JP2017516771A - 抗糖尿病性三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは:
(1)酸素、および
(2)NR7
よりなる群から選択され;
Tは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Uは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Vは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Wは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの2つより多くはNまたはN−オキシドでなく;
Aは:
(1)二環式アリール環、および
(2)二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されており;
Bは:
(1)C1−6アルキル、
(2)アリール、
(3)アリール−O−、
(4)C3−6シクロアルキル−、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(7)C2−5シクロヘテロアルキル−、
(8)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(9)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(10)ヘテロアリール、
(11)ヘテロアリール−O−、
(12)アリール−C1−10アルキル−、および
(13)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から選択され;
ここでBは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
各々のR1は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−CN、
(5)−C1−6アルキル、および
(6)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRiから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2は:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRjから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR3は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR4は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R5は:
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され;
R6は:
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され、または
R5およびR6は、共にオキソを形成することができ;
R7は:
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のR8は:
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のR9は:
(1)水素、および
(2)−C1−6アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−6アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRaは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)オキソ、
(5)−ORe、
(6)−N(Rc)S(O)mRe、
(7)−S(O)mRe、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−C(O)Re、
(11)−OC(O)Re、
(12)−CO2Re、
(13)−CN、
(14)−C(O)NRcRd、
(15)−N(Rc)C(O)Re、
(16)−N(Rc)C(O)ORe、
(17)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(18)−CF3、
(19)−OCF3、
(20)−OCHF2、
(21)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(22)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CH2)p−アリール、および
(24)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでRaは、置換されていない、またはRmから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRbは:
(1)−C1−10アルキル、
(2)−O−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)ハロゲン、
(5)−OH、
(6)−OC2−10アルケニル、
(7)−O(CH2)pOC1−10アルキル、
(8)−O(CH2)pC3−6シクロアルキル、
(9)−O(CH2)pC2−10シクロヘテロアルキル、
(10)−O(CH2)p−アリール、
(11)−O(CH2)p−ヘテロアリール、
(12)−N(Rc)S(O)mRe、
(13)−S(O)mRe、
(14)−O(CH2)p−S(O)mRe、
(15)−S(O)mNRcRd、
(16)−NRcRd、
(17)−C(O)Re、
(18)−OC(O)Re、
(19)−CO2Re、
(20)−CN、
(21)−C(O)NRcRd、
(22)−N(Rc)C(O)Re、
(23)−N(Rc)C(O)ORe、
(24)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(25)−O(CH2)pO−C3−6シクロアルキル、
(26)−O(CH2)pO−C2−10シクロヘテロアルキル、
(27)−CF3、
(28)−OCF3、
(29)−OCHF2、
(30)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(31)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(32)−(CH2)p−アリール、および
(33)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のRbは、置換されていない、またはRkから選択される1から5個の置換基で置換されており;
各々のRcおよびRdは:
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(7)C2−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数可)と共に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する4から7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のRcおよびRdは、置換されていない、またはRfから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のReは:
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−5シクロヘテロアルキル、
(7)−C2−5シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のReは、置換されていない、またはRhから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRfは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−OC1−6アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または:−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRgは:
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRhは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または:−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
Riは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
Rjは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
各々のRkは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または:−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
RLは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−N(Rc)S(O)mRe、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され;
各々のRmは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のC1−10アルキルは、置換されていない、または:−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
nは、独立して0、1、2または3であり;
各々のmは、独立して0、1または2であり;
各々のpは:0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10から独立して選択され;および
qは:1、2または3から独立して選択される。
Xは:
(1)酸素、および
(2)NR7
よりなる群から選択され;
Tは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Uは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Vは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Wは:CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの2つより多くはNまたはN−オキシドでなく;
Aは:
(1)二環式アリール環、および
(2)二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されており;
Bは:
(1)アリール、
(2)アリール−O−、
(3)C3−6シクロアルキル−、
(4)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(6)C2−5シクロヘテロアルキル−、
(7)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(9)ヘテロアリール、
(10)ヘテロアリール−O−、
(11)アリール−C1−10アルキル−、および
(12)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から選択され;
ここでBは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
各々のR1は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(1)−ORe、
(2)−CN、
(3)−C1−6アルキル、および
(4)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRiから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2は:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRjから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR3は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR4は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R5は:
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され;
R6は:
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され、または
R5およびR6は、共にオキソを形成することができ;
R7は:
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のR8は:
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRaは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)オキソ、
(5)−ORe、
(6)−N(Rc)S(O)mRe、
(7)−S(O)mRe、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−C(O)Re、
(11)−OC(O)Re、
(12)−CO2Re、
(13)−CN、
(14)−C(O)NRcRd、
(15)−N(Rc)C(O)Re、
(16)−N(Rc)C(O)ORe、
(17)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(18)−CF3、
(19)−OCF3、
(20)−OCHF2、
(21)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(22)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CH2)p−アリール、および
(24)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでRaは、置換されていない、またはRmから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRbは:
(1)−C1−10アルキル、
(2)−O−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)ハロゲン、
(5)−OH、
(6)−OC2−10アルケニル、
(7)−O(CH2)pOC1−10アルキル、
(8)−O(CH2)pC3−6シクロアルキル、
(9)−O(CH2)pC2−10シクロヘテロアルキル、
(10)−O(CH2)p−アリール、
(11)−O(CH2)p−ヘテロアリール、
(12)−N(Rc)S(O)mRe、
(13)−S(O)mRe、
(14)−O(CH2)p−S(O)mRe、
(15)−S(O)mNRcRd、
(16)−NRcRd、
(17)−C(O)Re、
(18)−OC(O)Re、
(19)−CO2Re、
(20)−CN、
(21)−C(O)NRcRd、
(22)−N(Rc)C(O)Re、
(23)−N(Rc)C(O)ORe、
(24)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(25)−O(CH2)pO−C3−6シクロアルキル、
(26)−O(CH2)pO−C2−10シクロヘテロアルキル、
(27)−CF3、
(28)−OCF3、
(29)−OCHF2、
(30)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(31)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(32)−(CH2)p−アリール、および
(33)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のRbは、置換されていない、またはRkから選択される1から5個の置換基で置換されており;
各々のRcおよびRdは:
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(7)C2−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数可)と共に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する4から7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のRcおよびRdは、置換されていない、またはRfから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のReは:
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−5シクロヘテロアルキル、
(7)−C2−5シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のReは、置換されていない、またはRhから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRfは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−OC1−6アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または:−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRgは:
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRhは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または:−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
Riは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
Rjは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
各々のRkは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または:−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
RLは:
(1)−C1−6アルキル、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−N(Rc)S(O)mRe、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され;
各々のRmは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のC1−10アルキルは、置換されていない、または:−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
nは、独立して0、1、2または3であり;
各々のmは、独立して0、1または2であり;
各々のpは:0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10から独立して選択され;および
qは:1、2または3から独立して選択される。
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から4個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。別の分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から4個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。別の分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から3個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、A上の2個のRa置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する3〜6員のシクロアルキル環および3〜6員のシクロヘテロアルキル環は:シクロプロピル、シクロブチル、オキセタンおよびジオキサンから選択される。この分類の下位分類において、A上の2個のRa置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する3〜6員のシクロアルキル環および3〜6員のシクロヘテロアルキル環は:シクロプロピル、シクロブチル、オキセタンおよび1,3 ジオキサンから選択される。この実施形態の別の分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この分類のある下位分類において、A上の2個のRa置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する3〜6員のシクロアルキル環は:シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。この実施形態の別の分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この分類のある下位分類において、A上の2個のRa置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する3〜6員のシクロヘテロアルキル環は:オキセタンおよびジオキサンから選択される。
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく、このシクロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から4個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく、このシクロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Aは、置換されていない、またはRaから選択される1から3個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく、このシクロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、A上の2個のRa置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する3〜6員のシクロアルキル環は:シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されている。
Xは酸素であり;
Tは:CHおよびNよりなる群から選択され;
Vは:CHおよびNよりなる群から選択され;
Wは:CHおよびNよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの1つはNであり;
Aは:
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または:−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されており;
Bは:
(1)アリール、および
(2)ヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
R1およびR2は、水素であり;
R3およびR4は:
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)−C1−6アルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R5およびR6は:
(1)水素、および
(2)ハロゲン
よりなる群から選択され;ならびに
nは1である;
化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており;
Bは:
(1)フェニル、
(2)ピリジン、および
(3)ベンズイミダゾール
よりなる群から選択され、
ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素であり;ならびに
nは1である;
化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
「Ac」はアセチルであり、これはCH3C(=O)−である。
本明細書中で用いられるように、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含み、および遊離化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩への前駆体として用いられるときに、または他の合成操作において用いられるときに薬学的に許容されない塩も含むことを意味すると理解される。
本発明の化合物は、GPR40受容体の強力なアゴニストである。この化合物および薬学的に許容されるその塩は、GPR40リガンドにより調節される疾患の処置において有効であり得るものであり、これらは一般にアゴニストである。これらの疾患の多くが下にまとめられている。
本明細書中で用いられる用語「アテローム性動脈硬化」は、関連の医学分野に従事する内科医により認識され理解される血管の疾患および症状を含む。アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる)、脳血管疾患および末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化の臨床症状であり、それゆえに用語「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性疾患」に包含される。治療的有効量の抗高血圧剤と組み合わせた治療的有効量の抗肥満剤を含む組み合わせは、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベントもしくは間欠性跛行の発生リスク、または可能性がある場合には再発を予防または低減させるために投与され得る。冠動脈心疾患イベントは、CHD死、心筋梗塞(すなわち心臓発作)および冠動脈血行再建法を含むことが意図される。脳血管イベントは、虚血性または出血性の脳卒中(脳血管発作としても知られる)および一過性の虚血性発作を含むことが意図される。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書中で用いられる用語「アテローム性疾患イベント」は、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベントおよび間欠性跛行を包含することが意図される。致命的でないアテローム性疾患イベントを1回または複数回経験した者はかかるイベントの再発の可能性がある者であると意図される。用語「アテローム性動脈硬化関連障害」は、アテローム性動脈硬化に付随する、これにより引き起こされる、またはこれから生じる障害を意味すると理解されるものである。
任意の好適な投与経路が哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を供給するために使われ得る。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などが使われ得る。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせた前述の疾患、障害および症状の予防または処置のための方法においてさらに有用である。
次の反応スキームおよび実施例は、本発明中に記載されている構造式Iの化合物の合成のために使われ得る方法を説明する。当業者は、保護基の公知のバリエーション、同様に次の分取手法の条件およびプロセスの公知のバリエーションをこれらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解する。化学試薬、例えばボロン酸またはボロネートが市販されていない場合、かかる化学試薬は文献中に記載されている多数の方法のうちの1つに従って容易に調製することができることもまた理解される。全ての温度は特に注記されないかぎりセ氏温度である。質量分析(MS)は、エレクトロスプレーイオン質量分析(ESMS)または大気圧化学イオン化質量分析(APCI)のいずれかにより測定された。全ての温度は特に注記されないかぎりセ氏温度である。
Acはアセチルであり;AcOはアセトキシであり;AcOKは酢酸カリウムであり;AcONaは酢酸ナトリウムであり;HOAcまたはAcOHは酢酸であり;aqまたはaq.は水溶性であり;Alkはアルキルであり;APCIは大気圧化学イオン化であり;AgNO3は硝酸銀であり;aqまたはaq.は水溶性であり;Arはアリールであり;atmは気圧であり;BH3DMSはボランジメチルスルフィド錯体であり;BINAPは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであり;Bocはtert−ブトキシカルボニルであり;Boc2Oはジ−tert−ブチルカーボネートであり;brはブロードであり;n−BuLiはn−ブチルリチウムであり;s−Buはsec−ブチルであり;t−Buはtert−ブチルであり;t−BuOはtert−ブトキシドであり;t−BuOKはカリウム tert−ブトキシドであり;t−BuOHはtert−ブチルアルコールであり;t−BuONaはナトリウム tert−ブトキシドであり;Brett−Phos Palladacycleはクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)であり;℃はセ氏温度であり;COは一酸化炭素であり;concまたはconc.は濃縮であり;Cu(OTf)2は銅トリフレートであり;dはダブレットであり;DASTは(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドであり;DCMはジクロロメタンであり;DEAはジエチルアミンであり;DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり;DIBAL−Hはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり;DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;DMPはN−メチル−2−ピロリドンであり;DPPAはジフェニルホスホリルアジドであり;dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり;DTBPF−PdCl2は[1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり;ESIはエレクトロスプレーイオン化であり;EAまたはEtOAcは酢酸エチルであり;Etはエチルであり;EtOHはエタノールであり;Et3Nはトリエチルアミンであり;Et3SiHはトリエチルシランであり;gまたはgmはグラム(複数可)であり;hまたはhrまたはhrsは時(複数可)であり;HMPAはヘキサメチルホスホルアミドであり;HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり;kgはキログラム(複数可)であり;KHMDSはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり;Lはリットルであり;LC−MSは液体クロマトグラフィー質量分析であり;LAHは水素化アルミニウムリチウムであり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり;LHMDSおよびLiHMDSはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり;MeMgBrはメチルマグネシウムブロミドであり;mはマルチプレットであり;mLまたはmlはミリリットルであり;m−CPBA、MCPBAまたはmCPBAはメタクロロ過安息香酸であり;mgはミリグラム(複数可)であり;minまたはminsは分(複数可)であり;molはモル(複数可)であり;mmolはミリモル(複数可)であり;MeIはヨウ化メチルであり;MeOHはメチルアルコールであり;Me2Sはジメチルスルフィドであり;MSは質量分析であり;MsClまたはMs−Clはメタンスルホニルクロリドであり;MOMClはメトキシメチルクロリドであり;MTBEはメチル tert−ブチルエーテルであり;Nはノーマルであり;NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり;NBSはN−ブロモスクシンアミドであり;NFSIはN−フルオロベンゼンスルホンイミドであり;NISはN−ヨードスクシンアミドであり;NMPは1−メチル−2−ピロリジノンであり;NMRは核磁気共鳴分光法であり;PCCはピリジニウムクロロクロメートであり;PEは石油エーテルであり;Pd(OAc)2は酢酸パラジウム(II)であり;P(Cy)3はトリシクロヘキシルホスフィンであり;Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり;Pd(dppf)Cl2は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり;PdCl2(dffp)は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体であり;Pd(dtbpf)Cl2は[1、1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり;Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり;PGは保護基であり;Tf2NPhおよびPhNTf2およびPhN(Tf)2はN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミドであり;PMBはパラ−メトキシベンジルであり;PMBClはパラ−メトキシベンジルクロリドであり;PPh3はトリフェニルホスフィンであり;PPAはポリリン酸であり;PPTSはピリジニウム p−トルエンスルホネートであり;Rh(PPh)3Clはクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)であり;Rh(OAc)2は酢酸ロジウム(II)であり;prep.TLCまたは分取TLCは分取薄層クロマトグラフィーであり;RBFは丸底フラスコであり;RCMは閉環メタセシス反応であり;rtまたはrt.またはr.t.またはRTは室温であり;sはシングレットであり;SFCは超臨界流体クロマトグラフィーであり;s−phosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルであり;tはトリプレットであり;T3Pはプロピルホスホン酸無水物であり;TEAはトリエチルアミンであり;THFはテトラヒドロフランであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;TFAAはトリフルオロ酢酸無水物であり;Tf2Oはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり;Tf2NPhはN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミドであり;TIPSはトリイソプロピルシリルであり;TIPSClはクロロトリイソプロピルシランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TMSClはトリメチルシリルクロリドであり、TMSCNはトリメチルシリルシアニドであり;tolはトルエンであり;TosClはp−トルエンスルホニルクロリドであり;p−TsOHはp−トルエンスルホン酸であり、Xant−phosは4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンであり、およびxphosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニルである。
DMF(1.8L)中の水素化ナトリウム(油中60%、93g、2.32mol)の懸濁液に、DMF(500mL)中の4−ブロモ−2−アミノピリジン 1−1(100g、0.58mol)を0℃で緩徐に加えた。次いで結果として得られた混合物を室温で0.5時間、N2保護下で撹拌した。PMBCl(227g、1.45mol)を上の混合物に加え、温度を0〜10℃の間で維持した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を氷水中に慎重に注ぎ、結果として得られた固形沈殿物を回収し、ろ過し、PE(150mL×3)で洗浄した。結果として得られたろ液を濃縮することで化合物1−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):414.1/416.1。
DMF(2.8L)中の化合物1−2(140g、0.34mol)の撹拌溶液にNIS(115g、0.51mmol)を少しずつ分けて加えた。次いで結果として得られた混合物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、絶えず撹拌した。結果として得られた固形沈殿物を回収し、ろ過し、PE(100mL×3)で洗浄した。結果として得られたろ液を真空中で濃縮することで化合物1−3を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):540,541(M+H+)。
トルエン(2L)中の化合物1−3(144g、267mmol)の撹拌溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(85g、267mmol)、Pd(PPh3)4(15.4g、13.4mmol)およびKF(31g、534mmol)を加えた。結果として得られた混合物を18時間、N2下で加熱して還流させた。混合物を次いで冷却し、KF(300mL、2mol/L)を加え、混合物を20分間撹拌した。混合物を次いでろ過し、ろ液層を分離した。有機層を回収し、真空中で蒸発させることで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶出)により精製することで化合物1−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):439.8/441 8。
THF(2L)中の化合物1−4(90g、205mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(134g、410mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.5g、10.3mmol)およびアリルトリブチルスズ(136g、410mmol)を加えた。結果として得られた混合物を18時間、N2下で加熱して還流させた。次いで混合物を冷却し、KF(300mL、2mol/L)を加え、混合物を20分間撹拌した。混合物を次いでろ過し、ろ液層を分離した。有機層を回収し、真空中で蒸発させることで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=30:1で溶出)により精製することで化合物1−5が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):440.1。
