RU2016150413A - Противодиабетические трициклические соединения - Google Patents

Противодиабетические трициклические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2016150413A
RU2016150413A RU2016150413A RU2016150413A RU2016150413A RU 2016150413 A RU2016150413 A RU 2016150413A RU 2016150413 A RU2016150413 A RU 2016150413A RU 2016150413 A RU2016150413 A RU 2016150413A RU 2016150413 A RU2016150413 A RU 2016150413A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
cycloalkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
RU2016150413A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016150413A3 (ru
Inventor
Тесфайе БИФУ
Пураккаттле БИДЖУ
Тимоти А. Близзард
Чжэнся ЧЭНЬ
Мэттью Дж. КЛЕМЕНТС
Минсян ЦУЙ
Джессика Л. ФРИ
Уилльям К. ХАГМАНН
Бинь Ху
Хуберт ДЖОСИЕН
Анилкумар Г. НАИР
Кристофер В. ПЛАММЕР
Чэн Чжу
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2016150413A publication Critical patent/RU2016150413A/ru
Publication of RU2016150413A3 publication Critical patent/RU2016150413A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (749)

1. Соединение структурной формулы II:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль; где
X выбран из группы, состоящей из:
(1) кислорода и
(2) NR7;
T выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
U выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
V выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
W выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксид,
при условии, что не более двух из T, U, V и W представляют собой N или N-оксида;
A выбран из группы, состоящей из:
(1) бициклического арильного кольца и
(2) бициклического гетероарильного кольца,
где каждое бициклическое арильное кольцо и бициклическое гетероарильное кольцо не замещено или замещено от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) C1-6алкила,
(2) арила,
(3) арил-O-,
(4) C3-6циклоалкил-,
(5) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-O-,
(7) C2-5циклогетероалкил-,
(8) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(9) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-O-,
(10) гетероарила,
(11) гетероарил-O-,
(12) арил-C1-10 алкил- и
(13) гетероарил-C1-10 алкил-;
где B не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -CN,
(5) -C1-6алкила и
(6) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Ri;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-6алкила и
(3) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rj;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
R5 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена, или
R5 и R6 могут вместе образовывать оксо;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый R8 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый R9 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода и
(2) -C1-6алкила,
где -C1-6алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -O-C1-6алкила,
(3) галогена,
(4) оксо,
(5) -ORe,
(6) -N(Rc)S(O)mRe,
(7) -S(O)mRe,
(8) -S(O)mNRcRd,
(9) -NRcRd,
(10) -C(O)Re,
(11) -OC(O)Re,
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -N(Rc)C(O)Re,
(16) -N(Rc)C(O)ORe,
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,
(20) -OCHF2,
(21) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(22) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(23) -(CH2)p-арила и
(24) -(CH2)p-гетероарила,
где Ra не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rm;
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-10 алкила,
(2) -O-C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) галогена,
(5) -OH,
(6) -OC2-10 алкенила,
(7) -O(CH2)pOC1-10алкила,
(8) -O(CH2)pC3-6циклоалкила,
(9) -O(CH2)pC2-10циклогетероалкила,
(10) -O(CH2)p-арила,
(11) -O(CH2)p-гетероарила,
(12) -N(Rc)S(O)mRe,
(13) -S(O)mRe,
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
(15) -S(O)mNRcRd,
(16) -NRcRd,
(17) -C(O)Re,
(18) -OC(O)Re,
(19) -CO2Re,
(20) -CN,
(21) -C(O)NRcRd,
(22) -N(Rc)C(O)Re,
(23) -N(Rc)C(O)ORe,
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(25) -O(CH2)pO-C3-6циклоалкила,
(26) -O(CH2)pO-C2-10циклогетероалкила,
(27) -CF3,
(28) -OCF3,
(29) -OCHF2,
(30) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(31) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(32) -(CH2)p-арила и
(33) -(CH2)p-гетероарила,
где каждый Rb не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rk;
каждый Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10алкенила,
(4) -C3-6циклоалкила,
(5) C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-6циклогетероалкила,
(7) C2-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-, или
Rc и Rd вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены образуют циклогетероалкильное кольцо, имеющее от 4 до 7 членов, содержащих 0-2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и N-Rg, и где каждый Rc и Rd не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из Rf;
каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) -C3-6 циклоалкила,
(5) -C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-5циклогетероалкила,
(7) -C2-5циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-,
где каждый Re не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rh;
