-(2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
95
Figure 02_image228
 8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
96
Figure 02_image230
 8-(2-乙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
97
Figure 02_image232
 8-(2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
98
Figure 02_image234
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
99
Figure 02_image236
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(鄰甲苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
100
Figure 02_image238
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
101
Figure 02_image240
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
102
Figure 02_image242
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
103
Figure 02_image244
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
104
Figure 02_image246
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
105
Figure 02_image248
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
106
Figure 02_image250
 6-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7,8-二氫萘-2-甲酸鹽酸鹽
107
Figure 02_image252
 8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
108
Figure 02_image254
 8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
109
Figure 02_image256
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
110
Figure 02_image258
 8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
111
Figure 02_image260
 8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
112
Figure 02_image262
 8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
113
Figure 02_image264
 8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
114
Figure 02_image266
 4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸鹽酸鹽
115
Figure 02_image268
 4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苯基]-2,3-二氫-1-苯並噻呯-8-甲酸鹽酸鹽
116
Figure 02_image270
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
117
Figure 02_image272
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
118
Figure 02_image274
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
119
Figure 02_image276
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
120
Figure 02_image278
 3-(4-(8-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
121
Figure 02_image280
 8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
122
Figure 02_image282
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
123
Figure 02_image284
 8-(2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
124
Figure 02_image286
 8-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
125
Figure 02_image288
 8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
126
Figure 02_image290
 8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
127
Figure 02_image292
 8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
128
Figure 02_image294
 8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
129
Figure 02_image296
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
130
Figure 02_image298
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
131
Figure 02_image300
 8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
132
Figure 02_image302
 8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
133
Figure 02_image304
 8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
134
Figure 02_image306
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
135
Figure 02_image308
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
136
Figure 02_image310
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
137
Figure 02_image312
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
138
Figure 02_image314
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
139
Figure 02_image316
 9-(2-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
140
Figure 02_image318
 8-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
141
Figure 02_image320
 8-(4-環丙基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
142
Figure 02_image322
 8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鈉
143
Figure 02_image324
 8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
144
Figure 02_image326
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
145
Figure 02_image328
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
146
Figure 02_image330
 8-(3,4-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
147
Figure 02_image332
 8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
148
Figure 02_image334
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
149
Figure 02_image336
 8-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
150
Figure 02_image338
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
151
Figure 02_image340
 8-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
152
Figure 02_image342
 9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
153
Figure 02_image344
 8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
154
Figure 02_image346
 8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
155
Figure 02_image348
 8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
156
Figure 02_image350
 8-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
157
Figure 02_image352
 8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
158
Figure 02_image354
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
159
Figure 02_image356
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，三氟乙酸
160
Figure 02_image358
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
161
Figure 02_image360
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
162
Figure 02_image362
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
163
Figure 02_image364
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
164
Figure 02_image366
 8-(1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
165
Figure 02_image368
 9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
166
Figure 02_image370
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-m三氟乙酸-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸, 外消旋混合物
167
Figure 02_image372
 8-benzyl-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
168
Figure 02_image374
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-苯乙基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
169
Figure 02_image376
 8-(環丁基甲基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
170
Figure 02_image378
 8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇
171
Figure 02_image380
 8-(3,3-二甲基環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體1
172
Figure 02_image382
 8-(3,3-二甲基環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體2
173
Figure 02_image384
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-((反式)-2-苯基環丙基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
174
Figure 02_image386
 8-((1R,6S,7r)-二環[4.1.0]庚-7-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
175
Figure 02_image388
 8-(二環[3.1.0]己-1-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
176
Figure 02_image390
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(螺[2.3]己-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
177
Figure 02_image392
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
178
Figure 02_image394
 8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
179
Figure 02_image396
 8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體1
180
Figure 02_image398
 8-(3-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
181
Figure 02_image400
 8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
182
Figure 02_image402
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
183
Figure 02_image404
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
184
Figure 02_image406
 8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體2
185
Figure 02_image408
 9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽
186
Figure 02_image410
 8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
187
Figure 02_image412
 8-(反式-2-(4,4-二氟環己基)環丙基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
188
Figure 02_image414
 9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-8-(4-甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體的混合物
表 1b ：
實例或化合物 製備方法 NMR 質量：LC/MS (m/z, MH+):
1 A 1H NMR (400MHz,  DMSO-d6) δ ppm : 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H); 2.18 (m, 4 H); 2.61 (m, 2 H); 2.94 (t, J=6 Hz, 3 H); 3.88 (br s, 3 H); 4.04 (br s, 2 H); 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H); 6.08 (quin, J=2 Hz, 1 H); 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H); 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H); 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H); 7.22 (d, J=8 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H); 7.60 (d, J=2 Hz, 1 H); 7.75 (dd, J=8, 2  Hz, 1 H); 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 536
2 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.26 (m, 4 H), 2.67 - 2.79 (m, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 4.14 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 4 H), 6.94 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.78 (br s, 1 H) 517
3 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.86 (m, 2 H), 2.15 - 2.23 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.87 - 3.00 (m, 2 H), 4.16 (br s, 2 H), 4.32 (br s, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.77 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J=8, 5 Hz, 3 H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 550
4 C 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 4 H), 2.49 - 2.57 (m 隱藏, 2 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.85 - 3.89 (m, 2 H), 4.00 - 4.05 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J=11, 2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.91 (m, 3 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.93 (br s, 1 H) 526
5 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 2.28 - 2.33 (m, 2 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 570
6 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=26, 7 Hz, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 3 H), 2.34 - 2.44 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.63 - 2.82 (m, 4 H), 2.90 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 - 6.93 (m, 4 H), 7.07 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.67 (br s, 1 H) 526
7 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.03 (quin, J=8 Hz, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.75 - 2.92 (m, 6 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 4 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.72 (br s, 1 H) 526
8 C 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 2 H), 2.25 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.07 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.09 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 3 H), 6.85 - 6.91 (m, 3 H), 6.92 (s, 1 H), 6.97 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.63 (br s, 1 H) 494
9 C 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 2 H), 2.36 (dt, J=4, 2 Hz, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 3 H), 7.68 - 7.83 (m, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.84 (br s, 1 H) 544
10 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 1.74 - 1.88 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 4 H), 2.45(m 隱藏, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.87 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.02 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 508
11 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.57 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.76 - 2.97 (m, 2 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.64 - 6.76 (m, 3 H), 6.83 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=9 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H) 518
12 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 4 H), 2.05 - 2.24 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.78 - 6.92 (m, 4 H), 7.01 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2 Hz, 1 H) 526
13 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.95 (m, 2 H), 2.03 - 2.30 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H),  3.01 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 588
14 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.30 - 2.38 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 3.86 (br s, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 550
15 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.01 (m, 5 H), 2.11 - 2.32 (m, 4 H), 2.82 - 3.09 (m, 2 H), 3.25 - 3.28 (m, 2 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.65 - 5.17 (m, 4 H), 6.41 (br s, 1 H), 6.75 (d, J=11 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.12 (td, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.30 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.45 (br s, 1 H), 12.96 (br s, 1 H) 536
16 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 - 2.29 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.77 - 3.08 (m, 4 H), 3.84 - 3.89 (m, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=4 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1 Hz, 1 H) 604
17 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (d, J=2 Hz, 3 H), 1.86 - 2.02 (m, 2 H), 2.18 - 2.35 (m, 4 H), 2.94 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.32 - 3.36 (m 隱藏, 2 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.70 - 5.14 (m, 4 H), 6.48 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.72 - 6.79 (m, 2 H), 6.84 (t, J=8 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=11, 9, 3 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.49 (br s, 1 H), 12.89 (br s, 1 H) 536
18 C 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.13 - 2.35 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 3 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=3 Hz, 1 H), 12.76 (br s, 1 H) 555
19 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.95 (m, 2 H), 2.12 - 2.17 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 3.04 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.81 - 6.91 (m, 4 H), 6.98 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.95 (br s, 1 H) 518
20 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.26 (m, 4 H), 2.65 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.92 (br s, 2 H), 4.08 (br s, 2 H), 6.09 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.09 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.96 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=11, 9, 3 Hz, 1 H), 7.26 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.76 (br s, 1 H) 522
21 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 4.08 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 2 H), 7.77 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.61 (br s, 1 H) 572
22 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 2.13 (d, J=2 Hz, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 4 H), 2.66 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 3.01 (m, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 4.10 (br s, 2 H), 6.09 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.09 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 4 H), 7.11 (q, J=8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.67 (br s, 1 H) 536
23 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.00 - 2.28 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 3.01 (br d, J=13 Hz, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 2 H), 4.00 - 4.06 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 570
24 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.05 - 2.29 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 3.00 (dt, J=13, 9 Hz, 1 H), 3.84 - 3.89 (m, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=11, 8 Hz, 1 H), 7.48 (td, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
25 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84(m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (br t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 - 6.93 (m, 3 H), 7.27 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 7.35 (td, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.86 (br s, 1 H) 572
26 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.95 (m, 2 H), 2.07 - 2.27 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 3.07 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=11, 8 Hz, 1 H), 7.48 (td, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.95 (br s, 1 H) 572
27 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 1.96 - 2.28 (m, 7 H), 2.55 (m 隱藏, 2 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 - 3.90 (m, 2 H), 4.45 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.03 (m, 1 H), 6.31 - 6.61 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.98 (td, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H) 536
28 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.55 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.80 - 3.87 (m, 2 H), 4.45 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.03 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=12, 1 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.01 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 11.55 - 15.32 (m, 1 H) 532
29 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 7 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 4 H), 7.11 (q, J=10 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 518
30 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.86 (m, 5 H), 2.05 - 2.38 (m, 7 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 - 3.11 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.59 - 6.85 (m, 4 H), 6.85 - 7.24 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.78 (br s, 1 H) 532
31 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 1.98 (m, J=6 Hz, 3 H), 2.16 - 2.31 (m, 4 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 2 H), 4.25 - 4.37 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.13 (br s, 1 H), 6.61 (d, J=11 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (td, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.08 - 7.23 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.30 (br s, 1 H) 536
32 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.08 - 2.45 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.91 ( t, J=6 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 3 H), 7.41 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=3 Hz, 1 H) 501
33 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.75 (br s, 1 H) 522
34 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 2 H), 0.88 - 0.97 (m, 2 H), 1.70 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 2.09 - 2.23 (m, 4 H), 2.65 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.94 (br s, 2 H), 4.11 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 3 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.04 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 526
35 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.13 - 2.32 (m, 4 H), 2.82 - 2.98 (m, 4 H), 4.25 (br s, 2 H), 4.44 (br s, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.18 (br s, 1 H), 6.69 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=3 Hz, 1 H 571
36 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.25 (m, 7 H), 2.57 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.82 - 3.01 (m, 2 H), 3.78 (br s, 2 H), 3.86 (br s, 2 H), 4.45 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.39 - 6.49 (m, 2 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.83 (br s, 1 H) 536
37 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.80 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 4 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 2.82 - 3.04 (m, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 2 H), 4.16 - 4.32 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.12 (br s, 1 H), 6.79 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.59 (br s, 1 H) 570
38 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.80 (m, 2 H), 2.05 - 2.25 (m, 7 H), 2.64 - 2.70 (m, 2 H), 2.80 - 3.01 (m, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 - 6.98 (m, 5 H), 7.14 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.29 (br s, 1 H) 500