DCM(700mL)中の化合物1−5(55g、138mmol)の撹拌溶液に、Grubbs試薬(II)(3.5g、4.14mmol)を一度に加えた。結果として得られた混合物を還流状態において3時間、N2下で加熱した。混合物を次いで冷却し、溶液としての粗精製の化合物1−6を次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):373.2。
DCM(0.7L)中の粗精製の化合物1−6(52g、138mmol)の撹拌溶液に、Rh(OAc)2(1.6g、6.9mmol)を一度に加えた。混合物を15分間撹拌し、次いでジアゾ酢酸エチル(126g、1.1mol)を穏やかな還流下で3時間かけて混合物に緩徐に加えた。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を真空中で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで1−7のトランス異性体混合物が与えられた。1−7のトランス異性体混合物をキラルカラムクロマトグラフィー(SFC分離条件:機器:Thar 200;カラム:AD 250mm×50mm、10um;移動相:A 超臨界CO2、B EtOH(0.05%NH3・H2O)、200mL/分でA/B=60/40;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離することで所望のエナンチオマー1−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):459.1。
DCM(130mL)中の化合物1−7(19g、41.4mmol)の撹拌溶液に、TFA(130mL)を一度に加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで真空中で蒸発させることで化合物1−8が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):219.1。
H2SO4(200mL、15%)中の化合物1−8(23g、粗精製)の撹拌溶液に、NaNO2(14.4g、209mmol)を数回に分けて0℃で加えた。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を次いで2N NaOHで塩基性化してpH=5〜6にし、NaHCO3水溶液を加えることでろ液をpH=7に調整した。結果として得られた懸濁液をDCM(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1から20:1で溶出)により精製することで中間体1−9を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):220(M+H+)。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:12.52(s,1H),7.28(s,1H),6.38.(s,1H),4.14(dd,2H,J=7.2および14.4Hz),3.18(dd,1H,J=6.0および12.0Hz),2.94(d,1H,J=8.8Hz),2.77(dd,1H,J=2.4および6.4Hz),2.43−2.39(m,1H),1.28−1.25(m,4H)。
POCl3(50mL)中の中間体1−9(5.0g、22.8mmol)の混合物を110℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、過剰なPOCl3を減圧下で取り除いた。結果として得られた粗精製の残渣をEAで抽出し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(EA:PE=15:85で溶出)により精製することで中間体1−10を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):238.5。
THF(200mL)およびトルエン(800mL)中の5−ブロモ−2−クロロイソニコチン酸1−11a(Combi−Blocks、100g、423mmol)の溶液に、DMF(1.6mL、21.15mmol)を加えた。結果として得られたスラリーに塩化オキサリル(47mL、529mmol)を緩徐に加えた。反応物を週末にかけて室温で撹拌した。次いで水浴中で冷却しながらMeOH(100mL)を緩徐に加えた。室温で2時間後、水浴中でなお冷却しながらK2HPO4水溶液(1M、423mL、423mmol)を緩徐に加えた。層を分離し、水層をトルエン(1×250mL)で抽出した。合わせた有機層をSolka−Flocセルロースを通してろ過し、次いで水(1×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製のメチルエステル中間体が与えられた。トルエン(2L)中のメチルエステル中間体に、クロロ[トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン][2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(2.6g、4.23mmol、1%)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(226mL、1057mmol)を加えた。反応物を1時間脱気し、次いでt−ブチルアクリレートを一回で加え、反応混合物を80℃まで一晩加熱した。次いで追加のクロロ[トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン][2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(1.3g、2.12mmol、0.5%)を加え、反応物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水(500ml)でクエンチした。層を分離した。有機層を飽和ブライン(1×500ml)で洗浄し、次いでシリカゲル(150g)のプラグを通してろ過し、ヘキサン中の20% EtOAcですすいだ。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の油状物が与えられ、これを−10℃でヘキサン中のEtOAc(1:1)から再結晶化することで化合物1−11bがもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):242.2。
THF(10ml)中の化合物1−11b(1g、3.36mmol)の溶液に、水(2ml)中の水酸化リチウム水和物(0.155g、3.69mmol)の溶液を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を5mLの水で希釈し、氷冷1N HCl溶液(4.03mL)で緩徐に酸性化した。結果として得られた白色固形物をろ過し、高真空下で乾燥させることで、化合物1−11cがもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):284.2。
DMF(25μl、0.323mmol)をジクロロメタン(55mL)中の化合物1−11c(1.73g、6.10mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、1,2−ジクロロエタンと共蒸発させた。次いでDCM(24ml)を残渣に加え、結果として得られた溶液をDCM(14mL)中の(イソシアノイミノ)トリフェニルフォルフォラント(triphenylphorphorante)(2.77g、9.15mmol)の溶液に10分かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで水(6.6ml、366mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=0:100から30:70で溶出)により精製することで化合物1−11dが与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):344,346,348。
無水の臭化亜鉛(325mg、1.443mmol)をDCM(20ml)中の化合物1−11d(2.09g、6.07mmol)の溶液に加え、その後にジイソプロピルエチルアミン(1.2ml、8.42mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を1%エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗精製の残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=0:100から30:70で溶出)により精製することで化合物1−11eが与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):308,310。
THF(1mL)中の2,2−ビス((S)−4−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)アセトニトリル(5.17mg、0.016mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I) トルエン錯体(3.36mg、6.50μmol)および2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(29.2μl、0.130mmol)の溶液を25℃まで温め、次いでTHF(3mL)中の化合物1−11e(400mg、1.300mmol)を5分かけて滴下して加えた。2.5時間後、反応混合物をEtOAc(3mL)およびMTBE(3mL)で希釈し、0.5Mクエン酸水溶液(6mL)で洗浄し、真空中で濃縮することで残渣がもたらされた。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=0:100から30:70で溶出)により精製することで化合物1−11fがもたらされた。EtOAc(6mL/g)中での溶解およびろ過によるラセミ体の除去によってeeを95%まで向上させた。MS(ESI) m/e(M+H+):267.1。
水素化ホウ素ナトリウム(1.6mg、0.071mmol)をMeOH(0.4mL)中の化合物1−11e(20mg、0.071mmol)の溶液に0℃で加えた。30分後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をMTBE中に再溶解し、水で1回洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することでアルコール中間体が与えられた。アルコール中間体をTHF(400μL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(2当量、0.142mmol)で30分間処理した。反応物を次いで0℃まで冷却し、濃HCl水溶液(5当量、0.355mmol)を加え、その後に亜鉛末(9.3mg、0.142mmol)を5分かけて少しずつ加えた。15分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、MTBEで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=10:90から20:80で溶出)により精製することで中間体1−11がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),7.05(s,1H),3.18(dd,J=6.35Hz,12.2Hz,1H),2.97(d,J=18.5Hz,1H),2.83(d,J=6.35Hz,1H),2.37(m,1H),1.39(s,9H),1.09(br.s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):280.1。
(5aR,6R,6aS)−tert−ブチル 3−クロロ−5−ジフルオロ−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボキシレート(1−12)
DCM(50mL)中の化合物1−11f(5g、17.88mmol)の溶液を(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート(16.37g、4当量)、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(17.2g、6当量)およびトリエチルアミン(3.6g、2当量)で処理した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いでEtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(EA:ヘキサン=0:100から100:0で溶出)により精製することで中間体1−12がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):302.2。
無水THF(800mL)中のエチル 2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(133.00g、591mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(14.19g、591mmol)を少しずつ0℃で加えた。0℃で90分間撹拌した後、4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド(80.00g、394mmol)を滴下して加え、結果として得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。反応物を次いで水で慎重にクエンチし、結果として得られた混合物を1N HClで酸性化してpH=7にした。混合物を水とEtOAcとの間で分配し、層を分離し、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1で溶出)により精製することで化合物2−1が与えられた。
THF(400mL)およびt−BuOH(400mL)中の化合物2−1(83.00g、304mmol)およびRh(PPh)3Cl(8.44g、9.12mmol)の混合物を40℃で一晩、H2雰囲気(50psi)下で撹拌した。ろ過後、反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1で溶出)により精製することで化合物2−2が与えられた。
化合物2−2(45.00g、164mmol)およびCF3SO3H(300mL)の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(500mL)中に注ぎ、結果として得られた混合物をろ過することで褐色の固形物が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物2−3が与えられた。
EtOH(500mL)中の化合物2−3(30.00g、131mmol)、酢酸ナトリウム(21.49g、262mmol)およびPdCl2(dppf)(4.79g、6.55mmol)の混合物を80℃まで16時間、CO雰囲気(55psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、不溶部を取り除いた。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物2−4が与えられた。
氷浴THF(150mL)中の化合物2−4(15.00g、67.5mmol)およびトリエチルアミン(20.49g、203mmol)の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(35.71g、135mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液を反応物に加えた。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。次いで合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物2−5が与えられた。
THF(170mL)およびHMPA(17mL)中の化合物2−5(17.05g、50.5mmol)およびヨードメタン(64.50g、455mmol)の溶液に、−78℃で、LHMDS(THF中1N、116mL、116mmol)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。結果として得られた混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物2−6を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
DCM(150mL)中の化合物2−6(38.03g、31.3mmol)の溶液にTFA(10mL)を0℃で滴下して加えた。混合物を室温まで温めながら2時間撹拌した。次いでNaHCO3水溶液を反応混合物に加えることで反応物をクエンチした。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで中間体2−7が与えられた。
無水THF(10mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(495mg、2.2mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.88mL、2.2mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで無水THF(5mL)中の7−ブロモ−1−インダノン 3−1(422mg、2.0mmol)の溶液を滴下して加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで飽和NH4Cl水溶液を反応物に加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物3−2が与えられた。
無水THF(20mL)中の化合物3−2(1.0g、2.8mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、3.4mL、8.4mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に30分間バブリングした。混合物を78℃で1時間撹拌し、次いで−20℃まで緩徐に温めた。反応混合物を水でクエンチし、希HCl(1N)で酸性化してpH=2にした。結果として得られた混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物3−3を得た。
DMF(6mL)中の化合物3−3(318mg、0.99mmol)の混合物にK2CO3(178mg、1.98mmol)を0℃で一度に加え、その後にMeI(282mg、20mmol)を一度に加えた。結果として得られた混合物を1時間撹拌し、次いで2時間かけて室温まで温めた。混合物を水中に注ぎ、結果として得られた混合物をEtOAc(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物3−4を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):319.3(−17)。
無水DCM(5mL)中の化合物3−4(317mg、0.94mmol)およびEt3SiH(274mg、2.36mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、TFA(2mL)を一度に加えた。結果として得られた混合物を1時間かけて室温まで温めた。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応物を中和し、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物3−5を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):319.3。
パラジウム(10%)炭素(20mg)をMeOH(3mL)およびTHF(3mL)中の化合物3−5(120mg)の溶液に加え、結果として得られた混合物を25℃、1気圧のH2下で16時間撹拌した。反応物をCelite(商標)パッドでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで中間体3−6を与え、これを他のステップにおいて精製することなく用いた。MS(ESI)(ESI) m/e(M+H+):321.1。
ステップA:6−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(4−2)
TsOH(80mL)中のブロモベンゼン(15g、0.1mol)および3−メチルブタ−2−エン酸 4−1(10g、0.1mol)の混合物を100℃まで加熱し、3時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を冷却し、氷水(1.5L)を加えることで反応物をクエンチした。結果として得られた混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物4−2を得た。
DMF(15mL)およびMeOH(15mL)中の化合物4−2(2g、8.4mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.31g、0.42mmol)の混合物に、Et3N(4.3g、42.0mmol)を加えた。混合物を次いで80℃で24時間、CO雰囲気(55Psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、不溶部を取り除いた。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをEAおよび水で分配した。水層を分離し、EAで2回抽出した。合わせたEA層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物4−3を与えた。
無水THF(6mL)中の化合物4−3(110mg、0.5mmol)の溶液に、KHMDS(THF中1M、0.75mL、0.75mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。混合物を2時間撹拌し、次いでTf2NPh(268mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を次いで室温まで温め、16時間撹拌した。次いで混合物を水でクエンチし、HCl水溶液(2N)で中和してpH=7にした。有機層を単離し、水層を分離し、EAで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲル分取TLC(PE:EA=6:1で溶出)により精製することで中間体4−4が与えられた。
t−BuOH(50mL)およびH2O(50ml)中の3−ブロモ−4−メチル−安息香酸(10.0g、46.5mmol)の混合物に、KMnO4(43g、5.7当量)を室温で加えた。混合物を一晩還流させた。50℃まで冷却した後、熱反応物をろ過し、残渣をH2Oで洗浄した。ろ液を濃HClで酸性化してpH=2にし、次いで100mlまで濃縮し、EtOAc(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物5−1を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
THF(80mL)中の化合物5−1(7.2g、29.3mmol)の懸濁液にBH3(6.0ml、2.0当量)を滴下して加え、次いで混合物を6時間還流させた。反応物を0℃で、MeOH(無水)で緩徐にクエンチし、次いで真空中で濃縮することで化合物5−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):199.2/201.1。
DMF(15mL)中の化合物5−2(2.5g、11.52mmol)およびDIPEA(4.47g、3.0当量)の混合物に、MOMCl(2.32g、3.0当量)を0℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(30ml)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物5−3を与えた。
無水THF(15mL)中の化合物5−3(2.5g、8.24mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、4.26ml、1.3当量)を−78℃、N2雰囲気下で加えた。混合物を−20℃で2時間撹拌し、次いで2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.71g、1.2当量)を滴下して加えた。混合物を−20℃で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで中間体5−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):400.0。
DCM(10mL)中の中間体5−4(1.0g、2.5mmol)の溶液にDMP(1.26g、1.3当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物をCelite(商標)でろ過し、DCMで洗浄し、次いで真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで中間体5−5を与えた。MS(ESI) m/e(M+Na+):421.0。
(5aR,6S,6aS)−3−((3’−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−インデン]−5’−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A1−8)
1,4−ジオキサン(15mL)中の化合物3−5(1.0g、3.14mmol)の混合物にSeO2(1.047g、9.4mmol)を加え、結果として得られた混合物を72時間加熱して還流させた。室温まで冷却した後、MeOHを加えることで反応物をクエンチした。混合物を30分間撹拌し、次いでCelite(商標)を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物A1−1を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):333.1。
Rh(PPh)3Cl(118mg、1.27mmol)をt−BuOH(10mL)およびTHF(10mL)の共溶媒中の化合物A1−1(848mg、2.55mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を30℃、H2バルーン雰囲気下で48時間撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物A1−2を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):335.1。
ジヨードメタン(400mg、1.5mmol)を、25℃で、THF(2mL)中の亜鉛粉末(176mg、2.7mmol)の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。30分後、TiCl4(57mg、0.3mmol、0.3mL)のジクロロメタン溶液を0℃で加え、結果として得られた暗褐色の混合物を25℃で30分間撹拌した。次いでTHF(1mL)中の化合物A1−2(100mg、0.3mmol)の溶液を次いで反応物に滴下して加えた。25℃で30分間撹拌した後、反応物をEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を分離し、1N HCl(5mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物A1−3を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):333.1。
ジエチル亜鉛(1.0M、1.2mL、1.2mmol)の溶液を、DCM(2mL)を入れた丸底フラスコに加え、混合物を0℃まで冷却した。次いでDCM(0.3mL)中のTFA(137mg、1.2mmol)を反応物に加え、反応物を0℃で15分間撹拌した。冷却した反応混合物にDCM(0.3mL)中のCH2I2(322mg、1.2mmol)を加え、混合物を0℃でさらに15分間撹拌した。次いでDCM(0.3mL)中の化合物A1−3(50mg、0.15mmol)の溶液を反応物に加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで14時間かけて室温まで温めた。反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCM(10mL)で2回抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A1−4を得た。MS(ESI) m/e(M+H+−18):347.1。
無水THF(2mL)中のLiAlH4(46mg、1.2mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(1mL)中の粗精製のA1−4(68mg、0.2mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応物を次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A1−5を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):301.1(−17)。
無水THF(2mL)中の粗精製の化合物A1−5(61mg、0.19mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(41mg、0.15mmol)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、もう3時間撹拌した。混合物を次いで水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を加えることで混合物を中和してpH=7にした。反応物をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A1−6を得た。
トルエン(1.5mL)中の化合物A1−6(40mg、0.10mmol)、中間体1−9(27mg、0.12mmol)およびAg2CO3(72mg、0.26mmol)の混合物を100℃まで2時間加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ液を濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A1−7を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):520.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A1−7(40mg、0.077mmol)の混合物にNaOH(24mg、0.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を次いでHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A1−8を与えた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.90(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.435(t,J=7.6Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.09(m,2H),4.82(t,J=7.8Hz,1H),3.12(dd,J=6.3,18.4Hz,1H),2.91(d,J=18.4Hz1H),2.81(d,J=5.2Hz,1H),2.49(dd,J=9.0,12.9Hz,1H),2.34(m,1H),2.06(dd,J=7.0,12.9Hz,1H),1.07−0.93(m,3H),0.86−0.76(m,2H)。MS(ESI) m/e(M+H+):492.1。
(5aR,6S,6aS)−3−((1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A2−6)
THF(2ml)およびHMPA(0.4ml)中の化合物3−5(0.1g、0.31mmol)の撹拌溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でKHMDS(THF中1.0M、0.93mL、0.93mmol)を滴下して加えた。添加完了後、混合物を2時間撹拌し、次いでTHF(0.2mL)中のMeI(107mg、0.75mmol)の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで緩徐に温め、もう30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。次いで混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A2−1を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):347.2
ステップB:メチル 1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキシレート(A2−2)
パラジウム(10%)炭素(20mg)をMeOH(4mL)およびTHF(2mL)の混合物中の化合物A2−1(100mg)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を25℃、H2バルーン雰囲気下で16時間撹拌した。反応物を次いでCelite(商標)でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A2−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):349.1。
無水THF(2mL)中のLiAlH4(58mg、1.5mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(2mL)中の化合物A2−2(105mg、0.3mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A2−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):303.1(−17)。
無水THF(2mL)中の粗精製の化合物A2−3(32mg、0.1mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(23mg、0.08mmol)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、もう3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で希釈してpH=7にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A2−4を得た。
トルエン(0.5mL)中の化合物A2−4(14mg、0.037mmol)、中間体1−9(8mg、0.037mmol)およびAg2CO3(25mg、0.091mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A2−5を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):522.2。
THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中のA2−5(12mg、0.023mmol)の混合物にNaOH(10mg、0.25mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。結果として得られた溶液をHCl(2N)により酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A2−6を与えた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.89(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.04(m,1H),6.67(br.s.,1H),6.51(s,1H),5.11−5.04(m,2H),4.69(t,J=8.8Hz,1H),3.11(dd,J=4.9,18.6Hz,1H),2.90(d,J=18.4Hz,1H),2.79(d,J=5.1Hz,1H),2.42−2.27(m,2H),1.81(t,J=11.3Hz,1H),1.34(s,3H),1.15(s,3H),1.02(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):494.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A3−5)
無水THF(4mL)中のLiAlH4(53mg、1.4mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(2mL)中の化合物A2−1(100mg、0.3mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を次いで加えることで反応物をクエンチし、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A3−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
無水THF(5mL)中の粗精製の化合物A3−2(90mg、0.3mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(80mg、0.3mmol)を滴下して加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、もう3時間撹拌した。最終的な混合物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A3−3を得た。
トルエン(0.3mL)中の化合物A3−3(80mg、0.21mmol)、中間体1−9(46mg、0.21mmol)およびAg2CO3(173mg、0.63mmol)の混合物を100℃まで2時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A3−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):520.22。
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物A3−4(60mg、0.12mmol)の混合物にNaOH(23mg、0.58mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。最終的な混合物をHCl(2N)により酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(YMC−Actus Triart C18(150*20mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:25−54% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A3−5を与えた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.14(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=9.2Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.95(s.,1H),6.34(s,1H),5.32(s,2H),3.39(dd,J=4.9,18.6Hz,1H),3.18(d,J=18.4Hz,1H),3.01(d,J=4.8Hz,1H),2.54−2.50(m,1H),1.38(s,6H),1.27(s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):492.17。
