KR20230095996A - 치환 6,7-디히드로-5h-벤조[7]아눌렌 화합물 및 이의 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

치환 6,7-디히드로-5h-벤조[7]아눌렌 화합물 및 이의 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00410
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소 또는 중수소를 나타내고; R3은 수소, -COOH 또는 -OH를 나타내고; R3' 및 R3"은 수소, 메틸, 메톡시, 염소, 불소 또는 시아노를 나타내고; R4 및 R4'는 수소 또는 불소를 나타내고; R5는 수소, 불소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고; R6은 페닐, 융합된 페닐, 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 바이시클릭 기, 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 3 내지 7 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 기, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원-헤테로시클로알킬 기, (C1-C6)알킬, 및 페닐(C1-C2)알킬 기를 나타내고; X는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고; Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내며, R"은 (C1-C3)알킬, 할로겐, 시아노, 또는 (C1-C3)플루오로알킬을 나타내고; R7은 (C1-C3)알킬, 할로겐 원자, 시아노, 또는 (C1-C3)플루오로알킬을 나타내고; R8은 수소 또는 불소를 나타내고; R9는 수소, (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필을 나타내고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1임). 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물뿐만 아니라, 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한, 특히 배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 또한 개시된다.

Description

치환 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 화합물 및 이의 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도
신규한 치환 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도, 특히 선택적 길항작용 및 에스트로겐 수용체의 분해를 통한 항암제로서의 이의 치료적 용도가 본원에 개시되어 있다.
에스트로겐 수용체(ER)는 진핵 유전자 발현, 표적 조직에서의 세포 증식 및 분화의 조절과 관련된 스테로이드/핵 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. ER은 다음의 2가지 형태로 존재한다: 각각 ESR1 및 ESR2 유전자에 의해 코딩되는 에스트로겐 수용체 알파(ERα) 및 에스트로겐 수용체 베타(ERβ). ERα 및 ERβ는 에스트로겐 호르몬(체내에서 생성되는 가장 강력한 에스트로겐은 17β-에스트라디올임)에 의해 활성화되는 리간드-활성화 전사 인자이다. 호르몬이 없으면 ER은 주로 세포의 세포질에 위치한다. 에스트로겐 호르몬이 ER에 결합하는 경우, ER은 세포질로부터 세포 핵으로 이동하여 이량체를 형성한 다음 에스트로겐 반응 요소(ERE)라고 하는 특정 게놈 서열에 결합한다. DNA/ER 복합체는 공동 조절자와 상호작용하여 표적 유전자의 전사를 조절한다.
ERα는 주로 생식 조직, 예컨대 자궁, 난소, 유방, 뼈 및 백색 지방 조직에서 발현된다. 비정상적인 ERα 신호전달은 다양한 질환, 예컨대 암, 대사성 질환 및 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 염증 질환 및 골다공증의 발병으로 이어진다.
ERα는 정상 유방 상피의 10% 이하에서 발현되지만 유방 종양의 대략 50~80%에서 발현된다. ERα의 수준이 높은 이러한 유방 종양은 ERα-양성 유방 종양으로 분류된다. 유방암에서 에스트로겐의 병인학적 역할은 잘 확립되어 있으며, ERα 신호전달의 조절은 대부분의 ERα-양성 유방 종양에 대한 유방암 치료의 주류로 남아 있다. 현재, 유방암에서 에스트로겐 축을 억제하기 위한 몇 가지 전략이 존재하며, 이는 다음을 포함한다: 1- 초기 및 진행성 ERα-양성 유방암 환자를 치료하는 데 사용되는 아로마타아제 억제제에 의한 에스트로겐 합성의 차단; 2- 폐경 전 및 폐경 후 환경 둘 모두에서 ERα-양성 유방암 환자를 치료하는 데 사용되는 타목시펜에 의한 ERα에 결합하는 에스트로겐 리간드의 길항; 3- 내분비 요법, 예컨대 타목시펜 또는 아로마타아제 억제제에도 불구하고 진행된 환자의 유방암을 치료하는 데 사용되는 풀베스트란트에 의한 ERα 수준의 길항 및 하향 조절.
이러한 내분비 요법이 유방암 발병 감소에 막대한 기여를 했지만, ERα-양성 환자의 약 1/3을 넘는 환자에서 이러한 기존 요법에 대한 드노보(de novo) 내성이 나타나거나 시간이 지남에 따라 내성이 발생한다. 이러한 호르몬 요법에 대한 내성을 설명하기 위해 여러 기작이 설명되었다. 예를 들어, 아로마타아제 억제제를 이용한 치료에서 낮은 에스트로겐 수준에 대한 ERα의 과민성, 타목시펜 치료 또는 다중 성장 인자 수용체 신호전달 경로에서 타목시펜 효과의 길항제 효과로부터 작용제 효과로의 전환. 호르몬 요법 개시 후 발생하는 ERα의 후천적 돌연변이가 또한 치료 실패 및 암 진행에 역할을 할 수 있다. ERα의 특정 돌연변이, 특히 리간드 결합 도메인(LBD)에서 확인된 돌연변이는 리간드의 부재 하에 DNA에 결합하는 능력을 초래하고 이러한 돌연변이 수용체가 있는 세포에서 호르몬 독립성을 부여한다.
확인된 대부분의 내분비 요법 내성 기작은 ERα-의존성 활성에 의존한다. 이러한 내성에 대응하기 위한 새로운 전략 중 하나는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)를 사용하여 종양 세포로부터 ERα를 제거함으로써 ERα 신호전달을 차단하는 것이다. 임상 및 전임상 데이터는 상당수의 내성 경로가 SERD의 사용에 의해 우회될 수 있음을 보여주었다.
양호한 분해 효능을 갖는 SERD를 제공하는 것이 여전히 필요하다.
문서 WO2017/140669 및 WO2018/091153에는 SERD로서 유용한 일부 치환 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 화합물 및 치환 N-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 유도체가 개시되어 있다.
지금에 와서야 본 발명자들은 암 치료에 사용하기 위한, 에스트로겐 수용체를 선택적으로 길항하고 분해할 수 있는 신규한 화합물(SERD 화합물)을 발견하였다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
- R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- R3은 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고;
- R3' 및 R3"은 독립적으로 수소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 염소 원자, 불소 원자 또는 시아노 기를 나타내고;
- R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
- R5는 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
- R6은
■ 페닐 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; 시아노 기 또는 -OH 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 기; (C1-C6)플루오로알킬 기; (C3-C6)시클로알킬 기; (C1-C6)알콕시 기; (C1-C6)플루오로알콕시 기; 시아노 기; 트리플루오로메틸술포닐 기; (C1-C4)알킬티오 기; (C1-C4)플루오로알킬티오 기; (C1-C4)알킬술포닐 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ (C3-C6)시클로알킬과 융합된 페닐 기로부터 선택되는 융합된 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬은 선택적으로 불포화체(unsaturation)를 포함하고, 융합된 페닐 기는 (C1-C3)알킬 기, 히드록시 기, 할로겐 원자, (C1-C6)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로 1 내지 2개의 불포화체를 포함하고; 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 바이시클릭 기;
■ 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 적어도 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)플루오로알콕시 기, 시아노 기, 카르바모일 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고,
o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기(들)로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 불소 원자, -OH 기, (C1-C4)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 시클로알킬 상에서 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 기;
■ 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원-헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로피라닐 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고, 불소 원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기, (C1-C3)알콕시 기, 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ (C1-C6)알킬 기, 예컨대 이소부틸 기, 메틸 기 또는 에틸 기 (상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨); 및
■ 페닐(C1-C2)알킬 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; (C1-C3)알킬 기; (C1-C3)플루오로알킬 기; (C1-C3)알콕시 기; (C1-C3) 플루오로알콕시 기; 시아노 기; 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
- X는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
- Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내며, R"은 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
- R7은 독립적으로 (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸, 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
- R8은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
- R9는 수소 원자, (C1-C3)알킬 기 또는 시클로프로필을 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- m은 0 또는 1임).
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이 화합물은 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기, 산, 쯔비터이온 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
이들 염은 제약상 허용가능한 산 또는 염기를 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리하는 데 유용한 다른 산 또는 염기의 염이 또한 제공되다.
화학식 I의 화합물의 적합한 염 중에서, 히드로클로라이드가 언급될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 아래의 용어는 본 명세서 전체에 걸쳐 달리 언급되지 않는 한 하기 정의를 갖는다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 및 특히 불소 및 염소 원자;
- 옥소: "=O" 기;
- 알킬 기: 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소계 지방족 기("(C1-C6)알킬"로 언급됨). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실 기 등;
- 시클로알킬 기: 포화 또는 부분 불포화되고 비치환 또는 치환된, 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 알킬 기. 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로헵테닐 기 등, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐;
- 시클로알킬알킬 기: 상기에 정의된 바와 같은 환형 알킬 기로 치환된 알킬 기. 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 시클로부틸메틸;
- 헤테로시클로알킬 기: 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는, 특히 산소 또는 질소인 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 불포화된 3 내지 8원 시클로알킬 기. 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아지리디닐, 옥사닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세파닐, 디아제파닐, 디옥사닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐. 헤테로시클로알킬은 유리하게는 테트라히드로피라닐이다.
- 플루오로알킬 기: 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기 (여기서 알킬 기는 적어도 하나의 불소 원자로 치환됨). 즉, 알킬 기의 적어도 하나의 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 예로서, -CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CH2F 등이 언급될 수 있다. 알킬 기에 속하는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 경우, 플루오로알킬 기는 퍼플루오로알킬 기로 명명될 수 있다. 예로서, 트리플루오로메틸 기 또는 트리플루오로에틸 등, 및 특히 트리플루오로메틸 기가 언급될 수 있다;
- 알콕시 기: -O-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2차 또는 3차 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 또는 헥소시 기 등;
- 플루오로알콕시 기: -O-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같고 알킬 기는 적어도 하나의 불소 원자로 치환됨). 즉, 알킬 기의 적어도 하나의 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 예로서, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CH2F 등이 언급될 수 있다. 알킬 기에 속하는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 경우, 플루오로알콕시 기는 퍼플루오로알콕시 기로 명명될 수 있다. 예로서, 트리플루오로메톡시 기 등이 언급될 수 있다;
- (C1-C4)알킬술파닐로도 명명되는 (C1-C4)알킬티오 기: -S-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 선형, 2차 또는 3차 부틸티오, 이소부틸티오 등;
- (C1-C4)알킬술포닐 기: -SO2-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: -SO2CH3,
-SO2CH2CH3 등;
- (C1-C4)플루오로알킬술파닐 기로도 명명되는 (C1-C4)플루오로알킬티오 기: -S-플루오로알킬 기 (여기서 플루오로알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 등;
- 융합된 페닐: 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 페닐 모이어티를 함유하는 바이시클릭 라디칼. 상기 페닐 모이어티는 (C3-C6)시클로알킬 기에 융합될 수 있으며, 즉 페닐 모이어티는 상기 (C3-C6)시클로알킬 기와 공유결합할 수 있다. 융합된 페닐 기는 그의 페닐 모이어티에 의해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 이것은 치환될 수 있다. 예에는 인다닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐, 테트라히드로나프탈레닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다;
- 헤테로아릴 기: 2 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하는 5 내지 10원 환형 방향족 기. 이러한 질소 원자는 -N-O 결합을 형성하도록 산소 원자로 치환될 수 있다. 이러한 -N-O 결합은 N-옥사이드(-N+-O-)의 형태일 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 티오펜, 푸란, 티아디아졸, 티아졸, 이미다졸, 피리다진, 트리아진, 피라진, 옥사디아졸, 피라졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 피롤로[2,3-b]피리딘, 벤즈이미다졸, 벤족사디아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조푸란, 인돌, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 피리돈 기 등. 헤테로아릴은 유리하게는 피리딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 푸란, 티아졸, 피라졸, 티아디아졸, 피리다진, 피리돈 및 피리미딘, 및 더 구체적으로 피리딘;
- 일반적으로 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 바이시클릭 기는 다음을 통해 연결된 2개의 고리를 포함하는 기들로부터 선택되는 탄화수소 기이다:
· 단일 공통 원자: "스피로바이시클릭 고리". 이러한 스피로 바이시클릭 알킬은 일반적으로 5 내지 11개의 탄소 원자를 포함하여 "스피로(C5-C11)바이시클릭 고리"로 지칭된다. 고리는 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 이러한 스피로바이시클릭 고리는 비치환되거나, 특히 적어도 하나의 (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 불소에 의해 치환될 수 있다. R6의 정의에 대한 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 스피로[2.3]헥산, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[3.3]헵텐, 스피로[2.5]옥탄 및 7-아자스피로[3.5]노난. 여전히 R6 기에 대해 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리는 유리하게는 스피로[2.3]헥산, 스피로[3.3]헵탄 또는 스피로[3.3]헵텐이다;
· 2개의 공통 원자. 이 경우에 바이시클릭 기는 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고 선택적으로는 1 내지 2개의 불포화체를 포함한다. 이러한 바이시클릭 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 시스-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈레닐 기, 바이시클로[3.1.0]헥산-1-일, 바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 옥타히드로펜탈레닐,
· 3개 이상의 공통 원자. 이 경우에 바이시클릭 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함며, 이러한 바이시클릭 기는 "가교된 (C6-C10)시클로알킬" 기로 지칭될 수 있고, 고리는 3개 이상의 원자를 공유하며 가교는 적어도 하나의 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 원자, 우선적으로는 1개의 원자를 함유한다. 이러한 가교된 시클로알킬 기의 예로서, 바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
- 쯔비터이온은 양전하와 음전하를 가지며 산성 기와 염기성 기를 갖는 전체적으로 중성인 분자를 의미한다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2는 수소 원자이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3은 -COOH이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3' 및 R3"은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, X는 -CH2-를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R4 및 R4'는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R5는 수소 원자, -NH2 기, 메틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐 기는 염소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 트리플루오로메틸 기, 시클로프로필 기, 메톡시 기 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 1개 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환된, 바이시클로[4.2.0]옥타트리에닐 기, 인다닐 기 또는 테트라히드로나프탈레닐 기로부터 선택되는, 융합된 페닐 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된, 바이시클로[4.1.0]헵타닐, 바이시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐 및 바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일로부터 선택되는 바이시클릭 기를 나타내고; 유리하게는 상기 바이시클릭 기는 비치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 피리딜 기를 나타내고, 상기 피리딜 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기 및 (C1-C6)알콕시 기로부터 독립적으로 선택되는, 더 구체적으로 불소 원자, 염소 원자, 메틸 기, 트리플루오로메틸 기 및 메톡시 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 시클로헥실 또는 시클로프로필 기로부터 선택되는 시클로알킬을 나타내고, 상기 시클로알킬은
o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기
o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기(들)로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
상기 시클로알킬은 유리하게는
o 메틸 기, 페닐 기 및
o 2개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환된 시클로헥실 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 불소 원자, OH 기, (C1-C4)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 시클로알킬 상에서 선택적으로 치환된 시클로부틸메틸을 나타내고; 유리하게는 상기 시클로부틸메틸은 비치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 테트라히드로피라닐 기를 나타내고, 상기 테트라히드로피라닐 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 유리하게는 상기 테트라히드로피라닐 기는 비치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 이소부틸 기를 나타내고, 상기 이소부틸 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고; 유리하게는 상기 이소부틸 기는 비치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 특히 페닐메틸 또는 페닐에틸로부터 선택되는 페닐(C1-C2)알킬 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R7은 독립적으로 메틸 기, 시아노 기, 트리플루오로메틸 기 또는 불소 원자를 나타내고 n은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내며, R"은 불소 원자, 시아노 기, 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, m은 1이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3은 COOH 기이고 R6은 염소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸 기 및 메틸 기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체를 포함하는 페닐 기이고, 치환 중 적어도 하나는 할로겐 원자를 포함한다. 이러한 실시 형태에서, R3' 및 R3"은 특히 수소 원자이다. 또한 이러한 실시 형태에서, R1, R2, R4, R4', R5, R8 및 R9는 수소 원자이다. 이러한 실시 형태에서, Y는 -CH= 기이고, m은 1이고 n은 0이다. 또한 이러한 실시 형태에서, X는 -CH2- 기이다.