39 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56 - 0.64 (m, 2 H), 0.85 - 0.93 (m, 2 H), 1.68 (dquin, J=25, 6, 6, 6, 6 Hz, 2 H), 1.81(m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.12 - 2.19 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 2.97 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.70 - 6.77 (m, 3 H), 6.79 - 6.87 (m, 4 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.75 (br s, 1 H) 522
40 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 - 0.81 (m, 2 H), 0.86 - 1.02 (m, 2 H), 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.07 - 2.31 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.79 - 3.02 (m, 2 H), 3.87 (br d, J=2 Hz, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=11, 3 Hz, 1 H), 6.76 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 - 6.90 (m, 3 H), 6.96 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.82 (br s, 1 H) 526
41 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.93 (br t, J=6 Hz, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 - 6.89 (m, 3 H), 6.98 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.74 (br s, 1 H) 516
42 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.07 - 2.29 (m, 4 H), 2.58 - 2.63 (m, 2 H), 2.87 - 3.07 (m, 2 H), 3.92 (br s, 2 H), 4.08 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.10 (ddd, J=9, 6, 4 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.76 (br s, 1 H) 520
43 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.12 - 2.31 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.23 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.67 - 6.82 (m, 2 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.98 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=11, 9, 3 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 540
44 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.84 (m, 2 H), 2.20 (m, 5 H), 2.69 - 3.12 (m, 7 H), 3.17 - 3.41 (m 隱藏, 4 H), 3.50 - 3.72 (m, 2 H), 4.45 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 4 H), 6.96 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 514
45 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.85 (m, 5 H), 1.96 - 2.28 (m, 10 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 - 3.06 (m, 2 H), 3.79 - 3.92 (m, 2 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.18 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 2 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H), 6.82 - 7.06 (m, 2 H), 7.71 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 528
46 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.25 (m, 7 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.82 - 3.01 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.33 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (td, J=9, 3 Hz, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 3 H), 7.10 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 525
47 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 4 H), 2.69 ( t, J=6 Hz, 2 H), 2.89 ( t, J=7 Hz, 2 H), 4.00 (br s, 2 H), 4.16 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.12 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 (td, J=6, 3 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.75 (br s, 1 H) 520
48 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 7 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 2.88 (br t, J=7 Hz, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.19 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 3 H), 6.92 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.96 (td, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.75 (br s, 1 H) 500
49 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 2 H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.90 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.96 - 4.23 (m, 4 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.13 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 7.57 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.68 (br s, 1 H) 554
50 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 (dquin, J=26, 7 Hz, 2 H), 2.11 - 2.30 (m, 4 H), 2.86 - 2.93 (m, 2 H), 2.96 ( t, J=6 Hz, 2 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.75 (br s, 1 H) 570
51 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 518
52 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.31 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.12 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J=11, 9, 3 Hz, 1 H), 7.20 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.48 - 13.45 (m, 1 H) 540
53 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.86 - 3.91 (m, 2 H), 3.97 - 4.03 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.19 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=12, 2 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.00 (td, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=11, 9, 3 Hz, 1 H), 7.30 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 522
54 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 4 H), 2.65 (br t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.94 (br s, 2 H), 4.12 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.96 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.26 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 504
55 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 2 H), 7.07 (ddd, J=7, 4, 4 Hz, 2 H), 7.18 - 7.30 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.82 (br s, 1 H) 504
56 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.21 (br dd, J=21, 6 Hz, 4 H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.90 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.09 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 3 H), 7.28 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.59 (td, J=7, 4 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
57 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.16 (br dd, J=17, 6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 (br t, J=6 Hz, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 2 H), 6.83 - 6.95 (m, 5 H), 7.06 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.81 (br s, 1 H) 500
58 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 - 2.25 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.09 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=9 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.86 (br s, 1 H) 520
59 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.06 - 2.27 (m, 4 H), 2.54 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 4.45 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.37 - 6.54 (m, 2 H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.16 (td, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1 Hz, 1 H) 540
60 E 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (br d, J=11 Hz, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 4 H), 1.90 (br d, J=7 Hz, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.56(m, 1 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.15 (t, J=11 Hz, 2 H), 3.85 ( dd, J=11, 4 Hz, 2 H), 3.92 (br s, 2 H), 4.12 (br s, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2 Hz, 1 H) 476
61 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.98 (m, 5 H), 2.02 - 2.40 (m, 7 H), 2.85 - 3.09 (m, 4 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.61 - 4.77 (m, 2 H), 4.79 - 5.01 (m, 2 H), 6.38 (br s, 1 H), 6.55 - 7.19 (m, 6 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 532
62 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.10 (m, 5 H), 2.25 (m, 7 H), 2.79 - 3.11 (m, 2 H), 3.25 (m 隱藏, 2 H), 4.54 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.65 - 4.90 (m, 2 H), 4.91 - 5.17 (m, 2 H), 6.29 (br s, 1 H), 6.57 - 6.87 (m, 4 H), 6.90 - 7.06 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 10.85 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H) 532
63 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 1.79 (br s, 3 H), 2.14 - 2.32 (m, 4 H), 2.68 (t, J=5 Hz, 2 H), 2.89 - 3.11 (m, 2 H), 4.00 (br s, 2 H), 4.13 (br d, J=1 Hz, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.23 (br s, 1 H), 6.78 (d, J=8 Hz, 3 H), 7.17 (dd, J=42, 8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.66 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.36 (br s, 1 H) 568
64 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.11 - 2.25 (m, 4 H), 2.58 - 2.63 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 3.91 (br s, 2 H), 4.00 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.24 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.61 - 6.69 (m, 2 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=7, 3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.81 (br s, 1 H) 550
65 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 2.16 - 2.31 (m, 7 H), 2.83 - 3.07 (m, 4 H), 4.24 - 4.76 (m, 4 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.81 (td, J=10, 6 Hz, 2 H), 6.88 (td, J=9, 3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.38 (br s, 1 H), 12.87 (br s, 1 H) 536
66 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.94 - 2.14 (m, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 7.09 - 7.33 (m, 2 H), 7.55 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1 Hz, 1 H), 12.49 - 13.14 (m, 2 H) 568
67 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.01 (d, J=2 Hz, 3 H), 2.11 - 2.28 (m, 7 H), 2.66 - 2.72 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.29 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.72 (t, J=10 Hz, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 2 H), 6.97 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 532
68 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.18 - 2.30 (m, 7 H), 2.66 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.10 - 4.26 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.13 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=11 Hz, 2 H), 6.84 (td, J=9, 3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.75 (br s, 1 H) 536
69 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.07 - 2.26 (m, 7 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 4.16 - 4.33 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.24 (br s, 1 H), 6.54 (dd, J=12, 2 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 3 H), 7.02 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.68 (br s, 1 H) 518
70 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5 Hz, 1 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 2 H), 6.83 - 6.89 (m, 3 H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 550
71 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.00 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.14 - 2.27 (m, 4 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.24 - 3.28 (m 隱藏, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.61 - 4.72 (m, 2 H), 4.73 - 4.89 (m, 2 H), 6.40 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=12, 1 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=1 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.34 (br s, 1 H), 12.92 (br s, 1 H) 568
72 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.13 - 2.22 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.60 (br t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 3 H), 7.00 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 516
73 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.35 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.83 - 3.94 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=10 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 572
74 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 1.97 (m, 2 H), 2.05 (d, J=2 Hz, 3 H), 2.13 - 2.30 (m, 4 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 H), 3.15 - 3.21 (m, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.58 - 4.87 (m, 4 H), 6.52 (br s, 1 H), 6.69 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.59 ( s, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H) 568
75 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.75 (m, 2 H), 2.05 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.86 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 (br d, J=8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=10 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.72 (br d, J=8 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H) 532
76 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 - 2.26 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.01 - 4.05 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 6.84 - 6.88 (m, 3 H), 6.97 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 516
77 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 - 2.17 (m, 7 H), 2.21 (s, 3 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 2.98 (m, 2 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8, 6 Hz, 4 H), 6.92 (dd, J=4, 3 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 496
78 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.94 (br t, J=6 Hz, 2 H), 3.86 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H) 520
79 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.07 (td, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 520
80 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.14 - 2.33 (m, 4 H), 2.97 (m, J=7 Hz, 2 H), 3.23 (m 隱藏, 2 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 2 H), 4.91 - 5.05 (m, 2 H), 6.50 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.88 (m, 2 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.63 (br s, 1 H) 572
81 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.13 (d, J=3 Hz, 3 H), 2.14 - 2.22 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 534
82 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 3 H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 530
83 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.08 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 530
84 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.82 - 3.02 (m, 2 H), 3.79 - 3.91 (m, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.82 - 6.98 (m, 3 H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 507
85 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 (d, J=2 Hz, 3 H), 2.13 - 2.22 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 - 6.88 (m, 3 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=9 Hz, 1 H), 7.08 (q, J=7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 500
86 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.13 (m, 3 H), 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 4 H), 2.44 (m, 1 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.95 (br dd, J=13, 7 Hz, 1 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.04 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 2 H), 7.15 (dt, J=10, 5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 496
87 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 10 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 (dt, J=13, 5 Hz, 1 H), 2.95(m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.78 - 6.89 (m, 5 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 514
88 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.14 - 2.30 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 3 H), 7.27 (t, J=8 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 507
89 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 7 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 - 6.88 (m, 3 H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 516
90 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.03 - 2.22 (m, 10 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.95 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.86 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.80 - 6.87 (m, 5 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 514
91 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 3 H), 7.24 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 507
92 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.03 (m, 2 H), 2.12 - 2.33 (m, 4 H), 2.87 - 3.04 (m, 2 H), 3.24 - 3.29 (m 隱藏, 2 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.67 - 5.10 (m, 4 H), 6.44 (br s, 1 H), 6.89 (td, J=10, 6 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.97 (br s, 1 H), 12.90 (br s, 1 H) 572
93 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 2.02 (m, 5 H), 2.07 - 2.33 (m, 4 H), 2.81 - 3.12 (m, 2 H), 3.28(m 隱藏, 2 H), 4.54 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.66 - 4.86 (m, 2 H), 4.88 - 5.10 (m, 2 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.76 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 (br s, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.11 (br d, J=8 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=8 Hz, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.63 (br s, 1 H), 12.87 (br s, 1 H) 550
94 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 7 H), 2.20 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.02 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.79 - 6.84 (m, 3 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 496
95 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.22 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 - 6.90 (m, 3 H), 7.27 (dd, J=9, 7 Hz, 1 H), 7.35 (td, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
96 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=8 Hz, 3 H), 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 4 H), 2.44 (m, 1 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 2 H), 3.87 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 - 6.91 (m, 4 H), 7.02 (dd, J=11, 3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 514
97 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 2.17 - 2.24 (m, 2 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.96 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.86 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.00 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.04 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 3 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.64 (br s, 1 H) 496
98 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 7 H), 2.66 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 - 3.04 (m, 2 H), 3.94 (br s, 2 H), 4.10 (br s, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.13 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.88 - 6.93 (m, 3 H), 6.95 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2 Hz, 1 H) 500
99 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.23 (m, 7 H), 2.65 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 - 3.05 (m, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 4.08 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 4 H), 7.80 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2 Hz, 1 H) 482
100 F 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (d, J=7 Hz, 6 H), 1.65 - 1.79 (m, 2 H), 1.84 (dt, J=13, 7 Hz, 1 H), 1.93 t, J=7 Hz, 2 H), 2.11 (d, J=7 Hz, 2 H), 2.17 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.70 ( t, J=6 Hz, 2 H), 2.78 (t, J=7 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.22 (br s, 1 H), 6.76 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.11 (, J=8 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H) 448
101 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 2.13 - 2.33 (m, 4 H), 2.88 - 3.05 (m, 2 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.60 - 4.75 (m, 2 H), 4.79 - 4.97 (m, 2 H), 6.32 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 - 6.93 (m, 3 H), 6.99 (br t, J=8 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.12 - 11.46 (m, 2 H) 554
102 G 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 2.01 (m, 5 H), 2.07 - 2.27 (m, 4 H), 2.94 ( t, J=5 Hz, 3 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 3 H), 4.67 - 4.96 (m, 4 H), 6.85 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.61 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.45 (br s, 1 H), 12.88 (br s, 1 H) 550
103 A 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 2.12 - 2.28 (m, 4 H), 2.91 - 2.99 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.59 - 4.69 (m, 2 H), 4.71 - 4.85 (m, 2 H), 6.41 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=12, 2 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.96 (br s, 1 H), 12.80 (br s, 1 H) 554