(5aR,6S,6aS)−3−((1−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A4−5)
MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物A1−3(44mg、0.13mmol)の溶液に10% Pd/C(40mg)を室温で加え、混合物をH2(1気圧)下で2時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで化合物A4−1を与えた。
無水THF(2mL)中のLiAlH4(30mg、0.789mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(1mL)中の粗精製の化合物A4−1(35mg、0.104mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応物をクエンチし、混合物をEtOAcで2回抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A4−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
無水THF(2mL)中の粗精製の化合物A4−2(32mg、0.104mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(24mg、0.09mmol)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、さらに3時間撹拌した。反応物を次いで水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A4−3を得た。MS(ESI) m/e(M−Br):289.1。
トルエン(1.5mL)中の化合物A4−3(36mg、0.10mmol)、中間体1−9(21.9mg、0.1mmol)およびAg2CO3(55mg、0.2mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをHPLCにより精製することで化合物A4−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):508.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中のA4−4(30mg、0.059mmol)の混合物にNaOH(24mg、0.8mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を分取HPLC(YMC−Actus Triart C18(150*30mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:45−65% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A4−5を与えた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.06(s,1H),7.71(d,1H),7.51(m,1H),7.39(m,1H),7.31(m,2H),7.18(m,1H),6.90(m,1H),6.80(s,1H),5.24(m,2H),4.61−4.66(m,1H),3.25(m,2H),3.08(m,1H),2.95(m,1H),2.75−2.85(m,1H),2.5(m,1H),1.6(m,1H),1.4(d,J=6.8Hz,2H),1.30(d,J=7.2Hz,2H),1.2(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):480.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((3’−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,1’−インデン]−5’−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A5−6)
THF/HMPA(4:1)(10mL)中の化合物3−5(320mg、1mmol)の溶液に、−78℃で、KHMDS(1M/L、2.5ml、2.5mmol)を滴下して加え、混合物を2時間撹拌した。次いで1,3−ジブロモプロパン(240mg、1.2mmol)を次いで反応物中に加え、混合物を室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、20分間撹拌した。混合物を次いでEtOAcで抽出し、有機層を濃縮することで残渣を与え、これをHPLCにより精製することで化合物A5−1を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):359.1。
10% Pd/C(5mg)を無水MeOH(5ml)中の化合物A5−1(36mg、1mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を30℃、H2(1気圧)下で24時間撹拌した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A5−2を与えた。
無水THF(5mL)中のLiAlH4(19mg、0.5mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(5mL)中の化合物A5−2(36mg、0.1mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応物をクエンチし、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A5−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):333.1。
無水THF(5mL)中の粗精製の化合物A5−3(30mg、0.1mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(25mg、0.09mmol)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、もう3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取シリカTLCにより精製することで化合物A5−4を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):395.26。
トルエン(3mL)中の化合物A5−4(32mg、0.08mmol)、中間体1−9(21mg、0.09mmol)およびAg2CO3(56mg、0.20mmol)の混合物を100℃で3時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A5−5が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):535.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A5−5(4mg、0.08mmol)の混合物にNaOH(15mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与え、これを分取HPLC(Waters XSELECT C18(150*30mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:41−61% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A5−6を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.11(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,3H),7.45(t,J=6.0Hz,1H);7.40〜7.32(m,2H),7.10(s,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),6.84(s,1H),5.28(s,2H);4.67(t,J=6Hz,1H),3.39〜3.32(m,1H),3.19〜3.14(m,1H),3.00(d,J=8.0Hz,1H),2.86〜2.81(m,1H);2.64〜2.60(m,1H);2.53〜2.49(m,1H),2.32〜2.26(m,1H),2.15〜2.05(m,5H),1.25(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):506.2。
無水THF(100mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10g、47.4mmol)の溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、28.4mL、71mmol)を滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで無水THF(25mL)中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(16g、71mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−78℃でさらに3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶出)により精製することで化合物A6−1を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):339.0(−17)。
トルエン(100mL)中の化合物A6−1(9.2g、25.8mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(500mg、2.6mmol)を一度に加えた。反応物を100℃で10時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A6−2が与えられた。
無水THF(60mL)中の化合物A6−2(2g、6mmol)の溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、7.4mL、18mmol)を滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで無水THF(5mL)中のメチル 2−クロロアセテート(3.8g、18mmol)の溶液を滴下して加えた。結果として得られた反応物を−78℃でさらに3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶出)により精製することで化合物A6−3を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):455.0,457.0。
EtOH(10mL)中のA6−3(4.5g、9.9mmol)の混合物にNaOAc(1.62g、19.8mmol)およびPd(dppf)Cl2(731mg、0.1mmol)を加え、反応物を80℃、CO圧(50psi)下で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をEtOAcと水との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:0から60:40で溶出)により精製することで化合物A6−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):449.1。
パラジウム(10%)炭素(500mg)をMeOH(150mL)中の化合物A6−4(3.7g、8.2mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を40℃、H2(1気圧)下で12時間撹拌した。反応混合物をCelite(商標)を通してろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物A6−5が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):451.1。
無水THF(50mL)中のLiAlH4(2.5g、66.6mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(10mL)中のA6−5(2g、4.44mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で12時間撹拌した。反応物を水および10% NaOH水溶液で慎重にクエンチし、次いでもう10mLのTHFで希釈した。結果として得られた沈殿物をろ過により取り除き、ろ液を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1から20:1で溶出)により精製することで化合物A6−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):335.1(−17)。
1,2−ジクロロエタン(20mL)中の化合物A6−6(300mg、0.85mmol)の溶液に、0℃で、触媒量のPPTS(21mg)を加え、その後に2−メトキシプロペン(92mg、1.26mmol)を緩徐に加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で3時間後、トリエチルアミン(0.6mL)を一度に加えた。混合物をDCM(30mL)および飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物A6−7を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
無水THF(20mL)中の化合物A6−7の溶液に、0℃、N2下で60% NaH(51mg、1.28mmol)を3回に分けて加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでベンジルブロミド(218mg、1.28mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで室温まで2時間温めた。混合物を12時間加熱して還流させ、次いで冷却し、濃縮した。結果として得られた残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A6−8が与えられた。
THF(5mL)中の化合物A6−8(310mg、0.64mmol)の溶液に、室温で、1N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、次いで1N NaOHを加えることでpHをpH7.0に調整することにより反応物をクエンチした。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物A6−9が与えられた。
THF(5mL)中の化合物A6−9(100mg、0.2mmol)の溶液に、−30℃、窒素下でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.1mL、0.25mmol)を加え、20分後にTHF(1.0mL)中のトシルクロリド(47mg、0.25mmol)の溶液を加えた。反応混合物を−30℃でもう20分間撹拌し、次いで12時間かけて室温まで温めた。最終的な混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A6−10が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):619.2。
粗精製の化合物A6−10をtert−ブチルアルコール(15mL)中に溶解し、次いでt−BuOK(62mg、0.56mmol)を加え、混合物を還流下で12時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発により取り除き、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=15:1で溶出)により精製することで化合物A6−11を与えた。
パラジウム(10%)炭素(10mg)をMeOH(10mL)中の化合物A6−11(35mg、0.08mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を室温、H2(1気圧)下で1時間撹拌した。混合物を次いでCelite(商標)でろ過し、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで化合物A6−12が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):317.1。
DCM(5mL)中の化合物A6−12(33mg、0.1mmol)の撹拌溶液に、0℃で、MsCl(23mg、0.2mmol)およびEt3N(20mg、0.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈した。混合物をDCM(50mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A6−13を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
ステップO:(5aR,6S,6aS)−3−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3’−オキセタン]−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(A6−15)
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物A6−14A(28mg、0.05mmol)の混合物にNaOH(41mg、1mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=6にし、EtOAc(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を分取HPLC(Waters XSELECT C18(150*30mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:55−75% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A6−15が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:1.11(br.s.,1H) 2.28−2.37(m,1H) 2.38−2.45(m,1H) 2.89(d,J=5.09Hz,1H) 2.98−3.10(m,2H) 3.21(dd,J=18.59,4.11Hz,1H) 4.72−4.79(m,3H) 4.91(d,J=5.87Hz,1H) 5.03(d,J=6.26Hz,1H) 5.20(s,2H) 6.62(s,1H) 6.83−6.93(m,2H) 7.35−7.49(m,3H) 7.71(d,J=7.83Hz,1H) 7.77(d,J=7.83Hz,1H) 7.99(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):508.2
ステップP:(2,2−ジメチル−3’−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[[1,3]ジオキサン−5,1’−インデン]−5’−イル)メチル メタンスルホネート(A6−16)
DCM(30mL)中の化合物A6−7(330mg、0.84mmol)およびTEA(170mg、1.68mmol)の溶液に、MsCl(193mg、1.68mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応物をクエンチし、混合物をDCMで抽出した。DCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A6−16が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
トルエン(10mL)中の粗精製の化合物A6−16の混合物に、テトラブチルアンモニウムヨージド(15mg、0.04mmol)を加え、反応物を100℃で30分間加熱した。次いで中間体1−9(205mg、0.94mmol)およびAg2CO3(774mg、2.8mmol)を加えた。反応物を120℃で12時間、N2下で撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A6−17を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):594.2。
THF(3mL)、MeOH(3mL)およびH2O(3mL)中の化合物A6−17(50mg、0.08mmol)の溶液に、NaOH(67mg、1.7mmol)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌し、1M HClで中和してpH=6.0にし、EtOAc(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(DCM:MeOH=20:1で溶出)により精製することで化合物A6−18が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:1.11(d,J=2.35Hz,1H) 1.43(s,3H) 1.56(s,3H) 1.82−1.93(m,1H) 2.36−2.47(m,1H) 2.81−2.92(m,2H) 2.95−3.03(m,1H) 3.20(dd,J=18.39,4.70Hz,1H) 3.70−3.81(m,2H) 3.88(d,J=11.35Hz,1H) 4.25(d,J=11.35Hz,1H) 4.79(t,J=8.80Hz,1H) 5.15−5.21(m,2H) 6.59(s,1H) 6.83(br.s.,1H) 7.04−7.12(m,1H) 7.28−7.34(m,1H) 7.35−7.42(m,1H) 7.44−7.51(m,1H) 7.54(d,J=7.83Hz,1H) 7.70(d,J=7.83Hz,1H) 7.97(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):566.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1,1−ジメチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A7−7)
ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の中間体4−4(120mg、0.34mmol)、フェニルボロン酸(50mg、0.41mmol)、K3CO3(117mg、0.85mmol)およびPdCl2(dffp)(15mg)の混合物を、マイクロ波内で、100℃で10分間、窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をCelite(商標)でろ過し、ろ液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A7−2を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):278.1。
パラジウム(10%)炭素(20mg)をMeOH(10mL)中の粗精製の化合物A7−2(150mg、粗精製)の溶液に加え、結果として得られた混合物を25℃、H2(1気圧)下で16時間撹拌した。次いで反応混合物をCelite(商標)でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A7−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):280.1。
無水THF(5mL)中のLiAlH4(65mg、1.7mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(10mL)中の化合物A7−3(120mg、粗精製)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A7−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):252.1(−17)。
無水DCM(5mL)中の化合物A7−4(60mg、0.17mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(46mg、0.17mmol)を滴下して加えた。結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。反応物を次いで水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A7−5を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
トルエン(8mL)中の化合物A7−5(80mg、粗精製)、中間体1−9(31mg、0.14mmol)およびAg2CO3(94mg、0.34mmol)の混合物を110℃で2時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物A7−6が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーを通じて精製することで化合物A7−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):454.6。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A7−6(30mg、0.066mmol)の混合物に、NaOH(26mg、0.66mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いでHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A7−7が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.97−8.09(m,1H) 7.27(q,J=6.91Hz,3H) 7.11−7.21(m,4H) 6.73−6.84(m,1H) 6.57−6.71(m,1H) 5.13−5.27(m,2H) 4.37(t,J=8.61Hz,1H) 3.15−3.28(m,1H) 2.87−3.07(m,2H) 2.34−2.46(m,2H) 1.93(t,J=11.15Hz,1H) 1.40(s,3H) 1.23(br.s.,3H) 1.10−1.17(m,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):426.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1−フェニル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A8−7AおよびA8−7B)
DCM(20mL)中の化合物A1−2(1.0g、2.87mmol)の溶液に、室温で、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(1.179g、5.74mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.782g、6.32mmol)を窒素雰囲気下で加えた。添加完了後、混合物を3時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A8−1を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):481.0。
1,4−ジオキサン(4ml)および水(1.5ml)中の化合物A8−1(1.2g、2.123mmol)、フェニルボロン酸(0.311g、2.55mmol)、K2CO3(0.734g、5.31mmol)およびPdCl2(dppf)(0.078g、0.106mmol)の混合物を、100℃で30分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物A8−2が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):409.1。
10% Pd/C(15.63mg、0.147mmol)をMeOH(30ml)中の化合物A8−2(600mg、1.469mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を50℃、H2(50psi)下で16時間撹拌した。反応物を次いでCelite(商標)を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A8−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):411.1。
無水THF(20mL)中のLiAlH4(277mg、7.31mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(30mL)中の化合物A8−3(600mg、1.462mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで反応物を飽和NaOH水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、濃縮することで残渣を与え、これをにシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーより精製することで化合物A8−4を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):368.1(−17)。
無水DCM(20mL)中の化合物A8−4(450mg、1.222mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(0.115ml、1.222mmol)を滴下して加えた。結果として得られた溶液を1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。混合物を次いで水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液でpH=7に中和し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A8−5を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):430.1,432.1。
トルエン(5mL)中のAg2CO3(252mg、0.912mmol)、化合物A8−5(315mg、0.547mmol)および中間体1−9(80mg、0.365mmol)の混合物を、110℃まで2時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物A8−6が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):570.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A9−9)
無水THF(50mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.90g、13.1mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、5.24mL、13.1mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで無水THF(20mL)中の化合物2−3(2g、8.73mmol)の溶液を滴下して加え、結果として得られた反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=50:1から4:1で溶出)により精製することで化合物A9−1を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):375.0。
無水THF(50mL)中の化合物A9−1(2.3g、6.1mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、7.32mL、18.3mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で2時間撹拌した。二酸化炭素を次いで混合物中に30分間バブリングした。混合物を−78℃でもう1時間撹拌し、次いで−20℃まで緩徐に温めた。反応混合物を水でクエンチし、次いで希HCl(1N)で酸性化してpH=2にし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを石油エーテルで洗浄することで化合物A9−2が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
DMF(15mL)中の化合物A9−2(1.1g、3.23mmol)の溶液に、0℃で、K2CO3(891mg、6.46mmol)を一度に加え、その後にMeI(891mg、6.46mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間かけて室温まで温めた。混合物を次いで水中に注ぎ、EtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A9−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):338.1(−17)。
無水トルエン(20mL)中の化合物A9−3(1g、2.82mmol)およびTsOH(107mg、0.565mmol)の溶液を還流状態において3時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A9−4を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):337.1。
MeOH(30ml)中の化合物A9−4(500mg、1.427mmol)の溶液に、10% Pd/C(15.19mg、0.143mmol)を加え、反応物を25℃、H2(1気圧)下で16時間撹拌した。混合物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A9−5を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
無水THF(15ml)中の粗精製の化合物A9−5(440mg、1.249mmol)の懸濁液に、0℃で、リチウムアルミニウム(III)ヒドリド(95mg、2.498mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応物を次いで飽和NaOH水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A9−6が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
無水DCM(5ml)中の化合物A9−6(100mg、0.322mmol)およびトリエチルアミン(98mg、0.967mmol)の溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(73.8mg、0.645mmol)を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することで粗精製の化合物A9−7が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
トルエン(10mL)中の粗精製の化合物A9−7(50mg、0.129mmol)、中間体1−9(28.2mg、0.129mmol)およびAg2CO3(35.5mg、0.129mmol)の混合物を110℃で10時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A9−8を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):512.2。
THF(2mL)、MeOH(2mL)および水(2mL)中の化合物A9−8(52mg、0.102mmol)の混合物に水酸化リチウム(24.35mg、1.017mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl(2N)により酸性化してpH=4にし、EtOAc(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:53−68% B、0−9分;100% B、9−11分)により精製することで化合物A9−9を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.07−8.14(m,1H),7.68−7.75(m,1H),7.46−7.53(m,1H),7.36−7.45(m,1H),7.07−7.18(m,2H),7.01−7.06(m,1H),6.90−6.96(m,1H),5.33(s,2H),4.71−4.78(m,1H),3.34−3.42(m,1H),3.08−3.21(m,2H),2.97−3.08(m,2H),2.63−2.75(m,1H),2.48−2.56(m,1H),2.00−2.13(m,1H),1.20−1.28(m,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):484.1。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A10−6AおよびA10−6B)
THF(20mL)およびHMPA(3mL)中の化合物A9−4(757mg、2.25mmol)の撹拌溶液に、KHMDS(THF中1.0M、6.75mL、6.75mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いでMeI(0.43mL, 6.75mmol)の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで緩徐に温め、もう30分間撹拌した。最終的な混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶出)により精製することで化合物A10−1を得た。
パラジウム(10%)炭素(120mg)をMeOH(20mL)およびTHF(10mL)中の化合物A10−1(657mg)の溶液に加え、結果として得られた混合物を25℃、H2(1気圧)下で24時間撹拌した。反応物をCelite(商標)でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A10−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):367.1。
無水THF(20mL)中のLiAlH4(87mg、2.30mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(2mL)中の化合物A10−2(560mg、1.53mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A10−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):322.1(−17)。