каждый Rf выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -OC1-6алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
каждый Rg выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Rh выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -O-C1-4алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
Ri независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
Rj независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rk независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
RL выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -N(Rc)S(O)mRe,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rm независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6 алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый C1-10 алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
n независимо равен 1, 2 или 3;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый p независимо выбран из: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
q независимо выбран из: 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение структурной формулы I:
Figure 00000002
где
X выбран из группы, состоящей из:
(1) кислорода и
(2) NR7;
T выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
U выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
V выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
W выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксид,
при условии, что не более двух из T, U, V и W представляют собой N или N-оксида;
A выбран из группы, состоящей из:
(1) бициклического арильного кольца и
(2) бициклического гетероарильного кольца,
где каждое бициклическое арильное кольцо и бициклическое гетероарильное кольцо не замещено или замещено от одного до шести заместителей, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) арила,
(2) арил-O-,
(3) C3-6циклоалкил-,
(4) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-,
(5) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-O-,
(6) C2-5циклогетероалкил-,
(7) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-O-,
(9) гетероарила,
(10) гетероарил-O-,
(11) арил-C1-10 алкил- и
(12) гетероарил-C1-10 алкил-;
где B не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -CN,
(5) -C1-6алкила и
(6) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Ri;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-6алкила и
(3) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rj;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
R5 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена, или
R5 и R6 могут вместе образовывать оксо;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкила не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый R8 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -O-C1-6алкила,
(3) галогена,
(4) оксо,
(5) -ORe,
(6) -N(Rc)S(O)mRe,
(7) -S(O)mRe,
(8) -S(O)mNRcRd,
(9) -NRcRd,
(10) -C(O)Re,
(11) -OC(O)Re,
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -N(Rc)C(O)Re,
(16) -N(Rc)C(O)ORe,
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,
(20) -OCHF2,
(21) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(22) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(23) -(CH2)p-арила и
(24) -(CH2)p-гетероарила,
где Ra не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rm;
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-10 алкила,
(2) -O-C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) галогена,
(5) -OH,
(6) -OC2-10 алкенила,
(7) -O(CH2)pOC1-10алкила,
(8) -O(CH2)pC3-6циклоалкила,
(9) -O(CH2)pC2-10циклогетероалкила,
(10) -O(CH2)p-арила,
(11) -O(CH2)p-гетероарила,
(12) -N(Rc)S(O)mRe,
(13) -S(O)mRe,
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
(15) -S(O)mNRcRd,
(16) -NRcRd,
(17) -C(O)Re,
(18) -OC(O)Re,
(19) -CO2Re,
(20) -CN,
(21) -C(O)NRcRd,
(22) -N(Rc)C(O)Re,
(23) -N(Rc)C(O)ORe,
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(25) -O(CH2)pO-C3-6циклоалкила,
(26) -O(CH2)pO-C2-10циклогетероалкила,
(27) -CF3,
(28) -OCF3,
(29) -OCHF2,
(30) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(31) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(32) -(CH2)p-арила и
(33) -(CH2)p-гетероарила,
где каждый Rb не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rk;
каждый Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10алкенила,
(4) -C3-6циклоалкила,
(5) C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-6циклогетероалкила,
(7) C2-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-, или
Rc и Rd вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены образуют циклогетероалкильное кольцо, имеющее от 4 до 7 членов, содержащих 0-2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и N-Rg, и где каждый Rc и Rd не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из Rf;
каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) -C3-6 циклоалкила,
(5) -C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-5циклогетероалкила,
(7) -C2-5циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-,
где каждый Re не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rh;
каждый Rf выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -OC1-6алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