104 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 2.01 (s, 6 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 4.19 - 4.36 (m, 2 H), 4.51 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.62 - 4.76 (m, 2 H), 6.39 (br s, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.61 (br s, 1 H), 12.87 (br s, 1 H) 564
105 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 1.99 (m, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 3.24 (m 隱藏, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.60 - 4.78 (m, 4 H), 6.36 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.65 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.63 (br s, 1 H), 12.92 (br s, 1 H) 572
106 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.46 (m 隱藏, 1 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.12 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 4 H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H) 522
107 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.39 (m, 6 H), 2.72 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.01(m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 606
108 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H), 2.24 - 2.39 (m, 4 H), 2.72 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=7 Hz, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 3 H), 7.28 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 590
109 B 成鹽產物：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.33 (m, 4 H), 2.72 - 2.84 (m, 2 H), 2.93 - 3.08 (m, 2 H), 3.62 (t, J=8 Hz, 2 H), 4.80 - 5.05 (m, 2 H), 5.16 (m, 2 H), 6.43 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 3 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.33 (br s, 1 H), 13.00 (br s, 1 H) 572
110 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.36 (m, 6 H), 2.40 - 2.48 (m, 3 H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 2 H), 4.01 - 4.11 (m, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 2 H), 6.82 - 6.89 (m, 3 H), 6.96(m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 586
111 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.20 (m, 5 H), 2.22 - 2.39 (m, 4 H), 2.72 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.91 (br s, 2 H), 4.07 (br s, 2 H), 6.08 (t, J=1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.82 - 6.94 (m, 4 H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 570
112 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.19 (m, 5 H), 2.21 - 2.38 (m, 4 H), 2.72 (t, J=9 Hz, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.91 (br s, 2 H), 4.06 (br s, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 - 6.93 (m, 4 H), 7.11 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
113 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.86 (m, 2 H), 2.15 - 2.23 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.77 - 2.87 (m, 2 H), 2.87 - 3.00 (m, 2 H), 4.16 (br s, 2 H), 4.32 (br s, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.77 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J=8, 5 Hz, 3 H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 550
114 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.97 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m 隱藏, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.01 - 3.23 (m, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.54 - 4.58 (m, 2 H), 4.65 - 4.91 (m, 2 H), 6.28 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 3 H), 10.43 (br s, 1 H), 13.04 (br s, 1 H) 538
115 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.04 (m, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 4 H), 4.54 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.68 - 5.24 (m, 4 H), 6.36 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 10.60 (br s, 1 H), 13.13 (br s, 1 H) 554
116 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.94 (m, 2 H), 2.00 - 2.28 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.88 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.96 (dd, J=6, 2 Hz, 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.54 (br s, 1 H) 568
117 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (td, J=18, 5 Hz, 2 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.93 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.89 (br s, 1 H) 556
118 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.00 - 2.29 (m, 4 H), 2.47 (q, J=2 Hz, 3 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.96 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 13.39 (br s, 1 H) 550
119 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 2 H), 6.83 - 6.90 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 7.22 (br d, J=8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.80 (br s, 1 H) 550
120 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.08 - 2.25 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 - 6.89 (m, 5 H), 7.14 - 7.26 (m, 5 H), 7.34 (dd, J=7, 1 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J=8, 1 Hz, 1 H) 458
121 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.78 (m, 2 H), 2.12 - 2.31 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.91 (br t, J=6 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.09 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 3 H), 7.33 (t, J=9 Hz, 1 H), 7.51 - 7.69 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
122 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dt, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.93 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 538
123 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.09 (q, J=3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.68 (br s, 1 H) 588
124 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.28 (t, J=10 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.94 (br s, 1 H) 572
125 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (dddt, J=21, 14, 7, 4 Hz, 2 H), 2.11 - 2.32 (m, 4 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 13.15 (br s, 1 H) 589
126 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J=8, 2 Hz, 3 H), 7.00 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.84 (br s, 1 H) 534
127 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (ttd, J=18, 7, 5 Hz, 2 H), 2.13 (d, J=3 Hz, 3 H), 2.14 - 2.23 (m, 4 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.81 - 2.99 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.92 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.79 (br s, 1 H) 552
128 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (ttd, J=18, 7, 5 Hz, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.81 - 3.04 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 6.78 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.70 (br s, 1 H) 588
129 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 2.12 - 2.29 (m, 4 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.90 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (m, 1 H), 6.79 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J=8, 3 Hz, 3 H), 7.28 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.68 (m, 2 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.84 (br s, 1 H) 572
130 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.98 (m, 2 H), 2.01 - 2.25 (m, 10 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.79 - 3.01 (m, 2 H), 3.82 - 3.95 (m, 2 H), 3.99 - 4.15 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (m, 1 H), 6.73 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.77 - 6.88 (m, 5 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 532
131 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 1.92 (m, 2 H), 2.09 - 2.26 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 2 H), 3.88 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 3 H), 6.97 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.86 (br s, 1 H) 534
132 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (ttd, J=18, 7, 5 Hz, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 7 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.79 - 2.98 (m, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J=8, 3 Hz, 3 H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.79 (br s, 1 H) 534
133 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 3 H), 7.38 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.80 (br s, 1 H) 588
134 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 2.12 - 2.24 (m, 4 H), 2.34 (d, J=1 Hz, 3 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=57, 5 Hz, 1 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.85 (br s, 1 H) 568
135 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.66 - 2.72 (m, 2 H), 2.88 (t, J=7 Hz, 2 H), 4.00 (br s, 2 H), 4.17 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.13 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.56 (br s, 1 H) 522
136 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (dquin, J=26, 6 Hz, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.83 - 3.04 (m, 4 H), 4.24 - 4.36 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.45 - 4.52 (m, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.76 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=6 Hz, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 9.33 - 13.85 (m, 1 H) 550
137 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.91 (m, 2 H), 2.06 - 2.27 (m, 4 H), 2.91 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.35 - 4.42 (m, 2 H), 4.50 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.57 - 4.63 (m, 2 H), 6.23 (br s, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 9.98 - 13.83 (m, 1 H) 566
138 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.31 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.75 - 3.03 (m, 2 H), 3.90 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.08 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.22 (br s, 1 H), 6.70 (br d, J=8 Hz, 1 H), 6.77 (td, J=9, 2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.03 (br d, J=10 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J=8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.56 - 7.78 (m, 1 H), 7.89 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.83 (br s, 1 H) 568
139 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.13 - 2.30 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.80 - 3.17 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.79 - 7.28 (m, 3 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.31 - 13.66 (m, 1 H) 525
140 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 2.14 - 2.31 (m, 4 H), 2.85 - 3.04 (m, 4 H), 4.17 - 4.34 (m, 2 H), 4.38 - 4.48 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.65 (br s, 1 H) 570
141 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.74 (m, 2 H), 0.92 - 1.02 (m, 2 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 4 H), 2.70 - 3.03 (m, 4 H), 4.08 (br s, 2 H), 4.16 - 4.33 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (br s, 1 H), 6.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.58 (br s, 1 H) 576
142 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.77 (m, 2 H), 2.09 - 2.28 (m, 4 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (br s, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 3 H), 6.82 - 7.00 (m, 2 H), 7.10 (td, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 1 H), 7.80 - 8.01 (m, 1 H) 522
143 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.16 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.32 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.88 (d, J=3 Hz, 2 H), 4.02 (d, J=3 Hz, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 13.03 (br s, 1 H) 570
144 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.30 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.36 (d, J=2 Hz, 3 H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.91 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.06 - 13.66 (m, 1 H) 550
145 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 5 H), 2.64 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 4.08 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.12 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.33 (br d, J=16 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.71 (br s, 1 H) 550
146 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.17 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.36 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.91 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.13 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.73 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 11.11 - 13.48 (m, 1 H) 604
147 C 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 4 H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.89 - 3.04 (m, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8 Hz, 3 H), 7.38 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.17 - 13.31 (m, 1 H) 570
148 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.29 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.69 (br s, 2 H), 2.85 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.89 - 4.05 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.14 ( s, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 3 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.44 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 12.76 (br s, 1 H) 566
149 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.29 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 4.11 (q, J=7 Hz, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2 Hz, 1 H), 11.35 - 14.00 (m, 1 H) 580
150 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 2 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.88 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.02 (br d, J=2 Hz, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 3 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H), 11.26 - 13.86 (m, 1 H) 566
151 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.87 (br s, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (br s, 1 H), 6.78 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=6 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8 Hz, 1 H), 12.84 (br s, 1 H) 604
152 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.85 - 3.05 (m, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 4.00 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.65 - 6.78 (m, 2 H), 6.86 (td, J=9, 3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 11.35 - 13.71 (m, 1 H) 536
153 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.13 - 2.25 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 4.07 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.08 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=8, 3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
154 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.16 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 2 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J=11, 9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.54 (ddd, J=8, 5, 2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 554
155 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.17 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.11 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.39 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.44 (dt, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.82 - 14.08 (m, 1 H) 554
156 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 4 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.87 - 3.91 (m, 2 H), 4.04 - 4.08 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=5 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 3 H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1 Hz, 1 H) 517
157 A 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.25 (m, 7 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.81 - 3.01 (m, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.00 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.27 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 2 H), 6.95 - 7.13 (m, 5 H), 7.76 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 568
158 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (dsxt, J=25, 5 Hz, 2 H), 2.11 - 2.38 (m, 4 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 2 H), 4.07 - 4.15 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.19 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=11, 2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 12.59 (br s, 1 H) 555
159 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 - 2.30 (m, 4 H), 2.85 - 3.00 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (m 隱藏, 2 H), 4.54 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.90 - 5.24 (m, 3 H), 6.41 (br t, J=2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=10 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.82 (br s, 1 H), 12.89 (br s, 1 H) 537
160 C 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 1.96 (ddd, J=8, 6, 2 Hz, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 4 H), 2.41 (m, 1 H), 2.60 - 2.96 (m, 7 H), 3.84 - 3.94 (m, 2 H), 4.01 - 4.08 (m, 2 H), 6.09 (tt, J=58, 5 Hz, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.82 - 6.92 (m, 4 H), 7.07 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 544
161 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.94 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 4 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.75 - 2.93 (m, 6 H), 3.87 - 3.92 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=58, 5 Hz, 1 H), 6.11 (m, 1 H), 6.72 - 7.01 (m, 7 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 544
162 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.99 (m, 4 H), 2.06 - 2.23 (m, 4 H), 2.35 - 2.46 (m 隱藏, 2 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.83 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=58, 5 Hz, 1 H), 6.11 (m, 1 H), 6.72 - 6.94 (m, 7 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 544
163 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.96 (m, 4 H), 2.06 - 2.24 (m, 4 H), 2.41 - 2.47 (m 隱藏, 2 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.78 - 3.93 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=58, 5 Hz, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=10, 8 Hz, 3 H), 6.96 (dd, J=6, 2 Hz, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 526
164 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.94 (m, 2 H), 2.07 - 2.43 (m, 8 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=58, 5 Hz, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.81 - 6.93 (m, 3 H), 7.25 - 7.46 (m, 3 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1 H) 562
165 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 2.29 (m, 10 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6 Hz, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 6.08 (tt, J=58, 5 Hz, 1 H), 6.11 (m, 1 H), 6.74 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.79 - 6.93 (m, 4 H), 7.01 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1 H) 544
166 J 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.80 (m, 3 H), 1.68 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 1.92 - 2.47 (m, 3 H), 2.60 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.78 - 3.11 (m, 2 H), 3.82 - 3.93 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=48, 5 Hz, 2 H), 6.05 (m, 1 H), 6.83 - 7.63 (m, 8 H), 7.74 (td, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H) 550
167 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.78 (m, 4 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.90 - 3.96 (m, 2 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 4 H), 7.21 (td, J=5, 2 Hz, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.69 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2 Hz, 1 H) 482
168 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.00 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.18 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.43 - 2.47 (m, 2 H), 2.58 - 2.67 (m, 4 H), 2.79 (dd, J=9, 7 Hz, 2 H), 3.90 - 3.96 (m, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 4 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H), 7.66 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2 Hz, 1 H) 496
169 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.54 - 1.93 (m, 7 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H), 2.58 - 2.76 (m, 4 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 4.09 - 4.18 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H) 460