無水DCM(5mL)中の粗精製の化合物A10−3(200mg、0.59mmol)の溶液に、0℃で、Et3N(171mg、1.77mmol)およびSOCl2(105mg、0.885mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A10−4を得た。
トルエン(4mL)中の化合物A10−4(150mg、0.42mmol)、中間体1−9(92mg、0.42mmol)およびAg2CO3(347mg、1.26mmol)の混合物を100℃で17時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=6:1で溶出)により精製することで化合物A10−5を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):540.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)中の化合物A10−5A(50mg、0.093mmol)の混合物に、LiOH・H2O(38mg、0.93mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。最終的な混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで残渣が与えられ、これを逆相分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取HPLC。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:68−88% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A10−6Aが与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.07(s,1H),7.68(d,J=7.83Hz,1H),7.44−7.52(m,1H),7.34−7.42(m,1H),7.12(d,J=7.83Hz,1H),7.04(d,J=10.17Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(d,J=6.65Hz,1H),5.30(s,2H),4.76(t,J=8.61Hz,1H),3.31−3.39(m,1H),3.07−3.20(m,1H),2.97(d,J=7.04Hz,1H),2.42−2.55(m,2H),1.95(t,J=11.35Hz,1H),1.42(s,3H),1.25(s,3H),1.22(d,J=2.35Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):512.2。
(5aR,6R,6aR)−5,5−ジフルオロ−3−((6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A11−3)
トルエン(10ml)中の化合物A10−3(50mg、0.166mmol)の溶液に、中間体1−12(67.3mg、0.199mmol)、Cs2CO3(162mg、0.497mmol)およびBret−Phos Palladacycle(13.24mg、0.017mmol)を加えた。混合物を120℃、N2下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A11−2が与えられ、これを次のステップにおいて精製せずに用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):604.2。
MeOH(1.00mL)、THF(1.00mL)および水(1.00mL)中の化合物A11−2(粗精製、65mg)の混合物にLiOH(120mg、5.01mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これを分取HPLC(YMC−Actus Triart C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.05%アンモニア(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:51−81% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A11−3が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.17(br.s.,1H),7.71(d,J=7.83Hz,1H),7.48(d,J=7.43Hz,1H),7.40(d,J=6.65Hz,1H),7.12(d,J=7.43Hz,1H),7.02(d,J=10.17Hz,1H),6.77−6.84(m,2H),5.32(s,2H),4.73−4.81(m,1H),3.17(br.s.,1H),2.83(br.s.,1H),2.49(dd,J=7.43,12.52Hz,1H),1.95(t,J=11.35Hz,1H),1.88(br.s.,1H),1.44(s,3H),1.27(s,3H)。MS(ESI) m/e(M+H+):548.1。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A12−8)
無水DCM(40mL)中の中間体2−7(3.50g、13.99mmol)の溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.89g、28.0mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(30mL)でクエンチし、DCM(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:0から90:10で溶出)により精製することで化合物A12−8が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):254.2。
1,4−ジオキサン(15mL)中の化合物A12−1(1.50g、1.962mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(598mg、2.354mmol)、酢酸カリウム(0.578g、5.89mmol)およびPdCl2(dppf)(144mg、0.196mmol)を加えた。反応混合物を90℃、N2雰囲気下で12時間加熱した。冷却後、混合物をCeliteでろ過し、次いで真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:0から90:10で溶出)により精製することで化合物A12−2が与えられた。
THF(6mL)および水(2mL)中の化合物A12−2(200mg、0.555mmol)、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(125mg、0.555mmol)、K3PO4(354mg、1.666mmol)およびPd(dtbpf)Cl2(36mg、0.056mmol)の混合物を、100℃で30分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A12−3が与えられた。
MeOH(15mL)およびTHF(5mL)中の化合物A12−3(165mg、0.435mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(9mg、0.087mmol)を加え、反応物を25℃、H2(1気圧)下で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A12−4を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):382.2。
THF(5mL)中のA12−4(156mg、0.409mmol)の撹拌溶液にリチウムアルミニウム(III)ヒドリド(39mg、1.023mmol)を0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を水(0.03mL)およびNaOH(0.03mL、15%)で慎重にクエンチし、15分間撹拌した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A12−5が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
無水DCM(5.00mL)中の粗精製の化合物A12−5(110mg、0.324mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(43.9mg、0.162mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A12−6を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
トルエン(5.00mL)中の粗精製の化合物A12−6(90mg、0.224mmol)、中間体1−9(49.1mg、0.224mmol)およびAg2CO3(154mg、0.559mmol)の混合物を120℃で2時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:0から70:30で溶出)により精製することで化合物A12−7がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):541.3。
THF(2mL)、MeOH(2mL)および水(2mL)中の化合物A12−7(80mg、0.148mmol)の混合物に水酸化リチウム(35mg、1.480mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。最終的な混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=4にし、EtOAc(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:51−70% B、0−9分;100% B、9−11分)により精製することで化合物A12−8が与えられた。
(6S)−3−((6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A13−6)
THF/H2O(2mL/0.5mL)中の化合物A12−2(130mg、0.36mmol)、1−ブロモ−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(143mg、0.39mmol;WO2014/022528に従って調製した)、K2CO3(99mg、0.72mmol)およびPd(dppf)Cl2(15mg)の混合物を100℃で30分間マイクロ波処理した。反応混合物を冷却し、H2O(10mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物A13−1を与えた。
MeOH(5mL)中の化合物A13−1(130mg、0.25mmol)および10% Pd/C(20mg)の混合物を、室温で一晩、水素付加(1気圧)した。反応物を次いでろ過し;ろ液を濃縮することで粗精製の化合物A13−2が与えられた。
無水THF(5mL)中のLiAlH4(14mg、0.37mmol)の撹拌溶液に、化合物A13−2(132mg、0.25mmol)を室温で加え、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を水およびNaOHで慎重にクエンチし、15分間撹拌した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A13−3が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
無水DCM(5mL)中の粗精製の化合物A13−3(45mg、0.095mmol)の撹拌溶液に、室温で、PBr3(27mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで濃縮することで粗精製の化合物A13−4が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
トルエン(2mL)中の粗精製の化合物A13−4(22mg、0.041mmol)、中間体1−9(8mg、0.037mmol)およびAg2CO3(20mg、0.074mmol)の混合物を還流状態で一晩加熱した。冷却した混合物をH2O(10mL)中に溶解し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物A13−5を与えた。
THF/MeOH/H2O(3mL/0.5mL/0.5mL)中の化合物A13−5(10mg、0.014mmol)およびLiOH(4mg、0.14mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。最終的な混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:70−9% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A13−6が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.96(d,J=9.59Hz,1H),7.23(br.s.,1H),7.00−7.10(m,2H),6.98(d,J=9.59Hz,1H),6.80(d,J=3.72Hz,1H),6.58(br.s.,1H),5.23(d,J=5.09Hz,2H),4.67(br.s.,1H),4.17(t,J=5.77Hz,2H),3.35(br.s.,2H),3.19(br.s.,1H),2.94−3.10(m,4H),2.89(br.s.,1H),2.38−2.47(m,2H),2.26−2.34(m,2H),1.89(d,J=6.65Hz,1H),1.42(br.s.,3H),1.28(br.s.,3H),1.12(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):648.6。
(5aR,6S,6aS)−3−((5−フルオロ−3,3−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A14−7)
4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(10.00g、61.50mmol)をAcOH(180mL)中のイソブチルアルデヒド(4.43g、61.50mmol)の撹拌溶液に加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、1,2−ジクロロエタン(180mL)を加え、その後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(13.04g、61.50mmol)を0℃で30分かけて数回に分けて加えた。添加完了後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、EtOAc(300mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和水酸化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1から10:1で溶出)により精製することで化合物A14−1が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):166.1。
98% H2SO4(5mL)中の化合物A14−1(400mg、2.42mmol)の溶液にAg2SO4(400mg、1.28mmol)を加え、懸濁液をN2雰囲気下で30分間撹拌した。混合物を次いで−5℃まで冷却し、温度を1時間維持しながらBr2(0.125mL、2.42mmol)を5分かけて緩徐に加えた。反応混合物を次いで50mL水/氷中に緩徐に注ぎ、Celite(商標)でろ過した。ろ液をpH=9〜10まで50% NaOH水溶液で処理し、EtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1から10:1で溶出)により精製することで化合物A14−2が与えられた。
無水NMP(10mL)中の化合物A14−2(600mg、2.46mmol)および1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1210mg、7.37mmol)の懸濁液に、0℃、N2雰囲気下で、水素化ナトリウム(177mg、7.37mmol)を加えた。反応混合物を3時間かけて80℃まで徐々に温めた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE 100%で溶出)により精製することで化合物A14−3が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):388.0,390.0。
MeOH(60mL)、DMF(20mL)およびEt3N(20mL)中の化合物A14−3(650mg、1.67mmol)およびPd(dppf)Cl2(61mg、0.084mmol)の混合物を80℃で24時間、CO雰囲気(50psi)下で加熱した。反応混合物を次いで飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、EtOAc(50mL)で2回抽出し、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A14−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):368.1。
無水THF(3mL)中の化合物A14−4(110mg、0.29mmol)の溶液に、0℃で、リチウムアルミニウム(III)ヒドリド(13mg、0.35mmol)を加えた。添加完了後、混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで反応物を無水Na2SO4(2g)および水(1mL)でクエンチし、結果として得られた混合物をCelite(商標)でろ過し、EtOAc(20mL)ですすいだ。ろ液を真空中で濃縮することで化合物A14−5が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
トルエン(10mL)中の化合物A14−5(60mg、0.25mmol)、中間体1−10(85mg、0.25mmol)、Brett−Phos palladacycle(10mg、0.013mmol)およびCs2CO3(204mg、0.63mmol)の混合物を110℃で10時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A14−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):541.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A14−6(80mg、0.15mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(62mg、1.48mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これを分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:58−88% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A14−7が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:1.21(br.s.,1H) 1.37(br.s.,6H) 2.42−2.54(m,1H) 2.96(d,J=5.09Hz,1H) 3.06−3.16(m,1H) 3.39−3.66(m,2H) 5.21(s,2H) 6.12(d,J=5.87Hz,1H) 6.85−6.99(m,2H) 7.39−7.52(m,2H) 7.67(t,J=7.63Hz,1H) 7.78(d,J=7.43Hz,1H) 8.06(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):513.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A15−6)
無水NMP(10mL)中の1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(600mg、2.46mmol)および1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1210mg、7.37mmol)の懸濁液に、0℃で、水素化ナトリウム(177mg、7.37mmol)をN2下で加えた。添加完了後、反応物を80℃まで3時間、徐々に温めた。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PEで溶出)により精製することで化合物A15−1が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
TFA(10mL)中の化合物A15−1(300mg、0.94mmol)の混合物に、NaCNBH3(975mg、14.1mmol)を少しずつ、0℃、N2雰囲気下で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。全反応物をNa2CO3水溶液(4M、150mL)中に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A15−2が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):322.1。
無水THF(15mL)中のLiAlH4(63mg、1.66mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(2mL)中の化合物A15−2(266mg、0.83mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A15−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):294.1。
無水DCM(8mL)中の粗精製の化合物A15−3(190mg、0.65mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(193mg、0.71mmol)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、もう3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=10:1)により精製することで化合物A15−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):356.0,358.0。
トルエン(3mL)中の化合物A15−4(139mg、0.39mmol)、中間体1−9(85mg、0.39mmol)およびAg2CO3(322mg、1.17mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物A15−5を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):495.2。
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中のA15−5(96mg、0.195mmol)の混合物にLiOH・H2O(80mg、1.95mmol)を加え、結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中でHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、次いでろ過し、水(5mL)で洗浄し、真空中で乾燥させることで化合物A15−6が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.99(s,1H),7.79(d,J=7.83Hz,1H),7.64−7.72(m,1H),7.40−7.52(m,2H),7.12(d,J=7.43Hz,1H),6.76(d,J=7.04Hz,1H),6.60(s,1H),6.09(s,1H),5.08(s,2H),3.18−3.26(m,1H),3.12(br.s.,2H),2.97−3.04(m,1H),2.90(d,J=5.09Hz,1H),2.37−2.45(m,1H),1.12(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):467.2。
CCl4(10mL)、アセトニトリル(10mL)および水(15mL)中の化合物3−5(1.50g、4.16mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(7.12g、33.30mmol)の二相系に、塩化ルテニウム(III)(0.432g、2.08mmol)を加えた。反応混合物を一晩勢いよく撹拌し、次いで10mLのDCMおよび5mLのH2Oを加え、有機層を分離した。水層をDCM(35mL)でさらに抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物A16−1が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):409.1。
1,4−ジオキサン(20mL)中の化合物A16−1(900mg、2.20mmol)の溶液に、ジフェニルリン酸アジド(607mg、2.20mmol)を加え、その後にトリエチルアミン(223mg、2.20mmol)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌し、次いで6mLの1M HClを加え、混合物を1時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、濃縮し、飽和Na2CO3水溶液でpH=10まで処理し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を合わせ、濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで化合物A16−2がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):362.2。
10% Pd/C(88.mg、0.83mmol))を2−プロパノール(50mL)中の化合物A16−2(300mg、0.83mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を50℃、H2(50psi)下で12時間撹拌した。混合物をCelite(商標)でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで化合物A16−3が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):364.1。
無水THF(2mL)中のLiAlH4(75mg、1.97mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(2mL)中の化合物A16−3(143mg、0.39mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で12時間撹拌した。反応物を次いで水および10% NaOH水溶液で慎重にクエンチし、もう10mLのTHFで希釈した。結果として得られた沈殿物をろ過により取り除き、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物A16−4がもたらされ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):322.1。
無水CH2Cl2(15mL)中の粗精製の化合物A16−4(45.0mg、0.14mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(30.3mg、0.11mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、もう3時間撹拌した。反応物を次いで水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液でpH=7まで中和し、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A16−5を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
トルエン(20mL)中の粗精製の化合物A16−5(88mg、0.23mmol)、中間体1−9(50mg、0.23mmol)およびAg2CO3(189mg、0.68mmol)の混合物を100℃まで2時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A16−6を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):523.3。
DMF(10mL)中の化合物A16−6(40mg、0.08mmol)、ヨードメタン(22mg、0.15mmol)およびK2CO3(32mg、0.23mmol)の混合物を100℃で12時間加熱した。反応物を冷却、濃縮し、結果として得られた残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物A16−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):537.3。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A16−7(40mg、0.08mmol)の混合物にLiOH(37mg、1.53mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=6にし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:23−43% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A16−8が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.01(s,2H),7.77−7.82(m,2H),7.61−7.67(m,1H),7.55(d,J=7.53Hz,1H),7.42(br.s.,1H),6.88(br.s.,1H),6.71(s,1H),6.08(br.s.,1H),5.26−5.36(m,2H),3.24(br.s.,1H),3.02−3.12(m,1H),2.89−2.97(m,4H),2.47(br.s.,1H),1.96(s,3H),1.70(s,3H),1.12−1.18(m,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):509.2。
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物A16−6(40mg、0.08mmol)の混合物にLiOH(37mg、1.53mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=6にし、EtOAc(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を逆相分取HPLC(YMC−pack ODS−AQ 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取HPLC。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:25−55% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A16−9が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.02(s,1H),7.94(d,J=7.53Hz,1H),7.61−7.75(m,3H),7.51(d,J=8.03Hz,1H),7.11−7.18(m,2H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),5.30−5.40(m,2H),3.20−3.29(m,1H),2.99−3.10(m,1H),2.93(d,J=4.77Hz,1H),2.38−2.49(m,1H),1.80(s,6H),1.13(dt,J=6.09,2.85Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):495.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((3−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A17−4)
無水DCM(3mL)中の中間体5−5(300mg、0.76mmol)の溶液に、MeMgBr(0.75ml、3.0当量)を0℃、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで一晩温め、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMおよびH2Oで希釈し、次いでDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A17−1を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
1,4−ジオキサン(5.0mL)および濃HCl(5.0mL)中の化合物A17−1(230mg、0.555mmol)の溶液を還流下で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物A17−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):327.2。
トルエン(2mL)中の化合物A17−2(20mg、0.06mmol)の溶液に、Ag2CO3(25.3mg、1.5当量)および中間体1−9(13.2mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を120℃で18時間撹拌し、次いで冷却し、Celite(商標)を通してろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A17−3を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):524.4
ステップD:(5aR,6S,6aS)−3−((3−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(A17−4)
THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物A17−3(10.0mg、0.019mmol)の混合物にLiOH(5.0mg、10.0当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでHCl(2N)で酸性化してpH=6にし、EtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A17−4を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.07(s,1H),7.76(d,J=8.8HZ,1H),7.60(d,J=8HZ,1H),7.51−7.43(m,2H),7.42−7.33(m,2H),7.25(d,J=8HZ,1H),6.67(s,1H),5.34(s,2H),5.00(d,J=12HZ,1H),4.88−4.84(m,1H),3.29−3.21(m,1H),3.04(d,J=16HZ,1H),2.93(d,J=8HZ,1H),2.47−2.40(m,1H),1.87(s,3H),1.14(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):496.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A18−9)
THF(10ml)中のメチル 5−ブロモ−2−フルオロ−4−ホルミルベンゾエートA18−1(1.0g、3.83mmol)の混合物を、0℃、窒素下でLiAlH4(0.363g、9.58mmol)で処理した。反応混合物をその温度で12時間撹拌し、次いでNa2SO4(6.0g)を加えた。結果として得られた混合物を水で緩徐にクエンチし、次いでろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物A18−2が与えられた。MS(ESI) m/e(M−OH−):216.3/218.3。
DMF(5.0ml)中の化合物A18−2(0.5g、2.127mmol)の溶液を、0℃で、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.412g、3.19mmol)で処理し、その後にクロロ(メトキシ)メタン(0.685g、8.51mmol)を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、18時間撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、EtOAc(10ml)で3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=8:1で溶出)により精製することで化合物A18−3が与えられた。
THF(5.0ml)中の化合物A18−3(0.4g、1.238mmol)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中2.5N、0.743ml、1.857mmol)を加え、結果として得られた溶液をその温度で30分間撹拌した。次いで、0.5mlのTHF中の2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.323g、1.857mmol)を反応物に滴下して加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次いで反応物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物A18−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+Na+):441.4。
1,4−ジオキサン(4ml)および濃HCl(4.00ml)中の化合物A18−4(100mg、0.239mmol)の溶液を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(5ml)で抽出し、DCM層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A18−5がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H++ACN):394.2。
無水DCM(3ml)中の化合物A18−5(60.0mg、0.181mmol)およびPCC(78mg、0.363mmol)の混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をCelite(商標)パッドを通してろ過し、残渣をDCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A18−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):345.2。
THF(2.0ml)中の化合物A18−6(35mg、0.102mmol)の溶液に、0℃で、臭化メチルマグネシウム(0.085ml、0.254mmol)を滴下して加えた。結果として得られた溶液を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物A18−7が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