상기 실시 형태에 더하여, 추가의 실시 형태가 본원에 제공된다.
추가의 실시 형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한:
[화학식 I']
Figure pct00002
(상기 식에서,
-
Figure pct00003
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, 이중 결합인 경우, R4b 및 R7b는 존재하지 않고;
- R1b 및 R2b는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- R3b는 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고;
- R3'b 및 R3"b는 독립적으로 수소 원자, 메틸, 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
- R4b 및 R5b는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, -NH2 기, 메틸 기 또는 -OH 기를 나타내거나; R4와 R5는 함께 옥소 기를 형성하고;
- R6b는
■ 페닐 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)할로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 적어도 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)할로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고, 불소 원자, -OH 기, (C1-C6)알킬 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원-헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로피란 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리, 예컨대 스피로[3.3]헵탄 또는 스피로[3.3]헵탄) (상기 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리는 (C1-C6)알킬 기, 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ (C1-C6)알킬 기, 예컨대 이소부틸 (상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
- R7b는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- Xb는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
- Yb는 -CH-, -N- 또는 -CR"b- (여기서 R"b는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소 원자를 나타냄)를 나타내고;
- R8b는 독립적으로 (C1-C4)알킬 기, 예컨대 메틸, 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소를 나타내고;
nb는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I'의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이 화합물은 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I'의 화합물은 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있다.
화학식 I'의 화합물은 염기, 산, 쯔비터이온 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
이들 염은 제약상 허용가능한 산 또는 염기를 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어, 화학식 I'의 화합물을 정제 또는 단리하는 데 유용한 다른 산 또는 염기의 염이 또한 제공되다.
화학식 I'의 화합물의 적합한 염 중에서, 히드로클로라이드가 언급될 수 있다.
일 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서,
Figure pct00004
는 단일 결합을 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R1b 및 R2b는 수소 원자이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3b는 -COOH이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, Xb는 -CH2-를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R4b 및 R5b는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, -NH2 기, 메틸 기 또는 -OH 기를 나타내고, 특히 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4b와 R5b는 함께 옥소 기를 형성하고, 특히 R4b 및 R5b 둘 모두가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내거나, R4b 및 R5b 중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 것은 불소 원자 또는 -OH 기를 나타내고, 더 구체적으로 R4b 및 R5b 둘 모두는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R7b는 수소 원자 또는 불소 원자, 더 구체적으로 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐 기는 염소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 트리플루오로메틸 기, 메톡시 기 및 디플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 피리딜 기를 나타내고, 상기 피리딜 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)할로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는, 더 구체적으로 메톡시 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b은 시클로헥실 기, 시클로펜틸 기 및 시클로헥세닐 기로부터 선택되는 시클로알킬 기를 나타내고, 상기 시클로알킬 기는 불소 원자 및 메틸 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 테트라히드로피란 기를 나타내고, 상기 테트라히드로피란 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 스피로[3.3]헵트-1-엔 또는 스피로[3.3]헵트-2-안 기를 나타내며, 상기 스피로[3.3]헵트-1-엔 또는 스피로[3.3]헵트-2-안 기는 (C1-C6)알킬 기, 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b은 이소부틸 기를 나타내고, 상기 이소부틸 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R8b는 독립적으로 메틸 기 또는 불소 원자를 나타내고 n은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, Yb는 -CH-, -C(CH3)-, -CF- 또는 -N-, 특히 -CH- 또는 -N-을 나타낸다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 특히 이의 히드로클로라이드 염이 언급될 수 있다:
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (1)
- 8-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (2)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (3)
- 8-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (4)
- 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (5)
- 8-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (6)
- 8-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (7)
- 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (8)
- 8-(1,1-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (9)
- 8-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (10)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (11)
- 8-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (12)
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (13)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (14)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(5-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (15)
- 8-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (16)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (17)
- 8-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (18)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (19)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (20)
- 8-(2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (21)
- 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (22)
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (23)
- 8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (24)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (25)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (26)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (27)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (28)
- 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (29)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (30)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (31)
- 8-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (32)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (33)
- 8-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (34)
- 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (35)
- 9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (36)
- 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (37)
- 8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (38)
- 8-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (39)
- 8-(2-시클로프로필-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 , (40)
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (41)
- 8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (42)
- 9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (43)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (44)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (45)
- 9-(3-시아노-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (46)
- 8-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (47)
- 8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (48)
- 8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (49)
- 8-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (50)
- 8-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (51)
- 9-(2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (52)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (53)
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (54)
- 8-(2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (55)
- 8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (56)
- 8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (57)
- 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (58)
- 9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (59)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (60)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(5-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (61)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (62)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (63)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (64)
- 9-(2,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (65)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (66)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (67)
- 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (68)
- 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (69)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (70)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (71)
- 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (72)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (73)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (74)
- 8-(2-클로로-4-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (75)
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (76)
- 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (77)
- 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (78)
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (79)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (80)
- 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (81)
- 8-(4-클로로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (82)
- 8-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (83)
- 8-(4-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (84)
- 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (85)
- 8-(2-에틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (86)
- 8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (87)
- 8-(2-시아노-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (88)
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (89)
- 8-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (90)
- 8-(3-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (91)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (92)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (93)
- 8-(2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (94)
- 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (95)
- 8-(2-에틸-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (96)
- 8-(2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (97)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (98)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(o-톨릴)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (99)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (100)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (101)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (102)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (103)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (104)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (105)
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드, (106)
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (107)
- 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (108)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (109)
- 8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (110)
- 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (111)
- 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (112)
- 8-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (113)
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산 히드로클로라이드, (114)
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산;히드로클로라이드, (115)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (116)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (117)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (118)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (119)
- 3-(4-(8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘, (120)
- 8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (121)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (122)
- 8-(2-클로로-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (123)
- 8-(2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (124)
- 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (125)
- 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (126)
- 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (127)
- 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (128)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (129)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (130)
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (131)
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (132)
- 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (133)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (134)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (135)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (136)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (137)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (138)
- 9-(2-시아노-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (139)
- 8-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (140)
- 8-(4-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (141)
- 소듐 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, (142)
- 8-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (143)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (144)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (145)
- 8-(3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (146)
- 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (147)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (148)
- 8-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (149)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (150)
- 8-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (151)
- 9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (152)
- 8-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (153)
- 8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (154)
- 8-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (155)
- 8-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (156)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (157)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (158)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산, (159)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (160)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (161)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (162)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (163)
- 8-(1,1-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (164)
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (165)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (166)
- 8-벤질-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (167)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-페네틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (168)
- 8-(시클로부틸메틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (169)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (170)
- 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (171)
- 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (172)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (173)
- 8-((1R,6S,7r)-바이시클로[4.1.0]헵탄-7-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (174)
- 8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (175)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(스피로[2.3]헥산-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (176)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (177)
- 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (178)
- 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (179)
- 8-(3-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (180)
- 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (181)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (182)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (183)
- 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (184)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (185)
- 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (186)
- 8-(트랜스-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)시클로프로필)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (187)
- 9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-8-(4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체들의 혼합물 (188).
또 다른 실시 형태는, 특히 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서, 요법에 사용하기 위한, 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또 다른 실시 형태는, 암, 특히 유방암의 치료에 사용하기 위한, 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또 다른 실시 형태는 에스트로겐 수용체를 억제 및 분해하는 방법이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에, 특히 인간에 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증을 치료하는 방법이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에, 특히 인간에 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 암을 치료하는 방법이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에, 특히 인간에 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 유효 성분(active principle)으로서 유효 용량의 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 또한 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
화학식 I의 화합물은 하기 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 하기에 기재되거나 달리 당업자에게 공지된 기술 및 재료를 사용하여 합성된다. 또한, 하기에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에게 적절하다고 간주되는 바에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 일반적인 방법은 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 선택적으로 수정된다.
아래와 같은 약어 및 실험식을 사용하였다:
MeCN 아세토니트릴
NH4Cl 암모늄 클로라이드
BuLi 부틸 리튬
CO 일산화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄
Et2O 디에틸 에테르
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
H2 수소
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LiOH 수산화리튬
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
min 분
n-BuLi n-부틸리튬
Pd/C 탄소 상 팔라듐
KOAc 아세트산칼륨
K2CO3 탄산칼륨
KHMDS 포타슘 헥사메틸디실라잔
KOH 수산화칼륨
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaHSO3 중황산나트륨
SCX 강 양이온 교환
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PhOK 페놀산칼륨
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온
Ar 아르곤
DABCO 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
반응식 1a - 파트-1: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00005
반응식 1a - 파트-2
Figure pct00006
반응식 1a - 파트-1 및 파트-2 (여기서, R3a는 H 또는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH이고, R9는 수소 원자이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R4', R5, R6, R7, R8, X, m, n 및 Y는 상기에 기재된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1A는, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에, 용매의 환류까지 가열함으로써, 톨루엔 중 용액 상태의, 팔라듐 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) Pd2(dba)3 및 포스핀, 예컨대 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (XANTPHOS)의 존재 하에 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 사용한 처리에 의해 단계 1에서 화합물 1B로 전환될 수 있다.
화합물 1B는 MeTHF와 같은 용매 중에 -50℃에서 DBU 또는 NaH와 같은 염기, 및 KHMDS의 존재 하에 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린으로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1C로 전환될 수 있다.
화합물 1C는 KOPh와 같은 염기의 존재 하에, 용매의 환류까지 가열함으로써 톨루엔 중 용액 상태의, 예를 들어 비스(피나콜라토)디보론, 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 Pd(PPh3)2Cl2, 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀을 사용한 처리에 의해, 단계 4에서 화합물 1E로 전환될 수 있다.