170 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.77 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 3.82 - 3.91 (m, 2 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.06 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.52 - 6.61 (m, 2 H), 6.72 (d, J=2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.54 (d, J=2 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H) 508
171 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 1.04 - 1.98 (m, 13 H), 2.11 (dt, J=14, 7 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 4.06 - 4.18 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2 Hz, 1 H) 502
172 D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 1.12 (m, 1 H), 1.19 - 1.35 (m, 5 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.62 - 1.83 (m, 3 H), 1.94 (m, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 3 H), 2.71 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 2 H), 4.48 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H) 502
173 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.56 - 1.79 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.09 - 2.24 (m, 3 H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H), 4.01 - 4.11 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.14 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 4 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2 Hz, 1 H) 508
174 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.06 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 4 H), 1.42 (t, J=5 Hz, 1 H), 1.49 (t, J=7 Hz, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.71 (dquin, J=25, 6 Hz, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 2.05 (quin, J=7 Hz, 2 H), 2.58 - 2.73 (m, 4 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.21 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.18 (m, 4 H), 7.66 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H) 486
175 D 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 0.37 (t, J=5 Hz, 1 H), 1.08 (dt, J=8, 4 Hz, 1 H), 1.17 (m, 1 H), 1.50 - 1.78 (m, 5 H), 1.81 - 2.02 (m, 3 H), 2.04 - 2.25 (m, 3 H), 2.57 - 2.74 (m, 4 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 4.10 - 4.15 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.19 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H) 472
176 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.90 (m, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 1.46 - 1.57 (m, 2 H), 1.71 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.93 - 2.21 (m, 8 H), 2.60 - 2.73 (m, 4 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 4 H), 7.68 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2 Hz, 1 H) 472
177 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.79 (m, 6 H), 2.13 (s, 4 H), 2.53 - 2.72 (m, 6 H), 2.82 - 2.98 (m, 2 H), 3.84 - 3.90 (m, 2 H), 3.98 - 4.04 (m, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8 Hz, 2 H), 6.79 - 6.99 (m, 6 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 522
178 D 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 1.22 (d, J=13 Hz, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 4 H), 1.49 (m, 1 H), 1.61 - 1.94 (m, 6 H), 2.05 - 2.23 (m, 4 H), 2.59 - 2.82 (m, 5 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 4.12 (br s, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.20 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H) 500
179 J 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.24 (s, 1 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.74 - 2.92 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 1 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 6.86 (d, J=1 Hz, 4 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.78 (s, 1 H) 516
180 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.27 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.85 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.85 - 3.93 (m, 2 H), 4.01 - 4.08 (m, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 3 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H) 502
181 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.77 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 2.23 - 2.30 (m, 2 H), 2.60 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.89 (br s, 2 H), 4.05 (br s, 2 H), 4.47 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.10 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 3 H), 6.91 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 4 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2 Hz, 1 H) 502
182 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.02 (m, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 2 H), 2.89 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.25 - 3.31 (m 隱藏, 2 H), 4.53 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.90 - 5.02 (m, 2 H), 6.36 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 3 H), 6.97 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 4 H), 7.75 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 536
183 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 2.02 (m, 2 H), 2.08 - 2.28 (m, 4 H), 2.84 - 3.06 (m, 2 H), 3.14 - 3.23 (m 隱藏, 2 H), 4.52 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 4.90 - 5.01 (m, 2 H), 6.32 (m, 1 H), 6.76 - 6.98 (m, 5 H), 7.23 (m, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 2 H), 7.69 - 7.81 (m, 2 H), 7.93 (d, J=2 Hz, 1 H) 536
184 J 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.67 (dquin, J=25, 7 Hz, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.82 (ddd, J=10, 7, 3 Hz, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.46 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.05 (t, J=2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.98 (m, 5 H), 7.17 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.68 (br s, 1 H) 516
185 B 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.94 (m, 2 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 2.25 - 2.41 (m, 2 H), 2.81 - 2.97 (m, 2 H), 2.98 - 3.26 (m 部分隱藏, 4 H), 4.23 - 4.75 (m, 4 H), 6.18 - 8.43 (m, 12 H) 536
186 K 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 1.02 - 1.40 (m, 6 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 1.82 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 2.64 (t, J=7 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=7 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.49 (dt, J=47, 6 Hz, 2 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=11, 2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.28 (t, J=2 Hz, 1 H), 11.92 - 13.55 (m, 1 H) 521
187 B 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 (m, 1 H), 0.70 (m, 1 H), 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.26 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 - 1.55 (m, 3 H), 1.58 - 1.83 (m, 6 H), 1.89 - 2.11 (m, 4 H), 2.54 - 2.76 (m, 4 H), 3.94 (br s, 2 H), 4.13 (br s, 2 H), 4.49 (dt, J=48, 6 Hz, 2 H), 6.20 (quin, J=2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 4 H), 7.66 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1 H) 550
188 K 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 1.52 (m, 10 H), 1.52 - 2.13 (m, 7 H), 2.13 - 2.25 (m, 2 H), 2.63 (t, J=1 Hz, 2 H), 2.74 (br t, J=7 Hz, 2 H), 3.96 (br s, 2 H), 4.17 (br s, 2 H), 4.49 (dt, J=48, 6 Hz, 2 H), 6.30 (br s, 1 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=11, 2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H) 507
以下實例描述了本文所述的一些式(I)的化合物的製備。下面舉例說明的化合物的數目與上面表1a和1b中給出的數目相匹配。除非另有說明，否則所有反應均在惰性氣氛下進行。
在以下實例中，當未指明起始產物的來源時，應理解所述產物為已知化合物。
中間體 ：
中間體 1 ：3-(4-溴亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image416
步驟 1 ：3-(4-溴亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image418
方法1：
在0ºC向(4-溴苄基)三苯基溴化鏻(79.2 g，155 mmol)在DMF (400 mL)中的溶液中添加NaH (6.18 g，155 mmol，60%重量純度)。將混合物在0ºC攪拌15分鐘。向該反應混合物中添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(24.1 g，141 mmol)在DMF(160 mL)中的溶液。將反應混合物在20ºC攪拌9小時。藉由在0ºC添加飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)來淬滅反應混合物。將反應混合物過濾，並將濾液減壓濃縮，得到60.0 g的呈黃色固體的(粗制)3-(4-溴亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 324
方法2：
將3-亞甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(12.5 g，73.9 mmol)、1-溴-4-碘苯(23 g，81.3 mmol)、碳酸鉀(20.4 g，148 mmol)、四丁基溴化銨(23.8 mmol，73.9 mmol)和乙酸鈀(II) (1.66 g，7.39 mmol)在DMF (125 mL)中的混合物加熱至60ºC持續16小時。冷卻至室溫後，添加EtOAc(500 ml)和水(500 ml)。傾析後，將有機相用水(500 ml)洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮並藉由急驟層析純化，用DCM洗脫，得到20.7 g (86%)的呈米黃色固體的3-(4-溴亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 324
步驟 2 ：3-(4-溴亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image420
將3-(4-溴亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(60 g，185 mmol)和TFA (192 mL，2.59 mol)在DCM (300 mL)中的混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物。將粗產物用EtOAc (50 mL)研磨並過濾，得到28 g (45%)的3-(4-溴亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 224
步驟 3 ：3-(4-溴亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image416
將1-氟-3-碘丙烷(11.5 g，61.2 mmol)、3-[(4-溴苯基)亞甲基]-氮雜環丁烷，三氟乙酸(23.0 g，68.0 mmol)、KOH (5.72 g, 102 mmol)在DMF (100 ml)中的混合物在室溫攪拌10小時。將反應混合物藉由添加水(200 mL)淬滅，並且然後用EtOAc (500 mL)萃取。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH：從100/00至95/05的梯度洗脫，得到8.9 g (47%產率)的3-(4-溴亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 284
中間體 2 ：1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)亞苄基)氮雜環丁烷
Figure 02_image423
將3-(4-溴亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷(2 g，7.04 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.5 g，9.85 mmol)、KOAc (1.73 g，17.6 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(257 mg，0.35 mmol)在二㗁烷(40 mL)中的混合物脫氣並用氬氣吹掃，然後將混合物回流2.5小時。冷卻至室溫後，在攪拌下添加AcOEt (50 mL)、Et 2O (20 mL)、水(30 mL)和鹽水(30 mL)。傾析後，將有機相用30 mL鹽水洗滌兩次，並且然後減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析法純化，用從100/0至0/100的環己烷/AcOEt梯度、然後從99/01至95/05的DCM/MeOH梯度洗脫，得到1.2 g (51%產率)的1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)亞苄基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 332
中間體 3：9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image425
在甲苯(150 ml)中9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]環烯-3-甲酸甲酯(15 g，42.82 mmol)(根據WO 2017140669製備)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.53 g，2.14 mmol)、PPh 3(673.87 mg，2.57 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(144.08 g，52.67 mmol)和PhOK (8.04 g，60.80 mmol)的混合物加熱至75ºC持續1.5小時。黃色懸浮液先變成橙色，然後變成棕色。冷卻至室溫後，添加DCM (150 mL)和水(150 mL)，並且藉由疏水柱進行傾析。將有機相在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用庚烷/DCM：從85/15至20/80的梯度洗脫，得到10.1 g (72%)的呈白色固體的9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 329
中間體 4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image427
中間體4按照與中間體3類似的程序從8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(根據WO2020/049153製備)製備，得到3.9 g (82%)的呈白色固體的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 473
中間體 5：8-(2,4-二氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image429
步驟 1：6-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image431
使氬氣在1-溴-2,4-二氟-苯(6.63 g，34.37 mmol)、5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(5 g，22.91 mmol)、K 2CO 3(12.67 g，91.66 mmol)在甲苯(40 mL)中的混合物中鼓泡10分鐘。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.32 g，2.29 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (1.05 g，1.15 mmol)後，將反應混合物加熱至回流72小時。冷卻至室溫後，添加水(40 mL)和DCM(40 mL)。傾析後，將水相用40 ml DCM洗滌三次。將合併的有機相用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用從100/00至90/10的庚烷/EtOAc梯度洗脫，得到2.55 g (34%)的6-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 331
步驟 2：8-(2,4-二氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image433
向在5ºC冷卻的氫化鈉(545 mg，13.62 mmol，60%重量純度)在Me-THF (22 mL)中的懸浮液中添加DBU (277 mg，0.27 mL，1.82 mmol)，接著添加6-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(3 g，9.08 mmol)和N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(4.2 g，11.81 mmol)在THF中的溶液。移除冷卻浴以使溫度升溫至室溫。逐滴添加乙酸(0.4 mL)和水(32 mL)的混合物，接著添加水(100 mL)和EtOAc(150 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾並且減壓濃縮，將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/庚烷 50/50洗脫，得到2.77 g (66%)的8-(2,4-二氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 463
步驟 3：8-(2,4-二氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image429
中間體5的步驟3按照與中間體3類似的程序從8-(2,4-二氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸酯製備，得到1.89 g (72%)的8-(2,4-二氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 441
中間體 6：8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image436
步驟 1：6-(2-甲基-4-氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image438
中間體6的步驟1按照與中間體5的步驟1類似的程序從1-溴-2-甲基-4-氟-苯製備，得到700 mg (47%)的6-(2-甲基-4-氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 327
步驟 2：8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image440
中間體6的步驟2按照與中間體5的步驟2類似的程序從6-(2-甲基-4-氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到7.86 g (82%)的8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 459
步驟 3：8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image442
中間體6的步驟3按照與中間體3類似的程序從8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到3.93g (43%)的8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 437
中間體 7 ：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image444
方法 1
步驟 1：9-(4-胺基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image446
將9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(20 g，57.09 mmol)(根據WO 2017140669製備)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(13.13 g，59.95 mmol)、Cs 2CO 3(37.21 g，114.2 mmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(1.25 g，1.71 mmol)在二㗁烷(160 mL)和水(40 mL)中的混合物加熱至95ºC持續1小時。添加水(200 mL)和EtOAc (500 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷 / EtOAc ：85/15洗脫，得到14.5 g (87%)的9-(4-胺基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 294
步驟 2：9-(4-碘苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image448
向在0ºC冷卻的9-(4-胺基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(14.5 g, 49.4 mmol)在MeCN (270 mL)和4N HCl (300 mL，1200 mmol)中的混合物中緩慢添加亞硝酸鈉(3.58 g，51.9 mmol)在水(20 mL)中的溶液。在0ºC攪拌反應混合物1小時後，添加碘化鈉(14.8 g，98.9 mmol)在水(40 mL)中的溶液。移除冷卻浴，使溫度升至室溫。在室溫攪拌4小時後，添加Et 2O (500 mL)和2N NaHSO 3溶液(200 mL)。傾析後，將有機相用水(100 mL)、然後用鹽水(100 mL)洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷 / EtOAc ：95/05洗脫，得到14.8 g (74%)的9-(4-碘苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 405
步驟 3：8-溴-9-(4-碘苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image450
向9-(4-碘苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(14.8 g，36.6 mmol)在DCM (500 mL)中的混合物中添加三溴化吡啶鎓(12.9 g，40.3 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然後用Et 2O (500 mL)和戊烷(500 mL)稀釋，用0.2N NaHSO 3溶液(100 mL)洗滌，並用水(200 mL)洗滌兩次。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到17.7 g (100%)的8-溴-9-(4-碘苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 484
步驟 4：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image452
將3-亞甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(7.44 g，44 mmol)和8-溴-9-(4-碘苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(17.7 g，36.6 mmol)在DMF (200 mL)中的溶液脫氣並用Ar吹掃5分鐘。在攪拌下向該溶液中添加K 2CO 3(10.1 g，73.3 mmol)、四丁基溴化銨(11.8 g，36.6 mmol)和乙酸鈀(II) (0.83 g，3.66 mmol)。將混合物加熱至50ºC持續30小時，然後冷卻至室溫。添加Et 2O (300 mL)和水(300 mL)。傾析後，將水相用另外300 mL的Et 2O萃取，並且將合併的有機相用水(200 mL)洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc (95/05至80/20)的梯度洗脫，得到14.7 g (76.5%)3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 525
步驟 5 ：9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸
Figure 02_image454
中間體7的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到9.66 g (94%)的9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 425
步驟 6 ：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image456
將1-氟-3-碘丙烷(2.88 g，15.3 mmol)和9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(8.24 g, 15.3 mmol)在NaOH 1N (46 mL，46 mmol)和DCM (70 mL)的混合物中的混合物在室溫攪拌48小時。添加DCM (200 mL)和水(100 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc：從100/00至00/100的梯度洗脫，得到4.41 g (59%產率)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 485
方法 2
步驟 1 ：3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image458
在-70ºC向1,4-二溴苯(290 g，1.23 mol，157 mL)在THF (1050 mL)中的溶液中添加n-BuLi (2.5 M，491 mL)。將混合物攪拌30分鐘，之後在-70ºC添加在THF(420 mL)中的3-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 g，819 mmol)。將反應混合物攪拌1.5小時。將溶液升溫至-25ºC並且藉由飽和NH 4Cl水溶液(2000 mL)緩慢淬滅。將混合物用MTBE (800 mL)萃取兩次，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用從10/1至0/1的石油醚/EtOAc梯度洗脫，得到180 g (65%)的呈白色固體的3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 340
步驟 2 ：3-(4-(3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image460
中間體7(方法2)的步驟2按照與中間體7(方法1)的步驟1類似的程序從9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體3)和3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到8.5 g (99%)的3-(4-(3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 462
步驟 3 ：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image462
中間體7(方法2)的步驟3按照與中間體7(方法1)的步驟3類似的程序從3-(4-(3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到6.1 g (88%)的3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 540
步驟 4 ：9-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸
Figure 02_image464
中間體7(方法2)的步驟4按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到5 g (100%)的9-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 440
步驟 5 ：8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image466
將1-氟-3-碘丙烷(4.27 g，22.7 mmol)、9-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(5 g，9.24 mmol)、K 2CO 3(4.71 g，34 mmol)在MeCN (200 mL)中的混合物加熱至70ºC持續1小時。將反應混合物藉由添加水(200 mL)淬滅，並且然後用EtOAc (500 mL)萃取。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc：從100/00至00/100的梯度洗脫，得到3 g (53%)的8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 500
步驟 6 ：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image468
向在0ºC冷卻的8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(3 g，6 mmol)在甲醇(5 mL)中的混合物中添加NaBH 4(340 mg，9 mmol)。將反應混合物在0ºC攪拌30小時。添加10%檸檬酸水溶液(20 mL)和DCM (250 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH：從100/00至05/95的梯度洗脫，得到3 g (99%)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 502
步驟 7 ：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image470
向8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(3 g，5.97 mmol)在DCM (200 mL)中的混合物中添加吡啶(945 mg，11.94 mmol，0.96 mL)和三氟甲基磺醯基三氟甲磺酸酯(3.37 g，11.94 mmol，2 mL)。將反應混合物在室溫攪拌18小時。添加DCM(400 mL)和飽和碳酸氫鹽水溶液(300 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH：從100/00至05/95的梯度洗脫，得到1.9 g (66%)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 484
製備中間體 7 的步驟 6 的替代方法 ( 方法 2)
步驟 1 ：3-氮雜環丁烷基(4-溴苯基)-甲酮，三氟乙酸
Figure 02_image472
步驟1按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到41.6 g (100%)的3-氮雜環丁基(4-溴苯基)-甲酮，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 240
步驟 2 ：(4-溴苯基)(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基甲酮
Figure 02_image474
步驟2按照與中間體1的步驟3類似的程序從3-氮雜環丁基(4-溴苯基)-甲酮，三氟乙酸製備，得到20 g (54%)的(4-溴苯基)(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基甲酮。
LC/MS (m/z, MH+): 300
步驟 3 ：(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲醇
Figure 02_image476
在0ºC向(4-溴苯基)(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基甲酮(20.0 g，66.6 mmol)在MeOH (100 mL)中的溶液中添加NaBH 4(5.04 g，133 mmol)。將混合物在15ºC攪拌1小時。將反應混合物用水(100 mL)緩慢淬滅並減壓濃縮以去除MeOH。將水相用EtOAc (80 mL)萃取三次。傾析後，將有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用從98/02至90/10的DCM : MeOH梯度洗脫，得到16 g (77%)的作為兩種異構體的混合物的(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 302
步驟 4 ：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image478
步驟4按照與中間體7的步驟1(方法1)類似的程序從9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體3)和(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲醇製備，得到1.39 g (79%)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 424
步驟 5 ：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image480
步驟5按照與中間體7的步驟3(方法1)類似的程序從9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到1.59 g (100%)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)(羥基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 502
中間體 8：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image482
將甲苯(30 mL)中8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體7) (605 mg，1.25 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(35 mg，50 µmol)、PPh 3(26 mg，100 µmol)、雙(頻哪醇合)二硼(793 mg, 3.12 mmol)、K 2CO 3(38 mg，0.27 mmol)和PhOK (413 mg，3.12 mmol)的混合物脫氣並用Ar吹掃5分鐘，然後加熱到75ºC持續6小時。冷卻至室溫後，添加Et 2O (100 mL)和Na 2CO 3(50 mL)的5%溶液。傾析後，將有機相用水(50 mL)洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc：從100/00至00/100的梯度洗脫，得到500 mg (75%)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 532