トルエン(3ml)中の化合物A18−7(30mg、0.064mmol)の溶液にAg2CO3(26.3mg、0.096mmol)および中間体1−9(16.76mg、0.076mmol)を加えた。混合物を120℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物をCelite(商標)を通してろ過し、DCMで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A18−8が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):541.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A18−8(15mg、0.028mmol)の混合物にLiOH(3.32mg、0.138mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでHCl(2N)で酸性化してpH=6にし、EtOAc(8mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(Phenomenex Synergi C18 100*21.2 mm*4umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:66−86% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A18−9を与えた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.02(d,J=3.6HZ,1H),7.77(d,J=8.0HZ,1H),7.64(t,J=8.0HZ,1H),7.50(t,J=8.0HZ,1H),7.37(d,J=7.2HZ,1H),7.13(d,J=9.6HZ,1H),6.92(t,J=8.0HZ,1H),6.74(s,1H),6.49(s,1H),5.31(br.s.,2H),3.30−3.22(m,1H),3.10−3.03(m,1H),2.94(d,J=5.6HZ,1H),2.50−2.44(m,1H),1.73(s,3H),1.55(s,3H),1.16(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):513.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A19−9A)
DMF(20mL)およびMeOH(300mL)中の7−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンA19−1(15g、67mmol)およびPd(OAc)2(0.75g、3.4mmol)の混合物に、Xant−Phos(3.9mg、4.7mmol)およびEt3N(34g、0.33mmol)を加えた。次いで混合物を70℃まで48時間、CO雰囲気(55psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをEAと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製することでA19−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):204.1/205.1。
無水THF(60mL)中の化合物A19−2(3g、15mmol)の溶液に、−78℃で、KHMDS(THF中1M、20mL、20mmol)を滴下して加え、その後にTf2NPh(6.43g、18mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、HCl水溶液(2N)で中和してpH=7にした。有機層を分離し、水溶液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物A19−3を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):336.0/337.1。
1,4−ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)中の化合物A19−3(300mg、0.89mmol)、2−CF3−フェニルボロン酸(204mg、1.07mmol)、K2CO3(308mg、2.23mmol)およびPd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)の混合物を、100℃で30分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A19−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):332.1/333.0。
MeOH(10mL)およびTHF(5mL)中の化合物A19−4(200mg、0.6mmol)の溶液に10% Pd/C(10mg)を加えた。反応物を25℃、H2(1気圧)下で16時間撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A19−5を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):334.1/335.2。
無水THF(6mL)中のLiAlH4(137mg、3.6mmol)の混合物に、0℃で、THF(4mL)中の化合物A19−5(120mg、0.36mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A19−6を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):306.2/307.1。
無水THF(2mL)中の化合物A19−6(80mg、0.26mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(57mg、021mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にした。有機層を分離し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A19−7を得た。
トルエン(3mL)中の化合物A19−7(100mg、0.27mmol)、中間体1−9(54mg、0.24mmol)およびAg2CO3(186mg、0.68mmol)の混合物を120℃まで3時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A19−8が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):507.2/507.5。
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物A19−8(80mg)の溶液にNaOH(32mg)を加え、反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=5にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物A19−9を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.12(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.22−6.99(m,3H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=4.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.50−4.47(m,1H),3.43−3.35(m,1H),3.32−3.17(m,1H),3.03−2.97(m,1H),2.94−2.88(m,1H),2.84(s,1H),2.56−2.51(m,1H),2.22−2.16(m,1H),2.03−1.99(m,1H),1.80−1.76(m,1H),1.30(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):480.5。
化合物A19−9をキラル分取SFC(カラム:Chiralcel OD−3 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中10%から50%のイソプロパノール;流速:2.5mL/分;波長:220nm)により精製した。保持時間がより短い最初のピークが異性体A19−9Aである。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.12(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.22−6.99(m,3H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=4.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.50−4.47(m,1H),3.43−3.35(m,1H),3.32−3.17(m,1H),3.03−2.97(m,1H),2.94−2.88(m,1H),2.84(s,1H),2.56−2.51(m,1H),2.22−2.16(m,1H),2.03−1.99(m,1H),1.80−1.76(m,1H),1.30(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):480.5。
(5aR,6S,6aS)−3−((7−メチル−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A20−9)
THF(8mL)中のDIPEA(1.11g、0.011mmol)の溶液に、−78℃、N2下でn−BuLi(ヘキサン中2.5N、4.2mL、0.011mmol)を滴下して加え、混合物を30分間撹拌した。次いで結果として得られた溶液を、THF(50mL)中の化合物A19−2(2.04g、0.01mol)およびHMPA(18g、0.1mmol)の混合物に−78℃で2時間かけて加えた。結果として得られた溶液に、THF(5mL)中のMeI(1.7g、0.012mol)の溶液をシリンジを通して−78℃で滴下して加えた。反応物を飽和NH4Cl水溶液および水の添加によりクエンチし、結果として得られた混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A20−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):218.3。
THF(20mL)中の化合物A20−2(1.0g、4.59mmol)の混合物を、−78℃、N2下でKHMDS(THF中の1N、9.2mL、9.17mmol)で緩徐に処理し、その後に−78℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物をPhN(Tf)2(2.10g、5.86mmol)で緩徐に処理した。反応物を6時間撹拌し、次いで希塩酸で酸性化した。反応物を飽和NH4Cl水溶液および水の添加によりさらにクエンチした。有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A20−3を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):350.1
ステップC:メチル 7−メチル−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(A20−4)
THF(30mL)およびH2O(10mL)中の化合物A20−3(600mg、1.7mmol)、K3PO4(600mg、2.9mmol)および(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(423mg、2.2mmol)の溶液にDTBPF−PdCl2(80mg)を加えた。反応物を100℃で30分間加熱し、次いで冷却した。冷却した混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A20−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):346.2。
MeOH/THF(25mL/5mL)中の化合物A20−4(500mg、1.445mmol)の混合物に10% Pd/C(50mg)を加えた。反応物を室温、H2(50psi)下で6時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を分取HPLCにより精製することで化合物A20−5を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):348.4。
THF(15mL)中の化合物A20−5(150mg、0.431mmol)の溶液に、0℃、N2下でLiAlH4(150mg、3.95mmol)を緩徐に加えた。混合物を3時間撹拌し、次いでNaOHおよび水で緩徐にクエンチし、ろ過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A20−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):320.1(−17)。
THF(5mL)中の化合物A20−6(50mg、0.156mmol)の撹拌溶液に、0℃で、PBr3(42mg、0.156mmol)を滴下して加え、結果として得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで水(5mL)を混合物に加え、混合物をEtOAc(5mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製することで化合物A20−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):382.3。
トルエン(10mL)中の化合物A20−7(50mg、0.1309mmol)および中間体1−9(23.8mg、0.109mmol)の撹拌溶液に、Ag2CO3(72mg、0.26mmol)を一度に加えた。結果として得られた混合物を120℃までN2下、一晩加熱した。混合物を次いでろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物A20−8を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):521.2。
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物A20−8(60mg、粗精製)の混合物にNaOH(46mg、1.15mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでHCl(2N)で酸性化してpH=2にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(YMC−Actus Triart C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1%TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:49−79% B、0−11分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A20−9を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.05(s,1H),7.65(dd,J=8.0Hz,1H),7.33−7.30(m,1H),7.27−7.24(m,1H),7.14(s,2H),7.00(dd,J=8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.60(s,1H),5.09(s,2H),4.64(dd,J=8.0Hz,1H),3.23−3.17(m,1H),3.03−2.96(m,1H),2.92−2.91(m,1H),2.87−2.85(m,1H),2.84−2.80(m,1H),2.47−2.43(m,1H),2.26−2.25(m,1H),1.88−1.75(m,2H),1.15(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):493.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A21−10)
無水THF(50mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.5g、0.02mol)の溶液に、−78℃、N2下でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、8mL、0.02mol)を滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで無水THF(20mL)中の6−ブロモクロマン−4−オンA21−1(2.27g、0.01mol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物A21−2が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):372.0(−17)。
無水THF(20mL)中の化合物A21−2(1.2g、3.22mmol)の撹拌溶液に、−78℃、N2下でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、3.86mL、9.66mmol)を滴下して加えた。添加完了後、混合物を2時間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に30分間バブリングした。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−20℃まで緩徐に温めた。反応物を水でクエンチし、次いで希HCl(1N)で酸性化してpH=2にし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A21−3を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
DMF(20mL)中の粗精製の化合物A21−3(1.247mg、3.69mmol)の混合物に、0℃で、K2CO3(764mg、5.54mmol)を一度に加え、その後にMeI(1.048g、7.38mmol)を加えた。結果として得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで2時間温めた。混合物を次いで水中に注ぎ、EtOAc(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物A21−4を得た。MS(ESI) m/e(M+H+−18):352.1(−17)。
無水DCM(20mL)中の化合物A21−4(400mg、1.136mmol)およびEt3SiH(264mg、2.276mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。次いでTFA(1.2mL)を一度に加え、結果として得られた混合物を1時間撹拌した。反応物をNaHCO3で中和し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A21−5を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):334.1。
パラジウム(10%)炭素(60mg)をMeOH(30mL)およびTHF(30mL)中の化合物A21−5(500mg、粗精製)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を、25℃、H2(1気圧)下で16時間撹拌した。混合物を次いでCelite(商標)でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A21−6を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):336.1。
無水THF(10mL)中のLiAlH4(400mg、10.53mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(20mL)中の粗精製の化合物A21−6(600mg、粗精製)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A21−7を得た。MS(ESI) m/e(M+H+−18):308.1(−17)。
無水DCM(5mL)中の化合物A21−7(60mg、0.19mmol)の溶液に、0℃で、SOCl2(23mg、0.19mmol)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液でpH=7に中和し、混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A21−8を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):327.1。
トルエン(1mL)中の化合物A21−8(30mg、0.092mmol)、中間体1−9(16.8mg、0.077mmol)およびAg2CO3(275mg、0.184mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A21−9を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):510.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A21−9(25mg、0.049mmol)の混合物にNaOH(20mg、0.49mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A21−10を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.76(d,J=7.83Hz,1H) 7.63(d,J=7.83Hz,1H) 7.35−7.41(m,1H) 7.28−7.34(m,1H) 7.07(d,J=8.22Hz,1H) 6.99(dd,J=7.24, 3.72Hz,1H) 6.73(d,J=8.22Hz,1H) 6.57(s,1H) 6.40(s,1H) 4.88−4.97(m,2H) 4.49(t,J=7.24Hz,1H) 4.18−4.26(m,1H) 4.04−4.10(m,1H) 3.05(dd,J=18.39,4.30Hz,1H) 2.80−2.88(m,1H) 2.64(d,J=5.09Hz,1H) 2.15−2.24(m,2H) 1.95−2.03(m,1H) 0.92(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):482.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)イソクロマン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A22−8)
DCM(50mL)中の中間体3−5(1.2g、3.77mmol)の撹拌混合物に、−78℃で20分間オゾンをバブリングし、次いで溶液にMe2S(0.93g、15mmol)を滴下してクエンチした。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで緩徐に温め、一晩撹拌した。反応物をCelite(商標)を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A22−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):351.3。
MeOH(50mL)中の化合物A22−2(1.5g、粗精製)の溶液に、0℃で、NaBH4(750mg、23mmol)を一度に加えた。0℃で4時間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A22−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):354.1(−17)。
トルエン(40mL)中の化合物A22−3(1.5g、粗精製)およびH3PO4(4mL)の混合物を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(40mL)で2回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A22−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):337.1。
無水THF(10mL)中のLiAlH4(115mg、2.97mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(20mL)中の化合物A22−4(200mg、0.59mmol)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A22−5を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):308.1(−17)。
無水DCM(10mL)中の化合物A22−5(100mg、0.32mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(87mg、0.32mmol)を滴下して加えた。結果として得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にした。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A22−6を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):372.0/374.0。
トルエン(5mL)中の化合物A22−6(60mg、0.16mmol)、中間体1−9(29mg、0.13mmol)およびAg2CO3(90mg、0.32mmol)の混合物を110℃で2時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A22−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):510.2。
THF(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物A22−7(40mg、0.079mmol)の混合物にNaOH(32mg、0.8mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A22−8を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:7.90(d,J=9.00Hz,1H) 7.74(d,J=6.26Hz,1H) 7.45−7.52(m,2H) 7.20(q,J=7.83Hz,3H) 6.56(s,1H) 6.51(s,1H) 6.06(s,1H) 5.07−5.14(m,2H) 4.18−4.26(m,1H) 3.92(td,J=11.05,3.33Hz,1H) 3.14−3.24(m,2H) 2.94−3.02(m,1H) 2.88(d,J=5.48Hz,1H) 2.78(d,J=16.43Hz,1H) 2.41(br.s.,1H) 1.10(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):482.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((8−フルオロ−4,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物C6−6)
MeOH(7.0mL)中の化合物C4−9B(350mg、0.890mmol、1.0当量)の撹拌溶液に10% Pd/C(35mg)を加え、混合物を室温、H2(1気圧)下で3時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C6−2を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):396.2。
無水THF(10.0mL)中のLAH(144mg、3.79mmol、5.0当量)の混合物に、0℃、N2下でTHF(5.0mL)中の粗精製の化合物C6−2(300mg、0.759mmol、1.0当量)の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を0.2mL H2O、0.2mL NaOH(15%)および0.2mL H2Oでクエンチした。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C6−3を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):354.2。
DCM(5.0mL)中の粗精製の化合物C6−3(100mg、283mmol、1.0当量)の溶液に、0℃、N2下でPBr3(76.6mg、0.283mmol、1.0当量)を滴下して加え、反応混合物を1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応混合物をpH=7に調整し、次いで反応混合物をEtOAc(5.0mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物C6−4が与えられた。
トルエン(2.0mL)中の化合物C6−4(22.8mg、0.0548mmol、1.2当量)および中間体1−9(10mg、0.0457mmol、1.0当量)の溶液に、Ag2CO3(37.8mg、0.137mmol、3.0当量)を一度に加えた。反応混合物を110℃で5時間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物C6−5が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):555.2。
THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物C6−5(12.0mg、0.0222mmol、1.0当量)の溶液にLiOH.H2O(9.31mg、0.222mmol、10.0当量)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=2にし、EtOAc(5.00mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(Diamonsil(150*20mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:10−40% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物C6−6が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.00(s,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.73〜7.61(m,3H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.22(s,1H),5.26(s,2H),3.28〜3.21(m,3H),3.05(d,J=18.8Hz,1H),2.92(d,J=4.8Hz,1H),2.45〜2.42(m,1H),1.60(s,3H),1.49(s,3H),1.13(t,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):527.3。
(5aR,6S,6aS)−3−((8−フルオロ−4,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A24−8)
1,4−ジオキサン(100mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(133mg、0.28mmol)、Cs2CO3(19.53g、59.91mmol)、Pd2(dba)3(183mg、0.21mmol)、1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(13.48g、59.91mmol)および2−フルオロ−3−メチル−アニリンA24−1(6.00g、22.29mmol)の混合物を100℃まで16時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE;EA=100:0から95:5で溶出)により精製することで化合物A24−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):270.1。
DMF(50mL)中の化合物A24−2(5.00g、18.57mmol)の撹拌溶液に、60% NaH(1.49g、37.11mmol)を0℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで3−メチル−ブタ−2−エノイルクロリド(2.64g、22.29mmol)を0℃で滴下して加えた。結果として得られた混合物を30℃まで温め、3時間撹拌した。次いで反応物を水で洗浄し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A24−3が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):352.1。
トリフルオロメタンスルホン酸(5.00mL、1.42mmol)中の化合物A24−3(500mg、1.42mmol)の混合物を30℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A24−4がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):352.1。
水(15.00mL)およびt−BuOH(15.00mL、157.00mmol)中の化合物A24−4(600mg、1.71mmol)およびKMnO4(1.35g、8.54mmol)の混合物を80℃まで20時間加熱した。結果として得られた混合物をNaOHで塩基性化してpH=10にし、EtOAcで2回抽出した。水層をHCl(2N)で酸性化してpH=5にし、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A24−5が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):382.1。
THF(10mL)中の粗精製の化合物A24−5(200mg、0.52mmol)の溶液に、0℃で、BH3.DMS(0.52mL、5.24mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、16時間撹拌した。次いで反応物をMeOHでクエンチし、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物A24−6を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):354.1。
トルエン(15mL)中のBrett−Phos Palladacycle(27mg、0.034mmol)、化合物A24−6(120mg、0.34mmol)、中間体1−11(108mg、0.41mmol)およびCs2CO3(277mg、0.85mmol)の混合物を110℃で16時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1)により精製することで化合物A24−7を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):583.3。
THF(5mL)、MeOH(5mL)およびH2O(5mL)中の化合物A24−7(90mg、0.15mmol)の混合物にNaOH(30mg、0.77mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これを分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:71−93% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A24−8が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.11(s,1H),7.74(d,J=7.83Hz,1H),7.48−7.55(m,1H),7.35(t,J=7.63Hz,1H),7.23(d,J=7.83Hz,1H),7.14(d,J=8.22Hz,1H),6.95−7.02(m,2H),5.20(s,2H),3.54−3.65(m,1H),3.33−3.42(m,2H),3.10−3.24(m,1H),2.99(d,J=5.48Hz,1H),2.47−2.55(m,1H),1.83−1.94(m,1H),1.68−1.79(m,1H),1.44(s,3H),1.37(s,3H),1.25(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):527.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−4,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A25−10)
ピリジン(10mL)中の3−ブロモ−4−フルオロアニリン(2.00g、10.53mmol)およびDMAP(0.129g、1.05mmol)の溶液に、0℃、N2下で3−メチルブタ−2−エノイルクロリド(2.50g、21.05mmol)を滴下して加えた。結果として得られた溶液を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A25−1がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):272.0,274.0。
DCM(10mL)中の化合物A25−1(2.60g、9.55mmol)の溶液に、N2下で、三塩化アルミニウム(1.91g、14.33mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで1N NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで7−ブロモ−6−フルオロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび化合物A25−2がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):271.9,273.9。
EtOH(100mL)中の7−ブロモ−6−フルオロ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンA25−2(200mg、0.74mmol)、PdCl2(dppf)(54mg、0.073mmol)および酢酸ナトリウム(121mg、1.47mmol)の混合物を80℃で16時間、CO雰囲気(50psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで化合物A25−3が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):266.2。