화합물 1K는 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)을 촉매로서 사용하여, 단계 3에서 화합물 1C와 1D 사이 또는 단계 5에서 화합물 1E와 1F 사이의 스즈키 커플링 반응에서 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 1E는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)(DCM과의 착물)을 촉매로서 사용하는 화합물 1G와의 스즈키 커플링 반응에서, 단계 6에서 화합물 1H로 전환될 수 있다. 화합물 1H는 DCM 중 용액 상태의 TFA 또는 디옥산 중 용액 상태의 HCl로 처리함으로써 단계 7에서 화합물 1I로 전환될 수 있다. 화합물 1I는 70℃에서 DMF 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 또는 실온에서 THF 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 또는 실온에서 DCM 중 수성 수산화나트륨의 존재 하에 화합물 1J (여기서, W는 Br, I 또는 OSO2R이며 R = CH3, PhMe, CF3 또는 CF2CF2CF2CF3임)로 처리함으로써 단계 8에서 화합물 1K로 전환될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1K는 MeOH 중 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화리튬(LiOH)의 수용액으로 처리함으로써 단계 9에서 화합물 I로 탈보호될 수 있다. R3이 COOH인 경우, 화합물의 추출은 화합물 I의 소듐 염을 제공할 수 있다. HCl 2N의 수용액으로 pH 6~7로 산성화하여 중성 형태를 제공할 수 있다.. HCl 2N의 수용액으로 pH 1~2로 산성화하여 히드로클로라이드 염을 제공할 수 있다. HPLC를 사용한 정제는 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
반응식 1b - 파트 1: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00007
반응식 1b - 파트 2
Figure pct00008
반응식 1b - 파트-1 및 파트-2 (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R4', R6, R7, R8, R9, X, n, m 및 Y는 상기에 기재된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1L은, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)를 촉매로서 사용하여, 화합물 1M과의 스즈키 커플링 반응에서 단계 1에서 화합물 1N으로 전환될 수 있다.
화합물 1N은 아질산나트륨으로 처리한 후에 물과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 용매 중 요오드화나트륨으로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1O로 전환될 수 있다.
화합물 1O는 예를 들어 실온에서 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드로 처리함으로써 단계 3에서 화합물 1P로 전환될 수 있다. 화합물 1P는 DMF와 같은 용매 중 촉매로서 예를 들어 팔라듐 (II) 아세테이트를 사용하여 화합물 1Q와의 헥(Heck) 커플링 반응에서 단계 4에서 화합물 1R로 전환될 수 있다.
화합물 1R은 DCM 중 용액 상태의 TFA 또는 디옥산 중 용액 상태의 HCl로 처리함으로써 단계 5에서 화합물 1S로 전환될 수 있다.
화합물 1S는 70℃에서 DMF 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 또는 실온에서 THF 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 또는 실온에서 DCM 중 수성 수산화나트륨의 존재 하에 화합물 1J (여기서, W는 Cl, Br 또는 I 또는 OSO2R이며 R = CH3, PhMe, CF3 또는 CF2CF2CF2CF3임)로 처리함으로써 단계 6에서 화합물 1T로 전환될 수 있다.
화합물 1T는 KOPh와 같은 염기의 존재 하에, 용매의 환류까지 가열함으로써 톨루엔 중 용액 상태의, 예를 들어 비스(피나콜라토)디보론, 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 Pd(PPh3)2Cl2, 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀을 사용한 처리에 의해, 단계 7에서 화합물 1U로 전환될 수 있다.
화합물 1K는 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)을 촉매로서 사용하여, 단계 8에서 화합물 1T와 R6B(OR')2 또는 R6BF3K 사이 또는 단계 9에서 화합물 1U과 R6Br 또는 R6I 사이의 스즈키 커플링 반응에서 제조될 수 있다.
화합물 1K는 단계 12에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 1T는 단계 10에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화합물 1Ta로 전환될 수 있다.
이러한 화합물 1Ta는, 용매로서 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에, 실온에서 또는 용매의 환류까지 가열함으로써, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물)를 촉매로서 사용하여, 적합한 붕소 시약 R6B(OR')2 또는 R6BF3K (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기에 정의된 바와 같음)를 사용하여 스즈키 조건을 통해 단계 11에서 화합물 I로 전환될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1K는 MeOH 중 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화리튬(LiOH)의 수용액으로 처리함으로써 단계 12에서 화합물 I로 탈보호될 수 있다. R3이 COOH인 경우, 화합물의 추출은 화합물 I의 소듐 염을 제공할 수 있다. HCl 2N의 수용액으로 pH 6~7로 산성화하여 중성 형태를 제공할 수 있다.. HCl 2N의 수용액으로 pH 1~2로 산성화하여 히드로클로라이드 염을 제공할 수 있다. HPLC를 사용한 정제는 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
반응식 1c - 파트 - 1: 중간체 1T를 제조하는 대안적인 공정
Figure pct00009
반응식 1c - 파트 - 2
Figure pct00010
반응식 1c - 파트 - 1 및 파트 - 2 (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R7, R8, R9, X, n, m 및 Y는 상기에 기재된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1V는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)를 촉매로서 사용하여, 화합물 1W와의 스즈키 커플링 반응에서 단계 1에서 화합물 1X로 전환될 수 있다.
화합물 1X는 예를 들어 실온에서 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1Y로 전환될 수 있다.
화합물 1Y는 DCM 중 용액 상태의 TFA 또는 디옥산 중 용액 상태의 HCl로 처리함으로써 단계 3에서 화합물 1Z로 전환될 수 있다.
화합물 1Z는 70℃에서 DMF 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 또는 실온에서 THF 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 화합물 1J (여기서, W는 Cl, Br 또는 I 또는 OSO2R이며 R = CH3, PhMe, CF3 또는 CF2CF2CF2CF3임)로 처리함으로써 단계 4에서 화합물 1AA로 전환될 수 있다.
화합물 1AA는 MeOH 중 용액 상태의 수소화붕소나트륨으로 처리함으로써 단계 5에서 화합물 1AB로 전환될 수 있다.
화합물 1AB는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)을 촉매로서 사용하여, 화합물 1V로부터 단계 6에서 화합물 1AC와의 스즈키 커플링 반응을 사용하여 또한 제조될 수 있으며, 그 후에, 생성된 화합물 1AD는 실온에서 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드로 처리함으로써 단계 7에서 브롬화된다.
화합물 1AB는 DCM 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 피리딘으로 처리함으로써 단계 8에서 화합물 1T로 전환될 수 있다.
반응식 1d: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00011
반응식 1d (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH이고, R9는 수소 원자이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R4', R5, R6, R7, R8, X, n, m 및 Y는 상기에 기재된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1E는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)를 사용하여, 화합물 1AE를 처리함으로써 스즈키 커플링 반응에서 단계 1에서 화합물 1AF로 전환될 수 있다.
화합물 1AF는 THF와 같은 용매 중에서 알킬 마그네슘 브로마이드로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1AG로 전환될 수 있다.
화합물 1AG는 물 중 황산으로 처리함으로써 단계 3에서 화합물 1K로 전환될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1K는 MeOH 중 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화리튬(LiOH)의 수용액으로 처리함으로써 단계 4에서 화합물 I로 탈보호될 수 있다. R3이 COOH인 경우, 화합물의 추출은 화합물 I의 소듐 염을 제공할 수 있다. HCl 2N의 수용액으로 pH 6~7로 산성화하여 중성 형태를 제공할 수 있다.. HCl 2N의 수용액으로 pH 1~2로 산성화하여 히드로클로라이드 염을 제공할 수 있다. HPLC를 사용한 정제는 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
반응식 1e: 화학식 1B의 화합물의 대안적인 제조 - 일반 공정
Figure pct00012
반응식 1e (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH이고, R3', R3", R9, X 및 m은 상기에 기재된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1B는 대안적으로 다음과 같이 제조될 수 있다: 화합물 1A는 예를 들어 실온에서 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드로 처리함으로써 단계 1에서 화합물 1Aa로 전환될 수 있다.
화합물 1Aa는 THF 중 LiHMDS와 같은 염기를 사용하여 탈보호한 후에 아세트산 무수물로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1Ab로 전환될 수 있다.
화합물 1Ac는 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 착물)를 촉매로서 사용하여 화합물 1Ab와 R6B(OR')2 또는 R6BF3K 사이의 스즈키 커플링 반응에서 단계 3에서 제조될 수 있다. R6이 치환된 시클로알켄, 헤테로시클로알켄 또는 지방족 에틸렌인 경우, 이것은 예를 들어 최대 70℃의 온도에서 대략 5 바의 수소 압력 (H2) 하에 Pd/C와 같은 촉매를 사용한 수소화에 의해 환원되어 상응하는 포화 화합물 1Ac를 제공할 수 있다.
화합물 1Ac는 예를 들어 메탄올 및 DCM 중에서 가열함으로써 HCl 수용액을 사용한 가수분해에 의해 단계 4에서 화합물 1B로 전환될 수 있다.
상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 여기서, 화학식 1K의 화합물:
[화학식 1K]
Figure pct00013
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고 R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH임)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환되며, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1K를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1T의 화합물:
[화학식 1T]
Figure pct00014
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고 R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 또는 R6BF3K (상기 식에서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기에 정의된 바와 같음)과 스즈키 커플링된다.
상기에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 여기서, 화학식 1K의 화합물:
[화학식 1Ta]
Figure pct00015
(상기 식에서, R1, R2, R3a, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 또는 R6BF3K (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기에서 정의됨)과 스즈키 커플링되고, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1Ta를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1T의 화합물:
[화학식 1T]
Figure pct00016
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고 R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화합물 1Ta로 전환된다.
화학식 1T, 1K 및 1Ta의 화합물, 또는 이들의 임의의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 중간체 화합물이 본원에서 또한 제공된다:
[화학식 1T]
Figure pct00017
[화학식 1K]
Figure pct00018
및
[화학식 1Ta]
Figure pct00019
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고 R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 O-피발로일로 보호된 OH임).
화학식 1F 중간체 화합물, 또는 임의의 이의 제약상 허용가능한 염이 추가로 본원에 제공된다:
[화학식 1F]
Figure pct00020
(상기 식에서, R1, R2, R4, R4', R5, R7, R8, Y 및 n은 상기에 기술된 바와 같음).
본 출원은 화학식 1E의 중간체 화합물, 또는 임의의 이의 제약상 허용가능한 염을 또한 기술한다:
[화학식 1E]
Figure pct00021
(상기 식에서, R3a, R3', R3", X, m, R6는 상기에 기술된 바와 같고 R9는 수소 원자임).
또 다른 양태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IG의 화합물의 탈보호 단계, 및 선택적으로 그 후의 정제 단계를 포함하는 화학식 I(여기서, R3은 -COOH 기임)의 화합물의 제조 공정이 또한 본원에 제공된다.
상기 정제 단계는, 예를 들어 산성화 단계에서, 예를 들어 염산의 수용액을 사용한 이하 실시예 1의 단계 6에 예시된 바와 같이 구성될 수 있다.
400 및 500 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 각각 Bruker Avance DRX-400 및 Bruker Avance DPX-500 분광계에서 수행하였으며, 이때 용매 디메틸 술폭시드-d6 (d6-DMSO)의 화학적 이동 (δ ppm)은 303K의 온도에서의 2.5 ppm을 기준으로 하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠(Hertz) 단위로 제공된다.
액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼(LC/MS)은 UV 검출 DAD 210~400 nm 및 플래시 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 치수 2.1x30 mm, 이동상 H2O + 0.1% HCO2H / CH3CN + 0.1% HCO2H를 사용하여 UPLC Acquity Waters 기기, 광 산란 검출기 Sedere 및 SQD Waters 질량 분석기에서 얻었다.
하기 표 1a 및 1b는 각각 본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물 (명칭 및 구조)뿐만 아니라 그의 특성(1H NMR 및 액체 크로마토그래피/질량)을 포함한다.
[표 1a]
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00094
[표 1b]
Figure pct00095
Figure pct00096
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Figure pct00100
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Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
하기 실시예는 본원에 기술된 화학식 I의 일부 화합물의 제조를 기술한다. 하기에 예시된 화합물의 번호는 상기 표 1a 및 1b에 주어진 것과 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 불활성 분위기 하에서 수행된다.
하기 실시예에서, 출발 생성물의 출처가 명시되지 않은 경우, 상기 생성물은 공지된 화합물인 것으로 이해되어야 한다.