中間體 9 ：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image484
步驟 1 ：3,3-二氟丙基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image486
向在0ºC冷卻的3,3-二氟丙-1-醇(1 g，10.41 mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.66 mL，22.9 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.93 mL，11.45 mmol)。將混合物在0ºC攪拌30分鐘。添加Et 2O和水。將水相分離並用乙醚萃取三次。將合併的有機相依次用10%檸檬酸水溶液和水洗滌兩次，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到2.06 g (86%)的3,3-二氟丙基三氟甲磺酸酯，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟 2 ：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image484
向9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(中間體7，方法1，步驟5) (3 g，5.57 mmol)、3,3-二氟丙基三氟甲磺酸酯(1.27 g，5.57 mmol)在DCM (70 mL)中的懸浮液中添加NaOH 1N (22.29 mL，22.29 mmol)。將混合物在室溫攪拌18小時。添加水(100 mL)。將水相分離並用150 mL Et 2O和150 mL EtOAc的混合物萃取。將合併的有機相用100 mL水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH：從100/0至80/20的梯度洗脫，得到1.02 g (36%)的8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 502
中間體 10：9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image489
中間體10按照與中間體8類似的程序從8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到118 mg (50%)的9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 550
中間體 11 ：3-(4-溴-2,3-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image491
將1-氟-3-碘丙烷(501 mg，2.66 mmol)、3-(4-溴-2,3-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸 (950 mg，2.54 mmol)(可商購的)、粉末NaOH (304.7 mg，7.6 mmol)在乙腈(30 mL)中的溶液在室溫攪拌18小時。將反應混合物藉由添加NH 4Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL)萃取。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/EtOAc：從100/00至00/100的梯度洗脫，得到0.65 g (34%)的3-(4-溴-2,3-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 320
中間體 12 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image493
步驟 1 ：(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇
Figure 02_image495
在0ºC向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2 g, 9.05 mmol)在DCM (40 mL)和MeOH (10 mL)中的溶液中滴加NaBH 4(377 mg，9.95 mmol)。將反應混合物在0ºC攪拌1小時，然後在0ºC用1N HCl水溶液緩慢淬滅。在0ºC攪拌30分鐘後，添加水，並且將混合物轉移到分液漏斗中並用EtOAc萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮至乾，用戊烷研製並過濾，得到1.83 g (91%)的(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 223
步驟 2 ：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯
Figure 02_image497
在0ºC向(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(2.67 g，11.99 mmol)在Et 2O (60 mL)中的溶液中逐滴添加三溴化磷(0.57 mL，6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌12小時，然後在攪拌下緩慢倒入NaHCO 3的飽和水溶液中。攪拌30分鐘後，將混合物轉移到分液漏斗中並用EtOAc萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到3.04 g (88%)的呈無色油狀物的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯，其不經進一步純化而用於下一步驟。
LC/MS (m/z, MH+): 285
步驟 3 ：(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯
Figure 02_image499
將5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(2.5 g，8.74 mmol)和亞磷酸三乙酯(2.25 mL，13.12 mmol)的混合物在密封管中加熱至130ºC持續4小時。將所得混合物藉由急驟層析純化，用從100/0至80/20的環己烷/EtOAc梯度洗脫，得到2.95 g (98%)的呈無色油狀物的(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS (m/z, MH+): 343
步驟 4 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image501
在-78ºC、氬氣氣氛下，向二異丙胺(1.35 mL，9.62 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中逐滴添加正丁基鋰在己烷中的2.5M溶液(3.5 mL，8.74 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘，然後添加(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯(3 g，8.74 mmol)在THF (15 mL)中的溶液。攪拌45分鐘後，添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.65 g，9.62 mmol)在THF (30 mL)中的溶液。攪拌反應混合物，使溫度升至室溫直至完成。然後將其轉移到含有飽和NH 4Cl水溶液的分液漏斗中，用EtOAc萃取三次。將合併的有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。然後將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用從100/0至50/50的環己烷/EtOAc梯度洗脫，得到1.67 g (53%)的作為無色粘性油狀物的3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 360
步驟 5 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image503
中間體12的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到1.65 g (98%)的呈白色固體的3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 260
步驟 6 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image505
中間體12的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷三氟乙酸製備，得到79 mg (18%)的3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 320
中間體 13 ：3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image507
步驟 1 ：(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇
Figure 02_image509
中間體13的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-2,6-二甲基苯甲醛製備，得到1.86 g (92%)的(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 215
步驟 2 ：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯
Figure 02_image511
中間體13的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇製備，得到1.27 g (98%)的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯。
LC/MS (m/z, MH+): 277
步驟 3 ：(4-溴-2,6-二甲基苄基)膦酸二乙酯
Figure 02_image513
中間體13的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯製備，得到1.16 g (86%)的(4-溴-2,6-二甲基苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS (m/z, MH+): 335
步驟 4 ：3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image515
中間體13的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從(4-溴-2,6-二甲基苄基)膦酸二乙酯製備，得到0.86 g (27%)的 3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 352
步驟 5 ：3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image517
中間體13的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到0.77 g (86%)的3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 252
步驟 6 ：3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image519
中間體13的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)氮雜環丁烷三氟乙酸製備，得到0.7 g (50%)的3-(4-溴-2,6-二甲基亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 312
中間體 14 ：3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image521
步驟 1 ：(4-溴-2,5-二氟苄基)膦酸二乙酯
Figure 02_image523
中間體14的步驟1按照與中間體12的步驟3類似的程序從可商購的1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二氟苯製備，得到6.48 g (87%)的(4-溴-2,5-二氟苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS (m/z, MH+): 343
步驟 2 ：3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image525
中間體14的步驟2按照與中間體12的步驟4類似的程序從(4-溴-2,5-二氟苄基)膦酸二乙酯製備，得到1.16 g (73%)的3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 360
步驟 3 ：3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image527
中間體14的步驟3按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到1.07 g (89%)的3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 260
步驟 4 ：3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image529
中間體14的步驟4按照與中間體11類似的程序從3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到0.7 g (76%)的3-(4-溴-2,5-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 320
中間體 15 ：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image531
步驟 1 ：(4-溴-3-氟-苯基)甲醇
Figure 02_image533
中間體15的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-3-氟-苯甲醛製備，得到5 g (99%)的(4-溴-3-氟-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 205
步驟 2 ：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯
Figure 02_image535
中間體15的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-3-氟-苯基)甲醇製備，得到5.1 g (77%)的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 267
步驟 3 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯
Figure 02_image537
中間體15的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯製備，得到3 g (99%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 325
步驟 4 ：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image539
中間體15的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯製備，得到3.75 g (85%)的3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 342
步驟 5 ：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image541
中間體15的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.66 g的3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 242
步驟 6 ：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image543
中間體15的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到2.1 g (95%)的3-[(4-溴-3-氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 302
中間體 16 ：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image545
步驟 1 ：(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇
Figure 02_image547
中間體16的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲醛製備，得到2 g (99%)的(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 219
步驟 2 ：1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-苯
Figure 02_image549
中間體16的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇製備，得到2.7 g (91%)的1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 281
步驟 3 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-氟-2-甲基-苯
Figure 02_image551
中間體16的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-苯製備，得到3.2 g (100%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-氟-2-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 339
步驟 4 ：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image553
中間體16的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-氟-2-甲基-苯製備，得到2.75 g (80%)的 3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 356
步驟 5 ：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image555
中間體16的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到3.6 g的3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 256
步驟 6 ：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image557
中間體16的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到145 mg (48%)的3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 316
中間體 17 ：3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image559
步驟 1 ：(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇
Figure 02_image561
中間體17的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-2-氟-3-甲基-苯甲醛製備，得到5.1 g (100%)的(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 219
步驟 2 ：1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯
Figure 02_image563
中間體17的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇製備，得到2.33 g (91%)的1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 281
步驟 3 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-氟-2-甲基-苯
Figure 02_image565
中間體17的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯製備，得到2.8 g (100%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-氟-2-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 339
步驟 4 ：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image567
中間體17的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-氟-2-甲基-苯製備，得到2.3 g (77%)的3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 356
步驟 5 ：3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image569
中間體17的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.86 g的3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 256
步驟 6 ：3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image559
中間體17的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到203 mg (68%)的3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 316
中間體 18 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image572
步驟 1 ：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯
Figure 02_image574
中間體18的步驟1按照與中間體12的步驟2類似的程序從可商購的(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲醇製備，得到6 g (94%)的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。
LC/MS (m/z, MH+): 285
步驟 2 ：(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯
Figure 02_image576
中間體18的步驟2按照與中間體12的步驟3類似的程序從5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯製備，得到6.5 g (88%)的呈無色油狀物的(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS (m/z, MH+): 343
步驟 3 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image578
中間體18的步驟3按照與中間體12的步驟4類似的程序從(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯製備，得到7 g (86%)的呈無色粘性油狀物的3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 360
步驟 4 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image580
中間體18的步驟4按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到12 g的呈白色固體的3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 260
步驟 5 ：3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image582
中間體18的步驟5按照與中間體11類似的程序從3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到600 mg (52%)的3-(4-溴-2,6-二氟亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 320
中間體 19 ：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image584
步驟 1 ：(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)甲醇
Figure 02_image586
中間體19的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲醛製備，得到2.3 g (73%)的(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 219
步驟 2 ：1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-5-甲基-苯
Figure 02_image588
中間體19的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)甲醇製備，得到5.8 g (100%)的1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-5-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 281
步驟 3 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-氟-5-甲基-苯
Figure 02_image590
中間體19的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-5-甲基-苯製備，得到3 g (100%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-氟-5-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 339
步驟 4 ：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image592
中間體19的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-氟-5-甲基-苯製備，得到3.5 g (78%)的3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 356
步驟 5 ：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image594
中間體19的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到5.4 g的3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 256
步驟 6 ：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image584
中間體19的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到203 mg (68%)的3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 316
中間體 20 ：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image597
步驟 1 ：(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)甲醇
Figure 02_image599
中間體20的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-3-氟-5-甲基-苯甲醛製備，得到4.97 g (99%)的(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 219
步驟 2 ：2-溴-5-(溴甲基)-1-氟-3-甲基-苯
Figure 02_image601
中間體20的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)甲醇製備，得到5.3 g (83%)的2-溴-5-(溴甲基)-1-氟-3-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 281
步驟 3 ：2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)-1-氟-3-甲基-苯
Figure 02_image603
中間體20的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從2-溴-5-(溴甲基)-1-氟-3-甲基-苯製備，得到5.7 g (88%)的2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)-1-氟-3-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 339
步驟 4 ：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image605
中間體20的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)-1-氟-3-甲基-苯製備，得到4.16 g (70%)的3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 356
步驟 5 ：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image607
中間體20的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.33 g的3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 256
步驟 6 ：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image597
中間體20的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到850 mg (51%)的3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 316
中間體 21 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image610
步驟 1 ：4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲基-苯
Figure 02_image612
中間體21的步驟1按照與中間體12的步驟3類似的程序從可商購的4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯製備，得到1.46 g (60%)的4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 321
步驟 2 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image614
中間體21的步驟2按照與中間體12的步驟4類似的程序從4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲基-苯製備，得到0.82 g (43%)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 338
步驟 3 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image616
中間體21的步驟3按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到0.65 g (78%)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 238
步驟 4 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image618
中間體21的步驟4按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到160 mg (49%)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 298
中間體 22 ：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image620
步驟 1 ：1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二甲基-苯
Figure 02_image622
中間體22的步驟1按照與中間體12的步驟2類似的程序從可商購的(4-溴-2,5-二甲基-苯基)甲醇製備，得到3.75 g (97%)的1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 277
步驟 2 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2,5-二甲基-苯
Figure 02_image624
中間體22的步驟2按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二甲基-苯製備，得到3 g (67%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2,5-二甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 335
步驟 3 ：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image626
中間體22的步驟3按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2,5-二甲基-苯製備，得到0.90 g (28%)的3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 352
步驟 4 ：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image628
中間體22的步驟4按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到0.81 g (86%)的3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 252
步驟 5 ：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image630
中間體22的步驟5按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到0.48 g (69%)的3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 312
中間體 23 ：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image632
步驟 1 ：(4-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇
Figure 02_image634
中間體23的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-3,5-二氟-苯甲醛製備，得到3 g (99%)的(4-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 223
步驟 2 ：2-溴-5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯
Figure 02_image636
中間體23的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從4-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇製備，得到3.7 g (96%)的2-溴-5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 285
步驟 3 ：2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-苯
Figure 02_image638
中間體23的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從2-溴-5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯製備，得到4.27 g (96%)的2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 343
步驟 4 ：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image640
中間體23的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-苯製備，得到2.54 g (57%)的3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 360
步驟 5 ：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image642
中間體23的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.45 g (93%)的3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 260
步驟 6 ：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image644
中間體23的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到191 mg (45%)的3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 320
中間體 24 ：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image646
步驟 1 ：(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇
Figure 02_image648
中間體24的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從4-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛製備，得到2.87 g (97%)的(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS (m/z, MH+): 219
步驟 2 ：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯
Figure 02_image650
中間體24的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇製備，得到3.63 g (98%)的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 281
步驟 3 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-3-甲基-苯
Figure 02_image652
中間體24的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯製備，得到4.3 g (100%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-3-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 339
步驟 4 ：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image654
中間體24的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-3-甲基-苯製備，得到1.8 g (40%)的3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 356
步驟 5 ：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image656
中間體24的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到979 mg (66%)的3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 256
步驟 6 ：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image658
中間體24的步驟6按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到219 mg (51%)的3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 316
中間體 25 ：3-[(4-溴-2-氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image660
中間體25按照與中間體11類似的程序從可商購的3-[(4-溴-2-氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷鹽酸鹽製備，得到730 mg (58%)的3-[(4-溴-2-氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 302
中間體 26 ：3-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image662