каждый Rg выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Rh выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -O-C1-4алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
Ri независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
Rj независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rk независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
RL выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -N(Rc)S(O)mRe,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rm независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6 алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый C1-10 алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
n независимо равен 1, 2 или 3;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый p независимо выбран из: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
q независимо выбран из: 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 структурной формулы Ia
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где n равно 1; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, где X представляет собой кислород; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, где
T выбран из группы, состоящей из: CH и N;
U выбран из группы, состоящей из: CH и N;
V выбран из группы, состоящей из: CH и N; и
W выбран из группы, состоящей из: CH и N,
при условии, что один из T, U, V и W представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, где T представляет собой CH; U представляет собой CH; V представляет собой N; и W представляет собой CH; или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по п. 1, где
A представляет собой бициклическое арильное кольцо,
где каждое бициклическое арильное кольцо не замещено или замещено от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, где A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000004
Figure 00000005
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, где A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Figure 00000005
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и где каждое 3-6-членное циклоалкильное кольцо и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, где A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000007
Figure 00000008
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, где B выбран из группы, состоящей из:
(1) арила и
(2) гетероарила,
где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, где B выбран из группы, состоящей из:
(1) фенила,
(2) пиридина и
(3) бензимидазола,
где каждый фенил, пиридин и бензимидазол не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена и
(3) -C1-6алкила,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL; или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, где R3 и R4 представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, где R2 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, где R5 и R6 выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода и
(2) галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, где R5 и R6 представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, где абсолютная стереохимия на двух стереогенных углеродных центрах указаны ниже:
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1 структурной формулы Ia
Figure 00000010
где X представляет собой кислород;
T выбран из группы, состоящей из: CH и N;
V выбран из группы, состоящей из: CH и N;
W выбран из группы, состоящей из: CH и N,
при условии, что один из T, U, V и W представляет собой N;
A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000011
Figure 00000005
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и где каждое 3-6-членное циклоалкильное кольцо и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) арила и
(2) гетероарила,
где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
R1 и R2 представляют собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена и
(3) -C1-6алкила,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
R5 и R6 выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода и
(2) галогена; и
n равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1 структурной формулы Ia
Figure 00000012
где X представляет собой кислород;
T представляет собой CH;
V представляет собой N;
W представляет собой CH;
A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000013
Figure 00000008
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) фенила,
(2) пиридина и
(3) бензимидазола,
где каждый фенил, пиридин и бензимидазол не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой водород; и
n равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.21, выбранное из:
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
и
Figure 00000017
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Применение соединения по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, используемого для лечения заболевания, состояния или расстройства, которое отвечает на агонизм рецептора 40, связанного с G-белком, у млекопитающих, если необходимо.
26. Применение соединения по пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа.
27. Соединение по пп.1-22 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