중간체:
중간체 1: 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00137
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00138
방법 1:
DMF (400 mL) 중 (4-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 (79.2 g, 155 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (6.18 g, 155 mmol, 중량으로 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, DMF (160 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (24.1 g, 141 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 9시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl (100 mL)의 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 60.0 g (조물질)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 324
방법 2:
DMF (125 mL) 중 tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카르복실레이트 (12.5 g, 73.9 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠 (23 g, 81.3 mmol), 탄산칼륨 (20.4 g, 148 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (23.8 g, 73.9 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (1.66 g, 7.39 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 60℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, EtOAc (500 ml) 및 물 (500 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 물 (500 ml)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM으로 용출)에 의해 정제하여 20.7 g (86%)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 베이지색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 324
단계 2: 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00139
DCM (300 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (60 g, 185 mmol) 및 TFA(192 mL, 2.59 mol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)와 배산(triturating)시키고 여과하여 28 g (45%)의 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 224
단계 3: 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00140
DMF (100 ml) 중 1-플루오로-3-요오도프로판 (11.5 g, 61.2 mmol), 3-[(4-브로모페닐)메틸렌]-아제티딘, 트리플루오로아세트산 (23.0 g, 68.0 mmol), KOH (5.72 g, 102 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 이어서 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 95/05까지 DCM/MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제하여 8.9 g (47% 수율)의 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 284
중간체 2: 1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질리덴)아제티딘
Figure pct00141
디옥산 (40 mL) 중 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (2 g, 7.04 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.5 g, 9.85 mmol), KOAc (1.73 g, 17.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (257 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 퍼징한 다음, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후에, AcOEt (50 mL), Et2O (20 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)를 교반 하에 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 30 mL의 염수로 2회 세척한 다음, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/0에서 0/100까지 시클로헥산/AcOEt의 구배, 이어서 99/01에서 95/05까지 DCM/MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제하여 1.2 g (51% 수율)의 1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질리덴)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 332
중간체 3: 메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00142
톨루엔 (150 ml) 중 메틸 9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (15 g, 42.82 mmol) (WO 2017140669에 따라 제조됨), Pd(PPh3)2Cl2 (1.53 g, 2.14 mmol), PPh3 (673.87 mg, 2.57 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (144.08 g, 52.67 mmol) 및 PhOK (8.04 g, 60.80 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 75℃까지 가열하였다. 황색 현탁액이 주황색으로 이어서 갈색으로 되었다. 실온까지 냉각한 후에, DCM (150 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하고, 소수성 컬럼에 의해 경사분리를 수행하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (85/15에서 20/80까지 헵탄/DCM의 구배로 용출)에 의해 정제하여 10.1 g (72%)의 메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 329
중간체 4: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00143
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (WO2020/049153에 따라 제조됨)로부터 중간체 3과 유사한 절차에 따라 중간체 4를 제조하여 3.9 g (82%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 473
중간체 5: 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00144
단계 1: 메틸 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00145
톨루엔 (40 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-벤젠 (6.63 g, 34.37 mmol), 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (5 g, 22.91 mmol), K2CO3 (12.67 g, 91.66 mmol)의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 버블링하였다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.32 g, 2.29 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.05 g, 1.15 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 72시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 물 (40 mL) 및 DCM (40 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 수성상을 40 ml의 DCM으로 3회 세척하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 90/10까지 헵탄/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 2.55 g (34%)의 메틸 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 331
단계 2: 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00146
5℃에서 냉각된 Me-THF (22 mL) 중 수소화나트륨 (545 mg, 13.62 mmol, 중량으로 60% 순도)의 현탁액에 DBU (277 mg, 0.27 mL, 1.82 mmol)를 첨가한 후에 THF 중 메틸 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (3 g, 9.08 mmol) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (4.2 g, 11.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하여 온도가 실온까지 가온되게 하였다. 아세트산 (0.4 mL) 및 물 (32 mL)의 혼합물 후에, 물 (100 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 적가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/헵탄 50/50으로 용출)에 의해 정제하여 2.77 g (66%)의 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 463
단계 3: 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00147
8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 3과 유사한 절차에 따라 중간체 5의 단계 3을 제조하여 1.89 g (72%)의 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 441
중간체 6: 메틸 8-(2-메틸-4-플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00148
단계 1: 메틸 6-(2-메틸-4-플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00149
1-브로모-2-메틸-4-플루오로-벤젠으로부터 중간체 5의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 6의 단계 1을 제조하여 700 mg (47%)의 메틸 6-(2-메틸-4-플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 2: 메틸 8-(2-메틸-4-플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00150
메틸 6-(2-메틸-4-플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 6의 단계 2를 제조하여 7.86 g (82%)의 메틸 8-(2-메틸-4-플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 459
단계 3: 메틸 8-(2-메틸-4-플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00151
메틸 8-(2-메틸-4-플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 3과 유사한 절차에 따라 중간체 6의 단계 3을 제조하여 3.93g (43%)의 메틸 8-(2-메틸-4-플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 437
중간체 7: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00152
방법 1
단계 1: 메틸 9-(4-아미노페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00153
디옥산 (160 mL) 및 물 (40 mL) 중 메틸 9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (20 g, 57.09 mmol) (WO 2017140669에 따라 제조됨), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (13.13 g, 59.95 mmol), Cs2CO3 (37.21 g, 114.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (1.25 g, 1.71 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 95℃까지 가열하였다. 물 (200 mL) 및 EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc: 85/15로 용출)에 의해 정제하여 14.5 g (87%)의 메틸 9-(4-아미노페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 294
단계 2: 메틸 9-(4-요오도페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00154
0℃에서 냉각된 MeCN (270 mL) 및 4N HCl (300 mL, 1200 mmol) 중 메틸 9-(4-아미노페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (14.5 g, 49.4 mmol)의 혼합물에 물 (20 mL) 중 아질산나트륨 (3.58 g, 51.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (40 mL) 중 요오드화나트륨 (14.8 g, 98.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하여 온도가 실온까지 가온되게 하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, Et2O (500 mL) 및 NaHSO3의 2N 용액 (200 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 물 (100 mL)로 2회 세척한 다음, 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc : 95/05로 용출)에 의해 정제하여 14.8 g (74%)의 메틸 9-(4-요오도페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 405
단계 3: 메틸 8-브로모-9-(4-요오도페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00155
DCM (500 mL) 중 메틸 9-(4-요오도페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (14.8 g, 36.6 mmol)의 혼합물에 피리디늄 트리브로마이드 (12.9 g, 40.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 Et2O (500 mL) 및 펜탄 (500 mL)으로 희석하고 NaHSO3의 0.2N 용액 (100 mL)으로 세척하고 물 (200 mL)로 2회 세척하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 17.7 g (100%)의 메틸 8-브로모-9-(4-요오도페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 484
단계 4: Tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00156
DMF (200 mL) 중 tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카르복실레이트 (7.44 g, 44 mmol) 및 메틸 8-브로모-9-(4-요오도페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (17.7 g, 36.6 mmol)의 용액을 탈기시키고 Ar로 5분 동안 퍼징하였다. 교반 하에서 이 용액에 K2CO3 (10.1 g, 73.3 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (11.8 g, 36.6 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.83 g, 3.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30시간 동안 50℃까지 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. Et2O (300 mL) 및 물 (300 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 수성상을 추가 300 mL의 Et2O로 추출하고 합한 유기상을 물 (200 mL)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc (95/05에서 80/20까지)의 구배로 용래)에 의해 정제하여 14.7 g (76.5%)의 tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 525
단계 5: 메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산
Figure pct00157
tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 7의 단계 5를 제조하여 9.66 g (94%)의 메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 425
단계 6: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00158
NaOH 1N (46 mL, 46 mmol) 및 DCM (70 mL)의 혼합물 중 1-플루오로-3-요오도프로판 (2.88 g, 15.3 mmol) 및 메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (8.24 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. DCM (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 00/100까지 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 4.41 g (59% 수율)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 485
방법 2
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00159
THF (1050 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (290 g, 1.23 mol, 157 mL)의 용액에 -70℃에서 n-BuLi (2.5 M, 491 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, -70℃에서 THF (420 mL) 중 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 g, 819 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 -25℃까지 가온하고 포화 NH4Cl의 수용액 (2000 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 MTBE (800 mL)로 2회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10/1에서 0/1까지 석유 에테르 / EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 180 g (65%)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 340명
단계 2: Tert-부틸 3-(4-(3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00160
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 3) 및 tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 7 (방법 1)의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 7 (방법 2)의 단계 2를 제조하여 8.5 g (99%)의 tert-부틸 3-(4-(3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 462
단계 3: Tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00161
tert-부틸 3-(4-(3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 7 (방법 1)의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 7 (방법 2)의 단계 3을 제조하여 6.1 g (88%)의 tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 540
단계 4: 메틸 9-(4-(아제티딘-3-카르보닐)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산
Figure pct00162
tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 7 (방법 2)의 단계 4를 제조하여 5 g (100%)의 메틸 9-(4-(아제티딘-3-카르보닐)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 440
단계 5: 메틸 8-브로모-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00163
MeCN (200 mL) 중 1-플루오로-3-요오도프로판 (4.27 g, 22.7 mmol), 메틸 9-(4-(아제티딘-3-카르보닐)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (5 g, 9.24 mmol), K2CO3 (4.71 g, 34 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 70℃까지 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 이어서 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 00/100까지 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출) 에 의해 정제하여 3 g (53%)의 메틸 8-브로모-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 500
단계 6: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00164
0℃에서 냉각된 메탄올 (5 mL) 중 메틸 8-브로모-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (3 g, 6 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (340 mg, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액 (20 mL) 및 DCM (250 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 05/95까지 DCM/MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제하여 3 g (99%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 502
단계 7: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00165
DCM (200 mL) 중 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (3 g, 5.97 mmol)의 혼합물에 피리딘 (945 mg, 11.94 mmol, 0.96 mL) 및 트리플루오로메틸술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 (3.37 g, 11.94 mmol, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM (400 mL) 및 탄산수소염의 포화 수용액 (300 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 05/95까지 DCM/MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제하여 1.9 g (66%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 484
중간체 7 (방법 2)의 단계 6을 제조하기 위한 대안적인 방법
단계 1: 3-아제티디닐(4-브로모페닐)-메타논, 트리플루오로아세트산
Figure pct00166
tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 단계 1을 제조하여 41.6 g (100%)의 3-아제티디닐(4-브로모페닐)-메타논, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 240
단계 2: (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논
Figure pct00167
3-아제티디닐(4-브로모페닐)-메타논, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 절차에 따라 단계 2를 제조하여 20 g (54%)의 (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 300
단계 3: (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00168
MeOH (100 mL) 중 (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논 (20.0 g, 66.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (5.04 g, 133 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 의해 천천히 켄칭하고 감압 하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 수성상을 EtOAc (80 mL)로 3회 추출하였다. 경사분리 후에, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (98/02에서 90/10까지 DCM:MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제하여 16 g (77%)의 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올을 2가지 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 302
단계 4: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00169
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 3) 및 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올로부터 중간체 7 (방법 1)의 단계 1과 유사한 절차에 따라 단계 4를 제조하여 1.39 g (79%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 424
단계 5: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00170
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7 (방법 1)의 단계 3과 유사한 절차에 따라 단계 5를 제조하여 1.59 g (100%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 502
중간체 8: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00171
톨루엔 (30 mL) 중 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) (605 mg, 1.25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 50 μmol), PPh3 (26 mg, 100 μmol), 비스(피나콜라토)디보론 (793 mg, 3.12 mmol), K2CO3 (38 mg, 0.27 mmol) 및 PhOK (413 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 Ar로 5분 동안 퍼징한 다음, 6시간 동안 75℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, Et2O (100 mL) 및 Na2CO3의 5% 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 00/100까지 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 500 mg (75%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 532
중간체 9: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00172
단계 1: 3,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00173
0℃에서 냉각된 DCM (20 mL) 중 3,3-디플루오로프로판-1-올 (1 g, 10.41 mmol) 및 2,6-루티딘 (2.66 mL, 22.9 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.93 mL, 11.45 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. Et2O 및 물을 첨가하였다. 수성상을 분리하고 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 시트르산의 10% 수용액으로 2회 세척하고 이어서 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2.06 g (86%)의 3,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00174
DCM (70 mL) 중 메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (중간체 7, 방법 1, 단계 5) (3 g, 5.57 mmol), 3,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (1.27 g, 5.57 mmol)의 현탁액에 NaOH 1N (22.29 mL, 22.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수성상을 분리하고 150 mL의 Et2O와 150 mL의 EtOAc의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기상을 100 mL의 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/0에서 80/20까지 DCM/MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제하여 1.02 g (36%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 502
중간체 10: 메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00175
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 8과 유사한 절차에 따라 중간체 10을 제조하여 118 mg (50%)의 메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 550
중간체 11: 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00176
아세토니트릴 (30 mL) 중 1-플루오로-3-요오도프로판 (501 mg, 2.66 mmol), 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산 (950 mg, 2.54 mmol) 구매가능한 분말 NaOH (304.7 mg, 7.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 00/100까지 DCM/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 0.65 g (34%)의 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 12: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00177
단계 1: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct00178
0℃에서 DCM (40 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 (2 g, 9.05 mmol)의 용액에 NaBH4 (377 mg, 9.95 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 HCl의 1N 수용액으로 천천히 켄칭하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 분리 깔대기 옮기고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태까지 농축하고, 펜탄과 배산시키고 여과하여 1.83 g (91%)의 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 223
단계 2: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠
Figure pct00179
0℃에서 Et2O (60 mL) 중 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올 (2.67 g, 11.99 mmol)의 용액에 트리브로모포스판 (0.57 mL, 6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반한 다음, 교반 하에서 NaHCO3의 포화 수용액 상에 천천히 부었다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 분리 깔대기 옮기고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태까지 농축하여 3.04 g (88%)의 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 무색 오일로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 285
단계 3: 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트
Figure pct00180
5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 (2.5 g, 8.74 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (2.25 mL, 13.12 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 4시간 동안 130℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (100/0에서 80/20까지 시클로헥산/ EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 2.95 g (98%)의 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트를 무색 오일로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 4: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00181
아르곤 분위기 하에 -78℃에서 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (1.35 mL, 9.62 mmol)의 용액에 헥산 (3.5 mL, 8.74 mmol) 중 n-부틸리튬의 2.5M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, THF (15 mL) 중 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트 (3 g, 8.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후에, THF (30 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (1.65 g, 9.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하여 완료 시까지 온도가 RT로 가온되게 하였다. 이어서 NH4Cl의 포화 수용액이 담긴 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/0에서 50/50까지 시클로헥산/ EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 1.67 g (53%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 무색 점성 오일로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 360
단계 5: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00182
tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 12의 단계 5를 제조하여 1.65 g (98%)의 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 260
단계 6: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00183
3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 12의 단계 6을 제조하여 79 mg (18%)의 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 13: 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00184
단계 1: (4-브로모-2,6-디메틸페닐)메탄올
Figure pct00185
4-브로모-2,6-디메틸벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 1을 제조하여 1.86 g (92%)의 (4-브로모-2,6-디메틸페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 215
단계 2: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디메틸벤젠
Figure pct00186
(4-브로모-2,6-디메틸페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 2를 제조하여 1.27 g (98%)의 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디메틸벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 277
단계 3: 디에틸 (4-브로모-2,6-디메틸벤질)포스포네이트
Figure pct00187
5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디메틸벤젠로부터 중간체 12의 단계 3와 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 3을 제조하여 1.16 g (86%)의 디에틸 (4-브로모-2,6-디메틸벤질)포스포네이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 335
단계 4: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00188
디에틸 (4-브로모-2,6-디메틸벤질)포스포네이트로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 4를 제조하여 0.86 g (27%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 352
단계 5: 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00189
tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 5를 제조하여 0.77 g (86%)의 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다..