中間體26按照與中間體11類似的程序從可商購的3-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷 鹽酸鹽製備，得到952 mg (77%)的3-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 320
中間體 27 ：5-溴-2-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苄腈
Figure 02_image664
步驟 1 ：5-溴-2-(二乙氧基磷醯基甲基)苄腈
Figure 02_image666
中間體27的步驟1按照與中間體12的步驟3類似的程序從可商購的5-溴-2-(溴甲基)苄腈製備，得到2.93 g (97%)的5-溴-2-(二乙氧基磷醯基甲基)苄腈。
LC/MS (m/z, MH+): 332
步驟 2 ：3-[(4-溴-2-氰基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image668
中間體27的步驟2按照與中間體12的步驟4類似的程序從5-溴-2-(二乙氧基磷醯基甲基)苄腈製備，得到2.19 g (71%)的3-[(4-溴-2-氰基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 349
步驟 3 ：2-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-5-溴-苄腈，三氟乙酸
Figure 02_image670
中間體27的步驟3按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2-氰基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.18 g (96%)的2-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-5-溴-苄腈，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 249
步驟 4 ：5-溴-2-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苄腈
Figure 02_image664
中間體27的步驟4按照與中間體11類似的程序從2-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-5-溴-苄腈，三氟乙酸製備，得到1.35 g (73%)的5-溴-2-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苄腈。
LC/MS (m/z, MH+): 309
中間體 28 ：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image673
步驟 1 ：4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯
Figure 02_image675
中間體28的步驟1按照與中間體12的步驟2類似的程序從可商購的[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲醇製備，得到2.87 g (92%)的4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS (m/z, MH+): 317
步驟 2 ：4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-(三氟甲基)苯
Figure 02_image677
中間體28的步驟2按照與中間體12的步驟3類似的程序從4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備，得到3.13 g (93%)的4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS (m/z, MH+): 375
步驟 3 ：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image679
中間體28的步驟3按照與中間體12的步驟4類似的程序從4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-(三氟甲基)苯製備，得到2.42 g (74%)的3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 392
步驟 4 ：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image681
中間體28的步驟4按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到3.07 g的3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 291
步驟 5 ：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image673
中間體28的步驟5按照與中間體11類似的程序從3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到1.29 g (60%)的3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 352
中間體 29 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image684
步驟 1 ：4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲基-苯
Figure 02_image686
中間體29的步驟1按照與中間體12的步驟3類似的程序從可商購的4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯製備，得到1.46 g (60%)的4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲基-苯。
LC/MS (m/z, MH+): 321
步驟 2 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image688
中間體29的步驟2按照與中間體12的步驟4類似的程序從4-溴-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲基-苯製備，得到0.82 g (53%)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 338
步驟 3 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image690
中間體29的步驟3按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到0.65 g (78%)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 238
步驟 4 ：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image692
中間體29的步驟4按照與中間體11類似的程序從3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到170 mg (57%)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 298
中間體 30 ：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image693
步驟 1 ：1-溴-4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯
Figure 02_image695
中間體30的步驟1按照與中間體12的步驟2類似的程序從可商購的[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲醇製備，得到2.35 g (94%)的1-溴-4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS (m/z, MH+): 317
步驟 2 ：1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-(三氟甲基)苯
Figure 02_image697
中間體30的步驟2按照與中間體12的步驟3類似的程序從1-溴-4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備，得到2.86 g (100%)的1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS (m/z, MH+): 375
步驟 3 ：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image699
中間體30的步驟3按照與中間體12的步驟4類似的程序從1-溴-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-(三氟甲基)苯製備，得到2.24 g (75%)的3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 392
步驟 4 ：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸
Figure 02_image701
中間體30的步驟4按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.13 g (92%)的3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 291
步驟 5 ：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷
Figure 02_image703
中間體30的步驟5按照與中間體11類似的程序從3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷，三氟乙酸製備，得到1.83 g (99%)的3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷。
LC/MS (m/z, MH+): 352
中間體 31 ：2-溴-5-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苄腈
Figure 02_image705
步驟 1 ：2-溴-5-(羥甲基)苄腈
Figure 02_image707
中間體31的步驟1按照與中間體12的步驟1類似的程序從2-溴-5-甲醯基苄腈製備，得到2.06 g (100%)的2-溴-5-(羥甲基)苄腈。
LC/MS (m/z, MH+): 212
步驟 2 ：2-溴-5-(溴甲基)苄腈
Figure 02_image709
中間體31的步驟2按照與中間體12的步驟2類似的程序從2-溴-5-(羥甲基)苄腈製備，得到2.3 g (97%)的2-溴-5-(溴甲基)苄腈。
LC/MS (m/z, MH+): 274
步驟 3 ：2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)苄腈
Figure 02_image711
中間體31的步驟3按照與中間體12的步驟3類似的程序從2-溴-5-(溴甲基)苄腈製備，得到3.18 g (93%)的2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)苄腈。
LC/MS (m/z, MH+): 332
步驟 4 ：3-[(4-溴-3-氰基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image713
中間體31的步驟4按照與中間體12的步驟4類似的程序從2-溴-5-(二乙氧基磷醯基甲基)苄腈製備，得到2.56 g (80%)的3-[(4-溴-3-氰基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 349
步驟 5 ：5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-2-溴-苄腈，三氟乙酸
Figure 02_image715
中間體31的步驟5按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-[(4-溴-3-氰基-苯基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到2.1 g (81%)的5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-2-溴-苄腈，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 249
步驟 6 ：2-溴-5-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苄腈
Figure 02_image717
中間體31的步驟6按照與中間體11類似的程序從5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-2-溴-苄腈，三氟乙酸製備，得到900 mg (96%)的2-溴-5-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苄腈。
LC/MS (m/z, MH+): 309
中間體 32 ：8-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image719
步驟 1：6-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯-5-酮
Figure 02_image721
中間體32的步驟1按照與中間體5的步驟1類似的程序從5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯製備，得到580 mg (16%)的6-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯-5-酮。
LC/MS (m/z, MH+): 271
步驟 2：8-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image719
在-50ºC在Ar氣氛下向6-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氫苯並[7]輪烯-5-酮(580 mg，2.14 mmol)在THF (15 ml)中的溶液中添加KHMDS (1 M，2.57 ml，2.57 mmol)。將混合物攪拌30分鐘並向所得混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(765 mg，2.14 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至20ºC並攪拌90分鐘。將反應混合物用飽和檸檬酸水溶液淬滅，然後用H 2O稀釋並用Et 2O萃取兩次。將合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟層析用0-50% 乙酸乙酯於環己烷中的梯度純化，得到608 mg (71%)的8-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基三氟甲磺酸酯。
LC/MS (m/z, MH+): 403
中間體 33 ：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image723
步驟 1：5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image725
向在-20ºC冷卻的8-羥基-3,4-二氫苯並[b]㗁呯-5(2H)-酮(4.2 g，23.57 mmol) (根據WO 2018091153製備)和吡啶(2.82 g，2.89 mL，35.36 mmol)在DCM (120 mL)中的混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(8.14 g，6 mL，28.28 mmol)。將反應混合物在0ºC攪拌30小時。添加水(50 mL)。將有機相分離並用NaHCO 3飽和水溶液(50 mL)洗滌。將有機相用MgSO 4乾燥，過濾並且減壓濃縮，得到7.30 g (100%)的5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-基三氟甲磺酸酯。
LC/MS (m/z, MH+): 311
步驟 2：5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image727
向化合物5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-基三氟甲磺酸酯(7.4 g，23.85 mmol)在DMF (30 mL)和MeOH (15 mL)中的溶液中添加DIEA (3.15 g，4.16 mL，23.85 mmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(1.10 g, 1.43 mmol)，將懸浮液脫氣並用CO吹掃三次。將混合物在CO(5巴)下在75ºC攪拌2小時。將反應藉由矽藻土過濾。將濾液用水(400 mL)稀釋並用EtOAc (300 mL)萃取三次。將合併的有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用庚烷/乙酸乙酯：從85/15至80/20的梯度洗脫，得到4.6 g (88%) 5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 221
步驟 3：4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image729
中間體33的步驟3按照與中間體5的步驟1類似的程序從5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯製備，得到1.13 g (67%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 365
步驟 4：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image731
中間體33的步驟4按照與中間體5的步驟2類似的程序從4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯製備，得到0.48 g (31%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 496
中間體 34：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image733
步驟 1：5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image735
中間體34的步驟1按照與中間體33的步驟1類似的程序從8-羥基-3,4-二氫苯並[b]噻呯-5(2H)-酮(根據WO 2018091153製備)製備，得到6.3 g (48%)的5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-基三氟甲磺酸酯。
LC/MS (m/z, MH+): 327
步驟 2：5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image737
中間體34的步驟2按照與步驟2中間體33類似的程序從5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-基三氟甲磺酸酯製備，得到6.36 g (94%)的5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 237
步驟 3：4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image739
中間體34的步驟3按照與中間體5的步驟1類似的程序從5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯製備，得到0.9 g (60%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 381
步驟 4：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image741
中間體34的步驟4按照與中間體5的步驟2類似的程序從4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯製備，得到1.31 g (44%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]噻呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 512
中間體 35：6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺醯基氧基)-7,8-二氫萘-2-甲酸甲酯
Figure 02_image742
步驟 1：2-(2,4-二氯苯基)-1-側氧基-四氫化萘-6-甲酸甲酯
Figure 02_image744
中間體35的步驟1按照與中間體5的步驟1類似的程序從1-側氧基四氫化萘-6-甲酸甲酯製備，得到459 mg (19%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 349
步驟 2：6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺醯基氧基)-7,8-二氫萘-2-甲酸甲酯
Figure 02_image742
中間體35的步驟2按照與中間體32的步驟2類似的程序從2-(2,4-二氯苯基)-1-側氧基-四氫化萘-6-甲酸甲酯製備，得到0.48 g (31%)的6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺醯基氧基)-7,8-二氫萘-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 481
中間體 36：8-溴-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image747
中間體36按照與中間體9的步驟2類似的程序從9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(中間體7，方法1，步驟5)和1,1,1-三氟-3-碘-丙烷製備，得到332 mg (27%)8-溴-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 520
中間體 37：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image749
步驟 1 ：1,1-二氘-3-氟-丙-1-醇
Figure 02_image751
向在0ºC冷卻的氘化鋰鋁(911 mg，21.7 mmol)在Et 2O (50 ml)中的溶液中逐滴添加3-氟丙酸(1 g，10.41 mmol)在Et 2O (30 ml)中的溶液。將反應混合物緩慢升溫至20ºC並攪拌48小時。將反應混合物倒入冰、HCl 2N和Et 2O的混合物中。將有機物用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到400 mg (38%)的1,1-二氘-3-氟-丙-1-醇，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟 2 ：(1,1-二氘-3-氟-丙基)三氟甲磺酸酯
Figure 02_image753
中間體37的步驟2按照與中間體9的步驟1類似的程序從1,1-二氘-3-氟-丙-1-醇製備，得到600 mg (37%)的(1,1-二氘-3-氟-丙基)三氟甲磺酸酯，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟 3 ：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image749
中間體37的步驟3按照與中間體9的步驟2類似的程序從9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(中間體7，方法1，步驟5)和(1,1-二氘-3-氟-丙基)三氟甲磺酸酯製備，得到270 mg (67%)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 487
中間體 38 ：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image756
步驟 1 ：1,1-二氘-3,3-二氟-丙-1-醇
Figure 02_image758
中間體38的步驟1按照與中間體37的步驟1類似的程序從3,3-二氟丙酸製備，得到810 mg (47%)的1,1-二氘-3,3-二氟-丙-1-醇，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟 2 ：(1,1-二氘-3,3-二氟-丙基)三氟甲磺酸酯
Figure 02_image760
中間體38的步驟2按照與中間體9的步驟1類似的程序從1,1-二氘-3,3-二氟-丙-1-醇製備，得到1.1 g (79%)的(1,1-二氘-3,3-二氟-丙基)三氟甲磺酸酯，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟 3 ：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image756
中間體38的步驟3按照與中間體9的步驟2類似的程序從9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(中間體7，方法1，步驟5)和(1,1-二氘-3,3-二氟-丙基)三氟甲磺酸酯製備，得到243 mg (51%)的8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 505
中間體 39：8-(3,3-二甲基環己基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image762
步驟 1 ：6-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image764
向5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(9.42 g，43.2 mmol)在DCM (400 mL)中的混合物中分批添加三溴化吡啶鎓(16.12 g，45.4 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加水(500 ml)和乙醚(1 L)。將有機相分離並用水洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到14.4 g (90%)的6-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 297
步驟 2 ：9-乙醯氧基-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image766
在-78ºC在Ar氣氛下向6-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(7.4 g，25 mmol)在THF (80 mL)中的溶液中添加LiHMDS (1 M，27 mL)。將混合物攪拌2小時，然後用乙酸酐(8.8 mL，75 mmol)處理，使溫度升高至0ºC。倒入二異丙醚和水中後，將水層分離並用二異丙醚萃取。將合併的有機層用水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟層析用0-50% 乙酸乙酯於環己烷中的梯度純化，得到6.97 g (83%)的9-乙醯氧基-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 339
步驟 3 ：9-乙醯氧基-8-(3,3-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image768
中間體39的步驟3按照與實例79的步驟1類似的程序從9-乙醯氧基-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯和2-(3,3-二甲基環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備，得到2.9 g (89%)的9-乙醯氧基-8-(3,3-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 369
步驟 4 ：9-乙醯氧基-8-(3,3-二甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image770
中間體39的步驟4按照與實例100的步驟2類似的程序從9-乙醯氧基-8-(3,3-二甲基環己-1-烯-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到1.19 g (54%)的9-乙醯氧基-8-(3,3-二甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 371
步驟 5 ：6-苄基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image772
向9-乙醯氧基-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(285 mg，0.81 mmol)在甲醇(8 mL)和DCM (4 mL)中的溶液中添加12 N HCl溶液 (0.44 mL，5.29 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流7小時，然後在室溫攪拌過夜。倒入二異丙醚和水中後，將水層分離並用二異丙醚萃取。將合併的有機層用水、5%的Na 2CO 3水溶液和水洗滌，然後用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到220 mg (88%)的6-苄基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯，其不經進一步純化而用於下一步驟。
LC/MS (m/z, MH+): 309
步驟 6 ：8-(3,3-二甲基環己基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image762
中間體39的步驟6按照與中間體32的步驟2類似的程序從6-苄基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到760 mg (77%)的8-(3,3-二甲基環己基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 461
中間體 40：8-(二環[3.1.0]己-1-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image775
步驟 1 ：9-乙醯氧基-8-(二環[3.1.0]己-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image777
將9-乙醯氧基-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(0.4 g，1.18 mmol)、二環[3.1.0]己-1-基三氟硼酸鉀(266 mg，1.41 mmol)、Cs 2CO 3(1.15 g，3.54 mmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(91 mg，120 µmol)在甲苯(6 mL)和水(2 mL)中的混合物在密封管中加熱至90ºC持續6小時。冷卻至室溫後，添加EtOAc (200 mL)和水(50 mL)。分離後，將有機層用水(50 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟層析用0-20% 乙酸乙酯於環己烷中的梯度純化，得到0.45 g (40%)的9-乙醯氧基-8-(二環[3.1.0]己-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 341
步驟 2 ：6-(二環[3.1.0]己-1-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image779
中間體40的步驟2按照與中間體39的步驟5類似的程序從9-乙醯氧基-8-(二環[3.1.0]己-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到0.3 g (100%)的6-(二環[3.1.0]己-1-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 299
步驟 3 ：8-(二環[3.1.0]己-1-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image775
中間體40的步驟3按照與中間體32的步驟2類似的程序從6-(二環[3.1.0]己-1-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到247 mg (56%)的8-(二環[3.1.0]己-1-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 431
中間體 41：8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image781
步驟 1 ：9-乙醯氧基-8-(二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image783
中間體41的步驟1按照與實例79的步驟1類似的程序從9-乙醯氧基-8-溴-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯和2-(3-二環[3.2.1]辛-2-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備，得到1.07 g (99%)的9-乙醯氧基-8-(二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 367
步驟 2 ：9-乙醯氧基-8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image785
中間體41的步驟2按照與實例100的步驟2類似的程序從9-乙醯氧基-8-(二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到0.58 g (54%)的9-乙醯氧基-8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 369
步驟 3 ：6-(二環[3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image787
中間體41的步驟3按照與中間體39的步驟5類似的程序從9-乙醯氧基-8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到0.51 mg (99%)的6-(二環[3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 327
步驟 4 ：8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image781
中間體41的步驟4按照與中間體32的步驟2類似的程序從6-(二環[3.2.1]辛-3-基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到0.48 g (67%)的8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 459
中間體 42：8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-基新戊酸酯
Figure 02_image790
步驟 1 ：6-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-基新戊酸酯
Figure 02_image792
中間體42的步驟1按照與中間體5的步驟1類似的程序從5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-基新戊酸酯(根據WO 2018091153製備)製備，得到795 mg (30%)的6-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-基新戊酸酯。
LC/MS (m/z, MH+): 405
步驟 2 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-基新戊酸酯
Figure 02_image790
中間體42的步驟2按照與中間體32的步驟2類似的程序從6-(2,4-二氯苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-基新戊酸酯製備，得到0.33 g (69%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-基新戊酸酯。
LC/MS (m/z, MH+): 537
中間體 43：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，異構體1和異構體2
Figure 02_image794
步驟 1 ：6-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image764
向5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(9.42 g，43.2 mmol)在DCM (400 mL)中的混合物中分批添加三溴化吡啶鎓(16.12 g，45.4 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加水(500 ml)和乙醚(1 L)。將有機相分離並用水洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到14.4 g (90%)的6-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 297
步驟 2 ：5-側氧基-8,9-二氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image797
向6-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯(10 g，33.66 mmol)在乙腈(100 mL)中的溶液中添加DABCO (7.4 mL，67.32 mmol)。在Ar下將反應混合物加熱至55ºC持續2.5小時。添加乙醚和1N HCl。將有機相分離並用水、鹽水洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。然後將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc 85/15的混合物洗脫，得到1.88 g (26%)的5-側氧基-8,9-二氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 217
步驟 3 ：7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image799
在0ºC、Ar下，向5-側氧基-8,9-二氫-5H-苯並[7]環烯-2-甲酸甲酯(1.88 g，8.6 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中添加0.328 M銅酸鹽溶液(35 mL，11.5 mmol)，所述銅酸鹽溶液藉由在0ºC、Ar下將15 mL 1.6 N甲基鋰在醚中的溶液添加到2.5 g CuI (13 mmol) 在25 mL醚中的懸浮液中製備。在0ºC攪拌反應混合物30分鐘。添加乙醚(200 mL)和1N HCl(200 mL)。將有機相分離，並將水相用乙醚萃取。將合併的有機相用水洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。然後將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc 95/5的混合物洗脫，得到1.95 g (86%)的作為外消旋混合物的7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 233
步驟 4 ：7-甲基-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image801
中間體43的步驟4按照與中間體32的步驟2類似的程序從7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到2.5 g (86%)的作為外消旋混合物的7-甲基-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 365
步驟 5 ：9-(4-胺基苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image803
中間體43的步驟5按照與中間體7的步驟1(方法1)類似的程序從7-甲基-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到0.87 g (100%)的作為外消旋混合物的9-(4-胺基苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 308
步驟 6 ：9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image805
中間體43的步驟6按照與中間體7的步驟2(方法1)類似的程序從9-(4-胺基苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到0.96 g (80%)的作為外消旋混合物的9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 419
步驟 7 ：8-溴-9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image807
中間體43的步驟7按照與中間體7的步驟3(方法1)類似的程序從9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到1.09 g (95%)的作為外消旋混合物的8-溴-9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 497
步驟 8 ：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，異構體1和異構體2
Figure 02_image809
中間體43的步驟8按照與中間體7的步驟4(方法1)類似的程序從8-溴-9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到0.73 g (62%)的作為異構體1和異構體2的外消旋混合物的3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 538
將(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲醇的外消旋混合物藉由手性層析分離(條件：快速CHIRALPAK AD 20 µm (350 x 76.5 mm)；庚烷7% / EtOH 30%，得到0.188 g的異構體1和0.201 g的異構體2。
實例：
方法 A ：
實例 1 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image811