DMSO(5ml)中の1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.30g、6.22mmol)および化合物A25−3(1.10g、4.15mmol)の溶液に、N2下で、t−BuOK(0.93g、8.29mmol)を加えた。混合物を室温で完了するまで撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A25−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):477.4。
10% Pd/C(995mg、9.35mmol)をMeOH(50mL)中の化合物A25−4(850mg、1.87mmol)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を室温、H2(50気圧)下で6時間撹拌した。反応混合物をCelite(商標)を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A25−5が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):411.1。
亜硝酸tert−ブチル(109mg、1.06mmol)をDMF(10ml)中の粗精製の化合物A25−5(300mg、0.71mmol)の混合物に室温で加えた。反応混合物を80℃まで1時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(60mL)で2回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A25−6を得て、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):396.1。
トルエン(20ml)中の化合物A25−8(60mg、0.17mmol)、中間体1−11(45mg、0.17mmol)、Brett−Phos Palladacycle(13.6mg、0.017mmol)および炭酸セシウム(138mg、0.43mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物A25−9が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):583.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A25−9(40mg、0.069mmol)の混合物にLiOH(49mg、2.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでHCl(1N)で酸性化してpH=6にし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を分取HPLC(Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:55−74% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A25−10が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.03−8.09(m,1H),7.82(d,J=7.43Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.54(t,J=7.24Hz,1H),7.35(t,J=6.85Hz,1H),7.08(d,J=11.35Hz,1H),6.91(d,J=3.91Hz,1H),5.92(d,J=5.87Hz,1H),5.21(br.s.,2H),3.49−3.58(m,1H),3.40(d,J=15.65Hz,2H),3.12−3.20(m,1H),3.01(d,J=5.09Hz,1H),2.54(br.s.,1H),1.94−2.05(m,1H),1.78−1.87(m,1H),1.40(d,J=9.78Hz,6H),1.28(br s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):527.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((3−フルオロ−5,5−ジメチル−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A26−16)
MeOH(200mL)中の4−ブロモ−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(20g、99.5mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(5.7g、150mmol)を少しずつ加え、反応物を3時間撹拌した。次いで混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで粗精製の化合物A26−1を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
無水DCM(200mL)中の化合物A26−1(19g、粗精製)の溶液に、0℃で、PBr3(13.7g、50mmol)を滴下して加えた。反応物を3時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A26−2を与えこれを次のステップにおいて精製することなく用いた。
エタノール(150mL)および水(50ml)中の化合物A26−2(20g、75mmol)およびKCN(8.6g、138mmol)の混合物を80℃まで4時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をH2O(50mL)中に取り入れ、EtOAc(80mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A26−3が与えられた。
THF(100ml)中の化合物A26−3(9.6g、45mmol)の溶液に、N2下、室温でLDA(THF中2M、56ml)を1時間かけて加えた。次いで混合物をヨードメタン(22.3g、157.5mmol)で処理した。混合物を次いでH2O(50mL)を加えることによりクエンチし、EtOAc(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A26−4が与えられた。
DCM(40mL)中の化合物A26−4(4g、16.5mmol)の撹拌溶液に、−78℃、窒素下でDIBAl−H(トルエン中1.0M、33mL)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応物を次いで0℃まで冷却し、1.3mLのH2Oを加えることにより、その後に1.3mLの15% NaOH水溶液を加えることによりクエンチした。室温で1時間撹拌した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A26−5が与えられた。
無水THF中のエチル 2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(3.8g、17.1mmol)の撹拌溶液に、0℃で、60% NaH(912mg、22.8mmol)を少しずつ加えた。0℃で1時間撹拌した後、10mlのTHF中の化合物A26−5(2.8g、17.1mmol)の溶液を少しずつ加えた。結果として得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水でクエンチし、HCl(1N)で酸性化してpH=7にした。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A26−6を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):315。
80mlのEtOH中の粗精製の化合物A26−6(2.6g、8mmol)および塩化ビスマス(III)(5.1g、16.4mmol))の混合物を、0℃で、NaBH4で少しずつ処理した。次いで反応物をCelite(商標)を通してろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を水およびEtOAc中に取り入れた。水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A26−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):317。
10mlのTFA中の化合物A26−7(2.0g、6.3mmol)およびトリフリン酸(10ml)の混合物を80℃まで2時間加熱した。次いで反応物を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで生成物A26−8が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):271/273。
DMF(10mL)およびMeOH(50mL)中の化合物A26−8(1.5g、5.5mmol)、Et3N(10ml)およびPd(dppf)Cl2(150mg、10%)の混合物を80℃まで16時間、CO雰囲気(55psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをEtOAcと水との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=8:1で溶出)により精製することで化合物A26−9が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):251。
無水THF(10mL)中の化合物A26−9(500mg、2mmol)の懸濁液に、−78℃、窒素下でLiHMDS(THF中1M、3mL)を滴下して加えた。次いで反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後に2mlのTHF中のPhNTf2の溶液で処理した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで水でクエンチし、HCl水溶液(2N)で中和してpH=7にした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することでA26−10を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):383。
THF(10mL)およびH2O(3mL)中の化合物A26−10(550mg、1.4mmol)、2−CF3−フェニルボロン酸(408mg、2.1mmol))、K3PO4(890mg、4.25mmol)およびPd(dtbpf)Cl2(50mg)の混合物を100℃で30分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A26−11を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):380。
MeOH中の化合物A26−11(487mg、1.28mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(48mg)を加え、反応物を25℃、H2(55psi)下で16時間撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A26−12を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):381。
無水THF(10mL)中の粗精製の化合物A26−12(450mg、粗精製)の溶液に、0℃でLiAlH4(90mg、2.36mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A26−13を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+−18):336。
無水DCM(5mL)中の粗精製の化合物A26−13(340mg、粗精製)の溶液に、0℃で、SOCl2(350mg、3mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、2時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和してpH=7にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A26−14を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):370,372。
トルエン(5mL)中の化合物A26−14(170mg、0.46mmol)、中間体1−9(110mg、0.5mmol)およびAg2CO3(248mg、0.92mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物A26−15を得た。MS(ESI) m/e(M+H+):554
ステップP:(5aR,6S,6aS)−3−((3−フルオロ−5,5−ジメチル−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(A26−16)
THF(3mL)、MeOH(3mL)およびH2O(3mL)中の化合物A26−15(80mg)の混合物にLiOH(56mg)を加えた。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=2にし、EtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(YMC−pack ODS−AQ YMC−Actus Triart C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:56−76% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A26−16を得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:1.17(br.s.,1H) 1.34(s,3H) 1.39(s,3H) 1.67−1.81(m,2H) 1.88(d,J=11.35Hz,1H) 2.06(br.s.,1H) 2.45(br.s.,1H) 2.92(d,J=5.09Hz,1H) 3.04(d,J=18.78Hz,1H) 3.23(d,J=7.43Hz,1H) 4.38(br.s.,1H) 5.20(s,2H) 6.62(d,J=7.04Hz,1H) 6.71(d,J=10.17Hz,1H) 6.92(t,J=8.80Hz,1H) 7.16(dd,J=11.74,2.74Hz,1H) 7.31−7.42(m,2H) 7.67(d,J=7.43Hz,1H) 7.93(d,J=11.35Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):526.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((5−フルオロ−1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3,3−ジメチルインドリン−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A28−5)
トルエン(30mL)中のBINAP(255mg、0.41mmol)、t−BuONa(787mg、8.2mmol)、Pd2(dba)3(188mg、0.21mmol)、2−ブロモ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン(1.26g、6.14mmol)および6−ブロモ−5−フルオロ−3,3−ジメチルインドリンA14−2(1.0g、4.10mmol)の混合物を、N2下、100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣シリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A28−1が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):368.0,370.0。
THF(15mL)中の化合物A28−1(900mg、2.44mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、1.17ml、2.93mmol)を−78℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでDMF(0.28mL、3.67mmol)を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物A28−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):318.1。
NaBH4(274mg、7.25mmol)をMeOH(20mL)中の化合物A28−2(460mg、1.45mmol)の混合物に0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物A28−3が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):319.1(−17)。
トルエン(15mL)中のBrett−Phos Palladacycle(8.75mg、11μmol)、化合物A28−3(70mg、0.22mmol)、中間体1−11(64mg、0.24mmol)およびCs2CO3(179mg、0.548mmol)の混合物を、100℃、N2雰囲気下で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A28−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):549.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A28−4(58mg、0.11mmol)の混合物にNaOH(42.3mg、1.1mmol)を加え、結果として得られた混合物を50℃で10時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これを分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取HPLC。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:60−80% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A28−5が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.36(s,1H),7.02(s,1H),6.75−6.87(m,3H),6.59−6.67(m,1H),6.51−6.59(m,1H),5.30(br.s.,2H),3.73(s,3H),3.66(s,2H),3.27−3.40(m,1H),3.02−3.19(m,2H),2.51−2.62(m,1H),1.34(s,6H),1.28(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):493.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1−(1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A29−8A)
1,4−ジオキサン(30mL)中の化合物A9−4(0.5g、1.400mmol)および二酸化セレン(0.777g、7.00mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=20:1で溶出)により精製することで化合物A29−1が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):371.2,373.1。
EtOH(10mL)中の化合物A29−1(400mg、1.08mmol)、PdCl2(dppf)(79mg、0.108mmol)および酢酸ナトリウム(177mg、2.156mmol)の混合物を80℃で16時間、CO雰囲気(50psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。EtOAc層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで化合物A29−2が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):365.2。
10% Pd−C(35mg)をMeOH(30ml)中の化合物A29−2(350mg、0.96mmol)の溶液に加え、結果として得られた混合物を50℃、H2雰囲気(50psi)下で12時間撹拌した。混合物をCelite(商標)でろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(P:E=10:1で溶出)により精製することで化合物A29−3が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):369.1。
無水DCM(3mL)中の化合物A29−3(180mg、0.489mmol)およびトリエチルアミン(99mg、0.977mmol)の溶液に、0℃、N2下でMsCl(0.076mL、0.977mmol)を滴下して加えた。混合物を室温まで温めながら12時間撹拌した。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応物をクエンチした。反応混合物をDCM(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A29−4が与えられ、これを次のステップのために精製することなく用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):387.2。
無水THF(10mL)中の化合物A29−5A(35mg、0.082mmol)の溶液に、0℃、N2下でLiBH4(8mg、0.25mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。次いで氷水を加えることで反応物をクエンチし、反応混合物をDCM(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物A29−6Aが与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):377.2。
トルエン(10mL)中の化合物A29−6A(14mg、0.037mmol)、中間体1−11(9.89mg、0.037mmol)、Brett−Phos Palladacycle(3mg、4μmol)および炭酸セシウム(36.4mg、0.112mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取TLC(P:E=7:1で溶出)により精製することで化合物A29−7Aが与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):606.2。
MeOH(1mL)、THF(1mL)および水(1mL)中の化合物A29−7A(10mg、0.017mmol)の混合物にLiOH(6mg、0.165mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=6にし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(YMC−Actus Triart C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:40−70% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで生成物A29−8Aが与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.07(s,1H),7.73(d,J=7.83Hz,1H),7.63(s,1H),7.46−7.57(m,2H),7.43(d,J=7.43Hz,1H),7.13(t,J=6.06Hz,1H),7.04(d,J=9.39Hz,2H),6.95(s,1H),6.33(s,1H),6.14(dd,J=7.83,3.52Hz,1H),5.37(s,2H),5.16(t,J=7.24Hz,1H),3.32−3.37(m,1H),3.05−3.19(m,1H),2.86−3.02(m,2H),2.63(dt,J=13.99,7.29Hz,1H),2.49(br.s.,1H),1.11−1.26(m,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):550.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)イソクロマン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物A30−6A)
オゾンを、DCM(80mL)中の化合物A9−4(1.5g、4.28mmol)の混合物を通して、−78℃、N2下で10分間、溶液が青色になるまでバブリングした。次いでジメチルスルファン(1.33g、21.4mmol)を滴下して加えることにより反応物をクエンチした。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで粗精製の化合物A30−1を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):383.1。
MeOH(15mL)中の粗精製の化合物A30−1(1.2g、2.040mmol)の撹拌混合物に、0℃で、NaBH4(0.386g、10.20mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を次いで水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物A30−2が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):386.1(−17)。
DCM(20ml)中の化合物A30−2(450mg、1.17mmol)およびPh3P(397mg、1.514mmol)の混合物を、0℃で、DIAD(0.27mL、1.40mmol)を滴下して処理した。結果として得られた溶液を1時間撹拌し、次いで室温まで温め、6時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A30−3が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):369.1。
無水THF(5mL)中のLiAlH4(54mg、1.43mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(5mL)中の化合物A30−3(350mg、0.95mmol)の溶液を滴下して加え、混合物をこの温度で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで温め、1N NaOH水溶液を緩徐に加えた。反応混合物をTHFで希釈し、Celite(商標)を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物A30−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):326.1(−17)。
トルエン(15mL)中のBrett−Phos Palladacycle(9.55mg、0.012mmol)、化合物A30−4(78mg、0.24mmol)、中間体1−11(69.9mg、0.263mmol)およびCs2CO3(195mg、0.598mmol)の混合物を110℃、N2下で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物A30−5が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):556.2。
THF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(1mL)中の化合物A30−5A(43mg、0.077mmol)の混合物にNaOH(31mg、0.77mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。結果として得られた混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これを逆相分取HPLC(Waters XSELECT C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:53−73% B、0−11分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物A30−6Aが与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.11(s,1H),7.71(d,J=7.53Hz,1H),7.36−7.53(m,2H),7.25−7.30(m,1H),6.92(d,J=10.04Hz,1H),6.67(d,J=7.03Hz,1H),6.59(s,1H),6.06(s,1H),5.14−5.30(m,2H),4.27(dd,J=11.54,4.52Hz,1H),3.89−4.04(m,1H),3.16−3.32(m,2H),3.04(d,J=18.57Hz,2H),2.78(d,J=16.56Hz,1H),2.54(br.s.,1H),1.22(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):500.1。
(5aR,6S,6aS)−3−((4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物B15−7)
ヨウ化銅(I)(190mg、0.1mmol)およびN,N−ジメチレンジアミン(180mg、0.2mmol)を、DMF(20ml)中のメチル 3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾエートB15−1(1.67g、10mmol)、ヨードベンゼン(2.45g、12mmol)およびK3PO4(6.36g、3.0mmol)の懸濁液にN2雰囲気下で加えた。反応物を110℃まで5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水を加え、有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗精製の生成物を次いでシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物B15−2を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):244.1。
無水DMF(20ml)中の化合物B15−2(1.5g、6.18mmol)およびK2CO3(4.26g、30.88mmol)の懸濁液に1,2−ジブロモエタン(2.3g、12.35mmol)を加えた。混合物を120℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を水で処理し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物B15−3が与えられた。
THF(10mL)中の化合物B15−3(870mg、3.23mmol)の溶液にLAH(184mg、4.85mmol)を0℃で加え、結果として得られた混合物を2時間撹拌した。反応物をH2O(0.5mL)で、その後に15% NaOH(0.2mL)によりクエンチした。室温で5分間撹拌した後、結果として得られた固形分をろ過により取り除いた。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物B15−4が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
DCM(15mL)中の化合物B15−4(130mg、0.54mmol)の溶液に、0℃で、Et3N(109mg、1.08mol)、TosCl(113mg、0.60mol)およびDMAP(触媒量)を緩徐に加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、DCM(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物B15−5がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):396.3。
トルエン(10mL)中の化合物B15−5(190mg、0.49mmol)の溶液に中間体1−9(118mg、0.54mmol)およびAg2CO3(406mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、12時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物B15−6が与えられた。
EtOH(2.5mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物B15−6(27mg、0.06mmol)の溶液にLiOH・H2O(26mg、0.61mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水で希釈し、HCl(1M)で酸性化してpH=2.5にし、EtOAc(5mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLCにより精製することで化合物B15−7が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.00(s,1H),7.36−7.28(m,2H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.11−7.05(m,1H),6.87(s,1H),6.81−6.72(m,2H),6.58(s,1H),5.06(s,2H),4.28−4.22(m,2H),3.71−3.64(m,2H),3.22(dd,J=6.3,18.4Hz,1H),3.01(d,J=18.4Hz,1H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),2.46−2.39(m,1H),1.14(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):415.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物B16−8)
MeOH(10mL)中の化合物B16−1(1.0g、5.68mmol)の溶液にNH2OH・HCl(431mg、6.25mmol)およびNaOAc(513mg、6.25mmol)を室温で加え、次いで結果として得られた混合物を加熱して還流させ、4時間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮し、H2Oを加え、混合物をEtOAc(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=8:1)により精製することで化合物B16−2が与えられた。
PPA(3mL)中の化合物B16−2(300mg、1.4mmol)の溶液を120℃まで加熱し、1時間撹拌した。次いでH2Oを加え、溶液をEtOAc(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物B16−3が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):220.1。
1,4−ジオキサン(5mL)中の粗精製の化合物B16−3(120mg、0.55mmol)の溶液にヨードベンゼン(167mg、0.82mmol)、N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(4.8mg、0.06mmol)、CuI(5.2mg、0.03mmol)およびK3PO4(348mg、1.64mmol)を加えた。結果として得られた混合物を加熱して還流させ、5時間撹拌した。次いで水を加え、混合物をEtOAc(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=1:1で溶出)により精製することで化合物B16−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):295.9。
THF(10.0mL)中の化合物B16−4(20mg、0.07mmol)の溶液にLiAlH4(21mg、0.54mmol)を加え、溶液を30分間、還流下で撹拌した。冷却した反応混合物を次いでH2Oおよび濃NaOHでクエンチした。結果として得られた混合物を10分間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物B16−5が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):254.2。
DCM(2mL)中の化合物B16−5(15mg、0.06mmol)の溶液に、0℃で、PBr3(19mg、0.07mmol)を加え、溶液を30分間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、シリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで化合物B16−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):316.3。
トルエン(2.0mL)中の化合物B16−6(15mg、0.05mmol)の溶液に、中間体1−9(13mg、0.06mmol)およびAg2CO3(42mg、0.15mmol)を加えた。結果として得られた混合物を110℃まで加熱し、18時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物B16−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):455.4。
THF(3.0mL)、MeOH(1.0mL)およびH2O(1.0mL)中の化合物B16−7(13mg、0.03mmol)の溶液にLiOH・H2O(5mg、0.12mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで水を加え、反応混合物をHCl(1M)で酸性化してpH=5にし、EtOAc(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物B16−8が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.04(s,1H),7.30−7.25(m,1H),7.24−7.19(m,1H),7.17(s,1H),7.06(t,J=7.6Hz,2H),6.67(s,1H),6.60(t,J=7.0Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,2H),5.25(s,2H),3.65(br.s.,2H),3.23(dd,J=6.1,18.6Hz,1H),3.02(d,J=18.4Hz,1H),2.92(d,J=5.5Hz,1H),2.68−2.58(m,2H),2.43(d,J=2.7Hz,1H),1.82(br.s.,2H),1.67(br.s.,2H),1.14(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):427.5。
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1−フェニル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物B18−9)