LC/MS (m/z, MH+): 252
단계 6: 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00190
3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 6를 제조하여 0.7 g (50%)의 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 312
중간체 14: 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00191
단계 1: 디에틸 (4-브로모-2,5-디플루오로벤질)포스포네이트
Figure pct00192
구매가능한 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,5-디플루오로벤젠로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 14의 단계 1을 제조하여 6.48 g (87%)의 디에틸 (4-브로모-2,5-디플루오로벤질)포스포네이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 2: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00193
디에틸 (4-브로모-2,5-디플루오로벤질)포스포네이트로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 14의 단계 2를 제조하여 1.16 g (73%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 360
단계 3: 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00194
tert-부틸 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 14의 단계 3을 제조하여 1.07 g (89%)의 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 260
단계 4: 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00195
3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 14의 단계 4를 제조하여 0.7 g (76%)의 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 15: 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00196
단계 1: (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올
Figure pct00197
4-브로모-3-플루오로-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 15의 단계 1을 제조하여 5 g (99%)의 (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 205
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠
Figure pct00198
(4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 15의 단계 2를 제조하여 5.1 g (77%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 267
단계 3: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠
Figure pct00199
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 15의 단계 3을 제조하여 3 g (99%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 325
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00200
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 15의 단계 4를 제조하여 3.75 g (85%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 342
단계 5: 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00201
tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 15의 단계 5를 제조하여 2.66 g의 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 242
단계 6: 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00202
3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 15의 단계 6을 제조하여 2.1 g (95%)의 3-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 302
중간체 16: 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00203
단계 1: (4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올
Figure pct00204
4-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 16의 단계 1을 제조하여 2 g (99%)의 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 219
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메틸-벤젠
Figure pct00205
(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 16의 단계 2를 제조하여 2.7 g (91%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
단계 3: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-5-플루오로-2-메틸-벤젠
Figure pct00206
1-브로모-4-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 16의 단계 3을 제조하여 3.2 g (100%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-5-플루오로-2-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00207
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-5-플루오로-2-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 16의 단계 4를 제조하여 2.75 g (80%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 356
단계 5: 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00208
tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 16의 단계 5를 제조하여 3.6 g의 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 256
단계 6: 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00209
3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 16의 단계 6을 제조하여 145 mg (48%)의 3-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 316
중간체 17: 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00210
단계 1: (4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메탄올
Figure pct00211
4-브로모-2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 17의 단계 1을 제조하여 5.1 g (100%)의 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 219
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠
Figure pct00212
(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 17의 단계 2를 제조하여 2.33 g (91%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
단계 3: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠
Figure pct00213
1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 17의 단계 3을 제조하여 2.8 g (100%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00214
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-3-플루오로-2-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 17의 단계 4를 제조하여 2.3 g (77%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 356
단계 5: 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00215
tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 17의 단계 5를 제조하여 2.86 g의 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 256
단계 6: 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00216
3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 17의 단계 6을 제조하여 203 mg (68%)의 3-[(4-브로모-2-플루오로-3-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 316
중간체 18: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00217
단계 1: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠
Figure pct00218
(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 1을 제조하여 6 g (94%)의 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 285
단계 2: 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트
Figure pct00219
5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 2를 제조하여 6.5 g (88%)의 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트를 무색 오일로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 3: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00220
디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 3을 제조하여 7 g (86%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 무색 점성 오일로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 360
단계 4: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00221
tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 4를 제조하여 12 g의 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 260
단계 5: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00222
3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 5를 제조하여 600 mg (52%)의 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 19: 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00223
단계 1: (4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메탄올
Figure pct00224
4-브로모-2-플루오로-6-메틸-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 1을 제조하여 2.3 g (73%)의 (4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 219
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메틸-벤젠
Figure pct00225
(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 2를 제조하여 5.8 g (100%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
단계 3: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-3-플루오로-5-메틸-벤젠
Figure pct00226
1-브로모-4-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 3을 제조하여 3 g (100%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-3-플루오로-5-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00227
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-3-플루오로-5-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 4를 제조하여 3.5 g (78%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 356
단계 5: 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00228
tert-부틸 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 5를 제조하여 5.4 g의 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 256
단계 6: 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00229
3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 6을 제조하여 203 mg (68%)의 3-[(4-브로모-2-플루오로-6-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 316
중간체 20: 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00230
단계 1: (4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올
Figure pct00231
4-브로모-3-플루오로-5-메틸-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 1을 제조하여 4.97 g (99%)의 (4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 219
단계 2: 2-브로모-5-(브로모메틸)-1-플루오로-3-메틸-벤젠
Figure pct00232
(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 2를 제조하여 5.3 g (83%)의 2-브로모-5-(브로모메틸)-1-플루오로-3-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
단계 3: 2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)-1-플루오로-3-메틸-벤젠
Figure pct00233
2-브로모-5-(브로모메틸)-1-플루오로-3-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 3을 제조하여 5.7 g (88%)의 2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)-1-플루오로-3-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00234
2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)-1-플루오로-3-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 4를 제조하여 4.16 g (70%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 356
단계 5: 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00235
tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 5를 제조하여 2.33 g의 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 256
단계 6: 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00236
3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 6을 제조하여 850 mg (51%)의 3-[(4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 316
중간체 21: 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00237
단계 1: 4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메틸-벤젠
Figure pct00238
구매가능한 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 21의 단계 1을 제조하여 1.46 g (60%)의 4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 321
단계 2: Tert-부틸 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00239
4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 21의 단계 2를 제조하여 0.82 g (43%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 338
단계 3: 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00240
tert-부틸 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 21의 단계 3을 제조하여 0.65 g (78%)의 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 238
단계 4: 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00241
3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 21의 단계 4를 제조하여 160 mg (49%)의 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 298
중간체 22: 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00242
단계 1: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,5-디메틸-벤젠
Figure pct00243
구매가능한 (4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 1을 제조하여 3.75 g (97%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,5-디메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 277
단계 2: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2,5-디메틸-벤젠
Figure pct00244
1-브로모-4-(브로모메틸)-2,5-디메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 2를 제조하여 3 g (67%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2,5-디메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 335
단계 3: Tert-부틸 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00245
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2,5-디메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 3을 제조하여 0.90 g (28%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 352
단계 4: 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00246
tert-부틸 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 4를 제조하여 0.81 g (86%)의 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 252
단계 5: 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00247
3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 5를 제조하여 0.48 g (69%)의 3-[(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 312
중간체 23: 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00248
단계 1: (4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메탄올
Figure pct00249
4-브로모-3,5-디플루오로-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 23의 단계 1을 제조하여 3 g (99%)의 (4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 223
단계 2: 2-브로모-5-(브로모메틸)-1,3-디플루오로-벤젠
Figure pct00250
4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 23의 단계 2를 제조하여 3.7 g (96%)의 2-브로모-5-(브로모메틸)-1,3-디플루오로-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 285
단계 3: 2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)-1,3-디플루오로-벤젠
Figure pct00251
2-브로모-5-(브로모메틸)-1,3-디플루오로-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 23의 단계 3을 제조하여 4.27 g (96%)의 2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)-1,3-디플루오로-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00252
2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)-1,3-디플루오로-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 23의 단계 4를 제조하여 2.54 g (57%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 360
단계 5: 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00253
tert-부틸 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 23의 단계 5를 제조하여 2.45 g (93%)의 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 260
단계 6: 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00254
3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 23의 단계 6을 제조하여 191 mg (45%)의 3-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 24: 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00255
단계 1: (4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메탄올
Figure pct00256
4-브로모-3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 24의 단계 1을 제조하여 2.87 g (97%)의 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메탄올을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 219
단계 2: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸-벤젠
Figure pct00257
(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 24의 단계 2를 제조하여 3.63 g (98%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
단계 3: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-3-메틸-벤젠
Figure pct00258
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 24의 단계 3을 제조하여 4.3 g (100%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-3-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00259
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-3-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 24의 단계 4를 제조하여 1.8 g (40%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 356
단계 5: 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00260
tert-부틸 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 24의 단계 5를 제조하여 979 mg (66%)의 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 256
단계 6: 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00261
3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 24의 단계 6을 제조하여 219 mg (51%)의 3-[(4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 316
중간체 25: 3-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00262
구매가능한 3-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 25를 제조하여 730 mg (58%)의 3-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 302
중간체 26: 3-[(4-브로모-2,3-디플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00263
구매가능한 3-[(4-브로모-2,3-디플루오로-페닐)메틸렌]아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 26을 제조하여 952 mg (77%)의 3-[(4-브로모-2,3-디플루오로-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 27: 5-브로모-2-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]벤조니트릴
Figure pct00264
단계 1: 5-브로모-2-(디에톡시포스포릴메틸)벤조니트릴
Figure pct00265
구매가능한 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 27의 단계 1을 제조하여 2.93 g (97%)의 5-브로모-2-(디에톡시포스포릴메틸)벤조니트릴을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 332
단계 2: Tert-부틸 3-[(4-브로모-2-시아노-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00266
5-브로모-2-(디에톡시포스포릴메틸)벤조니트릴로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 27의 단계 2를 제조하여 2.19 g (71%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2-시아노-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 349
단계 3: 2-(아제티딘-3-일리덴메틸)-5-브로모-벤조니트릴, 트리플루오로아세트산
Figure pct00267
tert-부틸 3-[(4-브로모-2-시아노-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 27의 단계 3을 제조하여 2.18 g (96%)의 2-(아제티딘-3-일리덴메틸)-5-브로모-벤조니트릴, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 249
단계 4: 5-브로모-2-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]벤조니트릴
Figure pct00268
2-(아제티딘-3-일리덴메틸)-5-브로모-벤조니트릴, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 27의 단계 4를 제조하여 1.35 g (73%)의 5-브로모-2-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]벤조니트릴을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 309
중간체 28: 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00269
단계 1: 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00270
구매가능한 [4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 28의 단계 1을 제조하여 2.87 g (92%)의 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 317
단계 2: 4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00271
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 28의 단계 2를 제조하여3.13 g (93%)의 4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 375
단계 3: Tert-부틸 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00272
4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 28의 단계 3을 제조하여 2.42 g (74%)의 tert-부틸 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 392
단계 4: 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00273
tert-부틸 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 28의 단계 4를 제조하여 3.07 g의 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 291
단계 5: 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00274
3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 28의 단계 5를 제조하여 1.29 g (60%)의 3-[[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 352
중간체 29: 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00275
단계 1: 4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메틸-벤젠
Figure pct00276
구매가능한 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 29의 단계 1을 제조하여 1.46 g (60%)의 4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메틸-벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 321
단계 2: Tert-부틸 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00277
4-브로모-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메틸-벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 29의 단계 2를 제조하여 0.82 g (53%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 338
단계 3: 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00278
tert-부틸 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 29의 단계 3을 제조하여 0.65 g (78%)의 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 238
단계 4: 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00279
3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 29의 단계 4를 제조하여 170 mg (57%)의 3-[(4-브로모-2-메틸-페닐)메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 298