步驟 1：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image813
將8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體4) (100 mg，211 µmol)、3-(4-溴亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷(中間體1)(60 mg，211 µmol)、Cs 2CO 3(178 mg，534.5 µmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(11 mg, 13 µmol)在二㗁烷(1 mL)和水(0.4 mL)中的混合物加熱至回流1小時。添加水(2 mL)和DCM(5 mL)。疏水柱傾析後，將有機相減壓濃縮，並將殘餘物在SCX柱上處理。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM中MeOH (100/0至95/05，v/v)的梯度洗脫，得到101 mg (86%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 550
步驟 2 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image811
向8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(101 mg，183.6 µmol)在MeOH (0.50 mL)和THF (1 mL)中的溶液中添加NaOH 1N (0.55 mL)溶液，並且將反應混合物加熱至回流1小時。冷卻後，添加水(5 mL)和DCM(5 mL)並用1N HCl將pH調節至2。疏水柱傾析後，將有機相減壓濃縮，並且將殘餘物藉由SFC純化(Flash DCPAK B 5 µm；250 x30 mm；超臨界CO 270% / MeOH 30% / TEA 0.1%在120 mL/min下)，得到47.5 mg (45%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 B ：
實例 79 ：8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image816
步驟 1：8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image818
將8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體7) (100 mg，206 µmol)、(2-氯-4-氟-苯基)硼酸(54 mg，310 µmol)、Cs 2CO 3(141 mg，433 µmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(15 mg，21 µmol)在二㗁烷(4 mL)和水(1 mL)中的混合物加熱至回流30分鐘。冷卻至室溫後，添加EtOAc (200 mL)和水(50 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到65 mg (59%)的8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 534
步驟 2 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image816
向8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(65 mg，121.7 µmol)在MeOH (5 mL)和水(1 mL)中的溶液中添加LiOH (15 mg，608 µmol)，並將反應混合物加熱至50ºC持續2小時。冷卻後，添加水(50 mL)、EtOAc (100 mL)和Et 2O (100 mL)並用HCl 0.1N將pH調節至7。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM中MeOH (100/0至90/10，v/v)的梯度洗脫，得到43 mg (68%)的8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 C ：
實例 8 ：8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image821
步驟 1：8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image823
將9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體8) (200 mg，376 µmol)、3-溴二環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(137 mg，752 µmol)、Cs 2CO 3(245 mg，752 µmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(14 mg，19 µmol)在二㗁烷(8 mL)和水(2 mL)中的混合物加熱至95ºC持續3小時。冷卻至室溫後，添加EtOAc (200 mL)和水(50 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc (100/0至100/0，v/v)的梯度洗脫，得到55 mg (29%)的8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 508
步驟 2 ：8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image821
實例8的步驟2按照與實例79的步驟2類似的程序從8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到16 mg (30%)的8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 D ：
實例 114 ：4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸鹽酸鹽
Figure 02_image826
步驟 1：4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯
Figure 02_image828
將4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯(中間體30) (250 mg，504 µmol)、1-(3-氟丙基)-3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]亞甲基]氮雜環丁烷(中間體2) (158 mg, 478 µmol)、Cs 2CO 3(447 mg，1.37 mmol)和Pd(dppf)Cl 2與DCM的絡合物(33 mg, 41 µmol)在二㗁烷(2 mL)和水(0.8 mL)中的混合物加熱到85ºC持續2小時。冷卻至室溫後，添加DCM (4 mL)和水(2 mL)。在疏水柱中傾析後，將有機相減壓濃縮，並且將殘餘物藉由急驟層析純化，用EtOAc洗脫，得到69 mg (26%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 552
步驟 2 ：4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸
Figure 02_image830
實例115的步驟2按照與實例79的步驟2類似的程序從4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸甲酯製備，得到46 mg (65%)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸鹽酸鹽。
方法 E ：
實例 60 ：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image832
步驟 1：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image834
向脫氣並用氬氣吹掃5分鐘的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體7)(100 mg，206 µmol)、三鄰甲苯基膦(10 mg，33 µmol)、Pd 2(dba) 3(9.5 mg，16.5 µmol)在DMF (4 mL)中的混合物中添加0.5M四氫吡喃-4-基碘化鋅溶液(0.6 mL，309.7 µmol)。在室溫攪拌2小時後，添加EtOAc (100 mL)、Et 2O (100 mL)和水(150 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOEt (100/0至00/100，v/v)的梯度洗脫，得到60 mg (59%)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 490
步驟 2 ：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image836
實例60的步驟2按照與實例79的步驟2類似的程序從9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到10 mg (17%)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 F ：
實例 100 ：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image838
步驟 1：9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-8-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image840
實例100的步驟1按照與實例79的步驟1類似的程序從8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(步驟5(方法2) 中間體7)和4,4,5,5,-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備，得到224 mg (62%)的9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-8-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 476
步驟 2：5-[4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基]苯基]-6-異丁基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image842
將9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-8-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(224 mg，471 µmol)、Pd/C 10% (90 mg，85 µmol)在EtOH (30 mL)和EtOAc (15 mL)中的混合物在50ºC和5巴的H 2下氫化20小時。將反應混合物過濾，並將濾液減壓蒸發。將殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH (100/0至95/05，v/v)的梯度洗脫，得到150 mg (66%)的8-(4,4-二氟環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 478
步驟 3：5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]-羥基-甲基]苯基]-6-異丁基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯
Figure 02_image844
實例100的步驟3按照與中間體7的步驟6(方法2)類似的程序從5-[4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基]苯基]-6-異丁基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到75 mg (50%)的5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]-羥基-甲基]苯基]-6-異丁基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 480
步驟 4：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image846
實例100的步驟4按照與中間體7的步驟7(方法2)類似的程序從5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-yl]-羥基-甲基]苯基]-6-異丁基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]輪烯-2-甲酸甲酯製備，得到71 mg (66%)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 462
步驟 5 ：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image848
實例100的步驟5按照與實例79的步驟2類似的程序從9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到44 mg (40%)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 G ：
實例 102 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image850
步驟 1：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image852
實例102的步驟1按照與實例1的步驟1類似的程序從(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲酮和8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到270 mg (34%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 566
步驟 2：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)-1-羥乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image854
向在-20ºC冷卻的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(430 mg, 759 µmol)在THF (20 mL)中的混合物中添加在Et 2O中的溴化甲基鎂3M(759 µL，2.28 mmol)。在-10ºC攪拌45分鐘後，添加飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)、EtOAc (50 mL)和水(20 mL)。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到442 mg (100%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)-1-羥乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 582
步驟 3：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image856
將8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)-1-羥乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(50 mg，85.83 µmol)在水(0.5 mL)和硫酸(1 mL，18.76 mmol)中的混合物在室溫攪拌2小時。添加冰和EtOAc，並且藉由添加NaHCO 3和Na 2CO 3的飽和水溶液將pH調節至9。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH (100/0至95/05，v/v)的梯度洗脫，得到24 mg (49%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 564
步驟 4 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image850
實例102的步驟4按照與實例79的步驟2類似的程序從8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到6 mg (26%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 H ：
實例 159 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image859
步驟 1：9-(5-溴吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image861
實例159的步驟1按照與中間體7的步驟1(方法1)類似的程序從9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯和5-溴-2-碘吡啶製備，得到108 mg (10%)的9-(5-溴吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 502
步驟 2：3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image863
實例159的步驟2按照與中間體1的步驟1(方法2)類似的程序從9-(5-溴吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到87 mg (68%)的3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 590
步驟 3：9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸
Figure 02_image865
實例159的步驟3按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸，其不經進一步純化而使用。
LC/MS (m/z, MH+): 491
步驟 4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image867
實例159的步驟4按照與中間體7的步驟5(方法2)類似的程序從9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸製備，得到40 mg (對於步驟3和4為49%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 551
步驟 5：8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，三氟乙酸
Figure 02_image869
實例159的步驟4按照與實例79的步驟2類似的程序從8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到34 mg (72%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，三氟乙酸。
方法 I ：
實例 158 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image871
步驟 1：3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image873
實例158的步驟1按照與中間體1的步驟1(方法2)類似的程序從2-溴-3-氟-5-碘-吡啶製備，得到587 mg (61%)的3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 343
步驟 2：9-(5-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image875
實例158的步驟2按照與實例1(方法A)的步驟1類似的程序從9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯和3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到585 mg (81%)的9-(5-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
LC/MS (m/z, MH+): 595
步驟 3：3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image877
將9-(5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸(585 mg，0.98 mmol)、K 2CO 3(271 mg，1.96 mmol)和甲基碘(209 mg，1.47 mmol，0.09 mL)在DMF (10 mL)中的混合物在室溫攪拌20分鐘。將反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，然後用EtOAc (30 mL)和Et 2O (70 mL)的混合物萃取。傾析後，將有機相用水(50 mL)洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc：從100/00至75/25的梯度洗脫，得到327 mg (55%)的3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 609
步驟 4：9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸
Figure 02_image879
實例158的步驟4按照與中間體1的步驟2類似的程序從3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯製備，得到287 mg (98%)的9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 509
步驟 5：8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯
Figure 02_image881
實例158的步驟5按照與中間體7的步驟5(方法2)類似的程序從9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸製備，得到90 mg (41%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 569
步驟 6：8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸
Figure 02_image883
實例158的步驟6按照與實例79的步驟2類似的程序從8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到7 mg (14%)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 J ：
實例 166 ：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
Figure 02_image885
步驟 1 ：9-(4-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
Figure 02_image887
實例166的步驟1按照與實例79的步驟1類似的程序從3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間體43)製備，得到217 mg (88%)的作為外消旋混合物的9-(4-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
LC/MS (m/z, MH+): 590
步驟 2：9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(外消旋混合物)
Figure 02_image889
實例166的步驟2按照與中間體1的步驟2類似的程序從9-(4-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸製備，得到252 mg (100%)的作為外消旋混合物的9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 504
步驟 3：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image891
實例166的步驟3按照與中間體7的步驟6(方法1)類似的程序從9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸製備，得到70 mg (30%)的作為外消旋混合物的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 564
步驟 4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
Figure 02_image885
實例166的步驟4按照與實例79的步驟2類似的程序從8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到38 mg (55%)的作為外消旋混合物的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
方法 K ：
實例 186 ：8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
Figure 02_image894
步驟 1 ：3-((5-氟-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image896
將3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亞甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4 g，11.66 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.82 g，1.17 mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二錫烷(17.64 mL，34.97 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物脫氣並用Ar吹掃5分鐘，然後在密封管中加熱至110ºC持續17小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc：從100/00至50/50的梯度洗脫，得到2 g (31%)的3-((5-氟-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 555
步驟 2 ：3-((6-(8-(3,3-二甲基環己基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，外消旋混合物
Figure 02_image898
將8-(3,3-二甲基環己基)-9-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯(中間體39) (0.46 g，1 mmol)、Pd(PPh 3) 4(231 mg，200 µmol)、3-((5-氟-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.11 g，2 mmol)在甲苯(20 mL)中的混合物脫氣並用Ar吹掃5分鐘，然後在密封管中加熱至80ºC持續2.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並轉移到新管中，然後添加Pd(PPh 3) 4(50 mg，47 µmol)並將混合物脫氣。將管密封並加熱至80ºC持續3小時。冷卻至室溫後，添加Et 2O (50 mL)、EtOAc (50 mL)和10% KF水溶液(50 mL)，並過濾混合物。傾析後，將有機相用MgSO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，並且將所得殘餘物藉由急驟層析純化，用環己烷/EtOAc：從100/00至00/100的梯度洗脫，得到67 mg (10%)的作為外消旋混合物的3-((6-(8-(3,3-二甲基環己基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。
LC/MS (m/z, MH+): 575
步驟 3：9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(3,3-二甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸(外消旋混合物)
Figure 02_image900
實例186的步驟3按照與中間體1的步驟2類似的程序從9-(4-((1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸製備，得到作為外消旋混合物的9-(5-(氮雜環丁-3-亞基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(3,3-二甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸。
LC/MS (m/z, MH+): 475
步驟 4：8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
Figure 02_image902
實例186的步驟4按照與中間體7的步驟6(方法1)類似的程序從9-(4-(氮雜環丁-3-亞基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸製備，得到35 mg (33%)的作為外消旋混合物的8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS (m/z, MH+): 535
步驟 5：8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物
Figure 02_image894
實例186的步驟5按照與實例79的步驟2類似的程序從8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸甲酯製備，得到25 mg (73%)的作為外消旋混合物的8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸。
對根據上表1a的化合物進行藥理學測試以確定它們對雌激素受體的降解作用。
測試：雌激素受體降解活性
所述測試涉及測量表1a化合物的體外降解活性。
在如下所述的細胞蛋白質印跡測定中使用乳腺癌細胞ERα進行降解活性的測量。
將MCF7細胞(ATCC)以在含有5%活性炭葡聚糖處理FBS的無酚紅MEM α培養基(invitrogen)中10000個細胞/30 µL/孔的濃度接種於384孔(膠原包覆的)微量培養板中。翌日，將在2.5 µL中的終濃度範圍為0.3-0.0000018 µM的每種化合物的9點連續1:5稀釋液(在表2中)或0.1 µM氟維司群(fulvestrant)(用作陽性對照)添加至細胞中。在添加化合物後4小時，藉由在室溫添加25 µL福馬林(含有0.1% triton的終濃度為5%的福馬林)將細胞固定10分鐘，並且然後用PBS洗滌兩次。然後，歷時30分鐘在室溫將50 µL含有0.1% Triton的LI-COR封閉緩衝液添加至板中。除去LI-COR封閉緩衝液，並且將細胞在冷室中與在含有0.1% tween-20的LI-COR封閉緩衝液中以1:1000稀釋的50 µL抗ER兔單株抗體(Thermo scientific MA1-39540)孵育過夜。將用封閉緩衝液但沒用抗體處理的孔用作背景對照。將孔用PBS (0.1% tween-20)洗滌兩次並且在含有山羊抗-兔抗體Alexa 488 (1:1000)和Syto-64 DNA染料(終濃度2 µM)的LI-COR (0.1% tween-20)中於37ºC孵育60分鐘。然後將細胞在PBS中洗滌3次並且在ACUMEN explorer (TTP-Labtech)中掃描。測量綠色螢光和紅色螢光的積分強度以分別確定ERα和DNA的水平。
在該測試中針對雌激素受體的降解活性由降解50%雌激素受體的濃度(或IC 50)(以nM為單位)給出。
如下確定ERα水平降低的%：抑制% = 100 * (1 – (樣品 – 氟維司群 : DMSO – 氟維司群))。
下表2示出表1a化合物在0.3 µM下測試的雌激素受體降解活性結果，且表明所述化合物對雌激素受體具有顯著的降解活性。
表 2 ：
化合物編號 降解 IC 50(nM) 降解 % 在 0.3 µM 下
1 0.4 96
2 0.6 92
3 0.3 90
4 0.8 86
5 1 88
6 0.4 92
7 0.6 90
8 0.4 86
9 0.6 90
10 0.2 90
11 0.3 91
12 0.4 93
13 0.5 89
14 0.2 88
15 0.6 87
16 0.4 93
17 0.5 89
18 0.6 90
19 0.2 93
20 0.3 92
21 0.3 93
22 0.5 93
23 0.4 96
24 0.2 95
25 0.5 92
26 0.4 91
27 0.9 92
28 1.0 90
29 0.3 96
30 1.8 91
31 0.8 92
32 2.4 88
33 0.3 92
34 0.3 90
35 0.4 93
36 0.4 89
37 0.4 87
38 0.2 91
39 0.2 87
40 0.3 87
41 0.2 92
42 0.2 91
43 0.4 92
44 0.4 91
45 0.7 89
46 6.0 94
47 0.3 91
48 0.3 95
49 0.3 98
50 0.1 93
51 0.4 95
52 0.3 97
53 0.3 94
54 0.4 93
55 1.0 94
56 0.2 93
57 0.2 93
58 0.2 99
59 0.4 93
60 2.3 91
61 0.8 93
62 0.5 99
63 0.7 90
64 0.3 93
65 0.3 95
66 0.4 98
67 0.5 99
68 0.3 96
69 0.5 94
70 0.2 101
71 0.2 101
72 0.3 97
73 0.3 98
74 0.5 92
75 1.1 92
76 0.5 94
77 0.4 92
78 0.6 93
79 0.4 97
80 0.6 98
81 0.4 98
82 0.5 90
83 0.4 93
84 2.1 92
85 0.2 94
86 0.2 92
87 0.4 94
88 2.4 94
89 0.2 98
90 0.2 93
91 0.9 87
92 0.3 98
93 0.6 97
94 0.2 96
95 0.2 94
96 0.2 98
97 0.2 95
98 0.3 96
99 0.3 95
100 0.3 94
101 0.4 93
102 0.3 89
103 0.2 92
104 4.9 79
105 0.1 94
106 1 93
107 1.3 93
108 1.2 92
109 1.4 91
110 2.9 93
111 1 90
112 27.8 100
113 0.3 90
114 0.4 91
115 120 100
116 0.7 90
117 0.9 90
118 0.4 93
119 0.9 94
120 2.68 98
121 0.7 94
122 0.4 94
123 0.7 94
124 1.2 93
125 0.7 91
126 0.5 93
127 0.6 93
128 1.1 93
129 1.0 94
130 1.6 96
131 1.1 95
132 0.8 95
133 1.0 92
134 1.1 93
135 0.5 96
136 0.8 92
137 3.7 92
138 1.8 95
139 3.1 97
140 0.5 92
141 0.4 88
142 0.3 96
143 3.7 81
144 0.4 90
145 4.3 85
146 1.4 88
147 0.3 90
148 1.2 90
149 0.4 87
150 1.7 88
151 0.2 90
152 0.2 93
153 0.5 92
154 0.4 92
155 0.3 91
156 0.6 89
157 3.1 88
158 0.4 94
159 20.4 97
160 0.6 93
161 1.2 92
162 1.9 93
163 0.8 98
164 1.4 93
165 1.9 96
166 0.6 95
167 1.1 89
168 0.3 95
169 0.3 90
170 0.2 85
171 0.4 88
172 0.4 89
173 0.7 90
174 2.6 86
175 0.3 87
176 0.3 93
177 1 92
178 1.4 95
179 1.4 91
180 0.5 90
181 0.5 91
182 0.6 89
183 0.4 92
184 0.4 90
185 0.5 90
186 1 92
187 1.6 86
188 1.8 89
因此，明顯的是，所測試的化合物對雌激素受體具有降解活性，其中IC50小於1 µM且降解水平大於50%。式(I)的化合物可用於製備藥物，尤其是作為雌激素受體的降解劑的藥物。
因此，本文還提供了包含式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的藥物。
本文還提供了上文定義的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
本文還提供了上文定義的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療，尤其是作為雌激素受體的抑制劑和降解劑。
本文還提供了上文定義的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療排卵功能障礙、癌症、子宮內膜異位症、骨質疏鬆症、良性前列腺肥大或發炎。
一個特定方面是上文定義的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症。
在一個實施例中，所述癌症是激素依賴性癌症。
在另一個實施例中，所述癌症是雌激素受體依賴性癌症，具體地，所述癌症是雌激素受體α依賴性癌症。
在另一個實施例中，所述癌症選自乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌、宮頸癌和肺癌，或其轉移。
在另一個實施例中，所述轉移是腦轉移。
在另一個實施例中，所述癌症是乳腺癌。具體地，所述乳腺癌是雌激素受體陽性乳腺癌(ERα陽性乳腺癌)。
在另一個實施例中，所述癌症對抗激素治療具有抗性。
在進一步的實施例中，式(I)的化合物用作單一藥劑或與其他藥劑諸如CDK4/6、mTOR或PI3K抑制劑組合。
根據另一方面，本文還提供了治療上述病理狀況的方法，包括向有需要的個體投予治療有效量的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。在該治療方法的一個實施例中，個體是人。
本文還提供了式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽在製備用於治療上文所指出的任何病理狀況，更具體地可用於治療癌症的藥物中的用途。
本文還提供了包含式(I)的化合物作為活性成分的醫藥組合物。這些醫藥組合物包含有效劑量的至少一種式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，以及至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。
根據所需的藥物形式和投予方法，從熟習此項技術者已知的常規賦形劑中選擇所述賦形劑。
在所述醫藥組合物中，上述式(I)的活性成分或其鹼、酸、兩性離子或其鹽可以單位投予形式，與常規藥物賦形劑的混合物，經口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、透皮或直腸投予動物和人類，用於治療上述障礙或疾病。
適當的單位投予形式包括口服形式，諸如片劑，軟或硬凝膠膠囊，粉末，顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、口腔、氣管內、眼內和鼻內投予形式，用於吸入、局部、透皮、皮下、肌內或靜脈內投予的形式，直腸投予形式和植入物。對於局部投予，式(I)的化合物可用於乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中。
作為實例，片劑形式的式(I)的化合物的單位投予形式可包含以下組分： 式(I)的化合物                      50.0 mg 甘露醇                                 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉          6.0 mg 玉米澱粉                              15.0 mg 羥丙基甲基纖維素              2.25 mg 硬脂酸鎂                              3.0 mg
可能存在更高或更低劑量是合適的特殊情況。根據通常的實踐，適合於每個患者的劑量由醫生根據投予模式和所述患者的體重和回應確定。
無。
Figure 110138649-A0101-11-0002-1
無。

Claims (29)

  1. 一種式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    (I) 其中： -R1和R2獨立地表示氫原子或氘原子； -R3表示氫原子、-COOH基團或-OH基團； -R3’和R3”獨立地表示氫原子、甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基； -R4和R4’獨立地表示氫原子或氟原子； -R5表示氫原子、氟原子或(C 1-C 3)烷基； -R6表示選自以下的基團： ˙   苯基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子；(C 1-C 6)烷基，任選地被氰基或-OH基團取代；(C 1-C 6)氟烷基；(C 3-C 6)環烷基；(C 1-C 6)烷氧基；(C 1-C 6)氟烷氧基；氰基；三氟甲基磺醯基；(C 1-C 4)烷硫基；(C 1-C 4)氟烷硫基；(C 1-C 4)烷基磺醯基和-OH基團； ˙   稠合苯基，其選自與(C 3-C 6)環烷基稠合的苯基，所述(C 3-C 6)環烷基任選地包含不飽和度，並且其中所述稠合苯基任選地被1至3個獨立地選自(C 1-C 3)烷基、羥基、鹵素原子、(C 1-C 6)氟烷基和(C 1-C 3)烷氧基的取代基取代； ˙   包含5至12個碳原子的雙環基團，任選地包含1至2個不飽和度；任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基； ˙   包含2至9個碳原子並且包含1至3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子和至少5個包括碳原子和雜原子的原子的雜芳基，諸如吡啶基，所述雜芳基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)氟烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)氟烷氧基、氰基、胺基甲醯基和-OH基團； ˙   包含3至7個碳原子的環烷基，所述環烷基是飽和的或部分飽和的並且任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代： o      氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基、側氧基， o      (C 3-C 6)環烷基和苯基，所述(C 3-C 6)環烷基和苯基任選地被一個或兩個鹵素原子或(C 1-C 3)烷基取代； ˙   (C 3-C 6)環烷基(C 1-C 3)烷基，其任選地在所述環烷基上被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基； ˙   包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的3至8員雜環烷基，諸如四氫吡喃基，所述雜環烷基是飽和的或部分飽和的，並且任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基、側氧基、(C 1-C 3)烷氧基和-OH基團； ˙   (C 1-C 6)烷基，諸如異丁基、甲基或乙基，所述烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和-OH基團；和 ˙   苯基(C 1-C 2)烷基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子；(C 1-C 3)烷基；(C 1-C 3)氟烷基；(C 1-C 3)烷氧基；(C 1-C 3)氟烷氧基；氰基；和-OH基團； -X表示-CH 2-、-O-或-S-； -Y表示-CH=、-N=或-CR”=，其中R”表示(C 1-C 3)烷基、鹵素原子諸如氟或氯原子、氰基、或(C 1-C 3)氟烷基諸如三氟甲基； -R7獨立地表示(C 1-C 3)烷基諸如甲基、鹵素原子諸如氟原子、氰基或(C 1-C 3)氟烷基諸如三氟甲基； -R8表示氫原子或氟原子； -R9表示氫原子、(C 1-C 3)烷基或環丙基； -n為0、1或2；並且 -m為0或1。