28. Способ лечения или профилактики расстройства, состояния или заболевания, которое отвечает на агонизм рецептора 40, связанного с G-белком, у пациента, при необходимости, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Способ лечения сахарного диабета 2 типа у пациента, при необходимости лечения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая
(1) соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль;
(2) одно или несколько соединениий, выбранных из группы, состоящей из:
(a) агонистов и частичных агонистов PPAR гамма;
(b) бигуанидинов;
(c) ингибиторов белка тирозинфосфатазы-1B (PTP-1B);
(d) ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DP-IV);
(e) инсулина или миметика инсулина;
(f) сульфонилмочевины;
(g) ингибиторов α-глюкозидазы;
(h) средств, которые улучшают липидный профиль пациентов, указанные средства выбраны из группы, состоящей из (i) ингибиторов редуктазы HMG-CoA, (ii) средства, связывающие желчные кислоты, (iii) никотинилового спирта, никотиновой кислоты и их соли; (iv) агонистов PPARα; (v) ингибиторов абсорбции холестерина, (vi) ингибиторов ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, (vii) ингибиторов CETP и (viii) фенольных антиоксидантов;
(i) двойных агонистов PPARα/γ,
(j) агонистов PPARδ,
(k) соединений против ожирения,
(l) ингибиторов переносчиков желчной кислоты в подвздошной кишке;
(m) противовоспалительных средств;
(n) антагонистов глюкагонового рецептора;
(o) GLP-1;
(p) GIP-1;
(q) аналогов GLP-1;
(r) ингибиторов HSD-1;
(s) ингибиторов SGLT 1; и
(t) ингибиторов SGLT 2; и
(3) фармацевтически приемлемый носитель.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из симвастатина, эзетимиба и ситаглиптина; и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Соединение структурной формулы 1-10:
Figure 00000018
33. Соединение структурной формулы 1-11:
Figure 00000019
34. Соединение структурной формулы 1-12:
Figure 00000020
RU2016150413A 2014-05-22 2015-05-19 Противодиабетические трициклические соединения RU2016150413A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/078104 2014-05-22
PCT/CN2014/078104 WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2014-05-22 Antidiabetic tricyclic compounds
PCT/CN2015/079262 WO2015176640A1 (en) 2014-05-22 2015-05-19 Antidiabetic tricyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016150413A true RU2016150413A (ru) 2018-06-26
RU2016150413A3 RU2016150413A3 (ru) 2018-11-16

Family

ID=54553222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016150413A RU2016150413A (ru) 2014-05-22 2015-05-19 Противодиабетические трициклические соединения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10000454B2 (ru)
EP (1) EP3145915A4 (ru)
JP (1) JP2017516771A (ru)
KR (1) KR20170005861A (ru)
CN (1) CN106458913A (ru)
AU (1) AU2015263620B2 (ru)
CA (1) CA2947781A1 (ru)
MX (1) MX2016015182A (ru)
RU (1) RU2016150413A (ru)
WO (2) WO2015176267A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017298972B2 (en) 2016-07-19 2021-03-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocycle derivatives as pest control agents
CN106588673B (zh) * 2016-12-20 2018-06-26 金凯(辽宁)化工有限公司 一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法
JP2020533337A (ja) 2017-09-12 2020-11-19 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 重水素原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、およびその医療用途
EP3709995A4 (en) 2017-11-16 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112020024271A2 (pt) * 2018-05-31 2021-02-23 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. combinação farmacêutica, composição e preparação de composto contendo ativador de glucoquinase e bloqueador de canal k-atp, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US11590161B2 (en) 2018-08-13 2023-02-28 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US11524029B2 (en) 2018-08-13 2022-12-13 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN111202731B (zh) * 2019-03-18 2023-04-07 深圳微芯生物科技股份有限公司 联合用药应用以及一种药用组合物及其应用
CN112574122B (zh) * 2019-09-27 2024-05-31 上海天慈国际药业有限公司 一种奥拉帕尼关键中间体的制备方法
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
CA3178994A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Iyassu Sebhat Ampk activators
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CN114249724B (zh) * 2020-09-25 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦中间体的制备方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE253073T1 (de) 1997-03-07 2003-11-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6- bisphosphatase
US6054587A (en) 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998039344A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
KR20070053264A (ko) 1998-09-09 2007-05-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족억제제
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
US7393960B2 (en) 2002-08-29 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
DK1537078T3 (da) 2002-08-29 2010-08-02 Merck Sharp & Dohme Indoler med anti-diabetisk aktivitet
WO2004022551A1 (ja) 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
JP2007504285A (ja) 2003-01-17 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体
US7834013B2 (en) 2003-11-19 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to GPR40