중간체 30: 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00280
단계 1: 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00281
구매가능한 [4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 1을 제조하여 2.35 g (94%)의 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 317
단계 2: 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00282
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 2를 제조하여2.86 g (100%)의 1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 375
단계 3: Tert-부틸 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00283
1-브로모-4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 3을 제조하여 2.24 g (75%)의 tert-부틸 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 392
단계 4: 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00284
tert-부틸 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 4를 제조하여 2.13 g (92%)의 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 291
단계 5: 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00285
3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 5를 제조하여 1.83 g (99%)의 3-[[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 352
중간체 31: 2-브로모-5-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]벤조니트릴
Figure pct00286
단계 1: 2-브로모-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
Figure pct00287
2-브로모-5-포르밀벤조니트릴로부터 중간체 12의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 1을 제조하여 2.06 g (100%)의 2-브로모-5-(히드록시메틸)벤조니트릴을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 212
단계 2: 2-브로모-5-(브로모메틸)벤조니트릴
Figure pct00288
2-브로모-5-(히드록시메틸)벤조니트릴로부터 중간체 12의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 2를 제조하여 2.3 g (97%)의 2-브로모-5-(브로모메틸)벤조니트릴을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 274
단계 3: 2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)벤조니트릴
Figure pct00289
2-브로모-5-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 중간체 12의 단계 3과 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 3을 제조하여 3.18 g (93%)의 2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)벤조니트릴을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 332
단계 4: Tert-부틸 3-[(4-브로모-3-시아노-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00290
2-브로모-5-(디에톡시포스포릴메틸)벤조니트릴로부터 중간체 12의 단계 4와 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 4를 제조하여 2.56 g (80%)의 tert-부틸 3-[(4-브로모-3-시아노-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 349
단계 5: 5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-2-브로모-벤조니트릴, 트리플루오로아세트산
Figure pct00291
tert-부틸 3-[(4-브로모-3-시아노-페닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 5를 제조하여 2.1 g (81%)의 5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-2-브로모-벤조니트릴, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 249
단계 6: 2-브로모-5-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]벤조니트릴
Figure pct00292
5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-2-브로모-벤조니트릴, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 11과 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 6을 제조하여 900 mg (96%)의 2-브로모-5-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]벤조니트릴을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 309
중간체 32: 8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00293
단계 1: 6-(2-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00294
메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 32의 단계 1을 제조하여 580 mg (16%)의 6-(2-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-5-온을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 271
단계 2: 8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00295
THF (15 ml) 중 6-(2-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-5-온 (580 mg, 2.14 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 -50℃에서 KHMDS (1 M, 2.57 ml, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (765 mg, 2.14 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 천천히 가온하고 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 시트르산 수용액으로 켄칭한 다음, H2O로 희석하고 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 에틸 아세테이트의 0~50% 구배를 사용함)에 의해 정제하여 608 mg (71%)의 8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 403
중간체 33: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00296
단계 1: 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00297
-20℃에서 냉각된 DCM (120 mL) 중 8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (4.2 g, 23.57 mmol) (WO 2018091153에 따라 제조됨) 및 피리딘 (2.82 g, 2.89 mL, 35.36 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (8.14 g, 6 mL, 28.28 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 7.30 g (100%)의 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 311
단계 2: 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00298
DMF (30 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 화합물 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (7.4 g, 23.85 mmol)의 용액에 DIE(3.15 g, 4.16 mL, 23.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (1.10 g, 1.43 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 탈기시키고 CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 CO (5 바) 하에 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 물 (400 mL)로 희석하고 EtOAc (300 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (85/15에서 80/20까지 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용출)에 의해 정제하여 4.6 g (88%)의 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 221
단계 3: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00299
메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 33의 단계 3을 제조하여 1.13 g (67%)의 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 365
단계 4: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00300
메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 2의 유사한 절차에 따라 중간체 33의 단계 4를 제조하여 0.48 g (31%)의 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 496
중간체 34: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트
Figure pct00301
단계 1: 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00302
8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (WO 2018091153에 따라 제조됨)으로부터 중간체 33의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 34의 단계 1을 제조하여 6.3 g (48%)의 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 2: 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트
Figure pct00303
5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 33의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 34의 단계 2를 제조하여 6.36 g (94%)의 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 237
단계 3: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트
Figure pct00304
메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 34의 단계 3을 제조하여 0.9 g (60%)의 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 381
단계 4: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트
Figure pct00305
메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 34의 단계 4를 제조하여 1.31 g (44%)의 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 512
중간체 35: 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00306
단계 1: 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-테트랄린-6-카르복실레이트
Figure pct00307
메틸 1-옥소테트랄린-6-카르복실레이트로부터 중간체 5의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 35의 단계 1을 제조하여 459 mg (19%)의 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 349
단계 2: 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00308
메틸 2-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소-테트랄린-6-카르복실레이트로부터 중간체 32의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 35의 단계 2를 제조하여 0.48 g (31%)의 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 481
중간체 36: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00309
메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (중간체 7, 방법 1, 단계 5) 및 1,1,1-트리플루오로-3-요오도-프로판으로부터 중간체 9의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 36을 제조하여 332 mg (27%) 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 520
중간체 37: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00310
단계 1: 1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로판-1-올
Figure pct00311
0℃에서 냉각된 Et2O (50 ml) 중 리튬 알루미늄 듀테라이드 (911 mg, 21.7 mmol)의 용액에 Et2O (30 ml) 중 3-플루오로프로판산 (1 g, 10.41 mmol)의 용액을 적가하였다.. 반응 혼합물을 20℃까지 천천히 가온하고 48시간 동안 교반하였다. 얼음, HCl 2N 및 Et2O의 혼합물에 반응 혼합물을 붓고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 400 mg (38%)의 1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로판-1-올을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로필) 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00312
1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로판-1-올로부터 중간체 9의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 37의 단계 2를 제조하여 600 mg (37%)의 (1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로필) 트리플루오로메탄술포네이트를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00313
메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (중간체 7, 방법 1, 단계 5) 및 (1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로필) 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 37의 단계 3을 제조하여 270 mg (67%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 487
중간체 38: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00314
단계 1: 1,1-디듀테리오-3,3-디플루오로-프로판-1-올
Figure pct00315
3,3-디플루오로프로판산으로부터 중간체 37의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 1을 제조하여 810 mg (47%)의 1,1-디듀테리오-3,3-디플루오로-프로판-1-올을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (1,1-디듀테리오-3,3-디플루오로-프로필) 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00316
1,1-디듀테리오-3,3-디플루오로-프로판-1-올로부터 중간체 9의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 2를 제조하여 1.1 g (79%)의 (1,1-디듀테리오-3,3-디플루오로-프로필) 트리플루오로메탄술포네이트를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00317
메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (중간체 7, 방법 1, 단계 5) 및 (1,1-디듀테리오-3,3-디플루오로-프로필) 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 3을 제조하여 243 mg (51%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 505
중간체 39: 메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00318
단계 1: 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00319
DCM (400 mL) 중 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (9.42 g, 43.2 mmol)의 혼합물에 피리디늄 트리브로마이드 (16.12 g, 45.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (500 ml) 및 에테르 (1 L)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 14.4 g (90%)의 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 297
단계 2: 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00320
Ar 분위기 하에 -78℃에서 THF (80 mL) 중 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (7.4 g, 25 mmol)의 용액에 LiHMDS (1 M, 27 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 아세트산 무수물 (8.8 mL, 75 mmol)로 처리하여 온도가 0℃까지 가온되게 하였다. 디이소프로필 에테르 및 물 상에 부은 후에, 수성층을 분리하고 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 에틸 아세테이트의 0~50% 구배를 사용함)에 의해 정제하여 6.97 g (83%)의 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 3: 메틸 9-아세톡시-8-(3,3-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00321
메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 2-(3,3-디메틸시클로헥센-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 실시예 79의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 3을 제조하여 2.9 g (89%)의 메틸 9-아세톡시-8-(3,3-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 369
단계 4: 메틸 9-아세톡시-8-(3,3-디메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00322
메틸 9-아세톡시-8-(3,3-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 100의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 4를 제조하여 1.19 g (54%)의 메틸 9-아세톡시-8-(3,3-디메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 371
단계 5: 메틸 6-벤질-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00323
메탄올 (8 mL) 및 DCM (4 mL) 중 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (285 mg, 0.81 mmol)의 용액에 HCl의 12 N 용액 (0.44 mL, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 7시간 동안 환류 가열한 다음 실온에서 하룻밤 교반하였다. 디이소프로필 에테르 및 물 상에 부은 후에, 수성층을 분리하고 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, Na2CO3의 5% 수용액 및 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 220 mg (88%)의 메틸 6-벤질-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었도, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 309
단계 6: 메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00324
메틸 6-벤질-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 32의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 6을 제조하여 760 mg (77%)의 메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 461
중간체 40: 메틸 8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00325
단계 1: 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00326
톨루엔 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (0.4 g, 1.18 mmol), 포타슘 바이시클로[3.1.0]헥산-1-일트리플루오로보레이트 (266 mg, 1.41 mmol), Cs2CO3 (1.15 g, 3.54 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (91 mg, 120 μmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 6시간 동안 90℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 분리 후에, 유기층을 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 에틸 아세테이트의 0~20% 구매를 사용함)에 의해 정제하여 0.45 g (40%)의 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 341
단계 2: 메틸 6-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00327
메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 39의 단계 5와 유사한 절차에 따라 중간체 40의 단계 2를 제조하여 0.3 g (100%)의 메틸 6-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 299
단계 3: 메틸 8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00328
메틸 6-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 32의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 40의 단계 3을 제조하여 247 mg (56%)의 메틸 8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 431
중간체 41: 메틸 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00329
단계 1: 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00330
메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 2-(3-바이시클로[3.2.1]옥트-2-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 실시예 79의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 1을 제조하여 1.07 g (99%)의 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 367
단계 2: 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00331
메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 100의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 2를 제조하여 0.58 g (54%)의 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 369
단계 3: 메틸 6-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00332
메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 39의 단계 5와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 3을 제조하여 0.51 mg (99%)의 메틸 6-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 4: 메틸 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00333
메틸 6-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 32의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 4를 제조하여 0.48 g (67%)의 메틸 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 459
중간체 42: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00334
단계 1: 6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트
Figure pct00335
5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트 (WO 2018091153에 따라 제조됨)로부터 중간체 5의 단계 1과 유사한 절차에 따라 중간체 42의 단계 1을 제조하여 795 mg (30%)의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 405
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00336
6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트로부터 중간체 32의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 42의 단계 2를 제조하여 0.33 g (69%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 537
중간체 43: Tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00337
단계 1: 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00338
DCM (400 mL) 중 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (9.42 g, 43.2 mmol)의 혼합물에 피리디늄 트리브로마이드 (16.12 g, 45.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (500 ml) 및 에테르 (1 L)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 14.4 g (90%)의 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 297
단계 2: 메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00339
아세토니트릴 (100 mL) 중 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (10 g, 33.66 mmol)의 용액에 DABCO (7.4 mL, 67.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 2.5시간 동안 55℃까지 가열하였다. 에테르 및 1N HCl을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/ EtOAc 85/15의 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 1.88 g (26%)의 메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 217
단계 3: 메틸 7-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00340
0℃에서 Ar 하에 THF (30 mL) 중 메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (1.88 g, 8.6 mmol)의 용액에 0.328 M 쿠프레이트 용액 (35 mL, 11.5 mmol) (0℃에서 Ar 하에 25 mL의 에테르 중 2.5 g의 CuI (13 mmol)의 현탁액에 에테르 중 메틸 리튬의 1.6 N 용액 15 mL을 첨가하여 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 에테르 (200 mL) 및 1N HCl (200 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/ EtOAc 95/5의 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 1.95 g (86%)의 메틸 7-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 233
단계 4: 메틸 7-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00341
메틸 7-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 32의 단계 2와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 4를 제조하여 2.5 g (86%)의 메틸 7-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 365
단계 5: 메틸 9-(4-아미노페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00342
메틸 7-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 중간체 7의 단계 1 (방법 1)과 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 5를 제조하여 0.87 g (100%)의 메틸 9-(4-아미노페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 308
단계 6: 메틸 9-(4-요오도페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00343
메틸 9-(4-아미노페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2 (방법 1)와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 6을 제조하여 0.96 g (80%)의 메틸 9-(4-요오도페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 419
단계 7: 메틸 8-브로모-9-(4-요오도페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00344
메틸 9-(4-요오도페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 3 (방법 1)과 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 7을 제조하여 1.09 g (95%)의 메틸 8-브로모-9-(4-요오도페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 497
단계 8: Tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00345
메틸 8-브로모-9-(4-요오도페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 4 (방법 1)와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 8을 제조하여 0.73 g (62%)의 tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 이성질체 1과 이성질체 2의 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 538
(4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (조건: 플래시 CHIRALPAK AD 20 μm (350 x 76.5 mm); 헵탄 7% / EtOH 30%)에 의해 분리하여 0.188 g의 이성질체 1 및 0.201 g의 이성질체 2를 얻었다.