THF(100mL)中の6−フルオロ−1H−インドール(10g、74.0mmol)の撹拌溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、29.6mL、74.0mmol)を滴下して加え、その後にクロロトリイソプロピルシラン(17.12g、89mmol)を加えた。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで水(50mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物B18−1が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):292.3。
THF(30mL)中の化合物B18−1(2980mg、10.22mmol)の撹拌溶液に、−78℃で、s−BuLi(12.27mmol)を滴下して加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いでCO2を混合物中に通気させた。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで温め、水でクエンチした。反応混合物をブライン(100mL)で洗浄し、EtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:1で溶出)により精製することで化合物B18−2が与えられた。
無水DCM(2mL)中の化合物B18−2(90mg、0.268mmol)の溶液に塩化オキサリル(102mg、0.805mmol)を加え、その後にDMF(1.961mg、0.027mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣をDCM(2mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。次いでTEA(136mg、1.341mmol)を加え、その後にMeOH(1mL)を緩徐に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣を水およびEtOAcで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=15:1で溶出)により精製することで化合物B18−3を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):350.3。
DMF(30mL)中の化合物B18−3(6.00g、17.17mmol)の溶液にBr2(3.4g、20.60mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで5% Na2SO3(200mL)およびブライン(350mL)で洗浄し、EtOAc(150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで粗精製の化合物B18−4を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
THF(60mL)および水(10mL)中のK3PO4(3228mg、34.0mmol)、PdCl2(dppf)(1244mg、1.700mmol)、粗精製の化合物B18−4(4624mg、17.00mmol)および(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(6456mg、34.0mmol)の混合物を105℃、N2下で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、結果として得られた残渣をブライン(150mL)で処理し、EtOAc(80mL)で3回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物B18−5が与えられた。
トルエン(1.5mL)中のK3PO4(47.2mg、0.222mmol)、化合物B18−5(30mg、0.089mmol)、N,N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(3.80mg、0.027mmol)、ヨウ化銅(I)(1.694mg、8.89μmol)およびヨードベンゼン(21.78mg、0.107mmol)の混合物を120℃で6時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物B18−6を与えた。
THF(1.5mL)中の化合物B18−6(25mg、0.060mmol)の溶液に、0℃で、LAH(2.099mg、0.302mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応物を1滴の水および1滴の15% NaOHでクエンチし、次いで10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物B18−7がもたらされ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):368.1。
トルエン(1mL)中のBrett−Phos Palladacycle(2.089mg、3.89μmol)、Cs2CO3(7.01mg、0.117mmol)、化合物B18−7(15mg、0.039mmol)および中間体1−11(10.34mg、0.039mmol)の混合物を、100〜110℃で18時間、N2下で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EtOAc=5:1で溶出)により精製することで化合物B18−8が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):352.1。
THF(1mL)、水(0.4mL)およびMeOH(1mL)中の化合物B18−8(10mg、0.016mmol)の溶液にLiOH(2.258mg、0.325mmol)を加え、溶液を室温で36時間撹拌した。反応混合物を次いでHCl(1N)を加えることにより酸性化し、EtOAc(3mL)で3回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を分取HPLC(YMC−Actus Triart C18 150*30mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.05%アンモニア(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:49−79% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物B18−9が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.00(s,1H),6.62(s,1H),7.84(d,J=7.83Hz,1H),7.65−7.72(m,1H),7.58(br.s.,6H),7.38−7.51(m,3H),7.30(d,J=10.96Hz,1H),4.87(s,2H),3.19(dd,J=18.78,6.26Hz,1H),2.98(d,J=18.39Hz,1H),2.81(d,J=5.48Hz,1H),2.33(d,J=3.13Hz,1H),1.06(br.s.,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):559.1。
(5aR,6S,6aS)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸化合物(B19−9B)
THF(150mL)中の1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(13.86g、61.6mmol)の撹拌溶液に、−78℃、窒素下でn−BuLi(56.9mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。次いでTHF(50mL)中の4−ブロモ−1−インダノンB19−1(13.00g、61.6mmol)の混合物を反応物に緩徐に加え、反応物を−78℃で2時間撹拌した。次いで反応物を10時間かけて室温まで温めた。反応物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物B19−2が与えられた。
トルエン(80mL)中の化合物B19−2(6.5g、18.2mmol)の混合物にp−TsOH(0.35g、1.8mmol)を加え、混合物を還流状態で12時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物B19−3が与えられた。
EtOH(50mL)中の酢酸ナトリウム(1.45g、17.7mmol)、PdCl2(dppf)(0.54g、0.74mmol)および化合物B19−3(2.5g、7.4mmol)の混合物を80℃で16時間、CO雰囲気(50psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をEtOAcおよび水中に取り入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物B19−4が与えられた。
10% Pd−C(0.3g、2.82mmol)をEtOH(40ml)中の化合物B19−4の撹拌溶液に加え、溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の化合物B19−5が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):335.1。
LiAlH4(136mg、3.59mmol)をTHF(10mL)中の化合物B19−5B(600mg、1.80mmol)の混合物に0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。次いで反応物をH2O(0.1mL)、NaOH(0.1mL、15%)およびH2O(0.3mL)の添加により慎重にクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物B19−6Bが与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。MS(ESI) m/e(M−18+):275.1。
THF(5mL)中の粗精製の化合物B19−6B(200mg、0.684mmol)の撹拌混合物に、0℃でPBr3(0.129ml、1.368mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。次いで反応物をH2O(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(15mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物B19−7Bが与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
トルエン(5mL)中の粗精製の化合物B19−7B(80mg、0.23mmol)および中間体1−9(49.4mg、0.225mmol)の撹拌混合物に、Ag2CO3(155mg、0.563mmol)を加え、混合物を100℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物B19−8Bが与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):494.2。
MeOH(2mL)および水(1mL)中の化合物B19−8B(45mg、0.091mmol)の撹拌混合物にLiOH(38.3mg、0.912mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を2N HClで酸性化してpH=3にし、酢酸エチル(15mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物B19−9Bが与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.16(s,1H),7.67(d,J=7.83Hz,1H),7.37−7.48(m,1H),7.27−7.35(m,2H),7.09−7.21(m,2H),6.86(d,J=7.43Hz,1H),6.67(s,1H),5.38(s,2H),4.76−4.90(m,1H),3.27(dd,J=5.87,18.39Hz,1H),3.10−3.21(m,1H),2.94−3.10(m,3H),2.64−2.76(m,1H),2.55(br.s.,1H),1.97−2.07(m,1H),1.26−1.20(m,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):466.1。
(1S,1aS,6aR)−エチル 4−((1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メトキシ)−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[a]インデン−1−カルボキシレート(化合物B20−5)
トルエン(6.33ml)中の酢酸パラジウム(II)(53.3mg、0.237mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1’−ビナフチルB20−1(163mg、0.261mmol)の溶液に、ブロモベンゼン(0.5ml、4.75mmol)、メチル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシレート(1090mg、5.70mmol)およびt−BuOK(746mg、6.65mmol)を加えた。反応物を脱気し、次いで100℃で3時間加熱した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EA=100:0から70:30で溶出)により精製することで化合物B20−2がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):267.9。
THF(15.99mL)中の化合物B20−2(641.3mg、2.399mmol)の溶液に、−78℃で、LAH(THF中1M、2.999mL、3.00mmol)を滴下して加え、反応混合物を15時間かけて室温まで温めた。反応物を次いで0℃まで冷却し、水で緩徐にクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EA=100:0から0:100で溶出)により精製することで化合物B20−3がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):240.0。
トルエン(925μL)中の化合物B20−3(110.7mg、0.463mmol)、(1S,1aS,6aR)−エチル 4−ヒドロキシ−1,1a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[a]インデン−1−カルボキシレート(101mg、0.463mmol)およびトリフェニルホスフィン(121mg、0.463mmol、WO2009/058237中に開示されている手法に従って調製した)の溶液に、0℃で、DIAD(90μL、0.463mmol)を加えた。反応物を18時間かけて室温まで温めた。次いで反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EA=100:0から70:30で溶出)により精製することで化合物B20−4が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):439.9。
THF(5.0mL)およびMeOH(3.3mL)中の化合物B20−4(144.5mg、0.329mmol)の溶液に1M NaOH(1644μL、1.644mmol)を加え、反応物を室温で15時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を分取HPLC(Phenomenex Geminiカラム 5μm C18 110A 21.20x150mmを用いたGILSON機器に対するもの;グラジエント溶出 10−100%(10分;20mL/分) CH3CN/H2O+0.1% TFA)により精製することで化合物B20−5がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):412.2。
(5aR,6S,6aS)−3−((1,1,6−トリフルオロ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物C1−11AおよびC1−11B)
無水THF(10.0mL)中の2−ブロモベンゾトリフルオリド(495mg、2.17mmol、1.5当量)の溶液に、−78℃、窒素下でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.868mL、2.17mmol、1.5当量)を滴下して加えた。添加完了後、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで無水THF(5.0mL)中の化合物2−3(337mg、1.48mmol、1.0当量)の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応物をクエンチし、反応混合物をEtOAc(5.0mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物C1−2が与えられた。
無水THF(20.0mL)中の化合物C1−2(1.00g、2.67mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、3.4mL、8.02mmol、3.0当量)を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で2時間撹拌した。次いで二酸化炭素を混合物中に30分間バブリングした。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−20℃まで緩徐に温めた。次いで反応混合物を水でクエンチし、希HCl(1.0N)で酸性化してpH=2にし、EtOAc(5.0mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これを石油エーテル(5.0mL)で洗浄することで化合物C1−3を与えた。
DMF(6.0mL)中の化合物C1−3(318mg、0.935mmol、1.0当量)の混合物に、0℃で、K2CO3(258mg、1.87mmol、2.0当量)を一度に加え、その後にMeI(266mg、1.87mmol、2.0当量)を加えた。結果として得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで2時間かけて室温まで温めた。次いで反応物を水中に注ぎ、混合物をEtOAc(15.0mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物C1−4を与え、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
無水DCM(5mL)中の粗精製の化合物C1−4(317mg、0.895mmol、1.0当量)およびEt3SiH(274mg、2.39mmol、2.5当量)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。次いでTFA(2.0mL)を一度に加え、結果として得られた混合物を1時間撹拌した。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えて反応物を中和し、反応混合物をEtOAc(5.0mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物C1−5が与えられた。
THF/HMPA(2.0mL/0.4ml)中の化合物C1−5(0.100g、0.298mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でKHMDS(THF中1.0M、0.930mL、0.893mmol、3.0当量)を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で2時間撹拌した。次いでTHF(0.20mL)中のNFSI(225mg、0.714mmol、2.4当量)の溶液を滴下して加えた。反応物を次いで−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで緩徐に温め、半時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(5.0mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=4:1で溶出)により精製することで化合物C1−6を得た。
MeOH(4.0mL)およびTHF(2.0mL)中の化合物C1−6(100mg、0.376mmol、1.0当量)の溶液に10% Pd/C(20.0mg)を加えた。反応混合物をH2(1気圧)下で16時間撹拌した。次いで反応物をCelite(商標)を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C1−7を与えた。
無水THF(2.0mL)中のLiAlH4(58.0mg、1.53mmol、1.0当量)の懸濁液に、0℃で、THF(2.0mL)中の化合物C1−7(105mg、0.306mmol、0.2当量)の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで0.06mL H2O、0.06mL NaOH(15%)および0.18mL H2Oを加えることで反応物をクエンチした。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA 100:1で溶出)により精製することで化合物C1−8を与えた。
無水THF(2.0mL)中の化合物C1−8(32.0mg、0.0925mmol、1.0当量)の溶液に、0℃で、PBr3(25.1mg、0.0925mmol、1.0当量)を滴下して加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃まで温め、3時間撹拌した。次いで反応物を水(1.0mL)でクエンチした。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えることで混合物をpH=7に中和し、混合物をEtOAc(5mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物C1−9を得た。
トルエン(0.5mL)中の化合物C1−9(14.0mg、0.0370mmol、1.0当量)、中間体1−9(8mg、0.0370mmol、1.0当量)およびAg2CO3(25.0mg、0.0910mmol、2.5当量)の混合物を100℃まで2時間加熱した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物C1−10を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):548.2。
THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物C1−10(12.0mg、0.0230mmol、1.0当量)の溶液にLiOH(10.0mg、0.230mmol、5.0当量)を加え、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N)で酸性化してpH=7にし、混合物をEtOAc(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(YMC−Actus Triart(150*30mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:40−70% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することでC1−11が与えられた。1H NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.05(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.74−7.75(m,3H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.41(s,2H),3.11−3.12(m,3H),2.97(d,J=5.6Hz,1H),2.48−2.57(m,2H),1.15(q,J=3.2Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):520.1。
化合物C1−11(150mg、0.290mmol)をキラル分取SFC(カラム:Chiralcel OD−3 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%から40%のメタノール(0.05% DEA);流速:2.5mL/分;波長:220nm)により精製することで化合物C1−11Aが、その後に化合物C1−11Bがもたらされた。化合物C1−11A:MS(ESI) m/e(M+H+):520.1。化合物C1−11B:MS(ESI) m/e(M+H+):520.1。
1,4−ジオキサン(500mL)中の化合物C3−2(25.0g、68.6mmol、1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(26.1g、103mmol、1.5当量)、AcOK(20.2g、206mmol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl2(0.502g、0.686mmol、0.1当量)の混合物を、100℃で3時間、窒素下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を水で希釈し、EtOAc(300ml)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=100:1で溶出)により精製することで化合物C3−3を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):343。
1,4−ジオキサン(40.0mL)およびH2O(10.0ml)中の化合物C3−3(3.91g、11.4mmol、1.2当量)、4−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.00g、9.52mmol、1当量)、K2CO3(3.94g、28.6mmol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl2(0.348g、0.476mmol、0.05当量)の混合物を、100℃で3時間、窒素雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を水で希釈し、EtOAc(300ml)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1で溶出)により精製することで化合物C3−4を与えた。MS(ESI) m/e(M+H+):347。
THF(40.0mL)中の化合物C3−4(2.00g、5.78mmol、1.0当量)の溶液に10% Pd/C(0.200g)を加え、混合物を室温、H2(1気圧)下で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C3−5がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):349。
無水THF(20.0mL)中のLiAlH4(983mg、25.9mmol、5.0当量)の懸濁液に、0℃、N2雰囲気下でTHF(10.0mL)中の粗精製の化合物C3−5(1.80g、5.17mmol、1.0当量)の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで反応物を1.0mLのH2O、1.0mLのNaOH(10%)および3.0mLのH2Oでクエンチした。結果として得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C3−6を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):307。
DCM(40.0mL)中の化合物C3−6(1.40g、4.57mmol、1.0当量)の溶液に、0℃、N2下でPBr3(1.24g、4.57mmol、1.0当量)を滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液をpH=7まで加え、混合物をEtOAc(20.0ml)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(15.0ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C3−7が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):369,371。
トルエン(10.0mL)中の粗精製の化合物C3−7(300mg、0.812mmol、1.0当量)および中間体1−9(180mg、0.812mmol、1.1当量)の溶液に、N2雰囲気下、Ag2CO3(672mg、2.44mmol、3.0当量)を一度に加えた。反応混合物を110℃まで加熱し、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=2:1で溶出)により精製することで化合物C3−8が与えられた。
THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)およびH2O(1.0mL)中の化合物C3−8A(70.0mg、0.138mmol、1.0当量)の溶液にLiOH・H2O(58.0mg、1.38mmol、10.0当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=2にし、酢酸エチル(5.00mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(5.00ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取(Diamonsil 150*20mm*5umを備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:0.1% TFA(v/v)を含有する水、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:24.5−44.5% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物C3−9Aが与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.41(s,1H),8.03(s,1H),7.81−7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.39−7.29(m,3H),6.93(s,1H),6.74(s,1H),5.23(s,2H),5.03(t,J=8.4Hz,1H),4.17(s,3H),3.28−3.23(m,1H),3.09−3.04(d,J=19.2Hz,1H),2.95−2.93(d,J=5.2Hz,1H),2.61−2.56(m,1H),2.49−2.44(m,1H),2.04(t,J=10.0Hz,1H),1.43(s,3H),1.35(s,3H),1.15(s,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):480.2。
(5aR,6S,6aS)−3−(((S)−6−フルオロ−4,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物C4−16A1)
MeOH(1.00L)中の4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒドC4−1(100g、0.493mol、1.0当量)の溶液に、0℃、窒素下でNaBH4(28.0g、0.739mol、1.5当量)を少しずつ分けて緩徐に加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物C4−2が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):228,230。
DCM(1.00L)中の化合物C4−2(95.5g、0.466mol、1.0当量)の撹拌溶液に、0℃、窒素下でPBr3(63.0g、0.233mol、0.5当量)を滴下して加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を次いで冷却し、氷水中に注ぎ、pHを飽和NaHCO3水溶液でpH=7に調整した。次いで反応混合物をDCM(500mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1から10:1で溶出)により精製することで化合物C4−3が与えられた。
CH3CN(1.50L)中の化合物C4−3(116g、0.431mol、1.0当量)の撹拌溶液に、TMSCN(64.2g、0.647mol、1.5当量)およびK3PO4(275g、1.29mol、3.0当量)を加えた。次いで混合物を80℃で16時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、溶媒を減圧下で部分的に除去した。反応混合物を次いで氷水(1.00L)中に注ぎ、EtOAc(500mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物C4−4を与えた。
DMF(800mL)中の化合物C4−4(76.5g、0.357mol、1.0当量)の撹拌溶液に、0℃、N2下でヨードメタン(152g、1.07mol、3.0当量)を加え、その5分後に60% NaH(21.5g、0.894mol、2.5当量)を少しずつ分けて加えた。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで反応物をH2O(300mL)でクエンチし、EtOAc(400mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物C4−5がもたらされた。
EtOH(200mL)中の化合物C4−5(10.0g、41.3mmol、1.0当量)およびAcONa(6.77g、82.6mmol、2.0当量)の混合物にPd(dppf)Cl2(3.02g、4.13mmol、0.01当量)を加えた。混合物を80℃で16時間、CO雰囲気(50psi)下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をEtOAc(100mL)と水との間で分配した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物C4−6が与えられた。MS(ESI) m/e(M+H+):236.3。
MeOH(400mL)中の化合物C4−6(8.00g、34.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液にPd/C(800mg、10%)および濃HCl(8.0mL)を加えた。混合物を室温、H2雰囲気(50psi)下で3時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C4−7を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):240.0。
DCM(50.0mL)およびDMF(50.0mL)中の粗精製の化合物C4−7(5.00g、20.9mmol、1.0当量)および2−(トリフルオロメチル)−安息香酸(3.97g、20.9mmol、1.0当量)の懸濁液に、0℃で、DIPEA(16.2g、125mmol、6.0当量)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いでプロピルホスホン酸無水物(19.9g、62.7mmol、3.0当量)を加え、反応物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮し、水(200mL)で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から5:1で溶出)により精製することで化合物C4−8がもたらされた。MS(ESI) m/e(M+H+):412.1。
MeOH(20mL)中の化合物C4−9A(1.51g、3.84mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、10% Pd/C(150mg)を加えた。混合物を室温、H2(1気圧)下で3時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C4−10Aを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):396.2。
無水THF(20.0mL)中のLAH(649mg、17.1mmol、5.0当量)の混合物に、0℃、N2雰囲気下でTHF(10.0mL)中の化合物C4−10A(1.35g、3.41mmol、1.0当量)の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで反応物を0.65mL H2O、0.65mL NaOH(15%)および0.65mL H2Oの添加によりクエンチした。反応混合物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物C4−11Aを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):354.2。
DCM(10.0mL)中の粗精製の化合物C4−11A(800mg、2.26mmol、1.0当量)の撹拌溶液にBoc2O(543mg、2.49mmol、1.1当量)およびTEA(686mg、6.79mmol、3.0当量)を加え、混合物を3時間撹拌した。次いで水(50mL)を加え、反応混合物をEtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物C4−12Aを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):398.2。
DCM(10mL)中の粗精製の化合物C4−12A(900mg、1.99mmol、1.0当量)の溶液に、0℃で、TEA(602mg、5.98mmol、4.0当量)およびPBr3(538mg、1.99mmol、1.0当量)を加えた。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物C4−13Aを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):503.1。
トルエン(5.0mL)中の化合物C4−13A(389mg、0.753mmol、1.1当量)および中間体1−9(150mg、0.685mmol、1.0当量)の溶液に、Ag2CO3(567mg、2.05mmol、3.0当量)をN2雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を110℃で5時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取TLC(PE:EA=5:1で溶出)により精製することで化合物C4−14Aが与えられた。
無水DCM(2.5mL)中の化合物C4−14A1(50mg、0.076mmol、1.0当量)の溶液に、0℃で、TFA(0.5mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去することで粗精製の化合物C4−15A1が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):555.2。
THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物C4−15A1(8.0mg、0.0144mmol、1.0当量)の溶液にLiOH・H2O(6.05mg、0.144mmol、10.0当量)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を次いでHCl(1N)で酸性化してpH=2にし、EtOAc(5mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(Phenomenex Gemini C18(150*30mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:30−36% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物C4−16A1が与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=5.2Hz,1H),7.56〜7.50(m,2H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=10.0Hz,1H),6.74(d,J=6.4Hz,1H),6.46(d,J=6.0Hz,1H),5.86(s,1H),5.33〜5.21(m,2H),3.35(d,J=12.8Hz,1H),3.23〜3.13(m,2H),2.97(d,J=18.4Hz,1H),2.88(s,1H),2.44(s,1H),1.56(s,3H),1.45(s,3H),1.10(t,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):527.3。
(5aR,6S,6aS)−3−(((S)−6−フルオロ−2,4,4−トリメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物C5−3)
THF(1.0mL)中の化合物C4−15A1(10.0mg、0.0180mmol、1.0当量)の溶液にホルマリン(1.08mg、0.0360mmol、2.0当量)および酢酸(2.16mg、0.0360mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を次いで0℃まで冷却し、過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを一度に加えた。結果として得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。次いで水(8.0mL)を加え、反応混合物をEtOAc(5mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物C5−2が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。MS(ESI) m/e(M+H+):569.3。
THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物C5−2(8.00mg、0.0141mmol、1.0当量)の溶液にLiOH.H2O(5.92mg、0.141mmol、10.0当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=2にし、EtOAc(5.00mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取HPLC(YMC−pack ODS−AQ (150*30mm*5um)を備えたGILSON 281機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相A:水(0.1% TFA(v/v)を含有する)、移動相B:アセトニトリル。グラジエント:34−64% B、0−10分;100% B、10.5−12.5分;5% B、13−15分)により精製することで化合物C5−3が与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.91(s,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.68〜7.55(m,3H),7.10(d,J=10.8Hz,1H),6.49(d,J=7.2Hz,1H),6.42(s,1H),5.24〜5.13(m,3H),3.20(d,J=6.0Hz,1H),3.02〜2.95(m,3H),2.58(s,3H),2.01〜2.00(m,3H),1.65(s,3H),1.42(s,3H),1.21(t,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI) m/e(M+H+):541.4。
(5aR,6S,6aS)−3−((8−フルオロ−4,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(化合物C6−6)
(5aS,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−6a−メチル−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(C7−9)
(5aR,6S,6aS)−3−((6−フルオロ−1,1,3,3−テトラメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(C8−11)
(5aR,6S,6aS)−3−((5−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インダゾール−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(C9−9)
ステップD:メチル 5−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(C9−5)
(5aR,6S,6aS)−3−((5−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−6−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(C10−7)
(5aR,6S,6aS)−3−(((1S,3S)−1−(ジメチルアミノ)−6−フルオロ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸または(5aR,6S,6aS)−3−(((1R,3R)−1−(ジメチルアミノ)−6−フルオロ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(C11−8−1)
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、100mg力価の錠剤は、100mgの実施例のうちのいずれか1つ、268mgの微結晶性セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウムおよび4mgのステアリン酸マグネシウムから構成される。活性物質、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースを最初に混ぜる。混合物を次いでステアリン酸マグネシウムにより潤滑化し、打錠して錠剤にする。
GPR40発現細胞の作製:
ヒトおよびマウスのGPR40安定細胞株は、NFAT BLA(ベータ−ラクタマーゼ)を安定的に発現するCHO細胞において作製された。ヒトのGPR40安定細胞株は、エクオリン発現レポーターを安定的に発現するHEK細胞において作製された。製造業者の説明書に従ってリポフェクトアミン(Life Technologies)を用いて発現プラスミドをトランスフェクトした。安定細胞株は薬剤選抜に従って作製された。
FLIPR(Fluorimetric Imaging Plate Reader(蛍光定量イメージングプレートリーダー)、Molecular Devices)アッセイを実施し、安定クローンのアゴニスト誘導性カルシウム動員を測定した。FLIPRアッセイのため、アッセイの1日前に、GPR40/CHO NFAT BLA細胞を黒色クリアボトム384ウェルプレート(Costar)内に1.4×10e4細胞/20μL培地/ウェルで播種した。8μM fluo−4,AM、0.08%プルロニック酸を含有する20μl/ウェルのアッセイバッファー(HBSS、0.1% BSA、20mM HEPES、2.5mMプロベネシド、pH7.4)と共に、細胞を室温で100分間インキュベートした。蛍光の出力をFLIPRを用いて測定した。化合物をDMSO中に溶解し、アッセイバッファーで所望の濃度まで希釈した。13.3μL/ウェルの化合物溶液を加えた。上記のFLIPRアッセイにおいて、実施例1〜79の化合物のEC50値は100ナノモーラー(nM)未満であり、表I中に収載されている。
アッセイは384ウェル形式で実施される。ヒトGPR40を安定的に発現するHEK細胞を、15,000細胞/ウェルで、増殖培地(DMEM/10%ウシ胎児血清)中に播く。細胞プレートを次いで37℃で16時間、5% CO2インキュベーター内でインキュベートする。
雄性C57BL/6Nマウス(7〜12週齢)を10匹/ケージで飼育し、齧歯類が食べる通常の食餌および水に自由にアクセスさせる。マウスをランダムに処置群に割り付け、4から6時間絶食させる。ベースラインの血中グルコース濃度を、尾部の切り込みの血液から血糖計により決定する。動物を次いで媒体(0.25%メチルセルロース)または試験化合物を使用して経口で処置する。血中グルコース濃度を処置後の設定時点(t=0分)において測定し、次いでマウスにブドウ糖(2g/kg)を腹腔内チャレンジする。媒体で処置したマウスの1つの群に、陰性対照としての生理食塩水をチャレンジする。血中グルコースレベルを、ブドウ糖チャレンジの20、40、60分後に採取された尾部の出血から決定する。t=0からt=60分の血中グルコース可動域プロファイルを用いて、各々の処置についての曲線下面積(AUC)を積分する。各々の処置についてのパーセント阻害値を、生理食塩水をチャレンジした対照に対してノーマライズされたAUCデータから作成する。
Claims (34)
- 構造式II:
Xは、
(1)酸素、および
(2)NR7
よりなる群から選択され;
Tは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Uは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Vは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Wは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの2つより多くはNまたはN−オキシドでなく;
Aは、
(1)二環式アリール環、および
(2)二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されており;
Bは、
(1)C1−6アルキル、
(2)アリール、
(3)アリール−O−、
(4)C3−6シクロアルキル−、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(7)C2−5シクロヘテロアルキル−、
(8)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(9)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(10)ヘテロアリール、
(11)ヘテロアリール−O−、
(12)アリール−C1−10アルキル−、および
(13)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から選択され;
ここでBは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
各々のR1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−CN、
(5)−C1−6アルキル、および
(6)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRiから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRjから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR3は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR4は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され;
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され、または
R5およびR6は、共にオキソを形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のR8は、
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のR9は、
(1)水素、および
(2)−C1−6アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−6アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRaは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)オキソ、
(5)−ORe、
(6)−N(Rc)S(O)mRe、
(7)−S(O)mRe、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−C(O)Re、
(11)−OC(O)Re、
(12)−CO2Re、
(13)−CN、
(14)−C(O)NRcRd、
(15)−N(Rc)C(O)Re、
(16)−N(Rc)C(O)ORe、
(17)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(18)−CF3、
(19)−OCF3、
(20)−OCHF2、
(21)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(22)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CH2)p−アリール、および
(24)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでRaは、置換されていない、またはRmから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRbは、
(1)−C1−10アルキル、
(2)−O−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)ハロゲン、
(5)−OH、
(6)−OC2−10アルケニル、
(7)−O(CH2)pOC1−10アルキル、
(8)−O(CH2)pC3−6シクロアルキル、
(9)−O(CH2)pC2−10シクロヘテロアルキル、
(10)−O(CH2)p−アリール、
(11)−O(CH2)p−ヘテロアリール、
(12)−N(Rc)S(O)mRe、
(13)−S(O)mRe、
(14)−O(CH2)p−S(O)mRe、
(15)−S(O)mNRcRd、
(16)−NRcRd、
(17)−C(O)Re、
(18)−OC(O)Re、
(19)−CO2Re、
(20)−CN、
(21)−C(O)NRcRd、
(22)−N(Rc)C(O)Re、
(23)−N(Rc)C(O)ORe、
(24)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(25)−O(CH2)pO−C3−6シクロアルキル、
(26)−O(CH2)pO−C2−10シクロヘテロアルキル、
(27)−CF3、
(28)−OCF3、
(29)−OCHF2、
(30)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(31)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(32)−(CH2)p−アリール、および
(33)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のRbは、置換されていない、またはRkから選択される1から5個の置換基で置換されており;
各々のRcおよびRdは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(7)C2−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数可)と共に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する4から7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のRcおよびRdは、置換されていない、またはRfから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のReは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−5シクロヘテロアルキル、
(7)−C2−5シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のReは、置換されていない、またはRhから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRfは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−OC1−6アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRgは、
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRhは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
Riは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
Rjは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
各々のRkは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
RLは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−N(Rc)S(O)mRe、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され;
各々のRmは:
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のC1−10アルキルは、置換されていない、または−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
nは、独立して0、1、2または3であり;
各々のmは、独立して0、1または2であり;
各々のpは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10から独立して選択され;および
qは、1、2または3から独立して選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 構造式I:
Xは、
(1)酸素、および
(2)NR7
よりなる群から選択され;
Tは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Uは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Vは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され;
Wは、CH、NおよびN−オキシドよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの2つより多くはNまたはN−オキシドでなく;
Aは、
(1)二環式アリール環、および
(2)二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されており;
Bは、
(1)アリール、
(2)アリール−O−、
(3)C3−6シクロアルキル−、
(4)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(6)C2−5シクロヘテロアルキル−、
(7)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)C3−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−O−、
(9)ヘテロアリール、
(10)ヘテロアリール−O−、
(11)アリール−C1−10アルキル−、および
(12)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から選択され;
ここでBは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
各々のR1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−CN、
(5)−C1−6アルキル、および
(6)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRiから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、および
(3)−C3−6シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRjから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR3は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のR4は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C2−6アルケニル、
(6)−C2−6アルキニル、
(7)−C3−6シクロアルキル、および
(8)−C2−6シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され;
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、および
(3)ハロゲン
よりなる群から選択され、または
R5およびR6は、共にオキソを形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のR8は、
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−C1−10アルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRaは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)オキソ、
(5)−ORe、
(6)−N(Rc)S(O)mRe、
(7)−S(O)mRe、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−C(O)Re、
(11)−OC(O)Re、
(12)−CO2Re、
(13)−CN、
(14)−C(O)NRcRd、
(15)−N(Rc)C(O)Re、
(16)−N(Rc)C(O)ORe、
(17)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(18)−CF3、
(19)−OCF3、
(20)−OCHF2、
(21)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(22)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(23)−(CH2)p−アリール、および
(24)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでRaは、置換されていない、またはRmから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRbは、
(1)−C1−10アルキル、
(2)−O−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)ハロゲン、
(5)−OH、
(6)−OC2−10アルケニル、
(7)−O(CH2)pOC1−10アルキル、
(8)−O(CH2)pC3−6シクロアルキル、
(9)−O(CH2)pC2−10シクロヘテロアルキル、
(10)−O(CH2)p−アリール、
(11)−O(CH2)p−ヘテロアリール、
(12)−N(Rc)S(O)mRe、
(13)−S(O)mRe、
(14)−O(CH2)p−S(O)mRe、
(15)−S(O)mNRcRd、
(16)−NRcRd、
(17)−C(O)Re、
(18)−OC(O)Re、
(19)−CO2Re、
(20)−CN、
(21)−C(O)NRcRd、
(22)−N(Rc)C(O)Re、
(23)−N(Rc)C(O)ORe、
(24)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(25)−O(CH2)pO−C3−6シクロアルキル、
(26)−O(CH2)pO−C2−10シクロヘテロアルキル、
(27)−CF3、
(28)−OCF3、
(29)−OCHF2、
(30)−(CH2)p−C3−6シクロアルキル、
(31)−(CH2)p−C2−10シクロヘテロアルキル、
(32)−(CH2)p−アリール、および
(33)−(CH2)p−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のRbは、置換されていない、またはRkから選択される1から5個の置換基で置換されており;
各々のRcおよびRdは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(7)C2−6シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数可)と共に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含有する4から7員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のRcおよびRdは、置換されていない、またはRfから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のReは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−C3−6シクロアルキル−C1−10アルキル−、
(6)−C2−5シクロヘテロアルキル、
(7)−C2−5シクロヘテロアルキル−C1−10アルキル−、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1−10アルキル−、および
(11)ヘテロアリール−C1−10アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のReは、置換されていない、またはRhから選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRfは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−OC1−6アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
各々のRgは、
(1)水素、
(2)−C(O)Re、および
(3)−C1−10アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または1から5個のフッ素で置換されており;
各々のRhは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−OH、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−S(O)m−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−CF3、
(8)−OCHF2、および
(9)−OCF3
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−OH、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2CH3から独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
Riは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
Rjは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−ORe、
(3)−N(Rc)S(O)mRe、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され;
各々のRkは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
RLは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)ハロゲン、
(3)−ORe、
(4)−N(Rc)S(O)mRe、
(5)−S(O)mRe、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Re、
(9)−OC(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CN、
(12)−C(O)NRcRd、
(13)−N(Rc)C(O)Re、
(14)−N(Rc)C(O)ORe、
(15)−N(Rc)C(O)NRcRd、
(16)−CF3、
(17)−OCF3、
(18)−OCHF2、
(19)−C3−6シクロアルキル、および
(20)−C2−5シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され;
各々のRmは、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−OH、
(4)オキソ、
(5)−OC1−6アルキル、
(6)−SO2−C1−6アルキル、
(7)−C1−6アルキル−SO2C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−NH2、
(13)−NHSO2C1−6アルキル、
(14)−NHC(O)C1−6アルキル、
(15)=N(OCH3)、
(16)−P(O)(OH)2、および
(17)−P(O)(OC1−6アルキル)2
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のC1−10アルキルは、置換されていない、または−OH、−OC1−6アルキル、ハロゲン、シアノおよび−S(O)2C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;
nは、独立して0、1、2または3であり;
各々のmは、独立して0、1または2であり;
各々のpは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10から独立して選択され;および
qは、1、2または3から独立して選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - nが1である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Xが酸素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Tが、CHおよびNよりなる群から選択され;
Uが、CHおよびNよりなる群から選択され;
Vが、CHおよびNよりなる群から選択され;ならびに
Wが、CHおよびNよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの1つがNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - TがCHであり;UがCHであり;VがNであり;およびWがCHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが二環式アリール環であり、ここで各々の二環式アリール環は、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Aが、
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Aが、
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、
(1)アリール、および
(2)ヘテロアリール
よりなる群から選択され、ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Bが、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、および
(3)ベンズイミダゾール
よりなる群から選択され、
ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3およびR4が、
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)−C1−6アルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3およびR4が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5およびR6が、
(1)水素、および
(2)ハロゲン
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 構造式Ia
Xが酸素であり;
Tが、CHおよびNよりなる群から選択され;
Vが、CHおよびNよりなる群から選択され;
Wが、CHおよびNよりなる群から選択され、
ただしT、U、VおよびWのうちの1つがNであり;
Aが、
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており、ここで2個のRa置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびNR8から独立して選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の3〜6員のシクロアルキル環および各々の3〜6員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロゲンおよびOHから選択される1から4個の置換基で置換されており;
Bが、
(1)アリール、および
(2)ヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
R1およびR2が、水素であり;
R3およびR4が、
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)−C1−6アルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、またはRLから選択される1から3個の置換基で置換されており;
R5およびR6が、
(1)水素、および
(2)ハロゲン
よりなる群から選択され;ならびに
nは1である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 構造式Ia
Xが酸素であり;
TがCHであり;
VがNであり;
WがCHであり;
Aが、
ここでAは、置換されていない、またはRaから選択される1から6個の置換基で置換されており;
Bが、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、および
(3)ベンズイミダゾール
よりなる群から選択され、
ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは、置換されていない、またはRbから選択される1から6個の置換基で置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6が水素であり;ならびに
nが1である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- その処置の必要がある哺乳動物におけるGタンパク質共役受容体40のアゴニズムに応答性である障害、症状または疾患の処置のために有用な薬剤の調製のための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 2型糖尿病の処置のための薬剤の製造のための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 治療における使用のための、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を含む、その処置または予防の必要がある患者におけるGタンパク質共役受容体40のアゴニズムに応答性である障害、症状または疾患を処置または予防する方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の患者への投与を含む、その処置の必要がある患者における2型糖尿病を処置する方法。
- (1)請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩;
(2)以下よりなる群から選択される1または複数の化合物:
(a)PPARガンマアゴニストおよびパーシャルアゴニスト;
(b)ビグアナイド;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)インスリンまたはインスリン模倣物;
(f)スルホニルウレア;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(h)患者の脂質プロファイルを改善する剤であって、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)胆汁酸捕捉剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)PPARαアゴニスト、(v)コレステロール吸収阻害剤、(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、(vii)CETP阻害剤および(viii)フェノール性抗酸化剤よりなる群から選択される前記剤;
(i)PPARα/γデュアルアゴニスト、
(j)PPARδアゴニスト、
(k)抗肥満化合物、
(l)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(m)抗炎症剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;
(q)GLP−1アナログ;
(r)HSD−1阻害剤;
(s)SGLT1阻害剤;および
(t)SGLT2阻害剤;ならびに
(3)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにシンバスタチン、エゼチミブおよびシタグリプチンから選択される化合物;ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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