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2005063729A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
CN1946666A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 埃姆艮股份有限公司 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
WO2006038738A1 (ja) 2004-10-08 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
JP2008528590A (ja) 2005-01-28 2008-07-31 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病性二環式化合物
AU2006210954A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1916234B1 (en) 2005-07-29 2014-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
CA2621949A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CA2646430A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
US7442808B2 (en) * 2006-05-15 2008-10-28 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
TWI354668B (en) 2006-06-27 2011-12-21 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
CA2662242C (en) * 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP2064193A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Amgen, Inc Heterocyclic gpr40 modulators
WO2008054674A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2079467B1 (en) 2006-10-31 2015-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
TW200838526A (en) * 2006-12-01 2008-10-01 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivatives
EP2139843B1 (en) 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
EP2170883A1 (en) 2007-06-28 2010-04-07 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
WO2009011836A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
MX2010003876A (es) 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
US8399507B2 (en) 2007-10-29 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2260017A1 (en) 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
GB0812648D0 (en) 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
CA2749891A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Hubert B. Josien Bridged and fused antidiabetic compounds
EP2389369A1 (en) 2009-01-23 2011-11-30 Schering Corporation Pentafluorosulpholane-containing antidiabetic compounds
US20110312995A1 (en) 2009-01-23 2011-12-22 Schering Corporation Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
TW201040186A (en) 2009-02-05 2010-11-16 Schering Corp Phthalazine-containing antidiabetic compounds
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
CN102985362A (zh) 2010-07-08 2013-03-20 索尔维公司 LiPO2F2的制造
HUE025363T2 (en) 2010-12-01 2016-02-29 Boehringer Ingelheim Int Indanyl Oxide Hydrobenzofuranylacetic Acids that can be used to treat metabolic syndrome
JP5868521B2 (ja) * 2011-12-31 2016-02-24 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
GB2498976A (en) 2012-02-01 2013-08-07 Prosidion Ltd GPR119 agonists useful in the treatment of type II diabetes
US9382188B2 (en) 2012-02-13 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
EP2816032A4 (en) 2012-02-13 2015-09-30 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
WO2014019186A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3145915A4 (en) 2017-11-01
WO2015176640A1 (en) 2015-11-26
AU2015263620A1 (en) 2016-10-20
EP3145915A1 (en) 2017-03-29
MX2016015182A (es) 2017-03-03
AU2015263620A8 (en) 2017-02-02
WO2015176267A1 (en) 2015-11-26
CA2947781A1 (en) 2015-11-26
US20170081287A1 (en) 2017-03-23
US10000454B2 (en) 2018-06-19
AU2015263620B2 (en) 2019-02-07
KR20170005861A (ko) 2017-01-16
JP2017516771A (ja) 2017-06-22
CN106458913A (zh) 2017-02-22
RU2016150413A3 (ru) 2018-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016150413A (ru) Противодиабетические трициклические соединения
RU2015106909A (ru) Антидиабетические трициклические соединения
RU2015140066A (ru) Противодиабетические бициклические соединения
JP2017516771A5 (ru)
JP2015525782A5 (ru)
KR102535283B1 (ko) 암의 치료를 위한 조합 요법
EP2968347B1 (en) Modulators of the eif2alpha pathway
KR20190136028A (ko) Hpk1 억제제로서의 나프티리딘
EA201390840A1 (ru) Полициклический lpaантагонист и его применение
HUE027678T2 (en) Tools and Procedures for DLBCL treatment
JP2011516428A5 (ru)
UY32691A (es) Compuestos de 1h-imidazo-[4,5-c]-quinolinona
RU2012146875A (ru) Азациклические спиропроизводные в качестве ингибиторов hsl
RU2013132018A (ru) Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
JP2013523814A5 (ru)
RU2015116540A (ru) Замещенные соединения спиропиперидинила, применяемые в качестве агонистов gpr120
CN115485262A (zh) 低氧诱导因子-2(α)抑制剂及其在疾病治疗中的用途
CO2021016870A2 (es) Compuestos de pirazol disustituidos como inhibidores de cetohexoquinasa
JP2016513128A5 (ru)
Martin et al. The effect of the PI3K inhibitor BKM120 on tumour growth and osteolytic bone disease in multiple myeloma
EA201891672A1 (ru) Соединения и композиции для лечения криптоспоридиоза
WO2020010280A1 (en) Combination therapy with mek inhibitor and cdk4/6 inhibitor to treat pancreatic cancer
ES2970913T3 (es) Oxabicicloheptanos para modulación de la respuesta inmunitaria
RU2015127834A (ru) Способы лечения диабета путем введения антагониста рецептора глюкагона в сочетании с ингибитором поглощения холестерина
Iovino et al. Activation of the zinc-sensing receptor GPR39 promotes T-cell reconstitution after hematopoietic cell transplant in mice

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190718