실시예:
방법 A:
실시예 1 : 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00346
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00347
디옥산 (1 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 4) (100 mg, 211 μmol), 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (중간체 1) (60 mg, 211 μmol), Cs2CO3 (178 mg, 534.5 μmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (11 mg, 13 μmol)의 혼합물을 1시간 환류 가열 하였다. 물 (2 mL) 및 DCM (5 mL)을 첨가하였다. 소수성 컬럼 경사분리 후에, 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 SCX 컬럼에서 처리하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 95/05까지, v/v)의 구배로 용출함)에 의해 정제하여 101 mg (86%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 550
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00348
MeOH (0.50 mL) 및 THF (1 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (101 mg, 183.6 μmol)의 용액에 NaOH 1N 용액(0.55 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후에, 물 (5 mL) 및 DCM (5 mL)을 첨가하고 HCl 1N으로 pH를 2로 조정하였다. 소수성 컬럼 경사분리 후에, 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 SFC (Flash DCPAK B 5 μm; 250 x30 mm; 초임계 CO2 70% / MeOH 30% / TEA 0.1%, 120 mL/min)에 의해 정제하여 47.5 mg (45%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 B :
실시예 79 : 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00349
단계 1: 메틸 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00350
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) (100 mg, 206 μmol), (2-클로로-4-플루오로-페닐)보론산 (54 mg, 310 μmol), Cs2CO3 (141 mg, 433 μmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (15 mg, 21 μmol)의 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 65 mg (59%)의 메틸 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 534
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00351
MeOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (65 mg, 121.7 μmol)의 용액에 LiOH (1 mg, 608 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 냉각 후에, 물 (50 mL), EtOAc (100 mL) 및 Et2O (100 mL)를 첨가하고 HCl 0.1N으로 pH를 7로 조정하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 90/10까지, v/v)의 구배로 용출)에 의해 정제하여 43 mg (68%)의 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 C:
실시예 8: 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00352
단계 1: 메틸 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00353
디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 8) (200 mg, 376 μmol), 3-브로모바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-triene (137 mg, 752 μmol), Cs2CO3 (245 mg, 752 μmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (14 mg, 19 μmol)의 혼합물을 3시간 동안 95℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc (100/0에서 100/0까지, v/v)의 구배로 용출)에 의해 정제하여 55 mg (29%)의 메틸 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 508
단계 2: 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00354
메틸 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 8의 단계 2를 제조하여 16 mg (30%)의 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 D:
실시예 114 : 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00355
단계 1: 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00356
디옥산 (2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트 (중간체 30) (250 mg, 504 μmol), 1-(3-플루오로프로필)-3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸렌]아제티딘 (중간체 2) (158 mg, 478 μmol), Cs2CO3 (447 mg, 1.37 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 착물) (33 mg, 41 μmol)의 혼합물을 2시간 동안 85℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, DCM (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 소수성 컬럼에서 경사분리 후에, 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 69 mg (26%)의 메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 552
단계 2: 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산
Figure pct00357
메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 115의 단계 2를 제조하여 46 mg (65%)의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산 히드로클로라이드를 얻었다.
방법 E:
실시예 60: 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00358
단계 1: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00359
탈기되고 아르곤으로 5분 동안 퍼징된 DMF (4 mL) 중 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) (100 mg, 206 μmol), 트리-o-톨릴포스핀 (10 mg, 33 μmol), Pd2(dba)3 (9.5 mg, 16.5 μmol)의 혼합물에 테트라히드로피란-4-일아연 요오다이드의 0.5M 용액 (0.6 mL, 309.7 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후에, EtOAc (100 mL), Et2O (100 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOEt (100/0에서 00/100까지, v/v)의 구배로 용출)에 의해 정제하여 60 mg (59%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 490
단계 2: 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00360
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 60의 단계 2를 제조하여 10 mg (17%)의 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 F:
실시예 100 : 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00361
단계 1: 메틸 9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00362
메틸 8-브로모-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (단계 5 (방법 2) 중간체 7) 및 4,4,5,5,-테트라메틸-2-(2-메틸프로포-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 실시예 79의 단계 1과 유사한 절차에 따라 실시예 100의 단계 1을 제조하여 224 mg (62%)의 메틸 9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 476
단계 2: 메틸 5-[4-[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐]페닐]-6-이소부틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00363
EtOH (30 mL) 및 EtOAc (15 mL) 중 메틸 9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (224 mg, 471 μmol), Pd/C 10% (90 mg, 85 μmol)의 혼합물을 50℃ 및 5 바의 H2에서 20시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100/0에서 95/05까지, v/v)의 구배로 용출)에 의해 정제하여 150 mg (66%)의 메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 478
단계 3: 메틸 5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]-히드록시-메틸]페닐]-6-이소부틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00364
메틸 5-[4-[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐]페닐]-6-이소부틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 6 (방법 2)과 유사한 절차에 따라 실시예 100의 단계 3을 제조하여 75 mg (50%)의 메틸 5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]-히드록시-메틸]페닐]-6-이소부틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 480
단계 4: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00365
메틸 5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]-히드록시-메틸]페닐]-6-이소부틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 7 (방법 2)과 유사한 절차에 따라 실시예 100의 단계 4를 제조하여 71 mg (66%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 462
단계 5: 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00366
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 100의 단계 5를 제조하여 44 mg (40%)의 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 G:
실시예 102 : 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00367
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00368
(4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메타논 및 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 절차에 따라 실시예 102의 단계 1을 제조하여 270 mg (34%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 566
단계 2: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00369
-20℃에서 냉각된 THF (20 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (430 mg, 759 μmol)의 혼합물에 Et2O 중 메틸마그네슘 브로마이드 3M (759 μL, 2.28 mmol)을 첨가하였다. -10℃에서 45분 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL), EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 442 mg (100%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 582
단계 3: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00370
물 (0.5 mL) 및 황산 (1 mL, 18.76 mmol) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (50 mg, 85.83 μmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 및 EtOAc를 첨가하고, NaHCO3 및 Na2CO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 경사분리 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100/0에서 95/05까지, v/v)의 구배로 용출)에 의해 정제하여 24 mg (49%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 564
단계 4: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00371
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 102의 단계 4를 제조하여 6 mg (26%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 H:
실시예 159: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00372
단계 1: 메틸 9-(5-브로모피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00373
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 5-브로모-2-요오도피리딘으로부터 중간체 7의 단계 1 (방법 1)과 유사한 절차에 따라 실시예 159의 단계 1을 제조하여 108 mg (10%)의 메틸 9-(5-브로모피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 502
단계 2: Tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00374
메틸 9-(5-브로모피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 1 (방법 2)과 유사한 절차에 따라 실시예 159의 단계 2를 제조하여 87 mg (68%)의 tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 590
단계 3: 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산
Figure pct00375
tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 159의 단계 3을 제조하여 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 491
단계 4: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00376
메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 7의 단계 5 (방법 2)와 유사한 절차에 따라 실시예 159의 단계 4를 제조하여 40 mg (단계 3 및 4에 대해 49%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 551
단계 5: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00377
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 159의 단계 4를 제조하여 34 mg (72%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
방법 I:
실시예 158: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00378
단계 1: Tert-부틸 3-[(6-브로모-5-플루오로-3-피리딜)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00379
2-브로모-3-플루오로-5-요오도-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 1 (방법 2)과 유사한 절차에 따라 실시예 158의 단계 1을 제조하여 587 mg (61%)의 tert-부틸 3-[(6-브로모-5-플루오로-3-피리딜)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 2: 9-(5-((1-(Tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00380
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-[(6-브로모-5-플루오로-3-피리딜)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트로부터 실시예 1 (방법 A)의 단계 1과 유사한 절차에 따라 실시예 158의 단계 2를 제조하여 585 mg (81%)의 9-(5-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 595
단계 3: Tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00381
DMF (10 mL) 중 9-(5-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (585 mg, 0.98 mmol), K2CO3 (271 mg, 1.96 mmol) 및 메틸 요오다이드 (209 mg, 1.47 mmol, 0.09 mL)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 이어서 EtOAc (30 mL)과 Et2O (70 mL)의 혼합물로 추출하였다. 경사분리 후에, 유기상을 물 (50 mL)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 75/25까지 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 327 mg (55%)의 tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 609
단계 4: 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산
Figure pct00382
tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 158의 단계 4를 제조하여 287 mg (98%)의 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 509
단계 5: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00383
메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 7의 단계 5 (방법 2)와 유사한 절차에 따라 실시예 158의 단계 5를 제조하여 90 mg (41%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 569
단계 6: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00384
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 158의 단계 6을 제조하여 7 mg (14%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 얻었다.
방법 J:
실시예 166: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물
Figure pct00385
단계 1: 9-(4-((1-(Tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물
Figure pct00386
tert-부틸 3-(4-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 43)로부터 실시예 79의 단계 1과 유사한 절차에 따라 실시예 166의 단계 1을 제조하여 217 mg (88%)의 9-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 590
단계 2: 메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (라세미 혼합물)
Figure pct00387
9-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산으로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 166의 단계 2를 제조하여 252 mg (100%)의 메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
단계 3: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00388
메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 7의 단계 6 (방법 1)과 유사한 절차에 따라 실시예 166의 단계 3을 제조하여 70 mg (30%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 564
단계 4: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물
Figure pct00389
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 166의 단계 4를 제조하여 38 mg (55%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 라세미 혼합물로서 얻었다.
방법 K:
실시예 186: 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물
Figure pct00390
단계 1: Tert-부틸 3-((5-플루오로-6-(트리부틸스타닐)피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00391
톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 3-[(6-브로모-5-플루오로-3-피리딜)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트 (4 g, 11.66 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.82 g, 1.17 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스타난 (17.64 mL, 34.97 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 Ar으로 5분 동안 퍼징한 다음, 밀봉 튜브에서 17시간 동안 110℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 50/50까지 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 2 g (31%)의 tert-부틸 3-((5-플루오로-6-(트리부틸스타닐)피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 555
단계 2: Tert-부틸 3-((6-(8-(3,3-디메틸시클로헥실)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00392
톨루엔 (20 mL) 중 메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 39) (0.46 g, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (231 mg, 200 μmol), tert-부틸 3-((5-플루오로-6-(트리부틸스타닐)피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.11 g, 2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 Ar으로 5분 동안 퍼징한 다음, 밀봉 튜브에서 2.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 새로운 튜브로 옮기고, 이어서 Pd(PPh3)4 (50 mg, 47 μmol)를 첨가하고 혼합물을 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, Et2O (50 mL), EtOAc (50 mL), 및 KF의 10% 수용액 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 경사분리 후에, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (100/00에서 00/100까지 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제하여 67 mg (10%)의 tert-부틸 3-((6-(8-(3,3-디메틸시클로헥실)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 575
단계 3: 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(3,3-디메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 (라세미 혼합물)
Figure pct00393
9-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산으로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 186의 단계 3을 제조하여 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-8-(3,3-디메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 475
단계 4: 메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00394
메틸 9-(4-(아제티딘-3-일리덴메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 7의 단계 6 (방법 1)과 유사한 절차에 따라 실시예 186의 단계 4를 제조하여 35 mg (33%)의 메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 얻었다.
LC/MS (m/z, MH+): 535
단계 5: 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물
Figure pct00395
메틸 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 79의 단계 2와 유사한 절차에 따라 실시예 186의 단계 5를 제조하여 25 mg (73%)의 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 라세미 혼합물로서 얻었다.
상기 표 1a에 따른 화합물들은 에스트로겐 수용체에 대한 그의 분해 효과를 결정하기 위한 약리학적 테스트를 받았다.
테스트: 에스트로겐 수용체 분해 활성
상기 테스트는 표 1a의 화합물의 시험관 내에서의 분해 활성을 측정하는 것을 포함한다.
분해 활성의 측정은 하기 기술된 바와 같이 세포 웨스턴 분석에서 유방암 세포 ERα를 사용하여 이루어졌다.
MCF7 세포(ATCC)를 5% 목탄 덱스트란 제거(striped) FBS가 함유된 페놀 레드 무함유 MEM 알파 배지(invitrogen) 중 10000개의 세포/30 μL/웰의 농도로 384웰 마이크로플레이트 (콜라겐 코팅)에 시딩하였다. 다음날, 각 화합물의 9포인트 연속 1:5 희석액을 0.3~0.0000018 μM(표 2에서)의 범위의 최종 농도로, 또는 풀베스트란트(양성 대조군으로 사용)의 경우 0.1 μM로 2.5 μL로 상기 세포에 첨가하였다. 화합물을 첨가한지 4시간 후에, 세포를 실온에서 10분 동안 25 μL의 포르말린(0.1% 트리톤을 함유하는 최종 농도 5%의 포르말린)을 첨가하여 고정하고, 그 후 PBS로 2회 세척하였다. 그 후, 0.1% 트리톤(Triton)이 함유된 LI-COR 차단 완충액 50 μL를 실온에서 30분 동안 플레이트에 첨가하였다. LI-COR 차단 완충액을 제거하고, 세포를 0.1% 트윈(tween)-20이 함유된 LI-COR 차단 완충액에 1:1000으로 희석한 항-ER 토끼 단클론 항체(Thermo scientific MA1-39540) 50 μL와 함께 냉장실에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 차단 완충액으로 처리되었지만 항체는 없는 웰을 배경 대조군으로 사용하였다. 웰을 PBS(0.1% 트윈-20)로 2회 세척하고, 염소 항-토끼 항체 Alexa 488(1:1000) 및 DNA 염색제인 Syto-64(2 μM의 최종 농도)를 함유하는 LI-COR(0.1% 트윈-20)에서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 PBS에서 3회 세척하고, ACUMEN 탐색기(TTP-Labtech)에서 스캔하였다. 녹색 형광 및 적색 형광의 적분 강도를 측정하여 각각 ERα 수준 및 DNA 수준을 결정하였다.
이 테스트에서 에스트로겐 수용체에 대한 분해 활성은 nM 단위의, 에스트로겐 수용체의 50%를 분해하는 농도(또는 IC50)로 제공된다.
ERα 수준 감소 %를 다음과 같이 결정하였다: % 억제 = 100 * (1-(샘플 - 풀베스트란트: DMSO - 풀베스트란트)).
하기 표 2는 0.3 μM에서 테스트한 표 1a의 화합물에 대한 에스트로겐 수용체 분해 활성 결과를 나타내며, 이는 상기 화합물이 에스트로겐 수용체에 대해 유의한 분해 활성을 가짐을 입증한다.
[표 2]
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
따라서 테스트된 화합물이 에스트로겐 수용체에 대한 분해 활성을 가지며, 이때 IC50이 1 μM 미만이고 분해 수준이 50% 초과인 것이 명백하다. 따라서 화학식 I의 화합물은 의약, 특히 에스트로겐 수용체의 분해제인 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 의약이 또한 본원에서 제공된다.
약으로 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 본원에서 제공된다.
요법에서 사용하기 위한, 특히 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 본원에서 제공된다.
배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 본원에서 제공된다.
특정 양태는 암 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시 형태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이고, 특히 암은 에스트로겐 수용체 α 의존성 암이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 및 폐암 또는 이의 전이로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 전이는 대뇌 전이이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 유방암이다. 특히, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암(ERα 양성 유방암)이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 항호르몬 치료에 내성이 있다.
추가 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 제제로서 사용되거나 CDK4/6, mTOR 또는 PI3K 억제제와 같은 다른 제제와 조합되어 사용된다.
또 다른 양태에 따르면, 상기 나타낸 병리학적 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 이 치료 방법의 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
상기 나타낸 임의의 병리학적 병태를 치료하는 데 유용한, 더욱 특히 암 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 또한 본원에서 제공된다.
유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 이들 제약 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 유효 용량, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 원하는 제약적 형태 및 투여 방법에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 유효 성분, 또는 그의 염기, 산, 쯔비터이온 또는 염을 상기 장애 또는 질환의 치료를 위해 통상적인 제약적 부형제와의 혼합물로 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여할 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해 크림, 겔, 연고 또는 로션에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 가능하다.
예로서, 정제 형태의 화학식 I의 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있다. 일반 관행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식과 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00401

    (상기 식에서,
    - R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
    - R3은 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고;
    - R3' 및 R3"은 독립적으로 수소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 염소 원자, 불소 원자 또는 시아노 기를 나타내고;
    - R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    - R5는 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
    - R6은
    ■ 페닐 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; 시아노 기 또는 -OH 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 기; (C1-C6)플루오로알킬 기; (C3-C6)시클로알킬 기; (C1-C6)알콕시 기; (C1-C6)플루오로알콕시 기; 시아노 기; 트리플루오로메틸술포닐 기; (C1-C4)알킬티오 기; (C1-C4)플루오로알킬티오 기; (C1-C4)알킬술포닐 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ (C3-C6)시클로알킬과 융합된 페닐 기로부터 선택되는 융합된 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬은 선택적으로 불포화체(unsaturation)를 포함하고, 융합된 페닐 기는 (C1-C3)알킬 기, 히드록시 기, 할로겐 원자, (C1-C6)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로 1 내지 2개의 불포화체를 포함하고; 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 바이시클릭 기;
    ■ 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 적어도 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)플루오로알콕시 기, 시아노 기, 카르바모일 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고,
    o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
    o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기(들)로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ 불소 원자, -OH 기, (C1-C4)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 시클로알킬 상에서 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 기;
    ■ 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원-헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로피라닐 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고, 불소 원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기, (C1-C3)알콕시 기, 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ (C1-C6)알킬 기, 예컨대 이소부틸 기, 메틸 기 또는 에틸 기 (상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨); 및
    ■ 페닐(C1-C2)알킬 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; (C1-C3)알킬 기; (C1-C3)플루오로알킬 기; (C1-C3)알콕시 기; (C1-C3) 플루오로알콕시 기; 시아노 기; 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    - X는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
    - Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내며, R"은 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
    - R7은 독립적으로 (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸, 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
    - R8은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    - R9는 수소 원자, (C1-C3)알킬 기 또는 시클로프로필을 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2이고;
    - m은 0 또는 1임).
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 -COOH인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3' 및 R3"은 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R4'는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2-를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐 기는 염소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 트리플루오로메틸 기, 시클로프로필 기, 메톡시 기 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환된, 바이시클로[4.2.0]옥타트리에닐 기, 인다닐 기 또는 테트라히드로나프탈레닐 기로부터 선택되는, 융합된 페닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된, 바이시클로[4.1.0]헵타닐, 바이시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐 및 바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일로부터 선택되는 바이시클릭 기를 나타내고; 유리하게는 상기 바이시클릭 기는 비치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 피리딜 기를 나타내고, 상기 피리딜 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기 및 (C1-C6)알콕시 기로부터 독립적으로 선택되는, 더 구체적으로 불소 원자, 염소 원자, 메틸 기, 트리플루오로메틸 기 및 메톡시 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시클로헥실 또는 시클로프로필 기로부터 선택되는 시클로알킬을 나타내고, 상기 시클로알킬은
    o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
    o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기(들)로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    상기 시클로알킬은 유리하게는
    o 메틸 기, 페닐 기 및
    o 2개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환된 시클로헥실 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 불소 원자, OH 기, (C1-C4)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내 4개의 치환체로 시클로알킬 상에서 선택적으로 치환된 시클로부틸메틸을 나타내고, 상기 시클로부틸메틸은 유리하게는 비치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 테트라히드로피라닐 기를 나타내고, 상기 테트라히드로피라닐 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 테트라히드로피라닐 기는 유리하게는 비치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 이소부틸 기를 나타내고, 상기 이소부틸 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고, 상기 이소부틸 기는 유리하게는 비치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 특히 페닐메틸 또는 페닐에틸로부터 선택되는 페닐(C1-C2)알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 독립적으로 메틸 기, 시아노 기, 트리플루오로메틸 기 또는 불소 원자를 나타내고 n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내고, R"은 불소 원자, 시아노 기, 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 특히 이의 히드로클로라이드 염:
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (1)
    - 8-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (2)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (3)
    - 8-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (4)
    - 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (5)
    - 8-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (6)
    - 8-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (7)
    - 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (8)
    - 8-(1,1-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (9)
    - 8-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (10)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (11)
    - 8-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (12)
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (13)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (14)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(5-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (15)
    - 8-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (16)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (17)
    - 8-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (18)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (19)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (20)
    - 8-(2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (21)
    - 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (22)
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (23)
    - 8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (24)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (25)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (26)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (27)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (28)
    - 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (29)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (30)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (31)
    - 8-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (32)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (33)
    - 8-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (34)
    - 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (35)
    - 9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (36)
    - 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (37)
    - 8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (38)
    - 8-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (39)
    - 8-(2-시클로프로필-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (40)
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (41)
    - 8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (42)
    - 9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (43)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (44)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (45)
    - 9-(3-시아노-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (46)
    - 8-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (47)
    - 8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (48)
    - 8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (49)
    - 8-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (50)
    - 8-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (51)
    - 9-(2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (52)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (53)
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (54)
    - 8-(2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (55)
    - 8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (56)
    - 8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (57)
    - 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (58)
    - 9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (59)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (60)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(5-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (61)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (62)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (63)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (64)
    - 9-(2,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (65)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (66)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (67)
    - 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (68)
    - 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (69)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (70)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (71)
    - 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (72)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (73)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (74)
    - 8-(2-클로로-4-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (75)
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (76)
    - 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (77)
    - 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (78)
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (79)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (80)
    - 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (81)
    - 8-(4-클로로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (82)
    - 8-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (83)
    - 8-(4-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (84)
    - 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (85)
    - 8-(2-에틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (86)
    - 8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (87)
    - 8-(2-시아노-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (88)
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (89)
    - 8-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (90)
    - 8-(3-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (91)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (92)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (93)
    - 8-(2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (94)
    - 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (95)
    - 8-(2-에틸-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (96)
    - 8-(2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (97)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (98)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(o-톨릴)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (99)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (100)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (101)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (102)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (103)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드, (104)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (105)
    - 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드, (106)
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (107)
    - 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (108)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (109)
    - 8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (110)
    - 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (111)
    - 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (112)
    - 8-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (113)
    - 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산 히드로클로라이드 (114)
    - 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산;히드로클로라이드 (115)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (116)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (117)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (118)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (119)
    - 3-(4-(8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질idene)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (120)
    - 8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (121)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (122)
    - 8-(2-클로로-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (123)
    - 8-(2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (124)
    - 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (125)
    - 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (126)
    - 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (127)
    - 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (128)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (129)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (130)
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (131)
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (132)
    - 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (133)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (134)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (135)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (136)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (137)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (138)
    - 9-(2-시아노-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (139)
    - 8-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (140)
    - 8-(4-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (141)
    - 소듐 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (142)
    - 8-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (143)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (144)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (145)
    - 8-(3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (146)
    - 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (147)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (148)
    - 8-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (149)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (150)
    - 8-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (151)
    - 9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (152)
    - 8-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (153)
    - 8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (154)
    - 8-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (155)
    - 8-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (156)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (157)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (158)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산, (159)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (160)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (161)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (162)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (163)
    - 8-(1,1-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (164)
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (165)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (166)
    - 8-벤질-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (167)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-페네틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (168)
    - 8-(시클로부틸메틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (169)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (170)
    - 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (171)
    - 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (172)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-((트랜스)-2-페닐시클로프로필)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (173)
    - 8-((1R,6S,7r)-바이시클로[4.1.0]헵탄-7-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (174)
    - 8-(바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (175)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(스피로[2.3]헥산-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (176)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (177),
    - 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (178)
    - 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (179)
    - 8-(3-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (180)
    - 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (181)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (182)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (183)
    - 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (184)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (185)
    - 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (186)
    - 8-(트랜스-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)시클로프로필)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (187)
    - 9-(3-플루오로-5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)-8-(4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체들의 혼합물 (188).
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 1K의 화합물:
    [화학식 1K]
    Figure pct00402

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R6, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH임)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환되며, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1K를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1T의 화합물:
    [화학식 1T]
    Figure pct00403

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 또는 R6BF3K (상기 식에서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 제1항 또는 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)과 스즈키(Suzuki) 커플링되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 1Ta의 화합물:
    [화학식 1Ta]
    Figure pct00404

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 R3a는 제1항 내지 제21항에 정의된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 또는 R6BF3K (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 제1항 또는 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)과 스즈키 커플링되고, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1Ta를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1T의 화합물:
    [화학식 1T]
    Figure pct00405

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R4', R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화합물 1Ta로 전환되는, 방법.
  23. 화학식 1T, 1K 및 1Ta의 화합물, 또는 이들의 임의의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1T]
    Figure pct00406

    [화학식 1K]
    Figure pct00407
    및
    [화학식 1Ta]
    Figure pct00408

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R3', R3", R4, R4' R5, R7, R8, R9, m, n, X 및 Y는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 O-피발로일로 보호된 OH임).
  24. 화학식 1F의 화합물, 또는 이의 임의의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 1F]
    Figure pct00409

    (상기 식에서, R1, R2, R4, R4', R5, R7, R8, Y 및 n은 제1항 또는 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음).
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  27. 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  28. 배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
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