  2. 如請求項1所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於R1和R2為氫原子。
  3. 如請求項1或2所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於R3為-COOH。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於R3’和R3”表示氫原子。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於R4和R4’表示氫原子。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於X表示-CH 2-。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於R5表示氫原子。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示苯基，所述苯基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基和氰基。
  9. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示稠合苯基，所述稠合苯基選自二環[4.2.0]辛三烯基、茚滿基或四氫萘基，其任選地被一個或兩個氟原子取代。
  10. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示雙環基團，所述雙環基團選自二環[4.1.0]庚基、二環[3.1.0]己基、螺[2.3]己基和二環[3.2.1]辛-3-基，任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基；有利地，所述雙環基團未經取代。
  11. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示吡啶基，所述吡啶基任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)氟烷基和(C 1-C 6)烷氧基，並且更特別地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基和甲氧基。
  12. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示選自環己基或環丙基的環烷基，所述環烷基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代： o      氟原子、-OH基團、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基、側氧基， o      (C 3-C 6)環烷基和苯基，所述(C 3-C 6)環烷基或苯基任選地被一個或兩個鹵素原子或(C 1-C 3)烷基取代， 所述環烷基有利地被1至2個獨立地選自以下的取代基取代： o      甲基、苯基，和 o      被兩個鹵素原子、特別是氟原子取代的環己基。
  13. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示環丁基甲基，其任選地在環烷基上被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、-OH基團、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基和側氧基，所述環丁基甲基有利地未經取代。
  14. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示四氫吡喃基，所述四氫吡喃基任選地被1至3個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷基、(C 1-C 3)氟烷氧基和-OH基團，所述四氫吡喃基有利地未經取代。
  15. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示異丁基，所述異丁基任選地被1至4個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)氟烷氧基和-OH基團，並且特別是任選地被1或3個氟原子取代，所述異丁基有利地未經取代。
  16. 如請求項1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R6表示苯基(C 1-C 2)烷基，特別是選自苯基甲基或苯基乙基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R7獨立地表示甲基、氰基、三氟甲基或氟原子，並且n為0、1或2。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的式(I)的化合物，其中Y表示-CH=、-N=或-CR”=，R”表示氟原子、氰基或三氟甲基。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的式(I)的化合物，其中m為1。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽，其特徵在於，所述化合物選自以下化合物： -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(1) -8-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(2) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(3) -8-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(4) -8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(5) -8-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(6) -8-(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(7) -8-(二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(8) -8-(1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(9) -8-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(10) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(11) -8-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(12) -8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(13) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(14) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(15) -8-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(16) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(17) -8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(18) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(19) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(20) -8-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(21) -8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(22) -8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(23) -8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(24) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(25) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(26) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(27) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(28) -8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(29) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(30) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(31) -8-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(32) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4,6-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(33) -8-(4-環丙基-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(34) -8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(35) -9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(36) -8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(37) -8-(5-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(38) -8-(4-環丙基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(39) -8-(2-環丙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(40) -8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(41) -8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(42) -9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(43) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(44) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(45) -9-(3-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(46) -8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(47) -8-(2-氟-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(48) -8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(49) -8-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(50) -8-(2,6-二氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(51) -9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(52) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(53) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(54) -8-(2,3-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(55) -8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(56) -8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(57) -8-(4-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(58) -9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(59) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(60) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(61) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(62) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(63) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(64) -9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(65) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(66) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(67) -9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(68) -9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(69) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(70) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(71) -8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(72) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(73) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(74) -8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(75) -8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(76) -8-(2,4-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(77) -8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(78) -8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(79) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (80) -8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(81) -8-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(82) -8-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(83) -8-(4-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(84) -8-(3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(85) -8-(2-乙基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(86) -8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(87) -8-(2-氰基-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(88) -8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(89) -8-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(90) -8-(3-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(91) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(92) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(93) -8-(2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(94) -8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(95) -8-(2-乙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(96) -8-(2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(97) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(98) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(鄰甲苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(99) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-異丁基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(100) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(101) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)乙基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(102) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(103) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽，(104) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(105) -6-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7,8-二氫萘-2-甲酸鹽酸鹽，(106) -8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (107) -8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (108) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (109) -8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (110) -8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (111) -8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (112) -8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (113) -4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-2,3-二氫苯並[b]㗁呯-8-甲酸鹽酸鹽 (114) -4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基]甲基]苯基]-2,3-二氫-1-苯並噻呯-8-甲酸；鹽酸鹽 (115) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (116) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (117) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (118) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (119) -3-(4-(8-(2-氯苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-9-基)亞苄基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁烷 (120) -8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (121) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (122) -8-(2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (123) -8-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (124) -8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (125) -8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (126) -8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (127) -8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (128) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (129) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (130) -8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (131) -8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (132) -8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (133) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (134) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (135) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (136) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (137) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (138) -9-(2-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (139) -8-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (140) -8-(4-環丙基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (141) -8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鈉 (142) -8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (143) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (144) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (145) -8-(3,4-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (146) -8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (147) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (148) -8-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (149) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (150) -8-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (151) -9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (152) -8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (153) -8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (154) -8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (155) -8-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (156) -8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (157) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，(158) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，三氟乙酸，(159) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (160) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (161) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (162) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (163) -8-(1,1-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (164) -9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (165) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物 (166) -8-苄基-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (167) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-苯乙基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (168) -8-(環丁基甲基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (169) -8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 (170) -8-(3,3-二甲基環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體1 (171) -8-(3,3-二甲基環己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體2 (172) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-((反式)-2-苯基環丙基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物 (173) -8-((1R,6S,7r)-二環[4.1.0]庚-7-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (174) -8-(二環[3.1.0]己-1-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (175) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(螺[2.3]己-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (176) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (177)， -8-(二環[3.2.1]辛-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (178) -8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體1 (179) -8-(3-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (180) -8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (181) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (182) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (183) -8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體2 (184) -9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸鹽酸鹽 (185) -8-(3,3-二甲基環己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸 (186) -8-(反式-2-(4,4-二氟環己基)環丙基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，外消旋混合物 (187) -9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-亞基)甲基)吡啶-2-基)-8-(4-甲基環己基)-6,7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-甲酸，異構體的混合物 (188)。
  21. 一種用於製備如請求項1至20中任一項所定義的式(I)的化合物的方法，其中式1K的化合物
    Figure 03_image024
    1K 其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、X和Y如請求項1至19中任一項所定義，並且R3a是羧酸酯，諸如COOMe、COOEt、或用例如O-新戊醯基保護的OH，在氫氧根離子源諸如NaOH在甲醇中的溶液的存在下轉化為式(I)的化合物，所述步驟之前任選地為獲得化合物1K的步驟，其中式1T的化合物
    Figure 03_image026
    1T 其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如請求項1至19中任一項所定義，並且R3a如上所定義， 與硼試劑R6B(OR’) 2或R6BF 3K進行鈴木偶聯，其中-B(OR’) 2是硼酸或頻哪酸酯，並且R6如請求項1或8至16中任一項所定義。
  22. 一種用於製備如請求項1至20中任一項所定義的式(I)的化合物的方法，其中式1Ta的化合物
    Figure 03_image028
    1Ta 其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如請求項1至19中任一項所定義，並且R3a如前一請求項所定義，與硼試劑R6B(OR’) 2或R6BF 3K進行鈴木偶聯，其中-B(OR’) 2是硼酸或頻哪酸酯並且R6如請求項1或8至16中任一項所定義，所述步驟之前任選地為獲得化合物1Ta的步驟，其中式1T的化合物
    Figure 03_image030
    1T 其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如請求項1至19中任一項所定義，並且R3a如上所定義， 在氫氧根離子源諸如NaOH在甲醇中的溶液的存在下轉化為化合物1Ta。
  23. 一種選自式1T、1K和1Ta的化合物的化合物或其任何醫藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image032
    1T
    Figure 03_image033
    1K 和
    Figure 03_image035
    1Ta 其中R1、R2、R3、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如請求項1至19中任一項所定義，並且R3a是羧酸酯，諸如COOMe、COOEt、或用O-新戊醯基保護的OH。
  24. 一種式1F的化合物或其任何醫藥學上可接受的鹽
    Figure 03_image036
    1F， 其中R1、R2、R4、R4’、R5、R7、R8、Y和n如請求項1至19中任一項所定義。
  25. 一種藥物，其特徵在於：其包含如請求項1至20中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其特徵在於：其包含如請求項1至20中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，和至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。
  27. 如請求項1至20中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用作雌激素受體的抑制劑和降解劑。
  28. 如請求項1至20中任一項所述的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療排卵功能障礙、癌症、子宮內膜異位症、骨質疏鬆症、良性前列腺肥大或發炎。
  29. 如請求項28所述使用的式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症。
TW110138649A 2020-10-19 2021-10-19 新穎之經取代的6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途 TW202233572A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20306236 2020-10-19
EP20306236.9 2020-10-19
EP21306282.1 2021-09-16
EP21306282 2021-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202233572A true TW202233572A (zh) 2022-09-01

Family

ID=78135001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110138649A TW202233572A (zh) 2020-10-19 2021-10-19 新穎之經取代的6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240101512A1 (zh)
EP (1) EP4228757A1 (zh)
JP (1) JP2023545552A (zh)
KR (1) KR20230095996A (zh)
AU (1) AU2021366223A1 (zh)
CA (1) CA3196092A1 (zh)
IL (1) IL302153A (zh)
MX (1) MX2023004507A (zh)
TW (1) TW202233572A (zh)
WO (1) WO2022084298A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023198905A1 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024052518A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Sanofi Substituted tetrahydrocyclohepta[e]indole derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
PL3416962T3 (pl) 2016-02-15 2021-11-22 Sanofi Pochodne 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulenu jako modulatory receptorów estrogenowych
SG11201903908PA (en) 2016-11-17 2019-05-30 Sanofi Sa Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN109896991B (zh) * 2017-12-08 2020-11-20 苏州远智医药科技有限公司 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物
ES2923412T3 (es) 2018-09-07 2022-09-27 Sanofi Sa Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas

Also Published As

Publication number Publication date
CA3196092A1 (en) 2022-04-28
EP4228757A1 (en) 2023-08-23
JP2023545552A (ja) 2023-10-30
WO2022084298A1 (en) 2022-04-28
US20240101512A1 (en) 2024-03-28
KR20230095996A (ko) 2023-06-29
AU2021366223A1 (en) 2023-06-22
MX2023004507A (es) 2023-05-04
IL302153A (en) 2023-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6211530B2 (ja) 含窒素複素環化合物
JP6262733B2 (ja) イミダゾリン誘導体、その製造法、およびそれらの医薬への適用
JP2017516771A (ja) 抗糖尿病性三環式化合物
AU2014315109A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
TW202233572A (zh) 新穎之經取代的6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途
WO2018097944A1 (en) Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
JP6279812B2 (ja) アルドステロンシンターゼ阻害薬
WO2015000412A1 (zh) 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20150042834A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
TWI600658B (zh) 醛固酮合成酶抑制劑
TW202233573A (zh) 新穎的經取代的６，７－二氫－５ｈ－苯並〔７〕輪烯衍生物、其製備方法以及其治療用途
JP6914974B2 (ja) 腎疾患、心血管疾患、および線維性障害の治療に有用な二環式イミダゾール誘導体
WO2017036357A1 (zh) 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
CN116615414A (zh) 经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制备方法及其治疗用途
JP6707084B2 (ja) アルドステロンシンターゼ阻害薬
CN106916091B (zh) 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
WO2023198905A1 (en) Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198904A1 (en) Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN116615413A (zh) 经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制备方法及其治疗用途
WO2024052518A1 (en) Substituted tetrahydrocyclohepta[e]indole derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198903A1 (en) Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine and n‑propyl-azetidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof